RS67287B1 - Kristalni oblik trietilentetramin tetrahidrohlorida i njegova farmaceutska upotreba - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Oblast pronalaska

[0005] Pronalazak se odnosi na kristalni oblik trietilentetramin tetrahidrohlorida (TETA.4HCl) i postupak za dobijanje kristalnog oblika. Pronalazak se dalje odnosi na lečenje Vilsonove bolesti pomoću kristalnog trietilentetramin tetrahidrohlorida.

[0007] Stanje tehnike pronalaska

[0009] Trietilentetramin, ili 1,2-etandiamin, N, N’-bis(2-aminoetil) (TETA) ima strukturu:

[0012]

[0014] trietilentetramin

[0016] Dihidrohloridna so (TETA.2HCl) je poliaminski helator bakra (II). Njegova svojstva helatiranja bakra čine ga korisnim u lečenju različitih stanja, posebno Vilsonove bolesti. Vilsonova bolest je genetski poremećaj uzrokovan mutacijom u proteinu Vilsonove bolesti (gen ATP7B). Stanje dovodi do nakupljanja bakra u telu. Sposobnost TETA.2HCl da helira bakar takođe je dovela do njegovog razmatranja za lečenje brojnih stanja kao što su oštećenje unutrašnjih organa kod pacijenata sa dijabetesom, Alchajmerova bolest i rak (Henriet et al, International Journal of Pharmaceutics 511 (2016) 312‑321).

[0018] Međutim, uprkos mnogim godinama tokom kojih je poznato da je TETA.2HCl koristan za lečenje Vilsonove bolesti, to nije bio uspešan tretman. To je, barem delimično, zato što se pokazalo teškim da se obezbede odgovarajući oblici TETA.2HCl koji imaju dovoljnu stabilnost na sobnoj temperaturi. Stoga je neophodno da pacijenti čuvaju tablete na sniženoj temperaturi, što je težak zahtev za lečenje koje se mora uzimati sa svakim obrokom, doživotno.

[0020] [0005] Ispitivanja su takođe pokazala da varijacije vlažnosti mogu uticati na stabilnost soli. So je veoma osetljiva na vodu i postoji u različitim polimorfnim oblicima u zavisnosti od nivoa vlažnosti. Visoka vlažnost dovodi do nestabilnosti jedinjenja. Ovi efekti stabilnosti dovode do izazova u formulisanju odgovarajućeg leka za lečenje pacijenata i potrebe za skladištenjem materijala pod posebnim uslovima kao što je snižena temperatura. Stoga postoji potreba za poboljšanim tretmanima za Vilsonovu bolest koji se mogu primenjivati oralno i koji su stabilni u ambijentalnim uslovima tokom dužih vremenskih perioda.

[0022] EP 1778618 opisuje sintetičke tehnike za proizvodnju TETA i njenih soli, uključujući so .2HCl i so .4HCl. Samo se so 2HCl smatra korisnom u lečenju Vilsonove bolesti.

[0024] WO 2006/027705 opisuje sintezu trietilentetramina, uključujući oblik I i oblik II trietilentetramin dihidrohlorida. Ovaj dokument ne pominje kristalne oblike trietilentetramin tetrahidrohlorida.

[0026] Thomson et al (1963), J. Am. Chem. Soc, 85(17), strane 2537‑2544 opisuje postupak za sintezu trietilentetramin tetrahidrohlorida.

[0028] Suština pronalaska

[0030] Sadašnji pronalazači su iznenađujuće otkrili da novi kristalni oblik TETA.4HCl ima poboljšana svojstva pri rukovanju i stabilnost na sobnoj temperaturi. Stoga je korisniji za formulisanje u lek nego dihidrohlorid ili poznati oblici tetrahidrohloridne soli. Ranije poznate tehnike za proizvodnju TETA.4HCl (kao što su postupci kristalizacije sa antirastvaračem koji se izvode na sobnoj temperaturi i postupci koji uključuju korake sušenja na visokoj temperaturi) dovode do kristalnog oblika opisanog ovde kao Oblik A. Sadašnji pronalazači su, međutim, otkrili da se pažljivim kontrolisanjem uslova proizvodnje, posebno temperature i brzine kristalizacije, može proizvesti novi kristalni oblik, ovde poznat kao Oblik B. Ovaj novi oblik ima dobra svojstva rukovanja, a takođe i dobru stabilnost i karakteristike roka trajanja i stoga je koristan u proizvodnji novih formulacija, na primer tableta, za lečenje Vilsonove bolesti.

[0032] Prikazani pronalazak prema tome obezbeđuje kristalni oblik trietilentetramin tetrahidrohloridnog oblika B koji ima bar jednu od sledećih karakteristika:

[0034] (i) sliku difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD sliku) koja ima XRPD sliku koja ima maksimume na 25.4, 34.6 i 35.3 ± 0.1°2θ; i

[0036] (ii) Ramanov spektar koji ima bar dve trake koje su izabrane između traka Raman-ovog promaku od 943, 1173, 1527 i 1612 ± 5 cm‑1; i koji sadrži ne više od 10 mas% trietilentetramin tetrahidrohlorida oblika A koji ima XRPD sliku koja ima maksimume na 25.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ, gde su maksimumi XRPD slike mereni pomoću talasne dužine od 1.5418 Å.

[0038] Takođe je obezbeđen farmaceutski sastav koji sadrži kristalni oblik kako je ovde opisano zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača.

[0039] Takođe je obezbeđen postupak za proizvodnju kristalnog oblika trietilentetramin tetrahidrohlorida prema pronalasku koji obuhvata dodavanje antirastvarača u vodeni rastvor trietilentetramin tetrahidrohlorida i sakupljanje dobijenih kristala, pri čemu se dodavanje antirastvarača vrši na temperaturi od 15°C ili nižoj.

[0041] Takođe je obezbeđen kristalni oblik ili farmaceutski sastav kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ljudskog ili životinjskog tela terapijom, poželjno za upotrebu u lečenju Vilsonove bolesti.

[0043] Kratak opis slika nacrta

[0045]

[0047] Slike 1a i 1b su dijagrami toka koji pokazuju postupak za dobijanje TETA.4HCl u sirovom obliku.

[0049] Slika 2 je dijagram toka koji pokazuje postupak za dobijanje TETA.4HCl Oblika B u suštinski čistom obliku.

[0051] Slika 3 prikazuje sliku rendgenske difrakcije TETA.4HCl oblika A ("Profil 1") i smešu TETA.4HCl oblika A i B ("Profili 1+2"). Strelice ističu karakteristične maksimume TETA.4HCl Oblika B.

[0053] Slika 4 prikazuje sliku rendgenske difrakcije X TETA.4HCl oblika B.

[0055] Slika 5a prikazuje Ramanov spektar TETA.4HCl oblika A (ispod) i oblika B (iznad).

[0056] Slika 5b prikazuje spektar preklopljen oblikom A u gornjoj liniji i oblikom B u donjoj liniji. Trake oblika B su istaknute.

[0058] Slika 6 prikazuje Hekelov dijagram TETA.4HCl oblika A i TETA.4HCl oblika B.

[0060] Slika 7a prikazuje tabletu TETA.4HCl obrazovanu iz TETA.4HCl oblika A. Slika 7b prikazuje sliku iste tablete nakon starenja. Slika 7c prikazuje Ramanovu analizi tablete nakon starenja, sa zatamljenim regionima koji odgovaraju lokaciji TETA.4HCl oblika A u tableti.

[0062] Slike 8a i 8b pokazuju FTIR-ATR spektar TETA.4HCl oblika B. Slika 8a pokazuje potpuni spektar 4000 - 525 cm‑1. Slika 8b pokazuje region otiska prsta 1800 - 525 cm‑1.

[0064] Slike 11a i 11b pokazuju promenu u masi u odnosu na relativnu vlažnost za DVS analizu primera 2 i referentni primer 3 tim redom.

[0066] Slike 12a do 12c pokazuju XRPD spektralnu analizu proizvoda dobijenog prema postupku prema prethodnom stanju tehnike.

[0067] Detaljni opis pronalaska

[0069] Kristalni TETA.4HCl

[0071] Kristalni oblik trietilentetramin tetrahidrohlorida (TETA.4HCl) koji je ovde opisan poznat je kao oblik B. Ovaj kristalni oblik može se okarakterisati jednim ili više od sledećih karakteristika: XRPD spektrom, Ramanovim spektrom, tačkom topljenja, FTIR spektrom i DVS ponašanjem. Detalji svake od ovih karakteristika kristalnog oblika opisani su u nastavku. Tipično, kristalni oblik ovog pronalaska karakteriše se XRPD spektrom i/ili Ramanovim spektrom, najpoželjnije XRPD spektrom. Prema tome, kristalni oblik ovog pronalaska tipično ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

[0073] (i) Sliku difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) koja ima bar dva maksimuma izabrana od maksimuma na 22.9, 25.4, 25.8, 26.6, 34.6 i 35.3 ± 0.1°2θ; i/ili

[0075] (ii) Ramanov spektar koji ima bar dve trake koje su izabrane na Ramanovom pomaku od 943, 1173, 1527 i 1612 ± 5 cm‑1.

[0077] Tipično, kristalni oblik TETA.4HCl prema pronalasku ima XRPD sliku koji ima najmanje dva maksimuma izabrana iz maksimuma na 22.9, 25.4, 25.8, 26.6, 34.6 i 35.3 ± 0.1°2θ. Poželjno je da XRPD slika ima najmanje tri maksimuma, još poželjnije najmanje četiri maksimuma izabrana iz maksimuma na 22.9, 25.4, 25.8, 26.6, 34.6 i 35.3 ± 0.1°2θ.. Još poželjnije je da se najmanje 5 ili svi ovi maksimumi primećuju u XRPD slici. Poželjnije je da kristalni oblik TETA.4HCl prema pronalasku ima XRPD sliku sa najmanje dva maksimuma, poželjno najmanje tri, četiri, pet ili svim maksimumima, izabranim od maksimuma na 22.9, 25.4, 25.8, 26.6, 34.6 and 35.3 ± 0.1°2θ.. Posebno je poželjno da kristalni oblik TETA.4HCl ima XRPD sliku sa maksimumima na 25.4, 34.6 i 35.3 ± 0.1°2θ, poželjnije na 25.4, 34.6 i 35.3 ± 0.05°2θ.

[0079] Tipčno, maksimumi na 25.4 i 35.3 ± 0.1°2θ su najintenzivniji, naročito maksimumi na 25.4 ± 0.1°2θ. Poželjno, maksimum na 25.4 ± 0.1°2θ je bar dva puta intenzivniji od sledećeg najintenzivnijeg maksimuma, poželjnije bar tri puta intenzivniji. Tipično, maksimum na 35.3 ± 0.1°2θ je bar dva puta intenzivniji od sledećeg najintenzivnijeg maksimuma.

[0081] Tipično, XRPD slika TETA.4HCl oblika B je suštinski slična onoj prikazanoj na Slici 4.

[0083] XRPD podaci mogu biti dobijeni pomoću PANALYTICAL X’PERT PRO MPD difraktometra. Podaci o difrakciji se obično dobijaju izlaganjem uzoraka praha Cu-Ka X-zracima, koji imaju karakterističnu talasnu dužinu (λ) od 1,5418 Å. X-zraci su generisani sa Cu anode napajane sa 40 kV i strujom od 40 mA. Više detalja o uslovima rada za dobijanje XRPD podataka navedeno je ovde u odeljku Primeri.

[0084] Tipično, kristalni oblik TETA.4HCl prema pronalasku ima Ramanov spektar sa pomacima na dva ili više od 943, 1173, 1527 i 1612 ± 5 cm‑1. Poželjno je da Ramanov spektar pokazuje najmanje dve, poželjno tri, još poželjnije sve četiri trake na 943, 1173, 1527 i 1612 ± 5 cm‑1. Posebno je poželjno da kristalni oblik TETA.4HCl ima Ramanov spektar sa pomerajima na dva ili više, poželjno tri, još poželjnije sva četiri, od 943, 1173, 1527 i 1612 ± 2 cm‑1. Posebno je poželjno da kristalni oblik TETA.4HCl ima Ramanov spektar sa pomerajima na 943 i 1173 ±5 cm‑1, najpoželjnije 943 i 1173 ± 2 cm‑1. Tipično, Ramanov spektar je sličan onom prikazanom na slici 5a (gornji spektar).

[0086] Ramanovi spektri se mogu, na primer, dobiti korišćenjem farmaceutskog analizatora Renishaw RA802. On može da radi na talasnoj dužini lasera od 785 nm. Dalji uslovi rada navedeni su u ovde odeljku sa primerima.

[0088] Kristalni oblik TETA.4HCl oblika B je stabilan pri skladištenju. Stoga je tipično XRPD slika i/ili Ramanov spektar uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 20°C tokom 6 meseci, poželjno 10 meseci, poželjnije 12 meseci, identičan ili suštinski identičan onom kristalnom obliku prema gore opisanom pronalasku. Poželjno je da najmanje 90 masenih%, još poželjnije najmanje 95 masenih%, još poželjnije najmanje 98 masenih% uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 20°C tokom 6 meseci, poželjno 10 meseci, još poželjnije 12 meseci, zadržava kristalni oblik, ovde opisanog oblika B.

[0090] Kristalni oblik TETA.4HCl oblika B je stabilan u vlažnim sredinama. Stoga je tipično XRPD slika i/ili Ramanov spektar uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 40°C i 75% vlažnosti tokom 1 meseca, poželjno četiri meseca, poželjnije šest meseci, identičan ili suštinski identičan onom gore opisanom kristalnom obliku prema pronalasku. Poželjno je da najmanje 90 masenih%, još poželjnije najmanje 95 masnih%, još poželjnije najmanje 98 masenih% uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 40°C i 75% vlažnosti tokom 1 meseca zadržava kristalni oblik, ovde opisanog Oblika B. Poželjno je da najmanje 90 masenih%, još poželjnije najmanje 95 masenih%, još poželjnije najmanje 98 masenih% uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 40°C i 75% vlažnosti tokom 4 meseca, poželjno 6 meseci, zadržava kristalni oblik, ovde opisanog Oblika B.

[0092] [0024] Poželjno je da se stabilnost kristalnog oblika prema pronalasku pri skladištenju određuje XRPD slikom. Stoga je poželjno da je XRPD slika uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 20°C tokom 6 meseci, poželjno 10 meseci, poželjnije 12 meseci identičana ili suštinski identičana onom kristalnom obliku prema gore opisanom pronalasku. Poželjno je da najmanje 90 masenih%, poželjnije najmanje 95 masenih%, poželjnije najmanje 98 masenih% uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 20°C tokom 6 meseci, poželjno 10 meseci, poželjnije 12 meseci zadržava identičnu ili suštinski identičnu XRPD sliku kristalnog oblika, ovde opisanog Oblika B. Dalje, poželjno je da je XRPD slika uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 40°C i 75% vlažnosti tokom 1 meseca, poželjno 4 meseca, poželjnije 6 meseci, identična ili suštinski identičana onom gore opisanom kristalnom obliku prema pronalasku. Poželjno je da najmanje 90 masenih%, još poželjnije najmanje 95 maseni%, još poželjnije najmanje 98 masenih% uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 40°C i 75% vlažnosti tokom 1 meseca, poželjno 4 meseca, još poželjnije 6 meseci, zadržava identičnu ili suštinski identičnu XRPD sliku kao i ovde opisani kristalni oblik, Oblik B.

[0094] Alternativno, stabilnost kristalnog oblika prema pronalasku pri skladištenju određuje se Ramanovim spektrom. Stoga, poželjno je da je Ramanov spektar uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 20°C tokom 6 meseci, poželjno 10 meseci, poželjnije 12 meseci identičan ili suštinski identičan gore opisanom spektru kristalnog oblika prema pronalasku. Poželjno je da najmanje 90 masenih%, poželjnije najmanje 95 masenih%, poželjnije najmanje 98 masenih% uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 20°C tokom 6 meseci, poželjno 10 meseci, poželjnije 12 meseci zadržava identičan ili suštinski identičan XRPD spektar kao i kristalni oblik, ovde opisanog Oblika B. Dalje, poželjno je da je Ramanov spektar uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 40°C i 75% vlažnosti tokom 1 meseca, poželjno 4 meseca, poželjnije 6 meseci, identičan ili suštinski identičan gore opisanom spektru kristalnog oblika prema pronalasku. Poželjno je da najmanje 90 masenih%, još poželjnije najmanje 95 masenih%, još poželjnije najmanje 98 masenih% uzorka kristalnog oblika prema pronalasku koji je skladišten na 40°C i 75% vlažnosti tokom 1 meseca, poželjno 4 meseca, još poželjnije 6 meseci, zadržava identičan ili suštinski identičan Ramanov spektar kao kristalni oblik, ovde opisanog Oblika B.

[0096] Posebne prednosti kristalnog oblika prema pronalasku odnose se na njegovu stabilnost pri skladištenju. Primećeno je da tablete dobijene iz oblika ATETA.4HCl imaju mrlje izmenjene boje nakon skladištenja tokom šest meseci na 40°C i 75% vlažnosti. Tableta dobijena iz TETA.4HCl oblika A koja je ostarela prikazana je na slici 7b. Ovo prikazuje promenu boje tablete tokom vremena. Predmetni pronalazak i obezbeđivanje TETA.4HCl oblika B, posebno suštinski čistog TETA.4HCl oblika B, ima za cilj rešavanje ovog problema. Veruje se da tablete dobijene iz TETA.4HCl oblika B imaju smanjenu tendenciju ka promeni boje tokom vremena.

[0098] Kristalni oblik prema pronalasku tipično ima FTIR spektar koji ima dve ili više, poželjno četiri ili više, poželno pet ili više, najpoželjnije sve od 1475, 1525, 16010, 2380, 2435, 2580, 2830 i 2880 ±5 cm‑1. Poželjno, kristalni oblik prema pronalasku ima FTIR spektar koji ima trake na 1525, 2435 i 2675 ±5 cm‑1, najpoželjnije 1526, 2436 i 2674 ±2 cm‑1. Kristalni oblik prema pronalasku sadrži ne više od 10 mas.% kristalnog oblika koji ima trake na 943 ±2 cm‑1 u FTIR spektru. Poželjno, kristalni oblik je bez kristalnog oblika koji ima traku na 943 ±2 cm‑1.

[0099] FTIR spektri su tipično FTIR-ATR spektri i mogu se dobiti korišćenjem Nicolet iS5 FT-IR spektrometra u ATR dijamantskom režimu. Specifični uslovi pogodni za dobijanje FTIR spektara detaljnije su navedeni u Primeru 4.

[0101] Kristalni oblik prema pronalasku tipično ima temperaturu topljenja od oko 260°C, tipično oko 259°C mereno pomoću DSC. DSC analiza se može izvršiti kao što je navedeno u Primeru 4. Na primer, analiza se može izvršiti korišćenjem Toledo DSC3+ uređaja i obezbeđivanjem uzoraka u zatvorenoj aluminijumskoj posudi od 40µL sa poklopcem probušenim pre analize, u struji azota, od 50 mL/min.

[0103] Analiza kristalnog oblika prema pronalasku pomoću DVS spektroskopije takođe se može koristiti za razlikovanje sadašnjeg kristalnog oblika B od oblika A. Kristalni oblik prema pronalasku tipično pokazuje povećanje mase na 90% relativne vlažnosti i više od 50-59%, tipično od 54-57%. Tipično, nakon završetka ciklusa sorpcije i desorpcije (0% do 95% relativne vlažnosti) povećanje mase uzorka nije veće od 10%, poželjno ne veće od 5%. Ovo je u suprotnosti sa TETA.4HCl oblikom A koji pokazuje povećanje mase nakon sorpcije/desorpcije (0-95% relativne vlažnosti) od 14-15%.

[0105] Kristalni oblik TETA.4HCl prema pronalasku sadrži ne više od 10 masenih % TETA.4HCl oblika A. Poželjni kristalni oblici TETA.4HCl prema pronalasku su značajno bez TETA.4HCl oblika A. Značajno bez oblika A, kako se ovde koristi, znači da kristalni oblik ne sadrži više od 5 masenih% oblika A, poželjno ne više od 2 masenih%, još poželjnije ne više od 1 masenih% i najpoželjnije ne više od 0,5 masenih% ili ne više od 0,1 masenih% oblika A.

[0107] TETA.4HCl Oblik A je kristalni oblik dobijen pod standardnim uslovima kristalizacije, kao što su oni opisani u Referentnom primeru 3 ovde. Oblik A karakteriše XRPD slika sa maksimumima na 25.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ, tipično na 25.2 i 35.7 ± 0.05° 2θ. Poželjno je da XRPD spektar Oblika A takođe ima maksimume na 21.8, 26.9 i 28.2 ± 0.1° 2θ, tipično na 21.8, 26.9 i 28.2 ± 0.05° 2θ. Posebno, Oblik A karakteriše XRPD slika kao što je prikazano na slici 3 („Profil 1“). Oblik A može se takođe karakterisati Ramanovim spektrom sa trakama na 933 i/ili 1513 ± 5 cm<‑1>, tipično na 933 i/ili 1513 ± 2 cm<‑1>. Posebno, oblik A karakteriše Ramanov spektar sa trakama na 933, 1167, 1513 i 1604 ± 5 cm⁻¹, tipično na 933, 1167, 1513 i 1604 ± 2 cm⁻¹. Tipično, oblik A karakteriše Ramanov spektar kao što je prikazano na ovde slici 5a (donji spektar).

[0109] Kristalni oblik prema pronalasku sadrži ne više od 10 masenih % kristalnog oblika TETA.4HCl koji ima XRPD sliku sa maksimumima na 25.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ ili sa maksimumima na 21.8, 25.2, 26.9, 28.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ. Poželjno je da kristalni oblik prema pronalasku sadrži ne više od 5 masenih%, ne više od 2 masenih%, ne više od 1 masenih % i najpoželjnije ne više od 0,5 masenih% ili ne više od 0,1 masenih% kristalnog oblika TETA.4HCl koji ima XRPD sliku sa maksimumima na 25.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ, ili sa maksimumima na 21.8, 25.2, 26.9, 28.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ.

[0110] Kristalni oblik prema pronalasku ne sadrži više od 10 masenih% kristalnog oblika TETA.4HCl koji ima Ramanov spektar sa trakama na 933 i/ili 1513 ± 5 cm<‑1>, tipično na 933 i/ili 1513 ± 2 cm<‑1>, ili sa trakama na 933, 1167, 1513 i 1604 cm<‑1>± 5 cm<‑1>, tipično na 933, 1167, 1513 i 1604 ± 2 cm<‑1>. Poželjno je da kristalni oblik prema pronalasku ne sadrži više od 5 masenih%, ne više od 2 masenih%, ne više od 1 masenih% i najpoželjnije ne više od 0,5 masenihh% ili ne više od 0,1 masenih% kristalnog oblika TETA.4HCl koji ima Ramanov spektar sa trakama na 933 i/ili 1513 ± 5 cm<‑1>, tipično na 933 i/ili 1513 ± 2 cm<‑1>, ili sa trakama na 933, 1167, 1513 i 1604 cm<‑1>± 5 cm<‑1>, tipično na 933, 1167, 1513 i 1604 ± 2 cm‑1.

[0112] Kristalni oblik TETA.4HCl sadrži najmanje 90 masenih% oblika B. Poželjno je da se kristalni oblik u suštini sastoji od oblika B, tj. da je u suštini čisti TETA.4HCl oblik B. Kada se kristalni oblik u suštini sastoji od oblika B, on tipično sadrži najmanje 95 masenih% TETA.4HCl oblika B, poželjnije najmanje 98 masenih%, još poželjnije najmanje 99 masenih%, i najpoželjnije najmanje 99,5 masenih% ili 99,9 masenih% TETA.4HCl oblika B, gde je TETA.3HCl oblik B okarakterisan XRPD spektrom i/ili Ramanovim spektrom kao što je ovde navedeno, poželjno je da se TETA.4HCl oblik B okarakteriše XRPD spektrom kao što je ovde navedeno.

[0114] Ovde opisani kristali TETA.4HCl se obično daju u suvom obliku. Stoga, oni obično sadrže manje od 1 mas.%, poželjno manje od 0,5 mas.%, vode, još poželjnije manje od 0,1 mas.%, ili 0,05 mas.%, vode. Ukupan rezidualni rastvarač je poželjno manji od 0,1 mas.%, još poželjnije manji od 0,5 mas.%,.

[0116] Postupci proizvodnje kristalnog TETA.4HCl

[0118] TETA.4HCl se može proizvesti tehnikama poznatim u struci. Na primer, slobodna baza TETA je komercijalno dostupna i može se pretvoriti u kristalni TETA hidrat i izolovati rutinskim postupcima. TETA hidrat se može tretirati vodenim HCl da bi se dobila TETA.4HCl so. Tipično, TETA.4HCl so se izoluje u sirovom obliku pre rekristalizacije kao polimorfni oblik oblika B.

[0120] TETA.4HCl u kristalnom obliku može se dobiti postupkom kristalizacije sa antirastvaračem, obično iz vodenog rastvora. Takav postupak uključuje dodavanje antirastvarača u vodeni rastvor TETA.4HCl i sakupljanje dobijenih kristala. Kada se sprovodi pod standardnim uslovima kristalizacije, na primer kristalizacijom na sobnoj temperaturi ili višoj, i/ili postupkom koji uključuje sušenje na povišenoj temperaturi, utvrđeno je da takvi postupci dovode do jednog kristalnog oblika TETA.4HCl, ovde poznatog kao Oblik A. Kristali Oblika A su dobijeni čak i pri varijacijama sistema rastvarača.

[0122] [0039] Na primer, sadašnji pronalazači su proizveli TETA.4HCl koristeći postupke opisane u WO 2006/027705 i otkrili da ovi postupci dovode do proizvodnje kristala Oblika A. Pronalazači su reprodukovali Primer 17 iz WO 2006/027705, počevši od smeše izomera trietilentetramina i koristeći uslove kristalizacije kao što je opisano u Primeru 17 iz WO 2006/027705. Proizvod je analiziran XRPD-om i rezultati su prikazani na slikama 12a do 12c. Dobijeni proizvod je sadržao karakteristične maksimume TETA.4HCl Oblika A. Međutim, određeni maksimumi za koje se zna da su karakteristični za TETA.4HCl Oblika B nisu bili prisutni, posebno oni na oko 35° 2θ i oni na 25.4° 2θ, što sugeriše da je proizvedeni proizvod TETA.4HCl Oblika A, oblik za koji se zna da se proizvodi standardnom kristalizacijom na sobnoj temperaturi.

[0124] Pronalazači su otkrili da se, koristeći isti sistem rastvarača, ali varirajući uslove kristalizacije, posebno vreme i temperaturu obrade, mogu dobiti kristali Oblika B.

[0126] Na temperaturama od oko 20°C ili nižim, posebno oko 15°C ili nižim, TETA.4HCl se može proizvesti kao Oblik B. Od oko 20°C do 30°C, proizvedeni kristalni oblik može zavisiti od drugih uslova osim same temperature kristalizacije. Stoga, iznad oko 20°C, obično je potrebno kontrolisati i dodatne uslove kako bi se osiguralo da se proizvodi Oblik B. Konkretno, proizvedeni kristalni oblik može zavisiti od brzine kristalizacije. Prema tome, spora kristalizacija favorizuje obrazovanje Oblika B, dok brža kristalizacija favorizuje Oblik A. Čak i na temperaturama od 15‑20°C, mogu se proizvesti neki kristali Oblika A, osim ako se kristalizacija ne sprovodi sporo. Na primer, tamo gde se koristi dodavanje antirastvarača za formiranje kristala, antirastvarač treba poželjno polako dodavati u rastvor kako bi se osiguralo da se proizvodi Oblik B, a ne Oblik A.

[0128] Kristalni oblik prema pronalasku se proizvodi kristalizacijom na temperaturi od 15°C ili nižoj, poželjno oko 10°C ili nižoj. U jednom izvođenju, poželjne temperature za kristalizaciju su 13°C ili niže, još poželjnije od 7 do 13°C. Na temperaturama od oko 15°C ili nižoj, posebno na 13°C ili nižoj, oblik B je termodinamički poželjan oblik i kristalizacija će generalno dovodi do suštinski čistog oblika B.

[0130] Poželjno je da se svi koraci u postupku kristalizacije izvode ispod 30°C, poželjno oko 20°C ili nižoj, poželjno oko 15°C ili nižoj, još poželjnije oko 10°C ili nižoj. Tamo gde je temperatura iznad oko 15°C, može se proizvesti smeša Oblika A i Oblika B. Tamo gde je temperatura iznad oko 30°C, obrazuje se samo Oblik A. Da bi se osiguralo da je proizvedeni proizvod suštinski čist Oblik B, temperatura se poželjno održava na oko 15°C ili nižoj sve vreme tokom kristalizacije. Na temperaturama između oko 15°C i 20°C, kristali Oblika B mogu se proizvesti izvođenjem kristalizacije malom brzinom dodavanja antirastvarača. Konkretno, dodavanje kristala Oblika B u kombinaciji sa sporim dodavanjem rastvarača podstiče stvaranje suštinski čistog Oblika B. Dodavanje antirastvarača na spor i kontrolisan način osigurava da se kristalizacija razvija iz kristala i da ne dolazi do odvojene nukleacije Oblika A.

[0132] Tipično, kristalizacija se vrši dodavanjem antirastvarača brzinom od 0,5 ml/min ili manjom antirastvarača koji se dodaje u vodeni rastvor TETA.4HCl, po gramu TETA.4HCl rastvorenog u vodenom rastvoru. Prema tome poželjna je brzina dodavanja 0,5 ml

[0135] 1

[0136] antirastvarača, u minuti, po gramu TETA.4HCl ili manja, tj.0,5 ml/min/g ili manja. Poželjne brzine dodavanja antirastvarača su 0,2 ml/min/g ili manje, poželjnije oko 0,1 ml/min/g ili manje. Poželjne brzine dodavanja su od 0,01 do 0,2 ml/min/g, najpoželjnije od 0,01 do 0,1 ml/min/g.

[0138] Prema tome, da bi se dobili suštinski čisti kristali Oblika B, kristalizacija se poželjno izvodi na oko 15°C ili nižoj i poželjno brzinom dodavanja od 5 ml/min/g ili manjom, još poželjnije 0,2 ml/min/g ili manjom, na primer oko 0,1 ml/min/g. Najpoželjnije je da se kristalizacija izvodi na 13°C ili nižoj, npr. od 7 do 13°C, i poželjno brzinom dodavanja manjom od 0,2 ml/min/g, na primer oko 0,1 ml/min/g ili manjom.

[0140] Poželjno je dodati seme kristala TETA.4HCl oblika B. Seme kristala se može dodati pre, tokom ili posle dodavanja antirastvarača, tipično pre ili tokom dodavanja antirastvarača, najpoželjnije pre dodavanja antirastvarača. Ako se seme kristala dodaje tokom ili nakon dodavanja antirastvarača, poželjno je da se dodaju pre nego što se primeti obrazovanje kristala.

[0142] Poželjan postupak kristalizacije koristi TETA.4HCl, poželjno prečišćeni TETA.4HCl, kao početni materijal. Prisustvo nečistoća u početnom materijalu može uticati na sposobnost kristalizacije željenog polimorfa. Stoga, TETA.4HCl je referentno u izolovanom obliku, tj. izolovan je iz bilo koje reakcione smeše u kojoj je proizveden (i tipično prečišćen) pre nego što se započne kristalizacija za proizvodnju Oblika B. Dalje, sirovi TETA.4HCl se poželjno rekristalizuje pre nego što se započne proces proizvodnje Oblika B. Ovo takođe obezbeđuje početni materijal veće čistoće i omogućava pouzdanu proizvodnju kristala Oblika B prateći postupak kako je ovde navedeno.

[0144] TETA.4HCl se tipično rastvara u vodenom rastvoru pre kristalizacije. Tipično, rastvor sadrži od 0,01 do 10 g TETA.4HCl po ml vode. Poželjno je da rastvor sadrži od 0,1 do 5 g TETA.4HCl po ml vode, najpoželjnije od 0,6 do 1,2 g TETA.4HCl po ml vode. Zapremina anti-rastvarača koji se koristi za rekristalizaciju je tipično 0,5 ml ili manja, po gramu TETA.4HCl rastvorenog u vodenom rastvoru. Poželjne količine antirastvarača su 0,2 ml/g TETA.4HCl ili manje, poželjnije oko 0,1 ml/g TETA.4HCl ili manje. Poželjne količine antirastvarača su od 0,01 do 0,2 ml/g TETA.4HCl, najpoželjnije od 0,01 do 0,1 ml/g TETA.4HCl.

[0146] Poželjni postupci kristalizavije oblika B obuhvataju:

[0148] (i) Dodavanje antirastvarača u vodeni rastvor, poželjno uz mešanje vodenog rastvora, TETA·4HCl na temperaturi T1 tokom vremenskog perioda t1 i/ili pri brzini dodavanja R1;

[0150] (ii) Opciono dodavanje semena kristala TETA.4HC;

[0152] (iii) Opciono mešanje dobijene smeše na T1 u toku dodatnog perioda t1a; (iv) Opciono smanjivanje temperature do temperature T2 i mešanje smeše u toku dodatnog perioda t2; i;

[0154] (v) Sakupljanje dobijenih kristala

[0156] T1 je 15°C ili niža, poželjno oko 10°C ili niža. Da bi se proizveo suštinski čisti oblik B, T1 je 15°C ili niža, poželjno oko 10°C ili niža.

[0158] Antirastvarač može biti bilo koji rastvarač u kome je TETA·4HCl suštinski nerastvorljiv. Pogodni antirastvarači uključuju etanol, metanol, acetonitril, propan-2-ol, aceton i 1,4-dioksan i njihove smeše. Metanol i etanol i njihove smeše su poželjni, posebno etanol.

[0160] Rastvor se obično mućka ili meša tokom dodavanja, obično mešanjem. Dalje mućkanje smeše, npr. mešanjem, može se primeniti tokom koraka (iii) i (iv).

[0162] Proces kristalizacije se tipično izvodi tokom dužeg vremenskog perioda. Prema tome, t1 je tipično najmanje 1 sat, poželjno najmanje 1,5 sati. Brzina dodavanja antirastvarača R1 je tipično 0,5 ml/min/g ili manja. Poželjne brzine R1 su 0,2 ml/min/g ili manje, poželjnije oko 0,1 ml/min/g ili manje, npr. od 0,01 do 0,2 ml/min/g, najpoželjnije od 0,01 do 0,1 ml/min/g.

[0164] Ako se dodaje seme kristala, oni se obično dodaju pre, tokom ili nakon što se sprovede korak (i). Poželjno je da se seme kristala dodaje ili pre koraka (i) ili tokom dodavanja antirastvarača u koraku (i). Ako se seme kristala dodaje tokom ili nakon dodavanja antirastvarača, smeša se obično meša tokom dodatnog produženog perioda, t1a, koji je poželjno najmanje 2 sata, npr. najmanje 3 sata ili 4 sata, na primer oko 5 sati. Poželjno je da se pre sakupljanja kristala uključi i dodatni period mešanja na nižoj temperaturi. Ovaj dodatni korak mešanja se sprovodi tokom perioda t2, koji je poželjno najmanje 30 minuta. Dalji korak mešanja se sprovodi na sniženoj temperaturi, T2. T2 je tipično manja od T1, poželjno najmanje 5°C, poželjnije najmanje 10°C manje od T1. T2 je tipično oko 10°C ili niža, poželjno oko 5°C ili niža, poželjnije oko 0°C. Utvrđeno je da povećanje vremena ili brzine kristalizacije i smanjenje temperature kristalizacije obezbeđuje veću čistoću oblika B. Uvođenje kristala za seme takođe pomaže u poboljšanju čistoće kristalnog oblika oblika B.

[0166] U gore navedenom postupku, tipično, T1 je 15°C ili niža; T2 je oko 5°C ili niža; t1 je najmanje 1 sat, R1 je 0,2 ml/min/g ili manja, tla je najmanje 4 sata i t2 je najmanje 30 minuta.

[0168] Kristalizacija se poželjno izvodi u inertnoj atmosferi, na primer pod azotom.

[0170] Poželjni postupci kristalizacije uključuju najmanje gore navedene korake (i), (iv) i (v) Poželjniji postupci uključuju korake (i), (iii), (iv) i (v). Najpoželjniji postupci uključuju sve korake (i) do (v).

[0171] Poželjni postupak, koji je pogodan za dobijanje suštitnski čistog oblika B TETA.4HCl obuhvata:

[0173] (i) dodavanje antirastvarača u vodeni rastvor, tipično mešani rastvor, TETA.4HCl na temperaturi T1 u toku vremenskog perioda t1 i/ili pri brzini R1;

[0175] (ii) dodavanje semena kristala TETA.4HCl;

[0177] (iii) mešanje dobijene smeše na T1 u toku dodatnog perioda t1a

[0179] (iv) smanjenje temperature na temperaturu T2 i mešanje smeše u toku dodatnog perioda t2; i

[0181] (vi) Sakupljanje dobijenih kristala;

[0183] gde T1 je oko 15°C ili niža; T2 je oko 5°C ili niža; t1 je bar 1 sat, R1 je 0.2 ml/min/g ili manji, tla je bar 4 sata i t2 je bar 30 minuta.

[0185] Kristali se mogu sakupiti na bilo koji pogodan način, sve dok se temperatura u koracima sakupljanja održava ispod oko 40°C, poželjno ispod oko 30°C. Utvrđeno je da koraci na višoj temperaturi koji se izvode pre nego što se kristali potpuno osuše dovode samo do kristala Oblika A. Najpoželjnije je da se sakupljanje kristala vrši na temperaturi ispod oko 25°C, na primer oko 20°C ili nižoj.

[0187] Pogodni postupci za sakupljanje kristala uključuju ceđenje i centrifugiranje. Tipično, dobijeni kristali se zatim suše, obično na temperaturi ispod oko 40°C, poželjno ispod oko 30°C. Kristali se mogu isprati, na primer antirastvaračem, pre sušenja. Pogodni antirastvarači za ispiranje su oni pomenuti gore, posebno metanol ili etanol, najpoželjnije etanol. Sušenje je tipično vakuumsko sušenje, jer će zagrevanje dovesti do stvaranja kristala Oblika A. Poželjno je vakuumsko sušenje na temperaturi ispod oko 40°C.

[0189] Dobijeni osušeni proizvod može se dalje obrađivati, na primer mlevenjem ili granulacijom, ako je potrebno. Kristalni oblik B je u suštini stabilan pri mlevenju.

[0191] Gde je to potrebno, koraci sakupljanja i dalje obrade, kao što su pranje, sušenje i mlevenje, obično se izvode u inertnoj atmosferi, kao što je azot.

[0193] Farmaceutski sastavi i dozni oblici

[0195] Farmaceutski sastavi prema pronalasku sadrže kristalni oblik B TETA.4HCl kako je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača. Farmaceutski sastav može imati bilo koji pogodan oblik, ali je poželjno oralni dozni oblik. Na primer, sastav može imati oblik tablete, kapsule, praha, polučvrste supstance, formulacije sa produženim oslobađanjem, rastvora, suspenzije ili bilo kog drugog odgovarajućeg sastava. Poželjni su tablete, kapsule i prahovi, posebno tablete.

[0197] U alternativnim ostvarenjima, sastavi se primenjuju parenteralno, na primer subkutano ili intravenski.

[0200] 1

[0201] Farmaceutski dozni oblik može se proizvesti sprovođenjem daljih koraka obrade kristala proizvedenih kao što je ovde opisano. Prema tome, sastav, tipično oralni dozni oblik, može se proizvesti (a) dobijanjem oblika B TETA.4HCl, na primer korišćenjem gore opisanog postupka, (b) opciono mlevenjem i/ili granulacijom dobijenih kristala, (c) kombinovanjem oblika B TETA.4HCl sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i (d) opciono mešanjem oblika B TETA.4HCl i nosača. Pogodni nosači su detaljnije opisani u nastavku. Kada je oralni dozni oblik tableta, postupak može dalje da obuhvati (e) kompresiju smeše da bi se obrazovala tableta i opciono oblaganje tablete šećerom ili filmom. Alternativno, čvrsti oralni dozni oblik može biti kapsula ili prah. U ovom slučaju, postupak prema pronalasku može dalje da obuhvati (e) pakovanje dobijene smeše, na primer u kapsulu. Dalji standardni koraci mogu biti uključeni u postupak, na primer mlevenje, granulacija, oblaganje šećerom ili filmom.

[0203] Farmaceutski sastav tipično sadrži do 85 masenih% TETA.4HCl, na primer do 50 masenih % TETA.4HCl. Poželjni sastavi su sterilni i bez pirogena.

[0205] Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači za pripremu oralnih doznih oblika uključuju, na primer, sredstva za rastvaranje, npr. ciklodekstrine ili modifikovane ciklodekstrine; razblaživače, npr. laktozu, dekstrozu, saharozu, celulozu, kukuruzni skrob ili skrob od krompira; lubrikanse, npr. silicijum dioksid, talk, stearinsku kiselinu, magnezijum ili kalcijum stearat i/ili polietilen glikole; sredstva za vezivanje; npr. skrobove, tragakantovu gumu, želatin, sirup, akaciju, sorbitol, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil pirolidon; sredstva protiv agregacije, npr. skrob, alginsku kiselinu, alginate ili natrijum-skrob glikolat; šumeće smeše; boje; zaslađivače; sredstva za kvašenje, kao što su lecitin, polisorbati, laurilsulfati; i, generalno, netoksične i farmakološki neaktivne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama. Takvi farmaceutski preparati mogu se proizvesti na poznat način, na primer, mešanjem,

[0207] Sastavi prema pronalasku tipično sadrže visok udeo TETA.4HCl oblika B i malu količinu oblika A. Poželjno je da farmaceutski satavi prema pronalasku sadrže ne više od 10 masenih% oblika A TETA.4HCl. Poželjno je da sastavi prema pronalasku budu značajno bez trietilentetramin tetrahidrohlorida oblika A. Značajno bez oblika A, kako se ovde koristi, znači da sastav sadrži ne više od 5 masenih%, poželjno ne više od 2 masenih%, još poželjnije ne više od 1 masenih% ili 0,5 masenih%, a najpoželjnije ne više od 0,1 masenih% oblika A TETA.4HCl.

[0209] Medicinske upotrebe

[0211] [0069] Terapeutski efikasna količina jedinjenja prema pronalasku se primenjuje na subjekta. Treba razumeti da će specifičan nivo doze za bilo kog određenog subjekta zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, način primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova i težinu određene bolesti koja se leči. Optimalni nivoi doza i učestalost doziranja će se obično odrediti kliničkim ispitivanjem.

[0213] Tipična dnevna doza je do 50 mg po kg telesne mase, na primer od 0,001 do 50 mg po kg telesne mase, u skladu sa starošću, masom i stanjem subjekta koji se leči, vrstom i težinom bolesti i učestalošću i načinom primene. Poželjno je da su dnevne doze od 0,05 mg do 2 g, poželjno od 0,1 mg do 10 mg. Jedinjenje prema pronalasku se tipično primenjuje kod pacijenta u netoksičnoj količini.

[0215] Pronalazak takođe daje kristalni oblik kako je ovde definisano ili sastav kako je ovde definisan za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom. Posebno, kristalni oblici i sastav prema pronalasku su korisni u smanjenju nivoa bakra kod subjekta i/ili smanjenju toksičnih efekata zadržavanja bakra kod subjekta. Stoga su korisni u lečenju poremećaja i bolesti povezanih sa povišenim nivoima bakra. Posebno su korisni u lečenju Vilsonove bolesti.

[0217] Sam TETA je poznat tretman za Vilsonovu bolest i bolesti i poremećaje povezane sa povišenim nivoima bakra. Nakon primene kristalnog oblika prema pronalasku, jedinjenja će biti rastvorena u sistemu in vivo i može se očekivati da će terapeutski efekat kristalnog oblika biti isti kao i kod poznatih oblika TETA.

[0219] Subjekti lečeni prema ovom pronalasku mogu biti ljudi ili životinje, posebno ljudi ili sisari, tipično ljudi.

[0221] Primeri

[0223] Referentni primer 1: Sinteza sirovog oblika TETA.4HCl

[0225] TETA.4HCl u sirovom obliku je dobijen kao što je prikazano na Slikama 1a i 1b.

[0226] Primer 2: Sinteza oblika B TETA.4HCl

[0228] Oblik B TETA.4HCl u suštinski čistom obliku je dobijen sledećim koracima prikazanim na Slici 2.

[0230] Referentni primer 3: Sinteza oblika A TETA.4HCl

[0232] Sirovi TETA 4HCl je rastvoren pod azotom u 2 zapremine prečišćene vode, a zatim je dobijeni rastvor izbistren ceđenjem. Reaktor je zagrejan na 70°C (temperatura obloge reaktora) i kada je temperatura reakcione smeše bila između 55 i 60°C, dodato je 7 zapremina metanola da bi se proizvod rekristalisao, brzinom takvom da je temperatura u masi ostala između 55 i 65°C.

[0234] Nakon najmanje 30 minuta mešanja na 65°C (temperatura obloge reaktora), reakciona smeša je polako hlađena tokom perioda od najmanje 2 sata i 30 minuta, uz poštovanje brzine hlađenja od oko 5°C tokom 30 minuta, da bi se postigla temperatura u

[0237] 1

[0238] masi između 30°C i 35°C. Suspenzija je zatim mešana najmanje 1 sat na temperaturi u masi održavanoj između 30°C i 35°C.

[0240] Proizvod je proceđen na emajliranom Nuč filteru sa membranskom poroznošću od 10 µm i ispran dva puta sa 1,5 zapremina metanola. Ceđenje pod pritiskom je izvršeno nakon poslednjeg pranja da bi se proizvod osušio. Proizvod je sušen u vakuum sušnici na 60°C tokom najmanje 14 sati.

[0242] Primer 4: Analiza kristalnih oblika TETA.4HCl

[0244] Difrakcija rendgenskih zraka na prahu

[0246] Nekoliko miligrama uzoraka dobijenih gore u Primeru 2 i Referentnom Primeru 3 je postavljeno između tri polimerne folije (Kapton® i polipropilen). Kapton® pokazuje široki maksimum na difraktogramu sa slabim intenzitetom oko 2θ = 5.5 °.

[0248] Uzorci su stavljeni u PANALYTICAL X’PERT PRO MPD difraktometar u režimu transmisije i analizirani pod uslovima navedenim dole u Tabeli 1. Podaci difrakcije su dobijeni izlaganjem uzoraka praha Cu-Ka rendgenskim zracima, koji imaju karakterističnu talasnu dužinu (l) od 1,5418 Å. Rendgenski zraci su generisani sa Cu anode napajane sa 40 kV i strujom od 40 mA. Analize su izvršene između 2° i 50° (osim ako nije drugačije naznačeno). Kalibracija difraktometra je validirana pre svake analize.

[0250] Slika 3 prikazuje XRPD sliku za smešu Oblika A i Oblika B („Profili 1 2“), kao i XRPD sliku za kristale proizvedene u skladu sa Referentnim primerom 3 (suštinski čist Oblik A: „Profil 1“). Strelice označavaju maksimume jedinstvene za Oblik B. Slika 4 prikazuje XRPD sliku za kristale proizvedene u skladu sa Primerom 2 (suštinski čist Oblik B).

[0252] Tabela 1: Uslovi XRPD analize

[0255]

[0259] 1

[0260]

[0263] Ramanova spektroskopija

[0265] Uzorci iz Primera 2 i Referentnog Primera 3 analizirani su Ramanovom spektroskopijom. Farmaceutski analizator Renishaw RA802 korišćen je pod sledećim uslovima:

[0267] Tabela 2:

[0270]

[0273] Spektri su dati na slikama 5a i 5b. Na slici 5b, donja linija predstavlja Primer 2 (Oblik B), dok gornja linija predstavlja Referentni primer 3 (Oblik A). Strelice prikazuju pomeranja jedinstvena za Oblik B. Ramanov spektar za Primer 2 pokazuje trake na 943, 1173, 1527 i 1612 cm⁻¹. Ramanov spektar za Referentni primer 3 (Oblik A) pokazuje trake na 933, 1167, 1513 i 1604 cm⁻¹.

[0275] FTIR-ATR Analiza

[0278] 1

[0279] Infracrveni spektri se mere na Nicolet iS5 FT-IR spektrometru opremljenom iS7 ATR modulom, sa parametrima navedenim u nastavku:

[0281] Tabela 3:

[0284]

[0287] Infracrveni spektar je dobijen za Primer 2 (Oblik B). Spektar je prikazan na slikama 8a i b.

[0288] DSC Analiza

[0290] DSC analize su izvedene pomoću Mettler Toledo DSC3+ (serijski broj B531255222) u zatvorenoj aluminijumskoj posudi od 40µl sa poklopcom izbušenim pre analize, pri protoku azota na 50 mL/min.

[0292] Tabela 4:

[0295]

[0298] Uočen je endotermalni događaj koji odgovara topljenju uzorka. Početna i maksimalna temperatura su prikazane u tabeli ispod.

[0300] Tabela 5:

[0303]

[0307] 1

[0308] Termogravimetrijska analiza (TGA)

[0310] Termogravimetrijske analize su izvedene pomoću pomoću Pyris 1 TGA analizatora (serijski broj 537N7052501) u zatopljenom aluminijumskom sudu, probušenom pre analize, u struji azota pri 20 mL/min.

[0312] Tabela 6:

[0315]

[0317] (nastavak)

[0320]

[0323] Termogravimetrijska analiza pokazuje gubitak u masi počevši od 225 °C, koji se povećava nakon 289,5 °C. Ovo je verovatno posledica raspadanja. Gubitak mase je bio 10,24%: 2,64% između 225,0 - 289,5 °C i 7,60% između 289,5 - 299,0 °C.

[0325] Analiza dinamičke sorpcije pare (DVS)

[0327] DVS analize su izvedene pomoću SMS DVS Intrinsic analizatora (serijski broj PF 140088) u otvorenim aluminijumskim posudama na 25°C uz pročišćavanje sa gasovitim azotom pri brzini od 100 ml/min. Kriterijum stabilnosti bila je promena mase manja od 0,002% u vremenskom okviru od 5 minuta (sa minimumom od 10 min i maksimumom od 100 min).

[0329] Tabela 7:

[0332]

[0336] 1

[0337] Grafikoni DVS izotermi su dati na slikama 11a (Primer 2) i 11b (Ref. Primer 3). DVS analize izvršene na ova dva uzorka pokazuju značajno povećanje mase pri visokim vrednostima relativne vlažnosti (90%RV i više):

[0339] - bar 55.8% za primer 2

[0341] - bar 60.8% za Ref. primer 3

[0343] Stupnjevi desorpcije pokazuju različito ponašanje za dve čvrste materije. Primer 2 skoro dostiže svoju referentnu masu u drugom stupnju desorpcije. Za referentni primer 3, masa je i dalje 14,4% veća od referentne mase na kraju drugog stupnja desorpcije (i dalje 7,9% veća za dostignutu minimalnu vrednost). Vredi napomenuti da je za ovaj drugi dostignut kriterijum vremenskog ograničenja u ovim koracima (masa uzorka stoga nije stabilizovana).

[0345] Primer 5: Hekelov Test

[0347] Cilj Hekelovog testa je da se materijal za testiranje komprimuje pod kontrolisanim uslovima kako bi se dobio prinosni pritisak rasutog materijala. Poznata masa materijala se komprimuje unutar matrice prečnika 10 mm pomoću ravnih udarnih probojaca koje se kreću podešenom brzinom. Sila na probojcima se precizno meri u čestim intervalima, dok se pomeranje probijaca koristi za izračunavanje zapremine praha. Pritisak tečenja se izračunava pri malim i velikim brzinama probijaca kako bi se procenila vremenski zavisna komponenta deformacije materijala. Uzorci proizvedeni prema Primeru 2 i Referentnom primeru 3 su podvrgnuti Hekelovom testu.

[0349] METODOLOGIJA

[0351] Određivanje prave gustine helijumskom piknometrijom.

[0353]

[0355] Korišćena oprema: Micromeritics AccuPyc II 1340

[0356] Parametri testiranja:

[0357] Veličina čaše 3.5 cm<3>

[0358] Broj čišćenja 5

[0359] Pritisak čišćenja 134 kPa (19.5 psig)

[0360] Broj ciklusa 10

[0361] Pritisak punjenja u radu 134 kPa (19.5 psig)

[0362] Brzina ekvilibracije 138 Pa (0.02 psig)

[0363] Preciznost pri radu Da

[0364] Procentna puna skala 0.05%

[0366] Testiranje je izvedeno u duplikatu. (Pod pretpostavkom da je postignuta ciljna varijabilnost <2%).

[0369] 2

[0370] Kompresija

[0372] Poznata masa čistog leka se komprimuje do teorijske nulte poroznosti korišćenjem ravnih probojaca prečnika 10 mm. Simulator komprimovanja je korišćen pod sledećim uslovima:

[0374] Alat: 10 mm Okrugao ravan

[0375] Profil: V oblikovan profil

[0376] Brzina probojca - mala 0.1 mm/s

[0377] Brzina probojca - visoka 300 mm/s

[0378] Podmazivanje matrice: Da sa Mg stearatom u acetonu

[0379] Broj ponavaljanja: 3

[0380] Korekcija elastičnosti: Da

[0382] Tokom kompresije, položaj vrhova probojaca se precizno određuje, a sila se meri pomoću mernih ćelija, što daje zapis primarnih parametara kompresije. Temperatura i vlažnost su praćene u intervalima tokom testiranja. Podaci su analizirani pomoću softverskog programa Compaction Analysis kako bi se generisale vrednosti za prinosni pritisak (Py) korišćenjem Hekelove jednačine:

[0385]

[0388] gde D = relativna gustina kompakta

[0389] P = primenjeni pritisak

[0390] K = gradijent linije u linearnoj oblasti

[0391] [Referenca: R.W. Heckel. Trans. Metall. Soc. AIME 221 (1961)1001‑1008]

[0393] Osetljivost brzine naprezanja (SRS)

[0395] Kod nekih materijala, karakteristike deformacije se menjaju sa brzinom primenjene sile. Ovo se može proceniti izračunavanjem osetljivosti brzine deformacije. Prinosni pritisak pri velikoj brzini kompresije upoređuje se sa onim pri maloj brzini korišćenjem sledeće jednačine:

[0398]

[0401] [Referenca: R.J. Roberts and R.C. Roe, Chem. Eng. Sci.42(1987) p903].

[0402] REZULTATI

[0403] Prava gustina

[0404]

[0405] Tabela 8:

[0408]

[0412]

[0415] Tabela 9: Rezultati komprimovanja: Ref. primer 3

[0418]

[0419] Tabela 10: Rezultati komprimovanja: Ref. primer 3

[0421]

[0423] Tabela 11: Kratki prikaz rezultata i zapažanja

[0425]

[0427] Tabela 12: Rezultati komprimovanja: Primer 2

[0428]

[0432] 2

[0433]

[0435] Tabela 13: Rezultati komprimovanja: Primer 2

[0436]

[0437] Tabela 14: Kratak prikaz rezultata i zapažanja

[0440]

[0443] Hekelov test je mera deformacije obrazovane tablete. Čvrstoća kompaktnog oblika je pokazatelj kako vreme zadržavanja utiče na lepljenje kompaktnog oblika. Utvrđeno je da kompaktni oblici iz referentnog primera 3 proizvedeni pri maloj brzini imaju umerenu zateznu čvrstoću (6‑11 kiloponda). Pri velikoj brzini, čvrstoća se smanjila na oko 4‑6 kiloponda. Primer 2, s druge strane, pokazao je čvrstoću od 7‑12 kiloponda pri maloj brzini, ali 9‑11 kiloponda pri velikoj brzini, što pokazuje da Primer 2 ima veću zateznu čvrstoću kompaktiranog proizvoda pri velikim brzinama sabijanja. Slika 6 prikazuje osetljivost brzine deformacije Primera 2 i Referentnog primera 3 pri različitim brzinama proizvodnje.

[0445] Primer 6: Starenje tableta

[0447] TETA.4HCl dobijen u skladu sa referentnim primerom 3 je komprimovan da bi se obrazovala tableta. Slika tablete je data na slici 7a. Tableta je ostavljana da stari šest meseci na 40°C i 75% vlažnosti. Nakon starenja, primećeno je da tableta ima niz promenjene boje. Slika tablete posle starenja data je na slici 7b.

[0449] Tableta je analizirana Ramanovom spektroskopijom pod istim uslovima kao što je navedeno u Primeru 4 iznad, a rezultati su upoređeni sa Ramanovim spektrima za Oblik A i Oblik B TETA.4HCl. Slika 7c prikazuje zatamnjene oblasti tablete koje pokazuju prisustvo TETA.4HCl Oblika A. Kao što je očigledno iz poređenja slika 7b i c, oblasti TETA.4HCl Oblika A su u korelaciji sa položajem promenjene boje na površini tablete.

[0451] U tableti su detektovane male količine oblika B TETA.4HCl, koje su možda nastale kompresijom TETA.4HCl da bi se obrazovala tableta. Područja oblika B TETA.4HCl nisu u korelaciji sa promenjenom bojom primećenom kod tablete nakon starenja.

[0453] Primer 8: Postupak kristalizacije

[0455] Pregled sinteze trietilentetramin (trientin) tetrahidrohlorida (TETA 4HCl) je prikazan na šemi ispod.

[0458] 2

[0459]

[0462] Trietilentetramin tetrahlorid Sirovi Trietilentetramin tetrahidrohlorid (TETA.4HCl) (sirovi TETA.4HCl)

[0464] U koraku I, trietilentetramin (TETA) se pretvara u odgovarajući trietilentetramin hidrat (TETA hidrat) mešanjem u prisustvu vode i TBME. Izopropanol se dodaje kao antirastvarač i, ako je potrebno, zasejava se TETA hidratom. TETA hidrat kristalizuje, cedi se i izoluje. Sirovi trietilentetramin tetrahidrohlorid (sirovi TETA 4HCl) se dobija reakcijom trietilentetramin hidrata (TETA hidrata) sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom u etanolu (korak II). Sirovi trietilentetramin tetrahidrohlorid (sirovi TETA 4HCl) se rekristalizuje iz smeše prečišćene vode i etanola. Sirovi trietilentetramin tetrahidrohlorid (sirovi TETA 4HCl) se dalje prečišćava rekristalizacijom iz smeše prečišćene vode i etanola u prisustvu semana Oblika B da bi se dobio trietilentetramin tetrahidrohlorid (TETA 4HCl) (korak III).

[0466] Postupak proizvodi seriju veličine 110‑130 kg TETA 4HCl, od 125 kg TETA. Ukupan prinos sinteze je približno 50%, uključujući dve rekristalizacije sirovog TETA 4HCl.

[0468] Rekristalizacija za dobijanje kristala Oblika B sprovodi se kao što je sumirano na dijagramima toka na slikama 1a, 1b i 2, ali uz dodatak dalje rekristalizacije sirovog TETA.4HCl na kraju koraka II (slika 1b) i pre koraka III (slika 2). Proces se može opisati na sledeći način:

[0470] Nakon što je izvršena inertizacija instalacija, sve manipulacije se izvode pod protokom azota.

[0472] Korak I: Proizvodnja trietilentetramin hidrata (TETA hidrat)

[0474]

[0477] 2

[0478] <•>Trietilentetramin (nominalana količina 125 kg) je napunjen u reaktor a zatim TBME (185 ± 5 kg ). Dodata je voda (ca 28 kg) uz mešanje u toku ≥ 15 minuta dok je održavana temperatura na ≤ 30°C.

[0480] <•>Rastvor je zasejan sa trietilentetramin hidratom (ca. 0.1kg) dok je mešan na 25‑35°C, ukoliko je potrebno, da bi se pospešila kristalizacija.

[0482] <•>Izopropanol (64 ± 1 kg ) je dodat na 25‑35°C.

[0484] <•>Suspenzija je zagrejana na 30‑40°C u toku ≥ 15 minuta, praćena sporim hlađenjem u toku ≥ 90 minuta na 15‑25°C.

[0486] <•>Suspenzija je ohlađena do ‑5 do 5°C i mešana je u toku ≥ 30 minuta

[0488] <•>Proizvod je proceđen i centrifugiran. Zatim, uzet je uzorak za analizu (GC test) i određivanje nečistoća.

[0490] <•>Ukoliko je uzorak bio dovoljno čist, vlažni TETA hidrat je punjen u sušilicu i osušen na ≤ 25 °C dok ne ispuni zahteve postavljene u sledećem koraku.

[0492] <•>Osušeni proizvod je analiziran na čistoću pomoću GC, izgled, zaostalu vodu pomoću KF, identitet pomoću FTIR, sulfatni pepeo i zaostale rastvarače pomoću GC.

[0494] Korak II: Proizvodnja sirovog trietilentetramin tetrahidrohlorida (sirovi TETA.4HCl)

[0496]

[0498] <•>Trietilentetramin hidrat (TETA hidrat) je rastvoren u vodi (85 ± 1 kg) i zakišeljen sa koncentrovanom vodenom hlorovodoničnom kiselinom (200 ± 5 kg) koja je punjena ≥ 1 h na ≤ 40°C. pH vrednost je proverena (ciljna pH = 1.0) i koncentrovana vodena hlorovodonična kiselina je dodavana do dostizanja pH ≤ 1.0.

[0500] <•>Reakciona smeša je ohlađena na 15‑25°C i mešana u toku ≥ 10 minuta.

[0502] <•>Rastvor je tretiran sa etanolom (672 ± 5 kg ) koji je dodavan u toku ≥ 1.5 h, održavajuči temperaturu na ≤ 30°C.

[0504] <•>Suspenzija je ohlađena na ‑5 do 5°C i mešana u toku ≥ 30 minuta.

[0506] <•>Proizvod je proceđen i čvrsta supstanca je isprana uzastopno sa etanolom (1 x 20 kg, zatim 3 x 25 kg)

[0508] <•>Sirovi trietilentetramin tetrahidrohlorid (sirovi TETA.4HCl) je rastvoren u vodi (340 ± 10 kg).

[0510] <•>Rastvor je tretiran sa etanolom (909 ± 10 kg) koji je dodavan u toku ≥ 1.5 h, održavajući temperaturu na ≤ 30°C.

[0512] <•>Suspenzija je ohlađena na ‑5 do 5°C i mešana u toku ≥ 30 minuta.

[0514] <•>Proizvod je proceđen i čvrsta supstanca je isprana uzastopno sa etanolom (1 x 14 kg, zatim 3 x 15 kg).

[0517] 2

[0518] Korak III: Proizvodnja trietilentetramin tetrahidrohlorida (TETA.4HCl)

[0520]

[0522] <•>Sirovi trietilentetramin tetrahidrohlorid (sirovi TETA.4HCl) je rastvoren u vodi (340 ± 10 kg).

[0524] <•>Rastvor je tretiran sa etanolom (909 ± 15 kg) koji je dodavan u toku ≥ 1.5 h, održavajući temperaturu na 7‑13°C.

[0526] <•>Rastvor je zasejan sa TETA.4HCl (2 mas %) u toku dodavanja etanola.

[0528] <•>Suspenzija je mešana u toku ≥ 5 sati, zatim ohlađena na ‑5°C i mešana u toku ≥ 30 minuta.

[0530] <•>Proizvod je proceđen i čvrsta supstanca je isprana uzastopno sa etanolom (1 x 14 kg, a zatim 3 x 15 kg).

[0532] <•>Uzorak proizvoda je analiziran na čistoću pomoću GC

[0534] <•>Proizvod je osušen na ≤ 40°C i ukoliko je ispunjen kontrolni parametar gubitka pri sušenju, proizvod je samleven.

[0536] <•>Samlevena lekovita supstanca je premeštena pod azotom u dvostuku polietilensku kesu za hranu i zatim smeštna u aluminijumsku kesu i zatopljena. Aluminijumska kesa je umetnuta u HDPE bubanj.

[0538] Ponovna obrada

[0540] Dobijeni TETA 4HCl posle rekristalizacije je testiran na nečistoće pomoću GC. Ukoliko su nivoi nečistoća suviše veliki, korak III može biti ponovljen.

[0543] 2

Claims (15)

1. Patentni zahtevi

1. Kristalni oblik oblika B trietilentetramin tetrahidrohlorida koji ima sledeće karakterisitke:

(i) XRPD sliku koja ima maksimume na 25.4, 34.6 i 35.3 ± 0.1°2θ ; i

(ii) Ramanov spektar koji ima bar dve trake izabrane od traka Ramanovog pomaka 943, 1173, 1527 i 1612 ± 5 cm<‑1>;

i koji ne sadrži više od 10 mas% oblika A trietilentetramin tetrahidrohlorida koji ima XRPD sliku koja ima maksimume na 25.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ,

gde su maksimumi XRPD slike mereni pomoću talasne dužine od 1.5418 Å.

2. Kristalni oblik prema zahtevu 1 koji sadrži bar 95 mas% oblika B trietilentetramin tetrahidrohlorida koji ima sledeće karakteristike:

(i) XRPD sliku kako je definisano u zahtevu 1; i

(ii) Ramanov spektar koji ima bar dve trake izabrane od traka Ramanovog pomaka 943, 1173, 1527 i 1612 ± 5 cm<‑1>.

3. Farmaceutski sastav koji sadrži kristalni oblik prema zahtevu 1 ili zahtevu 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač i razblaživač.

4. Farmaceutski sastav prema zahtevu 3, koji je čvrsti oralni dozni oblik koji sadrži kristalni oblik prema zahtevu 1 ili zahtevu 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

5. Farmaceutski sastav prema zahtevu 3 ili zahtevu 4, koji sadrži ne više od 5 mas.% oblika A trietilentetramin tetrahidrohlorida koji ima XRPD sliku sa maksimumima na 25.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ.

6. Farmaceutski sastav prema zahtevu 5, koji sadrži ne više od 2 mas.% oblika A trietilentetramin tetrahidrohlorida koji ima XRPD sliku sa maksimumima na 25.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ.

7. Farmaceutski sastav prema zahtevu 6 koji sadrži ne više od 1 mas.% oblika A trietilentetramin tetrahidrohlorida koji ima XRPD sliku sa maksimumima na 25.2 i 35.7 ± 0.1° 2θ.

2

8. Postupak za dobijanje kristalnog oblika trietilentetramin tetrahidrohlorida kako je definisano u zahtevu 1, pri čemu postupak obuhvata dodavanje antirastvarača u vodeni rastvor trietilentetramin tetrahidrohlorida i sakupljanje dobijenih kristala, gde je dodavanje antirastvarača izvedeno na temperaturi od 15°C ili nižoj.

9. Postupak prema zahtevu 8, gde brzina dodavanja antirastvarača u rastvor nije veća od 0.5 ml/min po gramu TETA.4HCl rastvorenom u vodenom rastvoru.

10. Postupak prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, gde postupak obuhvata:

(i) dodavanje antirastvarača u vodeni rastvor TETA.4HCl na temperaturi T1 u toku perioda vremena t1 i/ili pri brzini dodavanja R1;

(ii) opciono dodavanje kristala semena Oblika B TETA.4HCl;

(iii) opciono mešanje dobijene smeše na T1 za dodatni vremenski period t1a;

(iv) opciono snižavanje temperature do temperature T2 i mešanje smeše u toku dodatnog perioda t2; i

(v) sakupljanje dobijenih kristala;

gde T1 je 15°C ili niža; T2 je bar 5°C niža od T1; t1 je bar 1 sat, R1 je 0.5 ml/min/g ili manja, tla je bar 2 sata i t2 je bar 30 minuta.

11. Postupak prema zahtevu 10, pri čemu postupak obuhvata:

(i) dodavanje antirastvarača u vodeni rastvor TETA.4HCl na temperaturi T1 u toku vremenskog perioda t1 i/ili pri brzini R1;

(ii) dodavanje kristala semena oblika B TETA.4HCl;

(iii) mešanje dobijene smeše na T1 za dodatni period t1a;

(iv) snižavanje temperatura do temperature T2 i mešanje smeše u toku dodatnog perioda t2; i

(v) sakupljanje dobijenih kristala;

gde T1 je 15°C ili niža; T2 je 5°C ili niža; t1 je bar1 sat, R1 je 0.2 ml/min/g ili niža, tla je bar 4 sata i t2 je bar 30 minuta.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 11 koji dalje obuhvata sušenje sakupljenih kristala na temperaturi ispod 40°C.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 12 gde su sakupljeni kristali kombinovani sa farmaceutski prihvatljivim nosačem da se dobije farmaceutski sastav.

14. Postupak prema zahtevu 13, gde postupak dalje obuhvata kompresiju smeše kristala i farmaceutski prihvatljivog nosača da bi se obrazovala tableta i opciono šećerom obložena tableta ili filmom obložena tableta.

15. Kristalni oblik ili farmaceutski sastav prema bilo kom od zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju Vilsonove bolesti.

1