RS67013B1 - So s‐oksprenolola - Google Patents

So s‐oksprenolola

Info

Publication number
RS67013B1
RS67013B1 RS20250706A RSP20250706A RS67013B1 RS 67013 B1 RS67013 B1 RS 67013B1 RS 20250706 A RS20250706 A RS 20250706A RS P20250706 A RSP20250706 A RS P20250706A RS 67013 B1 RS67013 B1 RS 67013B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
oxprenolol
acid addition
acceptable acid
addition salt
Prior art date
Application number
RS20250706A
Other languages
English (en)
Inventor
Melissa Joseph
Ronnie Maxwell Lawrence
Elaine Morten
Saurabh Chitre
Natalie Louise Kelk
Craig Callahan
Original Assignee
Actimed Therapeutics Ltd
Faraday Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actimed Therapeutics Ltd, Faraday Pharmaceuticals Inc filed Critical Actimed Therapeutics Ltd
Publication of RS67013B1 publication Critical patent/RS67013B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
    • C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/32—Thermal properties
    • C01P2006/33—Phase transition temperatures
    • C01P2006/34—Melting temperatures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na so S-oksprenolola i farmaceutske kompozicije koje sadrže so. Takođe se opisuju medicinske upotrebe soli.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] S-oksprenolol je antagonist β-adrenergičkog receptora i takođe je poznat kao (‐)‐oksprenolol. Sistemsko ime za S-oksprenolol je (S)‐1‐(2‐(aliloksi)fenoksi)‐3‐(izopropilamino)propan‐2-ol a struktura ovog jedinjenja je prikazana ispod.
[0003] S-oksprenolol ima afinitet i za beta-adrenergičke receptore i 5-HT1a receptore i koristan je u lečenju brojnih poremećaja. WO 2014/138806 A1 opisuje lečenje kaheksije sa S-oksprenololom i WO 2014/138814 A1 opisuje lečenje amiotrofične lateralne skleroze sa S-oksprenololom.
[0004] Oksprenolol je odobren za lečenje stanja kao što je angina pektoris u obliku racemata. Utvrđeno je da je S-oksprenolol farmakološki aktivniji enantiomer za određena stanja. Međutim, otkriće ovog pronalaska je da S-oksprenolol u slobodnoj bazi ima karakteristike koje mogu otežati njegovu formulaciju kao oralnog leka kao što je tableta. S-oksprenolol posebno ima nisku tačku topljenja.
[0005] Postoji potreba za razvojem čvrstog oblika S-oksprenolola koji je pogodan za upotrebu u kliničkom kontekstu. Posebno, poželjno je razviti čvrsti oblik S-oksprenolola koji je farmaceutski prihvatljiv, kristalan i ima povećanu tačku topljenja u odnosu na slobodnu bazu.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Pronalazači su otkrili da je so S-oksprenolola formirana sa fosfornom kiselinom veoma pogodna za farmaceutsku formulaciju. Posebno je utvrđeno da je ova so kristalna i da ima povećanu tačku topljenja u poređenju sa slobodnom bazom S-oksprenolola. So je takođe farmaceutski prihvatljiva i ima dobra higroskopna svojstva.
[0007] Pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu so dobijenu adicijom kiseline: (a) S-oksprenolola i (b) fosforne kiseline.
[0008] Pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje 60 mas% farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
[0009] Dalje pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so i (ii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, nosač ili razblaživač.
[0010] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so za upotrebu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela je takođe obezbeđena ovim pronalaskom.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0011]
Slika 1 prikazuje XRPD difraktograme S-oksprenolola u slobodnoj bazi i Obrazac 1 S-oksprenolol dihidrogenfosfata.
Slika 2 prikazuje XRPD difraktograme S-oksprenolola u slobodnoj bazi, S-oksprenolol oksalata u Obrascima 1 i 2 i oksalne kiseline.
Slika 3 prikazuje XRPD difraktograme Obrasca 2 S-oksprenolol dihidrogenfosfata.
Slika 4 prikazuje XRPD difraktograme Obrasca 3 S-oksprenolol dihidrogenfosfata.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so je so S-oksprenolola i stoga sadrži katjon formiran od S-oksprenolola. Katjon formiran od S-oksprenolola tipično ima sledeću strukturu:
[0013] Enantiomerni višak S-enantiomera katjona oksprenolola u farmaceutski prihvatljivoj soli je tipično najmanje 80% ili najmanje 90%. Enantiomerni višak je tipično najmanje 95%. Katjon S-oksprenolola u farmaceutski prihvatljivoj kiseloj adicionoj soli je obično uglavnom u S-konfiguraciji i stoga može imati enantiomerni višak od najmanje 99%. Enantiomerni višak se može meriti bilo kojom standardnom tehnikom, na primer merenjem optičke rotacije ili korišćenjem hiralne tečne hromatografije visokih performansi (HPLC).
[0014] Dakle, od katjona u soli, najmanje 80 mol% je tipično u S-konfiguraciji. Na primer, najmanje 90 mol% ili najmanje 95 mol% oksprenololnih katjona u soli može biti u S-konfiguraciji. Poželjno, najmanje 99 mol% oksprenololnih katjona u soli jesu u S-konfiguraciji.
[0015] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so obično ne sadrži više od 10 mol% R-enantiomera oksprenolola ili soli koja sadrži katjon koji je protonirani molekul R-oksprenolola. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so obično sadrži manje od 5.0 mol% R-enantiomera oksprenolola ili soli koja sadrži katjon koji je protonirani molekul R-oksprenolola. Na primer, farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so je obično suštinski bez R-enantiomera oksprenolola ili soli koja sadrži katjon koji je protonirani molekul R-oksprenolola.
[0016] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so je obično kristalna. Prema tome so može imati trodimenzionalnu kristalnu strukturu koja sadrži ponavljajuće jedinične ćelije. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so može biti u čvrstom obliku, na primer, čvrsti oblik koji sadrži kristale ili kristalite farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
[0017] Farmaceutski prihvatljiva kisela so može biti u obliku solvata. Solvat soli je čvrsti oblik soli koji sadrži molekule rastvarača. Na primer, so može biti hidrat. Obično, so nije solvat. Na primer, farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so može biti bezvodna.
[0018] So može biti u obliku hidrata, a hidrat može sadržati od 0.1 do 0.5 molekula vode po molekulu soli (na primer oko 0.25 molekula vode po molekulu soli). So može biti u obliku etanol solvata, a etanol solvat može sadržati od 0.1 do 1.0 molekula etanola po molekulu soli (na primer oko 0.5 molekula etanola po molekulu soli).
[0019] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so obično ima tačku topljenja koja je veća od tačke topljenja slobodne baze S-oksprenolola. So može imati tačku topljenja veću ili jednaku 70°C, obično veću ili jednaku 80°C. Na primer, farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so obično ima tačku topljenja od 85°C do 90°C. Tačka topljenja farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli može biti oko 88°C. Tačka topljenja može, na primer, biti određena diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC).
[0020] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so može da sadrži katjon dobijen iz S-oksprenolola i jedan ili više anjona izabranih od fosfatnog anjona ([PO4]<3->), hidrogenfosfata ([HPO4]<2->) i dihidrogenfosfatnog anjona ([H2PO4]-).
[0021] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so može biti S-oksprenolol dihidrogenfosfat. So može shodno tome da sadrži katjon dobijen iz S-oksprenolola i dihidrogenfosfatni anjon (tj. ([H2PO4]-). Stehiometrija katjona i anjona je tipično oko 1:1, na primer od 0.9:1.0 do 1.1:1.0 (tj. za svaki mol anjona može biti od 0.9 do 1.1 mola katjona). Kao takav, S-oksprenolol dihidrogenfosfat je tipično S-oksprenolol mono-dihidrogen-fosfat. Shodno tome, so može imati formulu [C15H23NO3]<+>[H2PO<4>]-, kao što je prikazano ispod.
[0022] Stehiometrija katjona i anjona može alternativno biti oko 3:1, oko 2:1 ili oko 1:2.
[0023] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so može se formirati bilo kojim pogodnim postupkom. Obično, slobodna baza S-oksprenolol se kombinuje sa kiselinom iz koje je dobijen kontrajon (na primer, fosforna kiselina) u rastvaraču. Na primer, S-oksprenolol se može rastvoriti u rastvoru kiseline u rastvaraču. Rastvarač može da sadrži vodu, alkohol (kao što je metanol, etanol, 1-propanol ili izopropanol), keton (na primer, aceton), estar (etil acetat) ili etar (na primer, tetrahidrofuran (THF), etil etar ili terc-butil metil etar). Poželjno je da rastvarač sadrži alkohol. Rastvarač može da sadrži najmanje 40 zap% alkohola. Rastvarač obično sadrži etanol.
[0024] Postupak za proizvodnju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli može obuhvatiti: (a) kombinovanje S-oksprenolola i fosforne kiseline u rastvoru koji sadrži alkohol da bi se dobio rastvor farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u rastvoru koji sadrži alkohol; (b) dodavanje rastvarača koji sadrži alkan u rastvor farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u rastvaraču koji sadrži alkohol da bi se dobio talog farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli; i (c) izolovanje taloga farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, na primer ceđenjem. Postupak za proizvodnju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli može obuhvatiti: (a) kombinovanje S-oksprenolola i fosforne kiseline u etanolu da bi se dobio rastvor farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u etanolu; (b) dodavanje heksana ili heptana u rastvor farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u etanolu da bi se dobio talog farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli; i (c) izolovanje taloga farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, na primer ceđenjem.
[0025] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so proizvedena može se rastvoriti u rastvaraču ili se može istaložiti iz rastvora. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so može se izolovati odgovarajućim postupkom, na primer ceđenjem ili isparavanjem rastvarača.
[0026] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so je tipično kristalna. Kao što je ovde navedeno, vrednosti °2θ su merene korišćenjem talasne dužine X-zraka CuK α1zračenja (λ = 1,54060 Å). Ako rendgenski difraktogram praha sadrži maksimum, relativni intenzitet tog maksimuma je tipično najmanje 5% ili najmanje 10%. Margine greške za vrednosti °2θ su obično ± 0,2° 2θ, ali margina greške može alternativno biti ± 0,1° 2θ.
[0027] S-oksprenolol dihidrogenfosfat može biti u obliku kristalnog polimorfa S-oksprenolol dihidrogenfosfata označenog kao Obrazac 3. Obrazac 3 S-oksprenolol dihidrogenfosfata tipično ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) koji sadrži maksimume na 4.8°, 7.1° i 8.2° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može da sadrži maksimume na 4.8°, 7.1° i 8.2° ± 0.1° 2θ.
[0028] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 3 tipično dodatno sadrži maksimume na 22.5°, 22.7° i 23.2° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može dodatno da sadrži maksimume na 22.5°, 22.7° i 23.2° ± 0.1° 2θ.
[0029] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfata, Obrazac 3, može da sadrži sedam ili više maksimuma izabranih od 4.8°, 7.1°, 8.2°, 14.2°, 14.4°, 22.5°, 22.7°, 23.2°, 23.5° i 23.8° ± 0,2° 2θ. XRPD obrazac može da sadrži sve ove maksimume. Margina greške može biti ± 0.1° 2θ.
[0030] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfata, Obrazac 3, može da sadrži pet ili više vrhova izabranih od 4,8°, 7,1°, 7,2°, 8,2°, 14,2°, 14,4°, 22,5°, 22,7°, 23,2°, 23,5°, 23,8° i 24,0° ± 0,2° 2θ. XRPD dijagram može da sadrži sedam ili više ovih vrhova. XRPD dijagram može da sadrži sve ove vrhove. Margina greške može biti ± 0.1° 2θ.
[0031] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfata, Obrazac 3, može da sadrži sledeće maksimume: 4.8°, 7.1°, 8.2°, 9.6°, 11.6°, 13.4°, 14.2°, 14.4°, 17.9°, 20.9°, 21.6°, 22.5°, 22.7°, 23.2°, 23.5°, 23.8°, 25.0°, 25.8° i 27.0° ± 0.2° 2θ. Margina greške može biti ± 0.1° 2θ.
[0032] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 3 može sadržati sledeće maksimume.
[0033] XRPD Obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 3 može u suštini biti kao što je prikazano na Slici 4.
[0034] S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 3 može imati sledeće parametre jedinične ćelije (kako je određeno analizom pojedinačnog kristala).
Ortorombični P21
[0035]
a = 7.76070(10) Å α = 90°
b = 36.7729(6) Å β = 94.0602(11)°
c = 12.9496(2) Å γ = 90°
Zapremina = 3686.33(10) Å3
Z = 8, Z’ = 4
Temperatura= 100 K
[0036] Infracrveni spektar S-oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 3 obično sadrži maksimume na oko 1210 do 1260 cm<‑1>(C-O-C funkcionalna grupa) i na oko 1590 cm<‑1>(N-H savijanje).
[0037] Tačka topljenja S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 3 je obično u opsegu od 85.0 do 90.0°C, na primer oko 88 °C. Tačka topljenja može se meriti analizom DSC.
[0038] S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 3 može se proizvesti postupkom koji obuhvata rekristalizaciju S-oksprenolol dihidrogenfosfata iz rastvarača koji je etanol, izopropanol, aceton, smeša acetona i vode, di-izopropil etar, n-heptan, n-heksan, metanol, metil izobutil keton, terc-butil metil etar, tetrahidrofuran ili toluen. Tipično, rastvarač za rekristalizaciju sadrži najmanje 90% zapremine navedene komponente rastvarača.
[0040] S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 3 je tipično hidrat, a jedinična ćelija obično sadrži oko 0.25 molekula vode po molekulu S-oksprenolol dihidrogenfosfata.
[0041] S-oksprenolol dihidrogenfosfat može biti u obliku kristalnog polimorfa S-oksprenolol dihidrogenfosfata označenog kao Obrazac 2. Obrazac 2 S-oksprenolol dihidrogenfosfata tipično ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) koji sadrži maksimume na 6.8°, 7.8° i 22.5° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može da sadrži maksimume na 6.8°, 7.8° i 22.5° ± 0.1° 2θ.
[0042] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 obično dalje sadrži maksimume na 4.4°, 17.0° i 22.6° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može dalje da sadrži maksimume na 4.4°, 17.0° i 22.6° ± 0.1° 2θ.
[0043] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 može sadržati maksimume na 4.4°, 6.8°, 7.8°, 17.0° i 22.5° ± 0.2° 2θ. Margina greške može da bude ± 0.1° 2θ.
[0044] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 može sadržati sedam ili više maksimuma koji su odabrani od 4.4°, 6.8°, 7.8°, 17.0°, 22.5°, 22.9°, 23.5°, 23.6°, 24.2° i 25.1° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može da sadrži svaki od ovih maksimuma. Margina greške može biti ± 0.1° 2θ.
[0045] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 mogu sadržati pet ili više maksimuma koji su odabrani od 4.4°, 6.8°, 7.8°, 17.0°, 22.5°, 22.6°, 22.9°, 23.5°, 23.6°, 24.2° i 25.1° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može da sadrži sedam ili više ovakvih maksimuma. XRPD obrazac može da sadrži svaki od ovih maksimuma. Margina greške može da bude ± 0.1° 2θ.
[0046] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 može da sadrži sledeće maksimume: 4.4°, 6.8°, 7.8°, 13.0°, 17.0°, 17.2°, 19.3°, 21.9°, 22.5°, 22.9°, 23.5°, 23.6°, 24.2° i 25.1° ± 0.2° 2θ. Margina greške može da bude ± 0.1° 2θ.
[0047] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 može sadržati sledeće maksimume.
[0048] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 može suštinski da bude kao što je prikazano na Slici 3.
[0049] S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 može imati sledeće parametre jedinične ćelije (kao što je određeno analizom jednog kristala).
Ortorombični P212121
[0050]
a = 7.7822(4) Å α = 90°
b = 13.2653(5) Å β = 90°
c = 39.5732(15) Å γ = 90°
Zapremina = 4085.3(3) Å3
Z = 4, Z’ = 2
Temperatura = 100(2) K
[0051] S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 može se proizvesti postupkom koji obuhvata rekristalizaciju S-oksprenolol dihidrogenfosfata iz rastvora koji je 1-propanol, 2-metil-1-propanol, acetonitril, anizol, benzil alkohol, butil acetat, izopropil acetat ili metil etil keton.
[0052] S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2 je tipično etanol solvat a jedinična ćelija tipično sadrži oko 0.5 molekula etanola po molekulu S-oksprenolol dihidrogenfosfata.
[0053] S-oksprenolol dihidrogenfosfat može biti u obliku kristalnog polimorfa S-oksprenolol dihidrogenfosfata označenog kao Obrazac 1. Obrazac 1 S-oksprenolol dihidrogenfosfata tipično ima obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži maksimume na 4.6°, 11.0° i 20.6° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može da sadrži maksimume na 4.6°, 11.0° i 20.6° ± 0.1° 2θ.
[0054] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 1 obično dalje sadrži maksimume na 17.1°, 18.4° i 22.9° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može dalje da sadrži maksimume na 17.1°, 18.4° i 22.9° ± 0.1° 2θ.
[0055] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 1 mogu sadržati pet ili više maksimuma odabranih od 4.6°, 11.0°, 13.8°, 17.1°, 18.4°, 20.6°, 21.8°, 22.9° i 26.3° ± 0.2° 2θ. XRPD obrazac može da sadrži sedam ili više ovih maksimuma. XRPD obrazac može da sadrži sve ove maksimume. Margina greške može da bude ± 0.1° 2θ.
[0056] XRPD obrazac S-oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 1 može da obuhvati sledeće maksimume.
[0057] XRPD obrazac S‐oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 1 može suštinski biti kao što je prikazano na Slici 1.
[0058] Takođe je obezbeđen S‐oksprenolol dihidrogenfosfat, pri čemu se S‐oksprenolol dihidrogenfosfat karakteriše sa XRPD obrascem koji sadrži maksimume na 4.8°, 7.1° i 8.2° ± 0.2° 2θ. Obrazac XRPD dalje može da sadrži maksimume na 22.5°, 22.7° i 23.2° ± 0.2° 2θ. XRPD može da sadrži sedam ili više maksimuma koji su izabrani od 4.8°, 7.1°, 8.2°, 14.2°, 14.4°, 22.5°, 22.7°, 23.2°, 23.5° i 23.8° ± 0.2° 2θ. Margina greške može da bude ± 0.1° 2θ.
[0059] Takođe je obezbeđen S‐oksprenolol dihidrogenfosfat, pri čemu se S‐oksprenolol dihidrogenfosfat karakteriše sa obrascem difrakcije x‐zraka na prahu koji sadrži maksimume na 6.8°, 7.8° i 22.5° ± 0.2° 2θ. Obrazac XRPD pattern može da sadrži maksimume na 4.4°, 6.8°, 7.8°, 17.0° i 22.5° ± 0.2° 2θ. Obrazac XRPD može da sadrži sedam ili više maksimuma koji su izabrani od 4.4°, 6.8°, 7.8°, 17.0°, 22.5°, 22.9°, 23.5°, 23.6°, 24.2° and 25.1° ± 0.2° 2θ. Margina greške može da bude ± 0.1°2θ.
[0060] Takođe je obezbeđen S‐oksprenolol dihidrogenfosfat, pri čemu se S‐oksprenolol dihidrogenfosfat karakteriše sa obrascem difrakcije x‐zraka na prahu koji sadrži maksimume na 4.6°, 11.0° i 20.6° ± 0.2° 2θ. Obrazac XRPD može dalje da sadrži maksimume na 17.1°, 18.4° i 22.9° ± 0.2° 2θ. Obrazac XRPD može da sadrži pet ili više maksimuma koji su izabrani od 4.6°, 11.0°, 13.8°, 17.1°, 18.4°, 20.6°, 21.8°, 22.9° i 26.3° ± 0.2° 2θ. Margina greške može da bude ± 0.1° 2θ.
Kompozicija
[0061] Kompozicija koju obezbeđuje ovaj pronalazak sadrži najmanje 60 mas.% farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Kompozicija može da sadrži najmanje 80 mas.% ili najmanje 95 mas.% farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u odnosu na ukupnu masu kompozicije. Kompozicija može u suštini da se sastoji od farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Kompozicija može da se sastoji od farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
[0062] Kompozicija shodno tome obično sadrži ne više od 30 mas.% R‐oksprenolola ili njegove soli u odnosu na ukupnu masu kompozicije. Na primer, kompozicija može da sadrži ne više od 10 mas.% ili ne više od 1 mas. % R‐oksprenolola ili njegove soli u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
[0063] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži (i) farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so i (ii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, nosač ili razblaživač. Farmaceutska kompozicija može, na primer, biti: tableta, kapsula, prah, rastvor ili suspenzija za oralnu primenu; rastvor ili suspenzija za injekciju; ili rastvor, suspenzija ili prah za inhalaciju. Farmaceutska kompozicija je obično tableta.
[0064] Farmaceutska kompozicija je obično suštinski bez R‐oksprenolola ili njegove soli. Na primer, farmaceutska kompozicija može da sadrži manje od 1.0 mas.% ili manje od 0.5 mas.% R‐oksprenolola ili njegove soli. Enantiomerni višak soli S‐oksprenolola u farmaceutskoj kompoziciji je tipično najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 95% ili najmanje 99%.
[0065] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, nosači i razblaživači su dobro poznati stručnjaku.
[0066] Razblaživač može biti bilo koji farmaceutski prihvatljiv razblaživač. Razblaživač je tipično pogodan za parenteralnu primenu ili za oralnu primenu. Primeri pogodnih tečnih razblaživača uključuju vodu, etanol i glicerol. Razblaživač može alternativno biti izabran iz čvrstih razblaživača kao što su laktoza, dekstroza, saharoza, celuloza, kukuruzni skrob i krompirov skrob. Razblaživač može da sadrži puferske komponente za kontrolu pH vrednosti. Puferi mogu biti izvedeni iz fosfata, citrata ili acetata. Razblaživač takođe može da sadrži natrijum hlorid.
[0067] Farmaceutska kompozicija može da sadrži ekscipijens izabran od: lubrikanasa, npr. silicijum dioksida, talka, stearinske kiseline, magnezijum ili kalcijum stearata i/ili polietilen glikola; vezivnih sredstava, npr. skrobova, gume arabika, želatina, metilceluloze, karboksimetilceluloze ili polivinil pirolidona; sredstava za razgradnju, npr. skrob, alginska kiselina, alginati ili natrijum skrob glikolat; šumećih smeša; boja; zaslađivača; sredstava za kvašenje, kao što su lecitin, polisorbati, laurilsulfati; i, generalno, netoksičnih i farmakološki neaktivnih supstanci koje se koriste u farmaceutskim formulacijama. Takvi farmaceutski preparati mogu se proizvesti na poznati način, na primer, mešanjem, granulacijom, tabletiranjem, oblaganjem šećerom ili oblaganjem filmom.
[0068] Farmaceutska kompozicija može, na primer, biti tableta koja sadrži jedan ili više pomoćnih sastojaka izabranih od magnezijum stearata, koloidnog silicijum dioksida, mikrokristalne celuloze, stearil fumarata i skroba.
1
[0069] Kompozicije koje su tečne disperzije za oralnu primenu mogu biti sirupi, emulzije i suspenzije. Sirupi mogu sadržati kao nosače, na primer, saharozu, glicerin, manitol ili sorbitol.
[0070] Kompozicije koje su suspenzije ili emulzije mogu sadržati kao nosač, na primer prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil alkohol. Suspenzija ili rastvori za intramuskularne injekcije mogu sadržati, zajedno sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, farmaceutski prihvatljiv nosač, npr. sterilnu vodu, maslinovo ulje, etil oleat, glikole, npr. propilen glikol i, po želji, odgovarajuća količina lidokain hidrohlorida.
[0071] Rastvori za injekcije ili infuzije, ili za inhalaciju, mogu sadržati kao nosač, na primer, sterilnu vodu ili mogu biti u obliku sterilnih, vodenih, izotoničnih fizioloških rastvora.
[0072] Farmaceutska kompozicija može da sadrži farmaceutski prihvatljivu so sa kiselinom u količini ekvivalentnoj od 0.1 do 1000 mg slobodne baze S‐oksprenolola. Na primer, farmaceutska kompozicija može da sadrži farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so u količini ekvivalentnoj od 20 do 400 mg ili od 100 do 300 mg slobodne baze S‐oksprenolola. Na primer, 134 mg S‐oksprenolol dihidrogenfosfata (molekulska masa 363.3 gmol<‐1>) je ekvivalentno 100 mg slobodne baze S‐oksprenolola (molekulska masa 265.3 gmol<‐1>).
Medicinska upotreba
[0073] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so je korisna u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja izabranog od kaheksije, sarkopenije, neuromuskularnog poremećaja, mišićne slabosti, hipertenzije, srčane insuficijencije, atrijalne fibrilacije, srčanog udara, angine pektoris, glaukoma i anksioznosti. Tipično, bolest ili stanje je izabrano od kaheksije, neuromuskularnog poremećaja i mišićne slabosti.
[0074] Kaheksija može biti uzrokovana osnovnim stanjem. Na primer, kaheksija može biti uzrokovana rakom, srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (HOBP), insuficijencijom jetre, insuficijencijom bubrega, moždanim udarom, reumatoidnim artritisom, teškim opekotinama ili HIV/SIDOM. Mišićna slabost može biti uzrokovana osnovnim stanjem. Na primer, mišićna slabost može biti uzrokovana traumom, povredom mišićno‐skeletnog sistema, operacijom ili imobilizacijom. Mišićna slabost može biti stečena na jedinici intenzivne nege (ICUAW). Neuromuskularni poremećaj može, na primer, biti amiotrofična lateralna skleroza (ALS).
[0075] Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so se tipično primenjuje oralno ili parenteralno.
[0076] Efikasna količina farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli je tipično količina ekvivalentna od 0.1 do 1000 mg S‐oksprenolola u slobodnoj bazi za jednu dozu. Na primer, jedna doza farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli može biti doza ekvivalentna od 20 do 400 mg ili od 100 do 300 mg S-oksprenolola u slobodnoj bazi. Doza se može primenjivati jednom, dva ili tri puta dnevno, na primer dva ili tri puta dnevno. Na primer, ukupna dnevna doza farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli može biti doza ekvivalentna od 300 do 800 mg S‐oksprenolola u slobodnoj bazi.
[0077] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
PRIMERI
Postupci analize
Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD)
[0078] XRPD analiza je sprovedena na PANalytical X’pert pro sa PIXcel detektorom (128 kanala), skenirajući uzorke između 3 i 35 °2θ. Materijal je nežno mleveno da bi se oslobodili svi aglomerati i naneseno na ploču sa više bunara sa Kapton ili Mylar polimernim filmom kao podlogom za uzorak. Ploča sa više bunara je zatim stavljena u difraktometar i analizirana korišćenjem CuK zračenja (α1 λ = 1,54060 Å; α2 = 1,54443 Å; β = 1,39225 Å; odnos α1 : α2 = 0.5) u režimu prenosa (veličina koraka 0,0130° 22θ, vreme koraka 18.87s) koristeći podešavanja generatora 40 kV / 40 mA. Podaci su vizualizovani i slike generisane pomoću desktop aplikacije HighScore Plus 4.7 (PANalytical, 2017). Mikroskopija polarizovane svetlosti (PLM)
[0079] Prisustvo kristalnosti (dvolomnosti) je određeno pomoću mikroskopa Olympus BX50, opremljenog kros‐polarizujućim sočivima i Motic kamerom. Slike su snimljene pomoću Motic Images Plus 3.0. Sve slike su snimljene koristeći objektiv 20 ×, osim ako nije drugačije naznačeno.
Termogravimetrijska analiza/ Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (TGA/DSC)
[0080] Približno 5 mg materijala je dodato u prethodno tariranu otvorenu aluminijumsku posudu i ubačeno u TA Instruments Discovery SDT 650 Auto ‐ Simultaneous DSC i držano na sobnoj temperaturi. Uzorak je zatim zagrevan brzinom od 10 °C/min od 30 °C do 400 °C, tokom čega je zabeležena promena mase uzorka zajedno sa odzivom toplotnog toka (DSC). Azot je korišćen kao gas za pročišćavanje uzorka, pri brzini protoka od 200 cm<3>/min.
Primer 1 - karakterizacija S-oksprenolola
[0081] Čvrsti uzorak S‐oksprenolola analiziran je XRPD i TGA/DSC.
[0082] Utvrđeno je da je S‐oksprenolol kristalan pomoću XRPD, sa malim, dvolomnim česticama primećenim PLM. Agregacija materijala je primećena u PLM, sa mešavinom malih i velikih agregata primećenih zajedno sa malim diskretnim česticama nalik štapiću.
[0083] Termička analiza materijala je pokazala da je došlo do endotermnog događaja u DSC na početnoj temperaturi od 56 °C, sa vrhom na 59 °C. Nisu primećeni dalji termički događaji u DSC tokom daljeg zagrevanja ili hlađenja uzorka. TGA nije pokazao značajan gubitak mase pre razlaganja, sa razlaganjem materijala iznad 150 °C.
[0084] Zbog niske tačke topljenja primećene tokom termičke analize molekula, sproveden je dodatni razvoj kako bi se identifikovao čvrsti oblik sa povoljnijim fizičkim svojstvima, kao što je viša tačka topljenja.
Primer 2 - početni skrining soli S-oksprenolola
[0085] Skrining soli je sproveden za S‐oksprenolol koristeći 31 kontrajon i 6 sistema rastvarača. Kiseline iz kojih su kontrajoni izvedeni prikazane su u Tabeli 1, a sistemi rastvarača su prikazani u Tabeli 2.
1
nastavak
[0086] Testiranje soli je sprovedeno na sledeći način. U oko 25 mg slobodne baze S‐oksprenolola u bočicama sa zatvaračem na zavrtanje od 1.5 mL, dodato je 100 µL odgovarajućeg sistema rastvarača da bi se stvorio rastvor. Za eksperimente sa vodom dodato je 300 µL da bi se stvorile suspenzije.1.05 ekvivalenata kontrajona je odmereno u odvojene bočice sa zatvaračem na zavrtanje od 1.5 mL. Suspenzija/rastvor kontrajona u 100‑300 µL odgovarajućeg rastvarača dodat je u rastvor/suspenziju slobodne baze. Za tečne kontrajone, pripremljen je osnovni rastvor u dodeljenom rastvaraču i dodat u rastvor/suspenziju S‐oksprenolola. Za HCl, pripremljen je osnovni rastvor u etanolu i korišćen za t‐BME eksperiment za mešanje. Za eksperimente sa D‐glukonskom kiselinom, voda je korišćena za osnovni rastvor D‐glukonske kiseline za mešanje.
[0087] Cikliranje temperature je sprovedeno između sobne temperature (oko 20 °C) i 40 °C u ciklusima od 4 sata tokom oko 3 dana. Izvršeni su periodi zadržavanja od 4 sata na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) i periodi zadržavanja od 4 sata na 40 °C. Nakon cikliranja temperature, suspenzije su izolovane centrifugalnim ceđenjem (najlon, 0.22 µm) i analizirane XRPD‐om. Rastvori su ostavljeni da ispare na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) i pritisku. Potencijalne soli su sušene na 40 °C pod vakuumom tokom oko 19 sati i ponovo analizirane XRPD‐om, a zatim su čuvane na 40 °C/75% relativne vlažnosti tokom oko 19 sati i ponovo analizirane XRPD‐om.
[0088] Od ispitanih kontrajona, većina nije formirala čvrste kristalne soli sa S‐oksprenololom. Većina kontrajona je formirala gumu ili ulje sa S‐oksprenololom. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
1
[0089] Kiseline za koje je utvrđeno da formiraju kristalne oblike sa S‐oksprenololom bile su:
• fosforna kiselina;
• 1‐hidroksi‑2‐naftojeva kiselina;
• hipurna kiselina;
• oksalna kiselina;
• sirćetna kiselina; i
• naftalen‑1,5‐disulfonska kiselina.
[0090] Formiranje soli sa ovih šest kiselina je dalje procenjeno.
Primer 3 - dalji razvoj soli
Fosforna kiselina
[0091] Fosfatna so je proizvedena na sledeći način. 2 mL etanola je dodato u oko 500 mg S-oksprenolola u bočici sa zatvaračem na zavrtanje od 20 mL da bi se rastvorila. 1.05 ekvivalenata fosforne kiseline je dodato u rastvor slobodne baze kao osnovni rastvor u 4 mL etanola. Ružičasti rastvor je ostavljen da ispari na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) i pritisku. Nakon oko 10 dana dodato je 100 µL heksana. Preparat je sušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) tokom oko 26 sati. Dodato je 6 mL etanola i primećeno je delimično rastvaranje. Taloženje je primećeno odmah nakon delimičnog rastvaranja, što je proizvelo nepokretnu suspenziju. XRPD analiza je sprovedena na čvrstim materijama.
[0092] 200 µL etanola je dodato maloj količini čvrstih materija i mešano na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) tokom oko 30 minuta da bi se procenilo da li će dodavanje etanola dovesti do rastvaranja.2 mL etanola je dodato nepokretnoj suspenziji da bi se stvorila mobilna suspenzija. Takođe je dodato 200 µL suspenzije. Suspenzija je izolovana Büchner‐ovim ceđenjem sa filter papirom 1. stepena i sušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) tokom oko 22 sata. Osušene čvrste materije su analizirane XRPD‐om.
[0093] So je identifikovana kao mono‐so fosforne kiseline, a posebno S‐oksprenolol dihidrogenfosfata.
[0094] Kristalni oblik soli sa S‐oksprenololom (S‐oksprenolol dihidrogenfosfat) formiran tokom početnog skrininga soli označen je kao Obrazac 1, čije su XRPD karakteristike prikazane u Tabeli 4 ispod i na Slici 1.
1
Tabela 4 ‑ XRPD lista maksimuma za Obrazac 1 fosfata
(nastavak)
1
[0095] XRPD analiza dihidrogenfosfata, Obrazac 1, nakon zagrevanja na 40 °C, sušenja na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) pod vakuumom i skladištenja na 40 °C/75% RV pokazala je da je dihidrogenfosfat, Obrazac 1, zadržan.
[0096] Dalja analiza dihidrogenfosfata, Obrazac 1 iz etanola dala je sledeće rezultate.
• Termička analiza je pokazala gubitak mase od 0.6% do oko 104 °C. Dalji gubitak od 1.0% je primećen tokom termičkog događaja. Gubitak mase odgovara 0.3 ekvivalenta vode.
•<1>H NMR analiza nije pokazala prisustvo etanola i da je materijal u skladu sa strukturom.
• PLM analiza je pokazala dvoprelamajuće čestice sa morfologijom nalik štapiću.
• HPLC analiza je pokazala površinsku čistoću od 99.4%. Ulazna čistoća je bila 99.9%.
1‐Hidroksi‑2‐naftojeva kiselina (xinafoic acid)
[0097] Ksinafoat Obrazac 1 je primećen u eksperimentima sa etanolom, etil acetatom, t‐BME, THF i vodom. XRPD analiza ksinafoat Obrasca 1 nakon sušenja na 40 °C pod vakuumom i skladištenja na 40 °C/75% RV pokazala je da je Obrazac 1 ksinafoata zadržan.
[0098] Termička analiza ksinafoata Obrazac 1 iz t‐BME pokazala je da je materijal bezvodan. DSC analiza je pokazala endotermni događaj sa početkom na oko 78 °C (maksimum na 85 °C).
[0099] Ksinafoat je imao relativno nisku tačku topljenja.
Hipurinska kiselina (N-benzoilglicin)
[0100] Hipurat Obrazac 1 je primećen u eksperimentima sa acetonom, etil acetatom i t‐BME. XRPD analiza hipuratnog Pbrasca 1 nakon sušenja na 40 °C pod vakuumom pokazala je da je hipuratni Obrazac 1 zadržan. Nakon skladištenja na 40 °C/75% RV, primećeno je topljenje kod amorfnih materijala.
[0101] Hipuratna so je pokazala loša higroskopna svojstva.
Oksalna kiselina
[0102] Eksperimenti formiranja soli sa oksalnom kiselinom dali su dve kristalne potencijalne soli. Dobijeni su sledeći rezultati. Utvrđeno je da je so monooksalatna so.
1
[0103] Oksalatni obrazac 1: Oksalatni obrazac 1 je primećen iz eksperimenata sa acetonom, etil acetatom, t‐BME i THF. XRPD analiza oksalatnog Obrasca 1 nakon sušenja na 40 °C pod vakuumom i skladištenja na 40 °C/75% RV pokazala je da je Obrazac 1 oksalata zadržan.
[0104] Dalja analiza oksalatnog Obrasca 1 iz THF‐a dala je sledeće rezultate:
• Termička analiza (Slika 31) pokazala je da je materijal bezvodan sa početkom razgradnje primećenim iznad oko 175 °C. DSC analiza je pokazala endotermni događaj sa početkom oko 128 °C (vrhunac na 130 °C).
• 1H NMR analiza (Slika 32) pokazala je da nema THF‐a i da je materijal u skladu sa strukturom.
[0105] Dalja analiza oksalatnog Obrasca 1 iz etil acetata dala je sledeće rezultate:
• PLM analiza je pokazala dvoprelamajuće čestice bez jasno definisane morfologije.
• Rastvorljivost u vodi je bila 32 mg/mL.
[0106] Oksalatni Obrazac 1 i 2: Oksalatni obrazac 2 je primećen iz etanola i vode. XRPD analiza oksalatnog obrasca 2 nakon sušenja na 40 °C pod vakuumom pokazala je da je dobijena smeša obrasca 1 i 2. Nakon skladištenja na 40 °C/75% RV, smeša je uglavnom nepromenjena.
[0107] Dalja analiza smeše oksalatnih Obrasca 1 i 2 iz etanola dala je sledeće rezultate:
• Termička analiza je pokazala gubitak mase od 1.3% i 0.7% do oko 150 °C. Primećeni gubitak mase odgovara 0,4 ekvivalenta vode. DSC analiza je pokazala dva endotermna događaja sa početkom oko 51 °C (maksimum na 81 °C) i 110 °C (maksimum na 127 °C). Maksimum ramena je primećen oko 113 °C. •<1>H NMR analiza je pokazala da nema etanola i da je materijal u skladu sa strukturom.
[0108] XRPD difraktogrami oksalatnih Obrazaca 1 i 2 dati su na slici 2.
Sirćetna kiselina
[109] Eksperimenti formiranja soli sa sirćetnom kiselinom vratili su dva polimorfa potencijalne soli. Dobijeni su sledeći rezultati.
[0110] Acetatni Obrazac 1 je primećen iz svih 6 sistema rastvarača. XRPD analiza acetatnog Obrasca 1 iz etanola i vode nakon sušenja na 40 °C pod vakuumom pokazala je da je acetatni obrazac 1 zadržan. Obrazac 1 iz etanola je primećen da ostane nakon skladištenja na 40 °C/75%RV, ali je delimično topio. Obrazac 1 iz vode je primećen da ostane nakon skladištenja na 40 °C/75%RV. XRPD analiza acetatnog Obrasca 1 iz acetona, etil acetata, t‐BME i THF nakon sušenja na 40 °C pod vakuumom pokazala je da je dobijen Obrazac 2.
[0111] Uočeno je da se Obrazac 2 od acetona, etil acetata i t‐BME topio nakon skladištenja na 40 °C/75% RV. Pretežno amorfni materijal je dobijen od etil acetata i t‐BME nakon skladištenja na 40 °C/75% RV. Materijal Obrasca 2 od acetona nakon sušenja na 40 °C pod vakuumom pokazao je preferiranu orijentaciju, a maksimumi Obrasca 2 su ostali nakon skladištenja na 40 °C/75% RV. Uočeno je da se materijal oObrasca 2 od THF delimično topio nakon skladištenja na 40 °C/75% RV, ali je i dalje pokazivao neke maksimume Obrasca 2. Termička analiza acetata Obrasca 2 pokazala je da je materijal bezvodan. Endotermni događaj je primećen na oko 60 °C (maksimum na 101 °C).
[0112] Acetatna so je pokazala loša higroskopna svojstva.
1
Naftalen-1,5-disulfonska kiselina
[0113] Eksperimenti sa naftalen‑1,5‐disulfonskom kiselinom vratili su dve kristalne potencijalne soli iz isparavanja iz eksperimenata sa dodavanjem anti‐rastvarača. Obrazac 2 je primećen samo kao smeša sa Obrazcem 1 iz t‐BME. Dodatni maksimumi oko 9.9, 11.6, 13.9, 16.7 i 16.9 °2θ su primećeni za difraktogram dobijen iz t‐BME eksperimenta. Dobijeni su sledeći rezultati:
• Naftalen‑1,5‐disulfonat Obrazac 1 je primećen iz eksperimenata sa acetonom, etanolom i THF‐om. • Materijal naftalen‑1,5‐disulfonske kiseline iz acetona je primećen kao čvrsta supstanca, a materijal iz etanola, t‐BME i THF je primećen kao lepljiva čvrsta supstanca.
• XRPD analiza naftalen‑1,5‐disulfonata Obrazac 1 nakon sušenja na 40 °C pod vakuumom pokazala je da je Obrazac 1 zadržan.
[0114] Analiza naftalen‑1,5‐disulfonata, obrazac 1, iz acetona nakon dodavanja anti‐rastvarača, dala je sledeće rezultate:
• Početna termička analiza pre sušenja pod vakuumom pokazala je gubitak od 3.9% do oko 200 °C. Uočeni gubitak odgovarao je 0.4 ekvivalenta acetona. DSC analiza je pokazala širok endotermni događaj sa početkom oko 28 °C (maksimun na 94 °C).
• Termička analiza nakon sušenja pod vakuumom na 40 °C pokazala je gubitak od 3.3% do oko 100 °C. Uočeni gubitak odgovarao je 0.3 ekvivalenta acetona. DSC analiza je pokazala širok endotermni događaj sa maksimumom oko 100 °C. Početna temperatura nije mogla biti utvrđena.
Zaključak daljeg razvoja soli
[0115] Šest kristalnih soli je proizvedeno tokom početnog skrininga soli. Ove soli su formirane sa fosfornom kiselinom, 1‐hidroksi‐2‐naftojevom kiselinom, hipurnom kiselinom, oksalnom kiselinom, sirćetnom kiselinom i naftalen‐1,5‐disulfonskom kiselinom.
[0116] Formiranje i fizička svojstva ovih šest soli su dalje ispitani.
[0117] Utvrđeno je da je so formirana sa fosfornom kiselinom (S‐oksprenolol dihidrogenfosfat) pogodna za upotrebu u farmaceutskim formulacijama. Posebno, S‐oksprenolol dihidrogenfosfat je imao visoku tačku topljenja i dobru kristalnost.
[0118] Oksalatna so je takođe imala povoljna fizička svojstva. Međutim, oksalat nema povoljan profil toksičnosti i ova so je manje pogodna za farmaceutsku formulaciju.
[0119] Preostale kristalne soli nisu bile tako pogodne za farmaceutsku formulaciju. Ksinafoat i naftalen‐1,5‐disulfonat imaju velike molekulske mase koje nisu opravdane bilo kakvim promenama fizičkih svojstava. Hipuratne i acetatne soli su pokazale loša higroskopna svojstva.
Primer 4 - skrining polimorfa dihidrogenfosfata
[0120] Amorfni S‐oksprenolol dihidrogenfosfat je proizveden liofilizacijom soli iz vode.
[0121] Skrining rastvorljivosti rastvarača je sproveden kako bi se razumela rastvorljivost i pomoglo u izboru odgovarajućih sistema rastvarača za skrining polimorfa. Rezultati približne rastvorljivosti amorfne soli soksprenolol dihidrogenfosfata prikazani su u Tabeli 5 (sa naznačenim Obrascem 2, Obrascem 3 ili mešanjem Obrasca 2 i 3) i sumirani su u nastavku.
2
• Visoka rastvorljivost > 194 mg/ml je primećena za 50% aceton : 50% voda (%v/v), DMSO, metanol, DMF i vodu.
• Umerena rastvorljivost od ≥ 47 mg/ml je primećena za 90% 2‐propanol : 10% voda (%v/v), DMA i NMP.
• Niska rastvorljivost < 10 mg/ml je primećena za 24 od 32 testirana sistema rastvarača.
• XRPD analiza je pokazala da je pretežno dobijen fosfatni Obrazac 2 ili 3 i da su primećene smeše Obrasca 2 i 3.
Tabela 5 – Rezultati skrinin a rastvorlivosti rastvarača
(nastavak)
[0122] Obrasci 2 i 3 su karakterisani sa XRPD i rezultati su prikazani ispod u Tabelama 6 i 7.
Tabela 6 - XRPD lista maksimuma za os atni Obrazac 2
(nastavak)
Tabela 7 - XRPD lista maksimuma za osatni Obrazac 3
2
(nastavak)
[0123] XRPD difraktogrami S-oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 2 i Obrazac 3 su redom prikazani na Slikama 3 i 4.
[0124] Još jedan uzorak Obrasca 3 je dobijen na sledeći način:
• U oko 2.5 g S-oksprenolola u Duranovoj boci od 100 ml, dodato je 10 ml etanola da bi se rastvorilo.
• 1.05 ekvivalenata fosforne kiseline dodato je rastvoru slobodne baze kao 0.5 M osnovni rastvor u 20 ml etanola.
• 30 ml heptana mešano je na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) u Duranovoj boci od 250 ml i S-oksprenolol/fosforna kiselina.
• 30 mL heptana je mešano na soboj temperaturi (oko 20 °C) u Duranovoj boci od 250 mL i rastvor S-oksprenolola/fosforne kiseline je dodavan u kapima tokom oko 9 minuta.
• Primećen je beličasti talog.
• Oko 0.5 mL suspenzije je izolovano centrifugalnim ceđenjem (najlon, 0.22 μm) i analizirano sa XRPD.
• Suspenzija je izolovana Büchner-ovim ceđenjem sa filter papirom 1. stepena i sušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) tokom oko 69 sati.
• Izolovani prinos je bio 2.97 g, 87%.
• XRPD analiza je pokazala da je fosfatni Obrazac 2 dobijen pre sušenja a fosfatni Obrazac 3 je dobijen nakon sušenja.
• Termička analiza je pokazala gubitak od 2.1% do oko 100 °C, nakon čega je usledio gubitak od 0.1% do oko 120 °C. Primećeni gubici mase odgovarali su 0.5 ekvivalenta vode. DSC analiza je pokazala endotermni događaj sa početkom oko 88 °C (maksimum na 91 °C), nakon čega je usledio plitki endotermni događaj sa početkom na oko 171 °C (maksimum na 172 °C).
•<1>H NMR analiza je pokazala 0.1 ekvivalenta etanola.
•<31>P NMR analiza sa 1.0 ekvivalenta trifenil fosfata pokazala je da je so monofosfatna so.
[0125] Fosfatni Obrazac 2 je izolovan cikličnom promenom temperature u 1-butanolu. XRPD analiza nakon sušenja pokazala je da su čvrste materije pretvorene u fosfatni Obrazac 3.
Zaključak
[0126] S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 3 je identifikovan kao najpogodniji polimorf za povećanje skale. Obrazac pokazuje dobru kristalnost sa štapićastom morfologijom, ima visoku tačku topljenja i stabilan je.
S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 2
[0132] Monokristali S-oksprenolol dihidrogenfosfata, obrazac 2, uzgajani su brzim hlađenjem etanolnog rastvora S-oksprenolol dihidrogenfosfata sa sobne temperature na 4°C.
Primer 4 ‐ poređenje polimorfa dihidrogenfosfata
[0127] Utvrđeno je da S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 3 poboljšanu pogodnost za povećanje obima proizvodnje u poređenju sa Obrascem 1 i Obrascem 2. Naročito, pronađeno je da Obrazac 3 ima poboljšanu stabilnost u poređenju sa Obrascem 1 i Obrascem 2.
2
[0128] Uočeno je da S-oksprenolol dihidrogenfosfat, obrazac 3, pokazuje odličnu stabilnost nakon 7 dana skladištenja na sobnoj temperaturi i nakon 7 dana skladištenja na 40°C/75% relativne vlažnosti, u svakom slučaju sa HPLC čistoćom od > 99,9% površine postignutom nakon skladištenja.
[0129] Nasuprot tome, utvrđeno je da obrazac 1 i obrazac 2 S-oksprenolol dihidrogenfosfata imaju problema sa stabilnošću i mogućnošću povećanja razmera.
Primer 5 – analiza pojedinačnog kristala
Analiza X-zraka pojedinačnog kristala (SXRD)
[0130] Pogodni kristali S-oksprenolol dihidrogenfosfata, obrazac 2 i obrazac 3, odabrani su i montirani u petlju korišćenjem paratonskog ulja. Podaci su prikupljeni korišćenjem Bruker D8Venture difraktometra opremljenog Photon III detektorom koji radi u režimu bez zatvarača na 100 K sa Cu-Kµ zračenjem (1.54178 Å). Svi atomi koji nisu vodonik locirani su u Furijeovoj mapi, a njihovi položaji su precizirani pre nego što je anizotropno opisano termičko kretanje svih atoma koji nisu vodonik.
[0131] Struktura je rešena u softverskom paketu Olex2 pomoću ShelXT (intrinzično faziranje) programa za rešavanje strukture i precizirana pomoću ShelXL paketa za preciziranje korišćenjem minimizacije najmanjih kvadrata. Podaci su prikupljeni, rešeni i precizirani u hiralnoj ortorombičnoj prostornoj grupi P212121za Obrazac 2 i u hiralnoj monokliničnoj prostornoj grupi P21za obrazac 3. Niz ograničenja je primenjen na konačno preciziranje. Sve CH, CH2i NH2grupe su rafinisane sa fiksnim Uiso od 1.2 puta. Sve CH3, OH i OH2grupe su rafinisane sa fiksnim Uiso od 1,5 puta.
[0133] Dimenzije jedinične ćelije sakupljene strukture bile su sledeće:
Ortorombični P212121
a = 7.7822(4) Å α = 90°
b = 13.2653(5) Å β = 90°
c = 39.5732(15) Å γ = 90°
Zapremina = 4085.3(3) Å3
Z = 4, Z’ = 2
Temperatura = 100(2) K
[0134] Asimetrična jedinica se sastojala od dve jedinice formule S-oksprenolol dihidrogenfosfata, i jednog molekula etanola (tj. hemi-etanol solvat).
[0135] Konačni parametri podešavanja bili su sledeći:
R1[I > 2 σ (I)] = 2.80 %
GooF (Goodness of fit) = 1.039
wR2(svi podaci) = 7.76 %
Rint= 5.69 %
Flack x parametar = 0.012(4)
S-oksprenolol dihidrogenfosfat Obrazac 3
[0136] Monokristali S-oksprenolol dihidrogenfosfata, obrazac 3, dobijeni su dodatkom THF antirastvarača u rastvor 90% acetona:10% vode i skladištenjem na sobnoj temperaturi oko dve nedelje.
2
[0137] Dimenzije jedinične ćelije sakupljene strukture bile su sledeće:
Ortorombični P21
a = 7,76070(10) Å α = 90°
b = 36,7729(6) Å β = 94.0602(11)°
c = 12,9496(2) Å y = 90°
Zapremina = 3686.33(10) Å3
Z = 8, Z’ = 4
Temperatura = 100 K
[0138] Asimetrična jedinica se sastojala od četiri formulske jedinice S-oksprenolol dihidrogenfosfata i jednog molekula vode (tj.0,25 molekula vode po molekulu S-oksprenolol dihidrogenfosfata).
[0139] Konačni parametri podešavanja bili su sledeći:
R1[I > 2Q(I)] = 3.09 %
GooF (Goodness of fit) = 1.038
wR2(svi podaci) = 8.10 %
Rint= 5.42 %
Flack x parametar = 0.000(6)
2

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so:
(i) S-oksprenolola; i
(ii) fosforne kiseline.
2. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so kristalna.
3. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so S-oksprenolol dihidrogenfosfat, poželjno gde je farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so S-oksprenolol mono-dihidrogenfosfat.
4. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je S-oksprenolol dihidrogenfosfat u obliku kristalnog polimorfa S-oksprenolol dihidrogenfosfata Obrazac 3 koji ima uzorak difrakcije x-zraka na prahu koji sadrži maksimume na 4.8°, 7.1° i 8.2° ± 0.2° 2θ.
5. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 4, pri čemu uzorak difrakcije x-zraka na prahu dalje sadrži maksimume na 22.5°, 22.7° i 23.2° ± 0.2° 2θ.
6. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 5, pri čemu uzorak difrakcije x-zraka na prahu sadrži sedam ili više maksimuma koji su odabrani od 4.8°, 7.1°, 8.2°, 14.2°, 14.4°, 22.5°, 22.7°, 23.2°, 23.5° i 23.8° ± 0.2° 2θ.
7. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so ima tačku topljenja od najmanje 80°C, poželjno gde farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so ima tačku topljenja od 85°C do 90°C.
8. Kompozicija koja sadrži najmanje 60 mas% farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli kao što je definisano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 8, pri čemu kompozicija ne sadrži više od 30 mas% R-oksprenolola ili njegove soli u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (i) farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i (ii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, nosač ili rastvarač.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, pri čemu enantiomerni višak farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u farmaceutskoj kompoziciji je najmanje 90 %, poželjno najmanje 95 %.
12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10 ili patentnom zahtevu 11, gde je farmaceutska kompozicija tableta.
2
13. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so kao što je definisana u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 za upotrebu lečenju humanog ili životinjskog tela.
14. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja izabranog od kaheksije, sarkopenije, neuromišićnog poremećaja, mišićne slabosti, hipertenzije, srčane insuficijencije, atrijalne fibrilacije, srčanog udara, angine pektoris, glaukoma i anksioznosti.
15. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je bolest ili stanje odabrano od kaheksije, neuromišićnog poremećaja i mišićne slabosti, opciono gde je neuromišićni poremećaj amiotrofična lateralna skleroza.
RS20250706A 2023-01-27 2024-01-26 So s‐oksprenolola RS67013B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB2301180.2A GB202301180D0 (en) 2023-01-27 2023-01-27 Salt of a pharmaceutical compound
EP24703833.4A EP4441028B1 (en) 2023-01-27 2024-01-26 Salt of s-oxprenolol
PCT/GB2024/050208 WO2024157024A1 (en) 2023-01-27 2024-01-26 Salt of s-oxprenolol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67013B1 true RS67013B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=85476401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250706A RS67013B1 (sr) 2023-01-27 2024-01-26 So s‐oksprenolola

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20250228799A1 (sr)
EP (1) EP4441028B1 (sr)
JP (1) JP2026509088A (sr)
KR (1) KR20250149662A (sr)
CN (1) CN120769844A (sr)
AU (1) AU2024212388A1 (sr)
DK (1) DK4441028T3 (sr)
ES (1) ES3034394T3 (sr)
FI (1) FI4441028T3 (sr)
GB (1) GB202301180D0 (sr)
HR (1) HRP20250842T1 (sr)
HU (1) HUE071923T2 (sr)
IL (1) IL322364A (sr)
LT (1) LT4441028T (sr)
MX (1) MX2025008528A (sr)
PL (1) PL4441028T3 (sr)
PT (1) PT4441028T (sr)
RS (1) RS67013B1 (sr)
SI (1) SI4441028T1 (sr)
SM (1) SMT202500240T1 (sr)
WO (1) WO2024157024A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025222169A1 (en) * 2024-04-19 2025-10-23 Faraday Pharmaceuticals, Inc. S-oxprenolol for preserving muscle mass, bone density, and cardiac function in weight loss treatments

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101323580A (zh) * 2008-07-25 2008-12-17 河北科技大学 手性芳氧丙醇胺类化合物及其盐的合成方法
WO2014138806A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Coats Andrew J S Oxprenolol compositions for treating cancer
CA2906206C (en) 2013-03-14 2021-09-14 Charite - Universitatsmedizin Berlin S-enantiomerically enriched compositions of beta blockers for treating amyotrophic lateral sclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
CN120769844A (zh) 2025-10-10
LT4441028T (lt) 2025-07-10
FI4441028T3 (fi) 2025-06-30
MX2025008528A (es) 2025-11-03
DK4441028T3 (da) 2025-06-30
ES3034394T3 (en) 2025-08-18
EP4441028B1 (en) 2025-04-23
KR20250149662A (ko) 2025-10-16
IL322364A (en) 2025-09-01
EP4441028A1 (en) 2024-10-09
AU2024212388A1 (en) 2025-07-10
SI4441028T1 (sl) 2025-08-29
HUE071923T2 (hu) 2025-10-28
PT4441028T (pt) 2025-06-26
WO2024157024A1 (en) 2024-08-02
HRP20250842T1 (hr) 2025-09-12
US20250228799A1 (en) 2025-07-17
PL4441028T3 (pl) 2025-09-01
SMT202500240T1 (it) 2025-09-12
JP2026509088A (ja) 2026-03-17
GB202301180D0 (en) 2023-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109311832B (zh) 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型
EP3656765B1 (en) Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
CN105209437B (zh) 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法
JP2022024034A (ja) ピロリジン化合物の結晶
US20250302806A1 (en) Organic acid addition salts of s-pindolol
RS67013B1 (sr) So s‐oksprenolola
Mo et al. Cocrystal formulation design of 4-Aminosalicylic acid and isoniazid via spray-drying based on a ternary phase diagram toward simultaneous pulmonary delivery
US7132541B2 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
US20040063782A1 (en) Bicalutamide forms
EP3426675A1 (en) Crystalline salt forms
JP7512405B2 (ja) ２－［（４ｓ）－８－フルオロ－２－［４－（３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル］－３－［２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４ｈ－キナゾリン－４－イル］酢酸のカリウム塩
US20230382897A1 (en) Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same
CA3211395A1 (en) Compositions of essentially pure form iv of n-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and uses thereof
US9309186B2 (en) Polymorphic form of a long-acting beta-2 adrenoceptor agonist
HK40113343A (en) Salt of s-oxprenolol
HK40113343B (en) Salt of s-oxprenolol
WO2019237957A1 (zh) 膦酰胺酯化合物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途
WO2020065667A1 (en) Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor
CN115581118A (zh) 制造结晶形式的2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的方法
US20110184067A1 (en) O-desmethylvenlafaxine succinate polymorph &amp; process for preparing thereof
JP2024515077A (ja) スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形
HK40104833A (en) Organic acid addition salts of s-pindolol
HK40116055A (zh) 结构化α-2A肾上腺素受体激动剂的异苯并二氢吡喃-咪唑的新硫酸盐形式
JP2022516362A (ja) （ｓ）－２－（７－シアノ－１ｈ－ベンズイミダゾール－１イル）－ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態