RS67043B1 - Formulacije anhidrovanog natrijum tiosulfata - Google Patents

Formulacije anhidrovanog natrijum tiosulfata

Info

Publication number
RS67043B1
RS67043B1 RS20250651A RSP20250651A RS67043B1 RS 67043 B1 RS67043 B1 RS 67043B1 RS 20250651 A RS20250651 A RS 20250651A RS P20250651 A RSP20250651 A RS P20250651A RS 67043 B1 RS67043 B1 RS 67043B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
sodium thiosulfate
anhydrous sodium
sts
formulation
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20250651A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Smith
Original Assignee
Fennec Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=69060534&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67043(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fennec Pharmaceuticals Inc filed Critical Fennec Pharmaceuticals Inc
Publication of RS67043B1 publication Critical patent/RS67043B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B17/00—Sulfur; Compounds thereof
    • C01B17/64—Thiosulfates; Dithionites; Polythionates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
    • C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava ima prioritet U.S. privremenih patentnih prijava br. 62/693,502 i 62/693,503, obe podnete 3.7.2018. Ova prijava je povezana sa U.S. patentnom prijavom br.
16/458,261, pod naslovom "ANHIDROVANI NATRIJUM TIOSULFAT I NJEGOVE FORMULACIJE," koja je podneta 1.7.2019.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Ovde je opisan anhidrovani natrijum tiosulfat, postupci za sintezu anhidrovanog natrijum tiosulfata i njegovih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije su korisne za eliminisanje ili smanjenje ototoksičnosti kod pacijenata koji primaju hemoterapeutike na bazi platine.
POZADINA
[0003] Terapeutici na bazi platine su veoma važne komponente režima lečenja koji se koriste kod raznih pedijatrijskih maligniteta, uključujući neuroblastom, hepatoblastom, meduloblastom, osteosarkom, maligne tumore germinativnih ćelija i nazofaringealne karcinome. U uobičajeno korišćenim dozama i režimima, terapije na bazi platine, kao što su cisplatin i karboplatin, često uzrokuju gubitak sluha koji je progresivan, bilateralni, ireverzibilan i često praćen tinitusom. Gubitak sluha zasnovan na hemoterapeuticima na bazi platine može uticati na sve frekvencije sluha zbog smrti spoljašnjih ćelija dlaka kohlearnog omotača.
[0004] Ove toksičnosti mogu ograničavati dozu i često su klinički značajne, posebno kod male dece koja su kritično zavisna od normalnog sluha za kognitivni, psihosocijalni i govorni razvoj. Približno 40% dece razvija gubitak sluha izazvan cisplatinom, sa skoro 100% incidence za određene ranjive grupe. Efekti čak i blagog gubitka sluha u pedijatriji su značajni, između ostalog, sa smanjenim usvajanjem jezika, učenjem, akademskim uspehom, socijalnim i emocionalnim razvojem i kvalitetom života. Stoga postoji potreba za bezbednim i efikasnim farmaceutskim kompozicijama i postupcima za lečenje pedijatrijskih pacijenata kako bi se smanjila ototoksičnost i gubitak sluha kod ovih pacijenata, a da se pritom ne ugrožava efikasnost terapije na bazi platine. WO2013/167741A1 opisuje kompozicije koje koriste smešu od 25% anhidrovanog natrijum tiosulfata (STS) i 0.38% natrijum borata, kao i vodu.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Pronalazak je kao što je naveden u patentnim zahtevima.
[0006] Shodno tome, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 0.5 ±10% M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.004 ±10% M borne kiseline ili njene soli, pH 8.6-8.8 i vodu.
[0007] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 40 ±10% mg/ml do 160 ±10% mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; 0.25 ±10% mg/ml boratnog pufera, pH 6 do 9 i vodu.
[0008] Pronalazak takođe obezneđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 4 tež. % do oko 16 tež. % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.023 tež. % boratnog pufera pH 6 do 9 i vodu, gde se termin „oko“ odnosi na bilo koje vrednosti, uključujući i cele brojeve i frakcione komponente koje su u okviru varijacije do ±10% vrednosti modifikovane terminom „oko“.
[0009] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u smanjenju ototoksičnosti kod pacijenata koji primaju hemoterapeutik na bazi platine.
[0010] Bilo koje reference u opisu na postupke lečenja koje sadrže upotrebu farmaceutske kompozicije pronalaska i koje predstavljaju postupak za lečenje ljudskog ili životinjskog tela hirurškim putem ili terapijom ili dijagnostičkom postupkom koji se primenjuje na ljudskom ili životinjskom telu, treba tumačiti kao reference na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tim postupcima.
SAŽETAK OPISA
[0011] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži natrijum tiosulfat, jedan ili više pufera i rastvarač. Drugi ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat. Drugi ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat. Drugi ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja se u suštini sastoji od anhidrovanog natrijum tiosulfata. Drugi ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja se u suštini sastoji od vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
[0012] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat i jedan ili više pufera. Sledeći ovde opisan primer je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od anhidrovanog natrijum tiosulfata i jednog ili više pufera. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 20 mg do 32 g anhidrovanog natrijum tiosulfata. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži oko 98 masenih % anhidrovanog natrijum tiosulfata. U sledećem aspektu, kompozicija je suvi prah. U sledećem aspektu, kompozicija je liofilizovani rastvor.
[0013] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, jedan ili više pufera i rastvarač. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja se u suštini sastoji od anhidrovanog natrijum tiosulfata, jednog ili više pufera i rastvarača.
[0014] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.001 M do oko 0.5 M jednog ili više pufera i vodu. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.01 M do oko 0.5 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.001 M do oko 0.5 M borne kiseline ili njene soli, pH 8.6-8.8 i vodu. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.001 M do oko 0.5 M glicina ili njegove soli, pH 8.5-8.9 i vodu. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.001 M do oko 0.5 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometana) ili njegove soli, pH 8.5-8.9 i vodu.
[0015] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline ili njene soli, pH 8.6-8.8 i vodu. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.001 M do oko 0.5 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometana) ili njegove soli, pH 8.5-8.9 i vodu.
[0016] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, jedan ili više pufera i rastvarač. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 20 mg/ml do 320 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži oko 8 masenih % do oko 32 masenih % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži oko 0.001 M do oko 0.5 M jednog ili više pufera. U sledećem aspektu, jedan ili više pufera sadrže fosfat, sulfat, karbonat, borat, format, acetat, propionat, butanoat, laktat, glicin, maleat, piruvat, citrat, akonitat, izocitrat, α-ketoglutarat, sukcinat, fumarat, malat, oksaloacetat, aspartat, glutamat, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin), njihove kombinacije ili njihove soli. U sledećem aspektu, kompozicija ima pH vrednost od oko 5 do oko 9.5. U sledećem aspektu, kompozicija ima pH vrednost od oko 6.5 ili oko 8.9. U sledećem aspektu, jedan ili više pufera sadrže borat ili njegovu so, glicin ili njegovu so, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin) ili njegovu so, ili fosfat ili njegovu so. U sledećem aspektu, jedan ili više pufera sadrže bornu kiselinu, glicin, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin) ili natrijum fosfat. U sledećem aspektu, rastvarač sadrži vodu. U sledećem aspektu, kompozicija je sterilna.
[0017] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.001 M do oko 0.5 M natrijum fosfata ili borne kiseline. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata i oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata i oko 0.004 M borata ili njegove soli, pH 8.6-8.8. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata i oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina ili njegove soli, pH 8.5-8.9. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata i oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina) ili njegove soli, pH 8.5-8.9.
[0018] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu.
[0019] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borata ili njegove soli, pH 8.6-8.8 i vodu.
[0020] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina ili njegove soli, pH 8.5-8.9 i vodu.
[0021] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina) ili njegove soli, pH 8.5-8.9 i vodu.
[0022] Farmaceutska kompozicija pronalaska je kao što je navedena u patentnim zahtevima.
[0023] Sledeći primer opisan ovde je postupak za pripremu farmaceutske formulacije koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat, pri čemu postupak sadrži kombinovanje anhidrovanog natrijum sulfata sa jednim ili više pufera i rastvaračem. U jednom aspektu, postupak dalje sadrži filtriranje i sterilizaciju formulacije. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 20 mg/ml do 320 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 8 masenih % do oko 32 masenih % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.001 M do oko 0.5 M jednog ili više pufera. U sledećem aspektu, jedan ili više pufera sadrže fosfat, sulfat, karbonat, format, acetat, propionat, butanoat, laktat, glicin, maleat, piruvat, citrat, akonitat, izocitrat, α-ketoglutarat, sukcinat, fumarat, malat, oksaloacetat, aspartat, glutamat, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin), njihove kombinacije ili njihove soli. U sledećem aspektu, formulacija ima pH vrednost od oko 5 do oko 9.5. U sledećem aspektu, formulacija ima pH vrednost od oko 6.5 ili oko 8.9. U sledećem aspektu, jedan ili više pufera sadrže borat ili njegovu so, glicin ili njegovu so, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin) ili njegovu so, ili fosfat ili njegovu so. U sledećem aspektu, jedan ili više pufera sadrže natrijum fosfat, glicin ili bornu kiselinu. U sledećem aspektu, rastvarač sadrži vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu.
[0024] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5, i vodu, napravljena ovde opisanim postupkom.
[0025] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8, i vodu, napravljena ovde opisanim postupkom.
[0026] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0,01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9, i vodu, napravljena ovde opisanim postupkom.
[0027] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9, i vodu, napravljena ovde opisanim postupkom.
[0028] Sledeći ovde opisani primer je način za pripremu farmaceutske formulacije koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat, pri čemu postupak sadrći kombinovanje anhidrovanog natrijum sulfata sa jednim ili više pufera i rastvaračem. Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija pripremljena na način opisan ovde.
[0029] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži vodeni rastvor od oko 0.2 M do oko 2 M natrijum tiosulfata, od oko 0.001 M do oko 0.05 M farmaceutski prihvatljivog pufera i od oko 0.005 M do oko 0.05 M farmaceutski prihvatljive soli, i pH vrednost od oko 5 do oko 9.5.
[0030] Farmaceutska kompozicija pronalaska je kao što je navedena u patentnim zahtevima.
[0031] Sledeći ovde opisani primer je komplet koji sadrži formulaciju vodenog rastvora natrijum tiosulfata, sa jednom ili više posuda koje sadrže vodeni rastvor natrijum tiosulfata; i dokumenta koja sadrže informacije o prepisivanju ili uputstva za upotrebu. U jednom aspektu, komplet dalje sadrži jedan ili više špriceva, hipodermičkih igala i pakovanja.
[0032] Sledeći ovde opisani primer je komplet koji sadrži jednu ili više posuda koje sadrže suvi ili liofilizovani natrijum tiosulfat; i izborno: jedan ili više sterilnih rastvarača pogodnih za rekonstituciju; iglu i špric; i dokumenta koja sadrže informacije o prepisivanju ili uputstva za upotrebu.
[0033] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat za injekcije koji je stabilan i ne taloži se nakon sterilizacije i skladištenja. U jednom aspektu, formulacija sadrži oko 0.1 M do oko 2 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.001 M do oko 0.5 M natrijum fosfata, glicin, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin) ili bornu kiselinu.
[0034] Sledeći ovde opisani primer je anhidrovani natrijum tiosulfat okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje četiri pika izabrana od 10.52, 15.13, 17.71, 19.70, 21.09, 21.49, 21.84, 27.40, 28.96, 30.46, 31.81, 32.52, 33.15, 37.40 ili 38.16 stepeni 2 teta (2θ) ± 0.2, kada se XRPD prikuplja od oko 2 do oko 40 stepeni 2θ korišćenjem bakarnog Kα zračenja. U jednom aspektu, anhidrovani natrijum tiosulfat je okarkaterisan obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje četiri pika izabrana od 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40 i 38.16 stepeni 2 teta (2θ) ± 0.2, kada se XRPD prikuplja od oko 2 do oko 40 stepeni 2θ korišćenjem bakarnog Kα zračenja. U sledećem aspektu, anhidrovani natrijum tiosulfat karakteriše se diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom sa početkom topljenja na oko 331 °C; i termogravimetrijskom analizom koja pokazuje zanemarljiv gubitak težine od sobne temperature do 162 °C, gubitak težine od 14.8% od 162 °C do 309 °C i početak razlaganja na 436 °C.
[0035] Sledeći primer opisan ovde je anhidrovani natrijum tiosulfat koji sadrži: ne više od 0.1 µg/g kadmijuma; ne više od 0.25 µg/g olova; ne više od 0.75 µg/g arsena; ne više od 0.15 µg/g žive; ne više od 0.25 µg/g kobalta; ne više od 0.5 µg/g vanadijuma; ne više od 1.0 µg/g nikla; ne više od 12.5 µg/g litijuma; ne više od 4.5 µg/g antimona; ne više od 15.0 µg/g bakra; ne više od 1500 ppm metanola; ne više od 3% (tež./tež.) vode; i ne više od 1.65% (tež./tež.) ukupnih nečistoća ili srodnih supstanci.
[0036] Sledeći primer opisan ovde je postupak za sintezu natrijum tiosulfata koji sadrži reakciju natrijum sulfita sa sumporom u prisustvu površinski aktivnog sredstva. U jednom aspektu, površinski aktivno sredstvo sadrži cetilpiridinijum hlorid. U sledećem aspektu, reakcija je vodena. U sledećem aspektu, reakcija se sprovodi na temperaturi od oko 80 °C do oko 100 °C. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se kristališe i ispira acetonom.
[0037] Sledeći primer opisan ovde je postupak za sintezu anhidrovanog natrijum tiosulfata koji sadrži reakciju natrijum sulfita sa sumporom u prisustvu cetilpiridinijum hlorida i dehidrataciju proizvoda natrijum tiosulfata. U jednom aspektu, reakcija sadrži 1.0 mol ekvivalenta natrijum sulfita; 1.1 mol ekvivalenta sumpora; i 0.00013 mol ekvivalenta cetilpiridinijum hlorida. U sledećem aspektu, reakcija je vodena. U sledećem aspektu, reakcija se sprovodi na oko 80 °C do oko 100 °C. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se kristališe i pere acetonom. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se dehidrira i pere metanolom. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se suši.
[0038] Sledeći primer opisan ovde je postupak za sintezu anhidrovanog natrijum tiosulfata koji sadrži: (a) reakciju vodenog rastvora natrijum sulfita sa sumporom i cetilpiridinijum hloridom; (b) kristalizaciju natrijum tiosulfata i ispiranje acetonom; (c) dehidrataciju ispranog natrijum tiosulfata metanolom; i (d) sušenje dehidriranog natrijum tiosulfata. U jednom aspektu, reakcija sadrži 1.0 mol ekvivalent natrijum sulfita; 1.1 mol ekvivalent sumpora; i 0.00013 mol ekvivalenata cetilpiridinijum hlorida.
[0039] Sledeći primer opisan ovde je postupak za sintezu anhidrovanog natrijum tiosulfata koji sadrži: (a) reakciju 1.0 mol ekvivalenta vodenog rastvora natrijum sulfita sa 1.1 mol ekvivalenta sumpora u prisustvu 0.00013 mol ekvivalenta cetilpiridinijum hlorida na temperaturi od oko 90 °C do oko 100 °C; (b) kristalizaciju natrijum tiosulfata na <2 °C i ispiranje acetonom; (c) dehidrataciju ispranog natrijum tiosulfata metanolom; i (d) sušenje dehidriranog natrijum tiosulfata na temperaturi od oko 25 °C do oko 60 °C.
[0040] Sledeći ovde opisani primer je anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan ovde opisanim postupcima.
[0041] Sledeći ovde opisani primer je način za sintezu anhidrovanog natrijum tiosulfata koji sadrži reakciju natrijum sulfita sa sumporom u prisustvu cetilpiridinijum hlorida, kristalizaciju proizvoda natrijum tiosulfata i dehidrataciju proizvoda natrijum tiosulfata.
[0042] Sledeći ovde opisani primer je anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan na način opisan ovde.
[0043] Sledeći ovde opisani primer je anhidrovani natrijum tiosulfat koji u suštini ne sadrži natrijum tiosulfat pentahidrat.
[0044] Sledeći ovde opisani primer je postupak za merenje kapaciteta vezivanja natrijum tiosulfata za cisplatin koji sadrži: (a) mešanje jednog ili više odnosa natrijum tiosulfata sa unapred određenom količinom cisplatina; (b) inkubaciju smeše tokom određenog vremenskog perioda; i (c) analizu prividne koncentracije cisplatina. U jednom aspektu, odnosi natrijum tiosulfata i cisplatina iznose od 10:1 do 1:1. U sledećem aspektu, odnosi natrijum tiosulfata i cisplatina iznose 10:1, 6:1 i 5:1. U sledećem aspektu, period inkubacije iznosi od 1 min do 180 min. U sledećem aspektu, period inkubacije iznosi oko 5 min; oko 35 min, oko 65 min; i oko 95 min. U sledećem aspektu, analiza sadrži HPLC i UV detekciju.
[0045] Sledeći ovde opisani primer je postupak za sprečavanje ili smanjenje učestalosti ototoksičnosti izazvane hemoterapijom cisplatinom (CIS) kod pacijenata starosti od 1 meseca do <18 godina sa lokalizovanim, nemetastatskim, solidnim tumorima, koji sadrži primenu natrijum tiosulfata za injekciju kao 15-minutnu infuziju, 6 sati nakon završetka svake CIS primene, kada se CIS infuzira ne duže od 6 sati.
[0046] Ovde su takođe opisane kompozicije i postupci za smanjenje ototoksičnosti kod pacijenata koji su primili hemoterapeutik na bazi platine. Posebno su opisane kompozicije i intravenske formulacije za smanjenje ototoksičnosti kod pedijatrijskih pacijenata. Takođe su opisani postupci za primenu kompozicije i formulacija. Postupci uključuju primenu efikasne količine natrijum tiosulfata na pacijenta nakon primene hemoterapeutika na bazi platine. Kao što je ovde opisano, utvrđeno je da primena natrijum tiosulfata ne utiče negativno na efikasnost hemoterapeutika na bazi platine i smanjuje učestalost i težinu ototoksičnosti kod pedijatrijskih pacijenata. U jednom aspektu, postupak sadrži primenu farmaceutske kompozicije natrijum tiosulfata kao što je ovde opisano. U sledećem aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu. Sledeći ovde opisani primer je postupak smanjenja ototoksičnosti kod pacijenta koji ima kancer i prima hemoterapeutik na bazi platine, koji sadrži primenu efikasne količine natrijum tiosulfata na pacijenta.
[0047] Sledeći ovde opisani primer je postupak profilaktičkog lečenja pacijenta koji ima kancer i prima hemoterapeutik na bazi platine radi smanjenja verovatnoće da će pacijent razviti ototoksičnost, koji sadrži primenu efikasne količine natrijum tiosulfata na pacijenta. U jednom aspektu, postupak sadrži primenu farmaceutske kompozicije natrijum tiosulfata kako je ovde opisana. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu.
[0048] Sledeći ovde opisani primer je postupak smanjenja dugoročne ototoksičnosti kod pacijenta koji ima kancer i prima hemoterapeutik na bazi platine, koji sadrži primenu na pacijenta efikasne količine natrijum tiosulfata. U jednom aspektu, postupak sadrži primenu farmaceutske kompozicije natrijum tiosulfata kako je ovde opisana. U sledećem aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu.
[0049] Sledeći ovde opisani primer je postupak smanjenja koncentracije cisplatina u ušnoj šupljini pacijenta koji ima kancer i prima hemoterapeutik na bazi platine, koji sadrži primenu efikasne količine natrijum tiosulfata na pacijenta, pri čemu se u ušnoj šupljini praktično ne može detektovati cisplatin i pri čemu je pacijent na koga je primenjen natrijum tiosulfat manje podložan ototoksičnosti od hemoterapeutika na bazi platine.
[0050] Sledeći ovde opisani primer je postupak inhibiranja ototoksičnih efekata povezanih sa primenom hemoterapeutskih jedinjenja na bazi platine kod pacijenta, koji sadrži primenu efikasne količine natrijum tiosulfata na pacijenta.
[0051] U nekim ovde opisanim primerima, pacijent nosi polimorfizam jednog nukleotida u genu ACYP2 na lokusu rs1872328. U nekim primerima, pacijent na koga je primenjen natrijum tiosulfat ima oko 20% do oko 75% manju verovatnoću da će iskusiti ototoksičnost nego pacijent na koga nije primenjen natrijum tiosulfat. U nekim primerima, pacijent na koga je primenjen natrijum tiosulfat ima oko 50% manju verovatnoću da će iskusiti ototoksičnost nego pacijent na koga nije primenjen natrijum tiosulfat. U nekim primerima, ototoksičnost sadrži gubitak sluha, poremećaj ravnoteže, tinitus, osetljivost sluha ili njihove kombinacije.
[0052] U nekim primerima opisanim ovde, hemoterapeutik na bazi platine je izabran od cisplatina, karboplatina, oksaliplatina, nedaplatina, triplatin tetranitrata, fenantriplatina, pikoplatina i satraplatina. U nekim primerima, hemoterapeutik na bazi platine je cisplatin.
[0053] U nekim primerima, kancer koji se leči je lokalizovan ili diseminovan. U nekim primerima, kancer koji se leči je lokalizovan. U nekim primerima, kancer koji se leči je izabran od tumora germinativnih ćelija, hepatoblastoma, meduloblastoma, neuroblastoma i osteosarkoma. U nekim primerima, kancer koji se leči je hepatoblastom. U nekim primerima, kancer koji se leči je kancer standardnog rizika, kancer srednjeg rizika ili kancer visokog rizika. U nekim primerima, kancer koji se leči je kancer standardnog rizika ili kancer srednjeg rizika. U nekim primerima, kancer koji se leči je hepatoblastom standardnog rizika ili kancer srednjeg rizika.
[0054] U nekim primerima, natrijum tiosulfat se primenjuje pre, istovremeno sa ili posle primene hemoterapeutika na bazi platine. U nekim primerima, natrijum tiosulfat se primenjuje oko 0.5 sati do oko 10 sati posle primene hemoterapeutika na bazi platine. U nekim primerima, natrijum tiosulfat se primenjuje intravenski. U nekim primerima, efikasna količina natrijum tiosulfata je od oko 5 g/m² do oko 25 g/m² po ciklusu hemoterapeutika na bazi platine. U nekim primerima, pacijent se leči dozom od oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg ili oko 10 mg/m² do oko 300 mg/m² po ciklusu hemoterapeutika na bazi platine. U jednom aspektu, natrijum tiosulfat sadrži farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana. U sledećem aspektu, farmaceutska kompozicija natrijum tiosulfata sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu.
[0055] U nekim primerima opisanim ovde, ototoksičnost se određuje jednim ili više kriterijuma koji sadrže: funkcionalni indeks tinitusa, Brokov stepen, kriterijume Američkog udruženja za govor, jezik i sluh ili Bostonsku skalu ototoksičnosti Međunarodnog društva za pedijatrijsku onkologiju. U nekim primerima, ototoksičnost se određuje merenjem gubitka sluha na jednoj ili više frekvencija koje sadrže 500 Hz, 1 000 Hz, 2 000 Hz, 4 000 Hz ili 8 000 Hz ili kombinaciju istih frekvencija, pri čemu se promena sluha izračunava u odnosu na osnovne mere pre nego što je pacijent primio hemoterapeutski lek na bazi platine ili natrijum tiosulfat ili oba.
[0056] U nekim primerima opisanim ovde, ototoksičnost se određuje jednim ili više kriterijuma koji sadrže: (a) smanjenje sluha mereno gubitkom od 20 dB na jednoj frekvenciji; (b) smanjenje sluha mereno gubitkom od 10 dB na dve uzastopne frekvencije; (c) gubitak odgovora na tri uzastopne test frekvencije gde su prethodno dobijeni odgovori; (d) smanjenje bilateralnog visokofrekventnog sluha karakterisano: (i) gubitkom sluha <40 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0 ili minimalan; (ii) gubitkom sluha ≥40 dB samo na 8000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1 ili blagi; (iii) gubitkom sluha ≥40 dB na 4000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2 ili umereni; (iv) gubitkom sluha ≥40 dB na 2000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3 ili izražen; (v) gubitkom sluha ≥40 dB na 1 000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 4 ili težak; ili (e) smanjenje sluha koje karakteriše: (i) gubitak sluha ≤20 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0; (ii) >20 dB HL iznad 4 000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1; (iii) >20 dB HL na 4000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2; (iv) >20 dB HL na 2000 Hz ili 3 000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3; (v) >40 dB HL na 2000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1, ili (f) poboljšanje funkcionalnog indeksa tinitusa; i pri čemu se promena sluha izračunava u odnosu na osnovne mere pre nego što je pacijent primio hemoterapeutik na bazi platine ili natrijum tiosulfat ili oba. U nekim primerima, pedijatrijski pacijent na koga je primenjen natrijum tiosulfat ima smanjenje ototoksičnosti procenjeno kriterijumom (d) opisanim gore u poređenju sa pedijatrijskim pacijentom na koga nije primenjen natrijum tiosulfat.
[0057] U nekim ovde opisanim primerima, primena natrijum tiosulfata na pacijenta ne dovodi do povećanja serumskog kreatinina ili smanjenja brzine glomerularne filtracije u poređenju sa pacijentom na koga nije primenjen natrijum tiosulfat. U nekim primerima, primena natrijum tiosulfata na pacijenta ne utiče na preživljavanje bez recidiva ili ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentom na koga nije primenjen natrijum tiosulfat. U nekim primerima, primena natrijum tiosulfata na pacijenta ne dovodi do povećane učestalosti jednog ili više neželjenih događaja koji sadrže febrilnu neutropeniju, infekciju, hipomagnezijemiju, hipernatremiju, povraćanje ili mučninu.
[0058] U nekim primerima opisanim ovde, ototoksičnost se meri u vremenu od najmanje 4 nedelje posle primene hemoterapeutika na bazi platine i natrijum tiosulfata na pacijenta. U jednom aspektu, natrijum tiosulfat sadrži farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana. U sledećem aspektu, farmaceutska kompozicija natrijum tiosulfata sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu.
[0059] U nekim primerima opisanim ovde, pacijent je pedijatrijski pacijent. U nekim primerima opisanim ovde, pedijatrijski pacijent je star od 1 nedelje do 18 godina. U nekim primerima, pedijatrijski pacijent je star oko 12 godina ili manje. U nekim primerima, pedijatrijski pacijent je star oko 5 godina ili manje. U nekim primerima, pedijatrijski pacijent je star oko 2 godine ili manje. U nekim primerima, pedijatrijski pacijent je star oko 1 godine ili manje.
[0060] Sledeći ovde opisani primer je režim doziranja za lečenje hepatoblastoma kod pedijatrijskog pacijenta koji sadrži: (a) primenu doze od oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg ili oko 10 mg/m² do oko 300 mg/m² po ciklusu cisplatina; (b) primena oko 5 g/m² do oko 25 g/m² natrijum tiosulfata po ciklusu cisplatina, pri čemu se natrijum tiosulfat primenjuje od oko 2 sata do oko 6 sati nakon primene cisplatina; i pri čemu režim doziranja postiže smanjenje ototoksičnosti kada se dozira na pedijatrijskog pacijenta u poređenju sa režimom doziranja koji ne uključuje natrijum tiosulfat, a koji se dozira na pedijatrijskog pacijenta, pri čemu se ototoksičnost određuje jednim ili više kriterijuma izabranih od: (a) smanjenje sluha mereno gubitkom od 20 dB na jednoj frekvenciji; (b) smanjenje sluha mereno gubitkom od 10 dB na dve uzastopne frekvencije; (c) gubitak odgovora na tri uzastopne test frekvencije gde su prethodno dobijeni odgovori; (d) smanjenje bilateralnog visokofrekventnog sluha karakterisano kriterijumima: (i) gubitak sluha <40 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0 ili minimalan; (ii) gubitak sluha ≥40 dB samo na 8000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1 ili blagi gubitak sluha; (iii) gubitak sluha ≥40 dB na 4000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2 ili umereni gubitak sluha; (iv) gubitak sluha ≥40 dB na 2000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3 ili izražen gubitak sluha; (v) gubitak sluha ≥40 dB na 1 000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 4 ili težak gubitak sluha; ili (e) smanjenje sluha okarakterisano kriterijumima: (i) gubitak sluha ≤20 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0; (ii) >20 dB HL iznad 4000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1; (iii) >20 dB HL na 4.000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2; (iv) >20 dB HL na 2000 Hz ili 3000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3; (v) >40 dB HL na 2 000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1; gde se promena sluha izračunava u odnosu na osnovne mere pre nego što pacijent primi hemoterapeutski lek na bazi platine ili natrijum tiosulfat ili oba. U jednom aspektu, režim sadrži primenu farmaceutske kompozicije natrijum tiosulfata kao što je ovde opisana. U sledećem aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu.
[0061] Sledeći ovde opisani primer je postupak smanjenja ototoksičnosti kod pedijatrijskog pacijenta starosti oko 12 godina i mlađeg koji ima standardni ili srednji rizik od hepatoblastoma i prima dozu od oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg ili oko 10 mg/m² do oko 300 mg/m² po ciklusu cisplatina, pri čemu postupak sadrži primenu oko 5 g/m² do oko 25 g/m² natrijum tiosulfata po ciklusu cisplatina oko šest sati nakon primene cisplatina, pri čemu se ototoksičnost određuje jednim ili više kriterijuma izabranih od: (a) smanjenje sluha mereno gubitkom od 20 dB na jednoj frekvenciji; (b) smanjenje sluha mereno gubitkom od 10 dB na dve uzastopne frekvencije; (c) gubitak odgovora na tri uzastopne test frekvencije gde su prethodno dobijeni odgovori; (d) smanjenje bilateralnog visokofrekventnog sluha karakterisano kriterijumima: (i) gubitak sluha <40 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0 ili minimalan; (ii) gubitak sluha ≥40 dB samo na 8000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1 ili blagi; (iii) gubitak sluha ≥40 dB na 4000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2 ili umereni; (iv) gubitak sluha ≥40 dB na 2000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3 ili izraženi; (v) gubitak sluha ≥40 dB na 1000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 4 ili težak gubitak sluha; ili (e) smanjenje sluha okarakterisano kriterijumima: (i) gubitak sluha ≤20 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0; (ii) >20 dB HL iznad 4 000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1; (iii) >20 dB HL na 4000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2; (iv) >20 dB HL na 2000 Hz ili 3000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3; (v) >40 dB HL na 2000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1; pri čemu se promena sluha izračunava u odnosu na osnovne mere pre nego što je pacijent primio hemoterapeutik na bazi platine ili natrijum tiosulfat ili oba; i gde primena natrijum tiosulfata ne utiče značajno na preživljavanje bez recidiva ili ukupno preživljavanje u poređenju sa pedijatrijskim pacijentom na koga nije primenjen natrijum tiosulfat; i gde primena natrijum tiosulfata ne dovodi do značajno povećane učestalosti jednog ili više neželjenih događaja koji sadrže febrilnu neutropeniju, infekciju, hipomagnezijemiju, hipernatremiju, povraćanje ili mučninu. U jednom aspektu, postupak sadrži primenu farmaceutske kompozicije natrijum tiosulfata kao što je ovde opisana. U sledećem aspektu, farmaceutski kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu.
[0062] Pronalazak za koji se traži zaštita obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju prema patentnim zahtevima za upotrebu u smanjenju ototoksičnosti kod pacijenata koji primaju hemoterapeutik na bazi platine.
[0063] Jedan ili više primera ili aspekata mogu biti uključeni u drugi primer ili aspekt, iako nije posebno opisano. To jest, svi primeri i aspekti mogu se kombinovati na bilo koji način ili u bilo kojoj kombinaciji.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0064]
Slika 1 prikazuje šemu za sintezu anhidrovanog natrijum tiosulfata.
Slika 2A prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha za anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan kao što je ovde opisano. Pikovi su prikazani u Tabeli 5.
Slika 2B prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha za natrijum tiosulfat pentahidrat. Pikovi su prikazani u Tabeli 6.
Slika 3 prikazuje preklopljene obrasce rendgenske difrakcije praha za natrijum tiosulfat pentahidrat (gornji obrazac) i anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan kao što je ovde opisano (donji obrazac).
Slika 4A prikazuje preklopljenu diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) i termogravimetrijsku analizu (TGA) za anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan kao što je ovde opisano. DSC termogram pokazuje jednu, oštru endotermu sa početkom na 331.4 °C. U termogravimetrijskoj analizi, gubitak težine je zanemarljiv od 25 °C do 162 °C; od 162 °C do 309 °C gubitak težine je 14.81%, nakon čega sledi početak razlaganja na 436 °C.
Slika 4B prikazuje izotermu dinamičke sorpcije pare (DVS) za anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan kao što je ovde opisano. DVS izoterma je pokazala minimalnu promenu težine nakon ekvilibracije na 0% relativne vlažnosti. Nakon sorpcije, pokazuje povećanje težine od 165%. Histerezis je primećen posle desorpcije, sa gubitkom težine od 51%.
Slika 5 prikazuje grafik koncentracije cisplatina u odnosu na vreme za cisplatin (kontrola) ili cisplatin kombinovan sa natrijum tiosulfatom pri odnosima natrijum tiosulfata: cisplatina od 5:1, 6:1 ili 10:1. Podaci su prikazani u Tabeli 8
Slika 6 prikazuje šemu za pripremu farmaceutske formulacije koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat.
DETALJAN OPIS
[0065] Termini „aktivni sastojak“, „aktivni farmaceutski sastojak“ ili „API“, kako se ovde koriste, odnose se na farmaceutsko sredstvo, aktivni sastojak, jedinjenje ili supstancu, kompozicije ili njihove smeše, koje obezbeđuju farmakološki, često koristan efekat.
[0066] Termin „doza“, kako se ovde koristi, označava bilo koji oblik formulacije aktivnog sastojka koji sadrži količinu dovoljnu da proizvede terapeutski efekat jednom primenom.
[0067] Termin „doza“, kako se ovde koristi, odnosi se na primenu određene količine, broja i učestalosti doza tokom određenog vremenskog perioda, obično 1 dan.
[0068] Termini „punjenje aktivnim farmaceutskim sastojkom“ ili „punjenje lekom“, kako se ovde koriste, odnose se na količinu (masu) aktivnog farmaceutskog sastojka sadržanog u jednoj mekoj kapsuli.
[0069] Termini „formulacija“ ili „farmaceutska kompozicija“, kako se ovde koriste, odnose se na lek u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima.
[0070] Termin srednja vrednost „raspodele veličine čestica“ (PSD), kako se ovde koristi, odnosi se na srednju veličinu čestica iz statističke raspodele opsega veličina čestica kao što je ovde opisano. Raspodela može biti Gausova, normalna raspodela ili nenormalna raspodela.
[0071] Termini kao što su „d90“, „d50“ i „d10“ odnose se na procenat (npr.90%, 50% ili 10%) veličina čestica koje su manje od određene veličine, opsega ili raspodele. Na primer, „d90 ≤ 100 µm“ znači da je 90% veličina čestica unutar raspodele čestica manje ili jednako 100 µm.
[0072] Kako se ovde koristi, termin „pacijent“ odnosi se na bilo kog subjekta, uključujući sisare i ljude. Pacijent može imati bolest ili se sumnja da ima bolest i kao takav se leči lekom. U nekim primerima, pacijent je sisar, kao što je čovek, neljudski primat, pas, mačka, konj, krava, koza, svinja, zec, pacov, miš ili prevremeno rođena novorođenčad, novorođenče, odojče, maloletnik, adolescent ili odrasla osoba. U nekim primerima, termin „pacijent“, kako se ovde koristi, odnosi se na čoveka (npr. muškarca, ženu ili dete). U nekim primerima, termin „pacijent“, kako se ovde koristi, odnosi se na laboratorijsku životinju u studiji na životinjskom modelu. Pacijent ili subjekat može biti bilo koje starosti, pola ili kombinacije navedenog. U nekim primerima opisanim ovde, pacijent se leči hemoterapeutikom na bazi platine, kao što je cisplatin, nakon čega sledi primena natrijum tiosulfata ili njegove formulacije.
[0073] Termin „pedijatrijski pacijent“ odnosi se na pedijatrijskog sisara ili čoveka. U nekim primerima, pacijent je sisar, kao što je čovek, neljudski primat, pas, mačka, konj, krava, koza, svinja, zec, pacov, miš ili prevremeno rođena novorođenčad, novorođenče, odojče, malo dete, dete, adolescent, maloletnik ili tinejdžer. Pedijatrijski pacijent može biti bilo koje etničke pripadnosti ili pola. Pedijatrijski pacijent može biti bilo kog uzrasta, što bi stručnjak u ovoj oblasti razumeo kao pedijatrijski pacijent u medicini i veterinarskoj medicini. Na primer, ljudski pedijatrijski pacijent može biti novorođenče do 18 godina starosti. Novorođenče se podrazumeva kao dete od rođenja do 1 meseca starosti; odojče je starosti od 1 meseca do 2 godine; dete je starosti od 2 godine do 12 godina; a adolescent je starosti od 12 do 18 godina. U nekim zemljama, pedijatrijski pacijent uključuje osobe do 21 godine starosti. Pedijatrijski pacijent može imati bolest ili se sumnjati da ima bolest i kao takav se leči lekom. U nekim primerima, kao što je dalje opisano ovde, pedijatrijski pacijent se leči hemoterapeutikom na bazi platine, kao što je cisplatin.
[0074] Termin „ototoksičnost“ odnosi se na bilo koju vrstu toksičnosti koja utiče na uho. Toksičnost može biti na kohleu (npr. kohleotoksičnost), kohlearne dlakave ćelije, slušni nerv ili vestibularni sistem ili bilo koji od ovih sistema koji se nalaze u uhu ili bilo koji od ovih sistema u kombinaciji. Toksičnost se može manifestovati kao gubitak sluha, senzorineuralni gubitak sluha, poremećaj ravnoteže, tinitus ili osetljivost sluha ili njihove kombinacije. Kada se govori o gubitku sluha, količina toksičnosti koja uzrokuje gubitak sluha može biti blaga, umerena, teška, duboka ili potpuna, što rezultira potpunom gluvoćom. Alternativno, gubitak sluha može se javiti na određenim frekvencijama, uključujući i visoke i niske frekvencije i sve iteracije frekvencija normalnih za sluh sisara. Toksičnost može biti jednostrana, bilateralna, bilateralna simetrična ili bilateralna asimetrična, pri čemu je jedno uvo više pogođeno od drugog.
[0075] Termini „biološki uzorak“ ili „uzorak“, kako se ovde koriste, odnose se na uzorak dobijen ili izveden od pacijenta. Na primer, biološki uzorak sadrži materijal izabran iz grupe koja se sastoji od telesnih tečnosti, krvi, pune krvi, plazme, seruma, sekreta sluzi, pljuvačke, cerebrospinalne tečnosti (CST), bronhoalveolarne lavažne tečnosti (BALT), urina, tečnosti oka (npr. staklasto telo, očna vodica), limfne tečnosti, tkiva limfnih čvorova, tkiva slezine, koštane srži i tečnosti iz slušne duplje.
[0076] Termin „lečenje“ odnosi se na primenu terapije u količini, načinu ili modusu koji je efikasan (npr. terapeutski efekat) za poboljšanje stanja, simptoma, poremećaja ili parametra povezanog sa poremećajem, ili verovatnoće istog.
[0077] Termin „profilaksa“ odnosi se na sprečavanje ili smanjenje progresije poremećaja, bilo do statistički značajnog stepena ili do stepena koji stručnjak u ovoj oblasti može da uoči.
[0078] Termini „u suštini“ ili „značajno“, kako se ovde koriste, znače u velikoj ili značajnoj meri, ali ne u potpunosti.
[0079] Termin „približno“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koje vrednosti, uključujući i cele brojeve i razlomke, koje se nalaze u okviru varijacije do ±10% vrednosti modifikovane terminom „približno“.
[0080] Kao što je ovde opisano, utvrđeno je da natrijum tiosulfat (STS) smanjuje ototoksičnost kod pedijatrijskih pacijenata koji se leče hemoterapeuticima na bazi platine. Iznenađujuće je otkriveno da deca mlađa od 12 godina imaju veće stope ototoksičnosti, a deca mlađa od 5 godina su još više izložena riziku. Dalje je utvrđeno da primena STS nakon hemoterapeutika na bazi platine (npr. cisplatina) značajno smanjuje ototoksičnost kod ovih pedijatrijskih pacijenata. Posebno je otkriveno da STS može smanjiti težinu ototoksičnosti, kao što su ototoksičnosti Brokovog stepena 2 i 3. Dalje, utvrđeno je da ukupna količina izloženosti cisplatinu ili kumulativna doza nije ometala otoprotekciju posredovanu STS. Pored toga, otkriveno je da je STS veoma pogodan kao otoprotektivni lek kada se koristi u kombinaciji sa lokalnim (nediseminovanim) karcinomima. Poziva se na objavu međunarodne patentne prijave br. WO 2019/108592, što je nastavak U.S. patentne prijave br.15/826,243, koja je podneta 29.11.2017.
[0081] Natrijum tiosulfat (takođe poznat kao natrijum hiposulfit) je tiolno jedinjenje rastvorljivo u vodi sa formulom Na2S2O3. Jedinjenje je dostupno u anhidrovanim i kristalnim oblicima; kristalni oblik pentahidrata je najčešći hidratni oblik. STS je komercijalno dostupan kao utvrđeni antidot za akutno trovanje cijanidom. STS je redukciono sredstvo i koristi se u onkologiji za sprečavanje nefrotoksičnosti cisplatina, ototoksičnosti karboplatina i kao antidot za ekstravazaciju različitih hemoterapijskih sredstava. Mehanizam kojim natrijum tiosulfat smanjuje nefrotoksičnost izazvanu cisplatinom i ototoksičnost karboplatina nije shvaćen. Predloženi mehanizmi delovanja uključuju njegovu tiolnu grupu, koja mu omogućava da deluje kao hvatač slobodnih radikala i/ili kovalentnim vezivanjem i inaktivacijom jedinjenja platine. Natrijum tiosulfat reaguje nepovratno sa cisplatinom i formira Pt(S2O3)4kada se lekovi daju istovremeno, sukcesivno ili skoro istovremeno. Takođe se veruje da natrijum tiosulfat štiti od nefrotoksičnosti smanjenjem isporuke cisplatina bubrezima i neutralizacijom cisplatina u bubrezima gde je natrijum tiosulfat visoko koncentrisan. Nakon intravenske primene, natrijum tiosulfat se distribuira kroz ekstracelularnu tečnost. Deo natrijum tiosulfata se pretvara u sulfat u jetri. Do 95% se izlučuje urinom nepromenjeno. Biološki poluživot je 0.65 sati (opseg: zavisi od doze 16.5-182 minuta). Kada se daje intravenski, STS se brzo izlučuje putem bubrega.
[0082] Iako se ne vezuje nijednom teorijom, smatra se da biološki efekti STS u sprečavanju ototoksičnosti izazvane cisplatinom uključuju vezivanje za elektrofilne molekule platine, uklanjanje reaktivnih vrsta kiseonika i povećanu koncentraciju u kohlearnoj endolimfi. Dakle, jedna efikasna doza uklanja svaki preostali platinski hemoterapeutik tako da se ne može akumulirati i oštetiti kohlearnu dlaku. Rezultati dva klinička ispitivanja faze III pokazali su da efikasnost hemoterapeutika na bazi cisplatina kod pedijatrijskih pacijenata nije bila pogođena kada je primenjen STS.
[0083] Pored toga, STS ne utiče negativno na efikasnost nekoliko drugih hemoterapeutika koji nisu na bazi platine, kao što su doksorubicin i etopozid. In vitro studije kultura ćelija sitnoćelijskog kancera pluća nisu pokazale smanjenje citotoksičnosti etopozida posle neposrednog ili odloženog dodavanja STS, praćenog inkubacijom tokom 72 sata. Slične studije nisu pokazale smanjenje antitumorske aktivnosti STS za doksorubicin, karmustin (BCNU), paklitaksel ili metotreksat. Zbog svoje sposobnosti da ukloni slobodna jedinjenja koja sadrže platinu, STS je opsežno testiran u klinici, kao što je ovde dalje opisano, i utvrđeno je da je veoma efikasno otoprotektivno jedinjenje za pedijatrijske pacijente.
[0084] Jedan ovde opisani primer je natrijum tiosulfat. Drugi ovde opisani primer je anhidrovani natrijum tiosulfat. U sledećem primeru, natrijum tiosulfat ne sadrži hidrat. U sledećem primeru, natrijum tiosulfat ne sadrži natrijum tiosulfat pentahidrat. U jednom primeru, natrijum tiosulfat sadrži kristalni anhidrovani natrijum tiosulfat. U jednom primeru, natrijum tiosulfat sadrži amorfni anhidrovani natrijum tiosulfat. U sledećem primeru, natrijum tiosulfat sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat.
[0085] Jedan primer je anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan kao što je ovde opisano.
[0086] Sledeći primer opisan ovde je postupak za sintezu anhidrovanog natrijum tiosulfata. U jednom aspektu, natrijum tiosulfat se sintetiše reakcijom vodenog rastvora natrijum sulfita sa sumporom u prisustvu deterdženta, kao što je cetilpiridinijum hlorid (CPC). U jednom primeru, oko 1.0 mol ekvivalenta natrijum sulfita reaguje sa 1.1 mol ekvivalentom sumpora i 0.00013 mol ekvivalenta cetilpiridinijum hlorida. U jednom aspektu, reakcija se sprovodi na povišenoj temperaturi. U sledećem aspektu, reakcija se sprovodi na oko 75 °C do oko 100 °C tokom perioda od oko 5 minuta do 5 sati. U sledećem aspektu, reakcija se sprovodi na oko 90 °C tokom oko 5 minuta do 3 sata. U jednom aspektu, reakcija se zagreva na oko 90 °C i reakcija se završava kada se dostigne oko 90 °C. U sledećem aspektu, reakcija se hladi nakon reakcije. U jednom aspektu, reakcija se hladi na sobnu temperaturu. U sledećem aspektu, reakcija se hladi na <2 °C. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se pere upotrebom rastvarača za pranje. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se pere upotrebom acetona. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se pere više puta. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se pere jednom. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se dehidrira zagrevanjem i/ili filtriranjem. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se dehidrira upotrebom dehidratirajućeg rastvarača. U jednom aspektu, dehidratirajući rastvarač je alkohol. U sledećem aspektu, dehidratirajući rastvarač je metanol. U sledećem aspektu, dehidratirajući rastvarač je metanol koji je zagrejan na temperaturu između 30 °C i 80 °C. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se dehidrira više puta. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat se dehidrira jednom.
[0087] U jednom primeru, anhidrovani natrijum tiosulfat se melje ili mikronizuje do definisane veličine čestica. U jednom primeru, anhidrovani natrijum tiosulfat sadrži raspon veličine čestica od oko 1 µm do oko 500 µm, uključujući sve cele brojeve i frakcije unutar navedenog raspona. U jednom aspektu, mikronizovane čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata imaju veličinu čestica od oko 1 µm do oko 100 µm. U jednom aspektu, mikronizovane čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata imaju veličinu čestica od oko 5 µm do oko 50 µm. U sledećem aspektu, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata sadrže raspodelu veličina čestica, koja sadrži čestice bilo koje od gore navedenih veličina čestica.
[0088] U sledećem primeru, čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata imaju srednju raspodelu veličine čestica (PSD) u rasponu od oko 5 µm do oko 300 µm, uključujući sve cele brojeve i frakcije unutar navedenog opsega. U jednom aspektu, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata sadrže srednje raspodele veličine čestica od oko 5 µm, oko 10 µm, oko 15 µm, oko 20 µm, 25 µm, oko 30 µm, oko 40 µm, oko 50 µm, oko 60 µm, oko 70 µm, oko 80 µm, oko 90 µm, oko 100 µm, oko 120 µm, oko 140 µm, oko 160 µm, oko 180 µm, oko 190 µm, oko 200 µm, oko 220 µm, oko 240 µm, oko 260 µm, oko 280 µm ili oko 300 µm.
[0089] U jednom primeru, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata imaju srednju raspodelu veličine čestica d50 od oko 5 µm do oko 100 µm. U jednom primeru, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata imaju srednju raspodelu veličine čestica d50 od oko 5 µm do oko 50 µm. U jednom aspektu, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata imaju srednju raspodelu veličine čestica d50 od oko 10 µm do oko 25 µm.
[0090] U sledećem primeru, čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata imaju raspodelu veličine čestica sa d90 manjim ili jednakim oko 100 µm. U jednom aspektu, raspodela veličine čestica čvrstih čestica anhidrovanog natrijum tiosulfata ima d90 od ≤ do oko 50 µm. U jednom aspektu, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata imaju raspodelu veličine čestica sa d90 ≤ oko 25 µm (d90 ≤25 µm).
[0091] U sledećem primeru, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata sadrže višestruke raspodele veličina čestica. U jednom aspektu, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata mogu da sadrže višestruke nezavisno kombinovane raspodele srednje veličine čestica, gde se svaka nezavisna raspodela srednje veličine čestica kreće od oko 5 µm do oko 100 µm, uključujući sve cele brojeve i frakcije unutar navedenog opsega. U sledećem aspektu, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata mogu da sadrže višestruke nezavisno kombinovane raspodele srednje veličine čestica, gde se svaka nezavisna raspodela srednje veličine čestica kreće od oko 5 µm do oko 50 µm, uključujući sve cele brojeve i frakcije unutar navedenog opsega. U sledećem aspektu, čvrste čestice anhidrovanog natrijum tiosulfata sadrže kombinaciju nezavisno kombinovanih raspodela srednje veličine čestica od oko 10 µm do oko 30 µm, uključujući sve cele brojeve i frakcije unutar navedenog opsega. Bilo koja od gore navedenih raspodela veličine čestica može se kombinovati da bi se dobio željeni opseg raspodele veličine.
[0092] Gore navedene veličine čestica anhidrovanog natrijum tiosulfata mogu se odrediti korišćenjem standardnih tehnika poznatih stručnjaku u ovoj oblasti. Primeri tehnika koje se mogu koristiti za merenje veličine čestica anhidrovanog natrijum tiosulfata mogu uključivati analizu laserske difrakcije, rasejanje svetlosti (npr. dinamičko rasejanje svetlosti), analizu slike mikroskopskih čestica, elutrijaciju ili aerosolnu masenu spektrometriju. Uzorak čestica anhidrovanog natrijum tiosulfata može se meriti kao suvi uzorak ili vlažni uzorak. Može se koristiti bilo koji komercijalno dostupan instrument za merenje veličine čestica, uključujući instrumente od Cilas; Brookhaven Instruments Corporation; Malvern Instruments; Horiba Scientific; ili Wyatt, prateći preporučene operativne procedure prema uputstvima proizvođača.
[0093] Izmerene veličine čestica korišćenjem ovde opisanih tehnika mogu se izraziti kao izvedeni prečnik sa normalnom raspodelom ili nenormalnom raspodelom sa srednjom vrednošću, medijanom (npr. maseni medijalni prečnik) i modom veličina prečnika čestica. Raspodela veličine čestica može se izraziti kao raspodela broja prečnika, raspodela površine ili raspodela zapremine čestica. Srednja vrednost raspodele veličine čestica može se izračunati i izraziti na različite načine, kao što je srednji zapreminski prečnik (D[4,3] ili d43), srednji prečnik površine (D[3,2] ili d32) ili srednji broj prečnika čestica (D[1,0] ili d10). Pošto vrednosti raspodele veličine čestica variraju u zavisnosti od metodologije merenja i načina na koji je raspodela izražena, poređenje različitih srednjih raspodela veličine čestica mora se izračunati istom metodologijom kako bi se dobilo tačno poređenje. Na primer, uzorak sa izmerenim i izračunatim srednjim zapreminskim prečnikom mora se uporediti sa drugim uzorkom koji ima izmereni i izračunati srednji zapreminski prečnik, idealno izmeren pomoću istog mernog instrumenta pod istim uslovima. Stoga, specifične raspodele veličine čestica opisane ovde nisu namenjene da budu ograničene na bilo koju vrstu metode za merenje ili izračunavanje raspodele veličine čestica (npr. raspodela broja prečnika, raspodela površine ili raspodela zapremine čestica), već ukazuju na vrednosti veličine čestica i njihove raspodele za svaku metodu merenja veličina čestica opisanu ovde.
[0094] Još jedan ovde opisani primer je anhidrovani natrijum tiosulfat napravljen postupcima opisanim ovde. Još jedan primer je način za pripremu anhidrovanog natrijum tiosulfata.
[0095] Još jedan ovde opisani primer je anhidrovani natrijum tiosulfat okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje četiri pika na 10.52, 15.13, 17.71, 19.70, 21.09, 21.49, 21.84, 27.40, 28.96, 30.46, 31.81, 32.52, 33.15, 37.40 ili 38.16 stepeni 2 teta (2θ) ± 0.2, kada se XRPD prikuplja od oko 2 do oko 40 stepeni 2θ korišćenjem bakarnog Kα zračenja. U jednom primeru, anhidrovani natrijum tiosulfat okarakterisan je obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje četiri pika izabrana od 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40 ili 38.16 stepeni 2 teta (2θ) ± 0.2, kada se XRPD prikuplja od oko 2 do oko 40 stepeni 2θ korišćenjem bakarnog Kα zračenja. U jednom primeru, anhidrovani natrijum tiosulfat karakteriše se XRPD obrscem koji je suštinski sličan XRPD obrascu sa slike 2A. U sledećem primeru, anhidrovani natrijum tiosulfat je okarakterisan obrascem rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji sadrži najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9 ili najmanje 10 pikova prikazanih u Tabeli 5.
[0096] Sledeći primer opisan ovde je anhidrovani natrijum tiosulfat koji sadrži: ne više od 0.1 µg/g kadmijuma; ne više od 0.25 µg/g olova; ne više od 0.75 µg/g arsena; ne više od 0.15 µg/g žive; ne više od 0.25 µg/g kobalta; ne više od 0.5 µg/g vanadijuma; ne više od 1.0 µg/g nikla; ne više od 12.5 µg/g litijuma; ne više od 4.5 µg/g antimona; ne više od 15.0 µg/g bakra; ne više od 1500 ppm metanola; ne više od 3% (tež./tež.) vode; i ne više od 1.5% (tež./tež.) ukupnih nečistoća.
[0097] Sledeći ovde opisani primer je anhidrovani natrijum tiosulfat koji u suštini ne sadrži natrijum tiosulfat pentahidrat. U jednom aspektu, anhidrovani natrijum tiosulfat sadrži manje od 1%, manje od 0.5%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.05% ili manje od 0.001% natrijum tiosulfat pentahidrata.
[0098] Sledeći ovde opisani primer je test za merenje koncentracije cisplatina. U jednom aspektu, test sadrži merenje koncentracije cisplatina korišćenjem HPLC i UV detekcije i poređenje vremena zadržavanja i površine pika sa standardnom krivom koncentracije cisplatina testirane pod sličnim uslovima. Sledeći ovde opisan primer je način za određivanje koncentracije cisplatina kao što je ovde opisano.
[0099] Sledeći primer opisan ovde je test za određivanje kapaciteta vezivanja cisplatina u kompoziciji natrijum tiosulfata. Kompozicija natrijum tiosulfata može biti natrijum tiosulfat pentahidrat, anhidrovani natrijum tiosulfat, vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat ili farmaceutska kompozicija natrijum tiosulfata. Test sadrži kombinovanje različitih koncentracija natrijum tiosulfata sa koncentracijom cisplatina, a zatim merenje prividnog smanjenja koncentracije cisplatina korišćenjem HPLC i UV detekcije tokom vremenskog perioda. U jednom aspektu, molski odnos natrijum tiosulfata i cisplatina je 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 ili 1:1. U jednom aspektu, molski odnos natrijum tiosulfata i cisplatina je 10:1, 6:1 ili 5:1. U jednom aspektu, prividno smanjenje koncentracije cisplatina usled vezivanja natrijum tiosulfata je linearno tokom vremena. U sledećem aspektu, koncentracija cisplatina se meri oko 5 minuta nakon mešanja sa natrijum tiosulfatom i meri se svakih 10, 20, 30 ili 60 minuta tokom perioda od 0.5, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 sati. U jednom aspektu, koncentracija cisplatina se određuje oko 5 minuta posle mešanja sa natrijum tiosulfatom i meri se svakih 30 minuta tokom perioda od 2 sata. U jednom aspektu, u testu se koristi kolona mešovitog režima C-18 hromatografije, koja ima i hidrofobne interakcije i mogućnosti jonske izmene. U sledećem aspektu, vreme HPLC testa je oko 2 minuta, oko 5 minuta, oko 7.5 minuta, oko 10 minuta ili oko 15 minuta. U jednom aspektu, vreme HPLC testa je oko 5 minuta ili oko 10 minuta. U sledećem aspektu, cisplatin eluira iz HPLC pod uslovima testa posle oko 1.5 minuta do oko 2.5 minuta. U jednom aspektu, cisplatin eluira iz HPLC pod uslovima analize posle oko 2 minuta. U sledećem aspektu, natrijum tiosulfat eluira iz HPLC pod uslovima analize posle oko 5 minuta do oko 7.0 minuta. U jednom aspektu, cisplatin eluira iz HPLC pod uslovima analize nakon oko 6 minuta.
[0100] Još jedan ovde opisani primer je način za određivanje kapaciteta vezivanja natrijum tiosulfata za cisplatin, kao što je ovde opisano.
[0101] Bez vezivanja za bilo koju teoriju, faktori koji utiču na vezivanje cisplatina za natrijum tiosulfat u ovde opisanom testu uključuju temperaturu, relativnu koncentraciju natrijum tiosulfata i vreme proteklo između mešanja cisplatina sa natrijum tiosulfatom i HPLC merenja. HPLC autosempler omogućava strogu kontrolu temperature i olakšava pripremu i analizu uzorka. Pored toga, ovaj postupak omogućava promenu koncentracije cisplatina tokom vremena, a ne u jednoj vremenskoj tački. Ovaj postupak se može koristiti za određivanje brzine reakcije pod datim uslovima ili poluživota za poređenje između različitih uzoraka natrijum tiosulfata.
[0102] Sledeći primer opisan ovde je test za merenje kapaciteta vezivanja natrijum tiosulfata za cisplatin na osnovu prividnog smanjenja koncentracije cisplatina nakon kombinovanja različitih molskih odnosa cisplatina i natrijum tiosulfata, pri čemu postupak sadrži: mešanje različitih molskih odnosa natrijum tiosulfata sa unapred određenim količinama cisplatina; inkubaciju smeše tokom određenog vremenskog perioda; i analizu koncentracije cisplatina. U jednom aspektu, molski odnos natrijum tiosulfata i cisplatina je 10:1 do 1:1. U jednom aspektu, molski odnos natrijum tiosulfata i cisplatina je 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 ili 1:1. U jednom aspektu, smeša se inkubira na oko 25 °C tokom oko 5 minuta, oko 35 minuta, oko 65 minuta, oko 95 minuta i oko 125 minuta i analizira. U sledećem aspektu, koncentracija se analizira pomoću HPLC sa mešanom C-18 hromatografskom kolonom na temperaturi kolone od 35 °C, brzinom protoka od 400 µL/min i UV detekcijom na 220 nm. U jednom aspektu, HPLC postupak sadrži stepenasti gradijent od 100% pufera A (0.5 mM amonijum format u 9:1 voda:acetonitril, pH 4) tokom 3 minuta; zatim 90% pufera A i 10% pufera B (200 mM amonijum format u 7:3 voda:acetonitril, pH 4) tokom 3.5 minuta; zatim 100% pufera A tokom 4.5 minuta.
[0103] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija ili formulacija koja sadrži natrijum tiosulfat. U jednom aspektu, natrijum tiosulfat sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat. Formulacija je pogodna za primenu bilo kojim konvencionalnim putem, uključujući intravenski, subkutano, intramuskularno, intraperitonealno, intratekalno, oralno, rektalno, vaginalno ili njihovu kombinaciju. U jednom aspektu, formulacija se primenjuje intravenski.
[0104] U jednom primeru, farmaceutske kompozicije opisane ovde pružaju kompoziciju natrijum tiosulfata za primenu kod subjekta. Natrijum tiosulfat se može primeniti, na primer, kod subjekta ili kod subjekta kome je to potrebno.
[0105] Sledeći primer opisan ovde je farmaceutska kompozicija koja sadrži natrijum tiosulfat. U jednom aspektu, kompozicija sadrži natrijum tiosulfat i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži natrijum tiosulfat i pufer. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat i pufer. U jednom aspektu, kompozicija sadrži tečnu formulaciju anhidrovanog natrijum tiosulfata i pufera. U sledećem aspektu, kompozicija je suva ili liofilizovana kompozicija koja sadrži natrijum tiosulfat i jedan ili više pufera koji se rekonstituiše sterilnom vodom za injekcije pre primene. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, jedan ili više pufera i rastvarač. Kako se ovde koristi, „vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat“ odnosi se na anhidrovani natrijum tiosulfat koji je rastvoren u vodenom rastvaraču. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, jedan ili više pufera, jedno ili više sredstava za podešavanje pH vrednosti i rastvarač. U sledećem aspektu, kompozicija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, jedan ili više pufera, jedno ili više sredstava za podešavanje pH vrednosti, rastvarač i jedan ili više konzervanasa, fizioloških soli, nosača ili farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U jednom primeru, farmaceutska formulacija sadrži ono što je prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Sastojak Koncentracija/Količina Natrijum tiosulfat 0.1-2 M
Pufer(i) 0.001-0.5 M
sredstvo(a) za podešavanje pH vrednosti: npr. Po potrebi za podešavanje do NaOH, HCl pH 5-8
Konzervansi, fiziološke soli, nosači, farmaceutski Izborni; do 25 masenih % prihvatljivi pomoćni sastojci
Rastvarač (npr. sterilna voda za injekcije) quantum sufficit (q.s.)
[0106] U sledećem primeru, formulacija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat i vodu. U sledećem aspektu, formulacija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, vodu, pufer i jedno ili više sredstava za podešavanje pH. U sledećem aspektu, formulacija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, vodu, fosfatni pufer i jedno ili više sredstava za podešavanje pH da bi se pH doveo do oko 6.5. U sledećem aspektu, formulacija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, vodu, boratni pufer i jedno ili više sredstava za podešavanje pH da bi se pH doveo do oko 8.5-8.8. U sledećem aspektu, formulacija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, vodu, glicin i jedno ili više sredstava za podešavanje pH da bi se pH doveo do oko 8.5-8.9. U sledećem aspektu, formulacija sadrži vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat, vodu, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin) pufer i jedno ili više sredstava za podešavanje pH da bi se pH doveo do oko 8.5-8.9. U jednom primeru, farmaceutska formulacija sadrži jednu od formulacija prikazanih u Tabeli 2. Sledeće formulacije su primeri, a identitet i koncentracija pufera mogu se podesiti u opsegu od oko 0.001 M do oko 0.5 M, i mg/ml i procenat težine se shodno tome prilagođavaju.
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Procentna težina Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M 8% Natrijum fosfat, pH 6.5 1.4 mg/ml 0.01 M 0.12%
Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M 8%
Borna kiselina, pH 8.6-8.8 0.25 mg/ml 0.004 M 0.023%
Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M 8%
Glicin, pH 8.5-8.9 0.75 mg/ml 0.01 M 0.069%
Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M 8% Tris(hidroksimetil)aminometan 1.21 mg/ml 0.01 M 0.11% (trometamin), pH 8.5-8.9
[0107] U jednom primeru, formulacija sadrži oko 0.1 M; oko 0.2 M; oko 0.3 M; oko 0.4 M; oko 0.5 M; oko 0.6 M; oko 0.7 M; oko 0.8 M; oko 0.9 M; oko 1.0 M; oko 1.1 M; oko 1.2 M; oko 1.3 M; oko 1.4 M; oko 1.5 M; oko 1.6 M; oko 1.7 M; oko 1.8 M; oko 1.9 M; ili oko 2.0 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
[0108] U sledećem primeru, formulacija sadrži oko 0.1 M do oko 2.0 M; oko 0.1 M do oko 0.5 M; oko 0.1 M do oko 0.6 M; oko 0.1 M do oko 0.7 M; oko 0.1 M do oko 0.8 M; oko 0.1 M do oko 1.0 M; oko 0.2 M do oko 0.5 M; oko 0.2 M do oko 0.6 M; oko 0.2 M do oko 0.7 M; oko 0.2 M do oko 0.8 M; oko 0.2 M do oko 1.0 M; oko 0.3 M do oko 0.5 M; oko 0.3 M do oko 0.6 M; oko 0.3 M do oko 0.7 M; oko 0.3 M do oko 0.8 M; oko 0.3 M do oko 1.0 M; oko 0.4 M do oko 0.5 M; oko 0.4 M do oko 0.6 M; oko 0.4 M do oko 0.7 M; oko 0.4 M do oko 0.8 M; oko 0.4 M do oko 1.0 M; oko 0.5 M do oko 0.6 M; oko 0.5 M do oko 0.7 M; oko 0.5 M do oko 0.8 M; oko 0.5 M do oko 1.0 M; oko 0.6 M do oko 0.7 M; oko 0.6 M do oko 0.8 M; ili oko 0.6 M do oko 1.0 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
[0109] U sledećem primeru, formulacija sadrži oko 20 mg/mL; oko 40 mg/mL; oko 60 mg/mL; oko 80 mg/mL; oko 100 mg/mL; oko 120 mg/mL; oko 140 mg/mL; oko 160 mg/mL; oko 180 mg/mL; oko 200 mg/mL; oko 220 mg/mL; oko 240 mg/mL; oko 260 mg/mL; oko 280 mg/mL; oko 300 mg/mL; ili oko 320 mg/mL vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
[0110] U sledećem primeru, formulacija sadrži oko 10 mg/mL do oko 320 mg/mL; oko 10 mg/mL do oko 80 mg/mL; oko 10 mg/mL do oko 100 mg/mL; oko 10 mg/mL do oko 110 mg/mL; oko 10 mg/mL do oko 120 mg/mL; oko 10 mg/mL do oko 160 mg/mL; oko 20 mg/mL do oko 80 mg/mL; oko 20 mg/mL do oko 100 mg/mL; oko 20 mg/mL do oko 110 mg/mL; oko 20 mg/mL do oko 120 mg/mL; oko 20 mg/mL do oko 160 mg/mL; oko 30 mg/mL do oko 80 mg/mL; oko 30 mg/mL do oko 100 mg/mL; oko 30 mg/mL do oko 110 mg/mL; oko 30 mg/mL do oko 120 mg/mL; oko 30 mg/mL do oko 160 mg/mL; oko 40 mg/mL do oko 80 mg/mL; oko 40 mg/mL do oko 100 mg/mL; oko 40 mg/mL do oko 110 mg/mL; oko 40 mg/mL do oko 120 mg/mL; oko 40 mg/mL do oko 160 mg/mL; oko 60 mg/mL do oko 80 mg/mL; oko 60 mg/mL do oko 100 mg/mL; oko 60 mg/mL do oko 110 mg/mL; oko 60 mg/mL do oko 120 mg/mL; oko 60 mg/mL do oko 160 mg/mL; oko 80 mg/mL do oko 100 mg/mL; oko 80 mg/mL do oko 110 mg/mL; oko 80 mg/mL do oko 120 mg/mL; oko 80 mg/mL do oko 160 mg/mL; oko 100 mg/mL do oko 110 mg/mL; oko 100 mg/mL do oko 120 mg/mL; ili oko 100 mg/mL do oko 160 mg/mL vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
[0111] U sledećem primeru, formulacija sadrži 1%; oko 2%; oko 4%; oko 6%; oko 8%; oko 10%; oko 12%; oko 14%; oko 16%; oko 18%; oko 20%; oko 22%; oko 24%; oko 26%; oko 28%; oko 30%; ili oko 32% po masi vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
[0112] U sledećem primeru, formulacija sadrži oko 1% do oko 32%; oko 1% do oko 8%; oko 1% do oko 10%; oko 1% do oko 11%; oko 1% do oko 12%; oko 1% do oko 16%; oko 2% do oko 8%; oko 2% do oko 10%; oko 2% do oko 11%; oko 2% do oko 12%; oko 2% do oko 16%; oko 3% do oko 8%; oko 3% do oko 10%; oko 3% do oko 11%; oko 3% do oko 12%; oko 3% do oko 16%; oko 4% do oko 8%; oko 4% do oko 10%; oko 4% do oko 11%; oko 4% do oko 12%; oko 4% do oko 16%; oko 6% do oko 8%; oko 6% do oko 10%; oko 6% do oko 11%; oko 6% do oko 12%; oko 6% do oko 16%; oko 8% do oko 10%; oko 8% do oko 11%; oko 8% do oko 12%; oko 8% do oko 16%; oko 10% do oko 11%; oko 10% do oko 12%; ili oko 10% do oko 16% po masi vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
[0113] Kompozicije pronalaska sadrže vodeni anhidrovani natrijum tiosulfat prema patentnim zahtevima.
[0114] U jednom ovde opisanom primeru, formulacija sadrži jedan ili više pufera. Tipični puferi su farmaceutski prihvatljivi puferi. U jednom aspektu, jedan ili više pufera sadrže sirćetnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, adipinsku kiselinu, alginsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, benzojevu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, bisulfitnu kiselinu, bornu kiselinu, butanovu kiselinu, buternu kiselinu, kamfornu kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, ugljenu kiselinu, limunsku kiselinu, ciklopentanpropionsku kiselinu, diglukonsku kiselinu, dodecilsulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, glicerinsku kiselinu, glicerofosfornu kiselinu, glicin, gli-glicin, glukoheptanovu kiselinu, glukonsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, glutarnu kiselinu, glikolnu kiselinu, hemisulfinsku kiselinu, heptansku kiselinu, heksansku kiselinu, hipurnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, hidroksietansulfonsku kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, mucinsku kiselinu, naftalensulfonsku kiselinu, naftilnu kiselinu, nikotinsku kiselinu, azotnu kiselinu, oksalnu kiselinu, pelargonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, propionsku kiselinu, piruvinsku kiselinu, saharin, salicilnu kiselinu, sorbinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, sumpornu kiselinu, vinsku kiselinu, tiocijansku kiselinu, tioglikolnu kiselinu, tiosumpornu kiselinu, tozilnu kiselinu, undecilensku kiselinu, MES, bis-tris metan, ADA, ACES, bis-tris propan, PIPES, MOPSO, holamin hlorid, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, acetamido glicin, TAPSO, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS, HEPPS, tricin, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin), glicinamid, glicilglicin, HEPBS, bicin, TAPS, AMPB, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS, CABS, njihove kombinacije ili njihove soli. U jednom aspektu, pufer sadrži jedan ili više od fosfata, sulfata, karbonata, formata, acetata, propionata, butanoata, laktata, glicina, maleata, piruvata, citrata, akonitata, izocitrata, αketoglutarata, sukcinata, fumarata, malata, oksaloacetata, aspartata, glutamata, tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), njihovih kombinacija ili njihovih soli. U jednom aspektu, pufer je fosfat, glicin, tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin) ili borat. U jednom aspektu, pufer je borat. U jednom aspektu, pufer je fosfat. U jednom aspektu, pufer je glicin. U jednom aspektu, pufer je tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin).
[0115] U sledećem primeru, jedan ili više pufera imaju koncentraciju od oko 0.001 M do oko 0.5 M. U jednom aspektu, jedan ili više pufera imaju koncentraciju od oko 0.005 M do oko 0.2 M; oko 0.01 M do oko 0.1 M; oko 0.005 M do oko 0.05 M; oko 0.01 M do oko 0.05 M; ili oko 0.005 M do oko 0.01 M. U jednom aspektu, jedan ili više pufera imaju koncentraciju od oko 0.005 M; oko 0.075 M; oko 0.01 M; oko 0.02 M; oko 0.05 M, oko 0.1 M; oko 0.2 M ili oko 0.5 M. U jednom aspektu, jedan ili više pufera imaju koncentraciju od oko 0.01 M. U sledećem aspektu, jedan ili više pufera imaju koncentraciju od oko 0.05 M.
[0116] U sledećem primeru, formulacija sadrži jedan ili više pufera koji se titriraju sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih kiselina ili baza da bi se podesio pH. U jednom aspektu, pH formulacije je oko 2 do oko 10; oko 3 do oko 9; oko 4 do oko 8; oko 4 do oko 7; oko 4 do oko 6; oko 5 do oko 6; oko 5 do oko 7; oko 5 do oko 8; oko 6.0 do oko 6.5; oko 6 do oko 7; oko 6.5 do oko 7; ili oko 6 do oko 8. u jednom aspektu pH formulacije je oko 5.0; oko 5.5; oko 6.0; oko 6.1, oko 6.2, oko 6.3, oko 6.4, oko 6.5, oko 6.6, oko 6.7, oko 6.8, oko 6.9; oko 7.0; ili oko 7.5. U jednom aspektu, pH vrednost formulacije je oko 6.5.
[0117] U sledećem primeru, formulacija sadrži jedan ili više pufera koji se titriraju sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih kiselina ili baza da bi se podesio pH na oko 6.5. Tipično, kiselina i baza se biraju tako da odgovaraju puferu i postojećim jonima u rastvoru. U jednom aspektu, pH se povećava dodavanjem hidroksida grupe IA. U jednom aspektu, hidroksid može biti natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid. U sledećem aspektu, pH se smanjuje dodavanjem kiseline (tj. donora protona). Može se koristiti bilo koja farmaceutski prihvatljiva kiselina. U jednom aspektu, kiselina je fosforna kiselina. U sledećem aspektu, kiselina je hlorovodonična kiselina. U jednom aspektu, i natrijum hidroksid i hlorovodonična kiselina (ili fosforna kiselina) se dodaju u formulaciju da bi se titrirao pH na oko 6.5.
[0118] Kompozicije pronalaska sadrže bornu kiselinu ili njenu so ili boratni pufer prema patentnim zahtevima.
[0119] Jedan ovde opisan primer je farmaceutska formulacija kao što je prikazano u Tabeli 3.
Tabela 3. Primeri formulacija natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M Natrijum fosfat, monobazni, monohidrat 1.23 mg/ml 0.0087 M Natrijum fosfat, dibazni, anhidrovani 0.16 mg/ml 0.0012 M Ukupni fosfatni pufer 1.39 mg/ml 0.01 M Hlorovodonična kiselina ili fosforna kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 6.0-8.0
Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M
Borna kiselina 0.25 mg/ml 0.004 M
Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.6-8.8
Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M
Glicin 0.75 mg/ml 0.01 M
Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
NaOH q.s. q.s.
Konačni pH: 8.5-8.9
Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M
Tris(hidroksimetil)aminometan (trometan) 1.21 mg/ml 0.01 M
Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
NaOH q.s. q.s.
Konačni pH: 8.5-8.9
[0120] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.25 M do oko 1.0 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 1.0 mM do oko 500 mM pufera, pH 5 do 9 i vodu. U jednom aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 40 mg/mL do oko 160 mg/mL vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 1.4 mg/mL fosfatnog pufera, pH 5 do 8 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 4% do oko 16% vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.14% natrijum fosfatnog pufera, pH 5 do 8 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 40 mg/mL do oko 160 mg/mL vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.25 mg/mL boratnog pufera, pH 6 do 9 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 4% do oko 16% vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.023% boratnog pufera pH 6 do 9 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 40 mg/ml do oko 160 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.75 mg/ml glicinskog pufera, pH 6 do 9 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 4% do oko 16% vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.069% glicinskog pufera pH 6 do 9 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 40 mg/ml do oko 160 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 1.21 mg/ml tris(hidroksimetil)aminometan (trometamin) pufera, pH 6 do 9 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 4% do oko 16% vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.11% tris(hidroksimetil)aminometanskog (trometamin) pufera pH 6 do 9 i vode.
[0121] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U jednom aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 80 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 1.4 mg/ml natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 8% vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.14% natrijum fosfata, pH 6.5.
[0122] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.004 M borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U jednom aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 80 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.25 mg/ml borne kiseline, pH 8.6-8.8 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 8% vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.023% borne kiseline, pH 8.6-8.8.
[0123] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U jednom aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 80 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.75 mg/ml do oko 3.8 mg/ml glicina, pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 8% vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.069% do oko 0.35% glicina, pH 8.5-8.9.
[0124] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M do oko 0.05 M tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9, i vodu. U jednom aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 80 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 1.2 mg/ml do oko 3.6 mg/ml tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9 i vodu. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija sadrži oko 8% vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.1% do oko 0.33% tris(hidroksimetil)aminometana (trometamina), pH 8.5-8.9.
[0125] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži vodeni rastvor natrijum tiosulfata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0126] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži vodeni rastvor natrijum tiosulfata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih pufera. U jednom aspektu, pH vrednost farmaceutske kompozicije je između 4 i 8. U sledećem aspektu, pH vrednost farmaceutske kompozicije je između 5 i 7. U sledećem aspektu, pH vrednost farmaceutske kompozicije je između 6 i 7. U sledećem aspektu, pH vrednost farmaceutske kompozicije je između 6 i 8. U sledećem aspektu, pH vrednost farmaceutske kompozicije je oko 6. U sledećem aspektu, pH vrednost farmaceutske kompozicije je oko 6.5. U sledećem aspektu, pH vrednost farmaceutske kompozicije je oko 7. U sledećem aspektu, pH vrednost farmaceutske kompozicije je oko 7.5.
[0127] Sledeći primer opisan ovde je farmaceutska kompozicija koja sadrži vodeni rastvor natrijum tiosulfata, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih pufera i jednu ili više soli. U jednom aspektu, jedna ili više soli sadrže natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, natrijum sulfat, kalijum sulfat, magnezijum sulfat, kalcijum sulfat, amonijum hlorid, amonijum karbonat, amonijum fosfat, amonijum sulfat, kalijum citrat, kalijum fosfat, kalijum laktat, natrijum acetat, natrijum citrat, natrijum laktat, natrijum fosfat, između ostalih. U jednom aspektu, koncentracija jedne ili više soli je od oko 0.001 M do oko 0.5 M. U sledećem aspektu, koncentracija jedne ili više soli je oko 0.001 M, oko 0.005 M, oko 0.01 M, oko 0.05 M, oko 0.1 M, oko 0.2 M ili oko 0.5 M. U jednom aspektu, koncentracija jedne ili više soli je od oko 0.05 M do oko 0.2 M.
[0128] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija koja sadrži vodeni rastvor od oko 0.2 M do oko 2 M natrijum tiosulfata, oko 0.001 M do oko 0.05 M farmaceutski prihvatljivog pufera i oko 0.005 M do oko 0.05 M farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima pH vrednost od oko 6 do 8. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1 M natrijum tiosulfata, oko 0.05 M farmaceutski prihvatljivog pufera i oko 0.05 M farmaceutski prihvatljive soli, i pH vrednost od oko 6 do 8.
[0129] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija natrijum tiosulfata koja u suštini ne sadrži boratne jone. U jednom aspektu, kompozicija natrijum tiosulfata sadrži manje od 1%, manje od 0.5%, manje od 0.2%, manje od 0.1%, manje od 0.05% ili manje od 0.001% boratnih jona. U jednom aspektu, kompozicija natrijum tiosulfata sadrži fosfatne jone umesto boratnih jona.
[0130] Sledeći primer je postupak proizvodnje farmaceutske formulacije natrijum tiosulfata. U jednom primeru, takva kompozicija se priprema: (i) kombinovanjem natrijum tiosulfata sa rastvaračem i izborno, jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; (ii) prenošenjem pojedinačnih ili više doza tečnosti ili suspenzije u odgovarajuće posude; i (iii) zatvaranjem posuda. U jednom aspektu, tečnost ili suspenzija se filtrira i/ili steriliše pre ili posle prenošenja u odgovarajuće posude. U jednom aspektu, posuda je bočica za injekcije ili špric.
[0131] Jedan primer je postupak za pripremu formulacije koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat, koji sadrži kombinovanje anhidrovanog natrijum sulfata sa jednim ili više pufera i rastvaračem. Postupak dalje sadrži podešavanje pH vrednosti farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama. U jednom aspektu, pufer je natrijum fosfat, a kiselina i baza su hlorovodonična kiselina i natrijum hidroksid. Postupak dalje sadrži filtriranje rastvora i prebacivanje rastvora u odgovarajuće posude, zatvaranje posuda i sterilizaciju formulacije. U jednom aspektu, formulacija se sterilizuje filtracijom i autoklaviranjem.
[0132] Sledeći primer je formulacija koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat pripremljena postupkom opisanim ovde. Sledeći primer je način za pripremu formulacije koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat.
[0133] Sledeći ovde opisani primer je farmaceutska kompozicija STS formulacija opisanih ovde. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže jedan ili više pomoćnih sastojaka, kao što su:
(i) Puferujuća sredstva: fiziološki tolerisani puferi za održavanje pH vrednosti u željenom opsegu, kao što su natrijum-fosfat, bikarbonat, sukcinat, histidin, citrat i acetat, sulfat, nitrat, hlorid, piruvat. Antacidi kao što je Mg(OH)2ili ZnCO3takođe se može koristiti. Puferski kapacitet se može podesiti kako bi se uskladio sa uslovima koji su najosetljiviji na stabilnost pH vrednosti.
(ii) Modifikatori izotoničnosti: za minimiziranje bola koji može nastati usled oštećenja ćelija usled razlika u osmotskom pritisku na mestu injekcije. Glicerin i natrijum hlorid su primeri. Efikasne koncentracije se mogu odrediti osmometrijom koristeći pretpostavljenu osmolalnost od 285-315 mOsmol/kg za serum.
(iii) Konzervansi i/ili antimikrobna sredstva: višedozni parenteralni preparati mogu zahtevati dodavanje konzervansa u dovoljnoj koncentraciji da bi se smanjio rizik od infekcije ispitanika posle injekcije, a utvrđeni su i odgovarajući regulatorni zahtevi. Tipični konzervansi uključuju m-krezol, fenol, metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, hlorobutanol, benzil alkohol, fenilmerkurin nitrat, timerosol, sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, benzojevu kiselinu, hlorokrezol i benzalkonijum hlorid.
(iv) Stabilizatori: Stabilizacija se postiže jačanjem sila stabilizacije proteina, destabilizacijom denaturisanog stanja ili direktnim vezivanjem ekscipijenasa za protein. Stabilizatori mogu biti aminokiseline kao što su alanin, arginin, asparaginska kiselina, glicin, histidin, lizin, prolin, šećeri kao što su glukoza, saharoza, trehaloza, polioli kao što su glicerol, manitol, sorbitol, soli kao što su kalijum fosfat, natrijum sulfat, helatirajuća sredstva kao što su EDTA, heksafosfat, ligandi kao što su dvovalentni metalni joni (cink, kalcijum, itd.), druge soli ili organski molekuli kao što su fenolni derivati. Pored toga, mogu se koristiti oligomeri ili polimeri kao što su ciklodekstrini, dekstran, dendrimeri, polietilen glikol, polivinilpirolidon, protamin ili humani serumski albumin.
(v) Sredstva protiv adsorpcije: Uglavnom se koriste jonski ili jonsko-jonski surfaktanti ili drugi proteini ili rastvorljivi polimeri za kompetitivno oblaganje ili adsorpciju na unutrašnju površinu posude sa kompozicijom, npr. poloksamer (Pluronic F-68), PEG dodecil etar (Brij 35), polisorbat 20 i 80, dekstran, polietilen glikol, PEG-polihistidin, BSA i HSA i želatini. Izabrana koncentracija i vrsta ekscipijensa zavise od efekta koji treba izbeći, ali tipično se monosloj surfaktanta formira na granici neposredno iznad CMC vrednosti.
(vi) Liofilizacija ili krioprotektanti: Tokom liofilizacije ili sušenja raspršivanjem, ekscipijensi mogu da neutrališu destabilizujuće efekte izazvane kidanjem vodoničnih veza i uklanjanjem vode. U tu svrhu mogu se koristiti šećeri i polioli, ali odgovarajući pozitivni efekti su primećeni i kod surfaktanata, aminokiselina, nevodenih rastvarača i drugih peptida. Trehaloza je posebno efikasna u smanjenju agregacije izazvane vlagom, a takođe poboljšava termičku stabilnost potencijalno uzrokovanu izlaganjem hidrofobnih grupa proteina vodi. Manitol i saharoza se takođe mogu koristiti, bilo kao jedini lio/krioprotektant ili u kombinaciji jedni sa drugima, gde je poznato da veći odnosi manitola ili saharoze poboljšavaju fizičku stabilnost liofilizovanog kolača. Manitol se takođe može kombinovati sa trehalozom. Trehaloza se takođe može kombinovati sa sorbitolom ili se sorbitol može koristiti kao jedino zaštitno sredstvo. Skrob ili derivati skroba se takođe mogu koristiti.
(vii) Sredstva za zaštitu od oksidacije: antioksidansi kao što su askorbinska kiselina, ektoin, metionin, glutation, monotioglicerol, morin, polietilenimin (PEI), propil galat, vitamin E, helatirajuća sredstva kao što su limunska kiselina, EDTA, heksafosfat, tioglikolna kiselina.
(viii) Viskozifikatori ili pojačivači viskoznosti: usporavaju taloženje čestica u bočici i špricu i koriste se kako bi se olakšalo mešanje i resuspendovanje čestica i kako bi se suspenzija lakše ubrizgala (tj. mala sila na klip šprica). Pogodni viskozifikatori ili pojačivači viskoznosti su, na primer, karbomerni viskozifikatori poput Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivati celuloze poput hidroksipropilmetilceluloze (hipromeloza, HPMC) ili dietilaminoetil celuloze (DEAE ili DEAE-C), koloidni magnezijum silikat (Veegum) ili natrijum silikat, hidroksiapatitni gel, trikalcijum fosfatni gel, ksantani, karagenani poput Satiagum UTC 30, alifatične poli(hidroksi kiseline), kao što su poli(D,L- ili L-mlečna kiselina) (PLA) i poli(glikolna kiselina) (PGA) i njihovi kopolimeri (PLGA), terpolimeri D,L-laktida, glikolida i kaprolaktona, poloksameri, hidrofilni poli(oksietilen) blokovi i hidrofobni poli(oksipropilen) blokovi za formiranje tribloka poli(oksietilen)-poli(oksipropilen)-poli(oksietilen) (npr. Pluronic<™>), polietestarski kopolimer, kao što je kopolimer polietilen glikol tereftalat/polibutilen tereftalat, saharoza acetat izobutirat (SAIB), dekstran ili njegovi derivati, kombinacije dekstrana i PEG, polidimetilsiloksan, kolagen, hitosan, polivinil alkohol (PVA) i derivati, polialkilimidi, poli(akrilamid-ko-dijalildimetil amonijum (DADMA)), polivinilpirolidon (PVP), glikozaminoglikani (GAG) kao što su dermatan sulfat, hondroitin sulfat, keratan sulfat, heparin, heparan sulfat, hijaluronan, ABA triblok ili AB blok kopolimeri sastavljeni od hidrofobnih A-blokova, kao što su polilaktid (PLA) ili poli(laktid-ko-glikolid) (PLGA), i hidrofilnih B-blokova, kao što su polietilen glikol (PEG) ili polivinil pirolidon. Takvi blok kopolimeri, kao i gore pomenuti poloksameri, mogu pokazivati ponašanje obrnute termičke želatinizacije (tečno stanje na sobnoj temperaturi radi lakše primene i stanje gela iznad temperature sol-gel prelaza na telesnoj temperaturi nakon injekcije).
(ix) Difuziona sredstva: modifikuju propustljivost vezivnog tkiva kroz hidrolizu komponenti ekstracelularnog matriksa u intersticijalnom prostoru kao što je, ali ne ograničavajući se na, hijaluronska kiselina, polisaharid koji se nalazi u intercelularnom prostoru vezivnog tkiva. Sredstvo za širenje kao što je, ali ne ograničavajući se na, hijaluronidaza privremeno smanjuje viskoznost ekstracelularnog matriksa i podstiče difuziju ubrizganih lekova.
(x) Ostala pomoćna sredstva: kao što su sredstva za vlaženje, modifikatori viskoznosti, antibiotici, hijaluronidaza. Kiseline i baze kao što su hlorovodonična kiselina i natrijum hidroksid su pomoćna sredstva neophodna za podešavanje pH vrednosti tokom proizvodnje.
Gore navedena lista nije namenjena da bude iscrpljujuća, već samo reprezentativna za klase pomoćnih supstanci i posebne pomoćne supstance koje se mogu koristiti u farmaceutskoj industriji kao što je ovde opisano.
[0134] STS formulacija može biti obezbeđena kao tečnost, suspenzija ili kao suva kompozicija.
[0135] U jednom primeru, STS formulacija je sterilna tečna kompozicija. Formulacija se može primenjivati intravenski direktnom venipunkcijom ili korišćenjem intravenske linije.
[0136] U jednom primeru, farmaceutska kompozicija je sterilni rastvor.
[0137] U sledećem primeru, STS formulacija je suva kompozicija. Pogodni postupci sušenja su, na primer, sušenje raspršivanjem i liofilizacija (sušenje zamrzavanjem). U jednom aspektu, STS formulacija se priprema kao rastvor, a zatim suši liofilizacijom. U sledećem aspektu, STS formulacija se priprema kao suva kompozicija koja se rekonstituiše neposredno pre upotrebe sa sterilnom vodom za injekcije, a zatim se primenjuje intravenski direktnom venipunkcijom ili korišćenjem intravenske linije.
[0138] U sledećem primeru, kompozicija je suva ili liofilizovana kompozicija koji se može rekonstituisati sterilnom vodom za injekcije, pomoću PBS, fiziološkim rastvorom ili drugim sterilnim, parenteralno kompatibilnim rastvorom da bi se dobio rastvor pogodan za injekcije. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 20 mg do 32 g anhidrovanog natrijum tiosulfata. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 98 masenih % anhidrovanog natrijum tiosulfata. U jednom aspektu, kompozicija sadrži oko 1% do 2 masenih % jednog ili više pufera. Posle dodavanja određene količine sterilne vode za injekcije, rekonstituisana suva ili liofilizovana kompozicija sadrži oko 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, oko 0.01 M natrijum fosfata, pH 6.5 i vodu.
[0139] Farmaceutske kompozicije pogodne za primenu putem injekcije uključuju sterilne vodene rastvore, suspenzije ili disperzije i sterilne praškove ili liofilizate za improvizovanu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija.
[0140] Za intravensku primenu, pogodni rastvarači uključuju sterilnu vodu za injekcije, fosfatno puferovani fiziološki rastvor (PBS), fiziološki rastvor ili Ringerov rastvor. U svim primerima, kompozicija treba da bude sterilna i tečna u meri u kojoj se lako može špricati. Poželjne farmaceutske formulacije su stabilne u uslovima proizvodnje i skladištenja i moraju se zaštititi od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Generalno, relevantni rastvarač ili nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, pufere, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično) i njihove pogodne smeše. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, askorbinskom kiselinom, timerosalom i slično. U mnogim primerima, biće poželjno uključiti izotonična sredstva, na primer, šećere, polialkohole kao što je manitol, aminokiseline, sorbitol, natrijum hlorid ili njihove kombinacije u kompoziciji.
[0141] Određene kompozicije za injekcije su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, a supozitorije se poželjno pripremaju od masnih emulzija ili suspenzija. Navedene kompozicije mogu biti sterilizovane i/ili sadržati ađuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, kvasci ili emulgatori, stimulatori rastvora, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Pored toga, mogu sadržati i druge terapeutski korisne supstance. Navedene kompozicije se pripremaju prema konvencionalnim postupcima mešanja, granulacije ili oblaganja, respektivno, i mogu sadržati oko 0.1-75%, ili sadržati oko 1-50% aktivnog sastojka. U jednom ovde opisanom primeru, kompozicija sadrži oko 7.5% aktivnog sastojka, vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata. Kao suva kompozicija pogodna za rekonstituciju, kompozicija može sadržati do 98% natrijum tiosulfata.
[0142] Sterilni rastvori ili suspenzije za injekcije mogu se pripremiti ugradnjom natrijum tiosulfata u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim ili kombinacijom sastojaka, po potrebi, nakon čega sledi filtracija i/ili sterilizacija. Generalno, rastvori ili suspenzije se pripremaju ugradnjom aktivnog jedinjenja u sterilni nosač kao što je sterilna voda ili PBS i bilo koji ekscipijens. U jednom aspektu, sterilizacija se postiže autoklaviranjem konačne formulacije u bočici za injekcije. U primeru sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, poželjni postupci pripreme su vakuumsko sušenje i liofilizacija, što daje prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni ekscipijens iz prethodno sterilno filtriranog rastvora.
[0143] Takođe su moguća sredstva za transmukoznu ili transdermalnu primenu. Pogodne kompozicije za transdermalnu primenu uključuju efikasnu količinu biološki aktivnog sredstva sa odgovarajućim nosačem. Nosači pogodni za transdermalnu isporuku uključuju apsorbujuće farmakološki prihvatljive rastvarače koji pomažu prolazu kroz kožu domaćina. Na primer, transdermalni uređaji su u obliku zavoja koji sadrži element za podlogu, rezervoar koji sadrži jedinjenje izborno sa nosačima, izborno barijeru koja kontroliše brzinu isporuke jedinjenja na kožu domaćina kontrolisanom i unapred određenom brzinom tokom dužeg vremenskog perioda i sredstva za pričvršćivanje uređaja za kožu.
[0144] Pogodne kompozicije za lokalnu primenu, npr. na kožu, oči ili zglobove, uključuju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije za prskanje, npr. za isporuku aerosolom ili slično. Takvi sistemi za lokalnu primenu biće posebno pogodni za dermalnu primenu. Stoga su posebno pogodni za upotrebu u lokalnim, uključujući kozmetičke, formulacijama koje su dobro poznate u struci. Takvi mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, sredstva za poboljšanje toničnosti, pufere ili konzervanse.
[0145] Kako se ovde koristi, lokalna primena može se odnositi i na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Mogu se pogodno isporučiti u obliku suvog praha (bilo samostalno, kao smeša, na primer suva mešavina sa laktozom, ili čestica mešanih komponenti, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora za suvi prah ili u obliku aerosolnog spreja iz posude pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe odgovarajućeg pogonskog goriva.
[0146] Ovde su takođe opisane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže jedno ili više sredstava koja smanjuju brzinu kojom će se kompozicije opisane ovde kao aktivni sastojci razgraditi. Takva sredstva, koja se ovde nazivaju „stabilizatorima“, uključuju, ali nisu ograničena na, antioksidante kao što je askorbinska kiselina, puferi za pH, soli, šećeri itd.
[0147] Sledeći primer opisan ovde je farmaceutska kompozicija koja sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat. U jednom aspektu, kompozicija sadrži bilo koju od formulacija prikazanih u tabelama ili primerima opisanim ovde. Bilo koja od komponenti u formulacijama opisanim ovde, prikazanim u tabelama ili ilustrovanim u primerima može se povećati, smanjiti, kombinovati, zameniti ili izostaviti da bi se dobila formulacija koja sadrži oko 100 težinskih %.
[0148] Efikasna količina aktivnog farmaceutskog sastojka koja će se terapeutski primenjivati zavisiće, na primer, od terapeutskog konteksta i ciljeva. Osoba koja je stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da će odgovarajući nivoi doziranja za lečenje varirati u zavisnosti, delimično, od koncentracije STS formulacije, režima doziranja za koji se STS formulacija koristi, načina primene i veličine subjekta (telesne težine ili površine tela) i stanja (starosti i opšteg zdravstvenog stanja) pacijenta. Shodno tome, lekar može titrirati dozu i modifikovati način primene kako bi se postigao optimalni terapeutski efekat.
[0149] Učestalost doziranja zavisiće od farmakokinetičkih parametara terapeutskog sredstva uključenog u STS formulaciju koja se koristi. Kompozicija se može primenjivati kao jedna doza, kao dve ili više doza (koje mogu, ali i ne moraju da sadrže istu količinu željenog molekula) tokom vremena, ili kao kontinuirana infuzija putem uređaja za implantaciju ili katetera. Dalje preciziranje odgovarajuće doze rutinski vrše stručnjaci u ovoj oblasti i ulazi u domen zadataka koje rutinski obavljaju. Odgovarajuće doze mogu se utvrditi korišćenjem odgovarajućih podataka o dozi i odgovoru.
[0150] Natrijum tiosulfat se može primenjivati, na primer, 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× ili čak više puta dnevno. Jedna ili više doza mogu se primenjivati, na primer, tokom 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dana ili čak duže. Jedna ili više doza mogu se primenjivati, na primer, tokom 1, 2, 3, 4 nedelje ili čak duže. Jedna ili više doza mogu se primenjivati, na primer, tokom 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 4 godine, 5 godina, tokom 5 godina, decenije, više decenija ili čak duže. Jedna ili više doza mogu se primenjivati u redovnim intervalima dok subjektu ili subjektu kome je to potrebno, ne bude potrebno lečenje, profilaksa ili ublažavanje ototoksičnosti.
[0151] U jednom primeru, farmaceutska kompozicija opisana ovde se primenjuje u jednoj ili više doza istovremeno. Na primer, dve ili više identičnih doza se primenjuju istovremeno. U sledećem primeru, dve ili više različitih doza se primenjuju istovremeno. Takve dvostruke ili različite istovremene doze mogu se koristiti za obezbeđivanje efikasne količine farmaceutske kompozicije subjektu kome je to potrebno.
[0152] U sledećem primeru, farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu se koristiti za lečenje, sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje početka, ublažavanje, smanjenje simptoma ili profilaksu ototoksičnosti.
[0153] U jednom primeru, STS formulacija je dovoljno dozirana u kompoziciji da obezbedi terapeutski efikasne količine natrijum tiosulfata u jednoj primeni. U jednom aspektu, jedna primena STS formulacije je dovoljna za oko 1 dan, oko 2 dana, oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 1 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 4 nedelje, jedan mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 6 meseci, 9 meseci, jednu godinu, 2 godine, 3 godine, 4 godine, ili čak i duže.
[0154] Izrazi i termini „može se primeniti injekcijom“, „injektabilan“ ili „injektabilnost“ odnose se na kombinaciju faktora kao što su određena sila primenjena na klip šprica koji sadrži STS formulacije opisane ovde rastvorene u tečnosti određene koncentracije (tež./v) i određene temperature, igla datog unutrašnjeg prečnika povezana sa izlazom takvog šprica i vreme potrebno za istiskivanje određene zapremine STS formulacija iz šprica kroz iglu.
[0155] U jednom primeru, STS formulacija se obezbeđuje kao pojedinačna doza, što znači da posuda u kojoj se isporučuje sadrži jednu farmaceutsku dozu.
[0156] U sledećem primeru, kompozicija je obezbeđena kao kompozicija za višestruke doze, što znači da sadrži više od jedne terapeutske doze. Poželjno je da kompozicija za višestruke doze sadrži najmanje 2 doze. Takve STS formulacije za višestruke doze mogu se koristiti za različite subjekte kojima je to potrebno ili su namenjene za upotrebu kod jednog subjekta, pri čemu se preostale doze čuvaju nakon primene prve doze dok ne budu potrebne.
[0157] U sledećem primeru, STS formulacija se nalazi u jednom ili više kontejnera. Za tečne ili suspenzione kompozicije, kontejner je poželjno špric sa jednom komorom. Za suve kompozicije, poželjno je da kontejner bude špric sa dve komore. Suva kompozicija se nalazi u prvoj komori šprica sa dve komore, a rastvor za rekonstituciju se nalazi u drugoj komori šprica sa dve komore.
[0158] Pre primene suve STS formulacije na subjekta kome je to potrebno, suva kompozicija se rekonstituiše. Rekonstitucija se može odvijati u kontejneru u kojem se nalazi suva STS formulacija, kao što je bočica, špric, dvokomorni špric, ampula ili kertridž. Rekonstitucija se vrši dodavanjem unapred definisane količine rastvora za rekonstituciju u suvu kompoziciju. Rastvori za rekonstituciju su sterilne tečnosti, kao što su voda za injekcije, fosfatno puferovani fiziološki rastvor, izotonični fiziološki rastvor ili drugi puferi, koji mogu sadržati dodatne ekscipijense, kao što su konzervansi i/ili antimikrobna sredstva, kao što su, na primer, benzilalkohol i krezol. Poželjno je da rastvor za rekonstituciju bude sterilna voda za injekcije. Alternativno, rastvor za rekonstituciju je sterilni fosfatno puferovani fiziološki rastvor (PBS) ili fiziološki rastvor.
[0159] Sledeći primer je postupak pripreme rekonstituisane kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu STS formulacije i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, pri čemu postupak sadrži korak dovođenja u kontakt kompozicije sa zapreminom rekonstituisanog nosača. Rekonstituisana STS formulacija se zatim može primeniti injekcijom ili drugim putevima.
[0160] Drugi primer je rekonstituisana kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu STS formulacije, sredstvo za rekonstituciju i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0161] Sledeći primer je prethodno napunjeni špric koji sadrži rastvor ili suspenziju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu STS formulacije i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U jednom aspektu, špric je napunjen sa između oko 0.01 mL i oko 5 mL STS formulacije kao što je ovde opisano. U jednom aspektu, špric je napunjen sa između oko 0.05 mL i oko 5 mL, između oko 1 mL i oko 2 mL, između oko 0.1 mL i oko 0.15 mL, između oko 0.1 mL, oko 0.5 mL, između oko 0.15 mL i oko 0.175 mL, ili oko 0.5 do oko 5 mL. U jednom primeru, špric je napunjen sa 0.165 mL STS formulacije kao što je ovde opisano. U nekim aspektima, špric se puni sa oko 0.01 ml, oko 0.02 ml, oko 0.03 ml, oko 0.04 ml, oko 0.05 ml, oko 0.06 ml, oko 0.07 ml, oko 0.08 ml, oko 0.09 ml, oko 0.1 ml, oko 0.2 ml, oko 0.3 ml, oko 0.4 ml, oko 0.5 ml, oko 0.6 ml, oko 0.7 ml, oko 0.8 ml, oko 0.9 ml, oko 1 ml, oko 1.2 ml, oko 1.5 ml, oko 1.75 ml, oko 2 ml, oko 2.5 ml, oko 3 ml, oko 4 ml ili oko 5 ml STS formulacije kao što je ovde opisano. Špric se često puni sa više nego što je željena doza koja se daje pacijentu, kako bi se uzelo u obzir rasipanje zbog „mrtvog prostora“ unutar šprica i igle. Takođe može postojati unapred određena količina otpada kada lekar napuni špric, tako da je spreman za injektiranje pacijentu.
[0162] U jednom primeru, špric se puni doznom zapreminom (npr. zapreminom leka namenjenog za isporuku pacijentu) između oko 0.01 ml i oko 5 ml, u zavisnosti od načina injekcije (npr. između oko 0.01 ml i oko 0.1 ml, između oko 0.1 ml i oko 0.5 ml, između oko 0.2 ml i oko 2 ml, između oko 0.5 ml i oko 5 ml ili između oko 1 ml i oko 5 ml) STS formulacije kao što je ovde opisana.
[0163] U jednom primeru, kada je kompozicija namenjena za injekciju, špric se puni doznom zapreminom između oko 0.01 ml i oko 5.0 ml rastvora ili suspenzije STS formulacije sa koncentracijom leka od 0.1 mg/ml do 40 mg/ml kao što je ovde opisano. U nekim aspektima, špric se puni sa oko 0.01 ml, oko 0.02 ml, oko 0.03 ml, oko 0.04 ml, oko 0.05 ml, oko 0.06 ml, oko 0.07 ml, oko 0.08 ml, oko 0.09 ml, oko 0.1 ml, oko 0.2 ml, oko 0.3 ml, oko 0.4 ml, oko 0.5 ml, oko 0.6 ml, oko 0.7 ml, oko 0.8 ml, oko 0.9 ml, oko 1 ml, oko 1.2 ml, oko 1.5 ml, oko 1.75 ml, oko 2 ml, oko 2.5 ml, oko 3 ml, oko 4 ml ili oko 5 ml STS formulacije kako je ovde opisana, za isporuku pacijentu kome je to potrebno.
[0164] Izlaz šprica koji sadrži lek može biti reverzibilno zatvoren kako bi se održala sterilnost leka. Ovo zaptivanje se može postići uređajem za zaptivanje koji je poznat u struci, kao što je „luer lock“ ili zaptivač otporan na neovlašćeno otvaranje.
[0165] Drugi primer je komplet koji sadrži jednu ili više bočica ili napunjenih špriceva koji sadrže rastvor ili suspenziju jedne ili više STS formulacija kao što je ovde opisana. U jednom primeru, takav komplet sadrži bočicu ili napunjeni špric koji sadrži STS formulacije kao što su ovde opisane u blister pakovanju ili zatvorenoj foliji. Blister pakovanje ili folija mogu biti sterilni iznutra. U jednom aspektu, bočice ili napunjeni špricevi kao što su ovde opisani mogu se staviti unutar takvih blister pakovanja ili folija pre sterilizacije, na primer, terminalne sterilizacije. Komplet može takođe da sadrži dokumenta koja sadrže informacije o prepisivanju ili uputstva za upotrebu.
[0166] Takav komplet može dalje da sadrži jednu ili više igala za primenu STS formulacija kao što je ovde opisano. Takvi kompleti mogu dalje da sadrže uputstvo za upotrebu, etiketu leka, kontraindikacije, upozorenja ili druge relevantne informacije. Jedan ovde opisani primer je kutija ili pakovanje koje sadrži jednu ili više bočica ili napunjenih špriceva koji sadrže jednu ili više STS formulacija kao što su ovde opisane, smeštenih u blister pakovanju, špric, iglu i opciono dokumenta ili uputstva za primenu, etiketu leka, kontraindikacije, upozorenja ili druge relevantne informacije.
[0167] Za sterilizaciju bočica ili špriceva može se koristiti terminalni postupak sterilizacije, a takav postupak može koristiti poznati postupak kao što je autoklaviranje, etilen oksid ili vodonik-peroksid (H2O2) postupak sterilizacije. Igle koje se koriste sa špricem mogu se sterilisati istim postupkom, kao i kompleti opisani ovde. U jednom aspektu, pakovanje se izlaže autoklaviranju ili sterilizujućem gasu dok spoljašnjost pakovanja ne postane sterilna. Nakon takvog postupka, spoljašnja površina šprica može ostati sterilna (dok je u blister pakovanju) do 6 meseci, 9 meseci, 12 meseci, 15 meseci, 18 meseci, 24 meseca ili duže. Dakle, u jednom primeru, prethodno napunjeni špric kako je ovde opisan (u blister pakovanju) može imati rok trajanja do 6 meseci, 9 meseci, 12 meseci, 15 meseci, 18 meseci, 24 meseca ili čak duže. U jednom primeru, manje od jednog šprica u milion ima detektabilno prisustvo mikroba na spoljašnjosti šprica nakon 18 meseci skladištenja. U jednom aspektu, prethodno napunjeni špric je sterilizovan upotrebom etilen oksida sa nivoom osiguranja sterilnosti od najmanje 10<-6>. U sledećem aspektu, napunjeni špric je sterilisan vodonik-peroksidom sa nivoom osiguranja sterilnosti od najmanje 10<-6>. Značajne količine sterilizujućeg gasa ne bi trebalo da uđu u komoru promenljive zapremine šprica. Termin „značajne količine“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu gasa koja bi izazvala neprihvatljivu modifikaciju rastvora ili suspenzije STS formulacije unutar komore promenljive zapremine. U jednom primeru, postupak sterilizacije uzrokuje ≤10% (poželjno ≤5%, ≤2%, ≤1%, ≤0,5%, ≤0,1%) alkilacije STS formulacije. U jednom primeru, napunjeni špric je sterilisan upotrebom etilen oksida, ali spoljašnja površina šprica ima ≤1 ppm, poželjno ≤0.2 ppm ostatka etilen oksida. U jednom primeru, napunjeni špric je sterilizovan upotrebom vodonik-peroksida, ali spoljašnja površina šprica ima ≤1 ppm, poželjno ≤0.2 ppm ostatka vodonik-peroksida. U sledećem primeru, napunjeni špric je sterilizovan upotrebom etilen oksida, a ukupan ostatak etilen oksida koji se nalazi na spoljašnjoj strani šprica i unutar blister pakovanja je ≤0.1 mg. U sledećem primeru, napunjeni špric je sterilizovan vodonik-peroksidom, a ukupni ostatak vodonik-peroksida pronađen na spoljašnjoj strani šprica i unutar blister pakovanja je ≤0.1 mg.
[0168] Sledeći ovde opisani primer je komplet koji sadrži natrijum tiosulfat za primenu na subjekta. Za tečne i suspenzione kompozicije, a kada je uređaj za primenu jednostavno hipodermični špric, komplet može da sadrži špric, iglu i posudu koja sadrži STS formulaciju za upotrebu sa špricem. U primeru suve kompozicije, posuda može imati jednu komoru koja sadrži suvu STS kompoziciju i drugu komoru koja sadrži rastvor za rekonstituciju. U jednom primeru, uređaj za injekciju je hipodermični špric prilagođen tako da posuda sa STS formulacijom može da se poveže sa uređajem za injekciju tako da tečnost, suspenzija ili rekonstituisana suva kompozicija u posudi bude u fluidnoj vezi sa izlazom uređaja za injekciju. Primeri uređaja za primenu uključuju, ali nisu ograničeni na, hipodermijske špriceve i uređaje za injekciju u obliku olovke.
[0169] Sledeći primer sadrži komplet koji sadrži iglu i posudu koja sadrži kompoziciju STS formulacije i izborno dodatno sadrži rastvor za rekonstituciju, pri čemu je posuda prilagođena za upotrebu sa iglom. U jednom aspektu, posuda je prethodno napunjeni špric. U sledećem aspektu, posuda je dvokomorni špric. U sledećem aspektu, STS formulacija je obezbeđena kao liofilizat u zatvorenoj bočici, a rastvor za rekonstituciju je obezbeđen u drugoj posudi kao što je zatvorena bočica ili prethodno napunjeni špric. Odgovarajuća zapremina rastvora za rekonstituciju se koristi za resuspendovanje liofilizata. U sledećem aspektu, komplet sadrži uputstva, etikete ili drugi pisani materijal.
[0170] Sledeći primer je kertridž koji sadrži ovde opisanu kompoziciju za upotrebu sa uređajem za injekciju u obliku olovke. Kertridž može da sadrži jednu dozu ili više doza STS formulacije.
[0171] U sledećem primeru, jedna ili više STS formulacija se primenjuju istovremeno, pri čemu svaka STS formulacija ima ili odvojene ili srodne biološke aktivnosti.
[0172] U alternativnom primeru, STS formulacija se kombinuje sa drugim biološki aktivnim jedinjenjem na takav način da se STS formulacija prvo primenjuje na subjekta kome je to potrebno, a zatim se primenjuje drugo jedinjenje. Alternativno, kompozicija STS formulacije se primenjuje na subjekta kome je to potrebno nakon što je na istog subjekta primenjeno drugo jedinjenje.
[0173] Sledeći ovde opisani primer je postupak za smanjenje ototoksičnosti kod pacijenata (npr. pedijatrijskih pacijenata) koji imaju kancer i koji primaju hemoterapeutik na bazi platine za lečenje kancera. Postupci uključuju primenu efikasne količine STS na pacijenta. U jednom aspektu, STS sadrži jednu ili više STS formulacija opisanih ovde. Utvrđeno je da STS značajno smanjuje rizik od ototoksičnosti, posebno kod pedijatrijskih pacijenata. Stoga, jedan ovde opisan primer je postupak za smanjenje ototoksičnosti kod pedijatrijskog pacijenta koji ima kancer i prima hemoterapeutik na bazi platine, koji sadrži primenu efikasne količine STS na pedijatrijskog pacijenta. U nekim aspektima, pedijatrijski pacijent je već doživeo ototoksičnost, a primena STS smanjuje količinu buduće ototoksičnosti koju će doživeti pedijatrijski pacijent.
[0174] Rizik da pedijatrijski pacijent ima detektabilnu ototoksičnost, na primer, gubitak sluha meren Brokovom skalom od ≥1, značajno je smanjen lečenjem sa STS nakon primene hemoterapeutika na bazi cisplatina. Rizik od ototoksičnosti je relevantan za pedijatrijskog pacijenta koji ne prima STS. Stoga, u nekim primerima, verovatnoća da pedijatrijski pacijent doživi bilo kakvu ototoksičnost smanjuje se primenom STS za oko 10% do oko 100%, oko 30% do oko 90% ili oko 40% do oko 70%, uključujući svaki ceo broj unutar navedenih opsega. U nekim primerima, rizik da pedijatrijski pacijent doživi bilo kakvu ototoksičnost smanjuje se primenom STS za oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili čak oko 100%. U nekim aspektima, rizik od ototoksičnosti kod pedijatrijskog pacijenta prema kriterijumima za gubitak sluha definisanim od strane ASHA je oko 50%.
[0175] Slično tome, lečenje pedijatrijskog pacijenta sa STS može dodatno smanjiti dugoročnu ototoksičnost kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju kancer i primaju hemoterapeutik na bazi platine. Poznato je da nakon lečenja sa STS, pedijatrijski pacijenti mogu pokazivati ototoksičnost nedeljama, mesecima ili čak godinama nakon uzastopnog lečenja hemoterapeutikom na bazi platine. Stoga, još jedan primer opisan ovde je postupak smanjenja dugoročne ototoksičnosti kod pedijatrijskog pacijenta koji ima kancer i prima hemoterapeutik na bazi platine, koji sadrži primenu efikasne količine natrijum tiosulfata na pedijatrijskog pacijenta.
[0176] Kao što je gore opisano, smatra se da hemoterapeutska sredstva na bazi platine, kao što je cisplatin, imaju ototoksične efekte koncentrovanjem se u ušnoj šupljini pacijenta (npr. pedijatrijskog pacijenta). Dalje se ovde razmatra da STS može smanjiti količinu hemoterapeutskog sredstva na bazi platine u ušnoj šupljini vezivanjem za sredstvo i smanjenjem njegove akumulacije u ušnoj šupljini. Sledeći ovde opisani primer je postupak smanjenja koncentracije cisplatina u ušnoj šupljini pedijatrijskog pacijenta koji ima kancer i prima hemoterapeutsko sredstvo na bazi platine, koji sadrži primenu efikasne količine natrijum tiosulfata na pedijatrijskog pacijenta. U nekim aspektima, koncentracija cisplatina u ušnoj šupljini je smanjena za oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 100% u poređenju sa pedijatrijskim pacijentom koji prima hemoterapeutsko sredstvo na bazi platine, a ne prima STS. U nekim aspektima, koncentracija cisplatina nije detektovana u ušnoj šupljini. U nekim aspektima, pacijent na koga je primenjen STS je manje podložan ototoksičnosti jer je količina hemoterapeutika na bazi platine u ušnoj šupljini smanjena. Postupci za detekciju cisplatina u ušnoj šupljini uključuju ekstrakciju uzorka iz ušne šupljine i merenje količine cisplatina prisutnog u uzorku, na primer, putem visokoefikasne tečne hromatografije (HPLC) ili drugih postupaka poznatih u struci.
[0177] Ovde opisani postupci su takođe korisni za sprečavanje ili inhibiranje ototoksičnosti kod pedijatrijskog pacijenta koji ima kancer i koji prima hemoterapeutik na bazi platine za lečenje kancera. Utvrđeno je da su pedijatrijski pacijenti posebno podložni ototoksičnosti i da profilaktičko lečenje pedijatrijskog pacijenta može smanjiti ototoksičnost kod pedijatrijskog pacijenta. Stoga, drugi ovde opisani primer je postupak profilaktičkog lečenja pedijatrijskog pacijenta koji ima kancer i prima hemoterapeutik na bazi platine sa efikasnom količinom STS, pri čemu lečenje smanjuje verovatnoću da pedijatrijski pacijent razvije ototoksičnost.
[0178] Utvrđeno je da određene genetske varijacije mogu izazvati povećanu verovatnoću ototoksičnosti kod pedijatrijskog pacijenta i težinu ototoksičnosti kod pacijenta. Pokazalo se da geni TPMT, KOMT, i ABCC3 pedijatrijske pacijente izlažu većem riziku od ototoksičnosti. Videti Ross et al., "Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy," Nat. Genet. 41: 1345-1349 (2009); Pussegoda et al., "Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants is highly associated with cisplatininduced hearing loss in children," Clin. Pharmacol. Ther. 94: 243-251 (2013). Pored toga, nedavno je pokazano da je polimorfizam jednog nukleotida u ACYP2 genu na lokusu rs1872328 povezan sa ototoksičnošću zasnovanom na cisplatinu. Videti Xu, K. et al., "Common variants in ACYP2 influence susceptibility to cisplatin-induced hearing loss," Nat. Genet. 47(3): 263-266 (2015). Stoga se u nekim primerima kod pedijatrijskog pacijenta koji prima hemoterapeutiku na bazi cisplatina identifikuje visok rizik od genetske varijacije u jednom ili više gena. TPMT, KOMT, ABCC3, i ACYP2 i tretirani sa STS kako bi se smanjila verovatnoća, sprečila, inhibirala ili lečila ototoksičnost.
[0179] U nekim ovde opisanim primerima, pedijatrijski pacijent ima kancer i prima hemoterapeutik na bazi platine. U nekim drugim primerima, pedijatrijski pacijent još uvek nema dijagnostikovan kancer, ali se leči hemoterapeutikom na bazi platine. Očekivalo bi se da će bilo koji lek na bazi platine biti apsorbovan pomoću STS i smanjiti ototoksičnost. Stoga, u nekim primerima, hemoterapeutik na bazi platine sadrži cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, nedaplatin, triplatin tetranitrat, fenantriplatin, pikoplatin i satraplatin. U nekim aspektima, hemoterapeutik na bazi platine je cisplatin.
[0180] Količinu hemoterapeutika na bazi platine koju pedijatrijski pacijent prima određuje lekar koji leči pacijenta, vrsta bolesti ili kancera koji se leči i starost ili težina pedijatrijskog pacijenta. U nekim aspektima, količina hemoterapeutika na bazi platine (npr. cisplatin) po ciklusu primene je od oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg, uključujući svaki ceo broj unutar navedenog opsega. U nekim aspektima, količina hemoterapeutika na bazi platine (npr. cisplatin) po ciklusu primene je oko 10 mg/m² do oko 300 mg/m², 10 mg/m² do oko 100 mg/m², ili oko 40 mg/m² do oko 80 mg/m², uključujući svaki ceo broj unutar navedenih opsega.
[0181] Mnogi karcinomi se leče hemoterapeutikom na bazi platine kod pedijatrijskih pacijenata, za šta se može primeniti STS. U nekim aspektima ovde opisanog primera, pedijatrijski pacijent ima kancer koji se leči hemoterapeutikom na bazi platine, posle čega sledi STS, pri čemu je kancer lokalizovan ili diseminovan. U nekim aspektima, kancer je kancer niskog, srednjeg ili visokog rizika (npr. metastatski). U nekim aspektima, kancer je niskog ili srednjeg rizika. U nekim aspektima, kancer koji se leči hemoterapeutikom na bazi platine je lokalizovan i nije diseminovan ili metastatski. Neograničavajući i primeri kancera koji se mogu lečiti hemoterapeutikom na bazi platine, nakon čega sledi STS, sadrže tumore germinativnih ćelija (npr. kancer testisa ili kancer jajnika), hepatoblastom, meduloblastom, neuroblastom i osteosarkom. U nekim aspektima, pedijatrijski pacijent ima kancer hepatoblastom i leči se hemoterapeutikom na bazi platine i STS. U nekim aspektima, pedijatrijski pacijent ima kancer hepatoblastom niskog ili srednjeg rizika i leči se hemoterapeutikom na bazi platine i STS.
[0182] U nekim primerima, STS se primenjuje kod pedijatrijskog pacijenta koji prima lečenje hemoterapeutikom na bazi platine pre, istovremeno sa ili nakon primene hemoterapeutika na bazi platine. U nekim aspektima, STS se primenjuje 0 minuta ili oko 5 minuta do oko 96 sati posle primene hemoterapeutika na bazi platine, uključujući svaki ceo broj vremena unutar navedenog opsega. U nekim aspektima, STS se primenjuje oko 30 minuta do oko 24 sata, oko 1 sata do oko 24 sata, oko 1 do oko 12 sati, oko 1 sata do oko 8 sati ili oko 4 sata do oko 7 sati nakon primene hemoterapeutika na bazi platine, uključujući svaki ceo broj vremena unutar navedenih opsega. U jednom aspektu, STS se primenjuje oko 6 sati posle primene hemoterapeutika na bazi platine.
[0183] Primena STS može se izvršiti na bilo koji način koji je poznat za primenu STS. Na primer, STS se može primeniti parenteralno ili enteralno. Ako se primenjuje parenteralno, STS se može primeniti intravenski (IV), subkutano (SC) ili intramuskularno (IM). Enteralna primena uključuje oralnu, sublingvalnu ili rektalnu primenu. U jednom primeru, STS se primenjuje intravenski.
[0184] Efikasna količina STS je količina STS koja sprečava, smanjuje ili inhibira ototoksičnost kod pedijatrijskog pacijenta koji prima hemoterapeutik na bazi platine. U nekim primerima, količina primenjenog STS je oko 0.5 g/m<2>do oko 50 g/m<2>, oko 1 g/m<2>do oko 25 g/m<2>ili 15 g/m<2>do oko 25 g/m<2>, uključujući svaki ceo broj unutar navedenih opsega. U nekim primerima, količina primenjenog STS je oko 1 g/m<2>, oko 2 g/m<2>, oko 4 g/m<2>, oko 6 g/m<2>, oko 8 g/m<2>, oko 10 g/m<2>, oko 15 g/m<2>, oko 20 g/m<2>, oko 25 g/m<2>, oko 30 g/m<2>, oko 40 g/m<2>, ili oko 50 g/m<2>. Efikasna količina STS se primenjuje pre, istovremeno sa ili posle svakog ciklusa hemoterapije na bazi platine.
[0185] Neki dodatni primeri opisani ovde su režimi doziranja za lečenje kancera kod pedijatrijskog pacijenta, koji uključuju primenu hemoterapeutika na bazi platine i STS. Jedan primer je režim doziranja za lečenje hepatoblastoma kod pedijatrijskog pacijenta koji uključuje primenu doze od oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg ili oko 10 mg/m² do oko 300 mg/m² po ciklusu hemoterapeutika na bazi platine, uključujući svaki ceo broj unutar navedenog opsega; i takođe primenu oko 5 g/m² do oko 25 g/m² STS po ciklusu hemoterapeutika na bazi platine, uključujući svaki ceo broj unutar navedenih opsega. U jednom aspektu, STS se primenjuje od oko 2 sata do oko 6 sati nakon primene hemoterapeutika na bazi platine, uključujući svaki ceo broj unutar navedenog opsega.
[0186] Merenje ototoksičnosti posle primene hemoterapeutika na bazi platine i STS treba da se sprovede nakon određenog vremenskog perioda nakon poslednjeg tretmana hemoterapeutikom na bazi platine i sa STS. U nekim aspektima, ototoksičnost se meri nakon vremenskog perioda od najmanje 3 dana do oko 3 meseca, 1 nedelje do oko 3 meseca, 1 nedelje do oko 2 meseca ili 1 nedelje do oko 4 nedelje nakon poslednjeg tretmana hemoterapeutikom na bazi platine i STS, uključujući svaki ceo broj u navedenim vremenskim rasponima. U jednom aspektu, ototoksičnost se meri posle vremenskog perioda od najmanje 4 nedelje od poslednjeg tretmana hemoterapeutikom na bazi platine i STS.
[0187] Merenje ototoksičnosti posle primene hemoterapeutika na bazi platine i STS može se sprovoditi više puta i do više godina nakon poslednje primene STS i hemoterapeutika na bazi platine. Audiometrijske metode za merenje gubitka sluha su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti i koriste se zajedno sa različitim skalama za procenu ototoksičnosti. Procena ototoksičnosti omogućava, na primer, procenu bilo koje potencijalne ototoksičnosti ili dugoročnu prevenciju ototoksičnosti pomoću STS. Procena ototoksičnosti može se odrediti jednim ili više kriterijuma poznatih u struci. Na primer, ototoksičnost može uključivati procenu pomoću funkcionalnog indeksa tinitusa, Brokovog ocenjivanja, skale studije Dečje grupe za kancer iz 1996. godine, skale Dečje bolnice u Bostonu, skale koju su dali Chang i Chinosornvatana, kriterijuma Američkog udruženja za govor, jezik i sluh, skale Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje (CTCAE pedijatrijska skala) ili Bostonske skale ototoksičnosti Međunarodnog društva za pedijatrijsku onkologiju ili kombinacije ovih skala. Videti Gurney, et al., "Oncology," J. Clin. Onc. 30(19): 2303-2306 (2012). Merenje funkcije sluha u većini slučajeva treba da se završi pre lečenja ototoksičnim lekom kao što je cisplatin ili drugi hemoterapeutik na bazi platine. Ovo uspostavlja osnovnu meru funkcije sluha sa kojom se mogu uporediti svi potencijalni ototoksični efekti. Stoga se promene sluha ili povećanje ili smanjenje ototoksičnosti izračunavaju u odnosu na osnovne mere pre nego što pacijent primi hemoterapeutik na bazi platine ili natrijum tiosulfat ili oba.
[0188] Brokova skala je definisana na sledeći način: gubitak sluha <40 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0 ili minimalan; gubitak sluha ≥40 dB samo na 8 000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1 ili blagi gubitak sluha; gubitak sluha ≥40 dB na 4000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2 ili umereni gubitak sluha; gubitak sluha ≥40 dB na 2000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3 ili izražen gubitak sluha; ili gubitak sluha ≥40 dB na 1000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 4 ili težak gubitak sluha.
[0189] CTCAE skala se zasniva na sluhu na 1, 2, 3, 4, 6 i 8 kHz. Stepen 1 je pomeranje praga >20 dB na 8 kHZ u najmanje jednom uhu; Stepen 2 je pomeranje praga >20 dB na 4 kHz i više u najmanje jednom uhu; Stepen 3 je gubitak sluha dovoljan da ukazuje na terapijsku intervenciju, uključujući slušne aparate, pomeranje praga >20 dB na 3 kHz i više u najmanje jednom uhu; indikovana je govorna i jezička podrška; a stepen 4 je audiološka indikacija za kohlearni implantat i indikovana je govorna i jezička podrška.
[0190] Skala Dečje grupe za kancer iz 1996. godine definisana je na sledeći način: gubitak HL od ≥40 dB na 6000 i/ili 8000 Hz ukazuje na stepen 1, gubitak HL od >25 dB na 3 000 i/ili 4 000 Hz ukazuje na stepen 2, gubitak HL od >25 dB na 2000 Hz ukazuje na stepen 3; i gubitak HL od ≥40 dB na 2000 Hz ukazuje na stepen 4. Skala Dečje bolnice u Bostonu definisana je na sledeći način: gubitak sluha <20 dB na frekvencijama 500-8 000 Hz; bez funkcionalnog gubitka sluha; gubitak sluha >20 dB iznad 4000 Hz; funkcionalni gubitak: blagi gubitak sluha koji može dovesti do smanjenog muzičkog razumevanja, što ukazuje na stepen 1; gubitak sluha >20 dB na 4000 Hz i više; funkcionalni gubitak: obrazovno značajan gubitak sluha, što ukazuje na stepen 2; gubitak sluha >20 dB na 2000 Hz i više; Funkcionalni gubitak: težak gubitak sluha koji zahteva slušne aparate, što ukazuje na stepen 3.
[0191] Skala koju su dali Chang i Chinosornvatana je definisana kao ≤20 dB na 1, 2 i 4 kHz što ukazuje na normalan sluh; (1a) ≥40 dB na bilo kojoj frekvenciji od 6 do 12 kHz; (1b) >20 i <40 dB na 4 kHz ukazuje na stepen 1a i 1b, respektivno; (2a) ≥40 dB na 4 kHz i više; (2b) >20 i <40 dB na bilo kojoj frekvenciji ispod 4 kHz ukazuje na stepen 2a i 2b, respektivno; ≥40 dB na 2 ili 3 kHz i više ukazuje na stepen 3; i ≥40 dB na 1 kHz i više ukazuje na stepen 4.
[0192] Kriterijumi Američkog udruženja za govor, jezik i sluh definišu se kao (1) smanjenje od ≥20 dB na bilo kojoj frekvenciji; (2) smanjenje od ≥10 dB na dve ili više susednih frekvencija; ili (3) gubitak odgovora na tri susedne frekvencije na kojima su prethodno dobijeni odgovori. ASHA dalje navodi da značajna promena osetljivosti sluha mora biti potvrđena ponovljenim testiranjem da bi se smatrala validnom.
[0193] Bostonska skala ototoksičnosti Međunarodnog društva za pedijatrijsku onkologiju definisana je kao ≤20 dB HL na svim frekvencijama, što je naznačeno kao normalan sluh; >20 dB HL (npr.25 dB HL ili više); SNHL iznad 4000 Hz (npr.6 ili 8 kHz) je naznačen kao stepen 1; >20 dB HL SNHL na 4000 Hz i više je naznačen kao stepen 2; >20 dB HL SNHL na 2000 Hz ili 3000 Hz i više je naznačen kao stepen 3; i >40 dB HL (npr.45 dB HL ili više) SNHL na 2 000 Hz je naznačen kao stepen 4.
[0194] Funkcionalni indeks tinitusa je indeks zasnovan na upitniku koji kvantitativno određuje težinu simptoma tinitusa. Videti Henry JA et al., Audiology Today 26(6): 40-48 (2014). Indeks je definisan na sledeći način: prosečan rezultat od 14 (raspon od 0-17) je odsustvo tinitusa, prosečan rezultat od 21 ukazuje na nizak nivo tinitusa; prosečan rezultat od 42 je umeren nivo tinitusa; prosečan rezultat od 65 je visok nivo tinitusa, a prosečan rezultat od 78 je visok nivo tinitusa. Rasponi se mogu podeliti na <25 je relativno blag tinitus ili odsustvo tinitusa, 25-50 ukazuje na značajne probleme sa tinitusom, a >50 ukazuje na nivoe tinitusa koji zahtevaju agresivnu intervenciju.
[0195] U nekim primerima, ototoksičnost se meri merenjem gubitka sluha na jednoj ili više frekvencija koje sadrže 500 Hz, 1000 Hz, 2000 Hz, 4000 Hz ili 8000 Hz ili kombinaciju tih frekvencija, pri čemu se promena sluha izračunava u odnosu na osnovne mere pre nego što pacijent primi hemoterapeutik na bazi platine ili natrijum tiosulfat ili oba. U nekim aspektima, povećanje ototoksičnosti može se odrediti kao smanjenje sluha mereno gubitkom od 20 dB na jednoj frekvenciji; smanjenje sluha mereno gubitkom od 10 dB na dve uzastopne frekvencije; ili gubitak odgovora na tri uzastopne test frekvencije gde su prethodno dobijeni odgovori. U nekim dodatnim aspektima, povećanje ototoksičnosti se meri kao smanjenje bilateralnog visokofrekventnog sluha koje karakteriše: gubitak sluha <40 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0 ili minimalan; gubitak sluha ≥40 dB samo na 8000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1 ili blagi gubitak sluha; gubitak sluha ≥40 dB na 4000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2 ili umeren gubitak sluha; gubitak sluha ≥40 dB na 2 000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3 ili izražen gubitak sluha; ili gubitak sluha ≥40 dB na 1000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 4 ili težak gubitak sluha. U nekim dodatnim aspektima, povećanje ototoksičnosti se meri kao smanjenje sluha koje karakteriše: gubitak sluha ≤20 dB na svim frekvencijama, što ukazuje na gubitak sluha stepena 0; nivo šuma >20 dB iznad 4000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 1; nivo šuma >20 dB na 4000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 2; nivo šuma >20 dB na 2000 Hz ili 3000 Hz, što ukazuje na gubitak sluha stepena 3; ili nivo šuma >40 dB na 2000 Hz i više, što ukazuje na gubitak sluha stepena 4. U nekim drugim aspektima, povećanje ototoksičnosti može se meriti smanjenjem funkcionalnog indeksa tinitusa.
[0196] Utvrđeno je da primena STS na pedijatrijske pacijente koji se leče hemoterapeutikom na bazi platine ne pogoršava bubrežne ili druge toksičnosti. Stoga, u nekim aspektima, pacijenti koji primaju STS ne doživljavaju težu ili povećanu stopu incidence neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima na koje nije primenjen STS. Ovi neželjeni događaji sadrže neutropeniju stepena 3 ili 4, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, povećan serumski kreatinin, infekciju, hipomagnezijemiju, hipernatremiju, povraćanje ili mučninu. U nekim drugim aspektima, pedijatrijski pacijenti na koje je primenjivan STS nemaju smanjenje preživljavanja bez recidiva ili ukupnog preživljavanja u poređenju sa pacijentima na koje nije primenjivan STS.
[0197] Ovde opisani postupci su veoma pogodni za smanjenje ili sprečavanje ototoksičnosti ili smanjenje verovatnoće nastanka ototoksičnosti kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta bilo kog uzrasta. Stoga, u nekim opisanim primerima, pedijatrijski pacijent koji se leči prateći ovde opisane postupke može biti novorođenče ili pedijatrijski pacijent može imati oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 7 meseci, oko 8 meseci, oko 9 meseci, oko 10 meseci, oko 11 meseci, oko 12 meseci, oko 1 godine, oko 1.5 godine, oko 2 godine, oko 2.5 godine, oko 3 godine, oko 3.5 godine, oko 4 godine, oko 4.5 godine, oko 5 godina, oko 5.5 godina, oko 6 godina, oko 6.5 godina, oko 7 godina, oko 7.5 godina, oko 8 godina, oko 8.5 godina, oko 9 godina, oko 9.5 godina, oko 10 godina, oko 10.5 godina, oko 11 godina, oko 11.5 godina, oko 12 godina, oko 12.5 godina, oko 13 godina, oko 13.5 godina, oko 14 godina, oko 14.5 godina, oko 15 godina, oko 15.5 godina, oko 16 godina, oko 16.5 godina, oko 17 godina, oko 17.5 godina, oko 18 godina, oko 18.5 godina, oko 19 godina, oko 19.5 godina, oko 20 godina, oko 20.5 godina ili oko 21 godinu. U nekim aspektima, pedijatrijski pacijent ima oko 12 godina ili manje, oko 5 godina ili manje, oko 2 godine ili manje, ili oko 1 godine ili manje.
Indikacije i upotreba
[0198] U jednom primeru, natrijum tiosulfat za injekcije, kako je ovde opisan, indikovan je za prevenciju ototoksičnosti izazvane hemoterapijom cisplatinom (CIS) kod pacijenata starosti od 1 meseca do <18 godina sa lokalizovanim, nemetastatskim, solidnim tumorima.
[0199] U jednom primeru, natrijum tiosulfat za injekcije, kako je ovde opisan, primenjuje se kao 15-minutna infuzija, 6 sati posle završetka svake primene CIS, kada se CIS infuzira ne duže od 6 sati. U jednom aspektu, preporučena doza natrijum tiosulfata za injekcije, kako je ovde opisano, za prevenciju ototoksičnosti izazvane sa CIS, zasniva se na težini i normalizuje se na površinu tela, kao što je prikazano u nastavku.
Dozni oblici i jačine
[0200] Natrijum tiosulfat za injekcije, kako je ovde opisan, je sterilni rastvor koji sadrži 80 mg/ml (8 g/100 ml) natrijum tiosulfata za intravensku (IV) primenu u bočici za jednokratnu upotrebu.
[0201] Natrijum tiosulfat za injekcije, kako je ovde opisan, primenjuje se kao 15-minutna infuzija, 6 sati nakon završetka svake primene CIS, kada se CIS infuzira ne duže od 6 sati. Preporučuje se prethodna terapija antiemeticima kako bi se smanjila učestalost mučnine i povraćanja.
[0202] Vreme primene natrijum tiosulfata za injekcije u odnosu na CIS hemoterapiju je ključno, jer raniji tretman može smanjiti efikasnost CIS, a kasniji tretman možda neće biti toliko efikasan u sprečavanju ototoksičnosti.
[0203] Natrijum tiosulfat za injekcije treba primenjivati samo nakon infuzija CIS u trajanju od 1 do 6 sati. Nemojte koristiti natrijum tiosulfat za injekcije ako infuzija CIS traje duže od 6 sati ili ako je naknadna infuzija CIS planirana u roku od 6 sati.
Kontraindikacije
[0204] Natrijum tiosulfat za injekcije, kako je ovde opisan, je kontraindikovan: kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na natrijum tiosulfat (STS) ili bilo koji od neaktivnih sastojaka u natrijum tiosulfatu za injekcije; i kod novorođenčadi mlađe od 1 meseca zbog rizika od hipernatremije.
Opis
[0205] Anhidrovani natrijum tiosulfat, aktivni sastojak, je neorganska so sa svojstvima redukcionog sredstva. To je bela do beličasta kristalna čvrsta supstanca, rastvorljiva u vodi, ali nerastvorljiva u alkoholu. Vodeni rastvor je praktično neutralan sa pH vrednošću u rasponu od 6.5 do 9.0. Molekulska formula je Na2S2O3. Ima molekulsku težinu od 158.11 g/mol. Strukturna formula je:
[0206] Natrijum tiosulfat za injekcije, kako je ovde opisan, je sterilni, bistri rastvor za intravensku upotrebu bez konzervansa. Svaka bočica sadrži 80 mg/ml anhidrovanog natrijum tiosulfata (Farmakopeja Sjedinjenih Država, USP), vodu za injekcije (USP), bornu kiselinu ili natrijum fosfat kao pufersku komponentu i natrijum hidroksid i/ili hlorovodoničnu kiselinu za podešavanje pH vrednosti.
Mehanizam delovanja
[0207] Ototoksičnost izazvana cisplatinom uzrokovana je nepovratnim oštećenjem ćelija dlake u kohlei. Kohlea je veoma osetljiva na oksidativni stres, za koji je pokazano da je uključen u gubitak sluha izazvan cisplatinom. Mehanizam zaštite STS od ototoksičnosti nije u potpunosti shvaćen, ali može uključivati povećanje nivoa endogenih antioksidanata, uklanjanje reaktivnih vrsta kiseonika i direktnu interakciju između CIS i tiolne grupe u STS. STS ima sposobnost da uđe u ćelije barem delimično preko kotransportera natrijum sulfata 2 i može izazvati intracelularne efekte kao što su povećanje nivoa antioksidansa glutationa i inhibicija intracelularnog oksidativnog stresa.
Farmakodinamika
[0208] STS je sprečio ototoksičnost u dozama ekvivalentnim 6.4 do 12.8 g/m² natrijum tiosulfata za injekcije. U preliminarnim kliničkim studijama, niže doze STS (ekvivalentno 5.1 g/m² natrijum tiosulfata za injekcije) je rezultirao niskim maksimalnim nivoima u plazmi (3.9 mM) i nije pokazao zaštitu sluha.
[0209] Šestočasovno odlaganje tretmana STS nakon CIS hemoterapije je važno kako bi se izbeglo potencijalno ometanje antitumorske aktivnosti CIS, što je potkrepljeno podacima iz nekliničkih studija i preliminarnih kliničkih studija. Tokom CIS infuzije, bioaktivni nevezani CIS se distribuira do ćelija kancera; eliminiše se putem bubrežne ekskrecije i brzim vezivanjem za proteine što dovodi do inaktivacije njegove tumoricidne aktivnosti. Početni pad nevezane platine u plazmi je brz, sa poluživotom u rasponu od 0.6 do 1.35 sati. Zajedno sa činjenicom da je distribucija STS uglavnom ograničena na ekstracelularne prostore, primena natrijum tiosulfata za injekciju 6 sati nakon završetka svake CIS infuzije trebalo bi da spreči tumorski zaštitni efekat STS. Kao što je pokazano u studijama, tretman 6 sati nakon završetka svake CIS infuzije nije uticao na preživljavanje.
[0210] Na osnovu poluživota STS u plazmi, zanemarljiva količina ostaje 6 sati nakon završetka infuzije STS. Stoga, naredne CIS infuzije treba primeniti najranije 6 sati nakon završetka infuzije natrijum tiosulfata kako bi se izbegla farmakodinamička interakcija.
[0211] 12.8 g/m² doza natrijum tiosulfata za injekcije obezbeđuje opterećenje natrijuma od 162 mmol/m². Doze STS ekvivalentne ovoj su rezultirale malim, prolaznim povećanjem nivoa natrijuma u serumu. Kada se proceni korišćenjem nekompartmentalne farmakokinetičke analize pri preporučenim nivoima doza natrijum tiosulfata za injekcije, ovo prolazno povećanje natrijuma bilo je nezavisno od starosti, površine tela, telesne težine, ukupne dnevne doze STS ili CIS ciklusa.
Farmakokinetika
Apsorpcija
[0212] STS se slabo apsorbuje nakon oralne primene i mora se primenjivati intravenski. Na kraju intravenske infuzije STS, nivoi STS u plazmi su maksimalni i nakon toga brzo opadaju, sa poluživotom od približno 20 do 50 minuta. Povratak na nivoe pre doze javlja se u roku od 3 do 6 sati nakon infuzije. Više od 95% izlučivanja STS urinom javlja se u prva 4 sata nakon primene. Nema akumulacije u plazmi kada se STS primenjuje 2 uzastopna dana.
[0213] Kod dece i odraslih, maksimalni nivoi STS u plazmi nakon 15-minutne infuzije doze ekvivalentne 12.8 g/m². Natrijum tiosulfat za injekcije bio je približno 13.3 mM. Nivoi STS u plazmi se menjaju proporcionalno dozi. Čini se da starost nije uticala na maksimalne nivoe STS u plazmi ili na njihovo smanjenje nakon toga. Populacioni farmakokinetički model koji uključuje promenljive rasta i sazrevanja za pedijatrijsku populaciju pokazao je da su predviđeni nivoi STS u plazmi na kraju infuzije bili konzistentni u svim preporučenim nivoima doza natrijum tiosulfata za injekcije za naznačene raspone starosti i telesne težine.
Distribucija
[0214] STS se ne vezuje za humane proteine plazme. STS je neorganska so i tiosulfatni anjoni ne prolaze lako kroz membrane. Stoga, zapremina distribucije je uglavnom ograničena na ekstracelularne prostore i procenjuje se na 0.23 L/kg kod odraslih. Kod životinja je utvrđeno da se STS distribuira do kohleje. Distribucija preko krvno-moždane barijere ili placente izgleda da je odsutna ili ograničena. Tiosulfat je endogeno jedinjenje sveprisutno u svim ćelijama i organima. Endogeni nivoi tiosulfata u serumu bili su 5.5 ± 1.8 µM kod odraslih dobrovoljaca.
Eliminacija
[0215] Metabolizam: Metaboliti STS nisu određeni u okviru kliničkih studija. Tiosulfat je endogeni intermedijerni proizvod metabolizma aminokiselina koje sadrže sumpor. Metabolizam tiosulfata ne uključuje CYP enzime; metaboliše se putem aktivnosti tiosulfat sumpor transferaze i tiosulfat reduktaze do sulfita, koji se brzo oksiduje u sulfat.
[0216] Izlučivanje: STS (tiosulfat) se izlučuje glomerularnom filtracijom. Posle primene, nivoi STS (tiosulfata) u urinu su visoki, i približno polovina doze STS se izlučuje nepromenjeno u urinu, skoro sve se izlučuje u prva 4 sata nakon primene. Bubrežni klirens STS je dobro povezan sa klirensom inulina kao merom za GFR.
[0217] Izlučivanje endogeno proizvedenog tiosulfata preko žuči bilo je veoma nisko i nije se povećavalo nakon primene STS. Nisu sprovedene studije masenog bilansa, ali se očekuje da će nerenalni klirens uglavnom rezultirati bubrežnim izlučivanjem sulfata. Mali deo sulfanskog sumpora STS može postati deo endogenog ćelijskog metabolizma sumpora.
Lek, skladištenje i rukovanje
[0218] Natrijum tiosulfat za injekcije se isporučuje kao 100 ml bistrog, bezbojnog, sterilnog rastvora u bočicama od kremenog stakla sa čepovima od 20 mm i aluminijumskim zatvaračima. Svakih 100 ml natrijum tiosulfata za injekcije sadrži anhidrovani natrijum tiosulfat (80 mg po ml) za intravensku primenu (8 g STS po bočici).
[0219] Natrijum tiosulfat za injekcije treba čuvati na kontrolisanoj sobnoj temperaturi, između 15 °C i 30 °C.
[0220] Stručnjaku u relevantnoj oblasti biće očigledno da se odgovarajuće modifikacije i adaptacije kompozicija, formulacija, metoda, postupaka, reakcija i primena opisanih ovde mogu izvršiti bez odstupanja od obima bilo kojih primera ili aspekata istih. Svi različiti primeri, aspekti i opcije ovde otkriveni mogu se kombinovati u bilo kojim i svim varijacijama ili iteracijama. Odnosi mase bilo koje komponente bilo kog od ovde otkrivenih kompozicija ili formulacija prema masi bilo koje druge komponente u formulaciji ili prema ukupnoj masi ostalih komponenti u formulaciji se ovde otkrivaju kao da su izričito otkriveni. Ukoliko je značenje bilo kog termina u bilo kom od ovde citiranih patenata ili publikacija u suprotnosti sa značenjem termina korišćenih u ovom otkriću, značenja termina ili izraza u ovom otkriću su odlučujuća.
PRIMERI
Primer 1
Postupak sinteze
[0221] Pregled postupka sinteze prikazan je na slici 1. Sinteza natrijum tiosulfata (vlažna) je postignuta reakcijom 1.0 mol ekvivalenta vodenog rastvora natrijum sulfita sa 1.1 mol ekvivalenta elementarnog sumpora u prisustvu 0.00013 mol ekvivalenta cetilpiridinijum hlorida (CPC) na 90 °C tokom perioda do 3 sata, kao što je prikazano na šemi I.
Šema I
[0222] U nekim primerima, reakcija je zagrejana do oko 90 °C i završena je po dostizanju 90 °C. Bez vezivanja za bilo koju teoriju, brzina reakcije izgleda da zavisi od veličine, površine i rastvorljivosti sumpora (npr. fini prah reaguje brže od pahuljica). Kada je reakcija završena, smeša je ohlađena do 25 °C, filtrirana kroz filter od 10 µm i prebačena u posudu za kristalizaciju. Rastvor natrijum tiosulfata je zatim ohlađen na manje od 2 °C, a aceton je polako dodat tokom najmanje 1 sata, održavajući temperaturu <2 °C (osim tokom početne nukleacije gde je primećena egzoterma od 5-7 °C). Suspenzija je zatim držana na <2 °C najmanje 0.5 sati i postepeno prebačena u filter sušač u porcijama. Suspenzija je filtrirana do tačke gde filtrat pada odmah ispod nivoa kolača nakon što je dodat svaki deo suspenzije; ovaj postupak je minimizirao pucanje rezultujućeg kolača. Kolač je zatim dva puta ispran acetonom i filtriran dok nije prestala da izlazi tečnost. Dobijeni kolač „vlažnog natrijum tiosulfata“ je zatim sušen na 45 °C preko noći uz mešanje pod vakuumom. Termin „vlažni natrijum tiosulfat“, kako se ovde koristi, odnosi se na natrijum tiosulfat koji nije dehidriran.
Dehidratacija
[0223] Filtrirani metanol je korišćen za punjenje posude za kristalizaciju i zagrejan je na 60 °C. Ovaj topli metanol je zatim prebačen u filter sušač koji sadrži kolač „vlažnog natrijum tiosulfata“ osušenog preko noći. Kolač je pomešan sa vrućim metanolom, a filtrat je uklonjen pod pritiskom. Dodata je druga količina vrućeg metanola, pomešana je, a filtrat uklonjen. Nakon toga su usledila još dva ispiranja metanolom na sobnoj temperaturi i sušenje u vakuumu na 55 °C preko noći. Ovim postupkom je dobijen anhidrovani natrijum tiosulfat.
Primer 2
Mlevenje
[0224] Neke serije anhidrovanog natrijum tiosulfata su mlevene pomoću mlaznog mlina do raspodele veličine čestica od 50% populacije, d50, od 10-20 µm. Nemleveni anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan kako je ovde opisano ima raspodelu veličine čestica od 50-75 µm. Bez vezivanja za bilo koju teoriju, mlevenje je povećalo površinu čestica natrijum tiosulfata i verovalo se da omogućava poboljšano isparavanje bilo kog preostalog rastvarača.
Primer 3
Analiza
[0225] Osušeni i/ili mleveni anhidrovani natrijum tiosulfat je sakupljen i skladišten na sobnoj temperaturi. Uzorci su analizirani za nivoe natrijum sulfita, sumpora, acetona i metanola, između ostalih elemenata u tragovima, korišćenjem HPLC, induktivno spregnute plazma masene spektrometrije (ICP-MS), FTIR spektroskopije i rendgenske difrakcije praha. Specifikacije i reprezentativni podaci za anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan kao što je opisano korišćenjem gore navedenih postupaka prikazani su u Tabeli 4.
Tabela 4. Specifikacije i reprezentativni STS parametri
Parametar Specifikacija Rezultat
Izgled Bela do beličasta čvrsta Bela do beličasta čvrsta supstanca, bez čestica supstanca, bez čestica Kadmijum ≤ 0.10 µg/g ≤ 0.05 µg/g Olovo ≤ 0.25 µg/g ≤ 0.125 µg/g Arsen ≤ 0.75 µg/g ≤ 0.375 µg/g Merkur ≤ 0.15 µg/g ≤ 0.075 µg/g Kobalt ≤ 0.25 µg/g ≤ 0.125 µg/g Vanadijum ≤ 0.50 µg/g ≤ 0.25 µg/g Nikl ≤ 1.00 µg/g ≤ 0.50 µg/g Litijum ≤ 12.5 µg/g ≤ 6.25 µg/g Antimon ≤ 4.50 µg/g ≤ 2.25 µg/g Bakar ≤ 15.0 µg/g ≤ 7.5 µg/g Metanol ≤ 1500 ppm 841 ppm Voda ≤ 3% (tež./tež.) 0.07% (tež./tež.) FTIR identifikacija U skladu sa poznatim U skladu sa referentnim spektrom
Rezultati XRPD Prijavi rezultat Videti Sl.2 i 3. Diferencijalno skeniranje
Kalorimetrija
Početna temperatura Prijavi rezultat 330.6 °C Temperatura pika Prijavi rezultat 334.0 °C Toplotni protok Prijavi rezultat -122.73 J/g Ukupan broj aerobnih ≤100 CFU ≤1 CFU mikroba
Ukupan broj ≤100 CFU ≤1 CFU kombinovanog
kvasca/plesni
HPLC Vreme zadržavanja je u skladu U skladu sa sa referentnim standardom
Test, kakav jeste 98-102% (tež./tež.) 98.50% Ukupne nečistoće ≤1.5% (tež./tež.) ≤1.5% (tež./tež.)
Primer 4
Karakterizacija rendgenske difrakcije praha
[0226] Uzorci anhidrovanog natrijum tiosulfata, kako je ovde opisan, ili natrijum tiosulfat pentahidrata analizirani su rendgenskom difrakcijom praha (XRPD). Između 2 i 50 mg uzorka smešteno je u držač sa nultom pozadinom, presvučen tankim slojem vazelina i poravnat staklenom pločom. XRPD podaci su dobijeni korišćenjem Bruker D8 rendgenskog difraktometra od 2° do 40° 2θ sa veličinom koraka od 0.05° (1 sek/korak) sa bakarnim Kα zračenjem (40 kV). Uzorak je rotiran brzinom od 15 o/min tokom akvizicije. Izvlačenje pikova je izvršeno u softveru Materials Data Jade 9.7.0.
[0227] XRPD dijagrami za anhidrovani natrijum tiosulfat ili natrijum tiosulfat pentahidrat prikazani su na slikama 2A i 2B, respektivno; XRPD pikovi su navedeni u tabelama 5 i 6, respektivno. Značajni pikovi su prikazani podebljanim slovima. Preklapanje dijagrama anhidrovanog natrijum tiosulfata u 2A (donji dijagram) i dijagrama natrijum tiosulfat pentahidrata u 2B (gornji dijagram) prikazano je na slici 3.
Tabela 5. Pikovi rendgenske difrakcije praha anhidrovanog natrijum tiosulfata
2-teta (stepeni) d(Á) Visina Procenat visine (%)
10.523 8.4000 7.6 4.8
15.138 5.8481 36.6 23.2
17.712 5.0036 5.9 3.7
19.021 4.6620 1.8 1.1
19.702 4.5023 29.8 18.9
20.199 4.3927 0.5 0.3
21.086 4.2099 157.9 100
21.490 4.1315 14.3 9.1
21.848 4.0647 5.2 3.3
23.767 3.7407 3.7 2.3
24.288 3.6617 5.7 3.6
25.986 3.4261 3.8 2.4
26.260 3.3909 2.8 1.7
27.402 3.2522 11.8 7.4
28.012 3.1828 4.6 2.9
28.962 3.0805 67.5 42.8
30.465 2.9318 145.4 92.1
31.814 2.8105 6.8 4.3
32.516 2.7514 6.0 3.8
33.147 2.7005 84.0 53.2
34.740 2.5802 2.8 1.7
34.916 2.5676 4.0 2.5
35.786 2.5071 4.5 2.9
36.365 2.4686 1.7 1.1
37.029 2.4258 3.1 2.0
37.396 2.4028 11.2 7.1
37.499 2.3964 9.2 5.8
38.157 2.3566 11.0 7.0
38.260 2.3505 5.9 3.8
Značajni pikovi su podebljani. Pikovi jedinstveni za ili istaknuti u obliku anhidrovanog natrijum tiosulfata su: 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40 i 38.16.
Tabela 6. Pikovi rendgenske difrakcije praha natrijum tiosulfat pentahidrata 2-teta (stepeni) d(Å) Visina Procenat visine (%) 8.344 10.5876 2.4 1.3
9.189 9.6164 2.6 1.5
12.129 7.2914 1.8 1.0
14.747 6.0022 2.1 1.2
14.946 5.9225 2.4 1.3
15.438 5.7351 41.6 23.3
15.906 5.5674 6.2 3.5
16.534 5.3573 178.8 100
17.388 5.0961 1.6 0.9
18.408 4.8159 16 8.9
18.961 4.6767 0.5 0.3
19.790 4.4825 1.2 0.7
20.014 4.433 11.1 6.2
20.251 4.3816 1.7 1.0
21.249 4.1780 42.4 23.7
23.448 3.7909 3.6 2.0
24.123 3.6863 16.2 9.1 24.35 3.6524 5.6 3.1 24.847 3.5805 18.7 10.4 25.435 3.4991 7.0 3.9 25.933 3.4329 5.5 3.1 26.189 3.4000 1.0 0.5 27.049 3.2938 3.6 2.0 27.462 3.2453 9.1 5.1 27.974 3.1870 19.4 10.9 30.438 2.9343 5.9 3.3 31.045 2.8783 11.2 6.2 31.691 2.8212 4.4 2.4 32.654 2.7401 4.7 2.6 33.198 2.6964 1.8 1.0 33.805 2.6494 6.9 3.9 34.151 2.6233 1.2 0.7 34.400 2.6049 4.0 2.2 35.016 2.5605 0.1 0.0 35.243 2.5445 0.1 0.1 36.097 2.4862 0.5 0.3 36.656 2.4496 3.7 2.1 37.167 2.4171 2.2 1.2 38.281 2.3493 3.0 1.7 38.573 2.3322 0.9 0.5 38.966 2.3095 6.5 3.6 39.488 2.2802 1.1 0.6 39.622 2.2728 1.5 0.8 Značajni pikovi su podebljani.
Primer 4
Test kapaciteta vezivanja natrijum tiosulfata
[0228] Razvijen je test visokoefikasne tečne hromatografije sa ultraljubičastom spektroskopijom (HPLC-UV) za kvantitativno određivanje kapaciteta vezivanja tiosulfata za cisplatin. Ovaj postupak omogućava poređenje kapaciteta vezivanja različitih serija natrijum tiosulfata ili farmaceutskih kompozicija koje sadrže natrijum tiosulfat. HPLC-UV postupak direktno meri smanjenje cisplatina tokom vremena u prisustvu različitih koncentracija natrijum tiosulfata.
[0229] Postupak koristi Waters Acquity H-Class HPLC sistem sa Imtakt Scherzo SW-C18 kolonom mešovitog režima. Uslovi HPLC postupka su navedeni u Tabeli 7. Postupak ima linearni odgovor koji pokriva koncentracije cisplatina od 3.3 µM (0.001 mg/mL) do 666 µM (0.2 mg/mL). Ovaj opseg pokriva više od dva reda veličine pri koncentracijama relevantnim za dozu.
Tabela 7. HPLC-UV postupak sa natrijum tiosulfatom
HPLC sistem: Waters Acquity H-Class
Kolona: Imtakt Scherzo SW C18 mešani-režim, 150 mm × 3 mm, 3 µm
MPA: 0.5 mM amonijum format u 9:1 H2O: Acetonitrilu, pH 4
MPB: 200 mM amonijum format u 7:3 H2O: Acetonitril, pH 4
Detekcija: UV 220 nm
Temperatura kolone: 35 °C
Razblaživač: 0.9% NaCl u H2O
Brzina protoka: 0.4 ml/min
Uslovi gradijenta
Vreme (min) MPA (%) MPB (%)
0 100 0
3 100 0
4.5 90 10
6.5 90 10
6.6 100 0
10.0 100 0
[0230] Test je izvršen mešanjem jednakih zapremina koje sadrže 333 µM, 400 µM ili 666 µM natrijum tiosulfata sa 666 µM cisplatina (odnosi 5:1, 6:1 ili 10:1 tiosulfat:cisplatin, respektivno). Svaki uzorak je prebačen u HPLC bočicu i stavljen u komoru autosamplera koja se održavala na 24 °C. Uzorci su injektirani u HPLC sistem približno svakih 30 minuta da bi se dobile 4 vremenske tačke za svaki uzorak. Izvršena je gradijentna analiza i dobijeni su vreme zadržavanja i površina pika. Smanjenje koncentracije cisplatina praćeno je tokom vremena da bi se dobila brzina reakcije (npr. nagib linije, [cisplatin]/min) i izračunat polu-život (vreme do dostizanja 333/2 µM cisplatina na osnovu nagiba linije). Kontrolni uzorci sadržali su 333 µM cisplatina.
[0231] Primeri rezultata su sumirani u Tabeli 8 i na Slici 5.
Tabela 8. Rezultati testa vezivanja natrijum tiosulfata-cisplatina
Koncentracija cisplatina (µM)
Vreme Kontr. Kontr. Kontr. 5:1 5:1 6:1 6:1 10:1 10:1 (min)
4 328.7 333.1 328.1 323.7 323.7 319.5
5 325.4 324.5 320.3
37 317.9 322.3 316.3 294.2 294.0 269.4
38 286.4 293.2 278.5
70 295.4 308.6 303.6 266.8 268.0 235.2
71 259.8 266.2 239.6
103 286.9 296.6 292.5 243.7 245.3 205.6
104 235.6 240.5 209.3
Linearna regresija konc. cisplatina prema vremenu
Kontrola (n= 3) 5:1 (n=2) 6:1 (n=2) 10:1 (n=2)
Nagib (površina -0.40 -0.80 -0.87 -1.13
cisplatina/min)
R<2>0.99 1.00 0.99 0.99
y-int 332 325 326 321
Polu-život (min) 423 198 184 136
Referentni primer 5
Priprema formulacije
[0232] Postupak za pripremu formulacije natrijum tiosulfata prikazan je na slici 6. Anhidrovani natrijum tiosulfat je rastvoren u natrijum fosfatnom puferu (~10 mM natrijum fosfat). Primer farmaceutske formulacije natrijum tiosulfata je prikazan u tabeli 9. pH je podešen na oko 6.5 sa NaOH i HCl ili fosfornom kiselinom. Rastvor je dva puta filtriran kroz filtere od 0.22 µm. Filtriran rastvor je punjen u staklene bočice. Bočice su zatvorene septama i krimpovane. Zapečaćene napunjene bočice su autoklavirane na 121 °C, 15 psi tokom najmanje 0.5 h da bi se sterilizovao sadržaj. Bočice su pregledane, obeležene i čuvane na sobnoj temperaturi.
Primer 6
[0233] Postupak proizvodnje anhidrovanog natrijum tiosulfata, kako je ovde opisan, sadrži sledeće korake:
Korak 1: Hemijska sinteza natrijum tiosulfata, vodeni rastvor;
Korak 2: Kristalizacija natrijum tiosulfata (vlažna) i ispiranje acetonom;
Korak 3: Dehidratacija i izolacija anhidrovanog natrijum tiosulfata; i
Korak 4: Pakovanje.
[0234] Put sinteze je prikazan u šemi II i svaki korak je detaljnije opisan u nastavku.
Sinteza natrijum tiosulfata
[0235] Sinteza vodenog rastvora natrijum tiosulfata je postignuta reakcijom 1.0 mol ekvivalenta vodenog rastvora natrijum sulfita sa 1.1 mol ekvivalentom čvrstog elementarnog sumpora (tragovi metala) u vodenim uslovima na 95 ± 5 °C u prisustvu katalitičkih količina cetilpiridinijum hlorida (0.00013 mol ekvivalenta) da bi se formirao natrijum tiosulfat. Videti Šemu II. Kompletnost reakcije je verifikovana nakon 6 sati merenjem količine rezidualnog natrijum sulfita (npr., <0.15% tež./tež. sulfita pomoću HPLC-CAD). Završena reakcija je zatim ohlađena na 20 ± 5 °C tokom najmanje 3 sata i držana na 20 ± 5 °C tokom najmanje 1 sata. Rastvor proizvoda je propušten kroz vrećasti filter od 1 µm, a zatim kroz kertridž filter za poliranje od 0.45 µm da bi se uklonio sav rezidualni sumpor dok se proizvod prenosi u posudu za kristalizaciju.
Kristalizacija natrijum tiosulfata (vlažna)
[0236] Rastvor proizvoda je ohlađen u posudi za kristalizaciju na 0 ± 5 °C uz snažno mešanje, i dodato je oko 35% ukupnog acetona i mešano najmanje 20 minuta, održavajući temperaturu ne višu od 10 °C. Nakon inkubacije na 0 ± 5 °C tokom oko 5 do oko 20 minuta, dodat je kristal natrijum tiosulfata i kristalizacija je izvršena na 0 ± 5 °C tokom oko 5 do oko 20 minuta. Preostala količina acetona je dodata dok je temperatura održavana na 0 ± 5 °C. Suspenzija je zatim držana na 0 ± 5 °C tokom najmanje 0.5 sati, a zatim prebačena u filter sušač. Filtrat je uklonjen filtracijom pod pritiskom. Suspenzija je filtrirana do tačke gde filtrat pada odmah ispod nivoa kolača nakon svakog dodatog dela suspenzije; ovaj postupak je minimizirao pucanje rezultujućeg kolača. Kolač je zatim dva puta ispran acetonom i produvan N2gasom dok tečnost nije prestala da izlazi. Dobijeni kolač „vlažnog natrijum tiosulfata“ je zatim osušen na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku sa produvavanjem N2kroz kolač najmanje 1 sat. Termin „vlažni natrijum tiosulfat“ ili „natrijum tiosulfat (vlažan)“, kako se ovde koristi, odnosi se na natrijum tiosulfat koji nije dehidriran.
Dehidratacija i izolacija anhidrovanog natrijum tiosulfata
[0237] Filtrirani metanol, zagrejan na 60 ± 5 °C, stavljen je u filter sušač koji sadrži osušeni „vlažni“ materijal natrijum tiosulfata i kontinuirano mešan na 45 ± 5 °C tokom najmanje 3 sata. Materijal je produvan azotom tokom najmanje 2 sata. Temperatura je zatim podignuta na 55 ± 5 °C, a čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom tokom najmanje 24 sata. Nakon toga, preostali rastvarači su testirani gasnom hromatografijom na isparljive nečistoće. Anhidrovani materijal natrijum tiosulfata je ohlađen na 20 ± 5 °C pod blagim pritiskom azota.
Pakovanje
[0238] Odmah posle hlađenja, anhidrovana lekovita supstanca natrijum tiosulfat je prebačena u HDPE bubnjeve koji su bili dvostruko obloženi LDPE kesama i sadržali su desikant između LDPE obloga. Bubnjevi su prečišćeni azotnim gasom pre zaptivanja.
[0239] Proizvodne specifikacije su prikazane u Tabeli 10.
Tabela 10. Specifikacije proizvodnje anhidrovanog natrijum tiosulfata
Odeljak I: Opšte informacije
Ime Anhidrovani natrijum Klasifikacija Lekovita
tiosulfat specifikacije supstanca Molekularna težina 158.11 g/mol Struktura
Uslovi skladištenja Sobna temperatura (25 Datum 12 meseci od °C) ponovnog proizvodnje testiranja
Kontejner za HDPE bure sa toplotno Posuda(e) za Termički
primarno skladištenje zapečaćenom kesicom od uzorke zatvorena kesica rasutih materijala folije koja sadrži od folije koja dvostruku polietilensku sadrži dvostruku kesu sa desikantom polietilensku
kesu sa
desikantom Količina test uzorka Oslobađanje: 5 grama Količina N/D
MET: 15 grama uzorka
zadržavanja
Odeljak II: Testiranje atributa i postupaka
Specifikacija
(Ograničenje/Opseg/Opis)
Izgled Interni Izgled Bela do beličasta čvrsta supstanca, bez čestica
Identifikacija cUSP Identifikacija je u
pomoću FTIR (197A) skladu sa
referentnim
spektrom
Identifikacija cUSP Identifikacija
natrijum ispunjava zahteve
(191)
Identifikacija Interni Identifikacija Vreme zadržavanja tiosulfata u pomoću IC uzorku odgovara vremenu zadržavanja referentnog
standarda
Nečistoće Interni Rezidualni sulfit NMT 0.5%
određene
HPLC
postupkom
Rezidualni sulfat NMT 1.5%
Test pomoću IC Interni Test, bez rastvarača 97.5-102.5%
i na anhidrovanoj
bazi
NMT: ne više od.
[0240] Na sledećim stranicama su prikazane proizvodne specifikacije anhidrovanog natrijum tiosulfata proizvedenog gore opisanim postupkom u serijama od 10 kg i 30 kg (Tabele 11 i 12).
Primer 7
[0241] Anhidrovani natrijum tiosulfat sintetisan kako je ovde opisano je kristalni materijal koji pokazuje oštre XRPD pikove (slika 2A) i dvoprelamajuće čestice sa kristalnom morfologijom u obliku oštrice i ploče. Termička analiza diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) pokazala je jednu, oštru endotermu sa početkom na 331.4 °C, što je prividna temperatura topljenja (slika 4A). U termogravimetrijskoj analizi (TGA), došlo je do zanemarljivog gubitka težine od sobne temperature do 162 °C. Od 162 °C do 309 °C, došlo je do gubitka težine od 14.81%, posle čega je usledio početak razlaganja na 436 °C (slika 4A). Izoterma dinamičke sorpcije pare (DVS) pokazala je minimalnu promenu težine nakon ekvilibracije na 0% relativne vlažnosti (slika 4B). Nakon sorpcije, pokazuje povećanje težine od 165%. Histerezis je primećen nakon desorpcije, sa gubitkom težine od 51%.
[0242] Poređenja radi, DSC termogram natrijum tiosulfat pentahidrata pokazao je višestruke endotermne događaje sa maksimumima na 56, 111, 131 i 141 °C, sa početkom topljenja na 331 °C. Gubitak težine od 45.33% primećen je u TGA od 25 °C do ~300 °C, nakon čega je usledilo razlaganje na 456 °C. DVS izoterma pokazala je gubitak težine od 27% nakon sušenja. Materijal je imao povećanje težine od 81% nakon sorpcije. Histerezis je primećen nakon desorpcije, sa gubitkom težine od 51%.
Primer 8
[0243] Postupak za pripremu formulacije natrijum tiosulfata za injekcije prikazan je na slici 6. Anhidrovani natrijum tiosulfat je rastvoren u boratnom puferu (~4 mM borna kiselina). Primer farmaceutske formulacije natrijum tiosulfata je prikazan u tabeli 13. pH je podešen na oko 8.6-8.8 sa NaOH i HCl. Rastvor je dva puta filtriran kroz filtere od 0.22 µm. Filtrirani rastvor je sipan u staklene bočice. Bočice su zatvorene septama, aluminijumskim prstenovima i krimpovane. Zapečaćene napunjene bočice su autoklavirane na 121 °C, 15 psi tokom najmanje 0.5 h da bi se sadržaj sterilizovao. Bočice su pregledane, obeležene i čuvane na sobnoj temperaturi.
Tabela 13. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M
Borna kiselina 0.25 mg/ml 0.004 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.6-8.8
[0244] Tabela 14 prikazuje proizvodne specifikacije za formulaciju natrijum tiosulfata za injekcije.
Tabela 14. Specifikacije leka natrijum tiosulfata za injekcije
Parametri Postupak/Laboratorija Kriterijumi prihvatanja Izgled Vizuelni Bistar, bezbojan rastvor u suštini bez čestica
Identifikacija: HPLC Vreme zadržavanja tiosulfata u Tiosulfat uzorku se poklapa sa vremenom zadržavanja referentnog materijala
Bistrina i stepen Evropska Farmakopeja NMT referentna suspenzija 1 opalescencije 2.2.1
tečnosti
Stepen obojenosti Evropska Farmakopeja
tečnosti 2.2.2
Identifikacija STS USP (197) U skladu sa referentnim spektrom pomoću FTIR
Identifikacija USP (191) Ispunjava zahteve
natrijuma
pH USP (791) Farmaceutski 7.0-9.0
sertifikat 2.2.3
Test IC SAD
Oslobađanje: 90.0-110.0% prema tvrdnji na etiketi Stabilnost: 90.0-110.0% prema tvrdnji na etiketi
EU
Oslobađanje: 95.0-105.0% prema tvrdnji na etiketi Stabilnost: 90-100.0% prema tvrdnji na etiketi
Sulfit IC NMT 0.15%
Sulfat IC NMT 1.5%
Sumpor HPLC-UV NMT 0.15%
Ekstraktabilna USP (1) Farmaceutski NLT 100 ml
zapremina sertifikat 2.9.17
Čestice materije USP (788) 10 µm: ≤3000
Ph. Eur.2.9.19 25 µm: ≤3000
Sterilnost USP (71) Ph. Eur.2.6.1 Nije primećen rast
Bakterijski USP (85) <0.10 EU/ml
endotoksin
NMT: ne više od
Primer 9
[0245] Primeri farmaceutske formulacije natrijum tiosulfata prikazane su u tabelama 15-23. Ove formulacije su pripremljene kao što je ovde opisano. Formulacija u tabeli 17 je u skladu sa pronalaskom.
Tabela 15. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M
Natrijum fosfat, monobazni, monohidrat 1.23 mg/ml 0.0012 M Natrijum fosfat, dibazni, anhidrovani 0.16 mg/ml 0.0087 M Ukupni fosfatni pufer 1.39 mg/ml 0.01 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 7.5-8.0
Tabela 16. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M
Natrijum fosfat, monobazni, monohidrat 2.46 mg/ml 0.017 M Natrijum fosfat, dibazni, anhidrovani 0.31 mg/ml 0.0023 M Ukupni fosfatni pufer 2.77 mg/ml 0.02 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 7.5-8.0
Tabela 17. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M Borna kiselina 0.25 mg/ml 0.004 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.6-8.8
Tabela 18. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M Glicin 1.5 mg/ml 0.02 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.5-8.9
Tabela 19. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M Glicin 2.3 mg/ml 0.03 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.5-8.9
Tabela 20. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M Glicin 3.8 mg/ml 0.05 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.5-8.9
Tabela 21. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M Tris(hidroksimetil)aminometan (trometan) 1.21 mg/ml 0.01 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.5-8.9
Tabela 22. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M Tris(hidroksimetil)aminometan (trometan) 2.42 mg/ml 0.02 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.5-8.9
Tabela 23. Primer formulacije natrijum tiosulfata
Komponenta Masa/Zapremina Molarnost Natrijum tiosulfat, anhidrovani 80.0 mg/ml 0.5 M Tris(hidroksimetil)aminometan (trometan) 3.63 mg/ml 0.03 M Hlorovodonična kiselina q.s. q.s.
Natrijum hidroksid q.s. q.s.
Konačni pH: 8.5-8.9

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži 0.5 ±10% M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.004 ±10% M borne kiseline ili njene soli, pH 8.6-8.8 i vodu.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kompozicija sadrži 0.5 M vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, 0.004 M borne kiseline ili njene soli, pH 8.6-8.8 i vodu.
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži 40 ±10% mg/ml do 160 ±10% mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; 0.25 ±10% mg/ml boratnog pufera, pH 6 do 9 i vodu.
4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, pri čemu kompozicija sadrži 60 ± 10% mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, pri čemu kompozicija sadrži 80 ± 10% mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, pri čemu kompozicija sadrži 100 ± 10% mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, pri čemu kompozicija sadrži 40 mg/ml do 160 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; 0.25 mg/ml boratnog pufera, pH 6 do 9 i vodu.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, pri čemu kompozicija sadrži 80 mg/ml vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 4 tež. % do oko 16 tež. % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; oko 0.023 tež. % boratnog pufera pH 6 do 9 i vodu, pri čemu se termin „oko“ odnosi na bilo koje vrednosti, uključujući i cele brojeve i frakcione komponente koje su u okviru varijacije do ±10% vrednosti modifikovane terminom „oko“.
10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu kompozicija sadrži oko 6 tež. % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, pri čemu se termin „oko“ odnosi na bilo koje vrednosti, uključujući i cele brojeve i frakcione komponente koje su unutar varijacije do ±10% vrednosti modifikovane terminom „oko“.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu kompozicija sadrži oko 8 tež. % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, pri čemu se termin „oko“ odnosi na bilo koje vrednosti, uključujući i cele brojeve i frakcione komponente koje su unutar varijacije do ±10% vrednosti modifikovane terminom „oko“.
12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu kompozicija sadrži oko 10 tež. % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata, pri čemu se termin „oko“ odnosi na bilo koje vrednosti, uključujući i cele brojeve i frakcione komponente koje su unutar varijacije do ±10% vrednosti modifikovane terminom „oko“.
13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu kompozicija sadrži 4 tež. % do 16 tež. % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata; 0.023 tež. % boratnog pufera pH 6 do 9 i vodu.
14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu kompozicija sadrži 8 tež. % vodenog anhidrovanog natrijum tiosulfata.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, za upotrebu u smanjenju ototoksičnosti kod pacijenata koji primaju hemoterapeutski lek na bazi platine.
RS20250651A 2018-07-03 2019-07-01 Formulacije anhidrovanog natrijum tiosulfata RS67043B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862693502P 2018-07-03 2018-07-03
US201862693503P 2018-07-03 2018-07-03
PCT/US2019/040052 WO2020009954A1 (en) 2018-07-03 2019-07-01 Formulations of anhydrous sodium thiosulfate
EP19830950.2A EP3817751B1 (en) 2018-07-03 2019-07-01 Formulations of anhydrous sodium thiosulfate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67043B1 true RS67043B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=69060534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250651A RS67043B1 (sr) 2018-07-03 2019-07-01 Formulacije anhidrovanog natrijum tiosulfata

Country Status (26)

Country Link
US (17) US10792363B2 (sr)
EP (4) EP3818010A4 (sr)
JP (3) JP2021530420A (sr)
KR (3) KR20250151582A (sr)
CN (2) CN112805238A (sr)
AU (3) AU2019299217B2 (sr)
BR (2) BR112021000022A2 (sr)
CA (2) CA3103986A1 (sr)
DK (1) DK3817751T3 (sr)
ES (1) ES3036164T3 (sr)
FI (1) FI3817751T3 (sr)
HR (1) HRP20250792T1 (sr)
HU (1) HUE073108T2 (sr)
IL (2) IL279856A (sr)
LT (1) LT3817751T (sr)
MA (2) MA53101A (sr)
MD (1) MD3817751T2 (sr)
MX (4) MX2020013733A (sr)
MY (1) MY207630A (sr)
PL (1) PL3817751T3 (sr)
PT (1) PT3817751T (sr)
RS (1) RS67043B1 (sr)
SG (2) SG11202013199UA (sr)
SI (1) SI3817751T1 (sr)
SM (1) SMT202500266T1 (sr)
WO (2) WO2020009954A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112020359A (zh) 2018-02-09 2020-12-01 分贝治疗公司 含有抗铂化学保护剂的高渗药物组合物
CN112805238A (zh) * 2018-07-03 2021-05-14 芬内克制药股份有限公司 无水硫代硫酸钠和其调配物
WO2020163225A1 (en) * 2019-02-05 2020-08-13 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates
US10813947B1 (en) 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents
US12454476B1 (en) * 2020-12-23 2025-10-28 Swamp Fox Innovations, LLC Shelf-stable dechlorinating solutions for water and related methods for use and making thereof
WO2023013801A1 (ko) 2021-08-06 2023-02-09 엘지전자 주식회사 디스플레이 장치
CN114848597A (zh) * 2022-07-11 2022-08-05 北京中科利华医药研究院有限公司 一种双室袋包装的硫代硫酸钠注射液和应用
CN116062708B (zh) * 2022-12-02 2024-09-17 东南大学 一种硫代硫酸钠的合成方法
WO2024145314A1 (en) * 2022-12-28 2024-07-04 Hope Medical Enterprises, Inc. Dba Hope Pharmaceuticals Use of sodium thiosulfate for the treatment of sulfur mustard exposure

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB191512599A (en) * 1915-09-02 1916-09-04 Thomas William Staine Hutchins Improvements in the Process for the Manufacture of Sodium Thiosulphate.
US2635980A (en) * 1950-02-11 1953-04-21 Wm S Merrell Co Stabilized sulfa drug
GB713559A (en) * 1951-12-14 1954-08-11 Kodak Ltd Improvements in the manufacture of the thiosulphates and seleno-sulphates of the alkali metals, calcium and ammonium
US2763531A (en) 1952-11-29 1956-09-18 Eastman Kodak Co Manufacture of sodium thiosulphate from sodium sulfite and sulfur in presence of cationic surface active organic bromides
DE2851037C2 (de) * 1978-11-25 1980-10-02 Dr. Franz Koehler Chemie, 6146 Alsbach Verfahren zur Stabilisierung von für medizinische Zwecke bestimmten Natriumthiosulfat-Lösungen
JPS595387B2 (ja) * 1981-09-29 1984-02-04 トヨタ自動車株式会社 減圧鋳造装置
US4778519A (en) 1987-02-24 1988-10-18 Batric Pesic Recovery of precious metals from a thiourea leach
US6187817B1 (en) * 1996-10-03 2001-02-13 Southern Illinois University School Of Medicine Therapeutic use of d-methionine to reduce the toxicity of platinum-containing anti-tumor compounds
US6235782B1 (en) * 1998-11-12 2001-05-22 Rifat Pamukcu Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex
US7022315B2 (en) 2000-04-26 2006-04-04 Oregon Health & Science University Administration of a thiol-based chemoprotectant compound
US20040072797A1 (en) * 2002-03-20 2004-04-15 Pornanong Aramwit Storage stable eplerenone formulation
EP1506786B1 (en) * 2002-05-21 2016-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing ghrelin
BRPI0413197A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Amgen Inc cristal de eta wercept; método para fabricar um cristal de etanercept; composição; uso de um cristal de etanercept
US20070059382A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Board Of Regents, Univ. And Comm. College System Of Nevada... Medical treatment of breast cancer with boric acid materials
US20100062079A1 (en) * 2006-11-15 2010-03-11 Michael Hayden Polymorphisms predictive of platinum-coordinating complex induced ototoxicity
US20110077737A1 (en) * 2007-07-30 2011-03-31 Allergan, Inc. Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions
CA2740950A1 (en) * 2008-04-10 2009-10-15 The University Of British Columbia Polymorphisms predictive of platinum-coordinating compound-induced ototoxicity
US8846770B2 (en) * 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
US20100016450A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
RU2547595C2 (ru) 2008-08-18 2015-04-10 Пфайзер Инк Антитела против ccr2
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
AU2010270605B2 (en) 2009-07-08 2014-07-31 Hope Medical Enterprises, Inc. Dba Hope Pharmaceuticals Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical compositions
UY34542A (es) * 2011-12-23 2013-07-31 Mersana Therapeutics Inc ?formulaciones farmacéuticas para conjugados de derivados de fumagilina y phf?.
US9629872B2 (en) 2012-05-10 2017-04-25 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Sodium thiosulphate for the treatment of ectopic calcifications
JP5478680B2 (ja) 2012-08-23 2014-04-23 小林製薬株式会社 水溶性高分子増粘剤を含有する組成物の安定化剤
NL1040254C2 (en) 2013-05-17 2014-11-24 Ablynx Nv Stable formulations of immunoglobulin single variable domains and uses thereof.
MX2016003444A (es) 2013-09-16 2016-06-21 Basf Enzymes Llc Formulaciones enzimaticas de rotura controlada.
AU2014337156A1 (en) 2013-10-18 2016-05-12 Modernatx, Inc. Compositions and methods for tolerizing cellular systems
EP3076994A4 (en) 2013-12-06 2017-06-07 Modernatx, Inc. Targeted adaptive vaccines
PL4023249T3 (pl) 2014-04-23 2025-03-10 Modernatx, Inc. Szczepionki z kwasem nukleinowym
CN103922292A (zh) * 2014-04-29 2014-07-16 辽宁石化职业技术学院 硫代硫酸钠的制备方法
PE20181295A1 (es) 2015-09-01 2018-08-07 First Wave Bio Inc Metodos y composiciones para tratar afecciones asociadas a una respuesta inflamatoria anomala
CN108473484B (zh) 2015-10-01 2021-06-29 弗门尼舍公司 可用作trpm8调节剂的化合物
WO2017075335A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Voyager Therapeutics, Inc. Regulatable expression using adeno-associated virus (aav)
ES2751082T3 (es) 2015-10-30 2020-03-30 Pipeline Therapeutics Inc Compuestos de dibenzo azepina y su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos óticos
US20170087199A1 (en) 2016-02-10 2017-03-30 Senomyx, Inc. Compositions for delivering a cooling sensation
AU2017290256A1 (en) 2016-06-29 2019-01-17 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
US20160376263A1 (en) 2016-07-26 2016-12-29 Senomyx, Inc. Bitter taste modifiers including substituted 1-benzyl-3-(1-(isoxazol-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-4-yl)imidazolidine-2,4-diones and compositions thereof
CN107963614A (zh) * 2016-10-20 2018-04-27 王亚玲 一种快速制备高纯度硫代硫酸钠晶体的方法
CN106379867A (zh) * 2016-10-21 2017-02-08 金川集团股份有限公司 一种生产五水硫代硫酸钠的方法
IL268883B (en) 2017-03-08 2022-09-01 Hope Medical Entpr Inc Dba Hope Pharmaceuticals Intradialytic use of sodium thiosulfate
PL3634415T3 (pl) 2017-06-08 2026-04-07 Eye Therapies, Llc Kompozycje okulistyczne zawierające brymonidynę i ketotifen do zastosowania w leczeniu alergii
US10596190B2 (en) 2017-11-29 2020-03-24 Oregon Health & Science University Method for reducing ototoxicity in pediatric patients receiving platinum-based chemotherapy
CN112020359A (zh) * 2018-02-09 2020-12-01 分贝治疗公司 含有抗铂化学保护剂的高渗药物组合物
EP3810146A4 (en) * 2018-04-25 2022-08-17 Otonomy, Inc. OTIC FORMULATIONS FOR DRUG-INDUCED OTOTOXICITY
CN112805238A (zh) 2018-07-03 2021-05-14 芬内克制药股份有限公司 无水硫代硫酸钠和其调配物
US10813947B1 (en) * 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
MA53101A (fr) 2021-05-12
MX2024003783A (es) 2024-04-10
AU2019299217B2 (en) 2025-04-03
MX2020013733A (es) 2021-05-27
US20230094842A1 (en) 2023-03-30
MA53102A (fr) 2022-05-11
US11992530B2 (en) 2024-05-28
CN112805238A (zh) 2021-05-14
US20240350637A1 (en) 2024-10-24
HRP20250792T1 (hr) 2025-09-12
ES3036164T3 (en) 2025-09-15
US20250345435A1 (en) 2025-11-13
US20210015923A1 (en) 2021-01-21
US20230158145A1 (en) 2023-05-25
KR102869116B1 (ko) 2025-10-14
CA3103986A1 (en) 2020-01-09
BR112021000022A2 (pt) 2021-03-30
MX2020013734A (es) 2021-05-27
US20230201350A1 (en) 2023-06-29
EP4591939A2 (en) 2025-07-30
BR112021000021A2 (pt) 2021-03-30
US20200009255A1 (en) 2020-01-09
US12311026B2 (en) 2025-05-27
US11291728B2 (en) 2022-04-05
SMT202500266T1 (it) 2025-09-12
US20230201351A1 (en) 2023-06-29
SI3817751T1 (sl) 2025-09-30
US20240165237A1 (en) 2024-05-23
MD3817751T2 (ro) 2025-10-31
HUE073108T2 (hu) 2026-01-28
US20240216511A1 (en) 2024-07-04
EP4591939A3 (en) 2025-11-05
CA3103982A1 (en) 2020-01-09
EP3818010A1 (en) 2021-05-12
US20240042036A1 (en) 2024-02-08
SG11202013220SA (en) 2021-01-28
US20220323586A1 (en) 2022-10-13
CN112805014A (zh) 2021-05-14
IL279856A (en) 2021-03-01
FI3817751T3 (fi) 2025-07-28
EP4578506A3 (en) 2025-08-20
US20220160875A1 (en) 2022-05-26
US20220378915A1 (en) 2022-12-01
JP2021530420A (ja) 2021-11-11
JP7561325B2 (ja) 2024-10-04
JP2024170538A (ja) 2024-12-10
AU2019299216A1 (en) 2021-01-07
US11964018B2 (en) 2024-04-23
US11617793B2 (en) 2023-04-04
KR102893827B1 (ko) 2025-12-03
MA53102B1 (fr) 2025-11-28
US11510984B2 (en) 2022-11-29
EP4578506A2 (en) 2025-07-02
EP3817751B1 (en) 2025-06-18
US20200023003A1 (en) 2020-01-23
US11998604B2 (en) 2024-06-04
DK3817751T3 (da) 2025-08-18
PT3817751T (pt) 2025-07-25
SG11202013199UA (en) 2021-01-28
AU2025204721A1 (en) 2025-07-10
AU2019299217A1 (en) 2021-01-14
KR20210027410A (ko) 2021-03-10
EP3818010A4 (en) 2022-08-17
MX2025003905A (es) 2025-05-02
EP3817751A1 (en) 2021-05-12
WO2020009954A1 (en) 2020-01-09
PL3817751T3 (pl) 2025-09-08
IL279857A (en) 2021-03-01
US20230094886A1 (en) 2023-03-30
LT3817751T (lt) 2025-08-11
WO2020009953A1 (en) 2020-01-09
KR20250151582A (ko) 2025-10-21
US10792363B2 (en) 2020-10-06
MY207630A (en) 2025-03-06
JP2021530462A (ja) 2021-11-11
KR20210027409A (ko) 2021-03-10
US20230201349A1 (en) 2023-06-29
EP3817751A4 (en) 2022-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11510984B2 (en) Anhydrous sodium thiosulfate and formulations thereof
HK40128167A (en) Formulations of sodium thiosulfate
HK40053015B (en) Formulations of anhydrous sodium thiosulfate
HK40053015A (en) Formulations of anhydrous sodium thiosulfate