RS66565B1 - Farmaceutska kombinacija, kompozicija i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i inhibitor sglt-2 i postupci njihove pripreme i upotrebe - Google Patents

Farmaceutska kombinacija, kompozicija i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i inhibitor sglt-2 i postupci njihove pripreme i upotrebe

Info

Publication number
RS66565B1
RS66565B1 RS20250231A RSP20250231A RS66565B1 RS 66565 B1 RS66565 B1 RS 66565B1 RS 20250231 A RS20250231 A RS 20250231A RS P20250231 A RSP20250231 A RS P20250231A RS 66565 B1 RS66565 B1 RS 66565B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hms5552
solid dispersion
eudragit
weight
tablet
Prior art date
Application number
RS20250231A
Other languages
English (en)
Inventor
Li Chen
Yongguo Li
Gaosen Wang
Huisheng Gao
Original Assignee
Hua Medicine Shanghai Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hua Medicine Shanghai Ltd filed Critical Hua Medicine Shanghai Ltd
Publication of RS66565B1 publication Critical patent/RS66565B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
PRIORITETNA PRIJAVA
[0001] Ova prijava zahteva prvenstvo prema kineskoj patentnoj prijavi br. 201810556685.6 koja je podneta 31. maja 2018. godine.
TEHNIČKA OBLAST
[0002] Predmetna objava se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, kompoziciju i formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom (FDC) koje sadrže lek aktivator glukokinaze (GKA) i partnerski lek, na postupak njihove pripreme i na njihovu upotrebu u lečenju nekih bolesti.
[0003] Specifičnije, predmetna objava se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju, ili oralnu čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek, i postupak njihove pripreme. Predmetna objava se takođe odnosi na upotrebu farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom koje sadrže aktivator glukokinaze za lečenje i/ili prevenciju jedne ili više bolesti i medicinskih poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, dijabetičku nefropatiju, smanjenu bubrežnu funkciju, poremećenu toleranciju glukoze, poremećenu glukozu u krvi natašte, gojaznost i hipertenziju. Pored toga, predmetna objava se takođe odnosi na postupak za lečenje i/ili sprečavanje jedne ili više bolesti i medicinskih poremećaja, koji sadrži primenu terapijski efikasne količine farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom koje su ovde objavljene subjektu kome je to potrebno.
POZADINA
[0004] Dijabetes melitus je postao rasprostranjena bolest širom sveta, sa 425 miliona pacijenata u celom svetu, i 120 miliona pacijenata u Kini (International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 2015). Dijabetes tipa II, tj. insulin nezavisni dijabetes melitus (NIDDM), čini više od 90% pacijenata sa dijabetesom. Dijabetes tipa II je hiperglikemijska, hronična, metabolička disfunkcija koja nastaje usled neravnoteže homeostaze glukoze u krvi u ljudskom organizmu izazvane poremećajem lučenja insulina i insulinskom rezistencijom. Balans glukoze u krvi u ljudskom telu uglavnom koordinišu dva hormona koji kontrolišu glukozu u krvi, insulin i glukagon.
[0005] Senzor glukoze glukokinaza (GK) oseća promene glukoze u krvi, reguliše lučenje hormona glasnika koji kontrolišu glukozu, insulina i glukagona, i GLP-1 (glukagonu-sličan peptid-1) i predstavlja senzorni sistem za regulaciju glukoze u humanoj krvi u stanju dinamičke ravnoteže. Hormoni koji kontrolišu glukozu kontrolišu skladištenje glukoze tokom unosa glukoze i snabdevanje glukozom tokom gladovanja, čineći regulaciju glukoze u humanoj krvi u dinamičkoj ravnoteži. Organi koji su uključeni u skladištenje glukoze su uglavnom jetra, mišići i masno tkivo. Pod dejstvom glukoze u krvi i insulina, glukoza se preuzima i konvertuje u glikogen u jetri, glikogen u mišićima i trigliceride. Glavni organ koji je uključen u snabdevanje glukozom je jetra. Pod dejstvom glukoze u krvi i glukagona, jetra snabdeva ljudsko telo glukozom preko sinteze glukoze u jetri i izlaza glukoze iz jetre. Insulin takođe može efikasno da reguliše aktivnost natrijum-glukoznog kotransportera SGLT-2. Kada se nivo glukoze u krvi poveća, glukoza koju izlučuju bubrezi ponovo se apsorbuje za skladištenje glukoze u telu. Unos glukoze i izlaz glukoze iz jetre, kao i upotreba glukoze od strane različitih organa, čine operativni sistem za balans glukoze u humanoj krvi u stanju dinamičke ravnoteže. Koordinisan rad senzornog sistema i operativnog sistema glukoze čine nasumičnu regulaciju glukoze u humanoj krvi u stanju dinamičke ravnoteže.
[0006] Kod pacijenata sa dijabetesom, poremećena funkcija i ekspresija glukokinaze, kao i disfunkcija senzora, dovode do disfunkcije u ranoj fazi lučenja hormona koji kontrolišu glukozu, utičući na unos i izlaz glukoze, i rezultujući postprandijalnom hiperglikemijom i preprandijalnom hipoglikemijom. Abnormalna signalizacija hormona koji kontrolišu glukozu uzrokuje abnormalne funkcije i ekspresiju ključnih proteina u sistemu izvršenja unosa i izlaza glukoze, formirajući abnormalno radno stanje, što dovodi do dijabetesa tipa II.
[0007] Postojeći oralni hipoglikemijski lekovi za dijabetes uobičajeno deluju na jedan organ koji kontroliše glukozu i ne mogu efikasno da leče problem neuravnotežene homeostaze glukoze u krvi. Aktivatori glukokinaze predstavljaju klasu novih lekova koji su razvijeni za lečenje ili poboljšanje bolesnog stanja pacijenata sa dijabetesom tipa II. Na primer, ((S)‑2‑[4‑((2-hloro-fenoksi)‑2-okso‑2,5-dihidro-pirol‑1-il]‑4-metil-pentanska kiselina [1‑((R)‑2,3-dihidroksi-propil)-1H-pirazol‑3-il]‑amid (ovde u daljem tekstu označen kao HMS5552) može efikasno da poboljša funkciju senzora glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, i trenutno je najperspektivniji lek za lečenje dijabetesa za rešavanje prethodno navedenih kliničkih potreba. US 2012/0142636 A1 objavljuje upotrebu aktivatora fosfonata i fosfinata u kombinaciji sa dodatnim antidijabetičkim sredstvom. Zhu Xiao-Xue et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2018, 20, 2113-2120, istražuju farmakokinetiku i farmakodinamiku aktivatora glukokinaze dvostrukog dejstva, dorzagliatina (HMS5552), i njegovu bezbednost, podnošljivost i efekat na funkciju β-ćelija pankreasa kod kineskih pacijenata sa dijabetesom tipa 2. EP 1734 040 A1 podučava o klasi antidijabetičkih jedinjenja kvinazolina koja se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa drugim lekovima koji se upotrebljavaju u lečenju ili prevenciji dijabetes melitusa tipa 2.
SAŽETAK
[0008] Pacijenti sa dijabetesom se često susreću sa takvom situacijom tokom lečenja da sami inhibitori SGLT-2 nisu efikasni, a glukoza u krvi se ne može kontrolisati do idealnog nivoa, naročito posle perioda upotrebe. S tim u vezi, pronalazači su pronašli da kombinacija inhibitora SGLT-2 i aktivatora glukokinaze može značajno poboljšati hipoglikemijski efekat inhibitora SGLT-2 i smanjiti bezbednosni rizik, tako da su dobijene farmaceutska kombinacija, kompozicija i formulacija kombinacije koje sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor SGLT-2 koje su ovde objavljene.
[0009] Specifičnije, kombinacija inhibitora SGLT-2 i aktivatora glukokinaze može poboljšati funkciju više organa pacijenata u srednjim i kasnim stadijumima, a dijabetes i prateće bolesti i komplikacije su dobro lečeni. Redukovan je broj pilula koje su pacijenti uzimali i poboljšano je pridržavanje pacijenata, redukovana je ukupna doza lekova koji postižu isti terapijski efekat, a maksimalna efikasnost je postignuta sa najnižom dozom. Ona ima dobar efekat i praktičan značaj za lečenje ili prevenciju jednog ili više od dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, gojaznosti i drugih simptoma.
[0010] S druge strane, formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži aktivator glukokinaze i partnerski lek (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka) koja je ovde objavljena ne samo da ima bolje terapijske efekte od pojedinačne upotrebe svakog od ova dva ili više lekova, već takođe rešava tehničke izazove koji uobičajeno postoje u formulacijama kombinacije. Formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koja je ovde objavljena može da obezbedi istovremeno oslobađanje dva ili više aktivnih sastojaka sa uniformnim sadržajem, i može da optimizuje stopu rastvaranja aktivnih sastojaka koji su sadržani u formulaciji, naročito čineći da se aktivni sastojci koji su sadržani u formulaciji brzo oslobađaju u pH okruženju tankog creva. Ovo je korisno za blagovremeni ili istovremeni dolazak lekova u creva, ciljne organe ostrvca pankreasa i jetru, postižući kliničke prednosti ciljnog delovanja na više organa, i sinergistički hipoglikemijski efekat, i ispoljavajući bolji terapijski efekat i redukovane toksične ili sporedne efekte. Pored toga, formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži aktivator glukokinaze i partnerski lek (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka) koja je ovde objavljena takođe ima kratko vreme raspadanja, i dobre karakteristike rastvaranja, i/ili daje visoku bioraspoloživost aktivatora glukokinaze kod pacijenata.
[0011] Predmetna objava obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju, i formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koje sadrže aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552 sa sledećom strukturom, ili njegovo jedinjenje obeleženo izotopom, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi oralni hipoglikemijski lek koji je inhibitor SGLT-2, naročito čvrste formulacije, kao što je oralna čvrsta formulacija kao što je tableta,
[0012] Specifično, predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koje sadrže lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i inhibitor SGLT-2. Dodatno, primeri inhibitora SGLT-2 uključuju, ali nisu ograničeni na: kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin i tofogliflozin i njihovu farmaceutski prihvatljivu so. Poželjno, inhibitor SGLT-2 je izabran iz grupe koja se sastoji od empagliflozina, dapagliflozina i kanagliflozina.
[0013] Specifičnije, predmetna objava takođe obezbeđuje čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i partnerski lek koji je inhibitor SGLT-2 kao što je empagliflozin. Čvrsta formulacija je poželjno tableta ili poželjnije obložena tableta. U jednom primeru izvođenja, aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552, prisutan je u obliku čvrste disperzije.
[0014] Specifičnije, predmetna objava takođe obezbeđuje čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i partnerski lek koji je inhibitor SGLT-2 kao što je dapagliflozin. Čvrsta formulacija je poželjno tableta, ili poželjnije obložena tableta. U jednom primeru izvođenja, aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552, je prisutan u obliku čvrste disperzije.
[0015] Specifičnije, predmetna objava takođe obezbeđuje čvrstu formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom koja sadrži lek aktivator glukokinaze kao što je HMS5552 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i partnerski lek koji je inhibitor SGLT-2 kao što je kanagliflozin. Čvrsta formulacija je poželjno tableta, ili poželjnije obložena tableta. U jednom primeru izvođenja, aktivator glukokinaze, kao što je HMS5552, je prisutan u obliku čvrste disperzije.
[0016] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom leka aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 (drugog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka) koje su pripremljene postupkom suve ili vlažne obrade. Način oslobađanja farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom koje su ovde objavljene je brzo oslobađanje dva ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka.
[0017] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži lek aktivator glukokinaze i partnerski lek koji je inhibitor SGLT-2 (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka), koja ima kratko vreme raspadanja, i dobre karakteristike rastvaranja i/ili daje visoku bioraspoloživost aktivatora glukokinaze kod pacijenata. Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak pripreme farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije kombinacije sa fiksnom dozom leka aktivatora glukokinaze i partnerskog leka (drugog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka, kao što su empagliflozin, dapagliflozin i kanagliflozin) postupkom suve ili vlažne obrade. Postupak suve obrade uključuje suvo komprimovanje (tabletiranje) i suvu granulaciju; a postupak vlažne obrade uključuje vlažnu granulaciju.
[0018] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek koji je inhibitor SGLT-2 (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka), i postupak za sprečavanje, usporavanje, odlaganje, ili lečenje metaboličkog poremećaja (naročito dijabetesa tipa II).
[0019] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek koji je inhibitor SGLT-2 (drugi ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka), i postupak za poboljšanje kontrole glukoze u krvi kod pacijenata kojima je to potrebno, naročito pacijenata sa dijabetesom tipa II.
[0020] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek, koji je inhibitor SGLT-2 i postupak za poboljšanje kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glukoze u krvi.
[0021] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek, koji je inhibitor SGLT-2 i postupak za sprečavanje, usporavanje ili odlaganje dijabetičke nefropatije, smanjene bubrežne funkcije, poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), hipertenzije, insulinske rezistencije i/ili progresije metaboličkog sindroma do dijabetesa tipa II.
[0022] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju i farmaceutsku formulaciju koje sadrže lek aktivator glukokinaze i partnerski lek, koji je inhibitor SGLT-2 i postupak za sprečavanje, usporavanje, odlaganje, ili lečenje bolesti ili poremećaja uključujući komplikacije dijabetesa.
[0023] Ostali ciljevi predmetne objave biće očigledni onima sa iskustvom u struci iz opisa i primera.
KRATAK OPIS PRIMERA IZVOĐENJA
[0024] Prvi aspekt predmetne objave obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže sledeće komponente, postupak njihove pripreme, i njihovu upotrebu za lečenje dijabetesa i srodnih bolesti:
(a) aktivator glukokinaze, koji je jedinjenje odabrano od sledeće formule, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenja obeleženog izotopom, kristalnog oblika, hidrata, ili solvata; poželjno, aktivator glukokinaze je HMS5552; poželjnije, HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije,
(b) inhibitor SGLT-2; i
(c) jedan ili više ekscipijenasa.
[0025] Sledeći aspekt predmetne objave obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju koje sadrže sledeće komponente, postupak njihove pripreme, i njihovu upotrebu za lečenje dijabetesa i srodnih bolesti:
(a) aktivator glukokinaze, koji je jedinjenje HMS5552, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat, ili solvat; poželjno, aktivator glukokinaze je HMS5552; poželjnije, HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije;
(b) empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat, solvat, dijastereomerni ili enantiomerni oblik; i
(c) jedan ili više ekscipijenasa.
[0026] Posebno, jedan aspekt predmetne objave takođe se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju, i farmaceutsku formulaciju koje sadrže kombinaciju sa fiksnom dozom čvrste disperzije HMS5552 i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 (npr. empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin), i postupak njihove pripreme i njihovu upotrebu.
DEFINICIJA
[0027] Osim ukoliko nije drugačije specificirano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde upotrebljavaju imaju ista značenja koja uobičajeno razumeju oni sa iskustvom u struci kojoj predmetna objava pripada, ali u slučaju sukoba, definicije u ovoj specifikaciji će imati prednost.
[0028] Kao što se upotrebljava u specifikaciji i patentnim zahtevima, oblici jednine neodređenih i određenih članova uključuju oblike množine, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0029] Osim ukoliko nije drugačije specificirano, procenti (%) u specifikaciji su svi težinski procenti (% po težini).
[0030] Sve numeričke vrednosti ili izraze koji se odnose na količine komponenti, uslove obrade, itd. koji se upotrebljavaju u specifikaciji i patentnim zahtevima treba razumeti kao modifikovane sa "oko" u svim slučajevima. Termin "oko" kada se odnosi na količinu ili opseg numeričkih vrednosti znači da je količina ili opseg numeričkih vrednosti koji se označava približna vrednost unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške). Prema tome, količina ili opseg numeričkih vrednosti može da varira između, na primer, ±5 procenata količine ili opsega numeričkih vrednosti.
[0031] Svi opsezi koji uključuju iste komponente ili svojstva uključuju krajnje tačke, koje se mogu nezavisno kombinovati. Pošto su ovi opsezi kontinuirani, oni uključuju svaku vrednost između minimalne i maksimalne vrednosti. Takođe treba razumeti da bilo koji numerički opseg koji je citiran u ovoj prijavi ima za cilj da uključi sve podopsege unutar tog opsega.
[0032] Kada predmetna objava upotrebljava opseg za definisanje fizičkih svojstava kao što su molekulska težina ili hemijska svojstva, on će uključiti sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifične primere izvođenja u njemu. Termin "sadrži" (i srodni termini kao što su "koji sadrži" ili "koji uključuje" ili "koji ima") uključuje primere izvođenja koji su, na primer, bilo koje kombinacije supstanci, kompozicija, postupaka, ili procesa, itd. i "sastoje se od opisanih odlika" ili "suštinski se sastoje od opisanih odlika".
[0033] Kao što se upotrebljava u specifikaciji i patentnim zahtevima, "i/ili" treba razumeti kao "jednu ili obe" pridružene komponente, to jest, komponente koegzistiraju u nekim slučajevima, a postoje odvojeno u drugim slučajevima. Više komponenti navedenih sa "i/ili" treba razumeti na isti način, to jest, "jednu ili više" pridruženih komponenti. Pored komponenti koje su specifično identifikovane u klauzuli "i/ili", druge komponente mogu opciono biti prisutne, bez obzira da li su pridružene ili nisu pridružene tim specifično identifikovanim komponentama. Prema tome, kao neograničavajući primer, kada se "A i/ili B" upotrebljava za povezivanje reči otvorenog kraja kao što je "sadrži", u jednom primeru izvođenja, to može da označava samo A (opciono sadrži komponente koje nisu B); u drugom primeru izvođenja, može da označava samo B (opciono sadrži komponente koje nisu A); u još jednom primeru izvođenja, označava A i B (opciono sadrži druge komponente), itd.
[0034] Treba razumeti da, osim ukoliko nije eksplicitno naznačeno suprotno, u bilo kom postupku koji uključuje više od jednog koraka ili jedne radnje za koji se ovde zahteva patentna zaštita, redosled koraka i radnji postupka nije nužno ograničen na redosled koraka i radnji postupka koji je opisan.
[0035] Skraćenice koje se upotrebljavaju u predmetnoj objavi imaju uobičajena značenja u oblastima hemije, biologije i formulacije.
[0036] Osim ukoliko nije drugačije specificirano, termin "inhibitor SGLT-2" ili bilo koja njegova supstanca (npr., "empagliflozin“, „dapagliflozin“, „kanagliflozin“) u kontekstu predmetne objave takođe je namenjen da uključi bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kristalni oblik, hidrat, solvat, dijastereomer ili enantiomer.
[0037] HMS5552 (njegov pređašnji naziv je RO5305552, a engleski naziv je Dorzagliatin) ima hemijski naziv (S)‑2‑[4‑((2-hloro-fenoksi)‑2-okso‑2,5-dihidro-pirol‑1-il]‑4-metil-pentanska kiselina [1‑((R)‑2,3-dihidroksi-propil)-1H-pirazol‑3-il]‑amid.
[0038] Osim ukoliko nije drugačije specificirano, % po težini (tež. %) predstavlja procenat ukupne težine farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije.
[0039] Čvrsta disperzija (SD) označava čvrsti disperzioni sistem koji je formiran visokim dispergovanjem jednog ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka u neaktivne adjuvanse ili nosače.
[0040] EUDRAGIT je trgovački naziv sintetičkog farmaceutskog adjuvansa. On uključuje kopolimere metakrilne kiseline i kopolimere metakrilatnog estra, koji se zajednički označavaju kao poliakrilne smole. Adjuvansi na bazi poliakrilne smole podeljeni su na različite modele u skladu sa svojom kompozicijom, proporcijom i stepenom polimerizacije. Među njima, Eudragit E je polimer dimetilaminoetil metakrilata i metakrilata; Eudragit L je polimer metakrilne kiseline i metil metakrilata sa slobodnim karboksil:estrom u odnosu 1:1; i Eudragit S je polimer metakrilne kiseline i metil metakrilata sa slobodnim karboksil:estrom u odnosu 1:2.
[0041] Termin "tableta" kao što se ovde upotrebljava namenjen je da uključi komprimovane farmaceutske formulacije svih oblika i veličina, bilo da su obložene ili ne.
[0042] Termini "efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina" označavaju količinu sredstva koja je dovoljna da obezbedi željeni biološki rezultat. Biološki rezultat može biti redukcija i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapijsku upotrebu je neophodna količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao aktivni sastojak kao je ovde objavljeno za obezbeđivanje klinički značajnog smanjenja bolesti. Odgovarajuću "efikasnu" količinu u bilo kom pojedinačnom primeru izvođenja može odrediti onaj sa prosečnim iskustvom u struci upotrebom rutinskog eksperimentisanja. Stoga, izraz "efikasna količina" generalno označava količinu za koju aktivna supstanca ima terapijske efekte.
[0043] Kao što se ovde upotrebljava, termini "lečiti" ili "lečenje" su sinonimi za termin "sprečiti" i imaju za cilj da ukažu na odlaganje razvoja bolesti, sprečavanje razvoja bolesti, i/ili redukovanje ozbiljnosti takvih simptoma koji će se razviti ili se očekuje da će se razviti. Stoga, ovi termini uključuju ublažavanje postojećih simptoma bolesti, sprečavanje dodatnih simptoma, ublažavanje ili sprečavanje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, inhibiranje poremećaja ili bolesti, npr. sprečavanje razvoja poremećaja ili bolesti, olakšavanje poremećaja ili bolesti, izazivanje regresije poremećaja ili bolesti, olakšavanje stanja uzrokovanog bolešću ili poremećajem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili poremećaja.
[0044] Pod "farmaceutski prihvatljivim" ili "farmakološki prihvatljivim" podrazumeva se materijal koji nije biološki ili na neki drugi način nepoželjan, tj. materijal se može primeniti pojedincu bez uzrokovanja minimuma nepoželjnih bioloških efekata ili interakcije na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom kompozicije u kojoj je sadržan.
[0045] Kao što se ovde upotrebljava, termin "subjekt" obuhvata sisare i nesisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog člana klase sisara: ljude, ne-humane primate kao što su šimpanze, i druge vrste čovekolikih majmuna i repatih majmuna; životinje sa farme kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi, i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci, i slično. Primeri nesisara uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice, ribe i slično. U jednom primeru izvođenja predmetne objave, sisar je čovek.
[0046] Jedinjenje koje je ovde objavljeno kao aktivni sastojak u farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (npr. formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom) koje sadrži aktivator glukokinaze može da formira so. Podrazumeva se da pozivanje na jedinjenje koje je ovde objavljeno uključuje pozivanje na njegove soli, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Termin "so(li)", kao što se ovde upotrebljava, označava kisele soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama, kao i bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim bazama. Pored toga, kada jedinjenje sadrži i bazni deo, kao što je, ali ne ograničavajući se na piridin ili imidazol, i kiseli deo, kao što je, ali ne ograničavajući se na karboksilnu kiselinu, mogu se formirati cviterjoni ("unutrašnje soli") i uključeni su unutar termina "so(li)" kao što se ovde upotrebljava. Farmaceutski prihvatljive (tj. netoksične, fiziološki prihvatljive) soli su poželjne, iako su druge soli takođe korisne. Soli jedinjenja se mogu formirati, na primer, reakcijom jedinjenja sa količinom, kao što je ekvivalentna količina, kiseline ili baze u medijumu kao što je medijum iz kojeg se ta so taloži ili u vodenom medijumu (liofilizacija posle reakcije).
[0047] Namenjeno je da različita jedinjenja i soli, njihovi solvati, estri i prolekovi, i njihovi polimorfi budu uključeni u objavu.
[0048] Podrazumeva se da terminologija korišćena ovde služi u svrhu opisa konkretnih primera izvođenja, i nije namenjena da bude ograničavajuća. Dodatno, iako se bilo koji postupci, uređaji i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu upotrebljavati u praksi ili testiranju pronalaska, poželjni postupci, uređaji i materijali opisani su u nastavku.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0049]
Slika 1 pokazuje efekat na glukozu u krvi posle izlaganja glukozi kod normalnih miševa
, sa primenom samo empagliflozina i kombinacije HMS5552 i empagliflozina; i
Slika 2 pokazuje efekat na AUC0-120 minposle izlaganja glukozi kod normalnih miševa (X ± s, n = 10; *, P<0.001) sa primenom samo empagliflozina i jedne primene kombinacije HMS5552 i empagliflozina. ;;DETALJAN OPIS PRIMERA IZVOĐENJA ;;[0050] Jedan aspekt predmetne objave odnosi se na farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju kao što je formulacija kombinacije sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552 ili njegovo jedinjenje obeleženo izotopom ili farmaceutski prihvatljiva so) i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 (npr. empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin). Formulacija može biti prah, granula, tableta, kapsula, kesica ili drugi čvrsti oblici. Specifično, jedan aspekt predmetne objave odnosi se na tabletu koja sadrži kombinaciju sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 (npr., empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin). ;[0051] U specifičnom aspektu predmetne objave, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija sadrže: ;;(1) aktivator glukokinaze ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov analog obeležen izotopom, kristalni oblik, hidrat, ili solvat; poželjno, aktivator glukokinaze je HMS5552; poželjnije, HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije, kao što je čvrsta disperzija (npr. raspršivanjem osušen prah) koja sadrži polimerni nosač; ;(2) inhibitor SGLT-2; poželjno odabran od: empagliflozina, dapagliflozina, kanagliflozina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, jedinjenja obeleženog izotopom, kristalnog oblika, hidrata, ili solvata; i/ili ;(3) punilac (punioce); i/ili ;(4) vezujuće sredstvo (sredstva); i/ili ;(5) sredstvo (sredstva) za raspadanje; i/ili ;(6) lubrikant (lubrikante) ili klizajuće sredstvo (sredstva); i/ili ;(7) sredstvo (sredstva) za oblaganje. ;;[0052] U jednom primeru izvođenja koji je ovde objavljen, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija takođe mogu da sadrže jedan ili više ekscipijenasa koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od jednog ili više vezujućih sredstava; jednog ili više razblaživača (punilaca); jednog ili više sredstava za raspadanje; jednog ili više lubrikanata; jednog ili više klizajućih sredstava; jednog ili više surfaktanata ili sredstava za vlaženje; jednog ili više antioksidanasa; i jednog ili više sredstava za oblaganje. ;;Farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija ;;Aktivator glukokinaze lek inhibitor SGLT-2 ;;[0053] U jednom primeru izvođenja, predmetna objava se odnosi na farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju (poželjno, formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom), koja sadrži: ;;(a) aktivator glukokinaze, koji je jedinjenje predstavljeno sledećim formulama, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat, ili solvat; ; ;;;; ;;; (b) inhibitor SGLT-2; ;;poželjno, primeri inhibitora SGLT-2 uključuju, ali nisu ograničeni na: kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin i tofogliflozin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; ;poželjnije, inhibitor SGLT-2 je izabran iz grupe koja se sastoji od empagliflozina, dapagliflozina i kanagliflozina; i ;;(c) jedan ili više ekscipijenasa; ;pri čemu se prethodno pomenuti lekovi (a) i (b) upotrebljavaju istovremeno, odvojeno ili uzastopno. ;[0054] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), težinski odnos aktivatora glukokinaze prema inhibitoru SGLT-2 je oko 30:1 do 1:30, poželjno oko 20:1 do 1:12, ili poželjnije oko 0.75:1, oko 1:2, oko 1:1, oko 1:4, oko 1:6, oko 1:12, oko 2:1, oko 2.5:1, oko 3:1, oko 5:1, oko 6:1, oko 7.5:1, oko 10:1, oko 15:1, ili oko 20:1. ;[0055] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), aktivator glukokinaze je prisutan u dozi (poželjno, jediničnoj dozi) u opsegu od 1 mg do oko 200 mg, ili poželjno od oko 25 mg do oko 100 mg, poželjno, pri čemu je doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg. ;[0056] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji, inhibitor SGLT-2 je prisutan u dozi (poželjno, jediničnoj dozi) u opsegu od oko 1 mg do 500 mg, ili poželjno od oko 5 mg do oko 300 mg, poželjno, pri čemu doza (poželjno, jedinična doza) inhibitora SGLT‑2 je oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 12.5 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 100 mg, oko 200 mg ili oko 300 mg, ili još uvek poželjno oko 5 mg, oko 10 mg, oko 12.5 mg, oko 25 mg, oko 100 mg ili oko 300 mg; poželjno, inhibitor SGLT‑2 je empagliflozin, sa dozom (poželjno, jediničnom dozom) od oko 0.5 mg do oko 50 mg, poželjno oko 1 mg do oko 25 mg; ili poželjno oko 5 mg, oko 10 mg, oko 12.5 mg ili oko 25 mg; poželjno, inhibitor SGLT‑2 je dapagliflozin, sa dozom (poželjno, jediničnom dozom) od oko 1 mg do oko 50 mg, poželjno oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 10 mg ili oko 25 mg; ili poželjno oko 2.5 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg; poželjno, inhibitor SGLT‑2 je kanagliflozin, sa dozom (poželjno, jediničnom dozom) od oko 50 mg do oko 500 mg, i poželjna doza kanagliflozina je oko 100 mg ili oko 300 mg. ;[0057] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), prethodno pomenuti aktivator glukokinaze je jedinjenje HMS5552, ili njegovo jedinjenje obeleženo izotopom ili farmaceutski prihvatljiva so, ; ;;; [0058] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), aktivator glukokinaze je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0059] U jednom primeru izvođenja, čvrsta disperzija se dobija sušenjem raspršivanjem, vrućim topljenjem ili sušenjem zamrzavanjem aktivatora glukokinaze, ili njegovog jedinjenja obeleženog izotopom, ili farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa polimernim nosačem. ;[0060] U jednom primeru izvođenja, količina aktivatora glukokinaze u čvrstoj disperziji na bazi ukupne težine čvrste disperzije, može da varira od oko 1% do oko 99% po težini, ili poželjno od 10% do 90% po težini, na osnovu ukupne težine čvrste disperzije. U jednom primeru izvođenja, količina aktivatora glukokinaze je oko 1% po težini, oko 2% po težini, oko 3% po težini, oko 4% po težini, oko 5% po težini, oko 6% po težini, oko 7% po težini, oko 8% po težini, oko 9% po težini, oko 10% po težini, oko 11% po težini, oko 12% po težini, oko 13% po težini, oko 14% po težini, oko 15% po težini, oko 16% po težini, oko 17% po težini, oko 18% po težini, oko 19% po težini, oko 20% po težini, oko 21% po težini, oko 22% po težini, oko 23% po težini, oko 24% po težini, oko 25% po težini, oko 26% po težini, oko 27% po težini, oko 28% po težini, oko 29% po težini, oko 30% po težini, oko 31% po težini, oko 32% po težini, oko 33% po težini, oko 34% po težini, oko 35% po težini, oko 36% po težini, oko 37% po težini, oko 38% po težini, oko 39% po težini, oko 40% po težini, oko 41% po težini, oko 42% po težini, oko 43% po težini, oko 44% po težini, oko 45% po težini, oko 46% po težini, oko 47% po težini, oko 48% po težini, oko 49% po težini, oko 50% po težini, oko 51% po težini, oko 52% po težini, oko 53% po težini, oko 54% po težini, oko 55% po težini, oko 56% po težini, oko 57% po težini, oko 58% po težini, oko 59% po težini, oko 60% po težini, oko 61% po težini, oko 62% po težini, oko 63% po težini, oko 64% po težini, oko 65% po težini, oko 66% po težini, oko 67% po težini, oko 68% po težini, oko 69% po težini, oko 70% po težini, oko 71% po težini, oko 72% po težini, oko 73% po težini, oko 74% po težini, oko 75% po težini, oko 76% po težini, oko 77% po težini, oko 78% po težini, oko 79% po težini, oko 80% po težini, oko 81% po težini, oko 82% po težini, oko 83% po težini, oko 84% po težini, oko 85% po težini, oko 86% po težini, oko 87% po težini, oko 88% po težini, oko 89% po težini, oko 90% po težini, oko 91% po težini, oko 92% po težini, oko 93% po težini, oko 94% po težini, oko 95% po težini, oko 96% po težini, oko 97% po težini, oko 98% po težini, ili oko 99% po težini, ili bilo koji opseg između njih. ;[0061] U jednom primeru izvođenja, količina aktivatora glukokinaze u čvrstoj disperziji, na bazi ukupne težine čvrste disperzije je oko 1% do oko 20% po težini, oko 2% do oko 40% po težini, oko 30% do oko 60% po težini, oko 60% do oko 80% po težini, oko 70% do oko 90% po težini, ili oko 80% do oko 100% po težini, na osnovu ukupne težine čvrste disperzije. ;[0062] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), aktivator glukokinaze je prisutan u obliku čvrste disperzije, u kojoj je težinski odnos čvrste disperzije aktivatora glukokinaze prema inhibitoru SGLT-2 oko 60:1 do 1:15, poželjno oko 40:1 do 1:6, ili poželjnije oko 1.5:1, oko 1:1, oko 2:1, oko 1:2, oko 1:3, oko 1:6, oko 4:1, oko 5:1, oko 6:1, oko 10:1, oko 12:1, oko 15:1, oko 20:1, oko 30:1, ili oko 40:1 ili koji opseg između njih. ;[0063] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), aktivator glukokinaze je jedinjenje HMS5552, njegovo jedinjenje obeleženo izotopom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji se kombinuju sa polimernim nosačem kako bi se dobila čvrsta disperzija sušenjem raspršivanjem, vrućim topljenjem ili sušenjem zamrzavanjem, itd. ;[0064] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), polimerni nosač u čvrstoj disperziji odabran je od polimera na bazi polipropilenske smole, koji je polimerno jedinjenje dobijeno iz polimerizacije akrilne kiseline (ili metakrilne kiseline i njenih estara kao što su metil estar, etil estri i slično) (kao monomer), ili dobijeno iz polimerizacije dva monomera (binarna polimerizacija) ili tri monomera (ternarna polimerizacija) u određenom odnosu upotrebom akrilne kiseline i metakrilne kiseline (ili njenih estara kao što su metil estar, etil estar, dimetilaminoetil estar, itd.). ;[0065] U jednom primeru izvođenja, polimerni nosač koji se upotrebljava u čvrstoj disperziji u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom) odabran je iz grupe koja se sastoji od kopolimera butil metakrilata, dimetilaminoetil metakrilata i metil metakrilata; kopolimera metakrilne kiseline i etil akrilata; kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata; kopolimera etil akrilata, metil metakrilata i hlorotrimetilamino etil metakrilata; kopolimera etil akrilata i metil metakrilata; kopolimera metakrilne kiseline, metil akrilata i metil metakrilata, i kopolimera metakrilne kiseline i butil akrilata. ;[0066] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuti polimerni nosač odabran je iz grupe koja se sastoji od kopolimera butil metakrilata, dimetilaminoetil metakrilata i metil metakrilata (1:2:1), kopolimera metakrilne kiseline i etil akrilata (1:1), kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:2), kopolimera etil akrilata, metil metakrilata i hlorotrimetilamino etil metakrilata (1:2:0.2), kopolimera etil akrilata, metil metakrilata i hlorotrimetilamino etil metakrilata (1:2:0.1), kopolimera etil akrilata i metil metakrilata (2:1), kopolimera metakrilne kiseline i butil akrilata (35:65), kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1), kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (35:65). ;[0067] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuti polimerni nosač je Eudragit, uključujući Eudragit E, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit RL i Eudragit RS, pri čemu se Eudragit E proizvodi polimerizacijom dimetilamino metakrilata i drugih neutralnih metakrilata, uključujući kopolimere dimetilaminoetil metakrilata i metakrilata; Eudragit L i Eudragit S se proizvode polimerizacijom metakrilne kiseline i metakrilata u različitim odnosima, uključujući kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilat sa 1:1 slobodnog karboksila:estra kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata sa 1:2 slobodnog karboksila:estra; Eudragit RL i Eudragit RS tip je kopolimer akrilne kiseline koji sadrži neke kvaternarne amino grupe i metakrilat, uključujući kopolimer akrilne kiseline koji sadrži 10% kvaternarnih amino grupa i metakrilat i kopolimer akrilne kiseline koji sadrži 5% kvaternarnih amino grupa i metakrilat. ;[0068] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuti polimerni nosač odabran je iz grupe koja se sastoji od: ;;Eudragit E100, koji je kopolimer butil metakrilata, dimetilaminoetil metakrilata i metil metakrilata (1:2:1), uključujući Eudragit E PO; ;Eudragit L100, kopolimera metakrilne kiseline tipa A, koji je anjonski kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1); i ;Eudragit S 100, koji je kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:2). ;;[0069] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), polimerni nosač u čvrstoj disperziji HMS5552 je kopolimer metakrilne kiseline tipa A (anjonski kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1)), poželjno Eudragit, ili poželjnije Eudragit L100. ;[0070] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), težinski odnos HMS5552 prema Eudragit L100 u čvrstoj disperziji HMS5552 je oko 1:10 do 10:1, oko 1:9 do 9:1, oko 2:3 do 9:1, oko 3:4 do 9:1, oko 4:5 do 9:1, oko 5:6 do 9:1, ili oko 1:1 do 9:1; oko 2:3 do 4:1, oko 3:4 do 4:1, oko 4:5 do 4:1, oko 5:6 do 4:1, ili oko 1:1 do 4:1; oko 2:3 do 7:3, oko 3:4 do 7:3, oko 4:5 do 7:3, oko 5:6 do 7:3, ili oko 1:1 do 7:3; oko 2:3 do 3:2, oko 3:4 do 4:3, oko 4:5 do 5:4, ili oko 5:6 do 6:5; oko 1:4 do 4:1, oko 3:7 do 7:3, oko 2:3 do 3:2, oko 3:4 do 4:3, oko 4:5 do 5:4, ili oko 5:6 do 6:5, ili bilo koji opseg između njih. ;[0071] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), težinski odnos HMS5552 prema Eudragit L100 u čvrstoj disperziji HMS5552 je oko 1:1, oko 2:3, oko 3:2, oko 1:4, oko 4:1, oko 3:4, oko 4:3, oko 4:5, oko 5:4, oko 5:6, oko 6:5, oko 7:3, oko 3:7, oko 1:9, oko 9:1, ili bilo koji opseg između njih. ;[0072] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je empagliflozin. Gore pomenuta farmaceutska kompozicija ili formulacija kombinacije sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenje obeleženo izotopom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i empagliflozina sadrži (po težini): oko 1-48% aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 1-35% empagliflozina; oko 0-90% punioca (punilaca); oko 1-10% vezujućeg sredstva (vezujućih sredstava); oko 1-10% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.1-5% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava); i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje. Farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) se priprema postupkom vlažne granulacije ili postupkom suve granulacije, poželjno postupkom vlažne granulacije. ;[0073] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i empagliflozina, doze (poželjno, jedinice doze) aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 1 mg do 200 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg do 100 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg ili bilo koji raspon između. Poželjnije, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili analoga jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg. Poželjno, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0074] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i empaglizina, doza (poželjno jedinična doza) je oko 0.5 mg do oko 50 mg, ili poželjno oko 1 mg do oko 25 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) empagliflozina je oko 5 mg, oko 10 mg, oko 12.5 mg ili oko 25 mg. Poželjno, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0075] U farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom prema ovom otkriću, specifični primeri izvođenja doza (poželjno, jediničnih doza) HMS5552 (ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i empagliflozina su sledeće: ;;(1) oko 75 mg HMS5552 i oko 5 mg empagliflozina; ;(2) oko 75 mg HMS5552 i oko 10 mg empagliflozina; ;(3) oko 75 mg HMS5552 i oko 12.5 mg empagliflozina; ;(4) oko 75 mg HMS5552 i oko 25 mg empagliflozina; ;(5) oko 50 mg HMS5552 i oko 10 mg empagliflozina; ;(6) oko 50 mg HMS5552 i oko 25 mg empagliflozina; ;(7) oko 25 mg HMS5552 i oko 10 mg empagliflozina; ;(8) oko 25 mg HMS5552 i oko 25 mg empagliflozina; ;(9) oko 100 mg HMS5552 i oko 5 mg empagliflozina; ;(10) oko 100 mg HMS5552 i oko 10 mg empagliflozina; ;(11) oko 100 mg HMS5552 i oko 12.5 mg empagliflozina; i ;(12) oko 100 mg HMS5552 i oko 25 mg empagliflozina; ;poželjno, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0076] U jednom primeru izvođenja, poželjni dozni oblik farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) prema ovom pronalasku je tableta. ;[0077] U jednom primeru izvođenja, gore pomenuta tableta je kombinovana tableta sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i empagliflozina. ;[0078] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 25 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 5 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je prisutan u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0079] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/ 10 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 10 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0080] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/12.5 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 12.5 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0081] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/25 mg empagliflozin) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 25 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0082] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 50 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (prema težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 5 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0083] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 50 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/10 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 10 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0084] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 50 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/12.5 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 12.5 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0085] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/25 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 25 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0086] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 75 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 5 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0087] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 75 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/10 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 10 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0088] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 75 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/12.5 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 12.5 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0089] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/25 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 25 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0090] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 100 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 5 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0091] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) /10 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 10 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0092] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/12.5 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 12.5 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0093] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 100 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/25 mg empagliflozina) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 25 mg empagliflozina; oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0094] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je dapagliflozin (ili dapagliflozin propilen glikol monohidrat). Gore pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili formulacija kombinacije sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i dapagliflozina (ili dapagliflozin propilen glikol monohidrata) sadrži (po težini): oko 1-98% aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 0.1-30% dapagliflozina ili dapagliflozin propilen glikol monohidrata; oko 0-85% punioca (punilaca); oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-15% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava); i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje. Farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) se priprema postupkom vlažne granulacije ili postupkom suve granulacije, poželjno postupkom vlažne granulacije. ;[0095] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i dapagliflozina ili dapagliflozin propilen glikol monohidrata, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 1 mg do 200 mg. Poželjna doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg do 100 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg ili bilo koji raspon između. Još poželjnije, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg. Poželjno, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0096] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i količine na bazi dapagliflozina ili dapagliflozin propilen glikol monohidrata, na bazi količine dapagliflozina, doza (poželjno, jedinična doza) dapagliflozina je oko 1 mg do oko 50 mg, poželjno oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 10 mg ili oko 25 mg, ili poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) je oko 2.5 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg. Poželjno, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0097] U farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom prema ovom otkriću, specifični primeri izvođenja doza (poželjno, jediničnih doza) HMS5552 (ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i dapagliflozina su sledeće: ;;(1) oko 25 mg HMS5552 i oko 5 mg dapagliflozina (ili oko 6.15 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata); ;(2) oko 50 mg HMS5552 i oko 5 mg dapagliflozina (ili oko 6.15 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata); ;(3) oko 75 mg HMS5552 i oko 5 mg dapagliflozina (ili oko 6.15 mg dapagliflozina propilen glikol monohidrata); ;(4) oko 100 mg HMS5552 i oko 5 mg dapagliflozina (ili oko 6.15 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata); ;(5) oko 25 mg HMS5552 i oko 10 mg dapagliflozina (ili oko 12.3 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata); ;(6) oko 50 mg HMS5552 i oko 10 mg dapagliflozina (ili oko 12.3 mg dapagliflozina propilen glikol monohidrata); ;(7) oko 75 mg HMS5552 i oko 10 mg dapagliflozina (ili oko 12.3 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata); ;(8) oko 100 mg HMS5552 i oko 10 mg dapagliflozina (ili oko 12.3 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata); ;;poželjno, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0098] U jednom primeru izvođenja, poželjni dozni oblik farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) prema ovom pronalasku je tableta. ;[0099] U jednom primeru izvođenja, gore pomenuta tableta je kombinovana tableta sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i dapagliflozina (ili dapagliflozin propilen glikol monohidrata). ;[0100] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg dapaglifozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može dobiti pomenutu količinu dapagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg dapagliflozina (ili količina dapagliflozina propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0101] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozina propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0102] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može dobiti pomenutu količinu dapagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L 100. ;[0103] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/5 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 5 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0104] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/10 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobiju pomenutu kooličinu dapagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 10 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L 100. ;[0105] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 50 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/10 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 10 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0106] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/10 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može dobiti pomenutu količinu dapagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 10 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L 100. ;[0107] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/10 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 10 mg dapagliflozina (ili količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata koja može da dobije pomenutu količinu dapagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0108] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom), drugi aktivni sastojak je kanagliflozin (ili kanagliflozin hemihidrat). Gore pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili formulacija kombinacije sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i kanagliflozina (ili kanagliflozin hemihidrata) sadrži (po težini): oko 1-80% aktivatora (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 10-80% dapagliflozina ili kanagliflozin hemihidrata; oko 0-85% punioca (punilaca); oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-15% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava); i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje. Farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) se priprema postupkom vlažne granulacije ili postupkom suve granulacije, poželjno metodom vlažne granulacije. ;[0109] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), i kanagliflozina (ili kanagliflozin hemihidrata), doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenje obeleženo izotopom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) je oko 1 mg do 200 mg. Poželjna doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg do 100 mg. Poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze je oko 5 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg ili bilo koji raspon između. Još poželjnije, doza (poželjno, jedinična doza) aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg. Poželjno, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0110] U jednom primeru izvođenja, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), i kanagliflozina (ili kanagliflozin hemihidrata), na bazi količine kanagliflozina, doza (poželjno, jedinična doza) kanagliflozina je oko 50 mg do oko 500 mg, ili poželjno, doza (poželjno, jedinična doza) je oko 100 mg ili oko 300 mg. Poželjno, u gore pomenutoj farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili farmaceutskoj formulaciji (poželjno, kombinovanoj formulaciji sa fiksnom dozom), HMS5552 je prisutan u obliku čvrste disperzije. ;[0111] U farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom ovog otkrića, specifični primeri izvođenja doza (poželjno, jediničnih doza) HMS5552 (ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) i kanagliflozina (ili kanagliflozin hemihidrata) su kao sledeći: ;;(1) oko 25 mg HMS5552 i oko 100 mg kanagliflozina (ili oko 101.93 mg kanagliflozina hemihidrata); ;(2) oko 50 mg HMS5552 i oko 100 mg kanagliflozina (ili oko 101.93 mg kanagliflozina hemihidrata); ;(3) oko 75 mg HMS5552 i oko 100 mg kanagliflozina (ili oko 101.93 mg kanagliflozina hemihidrata); ;(4) oko 100 mg HMS5552 i oko 100 mg kanagliflozina (ili oko 101.93 mg kanagliflozina hemihidrata); ;(5) oko 25 mg HMS5552 i oko 300 mg kanagliflozina (ili oko 305.78 mg kanagliflozina hemihidrata); ;(6) oko 50 mg HMS5552 i oko 300 mg kanagliflozina (ili oko 305.78 mg kanagliflozina hemihidrata); ;(7) oko 75 mg HMS5552 i oko 300 mg kanagliflozina (ili oko 305.78 mg kanagliflozina hemihidrata); ;(8) oko 100 mg HMS5552 i oko 300 mg kanagliflozina (ili oko 305.78 mg kanagliflozina hemihidrata). ;;[0112] U jednom primeru izvođenja, poželjni dozni oblik farmaceutske kombinacije, farmaceutske kompozicije ili farmaceutske formulacije (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) prema ovom pronalasku je tableta. ;[0113] U jednom primeru izvođenja, gore pomenuta tableta je kombinovana tableta sa fiksnom dozom aktivatora glukokinaze (HMS5552 ili jedinjenje obeleženo izotopom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i kanagliflozina (ili kanagliflozin hemihidrata). ;[0114] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/ 100 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili analoga obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 100 mg kanagliflozina (ili količina kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina); oko 0 do 70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0115] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 50 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/100 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0116] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 75 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/100 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); oko 100 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina); oko 0 do 70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0117] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/100 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 100 mg kanagliflozina (ili količina kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozinaoko 0 do 70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0118] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/300 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 25 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 300 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0119] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta aktivatora glukokinaze od 50 mg (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/300 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 50 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 300 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0120] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/300 mg kanagliflozina (količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 75 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 300 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0121] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana tableta sa fiksnom dozom, koja je tableta od 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli)/300 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina)) sadrži komponente sa sledećim količinama (po težini): oko 100 mg aktivatora glukokinaze (poželjno, HMS5552 ili jedinjenja obeleženog izotopom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli); ;oko 300 mg kanagliflozina (ili količine kanagliflozin hemihidrata koja može da dobije pomenutu količinu kanagliflozina); oko 0-70% izbornog punioca (punilaca); oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava) i oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; poželjno, gore pomenuti aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije kao što je gore opisana, ili poželjno, čvrsta disperzija sadrži aktivator glukokinaze i polimerni nosač, ili poželjno sadrži oko 1:1 aktivatora glukokinaze i Eudragit L100. ;[0122] U jednom primeru izvođenja, gore pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno, kombinovana formulacija sa fiksnom dozom) dalje sadrži druge ekscipijense, pri čemu ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ili smešu razblaživača, sredstava za poboljšanje ukusa, sredstava za zaslađivanje i sredstava za bojenje. ;[0123] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) koja je ovde objavljena sadrži opciono jedan ili više punilaca (razblaživača). Primeri punilaca uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate celuloze kao što su mikrokristalna celuloza ili lignoceluloza (uključujući mikrokristalnu celulozu i silicifikovanu mikrokristalnu celulozu), laktozu, anhidrovanu laktozu ili laktozu monohidrat, saharozu, skrob, preželatinizovani skrob, dekstrozu, manitol (uključujući manitol Pearlitol SD 200), fruktozu, ksilitol, sorbitol, kukuruzni skrob, modifikovani kukuruzni skrob, neorganske soli kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrin/glukoza vezujuće sredstvo, maltodekstrin, komprimabilni šećer i druge poznate kompatibilizatore ili punioce/ili smeše dva ili više njih. ;[0124] Primeri poželjnih punilaca (razblaživača) uključuju mikrokristalnu celulozu (MCC), silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC), laktozu, manitol, sorbitol, kalcijum dihidrogen fosfat (dihidrat), kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob i celulozu u prahu. Drugi poželjni punioci (razblaživači) su mikrokristalna celuloza i silicifikovana mikrokristalna celuloza. Mikrokristalna celuloza se može nabaviti od nekoliko dobavljača, uključujući Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105, i Avicel PH 200 koje proizvodi FMC Corporation. ;[0125] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) koja je ovde objavljena opciono sadrži jedno ili više vezujućih sredstava. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, karboksimetilcelulozu (uključujući natrijum karboksimetilcelulozu), hidroksipropil celulozu (uključujući hidroksipropil celulozu EXF), kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob, modifikovani kukuruzni skrob, polivinil pirolidon (PVP), hidroksipropilmetil celulozu (HPMC) (uključujući hidroksipropilmetil celulozu 2208), laktozu, saharozu, gumarabiku, etilcelulozu, celulozu acetat i vezujuća sredstva voskove kao što su karnauba vosak, parafinski vosak, cetil vosak, polietilen ili mikrokristalni vosak i druge konvencionalna vezujuća sredstva i/ili smeše dva ili više njih. Dodatno, pored prethodnih vezujućih sredstava, vezujuća sredstva koja su pogodna za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, alginsku kiselinu, mikrokristalnu celulozu, dekstrin, želatin, amilopektin, tečnu glukozu, guar gumu, metilcelulozu, polietilen oksid, povidon i sirup, i njihovu kombinaciju. ;[0126] Poželjni primeri izvođenja vezujućih sredstava uključuju hidroksipropil celulozu (HPC), hidroksipropil metil celulozu (HMPC), polivinilpirolidon (povidon), hidroksietil celulozu, skrob 1500 i polividon. Druga poželjna vezujuća sredstva su hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza i polivinilpirolidon. ;[0127] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) opciono sadrži jedan ili više sredstava za raspadanje. Primeri sredstava za raspadanje koji su pogodni za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, laktozu, saharozu, skrob, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, kukuruzni skrob, natrijum karboksimetil skrob, natrijum skrob glikolat, mikrokristalnu celulozu, laki anhidrid silicijumske kiseline, niskosupstituisanu hidroksipropil celulozu i druga poznata sredstva za raspadanje. ;[0128] U jednom primeru izvođenja, sredstvo za raspadanje je odabrano od jednog ili više od modifikovanog skroba, modifikovanog celuloznog polimera ili polikarboksilne kiseline, specifično odabran iz grupe koja se sastoji od kroskarmeloze natrijum, krospovidona, natrijum skrob glikolata, polakrilin kalijuma i CMC kalcijuma. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za raspadanje je krospovidon. U sledećem primeru izvođenja, sredstvo za raspadanje je natrijum skrob glikolat. U sledećem primeru izvođenja, sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum. Kroskarmeloza natrijum NF tip A dostupna je na tržištu pod trgovačkim nazivom "Acdi-so". ;[0129] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) sadrži jedan ili više lubrikanata. Primeri lubrikanata koji su pogodni za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, cink stearat, kalcijum stearat, talk, karnauba vosak, stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, natrijum lauril sulfat, gliceril palmitat stearat, palmitinsku kiselinu, miristinsku kiselinu i hidrogenizovana biljna ulja (uključujući hidrogenizovano ricinusovo ulje) i masti i druge poznate lubrikante i/ili smešu dva ili više njih. ;[0130] U jednom primeru izvođenja, primeri izvođenja lubrikanata uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, i njihovu smešu. Sledeći poželjan lubrikant je magnezijum stearat, ili natrijum stearil fumarat, ili njihova smeša. ;[0131] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuta farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) sadrži jedan ili više klizajućih sredstava i/ili antiadherenasa. Primeri glidanata i/ili antiadherenasa koji su pogodni za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, magnezijum silikat, kalcijum fosfat, magnezijum trisilikat, talk i druge oblike silicijum dioksida kao što su agregirani silikat i hidratisani silika gel. ;[0132] U jednom primeru izvođenja, primeri izvođenja klizajućeg sredstva uključuju koloidni silicijum dioksid, kalcijum fosfat, magnezijum silikat, i talk, ili njihovu smešu. Poželjno klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid. ;[0133] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenute farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) takođe mogu opciono da sadrže jedan ili više surfaktanata ili sredstava za vlaženje. Surfaktant može biti anjonski, katjonski ili neutralni surfaktant. Anjonski surfaktant uključuje natrijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfonat, natrijum oleil sulfat, i natrijum laurat pomešan sa stearatom i talkom. Katjonski surfaktant uključuje benzalkonijum hlorid i alkil trimetil amonijum bromid. Neutralni surfaktant uključuje glicerol monooleat, polioksietilen sorbitan estar masne kiseline, polivinil alkohol i sorbitan estar. Primeri izvođenja sredstva za vlaženje uključuju poloksamer, polioksietilen alkil etar, derivat polioksietilen ricinusovog ulja, i polioksietilen stearat. ;[0134] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenute farmaceutska kombinacija, farmaceutska kompozicija ili farmaceutska formulacija (poželjno formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) takođe mogu opciono da sadrže antioksidans za postizanje hemijske stabilnosti. Primeri antioksidanasa koji su pogodni za upotrebu u predmetnoj objavi uključuju, ali nisu ograničeni na, tokoferol, askorbinsku kiselinu, estar galne kiseline, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, tioglicerol, kalijum metabisulfit, propionsku kiselinu, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit i natrijum sulfit i njihovu kombinaciju. ;[0135] U jednom primeru izvođenja, antioksidans je odabran iz grupe koja se sastoji og αtokoferola, γ-tokoferola, δ-tokoferola, ekstrakata iz prirodnih izvora koji su obogaćeni tokoferolom, L-askorbinske kiseline i njene natrijumove ili kalcijumove soli, askorbil palmitata, propil galata, oktil galata, lauril galata, butilovanog hidroksitoluena (BHT) i butilovanog hidroksianizola (BHA). U jednom primeru izvođenja, antioksidans je BHT ili BHA. ;[0136] U jednom primeru izvođenja, poželjna formulacija prethodno pomenute formulacije kombinacije sa fiksnom dozom je tableta pripremljena postupkom komprimovanja. Tableta može biti obložena, a poželjni primeri supstrata za oblaganje uključuju šećerne supstrate za oblaganje, u vodi rastvorljive film supstrate za oblaganje, enteričke film supstrate za oblaganje, i slično. ;[0137] Saharoza se upotrebljava kao šećerni supstrat za oblaganje. Pored toga, jedan ili više odabranih od talka u prahu, precipitiranog kalcijum karbonata, želatina, gumiarabike, amilopektina, karnauba voska, i slično takođe se mogu upotrebljavati u kombinaciji. ;[0138] Primeri u vodi rastvorljivih film supstrata za oblaganje uključuju celulozne polimere kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, metil hidroksietil celuloza, i slično; sintetičke polimere kao što su polivinil acetal dietilaminoacetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E [Eudragit E (trgovački naziv)], polivinilpirolidon, i slično. ;[0139] Primeri enteričkih film supstrata za oblaganje uključuju celulozne polimere kao što su hidroksipropil metil celuloza ftalat, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, karboksimetil etil celuloza, celuloza acetat ftalat, i slično; akrilni polimer, kao što su kopolimer metakrilne kiseline L [Eudragit L (trgovački naziv)], kopolimer metakrilne kiseline LD [Eudragit L‑30D55 (trgovački naziv)], kopolimer metakrilne kiseline S [Eudragit S (trgovački naziv)], i slično. ;[0140] Poželjni primeri aditiva za oblaganje uključuju: plastifikatore kao što su polivinil alkohol (PVA), polietilen glikol (PEG), propilen glikol, trietil citrat, ricinusovo ulje, polisorbat, i slično, ili smeša dva ili više njih; sredstva za postizanje neprozirnosti kao što su titanijum dioksid i slično; sredstva za bojenje, boje i lakove kao što su gvožđe oksid crveni (feri oksid), gvožđe oksid žuti, i slično; i klizajuća sredstva kao što su talk i slično. ;[0141] U jednom primeru izvođenja, tableta može biti obložena, na primer, smešom hidroksipropilceluloze i hidroksipropilmetilceluloze, pri čemu smeša sadrži titanijum dioksid i/ili druga sredstva za bojenje, kao što su gvožđe oksid, boje i lakovi; smešom polivinil alkohola (PVA) i polietilen glikola (PEG); ili bilo kojim drugim pogodnim sredstvom za oblaganje sa trenutnim oslobađanjem. Obloga obezbeđuje maskiranje ukusa i dodatnu stabilnost krajnje tablete. Komercijalno dostupan materijal za oblaganje je Opadry<®>kao što je Opadry 03K12429 koji je preformulisana smeša u prahu koju obezbeđuje Colorcon. ;[0142] U jednom primeru izvođenja, u prethodno pomenutu farmaceutsku kombinaciju, farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutsku formulaciju (poželjno formulaciju kombinacije sa fiksnom dozom), takođe se po potrebi mogu dodati sredstva za zaslađivanje i/ili sredstva za poboljšanje ukusa. ;[0143] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je polivinilpirolidon, hidroksipropil celuloza ili hidroksipropil metil celuloza, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, laktoza, kalcijum dihidrogen fosfat, manitol, kukuruzni skrob ili preželatinizovani skrob, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum, krospovidon ili natrijum skrob glikolat, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid. ;[0144] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je hidroksipropil celuloza, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza ili laktoza, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum, krospovidon ili natrijum skrob glikolat, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid. ;[0145] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je polivinilpirolidon, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza ili silicifikovana mikrokristalna celuloza, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum ili krospovidon, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid. ;[0146] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je hidroksipropil metil celuloza, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza ili laktoza, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum, krospovidon ili natrijum skrob glikolat, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid. ;[0147] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je hidroksipropil celuloza, prethodno pomenuti punilac je mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza ili laktoza, prethodno pomenuto sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum, i prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat. ;[0148] U jednom primeru izvođenja, prethodno pomenuto vezujuće sredstvo je polivinilpirolidon, prethodno pomenuti lubrikant je magnezijum stearat, i prethodno pomenuto klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid. ;;Postupak pripreme ;;[0149] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija ili formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koja je ovde objavljena priprema se vlažnom granulacijom (visoko smicanje i/ili fluidizovani sloj). Granulacija je postupak u kome se vezujuće sredstvo (sredstva) dodaje u rastvarač kako bi se pripremio rastvor vezujućeg sredstva, i zatim se dodaje ili direktno dodaje u granulator kako bi se pripremile vlažne granule. Postupak vlažne granulacije uključuje korake: ;;(1) dodavanja aktivnog farmaceutskog sastojka aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552) i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 (poželjno empagliflozina, dapagliflozina, kanagliflozina) u granulator; ;(2) dodavanja opcionog punioca (punilaca) (npr. mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, ili laktoze) u smešu koja je dobijena u koraku (1); ;(3) dodavanja opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum, krospovidona, ili natrijum skrob glikolata) u smešu koja je dobijena u koraku (1) ili (2); ;(4) za granulaciju sa visokim smicanjem, dodavanja vezujućeg sredstva (sredstava) (npr. hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metil celuloze) u čistu vodu kako bi se pripremio rastvor vezujućeg sredstva, i zatim dodavanja u granulator za granulaciju uz mešanje. Za granulaciju u fluidizovanom sloju, dva aktivna farmaceutska sastojka se dodaju u fluidizovani sloj, i rastvor vezujućeg sredstva koji je vodeni rastvor pripremljen od vezujućeg sredstva (sredstava) i čiste vode raspršuje se u fluidizovani sloj pomoću komprimovanog vazduha; ;(5) dimenzionisanja dobijenih vlažnih granula u pogodnom mlinu kako bi se dobile vlažne granule pogodne veličine; ;(6) za granule pripremljene granulacijom sa visokim smicanjem, sušenja na tacni u pećnici ili sušenja u sušaču sa fluidizovanim slojem; a za granule koje su dobijene granulacijom u fluidizovanom sloju, sušenja u fluidizovanom sloju; ;(7) dimenzionisanja granula u pogodnoj drobilici kako bi se dobile suve granule pogodne veličine; ;(8) u pogodnom mikseru, dodavanja opcionog punioca (punilaca) (jednog ili više razblaživača, kao što je mikrokristalna celuloza) i opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum), i mešanja sa suvim granulama; ;(9) dodavanja lubrikanta (lubrikanata) (npr. magnezijum stearata i natrijum stearil fumarata) u smešu u koraku (8); ;(10) dodavanja jednog ili više opcionih glidanata (npr. koloidnog silicijum dioksida) u smešu u koraku (9); ;(11) punjenja smeše lubrikovanih granula u koraku (9) ili (10) u bočice, kesice ili kapsule, ili komprimovanja u tabletu željenog oblika; i ;(12) opciono, oblaganja dobijenih tableta filmom. ;;[0150] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija koja je ovde objavljena priprema se vlažnom granulacijom (visoko smicanje i/ili fluidizovani sloj). Granulacija je postupak u kome se vezujuće sredstvo (sredstva) i drugi aktivni sastojak dodaju u rastvarač kako bi se pripremio rastvor vezujućeg sredstva (ili suspenzija), i zatim se dodaju u granulator kako bi se pripremile vlažne granule. Postupak vlažne granulacije uključuje korake: ;;(1) dodavanja aktivnog farmaceutskog sastojka aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552) u granulator; ;(2) dodavanja opcionog punioca (punilaca) (npr. mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, ili laktoze) u smešu u koraku (1); ;(3) dodavanja opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum, krospovidona, ili natrijum skrob glikolata) u smešu koja je dobijena u koraku (1) ili (2); ;(4) za granulaciju sa visokim smicanjem, dodavanja vezujućeg sredstva (sredstava) (npr. hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metil celuloze) u rastvarač za uniformnu disperziju ili rastvaranje, i zatim dodavanja drugog aktivnog sastojka (poželjno empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin) u formulisanoj količini za disperziju ili rastvaranje, tako da se formira uniforman sistem vezujućeg sredstva. Sistem se dodaje u granulator za granulaciju uz mešanje. Za granulaciju u fluidizovanom sloju, aktivni farmaceutski sastojak kao što je HMS5552 dodaje se u fluidizovani sloj, a sistem vezujućeg sredstva koji je rastvor ili suspenzija pripremljena od vezujućeg sredstva (sredstava) i čiste vode ili organskog rastvarača (npr. etanola) raspršuje se u fluidizovani sloj pomoću komprimovanog vazduha; ;(5) dimenzionisanja dobijenih vlažnih granula u pogodnom mlinu kako bi se dobile vlažne granule pogodne veličine; ;(6) za granule pripremljene granulacijom sa visokim smicanjem, sušenja na tacni u pećnici ili sušenja u sušaču sa fluidizovanim slojem; a za granule koje su dobijene granulacijom u fluidizovanom sloju, sušenja u fluidizovanom sloju; ;(7) dimenzionisanja granula u pogodnoj drobilici kako bi se dobile suve granule pogodne veličine; ;(8) u pogodnom mikseru, dodavanja opcionog punioca (punilaca) (razblaživača, kao što je mikrokristalna celuloza) i opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum), i mešanja sa suvim granulama; ;(9) dodavanja lubrikanta (lubrikanata) (npr. magnezijum stearata i natrijum stearil fumarata) u smešu u koraku (8); ;(10) opciono, dodavanja jednog ili više opcionih glidanata (npr. koloidnog silicijum dioksida) u smešu u koraku (9); ;(11) punjenja smeše lubrikovanih granula u koraku (9) ili (10) u bočice, kesice ili kapsule, ili komprimovanja u tabletu željenog oblika; i ;(12) opciono, oblaganja dobijenih tableta filmom. ;;[0151] Postupak suve obrade (direktno komprimovanje ili suva granulacija) uključuje korake: ;;(1) dodavanja aktivnog farmaceutskog sastojka aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552) i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 (poželjno empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin) u rezervoar za mešanje; ;(2) dodavanja opcionog punioca (punilaca) (npr. mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, ili laktoze) u smešu u koraku (1); ;(3) dodavanja opcionog vezujućeg sredstva (sredstava) (npr. hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metil celuloze) u smešu koja je dobijena u koraku (1) ili (2); ;(4) dodavanja lubrikanta (lubrikanata) ili glidanata u smešu u koraku (3), i mešanja; (5) punjenja smeše u koraku (4) u bočice, kesice ili kapsule, komprimovanja smeše u koraku (4) u tabletu željenog oblika, ili obrade smeše u koraku (4) pomoću valjkastog komprimatora; ;(6) mešanja smeše u koraku (3) unapred, a zatim valjanja valjkom ukoliko se smeša obrađuje u koraku (4) pomoću valjkastog komprimatora; ukoliko je potrebno, dimenzionisanja granula u pogodnoj drobilici kako bi se dobile granule potrebne veličine; ;(7) u pogodnom mikseru, dodavanja jednog ili više opcionih razblaživača granulama koje su dobijene u koraku (6) kako bi se poboljšao učinak komprimovanja; ;(8) dodavanja opcionog sredstva (sredstava) za raspadanje (npr. kroskarmeloze natrijum, krospovidona, ili natrijum skrob glikolata) u smešu u koraku (7); ;(9) dodavanja jednog ili više opcionih lubrikanata ili glidanata u smešu u koraku (8); (10) punjenja smeše lubrikovanih granula u koraku (9) ili (10) u bočice, kesice ili kapsule, ili komprimovanja u tabletu željenog oblika; i ;(11) opciono, oblaganja tableta koje su dobijene u koraku (5) ili koraku (10) filmom. ;;[0152] U jednom primeru izvođenja koji je ovde objavljen, aktivator glukokinaze u farmaceutskoj kombinaciji, farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji kombinacije sa fiksnom dozom koje su ovde objavljene je u obliku čvrste disperzije, koja se može pripremiti postupkom koji je odabran iz grupe koja se sastoji od postupka sušenja raspršivanjem, postupka sušenja u fluidizovanom sloju, postupka rastvarača, i postupka ekstruzije rastopa i slično. ;[0153] Jedan primer izvođenja koji je ovde objavljen je postupak pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze postupkom sušenja raspršivanjem, koji uključuje korake: ;;(1) formulisanja rastvora za sušenje raspršivanjem, uključujući rastvaranje polimernog nosača i aktivatora glukokinaze (poželjno HMS5552) u rastvaraču; ;(2) sušenja raspršivanjem, uključujući kontrolu temperature ulaznog vazduha, količine ulaznog vazduha, stope protoka i pritiska atomizovanog protoka vazduha, brzine raspršivanja rastvora, i slično. ;;[0154] U primeru izvođenja koji je ovde objavljen, rastvarač koji se upotrebljava u pripremi čvrste disperzije aktivatora glukokinaze uključuje ali nije ograničen na alkanole, estre, nitrile, cikloalkane, aromatične ugljovodonike, ketone i slično. Specifično, rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od anhidrovanog etanola, metanola, izopropanola, etil acetata, acetona, acetonitrila, izobutanola, n-heksana, benzena i toluena. Rastvarač može biti jedan rastvarač, mešani rastvarač, ili smeša organskog rastvarača i vode. ;[0155] Postupci i upotrebe za lečenje i/ili sprečavanje bolesti. Bilo koja pozivanja na postupke lečenja pomoću terapije ili operacije ili in vivo dijagnostičke postupke iz ovog opisa treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente iz predmetnog pronalaska za upotrebu u tim postupcima. ;[0156] Sledeći primer izvođenja koji je ovde objavljen odnosi se na postupak ili upotrebu kompozicije ili formulacije (poželjno farmaceutske kompozicije kombinacije sa fiksnom dozom ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) koja sadrži aktivator glukokinaze koji je ovde objavljen za lečenje i/ili prevenciju sledećih bolesti i medicinskih poremećaja, naročito jedne ili više bolesti koje su odabrane iz grupe koja se sastoji od dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, poremećene tolerancije glukoze, poremećene glukoze u krvi natašte, i hiperglikemije, uključujući primenu subjektu terapijski efikasne količine kompozicije ili preparata (poželjno farmaceutske kompozicije kombinacije sa fiksnom dozom ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) koji su ovde objavljeni: ;;- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, poremećene tolerancije glukoze, poremećene glukoze u krvi natašte, hiperglikemije, postprandijalne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti i metaboličkog sindroma; ili ;- poboljšanje kontrole glikemije i/ili za redukovanje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; ili ;- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije glukoze, insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili ;- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, disfunkcije učenja i pamćenja, neurodegenerativni ili kognitivni poremećaji, kardio- ili cerebrovaskularne bolesti, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo ili ulkus, arterioskleroza, hipertenzija, endotelna disfunkcija, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferna arterijska okluzivna bolest, kardiomiopatija, srčana insuficijencija, poremećaj srčanog ritma i vaskularna restenoza; ili ;- redukovanje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje redukcije telesne težine i/ili telesne masti; ili ;- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili opadanja funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili obnavljanje ili zaštitu funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili obnavljanje funkcionalnosti lučenja insulina iz pankreasa; ili ;- za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masnog tkiva u jetri ili ektopičnog masnog tkiva; ili ;- održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije; ili ;- za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje novonastalog dijabetesa posle transplantacije (NODAT) i/ili metaboličkog sindroma nakon transplantacije (PTMS); ili ;- za sprečavanje, odlaganje, ili redukovanje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekciju, i smrt; ili ;- za lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom; ili ;- dijabetičke nefropatije, smanjenje bubrežne funkcije. ;[0157] Predmetna objava takođe obezbeđuje postupak za lečenje dijabetesa tipa II oralnom primenom terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije ili formulacije (poželjno farmaceutske kompozicije kombinacije sa fiksnom dozom ili formulacije kombinacije sa fiksnom dozom) koje sadrže aktivator glukokinaze i partnerski lek koje su ovde objavljene subjektu kome je potrebno lečenje. U jednom primeru izvođenja, subjekt kome je potrebno lečenje je čovek. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete. Kompozicija ili formulacija (poželjno farmaceutska kompozicija kombinacije sa fiksnom dozom ili formulacija kombinacije sa fiksnom dozom) koja sadrži aktivator glukokinaze koji je ovde objavljen, može se primenjivati jednom dnevno (QD), dva puta dnevno ili tri puta dnevno (TID). ;[0158] Sledeći primeri dodatno opisuju i ilustruju primere izvođenja unutar obima predmetne objave. ;;Primeri ;;Priprema tablete kombinacije aktivatora glukokinaze ;;[0159] Hemikalije koje su upotrebljavane u predmetnoj objavi mogu se kupiti od kompanija kao što su Shin-Etsu Japan, Evonik Nemačka, J.T. Baker SAD, SCR Kina, Ashland SAD, FMC SAD, JRS Nemačka, Colorcon SAD, Capsugel, BASF, Zhenxing Kina, i slično. Proizvodna oprema, instrument za analitičko testiranje i slično mogu se kupiti od kompanija kao što su Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Kanada; Waters, SAD; TA, SAD; SOTAX, Švajcarska; Mettler Toledo Instrument Newark, DE. ;;I. Priprema čvrste disperzije aktivatora glukokinaze ;;1.1 Priprema rastvora čvrste disperzije koji se upotrebljava za sušenje raspršivanjem ;;Primer 1A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 1:9) ;;[0160] Izmereno je 6.75 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 0.75 g jedinjenja HMS5552. ;Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora. ;;Primer 2A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 3:7) ;;[0161] Izmereno je 5.25 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 2.25 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora. ;;Primer 3A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 5:5) ;;[0162] Izmereno je 3.75 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 3.75 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora. ;;Primer 4A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 7:3) ;;[0163] Izmereno je 2.25 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 5.25 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora. ;;Primer 5A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 8:2) ;;[0164] Izmereno je 1.5 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 6 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora. ;;Primer 6A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 9:1) ;[0165] Izmereno je 0.75 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 6.75 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora. ;;Primer 7A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 6:4) ;;[0166] Izmereno je 3.0 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 4.5 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora. ;;Primer 8A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 4:6) ;;[0167] Izmereno je 4.5 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (J.T.Baker) uz mešanje. Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 3.0 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 50 ml rastvora. ;;Primer 9A (težinski odnos aktivnih sastojaka prema polimernim nosačima je 5:5) ;;[0168] Izmereno je 187.5 g Eudragit L100 (Evonik Nemačka) i dodato u anhidrovani etanol (Zhenxing Kina). Pošto je potpuno rastvoren, dodato je 187.5 g jedinjenja HMS5552. Mešanje je nastavljeno posle dodavanja dovoljne količine anhidrovanog etanola da se dobije 2500 ml rastvora. ;;1.2 Priprema čvrste disperzije aktivatora glukokinaze ;;[0169] Čvrsta disperzija aktivatora glukokinaze pripremljena je sušenjem raspršivanjem prethodno pripremljenog rastvora. Numerisanje dobijene čvrste disperzije odgovara numerisanju navedenih primera. Uređaji za sušenje raspršivanjem koji su pogodni za predmetnu objavu uključuju, ali nisu ograničeni na, uređaje za sušenje raspršivanjem koje proizvode kompanije Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept i SPX ANHYDROUS. Sušenje raspršivanjem se može izvesti odabirom odgovarajuće temperature ulaznog vazduha suvog gasa, ulazne količine, stope napajanja, i pritiska atomizacije, tako da se kapljice dovoljno osuše kada stignu do zida uređaja. Ovo može osigurati da su osušene kapljice suštinski čvrste i u obliku finog praha, koji se neće lepiti za zid, i nije ga teško sakupiti u ciklon. Dobijeni prah se podvrgava sekundarnom sušenju kako bi se osiguralo da proizvod ispunjava zahteve kvaliteta. ;;Opis proizvodnog postupka za pripremu čvrste disperzije aktivatora glukokinaze sušenjem raspršivanjem ;;[0170] Čvrste disperzije su pripremljene sušenjem raspršivanjem rastvora koji je pripremljen u prethodnim Primerima 1A-8A, pri čemu je temperatura ulaznog vazduha u sušač za raspršivanje bila 90-150 °C, stopa protoka ulaznog vazduha bila je 0.3-0.5 m<3>/min, stopa protoka vazduha bila je 15-30 l/min, a stopa raspršivanja prethodnih rastvora bila je 5-7 ml/min. Čvrste disperzije 1-8 dobijene su sušenjem raspršivanjem. ;[0171] Čvrsta disperzija je pripremljena sušenjem raspršivanjem rastvora koji je pripremljen u prethodnom Primeru 9A, pri čemu je temperatura ulaznog vazduha u sušač za raspršivanje bila 90-150 °C, stopa protoka ulaznog vazduha bila je 20-30 kg/h, stopa protoka vazduha bila je 3-30 kg/h, a stopa raspršivanja prethodnih rastvora bila je 5-200 ml/min. Čvrsta disperzija 9 dobijena je sušenjem raspršivanjem. ;[0172] Čvrste disperzije 1-9 pripremljene su u skladu sa prethodno opisanim postupkom, pri čemu je: maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 1 bio 10%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 2 bio 30%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 3 bio 50%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 4 bio 70%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 5 bio 80%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 6 bio 90%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 7 bio 60%; maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 8 bio 40%; a maseni procenat jedinjenja HMS5552 u čvrstoj disperziji 9 bio 50%. ;;II. Priprema tablete kombinacije ;;2.1 Priprema tablete kombinacije vlažnom granulacijom sa visokim smicanjem ;;[0173] Čvrsta disperzija HMS5552 pripremljena u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 dodata je u vlažni granulator sa visokim smicanjem. Dodati su punilac (npr. mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, ili laktoza) i sredstvo za raspadanje (npr. kroskarmeloza natrijum, krospovidon, ili natrijum skrob glikolat). Dodat je deo praha vezujućeg sredstva i mešano je tokom 5 minuta uz mešanje sa visokim smicanjem. Pripremljeni rastvor vezujućeg sredstva (npr. hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona ili hidroksipropil metil celuloze) dodat je u prethodnu suvu smešu uz mešanje sa visokim smicanjem tokom 1 do 6 minuta za granulaciju. Vlažne granule su dimenzionisane u Comil mlinu kako bi se dobile vlažne granule pogodne veličine. Vlažne granule su sušene na tacni u pećnici na oko 60 °C ili u sušaču sa fluidizovanim slojem (sa temperaturom ulaznog vazduha od 40-60 °C) tokom 20-40 minuta. Zatim, osušeni materijal je mleven upotrebom drobilice kako bi se dobile granule pogodne veličine. Posle drobljenja granulama su dodati, mikrokristalna celuloza ili silicifikovana mikrokristalna celuloza (za punilac koji sadrži vangranularni deo) i sredstvo za raspadanje (npr. kroskarmeloza natrijum, krospovidon, ili natrijum skrob glikolat) i smeša je pomešana u bačvastoj mešalici. Zatim je u smešu dodat lubrikant (magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat) i/ili opciono klizajuće sredstvo (mikronizovani silika gel) i dodatno je dobro izmešano. Lubrikovana smeša je komprimovana rotacionom presom za tablete kako bi se dobile tablete (obične tablete, neobložena jezgra tableta) različite težine tableta i oblika tableta koji odgovaraju različitim jačinama. Opciono, dobijene tablete su obložene filmom sa Opadry<®>II, a težina je povećana za oko 3%, čime se dobijaju tablete obložene filmom. ;;Primer 1B Kombinovana tableta HMS5552 empagliflozina (jačina doze: 75 mg/5 mg) ;;[0174] ;; ; ;; Primer 2B A kombinovana tableta HMS5552+empagliflozina (jačina doze: 75 mg/12.5 mg) ;[0175] ;; ;; Primer 3B A kombinovana tableta HMS5552 empagliflozina (jačina doze: 75 mg/10 mg) ;[0176] ;; ; Primer 4B A kombinovana tableta HMS5552 empagliflozina (jačina doze: 75 mg/25 mg) ;[0177] ;; ;; Primer 5B A kombinovana tableta HMS5552 empagliflozina (jačina doze: 100 mg/10 mg) ;[0178] ;; ;; Primer 6B A kombinovana tableta HMS5552 dapagliflozina (jačina doze: 75 mg/5 mg) ;; Primer 7B A kombinovana tableta HMS5552 dapagliflozina (jačina doze: 50 mg/5 mg) ;[0180] ; ; ;; Primer 8B A kombinovana tableta HMS5552 dapagliflozina (jačina doze: 75 mg/10 mg) ;[0181] ;; ;; Primer 9B A kombinovana tableta HMS5552 dapagliflozina (jačina doze: 100 mg/5 mg) ;[0182] ;; ; ;; Primer 10B A kombinovana tableta HMS5552+ kanagliflozina (jačina doze: 75 mg/100 mg) ;[0183] ;; ;; Primer 11B A kombinovana tableta HMS5552+ kanagliflozina (jačina doze: 50 mg/100 mg) ;[0184] ;; ; ;; Primer 12B A kombinovana tableta HMS5552+ kanagliflozina (jačina doze: 100 mg/100 mg) ;[0185] ;; ;; Primer 13B A kombinovana tableta HMS5552+ kanagliflozina (jačina doze: 75 mg/300 mg) ;[0186] ; ;; Primer 14B A kombinovana tableta HMS5552+ kanagliflozina (jačina doze: 50 mg/300 mg) ;[0187] ; ; Primer 15B A kombinovana tableta HMS5552+ kanagliflozina (jačina doze: 25 mg/300 mg) ;;[0188] ;; ;;; 2.2 Priprema tablete kombinacije vlažnom granulacijom u fluidizovanom sloju ;;[0189] Čvrsta disperzija HMS5552 pripremljena u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 dodata je u granulator sa fluidizovanim slojem. Dodat je opcioni punilac (npr. mikrokristalna celuloza). Pripremljeni rastvor vezujućeg sredstva (npr. polivinilpirolidona) raspršivan je u smešu u fluidizovanom sloju tokom 20 do 60 minuta za granulaciju, a zatim je sušenje nastavljeno u sušaču sa fluidizovanim slojem (sa temperaturom ulaznog vazduha od 40-60 °C). Zatim, osušeni materijal je izdrobljen upotrebom drobilice kako bi se dobile granule pogodne veličine. Posle drobljenja, granulama je dodata mikrokristalna celuloza ili silicifikovana mikrokristalna celuloza (za formulaciju koja sadrži vangranularni punilac) i smeša je mešana u bačvastoj mešalici. Zatim su u smešu dodati lubrikant (magnezijum stearat) i/ili opciono klizajuće sredstvo (mikronizovani silika gel) i dodatno je dobro izmešano. Lubrikovana smeša je komprimovana rotacionom presom za tablete kako bi se dobile tablete (obične tablete, neobložena jezgra tableta) različite težine tableta i oblika tableta koji odgovaraju različitim jačinama. Opciono, dobijene tablete su obložene filmom u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze, a težina je povećana za oko 3%, čime se dobijaju tablete obložene filmom. ;;Primer 16B Kombinovana tableta HMS5552+empagliflozina (jačina doze: 50 mg/10 mg) ;;[0190] ;; ;;; 2.3 Priprema tablete kombinacije suvom granulacijom valjanjem ;;[0191] Čvrsta disperzija HMS5552 pripremljena u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 dodata je u rezervoar za mešanje. Dodati su punilac (npr. mikrokristalna celuloza) i vezujuće sredstvo (npr. hidroksipropil celuloza) i dobro je izmešano. Zatim je smeša izvaljana pomoću granulatora za sabijanje na valjcima, i dobijena traka je izdrobljena i dimenzionisana pomoću drobilice kako bi se dobile granule pogodne veličine. Posle drobljenja granulama su dodati, opciona mikrokristalna celuloza ili silicifikovana mikrokristalna celuloza (za punilac koji sadrži vangranularni deo) i sredstvo za raspadanje (npr. kroskarmeloza natrijum) i smeša je pomešana u bačvastoj mešalici. Zatim je u smešu dodat lubrikant (magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat) i/ili opciono klizajuće sredstvo (mikronizovani silika gel) i dodatno je dobro izmešano. Lubrikovana smeša je komprimovana rotacionom presom za tablete kako bi se dobile tablete (obične tablete, neobložena jezgra tableta) različite težine tableta i oblika tableta koji odgovaraju različitim jačinama. Opciono, dobijene tablete su obložene filmom sa Opadry<®>II, a težina je povećana za oko 3%, čime se dobijaju tablete obložene filmom. ;Primer 17B Kombinovana tableta HMS5552 dapagliflozina (jačina doze: 50 mg/10 mg) ;[0192] ;; ;; Primer 18B A kombinovana tableta HMS5552+empagliflozina (jačina doze: 50 mg/25 mg) ;[0193] ;; ; ;;; 2.4 Priprema tablete kombinacije direktnim komprimovanjem smeše praha ;;[0194] Čvrsta disperzija HMS5552 pripremljena u skladu sa prethodnim primerima pripreme čvrste disperzije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 unapred je uniformno pomešana u skladu sa principom geometrijske progresije, a zatim dodata u rezervoar za mešanje. Punilac (npr. mikrokristalna celuloza), sredstvo za raspadanje (npr. kroskarmeloza natrijum) i opciono klizajuće sredstvo (mikronizovani silika gel) dodati su u granule i pomešani u bačvastoj mešalici. Zatim je lubrikant (magnezijum stearat ili natrijum stearil fumarat) dodat u smešu i dodatno je dobro izmešano. Lubrikovana smeša je komprimovana rotacionom presom za tablete kako bi se dobile tablete (obične tablete, neobložena jezgra tableta) različite težine tableta i oblika tableta koji odgovaraju različitim jačinama. Opciono, dobijene tablete su obložene filmom sa Opadry<®>II, a težina je povećana za oko 3%, čime se dobijaju tablete obložene filmom. ;[0195] Kompozicija formule tablete kombinacije koja je opisana u prethodnom postupku pripreme bila je: ;;Primer 19B Kombinovana tableta HMS5552 empagliflozina (jačina doze: 25 mg/25 mg) ;;[0196] ;; ; ;;; Primer 20B A kombinovana tableta HMS5552 dapagliflozina (jačina doze: 25 mg/10 mg) ;;[0197] ;; ;;; III. In vitro test rastvaranja formulacije kombinacije koja sadrži aktivator glukokinaze ;;[0198] Stopa rastvaranja tablete testirana je postupkom lopatica (paddle method) Kineske farmakopeje (izdanje 2015). Testirano je rastvaranje HMS5552 i drugog partnerskog leka koji je inhibitor SGLT-2 u medijumu sa pH 6.8, respektivno. Na 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, i 60 minuta, respektivno, uzeti su uzorci od 5 ml za HPLC analizu. ;[0199] U skladu sa prethodnim postupkom testiranja, nekoliko tableta prethodno pomenutih jačina sa fiksnom dozom i njihovih odgovarajućih pojedinačnih tableta testirane su na njihovo rastvaranje, i rezultati su pokazani u nastavku. ;Tabela 1 Rezultati rastvaranja fiksne doze kombinovanih tableta pripremljenih u Primeru 1B ;; ;;; Tabela 2 Rezultati rastvaranja fiksne doze kombinovanih tableta pripremljenih u Primeru 4B ;; ;;; Tabela 3 Rezultati rastvaranja fiksne doze kombinovanih tableta pripremljenih u Primeru 5B ;; ;;; Tabela 4 Rezultati rastvaranja fiksne doze kombinovanih tableta pripremljenih u Primeru 7B ;; ;;; Tabela 5 Rezultati rastvaranja fiksne doze kombinovanih tableta pripremljenih u Primeru 8B ;; ; ;;; Tabela 6 Rezultati rastvaranja fiksne doze kombinovanih tableta pripremljenih u Primeru 9B ;; ;;; Tabela 7 Rezultati rastvaranja fiksne doze kombinovanih tableta pripremljenih u Primeru 19B ;; ;;; Tabela 8 Rezultati rastvaranja fiksne doze kombinovanih tableta pripremljenih u Primeru 20B ;; ;;; [0200] Može se videti iz prethodnih rezultata rastvaranja formulacija kombinacije sa fiksnom dozom da rastvaranje formulacija kombinacije sa fiksnom dozom koje su ovde objavljene ispunjava zahteve formulacije sa brzim oslobađanjem. ;;IV. Fizička svojstva formulacija kombinacije koje sadrže aktivator glukokinaze ;;[0201] U skladu sa relevantnim instrumentima i postupcima koji su opisani u Farmakopeji, testirana su fizička svojstva nekoliko tableta prethodno pomenutih jačina fiksnih doza. Rezultati su opisani u nastavku. ;Tabela 9 Fizičke osobine fiksne doze jezgara kombinovane tablete pripremljenih u različitim primerima ; ;; Tabela 10 Fizičke osobine fiksne doze jezgara kombinovane tablete pripremljenih u različitim primerima ; ; ;; Tabela 11 Fizičke osobine fiksne doze jezgara kombinovane tablete pripremljenih u različitim primerima ; ;; Tabela 12 Fizičke osobine fiksne doze jezgara kombinovane tablete pripremljenih u različitim primerima ; ; ;;; V. Studija farmakodinamike kombinovanih formulacija koje sadrže aktivator glukokinaze ;;Primer 1C ;;Studija o efektu kombinacije aktivatora glukokinaze i partnerskog leka na toleranciju glukoze/saharoze kod normalnih miševa ;;[0202] Normalnim mužjacima miševa C57BL/6J, nakon 6 sati gladovanja, oralno je primenjivana kontrola rastvarača, 10 mg/kg empagliflozina, ili kombinacija 10 mg/kg HMS5552 i 10 mg/kg empagliflozina, respektivno; i nakon 1 sata, oralno je dato 2 g/kg glukoze. Krv je uzeta iz repne vene pre primene (-60 minuta), pre davanja glukoze (0 minuta) i 15, 30, 60 i 120 minuta nakon davanja glukoze i određen je sadržaj glukoze u celoj krvi. Površina ispod krive za glukozu u krvi između 0 i 120 minuta (AUC0-120 min, mmol/L*min) je analizirana i upoređena sa onim u kontrolnoj grupi rastvarača. Rezultati su pokazali da je hipoglikemijski efekat kombinacije od 10 mg/kg HMS5552 i 10 mg/kg empagliflozina značajno bolji od monoterapije od 10 mg/kg empagliflozina, sa statistički značajnom razlikom od P<0.001.
[0203] Empagliflozin, inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT-2), smanjuje glukozu u krvi smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, snižavajući bubrežni prag glukoze i stimulišući izlučivanje glukoze iz urina, istovremeno smanjujući kardiovaskularni rizik i kardiovaskularnu smrt, koristi se kod dijabetesa tipa 2 praćenog kardiovaskularnom bolešću. HMS5552, novi aktivator glukokinaze, može poboljšati funkciju ostrvaca pankreasa kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, podstaći lučenje inkretina, smanjiti insulinsku rezistenciju i ima dvostruke terapeutske efekte smanjenja glukoze u krvi natašte i posle jela. Za pacijente čija kontrola glukoze u krvi nije uspešna sa inhibitorom SGLT-2, gojazne pacijente i pacijente sa dijabetesom praćenim kardiovaskularnim oboljenjem, kombinacija inhibitora SGLT-2 i HMS5552 ima bolju efikasnost kontrole glukoze u krvi i smanjuje rizik od komplikacija dijabetesa.
[0204] Gornja studija o efikasnosti HMS5552 u kombinaciji sa postojećim oralnim lekom za dijabetes (inhibitor SGLT-2) pokazuje da kombinovana upotreba može poboljšati efikasnost HMS5552 ili postojećih hipoglikemijskih lekova, smanjiti bezbednosne rizike i poboljšati medicinske efekte. Oralne kombinovane formulacije sa fiksnom dozom razvijene sa HMS5552 i postojećim oralnim lekovima za dijabetes su trenutno najperspektivniji kombinovani lekovi za lečenje dijabetesa za rešavanje gore navedenih kliničkih potreba.

Claims (24)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži: (a) aktivator glukokinaze, pri čemu aktivator glukokinaze je jedinjenje predstavljeno sledećim formulama, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, jedinjenje obeleženo izotopom, kristalni oblik, hidrat ili solvat,
    i (b) inhibitor SGLT-2.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja dalje sadrži jedan ili više ekscipijenasa.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je težinski odnos aktivatora glukokinaze prema inhibitoru SGLT-2 oko 30:1 do 1:30, poželjno oko 20:1 do 1:12, ili poželjnije oko 0.75:1, oko 1:2, oko 1:1, oko 1:4, oko 1:6, oko 1: 12, oko 2:1, oko 2.5:1, oko 3:1, oko 5:1, oko 6:1, oko 7.5:1, oko 10:1, oko 15:1, ili oko 20:1, izborno pri čemu, aktivator glukokinaze je oko 1-96% po težini; i inhibitor SGLT-2 je oko 0.1-80% po težini.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu aktivator glukokinaze je jedinjenje HMS5552 predstavljeno sledećom formulom, ili jedinjenje obeleženo izotopom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što je aktivator glukokinaze u obliku čvrste disperzije; ili poželjno, aktivator glukokinaze je u obliku čvrste disperzije koja sadrži polimerni nosač, pri čemu, polimerni nosač je kopolimer metakrilne kiseline tipa A, koji je anjonski kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1), poželjno Eudragit, ili još poželjnije Eudragit L100.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je težinski odnos aktivatora glukokinaze prema polimernom nosaču oko 1:10 do 10:1, poželjno oko 1:9 do 9:1, oko 1:4 do 4:1, oko 3:7 do 7:3, oko 2:3 do 3:2, oko 3:4 do 4:3, oko 4:5 do 5:4 ili oko 5:6 do 6:5, ili poželjnije oko 1:1, oko 2:3, oko 3:4, oko 4:5 ili oko 5:6.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time što je inhibitor SGLT-2 izabran iz grupe koja se sastoji od kanagliflozina, dapagliflozina (ili dapagliflozin propilen glikol monohidrata), empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina i tofoglimaflozina i njihove farmaceutski prihvatljive soli; ili poželjno, inhibitor SGLT-2 je izabran iz grupe koja se sastoji od empagliflozina, dapagliflozina (ili dapagliflozin propilen glikol monohidrata) i kanagliflozina (ili kanagliflozin hemihidrata).
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što je aktivator glukokinaze prisutan u dozi u rasponu od oko 1 mg do oko 200 mg, ili poželjno oko 25 mg do oko 100 mg, ili poželjnije, pri čemu je doza aktivatora glukokinaze oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, ili oko 100 mg.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu inhibitor SGLT-2 je prisutan u dozi u opseg u od oko 1 mg do 500 mg, ili poželjno oko 5 mg do oko 300 mg, ili poželjnije, pri čemu doza inhibitora SGLT-2 je oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 12.5 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 100 mg, oko 200 mg ili oko 300 mg, ili još uvek poželjno oko 5 mg, oko 10 mg, oko 12.5 mg, oko 25 mg, oko 100 mg ili oko 300 mg; poželjno, inhibitor SGLT-2 je empagliflozin, sa dozom od oko 0.5 mg do oko 50 mg, poželjno oko 1 mg do oko 25 mg; ili poželjno oko 5 mg, oko 10 mg, oko 12.5 mg ili oko 25 mg; poželjno, inhibitor SGLT-2 je dapagliflozin, sa dozom od oko 1 mg do oko 50 mg, poželjno oko 2.5 mg, oko 5 mg, oko 10 mg ili oko 25 mg; ili poželjno oko 2.5 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg; poželjno, inhibitor SGLT-2 je kanagliflozin, sa dozom od oko 50 mg do oko 500 mg, ili poželjno oko 100 mg ili oko 300 mg.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 9, naznačena time što su jedan ili više ekscipijenasa izabrani iz grupe koja se sastoji od vezujućih sredstava, punilaca, sredstava za raspadanje, lubrikanata, klizajućih sredstava, surfaktanata, sredstava za vlaženje, antioksidanasa, sredstava za poboljšanje ukusa, sredstava za zaslađivanje, sredstava za bojenje i sredstava za oblaganje, izborno pri čemu vezujuće sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od polivinilpirolidona, hidroksipropil celuloze i hidroksipropil metil celuloze; punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, laktoze, kalcijum dihidrogen fosfata, manitola, kukuruznog skroba i preželatiniziranog skroba; sredstvo za raspadanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od kroskarmeloza natrijuma, krospovidona i natrijum skrob glikolata; lubrikant je izabran iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata i natrijum stearil fumarata; i klizajuće sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od koloidnog silicijum dioksida i talka.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koja je u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kapsule, pilule i pastile, poželjno tablete, ili još poželjnije obložene tablete.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, pri čem, obložena tableta je tableta obložena filmom, pri čemu sredstvo za oblaganje filmom sadrži: supstrat(e) za oblaganje filmom, koji je izborno hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, ili njihova smeša; plastifikator(e), koji je izborno polivinil alkohol, polietilen glikol, propilen glikol, polisorbat ili njihova smeša; sredstvo (sredstva) za bojenje, koji je izborno crveni oksid gvožđa, žuti oksid gvožđa ili njihova smeša; sredstvo (sredstva) za zamućenje, koji je izborno titanijum dioksid, i klizajuće sredstvo (sredstva), izborno pri čemu, sredstvo za oblaganje filmom je Opadry.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time, što sadrži po težini: - oko 1-96%, ili poželjno oko 1-48% aktivatora glukokinaze, poželjno HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 od HMS5552 i Eudragit L100; - oko 0.1-80%, ili poželjno oko 1-50% inhibitora SGLT-2; - oko 0-80% punioca (punilaca); - oko 1-25% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 0-15% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.1-10% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-3% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što su doze aktivnih sastojaka po težini: - oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg aktivatora glukokinaze, ili poželjno HMS5552; i - oko 5 mg, oko 10 mg, oko 12.5 mg ili oko 25 mg empagliflozina.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, koja je (i) tableta od 75 mg HMS5552/5 mg empagliflozina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg empagliflozina; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (ii) tableta od 75 mg HMS5552/12.5 mg empagliflozina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 12.5 mg empagliflozina; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iii) tableta od 75 mg HMS5552/10 mg empagliflozina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 10 mg empagliflozina; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iv) tableta od 75 mg HMS5552/25 mg empagliflozina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 25 mg empagliflozina; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (v) tableta od 50 mg HMS5552/25 mg empagliflozina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 25 mg empagliflozina; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (vi) tableta od 50 mg HMS5552/10 mg empagliflozina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 10 mg empagliflozina; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (vii) tableta od 100 mg HMS5552/10 mg empagliflozina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 100 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 10 mg empagliflozina; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; ili (viii) tableta od 25 mg HMS5552/25 mg empagliflozina, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 25 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 25 mg empagliflozina; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, koja sadrži: (i) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 5.00 mg empagliflozina, oko 88.10 mg mikrokristalne celuloze, oko 7.80 mg hidroksipropil celuloze, oko 6.50 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.60 mg magnezijum stearata i oko 7.80 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (ii) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 12.50 mg empagliflozina, oko 99.30 mg mikrokristalne celuloze, oko 8.40 mg hidroksipropil celuloze, oko 7.00 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.80 mg magnezijum stearata i oko 8.40 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (iii) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 10.00 mg empagliflozina, oko 84.40 mg mikrokristalne celuloze, oko 7.80 mg hidroksipropil celuloze, oko 5.20 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.60 mg magnezijum stearata, i oko 7.80 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (iv) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 25.00 mg empagliflozina, oko 88.20 mg mikrokristalne celuloze, oko 8.40 mg hidroksipropil celuloze, oko 5.60 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.80 mg magnezijum stearata i oko 8.40 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (v) oko 200 mg čvrste disperzije, oko 10.00 mg empagliflozina, oko 72.00 mg mikrokristalne celuloze, oko 9.00 mg hidroksipropil celuloze, oko 6.00 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 3.00 mg magnezijum stearata, i oko 9.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 100 mg HMS5552; (vi) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 10.00 mg empagliflozina, oko 96.80 mg mikrokristalne celuloze, oko 6.60 mg povidona, oko 4.40 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.20 mg magnezijum stearata, i oko 6.60 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; (vii) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 25.00 mg empagliflozina, oko 100.30 mg mikrokristalne celuloze, oko 7.20 mg hidroksipropil celuloze, oko 5.10 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.40 mg magnezijum stearata, i oko 7.20 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; ili (viii) oko 50 mg čvrste disperzije, oko 25.00 mg empagliflozina, oko 309.00 mg mikrokristalne celuloze, oko 8.00 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 4.00 mg mikronizovanog silika gela, oko 4.00 mg magnezijum stearata, i oko 12.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 25 mg HMS5552.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što su doze aktivnih sastojaka po težini: oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg aktivatora glukokinaze, ili poželjno HMS5552; i oko 2.5 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg dapagliflozina ili odgovarajuće količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17, koja je (i) tableta od 75 mg HMS5552/5 mg dapagliflozina ili odgovarajuće količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količina po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg dapagliflozina ili odgovarajuću količinu dapagliflozin propilen glikol monohidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (ii) tableta od 75 mg HMS5552/10 mg dapagliflozina ili odgovarajuće količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 10 mg dapagliflozina ili odgovarajuću količinu dapagliflozin propilen glikol monohidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iii) tableta od 50 mg HMS5552/5 mg dapagliflozina ili odgovarajuće količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg dapagliflozina ili odgovarajuću količinu dapagliflozin propilen glikol monohidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iv) tableta od 50 mg HMS5552/10 mg dapagliflozina ili odgovarajuće količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 10 mg dapagliflozina ili odgovarajuću količinu dapagliflozin propilen glikol monohidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (v) tableta od 100 mg HMS5552/5 mg dapagliflozina ili odgovarajuće količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 100 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 5 mg dapagliflozina ili odgovarajuću količinu dapagliflozin propilen glikol monohidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; ili (vi) tableta od 25 mg HMS5552/10 mg dapagliflozina ili odgovarajuće količine dapagliflozin propilen glikol monohidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 25 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 10 mg dapagliflozina ili odgovarajuću količinu dapagliflozin propilen glikol monohidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca); - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava); - oko 1-8% sredstva (sredstava) za raspadanje; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata); - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17, koja sadrži (i) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 6.15 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata, oko 88.25 mg mikrokristalne celuloze, oko 7.80 mg hidroksipropil celuloze, oko 5.20 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.60 mg magnezijum stearata i 7.80 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (ii) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 6.15 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata, oko 100.65 mg mikrokristalne celuloze, oko 6.60 mg hidroksipropil celuloze, oko 4.40 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.20 mg magnezijum stearata i 6.60 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; (iii) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 12.30 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata, oko 91.50 mg mikrokristalne celuloze, oko 8.10 mg hidroksipropil celuloze, oko 5.40 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.70 mg magnezijum stearata i 8.10 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (iv) oko 200 mg čvrste disperzije, oko 6.15 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata, oko 75.55 mg mikrokristalne celuloze, oko 9.00 mg hidroksipropil celuloze, oko 6.30 mg i kroskarmeloza natrijuma, oko 3.00 mg magnezijum stearata i 9.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 100 mg HMS5552; (v) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 12.30 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata, oko 113.06 mg mikrokristalne celuloze, oko 7.20 mg hidroksipropil celuloze, oko 5.04 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 2.40 mg magnezijum stearata i 7.20 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; ili (vi) oko 50 mg čvrste disperzije, oko 12.30 mg dapagliflozin propilen glikol monohidrata, oko 313.70 mg mikrokristalne celuloze, oko 8.00 mg hidroksipropil celuloze, oko 8.00 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 4.0 mg mikronizovanog silika gela, oko 4.00 mg magnezijum stearata i 12.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 25 mg HMS5552.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što su doze aktivnih sastojaka po težini: oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg ili oko 100 mg aktivatora glukokinaze, ili poželjno HMS5552; i oko 100 mg ili oko 300 mg kanagliflozina ili odgovarajuću količinu kanagliflozin hemihidrata.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 20, koja je (i) tableta od 75 mg HMS5552/100 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata, i sadrži komponente sa sledećim količina po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 100 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca), kao što je mikrokristalna celuloza; - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava), kao što je hidroksipropil celuloza; - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje, kao što je kroskarmeloza natrijum; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata), kao što je natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat; - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (ii) tableta od 50 mg HMS5552/100 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 100 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca), kao što je mikrokristalna celuloza; - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava), kao što je hidroksipropil celuloza; - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje, kao što je natrijum kroskarmeloza; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata), kao što je natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat; - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iii) tableta od 100 mg HMS5552/100 mg kanagliflozin hemihidrata ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 100 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 100 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca), kao što je mikrokristalna celuloza; - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava), kao što je hidroksipropil celuloza; - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje, kao što je natrijum kroskarmeloza; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata), kao što je natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat; - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (iv) tableta od 75 mg HMS5552/300 mg kanagliflozin hemihidrata ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 75 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 300 mg kanagliflozina ili odgovarajuću količinu kanagliflozin hemihidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca), kao što je mikrokristalna celuloza; - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava), kao što je hidroksipropil celuloza; - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje, kao što je natrijum kroskarmeloza; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata), kao što je natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat; - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; (v) tableta od 50 mg HMS5552/300 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 50 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 300 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca), kao što je mikrokristalna celuloza; - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava), kao što je hidroksipropil celuloza; - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje, kao što je natrijum kroskarmeloza; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata), kao što je natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat; - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje; ili (vi) tableta od 25 mg HMS5552/300 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata, i sadrži komponente sa sledećim količinama po težini: - oko 25 mg HMS5552, poželjno čvrste disperzije HMS5552, poželjno čvrste disperzije koja sadrži HMS5552 i polimerni nosač, ili poželjno čvrste disperzije koja sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100; - oko 300 mg kanagliflozina ili odgovarajuće količine kanagliflozin hemihidrata; - oko 0-70% punioca (punilaca), kao što je mikrokristalna celuloza; - oko 2-8% vezujućeg sredstva (sredstava), kao što je hidroksipropil celuloza; - oko 1-5% sredstva (sredstava) za raspadanje, kao što je natrijum kroskarmeloza; - oko 0.5-3% lubrikanta (lubrikanata), kao što je natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat; - oko 0-0.5% klizajućeg sredstva (sredstava); i - oko 0-5% sredstva (sredstava) za oblaganje.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 20, koja sadrži (i) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 101.93 mg kanagliflozin hemihidrata, oko 294.07 mg mikrokristalne celuloze, oko 18.00 mg hidroksipropil celuloze, oko 30.00 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 6.00 mg magnezijum stearata i oko 18.00 Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (ii) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 101.93 mg kanagliflozin hemihidrata, oko 344.07 mg mikrokristalne celuloze, oko 18.00 mg hidroksipropil celuloze, oko 30.00 mg kroskarmeloza natrijum, oko 6.00 mg magnezijum stearata i oko 18.00 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i EudragitL100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; (iii) oko 200 mg čvrste disperzije, oko 101.93 mg kanagliflozin hemihidrata, oko 244.07 mg mikrokristalne celuloze, oko 18.00 mg hidroksipropil celuloze, oko 30.0 mg kroskarmeloza natrijum, oko 6.00 mg magnezijum stearata i oko 18.00 mg Opadra, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 100 mg HMS5552; (iv) oko 150 mg čvrste disperzije, oko 305.78 mg kanagliflozin hemihidrata, oko 226.72 mg mikrokristalne celuloze, oko 22.50 mg hidroksipropil celuloze, oko 37.50 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 7.50 mg magnezijum stearata i oko 22.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 75 mg HMS5552; (v) oko 100 mg čvrste disperzije, oko 305.78 mg kanagliflozin hemihidrata, oko 276.72 mg mikrokristalne celuloze, oko 22.50 mg hidroksipropil celuloze, oko 37.50 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 7.50 mg magnezijum stearata i oko 22.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 50 mg HMS5552; ili (vi) oko 50 mg čvrste disperzije, oko 305.78 mg kanagliflozin hemihidrata, oko 326.72 mg mikrokristalne celuloze, oko 22.50 mg hidroksipropil celuloze, oko 37.50 mg kroskarmeloza natrijuma, oko 7.50 mg magnezijum stearata i oko 22.50 mg Opadry, pri čemu čvrsta disperzija sadrži oko 1:1 HMS5552 i Eudragit L100, i sadrži oko 25 mg HMS5552.
  23. 23. Postupak za pripremu farmaceutske kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 22, koji sadrži ugradnju aktivnih sastojaka u jedan ili više ekscipijenasa za granulaciju, poželjno dalje punjenje dobijene mešavine granula u bočicu, kesicu ili kapsulu, ili njeno presovanje u tabletu željenog oblika; i još poželjnije, dalje oblaganje dobijene tablete, izborno pri čemu se priprema vrši vlažnom granulacijom (visoko smicanje i/ili fluidizovani sloj), ili suvom obradom (direktno presovanje ili suva granulacija).
  24. 24. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 22, za upotrebu u postupku za prevenciju, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje jednog ili više metaboličkih poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od: dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, poremećene tolerancije glukoze, poremećene glukoze u krvi natašte, hiperglikemije, postprandijalne hiperglikemije, prekomerne telesne težine, gojaznosti, hipertenzije, insulinske rezistencije, dijabetičke nefropatije, smanjene bubrežne funkcije i/ili metabioličkog sindroma; ili poboljšane kontrole glukoze u krvi i/ili redukcije glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazme i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; ili prevenciju, usporavanje, odlaganje ili reverziju komplikacija dijabetes melitusa.
RS20250231A 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija, kompozicija i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i inhibitor sglt-2 i postupci njihove pripreme i upotrebe RS66565B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810556685 2018-05-31
PCT/CN2019/088863 WO2019228364A1 (zh) 2018-05-31 2019-05-28 含有葡萄糖激酶激活剂和sglt-2抑制剂的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途
EP19811691.5A EP3804716B1 (en) 2018-05-31 2019-05-28 Pharmaceutical combination, composition, and combination preparation comprising glucokinase activator and sglt-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66565B1 true RS66565B1 (sr) 2025-03-31

Family

ID=68697184

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250232A RS66566B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija i kompozicija, i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i biguanid hipoglikemijski lek kao i postupak njihove pripreme i upotrebe
RS20250231A RS66565B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija, kompozicija i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i inhibitor sglt-2 i postupci njihove pripreme i upotrebe
RS20250230A RS66564B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija, kompozicija i preparat jedinjenja koji sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor dpp-iv, i postupak njihove pripreme i upotreba

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250232A RS66566B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija i kompozicija, i kombinovani preparat koji sadrži aktivator glukokinaze i biguanid hipoglikemijski lek kao i postupak njihove pripreme i upotrebe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250230A RS66564B1 (sr) 2018-05-31 2019-05-28 Farmaceutska kombinacija, kompozicija i preparat jedinjenja koji sadrže aktivator glukokinaze i inhibitor dpp-iv, i postupak njihove pripreme i upotreba

Country Status (26)

Country Link
US (8) US12318366B2 (sr)
EP (6) EP3804714B1 (sr)
JP (12) JP7265276B2 (sr)
KR (7) KR20210016437A (sr)
CN (12) CN110548148B (sr)
AU (6) AU2019278015B2 (sr)
BR (6) BR112020024203A2 (sr)
CA (4) CA3101832A1 (sr)
DK (3) DK3804714T3 (sr)
ES (3) ES3017250T3 (sr)
FI (3) FI3804714T3 (sr)
HR (3) HRP20250258T1 (sr)
HU (3) HUE070297T2 (sr)
IL (6) IL279037B2 (sr)
LT (3) LT3804716T (sr)
MX (6) MX2020012965A (sr)
PL (3) PL3804716T3 (sr)
PT (3) PT3804716T (sr)
RS (3) RS66566B1 (sr)
RU (1) RU2770775C1 (sr)
SG (6) SG11202011883RA (sr)
SI (3) SI3804714T1 (sr)
SM (3) SMT202500104T1 (sr)
TW (6) TWI778268B (sr)
WO (6) WO2019228364A1 (sr)
ZA (6) ZA202007688B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019278015B2 (en) * 2018-05-31 2024-10-03 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pharmaceutical combination, composition, and combination formulation comprising glucokinase activator and SGLT-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof
US11872221B2 (en) 2020-01-31 2024-01-16 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator
WO2021151251A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating treatment-resistant diabetes with glucokinase activator
AU2020443475A1 (en) * 2020-04-22 2022-11-17 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor
US11813274B2 (en) 2020-04-22 2023-11-14 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor
CA3185831A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with renal impairment
AU2020451966A1 (en) * 2020-06-04 2023-01-19 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with hepatic impairment
US11857536B2 (en) 2020-06-04 2024-01-02 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with renal impairment
CN111759838B (zh) * 2020-07-02 2022-01-25 深圳微芯生物科技股份有限公司 西格列他的可药用盐药物组合物及其应用
CN112206216B (zh) * 2020-10-15 2023-03-17 江西华士药业有限公司 一种缓释达格列净的制备方法
CN116234545A (zh) * 2020-11-19 2023-06-06 北京睿创康泰医药研究院有限公司 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途
CA3203975A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle and dna nanostructure compositions and methods for non-viral delivery
CN113527265B9 (zh) * 2021-02-02 2022-07-19 湖南南新制药股份有限公司 一种氘代吡咯烷酮衍生物、药物组合物及其用途
CA3216359A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Battelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
CN113750100B (zh) * 2021-08-31 2022-12-30 海南中济医药科技有限公司 一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法
AR127064A1 (es) 2021-09-15 2023-12-13 Hua Medicine Shanghai Ltd Prodroga de derivados de pirrolidona como activador de glucoquinasa
TR2022010735A1 (tr) * 2022-06-29 2024-01-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Empagli̇flozi̇n i̇çeren bi̇r tablet
CN115598234B (zh) * 2022-09-06 2025-05-30 株洲千金药业股份有限公司 一种检测利格列汀对映异构体的方法及应用
AR132113A1 (es) * 2023-03-13 2025-05-28 Hua Medicine Shanghai Ltd Forma sólida de derivados de pirrolidona como activador de glucoquinasa
CN121586585A (zh) * 2023-04-11 2026-02-27 肽智科技私人有限公司 用于上调肌细胞中肌营养相关蛋白水平的化合物及其应用方法
IL325046A (en) * 2023-06-06 2026-02-01 Hua Medicine Shanghai Ltd Activates glucokinase for cognitive disorders and neurodegenerative diseases
AU2024353375A1 (en) 2023-09-29 2026-04-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
CN117815193A (zh) * 2023-11-30 2024-04-05 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种盐酸二甲双胍恩格列净控释片及其制备方法
WO2025122954A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Battelle Memorial Institute Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems
TW202541799A (zh) * 2023-12-14 2025-11-01 美商華領醫藥美國有限公司 包含葡萄糖激酶激活劑之醫藥調配物及其用途
CN120361228B (zh) * 2025-04-08 2025-11-21 复旦大学附属妇产科医院 一种葡萄糖激酶激活剂与pi3k抑制剂的组合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
ITFI20010230A1 (it) 2001-11-29 2003-05-29 Menarini Int Operations Lu Sa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii
CA2543498A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Innodia Inc. Use of hydroxylated amino acids for treating diabetes
CA2540225C (en) 2003-10-31 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation of pioglitazone, glimepiride and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
US7687502B2 (en) 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
AU2006250354A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Japan Tobacco Inc. Pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7910747B2 (en) * 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
AU2007316613B2 (en) 2006-11-09 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
EP2573087A1 (en) * 2007-09-21 2013-03-27 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
KR20110018366A (ko) 2008-05-16 2011-02-23 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 글루코키나아제 활성제
TWI492943B (zh) 2008-12-05 2015-07-21 大塚製藥股份有限公司 喹啉酮化合物及藥學組成物（二）
CN102369205B (zh) 2009-01-30 2014-10-29 武田药品工业株式会社 稠环化合物和其用途
AU2010212823B2 (en) * 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
EP2604604A1 (en) * 2009-03-11 2013-06-19 Pfizer Inc Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
WO2010107610A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treatment of diabetes and related conditions with combination therapy and compositions containing such compounds
JP2012528170A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
EP2498759B1 (en) * 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
WO2011060255A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
NZ603614A (en) 2010-05-26 2014-10-31 Transtech Pharma Llc Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator
CN102558167A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物
ES2448398T3 (es) 2011-06-03 2014-03-13 Ratiopharm Gmbh Composición farmacéutica que comprende dapagliflozina y ciclodextrina
BR112014028622A2 (pt) * 2012-05-17 2017-06-27 Transtech Pharma Llc composições de ativador de glucoquinase para o tratamento de diabetes
DK2921489T3 (en) * 2012-11-13 2017-10-16 Nissan Chemical Ind Ltd 2-pyridone-RELATED
TW201446286A (zh) 2013-01-31 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc 抗病毒化合物之固態分散調製劑
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN104208034B (zh) * 2013-12-11 2017-11-07 重庆康刻尔制药有限公司 一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用
CN103655539B (zh) 2013-12-13 2019-09-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净的口服固体制剂及其制备方法
CN104840960A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 广东东阳光药业有限公司 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法
TW201625605A (zh) * 2014-04-04 2016-07-16 賽諾菲公司 用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之作為ｇｐｒ１１９調節劑的經取代之稠合雜環類
WO2015176267A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US20180369325A1 (en) 2015-11-19 2018-12-27 Garvan Institute Of Medical Research Compounds and methods for treating metabolic disorders
US20190070120A1 (en) 2016-03-10 2019-03-07 Aurobindo Pharma Ltd. Pharmaceutical Composition Comprising Canagliflozin, Process of Preparation and Use Thereof
CN106474480A (zh) 2016-11-15 2017-03-08 深圳奥萨医疗有限公司 含有葡萄糖激酶激动剂和b族维生素的药物组合物及其用途
EP3556354B1 (en) * 2016-12-15 2025-05-21 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Oral preparation of glucokinase activator and preparation method therefor
AU2019278015B2 (en) * 2018-05-31 2024-10-03 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pharmaceutical combination, composition, and combination formulation comprising glucokinase activator and SGLT-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK3804715T3 (da) 2025-02-24
TW202003498A (zh) 2020-01-16
ZA202007671B (en) 2024-05-30
IL279039B2 (en) 2025-07-01
KR20240091095A (ko) 2024-06-21
IL279040A (en) 2021-01-31
JP2022190162A (ja) 2022-12-22
CN110548146A (zh) 2019-12-10
ZA202007678B (en) 2024-06-26
CN110548148B (zh) 2022-01-14
AU2019278015A1 (en) 2021-01-07
PL3804715T3 (pl) 2025-03-31
FI3804715T3 (fi) 2025-03-06
WO2019228364A1 (zh) 2019-12-05
EP3811939A1 (en) 2021-04-28
RS66566B1 (sr) 2025-03-31
BR112020024348A2 (pt) 2021-02-23
US20210196682A1 (en) 2021-07-01
CA3101829A1 (en) 2019-12-05
LT3804715T (lt) 2025-03-25
SI3804715T1 (sl) 2025-04-30
US20210196683A1 (en) 2021-07-01
SI3804716T1 (sl) 2025-04-30
EP3804712A1 (en) 2021-04-14
JP2022190170A (ja) 2022-12-22
AU2019278016A1 (en) 2021-01-21
KR20210016436A (ko) 2021-02-15
CA3101832A1 (en) 2019-12-05
PL3804714T3 (pl) 2025-06-09
KR102695130B1 (ko) 2024-08-16
CN110548027A (zh) 2019-12-10
JP7265276B2 (ja) 2023-04-26
JP2021535893A (ja) 2021-12-23
EP3804716A1 (en) 2021-04-14
RS66564B1 (sr) 2025-03-31
AU2019278016B2 (en) 2024-10-10
AU2019278013A1 (en) 2021-01-21
KR102695132B1 (ko) 2024-08-14
US11992477B2 (en) 2024-05-28
SG11202011884QA (en) 2020-12-30
TWI778268B (zh) 2022-09-21
KR20210016437A (ko) 2021-02-15
IL279037A (en) 2021-01-31
IL279039B1 (en) 2025-03-01
CN114010793B (zh) 2025-04-25
EP3804716B1 (en) 2024-12-25
ZA202007681B (en) 2024-06-26
US12064416B2 (en) 2024-08-20
AU2019278018A1 (en) 2021-01-21
AU2019278013B2 (en) 2025-01-16
PT3804714T (pt) 2025-03-10
ES3017250T3 (en) 2025-05-12
EP3804715B1 (en) 2024-12-25
JP2021525722A (ja) 2021-09-27
AU2019278015B2 (en) 2024-10-03
EP3804714A1 (en) 2021-04-14
PT3804716T (pt) 2025-03-05
SG11202011893UA (en) 2020-12-30
ZA202007687B (en) 2024-07-31
PL3804716T3 (pl) 2025-04-28
RU2770043C1 (ru) 2022-04-14
CA3101831A1 (en) 2019-12-05
MX2020012972A (es) 2021-02-16
SG11202011881PA (en) 2020-12-30
IL279035B2 (en) 2025-01-01
CN110548026B (zh) 2022-01-14
CA3101825A1 (en) 2019-12-05
CN114159570A (zh) 2022-03-11
BR112020024271A2 (pt) 2021-02-23
CN110548026A (zh) 2019-12-10
BR112020024125A2 (pt) 2021-02-17
TW202003500A (zh) 2020-01-16
ZA202007688B (en) 2024-07-31
SMT202500107T1 (it) 2025-05-12
TWI706947B (zh) 2020-10-11
HRP20250268T1 (hr) 2025-04-25
JP2022190165A (ja) 2022-12-22
IL279035A (en) 2021-01-31
KR20210014168A (ko) 2021-02-08
HUE070297T2 (hu) 2025-05-28
JP2021525741A (ja) 2021-09-27
CN110548149A (zh) 2019-12-10
IL279036A (en) 2021-01-31
CN110548148A (zh) 2019-12-10
FI3804716T3 (fi) 2025-03-08
CN110548027B (zh) 2022-01-14
IL279036B2 (en) 2025-07-01
CN114159570B (zh) 2025-06-27
MX2020012965A (es) 2021-02-16
EP3804715A4 (en) 2022-05-25
JP2022190159A (ja) 2022-12-22
US12318366B2 (en) 2025-06-03
MX2020012966A (es) 2021-02-16
MX2020012970A (es) 2021-02-16
US11963947B2 (en) 2024-04-23
JP2021525739A (ja) 2021-09-27
TWI764000B (zh) 2022-05-11
IL279037B1 (en) 2024-09-01
KR102695135B1 (ko) 2024-08-16
EP3804716A4 (en) 2022-05-25
DK3804714T3 (da) 2025-03-03
WO2019228362A1 (zh) 2019-12-05
AU2019278017A1 (en) 2021-01-21
SI3804714T1 (sl) 2025-04-30
HUE070296T2 (hu) 2025-05-28
AU2019278014A1 (en) 2021-01-21
KR102695126B1 (ko) 2024-08-16
IL279037B2 (en) 2025-01-01
MX2020012967A (es) 2021-02-16
CN114246950A (zh) 2022-03-29
BR112020024203A2 (pt) 2021-02-17
CN114259491A (zh) 2022-04-01
LT3804714T (lt) 2025-03-10
TWI794503B (zh) 2023-03-01
CA3101826A1 (en) 2019-12-05
KR20210016416A (ko) 2021-02-15
EP3804714A4 (en) 2022-05-25
JP2022190161A (ja) 2022-12-22
PT3804715T (pt) 2025-02-25
JP2021525733A (ja) 2021-09-27
BR112020024107A2 (pt) 2021-02-17
AU2019278018B2 (en) 2024-10-10
EP3811939A4 (en) 2022-05-25
US20240299357A1 (en) 2024-09-12
DK3804716T3 (da) 2025-03-03
ES3016532T3 (en) 2025-05-09
IL279039A (en) 2021-01-31
JP2021525721A (ja) 2021-09-27
IL279035B1 (en) 2024-09-01
EP3804713A4 (en) 2022-03-02
TW202003501A (zh) 2020-01-16
LT3804716T (lt) 2025-03-25
CA3101822A1 (en) 2019-12-05
TW202003502A (zh) 2020-01-16
CN110548147A (zh) 2019-12-10
EP3804714B1 (en) 2024-12-25
HUE070298T2 (hu) 2025-05-28
HRP20250258T1 (hr) 2025-05-09
IL279034A (en) 2021-01-31
ZA202007679B (en) 2024-08-28
US20210214312A1 (en) 2021-07-15
MX2020012969A (es) 2021-02-16
EP3804713A1 (en) 2021-04-14
US11666556B2 (en) 2023-06-06
TW202003464A (zh) 2020-01-16
SMT202500112T1 (it) 2025-05-12
US20210212991A1 (en) 2021-07-15
CA3101822C (en) 2024-05-21
IL279036B1 (en) 2025-03-01
JP2022190168A (ja) 2022-12-22
SG11202011883RA (en) 2020-12-30
BR112020024269A2 (pt) 2021-02-23
RU2770775C1 (ru) 2022-04-21
SG11202011886TA (en) 2020-12-30
AU2019278014B2 (en) 2024-10-31
CN110548146B (zh) 2022-01-14
CN114209694A (zh) 2022-03-22
CN114010793A (zh) 2022-02-08
TW202003499A (zh) 2020-01-16
CN110548147B (zh) 2022-01-14
HRP20250257T1 (hr) 2025-04-11
FI3804714T3 (fi) 2025-03-08
WO2019228367A1 (zh) 2019-12-05
ES3015131T3 (en) 2025-04-29
US20210214343A1 (en) 2021-07-15
US20230346748A1 (en) 2023-11-02
US20210220334A1 (en) 2021-07-22
CN114028574A (zh) 2022-02-11
TWI765157B (zh) 2022-05-21
KR20210016420A (ko) 2021-02-15
WO2019228365A1 (zh) 2019-12-05
SG11202011888VA (en) 2020-12-30
SMT202500104T1 (it) 2025-05-12
EP3804715A1 (en) 2021-04-14
JP7479696B2 (ja) 2024-05-09
EP3804712A4 (en) 2022-05-25
WO2019228366A1 (zh) 2019-12-05
JP7565589B2 (ja) 2024-10-11
WO2019228363A1 (zh) 2019-12-05
CN110548149B (zh) 2022-01-14
KR20210016421A (ko) 2021-02-15
TWI761681B (zh) 2022-04-21
KR102703153B1 (ko) 2024-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3804716B1 (en) Pharmaceutical combination, composition, and combination preparation comprising glucokinase activator and sglt-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof
RU2775603C2 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение
CA3101829C (en) Pharmaceutical combination, composition, and combination formulation comprising glucokinase activator and sglt-2 inhibitor and preparation methods and uses thereof
RU2770043C9 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированная композиция, содержащая активатор глюкокиназы и ингибитор sglt-2, и способы их приготовления и их применения
HK40018352A (en) Pharmaceutical combination containing glucokinase activator and α-glucosidase inhibitor, preparation methods therefor and uses thereof
HK40018818B (en) Pharmaceutical combination, comprising glucokinase activator and dpp-iv inhibitor, and preparation method and use thereof
HK40018818A (en) Pharmaceutical combination, comprising glucokinase activator and dpp-iv inhibitor, and preparation method and use thereof
HK40018353B (zh) 含葡萄糖激酶激活剂和双胍类降糖药物的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途
HK40018352B (zh) 含葡萄糖激酶激活剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物组合及其制备方法和用途