RS66705B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži konjugat trombolitičkog peptida-tetrahidroizohinolina - Google Patents

Farmaceutska kompozicija koja sadrži konjugat trombolitičkog peptida-tetrahidroizohinolina

Info

Publication number
RS66705B1
RS66705B1 RS20250367A RSP20250367A RS66705B1 RS 66705 B1 RS66705 B1 RS 66705B1 RS 20250367 A RS20250367 A RS 20250367A RS P20250367 A RSP20250367 A RS P20250367A RS 66705 B1 RS66705 B1 RS 66705B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
composition according
mannitol
formulation
Prior art date
Application number
RS20250367A
Other languages
English (en)
Inventor
David Chih-Kuang CHOU
Original Assignee
Lumosa Therapeutics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lumosa Therapeutics Co Ltd filed Critical Lumosa Therapeutics Co Ltd
Publication of RS66705B1 publication Critical patent/RS66705B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži konjugat trombolitičkog peptida-tetrahidroizohinolina i farmaceutski prihvatljiv nosač koji ima pH manji od pH 6.5.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0002]
Slika 1A prikazuje hemijsku strukturu DC009.
Slika 1B prikazuje hemijsku strukturu DC009 sa detaljima NH-Lys-Ala-Pro.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0003] Ovde je otkrivena farmaceutska kompozicija koja sadrži DC009, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. DC009 je takođe skraćeno kao LT3001, sa hemijskim imenom 3S-6,7-dihidroksi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-3-acil-Lys(Pro-Ala-Lys) ili L-lizin, N6-(L-prolil-L-alanil-L-lizil)-N2-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dihidroksi-1,1-dimetil-3-izohinolinil]karbonil] (CAS RN: 1639303-73-3). Struktura DC009 je prikazana na Sl.1A, amidna veza između vezujuće grane lizina i Pro-Ala-Lys peptida je prikazana na Sl. 1B. DC009 je binarni konjugat koji se može formirati spajanjem trombolitičkog peptida (Pro-Ala-Lys) i tetrahidroizohinolinskog jedinjenja koje ima dve C1-4 alkil grupe preko vezujuće grane lizina. Priprema jedinjenja DC009 je otkrivena u Primeru 63 iz US objave br.2016-0083423. Farmaceutski prihvatljiva so DC009 uključuje bilo koju so koja je farmaceutski prihvatljiva; na primer, hidrohloridnu so, tj. L-lizin, N6-(L-prolil-L-alanil-L-lizil)-N2-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dihidroksi-1,1-dimetil-3-izohinolinil]karbonil]-hidrohlorid (1:CAS RN: 2419930-71-3).
[0004] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava biološki ili farmakološki kompatibilan za in vivo upotrebu kod životinja ili ljudi. U nekim primerima izvođenja, "farmaceutski prihvatljiv" znači odobren od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili je naveden u Farmakopeji SAD ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a posebno kod ljudi.
[0005] Generalno, farmaceutske kompozicije se pripremaju ujednačenim i intimnim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino usitnjenim čvrstim nosačem ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj kompoziciji, aktivno jedinjenje je uključeno u količini koja je dovoljna da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem 0.1 do 50% aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. U drugim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem 0.2%-5% aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. U drugim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem 0.5% do 5% aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0006] Farmaceutski prihvatljive nosače, koji su neaktivni sastojci, mogu da izaberu stručnjaci u ovoj oblasti koristeći konvencionalne kriterijume. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju rastvore, suspenzije, emulzije, mikroemulzije, micelarne rastvore, gelove i masti na nevodenoj bazi. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu takođe da sadrže sastojke koji uključuju fiziološki rastvor i vodene rastvore elektrolita; jonska i nejonska osmotska sredstva kao što su natrijum hlorid, kalijum hlorid, glicerol i dekstroza; pH regulatore i pufere kao što su soli hidroksida, fosfata, citrata, acetata, borata; i trolamina; antioksidansi kao što su soli, kiseline i/ili baze bisulfita, sulfita, metabisulfita, tiosulfita, askorbinske kiseline, acetil cisteina, cisteina, glutationa, butilovanog hidroksianizola, butilovanog hidroksitoluena, tokoferola i askorbil palmitata; surfaktante kao što su lecitin, fosfolipidi, uključujući fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin i fosfatidil inozitiol; poloksamere i ploksamine, polisorbate kao što su polisorbat 80, polisorbat 60 i polisorbat 20, polivinile kao što su polivinil alkohol i povidon; derivate celuloze kao što su metilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, karboksimetil celuloza i hidroksipropil metilceluloza i njihove soli; naftne derivate kao što su mineralno ulje i beli petrolatum; masti kao što su lanolin, ulje od kikirikija, palmino ulje, sojino ulje; mono-, di- i trigliceridi; polimere akrilne kiseline kao što je karboksipolimetilen gel i hidrofobno modifikovani unankrsno vezani akrilatni kopolimer; polisaharide i glikozaminoglikane kao što je natrijum hijaluronat. Takvi farmaceutski prihvatljivi nosači mogu da se sačuvaju od bakterijske kontaminacije upotrebom dobro poznatih konzervanasa, oni uključuju benzalkonijum hlorid, etilen diamin tetra-sirćetnu kiselinu i njene soli, benzetonijum hlorid, hlorheksidin, hlorobutanol, metilparaben, timerosal i feniletil alkohol, ili mogu biti formulisani kao formulacija koja nije prezervirana za jednokratnu ili višekratnu upotrebu.
[0007] U nekom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži DC009 i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu kompozicija ima pH <7 ili pH < 6.5. U nekom primeru izvođenja, kompozicija ima pH oko pH 1- pH 6. U nekom primeru izvođenja, kompozicija ima pH oko pH 2- pH 5.5. U nekom primeru izvođenja, kompozicija ima pH oko pH 3- pH 6. U nekom primeru izvođenja, kompozicija ima pH oko pH 3.5- pH 5.5. U nekom primeru izvođenja, kompozicija ima pH oko pH 3.5, pH 4, pH 4.5, pH 5 ili pH 5.5. U nekim primerima izvođenja, kompozicija ima pH oko 4.5.
[0008] Kako se koristi u ovoj prijavi, "oko" se odnosi na ± 5% navedene vrednosti.
[0009] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži DC009 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens disaharid ili šećerni alkohol.
[0010] U nekim primerima izvođenja, šećerni alkohol je manitol, sorbitol, etilen glikol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ksilitol, ribitol, galaktitol, fucitol, iditol, inozitol, volemitol, izomalt, maltitol ili laktitol. U nekim primerima izvođenja, šećerni alkohol je arabitol, ksilitol, ribitol, manitol, sorbitol, galaktitol, fucitol, iditol ili inozitol. U nekim primerima izvođenja, šećerni alkohol je arabitol, ksilitol, ribitol, manitol, sorbitol, galaktitol, fucitol, iditol ili inozitol. Poželjni šećerni alkohol je manitol ili sorbitol.
[0011] U nekim primerima izvođenja, disaharid je saharoza, laktoza, trehaloza (β,β-trehaloza, α,β-trehaloza), laktuloza, maltoza, celobioza, hitobioza, kojibioza, nigeroza, soforoza, laminaribioza, gentiobioza, gentiobioza, turanoza, maltuloza, palatinoza, gentiobiuloza, manobioza, melibioza, melibiuloza, rutinoza, rutinuloza ili ksilobioza. U nekim primerima izvođenja, disaharid je saharoza, laktuloza, laktoza, trehaloza, celobioza ili hitobioza. Poželjni disaharid je saharoza, laktoza ili trehaloza.
[0012] U ovoj prijavi, težinski odnos DC009 naspram farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa (odnos DC009/ekscipijens) može biti izražen ili kao, na primer, 9:1 ili 9. Na primer, odnos DC009/ekscipijens izražen kao 0.5:1 je isti kao odnos DC009/ekscipijensa izražen kao 0.5. Opseg odnosa DC009/ ekscipijens može biti izražen na primer kao 1:1 - 9:1.
[0013] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži DC009 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens manitol, sorbitol, saharoza, laktoza ili trehaloza, i gde je težinski odnos DC009 u odnosu na farmaceutski prihvatljivi ekscipijens 1:1 -1:9. Ako je odnos manji od 1:1, zapremina je premala za liofilizaciju, a ako je odnos veći od 1:9, osmolarnost je previsoka za intravensku primenu.
[0014] U nekim primerima izvođenja, odnos DC009 prema farmaceutski prihvatljivom ekscipijensu je 1:9. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1% DC009 i oko 9% farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa. Na primer, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je saharoza, laktoza, sorbitol ili trehaloza.
[0015] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži DC009 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens manitol, a težinski odnos DC009 prema manitolu je 1:1-1:7, poželjno 1:1 -1:5. Na primer, odnos težine DC009 prema manitolu je oko 1:1, 1:1.3, 1:3.8 ili 1:5. U različitim primerima izvođenja, težinski odnos DC009 prema manitolu je 1:5. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1% DC009 i oko 5% manitola.
[0016] U različitim primerima izvođenja, odnos DC009 prema farmaceutski prihvatljivom ekscipijensu je oko 1:3.8. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 1% DC009 i oko 3.8% manitola. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 4% DC009 i oko 14.8% manitola.
[0017] U različitim primerima izvođenja, odnos DC009 prema farmaceutski prihvatljivom ekscipijensu je oko 1:1.3. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 2% DC009 i oko 2.6% manitola.
[0018] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1% DC009 i oko 3.8% manitola, i pri čemu kompozicija ima pH od oko pH 3.5- pH 5.5, poželjnije, kompozicija ima pH od oko pH 4.5.
[0019] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 2% DC009 i oko 2.6% manitola, i pri čemu kompozicija ima pH od oko 3.5- pH 5.5, poželjnije, kompozicija ima pH oko 4.5.
[0020] Sledeći primeri dalje ilustruju ovaj pronalazak.
PRIMERI
Primer 1. Priprema i određivanje čistoće za DC009
[0021] DC009 su pripremljeni prema US objavi prijave br.2016-0083423. Finalni proizvod je više puta ispran sa DCM, THF i etil etrom da bi se povećala čistoća finalnog proizvoda. Koncentracija i čistoća DC009 u rastvoru se određuju pomoću HPLC uz sledeće uslove.
Kolona: fazna kolona vezana za alkilom obrunutu-fazu
Mobilna faza (MP): MP A: 0.1 zapreminski % TFA u DI vodi / MP B: 0.1 zapreminski % TFA u acetonitrilu
Talasna dužina detekcije: 214 & 280 nm
Temperatura kolone: 20 -25°C
Temperatura uzorka: 10-15°C
Zapremina injekcije: 10-20 µL
Gradijent: MP A i MP B
[0022] U Primerima 2-6, stabilnost svake formulacije je prikazana kao "izolacija iz testa" ili "Relativni nivo čistoće". Uzorci u svakoj vremenskoj tački su analizirani pomoću HPLC kao što je gore opisano. Za „Izolaciju iz testa“, broj % se izračunava deljenjem koncentracije DC009 u vremenskoj tački sa koncentracijom DC009 na T= 0. Za „Relativni nivo čistoće“, broj % se izračunava sa (Površina pika % DC009 na Tn/ Površina pika % od DC009 na T0)*100%.
Primer 2. Stabilnost formulacije u različitim pH rastvorima
[0023] Pripremljeno je sedam formulacija navedenih u Tabeli 1 koje sadrže 10 mg/mL DC009, DC009 je rastvoren u svakom puferu i podešen na naznačeni pH pomoću NaOH i HCl.
Tabela 1. Formulacija T-1 ~ T-7
[0024] Ove formulacije su čuvane na 40°C i 60°C da bi se procenila izolacija iz testa i ukupna nečistoća. Izgled i stabilnost u svakom od uslova skladištenja zabeleženi su u Tabeli 2 i Tabeli 3. Ni u jednom od uzoraka nije primećen talog.
Tabela 2. Izgled formulacije T-1 ~ T-7
Tabela 3. Stabilnost formulacije T-1 ~ T-7
[0025] U studiji ubrzane stabilnosti, izolacija iz testa T-1 (pH 4) i T-2 (pH 5) bila je ≥ 98% 4. dana na 40°C, i iznosile su 95% i 60°C. Izolacija iz testa T-1 i T-2 na 7. dana iznosila je 95% i 96% na 40°C, i obe su bile 90% na 60°C (podaci nisu prikazani). Dok je izolacija iz testa formulacija na pH 7-8 (T-4 do T-7) pala ispod 90% nakon skladištenja na 60°C tokom 4 dana, što ukazuje da je procenat nečistoća značajno porastao. Ovi podaci sugerišu da je DC009 bio stabilan u kiselim uslovima i da je bio veoma stabilan na pH između 4 i 5.5 mM natrijum acetata je dovoljno za održavanje stabilnog pH između pH 4 i pH 5 za rastvor DC-009 od 10 mg/mL.
Primer 3. Stabilnost formulacije u različitim pH rastvorima
[0026] U drugom nezavisnom eksperimentu, pripremljeno je 9 formulacija navedenih u Tabeli 4 koje sadrže 10 mg/mL DC009, DC009 je rastvoren u svakom puferu i podešen na naznačeni pH pomoću NaOH i HCl.
Tabela 4. Formulacija P1~P6
[0027] Ove formulacije su čuvane na 60°C da bi se procenila stabilnost uzorka na različitim pH vrednostima. Relativni nivo čistoće DC009 u ukupnoj formulaciji je zabeležen u tabeli 5, čistoća DC009 je definisana kao 100% pri T=0. Podaci sugerišu da je DC009 bio stabilan u svim kiselim uslovima (pH<7) i održavao nivo čistoće > 95% tokom 10 dana na 60°C. Posle jednomesečnog skladištenja na 60°C (38. dan), DC009 je bio stabilan na pH 1 do pH 6 i održavao se > 86% nivoa čistoće. Najbolja stabilnost se pokazala pri pH 2.0-5.5.
Tabela 5 Stabilnost (relativni nivo čistoće) formulacije P1-P7
Primer 4A. Stabilnost formulacije u različitim ekscipijensima
[0028] Šest formulacija navedenih u Tabeli 6 sadržalo je 10 mg/mL DC009 i pripremljene su različite količine ekscipijenasa (u mg/g), svaka formulacija je podešena na pH 4.5 pomoću NaOH i HCl. Ove formulacije su čuvane na 40°C i 60°C da bi se procenila izolacija i ukupna nečistoća. Podaci o stabilnosti su sumirani u tabeli 7.
Tabela 6. Formulacija E1~E6
Tabela 7. Stabilnost formulacije E1~E5
[0029] U studiji ubrzane stabilnosti, izolacija E2-E5 iz testa bila je ≥ 90% za 2 nedelje na 60°C (Tabela 7). Ekscipijens E1 glicina značajno je smanjio stabilnost u poređenju sa kontrolnom E6, dok su manitol, trehaloza, saharoza i laktoza poboljšali stabilnost u poređenju sa kontrolnom E6.
Primer 4B. Stabilnost formulacije u različitim ekscipijensima
[0030] U posebnom eksperimentu, različite liste ekscipijenasa u tabeli 8 su testirane za efekat na stabilizaciju DC009. Za formulaciju S1-S10, 10 mg/mL DC009 je pripremljeno u 5mM natrijum acetatnom puferu, koncentracija svakog ekscipijensa je 3.8% i pH formulacija je
1
podešena na pH 4.5. Ove formulacije se čuvaju na 60°C dve nedelje. Relativni nivo čistoće DC009 u ukupnoj formulaciji je zabeležen u Tabeli 8, čistoća DC009 je definisana kao 100% pri T=0. Nivo čistoće S1 i S3 bio je >80% za 2 nedelje na 60°C. Rezultati pokazuju da su manitol i sorbitol obezbedili bolju stabilnost od drugih ekscipijenasa.
Tabela 8. Stabilnost (relativni nivo čistoće u %) formulacije S1~S10
Primer 5. Stabilnost u formulacijama koje sadrže manitol
[0031] Pripremljene su četiri formulacije navedene u Tabeli 9 koje sadrže 10 mg/mL DC009, a svaka formulacija je podešena na pH 4.5 pomoću NaOH i HCl. M1-M3 je sadržao 50 mg/g D-manitola, a M4 nije sadržao D-manitol. Ove formulacije su čuvane na 40°C i 60°C da bi se procenila izolacija iz testa. Rezultati stabilnosti za svaki uslov skladištenja su zabeleženi u tabeli 10.
Tabela 9. Formulacija M1~M4
Tabela 10. Stabilnost formulacije M1~M4
[0032] U studiji ubrzane stabilnosti, izolacija M1-M3 iz testa bila je ≥ 90 za 2 nedelje na 60°C. Podaci sugerišu da je dodavanje manitola poboljšalo stabilnost formulacije u poređenju sa formulacijom M4 bez manitola.
Primer 6. Studija stabilnosti lipolizovane formulacije
[0033] Pripremljene su dve formulacije navedene u tabeli 11. Svaka formulacija je liofilizovana u liofilizatoru i čuvana na 25°C i 40°C da bi se procenila izolacija iz testa. Rezultati stabilnosti u svakom uslovima skladištenja su sumirani u tabeli 12.
Tabela 11. Liofilizovana formulacija
Tabela 12. Stabilnost liofilizovanih formulacija
[0034] Dve stabilne intravenske liofilizovane formulacije rastvora (F-1 i F-1H) su razvijene za DC009 pri 10 mg/mL i 20 mg/mL, respektivno. Na osnovu sprovedenih testova stabilnosti, F-1 i F-1H su bili fizički i hemijski stabilni na 25°C i 40°C tokom 3 meseca. Liofilizovane formulacije se mogu rekonstituisati normalnim fiziološkim rastvorom pre intravenske injekcije.
1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa sledećom formulom ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
    i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu kompozicija ima pH < 6.5.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što kompozicija ima pH od oko pH 1- pH 6.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što kompozicija ima pH od oko pH 2- pH 6.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što kompozicija ima pH od oko pH 2- pH 5.5.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što kompozicija ima pH od oko pH 3.5- pH 5.5.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što kompozicija ima pH od oko pH 4.5.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što, farmaceutski prihvatljiva so je hidrohloridna so.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa sledećom formulom ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
    i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu kompozicija ima pH od pH < 6.5, pri čemu, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je manitol, sorbitol, saharoza, laktoza ili trehaloza.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je manitol.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je težinski odnos jedinjenja u odnosu na farmaceutski prihvatljiv ekscipijens oko 1:1 do 1:9.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što je težinski odnos jedinjenja u odnosu na farmaceutski prihvatljiv ekscipijens oko 1:1 do 1:5.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, naznačena time što, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je manitol.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što kompozicija ima pH od oko pH 3.5- pH 5.5.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što, kompozicija je liofilizovana formulacija.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što, farmaceutski prihvatljiva so je hidrohloridna so. 1
    Sl. 1B Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20250367A 2019-09-25 2020-09-24 Farmaceutska kompozicija koja sadrži konjugat trombolitičkog peptida-tetrahidroizohinolina RS66705B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962905679P 2019-09-25 2019-09-25
EP20868013.2A EP4034115B1 (en) 2019-09-25 2020-09-24 Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate
PCT/US2020/052514 WO2021062003A1 (en) 2019-09-25 2020-09-24 Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66705B1 true RS66705B1 (sr) 2025-05-30

Family

ID=74880327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250367A RS66705B1 (sr) 2019-09-25 2020-09-24 Farmaceutska kompozicija koja sadrži konjugat trombolitičkog peptida-tetrahidroizohinolina

Country Status (24)

Country Link
US (4) US11338008B2 (sr)
EP (2) EP4034115B1 (sr)
JP (1) JP7649300B2 (sr)
KR (1) KR102706799B1 (sr)
CN (2) CN114555085B (sr)
AU (1) AU2020353076B2 (sr)
CA (1) CA3154762C (sr)
DK (1) DK4034115T3 (sr)
ES (1) ES3017234T3 (sr)
FI (1) FI4034115T3 (sr)
HR (1) HRP20250453T1 (sr)
HU (1) HUE070923T2 (sr)
IL (1) IL291380B2 (sr)
LT (1) LT4034115T (sr)
MX (1) MX2022003235A (sr)
MY (1) MY206671A (sr)
PL (1) PL4034115T3 (sr)
PT (1) PT4034115T (sr)
RS (1) RS66705B1 (sr)
SI (1) SI4034115T1 (sr)
SM (1) SMT202500115T1 (sr)
TW (1) TWI838584B (sr)
WO (1) WO2021062003A1 (sr)
ZA (1) ZA202203140B (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT4034115T (lt) * 2019-09-25 2025-04-10 Lumosa Therapeutics Co., Ltd. Farmacinė kompozicija, apimanti trombolizinio peptido ir tetrahidroizochinolino konjugatą

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1301200A2 (en) * 2000-05-19 2003-04-16 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
EP2385825B1 (en) * 2008-11-07 2018-10-10 University of Connecticut Factor viii formulations
US8785168B2 (en) * 2009-06-17 2014-07-22 Biomarin Pharmaceutical Inc. Formulations for lysosomal enzymes
TWI527590B (zh) * 2011-06-17 2016-04-01 艾瑞斯貿易公司 Ｆｇｆ－１８之凍乾調配物
AR094821A1 (es) * 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
TWI568747B (zh) 2012-09-05 2017-02-01 上海晟順生物科技有限公司 同時具溶血栓、清除自由基和血栓靶向功能的新穎化合物及其製備方法和用途
PT3006454T (pt) * 2013-06-05 2021-01-29 Shanghai Lumosa Therapeutics Co Ltd Novos compostos possuindo atividades triplas de trombólise, antitrombótica e sequestrante de radicais, e suas síntese, nanoestrutura e utilização
LT4034115T (lt) * 2019-09-25 2025-04-10 Lumosa Therapeutics Co., Ltd. Farmacinė kompozicija, apimanti trombolizinio peptido ir tetrahidroizochinolino konjugatą

Also Published As

Publication number Publication date
PL4034115T3 (pl) 2025-05-19
IL291380B1 (en) 2025-03-01
MY206671A (en) 2024-12-31
EP4034115A1 (en) 2022-08-03
CN119838019A (zh) 2025-04-18
US11707501B2 (en) 2023-07-25
CN114555085A (zh) 2022-05-27
US20250186534A1 (en) 2025-06-12
TW202126634A (zh) 2021-07-16
US20240024407A1 (en) 2024-01-25
JP7649300B2 (ja) 2025-03-19
SMT202500115T1 (it) 2025-05-12
CA3154762C (en) 2024-06-11
HRP20250453T1 (hr) 2025-06-06
AU2020353076A1 (en) 2022-04-07
US20220370542A1 (en) 2022-11-24
US11338008B2 (en) 2022-05-24
IL291380B2 (en) 2025-07-01
LT4034115T (lt) 2025-04-10
KR102706799B1 (ko) 2024-09-19
CA3154762A1 (en) 2021-04-01
MX2022003235A (es) 2022-04-26
NZ786206A (en) 2024-09-27
AU2020353076B2 (en) 2024-04-18
IL291380A (en) 2022-05-01
SI4034115T1 (sl) 2025-04-30
EP4516288A2 (en) 2025-03-05
US12059448B2 (en) 2024-08-13
EP4034115A4 (en) 2023-12-06
EP4516288A3 (en) 2025-06-18
BR112022005327A2 (pt) 2022-06-14
FI4034115T3 (fi) 2025-05-05
US20210085747A1 (en) 2021-03-25
ES3017234T3 (en) 2025-05-12
WO2021062003A1 (en) 2021-04-01
DK4034115T3 (da) 2025-03-24
TWI838584B (zh) 2024-04-11
CN114555085B (zh) 2024-12-27
HUE070923T2 (hu) 2025-07-28
ZA202203140B (en) 2023-12-20
PT4034115T (pt) 2025-03-25
JP2022549786A (ja) 2022-11-29
EP4034115B1 (en) 2025-01-29
KR20220068998A (ko) 2022-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2381229C (en) Stabilized g-csf preparations
ES2972099T3 (es) Formulación oftálmica
RU2664736C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая адалимумаб
ES2542728T3 (es) Composiciones farmacéuticas que tienen la biodisponibilidad deseable
US20250186534A1 (en) Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate
RU2825937C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат тромболитический пептид-тетрагидроизохинолин
CN112654353A (zh) 用于治疗眼部疾病的方法和药物成分
HK40067132A (en) Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate
HK40067132B (en) Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate
BR112022005327B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo conjugado de peptídeo trombolítico-tetraidroisoquinolina
AU2005286161B2 (en) Stabilized leukotriene B4 (LTB4) agent pharmaceutical
US20240180935A1 (en) Solution formulation of cyclophosphamide
WO2018181876A1 (ja) 水性製剤及び注射器入り水性製剤、並びに、抗体タンパク脱凝集剤及び抗体タンパク脱凝集方法
US20230372253A1 (en) Novel lipid-based small molecule integrin receptor-ligand agonist adjuvants carrier compositions, integrin agonist adjuvant pharmaceutical compositions therefrom, and methods for making and using same
HK1103652B (en) Stabilized leukotriene b4 (ltb4) agent pharmaceutical
Gunda Ocular pharmacokinetics and efficacy of various amino acid and dipeptide prodrugs of ganciclovir