RS66621B1 - Oftalmološka kompozicija na bazi lipida za lečenje suvog oka - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na oftalmološku kompoziciju, pre svega na oftalmološku kompoziciju koja je emulzija ulje-u-vodi. Emulzija sadrži najmanje jedno oftalmološki prihvatljivo ulje uključujući ricinusovo ulje, tiloksapol, poloksamer 188, i polioksietilen (20) sorbitan monooleat. Pronalazak isto tako obezbeđuje postupak za pripremu kompozicije.

STANJE TEHNIKE

[0002] Nekoliko komponenti površine oka doprinose održavanju i zaštiti glatkog refraktivnog sloja za olakšavanje optimalnog očnog vida. Vazdušno-vodeni interfejs, lipidni sloj suznog flma (TFLL), smeša lipida i proteina, igra ključnu ulogu u površinskom naponu suza i važan je za fiziološku hidrataciju površine oka i homeostazu oka. Izmene u reologiji suznog fluida, razlike u lipidnom sastavu, ili nishodna regulacija specifičnih proteina suza se nalaze u većini vrsta bolesti površine oka, uključujući bolest suvog oka (DED). Veštačke suze su su već dugo prva linija u lečenju DED i namenjene su zameni ili nadoknadi suza. Nedavno su razvijene kapi za oči koje sadrže lipide da bi što približnije imitirale kombinaciju vodenog i lipidnog sloja TFLL. Poznato je nekoliko proizvoda na bazi lipida za tretman DED, sprej za kapke sa lipozomima, kapi za oči u vidu emulzije, i druge kompozicije koje sadrže lipide.

[0003] WO2006/050838A2 izlaže oftalmološke katjonske emulzije tipa ulje-u-vodi koje imaju zeta potencijal koji ostaje pozitivan tokom vremena. Lallemand et al., Journal of Drug Delivery, 2012, Article ID604204, izlaže površinske preparate sa oftalmološkim oslobađanjem aktivnih sastojaka korišćenjem katjonskih nanoemulzija. Oba dokumenta razmatraju homogenizaciju pod visokim pritiskom (HPH) kao neophodan korak procesa za dobijanje odgovarajućih nanoemulzija. HPH se obično izvodi usmeravanjem tečnosti kroz usku mlaznicu pod visokim pritiskom čime se uspostavlja veliki napon smicanja. Obično su pritisci između 1500 i 4000 bara. Ovo se može primeniti za stabilizaciju bio-ulja kao emulzija, i veličina kapi se može podesiti putem nivoa pritiska i unosa energije. Međutim, HPH je skup i intenzivan uređaj.

EP 2404593 A1 izlaže oftalmološke kompozicije u vidu emulzije ulje-u-vodi koje sadrže kvaternerna amonijum jedinjenja u kojima je atom azota supstituisan sa najmanje jednom alkil grupom koja ima najmanje 12 atoma ugljenika. S. Tamilvanan et al., European Journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, (20040901), vol.58, no.2, pages 357 - 368 izlaže lipidne emulzije za oslobađanje lipofilnih lekova u oku.

[0004] Trenutno se najboljim rešenjem smatraju nano emulzije za unapređenje oslobađanja oftalmoloških lekova u oku. Izvesni razlozi za postojanje samo nekoliko proizvoda na tržištu zasnovanih na nanoemulzijama su tehnička pitanja, kao što su stabilnost koloidnih sistema, uslov novih podloga ili primena organskih rastvarača neusaglašenih sa regulatornim standardima, nepoznati ili neprihvatljivi profli toksičnosti, ili jedinstveni povećani proizvodni zahtevi.

[0005] U proizvodnji oftalmoloških emulzija ulje-u-vodi, glavni tehnički izazov je pouzdana izrada emulzije, naročito nano emulzije, koja bi trebalo da bude sa što je manje moguće intenzivnih uređaja, kao i njena stabilnost.

[0006] Udaljavajući se od prethodne tehnike, cilj pronalaska je obezbeđivanje oftalmološke emulzije ulje-u-vodi koja ima, s jedne strane, pogodna svojstva u pogledu stabilnosti i efektivnosti, i sa druge strane može da se proizvede sa što je manje moguće intenzivnih uređaja. Drugi cilj pronalaska je da obezbedi odgovarajući postupak za pripremu takve oftalmološke emulzije ulje-u-vodi.

SUŠTINA PRONALASKA

[0007] Za ostvarivanje ovih ciljeva, pronalazak obezbeđuje:

oftalmološku emulziju ulje-u-vodi koja sadrži a) najmanje jedno oftalmološki prihvatljivo ulje, pri čemu oftalmološki prihvatljivo ulje sadrži ricinusovo ulje, b) tiloksapol, c) poloksamer 188, i d) polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat.

[0008] Pronalazak dalje obezbeđuje postupak za pripremu oftalmološke emulzije ulje-u-vodi koji obuhvata korake mešanja najmanje komponenti a) do d), naime, najmanje jednog oftalmološki prihvatljivog ulja, pri čemu oftalmološki prihvatljivo ulje sadrži ricinusovo ulje, b) tiloksapol, c) poloksamer 188, i d) polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat; i emulgovanje smeše mešanjem sa visokim smicanjem da bi se dobila emulzija, poželjno nanoemulzija.

[0009] Pronalazači su neočekivano otkrili da je kombinacija od najmanje tri specifična surfaktanta, naime tiloksapola, poloksamera koji imaju HLB vrednost jednaku ili veću od 18, i nejonskog surfaktanta koji ima HLB vrednost u rasponu od 12 do 17, superiorna u odnosu na poznate sisteme surfaktanata za dobijanje pogodnih svojstava u pogledu stabilnosti i efektivnosti emulzija koje se mogu dobiti, i da sa druge strane mogu da se proizvedu sa što je manje moguće intenzivnih uređaja. Konkretno, iznenađujuće je otkriveno da kada se koriste pomenuta najmanje tri surfaktanta, korak homogenizacije pod visokim pritiskom, koji se u tehnici smatra neophodnim korakom procesa, može biti izbegnut i da je dovoljno mešanje sa visokim smicanjem za dobijanje pogodnih i stabilnih nanoemulzija.

KRATAK OPIS SLIKA

[0010]

Slika 1 prikazuje raspodelu uljanih kapi (broj određivanja n=3) emulzije pronalaska.

Slika 2 prikazuje raspodelu uljanih kapi (n=3) uporedne emulzije 1.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0011] Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi pronalaska sadrži najmanje jedno oftalmološki prihvatljivo ulje i surfaktante.

[0012] Izraz "oftalmološki" se odnosi na kompoziciju koja je prikladna za primenu u oftalmologiji, pre svega pogodna za površinsku primenu na površinu očiju. Oftalmološka kompozicija pronalaska je generalno vodena emulzija, pre svega emulzija ulje-u-vodi pomenutih komponenti u vodenom rastvaraču, poželjno vodi. Voda je prisutna u količini koja se dodaje do 100% (izraz "ad 100%"). Primeri oftalmoloških kompozicija su kapi za oči ili sprej za oči. Poželjne su kapi za oči.

[0013] Emulzija ulje-u-vodi pronalaska sadrži najmanje jedno oftalmološki prihvatljivo ulje, pre svega ricinusovo ulje. Pogodna oftalmološki prihvatljiva ulja su poznata u ovoj stručnoj oblasti. Uobičajena oftalmološki prihvatljiva ulja se biraju od poznatih farmaceutski prihvatljivih ulja, npr. životinjska ulja, biljna ulja, sintetska ulja ili njihove mešavine. Poželjno, ulje obuhvata farmaceutski prihvatljive estre masnih kiselina, npr. masne trigliceride ili monoestre masnih kiselina. Daleko poželjniji su trigliceridi dugih lanaca, tj. na bazi masnih kiselina koje imaju C13-21alkilni lanac. Čak poželjnije, oftalmološki prihvatljivo ulje suštinski se sastoji, npr. je jedino, ricinusovo ulje, i nijedno drugo ulje, kao što je mineralno ulje ili trigliceridi srednjih lanaca, tj. na bazi masnih kiselina koje imaju C6-12alkilni lanac.

[0014] U jednom ostvarenju, sadržaj oftalmološki prihvatljivog ulja u emulziji ulje-u-vodi je otprilike 0.5 tež.% do otprilike 2 tež.%, poželjnije otprilike 0.6 tež.% do otprilike 1.6 tež.%, naročito otprilike 0.7 tež.% do otprilike 1.2 tež.%, npr. otprilike 0.9 tež.%.

[0015] Poželjno emulzija ima suštinski neutralan do negativan zeta potencijal (određeno u 10 mM NaCl rastvoru), tj. zeta potencijal između -30 mV i 0 mV, poželjno između -20 mV i -2 mV i još bolje između -10 mV i -4 mV.

[0016] Emulzija ulje-u-vodi sadrži najmanje tri različita surfaktanta, pre svih tiloksapol, poloksamer koji ima HLB vrednost jednaku ili veću od 18, pre svega poloksamer 188, i nejonski surfaktant koji ima HLB vrednost u opsegu od 12 do 17, pre svega polioksietilen (20) sorbitan monooleat.

[0017] Tiloksapol je poznati nejonski tečni polimer alkil aril polietar alkoholnog tipa koji ima sledeću hemijsku strukturu:

Indeks m je obično 6 do 8, i indeks n je obično jednak ili manji od 5. Tiloksapol se uglavnom koristi u tehnici kao surfaktant da pomogne likvefakciju i ukloni mukopurulentne bronhoplućne sekrecije, ali je isto tako poznat kao surfaktant u oftalmološkim emulzijama. Tiloksapol se može komercijalno nabaviti.

[0018] Sadržaj tiloksapola u emulziji ulje-u-vodi je otprilike 0.1 tež.% do otprilike 1 tež.%, poželjnije otprilike 0.2 tež.% do otprilike 0.6 tež.%, naročito otprilike 0.25 tež.% do otprilike 0.5 tež.%, npr. otprilike 0.3 tež.%.

[0019] Poloksameri su nejonski triblok kopolimeri sastavljeni od centralnog hidrofobnog lanca polioksipropilena (tj. polipropilen oksida)) koji sa strana ima dva hidrofilna lanca polioksietilena (tj. poli(etilen oksida)). Poloksameri imaju sledeću hemijsku strukturu:

Uobičajene vrednosti za a indekse su otprilike 2 do otprilike 130, i za b otprilike 15 do otprilike 67. Uobičajeno pogodni i komercijalno korišćeni poloksameri, koji imaju HLB vrednost jednaku ili veću od 18 su: poloksamer 188 (a=75, b=30) (HLB=29), poloksamer 237 (a=64, b=37) (HLB >24), poloksamer 338 (a=141, b=44) (HLB > 24), i poloksamer 407 (a=98-101, b=56) (HLB=22). Poloksamer korišćen u emulziji pronalaska je poloksamer 188 (a=75, b=30) (HLB=29). Najpoželjnije, jedino se poloksamer 188 koristi kao poloksamer u emulziji pronalaska. Pogodni poloksameri koji su komercijalno dostupni, npr. su pod zaštićenim imenima: Pluronic, Pluracare i Synperonic.

[0020] HLB vrednosti pogodnih, naročito komercijalno dostupnih surfaktanata, su poznate. HLB se mogu odrediti na dole opisani način.

[0021] Sadržaj poloksamera, poželjno poloksamera 188, u emulziji ulje-u-vodi je otprilike 0.03 tež.% do otprilike 1 tež.%, poželjnije otprilike 0.05 tež.% do otprilike 0.5 tež.%, naročito otprilike 0.08 tež.% do otprilike 0.2 tež.%, npr. otprilike 0.1 tež.%.

[0022] Treći surfaktant ovog predmeta d) korišćen u emulzijama pronalaska je polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween 80®), najpoželjnije kao jedini treći surfaktant koji ima HLB vrednost u rasponu od 12 do 17.

[0023] Sadržaj polioksietilen(20) sorbitan monooleata u emulzijama ulje-u-vodi otprilike je 0.05 tež.% do otprilike 1 tež.%, poželjnije otprilike 0.1 tež.% do otprilike 0.6 tež.%, naročito otprilike 0.15 tež.% do otprilike 0.3 tež.%, npr. otprilike 0.2 tež.%.

[0024] U poželjnom ostvarenju, emulzija ulje-u-vodi pronalaska sadrži oftalmološki prihvatljiv kosurfaktant. Pogodni kosurfaktanti su alkoholi srednjih (C6-C12) i dugih (C12-C18) lanaca,propilen glikol, polietilen glikol, npr. PEG 200, i glicerol, pri čemu je poslednji naveden najpoželjniji. Sadržaj kosurfaktanta, poželjno glicerola, u emulziji ulje-u-vodi je otprilike 0.1 tež.% do otprilike 3 tež.%, poželjnije otprilike 0.5 tež.% do otprilike 2.5 tež.%, naročito otprilike 1 tež.% do otprilike 2 tež.%, npr. najmanje 1.5 tež.%.

[0025] Emulzija ulje-u-vodi pronalaska poželjno nema katjonske surfaktante, anjonske surfaktante, i poželjnije nema katjonske surfaktante, anjonske surfaktante, kratkolanačane, npr. C1-4monohidratne alkohole, masne kiseline, npr. C4-8masne kiseline i/ili iz grupe lecitina ili/i fosfolipida.

[0026] Emulzija pronalaska može sadržavati druge agense koji se uobičajeno koriste u oftalmološkim formulacijama, npr. puferne agense kao citratne soli, fosfatne soli, itd., agense za osmolarnost (takođe poznate kao agensi za izotonost), jedinjenja koja poveđavaju viskozitet, osmoprotektore, antimikrobne konzervanse, antioksidanse, ili stabilizatore. Poželjno, emulzija pronalaska nema konzervanse.

[0027] Oftalmološka emulzija ovog pronalaska može sadržavati oftalmološki prihvatljiv pufer, koji se obično nalazi u vodenoj fazi. Primeri oftalmološki prihvatljivog pufera obuhvataju citratni pufer, tris (trometamol) pufer, acetatni pufer, boratni pufer, i fosfatni pufer. Poželjni puferi su citratni pufer i tris pufer, najpoželjnije tris pufer. Sadržaj pufera u oftalmološkoj kompoziciji pronalaska može se kretati od otprilike 0.001 tež.% do otprilike 1 tež.%, poželjno od otprilike 0.01 tež.% do otprilike 0.1 tež.%, najbolje od otprilike 0.02 tež.% do otprilike 0.05 tež.%.

[0028] U poželjnom ostvarenju, oftalmološka kompozicija ovog pronalaska ima pH vrednost između 6.8 i 8.0, poželjno između 7.0 i 7.8, poželjnije između 7.2 i 7.6. U ostvarenju primeru, pufer je tris pufer sa pH od 7.4.

[0029] U jednom poželjnom ostvarenju, emulzija ulje-u-vodi sadrži najmanje jedan agens za osmolarnost.

[0030] Izraz "osmolalitet" se odnosi na koncentraciju rastvoraka u rastvoru i definiše se kao broj osmola (Osm) rastvoraka po kilogramu rastvora u jedinici Osm/kg ili mOsm/kg. Osmol (Osm) je jedinica merenja koja definiše broj mola rastvorka koji doprinose osmotskom pritisku rastvora. Osmolalitet (i osmolarnost) malih molekula može generalno da se izračuna iz njihove koncentracije u rastvoru. U slučaju jednostavnih soli, kao što je natrijum hlorid, koji u vodi u potpunosti disosuje, oba jona i (natrijumski) katjon i (hloridni) anjon doprinose osmolalitetu, i osmolalitet se može izračunato otprilike kao zbir koncentracija katjona i anjona. U slučaju kompleksnih soli kao što je natrijum fosfat, koji delimično disosuje u vodi, osmolalitet zavisi od koncentracije i pH. Zbog toga, ovde, osmolalitet je eksperimentalno određen i numeričke vrednosti osmolaliteta su izmerene vrednosti prema Ph. Eur.2.2.35.

[0031] Sličan izraz "osmolarnost" isto tako se odnosi na meru koncentracije rastvoraka u rastvoru i definisan je kao broj osmola (Osm) rastvorka po litru rastvora u jedinicama Osm/L ili mOsm/L. Tako, osmolalitet i osmolarnost datih vodenih kompozicija se povezuju sa gustinom kompozicije.

[0032] Izraz "agens za osmolarnost" generalno se odnosi na supstancu koja se rastvara u vodi kompozicije pronalaska i tako doprinosi osmolalitetu (i osmolaritetu) kompozicije. Ovde, najmanje jedan agens za osmolarnost doprinosi najvećem delu osmolaliteta u kompoziciji, npr. najmanje 90%, poželjno bar 95%, i najpoželjnije najmanje 97% osmolaliteta. Izraz "agens za osmolarnost" uključuje i penetrirajuće i ne-penetrirajuće rastvorke, tj. rastvorke koji mogu odnosno, ne mogu, proći kroz membranu osmotske ćelije. Primeri agenasa za osmolarnost su neorganske rastvorljive soli, kao što su soli natrijuma i kalijuma (npr. natrijum hlorid, kalijum hlorid), mono- i disaharidi (npr. trehaloza), i šećerni alkoholi. Primeri šećernih alkohola su glicerol, manitol, ksilitol, i sorbitol. Jedan agens za osmolarnost može da se koristi sam u oftalmološkoj kompoziciji pronalaska, ili mogu da se koriste dva ili više u kombinaciji. Na primer, neorganske rastvorljive soli i šećerni alkoholi mogu da se koriste zajedno kao najmanje jedan agens za osmolarnost. Poželjno, najmanje jedan agens za osmolarnost je ili obuhvata jedan ili više šećernih alkohola. Poželjnije, najmanje jedan agens za osmolarnost je ili obuhvata glicerol. U slučaju kada je prisutan natrijum hlorid, sadržaj narijum hlorida je poželjno ispod 0.1 tež.%, poželjnije ispod 0.05 tež.%, naročito ispod 0.01 tež.%.

[0033] Najmanje jedan agens za osmolarnost trebalo bi da bude prisutan u oftalmološkoj kompoziciji pronalaska tako da se postigne željeni osmolalitet. Osmolalitet može biti najmanje 50 mOsm/kg, poželjno bar 100 mOsm/kg, još poželjnije bar 120 mOsm/kg, npr. otprilike 150 mOsm/kg. Gornji limit osmolaliteta nije precizno ograničen. Međutim, osmolalitet generalno nije veći od 320 mOsm/kg, poželjno ne veći od 250 mOsm/kg kako bi se izbegao osmotski šok i/ili osećaj pečenja tokom primene u oko.

[0034] Kako je prethodno pomenuto, najmanje jedan agens za osmolarnost je poželjno šećerni alkohol, pre svih glicerol. Šećerni alkohol, koji je i agens za osmolarnost i kosurfaktant, može da se nalazi u količini od 0.5 do 3.5 % težine, poželjno od 1.0 do 3.0% težine, i čak još poželjnije od 1.5 do 2.0% težine oftalmološke kompozicije. Sadržaj agensa za osmolarnost koji nisu i kosurfaktanti, naročito onih koji nisu ni šećerni alkohol (naročito glicerol), kao što su mono- i disaharidi (npr. trehaloza), može biti od 0.1 do 2 % težine, poželjno od 0.3 do 1.5 % težine, i čak još poželjnije od 0.4 to 1.0% težine oftalmološke kompozicije. Ukupan sadržaj glicerola koji prelazi 3.5% težine nije poželjan, jer takav sadržaj može prouzrokovati preveliku dehidrataciju očnog tkiva, a sadržaj glicerola ispod 1.5 % težine nije poželjan jer takav sadržaj može dovesti do nedovoljnog osmolaliteta i/ili kosurfaktantnog efekta. Unutar pomenutih opsega, dovoljno visok osmolalitet može da se postigne dok se može izbeći prevelik efekat pečenja ili iritacije oka u toku aplikacije oftalmološke kompozicije u oko.

[0035] Emulzija ovog pronalaska je poželjno mikroemulzija, gde je prosečna veličina uljanih kapi manja od 1 µm, poželjnije nanoemulzija. Nanoemulzija kako se ovde navodi, znači da je veličina kapi uljanih kapljica manja od 500 nm, poželjno otprilike 100 nm do otprilike 300 nm. Veličina uljane kapi može se odrediti na u struci poznati način, poželjno foto-optičkim postupcima, kao što je tehnika dinamičkog rasipanja svetlosti, npr. korišćenjem Malvern Zetasizer nano ZS, Submicron Particle Size Analyzer N5 Beckman Coulter, ili sličnih uređaja.

[0036] Emulzija ovog pronalaska poželjno ima PDI (indeks polidisperziteta) jednak ili ispod 0.4, poželjnije jednak ili ispod 0.35. Izraz "polidisperzitet" (ili "disperzitet" kako preporučuje IUPAC) se koristi da se opiše stepen ne-uniformisanosti distribucije veličine čestica. Takođe poznat kao indeks heterogenosti, PDI je bez dimenzije i u osnovi je prezentacija raspodele veličine populacija unutar datog uzorka. Numerička vrednost PDI je u rasponu od 0.0 (za perfektno uniforman uzorak u pogledu veličine čestica) do 1.0 (za visoko polidisperzni uzorak sa populacijama višestrukih veličina čestica). Vrednosti od 0.2 i ispod se najčešće smatraju prihvatljivim u praksi za polimerno zasnovani nanočestični materijal. Kod primene za oslobađanje lekova gde se koriste nosači na bazi lipida, kao lipozomi i nanolipozomske formulacije, poznato je da se PDI od 0.3 i ispod smatra prihvatljivim i ukazuje na homogenu populaciju čestica, kao što su uljane kapi ili lipozomi

[0037] Dalje je poželjno da su emulzije ovog pronalaska stabilne tokom čuvanja od 6 meseci, tj. da nema promena njihovog fizičkog stanja tokom 6 meseci čuvanja, u opsegu temperatura između 5° i 40°C, i da naročito ne pokazuju značajan rast u veličini uljanih kapi niti razdvajanje faza.

[0038] Sve ovde indikovane količine/sadržaji su % težine (w/w), na osnovu ukupne težine emulzije, osim ako nije drugačije navedeno.

[0039] U jednom poželjnom ostvarenju, emulzija ulje-u-vodi sadrži najmanje jedan osmoprotektant (takođe u tehnici poznat kao kompatibilni rastvorci), tj. mali organski molekul sa neutralnim naelektrisanjem i niskom toksičnošću pri visokim koncentracijama, koji se ponaša kao osmolit i pomaže organizmima da prežive ekstremne osmotske stresove. Pogodna jedinjenja su poznata, npr. betaini i povezani molekuli, šećeri, polioli, i amino kiseline. Poželjni primeri su betain (glicin betain), glicin, ektoin, taurin, sorbitol, trehaloza, sarkozin, rafnoza, trimetilamin-N-oksid, glicerol, propilenglikol, butilenglikol, urea, dicikandiamid, L-karnitin, eritritol, mio-inozitol i/ili dimetil sulfoniopropionat, poželjnije glicin betain, mio-inozitol, taurin, ektoin i/ili trimetilamin-N-oksid, kao pojedinačna jedinjenja ili u kombinaciji. Osmoprotektant može da se nalazi u količini od otprilike 0.01 do 5 % težine, poželjno od otprilike 0.1 do 2.0 % težine, i čak još bolje od otprilike 0.2 do 1.0 % težine oftalmološke kompozicije.

[0040] U jednom ostvarenju, emulzija ulje-u-vodi sadrži najmanje jedan agens za regulisanje viskoziteta.

[0041] Agens za regulisanje viskoziteta koji se koristi u emulziji pronalaska može se takođe označiti kao "zgušnjivač", "poboljšivač visokziteta" ili "želirajući agens". Agens za regulisanje viskoziteta je polimerno hidrofilno jedinjenje koje je rastvorljivo u vodi, čime povećeva viskozitet rastvora. Ima karakteristike da izgrađuje flm kada se primeni na oko, koji štiti rožnjaču i povećava vreme u kom oftalmološka kompozicija ostaje na rožnjači. Agens za regulisanje viskoziteta može biti: hidroksialkilovana celuloza, alkilovana celuloza, hondroitin sulfat, poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, polietilen glikol, polisaharidi, polivinilpirolidon, hijaluronska kiselina, unakrsno povezana hijaluronska kiselina, ili soli bilo čega od navedenog. Hidroksialkilovana celuloza može biti hidroksipropilceluloza ili hidroksietilceluloza. Alkilovana celuloza može biti metilceluloza ili etilceluloza. Sem toga, agens za regulisanje viskoziteta može biti hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza, HPMC), ipak, u jednom ostvarenju, oftalmološka kompozicija pronalaska nije sadržavala HPMC. U oftalmološkoj kompoziciji pronalaska se mogu kombinovati dva ili više agenasa za regulisanje viskoziteta. Među prethodno nabrojanim agensima za regulisanje viskoziteta, hijaluronska kiselina ili njene soli i unakrsno povezana hijaluronska kiselina ili njene soli su poželjni, a hijaluronska kiselina ili njene soli su najpoželjniji.

[0042] Oftalmološka emulzija pronalaska može sadržavati jedan ili više agenasa za regulisanje viskoziteta, poželjno navedenu hijaluronsku kiselinu i/ili hijaluronat, u količini od otprilike 0.001 % do otprilike 0.1 % težine, poželjno od otprilike 0.01 % do otprilike 0.06% težine, poželjnije od otprilike 0.015 % do 0.04 % težine, i najpoželjnije od 0.020 do 0.035% težine oftalmološke emulzije. Ovi koncentracioni rasponi se odnose na zbir agenasa za regulisanje viskoziteta, ukoliko se koriste dva ili više različitih. Unutar ovog raspona, oftalmološka kompozicija kao što je formulacija kapi za oči se lagodno primenjuje i potiskuje iritaciju oka. Može se izabrati precizna koncentracija tako da se postigne željeni viskozitet oftalmološke kompozicije. Agens za regulisanje viskoziteta može da se koristi sam ili u kombinaciji dve ili više vrsta. Među prethodno nabrojanim, hijaluronska kiselina ili njene soli su posebno poželjne sa aspekta stabilnosti filma na oku i potiskivanja iritacije oka.

[0043] Molekulska težina agenasa za regulisanje viskoziteta može da se izabere tako da podesi viskozitet oftalmološke kompozicije na željeni opseg. Molekulska težina može biti unutar raspona od 100,000 do 10,000,000 Daltona, poželjno unutar raspona od 500,000 do 5000,000 Daltona, poželjnije u rasponu od 800,000 do 4,000,000 Daltona, i najpoželjnije unutar raspona od 1,000,000 do 3,000,000 Daltona.

[0044] Ove molekulske težine mogu da se kombinuju sa sadržajem jednog ili više ovde opisanih agenasa za regulisanje viskoziteta. Sadržaj se onda odnsoi na količinu agensa za regulisanje viskoziteta u datom rasponu molekulskih težina. Na primer, oftalmološka kompozicija može sadržavati od 0.01 do 0.05 % težine jednog ili više agenasa za regulisanje viskoziteta, poželjno hijaluronske kiseline i/ili hijaluronata, koji imaju molekularne težine unutar raspona od 100,000 do 10,000,000 Daltona, poželjno unutar raspona od 500,000 do 5,000,000 Daltona, poželjnije unutar raspona od 800,000 do 4,000,000 Daltona, i najpoželjnije unutar raspona od 1,000,000 do 3,000,000 Daltona. U drugom primeru, oftalmološka kompozicija može sadržavati od 0.02 do 0.04 % težine jednog ili više agenasa za regulisanje viskoziteta, poželjno hijaluronske kiseline i/ili hijaluronata, koji imaju molekularne težine unutar raspona od 100,000 do 10,000,000 Daltona, poželjno unutar raspona od 500,000 do 5,000,000 Daltona, poželjnije unutar raspona od 800,000 do 4,000,000 Daltona, i najpoželjnije unutar raspona od 1000,000 do 3,000,000 Daltona.

[0045] U jednom ostvarenju, težina prosečne molekulske težine najmanje jednog agensa za regulisanje viskoziteta (poželjno hijaluronske kiseline ili hijaluronata) je unutar raspona od 100,000 do 10,000,000 Daltona (100 kDa do 10 MDa), poželjno unutar raspona od 500,000 do 5,000,000 Daltona (500 kDa do 5 MDa), poželjnije unutar raspona od 800,000 do 4,000,000 Daltona (800 kDa do 4 MDa), i najpoželjnije unutar raspona od 1,000,000 do 3,000,000 Daltona (1 MDa do 3 MDa). Težina prosečne molekulske težine može da se odredi hromatografijom isključivanja prema veličini (SEC) u kombinaciji sa detektorom rasipanja laserske svetlosti u više uglova (MALLS) (SEC-MALS).

[0046] U poželjnom ostvarenju, oftalmološka kompozicija pronalaska sadrži hijaluronsku kiselinu ili njenu so kao najmanje jedan agens za regulisanje viskoziteta, i težina prosečne molekulske težine hijaluronske kiseline ili njene soli je unutar raspona od 100,000 do 10,000,000 Daltona, poželjno unutar raspona od 500,000 do 5,000,000 Daltona, poželjnije unutar raspona od 800,000 do 4,000,000 Daltona, čak još poželjnije unutar raspona od 1,000,000 do 3,000,000 Daltona, dalje još poželjnije unutar raspona od 1,300,000 do 2,600,000 Daltona, i najpoželjnije unutar raspona od 1,600,000 do 2,400,000 Daltona. Težina prosečne molekulske težine može da se odredi pomoću SEC-MALS.

[0047] GPC-MALLS se intenzivno koristi za karakterizaciju polimera velike molekulske težine (MW), koja koristi diferencijalni refraktometar i detektor rasipanja laserske svetlosti u više uglova (MALLS ili MALS) kao detektore za hromatografiju isključivanja prema veličini (takođe se označava kao hromatogram gel permeacije (GPC) u struci). Razdvajanje polimera se postiže pomoću SEC na osnovu različitih MW. Prosečna molekulska težina polimera se određuje pomoću MALLS na bazi različitog stepena/ugla rasipanja molekula sa različitom MW. SEC-MALLS postupak dozvoljava kontinuirano merenje molekulske težine i radijusa okretanja svake frakcije razdvojene putem SEC.Principi SEC-MALLS i protokoli odgovarajući za hijaluronsku kiselinu i druge agense za regulisanje viskoziteta su opisani kod: Ueno et al., 1988, Chem. Pharm. Bull. 36, 4971-4975; Wyatt, 1993, Anal. Chim. Acta 272: 1-40; i Wyatt Technologies, 1999, "Light Scattering University DAWN Course Manual" i "DAWN EOS Manual" Wyatt Technology Corporation, Santa Barbara, Calif.

[0048] Dinamički viskozitet oftalmološke kompozicije pronalaska može biti od 1 do 10, poželjno od 2 do 5 cP (mPa s) na 20°C određeno korišćenjem viskozimetra sa rotacionim koncentričnim cilindrom na 100 s<-1>prema Ph. Eur.2.2.10.

[0049] Oftalmološka emulzija pronalaska može dalje sadržavati pogodne aditive ili farmaceutske podloge. Primeri aditiva ili podloga su stabilizatori, kao EDTA; ili konzervansi. Primeri konzervanasa koji se često koriste u oftalmološkim kompozicijama su kvaternarna amonijum jedinjenja kao što je benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, ili polikvat. Međutim, poželjno, oftalmološka kompozicija pronalaska ne sadrži konzervans, poželjnije ne sadrži kvaternarna amonijum jedinjenja kao konzervanse. Svaki prisutan konzervans može biti sadržan kao manje od 0.001 % težine konzervansa, poželjno kvaternernog amonijum jedinjenja, kao što je benzalkonijum hlorid.

[0050] Oftalmološka emulzija pronalaska može dalje sadržavati aktivan farmaceutski sastojak, kao što je antibiotik, vitamin, kao Vitamin E, antiflogistik, analgetik, i/ili agens za smanjivanje intraokularnog pritiska ili za tretman glaukoma. Primeri antibiotika su hloramfenikol, ofoksacin, norfoksacin, moksifoksacin, i neomicin. Primeri vitamina su retinol, retinol acetat, retinol palmitat, tokoferol acetat, ili D-a-tokoferol polietilen glikol (TPGS). Primer analgetika je furbiprofen. Primeri agenasa za smanjivanje intraokularnog pritiska ili za tretman glaukoma su bimatoprost, latanoprost, travoprost, brinzolamid, i timolol, ili njihove kombinacije. U slučaju da ima takvih aktivnih agenasa u emulziji pronalaska, emulzija se može koristiti u tretmanu određenih bolesti, kao što su infekcija oka, povećani očni pritisak, ili glaukom.

[0051] Oftalmološka emulzija je za primenu u oftalmologiji. Oftalmološka kompozicija može biti za primenu u postupku lečenja, prevencije ili smanjivanja simptoma suvog oka i/ili bolesti suvog oka. Takvi simptomi uključuju osećaj stranog tela/osećaj kao da je nešto u oku, osećaj ’šljunka’ u očima – često pogoršan izjutra, zamućen vid, osećaj peckanja u očima, iritabilni očni kapci, osetljivost na svetlost, crvenilo beonjača, bol u očima, preveliko zalivanje, i bolesti koje uključuju presušujući keratokonjunktiviti, disfunkcija Meibomove žlezde, Sjogrenov sindrom, postoperativno, npr. posle operacije katarakte, LASIK, LASEK, prouzrokovan stresom okruženja, umor i vizualni stres zbog intenzivnog gledanja, npr. na ekran kompjutera, mikroskopa ili dugačkih putovanja kolima, prouzrokovano mehaničkim stresom, npr. nošenje tvrdih ili mekih kontaktnih sočiva ili dijagnostičkim intervencijama na oku. Simptomi suvog oka mogu biti blagi, umereni ili teški. Primena kompozicije prema pronalasku može voditi poboljšanju simptoma u oku, na primer poboljšanju subjektivnog komfora (veći), crvenila oka (manje), iritacije oka ili peckanja (manje), nedostatka suznog filma (popravljeno) ili vremena razlivanja suza (TBUT, minimalno 15 sekundi). Kompozicija se može primeniti na zatvoren očni kapak (sprej) ili na unutrašnju stranu donjeg očnog kapka (kapi). Kapi se potom mogu uneti u oko pokretima očnog kapka. Kompozicija se može korisno primeniti kod osoba koje nose kontaktna sočiva, ljudi sa alergijama i ljudi starijih od 40, pri čemu ove grupe češće od drugih ljudi iskuse probleme suvog oka ili probleme peckanja ili svraba očiju.

[0052] Oftalmološka emulzija ovog pronalaska generalno se primenjuje površinski u oko subjekta koje pati od bilo koje od gore navedenih indikacija. Oftalmološka kompozicija se može primeniti u oko, kao što je u kesicu konjunktive oka, subjektu kome je to potrebno. Kompozicija može da se primeni u vidu jedne doze. Ipak, poželjno, primenjuje se u dve ili više doza na dan, poželjno tri do pet puta dnevno. Može se primenjivati u oko jednom ili više puta dnevno tokom perioda od jednog dana do nekoliko nedelja (npr. do četiri nedelje), kao od jednog dana do dve nedelje ili od dva dana do sedam dana. Oftalmološka emulzija može da se primenjuje u periodima čak dužim od četiri nedelje. Ukoliko je oftalmološka emulzija formulisana u vidu formulacije kapi za oči, može se primeniti pomoću kapaljke u oko, kao u kesicu konjunktive oka.

[0053] Postupak pronalaska za pripremu oftalmološke emulzije ulje-u-vodi obuhvata korake mešanja najmanje komponenti a) do d), naime a) najmanje jednog oftalmološki prihvatljivog ulja, gde oftalmološki prihvatljivo ulje sadrži ricinusovo ulje, b) tiloksapol, c) poloksamer 188, i d) polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat; i emulgovanja mešavine smeše sa visokim smicanjem da bi se dobila emulzija, poželjno nanoemulzija. Kako su količine jedinjenja a) do d) takve kako su prethodno definisane, one mogu da se upotrebe kao u emulziji kako je poželjno prethodno opisana, tj. za finalnu oftalmološku emulziju ulje-u-vodi. Poželjno, u procesu se emulguje smeša, koja je koncentrat, poželjno 8 do 20-struki, poželjnije 10 do 16-struki, koncentrat emulzije kako je gore definisano.

[0054] To jest, u koncentratu, poželjno sadržaj tiloksapola je otprilike 0.8 tež.% do otprilike 20 tež.%, poželjnije je otprilike 1.6 tež.% do otprilike 12 tež.%, narošito otprilike 2 tež.% do otprilike 10 tež.%, npr. otprilike 3 tež.% do otprilike 8 tež.%.

[0055] U koncentratu, poželjno sadržaj poloksamera 188 je otprilike 0.24 tež.% do otprilike 20 tež.%, poželjnije otprilike 0.4 tež.% do otprilike 10 tež.%, naročito otprilike 0.64 tež.% do otprilike 4 tež.%, npr. otprilike 1 tež.% do otprilike 2 tež.%.

[0056] U koncentratu, poželjno sadržaj polioksietilen (20) sorbitan monooleata je otprilike 0.40 tež.% do otprilike 20 tež.%, poželjnije otprilike 0.8 tež.% do otprilike 12 tež.%, naročito otprilike 1.2 tež.% do otprilike 6 tež.%, npr. otprilike 2 tež.% do otprilike 4 tež.%.

[0057] U koncentratu, poželjno sadržaj kosurfaktanta, poželjno glicerola, je otprilike 0.8 tež.% do otprilike 60 tež.%, poželjnije otprilike 4 tež.% do otprilike 50 tež.%, naročito otprilike 8 tež.% do otprilike 40 tež.%.

[0058] Poželjno, bez koraka homogenizacije pod visokim pritiskom, tj. korak homogenizacije koji koristi pritisak od više od 500 bara, npr. korišćenjem Avestin Emulsifex C3 Homogenizatora ili ekvivalentne opreme u procesu. Uobičajeno, korak homogenizacije pod visokim pritiskom obuhvata nekoliko prolaženja pod pritiskom od 500 do 1500 bara ili višim.

[0059] Obično, u procesu pronalaska, jedinjenja a) do d), poželjno u vidu prvog koraka, surfaktanti b), c) i d) i poželjnije takođe kosurfaktant, najpoželjnije glicerol, se mešaju, nakon čega sledi dodavanje ulje a). Poželjno, korak dodavanja ulja se izvodi u inertnoj atmosferi, poželjno atmosferi azota, i/ili sniženog pritiska, npr. na ili ispod 0.1 bara.

[0060] Poželjno, vodena faza, najpoželjnije voda, koja može uključiti soli i pufere, dodaje se tokom koraka emulgacije. Emulzija se uobičajeno priprema korišćenjem homogenizatora, kao što je rotor-stator homogenizator. Važan parametar izvođenja u rotor-stator homogenizatorima je brzina vrha rotora (periferna brzina). Ovaj parametar je funkcija i brzine rotacije i prečnika<rotora. Brzina vrha od najmanje 10 ms-1>je primenjiva, a idealno brža npr. ≥20 ms<-1>, ≥50 ms<-1>, ≥100 ms<-1>, itd. Brzina vrha od 50 ms<-1>ili veća može se lako postići pri 10,000 rpm sa malim homogenizatorom ili pri nižim brzinama rotacije (npr. 1,000 do 2,000 rpm) sa većim homogenizatorom. Pogodni homogenizatori sa visokim smicanjem su komercijalno dostupni. Nađeno je da su takvi homogenizatori dovoljni da obezbede prikladnu nano emulziju pronalaska, i da daleko sofisticiraniji uređaji, kao što su homogenizatori pod visokim pritiskom u kojima se primenjuju pritisci od najmanje 500 bara (50 MPa), nisu neophodni kada se primenjuje specifični sistem surfaktanata.

[0061] Generalno, postupak pronalaska se izvodi na između 20°C do 60°C, poželjnije na 40°C do 60°C. Obično, vreme rada homogenizatora koje je neophodno da se dobije pogodna emulzija je 30 do 120 minuta.

[0062] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na koncentrat oftalmološke emulzije ulje-u-vodi kao što je gore definisano, naročito dobijene postupkom kako je gore definisano. Koncentrat, u toku razblaživanja, npr. faktorom 8 do 20, omogućava obezbeđivanje oftalmološke emulzije ulje-uvodi kakva je prethodno definisana. Tako, ovaj pronalazak se odnosi na oftalmološku emulziju ulje-u-vodi koja sadrži komponente u količinama kako su prethodno definisane, i dodatno koncentrat, poželjno 8 do 20 puta, poželjnije 10 do 16 puta koncentrisaniji. Takav koncentrat tako sadrži istu vrstu komponenti emulzije pronalaska, ali u 8 do 20 puta, poželjnije 10 do 16 puta većoj koncentraciji.

[0063] Takav koncentrat obezbeđuje, u toku razblaživanja sa vodom, oftalmološku emulziju ulje-u-vodi koja sadrži komponente u količinama kako su prethodno definisane. U cilju daljeg smanjivanja intenziteta uređaja u proizvodnom procesu emulzija, kao što je emulzija pronalaska, utvrđeno je da je povoljno pripremiti koncentrat emulzije, a nakon emulgovanja (homogenizacije), kojom se obezbeđuje željena nanoemulzija, koncentrat razblažiti kako bi se dobio konačni proizvod. Naročito, neočekivano je otkriveno da kada se koristi sistem surfaktanata pronalaska, veličina uljane kapi se održava suštinski konstantnom tokom razblaživanja, tj. nanoemulzija suštinski ostaje nanoemulzija, u poređenju kada se koristi sistem surfaktanata poznat u ovoj oblasti, npr. koji uključuje samo tiloksapol i poloksamer. Ovo je takođe ilustrovano u Primerima u nastavku.

PRIMERI

[0064] Ovaj pronalazak će dalje biti detaljnije opisan kroz Primere, koje ne treba shvatiti kao ograničenje pronalaska na njih.

Određivanje HLB vrednosti

[0065] HLB broj nepoznatog surfaktanta se generalno određuje eksperimentalnim merenjem prilagođenom postupku koji je razvio Grifn (JSoc Cosmetic Chemists 1, 311 326 (1949)), tj. "konvencionalnom postupku" kako je opisano u: Nollet et al, International Journal of Cosmetic Science, 2019, 41, 99-10.

[0066] U eksperimentalnom merenju, ispitivani surfaktant (obeležen kao "S") se kupluje u različitim proporcijama sa referentnim surfaktantom. Span 80 (HLB= 4.3) (Sorbitan-monooleat, CAS1338-43-8) i Tween 80 (HLB= 15) su izabrani kao referentni surfaktanti. Oni su dobro dokumentovani i u upotrebi su u kozmetičkim i farmaceutskim formulacijama mnogo godina. Ukoliko je očekivani HLB broj ’S’-a visok, kombinuje se sa Spanom 80. Ukoliko je HLB broj nizak kombinuje se sa Tweenom 80. Emulzije su pripremljene sa ovim mešavinama, vodom i parafnskim uljem (zahtevani HLB otprilike 10). Sastav pripremljenih emulzija obuhvata 5% surfaktanta (ili smeše surfaktanata), 15% ulja i 80% vode. Hidrofilni surfaktant je solubilisan u vodi a lipofilni u ulju. Svaka faza se greje na 80°C u toku 5 min. Uljana faza se disperguje u vodenoj fazi u toku 900 rpm (korišćenjem Turbotest homogenizatora od VMI Rayneri) u toku 15 min; zatim meša na 600 rpm u toku šest minuta u vodenom kupatilu na 25°C. U ovoj tački, dodaje se u vodi rastvorljiva boja (FD&C Blue No. 1) kako bi se omogućilo vizualno poređenje stabilnosti svake emulzije. Stabilnost emulzije je ispitana praćenjem prebojavanja emulzije. Što je emulzija stabilnija manje je makroskopski vidljivog razdvajanja faza i obrnuto. Stabilnija emulzija sadrži smešu surfaktanata sa HLB brojem jednakim 10. HLB broj ispitanog surfaktanta se onda računa korišćenjem jednačine:

gde mrefi HLBrefpredstavljaju masu i HLB Spana 80 ili Tweena 80. msje masa testiranog surfaktanta i mtot= ms+ mref.

Merenje pH

[0067] pH se određuje potenciometrijskim određivanjem prema EP2.2.3 na uzorku od 10 ml na 20°C.

Merenje veličine uljane kapi

[0068] Veličina uljane kapi se određuje dinamičkim rasipanjem svetlosti pomoću analizatora N5 Beckman Coulter za čestice submikronskih veličina koji je opremljen sa PCS control Softwarom

Radni parametri:

[0069]

• Vreme za uravnoteženje 2 minuta.

• Broj ponavljanja: 1

• Ugao 90°

• Vreme analize: ručno, 300 s

U odnosu na opis raspodele veličine čestica, parametar korišćen za definisanje raspona veličina sistema lipidnog nanonosača je nazvan "polidisperzitetni indeks" (PDI). Izraz "polidisperzitet" (ili "disperzitet" kako preporučuje IUPAC) se koristi da opiše stepen ne-uniformnosti raspodele veličine čestica. Takođe poznat i kao indeks heterogenosti, PDI je broj koji se računa dvoparametarskim podešavanjem na korelišuće podatke (kumulativna analiza). Ovaj indeks je bez dimenzije i skaliran tako da se vrednosti manje od 0.05 uglavnom viđaju sa visokim monodisperznim standardima. PDI vrednosti veće od 0.7 ukazuju na to da uzorak ima veoma široku distribuciju veličine čestica i najverovatnije nije pogodan da se analizira tehnikom dinamičkog rasipanja svetlosti (DLS). Različiti algoritmi raspodele čestica obrađuju podatke koji padaju između ove dve ekstremne vrednosti PDI tj., 0.05-0.7). Izračunavanja koja su korišćena za određivanje veličine i PDI parametara su definisana dokumentima ISO standarda 13321:1996 E i ISO 22412:2008.

Merenje dinamičkog viskoziteta

[0070] Određivanje dinamičkog viskoziteta za oftalmološke rastvore se izvodi pomoću viskozimetra sa rotacionim koncentričnim cilindrom (Searle type) na 20°C prema EP 2.2.10.

Materijali

[0071]

• Metalni cilindar snabdeven viskozimetrom

• Rotacioni viskozimetar Brookfeld DV3T-Rheometer ili ekvivalent

• Osovina: SC4-18

Postupak

[0072]

• Temperatura 20°C.

• Test rastvor sipati u 16ml-ski metalni cilindar, veličina uzorka 8 ml.

• Uneti cilindar u predviđeni deo na bazi viskozimetra.

• Spojiti senzor temperature sa viskozimetrom.

• Postaviti viskozimetar na osnovu.

• Uključiti instrument

• Brzina 250 rpm.

[0073] Merenje je izvedeno tri puta sa istim uzorkom. Prikazane vrednosti su prosek tri merenja.

Merenje osmolaliteta

[0074] Osmolalitet se određuje merenjem pada tačke smrzavanja prema Eur. Pharm. 2.2.35. Korišćen je mikroosmometar Löser Type6/6M. Postupak je izveden na način kako je opisao proizvođač, kako sledi:

1. Uključiti instrument i sačekati zvučni signal.

2. Napuniti centrifušku epruvetu (1.5 ml) sa 100 µl ispitivanog rastvora i staviti u termistor (temperaturno zavisni otpornik).

3. Pritiskom na dole termistor ubaciti u prostor za hlađenje.

4. Prikazuje se vrednost opadajuće temperature. Ona osigurava progresivno smrzavanje. Posle 1.5 minuta zvučni signal ukazuje da je postignuta tačka smrzavanja.

5. U potpunosti podići smrznutu iglu i uneti je u epruvetu. Posle 1 sekunde iglu vratiti u početni položaj.

6. Sačekati zvučni signal i zabeležiti vrednost prikazanu na ekranu.

7. Ukloniti epruvetu.

[0075] Merenja za određivanje analitičkih podataka su izvedena tri puta sa istim uzorkom/bočicom, i zabeležen je prosek.

[0076] Merenja su izvedena tri puta sa istim uzorkom. Prijavljene vrednosti su srednja vrednost tri merenja.

PRIMER 1

[0077] Koncentrat emulzije pronalaska kao i uporedna emulzija 1 (bez trećeg surfaktanta, ovde Tween 80; količine korišćene za preostale sastojke su podešene da kompenzuju eliminisanje ovog sastojka) su pripremljene imajući sledeći sastav:

Kompozicija:

[0078]

[0079] Emulzije su pripremljene na sledeći način:

Glicerol (kosurfaktant, glicerol anhidrovani) i surfaktanti (tiloksapol, poloksamer 188, i ukoliko ga ima, Tween 80; svi farmaceutskog stepena čistoće) se odmere u zdelu i podesi se temperatura vodenog kupatila na 60°C. Komponente se mešaju 10 minuta.

[0080] Oftalmološki prihvatljivo ulje (ricinusovo ulje) se izruči u zdelu nakon zaustavljanja miksera, a zatim se propusti azot. Ulje se meša sa drugim komponentama pod sniženim pritiskom (ispod 0.1 bar) u toku 10 minuta.

[0081] Doda se voda čija je temperatura 60°C, i u momentu kada voda dospe do mešavine ulja i surfaktanata, mikser se podesi na najmanje 1000 rpm. Količina vode se doda za otprilike 10 minuta, dok se temperatura održava na 60°C (hlađanje kupatila se podesi na 42°C /-2°C). Ovi uslovi se održavaju 2 sata.

[0082] Za sledeći korak hlađenja, mikser se podesi na otprilike 200 rpm, i temeperatura hlađenja se podesi na 20°C, dok proizvod ne stigne na 36°C (otprilike 1 sat). Proizvod se onda povuče pod atmosferom azota.

PRIMER 2

[0083] Da bi se pripremila konačna emulzija, koncentrat se razblaži otprilike 16 puta korišćenjem Tris pufera (oko 0.08 tež.%) sa pH od 7.1.

[0084] Određene su sledeće karakteristike emulzija:

[0085] Radi poređenja, koncentrat komparativne emulzije 1 je takođe razblažen sa Tris puferom koji sadrži 0.2 tež.% Tween-a 80. Međutim, veličina uljanih kapljica i PDI su bili slični komparativnoj emulziji posle razblaživanja.

[0086] Tako, sistem surfaktanta pronalaska dozvoljava izradu ulje-u-vodi koncentrata baš kao i emulzije koja ima savršenu veličinu uljanih kapljica (nanoemulzija) i usku raspodelu veličine uljanih kapljica (vidi Sliku 1) a da nije neophodna primena skupe homogenizacije pod visokim pritiskom. Uporedna emulzija ispoljava značajno slabija svojstva (vidi Sliku 2).

PRIMER 3

[0087] Koncentrat emulzije pronalaska kao i komparativne emulzije 2 (koja sadrži treći surfaktant koji ima HLB od 8.6, tj. Span 20 (Sorbitan monolaurat)) su pripremljeni u maloj seriji primenom laboratorijskog emulgatora (10000 rpm).

[0088] Određene su sledeće karakteristike emulzija:

[0089] Tako, sistem surfaktanta pronalaska dozvoljava izradu ulje-u-vodi koncentrata baš kao i emulzije koja ima savršenu veličinu uljanih kapljica (nanoemulzija) i usku raspodelu veličine uljanih kapljica, koje su superiorne u poređenju sa korišćenjem različitog trećeg surfaktanta.

PRIMER 4

[0090] Stabilnost emulzije pronalaska je ispitana 6-mesečnim testom (180 dana). Uzorci volumena 10 ml su čuvani u polietilenskim bocama na 25°C±2°C / 40%±5% RH odnosno, na 40°C±2°C / 25% RH.

[0091] Rezultati su zbirno prikazani u nastavku:

[0092] Kako je potvrđeno ispitivanjem stabilnosti, emulzija pronalaska se pokazala savršeno stabilnom tokom 6 meseci skladištenja čak i pod zahtevnim uslovima.

Claims (12)

Patentni zahtevi

1. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi koja se sastoji od:

a) najmanje jednog oftalmološki prihvatljivog ulja, gde oftalmološki prihvatljivo ulje sadrži ricinusovo ulje,

b) tiloksapola,

c) poloksamera 188, i

d) polioksietilen (20) sorbitan mono-oleata.

2. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi prema zahtevu 1, naznačena time, što je sadržaj oftalmološki prihvatljivog ulja oko 0,5 do 2 tež.%, sadržaj tiloksapola oko 0,1 do oko 1 tež.%, a sadržaj poloksamera koji ima HLB vrednsot jednaku ili veću od 18 je oko 0,05 do oko 1 tež.%.

3. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je oftalmološki prihvatljivo ulje suštinski bez mineralnog ulja i triglicerida srednjeg lanca.

4. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što se oftalmološki prihvatljivo ulje suštinski sastoji od ricinusovog ulja.

5. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je nejonski surfaktant d) prisutan u količini od oko 0,05 do 0,5 tež.%.

6. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što emulzija dalje sadrži najmanje jedan kosurfaktant, poželjno glicerol.

7. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što emulzija dalje sadrži najmanje jedno sredstvo za osmolarnost.

8. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što emulzija dalje sadrži najmanje jedan ili više agenasa za regulisanje viskoziteta odabranih iz grupe koju čine hidroksialkilovana celuloza, hondroitin sulfat, poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, polietilen glikol, polisaharidi, polivinilpirolidon, hijaluronska kiselina, umrežena hijaluronska kiselina, i njihove soli, poželjno hijaluronska kiselina i njene soli, poželjno u količini od 0,001 do 0,1 tež.%, poželjno od 0,015 do 0,06 tež.%, poželjnije od 0,02 do 0,04 tež.%, a najpoželjnije od 0,025 do 0,035 tež.%.

9. Oftalmološka emulzija ulje-u-vodi prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što emulzija dalje sadrži najmanje jedan ili više osmoprotektora odabranih iz grupe koju čine glicin betain, mio-inozitol, taurin, ektoin i/ili trimetilamin-N-oksid.

10. Postupak za pripremu oftalmološke emulzije ulje-u-vodi obuhvata korake mešanja najmanje komponenata a) do d):

a) najmanje jedno oftalmološki prihvatljivo ulje, gde oftalmološki prihvatljivo ulje sadrži ricinusovo ulje,

b) tiloksapol,

c) poloksamer 188, i

d) polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat; i

emulgovanja smeše korišćenjem mešanja sa visokim smicanjem da bi se dobila nanoemulzija.

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačena time, što je oftalmološka emulzija ulje-u-vodi kao što je definisana u ma kom od zahteva 1 do 9.

12. Koncentrat oftalmološke emulzije ulje-u-vodi koji se može dobiti postupkom prema zahtevu 10, koji nakon razblaživanja, daje oftalmološku emulziju ulje-u-vodi kao što je definisano u ma kom od zahteva 2 do 9.