RS66536B1 - Tablete za oralno raspadanje - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na brzo raspadajuće oralne dozne oblike u obliku tableta, posebno tablete koje sadrže jedinjenje formule I:

[0002] Jedinjenje formule (I) se konvencionalno naziva (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)cikolpentan-1,2-diol a u daljem tekstu će se nazivati tikagrelor.

Stanje tehnike

[0003] Tikagrelor je aktivni sastojak leka poznatog kao BRILINTA® (ili BRILIQUE u Evropi) koji je odobren za upotrebu u više jurisdikcija uključujući SAD i Evropu. Tikagrelor je opisan kao antagonist ADP-receptora u Međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/SE99/02256 (broj objave WO 00/34283). O otkriću tikagrelora se govori u Humphries B., et al., "'Daring to be Different': the Discovery tikagrelora", The Handbook of Medicinal Chemistry, Principles and Practice, 2015, The Royal Society of Chemistry, UK; i Springthorpe B., et al., Biorg. Med. Chem. Lett.17 (2007) 6013-6018.

[0004] BRILINTA® se trenutno prodaje u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem od 60mg i 90mg. Međunarodna patentna prijava broj PCT/SE2007/000736 (broj objave WO 2008/024045) opisuje određene farmaceutske formulacije koje sadrže tikagrelor za oralnu primenu.

[0005] Značajan deo pacijenata sa moždanim udarom ima otežano gutanje (disfagija) u akutnoj fazi, a mnogi imaju stalne probleme. Ovo potencijalno može dovesti do smanjenja usaglašenosti pacijenata kada se takvim pacijentima daju oralne formulacije koje se moraju progutati netaknute. Drugi pacijenti takođe mogu patiti od disfagije kao što je uobičajeno u svim starosnim grupama i primećeno je kod oko 35% opšte populacije, kao i do 60% starije institucijalizovane populacije i oko 20% svih pacijenata u ustanovama za dugotrajnu negu.

[0006] CN102058889 je objavljen 18. maja 2011. i nosi naslov "Disperzibilne tablete koje sadrže antikoagulanse i njihova primena". CN104650091 je objavljen 27. maja 2015. i nosi naslov "Mikronizacija i kristalni oblik tikagrelora i postupak dobijanja i farmaceutska primena kristalnog oblika tikagrelora".

[0007] Ovaj pronalazak se odnosi na alternativne oblike doziranja tikagrelora koji se mogu davati, na primer, takvim pacijentima. Ovi dozni oblici su brzo raspadajući oralni dozni oblici koji sadrže tikagrelor, uključujući takve dozne oblike koji proizvode bioraspoloživost tikagrelora suštinski uporedivu sa trenutno dostupnim na tržištu doznim oblicima sa trenutnim oslobađanjem od 60mg ili 90mg.

[0008] Navođenje ili razmatranje prethodno objavljenog dokumenta u ovom opisu ne treba nužno uzeti kao potvrdu da je dokument deo stanja tehnike ili da je opšte poznato znanje.

Opis pronalaska

[0009] Prema prvom aspektu pronalaska obezbeđena je tableta kao što je definisano u patentnim zahtevima. Takve tablete su u daljem tekstu " tablete iz pronalaska".

[0010] Tablete iz ovog pronalaska su farmaceutske formulacije koje se brzo raspadaju u ustima. Tablete iz pronalaska imaju vreme raspadanja manje od oko 1 minut. U posebnom izvođenju, tablete iz pronalaska imaju vreme raspadanja manje od oko 60, 55, 50, 45, 40, 35 ili 30 sekundi. Brzo raspadanje u ustima omogućava posebno da pacijent dobije tikagrelor bez potrebe da se istovremeno pije tečnost da bi se progutala formulacija. Pored toga, brzo raspadanje omogućava da tikagrelor bude lakši za unošenje u organizam od strane pacijenta, a posebno pedijatrijskih i starijih pacijenata, kao i drugih pacijenata koji mogu imati otežano gutanje (npr. pacijenti koji su pretrpeli moždani udar).

[0011] Vreme raspadanja se može meriti u skladu sa postupkom navedenim u monografiji farmakopeje SAD (USP) 701. Ova metoda deluje kao model za oralno raspadanje i omogućava određivanje in vitro vremena raspadanja koje se može koristiti kao vodič za razumevanje brzine raspadanja u usnoj duplji.

[0012] Formulacije koje se raspadaju u roku od 3 minuta kada se testiraju ovom metodom mogu se smatrati "orodisperzibilnim" u skladu sa Evropskom farmakopejom (8. izdanje). Smernice US-FDA preporučuju da se izraz "tablete za oralno raspadanje" povezuje sa čvrstim oralnim preparatima koji se brzo raspadaju u oralnoj duplji, sa vremenom raspadanja in vitro od približno 30 sekundi ili manje kada se testira ovom metodom. Tablete iz ovog pronalaska se stoga mogu smatrati orodisperzibilnim tabletama, ili tabletama za oralno raspadanje.

[0013] Tablete iz ovog pronalaska su takođe pogodne za nazogastričnu isporuku pacijentu. Nazogastrična isporuka zahteva da se sastojci tablete mogu suspendovati ili rastvoriti u vodi tako da se sadržaj tablete može dati pacijentu preko nazogastrične sonde.

[0014] Takođe je važno da formulacije koje se oralno raspadaju održavaju prihvatljivu stopu raspadanja prilikom skladištenja. Na vreme raspadanja tableta mogu štetno da utiču brojni faktori, uključujući izlaganje gasovima, vlagi, i svetlosti. Važno je minimizirati promene u formulaciji tokom skladištenja koje mogu povećati agregaciju čestica tikagrelora tokom raspadanja jer to usporava raspadanje tikagrelora u usnoj duplji. Tablete se mogu davati pacijentima mnogo meseci nakon njihove početne pripreme, a za tablete iz pronalaska je utvrđeno da održavaju prihvatljivo vreme raspadanja nakon skladištenja.

[0015] U poželjnom izvođenju, tableta ima vreme raspadanja manje od 3 minuta (poželjno manje od 60 sekundi) nakon skladištenja od najmanje 1 mesec. Posebni uslovi skladištenja koji se mogu pomenuti u ovom pogledu uključuju skladištenje na 25 °C i 60% relativne vlažnosti. U drugim primerima izvođenja, tableta ima vreme raspadanja manje od 3 minuta (poželjno manje od 60 sekundi) nakon dužeg vremena skladištenja (npr. tokom 3, 6 ili 12 meseci), i/ili pod oštrijim uslovima (npr.40°C i 75% relativne vlažnosti). Tablete koje se čuvaju u zatvorenim kontejnerima, kao što su blister pakovanja koja su ovde takođe opisana, pokazuju da održavaju vreme raspadanja manje od 3 minuta, pa čak i manje od 60 sekundi, nakon skladištenja do 12 meseci.

[0016] Povećanje stope raspadanja u ustima olakšava davanje određenim pacijentima. Primeri za tablete za koje se smatra da se brzo raspadaju su opisane u US patentu broj 3,885,026 i US patentu, broj objave US 2013/280327.

[0017] Važno je da tablete iz pronalaska pokazuju brzu disperziju tikagrelora (npr. u obliku granula u fiziološkim rastvorima (npr. pljuvačka). Ova brza disperzija olakšava pacijentu da proguta lek. Brzinu rastvaranja tikagrelora takođe treba održavati u okviru prihvatljivih parametara. Obično se smatra da tablete imaju odgovarajući profil rastvaranja ako su u skladu sa zahtevom: Q = 70% nakon 45 minuta. Pogodni uslovi za takva merenja prema Ph Eur uključuju aparat 2, 75 oum, 90 mL, 0,2% (mas./v) Tween 80. U daljem izvođenju, profil rastvaranja tablete iz pronalaska je takav da je Q = 70% nakon 45 minuta.

[0018] Jedan od kvaliteta koji je poželjan u oralnom doznom obliku koji se brzo raspada je bioraspoloživost tikagreloar. Bioraspoloživost leka je količina davane doze koja dospe u sistemsku cirkulaciju u nepromenjenom obliku forme. Prema tome, dovoljna bioraspoloživost je važna za postizanje terapijski aktivne koncentracije na mestu delovanja. I oslobađanje leka iz formulacije i stabilnost formulacije će uticati na njegovu bioraspoloživost. Zato je važno da formulacija leka brzo oslobodi dovoljnu količinu leka. In vitro može biti mereno korišćenjem testova poznatih u stanju tehnike, na primer korišćenjem aparata standardnog rastvaranja Farmakopeje SAD (USP) i standardnog 'bio-relevantnog' medijuma za rastvaranje, na primer FaSSIF (Galia, E., et al., Pharm. Res.1998, 15 (5), 698-705). Ovi testovi mogu pružiti izvesno razumevanje verovatnog učinka formulacije in vivo.

[0019] Tablete iz pronalaska sadrže najmanje jedan ekscipijens za raspadanje. Navedeni ekscipijens za raspadanje je smeša supstanci (koji se ovde pominju kao pre-mešavina ekscipijensa za raspadanje) pri čemu pomenuta mešavina supstanci funkcioniše kao dezintegrant. U jednom izvođenju, ekscipijens za raspadanje je ekscipijens za brzo oralno raspadanje. Upotreba ekscipijensa za brzo oralno raspadanje povećava brzinu raspadanja oralnog doznog oblika. Ekscipijensi za brzo oralno raspadanje su ekscipijensi koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim i/ili nutraceutskim formulacijama i koji omogućavaju proizvodnju tableta koje imaju vreme oralnog raspadanja manje od 3 minuta.

[0020] Sredstva za raspadanje koja su pogodna za upotrebu kao ekscipijensi za raspadanje u tabletama iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu, i, posebno, krospovidon, mikrokristalnu celulozu, kroskaramelozu natrijum, natrijum skrob glikolat, i njihove smeše. Komercijalno dostupna pre-mešavina ekscipijensa za raspadanje F-melt tip C može se takođe koristiti u tabletama iz ovog pronalaska.

[0021] F-melt tip C, F-melt tip M, Ludiflash, GalenlQ, Prosolv i Pharmaburst su primeri ekscipijenasa za brzo oralno raspadanje. F-melt (Fuji Chemicals) se može poručiti kao F-melt tip C ili F-melt tip M. F-melt tip C je formulacija koja se sastoji od manitola (65%), ksilitola (5%), anhidrovanog dvobaznog kalcijum fosfata (4%), krospovidona (8%) i mikrokristalne celuloze (18%). F-melt tip C je nastao sušenjem gore navedenih sastojaka zajedno sa raspršivanjem. F-melt tip M je formulacija koja se sastoji od manitola, ksilitola, magnezijum aluminometasilikata, krospovidona i mikrokristalne celuloze. Ludiflash (BASF Fine Chemicals) je formulacija koja se sastoji od manitola (90%), krospovidona (Kollidon CL- SF) (5%) i polivinil acetata (Kollicoat SR 30D) (5%). GalenlQ (Grade 721; Beneo-Palatinit) je formulacija koja sadrži disaharidni alkohol u odnosu 3:16-O-a-D-glukopiranozil-D-sorbitola i 1-O-a-D-glukopiranozil-D-manitol dihidrata. Prosolv ODT G2 (JRS Pharma) je formulacija koja sadrži mikrokristalnu celulozu, koloidni silicijum dioksid, manitol, fruktozu i krospovidon. Pharmaburst (SPI Pharma) je formulacija koja sadrži manitol, sorbitol, krospovidon, kroskaramelozu natrijum i koloidni silicijum dioksid.

[0022] U jednom izvođenju pronalaska, ekscipijens je F-melt tip C. F-melt tip C je posebno poželjan jer je utvrđeno da je superioran u pogledu proizvođenja sa dobrim protokom i bez lepljenja ili hvatanja na probijanju tableta u kombinaciji sa prihvatljivim vremenom raspadanja u poređenju sa tabletama koje sadrže Prosolv i Pharmaburst.

[0023] Brojne pre-mešavine ekscipijenasa za raspadanje, uključujući mnoge komercijalno dostupne ekscipijene za brzo oralno raspadanje, sadrže najmanje jedan ugljenohidratni punilac i i najmanje jedno sredstvo za raspadanje. U ovom kontekstu, izraz "ugljenihidrat" uključuje šećere (npr. monosaharide, disaharide i oligosaharide, kao što su maltoza i dekstrin) kao i njihove derivate (npr. derivate polihidroksilnih alkohola, kao što su manitol, ksilitol i sorbitol). Naročiti ugljenihidratni punioci koji se mogu pomenuti u ovom pogledu uključuju maltozu, dekstrin, manitol, ksilitol, sorbitol, i njihove smeše. Manitol je najpoželjniji ugljenihidratni punilac, iako drugi punioci (uključujući ne-ugljenihidratne punioce) mogu biti prisutni u tabletama iz pronalaska. Ovi materijali pokazuju brojne osobine koje ih čine posebno pogodnim za upotrebu u tabletama iz pronalaska, uključujući omogućavanje brzog rastvaranja, glatki osećaj u ustima, i odličnu kompresibilnost za finalnu tabletu. U tabletama iz pronalaska, najmanje jedan ekscipijens za raspadanje sadrži manitol. Sredstva za raspadanje koja su tipično korisna u ekscipijensima za raspadanje i tabletama iz pronalaska uključuju nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu, a, posebno, krospovidon, mikrokristalnu celulozu, kroskaramelozu natrijum, natrijum skrob glikolat, i njihove smeše. Krospovidon je posebno poželjan u ovom pogledu. Prema tome, u tabletama iz pronalaska, najmanje jedan ekscipijens za raspadanje sadrži krospovidon.

[0024] F-melt tip C je najpoželjniji ekscipijens za raspadanje za upotrebu u tabletama iz pronalaska. Prema tome, u jednom izvođenju najmanje jedan ekscipijens za raspadanje je pre-mešavina ekscipijensa za raspadanje koja sadrži manitol, ksilitol, anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat, krospovidon i mikrokristalnu celulozu. U daljem izvođenju, najmanje jedna pre-mešavina ekscipijensa za raspadanje sadrži F-melt tip C.

[0025] Tablete iz pronalaska treba da sadrže dovoljnu količinu najmanje jednog ekscipijensa za raspadanje koji se raspada kako bi se tableta raspala u dovoljno kratkom vremenu. Međutim, količina najmanje jednog ekscipijensa za raspadanje ne sme biti toliko viska da izaziva poteškoće u proizvodnji tablete s obzirom na lepljivost i/ili kohezivnost tikagrelora. Iznenađujuće je nađeno da tablete iz pronalaska kod kojih je najmanje jedan ekscipijens za raspadanje pre-mešavina ekscipijensa za raspadanje koja je prisutna u količini od oko 50% do oko 80% mase tablete imaju prihvatljivo vreme raspadanja (npr. manje od 3 minuta) dok istovremeno omogućavaju da se adhezivnost i/ili kohezivnost tikagrelora adekvatno suprotstave tokom proizvodnje tableta. Prema tome, u daljem izvođenju, najmanje jedan ekscipijens za raspadanje je pre-mešavina ekscipijensa za raspadanje prisutna u količini u rasponu od oko 50% do oko 80% mase tablete. Kao što je ranije rečeno, posebno je poželjno da je najmanje jedan ekscipijens za raspadanje ekscipijens za brzo oralno raspadanje kao što je F-melt tip C, međutim samo deo sredstva za raspadanje može biti supstanca koja se tipično klasifikuje kao sredstvo za raspadanje. U slučaju formulacije opisane u primeru 7, ukupna količina sredstva za raspadanje (tj. krospovidon i mikrokristalna celuloza) u tableti je oko 19% mase tablete. Bez obzira na to, ekscipijens za raspadanje (tj. F-melt tip C) je smeša koja sadrži manitol i druge punioce, i ovaj ekscipijens za raspadanje je prisutan u oko 64,8% mase tablete. Prema tome, radi izbegavanja sumnje, gore pomenuto izvođenje uključuje primere u kojima tableta sadrži ekscipijens za brzo oralno raspadanje (npr. F-melt tip C) u količini koja se kreće od oko 50% do oko 80% mase tablete.

[0026] U daljem izvođenju, tableta sadrži najmanje jedno sredstvo za raspadanje (npr. kao komponentu najmanje jednog ekscipijensa za raspadanje) u ukupnoj količini od najmanje 10% mase tablete, kao što je od oko 10 do oko 30% mase tablete.

[0027] Neugljenihidratni punioci koji mogu biti prisutni u tabletama iz pronalaska uključuju dvobazni kalcijum fosfat dehidrat ili trobazni kalcijum fosfat, ili posebno anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat ili magnezijum aluminometasilikat, ili smeše bilo čega od prethodnog. Tableta iz pronalaska sadrži anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat.

[0028] Smatraće se da određeni ekscipijens može delovati i kao vezivo i kao punilac, ili kao vezivo, punilac i sredstvo za raspadanje. Obično kombinovana količina punila, veziva i sredstva za raspadanje obuhvata, na primer, od 50 do 90%, npr. od 70 do 85%, mase tablete.

[0029] Tablete iz pronalaska sadrže tikagrelor, (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)-cikolpentan-1,2-diol. Iznenađujuće je otkriveno da tikagrelor pokazuje visok stepen adhezivnosti i kohezivnosti. Ova svojstva izazivaju lepljenje i hvatanje kompozicije tokom tabletiranja što je nepoželjno jer dovodi i do loše ujednačenosti težine tablete kao neprihvatljiv izgled tableta. Adhezivnost i/ili kohezivnost takođe izativaju druge povezane poteškoće sa proizvodnjom proizvoda.

[0030] U tabletama iz pronalaska, tikagrelor je prisutan u količini od oko 10 do oko 18% mase tablete. Poželjno, tikagrelor je prisutan u količini od oko 12 do oko 17% mase tablete. U daljem izvođenju, tableta sadrži oko 60 mg ili oko 90 mg tikagrelora. Kada se koristi u ovom kontekstu, izraz "oko" obuhvata varijante koje se kreću od 90% do 110% apsolutnog iznosa tikagrelora. To jest, "oko 60 mg" se odnosi na opseg od 54 do 66 mg tikagrelora, i "oko 90 mg" se odnosi na opseg od 81 do 99 mg tikagrelora. U poželjnom izvođenju, tableta sadrži od 57 do 63 mg ili od 85 do 95 mg tikagrelora. Tablete koje sadrže oko 90 mg tikagrelora su posebno poželjne.

[0031] Tablete iz pronalaska imaju vreme raspadanja manje od 60 sekundi. Da bi se to postiglo, razni aspekti sastava tablete i način njene proizvodnje moraju se kontrolisati, uključujući sile kompresije korišćene u koraku tabletiranja. Sile kompresije korišćene u koraku tabletiranja za tablete iz pronalaska su tipično manje od onih koje se koriste za formiranje konvencionalnih oralnih tableta, a tablete iz pronalaska tipično imaju nižu tvrdoću kao rezultat toga. Ovo zauzvrat omogućava da se tableta brže raspadne u ustima i na taj način olakša rastvaranje tikagrelora. Tableta iz pronalaska ima tvrdoću od 50 do 150N. U jednom izvođenju, tableta ima tvrdoću od 50 do 130N, npr. od 50 do 120N, ili poželjno od 50 do 100N. U poželjnijem izvođenju, tableta iz pronalaska ima tvrdoću od 55 do 90N. Relativno niska tvrdoća ovih tableta čini ih sklonim lomljenju kada se uklone iz konvencionalnih probijajućih (eng. push-through) blister pakovanja. Prema tome, tablete iz pronalaska su posebno pogodne za upotrebu u blister pakovanjima opisanim u daljem tekstu.

[0032] Tablete iz pronalaska sadrže najmanje jedno sredstvo protiv zgrušavanja. Za tablete koje su pripremljene postupkom koji obuhvata korak granulacije (npr. korak vlažne granulacije kao što je ovde opisano), pomenuto najmanje jedno sredstvo protiv zgrušavanja može biti obezbeđeno kao jedan od sastojaka u koraku granulacije (tj. kao intra-granularno sredstvo protiv zgrušavanja). Alternativno, ili dodatno, pomenuto najmanje jedno sredstvo protiv zgrušavanja ili sredstvo za klizanje može se dodati u proizvod dobijen iz koraka granulacije (tj. kao ekstra granularnio sredstvo protiv zgrušavanja ili sredstvo za klizanje). U poželjnim izvođenjima iz pronalaska koja uključuju tabletu koja se može dobiti postupkom koji obuhvata granulaciju, najmanje jedno sredstvo protiv zgrušavanja može biti uključeno kao jedno ili više intragranularnih i jedno ili više extragranularnih sredstava protiv zgrušavanja. Da bi se izbegla sumnja, pomenuto intragranularno i extragranularno sredstvo protiv zgrušavanja mogu biti isti ili različiti. Osim toga, može se izabrati supstanca koja ima svojstva i sredstva protiv zgrušavanja i sredstva za klizanje, npr. koloidni anhidrovani silicijum dioksid.

[0033] Sredstvo protiv zgrušavanja se obično dodaje kako bi se sprečila adhezivnost i/ili kohezivnost tikagrelora. U tabletama iz pronalaska, koloidni anhidrovani silicijum dioksid je prisutan u količini od 0,5 do 1 % mase tablete.

[0034] Tablete iz pronalaska sadrže natrijum stearil fumarat u količini od 1 do 2% mase tablete. Tablete iz pronalaska sadrže jedan ili više lubrikansa. U drugom izvođenju, tablete iz pronalaska sadrže jedan lubrikans.

[0035] Ostali pogodni lubrikansi i dodatni ekscipijensi koji se mogu koristiti su opisani u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd Edition, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2nd Edition, Lieberman, Hebert A., et al, 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979; and Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, 1975.

[0036] Pogodni lubrikansi uključuju, na primer, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, kalcijum stearat, karnauba vosak, hidrogenizovana biljna ulja, mineralno ulje, polietilen glikoli i natrijum stearil fumarat.

[0037] U drugom izvođenju, lubrikans je natrijum stearil fumarat.

[0038] Utvrđeno je da upotreba povećane količine lubrikansa u tabletama poboljšava tečnost praha tokom tabletiranja, i povećava vreme raspadanja tableta. U izvođenjima tableta iz pronalaska koje sadrže lubrikans, lubrikans je prisutan u iznosu od oko 1 do oko 3% mase tablete. U drugom izvođenju, lubrikans je prisutan u iznosu od oko 1 do oko 2% po masi. Utvrđeno je da upotreba lubrikansa u ovoj količini obezbeđuje tabletu sa prihvatljivim nivoom kvaliteta uz održavanje prihvatljivog vremena raspadanja.

[0039] Dodatni konvencionalni ekscipijensi koji se mogu dodati uključuju preservative, stabilizatore i/ili antioksidanse. U poželjnom izvođenju, tableta iz pronalaska ne sadrži konzervanse, stabilizatore ili antioksidanse. U daljem poželjnom izvođenju, tableta se u suštini sastoji od sastojaka navedenih u primeru 7. Proporcije za bilo koji od sastojaka navedenih u primeru 7 mogu se menjati u skladu sa proporcijama opisanim na drugom mestu ovde.

[0040] U tabletama iz pronalaska, tableta sadrži tikagrelor, hidroksipropil celulozu, koloidni anhidrovani silicijum dioksid, manitol, ksilitol, anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, krospovidon, i natrijum stearil fumarat u iznosima navedenim u patentnim zahtevima.

[0041] U poželjnom izvođenju iz pronalaska, tableta se u suštini sastoji od tikagrelora, hidroksipropil celuloze, koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida, manitola, ksilitola, anhidrovanog dvobaznog kalcijum fosfata, mikrokristalne celuloze, krospovidona, i natrijum stearil fumarata.

[0042] U drugom izvođenju iz pronalaska, tableta uključuje:

tikagrelor od 10 do 18% mase tablete;

hidroksipropil celulozu od 0,9 do 2% mase tablete;

koloidni anhidrovani silicijum dioksid od 0,5 do 1 % mase tablete;

manitol od 47 do 67% mase tablete;

ksilitol od 2,5 do 4% mase tablete;

anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat od 2 do 3,5% mase tablete;

mikrokristalnu celulozu od 9 do 15% mase tablete;

krospovidon od 5 do 9% mase tablete; i

natrijum stearil fumarat od 1 do 2% mase tablete.

[0043] U daljem izvođenju, tikagrelor je prisutan u količini od oko 12 do oko 17% mase tablete. U daljem izvođenju, tableta sadrži oko 60 mg ili oko 90 mg tikagrelora. U daljem izvođenju, tableta sadrži oko 60 mg tikagrelora. U poželjnom izvođenju, tableta sadrži oko 90 mg tikagrelora. U daljim izvođenjima, takve tablete imaju vreme raspadanja manje od 3 minuta (poželjno manje od 60 sekundi) nakon skladištenja od najmanje 1 mesec, npr., skladištenje na 25 °C i 60% relativne vlažnosti. U daljim izvođenjima, takve tablete imaju vreme raspadanja manje od 3 minuta (poželjno manje od 60 sekundi) nakon dužeg vremena skladištenja (npr. tokom 3, 6 ili 12 meseci), i/ili pod oštrijim uslovima (npr.40°C i 75% relativne vlažnosti). U daljim izvođenjima, tablete koje imaju vremena raspadanja opisana za gornja izvođenja takođe imaju tvrdoću od 50 do 150N (npr.50 do 130N, 50 do 120N, 50 do 100N, ili 55 do 90N).

[0044] U poželjnom izvođenju iz pronalaska, tableta se u suštini sastoji od:

tikagrelora od oko 10 do oko 18% mase tablete;

hidroksipropil celuloze od oko 0,9 do oko 2% mase tablete;

koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida od oko 0,5 do oko 1 % mase tablete; manitola od oko 47 do oko 67% mase tablete;

ksilitola od oko 2,5 do oko 4% mase tablete;

anhidrovanog dvobaznog kalcijum fosfata od oko 2 do oko 3,5% mase tablete; mikrokristalne celuloze od oko 9 do oko 15% mase tablete;

krospovidona od oko 5 do oko 9% mase tablete; i

natrijum stearil fumarata od oko 1 do oko 2% mase tablete.

[0045] U još jednom poželjnom izvođenju, tableta se u suštini sastoji od sastojaka navedenih u primeru 7 u proporcijama koje su tamo naznačene. Da bi se izbegla sumnja, proporcije za bilo koji od sastojaka navedenih u primeru 7 mogu se prilagoditi, npr. u skladu sa proporcijama opisanim u izvođenjima iznad i ispod.

[0046] U drugom izvođenju iz pronalaska, tableta uključuje:

oko 60 mg tikagrelora;

oko 259 mg F-MELT tip C;

oko 59,1 mg manitola pored sadržaja manitola u F- MELT tipu C;

oko 8 mg krospovidon pored sadržaja krospovidona u F- MELT tipu C;

oko 6 mg natrijum stearil fumarata;

oko 5 mg hidroksipropil celuloze; i

oko 2,5 mg koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida.

[0047] Kad se koristi u ovom kontekstu, reference na količinu "F-MELT tip C" sadržanu u tableti imaju za cilj da se odnose na količinu F-MELT tip C koja se koristi u pripremi tablete. Ovo ne znači da bilo šta ili sve od tog materijala zadržava identičan fizički oblik u konačnoj tableti. U daljem izvođenju, tableta ima vreme raspadanja manje od 3 minuta (poželjno manje od 60 sekundi) nakon skladištenja od najmanje 1 mesec, npr., skladištenje na 25 °C i 60% relativne vlažnosti. U daljim izvođenjima, tableta ima vreme raspadanja manje od 3 minuta (poželjno manje od 60 sekundi) nakon dužeg vremena skladištenja (npr. tokom 3, 6 ili 12 meseci), i/ili pod oštrijim uslovima (npr. 40°C i 75% relativne vlažnosti). U daljim izvođenjima, tablete koje imaju vremena raspadanja opisana za gornja izvođenja takođe imaju tvrdoću od 50 do 150N (npr.50 do 130N, 50 do 120N, 50 do 100N, ili 55 do 90N).

[0048] U drugom izvođenju iz pronalaska, tableta uključuje:

oko 90 mg tikagrelora;

oko 389 mg F- MELT tip C;

oko 88,6 mg manitola pored sadržaja manitola u F- MELT tip C;

oko 12 mg krospovidona pored sadržaja krospovidona u F- MELT tip C;

oko 9 mg natrijum stearil fumarata;

oko 7,5 mg hidroksipropil celuloze; i

oko 3,8 mg koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida.

[0049] Kad se koristi u ovom kontekstu, reference za količinu "F- MELT tip C" sadržanu u tableti imaju za cilj da se odnose na količinu F- MELT tip C koja se koristi u pripremi tablete. Ovo ne znači da bilo šta ili sve od tog materijala zadržava identičan fizički oblik u konačnoj tableti. U daljem izvođenju, tableta ima vreme raspadanja manje od 3 minuta (poželjno manje od 60 sekundi) nakon skladištenja od najmanje 1 mesec, npr., skladištenje na 25 °C i 60% relativne vlažnosti. U daljim izvođenjima, tableta ima vreme raspadanja manje od 3 minuta (poželjno manje od 60 sekundi) nakon dužeg vremena skladištenja (npr. tokom 3, 6 ili 12 meseci), i/ili pod oštrijim uslovima (npr. 40°C i 75% relativne vlažnosti). U daljim izvođenjima, tablete koje imaju vremena raspadanja opisana za gornja izvođenja takođe imaju tvrdoću od 50 do 150N (npr.50 do 130N, 50 do 120N, 50 do 100N, ili 55 do 90N).

[0050] Prema daljem aspektu pronalaska, tableta iz pronalaska se može dobiti postupkom koji obuhvata granulaciju, na primer vlažnu granulaciju, tikagrelora.

[0051] Granulacija je proces kojim se primarne čestice (praškovi) prave da prijanjaju i formiraju veće, višečestične entitete koji se nazivaju granule. Granulacija obično počinje nakon početnog suvog mešanja praškastih sastojaka tako da se postiže prilično ujednačena raspodela sastojaka kroz mešavinu. Postupci granulacije se mogu podeliti na dva tipa, postupci vlažne granulacije koji koriste tečnost za formiranje granula i suve postupke koji to ne koriste.

[0052] U postupcima suve granulacije, primarne čestice praha se grupišu pod pritiskom (ili sabijanjem). Postoje dva glavna procesa: velika tableta (takođe poznata kao puž) se proizvodi pomoću prese za teške tablete ili se praškaste čestice sabijaju između dva valjka da bi se proizveo list ili 'traka' od materijala (proces poznat kao zbijanje valjkom). U oba slučaja, zbijeni materijal se melje pomoću odgovarajuće tehnike mlevenja da bi se dobio granularni materijal. Granule se zatim mogu komprimovati u standardnoj presi za tablete da bi se dobile tablete.

[0053] Vlažna granulacija uključuje masovno udruživanje primarnih čestica praha korišćenjem tečnosti za granulaciju. Tečnost sadrži rastvarač, koji se može ukloniti sušenjem, i nije toksičan. Tečnost za granulaciju se može koristiti samostalno ili tipičnije sa vezivnim sredstvom (vezivom) kako bi se obezbedila adhezija čestica u čvrstom stanju. Sistemu se mogu dodati vezivna sredstva kao rastvor veziva (kao deo tečnosti za granulaciju) ili kao suv materijal pomešan sa primarnim česticama praha. Postoje četiri glavna tipa vlažnih granulatora: smicajni granulatori (kao što su planetarne mešalice), granulatori za mešanje sa visokim smicanjem (kao što su Fielder ili Diosna), granulatori sa dva puža (kao što je ConsiGma) i granulatori sa fluidnim slojem (kao što su Aeromatic ili Glatt).

[0054] Utvrđeno je da vlažna granulacija smeše koja sadrži tikagrelor prevazilazi poteškoće povezane sa koherentnošću i/ili adherencijom tikagrelora, i na taj način poboljšava proizvođenje aktivnog sredstva u odnosu na procese tabletiranja koji uključuju jednostavno direktnu kompresiju praha.

[0055] Prema tome, prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je tableta koja se može dobiti postupkom koji obuhvata vlažnu granulaciju tikagrelora i najmanje jedno sredstvo protiv zgrušavanja. U ovom aspektu pronalaska, tableta je definisana kao u patentnim zahtevima.

[0056] U jednom izvođenju, proces vlažne granulacije uključuje vlažnu granulaciju smeše koja sadrži tikagrelor u količini od najmanje oko 30% od mase suvih sastojaka u smeši. U drugom izvođenju, proces vlažne granulacije uključuje vlažnu granulaciju smeše koja sadrži tikagrelor u količini od najmanje oko 35% mase suvih sastojaka u smeši. Uključivanje viših koncentracija tikagrelora u vlažni granulat omogućava tableti da sadrži veće nivoe ekscipicijenasa za raspadanje, čime se poboljšava vreme raspadanja.

[0057] U daljem izvođenju, proces vlažne granulacije uključuje vlažnu granulaciju smeše koja sadrži tikagrelor u količini do oko 70% po masi suvih sastojaka u smeši. U još jednom izvođenju, proces vlažne granulacije uključuje vlažnu granulaciju smeše koja sadrži tikagrelor u količini od oko 35 do oko 70% po masi suvih sastojaka u smeši. Iznenađujuće, nađeno je da vlažna granulacija tikagrelora se olakšava smanjivanjem nivoa tikagrelora prisutnog u smeši za granulaciju. Bez želje da bude vezano za teoriju, veruje se da mnoge poteškoće u proizvodnji, a posebno u koraku vlažne granulacije, nastaju zbog adhezivnosti i/ili kohezivnosti tikagrelora. Ovo se može suprotstaviti smanjenjem nivoa tikagrelora u smeši za granulaciju, i/ili povećanjem relativne količine sredstva protiv zgrušavanja prisutnog u smeši za granulaciju.

[0058] Prema tome, u daljem poželjnom izvođenju iz pronalaska, na primer onom u kome se tableta pravi procesom vlažne granulacije koji uključuje vlažnu granulaciju smeše koja sadrži tikagrelor do oko 70% po masi suvih sastojaka u smeši, smeša koja se koristi u postupku vlažne granulacije sadrži sredstvo protiv zgrušavanja u količini koja se kreće od oko 0,1 do oko 1% po masi suvih sastojaka u smeši.

[0059] U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju pripremljenu vlažnom granulacijom visokog smicanja. U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju pripremljenu postupkom vlažne granulacije sa dva puža.

[0060] Vlažna granulacija visokog smicanja je postupak koji uključuje intenzivno suvo mešanje primarnih prahova i naknadno dodavanje tečnosti za granulaciju, što rezultuje stvaranjem granula. Tečnost za granulaciju sadrži isparljivi rastvarač (obično voda) i može takođe uključiti vezivo; obezbeđujući atheziju čestice (veziva se takođe mogu dodati suva kao prahovi u najveći deo formulacije za granulacije). Granule imaju velike prednosti u odnosu na praškove, od kojih se one sastoje, u smislu poboljšanih svojstava protoka, smanjenog rizika od segregacije, povećane homogenosti. (nformacije preuzete od Aulton ME, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 2nd Edition, 2002, Churchill Livingstone).

[0061] U jednom izvođenju, granularni proizvod dobijen ovde opisanim procesom vlažne granulacije obuhvata granule koje imaju vrednost D (v, 0.9) manje od oko 1600 µm. U poželjnom izvođenju, vrednost D (v, 0.9) je manja od oko 1200 µm. U drugom izvođenju, granularni proizvod dobijen ovde opisanim procesom vlažne granulacije sadrži granule koje imaju vrednost D (v, 0.1) manju od oko 10 µm. Raspodela veličine čestica u granulama dobijenim u procesu granulacije mogu se odrediti korišćenjem tehnika koje su poznate stručnjaku iz ove oblasti. Posebno tehnike koje se mogu pomenuti u ovom pogledu uključuju tehnike laserske difrakcije.

[0062] U jednom izvođenju, kao što je pomenuto ranije, nakon završetka koraka vlažne granulacije, proizvod iz koraka granulacije se može pomešati sa drugom količinom od najmanje jednog sredstva protiv zgrušavanja (pored bilo kog sredstva protiv zgrušavanja koji može biti prisutan u granulatu) nakon završetka. Ovo ekstragranularno sredstvo protiv zgrušavanja može biti isto ili različito od pomenutog sredstva protiv zgrušavanja u granulatu. Alternativno, proizvod iz koraka granulacije se može mešati sa sredstvom za klizanje. U jednom izvođenju, druga količina sredstva protiv zgrušavanja ili sredstva za klizanje (tj. ekstragranularnog sredstva protiv zgrušavanja ili sredstva za klizanje) je prisutna od oko 0,2 do oko 0,6% mase tablete. Prisustvo ekstragranularnog sredstva protiv zgrušavanja ili sredstva za klizanje je pogodno za poboljšanje protočnosti smeše tokom tabletiranja bez značajnog uticanja na vreme raspadanja, posebno kada je bilo prisutno najmanje 0,3% mase tablete. Prema tome, U drugom izvođenju, druga količina sredstva protiv zgrušavanja ili sredstva za klizanje (tj. ekstragranularnog sredstva protiv zgrušavanja ili sredstva za klizanje) je prisutna od oko 0,3 do oko 0,6% mase tablete.

[0063] U drugom izvođenju drugog aspekta pronalaska, tableta se može dobiti postupkom koji obuhvata vlažnu granulaciju tikagrelora, sredstva protiv zgrušavanja, i veziva. Supstance koje mogu biti pogodne za upotrebu kao veziva uključuju hidroksipropil celulozu, alginsku kiselinu, karboksimetilcelulozu natrijum, kopovidon i metilcelulozu ili njihovu mešavinu. Posebno poželjno vezivo je hidroksipropil celuloza.

[0064] U jednom izvođenju, vezivo je prisutno u smeši za vlažnu granulaciju u količini koja se kreće od oko 2 do oko 6% mase suvih sastojaka u smeši. Kako god, utvrđeno je da povećanje količine veziva koje se koristi u koraku granulacije (npr. vlažna granulacija) skraćuje vreme raspadanja za tabletu iz pronalaska. Prema tome, u poželjnom izvođenju, vezivo je prisutno u smeši za vlažnu granulaciju u količini u rasponu od oko 3 do oko 6% mase suvih sastojaka u smeši. U daljem izvođenju vezivo je prisutno u smeši za vlažnu granulaciju u količini u rasponu od oko 4 do oko 5% mase suvih sastojaka u smeši.

[0065] Oblik u kojem se tikagrelor isporučuje za korak granulacije takođe utiče na vreme raspadanja tableta iz pronalaska. Tikagrelor postoji u amorfnom obliku i u četiri različita suštinski kristalna oblika (videti Međunarodnu patentnu prijavu broj PCT/SE01/01239 (broj objave WO 01/92262)). U jednom izvođenju bilo prvog ili drugog aspekta, pronalazak se odnosi na tabletu kao što je gore definisano u kojoj je tikagrelor u kristalnom obliku.

[0066] U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj je tikagrelor u suštini prisutan u obliku polimorfa II. U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj je tikagrelor u suštini prisutan u obliku polimorfa III. Upotrebom izraza "suštinski prisutan" u ovom kontekstu, podrazumeva se da je tikagrelor obezbeđen u obliku koji je pretežno oblik navedenog polimorfa, na primer najmanje 80% mase tikagrelora je u obliku navedenog polimorfa. Poželjnije, najmanje 90% ili najmanje 95% (npr. najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98% ili najmanje 99%) mase tikagrelora je u obliku navedenog polimorfa (npr. bilo polimorph II ili polimorph III).

[0067] Veličina čestica za tikagrelor pre njegove ugradnje u tabletu iz pronalaska može takođe uticati na vreme raspadanja tablete. Utvrđeno je da tablete pripremljene korišćenjem tikagrelora koje imaju raspon veličina čestica imaju željena svojstva raspadanja. U jednom izvođenju, tikagrelor ima raspodelu veličine čestica D (v, 0.9) od oko 5 µm do oko 50 µm. U daljem izvođenju, tikagrelor ima raspodelu veličine čestica D (v, 0.9) od oko 5 µm do oko 40 µm. U poželjnijem izvođenju, tikagrelor ima raspodelu veličine čestica D (v, 0.9) od oko 10 µm do oko 30 µm.

[0068] Poželjno je da fizička svojstva ovih kompozicija budu stabilna pri skladištenju, kao promene u, na primer, vremenu raspadanja, brzini rastvaranja ili tvrdoći tablete koje između ostalog mogu uticati na performanse proizvoda. Moguće je da smanjivanje brzine rastvaranja prilikom skladištenja prema Međunarodnom savetu za harmonizaciju tehničkih zahteva za ispitivanje stabilnosti uslova za registraciju farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu (ICH), koji se koriste za dodeljivanje roka trajanja proizvodu, može smanjiti bioraspoloživost tikagrelora. Stabilnost fizičkih svojstava može da se meri USP metodologijama za testiranja vremena raspadanja i rastvaranja, kao što je diskutovano na drugim mestima u tekstu.

[0069] U trećem aspektu pronalaska, dat je postupak za pripremanje tableta iz prvog i drugog aspekta pronalaska.

[0070] Navedeni postupak obuhvata mešanje tikagrelora i koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida zajedno sa, ili u, tečnosti, tako da se obezbeđuje vlažni granulat. U poželjnom izvođenju, smeša vlažnog granulata se meša mešalicom sa visokim smicanjem. U još jednom izvođenju, smeša vlažnog granulata se obrađuje korišćenjem granulatora sa dva puža. U drugom izvođenju, tečnost koja se koristi u postupku vlažne granulacije je voda.

[0071] Smeša vlažnog granulata može dalje da sadrži punilac i vezivo. U jednom izvođenju, punilac je manitol. U daljem izvođenju, vezivo je hidroksipropilceluloza.

[0072] U jednom izvođenju trećeg aspekta pronalaska, postupak za pripremanje tablete uključuje obezbeđivanje smeše za vlažnu granulaciju koja sadrži:

tikagrelor od oko 35 do oko 70% mase suvih sastojaka u smeši; i

koloidni anhidrovani silicijum dioksid u količini koja se kreće od oko 0,1 do oko 1% mase suvih sastojaka u smeši.

[0073] U daljem izvođenju, pored toga što sadrži tikagrelor i koloidni anhidrovani silicijum dioksid u proporcijama navedenim neposredno iznad, smeša koja se koristi u postupku dalje sadrži:

punilac u količini koja se kreće od oko 25% do oko 60% mase suvih sastojaka u smeši; i/ili vezivo u količini koja se kreće od oko 3 do oko 6% mase suvih sastojaka u smeši.

[0074] U svakom od izvođenja koji su ovde opisani u vezi sa trećim aspektom pronalaska, može dalje da sadrži korake:

<(I)>sušenje smeše vlažnog granulata,

<(II)>dodavanje jednog ili više ekscipijenata u osušene granulate, a zatim

<(III)>formiranje smeše u tablete.

[0075] Proces sušenja iz koraka (I) iznad može uključivati bilo koji konvencionalni proces sušenja, a u poželjnom izvođenju uključuje sušenje fluidnog sloja temperaturom ulaznog vazduha od oko 50°C. Tako dobijeni granulat može dalje da se melje kako bi se dobili granulati sa željenom distribucijom veličine čestica. Da se ovo postigne, dalje se može koristiti sito za mlin. U jednom izvođenju, osušene granule se melju da bi se dobila distribucija veličine čestica u kojoj je D (v, 0.9) manja od oko 1600 µm. Raspodela veličine čestica se može odrediti korišćenjem tehnika koje su poznate stručnjacima iz ove oblasti tehnike, na primer postupkom laserske difrakcije koja je ovde opisana.

[0076] Postupku sušenja iz koraka (I) može prethoditi korak mokrog mlevenja kako bi se eliminisale sve velike grudvice koje mogu biti prisutne u vlažnom granulatu, i na taj način olakšati postupak sušenja.

[0077] Smeša koja sadrži granulate i jedan ili više ekscipijenasa može se formirati u tablete korišćenjem bilo koje konvencionalne prese za tabletiranje. U jednom izvođenju, tablete se komprimuju upotrebom sile zbijanja između 6 kN i 15 kN (npr. između 7,9 kN i 13,1 kN).

[0078] U daljem izvođenju, jedan ili više ekscipijenasa uvedenih u koraku (II) iznad uključuje najmanje jedan dezintegrirajući ekscipijens kao što je prethodno definisano, drugu količinu sredstva protiv zgrušavanja kao što je prethodno definisano, i/ili a lubrikans kao što je prethodno definisano.

[0079] Preference i opcije za dati aspekt, karakteristiku ili parametar iz pronalaska treba, osim ako kontekst ukazuje drugačije, smatrati da je opisano u kombinaciji sa bilo kojoj i svim preferencama i opcijama za sve druge aspekte, karakteristike i parametre iz pronalaska. Na primer, bilo koji od pomenutih ekscipijenasa za raspadanje može da se koristi u kombinaciji sa bilo kojim vezivom, sredstvom protiv zgrušavanja i/ili lubrikansima koji su ovde pomenuti. Osim toga, pomenute komponente mogu biti prisutne u tabletama iz pronalaska u bilo kojoj proporciji koja je ovde navedena, ili u bilo kojoj kombinaciji navedenih proporcija.

[0080] Tikagrelor u tabletama iz pronalaska deluje kao antagonist receptora P27- (P2YADPili P2TAC). Shodno tome, tablete iz pronalaska su korisne u terapiji. Posebno, tablete iz pronalaska su indikovane za upotrebu u lečenju ili profilaksi arterijskih trombotskih komplikacija kod pacijenata sa koronarnom arterijom, cerebrovaskularnom ili perifernom vaskularnom bolešću. Arterijske trombotske komplikacije mogu uključiti nestabilnu anginu, primarne arterijsko trombotske komplikacije ateroskleroze kao što su trombotski ili embolijski moždani udar, prolazni ishemijski napadi, periferna vaskularna bolest, infarkt miokarda sa ili bez trombolize, arterijske komplikacije usled intervencija kod aterosklerotskih bolesti kao što su angioplastika, uključujući koronarnu angioplastiku (PTCA), endarterektomiju, postavljanje stenta, koronarne i druge vaskularne operacije transplantacije, trombotske komplikacije hirurških ili mehaničkih oštećenja kao što su spasavanje tkiva nakon nesrećnog slučaja ili hirurške traume, rekonstruktivne hirurgije uključujući komade kože i mišića, stanja sa difuznom trombozom/trombocitnim potrošnim komponentama kao što su diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitna trombocitopenijska purpura, hemolitičko uremijski sindrom, trombotske komplikacije septikemije, respiratorni distres sindrom odraslih, antifosfolipidni sindrom, trombocitopenija indukovana heparinom i pre-eklampsija/eklampsjia, ili venske tromboze kao što su duboka venska tromboza, venookluzivna bolest, hematološka stanja kao što su mijeloproliferativna bolest, uključujući trombocitemiju, bolest srpastih ćelija; ili u prevenciji mehanički izazvane aktivacije trombocita in vivo, kao što su kardiopulmonalni bajpas i ekstrakorporalna membranska oksigenacija (prevencija mikrothomboembolije), mehanički indukovana aktivacija trombocita in vitro, kao što je upotreba u očuvanju krvnih proizvoda, npr. koncentrata trombocita, ili okluzija odvoda kao što su dijaliza bubrega i plazmofereza, tromboza koja je posledica vaskularnog oštećenja/upale kao što su vaskulitis, arteritis, glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva i odbacivanje transplantata organa, stanja kao što su migrena, Rejnoov fenomen, stanja u kojima trombociti mogu doprineti procesu osnovne inflamatorne bolesti u vaskularnom zidu kao što su nastajanje/progresija ateromatoznog plaka, stenoza/restenoza i kod drugih inflamatornih stanja kao što je astma, u kojoj su trombociti i faktori izvedeni iz trombocita umešani u imunološki proces bolesti. Dalje indikacije uključuju lečenje poremećaja CNS i prevenciju rasta i širenja tumora.

[0081] Tablete iz prvog i drugog aspekta pronalaska mogu biti posebno korisne u lečenju ili prevenciji aterotrombskih događaja kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima. U jednom izvođenju, pacijent pati od akutnog koronarnog sindroma i/ili ima istoriju infarkta miokarda. Prema tome, prema četvrtom aspektu pronalaska, dat je postupak lečenja ili prevencije aterotrombskih događaja kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, gde postupak obuhvata davanje tablete prema prvom i drugom aspektu pronalaska pacijentu koji boluje ili je podložan takvom poremećaju. Reference za postupak lečenja terapijom ili operacijom u ovom opisu treba tumačiti kao reference za tablete iz ovog pronalaska za upotrebu u tim postupcima.

[0082] Otkrivamo kompoziciju koja sadrži:

(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)cikolpentan-1,2-diol; i

najmanje jedan ekscipijens za raspadanje;

za upotrebu u lečenju ili prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, pri čemu je lek u obliku tablete prema prvom ili drugom aspektu pronalaska.

[0083] Posebni aterotrombotski događaji koji se mogu pomenuti u ovom pogledu uključuju aterotrombotske događaje izabrane iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar (npr. ishemijski moždani udar) i bolesti perifernih arterija. Tablete iz pronalaska mogu takođe biti korisne u lečenju ili prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa dijabetesom.

[0084] Tikagrelor je takođe sposoban da smanji stopu tromboze stenta kod pacijenata kojima je ugrađen stent za lečenje akutnog koronarnog sindroma. Prema tome, prema šestom aspektu je otkriven postupak lečenja ili prevencije tromboze stenta kod pacijenata kojima je ugrađen stent za lečenje akutnog koronarnog sindroma, gde postupak obuhvata davanje tablete prema prvom ili drugom aspektu pronalaska pomenutom pacijentu.

[0085] Otkrivamo takođe kompoziciju koja sadrži:

(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)cikolpentan-1,2-diol; i

najmanje jedan ekscipijens za raspadanje;

za upotrebu u lečenju ili prevenciji tromboze stenta, pri čemu je lek u obliku tablete prema prvom ili drugom aspektu pronalaska. U poželjnom izvođenju, pacijent je pacijenat kome je ugrađen stent za lečenje akutnog koronarnog sindroma.

[0086] Postupci i upotrebe od četvrtog do sedmog aspekta pronalaska su posebno korisni u omogućavanju da se tikagrelor daje pacijentima koji imaju poteškoća pri gutanju konvencionalnih oralnih formulacija (npr. pacijenti koji pate od disfagije). Takvi pacijenti uključuju starije pacijente. Drugi pacijenti koji mogu imati koristi od primanja tablete iz pronalaska uključuju pacijente koji su prethodno preživeli infarkt miokarda ili moždani udar.

[0087] Pod izrazom "lečiti," "lečenje," ili "tretman" (i njihovim gramatičkim varijacijama) podrazumeva se da je ozbiljnost stanja ispitanika smanjena, barem delimično poboljšana ili poboljšana i/ili da se neko olakšanje, ublažavanje ili smanjenje u najmanje jednom kliničkom simptomu postiže i/ili postoji odlaganje u progresiji bolesti ili poremećaja.

[0088] Pod izrazom "sprečiti", "sprečavanje", ili "prevencija" (i njihovim gramatičkim varijacijama) podrazumeva se da je verovatnoća da pacijent pati od ovog stanja smanjena, najmanje delimično smanjena ili sprečena i/ili da je postignuta profilaksa, ili inhibicija najmanje jednog kliničkog simptoma i/ili postoji odlaganje početka bolesti ili poremećaja.

[0089] "Ispitanik kome je potrebno" od postupaka pronalaska može biti ispitanik za kojeg se zna da ima ili se sumnja da pati od akutnog koronarnog sindroma.

Blister pakovanja

[0090] Opisi koji se odnose na blister pakovanja ne čine deo ovog pronalaska.

[0091] Probijajući tip blister pakovanje je poznato u stanju tehnike, i obezbeđuje jednostavan postupak za pakovanje tableta i kapsula na način koji omogućava pacijentu da oslobodi svaku tabletu ili kapsulu u trenutku potrebe. Kako god, utvrđeno je da akcija probijanja koja je povezana sa ovom vrstom pakovanja stvara sile na tablete sadržane u njemu što može dovesti do neprihvatljivog nivoa loma. Ovo je posebno slučaj za tablete koje imaju relativno malu tvrdoću, npr. tablete iz prvog i drugog aspekta pronalaska.

[0092] Sad smo otkrili novi oblik pakovanja koji prevazilazi neke od ovih nedostataka.

[0093] Prema tome, obezbeđeno je blister pakovanje koje je pogodno za upotrebu sa farmaceutskim formulacijama, posebno tabletama i kapsulama. Blister pakovanje se sastoji od osnovne table blistera za koju je zalepljena pokrivna tabla. Osnovna tabla blistera takođe sadrži jednu ili više šupljina. U osnovnoj tabli i pokrivnoj tabli blistera postoji prekid tako da se blister pakovanje može cepati na prekidu da bi se otkrila jedna od šupljina.

[0094] Izvođenja pakovanja su prikazana na slikama 1A, 1B, 2A, 2B, 3A i 3B. Ambalaža je namenjena da obezbedi oblik skladištenja koji lako otvaraju pacijenti, posebno stari ili nemoćni. Pakovanje je takođe namenjeno da bude korisno za tablete koje su lomljive (npr. tablete koje imaju visoku lomljivost). Pakovanje je moguće otvoriti cepanjem što služi da otvori sadržaj jedne od šupljina u blister pakovanju i na taj način se oslobodi tableta ili kapsula koja se nalazi u šupljini. Tablete i kapsule mogu da se pakuju pojedinačno unutar svake šupljine.

[0095] Pakovanje se sastoji od table koja sadrži osnovnu tablu blistera 10 za koju je pričvršćena pokrivna tabla 11 u kojoj postoji jedna ili više šupljina između osnovne table blistera i pokrivne table. Blister pakovanje 20 ima spoljnu ivicu 21 koja sadrži jedan ili više prekida 22. Ovi prekidi 22, koji se takođe mogu nazvati kao "urezi za cepanje", su prekidi i u osnovnoj tabli blistera 10 i u pokrivnoj tabli 11. Prekidi funkcionišu da obezbede mesto cepanja na ivici pakovanja tako da se blister pakovanje može cepati. Kada se pocepa na prekidu, otvara se jedna od šupljina 23 kako bi se otkrio njen sadržaj. Obično, svaka šupljina sadrži pojedinačnu tabletu ili kapsulu 12.

[0096] Korisnik može da pocepa blister pakovanje tako što će uhvatiti delove blister pakovanja koji se nalaze na svakoj strani 24, 25 prekida, a zatim razdvojiti ove delove. Akcija razdvajanja ovih delova izaziva da se dogodi cepanje na prekidu. Prema tome, u jednom izvođenju, prekid razdvaja dva dela ivice blister pakovanja koji se mogu uhvatiti i razdvojiti kako bi se pocepala osnovna tabla blistera i pokrivna tabla.

[0097] U jednom izvođenju, prekid 22 (ili urez za cepanje) je postavljen pored jedne od šupljina 23.

Lociranjem prekida 22 u blizini jedne od šupljina 23, verovatnije je da će cepanje koje je započeto na tom prekidu pratiti putanju koja preseca, i time izlaže, jednu od šupljina.

[0098] U daljem izvođenju, blister pakovanje sadrži više pomenutih prekida 22 na spoljnoj ivici 21. U takvim slučajevima, više od jednog prekida može biti povezano sa svakom šupljinom u blisteru, čime se obezbeđuje više tačaka na kojima korisnik može pokrenuti cepanje pakovanja. Korišćenjem izraza "povezano sa" podrazumeva se da je prekid u neposrednoj blizini šupljine, ili je pozicioniran tako da će cepanje inicirano pri tom prekidu pratiti putanju cepanja koja se preseca sa šupljinom. U jednom izvođenju, prekid 22 je postavljen pored šupljine 23. Poželjno, blister pakovanje sadrži jedan prekid 22 u vezi sa svakom šupljiinom 23. Prema tome, u daljem izvođenju, blister pakovanje sadrži najmanje jedan prekid 22 postavljen pored svake šupljine 23.

[0099] U poželjnom izvođenju, blister pakovanje 20 sadrži više šupljina, kao što su od 4 do 24 šupljine (npr. od 6 do 14 šupljina). U posebnom izvođenju, blister pakovanje sadrži 8 ili 10 šupljina.

[0100] U izvođenjima u kojima blister pakovanje sadrži veći broj šupljina, blister pakovanje sadrži više pomenutih prekida 22. Poželjno, broj prekida je jednak broju šupljina, i blister pakovanje sadrži jedan prekid 22 u vezi sa (npr. pozicioniran pored) svake šupljine 23.

[0101] Prekid može imati bilo koji oblik, konfiguraciju ili dimenziju pogodnu za olakšavanje cepanja blister pakovanja na ovde opisan način. U jednom izvođenju, prekid je rascep 31 ili rez 32. Izraz "rascep" odnosi se na urez na spoljnoj ivici blister pakovanja gde je materijal uklonjen sa osnovne i pokrivne table da bi se formirao prekid. Rascep može poprimiti bilo koji oblik koji olakšava inicijaciju cepanja na prekidu kada se razdvoje delovi ivice blister pakovanja, koji se nalaze sa obe strane prekida. To se obično postiže obezbeđivanjem da rascep sadrži izbočinu 33 (tj. oblik singularnosti) na kojoj se može započeti cepanje. U jednom izvođenju, rascep 31 je trougaon. U drugom izvođenju, ivice rascepa su zakrivljene na unutra (tj. u rascep), tako da je oblik sličan vrhu astroida. Korišćenjem rascepa sa zakrivljenim ivicama, povećava se površina osnovne i pokrivne table koje korisnik može uhvatiti.

[0102] Izraz "rez" se odnosi na prav ili zakrivljeni rez koji se proteže od spoljne ivice osnovne table blistera prema unutra 20. Tamo gde je rascep u obliku reza 32, malo ili ništa se ne uklanja sa blister pakovanja u formiranju rascepa, a to takođe povećava površinu osnovne i pokrivne table koje korisnik može da uhvati. Najdublji kraj reza (tj. kraj reza koji ne leži na spoljnoj ivici blister pakovanja) je izbočina.

[0103] Prekid treba da bude dovoljno mali da bi se izbeglo ugrožavanje zaptivke oko šupljina pre cepanja. Obično minimalno rastojanje između šupljine 23 i najbližeg prekida 22 (ili ivice blister pakovanja) trebalo bi da bude najmanje 3 mm.

[0104] Tipično, izbočina 33 prekida (npr. gde je prekid rascep ili rez) je najdublja tačka, i prema tome tačka prekida koja je najbliža bilo kojoj datoj šupljini 23. Prema tome, u daljem izvođenju, najdublji deo 33 prekida je najmanje 3 mm od najbliže šupljine 23.

[0105] Prekid 22 takođe treba da bude dovoljne veličine da može da izazove cepanje u blister pakovanju kada se primenjuje sila cepanja. Tipično, prekid treba da se proteže prema unutra od spoljne ivice 21 na rastojanju od najmanje oko 1 mm, a poželjno najmanje oko 2 mm.

[0106] Osnovna tabla blistera 10 i pokrivna tabla 11 treba da budu napravljeni od materijala (npr. više materijala u obliku laminata) koje korisnik može pocepati kada se primeni dovoljna sila cepanja. Osnovna tabla blistera i pokrivna tabla takođe treba da budu dovoljno jako izdržljivi da bi se minimizovao rizik od narušavanja celine pakovanja pre nego što ga korisnik pocepa.

[0107] U jednom izvođenju, osnovna tabla blistera 10 sadrži aluminijumski sloj ili polimerni sloj. Poželjno, osnovna tabla blistera 10 sadrži aluminijumski sloj. U izvođenjima u kojima osnovna tabla blistera sadrži aluminijumski sloj, pomenuti aluminijumski sloj može imati debljinu od oko 30 do oko 60 µm, ppoželjno oko 45 µm.

[0108] U alternativnom izvođenju, osnovna tabla blistera 10 ne sadrži aluminijumski sloj. U takvim alternativnim izvođenjima, osnovna tabla blistera sadrži najmanje jedan sloj formiran od polimera, kao što su polivinil hlorid (PVC), polipropilen, poliester (npr. PET), poliamid.

[0109] U drugom izvođenju, osnovna tabla blistera 10 sadrži više slojeva. Na primer, jedan od pomenutih slojeva može da bude aluminijumski sloj kako je prethodno opisano. Drugi materijali koji se mogu koristiti u takvim laminatima uključuju polimere, kao što su polivinil hlorid (PVC), polipropilen, poliester (npr. PET), i poliamid. Ostali materijali koji se mogu koristiti u osnovnoj tabli blistera koji sadrži više slojeva uključuju sredstvo za zaptivanje. Tipično, sredstvo za zaptivanje formira unutrašnji sloj koji prema tome može doći u kontakt sa sadržajem šupljina. Drugi materijali koji se mogu koristiti uključuju premaze, npr. poliviniliden hlorid (PVDC). Takvi materijali mogu pružiti prednosti u smanjenju propustljivosti blister pakovanja na gas i vlagu. Ovo je posebno važno za tablete prema prvom i drugom aspektu pronalaska jer ove tablete imaju relativno visoku higroskopnost.

[0110] U izvođenjima u kojima osnovna tabla blistera 10 sadrži više slojeva, osnovna tabla blistera može imati debljinu od oko 100 do oko 200 µm.

[0111] U daljem izvođenju, osnovna tabla blistera 10 sadrži (ili se u suštini sastoji od) aluminijumskog sloja, PVC aloja i poliamidnog sloja. U primeru takvog izvođenja, PVC sloj je najunutrašnjiji sloj a poliamidni sloj je najspoljašnjiji sloj. Adhezivni slojevi mogu takođe biti prisutni u takvim izvođenjima slojeva aluminijuma, OVC i poliamida kako bi ih zalepili. Takođe može biti prisutan jedan ili više slojeva laka na osnovnoj tabli blistera. Slojevi laka se mogu koristiti da pomognu u formiranju toplotnog zaptivanja između osnovne table blistera i pokrivne table. U daljem primeru pomenute osnovne table blistera, osnovna tabla blistera 10 ima debljinu od oko 100 do oko 200 µm.

[0112] U jednom izvođenju, pokrivna tabla 11 sadrži aluminijumski sloj. U izvođenjima u kojima pokrivna tabla sadrži aluminijumski sloj, pomenuti aluminijumski sloj može imati debljinu od oko 10 do oko 30 µm, poželjno oko 20 µm.

[0113] U drugom izvođenju, pokrivna tabla 11 sadrži više slojeva. Na primer, jedan od tih slojeva može biti aluminijumski sloj kao što je prethodno opisano. Drugi materijali koji se mogu koristiti u takvim laminatima uključuju polimere, kao što su polivinil hlorid (PVC), polipropilen, poliester (npr. PET), i poliamid. Ostali materijali koji se mogu koristiti u ovom pogledu je papir. Upotreba papira kao najvišeg sloja olakšava štampanje sa mastilom na blister pakovanju. Jedan ili više slojeva laka takođe mogu biti prisutni u pokrivnoj tabli. Slojevi laka se mogu koristiti za pomoć u formiranju toplotnog zaptivanja između osnovne table blistera i pokrivne table.

[0114] U izvođenjima kod kojih pokrivna tabla 11 sadrži više slojeva, pokrivna tabla može imati debljinu od oko 15 µm do oko 60 µm.

[0115] U daljem izvođenju, pokrivna tabla 11 sadrži (ili se suštinski sastoji od) aluminijumski sloj, i sloj laka. U primeru takvog izvođenja, sloj laka je krajnji unutrašnji sloj. U daljem primeru pomenute pokrivne table, pokrivna tabla ima debljinu od oko 15 µm do oko 60 µm, npr. od oko 15 µm do oko 45 µm. Štampanje se dalje može primeniti na krajnju spoljašnju površinu pokrivne table.

[0116] U izvođenjima u kojima blister pakovanje sadrži više šupljina, pakovanje može biti obezbeđeno u obliku u kome se jedna ili više ovih šupljina mogu odvojiti od ostalih bez ugrožavanja zaptivanja bilo koje šupljine. Ovo se može uraditi korišćenjem perforiranog regiona 26 blister pakovanja koji olakšava odvajanje jedne ili više šupljina iz ostatka od strane korisnika. Perforirani region 26 treba da formira put cepanja koji prolazi između dve od pomenutih šupljina tako da se kidanje blister pakovanja započeto na jednom kraju perforiranog regiona dovesti do cepanja duž perforacije. Ova putanja cepanja se razlikuje od one koja je povezana sa bilo kojim od prekida prethodno pomenutih u tekstu jer ne olakšava formiranje cepanja koji preseca jednu ili više šupljina.

[0117] Prema tome, u još jednom izvođenju, blister pakovanje sadrži najmanje dve šupljine i dalje sadrži perforirani region koji formira put cepanja koji prolazi između dve od navedenih šupljina.

[0118] Kao što je gore navedeno, blister pakovanja se mogu koristiti u vezi sa bilo kojom tabletom, kapsulom ili drugom pogodnom farmaceutskom formulacijom 27. Kako god, blister pakovanja su posebno pogodna za upotrebu u čuvanju tableta 27 iz prvog i drugog aspekta pronalaska. Prema tome u jednom izvođenju, blister pakovanje 20 sadrži jednu ili više tableta ili kapsula 27. U daljem izvođenju, blister pakovanje sadrži jednu ili više tableta prema prvom i drugom aspektu pronalaska.

[0119] Blister pakovanja bez prekida na spoljnoj ivici mogu se proizvoditi postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti. Primarni procesi koji se koriste za formiranje blister pakovanja su postupci termooblikovanja i postupci hladnog oblikovanja.

[0120] Termooblikovana blister pakovanja imaju oblikovanje filma (obično) providnog polimera, obično na bazi PVC. Šupljine blistera nastaju zagrevanjem filma da bi se omekšao, a zatim da bi se film "gurnuo" u šupljine u čeličnom alatu, obično koristeći komprimovani vazduh.

[0121] Hladno oblikovana blister pakovanja su napravljena od aluminijumske folije za oblikovanje folije (osnovna tabla). Šupljine se proizvode pritiskanjem čeličnog alata na foliju. Ne koristi se toplota za oblikovanje šupljina u hladno oblikovanim blister pakovanjima.

[0122] Za oba tipa blister pakovanja aluminijumska pokrivna folija je zaptivena za foliju za oblikovanje primenom toplote u uređaju za zaptivanje.

[0123] Pogodni materijali i postupci za proizvodnju blister pakovanja su opisani u Pilchik R., Pharmaceutical Blister Packaging, Part I (Rationale and Materials), Pharmaceutical Technology NOVEMBER 2000, 668.

[0124] Uvođenje prekida na spoljnoj ivici blister pakovanja može se lako postići upotrebom alata za probijanje ili sečenje. Nakon zaptivanja filma/folije za formiranje (tj. osnovne table) i pokrivne folije, pojedinačna blister pakovanja (ili blister table) se probijaju oštrim alatima za probijanje. U ovoj fazi procesa, spoljna ivica blister pakovanja može biti oblikovana, a perforacije se mogu dodati u unutrašnjim delovima blister pakovanja između šupljina. Probijanje je standardna tehnika koja se obično koristi kao poslednji korak u mašinama za blistere, tako da se uvodi jedan ili više prekida na spoljnoj ivici blister pakovanja što se može postići po veoma niskim cenama.

[0125] Izraz "oko," kako se ovde koristi kada se odnosi na merljivu vrednost kao što je količina ekscipijensa, vreme, temperatura, i slično, odnosi se na varijacije od 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5%, ili čak 0,1% od navedene količine, osim ako nije drugačije naznačeno.

Slike

[0126]

Slike 1A i 1B prikazuje horizontalne projekcije blister pakovanja. Tablete su prikazane unutar blister pakovanja na slici 1B.

Slike 2A i 2B prikazuje bočne poglede jednog blistera. Tableta je prikazana unutar blistera na slici 2B.

Slika 3A prikazuje horizontalnu projekciju dela blister pakovanja sa rascepom. Slika 3B pokazuje horizontalnu projekciju dela blister pakovanja sa rezom.

Slika 4 prikazuje FBRM podatke za granule tikagrelora.

Slika 5 prikazuje FBRM podatke za granule F-MELT.

Slika 6 sprikazuje podatke za FBRM i rastvaranje za partije tikagrelora pre skladištenja.

Slika 7 prikazuje podatke za FBRM i rastvaranje za partije tikagrelora nakon skladištenja na 40°C, 75% RH.

Slika 8 prikazuje rastvaranje orodisperzibilnih i filmom obloženih tableta tikagrelora od 90 mg doziranih u kliničkoj studiji A u 0,2% (mas./v) Tween 80, srednje vrednosti (n=6). Trake grešaka predstavljaju minimalne i maksimalne vrednosti.

Slika 9 je fotografija probijajućeg tipa blister pakovanja koje je modifikovano tako da uključuje trouglaste prekide (kao ureze za cepanje).

Analitičke metode

[0127] U dole opisanim primerima, različiti parametri su mereni prema sledećim analitičkim postupcima.

[0128] Lomljivost je merena u skladu sa metodom datom u USP monografiji 1216 (Lomljivost tableta).

[0129] Tvdoća je merena u skladu sa metodom datom u USP monografiji 1217 i PhEur 2.9.8 (Otpornost na drobljenje tableta).

[0130] Vreme raspadanja je mereno u skladu sa metodom datom u USP monografiji 701 (Raspadanje).

[0131] Vreme rastvaranja je mereno u skladu sa metodom datom u USP monografiji 711 (Rastvaranje).

[0132] Raspodela veličine čestica za tikagrelor dobijen od dobavljača i za granule koje se koriste u procesu tabletiranja su mereni korišćenjem metode laserske difrakcije (u "vlažnim" i "suvim" uslovima). U vlažnim metodama, čestice leka su suspendovane u odgovarajućoj tečnosti za suspendovanje (npr. 0,5% v/v sorbitan trioleata u cikloheksanu) i analiza veličine čestica laserskom difrakcijom suspenzije je sprovedena korišćenjem Malvern Mastersizer 2000. U suvim metodama, merenja distribucije veličine čestica (obično za granule) su vršena laserskom difrakcijom korišćenjem suvog materijala, tj. bez pomoći suspenzije tečnosti. Osim ako nije drugačije naznačeno, merenja veličine čestica su vršena pod standardnim uslovima merenja koja odgovaraju tehnici.

[0133] Analize merenja refleksije fokusiranog snopa (eng.Focused Beam Reflectance Measurement) (FBRM) su sprovedene u studijama rastvorljivosti. Tehnika FBRM uključuje umetanje sonde direktno u procesni tok, pod uglom, kako bi se osiguralo da čestice mogu lako da teku preko prozora sonde gde se vrši merenje. Laserski zrak se izbacuje niz cev sonde kroz set optike i fokusira na usko mesto snopa na prozoru od safira. Optika rotira fiksnom brzinom (obično 2m/s) što dovodi do toga da tačka snopa brzo skenira čestice dok prolaze pored prozora. Kako se fokusirani snop skenira po sistemu čestica, individualne čestice ili strukture čestica će verovatno rasejati lasersku svetlost do detektora. Ovi različiti impulsi povratno raspršene svetlosti se detektuju, broje, a trajanje svakog impulsa se množi sa brzinom skeniranja da bi se izračunalo rastojanje preko svake čestice. Ovo rastojanje je definisano kao dužina tetive, fundamentalno merenje čestice u vezi sa veličinom čestice, a precizna i veoma osetljiva distribucija dužine tetive može se izveštavati u realnom vremenu, prateći na taj način kako se veličina i broj čestica menjaju tokom vremena. U merenjima, prečnik sonde je bio približno 6 mm i ima prozor od safira na kraju sonde. Vreme integracije je podešeno na 5 sekundi. Instrument je podešen na "grub" režim a brzina skeniranja žarišne tačke na 2 m/sec. Sonda je postavljena 2 cm iznad lopatice.

[0134] Pronalazak se može ilustrovati sledećim neograničavajućim primerima.

[0135] U ovim primerima, F-melt tip M i F-melt tip C (koji se ovde takođe pominju kao "F-melt" u primerima) su isporučeni od Fuji Chemicals, Ludiflash je isporučen od BASF, a GalenlQ (Grade 721) je isporučio Beneo-Palatinit, manitol je isporučio Roquette, krospovidon (Kollidon CL-SF and Kollidon CL-F) je isporučio BASF. Natrijum stearil fumarat je isporučila JRS Pharma, hidroksipropil celulozu je isporučio Ashland, koloidni anhidrovani silicijum dioksid je isporučio Cabot GmbH.

Referentni primer 1 – Procena tableta sa direktnom kompresijom

[0136] Četiri partije tableta sa direktnom kompresijom (DC) od 500 g su proizvedene korišćenjem sastava kompozicija detaljno u tabeli 1.

Tabela 1 – kom ozicie artia tableta sa direktnom kom resiom

[0137] Prve tri partije su se razlikovale u upotrebi ekscipicijensa za brzo oralno raspadanje. Korišćeni su F-MELT tip M i C, Ludiflash ili GalenlQ. Dodat je koloidni anhidrovani silicijum dioksid da bi se prevazišla adhezivna i kohezivna priroda tikagrelora. Kao lubrikans, uključen je natrijum stearil fumarat. Pokazalo se da sastav koji sadrži GalenlQ ima dugo vreme raspadanja, iz tog razloga izveden je četvrti eksperiment sa kompozicijom koja sadrži GalenlQ i 7% dezintegranta krospovidona.

[0138] Glavno zapažanje tokom kompresije tablete bilo je da kompozicije F-MELT (partija 1) i Ludiflash (partija 2) imaju lošu protočnost dok sastavi GalenlQ (partija 3 i partija 4) imaju dobru protočnost (videti tabelu 2). Ovo se ogleda u analizi tvrdoće i mase kada su sastavi F-MELT i Ludiflash imali visoku varijabilnost (RSD-vrednost), dok je suprotno uočeno za dva sastava GalenlQ.

Tabela 2 – Za ažana i rezultati

[0139] Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje tvrdoće su manje od 20%. Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje mase tableta su manje od 4,0%. Tipično poželjne vrednosti za lomljivost su manje od 1,0%. Tipično poželjna vremena raspadanja su manje od 30 sekundi.

[0140] Nijedna od formulacija tableta nije pokazala znake lepljenja ili sklonosti ka hvatanju. Analiza lomljivosti i raspadanja je pokazala da F-MELT i Ludiflash obezbeđuju tablete sa dobrim svojstvima raspadanja (vreme raspadanja od oko 30 sekundi), i prihvatljivu lomljivost (manje od 1%). Kompozicija GalenlQ sa druge strane nije imala ni prihvatljivo vreme raspadanja ni lomljivost. Dodavanjem 7% dezintegranta krospovidona nije značajno skraćeno vreme raspadanja kompozicije GalenlQ.

[0141] Sa tabletama koje sadrže F-MELT ili Ludiflash postojao je rizik da ne ispune (Kritični Atributi kvaliteta) QCA ujednačenosti doznih jedinica zbog niske protočnosti. Sa tabletama koje sadrže GalenlQ bio je sa druge strane rizik od neispunjavanja CQA testa (zbog velike lomljivosti) i raspadanja. Sprovedene su dalje studije (videti primere 2 do 6) u kojima su čestice tikagrelora ugrađene u granule da se pokuša suprotstaviti teškoćama protočnosti.

Referentni primer 2 – Procena tableta za vlažnu granulaciju

[0142] Ovaj eksperiment je izveden da proceni vlažnu granulaciju tikagrelora, nakon čega sledi suvo mešanje sa drugim ekscipijensima pre kompresije tablete. U formulaciju je uključen ekscipijens za brzo oralno raspadanje bilo F- MELT ili Ludiflash, za koje se pokazalo da pružaju povoljna svojstva raspadanja. U ovom i svim narednim primerima, samo je ocenjen F- melt tip C, a ne F-melt tip M. Pozivanje na "F-melt" u kompozicijama korišćenim u ovom i sledećim primerima su pozivanja na F-melt tip C, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0143] Tabela 3 detaljno opisuje sastav granulisanih partija u ovom primeru. Za granulacionu tečnost je izabrana voda a vezivo hidroksipropilceluloza je dodata suva. U cilju smanjenja kohezivne i adhezivne prirode tikagrelora, koloidni anhidrovani silicijum dioksid je korišćen kao sredstvo protiv zgrušavanja. Sastavljene su tri partije od 100 g granula tikagrelora. Poslednje dve partije su bile duplikati kako bi se procenile granule i sa Ludiflash i sa F-MELT u sastavu tableta.

Tabela 3 – Sastav ranuliranih artia

[0144] Granule tikagrelora su uključene u dve partije tableta od 500 g, jedna je sadržala Ludiflash a druga F- MELT, videti tabelu 4 za sastave. Da bi se dodatno poboljšalo vreme raspadanja tableta, 5% krospovidona je dodato u formulaciju. Natrijum stearil fumarat i koloidni anhidrovani silicijum dioksid su takođe uključeni, kao lubrikans i sredstvo za klizanje, respektivno.

[0145] Granulacija tikagrelora bez koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida pokazala je lošu proizvodljivost. Prašak se zalepio za zidove granulatora i podvrgnut je formiranju zgrušavanja. Iz tog razloga partija granula tikagrelora bez silicijum dioksida (partija 5) nije procenjena na kompresiju tableta. Kada se 0,5% (mas/mas) silicijum dioksida doda u mešavinu za granulaciju problem se smanjuje i druge dve partije granula tikagrelora su mogle da se procene u sastavima tableta.

Tabela 4 – Sastav artia tableta

[0146] Tabela 5 sumira rezultate i zapažanja za kopresiju tablete za dve granule, pomešane sa bilo Ludiflash ili F-MELT i upoređuje rezultate sa rezultatima dve partije u primeru 1, bilo sa Ludiflash ili F-MELT gde tikagrelor nije bio granulisan. Svojstva uzimanja, lepljenja, i protočnosti u tabeli 5 su vizuelna zapažanja tokom kompresije, dok su ostala četiri atributa kvaliteta analiza proizvedenih tableta.

[0147] I F-MELT i Ludiflash su pokazale poboljšanu protočnost kada je tikagrelor granulisan u poređenju sa mešavinom negranulisanog praha u primeru 1. Ovo se ogleda u manjoj varijabilnosti tvrdoće i mase tablete, videti RSD-vrednosti u tabeli 5. Od dve kompozicije uključujući granule, ona koja sadrži F-MELT pokazala je bolju protočnost od one koja sadrži Ludiflash, ali obe kompozicije obezbeđuju tablete sa raspadanjem manjim od oko 30 sekundi i prihvatljivom lomljivošću manjom od 1%.

[0148] Uključivanje granula tikagrelora u formulaciju smanjilo je rizik od neispunjavanja CQA ujednačenosti doznih jedinica i održavalo je željeni CQA testa (povezan sa niskom lomljivošću) i raspadanjem. Ovaj nalaz podržava ugradnju koraka granulacije za tikagrelor u postupku proizvodnje orodisperzibilnih tableta tikagrelora. Samo je F-melt dodatno procenjen jer je pokazao bolju protočnost nego Ludiflash, što je vidljivo iz poboljšane RSD vrednosti za tvrdoću. RSD vrednost za masu je takođe bila bolja za partije koje sadrže F-melt nego Ludiflash, i ovo je još jedan dokaz poboljšane protočnosti što je primećeno kada se koristi F-melt umesto Ludiflash.

Tabela 5 - Rezultati i za ažana iz rimera 1 i 2

[0149] Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje tvrdoće su manje od 20%. Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje mase tableta su manje od 4,0%. Tipično poželjne vrednosti za lomljivost su manje od 1,0%. Tipično poželjna vremena raspadanja su manje od 30 sekundi.

Referentni primer 3: Procena sastava granulacije

[0150] Cilj ove studije je bio da se izgradi znanje oko, kao i da se poboljša sastav granulacije i tableta. Postupak granulacije je povećan sa partije od 100 g na 500 g. Veličina partije tableta je i dalje bila 500 g.

[0151] Tabela 6 detaljno opisuje sastav granulisanih partija uključenih u studiju. Procenjene su granule koje sadrže različite količine tikagrelora, 95% (partija 8), 64% (partija 10) i 48% (partija 9). U poslednje dve od tri partije, deo tikagrelora je zamenjen za punilac manitol, gde je izabran mali stepen kako bi se dobile homogene granule.

Tabela 6 – Sastav artia ranulacie u rimeru 3

[0152] Partije granulacije su procenjene u naknadnoj kompresiji tableta. Tabela 7 detaljno opisuje sastav partija tableta uključenih u studiju. Eksperiment kompresije tableta je podeljen na dva podeksperimenta. Prvo su bile dve partije tableta (partije 9A i 10A) koje su sadržavale granule od 48% (iz partije 9) ili 64% (iz partije 10) tikagrelora, respektivno. Povećanje granula od 95% tikagrelora pokazalo je slabu proizvodljivost u koraku procesa granulacije, i prema tome ove granule nisu komprimovane u tablete, videti deo sa zaključcima za detalje.

[0153] Drugo, granule koje sadrže 48% tikagrelora (partija 9) su korišćene za dodatnih pet partija tableta (partije 9B do 9F) gde su ekscipijensi u formulaciji tableta varirali, videti tabelu 7. U jednoj partiji koloidni anhidrovani silicijum dioksid je isključen (partija 9B), u jednoj partiji količina natrijum stearil fumarata je smanjena sa 1% (mas/mas) na 0,5% (partija 9C), a u tri partije je ispitivan kvalitet i kvantitet sredstva za raspadanje. U partiji 9D količina sredstva za raspadanje je povećana sa 5% (mas/mas) na 8%, u partiji 9E polovina količine krospovidona je zamenjena sa kroskaramelozom natrijum, a u partiji 9F krospovidon, koji je u svim partijama do sada bio kvaliteta veličine super finih čestica, zamenjen je za nešto grublji kvalitet krospovidona. U proceni dva kvaliteta krospovidona, nazivaju se krospovidon SF (kao u super-finom) i krospovidon F (kao u finom), respektivno.

Tabela 7 – Sastav artia tablete

[0154] Povećanje sastava granula od 95% tikagrelora (partija 8) sa 100 g na 500 g utiče na proizvodljivost tokom koraka procesa granulacije. Dosta materijala se zalepilo za zidove posude, kao i za radno kolo što je uzrokovalo jako trenje između radnog kola i dna posude. Proces je morao biti prekinut nekoliko puta da bi se sastrugao materijal. Procenjeno je da sastav nikad neće raditi u proizvodnom obimu i prema tome ove granule se nikada neće komprimovati u tablete.

[0155] Pronađeno je da smanjenje tikagrelora u sastavu granula i umesto toga dodavanje manitola kao punioca poboljšava proizvodljivost, sa manje prijanjanja materijala na zidove suda i radno kolo. I dalje je bilo potrebno da se nekoliko puta zaustavi proces i ostruže nešto materijala, ali je procenjeno da se sastav može obraditi. Granule koje sadrže 64% (partija 10) i 48% tikagrelora (partija 9) sa manitolom kao puniocem su procenjene, i adhezija materijala je obimnija kada je korišćeno 64% tikagrelora. Sa partijama granulacije uključujući 48% tikagrelora, samo neki materijal se zalepio za posudu i radno kolo.

[0156] Tabela 8 sumira rezultate i zapažanja za kompresiju tableta od različitih granula. Što se tiče vizuelnih zapažanja tokom kompresije, jedine dve partije sa problemima u proizvodnji su bile partija 9C, gde je količina lubrikansa smanjena sa 1,0% na 0,5% (mas/mas) što je pokazalo umerenu protočnost i tendencije ka hvatanju i lepljenju, i partija 9B, gde u formulaciju nije uključeno sredstvo za klizanje i uočena je slaba protočnost tokom kompresije tableta. Sve ostale partije su pokazale odličnu proizvodljivost. Prema tome je zaključeno da pogodna količina lubrikansa odgovara na 1,0% (mas/mas) gde nisu primećene tendencije lepljenja ili hvatanja, i protočnost je bila dobra, i da količina silicijum dioksida treba da bude 0,2 % (mas/mas) da bi se dobila mešavina praha sa dobrom protočnošću.

[0157] Upoređivanje tableta koje sadrže granule od 64% i 48% (mas/mas) tikagrelora, otkrilo je da veća količina tikagrelora u granulama dovodi do nešto kraćeg vremena raspadanja, videti partiju tableta i 9A i partiju tableta 10A. Sa većim punjenjem leka u granule, manja količina granula je uključena u formulaciju tableta (to bi uvek trebalo da nosi određenu količinu tikagrelora) a samim tim i veću količinu ekscipijensa za brzo oralno raspadanje. Iako je kratko vreme raspadanja važno za proizvod, odlučeno je da partija 9 koja uključuje 48% tikagrelora i manitol kao punilac treba da se koristi za dalje evaluacije studija formulacije s obzirom na probleme proizvodljivosti prikazane ranije u koraku procesa granulacije.

[0158] Poređenje partije 10A (5% krospovidon SF), sa partijom 9D (8% krospovidon SF), partijom 9E (2,5% krospovidon SF i 2,5% kroskarameloza natrijum), i 9F (5% krospovidon F) otkriveno je da povećanje sredstva za raspadnje od 5% do 8% nije skratilo vreme raspadanja, naprotiv, povećalo se sa 28 na 43 sekunde. Razmena polovine sredstava za raspadanje sa kroskarameloza natrijumom nije uticala na vreme raspadanja (obe partije 28 sekundi). Kako god, zamena krospovidona SF sa krospovidonom F skratila je vreme raspadanja od 28 na 22 sekunde i rezultiralo je odabirom krospovidona F za upotrebu u sastavu tableta.

Tabela 8 – Za ažana i rezultati iz rimera 3

Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje tvrdoće su manje od 20%. Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje mase tableta su manje od 4,0%. Tipično poželjne vrednosti za lomljivost su manje od 1,0%. Tipično poželjna vremena raspadanja su manja od 30 sekundi.

[0159] Ukratko, proizvodljivost granula tikagrelora je poboljšana smanjenjem sadržaja tikagrelora sa 95% na 48%. Zamena krospovidona u nešto grublji kvalitet je dala bolju granicu za ispunjavanje CQA za raspadanje. Sa sadržajem lubrikansa od 1,0% i sadržajem sredstva za klizanje od 0,2% protočnost tokom kompresije tablete je bila osigurana i time smanjen rizik od neispunjavanja CQA ujednačenosti dozne jedinice. Na osnovu ovih rezultata, sastav tableta partije 9F je odabran za dalju procenu, videti tabelu 9.

Tabela 9 – Prototi sastava orodis erzibilne tablete tika relora 90 m

Referentni primer 4 – Procena sredstva za raspadanje

[0160] Pošto je raspadanje jedna od primarnih karakteristika orodisperzibilnih tableta, primer 4 je postavljen kako bi se procenila količina i kvalitet sredstva za raspadanje koje će se koristiti.

[0161] Vodeći sastav iz prethodnih kompozicija uključuje 5% sredstva za raspadanje krospovidona, veličine finih čestica, koji je ovde nazvan krospovidon F[1]. Upoređen je sa krospovidonom od drugog dobavljača, koji je ovde nazvan krospovidon F[2] (tabela 10). Oba imaju približno istu distribuciju veličine čestica. Uključene količine su bile 0%, 2% i 5% (mas/mas) krospovidona i količina je kompenzovana sa F-MELT tip C u kompoziciji. Sve partije sadrže istu partiju granula tikagrelora, sa sledećim sastavom: 48,4% tikagrelora, 48,4% manitola, 3,00% hidroksipropilceluloze, i 0,25% silicijum dioksida, sve izraženo u masenim procentima.

Tabela 10 - Sredstvo za ras adane in reference tablet artie

[0162] Tabela 11 sumira rezultate eksperimenta procene sredstva za raspadanje u primeru 4.

Tabela 11 - Za ažana i rezultati

[0163] Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje tvrdoće su manje od 20%. Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje mase tableta su manje od 4,0%. Tipično poželjne vrednosti za lomljivost su manje od 1,0%. Tipično poželjna vremena raspadanja su manja od 30 sekundi. Tipično poželjni pragovi rastvaranja su najmanje 75% na 45 min i najmanje 80% na 60 min.

[0164] Kao što se može videti, svih pet partija je pokazalo dobru proizvodljivost sa dobrom protočnošću i bez hvatanja ili lepljenja na udarce tableta. Dobra protočnost se ogleda u maloj varijabilnosti u tvrdoći i masi tablete (RSD-vrednost) i sva tri atributa kvaliteta su dobri indikatori za postojanje rizika za neispunjavanje CQA ujednačenosti dozne jedinice u obimu proizvodnog procesa ako je nizak. Na raspadanje je jasno uticala količina krospovidona. Kao što se može videti 2% bilo krospovidona F[1] ili krospovidona F[2] dalo je najkraće vreme raspadanja. Upoređujući rastvaranje tableta koje sadrže 0, 2 i 5% krospovidona F[1] otkrile su da količina krospovidona nije imala veliki uticaj na rastvaranje. Imajući u vidu ove nalaze, odlučeno je da se nastavi da krospovidon F[1] bude uključen u formulaciju i da je poželjna količina krospovidona bliže 2% nego 5%.

Primer 5 – Procena sastava tablete

[0165] Cilj ove studije je bio da se ispita sastav tableta iz formulacije. Sprovedeno je 4+3 frakciono faktorijelno eksperimentalno izvođenje sa tri faktora; količinom natrijum stearil fumarata, koloidnim anhidrovanim silicijum dioksidom i krospovidonom.

[0166] Sastav partija tableta u ovoj studiji je detaljno prikazan u tabeli 12. Krospovidon je varirao između 1,0 do 4,0% (mas/mas), natrijum stearil fumarat između 1,0 do 3,0% (mas/mas) i konačno silicijum dioksid između 0,2 do 0,6% (mas/mas). Proizvedena je jedna partija granulacije od 600 g da podrži sve sastave tablete u studiji. Sastav granula je bio sledeći: 48,4% tikagrelora, 48,4% manitola, 3,00% hidroksipropilceluloze, i 0,25 % silicijum dioksida, sve izraženo u masenim procentima.

Tabela 12 – Sastav artia tableta u rimeru 5 % mas/mas

[0167] Zapažanja i rezultati iz studije su detaljno prikazani u tabeli 13. Primećena su vizuelna zapažanja tokom kompresije tableta kao što su protočnost i hvatanje/lepljenje. Tablete su analizirane na varijaciju mase i tvrdoće, lomljivost, raspadanje, i rastvaranje. Rezultati su proučavani i pojedinačno upoređivani kao i evaluirani koristeći alatku za eksperimentalno izvođenje Modde® (v 9.0 Umetrics AB, Švedska).

[0168] Kao što se može videti u tabeli 13, svih sedam partija je pokazalo dobru proizvodljivost sa dobrom protočnošću i bez hvatanja i lepljenja pri udaranju tableta. Dobra protočnost se ogleda u maloj varijabilnosti u tvrdoći i masi tableta (RSD-vrednost). Sve partije su dostigle željenu graničnu vrednost za lomljivost.

[0169] Rezultati su pokazali da manje i krospovidona i natrijum stearil fumarata daje kraće vreme raspadanja. Količina silicijum dioksida nije značajno uticala na vreme raspadanja, ali i natrijum stearil fumarat i silicijum dioksid su poboljšali protočnost. Povećana količina i natrijum stearil fumarata i krospovidona dala je nešto brže vreme rastvaranja, iako su svi bili u skladu sa poželjnim pragovima rastvaranja Q=70 za 45 min i Q=75 za 60 min.

Tabela 13 - Za ažana i rezultati

[0170] Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje tvrdoće su manje od 20%. Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje mase tableta su manje od 4,0%. Tipično poželjne vrednosti za lomljivost su manje od 1,0%. Tipično poželjna vremena raspadanja su manja od 30 sekundi. Tipično poželjne granice rastvaranja su najmanje 75% za 45 min i najmanje 80% za 60 min.

[0171] Ovi nalazi su doveli do sastava tableta za dalja ispitivanja gde je količina krospovidona smanjena sa 5,0 % na 2,0 % je se pokazalo da daje kraće vreme raspadanja, i kao i natrijum stearil fumarat i (ekstragranularni) silicijum dioksid poboljšavaju protočnost kada su malo povećane količine, za natrijum stearil fumarat sa 1,00% na 1,50% a za silicijum dioksid od 0,20% na 0,40%.

Primer 6 – Procena sastava granulacije i postupak sušenja

[0172] U cilju daljeg istraživanja sastava granula, ispitivanja frakcionog faktorijelog eksperimentalnog izvođenja su izvedena sa 4+3 izvođenja. Faktori su varirali količinu tikagrelora, hidroksipropilceluloze, i koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida.

[0173] U studijama opisanim u primerima 2 do 5, granule su osušene u posudi. Duplikati dve probe su izvedeni gde su granule sušene u sušnici sa pokretnim slojem kako bi se utvrdilo da li to ima uticaja na kvalitet tablete. Upotreba sušnica sa pokretnim slojem je tipična za proizvodnju u komercijalnim razmerama.

[0174] Sastavi iz ispitivanja granulacije u studiji su detaljno prikazani u tabeli 14 ispod. Sadržaj tikagrelora je varirao između 38 i 58 %, hidroksipropilceluloze između 2 i 6%, i na kraju silicijum dioksida između 0,25 i 0,75%. Kako tableta uvek treba da sadrži 90 mg tikagrelora, sastav tableta uključuje između 25,9 i 39,5% granula tikagrelora, videti tabelu 15 ispod. Različita količina granula je kompenzovana sa F-MELT tipom C u sastavu tablete. Što se tiče ostalih ekscipijenasa tablete, sve partije tableta su sadržavale 2,0% krospovidona, 1,5% natrijum stearil fumarata i 0,4 % silicijum dioksida. Sve izraženo u masenim procentima.

Tabela 14 – Sastav artia ranula

Tabela 15 - Sastav artia tableta

[0175] Zapažanja tokom procesa proizvodnje kao što su obradivost tokom granulacije, i protočnost kao i hvatanje/lepljenje tokom kompresije tableta su zabeležena. Tablete su analizirane na tvrdoću, masu, lomljivost, raspadanje i rastvaranje. Rezultati su proučavani i upoređeni pojedinačno, kao i evaluirani koristeći alatku za eksperimentalno izvođenje Modde® (v 9.0 Umetrics AB, Švedska). U tabeli 16 su sumirana zapažanja i rezultati iz primera 6.

[0176] Tokom procesa granulacije, povećanje kolčine tikagrelora uključenog u granule dovodi do povećanja u teškoći obrade. Adhezivne, kohezivne i male čestice tikagrelora imale su tendenciju da prijanjaju za zidove granulatora i bilo je potrebno da se proces zaustavi i par puta ostruže materijal sa zidova tokom procesa. S druge strane, rezultati analize tableta su otkrili da veća količina tikagrelora u granulama skraćuje vreme raspadanja tableta, što javlja da uključivanje većih količina tikagrelora u granulama dovodi do potrebe za manjim količinama granula koje se uključuju u formulaciju tableta i time više F-MELT koji pomaže raspadanju. Ovi nalazi potvrđuju rezultate iz primera 3, gde su poređane granule sa 95%, 64% i 48% (mas/mas) tikagrelora.

[0177] Vreme raspadanja je takođe smanjeno dodavanjem veće količine hidroksipropilceluloze u granule. Ovo se može objasniti time što veća količina hidroksipropilceluloze čini granule tvrđim i manje sklonim drobljenju tokom kompresije tablete. Drobljenje granula bi stvorilo male čestice koje bi se vezivale za F-MELT i time bi se povećavalo vreme raspadanja. Takođe se pokazalo da je veća količina hidroksipropilceluloze neznatno povećala brzinu rastvaranja tikagrelora.

[0178] Kao što se može videti u tabeli 16 sve partije su pokazale dobru proizvodljivost sa dobrom protočnošću i bez hvatanja ili lepljenja kod udaranja tableta. Dobra protočnost se ogleda u maloj promenljivosti u tvrdoći i masi tableta (RSD- vrednost), sve ukazujući da je rizik od neispunjavanja CQA neujednačenosti dozne jedinice u procesu proizvodnje mali. Takođe je primećeno da su sve tablete dostigle željene granične vrednosti za lomljivost.

[0179] Čini se da količina silicijum dioksida u granulama nije uticala na kvalitet tableta, ali kako veća količina olakšava proces granulacije smanjenjem adhezivne i/ili kohezivne prirode čestica tikagrelora, odlučeno je da veću količinu silicijum dioksida treba uključiti u granule.

[0180] Nakon studije izvršene su sledeće promene u sastavu granulacije. Količina hidroksipropilceluloze je povećana sa 3,0 na 4,0% jer se pokazalo da veća količina skraćuje vreme raspadanja. Količina silicijum dioksida u granulama je povećana sa 0,25% na 0,75% da bi se smanjila adhezivna i/ili kohezivna priroda čestica tikagrelora. Količina tikagrelora nije promenjena jer je izgledalo da veća količina ima negativan uticaj na obradivost, dok se činilo da manja količina ima negativan uticaj na vreme raspadanja.

Tabela 16 - Za ažana i rezultati

[0181] Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje tvrdoće su manje od 20%. Tipično poželjne RSD vrednosti za merenje mase tableta su manje od 4,0%. Tipično poželjne vrednosti za lomljivost su manje od 1,0%. Tipično poželjna vremena raspadanja su manja od 30 sekundi. Tipično poželjne granice rastvaranja su najmanje 75% za 45 min i najmanje 80% za 60 min.

[0182] Tabele 17 i 18 ispod pokazuju analizu granula i tableta koje sadrže granule koje su bile ili osušene na tacni ili osušene u pokretnom sloju. Granle u N1 i N1b sadrže 38% tikagrelora, dok granule u N4 i N4b sadrže 58% tikagrelora. N1 i N4 su osušeni na tacni, a N1b i N4b su osušeni u pokretnom sloju. Kao što se može videti u tabeli 17, N4 id N4b imaju veću distribuciju veličine čestica od N1 i N1b, ali u oba slučaja sušenje u pokretnom sloju stvara manje čestice od sušenja na tacni, što takođe rezultira većim Carr-ovim indeksom za obe granule osušene u pokretnom sloju. S druge strane, dva postupka sušenja ne stvaraju velike razlike u kvalitetu tableta, videti tabelu 18. Otuda je pronađeno da je sušenje u pokretnom sloju potencijalno pogodno za komercijalnu proizvodnju bez značajnog uticaja na kvalitet tableta.

Tabela 17 – Poređene ranula osušenih na tacni i osušenih u okretnom slou

Tabela 18 – Poređene tableta koe sadrže bilo ranule osušene na tacni ili u okretnom sloju

Primer 7 – Sastavi tableta

[0183] Sastav prikazan u tabeli 19A je pripremljen i namenjen je da se ilustruje pronalazak.

Tabela 19A – Sastav tablete sa 90 m tika relora

[0184] Takođe se može pripremiti kompozicija prikazana u tabeli 19B.

Tabela 19B - Sastav tablete sa 60 m tika relora

Primer 8 – Proizvodnja tableta

[0185] Tablete od 600 mg koje sadrže 90 mg tikagrelora, prema primeru 7, proizvedene su prema sledećem postupku. Silicijum dioksid, koloidni anhidrovani, tikagrelor, hidroksipropilceluloza i manitol su suvo pomešani u mešalici sa visokim smicanjem oko 5 minuta da se dobije ukupna masa od 9 kg suvih sastojaka. Zatim, vlažna granulacija je izvedena dodavanjem tečnosti za granulaciju (voda, 18,4% (mas/mas)) u suve sastojke. Mešavina vlažnih granula je samlevena u mlinu za prosejavanje sa rotirajućim propelerom a zatim osušena u sušnici sa pokretnim slojem sa temperaturom ulaznog vazduha za sušenje od 50°C. Ovo je praćeno mlevenjem u mlinu za prosejavanje sa rotirajućim propelerom. Završno mešanje je izvedeno u difuzionoj mešalici. Granule koje sadrže tikagrelor, silicijum dioksid, koloidni anhidrovani, F-MELT tip C, krospovidon i natrijum stearil fumarat su zatim mešane zajedno oko 20 minuta. Konačna mešavina je komprimovana u tablete korišćenjem snagom pomognute prese za tablete.

[0186] Utvrđeno je da su sile sabijanja tableta između 7,9 kN i 13,1 kN dovoljne da obezbede tablete koje imaju odgovarajuću tvrdoću (približno 65N). Ove tablete imaju prihvatljive vrednosti vremena raspadanja, brzine rastvaranja, tvrdoće, i lomljivosti.

[0187] Ovaj postupak je srazmerno povećan korišćenjem veličina partija krajnje mešavine u oblasti od 256 kg. Ove tablete takođe imaju prihvatljive vrednosti vremena raspadanja, brzine rastvaranja, tvrdoće, i lomljivosti.

Primer 9 – Procena velčine čestica leka i proizvodnih parametara na svojstva tablete

[0188] Procenjivan je uticaj (i) veličine čestica supstance leka, (ii) količine tečnosti za granulaciju i (iii) vremena dodavanja vode na proizvodnju tableta. Sastav tablete je u skladu sa primerom 7, i procesom proizvodnje u skladu sa primerom 8, osim gde je drugačije naznačeno. Tablete proizvedene u ovoj studiji bile su okrugle i zakošenih ivica, veličine 14 mm. 8 od 10 testiranih partija bile su takođe ispupčene.

[0189] Odabrane su dve partije supstance leka sa niskom i visokom vrednošću D (v, 0,9). Vreme dodavanja vode je variralo korišćenjem 2 ili 4 mlaznice za prskanje. Eksperimentalno izvođenje je prikazano u tabeli 20. Glavni odgovori su testovi, prihvatljiva vrednost (AV) za varijaciju sadržaja, raspadanje i rastvaranje.

Tabela 20 – Eks erimentalno izvođene za korak ranulacie

[0190] Sve partije su uzorkovane pri tri ili četiri različite sile sabijanja pre početka kompresije partije tableta. Dodatno, analizirano je raspadanje za svaku silu zbijanja. Tvrdoća tableta je testirana kao sila loma dijametralne kompresije.

[0191] Uzorci tableta su povučeni za UoDU iz kompozitnog uzorka i izračunata je vrednost AV.

[0192] Pored toga, tablete su uzorkovane i analizirane prema metodi koju je predložio Garcia (Garcia, Thomas et.al. Recommendations for the assessment of blend and content uniformity: modifications to withdrawn FDA draft stratified sampling guidance, J. Pharm. Innov., 2014, (DOI) 10.1007/s12247-014-9207-0), videti dole. Uzorci sa 40 lokacija su povučeni, 20 lokacija je odabrano za analizu (n=3). Uzorci su analizirani za 4 od 10 partija.

[0193] Da bi se ispunili kriterijumi prihvatljivosti za ujednačenost mešavine, prema Garcia, RSD svih individualnuh rezultata treba da bude <3,0% (n=1 na 10 lokacija) ili <5,0% (n=3 na 10 lolokacija pod uslovom da razlog nije analitička ili greška uzorkovanja). Ovaj kriterijum je korišćen za sticanje znanja za procenu homogenosti.

[0194] Uzimanje uzoraka i analiza na izgled obavljeni su u 4 do 5 navrata. Uzimanje uzoraka za raspadanje i lomljivost obavljeno je u približno 5 navrata.

[0195] Analize rastvaranja su vršene iz kompozitnog uzorka.

Završna mešavina

[0196] Opšti cilj finalne mešavine je da proizvede ujednačenu mešavinu koja se može komprimovati u tablete koje dosledno sadrže potrebnu dozu tikagrelora. Analizirane su četiri partije, koje su uključivale probe sa malom/velikom količinom vode, malom/velikom veličinom čestice supstance leka i skratkim/dugim vremenom dodavanja vode. Rezultati ujednačenosti mešavine u prahu, prikazani u tabeli 21, potvrđuju da je mešavina u prahu adekvatno homogena nakon završnog mešanja.

Tabela 21 – Test završne mešavine

Kompresija tableta

[0197] Svrha ove jedinične operacije bila je da se izmešani prah komprimuje u tablete koje dosledno obezbeđuju ciljani CQA. Rezultati svojstava tableta uključuju test i UoDU, masu, tvrdoću, debljinu, lomljivost, raspadanje i rastvaranje.

Analiza i uniformnost doznih jedinica

[0198] Da bi se detaljnije procenio UoDU, korišćena je procena zasnovana na metodi koju je predložio Garcia:

<•>Svi pojedinačni rezultati testa treba da budu u opsegu od 75,0% do 125,0% ciljane jačine.<•>Prolaz ASTM E2709/E2810 koristeći kriterijum prihvatanja od 90% pouzdanosti i 95% pokrivenosti za ukupan broj testiranih doznih jedinica.

[0199] Sve partije koje su ocenjene ovom metodom bile su uspešne u ispunjavanju kriterijuma, videti tabelu 22.

Tabela 22 – Individualni test i test rihvatlivosti ASTM E2709/E2810

[0200] Rezultati testa su prikazani u tabeli 23. Rezultati pokazuju da su sve partije osim jedne bile unutar intervala testa od 95% do 105%.

Tabela 23 - Test

Masa tablete

[0201] Rezultati su prikazani u tabeli 24 ispod. Partije su bile u rasponu od 571 mg do 615 mg i imale srednju vrednost između 597 i 602 mg. Mala varijacija u masi tablete ukazuje na dobar protok praha koji doprinosi sposobnosti doslednog isporučivanja prave količine tikagrelora u finalnom proizvodu.

Tabela 24 – Mase tablete

Tvrdoća, debljina, lomljivost, i raspadanje tableta

[0202] Tvrdoća i raspadanje tableta u odnosu na silu sabijanja je ispitivana dobijanjem profila sabijanja za svaku partiju, videti tabelu 25.

Tabela 25 - Vreme ras adana u sekundama n=6 kao funkcia sile sabianja

[0203] Sile sabijanja potrebne da se dobije tvrdoća od 65N su između 7,9 kN do 13,1 kN između partija. Utvrđeno je da što je materijal finije veličine, mereno kao D (v, 0,1) u granulama supstance leka, to je manja sila sabijanja da se postigne ista tvrdoća tableta, ovde 65 N.

[0204] Vreme raspadanja tableta za sve partije tokom kontinuirane kompresije tablete bilo je ispod cilja CQA od 30 sekundi. Zavisnost raspadanja od sile sabijanja prikazana je u tabeli 25 iznad. Postoji blaga zakrivljenost sa minimumom približno pri sili pritiska korišćenoj za svaku partiju.

[0205] Tokom kontinuirane proizvodnje partija tableta praćena je prosečna tvrdoća i lomljivost. Rezultati su prikazani u tabeli 26.

Tabela 26 - Tvrdoća lomlivost i deblina tableta

[0206] Lomljivost tablete je 0,1% ili manja, što je malo u poređenju sa zahtevima u farmakopeji (<1,0%). Vreme raspadanja je bilo ispod cilja CQA za sve partije.

[0207] Rezultati pokazuju samo malu varijaciju između i unutar partija. Visina je uopšteno bila 3,7 do 3,8 mm. Nešto veća debljina ovih tableta u poređenju sa ranije testiranim tabletama je zbog kratkog vremena granulacije i male količine tečnosti za granulaciju, što daje granule manje gustine i manje veličine četica. Potrebno je manje sabijanja da bi se dobila ciljna tvrdoća od 65 N korišćena za ove studije, pa je zbog toga i nešto deblja tableta.

[0208] Da zaključimo, mala varijacija u visini tableta je pokazatelj čvrstoće proizvoda u odnosu na procenjenu razmeru promena, podešavanja parametara procesa i veličine čestica supstance leka. Izgled tableta

[0209] Izgled tableta je vizuelno procenjen. Oštećenje ivice povezano sa podešavanjem mehanizma struganja koje je otkriveno u nekoliko slučajeva, nakon podešavanja oštećenja su nestala. Teško vidljive mrlje od blago roze boje su primećene u jednom slučaju i najverovatnije su povezane sa bojom supstance leka. Sveukupno, nije bilo zapažanja hvatanja, lepljenja, zadebljanja ili uslojavanja za bilo koju od partija.

Rastvaranje tableta

[0210] Količina rastvorenog tikagrelora nakon 45 i 60 minuta je sumirano u tabeli 27.

Tabela 27 – Rastvarane nakon 45 i 60 minuta % zahteva na etiketi, (n=6)

[0211] Količina rastvorenog tikagrelora je dostigla cilj u svim partijama. Uočeno je da su faktori granulacije koji su procenjeni, blago uticali na brzinu rastvaranja. Čini se da povećano rastvaranje dolazi od kratkog vremena granulacije, male količine tečnosti za granulaciju i supstance leka sa malom veličinom čestica.

Zaključak o kompresiji tablete

[0212] Rezultati pokazuju da je korak kompresije tablete adekvatan za komprimovanje izmešanog praha u tablete koji obezbeđuju ciljani Kritični Atributi Kvaliteta (CQA). Pored toga, upotreba alata za bušenje sa utiskivanjem u ovoj studiji izgleda da nema uticaja na kvalitet tableta.

Primer 10 – Procena mehanizma rastvaranja tableta

[0213] Merenja koeficijenta refleksije fokusiranog snopa su sprovedena na seriji granula tikagrelora i granula F-melt tip C, svaka sa rasponom veličina čestica.

Mehanizam rastvaranja tableta

[0214] U FBRM aparatu, prečnik sonde je bio približno 6 mm i imao je safirni prozor na kraju sonde. Vreme integracije je podešeno na 5 sekundi. Instrument je podešen na "grubi režim" a brzina skeniranja žarišne tačke na 2 m/sec. Sonda je postavljena 2 cm iznad lopatice i blago nagnuta prema kretanju. Primarni skup podataka sadrži pune raspodele veličina čestica 1-1000 µm pri vremenskoj rezoluciji od 5 sec. Iz tog skupa podataka izračunate su kinetičke krive pokazujući različite veličine frakcija a frakcija 40-100 µm je bila frakcija odabrana za poređenje. Ova frakcija je bila izabrana pošto je iznos broja bio veći za ovu frakciju. Dodatno, varijabilnost između kinetičkih profila je bila niska za frakcije sa većim iznosom broja.

[0215] Merenja su sprovedena UV sondom koja je postavljena u posudu sa razmakom od 2 mm. Medijum za rastvaranje je bio 900 ml vode sa 0,2% tween 80. Brzina lopatice75 rpm. Pored toga, FBRM sonda je postavljena u posudu kako bi se istovremeno izmerile čestice u posudi.

[0216] Rezultati su prikazani na slikama 4 i 5.

[0217] Rezultati FBRM na slici 4 pokazuju različite frakcije veličine čestica iz API granula u posudi za rastvaranje. Za sve veličine iznos broja se u početku povećava u posudi, a zatim se smanjuje na samo nekoliko procenata nakon 60 min. Početno povećanje u broju zavisi od toga da li se granule dodaju u posudu u nultom vremenu a kinetičko rastvaranje čestica je sporije od vremena koje je potrebno da se čestice rasporede u posudi. Vreme kada se čini da bi maksimum broja bio drugačiji u zavisnosti od načina i vremena kada se granule dodaju u posudu, i stoga nije relevantno gde se na vremenskoj osi pojavljuje maksimum. Kako god, kinetika opadajućeg nagiba pokazuje kojom brzinom se rastvaraju čestice i stoga se može videti da je rastvaranje čestica brže tokom prvih 30 min a nakon toga kinetika je sporija.

[0218] Rezultati FBRM na slici 5 različite frakcije veličine čestica iz F-melt u posudi za rastvaranje. Za sve veličine početno povećanje u količini čestica se može videti tokom prvih minuta, zatim malo smanjenje tokom nekoliko minuta pre nego što iznos broja ostane donekle na konstantnoj vrednosti. Početno povećanje broja zavisi od toga da li se granule dodaju u posudu u nultom vremenu. Kako god, skoro konstantna vrednost čestica posle toga ukazuje da se rastvaranje čestica F-melt dešava prilično brzo, tokom prvog minuta i istovremeno se čestice distribuiraju u posudi i prema tome se ne primećuje dalje smanjenje broja čestica. Ovo izgleda da će biti u skladu sa materijalom F-melt koji u velikoj meri sadrži manitol osušen raspršivanjem i stoga je izveden da se brzo rastvori.

[0219] Ukratko, otkriveno je da rastvaranjem tableta dominiraju svojstva API granula, dok F-Melt izaziva brzo raspadanje tipično za orodisperzibilne tablete. Prema tome je važno da se spreči agregacija API čestica tokom raspadanja i rastvaranja.

Uticaj skladištenja

[0220] Model granula koje sadrže tikagrelor je čuvan na 40°C pri 75% relativne vlažnosti (RH) tokom 1 meseca da bi se proučavale karakteristike rastvaranja korišćenjem FBRM postupka opisanog iznad. Sveže, tj. neskladištene ("model"), granule su bile pripremljene za poređenje. Rezultati su prikazani na slikama 6 i 7. Čestice tikagrelora su primljene od tri različita dobavljača: dobavljač 1 ("AZ"); dobavljač 2 ("DSM"); dobavljač 3 ("Omnichem").

[0221] I za partiju granula kao model i za partiju granula za skladištenje koje sadrže tikagrelor isporučen od "AZ", oba profila pokazuju povećanje čestica praćeno smanjenjem broja. Kako god, za materijal koji je uskladišten na 40°C i 75% RH tokom jednog meseca, primećuje se sporije rastvaranje čestica. Pored toga, ostalo je još čestica u posudi nakon 60 min od uskladištenog materijala. Sličan ukupni obrazac je primećen za materijal isporučen od ostalih dobavljača. Sporije rastvaranje čestica iz materijala koji je bio uskladišten je u korelaciji sa brzinama oslobađanja tikagrelora. Poređenje podataka prikazanih na slikama 6 i 7 pokazuje da tikagrelor ima sporije oslobađanje iz granula koje su bile uskladištene tokom mesec dana u poređenju sa neskladištenim granulama.

[0222] Ukratko, nađeno je da ponašanje modela granula koje sadrže tikagrelor nakon skladištenja odgovara onom kod starih tableta. Iz ovoga, zaključeno je da granule leka izazivaju promene u rastvaranju pri starenju u tabletama.

Primer 11 – Uticaj skladištenja na poroznost granula leka

[0223] Distribucija zapremine pora i veličine pora određene su pomoću živine porozimetrije (Micromeritics AutoPore III 9410). Određivanje je izvršeno u intervalu prečnika pora 115 µm >ɸ> 0,0030 µm (30Å). Površinski napon i kontaktni ugao žive su podešeni na 485 mN/m i 130°, respektivno. Prazna korekcija je korišćena da kompenzuje sabijanje delova sistema penetrometera pri visokim pritiscima. Materijali koji su korišćeni za testiranje su: granule tikagrelora ("3606"), konačna mešavina tablete ("3606 FB"); granule F-melt tip C ("F-melt"); čestice tikagrelora od dobavljača 1 ("AZ"); čestice tikagrelora od dobavljača 2 ("DSM"); čestice tikagrelora od dobavljača 3 ("Omnichem").

[0224] Da bi se osiguralo da porozimetar pokazuje ispravan upad, izvršen je test sa referentnim materijalom od aluminijum oksida silicijum dioksida pre analize. Jedan od penetrometara koji se koristi za analizu granula je korišćen za referentni test. Rezultat je dao kumulativnu zapreminu pora od 0,55 cm<3>/g i a srednji prečnik pora (na osnovu zapremine) od 73 Å. Referentne vrednosti su 0,56±0,02 cm<3>/g i 75±5 A, respektivno. Rezultati su prikazani u tabeli 28.

Tabela 28 – Podaci o poroznosti Hg za testirane materijale pre i posle skladištenja (1 mesec na 40°C /

75% RH

[0225] Podaci o Hg poroznosti za granule zajedno sa podacima u primeru 10 ukazuju da smanjena poroznost i/ili povećana agregacija uzrokuju smanjenje brzine rastvaranja za stare tablete. Čini se da su karakteristike veličina čestica leka i površina čestica u interakciji sa parametrima procesa vlažne granulacije što rezultira specifičnom distribucijom veličine agregacije, što povratno utiče na rastvaranje tableta.

Primer12 - Uticaj veličine čestica na rastvaranje nakon skladištenja

[0226] Četiri partije tableta su procenjene radi proučavanja efekata veličine čestice na brzinu rastvaranja tableta pre i nakon skladištenja.

[0227] Tablete su napravljene u skladu sa kompozicijom iz primera 7. Parametri povezani sa API (D (v, 0,9)) i proizvodnjom tableta (tečnost za granulaciju i vreme mešanja) su prikazani u tabeli 29.

Tabela 29 – efekat oroznosti na rastvarane nakon skladištena

[0228] Smanjenje rastvaranja nakon 1 meseca skladištenja tipično nije bilo više od oko 10 do 11%, iako je u partiji 44 smanjenje bilo oko 7%.

Primer 13 – Efekat veličine čestica tikagelora i svojstva površine

[0229] Ova studija je sprovedena da bi se procenili mogući efekti varijabilnosti sirovina između dobavljača, uglavnom fizičke karakteristike kao što su veličina čestica/osobina i svojstva površine na kvalitet tablete i vreme raspadanja.

[0230] Testirane partije supstance leka su prikazane u tabeli 30.

Tabela 30 – Partie su stance leka

[0231] TOF-SIMS karakterizacija površine je sprovedena na različitim partijama leka. TOF-SIMS spektri su bili dobijeni u modovima pozitivnih i negativnih jona u režimu masene visoke rezolucije za sve prahove. Za eksperimente je korišćen TOF.SIMS (ION-TOF GmbH, Germany). Primarni joni su bili 30 keV Bi3+ jonski klasteri. Korišćen je elektronski poplavni pištolj za kompenzaciju naelektrisanja površine uzorka.

[0232] Uzorci su analizirani kako su primljeni ispuštanjem praha sa male špatule na dvostranu traku na aluminijumskoj ploči od 1 cm<2>. Ploče su vibrirane da bi se prahovi slegli na traku. Višak praha je bio oduvan čistim CO2. Ovi uzorci su bili: partija 12801, partija AAAU, Omnichem partija 300000-01, i DSM partija LHCYAA4005. Pored toga što je analizirana kako je primljena, DSM partija LHCYAA4005 je kriomlevena ručno u avanu napunjenom tečnim azotom da bi se otkrila unutrašnjost čestica. Dobijeni kriomleveni prah je postavljen kao i primljeni prahovi.

[0233] Maseni spektri visoke rezolucije primljenih uzoraka su dobijeni iz površine 500 µm x 500 µm sa 128 x 128 piksela. Maseni spektri visoke rezolucije kriomlevenog praha su dobijeni iz površine 200 µm x 200 µm sa 64 x 64 piksela. Nominalna veličina primarnog snopa u režimu masene visoke rezolucije je približno 5-6 µm.

[0234] Pored toga, dobijene su slike visoke prostorne rezolucije praha DSM partije LHCYAA4005 pre i posle kriomlevenja. Slike visoke prostorne rezolucije bile su 200 µm x 200 µm (sa 1024 x 1024 piksela) za primljeni uzorak i 100 µm x 100 µm (sa 512 x 512 piksela) za kriomleveni uzorak. Prema tome, sve slike su usklađene sa nominalnim prečnikom primarnog snopa od 0,2 µm režima visoke prostorne rezolucije.

[0235] Analiza podataka je obavljena korišćenjem softvera koji je obezbedio dobavljač instrumenta (Surface Lab 6.3, Measurement Explorer, ION-TOF GmbH, Germany).

[0236] Distribucija veličine čestica: oko 3 ml suvog praha je izmereno na 0,1 bar pomoću Malvern Mastersizer 2000.

[0237] Prahovi tikagrelora su okarakterisani kao slabo protočni, na primer kao što pokazuje veliki Hausnerov odnos (tapkana gustina/nasipna gustina ~ 1.8-2.0). Distribucija veličine čestica (PSD) tipična za tri proizvođača supstance leka je data u tabeli 30.

[0238] Veća frakcija veličine D (v, 0,9) otkrivena za snabdevanje AZ Ops odgovara proširenijoj strukturi čestica što, zauzvrat, daje najmanju protočnost (najviši Hausnerov koeficijent).

[0239] Za formulaciju tikagrelora koja se brzo raspada, verovatno je važno kontrolisati varijabilnost supstance leka u formulacijama.

[0240] Pored varijacija supstance leka PSD, veruje se da površinske osobine tikagrelora različitih partija takođe mogu doprineti svojstvima tableta, posebno brzini rastvaranja. TOF-SIMS analiza različitih partija leka otkrila je nešto drugačiji sastav površine za jednu partiju DSM u poređenju sa AZ Ops i Omnichem materijalima.

[0241] Ukratko, važno je kontrolisati fizičke osobine leka kako bi se dobio izdržljiv proizvodni proces u velikom obimu. Varijacije u strukturama čestica i potencijalnim površinskim svojstvima čestica su ocenjene kao posebno sposobne da utiču na svojstva finalnog proizvoda.

Primer 14 – Procena stabilnosti tableta

[0242] Efekti skladištenja na tablete iz primera 7 su proučavani nakon otvorenog skladištenja pod različitim uslovima, kao i skladištenja u aluminijumskim/aluminijumskim blister pakovanjima sa aluminijumskom folijom laminatnog oblika i aluminijumskom pokrivnom folijom (AI/AI blister). Tablete su proizvedene korišćenjem postupka koji je u skladu sa onim u primeru 8 iznad.

Istraživačka studija stabilnosti naprezanja

[0243] Prikazane su performanse orodisperzibilnih tableta tikagrelora tokom razvoja pod stresnim uslovima na otvorenom. Studija je izložila orodisperzibilne tablete tikagrelora u otvorenom sudu na različite uslove temperature i vlažnosti. Čuvanjem tableta u otvorenom sudu, one su bile izložene dodatnom stresu vlažnosti nego što bi bile kada se nalaze u pakovanju AI/AI blisteru.

Protokol stabilnosti

Uslovi skladištenja i protokoli uzorkovanja

[0244] Primarne partije za stabilnost i podržavajuća partija su uskladištene u skladu sa ICH smernicama Q1A. Detalji vremenskih tačaka za svaki uslov su predstavljeni u tabeli 31.

Tabela 31 Protokol uzorkovana i skladištena za rimarne studie stabilnosti

[0245] Temperatura se kontroliše na ±2°C a vlažnost se kontroliše na ±5% RH. Istraživana partija za stabilnost je čuvana u otvorenom sudu 1 mesec u sledećim klimatskim uslovima 25°C/60% RH, 30°C/65% RH, 40°C/75% RH i 50°C/amb.

Foto stabilnost

[0246] Foto stabilnost je izvedena na jednoj partiji iz primarne studije stabilnosti u skladu sa ICHQ1B. Testovi stabilnosti i granice prihvatanja

[0247] Stabilnost orodisperzibilnih tableta tikagrelora od 90 mg je procenjena praćenjem odgovarajućih hemijskih i fizičkih karakteristika tokom studije stabilnosti. Izvršeno testiranje je uključivalo: analizu pomoću HPLC, proizvode degradacije pomoću HPLC, raspadanje, rastvaranje (0,2% Tween 80), mikrobne granice i tvrdoću tableta. Ispitivanje mikrobnih granica je bilo primenjeno na 6 meseci na 40°C/75 %RH i u vremenskoj tački za 12, 24 i 36 meseci na 25°C/60 %RH u ICH primarnoj stabilnosti studije AI/AI blistera.

Rezultati

[0248] ICH Primarni podaci o stabilnosti i prateći podaci o stabilnosti dobijeni za tablete iz primera 7 u aluminijum/aluminijum (AI/AI) blister pakovanjima su predstavljena u tabelama 32 do 39.

[0249] ICH ključni podaci o foto stabilnosti dobijeni za tablete iz primera 7 uskladištene u otvorenom sudu direktno izloženom svetlosti su predstavljeni u tabeli 40.

[0250] Stabilnost tableta iz primera 7 je testirana u uslovima stresa, 50°C/temperature okoline (amb) do 3 meseca u AI/AI blisteru. Tezultati ovog testa su predstavljeni u tabelama 41 do 44.

[0251] Stabilnost tableta iz primera 7 je testirana u uslovima stresa, otvoreno skladištenje (istraživački test) do 1 mesec u različitim klimatskom uslovima. Rezultati se mogu naći u tabelama 45 do 48. Stabilnost tableta iz primera 7 uskladištena u 4-slojnoj aluminijumskoj vreći (Al vreća, rasuto pakovanje) testirano je pod različitim uslovima do 6 meseci. Rezultati se mogu naći u tabelama 49 do 54.

Tabela 32 – odaci o stabilnosti tableta na 25°C/60%RH artia 51 skladišteno u AI/AI blisterima

Tabela 34 - Podaci o stabilnosti tableta na 25°C/60%RH artia 52 skladišteno u AI/AI blisterima

Tabela 35 - Podaci o stabilnosti tableta na 40°C/75%RH artia 52 skladišteno u AI/AI blisterima

Tabela 36 - Podaci o stabilnosti tableta na 25°C/60%RH artia 53 skladišteno u AI/AI blisterima

Tabela 37 - Podaci o stabilnosti tableta na 40°C/75%RH artia 53 skladišteno u AI/AI blisterima

Tabela 38 - Podaci o stabilnosti tableta na 25°C/60% RH artia 54 skladišteno u AI/AI blisterima

Tabela 39 - Podaci o stabilnosti tableta na 40°C/75%RH artia 54 skladišteno u AI/AI blisterima

Fotostabilnost

[0252]

Tabela 40 - Podaci o stabilnosti za foto stabilnost tableta artia 51

Studije stabilnosti pod stresom

[0253]

Tabela 41 - Podaci o stabilnosti za stresno stanje, 50°C/amb za tablete, partija 51 skladišteno u AI/AI blisteru

Tabela 42 - Podaci o stabilnosti za stresno stanje, 50°C/amb za tablete, partija 52 skladišteno u AI/AI blisteru

Tabela 43 - Podaci o stabilnosti za stresno stanje, 50°C/amb za tablete, partija 53 skladišteno u AI/AI blisteru<

Tabela 44 - Podaci o stabilnosti za stresno stanje, 50°C/amb, za tablete, partija 54 skladišteno u AI/AI blisteru<

Stres, otvorene studije stabilnosti (istraživanje)

[0254]

Tabela 45 - Podaci o stabilnosti za stresno stanje, 25°C/60%RH za tablete, partija 45 skladištenje otovreno

Tabela 46 - Podaci o stabilnosti za stresno stanje, 30°C/65%RH za tablete, partija 45 skladištenje otvoreno

Tabela 47 - Podaci o stabilnosti za stresno stanje, 40°C/75%RH za tablete, partija 45 skladištenje otvoreno

Tabela 48 - Podaci o stabilnosti za stresno stanje, 50°C/amb za tablete, partija 45 skladištenje otvoreno

Tabela 49 – Podaci stabilnosti orodisperzibilnih tableta tikagrelora na 25°C/60% RH, 90 mg, partija 51, skladišteno u Al vrećama

Tabela 50 - Podaci stabilnosti orodisperzibilnih tableta tikagrelora na 40°C/75% RH, 90 mg, partija 51, skladišteno u Al vrećama

Tabela 51 - Podaci stabilnosti orodisperzibilnih tableta tikagrelora na 25°C/60% RH, 90 mg, partija 52, skladišteno u Al vrećama

Tabela 52 - Podaci stabilnosti orodisperzibilnih tableta tikagrelora na 40°C/75% RH, 90 mg, partija 52, skladišteno u Al vrećama

Tabela 53 - Podaci stabilnosti orodisperzibilnih tableta tikagrelora na 25°C/60% RH, 90 mg, partija 53, skladišteno u Al vrećama

Tabela 54 - Podaci stabilnosti orodisperzibilnih tableta tikagrelora na 40°C/75% RH, 90 mg, partija 53, skladišteno u Al vrećama

Rezime rezultata i diskusija

ICH primarne studije stabilnosti

[0255] Podaci o stabilnosti tableta uskladištenih u AI/AI blisterima ne pokazuju značajne promene u opisu, testu, proizvodima razgradnje, raspadanju ili rastvaranju nakon 12 meseci skladištenja na 25°C/60% RH. Skladištenje u ubrzanom stanju od 40°C/75% RH posle 6 meseci ne pokazuje značajne promene u opisu, testu, proizvodima razgradnje, raspadanju ili rastvaranju. Rastvaranje pokazuje varijaciju u podacima tokom vremena, ali se ne može videti trend i svi rezultati ispunjavaju zahtevani opis.

[0256] Sadržaj vode i mikrobni kvalitet ne pokazuju značajne promene posle 12 meseci skladištenja na 25°C/60% RH. Skladištenje u ubrzanom stanju od 40°C/75%RH posle 6 meseci ne pokazuje značajne promene.

[0257] Tvrdoća tableta se generalno smanjuje kao rezultat upijanja vlage, što slabi tablete. Prema tome, sprečavanje upijanja vlage je korisno za stabilnost tablete. Kako god, subjektivna čvrtina tableta je i dalje dobra čak i ako je tvrdoća smanjena upijanjem vlage.

Foto stabilnost i stresno stanje

[0258] Podaci o stabilnosti za tablete skladištene u otvorenoj posudi u uslovima foto stabilnosti pokazuju da svetlost nije imala značajan uticaj na stabilnost tableta. Nastajanje jednog proizvoda razgradnje je primećeno na veoma niskim nivoima za tablete koje su bile direktno izložene svetlosti. Lek je potpuno zaštićen u AI/AI blister pakovanju jer je neprobojan za svetlo. Stresno stanje na 50°C/okolina ne pokazuje značajne promene u opisu, testu, proizvodima razgradnje, raspadanju, rastvaranju, vodi ili mikrobnom kvalitetu nakon 3 meseca skladištenja u AI/AI blisterima.

Istraživačka studija stabilnosti stresa

[0259] Podaci o stabilnosti dobijeni tokom istraživanja pokazuju da otvoreno skladištenje do 1 meseca, izgleda da nema štetnog uticaja na opis, test, proizvode razgradnje, raspadanje ili rastvaranje. Uočeno je povećanje sadržaja vode za tablete čuvane u vlažnim uslovima. Ovo povećanje količine vode izgleda da utiče na tvrdoću tableta jer čini tablete mekšim. Ovo je unutrašnja osobina za orodisperzibilne tablete jer su osmišljene da upijaju vodu i lako se raspadaju.

Primer 15 – Studija relativne bioraspoloživosti (Studija A)

[0260] Studija relativne bioraspoloživosti (u daljem tekstu klinička studija A) uporedila je orodisperzibilnu tabletu iz primera 7, primenjenu sa vodom (nakon oralne disperzije) i bez vode, u filmom obloženu tabletu koja sadrži 90 mg tikagrelora. U kliničkoj studiji A, orodisperzibilna tableta je takođe suspendovana u vodi i primenjena kroz nazogastričnu sondu i upoređena sa filmom obloženom tabletom.

[0261] Sastav orodisperzibilne tablete korišćene u kliničkoj studiji A je bio identičan onom iz primera 7 i bio je proizveden u partiji od 256 kg.

[0262] Filmom obložena tableta korišćena u kliničkoj studiji A bila je ekvivalentna filmom obloženoj tableti tikagrelora na tržištu.

[0263] Profili rastvaranja za orodisperzibilne i filmom obložene tablete korišćeni u kliničkoj studiji A, dobijeni korišćenjem predloženog postupka (korišćeno ručno uzorkovanje i % rastvorenog tikagrelora meren pomoću UV) su predstavljeni na slici 8. Kao što se može videti, profili rastvaranja orodisperzibilnih i filmom obloženih tableta su slični, što in vivo rezultira u sličnoj izloženosti.

Studija izvođenja i metodologija:

[0264] Ova studija je bila otvorena, nasumična, u četiri perioda, četiri tretmana, unakrsna studija potencijalnih ispitanika od zdravih muškaraca i žena koje ne mogu da rađaju, izvedena u jednom centru za proučavanje. Studija se sastojala od:

Skrining perioda od najviše 21 dan;

Četiri perioda lečenja tokom kojih su ispitanici boravili pre večernjeg obroka noć pre doziranja tikagrelora (Dan -1) do najmanje 48 sati nakon doziranja; otpušteni ujutru na dan 3; i Poslednja poseta u roku od 5 do 10 dana nakon poslednjeg davanja tikagrelora.

[0265] Postojao je minimalni period ispiranja od 7 dana između svake primene doze. Ispitanici su primili pojedinačne doze tikagrelora na 4 različita načina pre jela. Posle noćnog posta od najmanje 10 sati, svaki ispitanik je primio pojedinačnu dozu svakog tretmana u 4 navrata, respektivno. Protokol lečenja je sažet u tabeli 55.

Tabela 55 – Protokol lečena

Ispitanici u studiji

[0266] U studiju je uključeno 36 zdravih muških i ženskih (bez potencijala za rađanje) ispitanika i 30 ispitanika ju je završilo. Svi ispitanici su zdravi muški ili ženski ispitanici starosti 18 do 55 godina, sa indeksom telesne mase između 18,5 i 29,9 kg/m<2>uključujući merenje od najmanje 50 kg i ne više od 100 kg.

Trajanje lečenja:

[0267] Trajanje učešća u studiji za svakog ispitanika je bilo približno 7 do 8 nedelja koje se sastojalo od skrininga poseta (od dana -21 do -1), prijema u kliničku jedinicu (na dan -1 svakog perioda lečenja), 4 perioda internog lečenja (dani 1 do 3) sa periodom ispiranja od 7 dana između davanja ispitivanog medicinskog proizvoda (IMP) u svakom periodu lečenja i kontrolna poseta nakon perioda lečenja 4.

[0268] Ispitanici su primili pojedinačnu dozu IMP na dan 1 svakog od 4 perioda internog lečenja. Usklađenost sa lečenjem:

[0269] Doziranje je obavljeno u PAREXEL kliničkoj jedinici za ranu fazu. Nakon davanja IMP, provera je izvođena iz usta i ruku ispitanika. Tačan dan i vreme davanja IMP, kao i zapreminu prateće vode administracija je evidentirala.

Kriterijumi za ocenjivanje:

Farmakokinetički parametri:

[0270] Procenjeni su PK parametri za tikagrelor (roditelj) i njegov aktivni metabolit ARC124910XX na osnovu koncentracija u plazmi.

Primarni PK parametri:

[0271]

CmaxMaksimalna primećena koncentracija u plazmi

AUC(0-t) Površina ispod krive koncentracija u plazmi-vreme od nultog vremena do vremena poslednje količinski odredive koncentracije analita

AUC Površina ispod krive koncentracija u plazmi-vreme od nule do beskonačnosti Sekundarni PK parametri:

[0272]

tmax Vreme da se postigne maksimalna primećena koncentracija

t1⁄2λz Poluživot povezan sa terminalnim nagibom (λz) polulogaritamske krive koncentracija-tvreme MRCmax Odnos metabolita Cmax prema roditeljskom Cmax, prilagođen za razlike u molekulskoj masi MRAUC(0-t) Odnos metabolita AUC(0-t) prema roditeljskom AUC(0-t), prilagođen za razlike u molekulskoj masi MRAUC Odnos metabolita AUC prema roditeljskom AUC, prilagođen za razlike u molekulskoj masi

[0273] Navedeni su dijagnostički PK parametri.

Bezbednosne varijable:

[0274] Bezbednosne varijable su uključivale neželjene događaje (AEs), vitalne znakove (krvni pritisak i puls), elektrokardiogram sa 12 elektroda (ECG) i laboratorijske procene (hematologija, klinička hemija i analiza urina).

[0275] Pored navedenog, prijavljeni su i nalazi fizičkog pregleda, testiranje na trudnoću (samo žene) istovremena upotreba lekova. Virusna serologija, tireostimulirajući hormon (TSH) i hormon koji stimuliše folikule (FSH) (samo žene), koagulacija i urin zloupotrebljenog leka, alkohol i kotinin su procenjeni za podobnost.

Statističke metode:

Određivanje veličine uzorka

[0276] Na osnovu opsega bioekvivalencije od 0,80-1,25 za tikagrelor i njegov aktivni metabolit AR-C124910XX i koeficijenta varijacije unutar ispitanika (CV) za Cmaxi AUC tikagrelora i AR-C124910XX manje od ili jednako 24%, bilo je potrebno 28 ispitanika koji mogu da se procene da bi se postigla snaga od 90%.

[0277] Do 36 ispitanika je nasumično raspoređeno na Williams-ov dizajn od 4 redosleda za 4 perioda i 4 tretmana: ADBC, BACD, CBDA i DCAB, kako bi se obezbedilo najmanje 28 ispitanika koji mogu da se procene na kraju poslednjeg perioda lečenja.

Farmakokinetička analiza:

[0278] Farmakokinetički parametri su sumirani za svaki tretman korišćenjem deskriptivne statistike. Gde je moguće, predstavljena je sledeća deskriptivna statistika: n, geometrijska sredina, geometrijska CV, aritmetička sredina, aritmetička standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum. Za tmax, su predstavljeni samo n, medijana, minimum i maksimum.

[0279] Poređenje bioraspoloživosti za lečenja A, B i C (testirani proizvod) i D (referentni proizvod) je procenjeno za odnos logaritamski transformisanih Cmax, AUC0-t, i AUC i za tikagrelor i za AR-C124910XX koristeći dvostrani 90% pristup intervalu poverenja (CI) zasnovan na modelu analize varijanse (ANOVA) uključujući fiksne efekte za lečenje, redosled, period i ispitanika unutar redosleda.

[0280] Svi PK parametri su logaritamski transformisani pre analize. Procenjene razlike u lečenju i 90% CI na logaritamskoj skali su ponovo transformisani da bi se dobili srednji geometrijski odnosi za svaki par tretmana.

[0281] U svrhu istraživanja, kao što je gore navedeno ANOVA je ponovljena sa slučajnim efektom ispitanika unutar redosleda.

Bezbednosna analiza:

[0282] Svi neželjeni efekti su kodirani korišćenjem Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA), i navedeni su za svakog ispitanika. Navedeni su rezultati merenja vitalnih znakova, vrednosti hematologije, kliničke hemije i koagulacije prema ispitaniku u vremenskoj tački. Navedeni su rezultati za EKG sa 12 elektroda za svakog ispitanika i rezultati fizičkog pregleda su bili navedeni po telu za svakog ispitanika.

Farmakokinetički rezultati:

[0283] Nakon OD tableta od 90 mg tikagrelora sa vodom, bez vode, ili suspendovanih u vodi za davanje putem NG sonde, profili koncentracija -vreme u plazmi za tikagrelor i metabolit AR-C124910XX su generalno bili slični onima nakon IR tableta od 90 mg tikagrelora. Profili su bilo okarakterisani kao brza apsorpcija tikagrelora sa Cmaxpostignutim pri srednjem tmaxod približno 2 sata nakon doze i brzom nastajanju metabolita ARC124910XX sa srednjim tmaxod 2 do 3 sata posle doze. Nakon dostizanja Cmax, koncentracije tikagrelora i metabolita AR-C124910XX u plazmi su opali sa terminalnim srednjim t1/2λzod 7,99 – 8,21 sati i 9,35 – 9,48 sati, respektivno. Metabolit u plazmi ARC124910XX Cmaxi AUC bili su 27,1 – 30,0% i 38,2 – 40,5% tikagrelora u plazmi Cmaxi AUC, respektivno.

[0284] Izvedeni srednji PK parameteri su bili slični kroz 4 tretmana za tikagrelor i metabolit AR-C124910XX, što sugeriše da su brzina apsorpcije (Cmaxi tmax) i veličina apsorpcije (AUC) među tretmanima bili slični.

[0285] 90% CI geometrijskih srednjih odnosa za tikagrelor AUC (90.27, 99.89) i metabolit AR-C124910XX AUC (91.36, 98.42) su u potpunosti sadržani u intervalu prihvatanja 80 - 125%. Cmaxtikagrelora iz OD tableta sa vodom je bio oko 15% (90% Cl: 76.77, 93.78) nego od IR tableta, dok je 90% CI za metabolit AR- C124910XX C (82.03, 98.39) bio sadržan u intervalu od 80 - 125%.

[0286] 90% CI geometrijskih srednjih odnosa za tikagrelor i AR-C124910XX AUC ([89.81, 100.99] i [91.78, 99.82], respektivno) i Cmax([88.22, 105.79] i [90.53, 104.90], respektivno) nakon OD tableta tikagrelora bez vode, i AUC ([90.26, 98.73] i [93.26, 99.87], respektivno) i Cmax([85.59, 99.25] i [90.83, 103. 74], respektivno) nakon OD tableta tikagrelora suspendovanih u vodi da bi se dale NG sondom, bili su u potpunosti sadržane u intervalu prihvatanja od 80 - 125%.

[0287] Varijabilnost između ispitanika je bila niska do umerena i bila je slična kroz lečenja i za tikagrelor i za metabolit AR-C124910XX; geometrijska srednja vrednost CV% u Cmaxtikagrelora i metabolita AR-C124910XX je bila približno 25 - 34%, a u AUC tikagrelora i metabolita AR-C124910XX je bila približno 19 - 44%.

Bezbednosni rezultati

[0288] Nije bilo smrtnih slučajeva, ozbiljnih neželjenih događaja ili neželjenih događaja koji su doveli do trajnog prekida IMP tokom sprovođenja ove studije.

[0289] Ukupno je prijavljeno 18 neželjenih događaja za 9 (25,0%) ispitanika, svi klasifikovani kao blagi po intenzitetu. Svi neželjeni događaji rešeni su do kraja studije.

[0290] Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavice u klasi sistema organa (eng. SOC) poremećaja nervnog sistema i tromboflebiti u SOC vaskularnih poremećaja kod 2 (5,6%) ispitanika, respektivno.

[0291] Nisu primećeni trendovi u neželjenim događajima, kliničkim laboratorijskim vrednostima, merenjima vitalnih znakova, očitavanjima ECG sa 12 elektroda i fizičkom pregledu.

[0292] Ova otvorena, randomizovana, sa četiri perioda, sa četiri tretmana, unakrsna, jednocentrična, sa pojedinačnom dozom, studija je osmišljena da se proceni bioraspoloživost OD tableta tikagrelora, u poređenju sa IR tabletama tikagrelora kod zdravih ispitanika.

[0293] Stepen apsorpcije (AUC) nakon OD tableta tikagrelora sa vodom, bez vode, ili suspendovanim u vodi da bi se dale NG sondom je bio ekvivalentan onom posle IR tableta tikagrelora, sa 90% CI geometrijskih srednjih odnosa za tikagrelor i metabolit ARC124910XX AUC u potpunosti sadržan u intervalu prihvatanja od 80 - 125%. Cmaxtikagrelora iz OD tableta tikagrelora sa vodom je oko 15% (90% Cl: 76.77, 93.78) niži od IR tableta tikagrelora, dok je 90% CI za metabolit AR-C124910XX Cmaxkao i Cmaxtikagrelora i metabolita AR- C124910XX iz OD tableta tikagrelora bez vode ili suspendovanih u vodi za davanje NG sondom bio u potpunosti sadržan u intervalu 80 - 125%.

(I) Stepen apsorpcije kod OD tableta tikagrelora od 90 mg, davanih sa vodom je bio ekvivalentan IR tikagreloru, dok je njegova Cmaxbila oko 15% niža nego kod IR tableta tikagrelora od 90 mg.

(II) OD tablete tikagrelora od 90 mg davane bez vode su bile bioekvivalentne IR tabletama tikagrelora od 90 mg.

(III) OD tablete tikagrelora od 90 mg suspendovane u vodi, davane preko NG sonde u stomak su bile bioekvivalentne IR tabletama tikagrelora od 90 mg.

[0294] Ovaj rezultat je pokazao da sastav OD tableta tikagrelora kao i načini davanja OD tableta tikagrelora nisu u velikoj meri uticali na farmakokinetičke profile tikagrelora i metabolita AR-C124910XX, u poređenju sa IR tabletama. Smatra se da su ukupne pojedinačne doze tableta od 90 mg kod zdravih muškaraca i žena koje nisu rađale bile bezbedne i dobro su se podnosile u ovoj studiji.

[0295] Farmakokinetički parametri i poređenja prema standardnim kriterijumima bioekvivalencije su prikazani u tabeli 56.

Tabela 56 – Poređenja izloženosti iz kliničke studije A, orodisperzibilnih u odnosu na filmom obložene tablete rema kriteriumima bioekvivalencie

Primer 16 – Procena bioekvivalencije (Studija B)

[0296] Studija bioekvivalencije (klinička studija B) je takođe sprovedena kod japanskih ispitanika. Studija je bila otvorena, randomizovana, sa tri perioda, tri lečenja, unakrsna studija na zdravim japanskim ispitanicima (muškarcima i ženama), izvedena u jednom centru za studije.

[0297] Studija je obuhvatala:

<(I)>Period skrininga od najviše 28 dana;

<(II)>Tri perioda lečenja tokom kojih će ispitanici pre večernjeg obroka noć pre doziranja sa tikagrelorom (dan -1) do najmanje 48 sati nakon doziranja; otpuštanje ujutru na dan 3; i<(III)>Poslednja poseta u roku od 5 do 10 dana nakon poslednjeg davanja tikagrelora.

[0298] Postojao je minimalni period između primene preparata od 7 dana između svakog davanja doze. Ispitanici su dobili pojedinačne doze tikagrelora na tri različita načina na prazan želudac. Nakon noćnog uzdržavanja od hrane od najmanje 10 sati, svaki ispitanik je primio pojedinačnu dozu svakog tretmana u tri navrata, respektivno. Protokol lečenja je sumiran u tabeli 57.

Tabela 57 – Protokol lečena

[0299] Način davanja je bio oralni. Pacijenti su primili jednu dozu ili testiranog proizvoda ili referentnog proizvoda. Svaki ispitanik je bio uključen u studiju tokom 7 do 8 nedelja.

[0300] Uzorci krvi za određivanje koncentracije i tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita AR-C124910XX u plazmi su sakupljani za svaki period lečenja: 0 sati (pre doze) i posle doze na 0,5 (30 minuta), 1,2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 i 48 sati (14 uzoraka po periodu lečenja). Uzorci plazme su analizirani za tikagrelor i ARC124910XX koristeći validiran test.

[0301] U studiji, orodisperzibilna tableta tikagrelora (prema primeru 7) je davana sa vodom (nakon oralne disperzije) i bez vode i u poređenju sa filmom obloženom tabletom tikagrelora od 90 mg. Iste partije koje su uključene u kliničku studiju A su korišćene za testirani proizvod i referentni proizvod. Pokazalo se da je orodisperzibilna tableta tikagrelora davana sa ili bez vode bioekvivalentna sa filmom obloženom tabletom tikagrelora kod japanskih ispitanika. Farmakokinetički parametri i poređenja prema standardnim kriterijumima bioekvivalencije su prikazani u tabeli 58.

Tabela 58 - Tablete u oređenu sa IR tabletama tika relora set za farmakokinetičku analizu

Uporedni primer 17 – Procena probijajućih blister pakovanja

[0302] Sprovedena je studija u kojoj je učestvovalo 10 testiranih osoba (7 žena i 3 muškarca, starosti 22 do 58) sa probijajućim blister pakovanjima.

[0303] Svaka osoba je dobila 10 blister tabli, od kojih je svaka blister tabla sadržavala 10 tableta (100 tableta po osobi ukupno). Tablete su bile identične sa orodisperzibilnim tabletama iz primera 7.

[0304] Od svake osobe je zatraženo da izbaci sve tablete na način na koji bi to normalno uradile.

Rezultat

[0305] Broj slomljenih tableta je bio sledeći:

Sredina: 2,5 slomljene tablete na 100 (tj. po osobi)

Raspon: 0-7 slomljene tablete na 100 (tj. po osobi)

Primer 18 - Procena cepajućih blister pakovanja

[0306] Testovi sprovedeni sa standardnim probijajućim aluminijum/aluminijum blister pakovanjima su doveli do ishoda od približno. 2,5% slomljene tablete (videti uporedni primer 17). Dalja studija je sprovedena u kojoj je učestvovalo 10 testiranih osoba (4 žene i 6 muškaraca, starosti 25 do 53) sa modifikovanim probijajućim blister pakovanjima.

[0307] Modifikovana blister pakovanja su prikazana na slici 9. Modifikacija se sastojala od isecanja trougla dela materijala blister pakovanja sa spoljne ivice uz svaki od blistera. Isecanje je postignuto upotrebom oblikovanog alata za probijanje.

[0308] Ispitanici u ovoj studiji razlikovali su se od onih u ranijoj studiji koristeći probijajuća blister pakovanja (tj. studija uporednog primera 17).

[0309] Pripremljeni su uzorci pakovanja, uključujući uzorke koji sadrže grafičke elemente, da bi se procenilo lomljenje tableta i da se vidi da li će pacijenti razumeti kako da otvore pakovanje. Spoljne dimenzije 172x88 mm.

[0310] Svaka osoba je dobila 10 blister tabli, od kojih je svaka blister tabla sadržala 10 tableta (100 tableta po osobi ukupno). Tablete su bile identične sa orodisperzibilnim tabletama iz primera 7.

Protokol testiranja

[0311] Pokazati blister pakovanje (10 tableta) sa nalepnicom koja sadrži grafiku (tekst i simbole) testiranoj osobi i reći sa pribl. formulisanjem:

" Radimo testiranje pakovanja na deset osoba da vidimo kako funkcioniše ovo pakovanje. Možete početi sa bilo kojom tabletom u blister pakovanju. Pre nego što počnete da uzimate tablete, pogledajte ovo blister pakovanje koje sadrži tekst na jednoj strani. Tada ćete dobiti identično blister pakovanje, ali bez teksta. Iz tog blister pakovanja treba da izvadite svih deset tableta. Tablete sadrže aktivan sastojak, Brilinta. Kada imate ispražnjeno jedno blister pakovanje staviću sve tablete u plastični kontejner a zatim ću vam dati drugi blister paket. Vi ćete izvaditi ukupno 100 tableta tj.10 blister pakovanja. Kada sve tablete budu izvađene postaviću vam nekoliko pitanja."

[0312] Prvo blister pakovanje sa etiketom se zatim predaje ispitaniku. Ovo je uzeto nazad kada ga je ispitanik pročitao. Jedno blister pakovanje je predato na vreme. Zabeleženo je približno vreme za čitanje etikete. Primećen je postupak po kome testirane osobe počinju da vade tablete (npr. cepanje, guranje ili na drugi način). Zabeležen je broj slomljenih tableta.

[0313] Ako je testirana osoba izbacila sve tablete iz prvog blister pakovanja, od njega/nje se tražilo da ponovo pročita etiketu i cepanje je bilo podstaknuto. Zatim se očekivalo se da će testirana osoba cepanjem otvoriti 9 preostalih blister pakovanja.

[0314] Nakon testiranja, testiranim osobama je postavljeno nekoliko pitanja za bodovanje, uključujući:

<•>Koliko je bilo lako izvaditi tablete iz blister pakovanja?

<•>Da li mislite da je ovo pakovanje lakše ili teže otvoriti od standardnog probijajućeg blister pakovanja?

Rezultat

[0315] Broj slomljenih tableta je bio sledeći:

<•>953 tablete su uklonjene korišćenjem cepanja kao postupkom otvaranja – od toga, 1 tableta je slomljena.

<•>47 tableta je uklonjeno korišćenjem probijajućim postupkom – od toga, 7 tableta je slomljeno.

[0316] Podaci su sumirani u tabeli 59.

Tabela 59 - Rezultati

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Tableta koja sadrži:

(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)cikolpentan-1,2-diol od 10 do 18% mase tablete;

hidroksipropil celulozu od 0,9 do 2% mase tablete;

koloidni anhidrovani silicijum dioksid od 0,5 do 1% mase tablete;

manitol od 47 do 67% mase tablete;

ksilitol od 2,5 to 4% mase tablete;

anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat od 2 do 3,5% mase tablete;

mikrokristalnu celulozu od 9 do 15% mase tablete;

krospovidon od 5 do 9% mase tablete; i

natrijum stearil fumarat od 1 do 2% mase tablete;

pri čemu tableta ima tvrdoću od 50 do 150N i vreme raspadanja manje od 60 sekundi kako je mereno koristeći metodu iz monografije Farmakopeje SAD 701.

2. Tableta prema zahtevu 1, naznačena time što tableta sadrži oko 60 mg (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)cikolpentan-1,2-diola.

3. Tableta prema zahtevu 1, naznačena time što tableta sadrži oko 90 mg (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)cikolpentan-1,2-diola.

4. Tableta prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu tableta ima tvrdoću od 55 do 90N.

5. Tableta prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)cikolpentan-1,2-diol je suštinski prisutan u obliku polimorfa II.

6. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)cikolpentan-1,2-diol je suštinski prisutan u obliku polimorfa III.

7. Postupak za pripremanje tablete kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva koji obuhvata korak zajedničkog mešanja (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-dJpirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)ciklopentan-1,2-diola i koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida zajedno sa, ili u, tečnosti, tako da se dobija vlažni granulat.

8. Tableta kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 za upotrebu u lečenju ili prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa kardiovaskularnom bolešću, opciono pri čemu aterotrombotski događaji se biraju iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i bolesti perifernih arterija.

9. Tableta kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 6 za upotrebu u lečenju ili prevenciji tromboze stenta kod pacijenta kome je stavljen stent za lečenje akutnog koronarnog sindroma.

10. Tableta za upotrebu prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, pri čemu upotreba uključuje davanje navedene tablete starijem pacijentu ili pacijentu koji je doživeo infarkt miokarda ili moždani udar.