RS67211B1

RS67211B1 - Losion koji sadrži tazaroten za topikalnu upotrebu u lečenju akni

Info

Publication number: RS67211B1
Application number: RS20250918A
Authority: RS
Inventors: Arturo Angel; Radhakrishnan Pillai
Original assignee: Bausch Health Ireland Ltd
Priority date: 2017-05-12
Filing date: 2018-05-11
Publication date: 2025-10-31
Also published as: JP2020519656A; PL3621614T3; US20180360752A1; EP3621614B1; BR112019023817A8; EP3621614A1; CA3063371A1; BR112019023817A2; WO2018209262A1; JP7410720B2

Description

Opis

OSNOV PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na topikalne kompozicije za upotrebu u lečenju akni. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na topikalne farmaceutske kompozicije koje sadrže tazaroten ili farmaceutski prihvatljivu so tazarotenske kiseline, u vehikulumu u vidu emulzije ulja u vodi, za lečenje kožnih bolesti.

[0002] Retinoid tazaroten je komercijalno dostupan i koristi se za topikalno lečenje akni i psorijaze. Međutim, tazaroten može da izazove značajnu lokalnu iritaciju kože, posebno u početku prve do četvrte nedelje terapije, što ograničava njegovu upotrebu tokom dužeg perioda, jer mnogi pacijenti prekidaju lečenje zbog iritacije kože. Postoji potreba za efikasnijim i bezbednijim topikalnim lekovima sa smanjenim neželjenim efektima za lečenje akni, psorijaze i drugih kožnih bolesti.

[0003] WO 2016/205001 A1 se bavi topikalnim farmaceutskim kompozicijama koje sadrže kombinaciju kortikosteroida i retinoida; i postupcima za lečenje psorijaze istim. CN1528328 A se odnosi na magistralni lek za spoljašnju primenu za akne. Njegova kompozicija sadrži sledeće dve aktivne komponente: (tež.%) 0.01-2% tazarotena i 0.25-5% antimikrobnog sredstva. Navedeni magistralni lek može da se napravi u obliku emulzibilne paste ili gela ili linimenta ili filma.

[0004] Članak „Tretinoin microsphere gel pump 0.04% versus tazarotene cream 0.05% in the treatment of mild-to-moderate facial acne vulgaris“ autora L.H. Kircik (Journal of Drugs in Dermatology 2009, 8, 650‑654) opisuje 12-nedeljnu, jednocentričnu, randomizovanu, paralelno dizajniranu studiju sa zaslepljenim istraživačem koja procenjuje bezbednost i efikasnost 0.04% mikrosfernog gela tretinoina koji se isporučuje pumpom u odnosu na 0.05% tazaroten u obliku kreme u lečenju blagih do umerenih akni vulgaris na licu.

[0005] Članak „Tazarotene gel is safe and effective in the treatment of acne vulgaris: a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study“ autora A. R. Shalita et al. (Cutis 1999, 63, 349‑354) opisuje studiju koja procenjuje bezbednost i efikasnost 0.1% i 0.05% topikalnog gela tazarotena u poređenju sa gelom vehikulumom, primenjenih jednom dnevno tokom 12 nedelja, u lečenju blagih do umerenih akni vulgaris na licu.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0006] Uopšteno, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje akni.

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje topikalnu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju akni, koja sadrži tazaroten ili farmaceutski prihvatljivu so tazarotenske kiseline prisutne u kompoziciji u količini od 0.01 do 0.045 procenata u odnosu na težinu kompozicije; i dermatološki prihvatljiv vehikulum u vidu emulzije ulja u vodi, gde topikalna farmaceutska kompozicija sadrži tazaroten ili so tazarotenske kiseline kao jedini aktivni farmaceutski sastojak, pri čemu je topikalna farmaceutska kompozicija losion.

[0008] Prema jednom aspektu, tazaroten ili so tazarotenske kiseline može da bude rastvorena u tečnoj uljanoj komponenti emulzije.

[0009] Prema različitim aspektima, uljana faza emulzije može da sadrži tečnu uljanu komponentu koja sadrži DCAE, MCAE ili njihove kombinacije. U drugim aspektima, uljana faza uključuje dietil sebakat kao DCAE.

[0010] Prema drugim aspektima, vodena faza emulzije može da sadrži vodu i homopolimer karbomera.

[0011] Prema još jednom aspektu, topikalna farmaceutska kompozicija može da sadrži: vodenu fazu koja sadrži vodu, homopolimer karbomera i polimerni emulgator; uljanu fazu koja sadrži najmanje jedan element izabran iz grupe koja se sastoji od estra dikarboksilne kiseline i mineralnog ulja, i tazaroten ili so tazarotenske kiseline. Prema drugim aspektima, vodena faza može dalje da sadrži humektans ili konzervans, kao što je najmanje jedan element izabran iz grupe koja se sastoji od metilparabena, propilparabena i sorbitola.

[0012] Prema još jednom aspektu, topikalna farmaceutska kompozicija može da ima pH vrednost od oko 4 do oko 6.

[0013] Prema ovom pronalasku, korak primene može da se izvodi jednom dnevno tokom najmanje osam nedelja. Primena se vrši jednom dnevno tokom najmanje dvanaest nedelja.

[0014] Prema drugim aspektima, kompozicija može da se primenjuje na pogođeno područje tela subjekta koji pati od akni vulgaris kako bi se to stanje lečilo.

[0015] Ostale karakteristike i prednosti ovog pronalaska biće očigledne iz pratećih crteža i detaljnog opisa i zahteva koji slede.

KRATAK OPIS SLIKA

[0016]

Slika 1 je grafikon EGSS po poseti.

Slika 2 je grafikon promene inflamatornih lezija u odnosu na početnu vrednost. Slika 3 je grafikon promene neinflamatornih lezija u odnosu na početnu vrednost.

Slika 4 prikazuje grafikone podnošljivosti na koži.

Slika 5 sadrži grafikone bezbednosti za kožu.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0017] Uopšteno, ovaj pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije za upotrebu u lečenju akni.

[0018] U ovom otkriću, osim ako nije drugačije naznačeno, koncentracija sastojka kompozicije je u procentima u odnosu na težinu ukupne kompozicije.

[0019] Topikalna farmaceutska kompozicija sadrži tazaroten, ili farmaceutski prihvatljivu so tazarotenske kiseline, u koncentraciji nižoj od one koja se trenutno koristi u topikalnim formulacijama.

[0020] U ovom pronalasku, tazaroten ili so tazarotenske kiseline prisutni su u kompoziciji u opsegu od oko 0.01 do oko 0.045 tež.%, ili od oko 0.02 do oko 0.045 tež.%, ili od oko 0.03 do oko 0.045 tež.%, ili oko 0.045 tež.%. Specifične koncentracije ove komponente mogu da budu 0.01 tež.%, 0.015 tež.%, 0.02 tež.%, 0.025 tež.%, 0.03 tež.%, 0.035 tež.%, 0.04 tež.% i 0.045 tež.%.

[0021] Topikalna farmaceutska kompozicija sadrži emulziju ulja u vodi kao noseći vehikulum, u kome je unutrašnja uljana faza dispergovana u kontinuiranoj vodenoj fazi. Emulzija može da bude makroemulzija, mikroemulzija ili nanoemulzija. Kompozicija ima dozni oblik losiona.

[0022] Pored aktivnog sastojka tazarotena, kompozicija ovog pronalaska može da sadrži jedan ili više dermatološki prihvatljivih ekscipijenata, kao što su tečna ulja, voskovi, sredstva za modifikovanje viskoznosti, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za želiranje, alkoholi, surfaktanti, helirajuća sredstva, puferi, konzervansi, humektansi, emolijensi, stabilizatori, razblaživači, disperziona sredstva, emulgatori, sredstva za kvašenje, stabilizatori, sredstva za podešavanje pH vrednosti, rastvarači ili korastvarači.

[0023] Kompozicija pronalaska može poželjno da sadrži sredstvo za zgušnjavanje kako bi se obezbedila viskoznost, tako da formulacija bude u obliku losiona. Sredstvo za zgušnjavanje može da bude mešljivo sa, ili rastvorljivo u vodenoj tečnosti. Neograničavajući primeri pogodnih sredstava za zgušnjavanje uključuju akaciju, alginsku kiselinu i njene soli, hijaluronsku kiselinu i njene soli, karbomere (takođe poznate kao karboksi vinil polimeri, koji predstavljaju umreženu poliakrilnu kiselinu), karboksimetilcelulozu, etilcelulozu, želatin, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, metilcelulozu, poloksamere, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, tragakant, ksantan gumu, magnezijum aluminijum silikat i bentonit. Sredstvo za zgušnjavanje može se nalaziti i u uljanom ili lipofilnom delu formulacije. Primeri pogodnih lipofilnih sredstava za zgušnjavanje uključuju cetil alkohol, stearil alkohol, gliceril stearat, beli pčelinji vosak, mikrokristalni vosak, hidrogenizovane poliizobutanske polimere i emulgatorski vosak.

[0024] Pogodna grupa sredstava za zgušnjavanje su karbomeri, kao što je Carbopol<®>i polikarbofil (The Lubrizol Corporation, Wickliffe, Ohio). Carbopol<®>homopolimeri su polimeri akrilne kiseline umreženi sa alil saharozom ili alilpentaeritritolom. Carbopol<®>kopolimeri su polimeri akrilne kiseline i C10-C30alkil akrilata umreženi sa alilpentaeritritolom. Carbopol<®>interpolimeri su homopolimeri ili kopolimeri karbomera koji sadrže blok kopolimer polietilen glikola i estar alkilne kiseline dugog lanca. Noveon<®>polikarbofil je polimer akrilne kiseline umrežen sa divinil glikolom.

[0025] Po želji ili potrebi, opciono su uključeni surfaktant ili emulgator. Farmaceutski prihvatljivi anjonski, katjonski ili nejonski surfaktanti mogu da budu uključeni u kompoziciju ovog pronalaska. Poželjni su nejonski surfaktanti. Neograničavajući primeri nejonskih surfaktanata su oktoksinol (takođe poznat kao makrogol tetrametilbutilfenil etar, oktilfenoksi polietoksietanol ili polioksietilen oktilfenil etar), poput oktoksinola 1, 3, 5, 8, 9, 10, 12, 13, 16, 30, 40, 70 (gde broj označava broj ponovljenih oksietilenskih jedinica) ili drugi oktoksinoli koji sadrže različit broj ponovljenih oksietilenskih jedinica u bočnom lancu, sorbitanski estri (kao što su sorbitan monooleat i sorbitan monostearat, poznati pod svojim trgovačkim nazivima Span 80 i Span 60), polisorbati (kao što su polisorbat 80 (polioksietilen sorbitan monooleat), polisorbat 60 (polioksietilen sorbitan monostearat), polisorbat 20 (polioksietilen sorbitan monolaurat), poznati pod svojim trgovačkim nazivima Tween<®>80, Tween<®>60, Tween<®>20), poloksameri (sintetički blok polimeri etilen oksida i propilen oksida, kao što su oni poznati pod svojim trgovačkim nazivima Pluronic<®>npr. Pluronic<®>F127 ili Pluronic<®>F108), ili poloksamini (sintetički blok polimeri etilen oksida i propilen oksida vezani za etilendiamin, kao što su oni poznati pod trgovačkim nazivima Tetronic<®>; npr. Tetronic<®>1508 ili Tetronic<®>908 itd.), drugi nejonski surfaktanti kao što je Brij<®>(polioksietilen alkil etar koji ima formulu CH3‑(CH2)10‑16‑(O-C2H4)1‑25‑OH), Myrj<®>(stearinska kiselina esterifikovana polioksietilenom koji ima 40-100 ponavljajućih oksietilenskih jedinica) i masni alkoholi dugog lanca (npr. oleil alkohol, stearil alkohol, miristil alkohol, dokozaheksaenoil alkohol itd.) sa ugljeničnim lancima koji imaju oko 12 ili više atoma ugljenika (npr. od oko 12 do oko 24 atoma ugljenika).

[0026] Pored toga, mogu da se koriste polimerni emulgatori kao što su oni poznati pod trgovačkim nazivom Pemulen<™>(The Lubrizol Corporation, Wickliffe, Ohio). To su polimeri akrilne kiseline, modifikovani dugolančanim (C10-C30) alkil akrilatima i umreženi sa alilpentaeritritolom.

[0027] Može da se koristi anjonski emulgator, kao što su natrijum ili kalijum oleat, trietanolamin stearat, natrijum lauril sulfat, natrijum dioktil sulfosukcinat i natrijum dokuzat. Manje poželjni su katjonski emulgatori kao što su kvaternarne amonijumove soli. Ostali emulgatori uključuju gliceril monostearat, polioksietilen monooleat, polioksietilen monostearat, polioksietilen monolaurat, kalijum oleat, natrijum lauril sulfat, natrijum oleat, sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, sorbitan monooleat, sorbitan trioleat, trietanolamin oleat, polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monopalmitat, polioksietilen sorbitan monostearat, polioksietilen sorbitan tristearat, polioksietilen sorbitan monooleat i polioksietilen sorbitan trioleat.

[0028] Formulacija poželjno sadrži dermatološki prihvatljiv humektans kao što su glicerin, sorbitol, heksilen glikol, propilen glikol ili urea. Pored toga, formulacija može da sadrži emolijens poput vazelina, lanolina, mineralnog ulja, lakog mineralnog ulja, stearinske kiseline, ciklometikona ili dimetikona. Helirajuća sredstva kao što su EDTA i njene soli mogu da budu uključena u formulaciju ovog pronalaska.

[0029] Tečna uljana komponenta kompozicije uključuje jedan ili više materijala koji su praktično nerastvorljivi ili su nerastvorljivi u vodi i koji su tečni na sobnoj temperaturi. Na primer, u jednom primeru izvođenja, tečna uljana komponenta kompozicije uključuje jedan ili više materijala koji su praktično nerastvorljivi ili su nerastvorljivi u vodi i koji su tečni na sobnoj temperaturi od 22 °C. Tečna uljana komponenta može da bude izabrana od jednog ili više sastojaka iz grupe koja se sastoji od estara dikarboksilne kiseline („DCAE“), estara monokarboksilne kiseline („MCAE“), ulja riblje jetre, triglicerida dugog lanca (gde svaki bočni lanac ima 14-18 ugljenika, kao što su ulje od kikirikija, susamovo ulje, kokosovo ulje, suncokretovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, ulje semena pamuka ili njihovi derivati), diestara propilen glikola, triglicerida srednjeg lanca (kao što su oni kod kojih svaki bočni lanac ima 8-10 ugljenika; npr. trigliceridi kaprinske/kaprilne kiseline), ugljovodonika poput mineralnog ulja, lakog mineralnog ulja, skvalena i skvalana, masnih alkohola (kao što su oktildodekanol i izostearil alkohol) i masnih kiselina (kao što su izostearinska kiselina i oleinska kiselina).

[0030] U nekim primerima izvođenja, tečna uljana komponenta sadrži estar dikarboksilne kiseline i lako mineralno ulje. U nekim drugim primerima izvođenja, tečna uljana komponenta sadrži jedan ili više triglicerida dugog lanca.

[0031] Formulacija može da uključuje druge lipofilne tečnosti u količini koja je dovoljna za mešljivost sa estrom dikarboksilne kiseline i/ili estrom monokarboksilne kiseline. Lipofilna tečnost može da bude emolijens kao što je lanolinsko ulje, mineralno ulje, lako mineralno ulje, izostearinska kiselina, skvalen, oktildodekanol, frakcionisano kokosovo ulje, ciklometikon ili dimetikon.

[0032] Pored tečne uljane komponente, formulacija može da sadrži sastojke koji su nerastvorljivi ili praktično nerastvorljivi u vodi koji nisu tečni na sobnoj temperaturi, ali su rastvorljivi u tečnoj uljanoj komponenti.

[0033] DCAE koji je pogodan za ovaj pronalazak ima formulu R1OOC‑(CH2)n‑COOR2, gde su R1i R2alkil grupe koje sadrže između 1 i 4 ugljenika ili aril grupe koje mogu da budu iste ili različite i gde je (CH2)nravni ili razgranati lanac, a n je između 1 i 12. Primeri DCAE koji sadrže jednu ili više aril grupa su dibenzil estri dikarboksilnih kiselina. Poželjan estar dikarboksilne kiseline je dietil sebakat, koji ima formulu CH3CH2OOC‑(CH2)8‑COOCH2CH3. Primeri drugih pogodnih estara dikarboksilne kiseline (gde su R1i R2isti) su dimetil, dietil, dipropil, diizopropil, dibutil i diizobutil estri kao što su oksalat, malat, sukcinat, glutarat, adipat, pimelat, suberat i azalat. Primeri odgovarajućih estara dikarboksilne kiseline (gde je R1drugačiji od R2) su metil etil, metil propil, metil butil, metil izopropil, etil propil, etil butil, etil izopropil i propil butil estri kao što su oksalat, malat, sukcinat, glutarat, adipat, pimelat, suberat, azalat i sebakat.

[0034] U nekim aspektima, dietil sebakat je uključen u količini od 0.1 do 20 tež.%, ili od 0.5 do 10 tež.%, ili od 2 do 4 tež.% težine kompozicije.

[0035] Alternativno, ili u kombinaciji sa DCAE, formulacija može da sadrži MCAE. MCAE koji je pogodan za ovaj pronalazak ima formulu CH3‑(CH2)n‑COOR1, gde je R1alkil grupa koja sadrži između 1 i 4 ugljenika ili aril grupa, i gde je (CH2)nravni ili razgranati lanac i n je između 1 i 12. Primeri takvih estara monokarboksilne kiseline uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil ili aril kao što su benzil formiat, acetat, propionat, butirat, valerat, laurat, miristat, palmitat i stearat. Primeri poželjnih estara monokarboksilne kiseline su izopropil palmitat i izopropil miristat.

[0036] Tečna uljana faza može korisno da se upotrebi za rastvaranje jednog ili više aktivnih sastojaka u emulziji. U jednom primeru izvođenja, tazarotenska komponenta je rastvorena u tečnoj uljanoj fazi u formulaciji na sobnoj temperaturi. U drugom primeru izvođenja, tazarotenska komponenta je suspendovana u formulaciji na sobnoj temperaturi. U slučaju kada je tazarotenska komponenta suspendovana u formulaciji, ovaj suspendovani aktivni sastojak može da bude mikronizovan, naime, srednja veličina čestica je poželjno oko 25 mikrona u prečniku ili manje.

[0037] U jednom aspektu, kompozicija ovog pronalaska sadrži sastojke u koncentracijama prikazanim u tabeli 1.

Tabela 1

[0038] Primeri kompozicija ovog pronalaska prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2

[0039] Losion sastava kao što je prikazano pod naslovom kompozicija A u tabeli 2 može da se pripremi na sledeći način.

[0040] Posebno se pravi vodena faza. U proizvodnoj posudi opremljenoj mešalicom (kao što je propeler) i kontrolom temperature, kombinuju se prečišćena voda i dinatrijum edetat dihidrat i smeša se mućka dok se ne dobije bistar rastvor. Zatim se u smešu dodaju sorbitol, metilparaben i propilparaben. Smeša se kontinuirano meša i zagreva na približno 75 °C. Smeša se mućka dok se ne dobije rastvor. Smeša se zatim uklanja sa izvora toplote i ostavlja da se ohladi ispod 40 °C uz kontinuirano mešanje. Uz kontinuirano mešanje, u smešu se dodaju karbomeri Carbopol<®>981 i Pemulen<™>TR-1 i disperguju. Mešanje se nastavlja dok dva karbomera ne budu u potpunosti dispergovana i hidratisana.

[0041] Posebno se pravi uljana faza. U posudi opremljenoj mešalicom kao što je propeler, kombinuju se dietil sebakat i tazaroten. Smeša se mućka dok se ne dobije rastvor. Uz kontinuirano mešanje, dodaju se lako mineralno ulje i sorbitan monooleat. Mešanje se nastavlja dok se ne dobije rastvor.

[0042] U posebnoj posudi se priprema približno 2.5N rastvor natrijum hidroksida.

[0043] Uz mešanje velikom brzinom, uljana faza koja sadrži aktivni sastojak (tazaroten) se dodaje u vodenu fazu. Mešanje se nastavlja dok se ne dobije homogena emulzija. Brzina mešanja se smanjuje i mešanje se nastavlja dodatnih 10 minuta do 1 sata. Uz kontinuirano mešanje, postepeno se dodaje odgovarajuća količina rastvora natrijum hidroksida da bi se dobila pH vrednost od 5.5 ± 0.5. Mešanje se nastavlja dalje dok se ne dobije homogeni losion, na primer tokom 30 minuta do 3 sata.

[0044] Klinička studija kod pacijenata sa aknama sprovedena je kako bi se uporedila efikasnost kompozicije ovog pronalaska koja sadrži tazaroten (losion prema „kompoziciji A“ iz tabele 2).

[0045] Prvi placebo („placebo losion“) odgovarao je, i imao je sličnu viskoznost kao kompozicija A, ali nije sadržao tazaroten. Drugi placebo („placebo krema“) odgovarao je placebo losionu, ali je u njemu korišćen homopolimer karbomera tipa C umesto homopolimera karbomera tipa A da bi se dobila emulzija veće viskoznosti sa viskoznošću sličnom kremi sa 0.1% tazarotena koja je korišćena u studiji. Ovo omogućava bolje zaslepljivanje test formulacija i kontrolu kliničke studije. U sledećim rezultatima, podaci za placebo losion i placebo krem mogu da budu kombinovani i prikazani kao „kombinovani placebo“.

[0046] Pored toga, u ovoj kliničkoj studiji je u svrhu poređenja korišćena komercijalno dostupna krema sa 0.1% tazarotena (Tazorac<®>0.1% krema).

[0047] Dvostruko zaslepljena, multicentrična, randomizovana klinička studija sprovedena je na pacijentima koji pate od akni vulgaris, pri čemu ni pacijent sa aknama ni istraživač nisu znali identitet dodeljene test kompozicije. Randomizovano je 210 pacijenata tako da primaju bilo losion kompozicije A, Tazorac<®>0.1% kremu, placebo losion i placebo kremu pri odnosu randomizacije 2:2:1:1:

69 ispitanika „losion kompozicije A“

72 ispitanika „Tazorac<®>0.1% krema“

34 ispitanika „placebo losion“

35 ispitanika „placebo krema“.

[0048] Primarni kriterijumi za uključivanje bili su umerene do teške akne, broj inflamatornih lezija od najmanje 20, ali ne više od 40, i broj neinflamatornih lezija od najmanje 20, ali ne više od 100. Slepo obeleženi losioni su nanošeni na zahvaćeno područje jednom dnevno tokom dvanaest nedelja, sa procenama nakon 2 nedelje, 4 nedelje, 8 nedelja i 12 nedelja.

[0049] Istraživač je pratio efikasnost prilikom svake posete u studiji procenom područja koje može da se leči, određivanjem rezultata za procenu ukupne težine (Evaluator’s Global Severity Score, EGSS) i određivanjem stepena poboljšanja. EGSS je obuhvatao sledeće ocene:

Čisto = 0; Skoro čisto = 1; Blago = 2; Umereno = 3; Teško = 4.

[0050] Klinička efikasnost je prvenstveno određena na osnovu procenta ispitanika koji su postigli uspeh u lečenju nakon 12 nedelja. Da bi se lečenje smatralo uspešnim, kao što je prikazano u tabelama 4, 6 i 7, ispitanici su morali da pokažu poboljšanje od najmanje dva stepena u odnosu na početni nivo i EGSS rezultat koji je ekvivalentan „čisto“ ili „skoro čisto“. Takođe, procenjen je broj inflamatornih i neinflamatornih lezija.

[0051] Tabela 3 prikazuje početne karakteristike.

Tabela 3

[0052] Tabela 4 prikazuje procenat uspeha lečenja na osnovu namere da se leči (ITT).

Tabela 4

[0053] Tabela 5 prikazuje apsolutnu promenu broja inflamatornih lezija u odnosu na početnu vrednost. Promena broja inflamatornih i neinflamatornih lezija u odnosu na početnu vrednost je prikazana na slikama 2 i 3.

Tabela 5

[0054] Tabela 6 prikazuje procenat uspeha lečenja na osnovu namere da se leči za EGSS. Za lezije, prikazana je apsolutna promena u srednjem broju inflamatornih i neinflamatornih lezija od početne vrednosti do 12. nedelje.

Tabela 6

[0055] Tabela 7 prikazuje procenat uspeha lečenja po protokolu za EGSS. Za lezije, prikazana je apsolutna promena od početne vrednosti do 12. nedelje u srednjem broju inflamatornih i neinflamatornih lezija.

Tabela 7

[0056] Kompozicije su testirane na bezbednost za kožu i podnošljivost na koži. Podnošljivost na koži je procenjena na osnovu osećaja pečenja, bockanja ili svraba koje su prijavili ispitanici. Ovi podaci su sažeti na slici 4. Bezbednost za kožu je procenjena na osnovu pojave perutanja, eritema, hipopigmentacije i hiperpigmentacija, kako je procenio istraživač. Ovi podaci su sažeti na slici 5.

[0057] Tabela 8 prikazuje karakteristike neželjenih događaja koji su se pojavili tokom lečenja.

Tabela 8

[0058] Tabela 9 prikazuje procenat uspeha lečenja za primarnu efikasnost u 12. nedelji. Da bi se lečenje smatralo uspešnim za EGSS, ispitanici su morali da pokažu poboljšanje od najmanje dva stepena u odnosu na početnu vrednost i EGSS rezultat koji je ekvivalentan „čisto“ ili „skoro čisto“. Kada su u pitanju inflamatorne i neinflamatorne lezije, prikazana je apsolutna promena srednjeg broja inflamatornih i neinflamatornih lezija od početne vrednosti do nedelje.

[0059] Primetno je da je ova klinička studija pokazala da je kompozicija A, koja sadrži manje od polovine aktivnog sastojka tazarotena, imala numerički bolju efikasnost od Tazorac<®>0.1% kreme. Takođe, profil neželjenih događaja bio je niži kod kompozicije A nego kod Tazorac<®>0.1% kreme.

[0060] Ovde je opisano lečenje akni. Lečenje obuhvata topikalnu primenu na pogođeno područje tela subjekta koji pati od akni bilo koje od kompozicija ovog pronalaska, kako je ovde opisano, jednom ili više puta dnevno tokom vremenskog perioda dovoljnog za lečenje takvih akni. Na primer, takav vremenski period može biti od 1 do 30 dana ili duže po potrebi. Na primer, takav vremenski period može biti jedna nedelja, dve nedelje, četiri nedelje, osam nedelja, dvanaest nedelja ili duže po potrebi. Na primer, kompozicija ovog pronalaska se primenjuje topikalno na pogođena područja tela jednom dnevno tokom 7-14 dana. Alternativno, može da se primenjuje dva ili tri puta dnevno tokom 7-14 dana. Alternativno, može da se primenjuje jednom dnevno tokom jedne nedelje do šest meseci. Na primer, može da se primenjuje jednom dnevno tokom dve nedelje, četiri nedelje, osam nedelja ili dvanaest nedelja. Nakon dužeg perioda lečenja, lečenje može da se prekine na 1-7 dana (npr.2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana), pre nego što se nastavi tokom još jednog produženog perioda lečenja. Takav produženi period može da bude 7 dana, 7-14 dana, 7-21 dan, 7-30 dana ili duže, pre nego što je potrebno ili željeno dalje lečenje.

[0061] Ovde je opisano topikalno lečenje akni bilo kojom od farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska, pri čemu se kompozicija primenjuje jednom dnevno duže od 2 nedelje, na primer 4 nedelje, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja, bez ikakvih ozbiljnih neželjenih događaja i/ili sa poboljšanim profilom neželjenih događaja u poređenju sa kremom sa 0.1% tazarotena.

[0062] Ovde je opisano topikalno lečenje akni bilo kojom od farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska, pri čemu se kompozicija primenjuje jednom dnevno tokom 12 nedelja i ima bolju kliničku efikasnost i niži profil neželjenih događaja u poređenju sa komercijalnim kompozicijama koje sadrže 0.1% tazarotena.

Claims

Patentni zahtevi

1. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju akni, koja sadrži:

tazaroten ili farmaceutski prihvatljivu so tazarotenske kiseline prisutne u kompoziciji u količini od 0.01 do 0.045 procenata u odnosu na težinu kompozicije; i

dermatološki prihvatljiv vehikulum u vidu emulzije ulja u vodi,

gde topikalna farmaceutska kompozicija sadrži tazaroten ili so tazarotenske kiseline kao jedini aktivni farmaceutski sastojak, pri čemu je topikalna farmaceutska kompozicija losion.

2. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, koja sadrži tazaroten u količini od 0.045 procenata u odnosu na težinu kompozicije.

3. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-2, u kojoj su tazaroten ili so tazarotenske kiseline rastvoreni u tečnoj uljanoj komponenti emulzije.

4. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, u kojoj uljana faza emulzije sadrži tečnu uljanu komponentu koja sadrži estar dikarboksilne kiseline (DCAE), estar monokarboksilne kiseline (MCAE) ili njihove kombinacije.

5. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, u kojoj uljana faza emulzije sadrži dietil sebakat.

6. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-5, u kojoj vodena faza emulzije sadrži vodu i homopolimer karbomera.

7. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, koja sadrži:

vodenu fazu koja sadrži vodu, homopolimer karbomera i polimerni emulgator;

uljanu fazu koja sadrži najmanje jedan element izabran iz grupe koja se sastoji od estra dikarboksilne kiseline i mineralnog ulja, i

tazaroten ili so tazarotenske kiseline.

8. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, koja ima pH vrednost od 4 do 6.

9. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-8, gde se farmaceutska kompozicija topikalno primenjuje na pogođeno područje tela subjekta koji pati od akni.

10. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9, gde se navedena primena vrši jednom dnevno tokom najmanje osam nedelja, i opciono tokom najmanje dvanaest nedelja.

11. Topikalna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9 ili 10, gde se pomenuta primena vrši na pogođeno područje tela subjekta koji pati od akni vulgaris.