RS66614B1 - Terapijske upotrebe deuterisanih derivata lanifibranora - Google Patents

Terapijske upotrebe deuterisanih derivata lanifibranora

Info

Publication number
RS66614B1
RS66614B1 RS20250261A RSP20250261A RS66614B1 RS 66614 B1 RS66614 B1 RS 66614B1 RS 20250261 A RS20250261 A RS 20250261A RS P20250261 A RSP20250261 A RS P20250261A RS 66614 B1 RS66614 B1 RS 66614B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
groups
formula
deuterated
use according
mmol
Prior art date
Application number
RS20250261A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Montalbetti
Benaissa Boubia
Original Assignee
Inventiva
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inventiva filed Critical Inventiva
Publication of RS66614B1 publication Critical patent/RS66614B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na deuterisane derivate lanifibranora, naročito na njihovu upotrebu u terapiji, posebno u lečenju fibroznih bolesti.
Stanje tehnike
[0002] Lanifibranor ili 4-(1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-hloro-indol-2-il)-butanska kiselina je agonist PPAR receptora koji je koristan naročito za upotrebu u lečenju sistemske sklerodermije (SSc) i u nealkoholnoj steatozi jetre (NASH). Lanifibranor je naročito opisan sa drugim derivatima indola u patentnoj prijavi WO2007/026097, naročito za prevenciju ili lečenje hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija i, na jedan opštiji način, za vraćanje normalnih parametara tokom poremećaja metabolizma lipida i ugljenih hidrata, a takođe i u slučaju lečenja endotelne disfunkcije, inflamatornih bolesti ili neurodegeneracija.
[0003] Poznat je interes za upotrebu deuterisanih molekula kao sredstva za modifikovanje njihovog metabolizma poboljšanjem njihove metaboličke stabilnosti i eventualno njihove sposobnosti penetracije u ćelije (Maehr & al., J. Med. Chem.2013, 56, 3878-3888; Kerekes & al., J. Med. Chem.2011, 54, 201-210; Harbeson & Tung, Medchem News 2014, 29-22; Gant, J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611; DeWitt & Maryanoff, Biochemistry 2018, 57, 472-473; WO 2017/136375; WO 2018/039521). Sinteza deuterisanih lekova je takođe opisana u nekoliko članaka (Modutwa & a., J. Label Compd. Radiopharm 2010, 53686-692; Junk & al., J. Label Compd. Radiopharm 1997, 39625-630). Međutim, poznato je da efekat zamene vodonika deuterijumom na metabolizam hemijskih proizvoda ostaje nepredvidiv, te se, za mnoge autore, deuterisanje lekova ne razmatra kao pouzdano sredstvo modulacije (Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14: 1-40; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9: 101-09; Katsnelson, Nature Medecine 2013, 19 6 656).
Opis pronalaska
[0004] Pronalazak se odnosi na deuterisani derivat lanifibranora formule (I):
u kojoj je barem jedna od grupa R1do R7atom deuterijuma (D), a ostale grupe R1do R7su atomi vodonika (H).
[0005] Pronalazak se isto tako odnosi na kompoziciju, posebno na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži barem jedan deuterisani derivat formule (I).
[0006] Pronalazak se takođe odnosi na deuterisane derivate formule (I) za njihovu upotrebu u terapiji, posebno za lečenje fibroznih bolesti.
Detaljan opis pronalaska
[0007] Pronalazak se odnosi na deuterisani derivat lanifibranora formule (I) :
u kojoj je barem jedna od grupa R1do R7atom deuterijuma, a druge grupe R1do R7su atomi vodonika i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0008] Prema prvom izvođenju pronalaska, barem jedna grupa R1je D.
[0009] Posebno, deuterisani derivat lanifibranora je 4-(1-(2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)-5-hloro-1H-indol-2-il)butanska kiselina.
[0010] Prema drugom izvođenju pronalaska, barem jedna od grupa R2do R7je D. Poželjnije, barem jedna od grupa R2i R3i/ili barem jedna od grupa R4i R5i/ili barem jedna od grupa R6i R7je D. Još poželjnije, R2, R3, R44, R5, R6i R7su D.
[0011] Posebno, deuterisani derivat lanifibranora je 4-[1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-hloro-indol-2-il]-2,2,3,3,4,4-heksadeuteriobutanska kiselina.
[0012] Farmaceutski prihvatljive soli deuterisanih derivata prema pronalasku su iste kao farmaceutski prihvatljive soli lanifibranora, naročito kombinovanjem kiseline sa netoksičnom i farmaceutski prihvatljivom mineralnom ili organskom bazom. Među mineralnim bazama, mogu se upotrebljavati, na primer, hidroksidi natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma. Među organskim bazama, mogu se upotrebljavati, na primer, amini, amino alkoholi, bazne aminokiseline kao što su lizin ili arginin, ili čak jedinjenja koja su nosioci kvaternarne amonijum funkcionalne grupe kao što su, na primer, betain ili holin.
[0013] Jedinjenja prema pronalasku se pripremaju prema uobičajenim postupcima za pripremu lanifibranora, kao što je, na primer, onaj opisan u patentnoj prijavi WO 2007/026097, pri čemu će intermedijeri deuterisane sinteze zameniti iste intermedijere koji nisu izotopski obogaćeni, a koji se upotrebljavaju u tim uobičajenim postupcima.
[0014] Pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju koja obuhvata deuterisani derivat prema pronalasku, ili jednu od njegovih soli ili solvata, naročito jednu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i jedan nosač pogodan za njegovu upotrebu, za gore navedenu upotrebu.
[0015] Za upotrebu u terapiji, kompozicija prema pronalasku je povoljno farmaceutska kompozicija, pri čemu nosač sadrži pomoćne supstance uobičajene u farmakopeji, izabrane prema razmatranom načinu primene.
[0016] Takve kompozicije su poznate stručnjacima, a naročito su opisane u patentnim prijavama WO 2007/026097 i WO 2015/189401.
[0017] Za primenu oralnim putem, na primer, u obliku tablete, kapsule, pastile, gela, sirupa, oralne suspenzije, farmaceutska kompozicija prema pronalasku povoljno obuhvata od 1 do 1000 mg deuterisanog derivata formule (I), na primer, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg ili 1000 mg.
[0018] Pronalazak se takođe odnosi na deuterisane derivate formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, za njihovu upotrebu u terapiji.
[0019] Različite terapijske upotrebe deuterisanih derivata prema pronalasku su one poznate za lanifibranor i njegove analoge, kao što su one koje su opisane u patentnim prijavama WO 2007/026097 i WO 2015/189401.
[0020] Pronalazak se dakle odnosi na deuterisane derivate formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, za njihovu upotrebu u borbi protiv hiperholesterolemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, dislipidemije, insulinske rezistencije, dijabetesa ili gojaznosti, kao i kardiovaskularnih bolesti koje su posledica neravnoteže serumskih lipoproteina. Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna kao aktivni sastojci lekova namenjenih sprečavanju ili lečenju bolesti povezanih sa endotelnom disfunkcijom, ateroskleroze, infarkta miokarda, hipertenzije, cerebrovaskularnih problema, određenih inflamatornih bolesti kao što je reumatoidni artritis, i neurodegeneracija kao što su naročito Alchajmerova bolest ili Parkinsonova bolest.
[0021] Pronalazak se posebno odnosi na deuterisane derivate formule (I) za njihovu upotrebu u lečenju fibroznih bolesti. U jednom izvođenju, fibrozna bolest je stanje koje utiče na bilo koji organ koji može razviti fibrozu, kao što su srce, pluća, jetra, bubrezi, gastrointestinalni trakt, koža, mišići, itd. Fibrozna bolest je posebno izabrana između: fibroze jetre, steatoze jetre, nealkoholnog steatohepatitisa, hronične bolesti bubrega, plućnog fibroznog poremećaja kao što je idiopatska plućna fibroza, i sistemske sklerodermije.
[0022] Pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja fibrozne bolesti kao što je prethodno definisano kod pacijenta koji čeka takvo lečenje, pri čemu taj postupak obuhvata davanje tom pacijentu deuterisanog derivata formule (I), posebno putem farmaceutske kompozicije koja obuhvata navedeni deuterisani derivat formule (I) u obliku koji je prilagođen izabranom načinu davanja.
[0023] Potreba pacijenta za lečenjem će povoljno biti prethodno određena bilo kojim odgovarajućim postupkom dijagnoze za otkrivanje fibrozne bolesti koja se leči, naročito analizom nivoa ekspresije PPAR receptora u fibroznim tkivima pacijenata koji se leče.
Primeri
Skraćenice
[0024]
APCI = hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom
DCM = dihlorometan
DMSO = dimetilsulfoksid
éq. = ekvivalent
EtOAc = etil acetat
EtOH = etanol
h = sat
HPLC = tečna hromatografija visokih performansi
LCMS = tečna hromatografija u kombinaciji sa masenom spektormetrijom
MeOH = metanol
min = minut
Pd(PPh3)4= tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
pTsOH = paratoluensulfonska kiselina
RMN = nuklearna magnetna rezonanca
THF = tetrahidrofuran
Primer 1: 4-[5-hloro-1-[(2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)]indol-2-il]butanska kiselina
Preparat 1: 2-deuterio-1,3-benzotiazol
[0025] Počevši od 1,3-benzotiazola (5,0 g, 36,9 mmol, 1,0 ekv.) rastvorenog u THF (80 mL) i ohlađenog na -78° C, dodavan je kap po kap n-BuLi (37,0 mL, 92,5 mmol, 2,5 ekv.; 2,5 M rastvor u heksanu). Nakon završenog dodavanja, u reakcionu smešu je dodat D2O (4 mL, 222 mmol, 6,0 ekv.) na -78° C, sve je mešano tokom 30 min, a zatim dovedeno do sobne temperature. Reakcija je praćena LCMS analizom. Reakciona smeša je zatim tretirana zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i sve je ekstrahovano 3 puta sa DCM. Organske faze su spojene i osušene iznad MgSO4, zatim filtrirane i uparene pod sniženim pritiskom da bi se došlo do sirove supstance prečišćene fleš hromatografijom (eluent: 0 do 40% EtOAc u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje preparata 1 (3,22 g, prinos 64%) u obliku braon ulja. APCI MS m/z 137 [M+H]<+>; HPLC-MS (220-254 nm) čistoća: 99%.<1>H RMN (300 MHz DMSO-d6): δ 7,46-7,58 (2H, m); 8,08-8,19 (2H, m).
Preparat 2: 2-deuterio-6-nitro-1,3-benzotiazol
[0026] 2-deuterio-1,3-benzotiazol (preparat 1, 2,9 g, 21,3 mmol, 1,0 ekv.) polako je dodavan u rastvor sumporne kiseline (13 mL) na 0° C, a zatim je azotna kiselina (6,4 mL) dodata kap po kap uz održavanje temperature ispod 0° C. Reakciona smeša je zatim dovedena do sobne temperature i mešana tokom 12 h pre hidrolizovanja u smeši ledene vode. Žuti talog je filtriran, ispran vodom i kristalizovan u etanolu da bi se došlo do željenog proizvoda (preparat 2, 1,4 g, prinos 37%) u obliku žutih kristala. APCI MS m/z 182 [M+H]<+>; HPLC-MS (220-254 nm) čistoća >99%.<1>H RMN (300 MHz DMSO-d6): δ 8,27-8,38 (2H, m); 9,25 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Preparat 3: 2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-amin
[0027] Počevši od jedinjenja preparata 2 (2,0 g, 11,0 mmol, 1,0 ekv.) rastvorenog u smeši 1 : 1 EtOH -EtOAc (60 mL), dodat je prah kalaj hlorida (7,3 g, 38,6 mmol, 3,5 ekv.) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Na kraju reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<TM>uložak i ekstrahovana zasićenim rastvorom Na2CO3. Organske faze su spojene i osušene iznad MgSO4, zatim filtrirane i uparene pod sniženim pritiskom da bi se došlo do sirove supstance prečišćene fleš hromatografijom (eluent: 0 do 20% MeOH u DCM) kako bi se dobilo željeno jedinjenje (preparat 3, 970 mg, prinos 58%) u obliku smeđeg kristala. APCI MS m/z 152 [M+H]<+>; HPLC-MS (220-254 nm) čistoća: 97%.<1>H RMN (300 MHz DMSO-d6): δ 5,38 (2H, s); 6,8 (1H, dd, J = 8,7 Hz i J = 2,2 Hz); 7,11 (1H, d, J = 2,2 Hz); 7,7 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Preparat 4: 2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-sulfonil hlorid
[0028] Vodeni rastvor (4,5mL) tionil hlorida (1,1 mL) pripremljen je na 0° C i čuvan preko noći na 4° C. U ovaj rastvor je dodat bakar (I) hlorid (0,05 ekv.) na -10° C. Jedinjenje preparata 3 (450 mg, 2,9 mmol, 1,0 ekv.) rastvoreno je u hlorovodoničnoj kiselini (3,5 mL) uz održavanje temperature ispod 25° C, poslednji rastvor je zatim ohlađen na -10° C i dodat je rastvor natrijum nitrita (3,3 mmol, 0,7 mL, 1,1 ekv.) pri čemu temperatura nije prelazila -2° C. Tako dobijena smeša je mešana tokom 15 min na -2° C, a zatim je dodata kap po kap u prvi rastvor tionil hlorida na -5° C. Reakciona smeša je zatim mešana na -5° C tokom 3 h, zatim je reakcija hidrolizovana u vodi. Nastali talog je filtriran, zatim ispran u vodi da bi se došlo do željenog proizvoda (preparat 4, 255 mg, prinos 37%) u obliku svetlosmeđih kristala. To jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja. HPLC-MS (220-254 nm) čistoća: 94%.
Preparat 5: N-(4-hloro-2-jodofenil)-2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-sulfonamid
[0029] Pod argonom, 4-hloro-2-jodoanilin (564 mg, 2,2 mmol, 1,0 ekv.) rastvoren je u anhidrovanom piridinu (8 mL) i dodato je jedinjenje preparata 4 (600 mg, 2,5 mmol, 1,15 ekv.). Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uparen, a reakciona sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (eluent: 0 do 30% EtOAc u n-heptanu) da bi se došlo do željenog proizvoda (preparat 5, 0,73 g, prinos 73%) u obliku smeđih kristala. APCI MS m/z 452 [M+H]<+>; HPLC-MS (220-254 nm) čistoća: 94%.<1>H RMN (300 MHz DMSO-d6): δ 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,4 (1H, dd, J = 8,5 Hz i J = 2,3 Hz); 7,82 (1H, dd, J = 8,7 Hz i J = 1,8 Hz); 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz); 8,26 (1H, d, J = 8,7 Hz); 8,6 (1H, d, J = 1,5 Hz); 10,03 (1H, s).
Preparat 6: 4-[5-hloro-1-[(2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)]indol-2-il]butanska kiselina
[0030] Pod argonom, jedinjenje preparata 5 (1,31 g, 2,9 mmol, 1,0 ekv.) rastvoreno je u anhidrovanom DMF (30 mL), zatim su dodati 5-heksinska kiselina (360 mg, 3,2 mmol, 1,1 ekv.), bakar jodid (56 mg, 0,3 mmol, 0,1 ekv.), Pd(PPh3)4(168 mg, 0,15 mmol, 0,05 ekv.) i trietilamin (606 µL, 4,4 mmol, 1,5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 80° C tokom 2 h. Na kraju reakcije, smeša je sakupljena 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su spojene i osušene iznad MgSO4, zatim filtrirane i uparene pod sniženim pritiskom da bi se došlo do sirove supstance prečišćene fleš hromatografijom (eluent: 0 do 5% MeOH u DCM) kako bi se došlo do željenog proizvoda, (Primer 1, 1,05 g, prinos 83%) u obliku smeđih kristala. APCI MS m/z 452 [M+H]<+>; HPLC-MS (220-254 nm) čistoća: 94%.<1>H RMN (300 MHz DMSOd6): δ 1,86-2,01 (2H, m); 2,29-2,41 (2H, m); 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz); 6,61 (1H, s); 7,31 (1H, dd, J = 8,7 Hz i J = 2,0 Hz); 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz); 7,84 (1H, dd, J = 8,7 Hz i J = 1,8 Hz); 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz); 8,19 (1H, d, J = 8,7 Hz); 8,97 (1H, d, J = 1,8 Hz); 12,13 (1H, s). Stopa ugradnje deuterijuma određena pomoću RMN 500 MHz: 98%.
Primer 2: 4-[1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-hloro-indol-2-il]-2,2,3,3,4,4-heksadeuterio-butanska kiselina.
Preparat 7: 2-(1,1,2,2,3,3,4,4-oktadeuterio-4-jodo-butoksi)-tetra-hidropiran
[0031] Trimetilsilil jodid (25 g, 125 mmol, 1 ekv.) dodat je na 0° C u THF-D8 (10 g, 125 mmol, 1 ekv.). Nakon mešanja tokom 2 h na 0° C, dodati su etar (80 mL) i voda (20 mL). Smeša je mešana tokom 3 h, a zatim dekantovana. Organska faza je zatim osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijena reakciona sirova supstanca sakupljena je u DCM (100 mL) na 0° C, zatim su dodati dihidropiran (12,5 mL, 150 mmol, 1,2 ekv.) i pTsOH (50 mg, 0,2 mmol, 0,002 ekv.). Reakciona smeša je zatim mešana na 0° C preko noći. Rastvor je sukcesivno ispran pomoću zasićenog rastvora NaHCO3(3 x 15 mL), zatim pomoću zasićenog rastvora soli, zatim osušen iznad Na2SO4pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Reakciona sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (eluent: 1 : 20 sve do 1 : 5 EtOAc : heksan) kako bi se došlo do željenog proizvoda (preparat 7, 23 g, prinos 62%) u obliku bezbojnog ulja koje je upotrebljeno direktno u sledećem koraku.
Preparat 8: 2-(1,1,2,2,3,3,4,4-oktadeuterioheks-5-inoksi)tetrahidropiran
[0032] U rastvor litijum acetilida (19,94 g, 186,3 mmol, 1 ekv.) u sveže destilovanom DMSO (60mL) dodat je kap po kap na 5° C rastvor jedinjenja preparata 7 (30 g, 102,7 mmol, 0,55 ekv.) u DMSO (30 mL). Tako dobijeni rastvor mešan je tokom 2 h, a zatim hidrolizovan rastvorom NH4Cl na 0° C. Ta smeša je zatim ekstrahovana heksanom i isprana pomoću rastvora bakar sulfata (5%, 20 mL), a zatim pomoću zasićenog rastvora soli (20 mL). Organske faze su spojene i osušene iznad Na2SO4pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom, da bi se došlo do željenog proizvoda (preparat 8, 10,7 g, prinos 55%) u obliku žutog ulja koje je upotrebljeno direktno u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja.
Preparat 9: 1,1,2,2,3,3,4,4-oktadeuterioheks-5-in-1-ol
[0033] U rastvor jedinjenja preparata 8 (10,7 g, 56,2 mmol, 1 ekv.) u smeši THF (12,5 mL) i MeOH (350 mL) na 0° C, dodat je u malim porcijama pTsOH (360 mg, 1,82 mmol, 0,03 ekv.) i tako dobijena reakciona smeša mešana je preko noći. Smeša je zatim isprana pomoću zasićenog rastvora NaHCO3(3 x 15 mL) i zasićenog rastvora soli (15 mL), zatim osušena iznad Na2SO4pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Reakciona sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (eluent: 1 : 20 sve do 1 : 5 EtOAc : heksan) da bi se došlo do željenog proizvoda (preparat 9, 5 g, prinos 82%) u obliku bezbojnog ulja koje je upotrebljeno direktno u sledećem koraku.
Preparat 10: 2,2,3,3,4,4-heksadeuterioheks-5-inska kiselina
[0034] U rastvor jedinjenja preparata 9 (9,25 g, 87 mmol, 1 ekv.) u acetonu (87 mL) i uz mešanje, dodat je Džonsov (Jones) reagens (CrO3(17,45 g, 174,5 mmol, 2 ekv.) u H2SO410N (218 mL)) u 5 min na 0° C. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 1 h pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Potom su odmah dodati etar (130 mL) i voda (4 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je ekstrahovan etrom (6 x 100 mL). Organske faze su spojene i isprane vodom, zatim osušene iznad Na2SO4pre filtriranja i koncentrovanja pod sniženim pritiskom da bi se došlo do željenog proizvoda (preparat 10, 9,17 g, prinos 89%) u obliku narandžastog ulja koje je upotrebljeno direktno u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja.
Preparat 11: 4-[1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-hloro-indol-2-il]-2,2,3,3,4,4-heksadeuteriobutanska kiselina
[0035] Smeša (4-hloro-2-jodo-fenil)-amida benzotiazol-6-sulfonske kiseline (16 g, 35,5 mmol, 1 ekv.), heks-5-inske kiseline (preparat 10, 5,2 g, 44 mmol, 1,24 ekv.), bakar jodida (335 mg, 1,75 mmol, 0,05 ekv.), dihlorobis(trifenil-fosfin)paladijuma (1,24 g, 1,72 mmol, 0,05 ekv.), trietilamina (130 mL) i N,N-dimetilformamida (130 mL) mešana je pod azotom na 110° C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim razblažena 1M rastvorom HCl i ekstrahovana sa etil acetatom, nerastvorljive supstance su filtrirane i filtrat je osušen iznad Na2SO4pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Reakciona sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom, a zatim rekristalizovana u DCM da bi se došlo do željenog proizvoda (Primer 2, 2,3 g, prinos 15%) u obliku bele čvrste supstance. Stopa ugradnje deuterijuma određena pomoću RMN 500 MHz: >99%.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,62 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,9 i 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,7 i 2,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,99 (1H, s), 9,66 (1H, s), 12,15 (1H, s).
Primer 3: Farmakološka aktivnost
[0036] Jedinjenja prema pronalasku su podvrgnuta biološkim testovima da bi se procenio njihov potencijal za lečenje ili prevenciju određenih patologija. Najpre je izmerena sposobnost jedinjenjā da se ponašaju kao aktivatori nuklearnih PPAR receptora.
[0037] Kao primarni skrining test upotrebljavan je test transaktivacije. Ćelije Cos-7 transfektovane su plazmidom koji izražava himeru mišjeg ili humanog PPAR-Gal4 receptora (PPARo-Gal4 ili PPARδ-Gal4 ili PPARγ-Gal4 receptor) i 5Gal4pGL3 TK Luc reporterskim plazmidom. Transfekcije su izvedene pomoću hemijskog sredstva (Jet PEI).
[0038] Transfektovane ćelije su raspoređene u ploče sa 384 bunarčića i ostavljene da miruju tokom 24 sata.
[0039] Tokom 24 sata medijum kulture je promenjen. Proizvodi koji se ispituju dodavani su (konačna koncentracija između 10<-4>i 3,10<-10>M) u medijum kulture. Nakon jedne noći inkubacije, izmerena je ekspresija luciferaze nakon dodavanja „SteadyGlo“ prema uputstvima proizvođača (Promega).
[0040] Kao reference su upotrebljavani fenofibrinska kiselina na 10<-5>M (PPARo agonist), GW501516 na 10<-8>M (PPARδ agonist) i rosiglitazon na 10<-6>M (PPARγ agonist).
[0041] Rezultati su izraženi kao stopa indukcije (broj puta) u poređenju sa bazalnim nivoom u procentima aktivnosti odgovarajuće reference (referenca = 100 %). Krive efekat-koncentracije i vrednosti EC50izračunate su pomoću softvera Assay Explorer (MDL).
Tabela 1
[0042] Kao što se može konstatovati iz čitanja gornje tabele, deuterisani derivati lanifibranora aktiviraju tri podtipa PPAR receptora (PPARo, PPARγ i PPARδ), sa jednom vrednošću EC50manjom od 2,5 µM za svaki podtip. Takođe se može uočiti da je odnos između vrednosti EC50dva PPAR podtipa ili manji od 100, ili veći od 0,01.
Reference
[0043]
1. DeWitt & Maryanoff, Biochemistry 2018, 57, 472-473
2. Fisher et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9: 101-09
3. Foster, Adv Drug Res 1985, 14: 1-40
4. Gant, J. Med. Chem.2014, 57, 3595-3611
5. Harbeson & Tung, Medchem News 2014, 29-22
6. Junk & al., J. Label Compd. Radiopharm 1997, 39625-630
7. Katsnelson, Nature Medecine 2013, 196656
8. Kerekes & al., J. Med. Chem.2011, 54, 201-210
9. Maehr & al., J. Med. Chem.2013, 56, 3878-3888
10. Modutwa & a., J. Label Compd. Radiopharm 2010, 53686-692
11. WO 2007/026097
12. WO 2015/189401

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Deuterisani derivat lanifibranora formule (I):
    gde je barem jedna od grupa R1do R7atom deuterijuma, a druge grupe R1do R7su atom vodonika, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, za upotrebu u lečenju hiperholesterolemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, dislipidemije, insulinske rezistencije, dijabetesa, gojaznosti, kardiovaskularnih bolesti koje su posledica neravnoteže serumskih lipoproteina, bolesti povezanih sa endotelnom disfunkcijom, ateroskleroze, infarkta miokarda, hipertenzije, cerebrovaskularnih problema, inflamatornih bolesti kao što je, na primer, reumatoidni artritis, i neurodegeneracija kao što su naročito Alchajmerova bolest ili Parkinsonova bolest.
  2. 2. Deuterisani derivat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde u formuli (I) barem grupa R1jeste D.
  3. 3. Deuterisani derivat za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, koji je 4-(1-(2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)-5-hloro-1H-indol-2-il)butanska kiselina.
  4. 4. Deuterisani derivat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde u formuli (I) barem jedna od grupa R2do R7jeste D.
  5. 5. Deuterisani derivat za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, gde u formuli (I) barem jedna od grupa R2i R3i/ili barem jedna od grupa R4i R5i/ili barem jedna od grupa R6i R7jeste D.
  6. 6. Deuterisani derivat za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, koji je 4-[1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-hloro-indol-2-il]-2,2,3,3,4,4-heksadeuteriobutanska kiselina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20250261A 2018-07-27 2019-07-26 Terapijske upotrebe deuterisanih derivata lanifibranora RS66614B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1857021A FR3084254B1 (fr) 2018-07-27 2018-07-27 Derives deuteres du lanifibranor
EP23201458.9A EP4331584B1 (fr) 2018-07-27 2019-07-26 Utilisations thérapeutiques de dérivés deutérés du lanifibranor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66614B1 true RS66614B1 (sr) 2025-04-30

Family

ID=63684156

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250261A RS66614B1 (sr) 2018-07-27 2019-07-26 Terapijske upotrebe deuterisanih derivata lanifibranora
RS20240090A RS65095B1 (sr) 2018-07-27 2019-07-26 Deuterisani derivati lanifibranora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240090A RS65095B1 (sr) 2018-07-27 2019-07-26 Deuterisani derivati lanifibranora

Country Status (19)

Country Link
US (2) US12291526B2 (sr)
EP (2) EP3830085B1 (sr)
JP (2) JP7434278B2 (sr)
CN (1) CN112638911B (sr)
DK (2) DK3830085T3 (sr)
ES (2) ES2970597T3 (sr)
FI (2) FI4331584T3 (sr)
FR (1) FR3084254B1 (sr)
HR (2) HRP20250340T8 (sr)
HU (2) HUE070489T2 (sr)
LT (2) LT3830085T (sr)
MA (1) MA67726B1 (sr)
MD (1) MD4331584T2 (sr)
PL (2) PL3830085T3 (sr)
PT (2) PT4331584T (sr)
RS (2) RS66614B1 (sr)
SI (2) SI3830085T1 (sr)
SM (2) SMT202500113T1 (sr)
WO (1) WO2020021215A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102199640B1 (ko) * 2020-01-06 2021-01-07 브렉소젠 주식회사 라니피브라노르를 포함하는 줄기세포 유래 엑소좀 생성 촉진 및 줄기세포기능 강화용 조성물
EP4000616A1 (en) * 2020-11-17 2022-05-25 Inventiva Combination therapy for the treatment of a liver disease
WO2022143479A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种化合物的固体形式及其制备方法和用途
US20240343723A1 (en) * 2021-08-12 2024-10-17 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of lanifibranor, preparation method therefor, and use thereof
AU2024208998A1 (en) 2023-01-19 2025-08-21 Inventiva Lanifibranor formulation
IL325022A (en) 2023-06-05 2026-01-01 Inventiva Nifibranor for use in the treatment of splenic vasodilation in a patient with liver disease
KR20260016549A (ko) 2023-06-06 2026-02-03 엥방티바 라니피브라노르를 이용한 간 질환 치료를 모니터링하기 위한 아디포넥틴, 페리틴, mmp9 및 트랜스페린의 용도
WO2024252162A1 (en) 2023-06-06 2024-12-12 Inventiva Use of ck18m65, hyaluronic acid, fructosamine and alt for monitoring of liver disease treatment with lanifibranor
AR133887A1 (es) 2023-09-22 2025-11-12 Inventiva Método de fabricación de lanifibranor
WO2025132989A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Inventiva Combination therapy for the prevention and/or the treatment of a liver disease
WO2025132955A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Inventiva Combination therapy for the prevention and/or the treatment of a liver disease
WO2025191292A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 Inventiva Methods and monitoring of treatment with lanifibranor
TW202543596A (zh) 2024-03-15 2025-11-16 法商因文帝華公司 預防接受過氧化物酶體增生劑活化受體（ppar）促效劑治療患者之血液病症

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2890071B1 (fr) * 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
EA036342B1 (ru) * 2014-06-13 2020-10-29 Инвентива Применение панагониста ppar, а именно 5-хлор-1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-1н-индол-2-бутановой кислоты, для лечения фибротических состояний
WO2017136375A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated tozadenant
WO2018039521A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cenicriviroc
US11504380B2 (en) * 2019-11-08 2022-11-22 Inventiva Method of treatment of cirrhosis

Also Published As

Publication number Publication date
MD4331584T2 (ro) 2025-11-30
JP7637281B2 (ja) 2025-02-27
MA67726B1 (fr) 2025-04-30
LT4331584T (lt) 2025-03-25
CN112638911A (zh) 2021-04-09
JP2021533101A (ja) 2021-12-02
WO2020021215A1 (fr) 2020-01-30
HUE070489T2 (hu) 2025-06-28
RS65095B1 (sr) 2024-02-29
US20210300913A1 (en) 2021-09-30
PT4331584T (pt) 2025-02-27
US20250263406A1 (en) 2025-08-21
DK3830085T3 (da) 2024-01-22
HRP20250340T1 (hr) 2025-05-09
HUE065045T2 (hu) 2024-04-28
JP7434278B2 (ja) 2024-02-20
DK4331584T3 (da) 2025-03-17
HRP20240157T1 (hr) 2024-04-12
EP4331584A1 (fr) 2024-03-06
SMT202400053T1 (it) 2024-03-13
EP3830085A1 (fr) 2021-06-09
JP2024036611A (ja) 2024-03-15
HRP20250340T8 (hr) 2025-06-20
SI3830085T1 (sl) 2024-03-29
SI4331584T1 (sl) 2025-04-30
FR3084254B1 (fr) 2020-10-23
US12291526B2 (en) 2025-05-06
FR3084254A1 (fr) 2020-01-31
FI4331584T3 (fi) 2025-04-01
LT3830085T (lt) 2024-02-12
SMT202500113T1 (it) 2025-05-12
EP4331584B1 (fr) 2025-01-01
ES2970597T3 (es) 2024-05-29
PL4331584T3 (pl) 2025-04-28
ES3014955T3 (en) 2025-04-28
FI3830085T3 (fi) 2024-01-17
EP3830085B1 (fr) 2023-11-08
PT3830085T (pt) 2024-01-24
PL3830085T3 (pl) 2024-04-15
CN112638911B (zh) 2024-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS66614B1 (sr) Terapijske upotrebe deuterisanih derivata lanifibranora
TWI714566B (zh) 軸手性異構體及其製備方法和製藥用途
JP6295270B2 (ja) Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体
CN104910239B (zh) 五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2016535784A (ja) ファルネソイドｘ受容体をモジュレートするための組成物および方法
CN103224492B (zh) 14-芳基醚穿心莲內酯衍生物及其制备方法和应用
TW202521533A (zh) Glp-1r 激動劑及其治療方法
CN116655557B (zh) 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用
WO2023198172A1 (zh) 噁二唑化合物、包含其的药物组合物及其用途
HK40110761B (en) Therapeutic uses of deuterated derivatives of lanifibranor
HK40110761A (en) Therapeutic uses of deuterated derivatives of lanifibranor
EP3823960B1 (en) Isoxazole as fxr receptor agonists
HK40052014B (en) Deuterated derivatives of lanifibranor
HK40052014A (en) Deuterated derivatives of lanifibranor
JP7641358B2 (ja) 胆汁酸受容体及びロイコトリエンシステイニル受容体の選択的及び／又は二重調節剤としてのキノリン化合物
EP3252038B1 (en) N-benzoate group substituted benzopyrroline-2-one derivative and use thereof
HK1259152A1 (zh) 甾体类衍生物fxr激动剂
HK1259152B (zh) 甾体类衍生物fxr激动剂