RS66581B1 - Metodi lečenja srčane insuficijencije aktivatorima srčanog sarkomera - Google Patents

Description

Opis

POZADINA

[0001] Srčana insuficijencija (HF) je klinički sindrom definisan neravnotežom između srčane funkcije i metaboličkih zahteva tela. To je krajnji put za mnoge bolesti koje utiču na srce (Hilfiker-Kleiner et al, 2006). HF pogađa preko 26 miliona ljudi širom sveta, a kod više od 3,5 miliona ljudi koji se novo dijagnostikuju svake godine. Pokazalo se da prevalencija raste sa godinama (Lopez-Sendon, 2011), što sugeriše da kako stanovništvo stari, incidencija HR može rasti. U Sjedinjenim Državama (SAD), više od 5 miliona ljudi, ili skoro 2,0 % stanovništva, ima HF (Go et al, 2013). U Evropi se procenjuje da najmanje 15 miliona ljudi ima HF (Dickstein et al, 2008). HF se obično dalje kategoriše kao "smanjena" ili "očuvana" ejekciona frakcija. Godišnja stopa mortaliteta pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa smanjenom frakcijom izbacivanja (HFrEF) u zapadnim industrijalizovanim zemljama je obično od 10% do 25% godišnje; međutim, u zavisnosti od težine HF-a, ova stopa može biti niska i do 5% godišnje kod stabilnih pacijenata klase I do II Njujorškog udruženja za srce (NYHA) do čak 75% godišnje kod pacijenata sa bolešću NYHA klase III do IV (Mozaffarian et al, 2007; Bhatia et al, 2006; Levi et al, 2006; Solomon et al, 2004). Opterećenje HF se takođe može videti u podacima iz ponovljenih bolničkih prijema. Medicinski podaci i podaci o komercijalno osiguranim pacijentima pokazuju da je 12% do 27% pacijenata hospitalizovanih zbog HF ponovo primljeno u roku od 30 dana nakon hospitalizacije, a smrtnost od svih uzroka dostiže 12% u istom periodu (Jencks et al, 2009; Mcllvennan et al. al, 2014).

[0002] HF je najčešće uzrokovana bolešću koronarne arterije (CAD); druge etiologije uključuju hipertenzivnu bolest srca, valvularnu bolest srca i idiopatske uzroke (Ambrosy et al, 2014). U pokušaju da očuva minutni volumen srca i perfuzija organa, HF napreduje kroz stadijume sa kompenzatornim mehanizmima koje karakteriše povećan tonus simpatikusa, periferna vazokonstrikcija i aktivacija različitih neurohormonskih puteva. Ova svojstva prilagođavanja pružaju kratkoročno olakšanje, ali mogu biti štetna dugotrajnom ili produženom aktivacijom. Pacijenti doživljavaju dispneju, umor i zadržavanje tečnosti i na kraju razvijaju plućnu kongestiju i periferni edem. Ciljevi lečenja su poboljšanje simptoma, produženje preživljavanja i smanjenje ponovnih prijema u bolnicu (Yanci et al, 2013; Ponikovski et al, 2016). Dok se pokazalo da nekoliko farmakoloških i nefarmakoloških intervencija smanjuju stopu hospitalizacija sa HF i poboljšavaju mortalitet, uključujući inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEis), beta-blokatore, antagoniste aldosterona, koronarnu revaskularizaciju i biventrikularni pejsing (Jessup i Brozena, 20; Krum i Teerlink, 2011), mortalitet i morbiditet je i dalje visok, kao što je napred navedeno. Pored toga, ovi dostupni tretmani, koji deluju na kompenzacione mehanizme (npr. zadržavanje natrijuma, arterijska i venska konstrikcija, neuroendokrina aktivacija i povećan broj otkucaja srca) često ne uspevaju da kontrolišu simptome ili povrate kvalitet života.

[0003] Smanjena ejekciona frakcija leve komore (LVEF) je centralni faktor u HF, ali ipak ne postoje bezbedne medicinske terapije za direktno poboljšanje srčane funkcije na nivou srčanog sarkomera kod pacijenata sa HF. Napred citirani kompenzatorni mehanizmi se koriste u pokušaju da se očuva minutni volumen srca i perfuzija organa u scenariju poremećene kontraktilnosti miokarda. Pokušaji da se poboljša kontraktilnost srca kroz hroničnu stimulaciju puta adrenergičkih receptora (npr. dobutamin ili ibopamin) ili inhibitore fosfodiesteraze (tj. milrinon) kod pacijenata sa hroničnom HF nisu bili uspešni (Tacon et al, 2012). Oba agensa imaju značajne bezbednosne uslove zbog svog mehanizma delovanja. Povećanje intracelularnog kalcijuma može poboljšati kontraktilnost, ali na račun povećane potrošnje kiseonika u tkivima i arterijama. Dodavanje dugotrajnog oralnog milrinona u SoC kod pacijenata sa teškim hroničnim HFrEF pokazalo je povećan mortalitet i morbiditet (Packer et al, 1991). Oralni ibopamin, agonist dopaminergičkih receptora (DA-1 i DA-2) takođe nije pokazao kliničku korist kada se doda u SoC kod ambulantnih pacijenata sa HFrEF (Hampton et al, 1997).

[0004] Prema tome, ostaje potreba za sigurnim i efikasnim metodama lečenja etiologija HF, uključujući HFrEF.

REZIME

[0005] Ovde je obezbeđen aktivator srčanog sarkomera (CSA) za upotrebu u postupku lečenja subjekta sa srčanom insuficijencijom (HF), pri č emu je CSA omecamtiv mecarbil (OM), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu postupak obuhvata : (a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period, pri čemu je početni vremenski period u najmanjem oko 1 nedelje, ili najmanje oko 2 nedelje, a početna doza je 25 mg, primenjena subjektu dva puta dnevno; i (b) naknadno davanje subjektu dva puta dnevno: (i) oko 25 mg CSA, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta izmeren ili utvrđen tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda veća od ili oko 300 ng/mL, (ii) oko 37,5 mg kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta izmerena ili određena tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda veca od ili oko 200 ng/mL, ali manja od 300 ng/mL, ili (iii) oko 50 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta izmerena ili određena tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda manja od 200 ng/mL.

[0006] Ovde je takođe obezbeđen omecamtiv mecarbil (OM) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja subjekta sa srčanom insuficijencijom (HF), koji obuhvata (a) davanje subjektu serije početnih doza omecamtiv mecarbila (OM) dva puta dnevno oralnom primenom tokom početnog vremenskog perioda od oko 4 nedelje, pri čemu je svaka doza oko 25 mg, i (b) davanje subjektu sledeće serije doza OM dva puta dnevno oralnom primenom u drugom vremenskom periodu koji sledi početni vremenski period, pri čemu je svaka sledeća doza: (i) oko 25 mg, kada je koncentracija CAS u plazmi subjekta merena oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 300 ng/mL, (ii) oko 37,5 mg, kada koncentracija CSA u plazmi subjekta izmerena oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda bila veća od ili oko 200 ng/mL, ali manja od 300 ng/mL, ili (iii) oko 50 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta izmerena na oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda je manje od 200 ng/mL, opciono: pri čemu metod dalje obuhvata merenje koncentracije CSA u plazmi subjekta na oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda; i/ili pri čemu je drugi vremenski period oko 4 nedelje nakon početnog vremenskog perioda.

KRATAK OPIS SLIKA

[0007]

Slika 1 je ilustracija dizajna studije i šeme tretmana studije opisane u Primeru 1.

Slika 2 je ilustracija profila kliničkog ispitivanja opisanog u Primeru 3.

Slika 3 je skup grafikona koji prikazuje promene srednje vrednosti najmanjih kvadrata (SE) od početne do 20 nedelja u krajnjim tačkama efikasnosti.

Slika 3A je grafikon promene u vremenu sistolnog izbacivanja.

Slika 3B je grafikon promene udarnog volumena.

Slika 3C je grafikon promene LVESD-a.

Slika 3D je grafikon promene LVEDD.

Slika 3E je grafikon promene srčane frekvencije.

Slika 3F je grafikon promene u NT-proBNP. P vrednosti su za poređenje sa placebo grupom. LVESD=krajnji sistolni prečnik leve komore; LVEDD=krajnji dijastolni prečnik leve komore; NT-proBNP=N-terminalni moždani natriuretski peptid; PK=farmakokinetika.

Slika 4 je grafikon koji prikazuje promenu maksimalne koncentracije srčanog troponina I u odnosu na početnu koncentraciju u odnosu na maksimalnu koncentraciju omecamtiv mekarbila u plazmi. Svaka tačka predstavlja jednog pacijenta (n=429). Linija linearne regresije za promenu maksimalne koncentracije troponina I, izračunata kao (0,000066 x maksimalna koncentracija omecamtiv mekarbila) 0,023, pokazuje veoma lošu korelaciju sa maksimalnom koncentracijom omecamtiv mekarbila u plazmi (r<2=0,017).>

DETALJAN OPIS

Metodi lečenja

[0008] Ovde su obezbeđeni aktivatori srčanog sarkomera (CSA) za upotrebu u metodima lečenja koje se sastoje od primene aktivatora srčanog sarkomera (CSA) u početnoj dozi, npr., početne doze, za početni vremenski period, i naknadno davanje CSA u dozi koja se određuje na osnovu koncentracije u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. Reference na metode lečenja u ovom opisu treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu). U primernim realizacijama, metodi lečenja prema ovom pronalasku obezbeđuju pristup lečenju subjekta sa CSA. U primernim realizacijama, metode lečenja prema ovom pronalasku obezbeđuju pristup individualizovanju tretmana subjekta sa CSA. U primernim realizacijama, metodi lečenja prema ovom pronalasku obezbeđuju bezbedan i poboljšan način lečenja subjekata sa srčanom insuficijencijom, na primer, HFrEF, maksimizirajući efikasnu izloženost kod svakog pojedinačnog subjekta, uz izbegavanje prekomernog izlaganja CSA.

[0009] Shodno tome, ovaj pronalazak daje CSA za upotrebu u postupcima lečenja subjekta sa srčanom insuficijencijom. Metod obuhvata (a) davanje subjektu početne doze aktivatora srčanog sarkomera (CSA) za početni vremenski period i (b) naknadno davanje subjektu doze CSA zasnovanih na koncentraciji CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. Početna doza je minimalna efektivna doza (MED) CSA. U primernim aspektima, CSA je dostigao stabilno stanje kod subjekta do kraja početnog vremenskog perioda ili do trenutka kada je određena koncentracija CSA u plazmi. U primernim aspektima, postupak obuhvata naknadno davanje subjektu doze CSA na osnovu koncentracije CSA u plazmi subjekta u stabilnom stanju. Doza koja se naknadno daje subjektu je jedna od tri opcije: naknadno primenjena doza je (i) ista kao početna doza, (ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalne doze, ili (iii ) maksimalna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od granične koncentracije, naknadno primenjena doza je ista kao početna doza. U primernim slučajevima, granična koncentracija je oko 1,0 do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od praga, naknadno primenjena doza je veća od početne doze. U primernim slučajevima, granična koncentracija je oko 1,0 puta do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije.

[0010] Metod lečenja subjekta sa HF obuhvata (a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period, i (b) naknadno davanje subjektu doze CSA zasnovane na koncentraciji CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. U primernim aspektima, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od ili jednaka minimumu opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je ista kao početna doza. U primernim aspektima, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je veća od početne doze. U primernim aspektima, kada je koncentracija subjekta u plazmi veća ili oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je ista kao početna doza. U primernim aspektima, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, ali veća od ili oko minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je veća od početne doze, ali manja od maksimalne doze. U primernim aspektima, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je maksimalna doza.

[0011] Ovde su predstavljeni podaci koji podržavaju CSA za upotrebu u metodima lečenja koje se sastoje od davanja CSA u početnoj dozi, npr., predoziranja, početne doze, za početni vremenski period, a zatim davanje CSA u dozi koja je određena na osnovu koncentracije CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. U primernim realizacijama, metodi lečenja prema ovom pronalasku obezbeđuju bezbedan način za lečenje subjekata sa srčanom insuficijencijom, na primer, HFrEF, i izbegavaju prekomerno izlaganje CSA.

[0012] Shodno tome, ovaj pronalazak daje CSA za upotrebu u postupcima lečenja subjekta sa srčanom insuficijencijom. Metod obuhvata (a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period, i (b) naknadno davanje subjektu doze CSA zasnovane na koncentraciji CSA u plazmi subjekta na kraju početnog vremenskog perioda. Početna doza je minimalna efektivna doza (MED) CSA. U primernim aspektima, CSA je dostigao stabilno stanje kod subjekta do kraja početnog vremenskog perioda ili do trenutka kada je određena koncentracija CSA u plazmi. Doza koja se naknadno daje subjektu je jedna od tri opcije: naknadno primenjena doza je (i) ista kao početna doza, (ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalne doze, ili (iii ) maksimalna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od granične koncentracije, koja je u primernim slučajevima oko 1,0 do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je ista kao početna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od granične, koja je u primernim slučajevima oko 1,0 do oko 1,5 puta minimum od opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je veća od početne doze.

[0013] U primernim aspektima, postupak lečenja subjekta sa HF obuhvata (a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period, i (b) naknadno davanje subjektu doze CSA zasnovane na na koncentraciji CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda, pri čemu je početna doza MED CSA i CSA dostigla stabilno stanje kod subjekta do kraja početnog vremenskog perioda ili do trenutka utvrđivanja koncentracije CSA. Kada je koncentracija subjekta u plazmi veća od ili oko granične koncentracije, naknadno primenjena doza je ista kao početna doza. Kada je koncentracija subjekta u plazmi manja od granične koncentracije, naknadno primenjena doza je veća od početne doze. U primernim aspektima, granična koncentracija je oko 1,0 puta do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije. U primernim aspektima, granična koncentracija je oko 1,0 puta veća od minimuma opsega ciljne koncentracije. Naknadno primenjena doza je (i) ista kao početna doza, kada je koncentracija subjekta u plazmi veća od ili oko prve granične koncentracije, (ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalne doze, kada je koncentracija subjekta u plazmi je ispod prve granične koncentracije, ali je veća od ili oko druge granične koncentracije, ili (iii) maksimalne doze, kada je koncentracija subjekta u plazmi manja od druge granične koncentracije. U primernim aspektima, prva granična koncentracija je oko 1,5x minimuma od opsega ciljne koncentracije. U primernim aspektima, granična koncentracija je minimum ciljnog opsega koncentracije.

[0014] U primernim aspektima, kada je koncentracija subjekta u plazmi veća od ili oko 1,5x minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je ista kao početna doza. U primernim aspektima, kada je koncentracija subjekta u plazmi manja od 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, ali veća od ili oko minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je veća od početne doze, ali manja od maksimuma doza. U primernim aspektima, kada je koncentracija subjekta u plazmi manja od minimalnog opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je maksimalna doza.

Srčana insuficijencija

[0015] Metodi lečenja prema ovom pronalasku su metodi lečenja srčane insuficijencije (HF). HF se definiše kao nesposobnost srca da obezbedi dovoljan protok krvi da zadovolji potrebe tela. Srčana insuficijencija se može klasifikovati prema sistemu srčane insuficijencije Njujorškog udruženja za srce (NYHA), sažetom u tabeli ispod.

[0016] Srčana insuficijencija može biti sistolna srčana insuficijencija (tzv. sistolna insuficijencija), koja je srčana insuficijencija uzrokovana ili okarakterisana sistolnom disfunkcijom. Jednostavno rečeno, sistolna disfunkcija je stanje u kojem je smanjena pumpna funkcija ili kontrakcija srca (tj. sistola). Leva komora gubi sposobnost da se normalno kontrahuje i stoga srce ne može da pumpa dovoljnom snagom da gurne dovoljno krvi u cirkulaciju. Sistolna disfunkcija se može okarakterisati smanjenom ili smanjenom frakcijom izbacivanja, na primer, ejekcionom frakcijom koja je manja od oko 45%, i povećanim zalistnim dijastolnim pritiskom i zapreminom. Stoga se u nekim slučajevima sistolna srčana insuficijencija naziva srčana insuficijencija sa smanjenom frakcijom izbacivanja (HFrEF). U primernim slučajevima, sistolnu disfunkciju karakteriše frakcija izbacivanja leve komore oko 40% ili niža. U nekim aspektima, snaga ventrikularne kontrakcije je oslabljena i nedovoljna za izbacivanje dovoljno krvi tokom svakog otkucaja srca, što dovodi do manjeg srčanog minutnog volumena, mereno količinom krvi koja se pumpa u minuti. Sistolna srčana insuficijencija može biti rezultat ishemijske bolesti srca, ili alternativno, može biti rezultat neishemičnih srčanih uzroka.

[0017] HFrEF može biti hronično stanje i ponekad se naziva hronična srčana insuficijencija (CHF). U primernim aspektima, subjekt je imao srčanu insuficijenciju 4 nedelje ili više dok je primao standardnu terapiju (SOC) za HF. Alternativno, srčana insuficijencija može biti akutno stanje, odnosno može biti akutna srčana insuficijencija. U primernim aspektima, subjekt je imao srčanu insuficijenciju manju od 4 nedelje dok je primao standardnu terapiju (SOC) za HF.

[0018] Znaci i simptomi srčane insuficijencije uključuju dispneju (npr. ortopneju, paroksizmalnu noćnu dispneju), kašalj, srčanu astmu, piskanje, vrtoglavicu, konfuziju, hladne ekstremitete u mirovanju, plućnu kongestiju, hroničnu kongestiju venskih zglobova, periferni edem ili anasarkom, nokturiju, ascites, heptomegaliju, žuticu, koagulopatiju, umor, netoleranciju na vežbanje, proširenje jugularnih vena, plućne hropove, periferni edem, plućnu vaskularnu redistribuciju, intersticijalni edem, pleuralni izliv, kombinovano vraćanje tečnosti, ili kombinovano zadržavanje tečnosti. Ostali znaci i simptomi HF uključuju kompenzatorne mehanizme koje karakteriše povećan tonus simpatikusa, periferna vazokonstrikcija, aktivacija različitih neurohormonskih puteva, zadržavanje natrijuma, arterijska i venska konstrikcija, neuroendokrina aktivacija i povećan broj otkucaja srca.

[0019] Za potrebe ovde, sada otkrivenog metoda lečenja subjekta sa srčanom insuficijencijom obuhvataju metode lečenja subjekata sa bilo kojim od ovde opisanih tipova HF, npr. HFrEF, CHF. Termin „tretman“, kao i reči koje se odnose na njega, ne podrazumevaju nužno 100% ili kompletan tretman. Umesto toga, postoje različiti stepeni tretmana za koje stručnjak u ovoj oblasti prepoznaje potencijalnu korist ili terapeutski efekat. U tom pogledu, metodi lečenja subjekta sa HF prema ovom pronalasku mogu obezbediti bilo koju količinu ili bilo koji nivo lečenja. Dalje, tretman obezbeđen metodom ovog pronaalska može uključiti lečenje jednog ili više stanja ili simptoma ili znakova HF koji se leči. Takođe, tretman koji se obezbeđuje metodima predmetnog može da obuhvati usporavanje progresije HF. Na primer, metodi mogu lečiti HF na osnovu povećanja ejekcione frakcije, povećanja snage ventrikularne kontrakcije, povećanja minutnog volumena srca ili protoka krvi u cirkulaciji i slično.

Subjekti

[0020] U nekim realizacijama ovog pronalaska, subjekt je sisar, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sisare iz reda glodara, kao što su miševi i hrčci, i sisare iz reda Logomorfa, kao što su zečevi, sisari iz reda Carnivora, uključujući Felines (mačke) i Canines (pse), sisare iz reda Artiodactila, uključujući goveda (krave) i svinje (svinje) ili iz reda Persodactila, uključujući konje (konje). U nekim aspektima, sisari su iz reda primata, ceboida ili simoida (majmuni) ili iz reda antropoida (ljudi i majmuni). U nekim aspektima, sisar je čovek.

[0021] U primernim aspektima, čovek je muškarac ili žena, npr. muškarac ili žena starosti 18 godina ili stariji. U primernim aspektima, subjekt ima potvrđenu dijagnozu HF, npr. sistolna srčana insuficijencija, HFrEF, CHF. U primernim aspektima, subjekt ima hroničnu srčanu insuficijenciju ili istoriju hronične HF. U primernim aspektima, subjekt je onaj kome je potreban tretman HF najmanje 30 dana pre nego što je primio tretman sa CSA. U primernim aspektima, subjekat je hospitalizovan zbog HF kao primarnog razloga za hospitalizaciju u roku od godinu dana pre primanja CSA lečenja. U primernim aspektima, subjekat ima NYHA klasu II ili klasu III ili klasu IV srca. U primernim slučajevima, subjekt ima ejekcionu frakciju leve komore od oko 35% ili manje. U primernim aspektima, subjekt ima nivo natriuretičkog peptida B-tipa (BNP) veći od ili oko 125 pg/mL ili nivo NT-proBNP veći od ili oko 400 pg/mL. U primernim aspektima, subjekat prima inhibitor angiotenzin receptor-neprilizin [ARNi] i ima nivo NT-proBNP veći od ili oko 400 pg/mL. U primernim slučajevima, subjekat ima atrijalnu fibrilaciju i ima nivo BNP koji je veći od ili oko 375 pg/mL ili nivo NT-proBNP koji je veći od ili oko 1200 pg/mL. U primernim aspektima, subjekat ispunjava jedan ili više ili sve kriterijume uključenja navedenih ovde u Primeru 2. U primernim aspektima, subjekat ispunjava jedan ili više ili sve kriterijume isključenja navedenih ovde u Primeru 2. U primernim aspektima, subjektu je potreban CSA. U primernim aspektima, subjekt ima hroničnu, tešku bolest koja je simptomatska, nedavno je bila potrebna akutna nega (npr. nedavna hospitalizacija ili poseta hitnoj pomoći (ER) i ima dokaze o uznapredovaloj bolesti (npr. BNP).

[0022] U primernim aspektima, čovek je muškarac ili žena mlađi od 18 godina. U primernim aspektima, čovek ima 6 godina ili više i manje od 18 godina.

Aktivatori srčanog sarkomera

[0023] Trenutno otkriveni metodi obuhvataju davanje aktivatora srčanog sarkomera. Aktivator srčanog sarkomera koji se koristi prema pronalasku je omecamtiv mecarbil. Kako se ovde koristi, termin "aktivator srčanog sarkomera" ili "CSA" se odnosi na agens koji indukuje aktivaciju srčanih sarkomera, npr. senzibilizacijom srčanih miofilamenata na Ca<2+>, aktiviranjem troponina ili tropomiozina, ili direktnom aktivacijom srčanog miozina. U primernim slučajevima, CSA promoviše reakciju sarkomera na kalcijum (Ca<2+>). Na primer, CSA koji promovišu odgovor sarkomera na kalcijum uključuju levosimendan ili pimobendan. U primernim aspektima, CSA je lek sa dodatnim dejstvom na miofilamente, kao što je, na primer, SR-33805, donor HNO, CXL-1020.

[0024] U primernim aspektima, CSA direktno reaguje sa miozinom i/ili stabilizuje pre-poverstroke konformaciju miozina olakšavajući prelazak u stanje vezano za aktivaciju CSA srčanog miozina. U primernim aspektima, CSA cilja na jedan ili više od miozina, aktina, troponina i tropomiozina. U primernim aspektima, CSA aktivira jedan ili više od miozina, aktina, troponina i tropomiozina.

Omecamtiv Mecarbil (OM)

[0025] U primernim aspektima, postupci obuhvataju davanje omecamtiv mekarbila (OM) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata bilo kojeg od prethodno navedenih. Molekularna formula slobodne baze OM je C20H24FN5O3, a hemijska struktura je prikazana u nastavku:

[0026] Razume se i opisuje da se pozivanje na "omecamtiv mecarbil" ili "OM" odnosi i opisuje bilo koji oblik OM, uključujući slobodnu bazu, bilo koju njenu farmaceutski prihvatljivu so, bilo koji solvat bilo kojeg od prethodno navedenih i njihove mešavine u bilo kom odnosu. U jednom aspektu, OM se daje subjektu kao slobodna baza. U nekim realizacijama, OM se daje subjektu kao hidrohloridna so, kao što je dihidrohloridna so. U nekim realizacijama, OM se daje subjektu kao hidrat. U nekim realizacijama, OM se daje subjektu kao hidrat soli. U nekim realizacijama, OM se daje subjektu kao dihidrohlorid hidrat.

[0027] OM (takođe poznat kao AMG 423, CK-1827452) je novi mali molekul klasifikovan kao aktivator srčanog miozina koji povećava kontraktilnost srca selektivnim i direktnim aktiviranjem enzimskog domena teškog lanca srčanog miozina, motora koji stvara silu proteina srčanog sarkomera, bez povećanja intracelularnog kalcijuma srčanog miocita (Teerlink et al, 2011; Malik et al, 2011). OM povećava vreme sistolnog izbacivanja leve komore (SET) bez promene brzine kontrakcije (dP/dt) ili povećanja brzine otkucaja srca. Pored toga, smanjeni su pritisci punjenja leve komore, pritisci u levoj pretkomori i ukupni periferni vaskularni otpor, pružajući dokaze da produženje SET-a i povećana sistolna funkcija mogu povoljno uticati na hemodinamiku koja pokreće simptome HF. Blagotvorni efekti OM postignuti su bez primetnog uticaja na unos kiseonika miokardom, krvni pritisak ili koronarni protok krvi (Shen et al, 2010; Malik et al, 2011).

[0028] Završeni klinički program omecamtiv mecarbil obuhvata 10 studija faze 1, 4 studije faze 2a kod subjekata sa hroničnom srčanom insuficijencijom, 1 studija faze 2b kod subjekata sa akutnom srčanom insuficijencijom (AHF), i 1 studija faze 2 kod subjekata sa hroničnom stabilnom srčanom insuficijencijom. U ovim studijama, efikasnost, bezbednost, podnošljivost, PK i PD omecamtiv mekarbila procenjeni su intravenskim (IV) infuzijama do 72 sata i oralnim dozama do 20 nedelja.

[0029] Do danas, 1097 subjekata je primilo najmanje 1 dozu lečenja omecamtiv mekarbilom u 16 studija. Ovo uključuje 278 zdravih dobrovoljaca u studijama faze 1, 147 ispitanika sa HF u studijama faze 2a, 303 subjekta sa AHF u studiji faze 2b (IV formulacija) i 369 ispitanika sa hroničnom HF u studiji faze 2b (modifikovano oslobađanje [MR] formulacija).

[0030] Postoje 2 kliničke studije koje su u toku: faza 2b, dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana studija za procenu bezbednosti, PK i efikasnosti omecamtiv mecarbila kod japanskih subjekata sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa smanjenom frakcijom izbacivanja (HFrEF) i faza 3, dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana studija za procenu efikasnosti i bezbednosti omecamtiv mekarbila na mortalitet i morbiditet kod subjekata sa HFrEF.

[0031] Nedavno završena studija faze 2b na subjektima sa hroničnom HF (COSMIC-HF) je najsveobuhvatniji i najrelevantniji skup kliničkih podataka koji podržava studiju ishoda faze 3. COSMIC-HF je dizajniran da proceni MR formulacije omecamtiv mekarbila kod subjekata sa hroničnim HFrEF i sproveden je u 2 faze: 1) faza eskalacije doze je dizajnirana da se izabere oralna MR formulacija i doza omecamtiv mekarbila za dalju evaluaciju u fazi naknadnog proširenja; 2) faza ekspanzije, tokom koje su procenjeni PK, PD, bezbednost i podnošljivost odabrane MR formulacije i doze kod subjekata sa hroničnom HF i sistolnom disfunkcijom leve komore tokom perioda lečenja od 20 nedelja.

[0032] Kliničke studije o OM su opisane, npr., u Teerlink et al, 2011; i Cleland et al, 2011.

Doze

[0033] Kako se ovde koristi, izraz "doza" se odnosi na izmerenu količinu terapeutskog agensa koja se uzima u jednom trenutku. Za potrebe ovog pronalaska, količina ili doza CSA koja se daje subjektu treba da bude dovoljna da utiče, na primer, na terapijski odgovor, kod subjekta ili životinje u razumnom vremenskom okviru. Na primer, doza CSA treba da bude dovoljna za lečenje HF kao što je ovde opisano u periodu od oko 1 do 4 minuta, 1 do 4 sata ili 1 do 4 nedelje ili duže, npr. 5 do 20 ili više nedelja, od vremena administracije. U određenim realizacijama, vremenski period može biti čak i duži. Doza se može odrediti na osnovu efikasnosti određenog CSA i stanja životinje (npr. č oveka), kao i telesne težine životinje (npr. čoveka) koja se leči.

[0034] Mnogi testovi za određivanje primenjene doze su poznati u stanju tehnike. Za potrebe ovde, može se koristiti test koji obuhvata upoređivanje stepena do kojeg se HF leči nakon davanja date doze CSA sisaru među skupom sisara, od kojih svaki set dobija različitu dozu CSA da bi se odredila početna doza koja će se dati sisaru. Stepen do kojeg se HF leči nakon davanja određene doze može se predstaviti, na primer, stepenom do kojeg je povećana ejekciona frakcija delovanjem CSA u mišjem modelu HFrEF. Metodi merenja frakcije izbacivanja su poznati u stanju tehnike. Vidite, ovde navedene primere.

[0035] Doza se takođe može odrediti na osnovu postojanja, prirode i obima bilo kakvih štetnih sporednih efekata koji mogu da prate primenu određenog CSA. Obično, lekar koji prisustvuje će odlučiti o dozi kojom će se lečiti svakog pojedinačnog pacijenta, uzimajući u obzir niz faktora, kao što su starost, telesna težina, opšte zdravlje, ishrana, pol, terapeutska sredstva koja će se primeniti, način primene, postojeće kliničke podatke, označavanje proizvoda i ozbiljnost stanja koje se leči.

Početne doze i početni vremenski periodi

[0036] U postupcima ovog pronalaska, subjektu se daje početna doza CSA. Početna doza je minimalna efektivna doza (MED) CSA. Kako se ovde koristi, „minimalna efikasna doza“ ili „MED“ je najniža doza CSA koja obezbeđuje merljivu promenu u srčanoj funkciji, na primer, kao što je utvrđeno u populaciji subjekata, što je takođe statistički značajno superiornije od dobijenog odgovora placebom. U primernim aspektima, MED je minimum terapeutskog prozora CSA. Terapijski prozor, takođe poznat kao farmaceutski prozor, leka je opseg doza lekova koji mogu efikasno da leče bolest bez toksičnih efekata. U primernim aspektima, početna doza je najniža doza pri kojoj se dokazi o efikasnosti mogu otkriti. U primernim aspektima, MED se određuje u kliničkom ispitivanju sa ljudima i MED je najniža doza pri kojoj se dokazi o efikasnosti mogu otkriti kod više od oko 50% ispitanika koji učestvuju u kliničkom ispitivanju. U primernim aspektima, MED se određuje u kliničkom ispitivanju sa ljudskim subjektima i MED je najniža doza pri kojoj se dokazi o efikasnosti mogu otkriti u više od oko 60%, više od oko 70%, više od oko 80%, više od oko 90%, ili više od oko 95% subjekata koji učestvuju u kliničkom ispitivanju.

[0037] Početna doza CSA se daje subjektu tokom početnog vremenskog perioda. Početna doza CSA se više puta daje subjektu tokom početnog vremenskog perioda. Početna doza CSA se više puta daje subjektu tokom početnog vremenskog perioda i svaka početna doza je ista količina CSA. U primerima aspekata, CSA je dostigao stabilno stanje kod subjekta do kraja početnog vremenskog perioda ili do ranijeg vremena koje je tokom početnog vremenskog perioda. Pod "stabilnim stanjem" podrazumeva se slučaj u kome je ukupni unos leka u dinamičkoj ravnoteži sa njegovom eliminacijom. U primernim aspektima, početni vremenski period je oko 1 nedelju. U primernim aspektima, početni vremenski period je više od oko 1 nedelje, na primer, oko 1,5 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 4 nedelje ili oko 1 mesec. U primernim aspektima, početni vremenski period je više od 1 meseca, na primer, oko 1,5 meseca, oko 2 meseca, ili oko 3 meseca, ili duže. Početni vremenski period je najmanje oko 1 nedelje ili najmanje oko 2 nedelje. U primernim aspektima, početni vremenski period je od oko 1 nedelje do oko 3 nedelje ili oko 2 nedelje.

[0038] Početna doza je oko 25 mg. Početna doza se uzima dva puta dnevno. U primernim aspektima, početna doza se daje subjektu oralno.

[0039] U primernim aspektima, postupak obuhvata davanje subjektu inicijalne doze od 25 mg OM putem oralne primene. Postupak obuhvata davanje subjektu početne doze od 25 mg OM dva puta dnevno. U primernim slučajevima, početni vremenski period je najmanje oko 2 nedelje. U primernim aspektima, postupak obuhvata davanje subjektu oko 25 mg OM dva puta dnevno putem oralne primene tokom najmanje oko 2 nedelje.

Naredne doze

[0040] U metodima ovog pronalaska, doza CSA se daje subjektu nakon početnog vremenskog perioda, koja doza je zasnovana na koncentraciji CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. U primernim aspektima, doza koja se primenjuje nakon početnog vremenskog perioda zavisi od koncentracije CSA u plazmi i pri čemu ona pada u odnosu na opseg ciljne koncentracije za CSA. Kako se ovde koristi, termin „opseg ciljne koncentracije“ je sinonim za „terapijski opseg“ koji se pominje u korejskom J Intern Med 24(1): 1-10 (2009) i odnosi se na opseg koncentracija leka u plazmi u okviru kojeg se terapeutski može očekivati odgovor.

[0041] Doza koja se naknadno daje subjektu je jedna od tri opcije: naknadno primenjena doza je (i) približno ista kao početna doza, (ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalne doze, ili (iii) maksimalna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od granične koncentracije, naknadno primenjena doza je ista kao početna doza. U primernim slučajevima, granična koncentracija je oko 1,0 do oko 1,5 (npr. oko 1,0, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5) puta minimuma opsega ciljne koncentracije. Kada je koncentracija subjekta u plazmi manja od granične vrednosti, naknadno primenjena doza je veća od početne doze.

[0042] U primernim aspektima, maksimalna doza je maksimum terapeutskog prozora CSA. Terapijski prozor, takođe poznat kao farmaceutski prozor, leka je opseg doza leka koji mogu efikasno da leče bolest bez toksičnih efekata. U primernim aspektima, maksimalna doza je maksimalna tolerisana doza (MTD). U primernim aspektima, maksimalna doza je MTD kako je određena u kliničkom ispitivanju sa ljudima, a MTD je maksimalna doza koju toleriše više od oko 50% subjekata koji učestvuju u kliničkom ispitivanju. U primernim aspektima, maksimalna doza je MTD kao što je utvrđeno u kliničkom ispitivanju sa ljudima, a MTD je maksimalna doza koju toleriše više od oko 60%, više od oko 70%, više od oko 80%, više od oko 90% , ili više od oko 95% subjekata koji učestvuju u kliničkom ispitivanju.

[0043] Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od ili oko granične koncentracije, naknadno primenjena doza je ista kao početna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od granične koncentracije, naknadno primenjena doza je veća od početne doze. U primernim aspektima, granična koncentracija je oko 1,0 puta do oko 1,5 (npr. oko 1,0, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5) puta minimuma opsega ciljne koncentracije. U primernim aspektima, granična koncentracija je minimum ciljanog opsega koncentracije. U primernim aspektima, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od ili oko minimuma u opsegu ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je približno ista kao početna doza, i kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza je veća od početne doze.

[0044] Naknadno primenjena doza CSA zasniva se na koncentraciji CSA u plazmi subjekta u odnosu na prvi prag i drugi prag. U primernim aspektima, prva granična koncentracija je oko 1,5 puta veća od minimuma opsega ciljne koncentracije, a druga granična koncentracija je minimum opsega ciljne koncentracije. Naknadno primenjena doza je (i) ista kao početna doza, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od ili oko prve granične koncentracije, (ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalne doze, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta ispod prve granične koncentracije, ali veća od ili oko druge granične koncentracije, ili (iii) maksimalna doze, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od druge granične koncentracije.

[0045] U primernim aspektima, minimum opsega ciljne koncentracije je 200 ng/mL, tako da, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od ili oko 300 ng/mL, naknadno primenjena doza je ista kao i početna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od 300 ng/mL, ali veća od ili oko 200 ng/mL, naknadno primenjena doza je veća od početne doze, ali manja od maksimalne doze. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od 200 ng/mL, naknadno primenjena doza je maksimalna doza. Maksimalna doza je oko dvostruko veća od početne doze, a doza koja je veća od početne doze, ali manja od maksimalne doze je 1,5 puta veća od početne doze. Maksimalna doza je oko 50 mg. Doza koja je veća od početne doze, ali manja od maksimalne doze je oko 37,5 mg.

[0046] U primernim aspektima, doza koja se primenjuje nakon početnog vremenskog perioda je (a) oko 50 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi tokom ili na kraju vremenskog perioda manja od minimuma opsega ciljne koncentracije, (b) oko 37,5 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi tokom ili na kraju vremenskog perioda veća od ili oko minimuma ciljnog opsega koncentracije, ali manja od oko 1,5 puta minimuma opsega ciljne koncentracije, ili (c) otprilike ista kao početna doza, kada je koncentracija CSA u plazmi tokom ili na kraju vremenskog perioda, na primer, veća od ili oko ~1,5 puta minimuma ciljne koncentracije. U primernim aspektima, sledeća doza je oko 50 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi tokom ili na kraju vremenskog perioda manja od minimuma opsega ciljne koncentracije. U primernim aspektima, kada je koncentracija CSA u plazmi tokom ili na kraju vremenskog perioda veća ili jednaka minimumu ciljnog opsega koncentracija, ali manja od 1,5x minimuma opsega ciljne koncentracije, sledeća doza je oko 37,5 mg.

[0047] U primernim aspektima, opseg ciljne koncentracije CSA je oko 200 ng/mL do oko 1200 ng/mL, opciono, oko 200 ng/mL do oko 1000 ng/mL. U primernim aspektima, opseg ciljne koncentracije je oko 200 ng/mL do oko 1000 ng/mL. Sledeća doza je oko 25 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi veća od ili oko 300 ng/mL, sledeća doza je oko 50 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi manja od oko 200 ng/mL, i sledeća doza je 37,5 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi veća od ili oko 200 ng/mL, ali manja od 300 ng/mL. U primernim aspektima, OM se primenjuje oralnom primenom.

[0048] U primernim realizacijama, postupak lečenja obuhvata primenu samo jedne početne doze i/ili samo jedne sledeće doze. U alternativnim realizacijama, postupak obuhvata primenu više od jedne početne doze i/ili više od jedne naredne doze. Postupak se sastoji od višekratne administracije početne doze tokom početnog vremenskog perioda i svaka početna doza je iste količine. Postupak obuhvata davanje subjektu početne doze dva puta dnevno tokom trajanja početnog vremenskog perioda, opciono, najmanje ili oko 2 nedelje. Metod se sastoji od više puta davanja sledeće doze nakon početnog vremenskog perioda i svaka sledeća doza je ista količina, pod uslovom da je sledeća doza zasnovana na koncentraciji CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. U primernim aspektima, doza CSA se više puta primenjuje kod subjekta nakon početnog vremenskog perioda u trajanju od najmanje oko 1 nedelje, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 4 nedelje, najmanje oko 5 nedelja, najmanje oko 6 nedelja, najmanje oko 7 nedelja, najmanje oko 8 nedelja, ili duže. Postupak obuhvata davanje subjektu sledeće doze dva puta dnevno. Učestalost na kojoj se daju početne doze tokom početnog vremenskog perioda je ista učestalost na kojoj se sledeće doze daju nakon početnog vremenskog perioda. U primernim aspektima, sledeća doza se primenjuje dva puta dnevno tokom najmanje oko 1 nedelje, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 4 nedelje, najmanje oko 5 nedelja, najmanje oko 6 nedelja, najmanje oko 7 nedelja, najmanje oko 8 nedelja ili duže. U primernim aspektima, sledeća doza se primenjuje oralnom primenom.

[0049] U primernim aspektima, sledeće doze OM se daju subjektu dva puta dnevno putem oralne primene, pri čemu je svaka sledeća doza oko 50 mg, kada je koncentracija OM u plazmi manja od oko 200 ng/mL, svaka sledeća doza je oko 37,5 mg, kada je koncentracija OM u plazmi veća ili jednaka oko 200 ng/mL, ali manja od 300 ng/mL, a svaka sledeća doza je oko 25 mg, kada je koncentracija OM u plazmi veća od ili oko 300 ng/mL i manja od 1000 ng/mL.

Formulacije, putevi administracije i režim

[0050] U primernim aspektima, CSA je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji na nivou čistoće pogodnom za primenu kod pacijenta. U nekim realizacijama, CSA ima nivo čistoće od najmanje oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko do 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98% ili oko 99%, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač ili ekscipijent. Farmaceutska kompozicija u nekim aspektima sadrži CSA u koncentraciji od najmanje A, pri čemu je A oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 21 mg, oko 22 mg, oko 23 mg, oko 24 mg, oko 25 mg ili više. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži CSA u koncentraciji od najviše B, pri čemu je B oko 100 mg, oko 75 mg, oko 50 mg ili 25 mg. U nekim realizacijama, kompozicije mogu da sadrže CSA u opsegu koncentracija od A do B mg/ml, na primer, oko 0,001 mg do oko 100,0 mg. U primernim aspektima, farmaceutska kompozicija sadrži CSA u koncentraciji od 25 mg, 37,5 ili 50 mg.

[0051] U zavisnosti od načina primene, određenog CSA namenjenog za upotrebu, kao i drugih faktora, farmaceutska kompozicija može da sadrži dodatne farmaceutski prihvatljive sastojke, uključujući, na primer, agense za zakiseljavanje, aditive, adsorbente, aerosolne potisne gasove, sredstva za izbacivanje vazduha, sredstva za alkalizaciju, sredstva protiv zgrušavanja, antikoagulante, antimikrobne konzervanse, antioksidanse, antiseptike, baze, veziva, puferske agense, helatne agense, sredstva za oblaganje, sredstva za bojenje, sredstva za sušenje, deterdžente, razblaživače, dezinfekciona sredstva, dezintegrante, disperzione agense, sredstva za poboljšanje rastvaranja, stabilizatore, emulzije, punila, agense za formiranje filma, pojačivače ukusa, arome, pojačivače protoka, agense za želiranje, agense za granulaciju, humektante, lubrikante, mukoadhezive, baze za masti, masti, uljna sredstva, organske baze, baze za paste, pigmente, plastifikatore, sredstva za poliranje, konzervanse, sredstva za sekvestraciju, penetrante za kožu, agense za rastvaranje, rastvarače, stabilizatore, baze supozitorija, površinske CSA, surfaktante, sredstva za suspendovanje, zaslađivače, terapeutske agense, zgušnjivače, agense toničnosti, agense toksičnosti, agense za povećanje viskoziteta, agense koji upijaju vodu, rastvore koji se mešaju sa vodom, omekšivače ili sredstva za vlaženje.

[0052] Shodno tome, u nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži bilo koju ili kombinaciju sledećih komponenti: bagrem, acesulfam kalijum, acetiltributil citrat, acetiltrietil citrat, agar, albumin, alkohol, dehidrirani alkohol, denaturisani alkohol, razblaženi alkohol, aleurinska kiselina, alginska kiselina, alifatični poliestri, glinica, aluminijum hidroksid, aluminijum stearat, amilopektin, a-amiloza, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, aspartam, bakteriostatska voda za injekcije, bentonit, bentonit magma, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzetonijum hlorid, bronzal benzobenzoil hlorid, benzil benzil hlorid , butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, butilparaben, butilparaben natrijum, kalcijum alginat, kalcijum askorbat, kalcijum karbonat, kalcijum ciklamat, dvobazni anhidrovani kalcijum fosfat, dvobazni dehidrat kalcijum fosfosfat, kalcijum fosfat propionat, kalcijum silikat, kalcijum sorbat, kalcijum stearat, kalcijum sulfat, kalcijum sulfat hemihidrat, ulje kanole, karbomer, ugljen dioksid, karboksimetil celuloza kalcijum, karboksimetil celuloza natrijum, h-karoten, kastorovo ulje, karagen hidrogentan, kastorovo ulje emulgujući vosak, celulozni acetat, celulozni acetat ftalat, etil celuloza, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, silicifikovana mikrokristalna celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, cetostearil alkohol, cetrimid, cetilohloroksol alkohol, cetrimid, cetilhloroksol alkohol holesterol, hlorheksidin acetat, hlorheksidin glukonat, hlorheksidin hidrohlorid, hlorodifluoroetan (HCFC), hlorodifluorometan, hlorofluorougljenici (CFC) hlorofenoksietanol, hloroksilenol, čvrsta supstanca kukuruznog sirupa, bezvodna limunska kiselina, monohidrovana kiselina, kohidrat ulje, ulje semena pamuka, krezol, m-krezol, o-krezol, p-krezol, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, ciklamska kiselina, ciklodekstrini, dekstrati, dekstrin, dekstroza, bezvodna dekstroza, diazolidinil urea, dibutil selamin dibutilbaktila ftalat, difluoroetan (HFC), dimetil-b-ciklodekstrin, jedinjenja tipa ciklodekstrina kao što su Captisol®, dimetil etar, dimetil ftalat, dikalijum bezubi, dinatrijum bezubi, dinatrijum hidrogen fosfat, docusate potcalassci, docusate potcalassci , dodecil galat, dodeciltrimetilamonijum bromid, bezubi kalcijum dinatrijum, edtinska kiselina, eglumin, etil alkohol, etilceluloza, etil galat, etil laurat, etil maltol, etil oleat, etilparaben, etilparaben kalijum, etilparaben, tečni natrijum etilparaben, frktat etilparaben, natrijum, mlevena, bez fruktoze, fruktoza u prahu, fumarna kiselina, želatin, glukoza, tečna glukoza, gliceridne mešavine zasićenih biljnih masnih kiselina, glicerin, gliceril behenat, gliceril monooleat, gliceril monostearat, samoemulzifikujući gl. glicin, glikoli, glikofurol, guar guma, heptafluoropropan (HFC), heksadeciltrimetilamonijum bromid, visoko fruktozni sirup, humani serum albumin, ugljovodonici (HC), razblažena hlorovodonična kiselina, hidrogenizovano biljno ulje, tip II, hidroksietil 2-hidroetil celuloza b-ciklodekstrin, hi- droksipropil celuloza, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, 2-hidroksipropil-b-ciklodekstrin, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat, imidurea, indigo karmin, jonski izmenjivači, oksidi gvožđa, izopropil alkohol, izopropil alkohol, izopropil alkohol izotonični fiziološki rastvor, kaolin, mlečna kiselina, laktitol, laktoza, lanolin, lanolin alkoholi, anhidrovani lanolin, lecitin, magnezijum aluminijum silikat, magnezijum karbonat, normalni magnezijum karbonat, bezvodni magnezijum karbonat, magnezijum karbonat magnezijum hidroksid, magnezijum karbonat magnezijum hidroksid, magnezijum sulfat magnezijum hidroksid magnezijum oksid, magnezijum

1

silikat, magnezijum stearat, magnezijum trisilikat, magnezijum trisilikat bezvodni, jabučna kiselina, slad, maltitol, rastvor maltitola, maltodekstrin, maltol, maltoza, manitol, trigliceridi srednjeg lanca, meglumin, mentol, metilmetilceluloza, metiletilceluloza metilparaben, metilparaben kalijum, metilparaben natrijum, mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetilceluloza, mineralno ulje, lako mineralno ulje, mineralno ulje i lanolinski alkoholi, ulje, maslinovo ulje, monoetanolamin, montmorilonit, oktilgalat, oleminska kiselina, oletinska kiselina, oletinska kiselina ulje, petrolatum, vazelin i lanolinski alkoholi, farmaceutska glazura, fenol, tečni fenol, fenoksietanol, fenoksipropanol, feniletil alkohol, fenil živa acetat, fenil živa borat, fenil žive nitrat, polakrilin, polakrilin, polakrilin kalijum, polakrilin g, polietil kalijum, polietilen oksid, poliakrilati, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polimetakrilati, polioksietilen alkil etri, polioksietilen derivati ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitol estri masnih kiselina, polioksietilen sorbitol estri masnih kiselina, polioksietilen estri masnih kiselina, polioksietilen alkoholni estri, polioksietilen alkoholi pirolidon, kalijum algina citrat dehidrat, natrijum hlorid, natrijum ciklamat, natrijum bezubi, natrijum dodecil sulfat, natrijum lauril sulfat, natrijum metabisulfit, natrijum fosfat, dvobazni, natrijum fosfat, monobazni, natrijum fosfat, natrijum hidrat tako tribazni, propion hidrat pa tribazni, sorbat, natrijum skrob glikolat, natrijum stearil fumarat, natrijum sulfit, sorbinska kiselina, sorbitan estri (masni estri sorbitana), sorbitol, rastvor sorbitola 70%, sojino ulje, spermacet vosak, skrob, kukuruzni skrob, skrob za sterilizaciju krompira, skrob za sterilizaciju skrob, stearinska kiselina, prečišćena stearinska kiselina, stearil alkohol, saharoza, šećeri, kompresibilni šećer, konditorski šećer, šećerne kugle, invertni šećer, Sugartab, Sunset Iellov FCF, sintetički parafin, talk, vinska kiselina, tartrazin, tetrafluoroetan (HFC), teobromasalno ulje, titanijum dioksid, alfa tokoferol, tokoferil acetat, alfa-tokoferil kiselina sukcinat, beta-tokoferol, delta-tokoferol, gama-tokoferol, tragakant, triacetin, tributil citrat, trietanolamin, trietil citrat, trimetil-b-ciklodekstrin, trimetil-mono-tetradecil, trimetilmon-tetradecil, trimetil-tetradecil vanilin, hidrogenizovano biljno ulje tipa I, voda, meka voda, tvrda voda, voda bez ugljen-dioksida, voda bez pirogena, voda za injekcije, sterilna voda za inhalaciju, sterilna voda za injekcije, sterilna voda za navodnjavanje, voskovi, anjonsko emulgovanje vosak, karnauba vosak, kationski emulgujući vosak, vosak cetil estra, mikrokristalni vosak, nejonski emulgujući vosak, vosak za supozitorije, beli vosak, žuti vosak, beli vazelin, vunena mast, ksantan guma, ksilitol, zein, cink propionat, soli cinka, cink stearat, ili bilo koja pomoćna supstanca u izdanju Pharma-a, Thince. , A. H. Kibbe (Pharmaceutical Press, London, UK, 2000). Remington's Pharmaceutical Sciences, šesnaesto izdanje, E.V. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), otkriva različite komponente koje se koriste u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni agens nije kompatibilan sa farmaceutskim kompozicijama, razmatra se njegova upotreba u farmaceutskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu ugraditi u kompozicije.

[0053] U nekim realizacijama, napred navedene komponente mogu biti prisutne u farmaceutskoj kompoziciji u bilo kojoj koncentraciji, kao što je, na primer, najmanje A, gde je A 0,0001 % tež/tež, 0,001 % tež/tež, 0,01 % tež/tež, 0,1 % tež/tež, 1 % tež/tež, 2 % tež/tež, 5 % tež/tež, 10 % tež/tež, 20 % tež/tež, 30 % tež/tež, 40 % tež/tež, 50 % tež/tež, 60 % tež/tež, 70 % tež/tež, 80 % tež/tež ili 90 % tež/tež. U nekim realizacijama, napred navedene komponente mogu biti prisutne u farmaceutskoj kompoziciji u bilo kojoj koncentraciji, kao što je, na primer, najviše B, gde je B 90 % tež/tež, 80 % tež/tež, 70 % tež/tež, 60 % tež/tež, 50 % tež/tež, 40 % tež/tež, 30 % tež/tež, 20 % tež/tež, 10 % tež/tež, 5 % tež/tež, 2% tež/tež, 1 % tež/tež, 0,1 % tež/tež, 0,001 % tež/tež, ili 0,0001 % tež/tež. U drugim realizacijama, napred navedene komponente mogu biti prisutne u farmaceutskoj kompoziciji u bilo kojem opsegu koncentracija, kao što je, na primer, od oko A do oko B. U nekim realizacijama, A je 0,0001 %, a B je 90%.

[0054] Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane tako da se postigne fiziološki kompatibilan pH. U nekim realizacijama, pH farmaceutske kompozicije može biti najmanje 5, najmanje 5,5, najmanje 6, najmanje 6,5, najmanje 7, najmanje 7,5, najmanje 8, najmanje 8,5, najmanje 9, najmanje 9,5, najmanje 10 ili najmanje 10,5 do i uključujući pH 11, u zavisnosti od formulacije i načina primene. U određenim realizacijama, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže puferske agense za postizanje fiziološki kompatibilnog pH. Puferski agensi mogu uključivati bilo koja jedinjenja sposobna za puferovanje na željenom pH, kao što su, na primer, fosfatni puferi (npr., PBS), trietanolamin, Tris, bicin, TAPS, tricin, HEPES, TES, MOPS, PIPES, kakodilat, MES i drugi. U određenim realizacijama, jačina pufera je najmanje 0,5 mM, najmanje 1 mM, najmanje 5 mM, najmanje 10 mM, najmanje 20 mM, najmanje 30 mM, najmanje 40 mM, najmanje 50 mM, najmanje 60 mM, najmanje 70 mM, najmanje 80 mM, najmanje 90 mM, najmanje 100 mM, najmanje 120 mM, najmanje 150 mM, ili najmanje 200 mM. U nekim realizacijama, jačina pufera nije veća od 300 mM (npr. najviše 200 mM, najviše 100 mM, najviše 90 mM, najviše 80 mM, najviše 70 mM, najviše 60 mM, najviše 50 mM, najviše 40 mM, najviše 30 mM, najviše 20 mM, najviše 10 mM, najviše 5 mM, najviše 1 mM).

[0055] CSA ili farmaceutska kompozicija koja se sastoji od istog, može se davati subjektu bilo kojim pogodnim putem davanja. Sledeća diskusija o putevima primene je samo obezbeđena da ilustruje primere izvođenja i ne treba je tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska na bilo koji način.

[0056] Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu se sastojati od (a) tečnih rastvora, kao što je efikasna količina CSA iz ovog pronalaska rastvorenog u razblaživačima, kao voda, fiziološki rastvor ili sok od pomorandže; (b) kapsule, kesice, tablete, pastile i pastile, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, kao č vrste materije ili granule; (c) prahovi; (d) suspenzije u odgovarajućoj tečnosti; i (e) pogodne emulzije. Tečne formulacije mogu uključivati razblaživače, kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol i polietilenski alkoholi, bilo sa ili bez dodatka farmaceutski prihvatljivog surfaktanta. Oblici kapsula mogu biti običnog tipa želatina sa tvrdom ili mekom ljuskom koji sadrže, na primer, surfaktante, maziva i inertna punila, kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni skrob. Oblici tableta mogu uključivati jedan ili više od laktoze, saharoze, manitola, kukuruznog skroba, krompirovog skroba, alginske kiseline, mikrokristalne celuloze, bagrema, želatina, guar gume, koloidnog silicijum dioksida, natrijum-kroskarmeloze, talka, magnezijum stea, magnezijum stea cink stearat, stearinska kiselina, i drugi ekscipijenti, boje, razblaživači, puferski agensi, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vlaženje, konzervansi, arome i drugi farmakološki kompatibilni ekscipijenti. Oblici pastile mogu sadržati aktivni agens ovog otkrića u aromi, obično saharozu i bagrem ili tragakant, kao i pastile koje sadrže CSA prema ovom pronalasku u inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i bagrem, emulzije , gelovi i slično koji sadrže, pored navedenog, i ekscipijente koji su poznati u stanju tehnike.

[0057] CSAs ovog pronalaska, sami ili u kombinaciji sa drugim pogodnim komponentama, mogu se isporučiti putem plućne administracije i mogu se napraviti u aerosolne formulacije koje se primenjuju inhalacijom. Ove aerosolne formulacije se mogu staviti u prihvatljive potisne gasove pod pritiskom, kao što su dihlorodifluorometan, propan, azot i slično. Oni takođe mogu biti formulisani kao farmaceutski proizvodi za preparate bez pritiska, kao što su u nebulizatoru ili atomizeru. Takve formulacije u spreju se takođe mogu koristiti za prskanje sluzokože. U nekim realizacijama, CSA je formulisan u mešavinu praha ili u mikročestice ili nanočestice. Pogodne plućne formulacije su poznate u stanju tehnike. Videti, npr., Qyan et al., Int J Pharm 366: 218-220 (2009); Adjei i Garren, Farmaceutska istraživanja, 7(6): 565-569 (1990); Kavashima et al., J kontrolisano izdanje 62(1-2): 279-287 (1999); Liu et al., Pharm Res 10(2): 228-232 (1993); publikacija međunarodne prijave patenta br. WO 2007/133747 i WO 2007/141411.

[0058] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene, izotonične sterilne rastvore za injekcije, koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže agense za suspendovanje, solubilizatore, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Izraz "parenteralno" znači ne kroz probavni kanal, već nekim drugim putem kao što je subkutano, intramuskularno, intraspinalno ili intravenozno. CSA ovog pronalaska može se primeniti sa fiziološki prihvatljivim razblaživačem u farmaceutskom nosaču, kao što je sterilna tečnost ili mešavina tečnosti, uključujući vodu, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i srodne rastvore šećera, alkohol, kao što je etanol ili heksadecil alkohol, glikol, kao što je propilen glikol ili polietilen glikol, dimetilsulfoksid, glicerol, ketali kao što je 2,2-dimetil-153-dioksolan-4-metanol, etri, poli(etilenglikol) 400, ulja, masne kiseline, estri ili gliceridi masnih kiselina, ili acetilovani gliceridi masnih kiselina sa ili bez dodatka glicerida farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, kao što je sapun ili deterdžent, sredstvo za suspendovanje, kao š to su pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, ili karboksimetilceluloza, ili emulgatori i drugi farmaceutski dodaci.

[0059] Ulja, koja se mogu koristiti u parenteralnim formulacijama, uključuju naftna, životinjska, biljna ili sintetička ulja. Specifični primeri ulja uključuju kikiriki, sojino, susamovo, pamučno, kukuruzno, maslinovo, vazelin i mineral. Pogodne masne kiseline za upotrebu u parenteralnim formulacijama uključuju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu i izostearinsku kiselinu. Etil oleat i izopropil miristat su primeri pogodnih estara masnih kiselina.

[0060] Pogodni sapuni za upotrebu u parenteralnim formulacijama uključuju soli masnih alkalnih metala, amonijuma i trietanolamina, a pogodni deterdženti uključuju (a) katjonske deterdžente kao što su, na primer, dimetil dialkil amonijum halogenidi, i alkil piridinijum halogenidi, (b) anjonski deterdženti kao što su, na primer, alkil, aril i olefin sulfonati, alkil, olefin, etar i monoglicerid sulfati i sulfosukcinati, (c) nejonski deterdženti kao što su, na primer, masni amin oksidi, alkanolamidi masnih kiselina i polioksietilenpolipropilen kopolimeri, (d) amfoterne deterdžente kao š to su, na primer, alkil-baminopropionati i 2-alkil-imidazolin kvaternarne amonijum soli, i (e) njihove smeše.

[0061] Parenteralne formulacije u nekim realizacijama sadrže od oko 0,5% do oko 25% težine CSA prema ovom pronalasku u rastvoru. Mogu se koristiti konzervansi i puferi. Da bi se minimizirala ili eliminisala iritacija na mestu injekcije, takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više nejonskih surfaktanata koji imaju hidrofilno-lipofilni balans (HLB) od oko 12 do oko 17. Količina surfaktanta u takvim formulacijama će se obično kretati od oko 5% do oko 15% težine. Pogodni surfaktanti uključuju polietilen glikol sorbitan estre masnih kiselina, kao što je sorbitan monooleat i adukti etilen oksida visoke molekulske težine sa hidrofobnom bazom, nastali kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom. Parenteralne formulacije u nekim aspektima su predstavljene u zatvorenim kontejnerima sa jediničnim ili višedoznim zatvorenim kontejnerima, kao što su ampule i bočice, i mogu se čuvati u zamrznutom sušenom (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog ekscipijenta, na primer, vode, za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za ekstemporane injekcije u nekim aspektima se pripremaju od sterilnih prahova, granula i tableta prethodno opisane vrste.

[0062] Formulacije za injekcije su u skladu sa ovim pronalaskom. Zahtevi za efikasne farmaceutske nosače za kompozicije za injekcije su dobro poznati onima koji su stručnjaci u ovoj oblasti (videti, npr., Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, ur., strane 238-250 (1982), i ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4. izdanje, strane 622-630 (1986)).

[0063] Stručnjak će ceniti da, pored napred opisanih farmaceutskih kompozicija, CSA prema pronalasku može biti formulisan kao inkluzioni kompleksi, kao što su inkluzioni kompleksi ciklodekstrina, ili lipozomi.

[0064] U nekim realizacijama, CSA opisani ovde mogu biti modifikovani u depo formu, tako da se način na koji se CSA iz ovog pronalaska oslobađa u telo kome se primenjuje kontroliše u pogledu vremena i lokacije unutar tela (videti, na primer, US 4,450,150). Depo oblici CSA prema ovom pronalasku mogu biti, na primer, implantabilna kompozicija koja se sastoji od CSA i poroznog ili neporoznog materijala, kao što je polimer, pri čemu je CSA inkapsuliran ili difundovan kroz materijal i/ili degradaciju neporoznog materijala. Depo se zatim implantira na željenu lokaciju unutar tela subjekta i CSA se oslobađa iz implantata unapred određenom brzinom. Farmaceutska kompozicija koja sadrži CSA u određenim aspektima je modifikovana da ima bilo koji tip profila oslobađanja in vivo. U nekim aspektima, farmaceutska kompozicija je formulacija za trenutno oslobađanje, kontrolisano oslobađanje, produženo oslobađanje, odloženo oslobađanje ili dvofazno oslobađanje. Postupci formulisanja peptida za kontrolisano oslobađanje su poznati u stanju tehnike. Videti, na primer, Qyan et al., J Pharm 374: 46-52 (2009) i publikacije međunarodne prijave patenta br. WO 2008/130158, WO2004/033036; WO2000/032218; i WO 1999/040942. U primernim aspektima, farmaceutska kompozicija je formulacija sa modifikovanim oslobađanjem, a ne formulacija sa trenutnim oslobađanjem. U primernim aspektima, formulacija sa modifikovanim oslobađanjem ima Cmaxili maksimalnu uočenu koncentraciju u plazmi ili oko 175 do oko 210 ng/mL za dozu od 25 mg i Cmaxod oko 475 ng/mL do oko 510 ng/mL za dozu od 50 mg doza, Tmaxili vreme do Cmaxod oko 2 sata do oko 5 sati za dozu od 25 mg, i Tmaxod oko 2 sata do 3 sata za dozu od 50 mg.

[0065] U primernim aspektima, CSA se daje subjektu prema režimu lečenja. CSA se daje subjektu dva puta dnevno. U primernim aspektima, CSA se daje subjektu dva puta dnevno putem oralne primene.

Koncentracija plazme

[0066] Doza CSA zasnovana na koncentraciji CSA u plazmi subjekta se zatim daje subjektu tokom ili nakon početnog vremenskog perioda. Doza koja se naknadno primenjuje nakon početnog vremenskog perioda zasniva se na koncentraciji u plazmi subjekta izmerenoj ili određenoj tokom početnog vremenskog perioda. U primernim aspektima, početni vremenski period je oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 4 nedelje, oko 5 nedelja, oko 6 nedelja ili duže. Na primer, ako je početni vremenski period oko 4 nedelje, onda se koncentracija u plazmi subjekta meri u vremenskoj tački unutar tog perioda od 4 nedelje. U primernim slučajevima, koncentracija u plazmi subjekta se meri oko 1 nedelje, oko 2 nedelje ili oko 3 nedelje nakon prve primene početne doze. U primernim realizacijama metoda predmetnog pronalaska, postupak obuhvata određivanje koncentracije CSA u plazmi na kraju početnog vremenskog perioda, npr. 4 nedelje ako je početni vremenski period 4 nedelje.

[0067] U primernim realizacijama metoda predmetnog pronalaska, postupak obuhvata korak određivanja ili merenja koncentracije CSA u plazmi subjekta. U primernim aspektima, korak određivanja ili merenja se dešava oko 1 nedelje, oko 2 nedelje ili oko 3 nedelje nakon prve primene početne doze ili na kraju početnog vremenskog perioda, npr., na oko 4 nedelje.

[0068] U primernim realizacijama, koncentracija CSA u plazmi subjekta se meri više od jednog puta, npr. dva puta, tri puta, četiri puta ili više, svake 2 nedelje, svake 3 nedelje, svake 4 nedelje, svakih 5 nedelja , svakih 6 nedelja, svakih 7 nedelja, svakih 8 nedelja. U primernim slučajevima, postupak obuhvata korak određivanja prve koncentracije CSA u plazmi nakon početnog vremenskog perioda i određivanje druge koncentracije u plazmi nakon davanja subjektu najmanje jedne sledeće doze CSA nakon početnog vremenskog perioda.

[0069] U primernim aspektima, koncentracija CSA u plazmi subjekta se meri tokom početnog vremenskog perioda, a zatim oko 4 nedelje nakon toga. U primernim aspektima, koncentracija CSA u plazmi subjekta se meri oko 2 nedelje nakon prve primene početne doze, a zatim ponovo oko 6 nedelja nakon prve primene početne doze.

[0070] Za potrebe ovde, koncentracija CSA u plazmi se može odrediti korišćenjem bilo koje metode poznate u stanju tehnike. Pogodne metode za određivanje koncentracije leka u plazmi poznatog u stanju tehnike uključuju, na primer, gasnu hromatografiju (GC), tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC), tečnu hromatografiju visokih performansi-masenu spektroskopiju (HPLC-MS), tečnu hromatografiju masene spektroskopije (LCMS), imunotestove (npr. kompetitivni imunoeseji, imunometrijski imunoeseji, imunoesej fluorescentne polarizacije (FPIA), imunoesej enzima (EMIT) i imunoesej vezani za enzime

1

(ELISA)) ili njihova kombinacija. Videti, npr., Wang et al., Nan Fan Yi Ke Da Xue Xue Bao 28(11): 1993-1995 (2008); Dasgupta and Datta, Handbook of Drug Monitoring Methods, Chapter 3: Analytical Techniques for Measuring Concentrations of Therapeutic Drugs in Biological Fluids, Pages 67-86 (2008); Kang and Lee, Korean J Intern Med 24(1): 1-10 (2009); Glazko, Antiepileptic Drugs, 3rd, ed., New York: Raven Press, 1989, Pgs 159-176; and Steijns et al., Ther Drug Monit 24: 432-435 (2002). U primernim aspektima, postupak obuhvata određivanje koncentracije u plazmi izvođenjem LC-MS/MS ili kvantitativnog testa mikrosfere. U primernim aspektima, postupak obuhvata određivanje koncentracije u plazmi kompetitivnim imunoesejem inhibicije u kome se slobodni lek u uzorku plazme nadmeće za mesta vezivanja antitela sa molekulima leka obloženim na obloge mikročestice. U primernim aspektima, koncentracija CSA u plazmi se određuje korišćenjem QMS<TM>testa praćenja terapijskih lekova (TDM), CEDIA<TM>testa praćenja terapijskih lekova (TDM) ili DRI<TM>TDM testa (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA).

[0071] U primernim aspektima, koncentracija CSA u plazmi se određuje merenjem CSA u plazmi subjekta. U alternativnim aspektima, koncentracija CSA u plazmi se određuje merenjem metabolita CSA u plazmi subjekta. U primernim aspektima, koncentracija CSA u plazmi je najniža koncentracija CSA u plazmi. U primernim aspektima, koncentracija CSA u plazmi se određuje na početku dana i/ili pre nego što se subjektu primeni prva doza.

Primeri izvođenja

[0072] U primernim aspektima, postupak obuhvata uzastopno davanje subjektu početne doze OM dva puta dnevno tokom najmanje ili oko 2 nedelje, pri čemu se svaka početna doza primenjuje oralnom primenom. U primernim aspektima, opseg terapeutske koncentracije je oko 200 ng/mL do oko 1000 ng/mL, postupak se sastoji od stalnog davanja sledećih doza subjektu dva puta dnevno putem oralne primene, pri čemu je sledeća doza (i) oko 25 mg, kada koncentracija CSA u plazmi je veća od ili oko 300 ng/mL, ali manja od oko 1000 ng/mL, (ii) oko 37,5 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi veća od ili oko 200 ng/mL, ali manja od oko 300 ng/mL, ili (iii) oko 50 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi CSA je manji od oko 200 ng/mL.

[0073] U primernim aspektima, postupak obuhvata davanje subjektu inicijalne doze OM dva puta dnevno tokom početnog vremenskog perioda od oko 4 nedelje, primenjene oralnom primenom. U primernim aspektima, postupak obuhvata drugi vremenski period koji prati početni vremenski period, i tokom drugog vremenskog perioda, druga serija doza se daje subjektu na osnovu koncentracije CSA u plazmi subjekta merene tokom početnog vremena, na primer, oko 2 nedelje od trenutka kada je primenjena prva početna doza. U primernim slučajevima, postupak obuhvata treći vremenski period koji sledi drugi vremenski period, a tokom drugog vremenskog perioda, treća serija doza se daje subjektu na osnovu koncentracije CSA u plazmi subjekta merene tokom drugog vremenskog perioda, na primer, oko 6 nedelja od trenutka kada je primenjena prva početna doza. U primernim aspektima, svaka doza druge i treće serije se primenjuje dva puta dnevno putem oralne primene. U primernim aspektima, opseg terapeutske koncentracije je oko 200 ng/mL do oko 1000 ng/mL i sledeća šema se prati za drugu i treću seriju doza:

* Vreme nakon rve inici alne doze ;; ; [0074] U primernim aspektima, drugi vremenski period je oko 4 nedelje, a treći vremenski period je najmanje oko 4 nedelje. U primernim aspektima, ako je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od ili oko 1000 ng/mL, primena CSA prestaje. U primernim aspektima, koncentracija CSA u plazmi se meri ili određuje svakih 4, 6, 12, 24 ili 48 nedelja. ;[0075] U primernim realizacijama, postupak lečenja subjekta sa srčanom insuficijencijom (HF), obuhvata (a) davanje subjektu serije početnih doza omecamtiv mekarbila (OM) dva puta dnevno oralnom primenom tokom početnog vremenskog perioda od oko 4 nedelje, i (b) davanje subjektu sledeće serije doza OM dva puta dnevno oralnom primenom u drugom vremenskom periodu koji sledi nakon početnog vremenskog perioda, pri čemu je svaka sledeća doza (i) oko 25 mg, kada je koncentracija u plazmi subjekta merena na oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 300 ng/mL, (ii) oko 37,5 mg, kada je koncentracija u plazmi subjekta merena oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda je veća od ili oko 200 ng/mL, ali manja od 300 ng/mL, ili (iii) oko 50 mg, kada je koncentracija u plazmi subjekta izmerena oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda manja od 200 ng/mL. U primernim aspektima, postupak dalje obuhvata merenje komcentracije u plazmi subjekta na oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda. U primernim slučajevima, drugi vremenski period je oko 4 nedelje nakon početnog vremenskog perioda. U nekim aspektima, postupak dalje obuhvata davanje subjektu sledeće serije doza OM dva puta dnevno putem oralne primene tokom trećeg vremenskog perioda koji sledi nakon drugog vremenskog perioda, pri čemu je svaka sledeća doza primenjena tokom trećeg vremenskog perioda zasnovana na koncentraciji u plazmi subjekta merenoj na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda. U primernim aspektima, (A) kada je koncentracija u plazmi subjekta izmerena na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda manja od 750 ng/mL, svaka doza trećeg vremenskog perioda je približno ista kao sledeća doza leka drugog vremenskog perioda; (B) kada je koncentracija u plazmi subjekta merena oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 750 ng/mL i manja od 1000 ng/mL i sledeća doza primenjena tokom drugog vremenskog perioda je 25 mg ili 37,5 mg, svaka doza trećeg vremenskog perioda je oko 25 mg; (C) kada je koncentracija u plazmi subjekta izmerena oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 750 ng/mL i manja od 1000 ng/mL i sledeća doza primenjena tokom drugog vremenskog perioda je oko 50 mg, svaka doza trećeg vremenskog perioda je oko 37,5 mg; (D) kada je koncentracija u plazmi subjekta merena oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 1000 ng/mL i sledeća doza primenjena tokom drugog vremenskog perioda iznosi oko 25 mg, svaka doza trećeg vremenskog perioda je oko 0 mg; i (E) kada je koncentracija u plazmi subjekta merena oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 1000 ng/mL i sledeća doza primenjena tokom drugog vremenskog perioda je oko 37,5 mg ili oko 50 mg, svaka doza trećeg vremenskog perioda je oko 25 mg. U primernim slučajevima, treći vremenski period je najmanje ili oko 4 nedelje nakon drugog vremenskog perioda. U primernim aspektima, postupak dalje obuhvata merenje koncentracije u plazmi subjekta na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda. ;;Povezani metodi ;;[0076] Ovaj pronalazak daje metode (za koje se ne traži zaštita) za prevenciju ozbiljnog neželjenog događaja tokom lečenja aktivatorom srčanog sarkomera (CSA) kod subjekta. Metod može da obuhvata (a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period i (b) naknadno davanje subjektu doze CSA zasnovane na koncentraciji CSA u plazmi subjekta na kraju početnog vremenskog perioda. Početna doza može biti minimalna efektivna doza (MED) CSA. CSA je možda dostigao stabilno stanje kod subjekta do kraja početnog vremenskog perioda ili do trenutka kada je određena koncentracija CSA u plazmi. Doza koja se naknadno daje subjektu može biti jedna od dve opcije: naknadno primenjena doza je ili ista kao početna doza ili je veća od početne doze. Alternativno ili dodatno, doza koja se naknadno daje subjektu može biti jedna od tri opcije: naknadno primenjena doza je (i) ista kao početna doza, (ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalne doze, ili (iii) maksimalna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od granične koncentracije, naknadno primenjena doza može biti ista kao početna doza. Granična koncentracija može biti oko 1,0 do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od granične koncentracije, naknadno primenjena doza može biti veća od početne doze. Granična koncentracija može biti oko 1,0 puta do oko 1,5 puta od minimuma ciljanog opsega koncentracije. ;[0077] Metod prevencije ozbiljnog neželjenog događaja tokom lečenja aktivatorom srčanog sarkomera (CSA) kod subjekta, može da obuhvata (a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period, i (b) naknadno davanje subjektu doze CSA zasnovane na koncentraciji CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća ili jednaka minimumu opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza može biti ista kao početna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od minimuma opsega ciljne koncentracije, ;;;1 ;naknadno primenjena doza može biti veća od početne doze. Kada je koncentracija subjekta u plazmi veća od ili oko 1,5 puta od minimuma ciljnog opsega koncentracije, naknadno primenjena doza može biti ista kao početna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, ali veća od ili oko minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza može biti veća od početne doze, ali manja od maksimalne doze. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od minimalnog opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza može biti maksimalna doza. ;[0078] Kako se ovde koristi, izraz "sprečiti" i reči koje iz njega potiču obuhvataju smanjenje pojave ili odlaganje početka medicinskog stanja (npr. ozbiljan neželjeni događaj) koji se sprečava. Metod može da odloži početak ozbiljnog neželjenog događaja za 1 dan, 2 dana, 4 dana, 6 dana, 8 dana, 10 dana, 15 dana, 30 dana, dva meseca, 4 meseca, 6 meseci, 1 godina, 2 godine, 4 godine ili više. Kako se ovde koristi, izraz "sprečiti" i reči koje iz njega proizilaze obuhvataju smanjenje rizika od ozbiljnog neželjenog događaja. Metod može smanjiti rizik od ozbiljnog neželjenog događaja 2 puta, 5 puta, 10 puta, 20 puta, 50 puta, 100 puta ili više. ;[0079] Ovaj pronalazak pruža metode (za koje se ne traži zaštita) za smanjenje rizika od ozbiljnog neželjenog događaja tokom tretmana aktivatorom srčanog sarkomera (CSA) kod subjekta. Postupci mogu da obuhvataju (a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period i (b) naknadno davanje subjektu doze CSA zasnovane na koncentraciji CSA u plazmi subjekta na kraju početnog vremenskog perioda. Početna doza može biti minimalna efektivna doza (MED) CSA. CSA je možda dostigao stabilno stanje kod subjekta do kraja početnog vremenskog perioda ili do trenutka kada je određena koncentracija CSA u plazmi. Doza koja se naknadno daje subjektu može biti jedna od dve opcije: naknadno primenjena doza je ili ista kao početna doza ili je veća od početne doze. Alternativno ili dodatno, doza koja se naknadno daje subjektu može biti jedna od tri opcije: naknadno primenjena doza je (i) ista kao početna doza, (ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalne doze, ili (iii) maksimalne doze. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od granične koncentracije, naknadno primenjena doza može biti ista kao početna doza. Granična koncentracija može biti oko 1,0 do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od granične koncentracije, naknadno primenjena doza može biti veća od početne doze. Granična koncentracija može biti oko 1,0 puta do oko 1,5 puta od minimuma ciljanog opsega koncentracije. ;[0080] Metod smanjenja rizika od ozbiljnog neželjenog događaja tokom lečenja aktivatorom srčanog sarkomera (CSA) kod subjekta, može da obuhvata (a) davanje subjektu inicijalne doze CSA za početni vremenski period, i (b) naknadno davanje subjektu doze CSA zasnovane na koncentraciji CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća ili jednaka minimumu opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza može biti ista kao početna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza može biti veća od početne doze. Kada je koncentracija subjekta u plazmi veća od ili oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza može biti ista kao početna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, ali veća od ili oko minimuma opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza može biti veća od početne doze, ali manja od maksimuma doze. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta manja od minimalnog opsega ciljne koncentracije, naknadno primenjena doza može biti maksimalna doza. ;[0081] Kako se ovde koristi, termin "smanjenje" i reči koje proizilaze iz toga ne može biti 100% ili potpuno smanjenje. Umesto toga, postoje različiti stepeni redukcije za koje stručnjak u ovoj oblasti prepoznaje potencijalnu korist ili terapeutski efekat. U tom smislu, rizik od ozbiljnog neželjenog događaja može se smanjiti na bilo koji iznos ili nivo. Smanjenje rizika obezbeđeno metodima ovog pronalaska može biti najmanje ili oko 10% smanjenje (npr., najmanje ili oko 20% smanjenje, najmanje ili oko 30% smanjenje, najmanje ili oko 40% smanjenje, najmanje ili oko 50% smanjenje, najmanje ili oko 60% smanjenje, najmanje ili oko 70% smanjenje, najmanje ili oko 80% smanjenje, najmanje ili oko 90% smanjenja, najmanje ili oko 95% smanjenja, najmanje ili oko 98% smanjenja). ;[0082] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metod (za koji se ne traži zaštita) za identifikaciju subjekta koji je u opasnosti od ozbiljnog neželjenog događaja tokom lečenja aktivatorom srčanog sarkomera (CSA). Metod može da obuhvata (a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period i (b) određivanje koncentracije CSA u plazmi subjekta tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda. Početna doza može biti minimalna efektivna doza (MED) CSA. Početni vremenski period može biti najmanje oko 2 nedelje. CSA je možda dostigao stabilno stanje kod subjekta do kraja početnog vremenskog perioda ili do trenutka kada je određena koncentracija CSA u plazmi. Metod može da obuhvata određivanje koncentracije CSA u plazmi subjekta u stabilnom stanju. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od granične koncentracije, subjekt se može identifikovati kao subjekt u riziku od ozbiljnog neželjenog događaja tokom lečenja sa CSA. Takvim subjektima se mogu davati sledeće doze CSA, ali svaka sledeća doza je ista kao početna doza. Prag koncentracije može biti od 1,0 do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije. Opseg ciljne koncentracije može biti od oko 200 ng/mL do oko ;;;1 ;1200 ng/mL ili od oko 200 ng/mL do oko 1000 ng/mL. ;[0083] Što se tiče metoda ovog pronalaska, ozbiljan neželjeni događaj je infarkt miokarda ili ishemija miokarda. Ozbiljan događaj može biti infarkt miokarda bez ST-elevacije. Ozbiljan neželjeni događaj može biti jedan ili više od: osećaj vrućine, palpitacije, stezanje u grudima ili grlu, vrtoglavica, tahikardija, depresija ST segmenta EKG-a i pozitivni srčani markeri. ;[0084] Postupci (za koje se ne traži zaštita) za određivanje režima lečenja za subjekta su dalje dati. Metoda može da obuhvata (a) davanje subjektu minimalne efektivne doze (MED) doze CSA za početni vremenski period, pri čemu je CSA dostigao stabilno stanje kod subjekta tokom ili do kraja početnog vremenskog perioda, i (b) određivanje koncentracije CSA u plazmi subjekta na kraju početnog vremenskog perioda. Režim lečenja nakon početnog vremenskog perioda može da sadrži dozu CSA koja je ili ista kao početna doza ili je veća od početne doze. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od granične koncentracije, koja je u primernim slučajevima oko 1,0 do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, režim lečenja nakon početnog vremenskog perioda može da sadrži dozu CSA koja je ista kao početna doza. Kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta je manja od praga, koji je u primernim slučajevima oko 1,0 do oko 1,5 puta od minimuma opsega ciljne koncentracije, režim lečenja nakon početnog vremenskog perioda može da sadrži dozu CSA koja je veća od početna doza. Alternativno ili dodatno, režim lečenja nakon početnog vremenskog perioda može da sadrži dozu koja je jedna od tri opcije: naknadno primenjena doza je (i) ista kao početna doza, (ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalna doza, ili (iii) maksimalna doza. Režim lečenja nakon početnog vremenskog perioda može da sadrži dozu CSA koja je (i) u suštini ista kao početna doza, kada je koncentracija CSA u plazmi veća od ili oko 1,5 puta od minimalne ciljne koncentracije, ( ii) veća od početne doze, ali niža od maksimalne doze, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta veća od ili oko minimuma opsega ciljne koncentracije, ali ispod oko 1,5 puta minimuma opsega ciljne koncentracije, ili (iii) maksimalna doza, kada je koncentracija CSA u plazmi ispod minimuma opsega ciljne koncentracije. ;[0085] Takvi metodi određivanja režima lečenja omogućavaju optimizaciju efikasnosti tretmana sa CSA. ;[0086] Sledeći primeri su dati samo da ilustruju ovaj pronalazak, a ne na način da ograniče njegov obim. ;PRIMERI ;PRIMER 1 ;;[0087] Ovaj primer opisuje randomizovanu, placebom kontrolisanu, dvostruko slepu, paralelnu, multicentričnu, studiju CV ishoda za oralni OM kod subjekata sa HFrEF, uključujući subjekte sa tekućom ili istorijom hospitalizacije HF. ;[0088] Približno 8000 kvalifikovanih subjekata je randomizirano u odnosu 1:1 da bi primili ili OM ili placebo. Randomizacija je stratifikovana prema postavci randomizacije (trenutno hospitalizovani zbog HF ili nedavno, a trenutno nisu hospitalizovani zbog HF) i regiona (5 slojeva: SAD i Kanada; Latinska Amerika; Zapadna Evropa, Južna Afrika i Australazija; Istočna Evropa uključujući Rusiju; Azija). Približno 25% ili više od ukupnog planiranog upisa treba da obuhvati subjekte koji su nasumično hospitalizovani. Upis subjekata sa atrijalnom fibrilacijom treba da bude ograničen na 20% svake postavke upisa. ;[0089] OM je predstavljen kao tablete. Tablete su upakovane u blistere od 14 komada. ;[0090] OM se daje oralno BID ujutru i uveče od strane subjekata i uzima se pod uslovima gladovanja ili posle jela. OM se proguta ceo (ne žvaće, drobi ili cepa) i uzima se sa vodom. Svako jutro i veče davanje se uzima u približno isto doba dana. Ako se OM ne uzima ili nije uzet u roku od približno 12 ± 3 sata od poslednje prethodne doze, dozu treba propustiti i sledeću dozu treba uzeti u redovno vreme. ;[0091] Subjekti randomizirani na OM započinju primenu od 25 mg dva puta dnevno. Tokom studijske posete 2. nedelje, za sve subjekte se uzima uzorak krvi pre doze. Rezultati su bili iznenađujući za istražitelje. Za subjekte randomizirane na OM, PK predoziranja prikupljena u 2. nedelji vode prilagođavanje doze. Novo snabdevanje OM se obezbeđuje subjektu kada se proceni PK u cilju prilagođavanja doze bez obzira na randomizovanu grupu tretmana i ishod procene PK da bi se održala. ;[0092] Subjekti koji su randomizirani na placebo primaju placebo tokom čitave studije i podvrgavaju se svim procedurama protokola kako bi se održala nasumičnost u grupi tretmana i dozi OM. Subjekti nastavljaju da uzimaju OM tokom jutra na kraju posete (EOS). ;[0093] Uočena je direktna veza između koncentracija OM u plazmi i povećanja vremena sistolnog izbacivanja, udarnog volumena i funkcije leve komore (Cleland et al, 2011; Teerlink et al, 2011). Prekomerna izloženost OM može da dovede do znakova i simptoma ishemije ili infarkta miokarda (npr. povećanje srčane frekvencije, vrtoglavica, dispneja, hipotenzija, nelagodnost ili bol u grudima, depresija/povišenje ST segmenta na EKG-u i/ili povišenje troponina I ili T). Trenutno ne postoji protivotrov za OM. U slučaju predoziranja, zdravstveni radnici treba da budu posebno oprezni u pogledu znakova i simptoma ishemije miokarda. Standardne medicinske terapije treba koristiti za lečenje neželjenih znakova ili simptoma koji se ne povlače odmah nakon prekida OM. ;[0094] Svi subjekti treba da imaju procenjenu PK pre doze u 2. nedelji kako bi se usmerilo prilagođavanje ;;;1 ;doze za subjekte randomizovane na OM. U 6. nedelji, procenjuje se još jedna PK pre doze da odražavanja PK rezultata prethodnog prilagođavanja. Farmakokinetika se procenjuje 24. i 48. nedelje i svakih 48 nedelja tokom studije. Tabela 1 daje rezime pravila prilagođavanja doze. ;;;TABELA ;; ;;; [0095] Novi ispitivani proizvod je obezbeđen svim subjektima tokom studijskih poseta 4. i 8. nedelje bez obzira na randomizovanu grupu tretmana i ishod PK procene da bi se održala nasumičnom. Ako vrednost PK u 2. nedelji nije dostupna na vreme za prilagođavanje doze, subjekti randomizovani na OM treba da nastave sa dodeljivanjem doze od 25 mg dva puta dnevno do procene PK u nedelji 6. Ako PK vrednost u 6. nedelji nije dostupna na vreme za prilagođavanje doze, subjekti randomizovani na OM se dodeljuju režimu niže doze (25 mg dva puta dnevno). ;[0096] U nedelji 12, nedelji 48, i svakih 48 nedelja, PK se procenjuje i nije deo pristupa prilagođavanju doze zasnovanom na PK. Od subjekata sa koncentracijom u plazmi ≥ 1000 ng/mL na procenama posle posete 8. nedelje se traži da prestanu sa primenom OM, bez obzira na znake ili simptome. Zakazuje se dodatna poseta i zadatak subjekta na tretmanu je nepredvidljiv. ;[0097] Subjekti koji su randomizirani na placebo primaju placebo tokom studije, ali prolaze kroz identične PK i procedure ponovnog snabdevanja. ;[0098] Ako se OM ne može uzeti ili nije uzet u roku od približno 12 ± 3 sata od poslednje prethodne doze, dozu treba propustiti i sledeću dozu treba uzeti u redovno vreme. ;[0099] Ako subjekt doživi kliničke znake ili simptome koji su u skladu sa akutnom ishemijom miokarda ili infarktom, subjekt treba da dobije hitnu medicinsku pomoć u skladu sa uobičajenim SoC-om ustanove, a davanje OM treba da se obustavi. Serijske srčane ishemijske markere i EKG treba analizirati lokalno. Rezultate lokalne laboratorijske procene troponina (I ili T), CK-MB i BNP ili NT-proBNP treba zabeležiti u CRF. Centralni laboratorijski PK uzorak, troponin I, CK-MB i NT-proBNP treba da se sakupe kod svih subjekata koji su doživeli takve događaje što je bliže moguće događaju, i da se zabeleži poslednje vreme primene OM. Rezultati PK procene, kada su prisutni, rutinski ostaju nedostupni za sponzora i istraživače. ;[0100] Ponovno pokretanje OM nakon srčanog ishemijskog događaja može se razmotriti nakon odgovarajućeg upravljanja slučajem i procene verovatnog uzroka događaja i potencijalne povezanosti događaja sa OM. Odluku o ponovnom pokretanju studije kod subjekta nakon srčane ishemije treba razmotriti i dogovoriti. Subjekti koji doživljavaju akutne srčane ishemijske događaje za koje se sumnja da su povezani sa OM ne bi trebalo ponovo da se uključuju u studiju. Prilikom ponovnog započinjanja, subjekti započinju OM 25 mg dva puta dnevno ili placebo dva puta dnevno, prema početnoj grupi. Nova procena PK pre doze će biti sprovedena nakon 2 nedelje od ponovnog pokretanja OM, a prilagođavanje doze će se desiti prilikom sledeće posete OM. Prilagođavanje prati iste procedure kao za studijsku posetu 4. nedelja, ograničavajući maksimalnu dozu na ono što je dodeljeno pre događaja. ;[0101] Primarna krajnja tačka studije je kombinacija vremena do smrti od CV ili prvog događaja HF, šta god se prvo dogodi. Događaj HF se definiše kao hitna, neplanirana poseta klinici/kancelariji/ED, ili prijem ;;;1 ;u bolnicu, sa primarnom dijagnozom HF, pri čemu pacijent pokazuje nove ili pogoršane simptome HF na prezentaciji, ima objektivne dokaze o novoj ili pogoršanoj HF, i prima početak ili intenziviranje tretmana posebno za HF (Hicks et al, 2015). Promene u terapiji oralnim diureticima se ne kvalifikuju kao početak ili intenziviranje lečenja. ;[0102] Sekundarne krajnje tačke studije uključuju (i) vreme do CV smrti, (ii) promenu ukupnog rezultata kardiomiopatije u Kanzas Sitiju (KCCQ TSS) od početne vrednosti do 24. nedelje, (iii) vreme do prve hospitalizacije za srčanu insuficijenciju, i (iv) vreme do smrti od svih uzroka. ;[0103] Dodatne krajnje tačke uključuju bezbednosne krajnje tačke i istraživačke krajnje tačke. ;;PRIMER 2 ;;[0104] Ovaj primer pokazuje kriterijume za uključivanje i isključivanje studije opisane u Primeru 1. ;[0105] Kriterijumi za uključivanje su sledeći: ;;1. Subjekt je dao informisani pristanak ;2. Muško ili žensko, ≥ 18 do ≤ 85 godina starosti na potpisivanju informisanog pristanka ;3. Istorija hronične HF (definisana kao što zahteva lečenje za HF najmanje 30 dana pre randomizacije) ;4. LVEF ≤ 35%, po poslednjem medicinskom kartonu subjekta, ne u okruženju akutne dekompenzacije ;5. NYHA klasa II do IV po najnovijoj proceni skrininga ;6. Lečeno sa HF SoC terapijama u skladu sa regionalnim smernicama kliničke prakse prema proceni istraživača o kliničkom statusu subjekta, oralne SoC terapije za hroničnu HF (npr. beta blokatori, inhibitori renin-angiotenzin-aldosteron sistema) treba da budu prisutne, ako nisu kontraindikovane. Subjekti koji su uključeni tokom hospitalizacije sa HF ili rano nakon otpusta iz bolnice sa HF mogu ponovo da započnu ili titriraju oralne SoC hronične HF terapije u isto vreme randomizacije sa ciljem postizanja optimizovane terapije u studiji. ;7. Trenutna hospitalizacija sa primarnim razlogom HF ili prethodna hospitalizacija HF, ili hitan prijem HF u hitnu pomoć (ED) u roku od 1 godine pre skrininga ;8. Nivo natriuretskog peptida B-tipa (BNP) ≥ 125 pg/mL ili nivo NT-proBNP ≥ 400 pg/mL po najnovijoj proceni skrininga (subjekti koji primaju inhibitor angiotenzin receptor-neprilizin [ARNi] moraju da koriste procenu NT-proBNP; za subjekte sa atrijalnom fibrilacijom, granični nivoi su: BNP ≥ 375 pg/mL ili NT-proBNP ≥ 1200 pg/mL) ;;[0106] Kriterijumi isključenja su sledeći: ;;9. Trenutno se leči u drugom ispitivanom uređaju ili studiji o leku, ili <30 dana od završetka lečenja na drugom ispitivanom uređaju ili studiji o leku. Ostali istražni postupci tokom učešća u ovoj studiji su isključeni. ;10. Maligni u roku od 5 godina pre randomizacije sa sledećim izuzecima: lokalizovani bazalni ili skvamozni karcinom kože, cervikalna intraepitelna neoplazija, stadijum 1 karcinoma prostate, duktalni karcinom dojke in situ. ;11. Subjekt ima poznatu osetljivost na bilo koji od proizvoda ili komponenti koje treba davati tokom doziranja. ;12. Subjekat verovatno neće biti dostupan da završi sve studijske posete ili procedure koje zahteva protokol, i/ili da se pridržava svih potrebnih studijskih procedura prema najboljem saznanju subjekta i istraživača. ;13. Nemogućnost gutanja tablete ispitivanog leka (npr. poremećaji gutanja, cevi za hranjenje) 14. Primanje mehaničke hemodinamske podrške (npr. kontrapulsacija intra-aortne balon pumpe) ili mehanička ventilacija (uključujući neinvazivnu mehaničku ventilaciju, tj. dvostepeni pozitivni pritisak u disajnim putevima [BiPAP] ili uređaji kontinuiranog pozitivnog pritiska u disajnim putevima [CPAP]) ≤ 7 dana pre randomizacije. ;15. Prijem IV inotropa (npr. dobutamin, milrinon, levosimendan) ili IV vazopresora (npr. epinefrin, norepinefrin, dopamin ili vazopresin) ≤ 3 dana pre randomizacije. ;16. Primanje IV diuretika ili IV vazodilatatora, ili dopunske terapije kiseonikom ≤ 12 sati pre randomizacije ;17. Akutni koronarni sindrom (infarkt miokarda sa ST-elevacijom, infarkt miokarda bez ST-elevacije, nestabilna angina), moždani udar ili prolazni ishemijski napad, velika kardiohirurgija, perkutana koronarna intervencija ili valvuloplastika u roku od 3 meseca pre randomizacije 18. Implantabilni kardioverter defibrilator ili započinjanje terapije resinhronizacije srca (CRT) (sa/bez implantiranog kardioverter defibrilatora) u roku od 30 dana pre randomizacije ;19. Teška nekorigovana valvularna bolest srca, ili hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija, ;;;1 ;aktivni miokarditis, konstriktivni perikarditis ili klinički značajna urođena srčana bolest ;20. Nelečena teška ventrikularna aritmija (npr. ventrikularna tahikardija ili ventrikularna fibrilacija) ;21. Hronična antiaritmička terapija, sa izuzetkom amiodarona. Napomena: za potrebe ovog kriterijuma isključenja, digoksin, blokatori kalcijumskih kanala i beta-blokatori se ne smatraju hroničnim antiaritmičkim terapijama ;22. Simptomatska bradikardija ili srčani blok drugog ili trećeg stepena bez pejsmejkera ;23. Rutinski zakazane ambulantne intravenske infuzije za HF (npr. inotropi, vazodilatatori [npr. nesiritid], diuretici) ili rutinski zakazana ultrafiltracija ;24. Sistolni krvni pritisak > 140 mmHg ili < 85 mmHg, ili dijastolni krvni pritisak > 90 mmHg, ili broj otkucaja srca > 110 otkucaja u minuti, ili < 50 otkucaja u minuti na skriningu ;25. Procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) < 20 mL/min/1,73m<2>ili na dijalizi na skriningu ;26. Oštećenje jetre definisano ukupnim bilirubinom (TBL) ≥ 2 puta iznad gornje granice normale (ULN) ili alaninom aminotransferaza (ALT) ili aspartat aminotransferaza (AST) ≥ 3 puta ULN na skriningu ;27. Prethodno primljen OM ;28. Teška, prateća ne-CV bolest za koju se očekuje da skrati očekivani životni vek na < 2 godine 29. Primalac bilo kojeg većeg organa putem transplantacije (npr. pluća, jetra, srce, koštana srž, bubrezi) ;30. Žena u reproduktivnom periodu koja nije voljna da obavesti svog partnera o svom učešću u ovoj kliničkoj studiji i da koristi 2 prihvatljive metode efikasne kontrole rađanja ili praktikuje pravu seksualnu apstinenciju (pouzdanost seksualne apstinencije mora da proceni istraživač i bude poželjan i uobičajen način života subjekta) tokom lečenja IP (OM ili placebo) i dodatnih 5 dana nakon poslednje doze IP. Ako je ispitanica ili njen jedini muški partner imao hiruršku metodu kontracepcije (bilateralna ligacija/okluzija jajovoda ili vazektomija sa medicinskom procenom hirurškog uspeha), dodatne metode kontracepcije nisu potrebne. Ispitanik sa partnerkom u reproduktivnom periodu i nije voljan da obavesti svog partnera o svom učešću u ovoj kliničkoj studiji. ;;a) Smatra se da žena ima potencijal za rađanje osim ako je imala histerektomiju, bilateralnu ooforektomiju ili bilateralnu salpingektomiju ili je u postmenopauzi. Menopauza se definiše kao ≥ 12 meseci spontane i kontinuirane amenoreje kod žene ≥ 55 godina; ili bez spontanih menstruacija najmanje 2 godine kod žena < 55 godina; ili starosti < 55 godina i spontanih menstruacija u poslednjih godinu dana, ali trenutno amenoreičnog (npr. spontanog ili sekundarnog nakon histerektomije) i sa nivoom folikulostimulirajućeg hormona (FSH) > 40 IU/L, ili nivoom estradiola u postmenopauzi (< 5 ng/dL), ili prema definiciji „postmenopauzalnog opsega“ za uključenu laboratoriju. ;b) Dve prihvatljive metode efikasne kontrole rađanja uključuju sledeće 2 opcije: ;• upotreba hormonskih i barijernih kombinovanih metoda kontrole rađanja (intrauterini uložak i barijerna metoda sa spermicid, intrauterini uložak i hormonska metoda kontrole rađanja, hormonska metoda kontrole rađanja I barijerna metoda sa spermicidom), • 2 metode barijere (svaki partner mora koristiti 1 metod barijere osim ženskog kondoma) sa najmanje 1 ;barijerne metode uključujući spermicid (muški i ženski kondom se ne smeju koristiti zajedno zbog rizika od kidanja) ;c) Hormonske metode kontrole rađanja uključuju oralne, intravaginalne, transdermalne, injekcije ili implantate. Barijerne metode kontrole rađanja uključuju dijafragmu sa spermicidom, cervikalni poklopac sa spermicidom, muški ili ženski kondom sa spermicidom i kontraceptivni sunđer sa spermicidom. Ako spermicid nije komercijalno dostupan u lokalnoj zemlji/regionu, prihvatljiva je barijerna metoda bez spermicida. ;• Napomena: Ako se tokom lečenja daju dodatni lekovi koji mogu promeniti zahteve za kontracepcijom (ovi dodatni lekovi mogu zahtevati povećanje broja metoda kontracepcije i/ili dužine vremena u kome će se kontracepcija koristiti nakon poslednje doze propisane protokolom terapije) istraživač treba da razgovara o ovim promenama sa subjektom studije. ;;31. Ž ena je trudna ili doji ili planira da zatrudni ili planira da doji tokom lečenja IP (OM ili placebo) ili u roku od 5 dana nakon završetka lečenja IP. ;32. Planirano otpuštanje iz bolnice u ustanovu za dugotrajnu negu (npr. ustanovu za kvalifikovanu negu) ili hospis. ;33. Istorija ili dokaz bilo kog drugog klinički značajnog poremećaja (uključujući srčanu aritmiju), ;;;2 ;stanja ili bolesti (sa izuzetkom onih napred navedenih) koji bi, po mišljenju istraživača ili lekara, ako bi bili konsultovani, predstavljali rizik za bezbednost subjekta ili ometaju evaluaciju studije, procedure ili završetak. ;;PRIMER 3 (samo za referencu) ;;[0107] Ovaj primer pokazuje fazu 2, farmakokinetičko, randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje pod nazivom hronična oralna studija aktivacije miozina radi povećanja kontraktilnosti kod srčane insuficijencije (COSMIC-HF), koja je objavljena u Teerlink et al., The Lancet 388: 2895-2903 (2016). ;[0108] Poremećaj kontraktilnosti je karakteristika srčane insuficijencije sa smanjenom frakcijom izbacivanja. U ovom kliničkom ispitivanju, procenjeni su farmakokinetika i efekti na srčanu funkciju i strukturu aktivatora srčanog miozina, omecamtiv mecarbila. ;[0109] Ova faza 2, farmakokinetičko, randomizovano, placebo kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da istraži da li bi farmakokinetički vođena titracija doze oralnog omecamtiv mekarbila data tokom 20 nedelja dala dobro podnošljive koncentracije leka u plazmi povezane sa poboljšanom ventrikularnom remosistolnom funkcijom i povoljnom sistolnom funkcijom. ;;METODI: ;;[0110] U ovoj randomizovanoj, dvostruko nepristrasnoj studiji, sprovedenoj na 87 lokacija u 13 zemalja, regrutovani su pacijenti sa stabilnom, simptomatskom hroničnom srčanom insuficijencijom i ejekcionom frakcijom leve komore od 40 % ili nižom. Pacijenti su nasumično raspoređeni podjednako, putem interaktivnog sistema odgovora na internetu, da primaju 25 mg oralnog omecamtiv mecarbila dva puta dnevno (grupa sa fiksnom dozom), 25 mg dva puta dnevno titrirano na 50 mg dva puta dnevno vođeno farmakokinetikom (grupa za farmakokinetičku titraciju), ili placebo 20 nedelja. Procenjene su maksimalne koncentracije omecamtiv mekarbila u plazmi (primarni krajnji cilj) i promene u srčanoj funkciji i prečnikima komora. Ovo ispitivanje je registrovano kod ClinicalTrials.gov, broj NCT01786512. ;;Dizajn studije ;;[0111] COSMIC-HF je bila međunarodna, multicentrična, randomizovana, paralelna grupa, placebo kontrolisana, dvostruko nepristrasna studija sprovedena na 87 lokacija u 13 zemalja. Svi pacijenti su dali pismeni informisani pristanak. ;;Pacijenti ;;[0112] Pacijenti koji ispunjavaju uslove bili su starosti 18-85 godina i imali su hroničnu srčanu insuficijenciju (klasa II ili III New York Heart Association) lečeni stabilnom, optimalnom farmakološkom terapijom najmanje 4 nedelje, N-terminalni pro B-tip natriuretičkog peptida (NT -proBNP) koncentracije u plazmi od najmanje 200 pg/mL (≥1.200 pg/mL ako je pacijent sa atrijalnom fibrilacijom, iako je udeo pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom bio ograničen na oko 20% ispitivane populacije), ejekciona frakcija leve komore je 40 % ili niža, i ehokardiogram sa prihvatljivim kvalitetom slike (određuje ga centralna laboratorija za ehokardiografiju, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, SAD). Pacijenti su isključeni ako su imali akutni infarkt miokarda, nestabilnu anginu ili hroničnu anginu u mirovanju dijagnostikovanu u roku od 30 dana pre randomizacije ili ako su primali hroničnu antiaritmičku terapiju (osim amiodarona) ili su imali tešku hroničnu bolest bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije <30 mL/min na 1·73 m<2>prilikom skrininga). ;;Randomizacija i maskiranje ;;[0113] Randomizacija je zasnovana na kompjuterski generisanom rasporedu pripremljenom pre početka studije i stratifikovanom prema prisustvu ili odsustvu atrijalne fibrilacije ili treperenja. Pacijenti su raspoređeni u odnosu 1:1:1, a sledeća alokacija je dobijena putem interaktivnog sistema odgovora na internetu, da primaju 25 mg oralnog omecamtiv mecarbila dva puta dnevno (grupa sa fiksnom dozom), 25 mg oralnog omecamtiv mecarbila dva puta dnevno titrirano do 50 mg dva puta dnevno (grupa za farmakokinetičku titraciju) ili oralni placebo. Sve tablete i pakovanje su bili identični. Pakovanje je uključivalo brojeve kutija koje je usaglasio sistem distribucije kako bi se osiguralo da su pacijenti primili tačnu dozu. ;Procedure ;;[0114] Pre randomizacije, pacijenti su ušli u period skrininga do 30 dana za procenu sa 12-kanalnim elektrokardiografom i ehokardiografom i laboratorijskim ispitivanjem hemije, hematologije, koncentracije NT-proBNP i koncentracije cistatina C. Oni koji ispunjavaju uslove na kraju skrininga su randomizirani. ;[0115] Svi pacijenti su primali studijski tretman ili placebo tokom 20 nedelja i praćeni su 24. nedelje nakon randomizacije. Pacijenti u grupi za farmakokinetičku titraciju primali su 25 mg omecamtiv mekarbila dva puta dnevno tokom 2 nedelje da bi postigli stabilno stanje. Ako je najniža koncentracija omecamtiv mekarbila u plazmi pre jutarnje doze (koncentracija predoziranja) u 2 nedelji bila manja od 200 ng/mL, doza je titrirana do 50 mg dva puta dnevno u 8. nedelji. Ako je koncentracija predoziranja bila 200 ng/mL ili više, pacijenti su nastavili da uzimaju 25 mg dva puta dnevno do kraja studije. Da bi farmakokinetika u ovoj populaciji pristupila rigoroznije nego što je dozvoljeno samo kroz uzorkovanje, intenzivno farmakokinetičko uzorkovanje je urađeno na kraju 2. i 12. nedelje, u periodu od 8 h svakog dana. ;[0116] Pacijenti su pohađali studijske klinike u sedmicama 2 i 8, nakon čega su posete bile svake 4 nedelje do 24. nedelje. Transtorakalni ehokardiogrami su rađeni na početku, 12. i 20. nedelje i analizirani centralno. U određenim posetama uzimani su uzorci krvi za analizu u centralnoj laboratoriji. Koncentracije srčanog troponina i u plazmi merene su na početku i 2, 8, 12, 16, 20 i 24 nedelja pomoću Siemens ADVIA Centaur Ultra Troponin I testa (Siemens, Taritaun, Njujork, SAD).<9,10>Moguća srčana ishemija ili infarkt je bila presudna za komitet za kliničke događaje studije ako istraživači prijavljeni događaji koji upućuju na ishemiju miokarda ili ako je koncentracija troponina I kod pacijenta bila veća od gornje referentne granice 99. percentila od 0,04 ng/mL kada je prethodna koncentracija bila neotkrivena ili ako se vrednost povećala za više od 0,03 ng/mL u poređenju sa prethodno otkrivenom vrednošću. ;;Ishodi ;;[0117] Primarna krajnja tačka bila je maksimalna koncentracija omecamtiv mecarbila u sedmici 2 i 12 poseta i koncentracija prie doze u sedmici 2, 8, 12, 16 i 20 poseta. Sekundarne krajnje tačke bile su promene u odnosu na početnu vrednost u vremenu sistolnog izbacivanja, udarnom volumenu, krajnjem sistolnom i krajnjem dijastolnom prečniku leve komore, srčanom ritmu i koncentraciji NT-proBNP u plazmi u 20. nedelji. Dodatne unapred određene eksploratorne ehokardiografske krajnje tačke uključivale su levu komoru frakcionog skraćivanja, krajnji sistolni i krajnji dijastolni volumen, i frakciju izbacivanja. Komisija za kliničke događaje je odlučivala da li su prijem u bolnicu i smrtni slučajevi i sve epizode ishemije ili infarkta miokarda koje su prijavili istraživači ili na osnovu povećanja koncentracije srčanog troponina I u plazmi ispunili kriterijume za krajnje tačke studije. ;;Statistička analiza ;;[0118] Pretpostavlja se da su standardne devijacije (SD) za maksimalne i minimalne koncentracije omecamtiv mekarbila u plazmi u opsegu od 40-140 ng/mL<6-8,11-13>.Na osnovu toga, izračunato je da 142 pacijenta u grupi za farmakokinetičku titraciju bi obezbedili dvostrani 95 % Cl sa pola širine od 6·6-23,0 ng/mL, pod pretpostavkom da 5 % pacijenata ne bi imalo procenjive koncentracije omecamtiv mekarbila, što se smatralo dovoljnim za tačne populacijske procene ovih koncentracija. Prethodni rad na sličnoj populaciji pacijenata pokazao je da koncentracije omecamtiv mecarbila u plazmi od čak 100-200 ng/mL imaju izvestan uticaj na srčanu funkciju, ali da se čini da efekat na udarni volumen postaje plato sa koncentracijama većim od 400 ng/mL i da koncentracije u plazmi veće od 1200 ng/mL nisu bile klinički tolerisane.<7>Stoga je pokušano da se postigne maksimalna koncentracija veća od 200 ng/mL i izbegne izlaganje koncentracijama većim od 1000 ng/mL. Pored toga, sa 150 pacijenata u svakoj grupi značajnost postavljena na a=0:05 (dvostrano), procenjeno je da bi statistička snaga za otkrivanje efekta lečenja na ehokardiografske krajnje tačke sistolnog vremena izbacivanja, udarnog volumena i krajnjeg sistolnog prečnika leve komore bila veća od 90 %. Razlike između grupa za promene u eho kardiografskim varijablama, srčanom ritmu i koncentracijama NT-proBNP u odnosu na početnu liniju procenjene su modelom ponovljenih merenja prilagođenim posebno za svaku varijablu i koji uključuje faktore stratifikacije prisustva ili odsustva atrijalne fibrilacije ili treperenja pri randomizaciji, početnu vrednost, grupu tretmana, poseta i interakcija grupe tretmana po poseti. Nestrukturirana matrica kovarijanse je korišćena da bi se objasnila korelacija između poseta kod pacijenata. Prikazane su srednje razlike najmanjih kvadrata sa 95 % Cl srednje vrednosti u odnosu na placebo osim ako nije drugačije naznačeno. Kako je studija generisala hipotezu, sve p vrednosti su nominalne bez prilagođavanja višestrukosti. Ova studija je registrovana kod ClinicalTrials.gov, broj NCT01786512. ;NALAZI: ;;[0119] Od 17. marta 2014. do 5. marta 2015. godine, uključeno je 150 pacijenata u grupi sa fiksnom dozom omecamtiv mecarbila i 149 u grupi sa farmakokinetičkom titracijom i placebom. Srednja maksimalna koncentracija omecamtiv mekarbila u 12 nedelja bila je 200 (SD 71) ng/mL u grupi sa fiksnom dozom i 318 (129) ng/mL u grupi sa farmakokinetičkom titracijom. Za grupu sa farmakokinetičkom titracijom u odnosu na placebo grupu nakon 20 nedelja, srednje kvadratne razlike su bile sledeće: vreme sistolnog izbacivanja 25 ms (95 % Cl 18-32, p<0·0001), udarna zapremina 3·6 mL (0· 5·6·7, p=0·0217), krajnji sistolni prečnik leve komore -1·8 mm (-2·9 do -0·6, p=0·0027), krajnji dijastolni prečnik leve komore -1·3 mm, (-2·3 do 0·3, p=0-0128), otkucaji srca - 3,0 otkucaja u minuti (-5-1 do -0,8, p=0,0070), i koncentracija N-terminalnog pro B-tipa natriuretskog peptida u plazmi -970 pg/mL (-1672 do -268, p=0·0069). Učestalost neželjenih kliničkih događaja nije se razlikovala između grupa. ;[0120] Od 758 pacijenata pregledanih od 17. marta 2014. do 5. marta 2015. godine, 448 je uključeno, od kojih je 149 nasumično raspoređeno u placebo grupu, 150 u grupu sa fiksnom dozom i 149 u farmakokinetičku grupu (slika 2). Grupe su bile uravnotežene za većinu osnovnih karakteristika, a većina pacijenata je primala preporučenu farmakološku terapiju za hroničnu srčanu insuficijenciju (tabela 2). 285 (64%) je imalo implantabilne kardioverter defibrilatore, srčane resinhronizacione pejsmejkere ili oba. ;;;TABELA 2 ;; ;;;; 2 ;(nastavak) ; ;; (nastavak) ; ; ;;; [0121] U nedelji 8, doza omecamtiv mekarbila je titrirana do 50 mg dva puta dnevno kod 78 (53%) kod 146 pacijenata u grupi za farmakokinetičku titraciju. U 12. nedelji, srednja koncentracija omecamtiv mekarbila bila je 165 (SD 68) ng/mL u grupi sa fiksnom dozom i 263 (116) ng/mL u grupi sa farmakokinetičkom titracijom, a prosečne maksimalne koncentracije su bile 200 (71 ) ng/mL i 318 (129) ng/mL, respektivno (Tabela 3). U 12. nedelji, 63 (46%) od 137 pacijenata sa dostupnim merenjima u grupi sa fiksnom dozom i 110 (87%) od 127 u grupi sa farmakokinetičkom titracijom imalo je maksimalnu koncentraciju leka u plazmi veću od ili jednaku 200 ng /mL. Maksimalne koncentracije su bile manje od 1000 ng/mL kod svih pacijenata, a samo jedan pacijent u grupi za farmakokinetičku titraciju imao je maksimalnu koncentraciju veću od 750 ng/mL. Maksimalna primećena koncentracija omecamtiv mekarbila u plazmi u bilo kom trenutku tokom studije bila je 453 ng/mL u grupi sa fiksnom dozom i 831 ng/mL u grupi sa farmakokinetičkom titracijom. ;;;TABELA 3 ;; ;;; [0122] Sve unapred određene sekundarne krajnje tačke efikasnosti u grupi sa farmakokinetičkom titracijom značajno su se razlikovale od onih u placebo grupi u 20. nedelji (slika 3). Povećanja korigovana placebom u 20. nedelji primećena su u obe grupe omecamtiv mecarbila za sistoličku ejekciju (11 ms, 95% CI 5-18, p=0·0007 u grupi sa fiksnom dozom i 25 ms, 18-32, p<0 ·0001 u grupi za farmakokinetičku titraciju) i udarni volumen (5 mL, 2-8, p=0,0036 i 4 mL, 1-7, p=0·0217, respektivno). Krajnji sistolni i krajnji dijastolni prečnik leve komore i srčana frekvencija su smanjeni u grupi koja je primala omecamtiv mekarbil sa farmakokinetičkom titracijom u poređenju sa grupom koja je primala placebo u 20. nedelji, ali ne i u grupi sa fiksnom dozom. Koncentracije NT-proBNP u plazmi nakon 20 nedelja, međutim, smanjene su u obe grupe omecamtiv mekarbila (-822 pg/mL, 95% Cl -1516 do -127, p=0,0205 u grupi sa fiksnom dozom i -970 pg/ mL, -1672 do -268, p=0·0069 u farmakokinetička titraciona grupa), koja je trajala 4 nedelje nakon što je omecamtiv mekarbil prestao (-1327 pg/mL, -2056 do -597, p=0·0004 i -1306 pg/mL, -2046 do -566, p=0,0006, odnosno). Pored toga, u grupi koja je primala farmaceutsku kokinetičku titraciju, smanjenje krajnjeg dijastolnog i krajnjeg sistolnog volumena leve komore i povećanje frakcionog skraćivanja primećeno je u 20. nedelji u poređenju sa placebom. ;;;2 ;[0123] Slični procenti pacijenata u tri grupe su završili kurseve ispitivanog leka i placeba (Tabela 3). Učestalost neželjenih događaja, ozbiljnih neželjenih događaja i smrti bila je slična u randomiziranim grupama. Oko četvrtine uključenih pacijenata imalo je koncentracije srčanog troponina I u plazmi veće od gornje referentne granice 99 % (0,04 ng/mL) na početku, sa sličnim proporcijama u grupama. U 20. nedelji, u poređenju sa placebom, koncentracije srčanog troponina I su povećane kod pacijenata koji su primali fiksnu dozu i titrirani omecamtiv mekarbilom. Promene medijane u odnosu na početnu vrednost bile su 0,001 ng/mL u grupi koja je primala omecamtiv mekarbil sa fiksnom dozom i 0,006 ng/mL u grupi za farmakokinetičku titraciju, dok u grupi koja je primala placebo promena nije primećena (Tabela 4). Maksimalne promene u odnosu na početnu vrednost u bilo kom trenutku tokom 20 nedelja lečenja postigle su značaj u grupama koje su primale omecamtiv mekarbil u poređenju sa placebom (p=0,0029 u grupi sa fiksnom dozom i p<0,0001 u grupi sa farmakokinetičkom titracijom). Od ovih povećanja, 92% je bilo manje od 0,1 ng/mL, a 97% je bilo manje od 0,2 ng/mL kod pacijenata kojima je dodeljen omecamtiv mecarbil, u poređenju sa 95% i 97%, respektivno, kod pacijenata koji su primali placebo. Koncentracije srčanog troponina I u plazmi su se vratile na početne nivoe u roku od 4 nedelje od prestanka uzimanja omecamtiv mekarbila. Maksimalna koncentracija omecamtiv mekarbila nije bila dovoljno prediktivna za maksimalnu promenu koncentracije srčanog troponina I u odnosu na početnu vrednost (slika 4). 278 potencijalnih neželjenih događaja koji su izazvali povećanje koncentracije srčanog troponina I predato je komitetu za kliničke događaje na odlučivanje. Od njih, nijedna se nije smatrala epizodom ishemije miokarda ili infarkt miokarda. ;;;2 ;TABELA 4 ;;; ;;; [0124] Kod COSMIC-HF, ciljne koncentracije leka u plazmi mogu se postići oralnom primenom omecamtiv mekarbila kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i smanjenom frakcijom izbacivanja, iako je skoro dvostruko veći broj pacijenata u grupi za farmakokinetičku titraciju nego u grupi sa fiksnom dozom. Grupa je dostigla ciljne koncentracije. Pacijenti u grupi sa farmakokinetičkom titracijom imali su povećano trajanje ventrikularnog sistolnog vremena izbacivanja i udarnog volumena i smanjene prečnike i zapremine leve komore, koncentraciju NT-proBNP u plazmi i broj otkucaja srca u poređenju sa placebom. Ovi efekti na srčanu funkciju bili su slični onima primećenim u ranijim pretkliničkim4,5 i kliničkim studijama6-8 kratkotrajnog intravenskog omecamtiv mekarbila. Nije primećeno povećanje kliničkih epizoda tahikardije, hipotenzije, atrijalne ili ventrikularne aritmije, ishemije srca ili infarkta miokarda sa ;;;2 ;oralnim lekom. Incidenca kliničkih neželjenih događaja u ovoj studiji bila je slična sa placebom i omecamtiv mecarbilom, iako je procena bezbednosti bila ograničena malom veličinom uzorka, a pacijenti koji su primali omecamtiv mecarbil imali su mala povećanja koncentracije srčanog troponina I u plazmi, ali su se oni vratili na početnu vrednost nakon što je tretman prekinut. Naši nalazi podržavaju hipotezu da direktno i selektivno povećanje sistolne funkcije može smanjiti stres na zidu miokarda (kao što sugeriše smanjenje koncentracije NT-proBNP u plazmi) i moguće aktivaciju simpatikusa (što sugeriše smanjenje srčane frekvencije), i može podstaći povoljno ventrikularno remodeliranje kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom. ;[0125] Omecamtiv mecarbil je selektivni srčani aktivator miozina koji se vezuje za motorni domen miozina i povećava njegovu verovatnoću da produktivno angažuje aktin filament da bi proizveo silu tokom sistole<4>.Ovaj mehanizam delovanja direktno poboljšava kontraktilnost srca specifično modulacijom funkcije sarkomera. U pretkliničkim studijama, omecamtiv mekarbil nije povećao prelazni nivo kalcijuma u srčanim miocitima i nema poznatu aktivnost osim njegovog delovanja na srčani miozin što bi moglo da objasni njegove efekte na kardiovaskularnu funkciju. Kod životinja<4,5>i ljudi,<6-8>farmakodinamski potpis omecamtiv mecarbila je povećanje vremena sistolnog izbacivanja. Ovaj nalaz je odraz mehanizma delovanja leka, to jest, povećanje broja glava miozina u interakciji sa aktinskim filamentima olakšava duže trajanje sistole, čak i kada koncentracije kalcijuma u citoplazmi pada u miocitu. ;[0126] Vremena sistolne ejekcije kod pacijenata sa sistolnom srčanom insuficijencijom su skraćena za 10-70 ms u poređenju sa onima kod zdravih kontrola<14>. Tačan mehanizam koji leži u osnovi ovog smanjenja vremena sistolnog izbacivanja je nepoznat, iako je efekat proporcionalan smanjenju moždanog udara. obim. U analizi 2077 pacijenata iz ARIC studije,<15>smanjeno vreme sistolnog izbacivanja bilo je direktno povezano sa smanjenim frakcionim skraćivanjem i predviđalo je budući rizik od srčane insuficijencije. U skladu sa studijama intravenske primene kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa akutnom i hroničnom srčanom insuficijencijom,<6-8>hronična oralna primena omecamtiv mekarbila u ovoj studiji bila je povezana sa produženim vremenima sistolnog izbacivanja, sa prosečnim povećanjem od 11-25 ms, što dovodi do sistolnog vremena izbacivanja bliže normalnom. ;[0127] U savremenom modelu patogeneze srčane insuficijencije, smanjena sistolna funkcija dovodi do višestrukih patofizioloških adaptacija, uključujući aktivaciju sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) i simpatičkog sistema i š tetno ventrikularno remodelovanje, š to dovodi do pogoršanja srčane funkcije i simptoma. Ova hipoteza je podržana studijama u kojima je blokiranje RAAS i simpatičkog sistema (npr. inhibitorima enzima koji konvertuje angiotenzin, blokatorima receptora angiotenzina II, antagonistima mineralokortikoidnih receptora i b blokatorima) ili povećanjem vazodilatacionih peptida (npr. sa inhibitorima neprilizina) su usporili ili sprečili progresiju srčane insuficijencije. Do sada, međutim, nije bila dostupna nijedna farmakološka terapija koja bi testirala hipotezu da direktno i selektivno povećanje srčane funkcije takođe može odložiti napredovanje srčane insuficijencije. Iako naša studija nije bila dizajnirana da konkretno testira ovu hipotezu, 20 nedelja primene omecamtiv mekarbila je bilo povezano sa smanjenim krajnjim dijastolnim prečnicima i zapreminama leve komore. Prečnik ventrikula nije ponovo procenjen nakon što je omecamtiv mecarbil zaustavljen, ali su sniženja koncentracija NT-proBNP u plazmi opstala, što sugeriše da efekti na srčane dimenzije ne odražavaju samo direktan kratkoročni efekat na sistolnu funkciju. Smanjen broj otkucaja srca povezan sa omecamtiv mecarbilom u ovoj studiji i ranijim pretkliničkim<4,5>i kliničkim studijama<6-8>je takođe u skladu sa smanjenim simpatičkim aktivacijama. Stoga, zajedno, čini se da ovi nalazi iz COSMIC-HF podržavaju hipotezu da direktno poboljšanje sistolne funkcije može preokrenuti neprilagođene strukturne promene povezane sa progresijom srčane insuficijencije. ;[0128] U nekoliko prethodnih studija, terapije koje su poboljšale ventrikularno remodeliranje takođe su imale korisne efekte na kliničke ishode. U meta-analizi odnosa između promena u komorama koje se odnose na lek ili uređajima zapremine i mortaliteta,<16>terapije koje su smanjile krajnji dijastolni ili krajnji sistolni volumen u proseku za 11 mL bile su povezane sa 65-75% verovatnoće povoljnih efekata na mortalitet. U ispitivanju MADIT-CRT,<17>smanjenje ventrikularnog volumena od 5% bilo je povezano sa smanjenjem za 14-20% kombinovane krajnje tačke smrti ili prijema u bolnicu zbog srčane insuficijencije. Koncentracije natriuretičkih peptida u plazmi su takođe bile jaki prediktori neželjenih kliničkih ishoda, uključujući kardiovaskularnu smrt,<18,19,>a u nekim studijama su bili jači prediktori kliničkih ishoda od ejekcione frakcije ili zapremine leve komore<20>.Slične promene nakon tretmana omecamtiv mekarbilom su bile primetne, i veruje se da ovi nalazi opravdavaju dalje istraživanje efekata ovog leka na kardiovaskularni sistem. ;[0129] COSMIC-HF je uporedio sposobnost dve strategije doziranja da daju koncentracije u plazmi koje se dobro tolerišu. Farmakokinetičkom titracijom, ciljna koncentracija u plazmi veća od 200 ng/mL je postignuta kod 110 (87%) od 127 pacijenata, u poređenju sa 63 (46%) od 137 pacijenata koji su primali fiksnu dozu omecamtiv mekarbila. Važno je da nijedan pacijent ni u jednoj grupi nije imao koncentraciju u plazmi veću od 1000 ng/mL. Međutim, malo, potencijalno zabrinjavajuće, povećanje koncentracije srčanog troponina I u plazmi uočeno je kod primalaca omecamtiv mekarbila koji je nestao nakon prekida terapije. Ova povećanja nisu bila u korelaciji sa maksimalnom koncentracijom omecamtiv mecarbila u plazmi, kao što je pokazano u prethodnoj studiji pacijenata sa akutnom srčanom insuficijencijom.<8>;;2 ;Veličina oslobađanja troponina je slična onoj kod zdravih sportista izdržljivosti<21>i unutar granica dnevne varijacije za pacijente bez srčane insuficijencije.<22>Nijedno od povećanja koncentracije srčanog troponina I nije ukazivalo na miokardnu ishemiju i sve se dogodilo u kontekstu poboljšanja sistolne funkcije, smanjenja ventrikularnih zapremina i smanjenja koncentracije NT-proBNP u plazmi. Nije poznato da li su povećane koncentracije troponina I povezane sa oštećenjem miokarda ili drugim mehanizmima (npr. eksozomalna razmena<23>), a efektima omecamtiv mekarbila na kliničke događaje će se morati pozabaviti u ispitivanju ishoda. ;[0130] COSMIC-HF je bila faza 2, farmakokinetička studija bez formalnog testiranja hipoteze i, shodno tome, ehokardiografske nalaze treba posmatrati kao generisanje hipoteze. Studija je prospektivno zasnovana na proceni sekundarnih krajnjih tačaka efikasnosti vremena sistolnog izbacivanja, udarnog volumena i krajnjeg sistolnog prečnika leve komore. Svi nalazi u grupi koja je primala omecamtiv mecarbil sa farmakokinetičkom titracijom za sve unapred određene sekundarne krajnje tačke efikasnosti su se značajno razlikovale od onih u placebo grupi, ali nisu napravljena prilagođavanja za višestruka poređenja. Sa ovim upozorenjima, naši nalazi podržavaju hipotezu da direktno i specifično poboljšanje sistolne funkcije srca sa srčanim aktivatorom miozina dovodi do povoljnog ventrikularnog remodeliranja. Efekti na dugotrajni morbiditet i mortalitet ostaju neprovereni, a rizici i koristi od omecamtiv mekarbila biće moguće proceniti samo u ispitivanju ishoda. ;[0131] Ovaj primer je pokazao da je doziranje omecamtiv mekarbila vođeno farmakokinetikom postiglo koncentracije u plazmi povezane sa poboljšanom srčanom funkcijom i smanjenim prečnikom komore. ;LITERATURA ;;[0132] Sledeća literatura je citirana u ovom opisu: ;;Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J, et al. The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):1123-1133. ;;Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a populationbased study. N Engl J Med. 2006;355(3):260-269. ;;Bretz F, Maurer W, Brannath W, Posch M. A graphical approach to sequentially rejective multiple test procedures. Statistics in Medicine. 2009;28:586-604. ;;Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, et al. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet. 2011;378:676-683. ;;Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Strömberg A, van Veld- huisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) . ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008 Oct;29(19):2388-442. ;;Hampton JR, van Veldhuisen DJ, Kleber FX, Cowley AJ, Ardia A, Block P, Cortina A, Cserhalmi L, Follath F, Jensen G, Kayanakis J, Lie KI, Mancia G, Skene AM. Randomized study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Second Prospective Randomised Study of ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II) Investigators. Lancet. 1997 Apr; 5(349): 971-7. ;;Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, et al. Heart disease and stroke statistics-2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013;127:e6-e245. ;;Greene SJ, Fonarow GC, Vaduganathan M, Khan SS, Butler J, Gheorghiade M. The vulnerable phase after hospi- talization for heart failure. Nat Rev Cardiol. 2015 Apr;12(4):220-9. ;;;2 ;Haybittle JL. Repeated assessment of results in clinical trials of cancer treatment. Br J Radiol. ;1971;44(526):793-797. ;Hicks KA, et al. 2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Data Standards. J Am Coll Cardiol. 2015;28;66:403-69. ;Hilfiker-Kleiner D, Landmesser U, Drexler H. Molecular mechanisms in heart failure. Focus on cardiac hypertrophy, inflammation, angiogenesis, and apotosis. J Am Coll Cardiol. 2006;48(9) (Suppl A:A56-66). Jencks SF, Williams MV, Coleman EAN. Rehospitalizations among patients in the Medicare fee-for-service program. Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1418-28. ;Jessup M, Brozena S. Heart Failure. N Engl J Med. 2003;348:2007-18. ;Kannankeril PJ, Pahl E, Wax DF. Usefulness of troponin I as a marker of myocardial injury after pediatric cardiac catheterization. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1128-32. ;Krum H, Teerlink JR. Medical therapy for chronic heart failure. Lancet. 2011;378(9792):713-21. ;Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT, Sutradhar SC, Anker SD, et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation. 2006;113(11):1424-33. ;López-Sendón J. The heart failure epidemic. Medicographia. 2011;33(4):363-369. ;Malik Fl, Hartman JJ, Elias KA, et al. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure. Science. 2011;331:1439-1443. ;Mcllvennan CK, Allen LA. Outcomes in acute heart failure: 30-day readmission versus death. Curr Heart Fail Rep. 2014 Dec;11(4):445-52. ;Mozaffarian D, Anker S, Anand I, et al. Prediction of mode of death in heart failure: the Seattle heart failure model. Circulation. 2007;116:392-398. ;Omecamtiv mecarbil Investigator’s Brochure. Thousand Oaks, CA. Amgen Inc. ;Packer M, Carver JR, Rodeheffer RR, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. 1991 Nov 21;325 (21): 1468-75. ;Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I. Introduction and design. Br J Cancer. 1976; 34(6):585-612. ;Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016 Aug; 18(8):891-975. ;Shen YT, Malik Fl, Zhao X, et al. Improvement of cardiac function by a cardiac Myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure. Circ. Heart Fail. 2010;3:522-527. ;Shih JH. Sample size calculation for complex clinical trials with survival endpoints. Control Clin Trials. ;1995 Dec;16(6):395-407. ;Solomon SD, Wang D, Finn P, et al. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients the candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) program. Circulation. 2004;110:2180-2183. ;Tacon CL, McCaffrey J, Delaney A. Dobutamine for patients with severe heart failure: a systematic review and meta- analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med. 2012 Mar;38(3):359-67. ;Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, et al. Dose-dependent augmentation of cardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil: a first in-man study. Lancet. 2011;378:667-675. ;Yancy C, Jessup M, Bozkurt B et al. 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation. 20 May 2016. Epub ahead of print. PMID 27208050. doi: 10.1161/CIR.0000000000000435. ;Yancy C, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey D, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report on the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2013;128:e240-e327 ;[0133] Sledeće reference su citirane u celom Primeru 3. ;1 Braunwald E, Ross J Jr, Sonnenblick EH. Mechanisms of contraction of the normal and failing heart. N Engl J Med 1967; 277: 1012-22. ;2 Packer M. The search for the ideal positive inotropic agent. N Engl J Med 1993; 329: 201-02. ;3 Hasenfuss G, Teerlink JR. Cardiac inotropes: current agents and future directions. Eur Heart J 2011; 32: 1838-45. ;4 Malik Fl, Hartman JJ, Elias KA, et al. Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure. Science 2011; 331: 1439-43. ;5 Shen YT, Malik Fl, Zhao X, et al. Improvement of cardiac function by a cardiac myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure. Circ Heart Fail 2010; 3: 522-27. ;6 Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, et al. Dose-dependent augmentation of cardiac systolic function with the selective cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil: a first-in-man study. Lancet 2011; 378: 667-75. ;7 Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, et al. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011; 378: 676-83. ;8 Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJV, et al. Acute treatment with omecamtiv mecarbil to increase contractility in acute heart failure: the ATOMIC AHF study. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1444-55. ;9 Apple FS. A new season for cardiac troponin assays: it’s time to keep a scorecard. Clin Chem 2009; 55: 1303-06. ;10 Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1581-98. ;11 Palaparthy R, Banfield C, Alvarez P, et al. Relative bioavailability, food effect, and safety of the singledose pharmacokinetics of omecamtiv mecarbil following administration of different modified-release formulations in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2016; 54:217-27. ;;;1 ;12 Vu T, Ma P, Xiao JJ, Wang YM, Malik Fl, Chow AT. Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of omecamtiv mecarbil, a cardiac myosin activator, in healthy volunteers and patients with stable heart failure. J Clin Pharmacol 2015; 55: 1236-47. ;;13 Greenberg BH, Chou W, Saikali KG, et al. Safety and tolerability of omecamtiv mecarbil during exercise in patients with ischemic cardiomyopathy and angina. JACC Heart Fail 2015; 3: 22-29. ;;14 Weissler AM, Harris WS, Schoenfeld CD. Systolic time intervals in heart failure in man. Circulation 1968; 37: 149-59. ;;15 Biering-Sorensen T, Roca GQ, et al. Systolic ejection time is an independent predictor of incident heart failure in a community based cohort free of heart failure. J Card Fail 2015; 21: S84. ;;16 Kramer DG, Trikalinos TA, Kent DM, Antonopoulos GV, Konstam MA, Udelson JE. Quantitative evaluation of drug or device effects on ventricular remodeling as predictors of therapeutic effects on mortality in patients with heart failure and reduced ejection fraction: a meta-analytic approach. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 392-406. ;;17 Solomon SD, Foster E, Bourgoun M, et al. Effect of cardiac resynchronization therapy on reverse remodeling and relation to outcome: multicenter automatic defibrillator implantation trial: cardiac resynchronization therapy. Circulation 2010; 122: 985-92. ;;18 Cleland JG, McMurray JJ, Kjekshus J, et al. Plasma concentration of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide in chronic heart failure: prediction of cardiovascular events and interaction with the effects of rosuvastatin: a report from CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1850-59. ;;19 Rahimi K, Bennett D, Conrad N, et al. Risk prediction in patients with heart failure: a systematic review and analysis. JACC Heart Fail 2014; 2: 440-46. ;;20 Cleland J, Freemantle N, Ghio S, et al. Predicting the long-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality from baseline variables and the early response a report from the CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) Trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 438-45. ;;21 Shave R, Baggish A, George K, et al. Exercise-induced cardiac troponin elevation: evidence, mechanisms, and implications. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 169-76. ;;22 Klinkenberg LJ, van Dijk JW, Tan FE, van Loon LJ, van Dieijen-Visser MP, Meex SJ. Circulating cardiac troponin T exhibits a diurnal rhythm. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1788-95. ;;23 Waldenstrom A, Ronquist G. Role of exosomes in myocardial remodeling. Circ Res 2014; 114: 315-24. ;;[0134] Upotreba termina "a" i "an" i "the" i sličnih referenci u kontekstu opisa pronalaska (naročito u kontekstu sledećih patentnih zahteva) treba da se tumači tako da obuhvata i jedninu i množinu, osim ako je drugačije naznačeno ovde ili ako to jasno proizilazi iz konteksta. Izrazi „sadrži“, „imati“, „uključujući“ i „sadržati“ treba da se tumače kao otvoreni termini (tj., što znači „uključujući, ali ne ograničavajući se na,“) osim ako nije drugačije naznačeno. ;[0135] Navođenje opsega vrednosti ovde je samo namenjeno da služi kao skraćeni metod za pojedinačno upućivanje na svaku zasebnu vrednost koja spada u opseg i svaku krajnju tačku, osim ako nije drugačije naznačeno ovde, a svaka zasebna vrednost i krajnja tačka su uključeni u specifikaciju kao ako bi ovde bilo pojedinačno navedeno. ;[0136] Svi metodi koji su ovde opisani mogu biti izvedeni bilo kojim pogodnim redosledom osim ako je drugačije naznačeno ovde ili na drugi način jasno protivrečeno kontekstom. Upotreba bilo kog i svih primera, ili primera jezika (npr., „kao što je“) koji su ovde dati, ima za cilj samo da bolje objasni pronalazak i ne predstavlja ograničenje obima pronalaska osim ako je drugačije ne navedeno. Nijedan termin u specifikaciji ne treba da se tumači tako da ukazuje na bilo koji element na koji se ne polaže ;;;2 ;pravo već je kao takav bitan za praksu pronalaska. ;[0137] Ovde su opisane poželjne realizacije ovog pronalaska, uključujući najbolji način koji je poznat pronalazačima za sprovođenje pronalaska. Varijacije ovih poželjnih izvođenja mogu postati očigledne onima koji su obično verzirani u stanje tehnike nakon č itanja prethodnog opisa. Pronalazači očekuju da kvalifikovani stručnjaci koriste takve varijacije prema potrebi, a pronalazači nameravaju da se pronalazak praktikuje drugačije nego kako je ovde specifično opisano. Shodno tome, ovaj pronalazak uključuje sve modifikacije i ekvivalente predmeta navedenih u patentnim zahtevima koji su priloženi, kako je dozvoljeno važećim zakonom. Štaviše, bilo koja kombinacija napred opisanih elemenata u svim mogućim varijacijama je obuhvaćena pronalaskom, osim ako je drugačije naznačeno ovde ili na drugi način nije jasno u suprotnosti sa kontekstom. *

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Aktivator srčanog sarkomera (CSA) za upotrebu u metodu lečenja subjekta sa srčanom insuficijencijom (HF),

pri čemu je CSA omecamtiv mecarbil (OM), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu postupak obuhvata:

(a) davanje subjektu početne doze CSA za početni vremenski period, pri čemu je početni vremenski period najmanje oko 1 nedelju, ili najmanje oko 2 nedelje, i početna doza je 25 mg, primenjena subjektu dva puta dnevno; i

(b) naknadno davanje subjektu dva puta dnevno

(i) oko 25 mg CSA, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta izmerena ili određena tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda veća od ili oko 300 ng/mL, (ii) oko 37,5 mg CSA, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta izmerena ili određena tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda veća od ili oko 200 ng/mL, ali manja od 300 ng/mL, ili

(iii) oko 50 mg, kada je koncentracija CSA u plazmi subjekta izmerena ili određena tokom ili na kraju početnog vremenskog perioda manja od 200 ng/mL.

2. CSA za upotrebu prema patentnom zahtevu 1,

pri čemu je početni vremenski period najmanje oko 2 nedelje.

3. CSA za upotrebu prema patentnom zahtevu 1,

pri čemu je početni vremenski period od oko 1 nedelje do oko 3 nedelje, ili oko 2 nedelje.

4. CSA za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je početni vremenski period oko 2 nedelje.

5. CSA za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva,

pri čemu subjekt ima hroničnu srčanu insuficijenciju; i/ili

pri čemu subjekt ima srčanu insuficijenciju klase II ili III kod New York Heart Association.

6. CSA za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva,

pri čemu subjekt ima ejekcionu frakciju leve komore od oko 40 % ili nižu; i/ili pri čemu subjekt ima koncentraciju NT-proBNP u plazmi od najmanje oko 200 pg/mL.

7. CSA za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva,

pri čemu se koncentracija CSA u plazmi subjekta meri na oko 1 nedelje, na oko 2 nedelje ili na oko 3 nedelje nakon prve primene početne doze.

8. CSA za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva,

pri čemu se koncentracija CSA u plazmi subjekta meri an oko 2 nedelje nakon prve primene početne doze.

9. CSA za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu

(a) se početna doza OM oralno daje subjektu; i/ili

(b) se doza koja se naknadno daje subjektu daje oralno.

10. CSA za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva,

pri čemu je OM omecamtiv mekarbil dihidrohlorid hidrat.

11. CSA za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva,

pri čemu metod obuhvata određivanje koncentracije CSA u plazmi nakon početnog vremenskog perioda.

12. CSA za upotrebu prema patentnom zahtevu 11,

pri čemu metod obuhvata određivanje prve koncentracije CSA u plazmi nakon početnog vremenskog perioda i određivanje druge koncentracije CSA u plazmi nakon što je subjekt uzeo najmanje jednu sledeću dozu CSA.

4

13. Omecamtiv mecarbil (OM) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja subjekta sa srčanom insuficijencijom (HF), koji obuhvata

(a) davanje subjektu serije početnih doza omecamtiv mecarbila (OM) dva puta dnevno oralnom primenom tokom početnog vremenskog perioda od oko 4 nedelje, od kojih je svaka početna doza oko 25 mg, i

(b) davanje subjektu sledeće serije doza OM dva puta dnevno oralnom primenom u drugom vremenskom periodu koji sledi nakon početnog vremenskog perioda,

pri čemu je svaka sledeća doza

(i) oko 25 mg, kada je koncentracija u plazmi subjekta merena na oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 300 ng/mL,

(ii) oko 37,5 mg, kada je koncentracija u plazmi subjekta merena na oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 200 ng/mL, ali manja od 300 ng/mL, ili

(iii) oko 50 mg, kada je koncentracija u plazmi subjekta merena na oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda manja od 200 ng/mL, opciono:

pri čemu metod dalje obuhvata merenje koncentracije u plazmi subjekta na oko 2 nedelje od početka početnog vremenskog perioda; i/ili

pri čemu je drugi vremenski period oko 4 nedelje nakon početnog vremenskog perioda.

14. OM za upotrebu prema patentnom zahtevu 13,

pri čemu metod dalje obuhvata davanje subjektu sledeće serije doza OM dva puta dnevno oralnom primenom u trećem vremenskom periodu koji sledi nakon drugog vremenskog perioda,

pri čemu je svaka sledeća doza primenjena tokom trećeg vremenskog perioda zasnovana na koncentraciji u plazmi subjekta merenoj na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda, opciono pri čemu:

a. kada je koncentracija u plazmi subjekta merena na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda manja od 750 ng/mL, svaka doza trećeg vremenskog perioda je približno ista kao sledeća doza drugog vremenskog perioda;

b. kada je koncentracija u plazmi subjekta merena na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 750 ng/mL i manja od 1000 ng/mL i sledeća doza primenjena tokom drugog vremenskog perioda je 25 mg ili 37,5 mg, svaka doza trećeg vremenskog perioda je oko 25 mg;

c. kada je koncentracija u plazmi subjekta merena na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 750 ng/mL i manja od 1000 ng/mL i sledeća doza primenjena tokom drugog vremenskog perioda je oko 50 mg, svaka doza trećeg vremenskog perioda je oko 37,5 mg;

d. kada je koncentracija u plazmi subjekta merena oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 1000 ng/mL i sledeća doza primenjena tokom drugog vremenskog perioda je oko 25 mg, svaka doza trećeg vremenskog perioda je oko 0 mg; i

e. kada je koncentracija u plazmi subjekta merena na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda veća od ili oko 1000 ng/mL i sledeća doza primenjena tokom drugog vremenskog perioda je oko 37,5 mg ili oko 50 mg, svaka doza trećeg vremenskog perioda je oko 25 mg; i/ili

pri čemu metod dalje obuhvata merenje koncentracije u plazmi subjekta na oko 6 nedelja od početka početnog vremenskog perioda; i/ili

pri čemu je treći vremenski period najmanje ili oko 4 nedelje nakon drugog vremenskog perioda.