RS66642B1 - Proizvod koji omogućava formiranje terapijskog implanta u telu subjekta - odgovarajući implant i kompozicija - Google Patents

Description

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na proizvod koji omogućava ubrizgavanjem formiranje jednog čvrstog implanta u telu nekog subjekta, kompoziciju dobijenu iz proizvoda, jedan implant formiran ubrizgavanjem proizvoda kao i jedan postupak za proizvodnju proizvoda,

[0002] Članak pod naslovom stvaranje jednog alkoholnog etilceluloznog sklerozirajućeg gela koji se koristi za lečenje venskih anomalija, objavljen u martu 2001. godine u časopisu Pharm Clin, tom 20, br.1 u martu 2001. godine opisuje rastvor koji sadrži vodu, etanol i etilcelulozu. Na sobnoj temperaturi, ovaj rastvor je dovoljno tečan da se ubrizgava u neku venu na nivou određene venske anomalije koja se tretira. U kontaktu sa krvlju, rastvor formira čvrsti talog koji blokira krvni sud ili venu i omogućava alkoholu da prođe iz taloga ka zidu vene, koji se tako tretira sklerozirajućim već poznatim dejstvom etanola.

[0003] Publikacija sa nazivom „Radio-neprozirni etilceluloza-etanol je sigurno i efikasno sredstvo za sklerozaciju venskih anomalija”, objavljena 7. avgusta 2011. godine, u časopisu European Radiology, SPRINGER, tom 21, br.12, strane od 2647 do 2656, opisuje emulziju od jednog gela od etilceluloze i Lipiodola<®>, od jednog jodiranog kontrastnog sredstva, koje se ubrizgava i koristi kao sredstvo za sklerozaciju. Kontrastno sredstvo se koristi za lociranje mase formirane u telu emulzijom koja je reagovala sa krvlju. Kontrastno sredstvo ostaje zarobljeno u implantu tako formiranom; jednostavno dozvoljava lokaciju implanta.

[0004] Pored toga, publikacija „Lečenje venskih anomalija: prvo iskustvo sa novim sklerozirajućim agensom - multicentrična studija”, objavljena 28. decembra 2010. godine u European Journal of Radiology, ELSEVIER SCIENCE, tom 80, br.3, strane e366-e372, opisuje multicentričnu studiju koja se odnosi na jedan etanol-etilcelulozni gel, koji se koristi kao sredstvo za sklerozaciju. Ovaj gel se ubrizgava i formira masu koja, zbog etanola koji sadrži, ima sklerozirajuću moć. Injekciji gela prethodi injekcija kontrastnog sredstva kako bi se otkrio položaj igle i procenila količina gela koji se ubrizgava. Pomeranje kontrastnog sredstva oko mase, formirane taloženjem gela u kontaktu sa krvlju, omogućava lociranje ove mase. Utvrđeno je da je količina etanola koja prelazi iz mase u telo mala.

[0005] Osim sklerozirajućeg efekta koji daje etanol, masa formirana taloženjem gela etilceluloze i etanola u kontaktu sa krvlju nema drugog terapijskog efekta.

[0006] Jedna od svrha predmetnog pronalaska je, dakle, da predloži proizvod, kao što je definisano u patentnim zahtevima, koji omogućava da se dobije jedna ubrizgavajuća kompozicija sposobna s jedne strane, da formira čvrsto telo ili implant kada se jednom ubrizga u telo subjekta i, s druge strane, da se isporuči aktivno jedinjenje ili farmakološki aktivna supstanca.

[0007] Sledeća svrha predmetnog pronalaska je da obezbedi proizvod, kao što je definisano u patentnim zahtevima, koji obezbeđuje ubrizgavajuću kompoziciju sposobnu da formira čvrsto telo ili implant kada se ubrizga u organizam subjekta i koji ima pouzdan rok trajanja.

[0008] Sledeća svrha predmetnog pronalaska je da predloži proizvod kao što je gore navedeni, koji se može nalaziti u organizmu subjekta, tokom ubrizgavanja i/ili nakon ubrizgavanja.

[0009] Sledeća svrha predmetnog pronalaska je da obezbedi proizvod koji može da se ubrizga kao što je definisano u patentnim zahtevima, koji formira implant u telu subjekta u koji se ubrizgava i koji pokazuje bar jednu terapijsku akciju sa smanjenom količinom aktivne supstance.

[0010] Sledeća svrha pronalaska je da obezbedi proizvod kao što je definisano u patentnim zahtevima koji formira implant u telu subjekta u koji se ubrizgava i koji oslobađa najmanje jednu aktivnu supstancu na ograničenom području u organizmu subjekta.

[0011] Sledeća svrha predmetnog pronalaska je da obezbedi jedan ubrizgavajući proizvod kao što je definisano u patentnim zahtevima koji formira implant u telu subjekta u koji se ubrizgava i koji može da poprimi oblik prilagođen organizmu subjekta, posebno kada se implant formira u nekoj šupljini, npr. kosti, a može da posluži i kao materijal za punjenje.

[0012] Sledeća svrha predmetnog pronalaska je da predloži neki ubrizgavajući proizvod kao što je definisano u patentnim zahtevima, sposoban da formira u telu subjekta implant čiji samoformirajući otisak prati pukotinu ili šupljinu koja treba da se popuni u koju je proizvod ubrizgan.

[0013] Sledeća svrha predmetnog pronalaska je da obezbedi jedan ubrizgavajući proizvod, kao što je definisano u patentnim zahtevima, koji je u stanju da formira implant u organizmu subjekta u koji se ubrizgava i koji ima nekoliko farmakoloških i/ili terapijskih aktivnosti.

[0014] Dalja svrha predmetnog pronalaska je da obezbedi ubrizgavajući proizvod, kao što je definisano u patentnim zahtevima, koji je u stanju da formira implant u organizmu subjekta u koji se ubrizgava, pri čemu navedeni implant ne zahteva operaciju da bi se uklonio.

[0015] Ovaj predmetni pronalazak predlaže jedan proizvod, kao što je definisano u patentnim zahtevima koji omogućava formiranje ubrizgavanjem jednog čvrstog implanta u organizmu nekog subjekta, pri čemu taj navedeni proizvod sadrži osnovnu kompoziciju, farmaceutski prihvatljivu, koja sadrži barem jedan rastvarač i barem jedan prvi polisaharid rastvorljiv u tom rastvaraču, pri čemu je ta osnovna kompozicija sposobna da formira talog u kontaktu sa jednim mogućim fiziološkim rastvorom.

[0016] Karakteristično prema pronalasku, on sadrži, pored ostalog, određenu količinu barem jedne aktivne supstance, farmaceutski prihvatljive u obliku praha, izabranu od:

● baktericidnih/antiseptičkih/antifungalih jonskih i rastvorljivih ili mešajućih sredstava u tom navedenom rastvaraču, kao što su eozin i metilen plavo i kalijum jodid;

● antibiotika, faktora rasta, hidroksiapatita, hormona, anti-tumorskih sredstava, mitotičkih inhibitora, inhibitora topoizomeraze, antikancerogenih sredstava i smeša od barem dve od navedenih aktivnih supstanci

tako da je ta količina aktivne supstance pomešana sa tom osnovnom kompozicijom ili upakovana odvojeno od te osnovne kompozicije, tako da smeša formirana od te osnovne kompozicije i ta navedena količina aktivne supstance ima viskoznost koja dozvoljava ubrizgavanje te smeše i tako da navedena smeša formira talog u kontaktu sa vodenim rastvorom, eventualno slanim rastvorom, omogućavajući da se navedeni implant formira u organizmu subjekta u koje se ubrizgava i da se proširi navedena aktivna supstanca u medijum koji okružuje implant: i taj navedeni prvi polisaharid je etilceluloza i navedeni rastvarač je izabran od etanola i smeša vode i etanola koje sadrže etanol najmanje 50% svoje zapremine, a povoljnije najmanje 90% svoje zapremine.

[0017] Zasluga je podnosioca predmetne prijave patenta što je utvrđeno da je moguće dodati u osnovnu kompozicija jednu farmaceutski aktivnu supstancu koja se može rastvoriti u toj osnovnoj kompoziciji, a razlikuje se od rastvarača u osnovnoj kompoziciji. Smeša osnovne kompozicije i aktivne supstance ima viskoznost koja je čini sposobnom za ubrizgavanje na sobnoj temperaturi ili nakon eventualnog zagrevanja. Kada se smeša formira komponentama proizvoda ubrizganog u organizam subjekta, smeša se taloži u kontaktu sa bilo kojim hidriranim tkivom i vodenim rastvorom (krv i/ili limfa) i formira masu koja se zove implant koji sadrži aktivnu supstancu. Ovaj implant je sačinjen od pahuljastog taloga, stoga je mekan i može formirati masu koja prati konture šupljine u koju je smeša proizvoda ubačena. Proizvod formira implant čiji samoformirani otisak prati udubljenje ili šupljinu koju treba popuniti u koju je proizvod ubrizgan. Budući da je implant elastičan, ne oštećuje okolna tkiva.

[0018] Farmaceutska akcija implanta može dolaziti samo od aktivne supstance; takođe može biti barem delimično preneta rastvaračem. Ako rastvarač i aktivna supstanca imaju istu terapijsku aktivnost, moguće je mudro dozirati količinu aktivne supstance i količinu rastvarača. Rastvarač će ostati u implantu dok će aktivna supstanca da se raširi u okolinu oko implanta i proizvodiće terapijski efekat na većem području. Tako se dobija ista terapijska aktivnost raspoređena tokom vremena i na širem području. Ako rastvarač i aktivna supstanca imaju različitu farmaceutsku aktivnost, implant će pokazati više farmaceutskih aktivnosti raspoređenih tokom vremena i/ili na različitim područjima organizma subjekta.

[0019] Baktericidno/antiseptično/antifungalno jonsko stredstvo(a) su u obliku praha i poželjno rastvorljivi u navedenom rastvaraču. Dodavanje takve jedne čvrste supstance ne menja viskoznost osnovne kompozicije.

[0020] Prema posebno povoljnom tehničkom rešenju, proizvod uvek sadrži najmanje jednu aktivnu supstancu izabranu iz baktericidnih/antiseptičkih/antifungalnih sredstava, posebno metilen plavog, eozina i kalijum jodida, od kojih se ovaj poslednji može uvesti u obliku tinkture joda.

[0021] Ova jedinjenja, takođe, imaju prednost što su obojena. Kada prođu kroz telo, oni boje ćelije u koje će prodreti. Ove ćelije mogu postati nekrotične i zahtevaju naknadno isecanje. Ovo poslednje je lako izvesti zbog obojenosti tkiva koja treba ukloniti.

[0022] Pored toga, gore navedena jedinjenja se, takođe, suše i dopunjuju ulogu rastvarača kada je to etanol. Etanol ne može migrirati u neki organizam zbog visoke stabilnosti taloga koji formira naročito sa etilcelulozom.

[0023] Kada osnovna kompozicija sadrži etanol, eventualno pomešan sa 10% ili manje vode, i etilcelulozom, a aktivna supstanca je jonski i rastvorljivi etanol i/ili voda, dva terapijska efekta se dobijaju u dve oblasti. U stvari, smeša etilceluloze i etanola formira stabilne i homogene vodonične veze etanola i etilceluloze. Aktivna supstanca je vezana za ovu smešu samo Van der Valsovim silama, koje su najmanje moguće; stoga se substanca proširuje u okolinu.

[0024] Ovaj efekat se postiže posebno kada se metilen plavo i/ili eozin i/ili kalijum jodid koji se mogu naći u obliku jodne tinkture, a posebno metilen plavo ili eozin, koriste kao aktivna supstanca. Ove supstance imaju isušujuća i antiseptička svojstva i takođe funkcionišu kao boja. Celina implant nekrotično ciljno tkivo je stoga vidljiva golim okom ili tokom ultrazvuka ili endoskopskog pregleda i može se lako ukloniti, na primer, hirurškim zahvatom. Aktivna supstanca se širi izvan implanta, eliminiše potencijalne klice na većem području, dodatno stimulišući imuni sistem subjekta. Takođe se širi u ćelije koje dodiruju implant osmozom. Rastvarač ostaje u implantu, ali kada je hidrofilan, posebno osmozom privlači vodu sadržanu u citoplazmi ćelija koje okružuju implant.

Prvi polisaharid i drugi polisaharid, kada su prisutni, pojačavaju migraciju vode iz citoplazme okolnih ćelija u implant: ćelije koje ostaju bez citoplazmatske vode umiru. Metilen plavo, eozin i kalijum jodid ili jodna tinktura dodatno pojačavaju fenomen dehidracije ćelija u kontaktu sa implantom. Stoga postoji sinergija između polisaharida (a) i metilen plavog, eozina, kalijum jodida ili jodne tinkture. Kada je rastvarač hidrofilan, kao što je slučaj sa etanolom čistim ili u rastvoru u vodi, postoji sinergija između ovog rastvarača i najmanje jednog ili oba gore navedena elementa (tj. polisaharida ili gore navedenih boja)

[0025] Implant će stoga isušiti okolne ćelije (isprazniti citoplazmu ćelija) i na taj način izazvati sklerozu implantiranog ciljnog tkiva.

[0026] Isto važi i za bilo koju jonsku aktivnu supstancu ili svaku kombinaciju jonskih aktivnih supstanci. Svaka aktivna supstanca ili smeša aktivnih supstanci poželjno se koristi u obliku praha, koji se meša sa osnovnom kompozicijom da bi se formirao rastvor ili suspenzija ili čuva odvojeno od osnovne kompozicije kako bi se izbegla moguća degradacija usled reakcije sa drugim sastojcima osnovne kompozicije.

[0027] Kada proizvod sadrži hidroksiapatit, on može da formira suspenziju sa osnovnom kompozicijom. Podnosilac zahteva je u stvari pokazao da hidroksiapatit formira stabilan rastvor u osnovnoj kompoziciji koji sadrži etanol eventualno pomešan sa vodom kao što je opisano u daljem tekstu, i sa etilcelulozom.

[0028] Konačno, određene komponente proizvoda pronalaska mogu dati nekoliko funkcija formiranom implantu. Dakle, navedena baktericidna/antiseptička/jonska antifungalna sredstva su, takođe, boje; smatraju se kontrastnim sredstvima jer omogućavaju da se implant lokalizuje tokom ultrazvuka ili celioskopije.

[0029] Takođe, neki lekovi protiv raka mogu poslužiti i kao kontrastna sredstva kada ostanu u implantu. Isto važi i za radionuklide, koji mogu imati terapijsko/farmakološko dejstvo i služiti kao kontrastna sredstva.

[0030] Količina aktivne supstance nije ograničena prema pronalasku; na primer, ona može predstavljati više od 50% mase osnovne kompozicije. To rezultira implantom sa homogenom koncentracijom aktivnih supstanci u bilo kojoj zapremini.

[0031] Implant se može formirati u bilo kojoj šupljini ili u bilo kom organu ili tkivu, mekom ili tvrdom, do kojih se dolazi iglom ili kateterom. Dakle, smeša sastojaka proizvoda pronalaska može se ubrizgati, na primer, u venu ili krvni sud, u eventualno maligni tumor, cistu ili u koštanu šupljinu na takav način da ga popuni i/ili podstakne njegovu rekonstrukciju formiranjem novog koštanog materijala. Veličinu implanta je lako kontrolisati jer direktno zavisi od količine kompozicije prema pronalasku ubrizgane u organizam subjekta.

[0032] U slučaju tumora, posebno malignog tumora, moguće je da se ubrizgavanjem smeše dobijene pomoću proizvoda pronalaska na periferiji tumora skleroziraju krvni sudovi koji snabdevaju tumor. Tako se dobija prvi terapijski efekat zbog aktivne supstance, koja može biti lek protiv raka, a drugi terapijski efekat sušenjem (uništavanjem) krvnih sudova i tumorskih ćelija kontaktom, na primer, kada je rastvarač etanol ili smeša vode i etanola, a proizvod takođe sadrži metilen plavo ili eozin ili kalijum jodid u dovoljnim količinama da se postigne efekat sušenja, skleroziranja i destrukcije. Pored toga, dobija se obojeni implant koji, takođe, boji tkivo u kojem je implantiran (implantirani tumor, na primer). Cela stvar je vidljiva golim okom, što omogućava lociranje i implanta i tumora, kada se implant formira u tumoru.

[0033] Navedeni prvi polisaharid je etilceluloza. Posebno stabilni sklerozirajući gelovi se dobijaju sa čistim etanolom ili u rastvoru sa vodom kao što je opisano u daljem tekstu.

[0034] Navedeni rastvarač se bira iz smeša etanola i vode i etanola koje sadrže najmanje 50% zapreminskih etanola i poželjno najmanje 90% zapreminskih etanola, smeše vode i etanola koje sadrže najmanje 50% zapreminskih etanola i poželjno najmanje 90% zapreminskih etanola. Etilceluloza tako proizvodi stabilne gelove sa sklerozirajućim dejstvom etanola.

[0035] Prema jednom tehničkom rešenju, proizvod sadrži pored ostalog i drugi polisaharid izabran iz sluzi, uključujući, između ostalog, agar-agar i pektine, a poželjno od pektina, a pored toga, najmanje jedan radionuklid koji se može koristiti u terapiji, poželjno u takvoj količini da je ceo radionuklid zarobljen u tom navedenom drugom polisaharidu, smeša te navedene osnovne kompozicije, te navedene aktivne supstance, tog drugog navedenog polisaharida i tog navedenog radionuklida ima viskoznost koja dozvoljava ubrizgavanje te navedene smeše i ta navedena smeša formira jedan talog u kontaktu sa vodenim rastvorom eventualno fiziološkim rastvorom.

[0036] Kada proizvod sadrži jedan radionuklid ili jedno kontrastno sredstvo, poželjno je da su u podeljenom obliku (prah ili granule) kako se ne bi promenila viskoznost smeše koja omogućava formiranje implanta. Radionuklid, takođe, može da bude prisutan u odsustvu drugog polisaharida. Podnosilac zahteva je pokazao da formirani talog čini trodimenzionalnu mrežu sličnu onoj kod hidrofilnog pamuka. Radionuklid ili druga aktivna supstanca u obliku praha je imobilisana u mreži koju formira talog, što sprečava njegovu migraciju u organizam subjekta i koncentriše njegovu aktivnost oko područja u blizini implanta. Prisustvo drugog polisaharida ipak omogućava da se podrži održavanje radionuklida u implantu. Poželjno, proizvod sadrži pored ostalog i jedno kontrastno sredstvo i/ili jednu boju.

[0037] Poželjno je da se koristi kompozicija sa osnovom od etilceluloze i etanola kao što je gore opisano i od pektina kao drugog polisaharida. Pektin je sposoban da zarobljava radionuklide, tako da njegovo prisustvo pojačava mehaničko zarobljavanje u mreži formiranoj talogom / implantom.

[0038] Proizvod, takođe, može da uključuje neradioaktivno kontrastno sredstvo, kao što je jodirano ulje na primer.

[0039] Prema jednom tehničkom rešenju, odnos mase aktivne supstance prema osnovnoj kompoziciji je približno jednak ili veći od 0,15. U slučaju eozin ili metilen plavog u kompozicija sa osnovom od etilceluloze i etanola, dobija se zadovoljavajuća rasprostranjenost eozin ili metilen plave u okolini koja okružuje implant, implant ostaje obojen i stoga se lako lokalizuje.

[0040] Prvi polisaharid je etilceluloza i navedeni rastvarač je izabran od etanola i voda-etanol smeša koje sadrže etanol najmanje 50% zapreminskih, a posebno najmanje 90% zapreminskih.

[0041] Prema jednom tehničkom rešenju koji se može kombinovati sa bilo kojim od predhodno navedenih načina tehničkih rešenja, proizvod takođe sadrži, pored ostalog, uređaj za ubrizgavanje, navedena količina aktivne supstance i/ili navedeni drugi polisaharid, eventualno pomešan sa navedenim radionuklidom, je/su spakovani odvojeno od navedene osnovne kompozicije, poželjno u obliku praha, i pogodni su za mešanje sa osnovnom kompozicijom u navedenom uređaju za ubrizgavanje. Radionuklid služi kao kontrastni element i može se koristiti za lečenje, na primer, raka zbog zraka koje emituje.

[0042] Za potrebe predmetnog pronalaska, uređaj za ubrizgavanje je, na primer, špric na koji je montirana igla dužine i prečnika koji su prilagođeni za mesto ubrizgavanja, kateter na koji je montirana igla ili uređaj za brahiterapiju.

[0043] Odnos mase drugog polisaharida / prvog polisaharida nije ograničen prema pronalasku; na primer, on je manji ili jednak 1/20.

[0044] Prema jednom drugom tehničkom rešenju koji se može kombinovati sa bilo kojim od gore navedenih tehničkih rešenja, proizvod takođe sadrži gas koji je hemijski inertan u odnosu na navedenu osnovnu kompoziciju i navedene aktivne supstance, navedeni gas formira dvofaznu smešu sa navedenim osnovnom kompozicijom, navedenom aktivnom supstancom, eventualno sa drugim polisaharidom i eventualno sa radionuklidom, smeša navedenog gasa, navedene osnovne kompozicije, navedene aktivne supstance, navedenog eventualno drugog polisaharida i navedenog eventualnog radionuklida ili kontrastnog sredstva ili boje ima viskoznost koja dozvoljava ubrizgavanje te navedene smeše, a ta navedena smeša formira talog u kontaktu sa vodenim rastvorom koji može biti fiziološki rastvor.

[0045] Gas formira mehuriće koji se mogu detektovati ultrazvukom, na primer.

[0046] Tamo gde osnovna kompozicija sadrži hidroksiapatit, količina hidroksiapatita nije ograničena. Povoljno, proizvod sadrži količinu hidroksiapatita koja je u suštini jednaka ili manja od količine navedenog prvog polisaharida. Hidroksiapatit formira suspenziju sa osnovnom kompozicijom i bilo kojim drugim komponentama proizvoda. Kada se proizvod taloži da formira implant, hidroksiapatit se širi po talogu, koji formira trodimenzionalnu mrežu koju posebno mogu kolonizovati osteoblasti. Ovaj tip implanta je pogodan za rekonstrukciju kostiju.

[0047] Predmetni pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja sadrži jednu farmaceutski prihvatljivu osnovnu kompoziciju koja sadrži najmanje jedan rastvarač, najmanje jedan prvi polisaharid rastvorljiv u navedenom rastvaraču, navedena osnovna kompozicija je sposobna da formira talog u kontaktu sa vodenim rastvorom koji može biti fiziološki rastvor i koji karakteristično sadrži:

● određenu količinu najmanje jedne aktivne supstance u obliku praha, koji je izabran od:

● baktericidnih/antiseptičkih/gljivičnih jonskih i rastvorljivih sredstava u navedenom rastvaraču kao što su eozin i metilen plavo i kalijum jodid;

● antibiotika, faktora rasta, hidroksiapatita, hormona, antitumorskh sredstava, antimitotika, inhibitora topoizomeraze, antikancerogenih sredstava i smeša najmanje dve od navedenih aktivnih supstanci i navedena farmaceutska kompozicija ima viskoznost koja omogućava njeno ubrizgavanje i tako formira talog u kontaktu sa vodenim rastvorom, eventualno fiziološkim rastvorom.

[0048] Poželjno, kompozicija može da uključuje drugi polisaharid izabran iz sluzi, od kojih naročito agar-agar i pektine, i poželjno iz pektina, i ubrizgava se (zbog svoje viskoznosti).

[0049] Kompozicija, takođe, može da uključuje, između ostalog, najmanje jedan radionuklid koji se može koristiti u terapiji i/ili eventualno jedno kontrastno sredstvo i/ili boju i može se ubrizgavati (zbog svoje viskoznosti).

[0050] Poželjno je da su sve aktivne supstance, uključujući antibiotike, antitumorske lekove i lekove protiv raka, anjonske kako bi izašle iz taloga formiranog implantom.

[0051] Predmetni pronalazak se, takođe, odnosi na implant dobijen potpunim ili delimičnim taloženjem navedene kompozicije.

[0052] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na proceduru za proizvodnju farmaceutski prihvatljivog kompozicije pri čemu,

● se priprema osnovna kompozicija;

● mućkanjem se rastapa na sobnoj temperaturi u navedenoj aktivnoj supstanci, navedena aktivna supstanca u obliku praha i/ili navedeni drugi polisaharid u obliku praha eventualno pomešan sa navedenim radionuklidom u obliku praha.

[0053] U celom ovom patentu, kao primer, kao lekove protiv raka možemo navesti soli platine kao što su na primer cis• diamindihloroplatina(II) ili cisplatin, (R,R)-1,2-diaminocikloheksan (etandioat-O,O) platina ili oksaliplatin, ciklobutan-dikarboksiloplatina ili karboplatin, [2-(aminometil)ciklobutil]metanamin; 2-oksidopropanoat; platina (4+) ili lobaplatin, koji su takođe neprozirni za rengenske zrake i onda mogu da deluju i kao kontrastno sredstvo.

[0054] Ostali agensi protiv raka uključuju radionuklide izabrane od fosfora 32, talijuma, teknecijuma, stroncijuma 89, indijuma, itrijuma 90, joda 131, holmijuma 166, renijuma 186 i 188, bakra 67, samarijuma 153, lutecijuma 177, disprozijuma 165, galijuma i cezijuma i jedinjenja čiji molekuli sadrže radioaktivni atom izabran iz gore navedenih radionuklida. Ove supstance, takođe, mogu da deluju kao kontrastno sredstvo.

[0055] Ostali neiscrpni primeri faktora rasta uključuju eritropoietin, GM-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita makrofaga) i GCSF (faktor stimulacije kolonije granulocita).

[0056] Možemo, takođe, navesti kao primer antibiotika, bez ograničenja, jedinjenja porodice penicilina koja su rastvorljiva u etanolu, kao što su benzilpenicilin (penicilin G), benzatin benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin (penicilin V), aminopenicilini (penicilin A), penicilini otporni na peniciliaze ili (penicilin M), karboksipenicilini, ureidopenicilini, amidinopenicilini. Primeri antibiotika koji se mogu koristiti u predmetnom pronalasku uključuju cikline, aminoglikozide, makrolide, kinolone, fucidin (protiv stafilokoka), linkozamide, fenikolne antibiotike, sulfamide, kombinacije sulfamida i trimetoprima, sinergistine i forsfomicin. Ove supstance će biti u obliku praha kako bi se postigla stabilna smeša.

[0057] Proizvod pronalaska, kompozicija pronalaska i implant pronalaska mogu se koristiti za lečenje krvnih sudova (uništavanje krvnih sudova niskog protoka), za lečenje diskus hernije, za lečenje raka kao što su rak štitne žlezde, rak prostate, u rekonstrukciji kostiju, u lečenju benignih cisti i u lečenju dobro izolovanih benignih ili malignih tumora.

[0058] Na primer, kada proizvod pronalaska uključuje radionuklid, ovaj radionuklid je prisutan u količini koja je efikasna jer ima terapijsko dejstvo. Maksimalna zapremina ubrizgane smeše može biti 5ml, na primer. Rezultat je implant koji ima terapijsku aktivnost zbog gama zraka koje emituje i lako se pronalazi.

[0059] Polisaharidi, posebno celuloza i njeni derivati, imaju poznata antibakterijska svojstva koja mogu poboljšati ili dopuniti aktivnost aktivne supstance i/ili rastvarača.

[0060] Štaviše, podnosilac prijave je utvrdio da su sluzi, posebno pektini, sposobni da blokiraju teške metale i radionuklide. Prisustvo pektina ili druge sluzi omogućava formiranje implanta koji ima antikancerogenu aktivnost usled gama zračenja radionuklida zarobljenog/ih u pektinu ili ovoj drugoj sluzi; radionuklidi su, takođe, kontrastna sredstva. Područje delovanja implanta može se lako ograničiti zapreminom implanta, koja je direktno određena količinom farmaceutske kompozicije prema pronalasku ubrizgane u organizam subjekta. Postavljanje implanta vrši se istovremeno sa njegovim formiranjem, tj. ubrizgavanjem; manje je invazivno od mikrokapsula koje sadrže radionuklid, posebno zbog formiranja ljuskavog i stoga elastičnog taloga kao što je prethodno objašnjeno. Pored toga, može se dobiti implant koji popunjava i isušuje cistu, čineći je takođe lakše uočljivom ili uočljivom pomoću nekog drugog postupka detekcije. Može se dobiti i implant koji se formira oko ciste ili tumora i formira jednu izbočinu. Terapijsko dejstvo se zatim dobija prvo na području kontakta između implanta i ciste/tumora. U slučaju tumora, prisustvo implanta će mobilizirati imuni sistem da podstakne njegovo uništavanje.

[0061] Podnosilac prijave je, takođe, istakao da pektini pomešani sa rastvorima etilceluloze mogu biti sterilisani bez većeg uništavanja mreže koju formira pektin, koji je isprepleten sa onim koje formira etilceluloza.

Definicije

[0062] Izraz „ubrizgavajući” odnosi se na kompoziciju sa viskozitetom merenim rotacionim reometrom kao što je naznačeno u nastavku na 25 °C koji je približno jednak ili manji od 600 Pa.s, poželjno približno jednak ili manji od 300 Pa.s.

[0063] Izraz „aktivna supstanca” označava farmaceutski prihvatljivu supstancu koja ima medicinski efekat na živi organizam, koja može biti terapijska (kurativno lečenje patologije) ili profilaktička, supstanca koja može jednostavno poboljšati stanje koje je u vezi sa patologijom, kao što je bol, supstanca koja može obnoviti, ispraviti ili modifikovati fiziološku, imunu ili metaboličku funkciju vršenjem farmakološkog dejstva i supstanca koja se može koristiti za dijagnozu. Izvedeni izrazi kao što su „terapijski tretman” odnose se na primenu, posebno ubrizgavanjem, aktivne supstance.

[0064] Izraz „količina aktivne supstance” ne mora se nužno odnositi na količinu pogodnu za proizvodnju medicinskog efekta, ali poželjno odgovara toj količini.

[0065] Izraz „vodeni rastvor, eventualno fiziološki rastvor” uključuje krv, limfu, serum, plazmu, intracelularnu sredinu i bilo koji rastvor tipa „fiziološkog seruma”.

[0066] Izraz „kontrastno sredstvo” označava bilo koju supstancu ili smešu supstanci koja može – poznatom medicinskom tehnikom snimanja gde energetske čestice mogu generisati slike i istaknuti određena tkiva, organe ili delove ljudskog ili životinjskog tela kao što su, na primer, rendgenski snimak, ultrazvuk, MRI, scintigrafija, pozitronska emisiona tomografija (PET), jednofotonska emisiona tomografija (SPECT). Na primer, može se raditi o jednom jodiranom ulju ili metalima kao što su volfram i tantal.

[0067] Boje se, takođe, mogu koristiti za lociranje implanta kada je formiran/stavljen ispod kože, na primer. Oni na taj način čine implant vidljiv golim okom.

[0068] Izraz „sluz” se odnosi na bilo koju supstancu koju prirodno luči živi organizam biljnog, životinjskog ili mikrobakterijskog porekla i koja nabubri u kontaktu sa vodom do viskozne konzistencije na sobnoj temperaturi (25°C). Primeri sluzi uključuju pektine, sluz dobijenu iz semena lana ili bokvice, sluz koju proizvode bele morske alge, agar-agar i agaroza.

[0069] U celom ovom patentu, naznačena viskoznost je vrednost dobijena merenjem na 25°C pomoću ARES rotacionog reometra koji komercijalizuje kompanija TA Instruments i koji je opremljen koaksijalnom geometrijom od nerđajućeg čelika. Unutrašnji prečnik cilindra je 16,5 mm, spoljni prečnik cilindra je 17 mm, a visina je 13 mm. Merenja se vrše na 25°C, reometar je doveden na ovu temperaturu pre merenja. Navedene vrednosti omogućavaju dobijanje kompozicije koji se može ubrizgati u telo subjekta, eventualno nakon zagrevanja kompozicije kako bi bila fluidnija.

[0070] Izraz „pektini” odnosi se na polisaharide koji sadrže jedan skelet a-D-galakturonske kiseline i male količine više ili manje razgranate a-L-ramnoze. To uključuje polisaharide čija je karboksilna funkcija a-D-galakturonske kiseline u kiselom obliku, jonizovana, npr. kalcijumom, ili formira estar, npr. sa metanolom i polisaharidima čije su galakturonske kiseline acetilovane. Prema tome, prema pronalasku, Izraz „pektini” uključuje pektinske kiseline koje imaju stepen metilacije manji od 5% (DM<5), slabo metilovane pektine koji imaju stepen metilacije manji od 50% (DM<50) i visoko metilovane pektine koji imaju stepen metilacije veći od 50%. Molekulska masa nije ograničena u skladu sa pronalaskom, niti je poreklo pektina. To može biti, na primer, pektin jabuke, limuna ili cvekle.

[0071] Izraz „subjekt” odnosi se na životinju ili ljudsko biće, odraslo ili ne, a posebno na životinju ili ljudsko biće čije zdravstveno stanje zahteva terapijski tretman.

[0072] Izraz „farmaceutski prihvatljivo” odnosi se na supstancu koja, kada se unese u telo subjekta, ne izaziva toksični i/ili neželjeni efekat veličine uporedive ili veće od medicinskog efekta dobijenog upotrebom aktivne supstance. U slučaju lečenja raka, jedna farmaceutski prihvatljiva kompozicija može ubiti ćelije raka bez nuspojava koje nadmašuju terapijske koristi primene kompozicije.

[0073] Izraz „ubrizgavanje” obuhvata supkutana, intravenska, intramuskularna, intrakoštana, perkutana (intradermalno potkožna) i intra (u specifične organe ili tkiva) ubrizgavanja.

[0074] Izraz „eozin” obuhvata oba oblika Y i B eozina i njihove smeše.

Crteži

[0075] : Predmetni pronalazak, njegove karakteristike i razne prednosti koje daje bolje će se videti iz sledećeg opisa i uz upućivanje na priložene crteže na kojima:

Sl. 1 pokazuje na gornjoj krivulji, viskoznost gelova etanola od 96° i etilceluloze u funkciji koncentracije etanola, donja kriva predstavlja maseni % etanola gela;

Sl. 2 je fotografija koja prikazuje eksperimentalni uređaj koji se koristi za merenje prolaza etanola i eozina ili metilen plavog ka spoljnoj strani taloga koji će delimično formirati implant nakon ubrizgavanja proizvoda pronalaska;

Sl. 3a je fotografija taloga dobijenog sa eozinom i sl.3b onog taloga dobijenog metilen plavim; i Sl. 4 je fotografija taloga dobijenog iz osnovne kompozicije koja je suspenzija metalnog praha u osnovnoj kompoziciji etanol od 96° - etilceluloza.

PRIMERI

Priprema osnovne kompozicije

Sastojci :

[0076] Etilceluloza referentna Aqualon N100F, farmaceutski stepen, % etoksi = 49,2; unutrašnja viskoznost na 25°C = 94mPa-S u etanolu prema standardnoj metodi Evropske farmakopeje dostupna kod kompanije ASHLAND/SPCI.

[0077] Etanol od 96° (rastvor koji sadrži vodu i etanol) Etanol 96%, farmaceutskog kvaliteta, D = 0,81 kg / L, dostupan kod kompanije Fisher Chemicals.

[0078] Nekoliko gelova od etanola od 96° i etilceluloze pripremljeni su razblaživanjem sa etanolom od 96° osnovne kompozicije koji se sastoji od 1.600 ml od 96° etanola i 94,25 g etilceluloze. Viskoznost ovih rastvora izmerena je na 25 °C pomoću navedenog reometra.

[0079] Sl.1 pokazuje viskoznost ovih rastvora u funkciji masene koncentracije etilceluloze (masa etilceluloze / (masa etilceluloze masa etanola od 96°). Sva ova rešenja imaju viskoznost koja ih čini sposobnim za ubrizgavanje.

Dodavanje aktivne supstance u obliku praha

[0080] U 10 ml svakog od gelova pripremljenih u prethodnom koraku, 1,5 g eozin Y u prahu (koji prodaje kompanija RAL diagnostic) ili 1,5 g metilen plavog u prahu (prodaje kompanija Reag Ph. Eur) rastvoreno je na sobnoj temperaturi i uz slabo mućkanje. Potvrđeno je da viskoznost ovih kompozicija ostaje u istom opsegu kao i kod osnovnih gelova.

[0081] Pripremljen je fiziološki serum (slana voda u koncentraciji 9/1 000, odnosno 9g/l) --koncentracija seruma u krvi je 6g/l, a dodatnih 3g ima za cilj da kompenzuje osmolarnost drugih jona u krvi. U osmolator postavljen na oslonac i opremljen jednom polupropustljivom membranom stavlja se gel koji sadrži metilen plavo ili prethodno navedeni eozin. Polupropusna membrana je smeštena u jednu epruvetu sa skalom koja sadrži 400ml prethodno navedenog fiziološkog seruma. Pomoću spektrofotometra podešenog na talasnu dužinu koja odgovara najvišem vrhu apsorbancije metilen plavog na = 668nm ili na talasnu dužinu koja odgovara najvišem vrhu apsorbancije eozina Y na À=525nm, određeno je prelaženje eozina ili metilen plavog iz gela u fiziološki serum. Slično tome, uz pomoć 0 do 100% alkometra opremljenog termometrom i komercijalizovanog od strane kompanije A|Ambik<®>, meren je prolaz etanola od gela do seruma kroz polupropusnu membranu.

[0082] Polupropusna membrana je jedno bihevioralno modeliranje ćelijske plazma membrane. Ćelije čine vaskularne zidove, ciste, tumore ili bilo koje drugo tkivo koje se tretira implantom prema pronalasku. Kada supstanca prolazi kroz polupropusnu membranu, to znači da s jedne strane ova supstanca izlazi iz taloga koji formira proizvod, a s druge strane, može proći kroz ćelijsku membranu osmozom.

[0083] Formiranje taloga je prvi put primećeno na nivou polupropustljive membrane. Gel koji sadrži eozin ili metilen plavo zaista formira talog kao osnovna kompozicija u kontaktu sa gore navedenim slanim rastvorom. Iznad taloga, kompozicija ostaje u obliku gela. Implant formiran na datom mestu ( in situ) je stoga elastičan i može da menja oblik. Neće izazvati mehanička oštećenja okolnih tkiva. Pored toga, osmometar ukazuje na osmotski pritisak, što potvrđuje širenje određenih jedinjenja kroz polupropusnu membranu.

[0084] Zatim je primećeno rasprostiranje eozina u fiziološki rastvor. Kao što se može videti na Sl.

2, eozin prelazi polupropusnu membranu i prelazi u slani rastvor, o čemu svedoči crvena boja rastvora. Širenje eozina ili metilen plavog počinje 30 minuta nakon kontakta polupropusne membrane sa fiziološkim rastvorom. 12 sati nakon ovog kontakta, osmotski pritisak je skoro nula, što ukazuje na kraj prolaska eozina ili metilen plavog u fiziološki serum.

[0085] Slika 3 jasno pokazuje da dobijeni talog sadrži eozin, što mu daje crvenu boju.

[0086] Prolaz etanola iz gela kroz polupropusnu membranu je zatim određen pomoću alkometra u menzuri. Nakon 30 minuta uranjanja osmometra u fiziološki rastvor, nema promene u koncentraciji etanola u menzuri. Isto važi i nakon 12 sati. Isti fenomen je primećen i kod metilen plavog. Pored toga, dobijeni talog ostaje obojen čak i nakon što je eozin ili metilen plavo prošao kroz fiziološki serum.

[0087] Podnosilac prijave patenta je tako pokazao da je etanol ostao u talogu, dajući mu trajnu sklerozirajuću akciju, i da se metilen plavo ili eozin raširio dalje iz taloga, čime se dezinfikuje okolina implanta.

Primer 1:. Priprema farmaceutski prihvatljive kompozicije prema pronalasku za njenu upotrebu u lečenju osteomijelitisa

[0088] Priprema osnovne kompozicije: pomešati 100 ml etanola od 96° sa 10 grama etilceluloze na 20°C.

[0089] Zatim se osnovnoj kompoziciji dodaje 0,1 g praha metilen plavog ili eozina i 5 grama praha hidroksiapatita (hidroksiapatit u obliku praha čistoće >95% koji je dostupan kod kompanije MIDICOAT; prah BTE/5-183). Dobija se kompozicija koja ima identičnu viskoznost kao osnovna kompozicija koja sadrži etilcelulozu i etanol od 96°.

[0090] Dobijena smeša može se ubrizgati u neku koštanu cistu.

[0091] Baktericidni etanol doprinosi dezinfekciji mesta ubrizgavanja. Postoji sinergija baktericidnog dejstva sa bojom.

[0092] Talog etilceluloze zatim formira jednu matricu u koštanoj cisti koja će omogućiti kolonizaciju osteoblasta neophodnih za formiranje kostiju.

Primer 2: Priprema farmaceutski prihvatljive kompozicije prema pronalasku za upotrebu u rekonstrukciji kostiju

[0093] Osnovna kompozicija je pripremljena kao što je objašnjeno u navedenom primeru 1. Jedan faktor rasta kao što je ranije navedeno i 5 g hidroksiapatita se dodaju ovoj osnovnoj kompoziciji.

[0094] Dobijena smeša može biti u šupljini formiranoj u koštanom tkivu. Faktor rasta i hidroksiapatit omogućavaju kolonizaciju sunđerastog implanta osteoblastima, što doprinosi formiranju koštanog materijala.

Primer 3: Priprema farmaceutski prihvatljive kompozicije prema pronalasku za upotrebu u lečenju benignih cisti ili benignih tumora

[0095] Osnovna kompozicija je pripremljena kao što je prikazano u primeru 1. Zatim se dodaje sredstvo za bojenje (metilen plavo). Etanol ima terapijski efekat ovde jer će isušiti cistu da se pokrene početak nekroze. Boja omogućava lociranje kontura ciste, talog se formirao oko nje i omogućava da se cista izreže. Etilceluloza omogućava formiranje lokalizovanog čvrstog implanta koji zarobljava rastvarač i boju i stoga ograničava njihovo širenje u telu.

Primer 4: Priprema farmaceutski prihvatljive kompozicije prema pronalasku koja sadrži pektin

[0096] Osnovna kompozicija se priprema mešanjem 4.2500 g etilceluloze sa 67.4105 g etanola od 96°. Sastojci su identični onima koji su gore navedeni u odnosu na Sl.1. Ovoj smeši dodaje se 5g pektina farmaceutskog stepena koji komercijalizuje kompanija Coopération Pharmaceutique France. Primećeno je da se pri mućkanju na 18 C dobija homogena smeša. Ova smeša je gel čija je viskoznost merena kao na Sl.1 približno blizu onog gela od etanola od 96° i etilceluloze. Ovaj gel je stoga moguće ubrizgavati.

[0097] U kontaktu sa slanim rastvorom kao što je slani rastvor kao što je gore opisan, dobija se pamučni, deformabilni i blago elastični talog koji se ne razgrađuje kada se zagreje na temperaturu od 40 °C.

[0098] Nakon 5 dana, dobijena smeša postaje heterogena i primećuje se da se pektin taloži na dnu posude koja sadrži smešu.

[0099] Pokušaji rastvaranja pektina u etanolu od 96° pokazali su da pektin nije rastvorljiv u etanolu od 96°.

Određivanje maksimalne količine pektina koji se dodaje da bi se postigao stabilan gel

[0100] Paleta gelova (A, B i C) razvijenih mešanjem etanola od 96° sa etilcelulozom, svaki gel ima različitu viskoznost i gustinu.

[0101]

Tabela II navodi različite sastave gelova.

[0102] Sva tri gela imaju viskoznost koja im omogućava da se ubrizgavaju u telo subjekta.

[0103] Pektin se dobro pojavljuje u stabilnoj suspenziji u gelu D i u gelu E. Ovo nije slučaj za B i C gelove za koje se pektin odvaja od gela posle 24 sata.

[0104] Stoga se čini da je, za gelove od etanola od 96° i etilceluloze sa viskoznošću većom od 340mPa-S (i optimalnom gustinom gela), pektin lakše stabilan u suspenziji a da se pritom ne prekorači odnos

Masa (pektin)/masa (etilceluloza) eksperimentalna od 1/20.

[0105] Pulverisane čestice pektina koje se koriste u ovoj seriji eksperimenata mogu biti još finije, što može dodatno povećati stabilnost njihove suspenzije u smeši. Snažno mešanje (mešanje pomoću ekscentrične mešalice tipa Vortex) omogućava ponovno postavljanje smeše geliranog etanola pektina. Stručnjaku je ostavljeno da izabere najprikladniju veličinu zrna.

[0106] Uvođenje praha eozina Y ili metilen plavog u geliranu smešu etanol pektin vrši se hladno bez ikakvih poteškoća.

[0107] Obojena smeša se dobija brzo i stabilna je.

[0108] Zagrevanje različitih dobijenih smeša pokazuje da su otporne na toplotu. Čini se da gel ima elastično ponašanje; to jest, viskoznost pre zagrevanja se ponovo dobija kada se gel ohladi na početnu temperaturu.

[0109] Stavljanje ovog obojenog gela (etilceluloza/etanol od 96°/pektin) u kontakt sa vodenim medijumom izaziva trenutno taloženje. Rasprostiranje etanola i eozina ili metilen plavog je ista kao i ona koja je primećena za eksperiment u odnosu na Sl.2.

Primer 5 Priprema prema pronalasku za lečenje kancerogenih tumora

[0110] Osnovna kompozicija koji sadrži etilcelulozu, etanol od 96° i pektin se priprema kao što je prikazano u primeru 4 sa masenim odnosom pektina i etilceluloze jednakim 1: 20. Zatim se dodaju boja (metilen plava) i radionuklid u prahu.

[0111] Etanol, takođe, ima terapijski efekat, jer će nekrolizovati tumor. Radionuklid služi i kao aktivna supstanca zbog gama zraka koje emituje, a takođe omogućava lokalizaciju implanta formiranog padanjem. Pektin će pojačati delovanje etilceluloze hvatanjem radionuklida.

Primer 6: Priprema prema pronalasku za lečenje kancerogenih tumora bez pektina

[0112] Osnovna kompozicija je pripremljen mešanjem 130 mg etilceluloze sa 2095,6 mg etanola od 96°. Dodato je 300mg metalnog praha koji simulira radionuklid u ovu osnovnu kompoziciju. Kao što se može videti na Sl.4, talog je trodimenzionalna masa koja formira mrežu vlakana kao što je pamuk i zarobljava metalni prah u celoj svojoj zapremini. Ovaj primer pokazuje da se radionuklid može koristiti bez pektina.

Claims (12)

Patentni zahtevi

1. Proizvod koji omogućava ubrizgavanjem formiranje čvrstog implanta u telu nekog subjekta, pri čemu navedeni proizvod sadrži osnovnu kompoziciju, farmaceutski prihvatljivu, koja sadrži barem jedan rastvarač i barem jedan prvi polisaharid rastvorljiv u navedenom rastvaraču, navedena osnovna kompozicija je sposobna da formira talog u kontaktu sa vodenim rastvorom, eventualno fiziološkim rastvorom;

naznačen time, što dodatno sadrži određenu količinu barem jedne farmaceutski prihvatljive aktivne supstance u obliku praha, izabrane od:

- baktericidnih/antiseptičkih/antifungalnih jonskih sredstava i rastvorljivih u navedenom rastvaraču, kao što su eozin i metilen plavo i kalijum jodid;

- antibiotika, faktora rasta, hidroksiapatita, hormona, antitumorskih sredstava, antimitotika, inhibitora topoizomeraze, antikancerogenih sredstava i smeša barem dve od navedenih aktivnih supstanci; i

time, što je navedena količina aktivne supstance pomešana sa navedenom osnovnom kompozicijom ili upakovana odvojeno od navedene osnovne kompozicije,

time, što smeša formirana navedenom osnovnom kompozicijom i navedenom količinom aktivne supstance ima viskoznost koja omogućava ubrizgavanje navedene smeše i time, što navedena smeša formira talog u dodiru sa vodenim rastvorom, vodeni rastvor je eventualno fiziološki, omogućavajući da se navedeni implant formira u organizmu subjekta u koji se ubrizgava, i da se navedena aktivna supstanca raširi u okruženje koje okružuje implant; i

time, što je prvi polisaharid etilceluloza i navedeni rastvarač je izabran od etanola i smeša vodaetanol koje sadrže najmanje 50% zapreminskih etanola, a posebno najmanje 90% zapreminskih etanola.

2. Proizvod prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je navedena aktivna supstanca u navedenom obliku praha i izabrana je od:

- baktericidnih/antiseptičkih/antifungalnih jonskih sredstava i rastvorljivih u navedenom rastvaraču, kao što su eozin i metilen plavo i kalijum jodid;

- antibiotika, hidroksiapatita i smeša najmanje dve od ovih navedenih aktivnih supstanci.

3. Proizvod prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je navedena aktivna supstanca u navedenom obliku praha i izabrana je od baktericidnih/antiseptičkih/antifungalnih jonskih sredstava i rastvorljivih u navedenom rastvaraču kao što su eozin i metilen plavo i kalijum jodid i i time što dalje obuhvata:

- drugi polisaharid izabran od pektina, i za koji je odnos mase drugog polisaharida i prvog polisaharida manji ili jednak 1/20, i

- najmanje jedan radionuklid koji se može koristiti u terapiji, u takvoj količini da je ceo radionuklid zarobljen u navedenom drugom polisaharidu, i time, što smeša navedene osnovne kompozicije, navedene aktivne supstance, navedenog drugog polisaharida i navedenog radionuklida ima viskoznost koja omogućava ubrizgavanje navedene smeše i time, što navedena smeša formira talog u kontaktu sa vodenim rastvorom, koji može biti fiziološki rastvor.

4. Proizvod prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što dodatno sadrži kontrastno sredstvo i/ili boju.

5. Proizvod prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je odnos mase aktivna supstanca/osnovna kompozicija suštinski jednak ili veći od 0,15.

6. Proizvod prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što dodatno sadrži uređaj za ubrizgavanje, time, što navedena količina aktivne supstance i/ili navedeni drugi polisaharid, eventualno pomešan sa navedenim radionuklidom, je/su pakovan/i odvojeno od navedene osnovne kompozicije, poželjno u obliku praha, i mogu se mešati sa potonjim u navedenom uređaju za ubrizgavanje.

7. Proizvod prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što dodatno sadrži jedan gas koji je hemijski inertan u odnosu na navedenu osnovnu kompoziciju i navedenu aktivnu supstancu, time, što navedeni gas formira dvofaznu smešu sa navedenom osnovnom kompozicijom, navedenom aktivnom supstancom, mogućim drugim polisaharidom i mogućim radionuklidom, time, što smeša navedenog gasa, navedene osnovne kompozicije, navedene aktivne supstance, navedenog mogućeg drugog polisaharida i navedenog mogućeg radionuklida ima viskoznost koja omogućava ubrizgavanje navedene smeše i time, što navedena smeša formira talog u kontaktu sa jednim vodenim rastvorom, koji može biti fiziološki rastvor.

8. Proizvod prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što navedena osnovna kompozicija sadrži hidroksiapatit, a posebno u količini koja je suštinski jednaka ili manja od količine navedenog prvog polisaharida.

9. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija koji sadrži farmaceutski prihvatljivu osnovnu kompoziciju koja sadrži najmanje jedan rastvarač, najmanje jedan prvi polisaharid rastvorljiv u navedenom rastvaraču, navedena osnovna kompozicija je sposobna da formira talog u kontaktu sa vodenim rastvorom, koji je eventualno fiziološki rastvor ; naznačena time, što sadrži

- određenu količinu najmanje jedne aktivne supstance u obliku praha, koja je izabrana od :

- baktericidnih/antiseptičkih/antifungalnih jonskih sredstava i rastvorljivih u navedenom rastvaraču kao što su posebno eozin i metilen plavo i kalijum-jodid ;

- antibiotika, faktora rasta, hidroksiapatita, hormona,

- antitumorskih sredstava, antimitotskih sredstava, inhibitora topoizomeraze, anti-kancerogenih sredstava i smeša najmanje dve od navedenih aktivnih supstanci i time, što navedena farmaceutska kompozicija ima viskoznost koja omogućava njeno ubrizgavanje i time, što formira talog u kontaktu sa vodenim rastvorom, eventualno fiziološkim rastvorom, omogućavajući formiranje implanta u organizmu subjekta u koji se ubrizgava i omogućavajući rasprostiranje navedene aktivne supstance u okruženje oko implanta, i time, što je

navedeni prvi polisaharid etilceluloza i navedeni rastvarač je izabran od etanola i smeša vodaetanol koja sadrži najmanje 50% zapreminskih etanola, a posebno najmanje 90% zapreminskih etanola.

10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time, što navedena aktivna supstanca koja je u obliku praha, dodatno sadrži,

jedan drugi polisaharid izabran od sluzi, uključujući posebno, agar-agar i pektine i poželjno od pektina i time, što se može ubrizgati i/ili time što dodatno sadrži najmanje jedan radionuklid koji se može koristiti u terapiji, i/ili kontrastno sredstvo i/ili boju i time, što se može ubrizgati.

11. Implant dobijen totalnim ili delimičnim taloženjem kompozicije prema patentnom zahtevu 9 ili 10.

12. Postupak za proizvodnju farmaceutski prihvatljive kompozicije prema patentnom zahtevu 9 do 10, naznačen time, što se:

- priprema navedena osnovna kompozicija;

- mogu rastvoriti mućkanjem na sobnoj temperaturi u navedenoj osnovnoj kompoziciji, navedena aktivna supstanca ili navedene aktivne supstance u obliku praha i/ili navedeni drugi polisaharid u obliku praha, eventualno pomešani sa navedenim radionuklidima isto u obliku praha.