RS67253B1 - Azahinolini kao inhibitori cd38 - Google Patents

Azahinolini kao inhibitori cd38

Info

Publication number
RS67253B1
RS67253B1 RS20250955A RSP20250955A RS67253B1 RS 67253 B1 RS67253 B1 RS 67253B1 RS 20250955 A RS20250955 A RS 20250955A RS P20250955 A RSP20250955 A RS P20250955A RS 67253 B1 RS67253 B1 RS 67253B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
6alkyl
independently selected
4alkyl
cyclohexyl
Prior art date
Application number
RS20250955A
Other languages
English (en)
Inventor
Jennifer Downing
Kevin Wayne Kuntz
Laurie B Schenkel
Melissa Marie Vasbinder
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS67253B1 publication Critical patent/RS67253B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su inhibitori CD38 i korisna su u lečenju raka.
POZADINA PRONALASKA
[0002] CD38 (klaster diferencijacije 38) je član porodice ADP-ribozil ciklaze koji se široko eksprimira na površini više tipova ćelija i odgovoran je za razgradnju nikotinamid adenin dinukleotida (NAD<+>). CD38 je prvo okarakterisan kao površinski antigen na imunim ćelijama kao marker aktivacije, koji se nalazi na plazma membrani i na membranama intracelularnih organela (Quarona, V., i dr. Cytometry B Clin Cytom 84(4): 207-217 (2013)). Ljudski CD38 sadrži 300 aminokiselinskih ostataka koji obuhvataju kratki N-terminalni fragment, jednoprolaznu transmembransku spiralu i C-terminalni katalitički domen. CD38 se generalno klasifikuje kao membranski protein tipa II; međutim, takođe je objavljeno da postoji u orijentaciji tipa III (Zhao YZ i dr. Biochim Biophys Acta 1853(9): 2095-2103 (2012)). CD38 konvertuje NAD<+>u ADP-ribozu (ADPR) ili ciklični ADPR (cADPR) i nikotinamid (Chini EN i dr. Trends Pharmacol Sci 39(4): 424-436 (2018)). Iako je NAD<+>prepoznat kao glavni supstrat za CD38, poznato je i da ima druge supstrate kao što su nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP<+>) i nikotinamid mononukleotid (NMN<+>). Pod određenim uslovima, CD38 takođe može katalizovati reakcije razmene baza sa ovim istim supstratima (Preugschat, F i dr. Arch Biochem Biophys, 479: 114-20 (2008)). Ovaj metabolizam NAD<+>zavisan od CD38 reguliše nivoe ekstracelularnih i intracelularnih metabolita, intracelularnog Ca<2+>, i puteve prenosa signala (Horenstein, AL, i dr. Oncoimmunology 2(9): e26246 (2013)); Chini EN i dr. 2018). CD38 takođe funkcioniše kao receptor, a receptor-ligandna aktivnost CD38 reguliše razvoj, aktivaciju i diferencijaciju višestrukih tipova imunih ćelija (Quorona B i dr.2013), a objavljeno je da je CD31/PECAM-1 ligand za CD38 (Deaglio S, J Immunol, 160: 395-402 (1998)).
[0003] CD38 vrši različite fiziološke funkcije, a karakterizacija CD38 nokaut miševa (KO) razjasnila je različite uloge koje ovaj protein igra. Nokaut miševi CD38 karakterišu se velikim smanjenjem endogenih nivoa cADPR u svim analiziranim tkivima/organima osim mozga (Partida-Sanchez S i dr. Nat Med, 7: 1209-16 (2001); Ceni C i dr. J Biol Chem 278(42): 40670-40678 (2003)) U pankreasnim ostrvcima, gubitak CD38 oštećuje glukozom indukovanu proizvodnju cADPR, intracelularni Ca<2+>, i lučenje insulina (Kato J i dr. J Biol Chem, 274: 1869-72 (1999)). CD38 KO takođe narušava akumulaciju cADPR izazvanu acetilholinom u acinarnim ćelijama, što dovodi do izražene promene obrazaca signalizacije Ca<2+>(Fukushi Y i dr. J Biol Chem, 276: 649-55 (2001)). Slično tome, kod neutrofila je pokazano da proizvodnja cADPR reguliše i intracelularno oslobađanje Ca<2+>ekstracelularni priliv Ca<2+>tokom hemotaksije i neophodna je za eliminaciju bakterija in vivo (Partida-Sanchez S i dr. Nat Med, 7: 1209-16 (2001)). Miševi sa CD38 KO takođe pokazuju druge defekte, obuhvatajući poremećeno formiranje i funkciju osteoklasta (Sun L i dr. FASEB J, 17: 369-75 (2003)), izmenjen odgovor disajnih puteva (Deshpande DA i dr. Am J Respir Cell Mol Biol, 32: 149-56 (2005)), oštećenje transporta (Deshpande DA i dr. Am J Respir Cell Mol Biol, 32: 149-56 (2005)), oštećenje transporta dendritičnih ćelija i smanjen humoralni imuni odgovor (Partida-Sanchez S i dr. Immunity, 20: 279-91 (2004)), inhibiciju kontrakcije stimulisane αadrenoreceptorima u aorti (Mitsui-Saito M i dr. J Vet Med Sci, 65: 1325-30 (2003)), i srčanu hipertrofiju (Takahashi J i dr. Biochem Biophys Res Commun, 312: 434-40 (2003)). Ovi nalazi jasno pokazuju različite biološke uloge koje igra CD38.
[0004] Ekspresija CD38 je takođe povezana sa imunosupresivnim funkcijama regulatornih T (Treg) ćelija, makrofaga povezanih sa tumorom (TAM) i supresivnih ćelija izvedenih iz mijeloidnog tkiva (MDSC) (Feng X i dr. Clin Cancer Res 23(15): 4290-4300 (2017); Krejcik J i dr. Blood 128(3): 384-394 (2016); Chevrier S i dr. Cell 169(4): 736-749 e718 (2017); Levy A Neuro Oncol 14(8): 1037-1049 (2012)). CD38 KO Treg ćelije su izuzetno osetljive na ćelijsku smrt izazvanu sa NAD<+>zbog njihove nemogućnosti da konzumiraju NAD<+>(Chen J i dr. J Immunol 176(8): 4590-4599 (2006); Hubert, SB i dr. J Exp Med, 207: 2561-8 (2010)). Nasuprot tome, Treg ćelije sa visokom ekspresijom CD38 su supresivnije od drugih podskupova sa nižom ekspresijom ili bez ekspresije CD38 (Krejcik i dr.2016; Patton DT i dr. PLoS One 6(3): e17359 (2011)). Slično tome, MDSC ćelije sa visokim nivoom CD38 poseduju veći kapacitet za suzbijanje aktiviranih T ćelija. Aktivnost takvih MDSC ćelija sa visokim nivoom CD38 podstakla je rast tumora jednjaka kod miševa, efekat koji bi mogao biti inhibiran sa blokadom CD38 (Karakasheva TA i dr. Cancer Res 75(19): 4074-4085 (2015)). Ekspanzija funkcionalCD38<+>MDSC ćelija je takođe opisana kod kolorektalnog karcinoma, posebno kod pacijenata koji su pretodno bili podvrgnuti terapiji (Karakasheva TA i dr. JCI Insight 3(6) (2018)). Široki pristupi sistemskoj imunologiji otkrili su povezanost tumor-infiltrirajućih limfocita (TIL) koji ekspresuju CD38 sa lošom prognozom kod karcinoma bubrežnih ćelija svetlog tipa (ccRCC) i ranog adenokarcinoma pluća (Chevrier S i dr.2017; Lavin Y i dr. Cell 169(4): 750-765 e717 (2017)). Kod ccRCC, utvrđeno je da je CD38 koekspresovan sa drugim markerima iscrpljivanja T ćelija, dok su kod adenokarcinoma pluća, CD38<visoke>Treg ćelije bile obogaćene u tumorskom mikrookruženju (TME) (Chevrier S i dr.2017; Lavin Y i dr.2017). Visoka koekspresija CD38 i CD101 na TIL-ovima u tumorskom tkivu bila je u korelaciji sa lošim preživljavanjem pacijenata sa rakom pankreasa (Zhang M i dr. Immunol Invest, 48: 466-79 (2019)). Studija koja je ispitivala iscrpljene populacije T ćelija kod ljudi sa hroničnom infekcijom i različitim vrstama raka identifikovala je CD38 kao marker iscrpljenosti T ćelija, a prisustvo takvih iscrpljenih T ćelija povezano je sa težim oblikom bolesti od HIV infekcije i disfunkcionalnih TIL-ova kod raka pluća (Bengsch B i dr. Immunity 48(5): 1029-1045 e1025 (2018)). CD38 takođe diktira metaboličku sposobnost T ćelija, a inhibicija ekspresije CD38 na T ćelijama povećava NAD<+>i aktivira T ćelije promovišući glutaminolizu, pojačavajući oksidativnu fosforilaciju i menjajući dinamiku mitohondrija (Chatterjee S i dr. 2018). Ova studija je dodatno pokazala da inhibicija CD38 sprečava iscrpljivanje T ćelija i time povećava efikasnost adoptivne T ćelijske terapije (Chatterjee S i dr. Cell Metab 27(1): 85-100 e108 (2018)).
[0005] Uloga CD38 u tumorogenezi i imunosupresiji je aktivno polje istraživanja, sa višestrukim studijama koje povezuju CD38 sa progresijom tumora. Pokazano je da CD38 podstiče rast ćelija raka grlića materice smanjenjem nivoa reaktivnih vrsta kiseonika i inhibiranjem apoptoze (Liao S i dr. Mol Carcinog 56(10): 2245-2257 (2017)), a gubitak CD38 u ćelijama ljudskog adenokarcinoma pluća inhibirao je rast ćelija, invaziju i rast ksenografta kod golih miševa (Bu X i dr. Carcinogenesis 39(2): 242-251 (2017)). Miševi sa CD38 KO su otporniji na rast tumora i pokazano je da efikasno odbacuju tumore melanoma (Baruch BB i dr. Oncotarget, 9: 31797-811 (2018)). Slično tome, ciljanje ekspresije CD38 ili njegove aktivnosti u TME inhibiralo je progresiju glioma i produžilo životni vek miševa sa gliomom (Blacher E i dr. Int J Cancer 136(6): 1422-1433 (2013)). CD38 je takođe identifikovan kao biomarker agresivnog lokalizovanog raka prostate (Sahoo D i dr. Oncotarget, 9: 6550-61 (2018)).
[0006] Nedavna istraživanja su istraživala ulogu CD38 u ekto-enzimskoj kaskadi koja generiše imunosupresivni adenozin iz NAD<+>. Pored CD38, ova kaskada uključuje ektonukleotid pirofosfatazu/fosfodiesterazu 1 (ENPP1) i 5'-ektonukleotidazu CD73. CD38 generiše ADPR koji se dalje hidrolizuje pomoću ENPP1 da bi se proizveo AMP, a naknadna konverzija AMP u adenozin je regulisana pomoću CD73 (Ferretti E i dr. Immunol Lett 205: 25-30 (2019)). Ovaj nekanonički put generisanja adenozina, koji se oslanja na CD38, odvija se nezavisno od ATP-a i zaobilazi CD39 (Horenstein AL i dr.2013), igra glavnu ulogu u stvaranju imunosupresivnog TME, gde ćelije koje umiru obezbeđuju NAD<+>koji se na kraju pretvara u adenozin (Haag F i dr. Purinergic Signal 3(1-2): 71-81 (2007); Zhu Y i dr. Pharmacol Ther 200: 27-41 (2019)).
[0007] Štaviše, nedavno sprovedena studija je pokazala da ćelije raka stiču otpornost na inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka koji ciljaju protein programirane ćelijske smrti 1 (PD-1) ili njegov ligand (PD-L1) putem povećanja ekspresije CD38, što blokira funkciju CD8<+>T ćelija putem signalizacije adenozinskog receptora (Chen L i dr. Cancer Discov 8(9): 1156-1175 (2018)). Blokada CD38 je potom obnovila proliferaciju CD8<+>T ćelija, sekreciju antitumorskih citokina i citotoksične sposobnosti. Patološka analiza uzoraka raka pluća otkrila je pozitivno imunohistohemijsko bojenje za CD38 na tumorskim ćelijama u 15-23% slučajeva, a bioinformatičke analize skupova podataka pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC) i melanomom otkrile su jaku korelaciju između ekspresije CD38 i upaljenog TME (Chen L i dr. 2018).
[0008] CD38 je jedan od glavnih enzima odgovornih za pad NAD<+>povezan sa starenjem koji se javlja kod sisara (Hogan KA i dr. Front Immunol 10: 1187 (2019)). Miševi sa CD38 KO su konstantno zaštićeni od ovog progresivnog deficita i metaboličke disfunkcije povezane sa starenjem (Camacho-Pereira J i dr. Cell Metab, 23: 1127-39 (2016)). Inhibicija CD38 je takođe preokrenula pad NAD<+>povezan sa starenjem i ublažila nekoliko metaboličkih, strukturnih i molekularnih karakteristika starenja kod hronološki starih i progeroidnih miševa (Camacho-Pereira J i dr.2016). Miševi sa CD38 KO su takođe zaštićeni od gojaznosti izazvane ishranom, steatoze jetre i intolerancije na glukozu zbog povećane potrošnje energije (Barbosa MT i dr. FASEB J 21(13): 3629-3639 (2007)). Nedavne studije su povezale pad NAD<+>povezan sa starenjem sa ekspresijom CD38 na M1-sličnim makrofagima. Indukcija CD38 u M1-sličnim makrofagima upalom povezanom sa starenjem dovela je do pada NAD<+>povezanog sa starenjem (Chini i dr. Nat. Metab 11:1284-1304 (2020); Covarrubias i dr. Nat. Metab 11:1265-1283 (2020)). Ovo novo razumevanje regulacije CD38 u M1-sličnim makrofagima tokom starenja utvrđuje CD38 kao atraktivnu metu za sprečavanje pada NAD<+>povezanog sa starenjem, posebno u tkivima sa visokim populacijama rezidentnih makrofaga (Wu i dr. Nat. Metab, 11:1186-1187 (2020)).
[0009] U skladu sa ulogom optimalnih nivoa NAD<+>i njihovom regulacijom, nadoknađivanje ili pojačavanje NAD<+>putem inhibicije CD38 ili suplemenata prekursora NAD može promeniti ishod bolesti. Nadoknađivanje NAD<+>suplementima senzibilizuje tumore otporne na anti-PD-L1 terapiju na imunoterapiju, a pokazalo se da su tumori koji eksprimiraju CD38 otporni na imunoterapiju. (Lv i dr. Cell Metab, 33: P110-127 (2021)). Ovo dodatno pojačava obrazloženje za inhibiciju CD38 kod pacijenata otpornih na imunoterapiju. Dalje, korišćenjem genetskih i farmakoloških pristupa pokazano je da ciljanje metabolizma NAD<+>zavisnog od CD38 može ublažiti fibrozu više organa. (Shi i dr. iScience, 24: (2021)). CD38 je povišen u biopsijama kože pacijenata sa sistemskom sklerozom. Povećanje nivoa NAD<+>inhibicijom CD38 ili suplementima sprečilo je fibrozu više organa.
[0010] CD38 je marker na površini ćelije za multipli mijelom i ove ćelije su specifično podložne smanjenju CD38, stoga CD38 nudi korisnu terapijsku metu za ovu malignu bolest (Chini EN i dr. 2018). Klinička ispitivanja su pokazala da su antitela usmerena na CD38 specifično efikasna kod pacijenata sa recidiviranim/refraktornim multiplim mijelomom (Frerichs KA i dr. Expert Rev Clin Immunol, 14: 197-206 (2018); van de Donk NWCJ i dr. Front Immunol, 9: 2134 (2018)), a anti-CD38 antitelo daratumumab je odobreno od strane FDA za lečenje multiplog mijeloma. Nekoliko drugih terapijskih antitela protiv CD38 je sada u kliničkom razvoju za multipli mijelom i druge vrste raka (van de Donk NWCJ 2018).
[0011] Literatura je puna referenci koje izveštavaju o potencijalnim terapeutskim koristima inhibicije abnormalne ekspresije ili aktivnosti CD38. Na primer, sledeće bolesti karakteriše abnormalna ekspresija ili aktivnost CD38: nesitnoćelijski karcinom pluća, melanom, karcinomi tretirani terapijom kontrolnih tačaka i/ili rezistentni karcinomi i tumori zavisni od adenozina (Chen L i dr. "CD38-mediated immunosuppression as a mechanism of tumor cell escape from PD-1/PD-L1 blockade." Cancer Discov.8, 1156-1175 (2018)); rak pluća (adenokarcinom) (Bu X i dr. "CD38 knockout suppresses tumorigenesis in mice i clonogenic growth of human lung cancer cells." Carcinogenesis 39, 242-251 (2018)); rak grlića materice (Liao S i dr. "CD38 enhances the proliferation i inhibits the apoptosis of cervical cancer cells by affecting the mitochondria functions." Mol. Carcinog. 56, 2245-2257 (2017)); gliom (Blacher E i dr. "Inhibition of glioma progression by a newly discovered CD38 inhibitor." Int. J. Cancer 136, 1422-1433 (2015)); kolorektalni karcinom (Karakasheva TA i dr. "CD38+ M-MDSC expansion characterizes a subset of advanced colorectal cancer patients." JCI Insight 3, 1-8 (2018)); rak jednjaka (Karakasheva TA i dr. "CD38-expressing myeloid-derived suppressor cells promote tumor growth in a murine model of esophageal cancer." Cancer Res. 75, 4074-4085 (2015)); karcinom bubrežnih ćelija svetlog tipa (Chevrier S i dr. "An immune atlas of clear cell renal cell carcinoma." Cell 169, 736-749 (2017)); rak prostate (Sahoo D i dr. "Boolean analysis identifies CD38 as a biomarker of aggressive localized prostate cancer." Oncotarget 9, 6550-6561 (2018)); treg-infiltrated tumors (Lavin Y i dr. "Innate immune landscape in early lung adenocarcinoma by paired single-cell analyses." Cell 169, 750-757.e15 (2017)); tumori infiltrirani MDSC ćelijama (Karakasheva TA i dr. "CD38+ M-MDSC expansion characterizes a subset of advanced colorectal cancer patients." JCI Insight 3, 1-8 (2018)); HIV/AIDS (Bengsch B i dr. "Epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals disease-specific features of exhausted resource epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals diseasespecific features of exhausted CD8 T cells." Cell 48, 1029-1045 (2018)); adoptivna T ćelijska terapija (Chatterjee S i dr. "CD38-NAD+ axis regulates immunotherapeutic anti-tumor T cell response." Cell Metab.27, 85-100.e8 (2018)); rak pankreasa (Zhang M i dr. "Prognostic values of CD38+CD101+PD1+CD8+ T cells in pancreatic cancer." Immunol. Invest. 48, 466-479 (2019)); i multipli mijelom (Chini EN i dr. "The Pharmacology of CD38/NADase: An Emerging Target in Cancer i Diseases of Aging." Trends Pharmacol. Sci.39, 424-436 (2018)). Age related ailments (Wu et.al. "CD38-expressing macrophages drive age-related NAD(+) decline" Nat Metab. 11 (2020)); multipla organska fibroza, sistemska skleroza, metaboličke bolesti (Shi i dr. "Targeting CD38-dependent NAD+ metabolism to mitigate multiple organ fibrosis" iScience, 24: (2021)); sistemski eritematozni lupus (Peclat i dr. "The NADase enzyme CD38: an emerging pharmacological target for systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus i rheumatoid arthritis" Curr Opin Rheumatol. (2020); astma, alergijska bolest disajnih puteva (Deshpande i dr. "CD38 in the pathogenesis of allergic airway disease: potential therapeutic targets" Pharmacol Ther., (2016)); multipla skleroza, neurodegeneracija, neurološke bolesti (Langley et.al "CD38 dependent NAD+ depletion contributes to oligodendrocyte loss i inhibition of myelin regeneration" BioRxiv (2020)).
[0012] Haffner i dr. imaju rad pod naslovom "Discovery, Synthesis, and Biological Evaluation of Tiazoloquin(az)olin(on)es as Potent CD38 Inhibitors" (Journal of Medicinal Chemistry (2015)).
[0013] Scully i dr. "Synthesis and Evaluation of Tiazolohinolinones with Linkers To Enable Targeting of CD38" (ACS Medicinal Chemistry Letters (2017)) opisuju odnose strukture i aktivnosti prijavljenih tiazolohinolinona malih molekula.
[0014] WO 2014/159837 A1 opisuje jedinjenja za koja se kaže da se vezuju za proteine koji sadrže bromodomen i na drugi način moduliraju njihovu aktivnost.
[0015] Ukratko, CD38 je multifunkcionalni enzim i signalni receptor koji igra važne funkcije u progresiji raka, stvaranju imunosupresivnog TME, metaboličkoj sposobnosti T ćelija i modulaciji nivoa NAD<+>u starenju i drugim fiziološkim stanjima. Inhibicija CD38 u različitim bolesnim stanjima - obuhvatajući rast tumora - već je pokazala klinički potencijal, a razvoj snažnih i selektivnih inhibitora malih molekula stvoriće terapijske opcije za druga stanja koja karakteriše abnormalna ekspresija ili aktivnost CD38. Jedinjenja, kompozicije i metode opisane ovde pomoći će u zadovoljavanju ovih i drugih potreba.
REZIME PRONALSKA
[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su ovde definisani sastavni članovi.
[0017] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0018] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na metod inhibicije funkcije CD38 dovođenje u kontakt CD38 sa jedinjenjem Formule II ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu se dovođenje u kontakt odvija in vitro.
[0019] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja raka kod pacijenta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0020]
Slika 1A je grafikon koncentracije NAD<+>u slezini u jednom vremenskom trenutku nakon doziranja različitim količinama jedinjenja iz Primera 7.
Slika 1B je grafikon koncentracije NAD<+>u jetri u jednom vremenskom trenutku nakon doziranja različitim količinama jedinjenja iz Primera 7.
DETALJAN OPIS
[0021] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule II koje inhibira CD38:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
X<3>je N;
X<4>je N;
Q je H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C1-10haloalkil, C6-10aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, ili 4-14 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-
10alkinil, C1-10haloalkil, C6-10aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, i 4-14 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkil, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NRCR<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>;
svaki Cy<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
R<1>je C1-6alkil;
R<2>je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-
10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-
7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil iz R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil iz R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezani grade 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-
4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
ili R<c1>i R<d1>zajedno sa atomom N za koji su vezani grade 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
ili R<c2>i R<d2>zajedno sa atomom N za koji su vezani grade 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-
4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svaki R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-7 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi; i
svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, i R<e3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-4alkil, i CN.
[0022] U nekim otelotvorenjima, R<1>je metil.
[0023] U nekim otelotvorenjima, R<2>je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
[0024] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, halo, ili C1-4alkil.
[0025] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H.
[0026] U nekim otelotvorenjima, Q je C6-10aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, ili 4-14 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C6-10aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, i 4-14 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkil, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0027] U nekim otelotvorenjima, Q je fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, ili 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkil, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>.
[0028] U nekim otelotvorenjima, Q je C6-10aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, ili 4-14 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C6-10aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, i 4-14 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0029] U nekim otelotvorenjima, Q je C3-14cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0030] U nekim otelotvorenjima, Q je 5-14 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0031] U nekim otelotvorenjima, Q je C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0032] U nekim otelotvorenjima, Q je 5-6 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0033] U nekim otelotvorenjima, Q je fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, ili 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0034] U nekim otelotvorenjima, Q je C3-6cikloalkil ili 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C3-6cikloalkil i 4-6 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0035] U nekim otelotvorenjima, Q je fenil ili 5-6 člani heteroaril, pri čemu pomenuti fenil i 5-6 člani heteroaril od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0036] U nekim otelotvorenjima, Q je cikloheksil, fenil, piridinil, ili piperidinil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0037] U nekim otelotvorenjima, Q je cikloheksil opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, OR<a>, i NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0038] U nekim otelotvorenjima, Q je fenil opciono supstituisani sa C1-6haloalkil ili CN.
[0039] U nekim otelotvorenjima, Q je piridinil opciono supstituisani sa OR<a>.
[0040] U nekim otelotvorenjima, Q je piperidinil opciono supstituisani sa S(O)2R<b>.
[0041] U nekim otelotvorenjima, Q je cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, OR<a>, i NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>.
[0042] U nekim otelotvorenjima, Q je fenil supstituisan sa C1-6haloalkil ili CN.
[0043] U nekim otelotvorenjima, Q je piridinil supstituisan sa OR<a>.
[0044] U nekim otelotvorenjima, Q je piperidinil supstituisan sa S(O)2R<b>.
[0045] U nekim otelotvorenjima, Q je izabran iz grupe koju čine 4-(2-metoksietoksi)cikloheksil, 4-(oksetan-3-ilamino)cikloheksil, 4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil, 4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksil, 4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)cikloheksil, 4-((2,2-difluoropropil)amino)cikloheksil, 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)cikloheksil, 4-((2,2-difluoropropil)amino)cikloheksil, 1-hidroksietil)cikloheksil, 4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)cikloheksil, 4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksil, 4-metoksicikloheksil, 4,4-difluorocikloheksil, 4-(1-hidroksiciklopropil)cikloheksil, 4-(trifluorometil)fenil, 4-cijanofenil, 6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-il, 6-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-3-il, 6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-3-il, 6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)piridin-3-il, i 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il.
[0046] U nekim otelotvorenjima, Q je izabran iz grupe koju čine 4-(2-metoksietoksi)cikloheksil, 4-(oksetan-3-ilamino)cikloheksil, 4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil, 4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksil, 4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)cikloheksil, 4-((2,2-difluoropropil)amino)cikloheksil, 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)cikloheksil, 4-((2,2-difluoropropil)amino)cikloheksil, 1-hidroksietil)cikloheksil, 4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)cikloheksil, 4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksil, 4-metoksicikloheksil, 4,4-difluorocikloheksil, i 4-(1-hidroksiciklopropil)cikloheksil.
[0047] U nekim otelotvorenjima, Q je izabran iz grupe koju čine 4-(trifluorometil)fenil i 4-cijanofenil.
[0048] U nekim otelotvorenjima, Q je izabran iz grupe koju čine 6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-il, 6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il, 6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-3-il, i 6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)piridin-3-il.
[0049] U nekim otelotvorenjima, Q je 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il.
[0050] U nekim otelotvorenjima, svaki Cy<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<a1>.
[0051] U nekim otelotvorenjima, svaki Cy<1>je ciklopropil opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<a1>.
[0052] U nekim otelotvorenjima, Cy<1>je 1-hidroksiciklopropil.
[0053] U nekim otelotvorenjima, svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil iz R<a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<a3>, C(O)NR<c3>R<d3>, i NR<c3>R<d3>.
[0054] U nekim otelotvorenjima, svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil.
[0055] U nekim otelotvorenjima, svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i C1-6haloalkil.
[0056] U nekim otelotvorenjima, svaki R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i C1-6haloalkil.
[0057] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano od:
2-(1H-imidazol-1-il)-8-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
8-(((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
8-(((1r,4r)-4-((2,2-difluoropropil)amino)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
8-(1S,4r)-4-((S)-1-hidroksietil)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
2-(((1r,4r)-4-((2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-8-il)amino)cikloheksil)oksi)-N,N-dimetilacetamida;
4-((2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-8-il)amino)benzonitrila;
2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-(((1r,4r)-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
2-(1H-imidazol-1-il)-8-(((1r,4r)-4-metoksicikloheksil)amino)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona;
8-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; i
8-(((1r,4r)-4-(1-hidroksiciklopropil)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(SH)-ona,
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od gore navedenih.
[0058] Dalje se ceni da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih otelotvorenja, takođe mogu biti date u kombinaciji u jednom otelotvorenju. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jednog otelotvorenja, takođe mogu biti date odvojeno ili u bilo kojoj odgovarajućoj podkombinaciji.
[0059] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja iz pronalaska su opisani u grupama ili u opsezima. Posebno je namenjeno da pronalazak obuhvati svaku pojedinačnu podkombinaciju članova takvih grupa i opsega. Na primer, termin "C1-6alkil" je posebno namenjen da pojedinačno obuhvata metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil, i C6alkil.
[0060] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji opisani su različiti arilni, heteroarilni, cikloalkilni i heterocikloalkilni prstenovi. Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti vezani za ostatak molekula na bilo kom članu prstena, kako je dozvoljeno valencom. Na primer, termin "piridinil," "piridil," ili "piridinski prsten" može se odnositi na piridin-2-ilni, piridin-3-ilni ili piridin-4-ilni prsten.
[0061] Termin "n-člani", gde je "n" ceo broj, tipično opisuje broj atoma koji grade prsten u delu gde je broj atoma koji grade prsten "n". Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena, a 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkilne grupe.
[0062] Za jedinjenja iz pronalaska u kojima se promenljiva pojavljuje više puta, svaka promenljiva može biti različita grupa nezavisno izabrana iz grupe koja definiše promenljivu. Na primer, tamo gde je opisana struktura koja ima dve R grupe koje su istovremeno prisutne na istom jedinjenju, dve R grupe mogu predstavljati različite grupe nezavisno izabrane iz grupe definisane za R.
[0063] Kako se ovde koristi, izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan.
[0064] Kako se ovde koristi, termin "supstituisan" znači da je atom vodonika zamenjen nevodoničkom grupom. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom.
[0065] Kako se ovde koristi, termin "Ci-j," gde su i i j celi brojevi, korišćen u kombinaciji sa hemijskom grupom, označava opseg broja atoma ugljenika u hemijskoj grupi, pri čemu i-j definiše opseg. Na primer, C1-6alkil se odnosi na alkil grupu koja ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika.
[0066] Kako se ovde koristi, termin "alkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili razgranata. U nekim otelotvorenjima, alkil grupa sadrži 1 do 7, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc- butil, n-pentil, 2-metil-1-butil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil, n-heptil i slično. U nekim otelotvorenjima, alkil grupa je metil, etil ili propil.
[0067] Kako se ovde koristi, termin "alkilen", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na vezujuću alkil grupu.
[0068] Kako se ovde koristi, "alkenil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. U nekim otelotvorenjima, alkenil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično.
[0069] Kako se ovde koristi, "alkinil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Primeri alkinil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim otelotvorenjima, alkinil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika.
[0070] Kako se ovde koristi, "halo" ili "halogen", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo. U nekim otelotvorenjima, halo je F ili Cl.
[0071] Kako se ovde koristi, termin "haloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima do pune valencije supstituenata atoma halogena, koji mogu biti isti ili različiti. U nekim otelotvorenjima, atomi halogena su atomi fluora. U nekim otelotvorenjima, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa obuhvataju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, i slično.
[0072] Kako se ovde koristi, termin "alkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-alkil. Primeri alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi (npr. n- propoksi i izopropoksi), t-butoksi i slično. U nekim otelotvorenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0073] Kako se ovde koristi, "haloalkoksi", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-(haloalkil). U nekim otelotvorenjima, haloalkoksi grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primer haloalkoksi grupe je -OCF3.
[0074] Kako se ovde koristi, "amino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na NH2.
[0075] Kako se ovde koristi, termin "alkilamino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -NH(alkil). U nekim otelotvorenjima, alkilamino grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkilamino grupa obuhvataju metilamino, etilamino, propilamino (npr. n-propilamino i izopropilamino) i slično.
[0076] Kako se ovde koristi, termin "dialkilamino", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -N(alkil)2. Primeri dialkilamino grupa obuhvataju dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (npr. di(n-propil)amino i di(izopropil)amino) i slično. U nekim otelotvorenjima, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0077] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatični ciklični ugljovodonik, obuhvatajući ciklizovane alkil i alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili policiklične sisteme prstena (npr., sa 2, 3 ili 4 kondenzovana, premošćena ili spiro prstena). U definiciju cikloalkila su takođe uključeni delovi koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr., aril ili heteroaril prstenova) kondenzovanih (tj., koji imaju zajedničku vezu sa) sa cikloalkil prstenom, na primer, benzo derivati ciklopentana, cikloheksena, cikloheksana i slično, ili pirido derivati ciklopentana ili cikloheksana. Atomi ugljenika koji grade prsten cikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa okso. Cikloalkil grupe takođe obuhvataju cikloalkilidene. Termin "cikloalkil" takođe obuhvata cikloalkil grupe na čelu mosta (npr. nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koje sadrže najmanje jedan ugljenik na čelu mosta, kao što je admantan-1-il) i spirocikloalkil grupe (npr. nearomatične ugljovodonične grupe koje sadrže najmanje dva prstena fuzionisana na jednom atomu ugljenika, kao što je spiro[2.5]oktan i slično). U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 10 članova prstena ili 3 do 7 članova prstena. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa jeC3-7monociklična cikloalkil grupa. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, tetrahidronaftalenil, oktahidronaftalenil, indanil i slično. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0078] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkilalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule cikloalkil-alkil-. U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 atom ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkilni deo je metilen. U nekim otelotvorenjima, cikloalkilni deo ima 3 do 10 članova prstena ili 3 do 7 članova prstena. U nekim otelotvorenjima, cikloalkilna grupa je monociklična ili biciklična. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil deo je monocikličan. U nekim otelotvorenjima, cikloalkilni deo je C3-7monociklična cikloalkilna grupa.
[0079] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatični prsten ili sistem prstena, koji opciono može da sadrži jednu ili više alkenilenskih ili alkinilenskih grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jednog heteroatomskog člana prstena nezavisno izabranog iz azota, sumpora, kiseonika i fosfora. Heterocikloalkilne grupe mogu da obuhvataju mono- ili policiklične sisteme prstena (npr. sa 2, 3 ili 4 kondenzovana, premošćena ili spiro prstena). U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkilna grupa je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, sumpora i kiseonika. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključeni delovi koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr. aril ili heteroaril prstenova) kondenzovanih (tj. koji imaju zajedničku vezu) sa nearomatičnim heterocikloalkilnim prstenom, na primer, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolin i slično. Tamo gde heterocikloalkil grupa uključuje kondenzovani aromatični prsten, heterocikloalkil grupa može biti vezana za glavnu strukturu preko aromatičnog ili nearomatičnog prstena. Heterocikloalkil grupe mogu takođe uključivati heterocikloalkil grupe na čelu mosta (npr. heterocikloalkilni deo koji sadrži najmanje jedan atom na čelu mosta, kao što je azaadmantan-1-il i slično) i spiroheterocikloalkil grupe (npr. heterocikloalkilni deo koji sadrži najmanje dva prstena kondenzovana na jednom atomu, kao što je [1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan-N-il] i slično). U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil grupa ima 3 do 10 atoma koji grade prsten, 4 do 10 atoma koji grade prsten ili oko 3 do 8 atoma koji grade prsten. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil grupa ima 2 do 20 atoma ugljenika, 2 do 15 atoma ugljenika, 2 do 10 atoma ugljenika ili oko 2 do 8 atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1 do 5 heteroatoma, 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma ili 1 do 2 heteroatoma. Atomi ugljenika ili heteroatomi u prstenu(ovima) heterocikloalkil grupe mogu biti oksidovani da bi se formirao karbonil, N-oksid ili sulfonil grupa (ili druga oksidovana veza) ili atom azota može biti kvaternizovan. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkilni deo je C2-7monociklična heterocikloalkilna grupa. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkilna grupa je morfolinski prsten, pirolidinski prsten, piperazinski prsten, piperidinski prsten, tetrahidropiranski prsten, tetrahidropiridin, azetidinski prsten ili tetrahidrofuranski prsten.
[0080] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkilalkil", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule heterocikloalkil -alkil-. U nekim otelotvorenjima, alkilni deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 atom(e) ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkilni deo je metilen. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkilni deo ima 3 do 10 članova prstena, 4 do 10 članova prstena ili 3 do 7 članova prstena. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkilna grupa je monociklična ili biciklična. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkilni deo je monocikličan. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkilni deo je C2-7monociklična heterocikloalkilna grupa.
[0081] Kako se ovde koristi, termin "aril," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr., kondenzovani sistem prstena) aromatični ugljovodonični deo, kao što je, ali nije ograničeno na, fenil, 1-naftil, 2-naftil i slično. U nekim otelotvorenjima, aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa. U nekim otelotvorenjima, aril grupa je fenil ili naftil.
[0082] Kako se ovde koristi, termin "arilalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule aril-alkil-. U nekim otelotvorenjima, alkilni deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 atom(e) ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkilni deo je metilen. U nekim otelotvorenjima, arilni deo je fenil. U nekim otelotvorenjima, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa. U nekim otelotvorenjima, arilalkil grupa je benzil.
[0083] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr., kondenzovani sistem prstena) aromatični ugljovodonični deo, koji ima jedan ili više heteroatomskih članova prstena nezavisno izabranih iz azota, sumpora i kiseonika. U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, sumpora i kiseonika. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, pirolil, azolil, hinolinil, izohinolinil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil ili slično. Atomi ugljenika ili heteroatomi u prstenu(ovima) heteroaril grupe mogu biti oksidovani da bi se formirala karbonil, N-oksid ili sulfonil grupa (ili druga oksidovana veza) ili atom azota može biti kvaternizovan, pod uslovom da je aromatična priroda prstena očuvana. U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa ima od 3 do 10 atoma ugljenika, od 3 do 8 atoma ugljenika, od 3 do 5 atoma ugljenika, od 1 do 5 atoma ugljenika ili od 5 do 10 atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa sadrži 3 do 14, 4 do 12, 4 do 8, 9 do 10 ili 5 do 6 atoma koji grade prsten. U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupa ima 1 do 4, 1 do 3 ili 1 do 2 heteroatoma.
[0084] Kako se ovde koristi, termin "heteroarilalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule heteroaril-alkil-. U nekim otelotvorenjima, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 atom(e) ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkil deo je metilen. U nekim otelotvorenjima, heteroaril deo je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, sumpora i kiseonika. U nekim otelotvorenjima, heteroaril deo ima 5 do 10 atoma ugljenika.
[0085] Ovde opisana jedinjenja mogu biti asimetrična (npr., sa jednim ili više stereocentara). Podrazumevaju se svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode za pripremu optički aktivnih oblika iz optički neaktivnih početnih materijala su poznate u struci, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Geometrijski izomeri olefina, dvostruke veze C=N i slično takođe mogu biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se izolovati kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0086] Jedinjenja iz pronalaska takođe obuhvataju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju zamenom jednostruke veze susednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protona. Tautomerni oblici obuhvataju prototropne tautomere koji su izomerna stanja protonacije koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primer prototropnih tautomera obuhvataju parove keton - enol, parove amid - imidinska kiselina, parove laktam - laktim, parove enamin - imin i prstenaste oblike gde proton može da zauzme dve ili više pozicija heterocikličnog sistema, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazol, 1H- i 2H- izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom. Tautomerni oblici mogu takođe uključivati metiltropne tautomere, koji nastaju zamenom jednostruke veze susednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom metil grupe. Metiltropni tautomeri mogu da obuhvataju, na primer, 2-metil-2H-pirazolo[3,4-c]piridin i 1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0087] Jedinjenja iz pronalaska takođe obuhvataju sve izotope atoma koji se javljaju u međuproizvodima ili finalnim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja pronalaska obuhvataju najmanje jedan atom deuterijuma.
[0088] Termin "jedinjenje", kako se ovde koristi, obuhvata sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0089] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. u obliku hidrata i solvata) ili se mogu izolovati.
[0090] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja iz pronalaska, ili njihove soli, su uglavnom izolovana. Pod "uglavnom izolovanim" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili uglavnom odvojeno od okoline u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može da uključi, na primer, kompoziciju obogaćenu jedinjenjima iz pronalaska. Značajno odvajanje može da obuhvata kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97% ili najmanje oko 99% težinski jedinjenja iz pronalaska, ili njegove soli. Metode za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinske u struci.
[0091] Termin "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da bi se odnosio na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0092] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih ovde. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojećeg kiselog ili baznog dela u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska obuhvataju netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva. Spiskovi odgovarajućih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Sinteza
[0093] Jedinjenja iz pronalaska, obuhvatajući njihove soli, mogu se pripremiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetizovati prema bilo kom od brojnih mogućih puteva sinteze.
[0094] Reakcije za pripremu jedinjenja iz pronalaska mogu se sprovesti u odgovarajućim rastvaračima koje stručnjak u oblasti organske sinteze može lako odabrati. Odgovarajući rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), međuproizvodima ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvode, npr. temperaturama koje se mogu kretati od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može se sprovesti u jednom rastvaraču ili smeši više rastvarača. U zavisnosti od određenog reakcionog koraka, odgovarajuće rastvarače za određeni reakcioni korak može odabrati stručnjak.
[0095] Priprema jedinjenja iz ovog pronalaska može da uključi zaštitu i deprotekciju različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako da odredi stručnjak u ovoj oblasti. Hemija zaštitnih grupa može se naći, na primer, u T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0096] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kojoj pogodnoj metodi poznatoj u struci. Na primer, formiranje proizvoda može se pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljivo zračenje) ili masena spektrometrija, ili hromatografijom kao što je visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC) ili tankoslojna hromatografija.
[0097] Izrazi "temperatura okoline", "sobna temperatura" i "RT", kako se ovde koriste, razumeju se u struci i generalno se odnose na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, koja je približno jednaka temperaturi prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperaturu od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0098] Jedinjenja Formule II mogu se pripremiti prema brojnim pripremnim putevima poznatim u literaturi. Primeri sintetičkih metoda za pripremu jedinjenja iz pronalaska i referentnih jedinjenja dati su u šemama ispod. Osim ako nije drugačije naznačeno, svi supstituenti su kao što je ovde definisano.
[0099] Šema 1 prikazuje sintezu analoga prateći opšti put koji koristi dobro utvrđenu hemiju. Alkilovani anilini mogu se tretirati reagensom kao što je jodosukcinimid ili bilo koji N-halo sukcinimid u polarnom rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi da bi se dobio parahalogenovani anilin (korak 1-1). Anilin se može acilisati monoalkil malonatom i bazom kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je etil acetat (korak 1-2). Dobijeni estri mogu se hidrolizovati bazom kao što je natrijum hidroksid u prisustvu vode da bi se dobile karboksilne kiseline (korak 1-3), koje se zatim mogu ciklizovati pod kiselim uslovima na povišenoj temperaturi (korak 1-4) korišćenjem fosfor pentoksida. Imidazolni prsten može se uvesti tretmanom imidazolom u prisustvu baze kao što je K2CO3, katalizatora kao što je CuI i liganda kao što je L-prolin u polarnom rastvaraču kao što je DMSO na povišenoj temperaturi (korak 1-5). Dion se može pretvoriti u hlorohinolinon tretmanom reagensom kao što je fosforil hlorid (korak 1-6). Dobijeni aril hlorid se može pretvoriti u željene analoge tretmanom sa aminima NH2(L)nQ i Pd katalizatorom kao što je Pd(OAc)2, ligandom kao što je BINAP i bazom kao što je t-BuONa u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen na povišenoj temperaturi (korak 1-7).
[0100] Šema 2 prikazuje alternativni put do željenih analoga. Heteroarilamino kiseline mogu biti tretirane reagensom kao što je jodosukcinimid ili bilo koji N-halo sukcinimid u polarnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama da bi se dobio para-halogenovani anilin (korak 2-1). Anilin se može acilisati tretmanom reagensom kao što je sirćetni anhidrid i bazom kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je THF (korak 2-2). Dobijeni amid može biti alkilovan reagensom kao što je metil jodid i bazom kao što je cezijum karbonat u polarnom rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi (korak 2-3), a zatim se prsten ciklizuje sa jakom bazom kao što je LiHMDS u rastvaraču kao što je THF (korak 2-4). Imidazolni prsten može se uvesti tretmanom imidazolom u prisustvu baze kao što je K2CO3, katalizatora kao što je CuI i liganda kao što je L-prolin u polarnom rastvaraču kao što je DMSO na povišenoj temperaturi (korak 2-5). Dion se može pretvoriti u hlorohinolinon tretmanom reagensom kao što je fosforil hlorid (korak 2-6). Dobijeni aril hlorid može se pretvoriti u željene analoge tretmanom sa aminima NH2(L)nQ i Pd katalizatorom kao što je Pd(OAc)2, ligandom kao što je BINAP i bazom kao što je t-BuONa u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen na povišenoj temperaturi (korak 2-7).
[0101] Šema 3 prikazuje drugi put do željenih analoga. Supstituisani haloaromatični estri mogu se sparivati sa 5-članim heteroaromatičnim prstenom putem nekoliko različitih metoda poznatih stručnjaku u ovoj oblasti (korak 3-1). To obuhvata, na primer, spajanje aromatičnog tributilstanana u prisustvu Pd katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2u polarnom rastvaraču kao što je DMF na povišenoj temperaturi. Alternativno, imidazolni prsten se može uvesti tretmanom imidazolom u prisustvu baze kao što je K2CO3, katalizatora kao što je CuI i liganda kao što je L-prolin u polarnom rastvaraču kao što je DMSO na povišenoj temperaturi. Bis-heterocikl se može pretvoriti u dion putem reakcije u jednoj posudi tretiranjem aril fluorida sa N-metilacetamidom i jakom bazom kao što je LiHMDS u rastvaraču kao što je THF (korak 3-2). Dion se može pretvoriti u hlorohinolinon tretmanom reagensom kao što je fosforil hlorid (korak 3-3). Dobijeni aril hlorid se može pretvoriti u željene analoge tretmanom sa aminima NH2(L)nQ i Pd katalizatorom kao što je Pd(OAc)2, ligandom kao što je BINAP, i bazom kao što je Cs2CO3u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen na povišenoj temperaturi (korak 3-4).
[0102] Šema 4 prikazuje alternativni put do željenih analoga. Halo-fluoroheteroaril estri mogu se tretirati reagensom kao što je metilamin i bazom kao što je DIEA i u rastvaraču kao što je ACN na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama da bi se dobio metil amin (korak 4-1). Anilin se može acilisati tretmanom reagensom kao što je acil hlorid i bazom kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je DCM (korak 4-2). Ciklizacija se može postići jakom bazom kao što je LiHMDS u rastvaraču kao što je THF (korak 4-3). Imidazolni prsten se može uvesti tretmanom imidazolom u prisustvu baze kao što je K2CO3, katalizatora kao što je CuI i liganda kao što je L-prolin u polarnom rastvaraču kao što je DMSO na povišenoj temperaturi (korak 4-4). Dion se može pretvoriti u hlorohinolinon tretmanom reagensom kao što je fosforil hlorid (korak 4-5). Dobijeni aril hlorid se može pretvoriti u željene analoge tretmanom sa aminima NH2(L)nQ i Pd katalizatorom kao što je Pd(OAc)2, ligandom kao što je BINAP i bazom kao što je t-BuONa u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen na povišenoj temperaturi (korak 4-6).
Metode upotrebe
[0103] Jedinjenja iz pronalaska mogu inhibirati aktivnost CD38. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu se koristiti za inhibiranje aktivnosti ili funkcije CD38 u ćeliji ili kod pojedinca ili pacijenta kome je potrebna inhibicija enzima, primenom inhibitorne količine jedinjenja iz pronalaska ćeliji, pojedincu ili pacijentu. Kako se ovde koristi, termin "u ćeliji" obuhvata i unutrašnjost ćelijske membrane i površinu ćelijske membrane.
[0104] Jedinjenja iz ovog pronalaska, kao inhibitori CD38, mogu povećati nivoe NAD<+>. Shodno tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u postupku za povećanje nivoa NAD<+>kod pacijenta, koji obuhvata davanje pacijentu jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećan nivo NAD<+>u odnosu na nivo NAD<+>pre kontakta ili primene. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe koristiti u postupku za povećanje nivoa NAD<+>u uzorku, koji obuhvata dovođenje uzorka u kontakt sa jedinjenjem Formule II ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, pri čemu je povećan nivo NAD<+>u odnosu na nivo NAD<+>pre dovođenja u kontakt ili primene.
[0105] Jedinjenja iz pronalaska su korisna u lečenju različitih bolesti povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću CD38. Na primer, jedinjenja iz pronalaska su korisna u lečenju raka. U nekim otelotvorenjima, kanceri se karakterišu abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću CD38, na primer, povišenom ekspresijom ili aktivnošću, u poređenju sa normalnim ćelijama. U nekim otelotvorenjima, kanceri koji se mogu lečiti prema ovom pronalasku obuhvataju dojku, centralni nervni sistem, endometrijum, bubrege, debelo crevo, pluća, jednjak, jajnik, pankreas, prostatu, želudac, glavu i vrat (gornji aerodigestivni trakt), urinarni trakt, debelo crevo i druge.
[0106] Jedinjenja iz pronalaska su korisna u lečenju tumora sa iscrpljenim T ćelijama (na primer, videti Hashimoto M, Kamphorst AO, Im SJ, i dr. CD8 T Cell Exhaustion in Chronic Infection and Cancer: Opportunities for Interventions. Annu Rev Med. 2018; 69: 301-318. doi:10.1146/annurev-med-012017-043208) i tumora definisanih kao tumori toplog, izmenjenog i hladnog imuniteta na osnovu imunološkog rezultata (na primer, videti Galon J, Bruni D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(3):197-218. doi:10.1038/s41573-018-0007-y).
[0107] U nekim otelotvorenjima, kanceri koji se mogu lečiti prema ovom pronalasku obuhvataju hematopoetske malignitete kao što su leukemija i limfom. Primeri limfoma obuhvataju Hodgkinov ili ne-Hodgkinov limfom, multipli mijelom, B-ćelijski limfom (npr.
difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL)), hronični limfocitni limfom (CLL), T-ćelijski limfom, limfom vlasastih ćelija i Burketov limfom. Primeri leukemija obuhvataju akutnu limfocitnu leukemiju (ALL), akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) i hroničnu mijelogenu leukemiju (CML).
[0108] U nekim otelotvorenjima, rak koji se može lečiti primenom jedinjenja iz ovog pronalaska je rak pluća.
[0109] U nekim otelotvorenjima, rak koji se može lečiti primenom jedinjenja iz ovog pronalaska je melanom.
[0110] U nekim otelotvorenjima, rak koji se može lečiti primenom jedinjenja iz ovog pronalaska je rak debelog creva.
[0111] Drugi karcinomi koji se mogu lečiti primenom jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju karcinome tretirane terapijom kontrolnih tačaka, karcinome otporne na terapiju kontrolnih tačaka, tumore zavisne od adenozina, tumore infiltrirane Treg-om i tumore infiltrirane MDSC-om.
[0112] Drugi karcinomi koji se mogu lečiti primenom jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju rak bešike, rak kostiju, gliom, rak dojke, rak grlića materice, rak debelog creva, rak endometrijuma, rak epitela, rak jednjaka, Ewingov sarkom, rak pankreasa, rak žučne kese, rak želuca, gastrointestinalne tumore, gliom, rak glave i vrata (gornji aerodigestivni rak), karcinome creva, Kaposijev sarkom, rak bubrega, rak grkljana, rak jetre (npr. hepatocelularni karcinom), rak pluća (npr. nesitnoćelijski karcinom pluća, adenokarcinom), melanom, rak prostate, rak rektuma, karcinom bubrežnih ćelija, rak kože, rak želuca, rak testisa, rak štitne žlezde i rak materice.
[0113] U nekim otelotvorenjima, rak koji se može lečiti primenom jedinjenja iz ovog pronalaska je multipli mijelom, difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL), hepatocelularni karcinom, rak bešike, rak jednjaka, rak glave i vrata (gornji aerodigestivni rak), rak bubrega, rak prostate, rak rektuma, rak želuca, rak štitne žlezde, rak materice i rak dojke.
[0114] Drugi karcinomi koji se mogu lečiti primenom jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju karcinome tretirane terapijom kontrolnih tačaka, karcinome otporne na terapiju kontrolnih tačaka, tumore zavisne od adenozina, tumore infiltrirane Treg-om i tumore infiltrirane MDSC-om.
[0115] Jedinjenja iz pronalaska mogu se takođe koristiti za lečenje sledećih bolesti ili stanja: HIV/SIDA, terapija adoptivnim T ćelijama, akutno oštećenje pluća, sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), hiperfosfatemija, netolerancija na alkohol, lupus, reumatoidni artritis ataksija-telangiektazija, poremećaji spavanja, epilepsija, netolerancija na vežbanje, hipertenzija, hipoksična plućna vazokonstrikcija, Hansenova bolest, tuberkuloza, lajšmanijaza, srčana hipertrofija, kongestivna srčana insuficijencija (KSI), mišićna distrofija, moždani udar, povreda organa usled reperfuzije, idiopatska plućna fibroza, pankreatitis, cistična fibroza, astma, hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP), sindrom iritabilnog creva (IBS), kolitis, giht, gojaznost, sarkopenična gojaznost, metabolički sindrom, terminalna bubrežna bolest, dislipidemija, gubitak sluha, bolest jetre, steatoza, nealkoholni steatohepatitis (NASH/NAFLD), astma, alergijska bolest disajnih puteva, Alchajmerova bolest, multipla skleroza, neurodegeneracija, neurološke bolesti, sistemska skleroza, multiorganska fibroza, bolesti povezane sa starenjem, neurokognitivni poremećaji, optička neuropatija, postmenopauzalna osteoporoza, bipolarni poremećaj, šizofrenija, Hantingtonova bolest, dijabetes, Hartnupova bolest, hiperpigmentacija kože, dijabetička neuropatija, izlaganje zračenju, oštećenje kože UV zračenjem, psorijaza, parodontopatija, hronična limfocitna leukemija, amielotrofična lateralna skleroza, Parkinsonova bolest, Leberova nasledna amauroza, insulinska rezistencija i dijabetes tipa I.
[0116] Inhibitori CD38 prema ovom pronalasku mogu takođe imati terapeutsku korisnost kod poremećaja povezanih sa CD38 u oblastima bolesti kao što su kardiologija, virusologija, neurodegeneracija, upala i bol, posebno tamo gde su bolesti karakterisane prekomernom ekspresijom ili povećanom aktivnošću CD38.
[0117] Kako se ovde koristi, termin "ćelija" se odnosi na ćeliju koja je in vitro, ex vivo ili in vivo. U nekim otelotvorenjima, ex vivo ćelija može biti deo uzorka tkiva isečenog iz organizma kao što je sisar. U nekim otelotvorenjima, in vitro ćelija može biti ćelija u ćelijskoj kulturi. U nekim otelotvorenjima, in vivo ćelija je ćelija koja živi u organizmu kao što je sisar.
[0118] Kako se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" odnosi se na spajanje naznačenih delova u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" CD38 ili "dovođenje u kontakt" ćelije sa jedinjenjem iz ovog pronalaska uključuje primenu jedinjenja iz ovog pronalaska pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima CD38, kao i, na primer, unošenje jedinjenja iz ovog pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži CD38.
[0119] Kako se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na sisare, a posebno na ljude. Pojedincu ili pacijentu može biti potrebno lečenje.
[0120] Kako se ovde koristi, izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku, a koju traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
[0121] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" odnosi se na 1) inhibiranje bolesti kod osobe koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), ili 2) ublažavanje bolesti kod osobe koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj. preokretanje patologije i/ili simptomatologije).
[0122] Kako se ovde koristi, termin "sprečavanje" ili "prevencija" odnosi se na sprečavanje bolesti kod osobe koja može biti predisponirana za bolest, ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti. U nekim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na metod sprečavanja bolesti kod pacijenta, davanjem pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Kombinovana terapija
[0123] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metoda lečenja kao što su, na primer, hemoterapeutici ili drugi agensi protiv raka, pojačivači imuniteta, imunosupresanti, imunoterapije, zračenje, antitumorske i antivirusne vakcine, terapija citokinima (npr., IL2, GM-CSF, itd.), i/ili kinaza (tirozin ili serin/treonin), epigenetski ili inhibitori prenosa signala mogu se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Agensi se mogu kombinovati sa ovim jedinjenjima u jednom doznom obliku, ili se agensi mogu primenjivati istovremeno ili sekvencijalno kao odvojeni dozni oblici.
[0124] Pogodna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska za lečenje raka obuhvataju hemoterapeutska sredstva, ciljane terapije raka, imunoterapije ili radioterapiju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti efikasna u kombinaciji sa antihormonalnim sredstvima za lečenje raka dojke i drugih tumora. Pogodni primeri su antiestrogenska sredstva, obuhvatajući, ali ne ograničavajući se na, tamoksifen i toremifen, inhibitori aromataze, obuhvatajući, ali ne ograničavajući se na, letrozol, anastrozol i eksemestan, adrenokortikosteroidi (npr. prednizon), progestini (npr. megastrol acetat) i antagonisti receptora estrogena (npr. fulvestrant). Pogodna antihormonska sredstva koja se koriste za lečenje raka prostate i drugih vrsta raka takođe se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. To uključuje antiandrogene, obuhvatajući, ali ne ograničavajući se na flutamid, bikalutamid i nilutamid, analoge luteinizirajućeg hormona koji oslobađa hormon (LHRH) obuhvatajući leuprolid, goserelin, triptorelin i histrelin, antagoniste LHRH (npr. degareliks), blokatore androgenih receptora (npr. enzalutamid) i sredstva koja inhibiraju proizvodnju androgena (npr. abirateron).
[0125] Pogodna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska za lečenje raka dalje obuhvataju sredstva koja ciljaju adenozinsku signalizaciju poput A2aR i A2bR, inhibitore i čvorove puta generisanja adenozina poput CD39, CD73 i ENPP1 inhibitora, i sredstva koja ciljaju stvaranje imunosupresivnih aminokiselina i njihovih proizvoda poput IDO inhibitora i AHR inhibitora.
[0126] Inhibitori angiogeneze mogu biti efikasni kod nekih tumora u kombinaciji sa inhibitorima FGFR-a. To uključuje antitela protiv VEGF-a ili VEGFR-a ili inhibitore kinaze VEGFR-a. Antitela ili drugi terapeutski proteini protiv VEGF-a obuhvataju bevacizumab i aflibercept. Inhibitori VEGFR kinaza i drugi inhibitori antiangiogeneze obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sunitinib, sorafenib, aksitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib i vandetanib.
[0127] Pogodna hemoterapeutska ili druga sredstva protiv raka obuhvataju, na primer, alkilujuća sredstva (obuhvatajući, bez ograničenja, azotne iperite, derivate etilenimina, alkil sulfonate, nitrozoureje i triazene ) kao što su uracil iperit, hlormetin, ciklofosfamid (Cytoxan<™>), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen- melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.
[0128] Drugi antikancerogeni agensi obuhvataju terapiju antitelima usmerenu na kontrolne tačke ili kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4, PD-1, PD-L1 ili 4-1BB, respektivno, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β, itd.). Primeri antitela za imunoterapiju raka obuhvataju pembrolizumab, ipilimumab, nivolumab, atezolizumab i durvalumab. Dodatni antikancerogeni agensi obuhvataju terapiju antitelima usmerenu na površinske molekule hematoloških karcinoma kao što su ofatumumab, rituksimab i alemtuzumab.
[0129] Metode za bezbednu i efikasnu primenu većine ovih hemoterapeutskih sredstava poznate su stručnjacima u ovoj oblasti. Pored toga, njihova primena je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, primena mnogih hemoterapeutskih sredstava je opisana u "Physicians' Desk Reference" (PDR, npr., izdanje 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0130] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja iz pronalaska mogu se primenjivati u obliku farmaceutskih kompozicija. Farmaceutska kompozicija se odnosi na kombinaciju jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača. Ove kompozicije mogu se pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i mogu se primenjivati različitim putevima, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od područja koje se tretira. Primena može biti oralna, topikalna (obuhvatajući oftalmološku i na sluzokože, obuhvatajući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu primenu), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom prahova ili aerosola, obuhvatajući nebulizator; intratrahealno, intranazalno, epidermalno i transdermalno), okularna ili parenteralna.
[0131] Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više jedinjenja iz pronalaska iznad u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Prilikom pravljenja kompozicija iz pronalaska, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblažuje ekscipijentom ili je zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili druge posude. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, može biti čvrst, polučvrst ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, sredstvo ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsta supstanca ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% težine aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije i sterilno upakovanih prahova.
[0132] Kompozicije mogu biti formulisane u obliku jedinične doze. Termin "oblik jedinične doze" odnosi se na fizički diskretnu jedinicu pogodnu kao jedinične doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivne materije izračunate da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentom.
[0133] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom rasponu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Međutim, razume sa da će količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, obuhvatajući stanje koje se leči, izabrani način primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.
[0134] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijentom da bi se formirala čvrsta preformulaciona kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je obično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže, na primer, od 0.1 do oko 500 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska.
[0135] Tablete ili pilule ovog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način kombinovane da bi se dobio dozni oblik koji pruža prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju dozu, pri čemu je druga u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti odvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre raspadanju u želucu i omogući unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u dvanaestopalačno crevo ili da joj se odloži oslobađanje. Za takve enterične slojeve ili premaze može se koristiti niz materijala, obuhvatajući brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0136] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska mogu ugraditi za oralnu primenu ili putem injekcije obuhvataju vodene rastvore, sirupe odgovarajuće aromatizovane, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.
[0137] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže odgovarajuće farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je gore opisano. U nekim otelotvorenjima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Raspršeni rastvori se mogu udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice ili mašinu za disanje sa intermitentnim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se primenjivati oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.
[0138] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se primenjuje na pacijenta varirati će u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, kompozicije se mogu primenjivati kod pacijenta koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj da izleči ili barem delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koja se leči, kao i od procene lekara koji leči pacijenta, u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0139] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku gore opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu sterilisati konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili se mogu sterilno filtrirati. Vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu kakvi jesu ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene.
[0140] Terapeutska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može varirati u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju se tretman vrši, načina primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta i procene lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja iz ovog pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora, obuhvatajući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dati u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0.1 do oko 10% m/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim otelotvorenjima, raspon doza je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od varijabli kao što su vrsta i stepen progresije bolesti ili poremećaja, opšte zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija pomoćne supstance i njen način primene. Efektivne doze mogu se ekstrapolirati iz krivih doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili sistema za testiranje na životinjskim modelima.
[0141] Jedinjenja iz pronalaska mogu se takođe formulisati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka, koji mogu uključivati bilo koji farmaceutski agens kao što su antivirusni agensi, agensi protiv raka, vakcine, antitela, pojačivači imuniteta, imunosupresori, antiinflamatorni agensi i slično.
PRIMERI
[0142] Pronalazak će biti detaljnije opisan putem specifičnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da na bilo koji način ograniče izum. Stručnjaci u ovoj oblasti će lako prepoznati različite nekritične parametre koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi se dobili u suštini isti rezultati. Utvrđeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori CD38 prema jednom ili više ovde datih testova. U sledećim primerima, jedinjenja za koja se ne traži zaštita su označena kao "referenca".
Oprema:<1>H NMR spektri su snimljeni na 300 ili 400 MHz korišćenjem Bruker AVANCE 300 MHz/400 MHz spektrometra. NMR interpretacija je izvršena korišćenjem Bruker Topspin softvera za dodeljivanje hemijskog pomeranja i multipliciteta. U slučajevima kada su primećena dva susedna vrha jednake ili nejednake visine, ova dva vrha mogu biti označena ili kao multiplet ili kao dublet. U slučaju dubleta, može se dodeliti konstanta sprezanja korišćenjem ovog softvera. U bilo kom datom primeru, jedan ili više protona možda neće biti primećeni zbog zaklonjenosti vrhovima vode i/ili rastvarača. LCMS oprema i uslovi su sledeći:
1. LC (bazični uslovi): Shimadzu LC-20ADXR, binarna pumpa, diodni detektor. Kolona: Poroshell HPH-C18 50*3.0 mm, 2.7 µm. Mobilna faza: A: voda/6.5 mM NH4HCO3pH=10; B: Acetonitril. Brzina protoka: 1.2 mL/min na 40 °C. Detektor: 190-400 nm. Vreme zaustavljanja gradijenta 3.0 min. Raspored:
2. LC (bazični uslovi): Shimadzu LC-20ADXR, Binary Pump, Diode Array Detektor. Kolona: Shim-pack scepter C18 33*3.0 mm, 3.0 µm. Mobilna faza: A: voda/5 mM NH4HCO3; B: Acetonitril. Brzina protoka:1.5 mL/min na 40 °C. Detektor: 190-400 nm. Vreme zaustavljanja gradijenta 2.0 min. Raspored:
3. LC (kiseli uslovi): Shimadzu LC-20ADXR, Binary Pump, Diode Array Detektor. Kolona: Halo C18, 30*3.0 mm, 2.0 µm. Mobilna faza: A: voda /0.05% TFA, B: Acetonitril/0.05%TFA.
Brzina protoka: 1.5 mL/min na 40 °C. Detektor: 190-400 nm. Vreme zaustavljanja gradijenta, 2.0 min. Raspored:
4. LC (kiseli uslovi): Shimadzu LC-30AD, Binary Pump, Diode Array Detektor. Kolona: Halo C18, 30*3.0 mm, 2.0 µm. Mobilna faza A: voda /0.1% FA Mobilna faza B: Acetonitril/0.1% FA. Brzina protoka:1.5 mL/min na 40 °C. Detektor: 190-400 nm. Vreme zaustavljanja gradijenta 3.0 min Raspored:
5. MS detektor je konfigurisan sa elektrosprej jonizacijom kao jonizacionim izvorom; Režim akvizicije: Skeniranje; Protok gasa za raspršivanje: 1,5 L/min; Protok gasa za sušenje: 15 L/min; Napon detektora: 0.95-1.25 kv ; Temperatura DL: 250 °C; Temperatura toplotnog bloka: 250 °C; Opseg skeniranja: 90.00 – 900.00 m/z.
6. Priprema uzorka: uzorci su rastvoreni u ACN ili metanolu u koncentraciji od 1~10 mg/ml, a zatim filtrirani kroz membranski filter od 0.22 µm. Zapremina ubrizgavanja: 1~3 µL.
Definicije: ACN (acetonitril); Ac2O (sirćetni anhidrid); AcOH (sirćetna kiselina); BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil); Cs2CO3(cezijum karbonat); CuI (bakar jodid); DCM (dihlorometan); DIEA (N,N-diizopropiletilamin); DMF (N,N-dimetilformamid); DMAP (4dimetil aminopiridin); DMSO (dimetilsulfoksid); DMSO-d6(deuterizovani dimetilsulfoksid); eq (ekvivalenti); Et3N (trietilamin); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); g (gram); h (sat);<1>H NMR (protonska nuklearna magnetna rezonanca); HCl (hlorovodonična kiselina); H2O (voda); Hz (herc); K2CO3(kalijum karbonat); L (litar); LCMS (tečna hromatografija-masena spektrometrija); LiHMDS (litijum bis(trimetilsilil)amid); M (molarno); MeI (metil jodid); MeOH (metanol); mg (miligrami); MHz (megaherc); mL (mililitri), mmol (milimoli); NaBH3CN (natrijum cijanoborohidrid); Na2CO3(natrijum karbonat); NaH (natrijum hidrid); NaHCO3(natrijum bikarbonat); NaOH (natrijum hidroksid); Na2SO4(natrijum sulfat); NIS (N-jodo sukcinimid); NMP (N-metil-2-pirolidon); P2O5(fosfor pentoksid); Pd/C (paladijum na ugljeniku); Pd(dppf)Cl2([1,1' - bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom); Pd(OAc)2(paladijum(II) acetat); PE (petrolej etar); prep-HPLC (preparativna tečna hromatografija visokih performansi); RT (sobna temperatura); t-BuOK (kalijum terc-butoksid); t-BuONa (natrijum terc-butoksid); TEA (trietilamin); THF (tetrahidrofuran); Ti(Oi-Pr)4(titanijum izopropoksid); TFA (trifluorosirćetna kiselina).
Int-B1: (1r,4r)-4-(2-Metoksietoksi)cikloheksan-1-amin
[0143]
Korak 1: (1r,4r)-4-(Dibenzilamino)cikloheksan-1-ol
[0144] Smeša (1r,4r)-4-aminocikloheksan-1-ola (30.0 g, 260.5 mmol, 1.0 ekv.), benzil bromida (133 g, 777.6 mmol, 3 ekv.), i K2CO3(72.0 g, 520.9 mmol, 2 ekv.) u ACN (300 mL) je mešana 2 sata na 75 °C. Reakcija je ugašena sa vodom. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]<+>296.2.
Korak 2: (1r,4r)-N,N-Dibenzil-4-(2-metoksietoksi)cikloheksan-1-amin
[0145] Smeša (1r,4r)-4-(dibenzilamino)cikloheksan-1-ola (59 g, 199.7 mmol, 1 ekv.), 1-bromo-2-metoksietana (82.6 g, 594.3 mmol, 3 ekv.), i t-BuOK (33.6 g, 299.2 mmol, 1.5 ekv.) u DCM (1 L) mešana je 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa 3 x 500 mL DCM-a. Organski slojevi su spojeni, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu eluiranjem sa EtOAc/PE (5:95) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48 g, 68%) kao crveno ulje. LCMS: [M+H]<+>354.2.
Korak 3: (1r,4r)-4-(2-Metoksietoksi)cikloheksan-1-amin
[0146] Pod vodonikom, smeša (1r,4r)-N,N-dibenzil-4-(2-metoksietoksi)cikloheksan-1-amina (60.0 g, 169.7 mmol, 1 ekv.) i Pd(OH)2na ugljeniku (10.0 g, 71.2 mmol, 0.42 ekv.) u EtOH (600 mL) je mešana 14 h na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su odfiltrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 g, 92%) kao žuto ulje. LCMS: [M+H]<+>174.1.
Primer 1: 6-(1H-imidazol-1-il)-4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1-metilhinolin-2(1H)-on (referenca)
[0147]
Korak 1: 4-jodo-N-metilanilin
[0148] Rastvor N-metilanilina (23.0 g, 215 mmol, 1 ekv.) i NIS (48.3 g, 215 mmol, 1 ekv.) u DMF (240 mL) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sa vodom (500 ml ). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 600 mL.) Organski slojevi su spojeni, isprani sa fiziološkim rastvorom i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41.5 g, 83 %) kao crno ulje. LCMS: [M+H]<+>234.00.
Korak 2: etil 3-((4-jodofenil)(metil)amino)-3-oksopropanoat.
[0149] Rastvor 4-jodo-N-metilanilina (41.0 g, 176 mmol, 1 ekv.), Et3N (23.1 g, 229 mmol, 1.3 ekv.), i etil 3-hloro-3-oksopropanoata (39.7 g, 264 mmol, 1.5 ekv.) u EtOAc (500 mL) je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ispran sa H2O (3 x 500 mL.) Organski sloj je koncentrovan, a ostatak prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu eluiranjem sa EtOAc / PE (1/9) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 g, 82 %) kao žuto ulje. LCMS: [M+H]<+>348.05.
Korak 3: 3-((4-jodofenil)(metil)amino)-3-oksopropanska kiselina.
[0150] Rastvor NaOH (23.0 g, 576 mmol, 5.0 ekv.) u H2O (50 mL) dodat je rastvoru etil 3-((4-jodofenil)(metil)amino)-3-oksopropanoata (40.0 g, 115 mmol, 1 ekv.) u MeOH (150 mL) at 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. MeOH je uklonjen koncentrovanjem, a zatim je pH vrednost rastvora podešena na 4 pomoću koncentrovane HCl. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g, 54 %) kao crna čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>319.95.
Korak 4: 6-jodo-1-metilhinolin-2,4(1H,3H)-dion
[0151] Rastvor 3-((4-jodofenil)(metil)amino)-3-oksopropanske kiseline (11.6 g, 36 mmol, 1.0 ekv.) i P2O5(10.3 g, 72 mmol, 2.0 ekv.) u metansulfonskoj kiselini (100 ml) mešan je 5 sati na 100 °C. Nakon završetka, reakcija je ugašena sa vodom. Nerastvorljive čvrste materije su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.87 g, 91%) kao crna čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>301.15.
Korak 5: 6-(1H-imidazol-1-il)-1-metilhinolin-2,4(1H,3H)-dion
[0152] Rastvor 6-jodo-1-metilhinolin-2,4(1H,3H)-diona (2.00 g, 6.64 mmol, 1.0 ekv.), 1H-imidazola (3.62 g, 53.1 mmol, 8 ekv.), K2CO3(1.84 g, 13.3 mmol, 2 ekv.), CuI (1.27 g, 6.64 mmol, 1.0 ekv.) i L-prolina (382 mg, 3.32 mmol, 0.50 ekv.) u DMSO (25 ml) je mešan 1,5 h na 120°C. Reakcija je koncentrovana, a zatim je sirovi proizvod prečišćen pomoću kolone sa reverznom fazom uz eluiranje sa H2O/ ACN da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (800 mg, 50 %) kao zelena čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>242.25
Korak 6: 4-hloro-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metilhinolin-2(1H)-on
[0153] Rastvor 6-(1H-imidazol-1-il)-1-metilhinolin-2,4(1H,3H)-diona (5.5 g, 22.8 mmol, 1.0 ekv.) u fosforil trihloridu (40 mL) je mešan 2 sata na 120 °C. Dobijena smeša je koncentrovana da bi se uklonio veći deo fosforil trihlorida. Sirovi proizvod je rastvoren u 100 mL DCM. pH vrednost rastvora je podešena na 8 pomoću zasićenog vodenog rastvora Na2CO3. Čvrste supstance su filtrirane, a filtrat je ekstrahovan sa DCM-om (3 x 500 mL), organski slojevi su spojeni i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.4 g, 57 %) kao zelena čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>260.15.
Korak 7: 6-(1H-imidazol-1-il)-4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1-metilhinolin-2(1H)-on
[0154] U atmosferi azota, rastvor 4-hloro-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metilhinolin-2(1H)-ona (200 mg, 0.77 mmol, 1.0 ekv.), (1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksan-1-amina (Int-B1, 200 mg, 1.16 mmol, 1.5 ekv.), Pd(OAc)2(17 mg, 0.077 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (48 mg, 0.077 mmol, 0.10 ekv.), i t-BuONa (148 mg, 1.54 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (5 mL) je mešan 3 sata na 60°C. Reakcija je zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolone sa reverznom fazom uz eluiranje sa H2O/ACN (2/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64.7 mg, 21 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>397.20.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 0.9 Hz,1H), 8.25 (s,1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.5, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 1.50 - 1.20 (m, 4H).
Primer 2: 6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-4-(((1r,4r)-4-(oksetan-3-ilamino)cikloheksil)amino)hinolin-2(1H)-on (referenca)
[0155]
Korak 1: terc-butil ((1r,4r)-4-((6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0156] U atmosferi azota, rastvor 4-hloro-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metilhinolin-2(1H)-ona (300 mg, 1.16 mmol, 1.0 ekv.), terc-butil ((1r,4r)-4-aminocikloheksil)karbamata (371 mg, 1.73 mmol, 1.5 ekv.), Pd(OAc)2(25.9 mg, 0.12 mmol, 0.10 ekviv.), BINAP (71.9 mg, 0.12 mmol, 0.10 ekv.), i t-BuONa (222 mg, 2.31 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (6 mL) je mešan 3 sata na 75 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan i prečišćen pomoću kolone sa reverznom fazom uz eluiranje sa H2O/ ACN (1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (296 mg, 59 %) kao svetložuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>437.25
Korak 2: 4-(((1r,4r)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metilhinolin-2(1H)-on di-hidrohlorid
[0157] Rastvor terc-butil ((1r,4r)-4-((6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-4-il)amino)cikloheksil)karbamata (276 mg, 0.63 mmol, 1.0 ekv.) u HCl/1,4-dioksanu (10 mL, 4M) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim koncentrovana da bi se uklonio veći deo rastvarača. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (261 mg) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H<]+>338.15.
Korak 3: 6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-4-(((1r,4r)-4-(oksetan-3-ilamino)cikloheksil)amino)hinolin-2(1H)-on
[0158] Rastvor 4-(((1r,4r)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metilhinolin-2(1H)-ona (130 mg, 0.39 mmol, 1.0 ekv.), oksetan-3-ona (83.3 mg, 1.16 mmol, 3.0 ekv.), AcOH (23.1 mg, 0.39 mmol, 1.0 ekv.), i Ti(Oi-Pr)4(109.5 mg, 0.39 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (5 mL) je mešan 3 sata na 60 °C. Zatim je dodat NaBH3CN (36.3 mg, 0.58 mmol, 1.5 ekviv.) i dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 80 °C. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolone sa reverznom fazom uz eluiranje sa H2O/ACN (1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 9.2 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>394.25.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H) , 8.26 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.75 -2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.50 - 1.10 (m, 4H).
Primer 3: 6-(1H-imidazol-1-il)-4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-on (referenca)
[0159]
Korak 1: etil 3-amino-6-jodopikolinat
[0160] Rastvor etil 3-aminopikolinata (10 g, 60.2 mmol, 1.0 ekv.) i NIS (14.2 g, 63.2 mmol, 1.05 ekv.) u sirćetnoj kiselini (35 mL) mešan je 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevan na 50 °C tokom 12 sati. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana, a zatim razblažena sa 500 mL vode. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.84 g, 84%) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>292.15.
Korak 2: etil 3-acetamido-6-jodopikolinat
[0161] Rastvor etil 3-amino-6-jodopikolinata (7008 mg, 24 mmol, 1.0 ekv.), Ac2O (9798 mg, 96 mmol, 4.0 ekv.), TEA (4856 mg, 48 mmol, 2.0 ekv.), i DMAP (2931 mg, 24 mmol, 1.0 ekv.) u THF (30 mL) u sirćetnoj kiselini (35 mL) mešan je 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevan na 50 °C tokom 12 sati. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana, a zatim razblažena sa 500 mL vode. Filtrat je razblažen sa 100 ml vode i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu eluiranjem sa EtOAc / PE (3/7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4300 mg, 53%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>335.15.
Korak 3: etil 6-jodo-3-(N-metilacetamido)pikolinat
[0162] Rastvor etil 3-acetamido-6-jodopikolinata (4250 mg, 12.7 mmol, 1.0 ekv.), jodometana (2708 mg, 19.1 mmol, 1.5 ekv.), i Cs2CO3(6216 mg, 19.1 mmol, 1.5 ekv.) u DMF (15 mL) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ugašen sa vodom (250 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 250 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.00g, 90 %) kao žuto ulje. LCMS: [M+H]<+>349.15.
Korak 4: 6-jodo-1-metil-1,5-naftiridin-2,4(1H,3H)-dion
[0163] U atmosferi azota, u rastvor etil 6-jodo-3-(N-metilacetamido)pikolinata (3900 mg, 11.2 mmol, 1.0 ekv.) u THF (10 ml) dodat je LiHMDS u THF (13 mL, 1M, 1.2 ekv.) na 0 °C. Reakcija je mešana 0,5 sati na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakcija je ugašena sa vodom (200 ml) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio THF. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.34 g, 70 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>303.15.
Korak 5: 6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,5-naftiridin-2,4(1H,3H)-dion
[0164] U atmosferi azota, rastvor 6-jodo-1-metil-1,5-naftiridin-2,4(1H,3H)-diona (1000 mg, 3.31 mmol, 1.0 ekv.), 1H-imidazola (1803 mg, 26.5 mmol, 8.0 ekv.), K2CO3(915 mg, 6.62 mmol, 2.0 ekv.), CuI (631 mg, 3.31 mmol, 1.0 ekv.), i L-prolina (191 mg, 1.66 mmol, 0.50 ekv.) u DMSO (6 mL) je mešan 3 sata na 120 °C. Čvrste supstance su zatim filtrirane, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu eluiranjem sa MeOH/DCM (17/83) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (617 mg,77 %) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>243.15
Korak 6: 4-hloro-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-on
[0165] Rastvor 6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,5-naftiridin-2,4(1H,3H)-diona (563.0 mg, 2.32 mmol, 1.0 ekv.) u fosforil trihloridu (8.0 mL) je mešan 2 sata na 95 °C. Reakcija je koncentrovana da bi se uklonio veći deo fosforil trihlorida. Ostatak je rastvoren u vodi na 0 °C. pH vrednost rastvora je podešena na 8 pomoću zasićenog vodenog rastvora Na2CO3. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (287 mg, 47%) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>261.25
Korak 7: 6-(1H-imidazol-1-il)-4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-on
[0166] U atmosferi azota, rastvor 4-hloro-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (236 mg, 0.91 mmol, 1.0 ekv.), 2-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)propan-2-ola (235 mg, 1.36 mmol, 1.5 ekv.), Pd(OAc)2(20.3 mg, 0.091 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (56.4 mg, 0.091 mmol, 0.10 ekv.), i t-BuONa (174.0 mg, 1.81 mmol, 2.0 eq ) u toluenu (5 mL) je mešan 3 sata na 75 °C. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije uz eluiranje sa H2O/ACN (7/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31.1 mg, 8.6%) kao svetložuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>398.25.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (dd, J =1.2, 0.9 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.50-3.42 (m, 5H), 3.43-3.33 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.07 - 1.85 (m, 4H), 1.59 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H).
Primer 4: 4-(((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)amino)-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-on (referenca)
[0167]
Korak 1: 4-(((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)amino)-6-(1H-imidazol-1-il)-1-methy l-1,5-naftiridin-2(1H)-on
[0168] U atmosferi azota, rastvor 4-hloro-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (601 mg, 2.31 mmol, 1.0 ekv.), 2-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)propan-2-ola (544 mg, 3.46 mmol, 1.50 ekv.), Pd(OAc)2(51.8 mg, 0.23 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (144 mg, 0.23 mmol, 0.10 ekv.), i t-BuONa (443 mg, 4.61 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (5 mL) je mešan 3 sata na 75°C. Nakon završetka, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije uz eluiranje sa H2O/ACN (1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (125.2 mg, 14 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>382.20.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 13.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.33- 3.26 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.12 (m, 3H), 1.10 -1.06 (s, 6H).
Primer 5: 4-(((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)amino)-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,7-naftiridin-2(1H)-on (referenca)
[0169]
Korak 1: 5-acetamido-2-hloroizonikotinska kiselina
[0170] Rastvor 5-amino-2-hloroizonikotinske kiseline (10 g, 57.9 mmol, 1 ekv.), sirćetnog anhidrida (11.8 g, 116 mmol, 2.0 ekv.), i TEA (11.7 g, 116 mmol, 2.0 ekv.) u THF (30mL) mešan je 6 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa vodom (30 ml) i pH vrednost rastvora je podešena na 3 pomoću HCl (2 M). Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 g, 88 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>215.00.
Korak 2: metil 2-hloro-5-(N-metilacetamido)izonikotinat
[0171] U rastvor 5-acetamido-2-hloroizonikotinske kiseline (28.0 g, 130 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (250 mL) polako je dodat NaH (6.26 g, 261 mmol, 2.0 ekv.) na 0 °C i smeša je mešana 1 sat na 0 °C. Zatim je u reakciju dodat MeI (55.56 g, 391 mmol, 3.0 ekv.) i smeša je mešana još 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 300 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu eluiranjem sa EtOAc / PE (1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 g 85 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>243.10.
Korak 3: 6-hloro-1-metil-1,7-naftiridin-2,4(1H,3H)-dion
[0172] U rastvor metil 2-hloro-5-(N-metilacetamido)izonikotinata (26.0 g, 107 mmol, 1.0 ekv.) u THF (30 mL) polako je dodat LiHMDS (26.9 g, 161 mmol, 1.5 ekv.) na 0 °C i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakcija je ugašena sa vodom (100 ml) i pH vrednost rastvora je podešena na 3 pomoću HCl (2 M). Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 g, 84 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]<+>211.10.
Korak 4: 6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,7-naftiridin-2,4(1H,3H)-dion
[0173] Rastvor 6-hloro-1-metil-1,7-naftiridin-2,4(1H,3H)-diona (18.0 g, 85.5 mmol, 1.0 ekv.), 1H-imidazola (46.6 g, 684 mmol, 8.0 ekv.), K2CO3(23.6 g, 171 mmol, 2.0 ekv.), i CuI (16.3 g, 85.5 mmol, 1.0 ekv.) u DMSO (200mL) je mešan na 120 °C tokom 24 h. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa DCM/MeOH (65/35) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g, 48 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>243.05.
Korak 5: 4-hloro-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,7-naftiridin-2(1H)-on
[0174] Rastvor 6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,7-naftiridin-2,4(1H,3H)-dion (9.00 g, 37.2 mmol, 1.0 ekv.) u fosforil trihloridu (50 mL) je mešan 2 sata na 90 °C. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana da bi se uklonio veći deo fosforil trihlorida i ostatak je rastvoren u vodi (100 mL) na 0 °C. pH vrednost rastvora je podešena na 6 pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Čvrste supstance su isprane sa ACN (2x30 mL) i osušene u rerni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 g, 32 %) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>261.05.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.59 (s, 3H).
Korak 6: 4-(((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)amino)-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,7-naftiridin-2(1H)-on
[0175] U atmosferi azota, rastvor 4-hloro-6-(1H-imidazol-1-il)-1-metil-1,7-naftiridin-2(1H)-ona (398 mg, 1.53 mmol, 1.0 ekv.), 2-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)propan-2-ola (360 mg, 2.29 mmol, 1.5 ekv.), Pd(OAc)2(34.3 mg, 0.15 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (95.1 mg, 0.15 mmol, 0.10 ekv.), i t-BuONa (293 mg, 3.05 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (3 mL) je mešan 3 sata na 75 °C. Nakon završetka, smeša je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa DCM/MeOH (95/5). Sirovi proizvod je koncentrovan i dalje prečišćen hromatografijom reverzne faze eluiranjem sa H2O/ACN (1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93.1 mg, 24 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>382.25.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.33 -1.21 (m, 6H), 1.07 (s, 6H).
Primer 6: 6-(1H-imidazol-1-il)-4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1-metil-1,7-naftiridin-2(1H)-on (referenca)
[0176]
Korak 1: 6-(1H-imidazol-1-il)-4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1-metil-1,7-naftiridin-2(1H)-on
[0177] U atmosferi azota, rastvor 4-hloro-6-(imidazol-1-il)-1-metil-1,7-naftiridin-2-ona (156 mg, 0.59 mmol, 1.0 ekv.), (1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksan-1-amina (Int-B1, 156 mg, 0.89 mmol, 1.5 ekv.), Pd(OAc)2(13.4 mg, 0.060 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (37.3 mg, 0.060 mmol, 0.10 ekv.), i t-BuONa (115 mg, 1.19 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (2 mL) je mešan 2 sata na 75 °C. Sirovi proizvod je koncentrovan pod vakuumom i prečišćen reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa H2O/ACN (65/35). Proizvod je dalje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44.8 mg, 19 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>398.10.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 5H), 3.48-3.38 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 4H).
Primer 7: 2-(1H-imidazol-1-il)-8-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0178]
Korak 1: etil 2-hloro-5-(metilamino)pirimidin-4-karboksilat
[0179] Rastvor etil 2-hloro-5-fluoropirimidin-4-karboksilata (30.0 g, 147 mmol, 1.0 ekv.), metanamin hidrohlorida (9.90 g, 147 mmol, 1.0 ekv.), i DIEA (56.9 g, 440 mmol, 3.0 ekv.) u ACN (300 mL) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana sa vodom (3 x 200 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je razblažen sa 200 mL PE. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i osušene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g, 63 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>216.20.
Korak 2: etil 2-hloro-5-(N-metilacetamido)pirimidin-4-karboksilat
[0180] Rastvor etil 2-hloro-5-(metilamino)pirimidin-4-karboksilata (18.0 g, 83 mmol, 1.0 ekv.), acetil hlorida (19.7 g, 250 mmol, 3.0 ekv.), i TEA (16.9 g, 166 mmol, 2.0 ekv.) u DCM (160 mL) je mešan 2 dana na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakcija je ugašena sa vodom (200 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prebačen u kolonu silikagela sa EtOAc/PE (1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.3 g, 34 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>257.95.
Korak 3: 2-hloro-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6,8(5H,7H)-dion
[0181] U atmosferi azota, to rastvor etil 2-hloro-5-(N-metilacetamido)pirimidin-4-karboksilata (7.2 g, 28 mmol, 1.0 ekv.) u bezvodnom THF (60 mL) na 0 °C polako je dodat LiHMDS (5.61 g, 33.5 mmol, 1.2 ekv.) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonio THF, a zatim rastvorena u 30 ml vode. pH vrednost rastvora je podešena na 5 pomoću HCl (2 M), a zatim su čvrste supstance sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.2 g, 71 %) kao ljubičasta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>212.00.
Korak 4: 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3, 2-d]pirimidin-6, 8(5H, 7H)-dion
[0182] Rastvor 2-hloro-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6,8(5H,7H)-diona (4.00 g, 18.9 mmol, 1.0 ekv.), imidazola (10.3 g, 151 mmol, 8.0 ekv.), K2CO3(5.22 g, 37.8 mmol, 2.0 ekv.), CuI (3.60 g, 18.9 mmol, 1.0 ekv.), i L-prolina (0.05 g, 0.47 mmol, 0.02 ekv.) u NMP (40 mL) je mešan 5 sati na 130 °C. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa 300 mL MeOH, čvrste supstance su filtrirane, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se uklonio MeOH. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu eluiranjem sa DCM/MeOH (4: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.3 g 72 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>244.05.
Korak 5: 8-hloro-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0183] Rastvor 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6,8(5H,7H)-dion (3.10 g, 12.8 mmol, 1.0 ekviv.) u fosforil trihloridu (20 mL) je mešan 1 h na 90 °C. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana pod vakuumom, a zatim razblažena sa 100 mL DCM. Dobijeni rastvor je ugašen ledenom vodom. pH vrednost rastvora je podešena na 8 pomoću zasićenog vodenog rastvora Na2CO3i ekstrahovana sa DCM (3 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.3 g, 69 %) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>262.05.
Korak 6: 2-(1H-imidazol-1-il)-8-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0184] U atmosferi azota, rastvor 8-hloro-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona (1000 mg, 3.82 mmol, 1.0 ekv.), (1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksan-1-amina (Int-B1, 1324 mg, 7.64 mmol, 2.0 ekv.), Pd(OAc)2(85.8 mg, 0.38 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (238 mg, 0.38 mmol, 0.10 ekv.), i Cs2CO3(2490 mg, 7.64 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (8 mL) je mešan 3 sata na 75 °C. Nakon završetka, dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću C18 reverzno-fazne hromatografije uz eluiranje sa H2O/ACN (3:7). Sakupljene frakcije su koncentrovane pod vakuumom da bi se uklonio ACN. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (567.9 mg, 37 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>399.20.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.90 (m,1H), 8.21 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 5H), 3.47-3.36 (m, 3H), 3.33-3.20 (m, 4H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H).
Primer 8: 8-(((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0185]
Korak 1: 8-(((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0186] U atmosferi azota, rastvor 8-hloro-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona (900 mg, 3.44 mmol, 1.0 ekv.), 2-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)propan-2-ola (1082 mg, 6.88 mmol, 2.0 ekv.), Pd(OAc)2(77.2 mg, 0.34 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (214 mg, 0.34 mmol, 0.10 ekv.), i Cs2CO3(2241 mg, 6.88 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (7 mL) je mešan na 75 °C tokom 3 h. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću C18 reverzno-fazne hromatografije uz eluiranje sa H2O/ACN (32:68). Sakupljene frakcije su koncentrovane pod vakuumom da bi se uklonio ACN. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (682 mg, 52 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>383.25.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.92 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 3H), 1.06 (s, 6H).
Primer 9: 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0187]
Korak 1: 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0188] U atmosferi azota, rastvor 8-hloro-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona (150 mg, 0.57 mmol, 1.0 ekv.), 4-(trifluorometil)anilina (185 mg, 1.15 mmol, 2.0 ekviv.), Pd(OAc)2(12.9 mg, 0.057 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (35.7 mg, 0.057 mmol, 0.10 ekv.), i Cs2CO3(373 mg, 1.15 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (3 mL) je mešan na 80 °C tokom 4 sata. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću C18 reverzno-fazne hromatografije uz eluiranje sa H2O/ACN (57:43). Sakupljene frakcije su spojene i ACN je uklonjen koncentrovanjem. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48.4 mg, 22 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>387.15.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.32 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.63 (s, 3H).
Primer 10: 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0189]
Korak 1: 4-(2-((5-nitropiridin-2-il)oksi)etil)morfolin
[0190] Rastvor 2-fluoro-5-nitropiridin (724 mg, 5.10 mmol, 1.0 ekv.), 4-morfolinetanol (1003 mg, 7.64 mmol, 1.5 ekv.), i t-BuOK (1144 mg, 10.2 mmol, 2.0 ekv.) u DCM (15 mL) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa 30 mL DCM i isprana sa vodom (3 x 50 mL.) Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu eluiranjem sa EtOAc/PE (3:7) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 85 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]<+>254.15.
Korak 2: 6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-amin
[0191] U atmosferi vodonika, rastvor 4-(2-((5-nitropiridin-2-il)oksi)etil)morfolina (600 mg, 2.37 mmol, 1.0 ekv.) i Pd/C (252 mg, 2.37 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (6 mL) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, čvrste materije su filtrirane, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (502 mg, 93 %) kao crno ulje. LCMS: [M+H]<+>224.15.
Korak 3: 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0192] U atmosferi azota, rastvor 8-hloro-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on (130 mg, 0.50 mmol, 1.0 ekv.), 6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-amina (222 mg, 0.99 mmol, 2.0 ekv.), Pd(OAc)2(11.2 mg, 0.050 mmol, 0.10 ekv.), BINAP (30.9 mg, 0.050 mmol, 0.10 ekv.), i Cs2CO3(324 mg, 0.99 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (3 mL) je mešan preko noći na 80 °C. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću C18 reverzno-fazne hromatografije uz eluiranje sa H2O/ACN (33:67).
Sakupljene frakcije su koncentrovane pod vakuumom da bi se uklonio ACN. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79.8 mg, 35 %) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>449.20.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65-3.49 (m, 7H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.55-2.40 (m, 4H).
[0193] Sledeći primeri u Tabeli 1 su pripremljeni prema metodama opisanim za prethodne primere.
Tabela 1
Primer 28: 8-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-5-metil-2-(tiazol-5-il)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on (referenca)
[0194]
Korak 1: etil 5-fluoro-2-(tiazol-5-il)pirimidin-4-karboksilat
[0195] U atmosferi azota, rastvor etil 2-hloro-5-fluoropirimidin-4-karboksilata (4.0 g, 19.5 mmol, 1.0 ekv.), 5-(tributilstanil)tiazol (7.7 g, 20.5 mmol, 1.05 ekv.), Pd(dppf)Cl2(1.4 g, 1.9 mmol, 0.1 ekv.) u DMF (40 mL) je mešan 2 sata na 80 °C. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa H2O/ACN (7/3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.7 g, 53 %) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]<+>254.10.
Korak 2: 5-metil-2-(tiazol-5-il)pirido[3,2-d]pirimidin-6, 8(5H, 7H)-dion
[0196] U atmosferi azota, LiHMDS u THF (7.9 mL, 7.9 mmol, 2.0 eq, 1M) je polako dodat u rastvor N-metilacetamida (577 mg, 7.9 mmol, 2.0 ekv.) u THF (6 mL) na 0 °C. Rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je gornjoj smeši dodat rastvor etil 5-fluoro-2-(tiazol-5-il)pirimidin-4-karboksilata (1.0 g, 3.9 mmol, 1.0 ekv.) u THF (5.0 mL) i mešan je 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa vodom (15 mL). pH vrednost rastvora je podešena na 5 pomoću vodenog rastvora HCl (1.5 M). Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i osušene u rerni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (361 mg, 30 %) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>260.15.
Korak 3: 8-hloro-5-metil-2-(tiazol-5-il)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0197] Rastvor 5-metil-2-(tiazol-5-il)pirido[3,2-d]pirimidin-6,8(5H,7H)-diona (400 mg, 1.5 mmol, 1.0 ekv.) u fosforil trihloridu (7 mL) je mešan 2 sata na 90 °C. Dobijena smeša je koncentrovana da bi se uklonio veći deo fosforil trihlorida. Sirovi proizvod je rastvoren u 50 mL DCM. pH vrednost rastvora je podešena na 8 pomoću zasićenog vodenog rastvora Na2CO3. Dobijena smeša je koncentrovana da bi se uklonio DCM. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i osušene u rerni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (266 mg, 62 %) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>279.25.
Korak 4: 8-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-5-metil-2-(tiazol-5-il)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on
[0198] U atmosferi azota, rastvor 8-hloro-5-metil-2-(tiazol-5-il)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-on (100 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq, (1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksan-1-amin (Int-B1, 93.2 mg, 0.54 mmol, 1.5 ekv.), Pd(OAc)2(8.06 mg, 0.036 mmol, 0.1 ekv.), BINAP (22.3 mg, 0.036 mmol, 0.1 ekv.), i Cs2CO3(234 mg, 0.72 mmol, 2.0 ekv.) u toluenu (6 mL) je mešan 2 sata na 80 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je rastvoren u 3 ml DMF-a i prečišćen pomoću kolone sa reverznom fazom uz eluiranje sa H2O/ACN (43/57) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg, 50 %) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]<+>416.20;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 5H), 3.48 - 3.42 (m, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H).
Primer A
Test enzima CD38
[0199] Test enzima CD38 je izvršen kao što je prethodno opisano (Becherer, JD, i dr. J. Med. Chem. 2015, 58, 7021-7056). Ukratko, 200 nL titracije odgovora na dozu svakog test jedinjenja rastvorenog u 100% DMSO je naneseno na providnu polistirensku ploču sa 384 bunarića (Thermo # 264704) korišćenjem Mosquito (TTP Labtech). Rastvor od 10 µL koncentracije 2 nM CD38 (BPS Biosciences #71227) suspendovan u 100 mM HEPES ((4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonske kiseline, pH = 7,5), 4 mM EDTA (2,2',2",2"-(etan-1,2-diildinitrilo)tetrasirćetna kiselina) i 1 mM CHAPS (3-[(3-holamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonat) je inkubiran sa testiranim jedinjenjem na 25 °C tokom 30 minuta. Enzimska reakcija je započeta dodavanjem 10 µL 400 µM nikotinamid adenin dinukleotida (NAD<+>), 1000 µM (E)-2-(2-(piridin-4-ilmetilen)hidrazinil)piridina u puferu koji sadrži 5 mM natrijum acetata (pH = 5.2) i 1 mM CHAPS. Reakcije su inkubirane na 25 °C i apsorbancija na 405 nm je merena nakon 60 minuta na Envision čitaču ploča (Perkin Elmer).
[0200] Jedinjenje 4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1-metil-6-(tiazol-5-il)hinolin-2(1H)-on je sintetizovano kao što je prethodno opisano (Haffner CD, i dr. J. Med. Chem. 2015, 58, 3548-3571). Kontrolni bunarići koji sadrže negativnu kontrolu od 1% DMSO nosača ili pozitivnu kontrolu od 100 µM 4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1metil-6-(tiazol-5-il)hinolin-2(1H)-ona su korišćeni za izračunavanje % inhibicije kao što je opisano u nastavku:
gde je CMPD vrednost za pojedinačno tretirano jedinjenje, MIN je prosek vrednosti 4-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-1-metil-6-(tiazol-5-il)hinolin-2(1H)-ona u pozitivnim kontrolnim bunarčićima, a MAX je prosek vrednosti DMSO negativnih kontrolnih bunarčićima.
[0201] Vrednosti % inhibicije su prikazane grafički kao funkcija koncentracije jedinjenja i sledeće 4-parametarsko uklapanje je primenjeno da bi se dobile vrednosti IC50:
gde je gornjem i donjem delu normalno dozvoljeno da plutaju, ali mogu biti fiksirani na 100 ili 0 respektivno u troparametarskom prilagođavanju. Hilov koeficijent je normalno dozvoljen da pluta, ali može biti fiksiran i na 1 u troparametarskom prilagođavanju. Y je % inhibicije, a X je koncentracija jedinjenja.
[0202] Podaci IC50za jedinjenja iz pronalaska prema ovom testu dati su u Tabeli A-1 ispod ("+" je < 0.01 µM; "++" je ≥ 0.01 i < 0.1 µM; "+++" je ≥ 0.1 µM i < 1 µM; i "++++" je ≥ 1 µM).
Tabela A-1.
Primer B. Lečenje CD38 inhibitorima u zavisnosti od doze in vivo PD studiji.
Kvantifikacija NAD<+>
[0203] Razvijena je i korišćena bioanalitička metoda za kvantifikaciju NAD<+>za PK/PD studije. Metoda koristi ekstrakciju uzoraka precipitacijom proteina (PP), nakon čega sledi LC/MS/MS analiza, i pokazala je linearni opseg testa od 10 do 10000 ng/mL koristeći zapreminu uzorka od 0.02 mL. Ovaj test je uspešno primenjen na analizu uzoraka kao što su slezina i jetra.
[0204] Deksametazon je korišćen za pripremu rastvora internog standarda (IS), kao što je prikazano u tabeli ispod:
[0205] LC-MS/MS sistem se sastojao od degasera DGU-20A5R, C, tečnog hromatografa LC-30AD, komunikacionog magistralnog modula CBM-20A, automatskog semplera SIL-30AC, menjača stalaka II i masenog spektrometra AB Sciex Triple Quads 5500 LC-MS/MS.
[0206] Pozitivna elektrosprej jonizacija (ESI) je izvršena na Turbo V jonskom izvoru da bi se dobio protonovani jon NAD<+>i deksametazon (IS). Za kvantitativnu analizu je izabran metod višestrukog praćenja reakcija (MRM). Optimizovani prelazi su bili 664.038→136.2 i 393.40→373.3 za NAD<+>i deksametazon, redom. Parametri instrumenta su podešeni na sledeći način: napon jonskog spreja: 5500 V; gas za zavesu: 40 psi; gas za nebulizator: 50 psi; turbo gas: 50 psi; gas za koliziju: 10 psi; temperatura: 400 °C. Parametri zavisni od jedinjenja navedeni su u sledećoj tabeli:
[0207] NAD<+>je pripremljen u 0.5 N perhlornoj kiselini sa vorteksom pri 1 mg/mL (slobodan oblik) kao standardni osnovni rastvor. Radni rastvori kalibracionog standarda su pripremljeni u koncentracijama od 10, 20, 50, 100, 500, 1000, 2000, 5000 i 10000 ng/mL serijskim razblaživanjem standardnog osnovnog rastvora sa 50% metanola u vodi (0,1% mravlja kiselina). Radni rastvori za kontrolu kvaliteta u koncentracijama od 20, 50, 500, 4000 i 8000 ng/mL su pripremljeni serijskim razblaživanjem standardnog osnovnog rastvora vodom. Ovi QC uzorci su pripremljeni na dan analize na isti način kao i kalibracioni standardi. Deksametazon je pripremljen u DMSO sa vorteksom pri 50 mg/mL (slobodan oblik) kao standardni osnovni rastvor. Zatim je konačna koncentracija IS od 50 ng/ml pripremljena razblaživanjem osnovnog rastvora IS sa metanolom (0.1% mravlja kiselina).
[0208] 20 µL radnih rastvora (10, 20, 50, 100, 500, 1000, 2000, 5000 i 10000 ng/mL) dodato je u 20 µL slepe probe 0.5N perhlorne kiseline da bi se postigli kalibracioni standardi od 10~10000 ng/ml (10, 20, 50, 100, 500, 1000, 2000, 5000 i 10000 ng/ml) u ukupnoj zapremini od 40 µL. Pet uzoraka za kontrolu kvaliteta na 20 ng/ml, 50 ng/ml, 500 ng/ml, 4000 ng/ml i 8000 ng/ml za 0.5 N perhlornu kiselinu pripremljeno je nezavisno od onih koji su korišćeni za kalibracione krive. Ovi QC uzorci su pripremljeni na dan analize na isti način kao i kalibracioni standardi.
[0209] LC-MS/MS sistem se sastojao od degasera DGU-20A5R, C, tečnog hromatografa LC-30AD, komunikacionog magistralnog modula CBM-20A, automatskog semplera SIL-30AC, menjača stalaka II i masenog spektrometra AB Sciex Triple Quads 5500 LC/MS/MS.
[0210] Hromatografsko razdvajanje je izvršeno na uređaju Waters Atlantis T33um 4.6×100 mm na sobnoj temperaturi. Mobilna faza je bila sastavljena od A: 5 mM amonijum acetata (0.1% mravlje kiseline); B: metanola. Brzina protoka je bila 0.6 mL/min. Zapremina ubrizgavanja je bila 15 µL. Gradijent eluiranja je naveden u sledećoj tabeli:
In vivo PD studija
[0211] Miševima C57BL/6 dat je nosač, 10, 30, 100, 300 ili 1000 mg/kg jedinjenja iz Primera 7 u formulaciji od 0.5% hidroksipropil metilceluloze (HPMC)<+>0.1% Tween 80 podešene na pH ~3,5 pomoću pufera limunske kiseline. Uzorci PK plazme su sakupljeni na kraju. Oko 500 µL pune krvi je sakupljeno u epruvetu od 1.5 mL koja sadrži 8 µL 15% rastvora dikalijum etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA-2K). Uzorak je centrifugiran na 6000 obrtaja u minuti, 4 °C tokom 5 minuta da bi se izolovalo oko 200 µL plazme i poslat na bioanalizu. Uzorci cele slezine, levog režnja jetre i celog levog bubrega bez nadbubrežne žlezde su sakupljeni u krajnjoj tački radi merenja NAD<+>. Uzorci slezine, jetre i bubrega su smanjeni na 100-400 mg/svaki, uz zabeležene vlažne težine i stavljeni u epruvetu koja sadrži 0.5 N perhlornu kiselinu (odnos 1:4, (mg/µL)) u roku od 30 sekundi. Uzorci su brzo zamrznuti u suvom ledu i čuvani na -80 °C.
[0212] Uzorci su odmah nakon sakupljanja čuvani u 0.5N perhlornoj kiselini i čuvani su na -80°C pre homogenizacije zbog nestabilnosti NAD<+>u matricama na sobnoj temperaturi. Matrica za liziranje Medal Bead dodata je u svaku epruvetu zajedno sa 4-strukim razblaženjem uzorka sa 0.5N perhlornom kiselinom koja sadrži inhibitor CD38 i deksametazon. Uzorci su homogenizovani na uređaju RETSCH MM40 brzinom od 20 m/s tokom 60 sekundi. Homogenat je razblažen sa 0.5N perhlornom kiselinom 100 puta, zatim je 20 µL razblaženih uzoraka pomešano sa 20 µL 50% metanola u vodi (0.1% mravlja kiselina) i 200 µL metanola (0.1% mravlja kiselina) koji sadrži interni standard (deksametazon) za taloženje proteina. Zatim su uzorci vorteksovani 30 sekundi. Nakon centrifugiranja na 4 °C, 4000 o/min tokom 5 minuta, supernatant je razblažen 5 puta sa 5 mM amonijum formijata. 15 µL razblaženog supernatanta je ubrizgano u LC/MS/MS sistem za kvantitativnu analizu.
[0213] Slika 1A je grafikon koncentracije NAD<+>u slezini u jednom vremenskom trenutku nakon doziranja različitim količinama jedinjenja iz Primera 7. Slika 1B je grafikon koncentracije NAD<+>u jetri u jednom vremenskom trenutku nakon doziranja različitim količinama jedinjenja iz Primera 7.
[0214] Različite modifikacije pronalaska, pored onih opisanih ovde, biće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti iz prethodnog opisa. Takve modifikacije su takođe namenjene da spadaju u obim priloženih zahteva.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X<3>je N; X<4>je N; Q je H, C1-10alkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C1-10haloalkil, C6-10aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, ili 4-14 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C1-10alkil, C2- 10alkenil, C2-10alkinil, C1-10haloalkil, C6-10aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, i 4-14 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkil, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1- 6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>; svaki Cy<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; R<1>je C1-6alkil; R<2>je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6- 10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil iz R<2>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil iz R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili R<c>i R<d>zajedno sa atomom N za koji su vezani grade 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili R<c1>i R<d1 zajedno sa atomom N za koji su vezani grade>4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili R<c2>i R<d2>zajedno sa atomom N za koji su vezani grade 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; svaki R<a3>, R<b3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-7 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-7 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi; i svaki R<e>, R<e1>, R<e2>, i R<e3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-4alkil, i CN.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>je metil.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je H.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Q je: a) aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, ili 4-14 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti aril, C3-14cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, i 4-14 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkil, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<e>)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)OR<a>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>S(O)R<b>, NR<c>S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2NR<c>R<d>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, i S(O)2NR<c>R<d>; ili b) fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, ili 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil od Q su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>; ili c) cikloheksil, fenil, piridinil, ili piperidinil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1- 6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>; ili d) cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, OR<a>, i NR<c>R<d>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>; ili e) fenil supstituisan sa C1-6haloalkil ili CN; ili f) piridinil supstituisan sa OR<a>; ili g) izabrano iz 4-(2-metoksietoksi)cikloheksil, 4-(oksetan-3-ilamino)cikloheksila, 4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksila, 4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksila, 4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)cikloheksila, 4-((2,2-difluoropropil)amino)cikloheksila, 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)cikloheksila, 4-((2,2-difluoropropil)amino)cikloheksila, 1-hidroksietil)cikloheksila, 4-(2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)cikloheksila, 4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksila, 4-metoksicikloheksil, 4,4-difluorocikloheksila, 4-(1-hidroksiciklopropil)cikloheksila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-cijanofenila, 6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-ila, 6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-ila, 6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-3-ila, 6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)piridin-3-ila, i 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki Cy<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<a1>; ili pri čemu Cy<1>je 1-hidroksiciklopropil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil iz R<a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<a3>, C(O)NR<c3>R<d3>, i NR<c3>R<d3>.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: Q je fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, ili 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu su pomenuti fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil od Q svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine Cy<1>, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, NR<c>R<d>, i S(O)2R<b>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa OR<a>; svaki Cy<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<a1>; R<1>je C1-6alkil; R<2>je H; svaki R<a>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil iz R<a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OR<a3>, C(O)NR<c3>R<d3>, i NR<c3>R<d3>; svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-6alkil; svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i 4-10 člani heterocikloalkil; svaki R<a1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; i svaki R<a3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano od: 2-(1H-imidazol-1-il)-8-(((1r,4r)-4-(2-metoksietoksi)cikloheksil)amino)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 8-(((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 8-(((1r,4r)-4-((2,2-difluoropropil)amino)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 8-(1S,4r)-4-((S)-1-hidroksietil)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 2-(((1r,4r)-4-((2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-8-il)amino)cikloheksil)oksi)-N,N-dimetilacetamida; 4-((2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-6-okso-5,6-dihidropirido[3,2-d]pirimidin-8-il)amino)benzonitrila; 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-(((1r,4r)-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 2-(1H-imidazol-1-il)-8-(((1r,4r)-4-metoksicikloheksil)amino)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 2-(1H-imidazol-1-il)-5-metil-8-((6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)piridin-3-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; 8-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; i 8-(((1r,4r)-4-(1-hidroksiciklopropil)cikloheksil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpirido[3,2-d]pirimidin-6(5H)-ona; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od gore navedenih.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  12. 12. Metod inhibiranja funkcije CD38 koji obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa CD38, pri čemu se dovođenje u kontakt odvija in vitro.
  13. 13. Metod prema zahtevu 12, pri čemu se CD38 nalazi u ćeliji.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u metodu lečenja raka kod pacijenta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu: a) rak je izabran iz grupe karcinoma tretiranih terapijom kontrolnih tačaka, karcinoma otpornih na terapiju kontrolnih tačaka, tumora zavisnih od adenozina, tumora infiltriranih Treg-om i tumora infiltriranih MDSC-om; ili b) pri čemu rak je rak pluća; ili c) pri čemu rak je melanom; ili d) pri čemu rak je rak debelog creva.
RS20250955A 2021-01-29 2022-01-28 Azahinolini kao inhibitori cd38 RS67253B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163143245P 2021-01-29 2021-01-29
EP22704226.4A EP4284511B1 (en) 2021-01-29 2022-01-28 Azaquinolines as inhibitors of cd38
PCT/US2022/014221 WO2022165114A1 (en) 2021-01-29 2022-01-28 Quinolines and azaquinolines as inhibitors of cd38

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67253B1 true RS67253B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=80446310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250955A RS67253B1 (sr) 2021-01-29 2022-01-28 Azahinolini kao inhibitori cd38

Country Status (25)

Country Link
US (2) US11952377B2 (sr)
EP (2) EP4674415A3 (sr)
JP (2) JP7777596B2 (sr)
KR (1) KR20230141799A (sr)
CN (1) CN117580829A (sr)
AR (1) AR124718A1 (sr)
AU (1) AU2022212035A1 (sr)
BR (1) BR112023014898A2 (sr)
CA (1) CA3208851A1 (sr)
CL (2) CL2023002163A1 (sr)
CO (1) CO2023009803A2 (sr)
CR (1) CR20230323A (sr)
DO (1) DOP2023000142A (sr)
EC (1) ECSP23056223A (sr)
ES (1) ES3042412T3 (sr)
HR (1) HRP20251111T1 (sr)
HU (1) HUE072981T2 (sr)
IL (1) IL304466A (sr)
JO (1) JOP20230160A1 (sr)
MX (1) MX2023008701A (sr)
PE (1) PE20232047A1 (sr)
PL (1) PL4284511T3 (sr)
RS (1) RS67253B1 (sr)
TW (1) TW202241418A (sr)
WO (1) WO2022165114A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021021986A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Ribon Therapeutics, Inc. Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38
WO2024217995A1 (en) 2023-04-20 2024-10-24 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active dihydropyridinone derivatives
WO2026000074A1 (en) * 2024-06-25 2026-01-02 Welnx Company Inc. Use of cd38 inhibitors for reducing th2 inflammation
WO2026075971A1 (en) 2024-10-01 2026-04-09 Neolaia Inc. Combination therapy for treatment of metabolic disorders and inflamation related disorders using incretin compounds and cd38 inhibitors
CN119775288B (zh) * 2024-12-31 2025-10-10 浙江工业大学 一种cd38抑制化合物及应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2607064T3 (es) 2010-12-01 2017-03-29 Glaxosmithkline Llc Indoles
BR112014010803A2 (pt) 2011-11-04 2017-04-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd método de tratamento
JP6464139B2 (ja) * 2013-03-14 2019-02-06 コンバージーン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣｏｎｖｅｒｇｅｎｅ Ｌｌｃ ブロモドメイン含有タンパク質の阻害のための方法および組成物
AU2015356721B2 (en) 2014-12-03 2018-03-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited CD38 inhibitors and methods of treatment
WO2017053604A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Potent antiviral pyrazolopyridine compounds
WO2018151830A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Pyridinyl based apoptosis signal-regulation kinase inhibitors
EP3434692A1 (en) 2017-07-24 2019-01-30 Encefa Compounds which specifically binds to cd38 for use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2021021986A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Ribon Therapeutics, Inc. Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38
US20230025807A1 (en) 2019-10-30 2023-01-26 Mitobridge Inc. Cd38 inhibitors
BR112022020291A2 (pt) 2020-04-07 2022-12-06 Mitobridge Inc Inibidores de cd38

Also Published As

Publication number Publication date
CN117580829A (zh) 2024-02-20
IL304466A (en) 2023-09-01
AU2022212035A1 (en) 2023-08-03
CL2024001535A1 (es) 2024-11-04
DOP2023000142A (es) 2023-08-31
AU2022212035A9 (en) 2025-03-06
BR112023014898A2 (pt) 2023-10-31
US11952377B2 (en) 2024-04-09
AR124718A1 (es) 2023-04-26
EP4284511C0 (en) 2025-07-16
EP4284511B1 (en) 2025-07-16
JOP20230160A1 (ar) 2023-07-20
KR20230141799A (ko) 2023-10-10
JP2024506814A (ja) 2024-02-15
JP7777596B2 (ja) 2025-11-28
CR20230323A (es) 2023-10-02
PL4284511T3 (pl) 2025-12-22
EP4674415A3 (en) 2026-03-04
WO2022165114A1 (en) 2022-08-04
HRP20251111T1 (hr) 2025-11-21
JP2025160175A (ja) 2025-10-22
EP4284511A1 (en) 2023-12-06
EP4674415A2 (en) 2026-01-07
PE20232047A1 (es) 2023-12-27
US20220242862A1 (en) 2022-08-04
ECSP23056223A (es) 2023-11-30
CO2023009803A2 (es) 2023-10-09
CA3208851A1 (en) 2022-08-04
HUE072981T2 (hu) 2025-12-28
TW202241418A (zh) 2022-11-01
MX2023008701A (es) 2023-11-29
US20240279224A1 (en) 2024-08-22
ES3042412T3 (en) 2025-11-20
CL2023002163A1 (es) 2024-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7721501B2 (ja) Ｃｄ３８の阻害剤としてのヘテロ二環式アミド
EP3277689B1 (en) Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
EP4284511B1 (en) Azaquinolines as inhibitors of cd38
HK40129150A (en) Azaquinolines as inhibitors of cd38
EA049932B1 (ru) Хинолины и азахинолины в качестве ингибиторов cd38
EA048196B1 (ru) Гетеробициклические амиды как ингибиторы cd38
EA051811B1 (ru) Гетеробициклические амиды как ингибиторы cd38
HK40026838A (en) Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
HK1249905B (en) Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors