RS66934B1 - Jedinjenja za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću - Google Patents

Jedinjenja za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću

Info

Publication number
RS66934B1
RS66934B1 RS20250624A RSP20250624A RS66934B1 RS 66934 B1 RS66934 B1 RS 66934B1 RS 20250624 A RS20250624 A RS 20250624A RS P20250624 A RSP20250624 A RS P20250624A RS 66934 B1 RS66934 B1 RS 66934B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
adhd
use according
formula
administered
Prior art date
Application number
RS20250624A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Ægir Karlsson
Haraldur Þorsteinsson
Original Assignee
3Z Ehf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB2101292.7A external-priority patent/GB202101292D0/en
Priority claimed from GBGB2101291.9A external-priority patent/GB202101291D0/en
Priority claimed from GBGB2101296.8A external-priority patent/GB202101296D0/en
Application filed by 3Z Ehf filed Critical 3Z Ehf
Publication of RS66934B1 publication Critical patent/RS66934B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na lečenje i/ili profilaksu poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na režime doziranja i komplete koji pronalaze upotrebu u lečenju i/ili profilaksi ADHD-a.
Tehnički problem
[0002] Poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD) karakteriše se smanjenim nivoom pažnje, hiperaktivnošću ili impulsivnošću, ili njihovom kombinacijom. Procenjuje se da ovo stanje pogađa približno 5% osoba mlađih od 18 godina širom sveta, sa perzistencijom simptoma u odraslom dobu u približno 65% slučajeva. Prevalencija ADHD-a kod odraslih procenjuje se na približno 2,5% širom sveta (Thapar & Cooper, The Lancet, 2016, 387(10024), 1240-1250).
[0003] Etiologija ADHD-a je složena i nije u potpunosti shvaćena. Međutim, narušena dopaminergička neurotransmisija se smatra uobičajenom karakteristikom kod pacijenata sa ADHD-om. Nedavne studije su takođe otkrile da su genetske mutacije kod gena koji kodira latrofilin 3 (LPHN3, poznatog i kao ADGRL3) veoma povezane sa ADHD-om (Arcos-Burgos et al., 2010, Molecular Psychiatry, 15, 1053-1066). Dalja istraživanja na zebricama su pokazala da kad se latrofilin3.1 (lphn3.1), homolog za LPHN3 kod zebrica, regulacijom smanji, to dovodi do hiperaktivnosti (Lange et al. Mol Psychiatry 2012, 17, 946-954 i Lange et al., 2018, Prog Neuropsychopharm Biol Psych, 84, 181-189). Ove studije takođe ukazuju na to da je smanjenje lphn3.1 povezano sa abnormalnom dopaminergičkom neurotransmisijom.
[0004] Uspostavljeni tretmani za ADHD uključuju farmakološke tretmane kao što su stimulansi (na primer, metilfenidat, deksamfetamin i lisdeksamfetamin), inhibitori preuzimanja norepinefrina (na primer, atomoksetin) i α2-adrenergički agonisti (na primer, gvanfacin i klonidin). Lečenje ADHD-a može takođe uključivati upotrebu nefarmakoloških terapija, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa farmakološkim tretmanima. Primeri nefarmakoloških tretmana koji mogu koristiti pacijentima sa ADHD-om uključuju kognitivno bihejvioralnu terapiju (KBT), dijetetske tretmane (na primer, suplementarne masne kiseline i isključivanje veštačkih boja za hranu) i programe vežbanja.
[0005] Kliničke smernice, kao što su smernice Nacionalnog instituta za izvrsnost u zdravstvu i nezi Ujedinjenog Kraljevstva (NICE) preporučuju upotrebu metilfenidata, atomoksetina i deksamfetamina za lečenje ADHD-a kod dece ili adolescenata, i lisdeksamfetamina ili metilfenidata za lečenje ADHD-a kod odraslih. Međutim, uprkos odobrenoj upotrebi takvih tretmana za ADHD, njihova upotreba ostaje kontroverzna zbog njihove ograničene efikasnosti i/ili neželjenih dejstava (Cortese et al., 2018, The Lancet, Psychiatry, 5(9), 727-738).
[0006] KR 2014-0135676 otkriva blokatore kalcijumovih kanala T-tipa korisne za lečenje ADHD-a: etosuksimid, mibefradil, tetrametrin, SUN-N8075, eponidipin, Y3+, La3+, Ce3+ ili Nd3+.
[0007] Prema tome, i dalje postoji potreba za daljim tretmanima za ADHD koji pružaju kliničke koristi, a istovremeno pokazuju dobru kliničku podnošljivost.
Izlaganje suštine pronalaska
[0008] Ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema formuli (II)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; za upotrebu u lečenju ili profilaksi poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD).
[0009] Pronalazak dalje pruža jedinjenje prema formuli (II) za upotrebu u metodi za lečenje i/ili profilaksu ADHD-a, koja obuhvata korak primene doze jedinjenja prema formuli (I), (II) ili (III) kod pacijenta za kojeg se zna ili sumnja da ima ADHD ili je u riziku da se kod njega razvije ADHD.
[0010] Pronalazači ovog pronalaska su otkrili da je kod modela ADHD-a kod zebrica (Danio rerio), jedinjenje prema formuli (II) bilo iznenađujuće efikasno u smanjenju simptoma ADHD-a kao što su hiperaktivnost i motorna impulsivnost kod larvi zebrica sa nokautom gena Lphn3.1.
[0011] Pronalazak dalje pruža komplet koji sadrži jedinjenje prema formuli (II) i jednu ili više dodatnih farmakoloških intervencija, uputstva za dijetetsku intervenciju i/ili uputstva za psihološku intervenciju. Komplet prema ovom pronalasku nalazi upotrebu u lečenju ili profilaksi ADHD-a.
Opis crteža
[0012]
Slika 1 prikazuje spektrogram 24-časovnog snimanja brzine (mm/s) larvi zebrica sa homozigotnim nokautom gena Lphn3.1 (u daljem tekstu „Lphn3.1 HOM“) i larvi zebrica sa divljim tipom gena Lphn3.1 (u daljem tekstu „Lphn3.1 WT“). Obe grupe larvi su dobile kontrolni nosač (tj. samo DMSO). Siva zona prikazana na spektrogramu označava faze eksperimenta sa ugašenim svetlom (pet faza od po 30 minuta, gde prve faze počinju u 13:30, a nakon čega sledi noćni period od 10 sati u kojem su svetla bila ugašena, počevši od 22:00 i završavajući se u 8:00 sledećeg jutra).
Slika 2 prikazuje stubičasti grafikon koji prikazuje razlike u prosečnom rastojanju koje su prešle larve Lphn3.1 HOM i Lphn3.1 WT tokom pet faza sa upaljenim svetlom u trajanju od po 30 minuta. Primećena je neznačajna interakcija između genotipa i nosača (tj. DMSO) (f=1.003, df=1, p=0,317). Primećen je značajan efekat genotipa na pređeno rastojanje između larvi Lphn3.1 HOM i Lphn3.1 WT (f=117.67, df=1, p<0,001). Pokazan je neznačajan efekat nosača između naivnih larvi (tj. larvi koje nisu primile ni testirano jedinjenje ni kontrolni nosač) i larvi tretiranih sa DMSO (f=0.222 df=1, p=0,638).
Slika 3 prikazuje poređenje rastojanja koje su prešle larve Lphn3.1 HOM koje su primile aceklofenak, atomoksetin (koji se na slici 3 naziva tomoksetin hidrohlorid) ili kontrolni nosač (tj. samo DMSO). Isprekidana linija na grafikonu označava prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom nakon tretmana kontrolnim nosačem (n=189). Tačkasta linija označava prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom nakon tretmana sa 1 µM atomoksetin hidrohlorida (n=24). Tačke označavaju efekat aceklofenaka u dozi od 1 µM, 10 µM ili 30 µM na prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom (n=24) (svi podaci su prikazani sa /- SEM). Zapažene su statistički značajne razlike između larvi tretiranih aceklofenakom i larvi koje su primile kontrolni nosač (f=3.479, df=3, p=,017, drugi krug: f=7.035, df=3, p<,001).
Slika 4 prikazuje poređenje rastojanja koje su prešle larve Lphn3.1 HOM koje su primile amlodipin, atomoksetin (koji se na slici 4 naziva tomoksetin hidrohlorid) ili kontrolni nosač (tj. samo DMSO). Isprekidana linija na grafikonu označava prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom nakon tretmana kontrolnim nosačem (n=189). Tačkasta linija označava prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom nakon tretmana sa 1 µM atomoksetin hidrohlorida (n=24). Tačke označavaju efekat amlodipina u dozi od 1 µM, 10 µM ili 30 µM na prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom (n=24) (svi podaci su prikazani sa /- SEM). Zapažene su statistički značajne razlike između larvi tretiranih amlodipinom i larvi koje su primile kontrolni nosač (f=23.684, df=3, p<,001, drugi krug: f=31.699, df=3, p<,001).
Slika 5 prikazuje poređenje rastojanja koje su prešle larve Lphn3.1 HOM koje su primile doksazosin, atomoksetin (koji se na slici 5 naziva tomoksetin hidrohlorid) ili kontrolni nosač (tj. samo DMSO). Isprekidana linija na grafikonu označava prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom nakon tretmana kontrolnim nosačem (n=189). Tačkasta linija označava prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom nakon tretmana sa 1 µM atomoksetin hidrohlorida (n=24). Tačke označavaju efekat doksazosina u dozi od 1 µM, 10 µM ili 30 µM na prosečno rastojanje koje su prešle larve Lphn3.1 HOM tokom pet faza sa upaljenim svetlom (n=24) (svi podaci su prikazani sa /- SEM). Zapažene su statistički značajne razlike između larvi tretiranih doksazosinom i larvi koje su primile kontrolni nosač (f=14.642, df=3, p<,001, drugi krug: f=29.29, df=3, p<,001).
Detaljan opis
[0013] Pronalazači ovog pronalaska su otkrili da je jedinjenje prema formuli (II) iznenađujuće efikasno za lečenje ili profilaksu ADHD-a.
[0014] Kao što je detaljnije razmotreno u nastavku, pronalazači ovog pronalaska su otkrili da je amlodipin (jedinjenje prema formuli (II)) iznenađujuće efikasan u smanjenju aktivnosti larvi zebrica u modelu ADHD-a. Model ADHD-a koji su koristili pronalazači ovog pronalaska koristi zebrice koje nose homozigotni nokaut gena koji kodira latrofilin 3 (lphn.3.1). Mutacije kod odgovarajućeg gena lphn.3.1 kod ljudi (tj. LPHN3) su snažno implicirane kao faktor rizika za ADHD kod ljudi (Arcos-Burgos et al, 2010, Mol Psychiatry 15, 1053-1066, i Lange et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2018, 84(A), 181-189). Utvrđeno je da funkcija gena lphn.3.1 kod zebrice korelira sa funkcijom primećenom kod ljudi. U modelu sa zebricama koji su koristili pronalazači ovog pronalaska, fenotipi ponašanja slični ADHD-u, kao što su hiperaktivnost i motorna impulsivnost, primećeni su kod larvi zebrice koje nose homozigotni nokaut gena lphn3.1. Pronalazači ovog pronalaska, koristeći model ADHD-a sa zebricama, su takođe identifikovali da je amlodipin, dihidropiridinski blokator kalcijumovih kanala koji se obično koristi za lečenje visokog krvnog pritiska i angine, iznenađujuće efikasan u smanjenju ponašanja povezanih sa ADHD-om kao što su hiperaktivnost i motorna impulsivnost.
[0015] Dakle, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema formuli (II) (amlodipin) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; za upotrebu u lečenju ili profilaksi ADHD-a.
[0016] Radi izbegavanja sumnje, u ovom dokumentu se podrazumeva da jedinjenje prema formuli (II) obuhvata sve njegove soli i solvate, ako nije drugačije naznačeno.
[0017] Jedinjenje prema formuli (II) može se pripremiti korišćenjem metoda poznatih stručnjacima u oblasti organske hemije. Farmaceutski preparati jedinjenja prema formuli (II) pogodni za upotrebu u ovom pronalasku dostupni su iz komercijalnih izvora. Na primer, farmaceutski preparati jedinjenja prema formuli (II) se prodaju pod nazivom ISTIN<®>, a dostupni su i generički farmaceutski preparati jedinjenja prema formuli (II).
[0018] Radi izbegavanja sumnje, u ovom dokumentu se podrazumeva da jedinjenja prema formuli (II) obuhvataju sve njihove enantiomere, ako nije drugačije naznačeno. Takođe, radi izbegavanja sumnje, u ovom dokumentu se podrazumeva da jedinjenja prema formuli (II) obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju po nebitnim strukturnim varijacijama, pa se stoga očekuje da pokazuju slična svojstva kao amlodipin u modelu ADHD-a opisanom u ovom dokumentu.
[0019] Jedinjenje prema formuli (II) može da formira soli ili solvate. Soli jedinjenja prema formuli (II) koje su pogodne za upotrebu u ovom pronalasku su one u kojima je kontrajon farmaceutski prihvatljiv. Međutim, upotreba soli koje imaju kontrajone koji nisu farmaceutski prihvatljivi spada u obim ovog pronalaska, na primer, za upotrebu u vidu međuproizvoda u pripremi jedinjenja prema formuli (II) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i fiziološki funkcionalnih derivata. Pogodne soli za upotrebu prema pronalasku uključuju one formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama. Posebno, pogodne soli formirane sa kiselinama za upotrebu prema pronalasku uključuju one formirane sa mineralnim kiselinama, jakim organskim karboksilnim kiselinama, kao što su alkankarboksilne kiseline od 1 do 4 atoma ugljenika koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer, halogenom, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, kao što su aminokiseline, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što su (C1-C4)-alkil- ili aril-sulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer halogenom. Farmaceutski prihvatljive soli nastale adicijom kiselina uključuju one formirane od hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, azotne, limunske, vinske, sirćetne, fosforne, mlečne, piruvinske, sirćetne, trifluorosirćetne, sukcinske, perhlorne, fumarne, maleinske, glikolne, mlečne, salicilne, oksalne, oksalosirćetne, metansulfonske, etansulfonske, p-toluensulfonske, mravlje, benzoeve, malonske, naftalen-2-sulfonske, benzensulfonske, izetionske, askorbinske, jabučne, ftalne, asparaginske i glutaminske kiseline, lizina i arginina. Pogodni katjoni koji mogu biti prisutni u solima uključuju katjone alkalnih metala, posebno natrijuma, kalijuma i kalcijuma, i amonijumove ili amino katjone.
[0020] Stručnjaci u oblasti organske hemije će razumeti da mnoga organska jedinjenja mogu formirati komplekse sa rastvaračima u kojima reaguju ili iz kojih se talože ili kristališu. Ovi kompleksi su poznati kao „solvati“. Na primer, kompleks sa vodom je poznat kao „hidrat“. Kompleks može da sadrži rastvarač u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Solvati su opisani u „Water-Insoluble Drug Formulation, 2nd ed R. Lui CRC Press“, strana 553 i „Byrn et al Pharm Res 12(7), 1995, 945-954“. Pre nego što se napravi u rastvoru, jedinjenje prema formuli (II) može biti u obliku solvata. Solvati jedinjenja prema formuli (II) koji su pogodni za upotrebu kao lek prema pronalasku su oni u kojima je povezani rastvarač farmaceutski prihvatljiv. Na primer, hidrat je farmaceutski prihvatljiv solvat.
[0021] Jedinjenje koje se, nakon primene kod primaoca, može pretvoriti u jedinjenje prema formuli (II) ili njegov aktivni metabolit ili ostatak, poznato je kao „prolek“. Stoga, u određenim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (II) može biti obezbeđeno u obliku proleka. Prolek se, na primer, može konvertovati u telu, npr. hidrolizom u krvi, u svoj aktivni oblik koji ima medicinska dejstva. Farmaceutski prihvatljivi prolekovi su opisani u T. Higuchi i V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, tom 14 iz A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; i u Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Farmaceutske kompozicije
[0022] Iako je moguće da se jedinjenje prema formuli (II) primenjuje samo, poželjno je da bude prisutno u kompoziciji, a posebno u farmaceutskoj kompoziciji. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže jedinjenje prema formuli (II) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0023] Farmaceutske kompozicije uključuju one pogodne za oralnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intradermalnu, intraosealnu infuziju, intramuskularnu, intravaskularnu (bolus ili infuzija) i intramedularnu), intraperitonealnu, transmukoznu, transdermalnu, rektalnu i lokalnu (uključujući dermalnu, bukalnu, sublingvalnu i intraokularnu) primenu, iako najpogodniji put može zavisiti od karakteristika subjekta koji se leči, na primer vrste, starosti, težine, pola, medicinskih stanja, konkretnog tipa ADHD-a (na primer: „impulsivni tip/hiperaktivni tip“, „nepažljivi tip“ i „kombinovani tip“ ADHD-a) i njegove težine, kao i drugih relevantnih medicinskih i fizičkih faktora.
[0024] Formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekcije koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatske supstance i rastvorene supstance koje formulaciju čine izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti ponuđene u pakovanjima za pojedinačne doze ili za više doza, na primer, u zatvorenim ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u liofilizovanom stanju, što zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer fiziološkog rastvora ili vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Ekstemporalni rastvori i suspenzije za injekcije mogu se pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta vrste koja je ovde opisana. Primeri kompozicija za parenteralnu primenu uključuju injekcione rastvore ili suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, odgovarajuće netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida ili druga odgovarajuća sredstva za disperziju ili vlaženje i suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu, ili kremafor. Kompozicije za nazalnu, aerosolnu ili inhalacionu primenu uključuju rastvore u fiziološkom rastvoru, koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge odgovarajuće konzervanse, promotere apsorpcije radi poboljšanja biodostupnosti i/ili druga sredstva za rastvaranje ili disperziju kao što su ona poznata u struci.
[0025] Formulacije za rektalnu primenu mogu biti ponuđene kao supozitorije sa nosačima kao što su kakao puter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikol. Takvi nosači su obično čvrsti pri običnim temperaturama, ali se tope i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da bi oslobodili lek.
[0026] Formulacije za lokalnu primenu u ustima, na primer bukalno ili sublingvalno, uključuju oriblete koje sadrže aktivni sastojak u aromatizovanoj bazi kao što su saharoza i akacija ili tragakant, i pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi kao što su želatin i glicerin ili saharoza i akacija. Primeri kompozicija za lokalnu primenu uključuju lokalni nosač kao što je plastibaza (mineralno ulje želirano polietilenom).
[0027] Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu biti ponuđene kao diskretne jedinice kao što su kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; u vidu praha ili granula; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili tečna emulzija voda-u-ulju. Jedinjenje prema formuli (II) može se takođe ponuditi kao bolus, elektuarijum ili pasta. Farmaceutske kompozicije se opciono mogu ponuditi u obliku koji obezbeđuje sporo ili kontrolisano oslobađanje jedinjenja prema formuli (II) nakon primene kod subjekta. Različiti farmaceutski prihvatljivi nosači i njihove formulacije opisani su u standardnim raspravama o formulacijama, npr. „Remington's Pharmaceutical Sciences“ od E. W. Martin. Videti i Wang, Y. J. i Hanson, M. A., „Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No.10, Supp.42:2S, 1988“.
[0028] Poželjne kompozicije u pojedinačnim dozama su one koje sadrže istraživačku dozu ili terapijsku dozu, ili njen odgovarajući deo, jedinjenja prema formuli (II).
[0029] U poželjnim izvođenjima, kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku se u suštini sastoji od jedinjenja prema formuli (II) i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
[0030] Primer kompozicije koja sadrži jedinjenje prema formuli (II) za upotrebu prema ovom pronalasku sadrži jedan ili više sledećih farmaceutski prihvatljivih nosača: kalcijum hidrogen fosfat, mikrokristalnu celulozu, natrijum-skrob-glikolat, magnezijum-stearat, natrijum citrat, natrijum-kroskarmeloza, krospovidon, bezvodni kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni koloidni silicijum-dioksid. Još jedan primer kompozicije koja sadrži jedinjenje prema formuli (II) za upotrebu prema ovom pronalasku je tableta koja sadrži: natrijumskrob-glikolat, bezvodni kalcijum-hidrogenfosfat, mikrokristalnu celulozu, magnezijumstearat. Još jedan primer kompozicije koja sadrži jedinjenje prema formuli (II) za upotrebu prema ovom pronalasku je oralni rastvor koji sadrži: metil-parahidroksibenzoat, propilenglikol, bezvodni dinatrijum-fosfat, natrijum-dihidrogen-fosfat-dihidrat, prečišćenu vodu, glicerol, tečni maltitol.
[0031] Treba razumeti da pored sastojaka koji su posebno pomenuti gore, kompozicije za upotrebu u ovom pronalasku mogu da sadrže i druga sredstva konvencionalna u struci, uzimajući u obzir vrstu predmetne kompozicije.
[0032] Kompozicije za upotrebu prema ovom pronalasku mogu da sadrže jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava. Primeri dodatnih terapijskih sredstava koja mogu biti prisutna u kompoziciji za upotrebu prema ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, metilfenidat, amfetamin (na primer deksamfetamin), lisdeksamfetamin, atomoksetin, viloksazin, klonidin i gvanfacin. Tipično, jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava je stimulans, kao što su amfetamin, metilfenidat i lisdeksamfetamin.
Poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD).
[0033] Pronalazači ovog pronalaska su otkrili da su jedinjenje prema formuli (II) i njegove farmaceutske kompozicije naročito efikasni u smanjenju simptoma ADHD-a kod subjekta za kojeg se zna ili sumnja da ima ADHD, ili u odlaganju nastupanja ili sprečavanju ADHD-a kod subjekta za kojeg se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD.
[0034] Dakle, jedinjenje prema formuli (II) ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu prema ovom pronalasku, može se primeniti kod subjekta za kojeg se zna ili sumnja da ima ADHD, ili za kojeg se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD. Subjekt može biti ljudski subjekt, na primer, ljudski pacijent. Ljudski subjekt može biti dete (npr. mlađe od oko 10 godina), adolescent (npr. između oko 10 i 19 godina) ili može biti odrasla osoba (npr. starija od oko 18 do 21 godine).
[0035] Subjekt za koga se zna ili sumnja da ima ADHD može imati ADHD koji karakteriše impulsivno i hiperaktivno ponašanje bez poremećenog nivoa pažnje (tj. „impulsivni tip/hiperaktivni tip“ ADHD-a). Ili, subjekt za koga se zna ili sumnja da ima ADHD može imati ADHD koji karakteriše poremećeni nivo pažnje bez hiperaktivnosti ili impulsivnosti (tj. „nepažljivi tip“ ADHD-a). Ili, subjekt za koga se zna ili sumnja da ima ADHD može imati ADHD koji karakteriše kombinacija smanjenog nivoa pažnje sa hiperaktivnošću i impulsivnim ponašanjem (tj. „kombinovani tip“ ADHD-a).
[0036] Subjekt za koga se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD može biti onaj za kog se zna ili sumnja da ima genetsku predispoziciju za razvoj ADHD-a, na primer, subjekt može imati mutaciju u genu koji kodira latrofilin 3 (LPHN3). Prijavljeni su primeri daljih genetskih mutacija koje su povezane sa ADHD-om (videti, na primer, rad Faraone i Larsson, „Molecular Psychiatry, 2019, 24, 562-575“, koji je ovde uključen pozivanjem na isti), i uključuju, na primer, mutacije u jednom ili više sledećih gena: gen za seratoninski transporter (5HTT), gen za dopaminski transporter (DAT1), gen za dopaminski receptor D4 (DRD4), gen za dopaminski receptor D5 (DRD5), gen za serotoninski receptor 1B (HTRIB) i gen za sinaptozomalno-asocirani protein (SNAP25). Pored toga, ili alternativno, subjekt za koga se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD može biti onaj koji je bio izložen jednom ili više potencijalnih faktora rizika iz životne sredine povezanih sa ADHD-om, kao što su gojaznost majke pre trudnoće, preeklampsija, hipertenzija, izloženost acetaminofenu i pušenje tokom trudnoće; i atopijske bolesti u detinjstvu. Pored toga, subjekt za koga se zna ili sumnja da ima ADHD, ili za koga se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD, može takođe imati znake ili simptome drugih stanja kao što su depresija, anksiozni poremećaj, opoziciono-prkosni poremećaj (ODD), poremećaj ponašanja, problemi sa spavanjem (na primer, teško usnivanje), poremećaj autističnog spektra (ASD), bipolarni poremećaj, epilepsija, Turetov sindrom i/ili teškoće u učenju kao što je disleksija. Tipično, subjekt je onaj koji ispunjava dijagnostičke kriterijume za ADHD navedene u Dijagnostičkom i statističkom priručniku za mentalne poremećaje (engl. DSM) ili Međunarodnoj klasifikaciji bolesti (MKB). Pored toga, subjekt za koga se zna ili sumnja da ima ADHD, ili za koga se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD, može takođe da pati od poremećaja zloupotrebe supstanci, na primer zavisnosti i/ili zloupotrebe stimulansa kao što je amfetamin.
[0037] Na primer, jedinjenje prema formuli (II) ili njegove kompozicije, za upotrebu prema ovom pronalasku, mogu se primenjivati kod subjekta za koga se jedan ili više uspostavljenih tretmana ADHD-a zasnovanih na stimulansima (na primer, metilfenidat, deksamfetamin i lisdeksamfetamin) smatraju neprikladnim zbog toga što je subjekt u riziku, ima istoriju ili trenutno pati od poremećaja zloupotrebe supstanci.
[0038] Pronalazači ovog pronalaska su pokazali koristeći model ADHD-a kod zebrica da je jedinjenje prema formuli (II) iznenađujuće efikasno u smanjenju hiperaktivnosti i motorne impulsivnosti. Efikasnost jedinjenja prema formuli (II) u smanjenju hiperaktivnosti i motorne impulsivnosti u modelu ADHD-a kod zebrica čini jedinjenje prema formuli (II) naročito privlačnim tretmanom za ADHD koji karakteriše hiperaktivnosti i/ili impulsivno ponašanje (tj. „impulsivni tip/hiperaktivni tip“ ADHD-a ili „kombinovani tip“ ADHD-a). Stoga, u određenim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (II) ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu prema ovom pronalasku, može se primeniti kod subjekta za koga se zna ili sumnja da ima ADHD koji karakteriše impulsivno i hiperaktivno ponašanje bez poremećenog nivoa pažnje (tj. „impulsivni tip/hiperaktivni tip“ ADHD-a), ili ADHD koji karakteriše kombinacija smanjenog nivoa pažnje sa hiperaktivnošću i impulsivnim ponašanjem (tj. „kombinovani tip“ ADHD-a).
[0039] Jedinjenje prema formuli (II) ili njegove kompozicije, za upotrebu prema ovom pronalasku, mogu se primenjivati kod subjekta kod koga je jedan ili više uspostavljenih tretmana ADHD-a (na primer, metilfenidat, deksamfetamin, lisdeksamfetamin, atomoksetin, viloksazin, gvanfacin i klonidin) bio neefikasan u smanjenju jednog ili više simptoma ADHD-a i/ili je izazvao nepodnošljiva neželjena dejstva. Primeri neželjenih dejstava za koje se zna ili sumnja da su uzrokovani uspostavljenim tretmanima za ADHD uključuju poremećen san, nedostatak apetita, povišen krvni pritisak, usporavanje rasta, poremećaj cirkadijalnog ritma i neurotoksičnost.
[0040] Jedinjenje prema formuli (II) i njegove kompozicije, kako je opisano u ovom dokumentu pronalaze upotrebu u metodi za lečenje ili sprečavanje ADHD-a, pri čemu navedena metoda obuhvata korak primene jedinjenja prema formuli (II) ili njegove kompozicije kod pacijenta za kojeg se zna ili sumnja da ima ADHD, ili se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD.
Režimi doziranja
[0041] Količina jedinjenja prema formuli (II) koja je potrebna za postizanje terapijskog dejstva variraće u zavisnosti od određenog načina primene i i od karakteristika subjekta koji se leči, na primer vrste, starosti, težine, pola, medicinskih stanja, konkretnog tipa ADHD-a (na primer: „impulsivni tip/hiperaktivni tip“, „nepažljivi tip“ i „kombinovani tip“ ADHD-a) i njegove težine, kao i drugih relevantnih medicinskih i fizičkih faktora. Prosečno vešt lekar može lako da odredi i primeni efikasnu količinu jedinjenja prema formuli (II) potrebnu za lečenje ili profilaksu ADHD-a.
[0042] Jedinjenje prema formuli (II) može se primenjivati dnevno (uključujući i nekoliko puta dnevno), svakog drugog ili trećeg dana, nedeljno, svake druge, treće ili četvrte nedelje ili čak kao jedinstvena doza u zavisnosti od subjekta i karakteristika ADHD-a koji se leči.
[0043] Jedinjenje prema formuli (II) (isključujući masu bilo kog kontrajona ili rastvarača) može se primenjivati u količini od oko 0,1 mg do 10 mg po primeni. Na primer, subjektu se može dati najmanje 0,1 mg, najmanje 0,5 mg, najmanje 1 mg, najmanje 5 mg, najmanje 2 mg, najmanje 2,5 mg, najmanje 3 mg, najmanje 4 mg, najmanje 5 mg, najmanje 6 mg, najmanje 7 mg, najmanje 8 mg, najmanje 9 mg, najmanje 10 mg. Tipično, jedinjenje prema formuli (II) se primenjuje kao jedinstvena dnevna doza od oko 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg ili 10 mg (isključujući masu bilo kog kontrajona ili rastvarača). Na primer, jedinstvena dnevna doza od 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg ili 10 mg. Alternativno, jedinjenje prema formuli (II) se primenjuje u dozi od oko 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg ili 5 mg (isključujući masu bilo kog kontrajona ili rastvarača), dva, tri ili četiri puta dnevno. Na primer, dnevna doza od 5 mg dnevno može se primenjivati kao dve odvojene doze od po 2,5 mg, pri čemu se, na primer, prva doza daje ujutru, a druga doza se daje uveče (na primer, posle 18 časova). Ili, na primer, dnevna doza od 10 mg dnevno može se primenjivati kao dve odvojene doze, pri čemu se, na primer, prva doza od 5 mg daje ujutru, a druga doza od 5 mg se daje uveče.
[0044] U određenim izvođenjima, jedinjenje prema formuli (II) se primenjuje kao kompozicija. Poželjno je da kompozicija bude farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku.
[0045] Iako se jedinjenje prema formuli (II) može koristiti kao jedini aktivni sastojak u ovom pronalasku, takođe je moguće da se koristi u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapijskih intervencija, a upotreba takvih kombinacija pruža jedno izvođenje ovog pronalaska. Primeri dodatnih terapijskih intervencija uključuju farmakološke intervencije, dijetetske intervencije i psihološke intervencije.
[0046] Dalje farmakološke intervencije mogu biti terapijska sredstva korisna u lečenju ili profilaksi ADHD-a ili drugi farmaceutski aktivni materijali. Takva sredstva su poznata u struci. Primeri daljih terapijskih sredstava za upotrebu u ovom pronalasku uključuju ona koja su ovde opisana. Tipično, dodatno terapijsko sredstvo je stimulans, kao što su amfetamin, metilfenidat i lisdeksamfetamin. Primeri odgovarajućih dijetetskih intervencija uključuju, na primer, suplementarne masne kiseline i isključivanje veštačkih boja za hranu iz ishrane. Primeri odgovarajućih psiholoških intervencija uključuju, na primer, kognitivnobihejvioralnu terapiju (KBT).
[0047] Jedna ili više dodatnih terapijskih intervencija mogu se koristiti istovremeno, uzastopno ili odvojeno sa ili od primene jedinjenja prema formuli (II). Pojedinačne komponente takvih kombinacija mogu se primenjivati odvojeno u različito vreme tokom terapije ili istovremeno u podeljenim ili pojedinačnim kombinovanim oblicima. Prosečno vešt lekar može lako odrediti i primeniti efikasnu količinu jedne ili više terapijskih intervencija potrebnih za postizanje željenog terapijskog dejstva.
[0048] Poželjne jedinične doze kompozicije za upotrebu prema pronalasku su one koje sadrže delotvornu dozu, ili njen odgovarajući deo, jedinjenja prema formuli (II). Oslobađanje jedinjenja prema formuli (II) iz određene kompozicije može takođe biti produženo, na primer, ako kompozicija sadrži odgovarajuće ekscipijente sa kontrolisanim oslobađanjem.
Kompleti
[0049] Ovaj pronalazak pruža komplet koji sadrži jedinjenje prema formuli (II), jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i opciono jedan ili više dodatnih terapijskih sredstava korisnih u lečenju ili profilaksi ADHD-a. Primeri takvih dodatnih terapijskih sredstava uključuju ona koja su ovde opisana kao pogodna za upotrebu u ovom pronalasku i koja su opciono prisutna u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku kao dodatno terapijsko sredstvo.
[0050] Kompleti prema ovom pronalasku mogu takođe da sadrže uputstva za dijetetsku intervenciju i/ili uputstva za psihološku intervenciju pogodnu za ADHD. Na primer, kompleti mogu da sadrže uputstva za plan ishrane pogodan za subjekta koji prima terapiju i/ili komplet može da sadrži uputstva/smernice za kognitivno-bihejvioralnu terapiju (KBT).
[0051]Kompleti prema ovom pronalasku nalaze upotrebu u lečenju i profilaksi ADHD-a.
[0052] Radi izbegavanja sumnje, jedinjenje prema formuli (II) prisutno u kompletu prema ovom pronalasku je u obliku i količini pogodnoj za upotrebu prema ovom pronalasku. Ovde su opisane odgovarajuće farmaceutske kompozicije i formulacije. Stručnjak može lako odrediti količinu jedinjenja prema formuli (II) pogodnu za uključivanje u komplet iz ovog pronalaska i za upotrebu prema ovom pronalasku.
Metaboliti
[0053] Aktivni metaboliti jedinjenja prema formuli (II) mogu se koristiti u lečenju ili profilaksi poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD). U izvođenjima u kojima je jedinjenje aktivni metabolit jedinjenja prema formuli (II), jedinjenje se može izolovati iz ćelija tretiranih jedinjenjem prema formuli (II) ili se može pripremiti korišćenjem standardnih tehnika organske hemije. Radi izbegavanja sumnje, kada je jedinjenje za upotrebu prema ovom pronalasku aktivni metabolit jedinjenja prema formuli, jedinjenje se može koristiti u obliku kompozicije i/ili kao lek na isti način kao što je ovde opisano za jedinjenje prema formuli (II).
[0054] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
Primeri
[0055] Danio rerio dobija na popularnosti u biološkoj psihijatriji. Njihov bogat repertoar ponašanja, dostupnost dobro uspostavljenih bihejvioralnih i automatizovanih bihejvioralnih testova, čine zebrice korisnim modelom različitih poremećaja ljudskog mozga. Neuronski putevi uključeni u fiziologiju mozga su visoko očuvani, uključujući sve glavne neurotransmiterske sisteme i visoku genetsku homologiju. Tehnologija uređivanja gena omogućava precizno modeliranje ljudskih poremećaja. Model ADHD-a sa nokautom gena lphn3.1 koji je opisan ovde snažno pokazuje obeležja ljudskog ADHD-a, to jest: hiperaktivnost, preosetljivost na poznate agoniste dopamina i spasavanje fenotipa nakon primene poznatih jedinjenja protiv ADHD-a.
Materijal i metode:
[0056] Larve zebrice koje nose nokaut gena koji kodira latrofilin3 (lphn3.1) su generisane pomoću CRISPR-Cas9. Zebrice su držane u ciklusu svetlost:mrak 14:10 u sistemu konstantnog protoka sa više rezervoara od 3 ili 10 litara (Aquatic Habitats, Apopka, Florida, SAD). U studiji je za analizu ponašanja korišćen ukupan broj od 881 embriona 6 dana nakon oplodnje (dpf) koji su nosili homozigotni nokaut gena lphn3.1. Odrasle zebrice sa homozigotnim nokautom gena lphn3.1 i odrasle zebrice sa divljim tipom gena lphn3.1 su hranjene tri puta dnevno varijabilnom ishranom koja se sastojala od TetraMin pahuljica (Tetra Holding GmbH, Melle, Nemačka) i žive artemije. Temperatura vode je održavana na konstantnih 28,5°C i zamenjivana je stopom od 10% dnevno. Jaja su sakupljena između 10:00 i 12:00 časova i smeštena u rezervoare od 2 litra. Sledećeg dana, mrtva jaja su uklonjena, a rezervoari očišćeni. Jaja su inkubirana 4 dana na 28,5°C u sistemskoj vodi pomešanoj sa metilen plavim. Sve procedure u studiji su sprovedene u strogom skladu sa propisima Nacionalnog bioetičkog komiteta Islanda (regulativa 460/2017) i odobrene od strane tog organa.
Genotipizacija
[0057] Sojevi su verifikovani za nokaut gena lphn3.1 pomoću Western blot-a.
Snimci ponašanja
[0058] Na 5 dana nakon oplodnje (dpf), larve su smeštene u pojedinačne bunariće mikroploče sa 96 bunarića (Nunc, Roskilde, Danska) u sistemskoj vodi. Mikroploče su premeštene u posebno napravljen sistem za praćenje aktivnosti opremljen sa 24 infracrvene kamere (Ikegami, ICD-49E; Ikegami Tsushinki Co, Japan) koji je termoregulisan na 28,5°C, blokiran od dnevne svetlosti i osvetljen odozdo belom (255 lx; svetlosna faza) i infracrvenom svetlošću (0 lx; tamna faza). Ponašanje larvi je praćeno u dve dimenzije na 5 Hz. Larve su ostavljene da se aklimatizuju u sistemu za praćenje aktivnosti 24 sata pre snimanja. Kriterijum za isključenje je zasnovan na procentu uzoraka tokom snimanja gde larva nije praćena. Prag je postavljen na 10%, tako da je larva koja je praćena <90% ukupnog vremena snimanja isključena iz studije.
Motorni test
[0059] Nakon 24-časovnog perioda aklimatizacije, napravljeni su zapisi ponašanja. Lokomotorna aktivnost je beležena između 13:00 i 18:00 časova na 6 dpf tokom uslova naizmeničnog svetla i mraka, u intervalima od po 30 minuta. Za ovaj period, prosečno pređeno rastojanje (mm) larvi je izračunato kao srednja vrednost ukupnog preplivanog rastojanja tokom pet odvojenih intervala od po 30 minuta neposredno nakon promene svetlosnih uslova.
[0060] Primer 1: Efikasnost aceklofenaka, (referentno jedinjenje koje nije obuhvaćeno pronalaskom), amlodipina ili doksazosina (referentno jedinjenje koje nije obuhvaćeno pronalaskom), u poređenju sa atomoksetinom (referentno jedinjenje koje nije obuhvaćeno pronalaskom), u modelu ADHD-a kod zebrice Larve zebrica sa homozigotnim nokautom gena lphn3.1 (u daljem tekstu „Lphn3.1 HOM“) i larve zebrice sa divljim tipom gena lphn3.1 (u daljem tekstu „Lphn3.1 WT“) bile su izložene leku za ADHD koji je dostupan na tržištu, atomoksetin hidrohloridu (tomoksetin hidrohlorid), aceklofenaku (Prestwik, 67400 Illkirch, Francuska), amlodipinu (Prestwick, 67400 Illkirch, Francuska), doksazosinu (Prestwick, 67400 Illkirch, Francuska) ili kontrolnom nosaču pre nego što je počelo snimanje ponašanja.
[0061] Priprema lekova je obavljena na dan snimanja. Lekovi su razblaženi iz osnovnog rastvora destilovanom vodom (Invitrogen, Paisley, PA49RF, Velika Britanija). Korišćene su tri različite koncentracije svakog leka: 1 µM, 10 µM i 30 µM. Dodatno, za grupu grupu sa nosačem pripremljen je rastvor od 0,03% DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, SAD). Lekovi i kontrolni nosač su dodati u bunariće na mikroploči na dan snimanja, između 11:30 i 12:30. Podaci su dobijeni korišćenjem programa EthoVision XT (verzija 11.5.2016, Noldus) i izvezeni u Microsoft Excel radi analize. Statistička analiza je izvršena korišćenjem programa IBM SPSS Statistics for Windows, verzija 26 (IBM corp., Armonk, N.Y., SAD). Slike su pripremljene korišćenjem programa Microsoft Excel i GraphPad Prism Software (verzija 5.01, GraphPad Software Inc.). Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti (engl. s.e.m). Za analizu lphn 3.1 naivnih larvi (tj. netretiranih larvi koje ne primaju testirano jedinjenje ni kontrolni nosač) i larvi sa DMSO (tj. larvi koje primaju samo DMSO kontrolni nosač), statističke razlike su procenjene korišćenjem dvofaktorske analize varijanse (ANOVA). Za analizu lphn 3.1 larvi tretiranih aceklofenakom, statističke razlike su procenjene korišćenjem jednofaktorske analize varijanse sa Dunnett dvostranom post hoc analizom. P<0,05 smatrano je statistički značajnim.
Rezultati:
[0062] Nakon 24 sata snimanja bilo je očigledno da larve Lphn3.1 HOM pokazuju značajan hiperaktivni fenotip. Veće vršne brzine nakon gašenja svetla (što rezultira stereotipnim kratkim povećanjem aktivnosti kod zebrica), kao i veća ukupna prosečna brzina tokom perioda upaljenog svetla, primećene su kod larvi Lphn3.1 HOM (slika 1). Na slici 1, aktivnost larvi Lphn3.1 HOM je prikazana u gornjem redu, a aktivnost larvi Lphn3.1 WT je prikazana u donjem redu. Ukupan obrazac aktivnosti larvi sugeriše da se bilo koji period može izabrati za statističku analizu.
[0063] Koristeći prosečno pređeno rastojanje tokom perioda upaljenog svetla, pokazano je, prvo, da su homozigotne larve zaista bile statistički značajno hipermotilne u poređenju sa divljim tipovima i, drugo, da nosač (DMSO) nije imao uticaja na ponašanje (slika 2).
[0064] Utvrđeno je da atomoksetin, aceklofenak, amlodipin i doksazosin povećavaju brzinu kod larvi divljeg tipa. Dejstvo aceklofenaka, amlodipina i doksazosina upoređeno je sa optimalnom dozom atomoksetina (videti slike 3, 4 odnosno 5, respektivno). Poređenje sa larvama Lphn3.1 HOM kojima je dat kontrolni nosač, pokazalo je da se sve doze aceklofenaka, amlodipina i doksazosina značajno razlikuju od kontrolnog nosača i netretiranih larvi (na način zavisan od doze). Ovi podaci pokazuju da su aceklofenak, amlodipin i doksazosin efikasni u smanjenju fenotipova sličnih ADHD-u kod larvi Lphn3.1 HOM.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; za upotrebu u lečenju ili profilaksi poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD).
  2. 2. Jedinjenje prema formuli (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu prema zahtevu 1, za primenu kod subjekta za kojeg se zna ili sumnja da ima ADHD, ili za kojeg se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu subjekt za koga se zna ili sumnja da ima ADHD, ili za koga se zna ili sumnja da je u riziku da se kod njega razvije ADHD, takođe ima znake ili simptome drugih stanja kao što su depresija, anksiozni poremećaj, opoziciono-prkosni poremećaj (ODD), poremećaj ponašanja, problemi sa spavanjem (na primer, teško usnivanje), poremećaj autističnog spektra (ASD), bipolarni poremećaj, epilepsija, Turetov sindrom i/ili teškoće u učenju kao što je disleksija.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, pri čemu se jedinjenje primenjuje kod subjekta kod koga je jedan ili više uspostavljenih tretmana ADHD-a (na primer, metilfenidat, deksamfetamin, lisdeksamfetamin, atomoksetin, viloksazin, gvanfacin i klonidin) bio neefikasan u smanjenju jednog ili više simptoma ADHD-a i/ili je izazvao nepodnošljiva neželjena dejstva.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu neželjena dejstva uključuju poremećen san, nedostatak apetita, povišen krvni pritisak, usporavanje rasta, poremećaj cirkadijalnog ritma i neurotoksičnost.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevima 1 do 5, pri čemu se jedinjenje primenjuje u dozi od oko 0,1 mg do 10 mg (isključujući masu bilo kog kontrajona ili rastvarača).
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od zahteva 5 ili 6, pri čemu se doza jedinjenja primenjuje kao jedinstvena dnevna doza od 2 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg ili 10 mg (isključujući masu bilo kog kontrajona ili rastvarača).
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od zahteva 5 do 7, pri čemu se doza jedinjenja primenjuje kao doza od 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg ili 5 mg (isključujući masu bilo kog kontrajona ili rastvarača), dva, tri ili četiri puta dnevno.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od zahteva 1 do 5, pri čemu se jedinjenje primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od zahteva 1 do 4, pri čemu se jedinjenje primenjuje istovremeno, uzastopno ili odvojeno sa ili od jedne ili više dodatnih terapijskih intervencija, kao što je na primer, dijetetska intervencija, psihološka intervencija i/ili farmakološka intervencija.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu se jedinjenje primenjuje istovremeno, uzastopno ili odvojeno sa ili od jedne ili više dodatnih farmakoloških intervencija izabranih iz grupe koju čine metilfenidat, deksamfetamin, lisdeksamfetamin, atomoksetin i gvanfacin.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od zahteva 1 do 11, pri čemu je ADHD izabran između „impulsivnog tipa/hiperaktivnog tipa“ ADHD-a, „nepažljivog tipa“ ADHD-a i „kombinovanog tipa“ ADHD-a
  13. 13. Komplet koji sadrži jedinjenje definisano u zahtevu 1 i jednu ili više dodatnih farmakoloških intervencija, pri čemu je jedna ili više dodatnih farmakoloških intervencija izabrana iz grupe koju čine metilfenidat, amfetamin (na primer deksamfetamin), lisdeksamfetamin, atomoksetin, viloksazin, clonidine i/ili gvanfacin.
  14. 14. Komplet prema zahtevu 13 za upotrebu u lečenju ili profilaksi ADHD-a.
RS20250624A 2021-01-29 2022-01-28 Jedinjenja za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću RS66934B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB2101292.7A GB202101292D0 (en) 2021-01-29 2021-01-29 Novel treatments
GBGB2101291.9A GB202101291D0 (en) 2021-01-29 2021-01-29 Novel treatments
GBGB2101296.8A GB202101296D0 (en) 2021-01-29 2021-01-29 Novel treatments
PCT/EP2022/052142 WO2022162199A2 (en) 2021-01-29 2022-01-28 Novel treatments
EP22708379.7A EP4284356B1 (en) 2021-01-29 2022-01-28 Compounds for use in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66934B1 true RS66934B1 (sr) 2025-07-31

Family

ID=80682355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250624A RS66934B1 (sr) 2021-01-29 2022-01-28 Jedinjenja za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20240130995A1 (sr)
EP (1) EP4284356B1 (sr)
JP (1) JP2024508372A (sr)
AU (1) AU2022215118A1 (sr)
CA (1) CA3206935A1 (sr)
ES (1) ES3038949T3 (sr)
HR (1) HRP20250747T1 (sr)
HU (1) HUE071725T2 (sr)
PL (1) PL4284356T3 (sr)
RS (1) RS66934B1 (sr)
SM (1) SMT202500238T1 (sr)
WO (1) WO2022162199A2 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025093748A1 (en) * 2023-11-03 2025-05-08 3Z Pharmaceuticals Use of a calcium channel blocker in the treatment of adhd

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2309392A1 (en) * 1997-11-19 1999-05-27 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
EP1952824A1 (en) * 2003-11-21 2008-08-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods of treatment using L-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors
EP1609783A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-28 Neuropharma S.A.U. Marine compounds with calcium channel blocking properties for Alzheimer's disease treatment
US20080226715A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Albert Cha Therapeutic compositions and methods
WO2011100659A2 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Kitov Pharmaceutical Ltd. Ameliorating drug-induced elevations in blood pressure by adjunctive use of antihypertensive drugs
ES2712474T3 (es) * 2012-09-11 2019-05-13 Inst Catalana Recerca Estudis Avancats Método de diagnóstico para la detección de una enfermedad autoinmune y materias relacionadas
WO2014133329A1 (ko) * 2013-02-27 2014-09-04 에스케이케미칼 주식회사 관절염 치료용 복합 제제
KR20140135676A (ko) * 2014-10-02 2014-11-26 한국과학기술원 주의력 결핍 과잉 행동 모델 마우스, 상기 모델 마우스를 이용한 집중력 장애 질병 예방 및 완화 효과 검증 방법, 및 비특이적 ｔ―타입 칼슘 억제제를 함유하는 집중력 장애 질병 예방 및 치료용 조성물
AR113799A1 (es) * 2017-10-27 2020-06-10 Esteve Pharmaceuticals Sa Derivados de alcoxiamino para tratar dolor y estados relacionados con dolor
WO2020120606A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022215118A1 (en) 2023-08-17
AU2022215118A9 (en) 2024-05-16
WO2022162199A2 (en) 2022-08-04
CA3206935A1 (en) 2022-08-04
PL4284356T3 (pl) 2025-07-28
US20240130995A1 (en) 2024-04-25
HUE071725T2 (hu) 2025-09-28
EP4284356C0 (en) 2025-04-02
JP2024508372A (ja) 2024-02-27
EP4284356B1 (en) 2025-04-02
ES3038949T3 (en) 2025-10-16
EP4284356A2 (en) 2023-12-06
WO2022162199A3 (en) 2022-09-15
HRP20250747T1 (hr) 2025-08-15
SMT202500238T1 (it) 2025-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210401776A1 (en) Method of treating refractory epilepsy syndromes using fenfluramine enantiomers
CN107835695B (zh) 用于治疗自闭症的组合物和方法
AU2011313814B2 (en) Combination therapy for the treatment of depression and other non-infectious diseases
TW201605443A (zh) 治療ｘ染色體脆折症及相關病症的方法
JP2024530007A (ja) 精神活性医薬品ならびに精神医学的および神経学的な病態および障害の治療のためのそれらの使用
US9271995B2 (en) Agent for ameliorating brain hypofunction
RS66934B1 (sr) Jedinjenja za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću
US20230115839A1 (en) Methods For Treating Hypersomnia
KR20070085973A (ko) 수면 장애 예방 또는 치료제
US20240002369A1 (en) Novel treatments of attention deficit/hyperactivity disorder
JP2025510790A (ja) 精神活性医薬品ならびに精神医学的および神経学的な病態および障害の治療のためのそれらの用途
CN111712239A (zh) 治疗不宁腿综合征的治疗剂
HK40101538A (en) Compounds for use in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
HK40101538B (en) Compounds for use in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
WO2025093748A1 (en) Use of a calcium channel blocker in the treatment of adhd
JP2014065694A (ja) アスパラギン酸を含有する睡眠改善剤
WO2023084054A1 (en) Treatment of adhd using selective binders of the 11-imidazoline receptor
CN116981460A (zh) 注意力缺陷/多动障碍的新颖治疗
CA3086945A1 (en) Variants of 2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-oxirane-2-carboxylic acid for use in the treatment, prevention and/or amelioration of brain diseases
CN117942336A (zh) Go6976在用于制备抗抑郁药物中的应用
ITBO950086A1 (it) Uso di 2, 3-diidro-4(1h)-chinazolinoni e di composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento dei disturbi