RS66922B1 - Kristalni oblici metil (s)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata modulatora p2x3 - Google Patents

Description

Opis

OSNOVA PRONALASKA

[0001] P2X purinoreceptori su familija jonskih kanala koji se aktiviraju ekstracelularnim adenizon trifosfatom (ATP). Purinoreceptori su uključeni u rzličite biološke funkcije, posebno one koje su povezane sa osetljivošću na bol. Subjedinica P2X3 receptora je član ove familije.

[0002] P2X3 se selektivno pojavljuje na nociceptivnim senzornim neuronima malog promera (tj. neuronima koji su stimulinsani bolom ili povredom, što je u skladu sa ulogom u osetljivosti na bol. Zabeleženo je da blokiranje P2X3 receptora deluje analgetično kod životinjskih modela sa hroničnim inflamatornim i neuropatičnim bolom. Jarvis, i saradnici, PNAS, 99, 17179‑17184 (2002). Stoga se veruje da bi smanjivanje nivoa ili aktivnosti P2X3 bilo korisno za modulaciju osetljivosti na bol kod subjekta koji pati od bola i drugih poremećaja povezanih sa aktivnošću P2X3. US10111883B1 opisuje neka jedinjenja imidazopiridna kao P2X3 modulatore i postupke za izbegavanje gubitka ukusa u toku lečenja pacijenata sa hroničnim kašljem. Byrn, i saradnici, Pharm Res, 12(7), 945‑954 (1995) opisuju karakterizaciju čvrstih farmaceutskih oblika.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0003] U jednom aspektu, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil) fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4karboksilata; pri čemu kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata uključuje Tip A* familiju kristalnih oblika izabranih iz grupe koja se sastoji od Tipa A0, Tipa A, Tipa A1, Tipa A2 i Tipa A3, koji imaju najmanje jednu od sledećih karakteristika:

(a) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 1;

(b) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji se karakteriše pikovima od približno 6.9° 2-Teta, 11.3° 2-Teta, 11.5° 2-Teta, 12.8° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 20.7° 2-Teta, 21.6° 2-Teta i 22.6° 2-Teta;

(c) termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 2;

(d) DSC termogram kako je pokazano na Slici 2;

(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje od približno 167°C; ili

(f) njihove kombinacije.

[0004] U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu kristalni oblik ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 1.

[0005] U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu kristalni oblik ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima od približno 6.9° 2-Teta, 11.3° 2-Teta, 11.5° 2-Teta, 12.8° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 20.7° 2-Teta, 21.6° 2-Teta i 22.6° 2-Teta.

[0006] U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu kristalni oblik ima termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 2.

[0007] U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu kristalni oblik ima DSC termogram kako je pokazano na Slici 2.

[0008] U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu kristalni oblik ima DSC termogram sa endotermom koji ima početak na približno 167°C.

[0009] U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu se kristalni oblik karakteriše time što ima karakteristike: (a) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 1; (b) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima od približno 6.9° 2-Teta, 11.3° 2-Teta, 11.5° 2-Teta, 12.8° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 20.7° 2-Teta, 21.6° 2-Teta i 22.6° 2-Teta; (c)

termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 2; (d) DSC termogram kako je pokazano na Slici 2; i (e) DSC termogram sa endotermom koji ima početak od približno 167°C.

[0010] U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu je kristalni oblik dobijen od acetonitrila, acetona, terc-butil metil etra, vode, metanola, etanola, izopropanola, propanola, butanola, dietilenglikola, etil acetata, izopropil acetata, tetrahidrofurana, 2-metiltetrahidrofurana, dimetilsulfoksida, dimetilformamida, metil etil ketona, metil izobutil ketona, butil acetata, heksana, heptana, dihlormetana, hlorforma, 1,2-dihloretana, dimetoksietana, toluena, anizola ili njihovih kombinacija.

[0011] U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu je kristalni oblik hidrat. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a] piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata, pri čemu je kristalni oblik kanalski hidrat.

[0012] U nekim ostvarenjima, to je farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6- difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga.

U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata je formulisana za primenu na sisarima intravenskom primenom, subkutanom primenom, oralnom primenom, inhalacijom, nazalnom primenom, topičnom primenom, ili oftalmičkom primenom. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3il)metil)morfolin‑4-karboksilata je u obliku tableta, pilula, kapsula, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti ili losiona.

[0013] U nekim ostvarenjima, to je kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu bola, poremećaja urinarnog trakta, kašlja, pruritusa, endometrioza, bola povezanog sa endometriozama, ili simptoma povezanih sa endometriozom izabranim od dismenoreje, dispareunije, disurije i dishezije kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu bola kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu poremećaja urinarnog trakta kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu poremećaja urinarnog trakta kod sisara kojima je to potrebno pri čemu poremećaj urinarnog trakta uključuje prekomerno aktivnu mokraćnu bešiku. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu poremećaja urinarnog trakta kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu poremećaj urinarnog trakta uključuje neurogeničnu prekomernu aktivnost mokraćne bešike, non-neurogeničnu prekomernu aktivnost mokraćne bešike, intersticijalni cistitis, prostatitis, prostadiniju i benignu hiperplaziju prostate.

[0014] U nekim ostvarenjima, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u smanjenju ili prevenciji nekontrolisanog ispuštanja urina kod sisara kome je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u smanjenju ili prevenciji nekontrolisanog ispuštanja urina kod sisara kome je to potrebno, pri čemu je nekontrolisani gubitak urina povezan sa urgentnom inkontinencijom, inkontinencijom zbog kašlja, stresnom inkontinencijom, inkontinencijom prelivanja, funkcionalnom inkontinencijom, neurogeničnom inkontinencijom, inkontinencijom nakon prostatektomije, urinarnom nuždom, nokturijom i enurezom.

[0015] U nekim ostvarenjima, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu kašlja kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu kašlja kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je kašalj hronični kašalj. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a] piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu kašlja kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je kašalj povezan sa bolešću, poremećajem ili stanjem izabranim od hronične opstruktivne bolesti pluća, astme, tuberkuloze, bronhitisa, bronhiektazije, supurativne bolesti pluća, respiratornog maligniteta, alergije, cistične fibroze, plućne fibroze, inflamacije respiratornog trakta, emfizema, pneumonije, kancera pluća, neoplazije pluća, upaljenog grla, obične prehlade, influence, infekcije respiratornog trakta, bronhokonstrikcije, sarkoidoza, virusne ili bakterijske infekcije gornjih disajnih puteva, terapije inhibitorima angiotenzim konvertujućeg enzima (ACE), pušačkog kašlja, hroničnog ne-produktivnog kašlja, neoplastičnog kašlja, kašlja zbog gastroezofagijalnog refluksa i inhalacije iritanata, dima, smoga, prašine ili zagađenog vazduha.

[0016] U nekim ostvarenjima, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa inflamatornim oboljenjem kože, infektivnim oboljenjem kože, autoimunim oboljenjem kože, ili oboljenjem kože povezanim sa trudnoćom. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo [1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa inflamatornim oboljenjem kože izabranim iz grupe koja se sastoji od atopičnog dermatitisa, alergije, iritantnog kontaktnog dermatitisa, ekscitacionog dermatitisa, numularnog i dishidrotičnog dermatitisa, lihen planusa, skleroznog i atrofičnog lihena, polimorfne svetlosne eruptivne psorijaze, Grover-ove bolesti, mucinoza, mastocitoza i urtikarija. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa infektivnim oboljenjem kože izabranim iz grupe koja se sastoji od mikoza, bakterijskih i virusnih infekcija, šuge, pedikuloza, ujeda insekata i folikulitida. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo [1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa autoimunim oboljenjem kože izabranim iz grupe koja se sastoji od dermatitis herpetiformisa (Duhring-ova bolest), buloznog pemfigusa; genodermatoza, Darier-ove bolesti i Hailey-Hailey-ove bolesti. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa oboljenjem kože u vezi sa trudnoćom izabranim iz grupe koja se sastoji od polimorfne erupcije trudnoće (PEP), atopične erupcije trudnoće, pemfigoidne gestacije, neoplazije i limfoma kutenoznih T-ćelija. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa prurigo nodularisom. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa bolešću bubrega ili terapeutskom procedurom za lečenje bolesti bubrega. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilkarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa hroničnim oboljenjem bubrega. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil

(S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilkarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa terapeutskom procedurom za lečenje oboljenja bubrega gde je terapeutska procedura za lečenje oboljenja bubrega izabrana iz grupe koja se sastoji od hemodijalize i peritonealne dijalize. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilkarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa medicinskom procedurom ili tretmanom. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilkarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa medicinskim tretmanom lekovima izabranim iz grupe koja se sastoji od opioida, lekova protiv malarije, terapije protiv raka i inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta.

[0017] U nekim ostvarenjima, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu endometrioza, bola povezanog sa endometriozom i simptoma povezanih sa endometriozom kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu endometrioza kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu bola povezanog sa endometriozom kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil) morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu simptoma povezanih sa endometriozom kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu simptoma povezanih sa endometriozom kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu su simptomi povezani sa endometriozom izabrani od dismenoreje, dispareunije, disurije i dishezije.

[0018] U nekim ostvarenjima ovde opisanih postupaka, sisar je čovek.

KRATAK OPIS SLIKA

[0019]

Slika 1. Ilustruje XRPD spektar kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije (Tip A, Tip A0, Tip A1, Tip A02 i Tip A3). Slika 2. Ilustruje TGA i DSC termogram kristalnog (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije kristalnog oblika (Tip A0).

Slika 3. Ilustruje odnos konverzije kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil) fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije.

Slika 4. Ilustruje dijagram dinamičke sorpcije pare (DVS) kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metil- karbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije na 25 °C (sredina RH‑95%RH‑0%RH‑30%RH).

Slika 5. Ilustruje modele difrakcije X-zraka praha (XRPD) kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metil- karbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije, pre i nakon DVS analiza na 25 °C (sredina RH‑95%RH‑0%RH‑30%RH) (gornji model = pre DVS, donji model = nakon DVS).

Slika 6. Ilustruje dijagram dinamičke sorpcije pare (DVS) kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metil- karbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije na 25 °C (sredina RH‑95%RH‑0%RH‑95%RH).

Slika 7. Ilustruje modele difrakcije X-zraka praha (XRPD) kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metil- karbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije, pre i nakon DVS analiza na 25 °C (sredina RH‑95%RH‑0%RH‑95%RH) (gornji model = pre DVS, donji model = nakon DVS).

Slika 8. Ilustruje dijagram dinamičke sorpcije pare (DVS) kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metil- karbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije na 40 °C (sredina RH‑95%RH‑0%RH‑95%RH).

Slika 9. Ilustruje modele difrakcije X-zraka praha (XRPD) kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metil- karbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip A* familije, pre i nakon DVS analiza na 40 °C (sredina RH‑95%RH‑0%RH‑95%RH) (gornji model = pre DVS, donji model = nakon DVS).

Slika 10. Ilustruje asimetričnu jedinicu metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metili-midazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1),Tip A* familije, struktura pojedinačnog kristala.

Slika 11. Ilustruje jediničnu ćeliju metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2- a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1),Tip A* familije, struktura pojedinačnog kristala.

Slika 12. Ilustruje XRPD spektar kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip K.

Slika 13. Ilustruje TGA i DSC termogram kristalnog (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip K.

Slika 14. Ilustruje XRPD spektar kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip N.

Slika 15. Ilustruje TGA i DSC termogram kristalnog (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip N.

Slika 16. Ilustruje XRPD spektar kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip O.

Slika 17. Ilustruje TGA i DSC termogram kristalnog (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip O.

Slika 18. Ilustruje XRPD spektar kristalnog metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip B.

Slika 19. Ilustruje TGA termogram kristalnog (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip B.

Slika 20. Ilustruje DSC termogram kristalnog (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata (Jedinjenje 1), Tip B.

1

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0020] Ovde su opisani kristalni oblici metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil) fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata modulatora P2X3. Takođe su ovde opisane farmaceutske kompozicije koje uključuju kristalne oblike metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata i postupci za upotrebu jedinjenja u tretmanu bolesti ili stanja.

Jedinjenje 1

[0021] Kako je ovde opisano, Jedinjenje 1 je metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilat. "Jedinjenje 1" ili "metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilat" se odnosi na jedinjenje sa sledećom strukturom:

[0022] U nekim ostvarenjima, Jedinjenje 1 uključuje oblike sa dodatkom rastvarača (solvat). Solvati sadrže ili stehiometrijske ili ne-stehiometrijske količine rastvarača i formirani su u toku procesa formiranja ili izdvajanja produkta sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, metanol, terc-butil metil etar (MTBE), diizopropil etar (DIPE), etil acetat, izopropil acetat, izopropil alkohol, metil izobutil keton (MIBK), metil etil keton (MEK), aceton, nitrometan, tetrahidrofuran (THF), dihlormetan (DCM), dioksan, heptani, toluen, anizol i acetonitril. U nekim ostvarenjima, solvati su formirani uz korišćenje, ali bez ograničenja na, Klasu 3 rastvarača. U nekim ostvarenjima solvati su formirani uz upotrebu, ali bez ograničenja na, Klase 2 rastvarača. Kategorije rastvarača su definisane, na primer, u Međunarodnoj konferenciji o harmonizaciji tehničkih zahteva za registraciju lekova za humanu upotrebu (ICH), "Nečistoće: Vodič za rezidualne rastvarače Q3C(R6)," (Oktobar 2016). Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, a alkoholati se formiraju kada je rastvarač alkohol.

[0023] Kako je ovde opisano, Jedinjenje 1 je izrađeno u različitim oblicima, uključujući ali bez ograničenja na, amorfnu fazu, kristalne oblike, usitnjene oblike ili oblike nano-partikulata.

[0024] Bez namere da se veže za bilo koju određenu teoriju, neki čvrsti oblici se karakterišu fizičkim karakteristikama, na primer, stabilnošću, rastvorljivošću i stepenom rastvaranja, odgovarajućim za farmaceutske i terapeutske dozne oblike. Pored toga, bez želje za vezivanjem za bilo koju određenu teoriju, neki ćvrsti oblici se karakterišu fizičkim karakteristikama (na primer, gustinom, kompresibilnošću, čvrstinom, morfologijom, cepanjem, lepljivošću, rastvorljivošću, apsorpcijom vode, električnim karakteristikama, termalnim osobinama, reaktivnošću čvrstog stanja, fizičkom stabilnošću i hemijskom stabilnošću) utičući na određene procese (na primer, prinos, filtracija, ispiranje, sušenje, mlevenje, mešanje, tabletiranje, protočnost, rastvorljivost, formulisanje i liofilizacija) koji čine neke čvrste oblike pogodnim za proizvodnju čvrstih doznih oblika. Ove karakteristike mogu da se odrede upotrebom određenih analitičkih hemijskih tehnika, uključujući analitičke tehnike čvrstog stanja (na primer, difrakcija X zraka, mikroskopija, spektroskopija i termičke analize), kako je ovde opisano.

Kristalni oblici

[0025] Identifikacija i selekcija čvrstog oblika farmaceutskog jedinjenja su kompleksni, s obzirom na to da promena čvrstog oblika, pored drugih važnih farmaceutskih karakteristika, može da utiče na različite fizičke i hemijske karakteristike, što može da obezbedi korist ili nedostatke u obradi, formulisanju, stabilnosti, bioraspoloživosti, skladištenju i rukovanju (npr. transportu). Korisna farmaceutska čvrsta stanja uključuju kristalna čvrsta stanja i amorfna čvrsta stanja, u zavisnosti od produkta i njegovog načina primene. Amorfna čvrsta stanja se karakterišu nedostatkom dugotrajnog strukturnog rasporeda, dok se kristalni čvrsti oblici karakterišu strukturnom periodičnošću. Poželjna klasa farmaceutskih čvrstih oblika zavisi od specifične primene; amorfni čvrsti oblici su ponekad izabrani na osnovu, na primer, poboljšanog profila rastvaranja, dok kristalne čvrste materije mogu biti poželjne zbog svojstava kao što su, na primer, fizička ili hemijska stabilnost.

[0026] Bilo kristalni ili amorfni, čvrsti oblici farmaceutskog jedinjenja uključuju jednokomponentne ili višekomponentne čvrste oblike. Jednokomponentni čvrsti oblici se u osnovi sastoje od farmaceutskog jedinjenja ili aktivnog sastojka bez prisustva drugih jedinjenja. Razlike između jednokomponentnih kristalnih materija mogu potencijalno da nastanu od fenomena polimorfizma, pri čemu postoji više trodimenzionalnih rasporeda za određeno farmaceutsko jedinjenje.

[0027] Primetno je da nije moguće apriori predvideti da li kristalni oblici jedinjenja uopšte postoje, a kamoli kako ih uspešno pripremiti (videti, na primer, Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635‑3645 (u odnosu na inžinjering kristala, ukoliko uputstva nisu veoma precizna i/ili ukoliko drugi spoljašnji faktori utičnu na proces, rezultat može da bude nepredvidiv); Jones i saradnici, 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875‑879 (trenutno generalno nije moguće računarski predvideti broj polimorfa koji mogu biti uočeni čak i za najjednostavnije molekule); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301‑319 ("Price"); and Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACATransactions 39:14‑23 (još mnogo toga treba naučiti i uraditi pre nego što se sa bilo kakvim stepenom pouzdanosti može reći da se predvidi kristalna struktura, a još manje polimorfni oblici)).

[0028] Različiti mogući čvrsti oblici stvaraju potencijalnu raznolikost u fizičkim i hemijskim karakteristikama za dato farmaceutsko jedinjenje. Otkriće i izbor čvrstih oblika su veoma važni u razvoju efikasnog, stabilnog i tržišno orijentisanog farmaceutskog produkta.

Kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familija (Tip A, Tip A0, Tip A1, Tip A2 i Tip A3)

[0029] Otkrivene su serije kristalnih oblika Jedinjenja 1 (Tip A, Tip A0, Tip A1, Tip A2 i Tip A3) koja pokazuju slične modele difrakcije (Slika 1). Ovi kristalni oblici se konvertuju jedan u drugi pod različitim uslovima vlage (Tabela 1 i Slika 3).

Tabela 1

1

(nastavlja se)

[0030] Prema tome, pet kristalnih oblika (Tip A, Tip A0, Tip A1, Tip A2 i Tip A3) su svrstani u istu kristalnu familiju (Tip A* familija). Interkonverzija između kristalnih oblika Tip A* familije je izazvana različitim količinama vode koja se zadržava u kristalnoj rešetki što dovodi do blagih promena pika u modelu XRPD.

[0031] U jednom aspektu, Jedinjenje 1 je kristal. U nekim ostvarenjima, Jedinjenje 1 je kristal i hidrat. U nekim ostvarenjima, Jedinjenje 1 je kristal i kanalski hidrat. U jednom aspektu, kristalno Jedinjenje 1 uključuje kristalne oblike Tip A* familije izabrane iz grupe koja se sastoji od Tip A0, Tip A, Tip A1, Tip A2 i Tip A3. U jednom aspektu, kristalno Jedinjenje 1 uključuje kristalne oblike Tip A* familije izabrane iz grupe koja se sastoji od Tip A0, Tip A, Tip A1, Tip A2 i Tip A3 i karakteriše se time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

(a) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 1;

(b) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji se karakteriše pikovima od približno 6.9° 2-Teta, 11.3° 2-Teta, 11.5° 2-Teta, 12.8° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 20.7° 2-Teta, 21.6° 2-Teta i 22.6° 2-Teta;

(c) termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 2;

(d) DSC termogram kako je pokazano na Slici 2;

(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje od približno 167°C; ili

(f) njihove kombinacije.

[0032] U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije se karakteriše time što ima najmanje dve od karakteristika izabranih od (a) do (e). U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije se karakteriše time što ima najmanje tri od karakteristika izabranih od (a) do (e). U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije se karakteriše time što ima najmanje četiri od karakteristika izabranih od (a) do (e). U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije se karakteriše time što ima karakteristike (a) do (e).

[0033] U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 1. U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije, ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovama od približno 6.9° 2-Teta, 11.3° 2-Teta, 11.5° 2-Teta, 12.8° 2-Teta, 17.8° 2- Teta, 20.7° 2-Teta, 21.6° 2-Teta i 22.6° 2-Teta. U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije ima termogram termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 2. U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije ima DSC termogram kako je pokazano na Slici 2. U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1, Tip A* familije ima DSC termogram sa endotermom koji ima početak na približno 167°C.

[0034] U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1 uključuje kristalne oblike Tip A* familije izabrane iz grupe koja se sastoji od Tip A0, Tip A i Tip A1. U nekim ostvarenjima, kristalni oblik Jedinjenja 1 je Tip A0. U nekim ostvarenjima, kristalni oblik Jedinjenja 1 je Tip A. U nekim ostvarenjima, kristalni oblik Jedinjenja 1 je Tip A1. U nekim ostvarenjima, kristalni oblik Jedinjenja 1 je Tip A2. U nekim ostvarenjima, kristalni oblik Jedinjenja 1 je Tip A3.

Kristalno Jedinjenje 1, Tip K

[0035] Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip K.

Kristalni oblik Tip K Jedinjenja 1 se karakteriše time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

(a) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 12;

(b) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji se karakteriše pikovima od približno 11.4° 2-Teta, 11.8° 2-Teta, 12.3° 2-Teta, 20.0° 2-Teta i 20.7° 2-Teta;

(c) termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 13;

(d) DSC termogram kako je pokazano na Slici 13;

(e) DSC termogram sa višestrukim endotermima na približno 131°C, 152°C, 168°C i 172°C; ili

1

(f) njihove kombinacije.

[0036] Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip K karakteriše time što ima najmanje dve od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip K karakteriše time što ima najmanje tri od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip K karakteriše time što ima najmanje četiri od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip K karakteriše time što ima karakteristike (a) do (e).

[0037] Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip K ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 12. Ovde je takođe opisano da, kristalno Jedinjenje 1, Tip K ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima za približno 11.4° 2-Teta, 11.8° 2-Teta, 12.3° 2-Teta, 20.0° 2-Teta i 20.7° 2-Teta. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip K, ima termogram termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 13. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip K ima DSC termogram kako je pokazano na Slici 13. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip K ima DSC termogram sa višestrukim endotermima na priblžno 131°C, 152°C, 168°C i 172°C. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip K hidrat. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip K solvat. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip K solvatisano sa izopropil acetatom. Ovde je takođe opisano da je Tip K nesolvatisano. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip K anhidrovano.

Kristalno Jedinjenje 1, Tip N

[0038] Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip N.

Kristalni oblik Tip N Jedinjenja 1 se karakteriše time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

(a) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 14;

(b) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji se karakteriše pikovima od približno 6.4° 2-Teta, 19.0° 2-Teta i 19.6° 2-Teta;

(c) termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 15;

(d) DSC termogram kako je pokazano na Slici 15;

(e) DSC termogram sa dva endoterma na približno 144°C i 170°C; ili

(f) njihove kombinacije.

1

[0039] Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip N karakteriše time što ima najmanje dve od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip N karakteriše time što ima najmanje tri od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip N karakteriše time što ima najmanje četiri od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip N karakteriše time što ima karakteristike (a) do (e).

[0040] Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip N ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 14. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip N ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima za približno 6.4° 2-Teta, 19.0° 2-Teta i 19.6° 2-Teta. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip N ima termogram termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 15. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip N ima DSC termogram kako je pokazano na Slici 15. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip N ima DSC termogram sa dva endoterma na priblžno 144°C i 170°C. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip N hidrat. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip N solvat. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip N solvatisano sa butil acetatom. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1 Tip N nesolvatisano. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip N anhidrovano.

Kristalno Jedinjenje 1, Tip O

[0041] Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip O.

Kristalni oblik Tip O Jedinjenja 1 se karakteriše time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

(a) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 16;

(b) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji se karakteriše pikovima od približno 6.6° 2-Teta, 12.9° 2-Teta, 19.3° 2-Teta, 21.4° 2-Teta i 23.5° 2-Teta;

(c) termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 17;

(d) DSC termogram kako je pokazano na Slici 17;

(e) DSC termogram sa dva endoterma na približno 141°C i 163°C; ili

(f) njihove kombinacije.

1

[0042] Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip O karakteriše time što ima najmanje dve od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip O karakteriše time što ima najmanje tri od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip O karakteriše time što ima najmanje četiri od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip O karakteriše time što ima karakteristike (a) do (e).

[0043] Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip O ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 16. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip O ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima za približno 6.6° 2-Teta, 12.9° 2-Teta, 19.3° 2-Teta, 21.4° 2-Teta i 23.5° 2-Teta. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip O ima termogram termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 17. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip O ima DSC termogram kako je pokazano na Slici 17. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip O ima DSC termogram sa dva endoterma na priblžno 141°C i 163°C. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip O hidrat. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip O solvat. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip O solvatisano sa dimetilsulfoksidom. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1 Tip O nesolvatisano. Ovde je takođe opisano da je kristalno Jedinjenje 1, Tip O anhidrovano.

Kristalno Jedinjenje 1, Tip B

[0044] Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip B. Ovde je takođe opisano da je kristalni Tip B Jedinjenja 1 solvat etil acetata i karakteriše se time što ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

(a) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 18;

(b) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji se karakteriše pikovima od približno 6.4° 2-Teta, 12.7° 2-Teta, 18.1° 2-Teta, 19.1° 2-Teta, 21.2° 2-Teta i 23.7° 2-Teta;

(c) termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 19;

(d) DSC termogram kako je pokazano na Slici 20;

(e) DSC termogram sa dva endoterma na približno 142°C i 170°C; ili

(f) njihove kombinacije.

1

[0045] Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip B karakteriše time što ima najmanje dve od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip B karakteriše time što ima najmanje tri od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip B karakteriše time što ima najmanje četiri od karakteristika izabranih od (a) do (e). Ovde je takođe opisano da se kristalno Jedinjenje 1, Tip B karakteriše time što ima karakteristike (a) do (e).

[0046] Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip B ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 18. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip B ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima za približno 6.6° 2-Teta, 12.9° 2-Teta, 19.3° 2-Teta, 21.4° 2-Teta i 23.5° 2-Teta. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip B ima termogram termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 19. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip B ima DSC termogram kako je pokazano na Slici 20. Ovde je takođe opisano da kristalno Jedinjenje 1, Tip B ima DSC termogram sa dva endoterma na priblžno 142°C i 170°C.

[0047] Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip B. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip C. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip D. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip E. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip F. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip G. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip I. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip J. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip L. Ovde je takođe opisano da je kristalni oblik Jedinjenja 1 kristalni oblik Tip M.

Pogodni rastvarači

[0048] Terapeutska sredstva koja mogu da se primene na sisarima, kao što su ljudi, moraju da se izrade po sledećim regulatornim propisima. Ovakvi državni regulacioni propisi se nazivaju Dobra Proizvođačka Praksa (GMP). GMP propisi određuju prihvatljive vrednosti kontaminacije aktivnih terapeutskih sredstava kao što je, na primer, količina rezidualnog rastvarača u finalnom produktu. U nekim ostvarenjima, ovde otkriveni rastvarači su oni koji su pogodni za upotrebu u GMP kappacitetima i koji su konzistentni sa propisima o

1

industrijskoj bezbednosti. Kategorije rastvarača su definisane, na primer, u Međunarodnoj konferenciji o harmonizaciji tehničkih zahteva za registraciju lekova za humanu upotrebu (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Rastvaračs Q3C(R6)," (Oktobar 2016.).

[0049] Rastvarači su kategorisani u tri grupe. Grupa 1 rastvarača su toksični i treba ih izbegavati. Grupa 2 rastvarača su rastvarači ograničeni za upotrebu u toku proizvodnje terapeutskog sredstva. Grupa 3 rastvarača su rastvarači sa potencijalom male toksičnosti i sa manjim rizikom za zdravlje ljudi. Vrednosti za Grupu 3 rastvarača pokazuju da su manje toksični u trenutnim ili kratkotrajnim studijama i negativni u studijama genotoksičnosti.

[0050] Grupa 1 rastvarača koju treba izbegavati uključuje: benzen; ugljen tetrahlorid; 1,2-dihloretan; 1,1- dihloreten; i 1,1,1-trihloretan.

[0051] Primeri Grupe 2 rastvarača su: acetonitril, hlorbenzen, hlorform, kumen, cikloheksan, 1,2-dihloretan, dihlormetan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etilen glikol, formamid, heksan, metanol, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksn, metilizobutilketon, N-metilpirolidon, nitrometan, piridin, sulfolan, tetrahidrofuran, tetralin, toluen, 1,1,2-trihloreten i ksilen.

[0052] Grupa 3 rastvarača, koji imaju malu toksičnost, uključuju: sirćetnu kiselinu, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, terc-butil metil etar (MTBE), dimetil sulfoksid, etanol, etil acetat, etil etar, etil format, mravlju kiselinu, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil‑1-butanol, metiletil keton, 2-metil‑1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetat i trietilamin.

[0053] Rezidualni rastvarači u aktivnim farmaceutskim sastojcima (APIs) potiču iz proizvodnje APIs. U nekim slučajevima, rastvarači nisu potpuno uklonjeni primenjenim tehnikama proizvodnje. Odgovarajući izbor rastvarača za sintezu APIs može da poveća prinos ili odredi karakteristike kao što su kristalni oblik, čistoća i rastvorljivost. Prema tome, rastvarač je kritični parametar u procesu sinteze.

[0054] U nekim ostvarenjima, kompozicije koje uključuju Jedinjenje 1 uključuju organski rastvarač(e). U nekim ostvarenjima, kompozicije koje uključuju Jedinjenje 1 uključuju rezidualnu količinu organskog rastvarača. U nekim ostvarenjima, kompozicije koje uključuju Jedinjenje 1 uključuju rezidualnu količinu rastvarača Grupe 3. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je rastvarač Grupe 3. U nekim ostvarenjima, rastvarač Grupe 3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sirćetne kiselina, acetona, anizola, 1-butanola, 2-butanola, butil acetata, terc-butil metil etra (MTBE), dimetil sulfoksida, etanola, etil acetata, etil etra, etil formata, mravlje kiseline, heptana, izobutil acetata, izopropil acetata, metil acetata, 3-metil‑1-

2

butanola, metiletil ketona, 2-metil‑1-propanola, pentana, 1-pentanola, 1-propanola, 2-propanola, propil acetata i trietilamina. U nekim ostvarenjima, rastvarač Grupe 3 je izabran iz grupe koja se sastoji od acetona, etil acetata, izopropil acetata, terc-butil metil etra, heptana, izopropanola i etanola.

[0055] U nekim ostvarenjima, kompozicije koje uključuju Jedinjenje 1 uključuju rezidualnu količinu rastvarača Grupe 2. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je rastvarač Grupe 2. U nekim ostvarenjima, rastvarač Grupe 2 je izabran iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, hlorbenzena, hlorforma, kumena, cikloheksana, 1,2-dihloretana, dihlormetana, 1,2-dimetoksietana, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioksana, 2-etoksietanola, etilen glikola, formamida, heksana, metanola, 2-metoksietanola, metilbutil ketona, metilcikloheksana, metilizobutilketona, N-metilpirolidona, nitrometana, piridina, sulfolana, tetrahidrofurana, tetralina, toluena, 1, 1,2-trihloretena i ksilena. U nekim ostvarenjima, rastvarač Grupe 2 je izabran iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, tetrahidrofurana i toluena. U nekim ostvarenjima, rastvarač Grupe 2 je acetonitril.

[0056] U nekim ostvarenjima, kompozicije koje uključuju Jedinjenje 1 uključuju rezidualnu količinu rastvarača za koji nisu nađeni adekvatni toksikološki podaci. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je rastvarač za koji nisu nađeni adekvatni toksikološki podaci. U nekim ostvarenjima, rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od 2-butanona i 2-metiltetrahidrofurana.

Određena terminologija

[0057] Ukoliko nije drugačije defnisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni nazivi imaju ista značenja koja su uobičajeno prihvaćena od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici kojoj pripada predmet za koji se traži zaštita. Razumljivo je da su prethodno dat opšti opis i niže dat detaljan opis samo primeri i objašnjenja i nisu ograničavajući za bilo koji predmet za koji se traži zaštita. U ovoj aplikaciji, upotreba jednine uključuje množinu ukoliko nije posebno drugačije navedeno. Treba da se napomene, kako se koristi u specifikaciji i pripadajućim patentnim zahtevima, neodređeni članovi jednine uključuju odgovarajuću množinu ukoliko nije u kontekstu jasno drugačije navedeno. U ovoj aplikaciji, korišćenje "ili" označava "i/ili" ukoliko nije drugačije navedeno. Osim toga, upotreba naziva "uključujući" kao i drugih oblika kao što su "uključuje", "uključuju," i "uključeno," nije ograničavajuće. Naziv "obuhvatajući" (i povezani nazivi kao što su "obuhvata" ili "obuhvataju" ili "imajući" ili "uključujući") ne treba da isključi da u nekim drugim ostvarenjima, na primer, ostvarenje bilo koje predmetne kompozicije, kompozicije, postupka ili procesa ili slično koji su ovde opisani, mogu "da sadrže" ili "u osnovi da sadrže" opisane karakteristike. Naziv "približno" kada se odnosi na broj ili numerički opseg označava da je broj ili numerički opseg na koji se odnosi približan u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili u okviru statističke ili eksperimentalne greške) i zbog toga broj ili numerički opseg može da varira između 1% i 15% od navedenog broja ili numeričkog opsega.

[0058] Naziv "prihvatljivo" ili "farmaceutski prihvatljivo", u vezi sa formulacijom, kompozicijom ili aktivnim sastojkom, kako se ovde koristi, označava da nema trajnog štetnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči ili ne ukida biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja i da je relativno netoskičan.

[0059] Kako se ovde koristi, "pšoboljšanje" simptoma određene bolesti, poremećaja ili stanja primenom određenog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije se odnosi na bilo koji gubitak ozbiljnosti, odlaganja početka, usporavanje progresije ili skraćenje trajanja bilo permanantno bilo trenutno, trajno ili prolazno koje može da se pripiše ili poveže sa primenom jedinjenja ili kompozicije.

[0060] "Bioraspoloživost" se odnosi na procenat doziranog Jedinjenja 1 koji se oslobodi u opštu cirkulaciju životinje ili ljudi koji se ispituju. Ukupna količina (AUC(0-∞)) leka kada se primeni intravenski se obično definiše kao 100% bioraspoloživosti (F%). "Oralna bioraspoloživost" se odnosi na nivo do koga se Jedinjenje 1 apsorbuje u opštu cirkulaciju kada se farmaceutska kompozicija uzme oralno u poređenju sa intravenskom injekcijom.

[0061] "Koncentracija u krvnoj plazmi" se odnosi na koncentraciju Jedinjenja 1 u plazmi kao delu krvi subjekta. Razumljivo je da koncentracija Jedinjenja 1 u plazmi može značajno da varira između subjekata zbog različitosti u vezi sa metabolizmom i/ili mogućom interakcijom sa drugim terapeutskim sredstvima. U skladu sa jednim ovde otkrivenim ostvarenjem, koncentacija Jedinjenja 1 u krvnoj plazmi može da varira od subjekta do subjekta. Isto tako, vrednosti kao što su maksimum koncentracije u plazmi (Cmax) ili vreme za dostizanje maksimuma koncentracije u plazmi (Tmax), ili ukupna oblast ispod krive vremena koncentracije u plazmi (AUC(0-∞)) može da varira od subjekta do subjekta. Zbog ovih različitosti, količina potrebna za postizanje "terapeutski efektivne količine" Jedinjenja 1 može da varira od subjekta do subjekta.

[0062] Nazivi "ko-primena" ili slično, kako se ovde koriste, treba da obuhvate primenu izabranog terapeutskog sredstva na pojedinačnom pacijentu i treba da uključe režime tretmana u kojima se sredstva primenjuju na isti ili različite načine primene ili u isto ili različito vreme.

[0063] Nazivi "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina," kako se ovde koriste, se odnose na dovoljnu količinu sredstva ili jedinjenja koje se primenjuje što će donekle da ublaži jedan ili više simptoma bolesti ili satnja koje se leči. Rezultat može da bude smanjenje i/ili poboljašanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koje druge željene promene biološkog sistema. Na primer, "efektivna količina" za primenjeno terapeutsko sredstvo je količina kompozicije koja uključuje jedinjenje koje je ovde otkriveno dovoljnu da obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti bez izazivanja neželjenih sporednih efekata. Odgovarajuća "efektivna količina" u bilo kom pojedinačnom slučaju može da se odredi tehnikama kao što je studija eskalacije doze. Naziv "terapeutski efektivna količina" uključuje, na primer, profilaktičku efektinvu količinu. "Efektivna količina" ovde otkrivenog jedinjenja je količina efikasna da dostigne željeni farmakološki efekat ili terapeutsko poboljšanje bez izazivanja neželjenih sporednih efekata. Razumljivo je da "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina" može da varira od subjekta do subjekta zbog različitosti u metabolizmu Jedinjenja 1, godina starosti, težine, opšteg stanja subjekta, stanja koje se leči, težine stanja koje se leči i procene ordinirajućeg lekara. Samo kao primer, terapeutski efektivne količine mogu da se odrede kliničkom procenom eskalacije doze.

[0064] Nazivi "povećanje" ili "povećavajuće" se odnosi na porast ili odlaganje ili u potenciji ili u trajanju željenog efekta. Kao primer, "povećavanje" efekta terapeutskih sredstava se odnosi na sposobnost da se poveća ili produži ili potencija ili trajanje efekta terapeutskih sredstava na trajanje tretmana bolesti, poremećaja ili stanja. "Povećana efektivna količina," kako se ovde koristi, se odnosi na količinu adekvatnu da pojača efekat terapeutskog sredstva u tretmanu bolesti, poremećaja ili stanja. Kada se koristi na pacijentu, količine efikasne za ovu upotrebu će da zavise od težine i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog statusa pacijenta i odgovora na lekove i procene ordinirajućeg lekara.

[0065] Naziv "profilaktička efektivna količina," kako se ovde koristi, se odnosi na količinu kompozicije primenjene na pacijentu koja će do neke mere da olakša jedan ili više simptoma bolesti, stanja ili poremećaja koji se leči. Pri ovakvoj profilaktičkoj primeni, takve količine mogu da zavise od težine i zdravstvenog stanja pacijenta. Samo kao primer, ove profilaktički efektivne količine mogu da se odrede kliničkim ispitivanjem eskalacione doze.

[0066] Naziv "subjekt" kako se ovde koristi se odnosi na životinju koja je predmet tretmana, praćenja ili eksperimenta. Samo kao primer, subjekt može da bude, ali bez ograničenja na, sisar, uključujući ali bez ograničenja na, čoveka.

2

[0067] Kako se ovde koristi, naziv "ciljana aktivnost" se odnosi na biološku aktivnost koja može da se modulira selektivnim modulatorom. Neki primeri ciljanih aktivnosti uključuju, ali bez ograničenja na, afinitet vezivanja, transdukciju signala, enzimatičku aktivnost, rast tumora, inflamaciju ili procese povezane sa inflamacijom i poboljšanje jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem.

[0068] Nazivi "lečenje," "isceljenje" ili "tretman", kako se ovde koristi, uključuje ublažavanje, smanjenje ili poboljšanje simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, ublažavanje ili sprečavanje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, na primer, zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, ublažavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja. Nazivi „lečiti“, „isceljenje“ ili „tretman“ uključuju, ali nisu ograničeni na, profilaktičke i/ili terapeutske tretmane.

[0069] Kako se ovde koristi, EC50se odnosi na dozu, koncentraciju ili količinu određenog test jedinjenja koja dostiže doza-zavisni odgovor od 50% maksimalne ekspresije određenog odgovora koji je indukovan, izazvan ili potenciran određenim test jedinjenjem.

Farmaceutske kompozicije/formulacije

[0070] U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga. U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu kristalni oblik Jedinjenja 1 uključuje kristalne oblike Tip A* familije izabrane iz grupe koja se sastoji od Tip A0, Tip A, Tip A1, Tip A2 i Tip A3. U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu kristalni oblik Jedinjenja 1 uključuje kristalne oblike Tip A* familije izabrane iz grupe koja se sastoji od Tip A0, Tip A i Tip A1. U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip A0, Tip A, Tip A1, Tip A2 i Tip A3. U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip A0. U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip A. U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip A1. U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip A2. U nekim ostvarenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip A3. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip K. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip N. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip O. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip B. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip C. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip D. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip E. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni

2

oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip F. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip G. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip I. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip J. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip L. Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja uključuje kristalni oblik Jedinjenja 1 i najmanje jedan inaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga, pri čemu je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tip M.

[0071] Farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane na uobičajeni način upotrebom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, uključujući podloge i dodatke koji omogućavaju procesuiranje aktivnih jedinjenja u preparate koji mogu da se koriste kao farmaceutski preparati. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina primene. Sažetak ovde opisanih farmaceutskih kompozicija može da se nađe, na primer u Remington: Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);

Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

[0072] Farmaceutska kompozicija, kako se ovde koristi, se odnosi na smešu Jedinjenja 1 sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, disperziona sredstva, sredstva za suspendovanje, sredstva za zgušnjavanje i/ili podloge. Farmaceutska kompozicija omogućava primenu jedinjenja na sisaru. U sprovođenju postupaka tretmana ili ovde obezbeđene upotrebe, terapeutski efektivne količine Jedinjenja 1 se primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije na sisaru koji ima oboljenje, poremećaj ili stanje koje se tretira. Kao prednost, sisar je čovek. Terapeutski efektivna količina može veoma da varira u

2

zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja subjekta, potencije jedinjenja koje se koristi i drugih faktora. Jedinjenja mogu da se koristi pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava kao komponenti smeša.

[0073] Naziv "farmaceutska kombinacija" kako se ovde koristi, označava produkt koji je nastao mešanjem ili kombinovanjem više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Naziv "fiksna kombinacija" označava da se aktivni sastojci, na primer Jedinjenje 1 i ko-sredstvo, oba primenjuju na pacijentu istovremeno u obliku pojedinačnog entititeta ili doze. Naziv "ne-fiksna kombinacija" označava da se aktivni sastojci, na primer Jedinjenje 1 i ko-sredstvo, primenjuju na pacijentu kao odvojeni entiteti ili istovremeno, odvojeno ili po redu bez specifičnih ograničenja vremenskih intervala, pri čemu ovakva primena obezbeđuje efikasne vrednosti dva jedinjenja u organizmu pacijenta. Ovo se takođe odnosi na koktel terapiju, na primer primenu tri ili više aktivnih sastojaka.

[0074] U nekim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1 je inkorporirano u farmaceutske kompozicije da se dobiju čvrsti oralni dozni oblici. U drugim ostvarenjima, kristalno Jedinjenje 1 se koristi za izradu farmaceutskih kompozicija različitih od oralnih čvrstih doznih oblika. Ovde opisane farmaceutske formulacije mogu da se primene na subjektu višestrukim načinima primene, uključujući ali bez ograničenja na, oralnim, parenteralnim (na primer, intravenski, subkutano, intramuskularno), intranazalnim, bukalnim, topičnim, rektalnim ili transdermalnim načinima primene. Ovde opisane farmaceutske formulacije uključuju, ali bez ograničenja na, vodene tečne disperzije, samo-emulgujuće disperzije, čvrste rastvore, lipozomalne disperzije, aerosole, čvrste dozne oblike, praškove, formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzo topljive formulacije, tablete, kapsule, pilule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa povećanim oslobađanjem, formulacije sa pulsiranim oslobađanjem, multipartikulatne formulacije i formulacije sa mešavinom trenutnog i kontrolisanog oslobađanja.

[0075] Farmaceutske kompozicije koje uključuju ovde opisano jedinjenje mogu da se proizvedu na uobičajeni način, kao što su, samo kao primer, načini uobičajenih procesa mešanja, rastvaranja, granulacije, izrade dražeja, levigacije, emulgovanja, enkapsuliranja, pakovanja ili kompresije.

Dozni oblici

[0076] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane za primenu na

2

sisaru bilo kojim uobičajenim načinima, uključujući, ali bez ograničenja na, oralno, parenteralno (na primer, intravenski, subkutano ili intramuskularno), bukalno, intranazalno, rektalno ili transdermalnim načinima primene. Kako se ovde koristi, naziv "subjekt" se koristi da označi životinju, prvenstveno sisara, uključujući ljude ili životinje. Nazivi pacijent i subjekt mogu da se koriste kao sinonimi.

[0077] Osim toga, ovde opisane farmaceutske kompozicije koje uključuju Jedinjenje 1 mogu da budu formulisane u bilo kom pogodnom doznom obliku, uključujući ali bez ograničenja na, čvrste oralne dozne oblike, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzo topljive formulacije, efervescentne formulacije, tablete, praškove, pilule, kapsule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsiranim oslobađanjem, multipartikulatne formulacije i smeše formulacija sa trenutnim oslobađanjem i kontrolisanim oslobađanjem.

[0078] Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu da se dobiju mešanjem jedne ili više čvrstih podloga sa jednim ili više ovde opisanih jedinjenja, opciono usitnjavanjem dobijene smeše i procesuiranjem smeše granula nakon dodavanja pogodnih pomoćnih materija, ukoliko je to potrebno, za dobijanje tableta ili jezgra dražeja. U pogodne podloge spadaju, na primer, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; preparate celuloze kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakanta guma, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza; ili druge kao što su: polivinilpirolidon (PVP ili povidon) ili kalcijum fosfat. Ukoliko se želi, mogu da se dodaju sredstva za raspadanje, kao što su unakrsno vezana kroskarmeloza natrijum, polivinilpirolidon, agar, ili alginatna kiselina ili njena so kao što je natrijum alginat.

[0079] U nekim ostvarenjima, ovde otkriveni čvrsti dozni oblici mogu da budu u obliku tableta (uključujući tablete za suspenziju, brzo topljive tablete, tablete koja se raspadaju grickanjem, brzo raspadajuće tablete, efervescentne tablete ili kaplet), pilula, praška (uključujući sterilno upakovani prašak, prašak za rastvaranje ili efervescentni prašak), kapsula (uključujući i meke i čvrste kapsule, na primer, kapsule izrađene od životinjskog želatina ili HPMC biljnog porekla, ili "raspršujuće kapsule"), čvrste disperzije, čvrstog rastvora, biorazgradivog doznog oblika, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, doznih oblika sa pulsiranim oslobađanjem, multipartikulatnih doznih oblika, peleta, granula ili aerosola. U drugim ostvarenjima, farmaceutska formulacija je u obliku praška. U čak narednim ostvarenjima, farmaceutska formulacija je u obliku tablete, uključujući ali bez ograničenja na,

2

brzo topljive tablete. Pored toga, ovde opisane farmaceutske formulacije mogu da se primene kao pojedinačna kapsula ili u obliku višestrukih kapsula. U nekim ostvarenjima, farmaceutska formulacija se primenjuje u dve, ili tri, ili četiri kapsule ili tablete.

[0080] Ovde opisani farmaceutski čvrsti dozni oblici mogu da uključe Jedinjenje 1 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva kao što su kompatibilni nosač, vezivno sredstvo, sredstvo za punjenje, sredstvo za suspendovanje, sredstvo za poboljšanje arome, sredstvo za zaslađivanje, sredstvo za raspadanje, disperziono sredstvo, surfaktant, lubrikans, sredstvo za bojenje, razblaživač, solubilizator, sredstvo za hidrataciju, plastifikator, stabilizator, pojačivač penetracije, sredstvo za vlaženje, antipeneće sredstvo, antioksidans, konzervans ili jedno ili kombinaciju više njih. U čak narednim aspektima, koristeći standardne procedure oblaganja, kao što su opisane u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), oblaganje filmom se obezbeđuje oko formulacije Jedinjenja 1. U jednom ostvarenju, neke ili sve čestice Jedinjenja 1 su obložene. U narednom ostvarenju, neke ili sve čestice Jedinjenja 1 su mikrokapsulirane. U čak još jednom ostvarenju, čestice Jedinjenja 1 nisu mikroenkapsulirane i nisu obložene.

[0081] Pogodni nosači za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima uključuju, ali bez ograničenja na, akaciju, želatin, koloidni silicijum dioksid, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, maltodekstrin, glicerin, magnezijum silikat, natrijum kazeinat, soja lecitin, natrijum hlorid, trikalcijum fosfat, dikalijum fosfat, natrijum stearoil laktat, karagenan, monoglicerid, diglicerid, preželatinizirani skrob, hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu acetat stearat, saharozu, mikrokristalnu celulozu, laktozu i manitol.

[0082] U pogodna sredstva za punjenje za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima spadaju, ali bez ograničenja na, laktoza, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, dibazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalna celuloza, praškasta celuloza, dekstroza, dekstrati, dekstran, skrobovi, preželatinizirani skrob, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksipropilmetilceluloza acetat stearat (HPMCAS), saharoza, ksilitol, laktitol, manitol, sorbitol, natrijum hlorid i polietilen glikol.

[0083] Da bi se Jedinjenje 1 što je moguće efikasnije oslobodilo iz matriksa čvrstog doznog oblika, često se u formulaciji koriste sredstva za raspadanje, posebno kada su dozni oblici komprimovani sa vezivnim sredstvom. Sredstva za raspadanje pomažu u pucanju matriksa doznog oblika bubrenjem ili kapilarnim delovanjem kada se u dozni oblik apsorbuje vlaga. Pogodna sredstva za raspadanje za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima

2

uključuju ali bez ograničenja na, prirodni skrob kao što su kukuruzni skrob ili krompirov skrob, preželatinizirani skrob kao što su National 1551 ili Amijel®, ili natrijum skrob glikolat kao što su Promogel® ili Explotab®, celuloza kao što su produkti iz drveta, metilkristalna celuloza, na primer, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® i Solka-Floc®, metilceluloza, kroskarmeloza, ili unakrsno vezana celuloza, kao što su unakrsno vezana natrijum karboksimetilceluloza (Ac-Di-Sol®), unakrsno vezana karboksimetilceluloza, ili unakrsno vezana kroskarmeloza, unakrsno vezani skrob kao što je natrijum skrob glikolat, unakrsno vezani polimer kao što je krospovidon, unakrsno vezani polivinilpirolidon, alginat kao što je alginatna kiselina ili so alginatne kiseline kao što je natrijum alginat, glina kao što je Veegum® HV (magnezijum aluminijum silikat), guma kao što su agar, guar, rogač, Karaya, pektin ili tragakanta, natrijum skrob glikolat, bentonit, prirodni sunđer, surfaktant, smola kao što je smola katjonskih izmenjivača, pulpa citrusa, natrijum lauril sulfat i natrijum lauril sulfat u kombinaciji sa skrobom. U nekim ovde datim ostvarenjima, sredstvo za raspadanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od prirodnog skroba, preželatinizirani skroba, natrijum skroba, metil kristalne celuloze, metilceluloze, kroskarmeloze, kroskarmeloze natrijum, unakrsno vezane natrijum karboksimetilceluloze, unakrsno vezane karboksimetilceluloze, unakrsno vezane kroskarmeloze, unakrsno vezanog skroba kao što je natrijum skrob glikolat, unakrsno vezanog polimera kao što je krospovidon, unakrsno vezanog polivinilpirolidona, natrijum alginata, gline ili gume. U nekim ovde datim ostvarenjima, sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum.

[0084] Vezivna sredstva daju kohezivnost formulacijama čvrstih oralnih doznih oblika: za formulaciju kapsule napunjene praškom, pomažu u formiranju pločica koji mogu da se pune u kapsule sa mekim ili čvrstim omotačima a za formulaciju tablete osiguravaju da tableta ostane cela nakon kompresije i pomažu u obezbeđivanju uniformnosti mešavine pre koraka kompresije ili punjenja. Materijali pogodni za upotrebu kao veziva u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima uključuju ali bez ograničenja na, karboksimetilcelulozu, metilcelulozu (na primer, Methocel®), hidroksipropilmetilcelulozu (na primer Hypromellose USP Pharmacoat‑603, hidroksipropilmetilceluloza acetat stearat (Aqoate HS-LF i HS), hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu (na primer, Klucel®), etilcelulozu (na primer, Ethocel®) i mikrokristalnu celulozu (na primer, Avicel®), mikrokristalnu dekstrozu, amilozu, magnezijum aluminijum silikat, polisaharidne kiseline, bentonit, želatin, polivinilpirolidon/vinil acetat kopolimer, krospovidon, povidon, skrob, preželatinizirani skrob, tragakantu, dekstrin, šećer, kao što su saharoza (na primer, Dipac®), glukoza, dekstroza, melasa, manitol, sorbitol, ksilitol (na primer, Xylitab®), laktozu, prirodnu ili sintetičku gumu kao što su akacija, tragakanta, gati guma, mucilago od ljuski isopala, skrob, polivinilpirolidon (na primer, Povidon® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL‑10 i Povidon® K‑12), ariš arabogalaktan, Veegum®, polietilen glikol, voskove i natrijum alginat.

[0085] Generalno, za punjenje želatinskih kapsula se u formlacijama praškova koriste nivoi vezivnih sredstava od 20‑70%. Nivo upotrebljenog vezivnog sredstva u formulacijama tablete varira u zavisnosti da li se koriste direktna kompresija, vlažna granulacija, sabijanje valjkom ili se koriste drugi ekscipijenti kao što su punioci koji samo mogu da deluju kao korigensi vezivanja. Stručnjak sa iskustvom u tehnici formulacija može da odredi nivo vezivnog sredstva za formulacije, ali je uobičajeno da se u formulacijama tableta koristi nivo vezivnog sredstva do 70%.

[0086] Pogodni lubrikansi ili glidansi za upotrebu o ovde opisanim čvrstim oblicima uključuju ali bez ograničenja na, stearinsku kiselinu, kalcijum hidroksid, talk, kukuruzni skrob, natrijum stearil fumarat, soli alkalnih metala i zemno alkalnih metala, kao što su kalcijum, magnezijum, stearinsku kiselinu, natrijum stearat, magnezijum stearat, cink stearat, voskove Stearowet®, boratnu kiselinu, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, leucin, polietilen glikol ili metoksipolietilen glikol kao što su Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilen glikol, natrijum oleat, gliceril behenat, gliceril palmitostearat, gliceril benzoat, magnezijum ili natrijum lauril sulfat. U nekim ovde datim ostvarenjima, lubrikans je izabran iz grupe koja se sastoji od stearinske kiseline, kalcijum hidroksida, talka, kukuruznog skroba, natrijum stearil fumarata, stearinske kiseline, natrijum stearata, magnezijum stearata, cink stearata i voskova. U nekim ovde datim ostvarenjima, lubrikans je magnezijum stearat.

[0087] U pogodne razblaživače za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima spadaju, ali bez ograničenja na, šećeri (uključujući laktozu, saharozu i dekstrozu), polisaharidi (uključujući dekstrate i maltodekstrin), polioli (uključujući manitol, ksilitol i sorbitol) i ciklodekstrini. U nekim ovde datim ostvarenjima, razblaživač je izabran iz grupe koja se sastoji od laktoze, saharoze, dekstroze, dekstrata, maltodekstrina, manitola, ksilitola, sorbitola, ciklodekstrina, kalcijum fosfata, kalcijum sulfata, skrobova, modifikovanih skrobova, mikrokristalne celuloze, mikroceluloze i talka. U nekim ovde datim ostvarenjima, razblaživač je mikrokristalna celuloza.

[0088] Naziv "razblaživač nerastvorljiv u vodi" predstavlja jedinjenja koja se obično koriste u

1

formulisanju farmaceutskih proizvoda, kao što su kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, skrobovi, modifikovani skrobovi, mikrokristalna celuloza, mikroceluloza (na primer, koja ima gustinu od približno 0.45 g/cm<3>, na primer Avicel, praškasta celuloza) i talk.

[0089] U pogodna sredstva za vlaženje za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima spadaju, na primer, oleinska kiselina, gliceril monostearat, sorbitan monooleat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, polioksietilen sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monolaurat, kvaternarna amonijum jedinjenja (na primer, Polyquat 10®), natrijum oleat, natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat, natrijum dokusat, triacetin i vitamin E TPGS.

[0090] U pogodne surfaktante za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima spadaju, na primer, natrijum lauril sulfat, sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monooleat, polisorbati, polaksomeri, žučne soli, gliceril monostearat, kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, na primer, Pluronic® (BASF). U nekim ovde datim ostvarenjima, surfaktant je izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum lauril sulfata, sorbitan monooleata, polioksietilen sorbitan monooleata, polisorbata, polaksomera, žučnih soli, gliceril monostearata, kopolimera etilen oksida i propilen oksida. U nekim ovde datim ostvarenjima, surfaktant je natrijum lauril sulfat.

[0091] U pogodna sredstva za suspendovanje za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima spadaju, ali bez ograničenja na, polivinilpirolidon, na primer, polivinilpirolidon K12, polivinilpirolidon K17, polivinilpirolidon K25, ili polivinilpirolidon K30, polietilen glikol, na primer, polietilen glikol može da ima molekulsku masu od približno 300 do približno 6000, ili približno 3350 do približno 4000, ili približno 7000 do približno 5400, vinil pirolidon/vinil acetat kopolimer (S630), natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polisorbat‑80, hidroksietilceluloza, natrijum alginat, gume, kao što su, na primer, guma tragakanta i akacija guma, guar guma, ksantani, uključujući ksantan gumu, šećeri, celluloze, kao što su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, polisorbat‑80, natrijum alginat, polietoksilirani sorbitan mono-laurat, polietoksilirani sorbitan monolaurat i povidon.

[0092] U pogodne antioksidanse za upotrebu u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima spadaju, na primer, butilirani hidroksitoluen (BHT), natrijum askorbat i tokoferol.

[0093] Treba razumeti da postoji značajno preklapanje između aditiva korišćenih u ovde opisanim čvrstim doznim oblicima. Prema tome, prethodno navedene aditive treba uzeti samo kao primere a ne ogrančavajuće, tipova aditiva koji mogu da se uključe u ovde opisane čvrste

2

dozne oblike. Stručnjak sa iskustvom u tehnici može jednostavno da odredi količine ovih aditiva u skladu sa određenim karakteristikama koje se traže.

[0094] U narednim ostvarenjima, jedan ili više slojeva farmaceutske formulacije su plastificirani. Kao ilustracija, plastifikator je generalno čvrsta ili tečna supstanca sa visokom tačkom ključanja. Pogodni plastifikatori mogu da se dodaju u količini od približno 0.01% do približno 50% težine (m/m) kompozicije za oblaganje. U plastifikatore spadaju, ali bez ograničenja na, dietil ftalat, citratni estri, polietilen glikol, glicerol, acetilirani gliceridi, triacetin, polipropilen glikol, polietilen glikol, trietil citrat, dibutil sebakat, stearinska kiselina, stearol, stearat i ricinusovo ulje.

[0095] Kapsule mogu da se izrade, na primer, unošenjem izmešane mase formulacije Jedinjenja 1 u kapsulu. U nekim ostvarenjima, formulacije (nevodene suspenzije i rastvori) se pune u meke želatinske kapsule. U nekim ostvarenjima, formulacije (nevodene suspenzije i rastvori) se pune u želatinske kapsule sa tvrdim omotačem. U drugim ostvarenjima, formulacije se pune u standardne želatinske kapsule ili neželatinske kapsule kao što su kapsule koje uključuju HPMC. U drugim ostvarenjima, formulacija se puni u raspršujuću kapsulu, pri čemu kapsula može da se proguta cela ili kapsula može da se otvori i sadržaj pospe po hrani pre jela. U nekim ostvarenjima, terapeutska doza je podeljena u više (na primer, dve, tri ili četiri) kapsule. U nekim ostvarenjima, cela doza formulacije se nalazi u obliku kapsule.

[0096] U različitim ostvarenjima, čestice Jedinjenja 1 i jedne ili više podloga se samelju u suvom obliku i komprimuju u masu, kao što je tableta, pružajući čvrstinu dovoljnu da obezbedi farmaceutska kompozicija koja se u najvećoj meri raspada za manje od približno 30 minuta, za manje od približno 35 minuta, za manje od približno 40 minuta, za manje od približno 45 minuta, za manje od približno 50 minuta, za manje od približno 55 minuta, ili za manje od približno 60 minuta, nakon oralne primene, čime se formulacija oslobađa u gastrointestinalnu tečnost.

[0097] U još nekim ostvarenjima, u materijal za mikroenkapsulaciju su inkorporirani plastifikatori kao što su polietilen glikoli, na primer, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 i PEG 800, stearinska kiselina, propilen glikol, oleinska kiselina i triacetin. U drugim ostvarenjima, materijal za mikroenkapsuliranje pogodan za odlaganje oslobađanja farmaceutskih kompozicija je datu u USP ili National Formulary (NF). U čak drugim ostvarenjima, materijal za mikrokapsulaciju je Klucel. U čak drugim ostvarenjima, materijal za mikrokapsulaciju je metocel.

[0098] U drugim ostvarenjima, prašak koji uključuje formulacije sa Jedinjenjem 1 može da bude formulisan tako da uključi jednu ili više farmaceutskih podloga i korigensa ukusa.

Ovakav prašak može da se izradi, na primer, mešanjem formulacije i opcionih farmaceutskih podloga da se formira praškasta masa kompozicije. Dodatna ostvarenja takođe uključuju sredstvo za suspendovanje i/ili sredstvo za vlaženje. Ova usitnjena masa se ravnomerno podeli u pakovanje jediničnih doza ili multidozna jedinična pakovanja.

[0099] U čak drugim ostvarenjima, u skladu sa ovim otkrićem su takođe izrađeni efervescentni praškovi. Efervescentne soli se koriste za disperziju lekova u vodi za oralnu primenu. Efervescentne soli su granule ili grubi praškovi koji sadrže medicinsko sredstvo u suvoj smeši, obično sastavljeni od natrijum bikarbonata, limunske kiseline i/ili vinske kiseline. Kada se soli ovde opisanih kompozicija dodaju u vodu, kiselina i baza reaguju i oslobode gas ugljen dioksid i na taj način izazovu "efervescenciju." U primere efervescentnih soli spadaju, na primer, naredni sastojci: natrijum bikarbonat ili smeša natrijum bikarbonata i natrijum karbonata, limunske kiseline i/ili vinske kiseline. Bilo koja kombinacija kiselinabaza koja za rezultat ima oslobađanje ugljen dioksida može da se koristi umesto kombinacije natrijum bikarbonata i limunske kiseline i vinske kiseline, sve dok su sastojci pogodni za farmaceutsku upotrebu i ima pH od 6.0 ili veći.

[0100] U nekim ostvarenjima, ovde opisani čvrsti dozni oblici mogu da se formulišu kao enteričko obloženi oralni dozni oblici sa odloženim oslobađanjem, to jest, kao oralni dozni oblik farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano koji ima enterički omotač koji sprečava oslobađanje u tankom crevu gastrointestinalnog trakta. Enteričko obloženi dozni oblik može da bude komprimovana ili oblikovana ili ekstrudirana tableta/oblik (obložena ili neobložena) koja sadrži granule, prah, pelete, perle ili čestice aktivnog sastojka i/ili drugih komponenti kompozicije, koje su same obložene ili neobložene. Enteričko obloženi dozni oblik može takođe da bude kapsula (obložena ili neobložena) koja sadrži pelete, perle ili granule, čvrste podloge ili kompozicije koji su sami obloženi ili neobloženi.

[0101] U nekim ostvarenjima, date su farmaceutske formulacije koje uključuju čestice Jedinjenja 1 i najmanje jedno disperziono sredstvo ili sredstvo za suspendovanje za oralnu primenu na subjektu. Formulacije mogu da budu prašak i/granule za suspenziju i, nakon mešanja sa vodom se dobija u potpunosti ujednačena suspenzija.

[0102] Razume se da postoje preklapanja između prethodno navedenih aditiva korišćenih u ovde opisanim farmaceutskim formulacijama, mada su dati aditivi često različito klasifikovani od strane različitih stručnjaka u polju tehnike ili se često koriste za bilo koju od više različitih

4

funkcija. Prema tome, prethodno navedene aditive treba uzeti samo kao primere, a ne kao ograničavajuće, tipova aditiva koji mogu da se uključe u ovde opisane formulacije. Stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da odredi količine ovih aditiva u skladu sa određenim željenim karakteristikama.

Postupci

[0103] U nekim ostvarenjima, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu poremećaja povezanih sa aktivnošću P2X3 kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu bola kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu poremećaja urinarnog trakta kod sisara kojima je to potrebno, uključujući primenu na sisaru kome je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo [1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu poremećaja urinarnog trakta kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu poremećaja urinarnog trakta kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu poremećaj urinarnog trakta uključuje prekomerno aktivnu bešiku. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil) fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu poremećaja urinarnog trakta kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu poremećaj urinarnog trakta uključuje neurogeničnu prekomerno aktivnu bešiku, ne-neurogeničnu prekomerno aktivnu bešiku, intersticijalni cistitis, prostatitis, prostadiniju i benignu hiperplaziju prostate.

[0104] U narednom aspektu, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil) fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u smanjenju ili prevenciji nekontrolisanog gubitka urina kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u smanjenju ili prevenciji nekontrolisanog gubitka urina kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je nekontrolisani gubitak urina povezan sa urgentnom inkontinencijom, inkontinencijom pri kašlju, stresnom inkontinencijom, prelivnom inkontinencijom, funkcionalnom inkontinencijom, neurogeničnom inkontinencijom, inkontinencijom nakon prostatektomije, hitnim uriniranjem, nokturijom i enurezom.

[0105] U nekim ostvarenjima, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu kašlja kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu kašlja kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je kašalj hronični kašalj. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a] piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu kašlja kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je kašalj akutni kašalj. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6- difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu kašlja kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je kašalj povezan sa bolešću, poremećajem ili stanjem izabranim od hronične opstruktivne bolesti pluća, astme, tuberkuloze, bronhitisa, bronhiektaze, supurativne pulmonarne bolesti, respiratornih maligniteta, alergije, cistične fibroze, plućne fibroze, inflamacije respiratornog trakta, emfizema, pneumonije, kancera pluća, plućne neoplazije, upaljenog grla, obične prehlade, influence, infekcije respiratornog trakta, bronhokonstrikcije, sarkoidoze, virusne i bakterijske infekcije gornjih disajnih puteva, terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), pušačkog kašlja, hroniičnog ne-produktivnog kašlja, neoplastičnog kašlja, kašlja zbog gastroezofagijalnog refluksa i inhalacije iritanata, pušenja, smoga, prašine ili zagađenog vazduza.

[0106] U narednom aspektu, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa inflamatornim oboljenjem kože, infektivnim oboljenjem kože, autoimunim oboljenjem kože, ili oboljenjem kože povezanim sa trudnoćom. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo [1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa inflamatornim oboljenjem kože. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa inflamatornim oboljenjem kože izabranim iz grupe koju sačinjavaju atopični dermatitis, alergije, nadražajni kontaktni dermatitis, ekscitacioni dermatitis, numularni i dihidrotični dermatitis, običan lišaj, sklerozni i atrofični lišaj, polimorfna svetlosna eruptivna psorijaza, Grover-ova bolest, mucinoze, mastocitoze i urtikarija. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a] piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu kašlja kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa infektivnim oboljenjem kože. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa infektivnim oboljenjem kože izabranim iz grupe koja se sastoji od mikoza, bakterijskih i virusnih infekcija, šuge, pedikuloza, ujeda insekata i folikulitida. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa autoimunim oboljenjem kože. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu prutitusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa autoimunim oboljenjem kože izabranim iz grupe koja se sastoji od dermatitis herpetiformis (Duhring-ova bolest), buloznog pemfigusa, genodermatoza, Darier-ove bolesti i HaileyHailey bolesti. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa oboljenem kože povezanim sa trudnoćom. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je priritus povezan sa bolešću kože povezane sa trudnoćom izabrane iz grupe koja se sastoji od polimorfne erupcije trudnoće (PEP), atopične erupcije trudnoće, pemfigoidne gestacije, neoplazije i kožnog limfoma T-ćelija. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa prurigo nodularis. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)

fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa oboljenjem bubrega ili terapeutskom procedurom za lečenje oboljenja bubrega. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa hroničnim oboljenjem bubrega. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo [1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa terapeutskom procedurom za lečenje oboljenja bubrega, pri čemu je terapeutska procedura za lečenje oboljenja bubrega izabrana iz grupe koju čine hemodijaliza i peritonealna dijaliza. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa medicinskom procedurom ili tretmanom. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo [1,2‑a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu pruritusa kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu je pruritus povezan sa medicinskim tretmanom lekovima izabranim iz grupe koju čine opioidi, anti-malarijski lekovi, anti-kancerogene terapije i inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta.

[0107] U narednom aspektu, ovde je opisan kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil) fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu endometrioze, bola povezanog sa endometriozom i simptoma povezanih sa endometriozom kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu endometrioza kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu bola povezanog sa endometriozom kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil) morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu simptoma povezanih sa endometriozom kod sisara kojima je to potrebno. U nekim ostvarenjima je to kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil) fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata kako je ovde opisano za upotrebu u tretmanu simptoma povezanih sa endometriozom kod sisara kojima je to potrebno, pri čemu su simptomi povezani sa endometriozom izabrani od dismenoreje, dispareurije, disurije i dishezije.

Postupci doziranja i režimi tretmana

[0108] Ovde opisane kompozicije mogu da se primene za profilaktičke i/ili terapeutske tretmane. Kod terapeutskih aplikacija, kompozicije se primenjuju na pacijentu koji već boluje od bolesti ili stanja, u količini dovoljnoj da leči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti ili stanja. Količine efikasne za ovu upotrebu će da zavise od težine i toka bolesti ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog statusa pacijenta, telesne težine i odgovora na lekove i procene ordinirajućeg lekara.

[0109] U profilaktičkim aplikacijama, kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja se primenjuju na pacijentu koji je podložan za ili je na drugi način pod rizikom od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Ova količina je određena da bude "profilaktički efektivna količina ili doza." Pri ovoj upotrebi, precizne količine takođe zavise od zdravstvenog statusa pacijenta i telesne težine. Kada se koristi na pacijentu, efektivne količine za ovu upotrebu će da zavise od težine i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog statusa pacijenta i odgovora na lekove i procene ordinirajućeg lekara.

[0110] U slučaju kada se stanje pacijenta ne poboljšava, po odluci lekara primena jedinjenja može da pređe u dugotrajnu, to jest u duži vremenski period, uključujući tokom celog života pacijenta kako bi se ublažili ili na drugi način kontrolisali ili ograničili simptomi bolesti ili stanja pacijenta.

[0111] Kada dođe do poboljšanja stanja pacijenta, primenjuje se doza održavanja, ukoliko je potrebno. Nakon toga, doza ili učestalost primene, ili oba, mogu da se redukuju, u zavisnosti od simptoma, do nivoa na kojem se održava poboljšano stanje bolesti, poremećaja ili stanja. Međutim, pacijenti mogu da traže povremeni tretman na dugoročnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma.

[0112] Količina datog sredstva koja će da odgovara ovakvoj kolčini će da varira u zavisnostri od faktora kao što su određeno jedinjenje, bolesti ili stanje i njegova ozbiljinost, identitet (na primer, telesna težina) subjekta ili domaćina kome je potreban tretman, ali se ipak može odrediti na način prepoznat u struci u skladu sa specifičnim okolnostima slučaja, uključujući, na primer, specifično sredstvo koje se primenjuje, način primene, stanje koje se leči, subjekt ili domaćin koji se leči. Generalno, međutim, doze primenjene za tretman odraslih ljudi su obično u rasponu od približno 0.02 – do približno 5000 mg dnevno, u nekim ostvarenjima, približno 1 – do približno 1500 mg dnevno. Tražena doza može uobičajeno da bude u obliku pojedinačne doze ili kao podeljene doze primenjene istovremeno (ili nakon kratkog vremenskog perioda) ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više sub-doza dnevno.

[0113] Ovde opisana farmaceutska kompozicija može da bude u jediničnim doznim oblicima pogodnim za pojedinačnu primenu određenih doza. U jediničnom doznom obliku, formulacija je podeljena u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine jednog ili više jedinjenja. Jedinična doza može da bude u obliku pakovanja koje sadrži odvojene količine formulacije. Ne-ograničavajući primeri su pakovanja tableta ili kapsula i praškova u bočicama ili ampulama. Kompozicije u obliku vodene suspenzije mogu da se pakuju u kontejnerima za jednokratnu upotrebu koji se ne mogu ponovo zatvoriti. Alternativno, mogu da se koriste višedozni kontejneri koji mogu ponovo da se zatvore, u kom slučaju se u kompoziciji obično nalazi konzervans. Samo kao primer, formulacije za parenteralne injekcije mogu da budu u jediničnom doznom obliku, što uključuje, ali bez ograničenja na, ampule, ili u višedoznim

4

kontejnerima, uz dodatak konzervansa.

[0114] Odgovarajuće dnevne doze za ovde opisana jednjenja su od približno 0.01 mg/kg do približno 20 mg/kg. U jednom ostvarenju, dnevne doze su od približno 0.1 mg/kg do približno 10 mg/kg. Indikovana dnevna doza kod većih sisara uključujući, ali bez ograničenja na, ljude, je u rasponu od približno 0.5 mg do približno 1000 mg, i uobičajeno se primenjuje kao jedna doza ili u podeljenim dozama, uključujući, ali bez ograničenja na, do četiri puta dnevno ili u obliku sa produženim oslobađanjem. Pogodni jedinični dozni oblici za oralnu primenu uključuju od približno 1 do približno 500 mg aktivnog sastojka. U jednom ostvarenju, jedinična doza je približno 1 mg, približno 5 mg, približno, 10 mg, približno 20 mg, približno 50 mg, približno 100 mg, približno 200 mg, približno 250 mg, približno 400 mg, ili približno 500 mg. Gore navedeni rasponi su samo sugestivni, pošto je broj promenljivih u vezi sa individualnim režimom lečenja veliki, značajna odstupanja od ovih preporučenih vrednosti nisu neuobičajena. Ove doze mogu da se menjaju u zavisnosti od broja promenljivih, ne ograničavaju aktivnost korišćenog jedinejnja, bolesti ili stanja koje se tretira, način primene, zahteve pojedinačnog subjekta, težine bolesti ili stanja koje se tretira i procene ordinirajućeg lekara.

[0115] Toksičnost i terapeutska efikasnost ovakvih terapeutskih režima mogu da se odrede standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, uključujući, ali bez ograničenja na, određivanje LD50(letalna doza za 50% populacije) i ED50(terapeutski efektivna doza u 50% populacije). Odnos doze između toksičnog i terapeutskog efekta je terapeutski indeks i može da se izrazi kao odnos između LD50i ED50. Rezultati dobijeni iz ispitivanja ćelijske kulture i studija životinja mogu da se koriste u formulisanju opsega doze za upotrebu kod ljudi. Poželjno je da doza ovih jedinjenja bude u opsegu koncentracije u cirkulaciji koje uključuju ED50sa minimalnom toksičnošću. Doza može da varira unutar ovog opsega u zavisnosti od primenjenog doznog oblika i primenjenog načina primene.

Kombinovani tretmani

[0116] Ovde opisani kristalni oblici Jedinjenja 1 i njihove kompozicije mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima koja su izabrana zbog svoje terapeutske vrednosti za stanje koje se tretira. Generalno, ovde opisane kompozicije i, u ostvarenjima gde je primenjena kombinovana terapija, druga sredstva ne moraju da se primene u istoj farmaceutskoj kompoziciji i mogu, zbog različitih fizičkih i hemijskih karakteristika, da se primene različitim načinima. Određivanje načina primene i preporučljivost primene, kada je moguće, u istoj farmaceutskoj kompoziciji će kliničar lako da primeni u okviru svog znanja. Početna primena može da se izvrši u skladu sa utvrđenim protokolima prepoznatim u struci a nakon toga, na osnovu uočenih efekata, lekar može da modifikuje dozu, način primene i vreme primene.

[0117] U nekim ostvarenjima, jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava je izabrano iz grupe koja sadrži antihistamine, uključujući, ali bez ograničenje na, antihistamine koji inhibiraju delovanje histamin H1 receptora (na primer, akravistin, antazolin, azelastin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromodifenhidramin, karbinoksamin, cetirizin, hlorpromazin, ciklizin, hlorfeniramin, hlordifenhidramin, klemastin, ciproheptadin, desloratidin, deksbromfeniramin, dekshlorfeniramin, dimenhidrinat, dimetinden, difenhidramin, doksepin, doksilamin, ebastin, embramin, feksofenadin, hidroksizin, levocetirizin, loratidin, meklozin, mepiramin, mirtazapin, olopatadin, orfenadrin, fenindamin, feniramin, feniltoloksamin, prometazin, pirilamin, kvetiapin, rupatadin, tripelenmin i triprolidin) i antihistamine koji inhibiraju delovanje histamin H4receptora (na primer, tioperamid, JNJ 7777120 i VUF‑6002) i njihove analoge i derivate; antagonisti serotonin receptora, uključujući ali bez ograničenja na 5-HT2antagoniste (na primer, klozapin, ciproheptadin, ketanserin, pizotifen i kvetiapin) i 5-HT3antagoniste (na primer, alosetron, cilansetron, dolasetron, granisetron, ondansetron, palonosetron i tropisetron) i njihove analoge i derivate; antagonisti neurokinin‑1 (NK‑1) receptora, uključujući ali bez ograničenja na serlopitant, aprepitant, kasopitant (GW679769), dapitant, ezlopitant, fosaprepitant, lanepitant (LY‑303870), maropitant, netupitant, nolpitant, orvepitant, rolapitant, vestipitant, vofopitant, AV‑818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK‑333, GSK‑424887, L‑733060, L‑759274, LY‑686017, M516102 i TA‑5538 i njihove analoge i derivate; antagonisti opioidnog receptora, uključujući ali bez ograničenja na butorfanol, ciprodim, levalorfan (lorfan ili naloksifan), nalbufin, nalorfin (letidron ili nalin), nalokson, naloksol, nalmefen, naltrekson (na primer, naltrekson 1% krem) i naltreksol i njihove analoge i derivate; agonisti opioidnog receptora, uključujući ali bez ograničenja na selektivne agoniste kappa opioidnog receptora (na primer, asimadolin, bremazocin, dinorfin, enadolin, ketazocin, nalfurafin, salvinorin A, 2-metoksimetil salvinorin B, 2-etoksimetil salvinorin B, 2-fluoroetoksimetil salvinorin B, spiradolin, tifluadom, BRL‑52537, FE 200665, GR‑89696, HZ‑2, ICI‑199,441, ICI‑204,448, LPK‑26, U‑50488 i U‑69,593) i njihove analoge i derivate; inhibitori Janus kinaze (JAK), uključujući ali bez ograničenja na JAK1 inhibitore (na primer, GLPG0634 i GSK2586184), JAK2 inhibitore (na primer, lestaurtinib, pakritinab, CYT387 i TG101348), JAK1/JAK2 inhibitore (na primer, baricitinab i ruksolitinib) i JAK3 inhibitore (na primer, tofacitinab) i njihove analoge i derivate; imunomodulatori i imunosupresanti, uključujući ali bez ograničenja na talidomid, antimetabolites (na primer, antifolati kao što su metotreksat) i inhibitori kalcineurina (na primer, ciklosporin [ciklosporin], pimekrolimus i takrolimus) i njihove analoge i derivate; antidepresanti, uključujući ali bez ograničenja na triciklične antidepresante (na primer, amitriptilin, amitriptilinoksid, amoksapin, dosulepin [dotiepin], doksepin i melitracen), tetraciklične antidepresante (na primer, amoksapin, maprotilin, mazindol, mianserin, mirtazapin i setiptilin), selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs, na primer, citalopram, dapoksetin, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina-norepinefrina (SNRIs, na primer, bicifadin, duloksetin, milnacipran, levomilnacipran, sibutramin, venlafaksin, desvenlafaksin i SEP‑227162) i njihove analoge i derivate; antikonvulzanti, uključujući ali bez ograničenja na karbamazepin, gabapentin, pregabalin i valproinsku kiselinu i njene soli (na primer, natrijum valproat) i njihove analoge i derivate; kortikosteroidi, uključujući ali bez ograničenja na tip hidrokortozona (na primer, kortozon i njihovi derivati [na primer, kortozon acetat], hidrokortozon i njihovi derivati [na primer, hidrokortozon acetat, hidrokortozon‑17-aceponat, hidrokortozon‑17-buteprat, hidrokortozon‑17-butirat i hidrokortozon‑17-valerat], prednizolon, metilprednizolon i njihovi derivati [na primer, metilprednizolon aceponat], prednizon i tiksokortol i njihovi derivati [na primer, tiksokortol pivalat]), tipovi betametazona (na primer, betametazon i njihovi derivati [na primer, betametazon dipropionat, betametazon natrijum fosfat i betametazon valerat], deksametazon i njihovi derivati [na primer, deksametazon natrijum fosfat] i fluokortolon i njihovi derivati [na primer, fluokortolon kaproat i fluokortolon pivalat]), halogenizovani steroidi (na primer, alkometazon i njihovi derivati [na primer, alkometazon dipropionat], beklometazon i njihovi derivati [na primer, beklometazon dipropionat], klobetasol i njihovi derivati [na primer, klobetasol‑17-propionat], klobetason i njihovi derivati [na primer, klobetason‑17-butirat], dezoksimetazon i njihovi derivati [na primer, dezoksimetazon acetat], diflorazon i njihovi derivati [na primer, diflorazon diacetat], diflukortolon i njihovi derivati [na primer, diflukortolon valerat], flupredniden i njihovi derivati [na primer, flupredniden acetat], flutikazon i njihovi derivati [na primer, flutikazon propionat], halobetasol [ulobetasol] i njihovi derivati [na primer, halobetasol proprionat], halometazon i njihovi derivati [na primer, halometazon acetat] i

4

mometazon i njihovi derivati [na primer, mometazon furoat]), acetonidi i povezane supstance (na primer, amcinonid, budesonid, ciklesonid, desonid, fluocinonid, fluocinolon acetonid, flurandrenolid [flurandrenolon ili fludroksikortid], halcinonid, triamcinolon acetonid i triamcinolon alkohol) i karbonati (na primer, prednikarbat) i njihove analoge i derivate; lokalni anestetici, uključujući ali bez ograničenja na amide (na primer, artikain, bupivakain, cinčokain [dibukain], etidokain, levobupivakain, lidokain [na primer, lidokain 2.5‑5% krema], prilokain [na primer, prilokain 2.5% krema], EMLA [lidokain 2.5%/prilokain 2.5% krema], mepivakain, ropivakain i trimekain), estre (na primer, benzokain, hlorprokain, kokain, ciklometikain, dimetokain [larokain], piperokain, prokain [novokain], proparakain, propoksikain, stovain i tetrakain [ametokain]), etre(na primer, polidokanol [na primer, polidokanol 3% pena] i pramokain [promaksin] [na primer, promaksin 1% krema]) i lokalne anestetike prirodnog porekla (na primer, kokain, eugenol, mentol, saksitoksin, neosaksitoksin i tetrodotoksin) i njihove analoge i derivate; kontrairitranti i sredstva za hlađenje, uključujući ali bez ograničenja na kapsaicin, kamfor, ulje od mente, mentol (na primer, mentol 1‑3% krema) i fenol (na primer, u kalaminskom losionu) i njihove analoge i derivate; sredstva za vlaženje, uključujući ali bez ograničenja na vodena sredstva za vlaženje, sredstva za vlaženje sa niskim pH koja sadrže kiseline (na primer, mlečna kiselina) i sredstva za vlaženje koja sadrže humektanse koji privlače i zadržavaju vodu (na primer, glicerol, sorbitol, laktat, urea i hijaluronska kiselina i njene soli), okluzive koji sprečavaju isparavanje {na primer, ulja (na primer, mineralno ulje i silikonsko ulje [na primer, dimetikon]) i vazelin (petrolatum)}, i/ili emolijent koji obezbeđuje delimičnu hidrataciju i okluziju (na primer, ulja, voskovi [na primer, lanolin i parafin], lipidi [na primer, fosfolipidi, keramidi, triglicerid, glikol stearat, gliceril stearat, masne kiseline i skvalen] i steroli [na primer, holesterol i fitosterol]) i njihove analoge i derivate; i druge vrste antipruritičkih sredstava, uključujući ali bez ograničenja na S-adenozil metionin, botulinum toksin (na primer, botulinum toksin tipovi A i B), vitamin D i njihove analoge i derivate (na primer, kalcitrol i kalcipotriol [kalcipotrien]), ne-steroidni antiinflammatorni lekovi (NSAIDs, na primer, aspirin), agonisti kanabinoidnog receptora (na primer, CB2 agonisti, kao što su palmitoiletanolamid), inhibitori citokina (na primer, antitela za interleukine, kao što su IL‑31), antagonisti prostaglandin D2receptora (DP1) i/ili molekula homologa hemoatraktnog receptora koji se ekspresuje na TH2ćelijama (CRTH2) (na primer, TS‑022), inhibitori fosfodiesteraze (PDE) (na primer, PDE4 inhibitori, kao što su apremilast), antagonisti proteaza-aktiviranog receptora 2 (PAR2) (na primer, GB83), antagonisti prolaznog receptorskog potencijalnog vaniloida (TRPV) (na primer, TRPV1 antagonisti, kao što su kapsazepin i SB‑705498), inhibitori receptora neurotrofične tirozin kinaze (na primer, TrkA inhibitori, kao što su CT327), antimikrobna sredstva (uključujući antibiotike, antifungale, antiviruse i antiparazite, kao što su krotamiton i rifampin [rifampicin]), sredstva za smanjenje apsorpcije žuči ili sekreciju žuči (na primer, ursodeoksiholna kiselina [ursodiol]), ultravioletno zračenje (na primer, ultraviolet A i B) i terapeutska sredstva kojima se leče navedeni slučajevi stanja povezanih sa pruritusom i njihovi analozi i derivati.

[0118] U nekim ostvarenjima, jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava je antagonist NK‑1 pri čemu je antagonist NK‑1 izabran iz grupe koja uključuje, ali bez ograničenja na, serlopitant, aprepitant, kasopitant, dapitant, ezlopitant, fosaprepitant, lanepitant, maropitant, netupitant, nolpitant, orvepitant, rolapitant, vestipitant, vofopitant, AV‑818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK‑333, GSK‑424887, L‑733060, L‑759274, LY‑686017, M516102 i TA‑5538 i njihove analoge i derivate. U nekim ostvarenjima, NK‑1 antagonist je izabran iz grupe koja uključuje serlopitant, orvepitant, rolapitant, aprepitant i fosaprepitant, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim ostvarenjima, NK‑1 antagonist je serlopitant, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim ostvarenjima, NK‑1 antagonist je orvepitant, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim ostvarenjima, NK‑1 antagonist je rolapitant, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim ostvarenjima, NK‑1 antagonist je aprepitant, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim ostvarenjima, NK‑1 antagonist je fosaprepitant, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0119] Kombinovana terapija takođe obuhvata primenu terapeutskih sredstava kako je prethodno opisano u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima u terapijama bez lekova. Kada kombinovana terapija dalje uključuje tretman bez lekova, tretman bez leka se izvodi u bilo koje pogodno vreme sve dok se postiže korisni efekat ko-delovanja kombinacije terapeutskih sredstava i tretmana bez leka. Na primer, u odgovarajućim slučajevima koristan efekat se i dalje postiže kada se terapija bez leka privremeno ukloni iz primene terapijskih sredstava, možda za nekoliko dana ili čak nedelja.

[0120] Komponente kombinacije se primenjuju na pacijentu istovremeno ili odvojeno. Treba razumeti da su komponente prisutne u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču i da se stoga primenjuju istovremeno. Alternativno, ako se aktivni sastojci nalaze u odvojenim farmaceutskim nosačima, kao što su uobičajeni oralni dozni oblici, primenjuju se ili istovremeno ili odvojeno.

4

PRIMERI

Lista skraćenica

[0121] Kako se koristi u celom opisu pronalaska, treba razumeti da naredne skraćenice, ukoliko nije drugačije navedeno, imaju sledeća značenja:

ACN ili MeCN acetonitril

Bn benzil

BOC ili Boc terc-butil karbamat

t‑Bu terc-butil

Cy cikloheksil

DCE dihloretan (ClCH2CH2Cl)

DCM dihlormetan (CH2Cl2)

DIPEA ili DIEA diizopropiletilamin

DMAP 4‑(N,N-dimetilamino)piridin

DMF dimetilformamid

DMA N,N-dimetilacetamid

DMSO dimetilsulfoksid

eq ili equiv ekvivalent(i)

Et etil

Et2O dietil etar

EtOH etanol

EtOAc etil acetat

GC gasna hromatografija

h sat(i)

HPLC visoko efikasna tečna hromatografija

IPA izopropil alkohol

IPAc izopropil acetat

KF Karl Fischer

Me metil

MeOH metanol

MS masena spektroskopija

MEK metil etil keton

4

MIBK metil izobutil keton

MTBE metil t-butil etar

min minut

MsOH metansulfonska kiselina

NMR nuklearna magnetna rezonanca

RP-HPLC reverzno fazna visoko efikasna tečna hromatografija

RT sobna temperatura

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TLC hromatografija na tankom sloju

Primer 1: Izrada Jedinjenja 1

[0122] Izrada Jedinjenja 1 je otkrivena u U.S. Patentu broj 9,598,409.

Primer 2: Provera polimorfa Jedinjenja 1

[0123] Približna rastvorljivost početnog materijala (Jedinenje 1, Oblik A0) određena je u 28 rastvarača na sobnoj temperaturi (25±3°C). ~2 mg početnog materijala je dodato u svaku staklenu bočicu od 3 ml. Rastvarači su zatim postepeno dodavani (50/50/200/700 µL po fazi) u bočice sve dok se čvrste čestice vizuelno ne rstvore ili se ne dostigne ukupna zapremina od 1 ml. Rezultati rastvorljivosti sumirani u Tabeli 2 su korišćeni za izbor rastvarača u prikazu provere.

Tabela 2

4

nastavla se

[0124] Eksperimenti provere polimorfa su sprovedeni korišćenjem različitih postupaka kristalizacije ili promene čvrstog stanja.

Primer 2A: Provera polimorfa – suspenzije na sobnoj temperaturi

[0125] Dvadeset četiri eksperimenta konverzije suspenzije su sprovedena na sobnoj temperaturi u različitim sistemima rastvarača. Približno 15 mg Jedinjenja 1 početnog materijala suspendovano je u 0,3 ml odgovarajućeg rastvarača u HPLC bočici. Nakon što su suspenzije mešane magnetnom mešalicom na sobnoj temperaturi u toku 5 dana, preostale čvrste materije su izolovane za XRPD analizu. Rezultati su prikazani u Tabeli 3 i ukazuju da su dobijeni amorfni uzorci familije Tip A*, Tipovi B~G, I, J, M, N.

Tabela 3

4

Primer 2B: Provera polimorfa ‑ suspenzija na 50 °C

[0126] Petnaest eksperimenata konverzije suspenzije je sprovedeno na 50 °C u različitim sistemima rastvarača. Približno 20 mg Jedinjenja 1 početnog materijala se suspenduje u 0,2 mL odgovarajućeg rastvarača u HPLC bočici. Nakon što su suspenzije mešane magnetnom mešalicom na 50 °C u toku približno 5 dana, zaostale čvrste materije su izolovane za XRPD analizu. Rezultati su pokazani u Tabeli 4 i ukazali su da su dobijeni Tipovi B~F, I, J, K i M Tip A* familije.

4

Tabela 4

Primer 2C: Provera polimorfa ‑ difuzija pare u čvrstu supstancu

[0127] Eksperimenti difuzije pare u čvrste supstance su sprovedeni u atmosferi 13 različitih rastvarača. Približno 10 mg početnog materijala Jedinjenja 1 je odmereno u svaku staklenu bočicu od 3 ml, koja je zatim stavljena u staklenu bočicu od 20 ml sa 2 ml odgovarajućeg rastvarača. Staklena bočica od 20 ml je zatvorena poklopcem i držana na sobnoj temperaturi, omogućavajući dovoljno vremena da para rastvarača stupi u reakciju sa čvrstim česticama. Preostale čvrste čestice su testirane XRPD metodom. Rezultati su prikazani u Tabeli 5 i ukazuju da su generisani tipovi familije A*, tipovi B, J, L, M i amorfni uzorci.

Tabela 5

n l

Primer 2D: Provera polimorfa – difuzija pare kroz tečnosti

[0128] Sprovedeno je jedanaest eksperimenata difuzije pare kroz tečnosti. Približno 15 mg početnog materijala Jedinjenja 1 je rastvoreno u odgovarajućem rastvaraču da se dobije bistar rastvor u svakoj staklenoj bočici od 3 ml. Staklena bočica od 3 ml je zatim stavljena u staklenu bočicu od 20 ml sa 3 ml odgovarajućeg rastvarača. Staklena bočica od 20 ml je zatvorena poklopcem i držana na sobnoj temperaturi, omogućavajući dovoljno vremena da para rastvarača stupi u reakciju sa rastvorom. Talozi su izolovani za XRPD analizu. Rezultati su prikazani u Tabeli 6 i ukazuju da su generisani Tip A* familija, Tipovi B, D, F, I, J, M i amorfni uzorak.

Tabela 6

1

n l

Primer 2E: Provera polimorfa – sporo isparavanje

[0129] Eksperimenti sporog isparavanja su sprovedeni pod osam uslova. 15 mg Jedinjenja 1 početnog materijala je rastvoreno u 0,2~1,0 ml odgovarajućeg rastvarača u svakoj staklenoj bočici od 3 ml. Ukoliko nije postignuto potpuno rastvaranje, suspenzije su filtrirane korišćenjem PTFE membrane (veličina pora od 0,45 µm) i filtrati su korišćeni za sledeće korake. Vizuelno bistri rastvori su prekriveni Parafilm®-om sa 6 rupica i podvrgnuti isparavanju na sobnoj temperaturi. Talozi su izolovani za XRPD analizu. Rezultati su prikazani u Tabeli 7 i ukazuju na to da su dobijeni amorfni uzorci famije Tip A*, Tipovi B, M.

Tabela 7

2

Primer 2F: Provera polimorfa – polimerom indukovana kristalizacija

[0130] Eksperimenti polimerom indukovane iristalizacije su izvedeni pod šest uslova.15 mg Jedinjenja 1 početnog materijala je rastvoreno u 0,8~3,5 ml odgovarajućeg rastvorača u svakoj staklenoj bočici od 3 ml. Ukoliko nije postignuto potpuno rastvaranje, suspenzije su filtrirane pomoću PTFE membrane (veličina pora od 0,45 µm) i filtrati su korišćeni za sledeće faze. ~ 2 mg polimerne smeše A (polivinil pirolidon (PVP), polivinil alkohol (PVA), polivinilhlorid (PVC), polivinil acetat (PVAC), hipromeloza (HPMC), metil celuloza (MC); maseni odnos 1:1:1:1:1:1) ili polimerne smeše B (polikaprolakton (PCL), polietilen glikol (PEG), poli(metil metakrilat) (PMMA), natrijum alginat (SA) i hidroksietil celuloza (HEC); maseni odnos 1:1:1:1:1) se doda u bistri rastvor. Rastvori su zatim prekriveni Parafilm®-om sa 6 rupica i podvrgnuti isparavanju na sobnoj temperaturi. Talozi su izolovani za XRPD analizu. Rezultati su prikazani u Tabeli 8 i ukazuju da su dobijeni Tip A* familije, Tipovi B, M i amorfni uzorci.

Tabela 8

Referentni Primer 2G: Provera polimorfa – sporo hlađenje

[0131] Eksperimenti sporog hlađenja su sprovedeni u osam sistema rastvarača. Približno 20 mg Jedinjenja 1 početnog materijala je suspendovano u 1,0 ml odgovarajućeg rastvarača u svakoj staklenoj bočici od 3 ml na sobnoj temperaturi. Suspenzije su zatim zagrejane na 50 °C, uravnotežene približno dva sata, a zatim filtrirane pomoću PTFE membrane (veličina pora od 0,45 µm). Filtrati su polako hlađeni na 5 °C brzinom od 0,1 °C/min. Ukoliko se u toku hlađenja ne dobiju čvrste supstance, rastvor se nakon toga prenese na 5 °C/-20 °C ili dalje podvrgne isparavanju na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su izolovane za XRPD analizu. Rezultati su prikazani u Tabeli 9 i ukazuju da su dobijeni tipovi B, I, J i amorfni uzorak.

Tabela 9

Primer 2H: Provera polimorfa – dodavanje anti-rastvarača

[0132] Ukupno je sprovedeno 18 eksperimenata sa dodavanjem anti-rastvarača. Približno 15 mg Jedinjenja 1 početnog materijala je rastvoreno u 0,05-0,8 ml odgovarajućeg rastvarača da se dobije bistar rastvor. Rastvor se meša magnetnom mešalicom uz dodavanje 0,2 ml odgovarajućeg anti-rastvarača po fazi do pojave taloga ili dok ukupna količina anti-rastvarača ne dostigne 15,0 ml. Talozi su izolovani za XRPD analizu. Rezultati su prikazani u Tabeli 10 i ukazuju na to da su dobijeni Tip A* familije, Tipovi B, D, I, J, M, gel uzorak i amorfni uzorak.

Tabela 10

4

n l

Primer 3: Difrakcija X-zraka praha (XRPD)

[0133] Studije difrakcije X-zraka praha su sprovedene korišćenjem PANalytical i Bruker difraktometara X-zraka praha u režimu sa sledećim parametrima instrumenta:

n l

[0134] XRPD analiza Jedinenja 1, Tip A, (Slika 1) je pokazala da je Tip A kristalan sa karakterističnim pikovima na približno 6,9° 2-Teta, 11,3° 2-Teta, 11,5° 2-Teta, 12,8° 2-Teta, 17,8° 2-Teta, 20,7° 2-Teta, 21,6° 2-Teta i 22,6° 2-Teta. Utvrđeno je da je kristalni oblik Jedinjenja 1 Tipa A kanalski hidrat koji može da primi različite količine vode u kristalnoj rešetki u zavisnosti od vlažnosti sredine, što rezultira blagim pomeranjem pikova u XRPD difraktogramima. Utvrđeno je da su četiri oblika srodna Tipu A (Tip A0, Tip A1, Tip A02 i Tip A3) takođe kristalna (Slika 1). Tabele 11-15 prikazuju podatke o pikovima XRPD za familiju Tip A* (Tip A, Tip A0, Tip A1, Tip A02 i Tip A3).

Tabela 11 - XRPD Lista Jedinjenja 1, Tip A

n l

Tabela 12 – Lista XRPD pikova Jedinjenja 1, Tip A0

n l

Tabela 13 – Lista XRPD pikova Jedinjenja 1, Tip A1

n l

Tabela 14 - Lista XRPD pikova Jedinjenja 1, Tip A2

n l

Tabela 15 - Lista XRPD pikova Jedinjenja 1, Tip A3

n l

1 n l

Primer 4: Termogravimetrijske analize (TGA)

[0135] TGA rezultati su dobijeni koristeći Q500/5000 i Discovery 5500 TGA od TA Instruments sa sledećim parametrima instrumenta:

[0136] TGA Jedinjenja 1, Tip A0, (Slika 2) pokazuje gubitak težine od 1% sve do 150°C.

Primer 5: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0137] DSC se izvodi koristeći Q200/2000 i Discovery 2500 DSC od TA Instruments sa sledećim parametrima instrumetna:

[0138] DSC rezultat kristalnog Jedinjenja 1, Tip A0, (Slika 2) pokazuje jedan oštri endotermni pik sa početkom na približno 167°C.

2

Primer 6: Dinamička sorpcija pare (DVS)

[0139] DVS test je sproveden korišćenjem SMS (sistem merenja površine) DVS Intrinsic instrumenta. Relativna vlažnost je kalibrisana u odnosu na tačku delikvescencije LiCl, Mg(NO3)2i KCl. Korišćeni su sledeći parametri instrumenta na 25 °C i 40 °C:

[0140] DVS test je sproveden za Tip A* familiju da se ispita stabilnost oblika u zavisnosti od relativne vlažnosti. DVS test je prvo sproveden u nekoliko ciklusa sa različitim ishodima (30% i 95% relativne vlažnosti) na 25 °C. Uzorci su uravnoteženi na svakoj tački relativne vlažnosti sve dok je promena mt procenata bila manja od 0,002% ili je ukupno vreme dostiglo 3 sata.

[0141] Kako je prikazano na slikama 4 i 6, apsorpcija vode Tip A* familije na 25 °C je pokazala skoro linearno povećanje/smanjenje bez prethodnog uticaja, što je ponašanje slično kao hidrat sa strukturnim šupljinama (na primer, kanali vode). Kristalni oblici nakon DVS testa su detektovani XRPD-om. Za ciklus (sredina RH-95%RH-0%RH-30%RH), kristalni oblik nakon DVS testa je određen kao Tip A (slika 5), što odgovara vlažnosti sredine (61,5%RH) prilikom izvođenja XRPD analize. Dok je za ciklus (sredina

RH-95%RH-0%RH-95%RH), Tip A1 primećen nakon DVS testa (slika 7), što odgovara vlažnosti sredine (66,3%RH) prilikom izvođenja XRPD analize. Na osnovu ovih rezultata, kristalni oblici otkriveni nakon DVS testa su zavisni od vlažnosti sredine kada je izvršen XRPD test, što može biti uzrokovano brzom interkonverzijom između Tip A* familije pod različitim nivoima vlažnosti.

[0142] DVS test je takođe sproveden u ciklusu (sredina RH-95%RH-0%RH-95%RH) na 40 °C. Apsorpcija vode kod Tip A* familije na 40 °C je ispoljila skoro linearno povećanje/smanjenje bez prethodnog uticaja, osim tačaka od 80%RH, verovatno uzrokovanih sporijom apsorpcijom i oslobađanjem vode pod odgovarajućim uslovima (Slika 8). Kristalni oblik detektovan nakon DVS testa takođe je zavisio od vlažnosti sredine kada je izvršen XRPD test i u ovom slučaju je primećen Tip A1 (69,5%RH) (Slika 9).

Primer 7: Difrakcija X-zraka pojedinačnog kristala

[0143] Monokristalna struktura Jedinenja 1 Tip A* familije (oblik Tip A0) je sakupljena korišćenjem kristala uzgajanih u ACN/H2O (1:3, v/v). Podaci su prikupljeni na 123 K korišćenjem Bruker D8 VENTURE difraktometra (Mo/Kα λ = 0,71073 Å) sa sledećim parametrima instrumenta:

[0144] Parametri ćelija i matriks orijentacije za prikupljanje podataka su dobijeni i precizirani (preciziranje postupkom najmanjih kvadrata) pomoću softvera SAINT (Bruker, V8.37A, 2015) korišćenjem podešavanja uglova 9952 refleksije u opsegu 2,458° (θ) 23,390°. Rezultati su sakupljeni za ugao maksimalne difrakcije (θ) od 27,587° na 296,15. Zbir podataka je bio 99% kompletan do 67,587° u θ, sa srednjim I/σ od 11,0 i D min (Mo) od 0,77 Å.

4

[0145] Kristalni sistem Jedinjenja 1 Tip A* familije (oblik Tip A0) je triciklični a prostorna grupa je P1. Podaci za kristal su niže dati:

n l

[0146] Asimetrična jedinica monokristalne strukture Tip A* familije se sastoji od četiri API molekule (kristalografski nezavisni konformeri) i teoretski četiri molekula vode, što ukazuje da je monokristal hidrat (Slika 10). Jedinična ćelija monokristala je prikazana na Slici 11.

[0147] Na osnovu strukture monokristala, postoje četiri moguća mesta hidratacije u jediničnoj ćeliji. Ako je svako od mesta hidratacije zauzeto jednim molekulom vode, očekivao bi se monohidrat, što bi trebalo da odgovara teorijskom maksimumu inkorporiranja vode u kristalnu rešetku kristala Tip A* familije. Za monohidrat, ako se uzmu u obzir samo vode u rešetki, teorijski maksimum apsorpcije vode je 3,9%, što je veoma blizu eksperimentalnim rezultatima DVS testa (~4,1-4,2% pri 100% relativne vlažnosti na 25 °C). Pored toga, može biti manje od jednog molekula vode na svakom mestu hidratacije zbog poremećaja i stehiometrije manje od 1:1 za odnos voda:API može da se očekuje u stvarnom kristalu Tip A* familije, što je u skladu sa skoro linearnim povećanjem/smanjenjem sadržaja vode kao funkcije vlažnosti u DVS testu.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a]piridin‑3-il) metil)morfolin‑4-karboksilata; naznačen time što kristalni oblik metil (S)‑2‑((2‑(2,6-difluoro‑4‑(metilkarbamoil)fenil)‑7-metilimidazo[1,2-a] piridin‑3-il)metil)morfolin‑4-karboksilata uključuje kristalne oblike Tip A* familije izabrane iz grupe koja se sastoji od Tip A0, Tip A, Tip A1, Tip A2 i Tip A3, koji imaju najmanje jednu od sledećih karakteristika:

(a) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 1;

(b) model difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji se karakteriše pikovima od približno 6.9° 2-Teta, 11.3° 2-Teta, 11.5° 2-Teta, 12.8° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 20.7° 2-Teta, 21.6° 2-Teta i 22.6° 2-Teta;

(c) termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 2;

(d) DSC termogram kako je pokazano na Slici 2;

(e) DSC termogram sa endotermom koji počinje od približno 167°C; ili

(f) njihove kombinacije.

2. Kristalni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što kristalni oblik ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 1.

3. Kristalni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što kristalni oblik ima model difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima od približno 6.9° 2-Teta, 11.3° 2-Teta, 11.5° 2-Teta, 12.8° 2-Teta, 17.8° 2-Teta, 20.7° 2-Teta, 21.6° 2-Teta i 22.6° 2-Teta.

4. Kristalni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što kristalni oblik ima termo-gravimetrijske analize (TGA) kako je pokazano na Slici 2.

5. Kristalni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što kristalni oblik ima DSC termogram kako je pokazano na Slici 2.

6. Kristalni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što kristalni oblik ima iDSC termogram sa endotermom koji ima početak od približno 167°C.

7. Kristalni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se kristalni oblik karakteriše time što ima karakteristike (a), (b), (c), (d) i (e).

8. Kristalni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-7, naznačen time što je kristalni oblik dobijen od acetonitrila, acetona, terc-butil metil etra, vode, metanola, etanola, izopropanola, propanola, butanola, dietilenglikola, etil acetata, izopropil acetata, tetrahidrofurana, 2-metiltetrahidrofurana, dimetilsulfoksida, dimetilformamida, metil etilketona, metil izobutil ketona, butil acetata, heksana, heptana, dihlormetana, hlorforma, 1,2-dihloretana, dimetoksietana, toluena, anizola ili njihovih kombinacija.

9. Kristalni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1‑8, naznačen time što je kristalni oblik hidrat.

10. Kristalni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1‑8, naznačen time što je kristalni oblik kanalni hidrat.

11. Kristalni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1‑10, naznačen time što je za upotrebu u medicini.

12. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje kristalni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10 i najmanje jedan neaktivni sastojak izabran od farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i podloga.

13. Kristalni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1‑10, naznačen time što je za upotrebu u tretmanu bola, poremećaja urinarnog trakta, kašlja, pruritusa, endometrioza, bola povezanog sa endometriozom ili simptoma povezanih sa endometriozom izabranih od dismenoreje, dispareunije, disurije i dishezije kod sisara kojima je to potrebno.

14. Kristalni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1‑10, naznačen time što je za upotrebu u tretmanu kašlja.

15. Kristalni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 14, naznačen time što je kašalj hronični kašalj.