RS67310B1 - Derivat aril glukozida i njegova upotreba u leku - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] OBLAST PRONALSKA

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitor transportera glukoze 1 zavisnog od natrijuma (SGLT1), metod za sintezu leka koji sadrži njegovu kompoziciju i njegovu upotrebu u lečenju metaboličkih bolesti, posebno dijabetesa tipa 2.

[0007] POZADINA PRONALASKA

[0009] Dijabetes je grupa metaboličkih bolesti koje karakteriše hiperglikemija. Hiperglikemija je uzrokovana defektnom sekrecijom insulina, ošteć enim biološkim dejstvom ili oba. Dugotrajna hiperglikemija kod dijabetesa uzrokuje hronično ošteć enje i disfunkciju različitih tkiva, posebno očiju, bubrega, srca, krvnih sudova i nerava. Svetska zdravstvena organizacija je 2012. godine izvestila da je incidenca dijabetesa kod odraslih starijih od 18 godina već a od 9 %. Sa pove ć anjem populacije, starenjem i produžavanjem života, incidenca dijabetesa ć e se pove ć avati. Incidenca dijabetesa je ve ć a kod gojaznih osoba. Projektovano je da ć e dijabetes postati sedmi vode ć i uzrok smrti do 2030. godine.

[0010] Inhibitori transportera glukoze zavisnih od natrijuma (SGLT) mogu inhibirati reapsorpciju glukoze od strane bubrega, omoguć avaju ć i izlučivanje viška glukoze iz urina, snižavaju ć i nivo glukoze u krvi. To pruža novi način lečenja dijabetesa i postaje predmet u istraživanju hipoglikemijskih lekova. Tokom proteklih decenija, razvijeni su novi ciljani lekovi za lečenje dijabetesa. Poslednjih godina, sukcesivno plasirani SGLT2 inhibitori pružili su novu strategiju za kontrolu glukoze u krvi. Molekularne strukture sukcesivno plasiranih lekova su sledeć e:

[0013]

[0016] Porodica SGLT se sastoji od nekoliko podtipova koji igraju ulogu u transportu ugljenih hidrata preko ć elijske membrane, tokom čega se vezuju za transportere natrijumovih jona. SGLT1 se uglavnom ekspresuje u gastrointestinalnom prolazu i uglavnom je odgovoran za apsorpciju glukoze i galaktoze u tankom crevu. SGLT1 je takođe prisutan u proksimalnom pravom tubulu bubrega, gde doprinosi reapsorpciji glukoze u krvi. Inhibicijom SGLT1, glukoza u krvi se može sprečiti da se apsorbuje i vraća nazad u krv, čime se postiže cilj snižavanja nivoa glukoze u krvi.

[0017] [0005] Pošto inhibicija SGLT1 može takođe pružiti alternativnu terapiju za kontrolu glikemije, poboljšanje kontrole glikemije inhibicijom SGLT1 je atraktivno jer može biti nezavisno od bubrežne funkcije. Trenutni SGLT2-selektivni inhibitori su neefikasni kod pacijenata sa umerenim do te škim ošteć enjem bubrega, što čini približno 30-40 % svih dijabetičara. Inhibicija crevnog SGLT1 ima potencijalnu efikasnost u kontroli glikemije. Ovim dejstvom, mogu se izbeć i i neželjeni efekti inhibitora SGLT2 povezani sa dijabetesom, posebno genitalne infekcije. U WO2014/081660A1, opisani su inhibitori ko-transportera natrijum glukoze 1 (SGLT1), kompozicije koje ih sadrže i postupci njihove upotrebe za lečenje bolesti i poremeć aja kao što je dijabetes.

[0018] U CN110117303A i CN 110092768A, opisana je vrsta belog 1 (SGLT1) inhibitora ko-transportera natrijum glukoze 2. Dalje, opisani su farmaceutske kompozicije koje sadrže takve inhibitore, kao i postupak njihove sinteze. Pored toga, opisano je lečenje bolesti metaboličke klase, posebno dijabetesa B, upotrebom takvih inhibitora.

[0019] Uprkos nedavnom napretku u razvoju intestinalnih SGLT1 inhibitora, i dalje postoji potreba za razvojem novih jedinjenja sa boljom efikasnošć u. Kroz kontinuirane napore, ovaj pronalazak je dizajnirao jedinjenja sa strukturom opšte formule (V) i utvrđeno je da jedinjenja sa takvom strukturom pokazuju odlične efekte i funkcije, a u širem obimu, odnos između strukture i delovanja, efikasnosti, je otkriven i detaljnije razjašnjen, sveobuhvatno, što ima važnu praktičnu vrednost.

[0021] REZIME PRONALASKA

[0023] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Opis koji sledi podleže ovom ograničenju. Svaki opis koji je van obima navedenih patentnih zahteva namenjen je samo u ilustrativne, kao i uporedne svrhe.

[0024] Ovaj pronalazak opisuje jedinjenje formule (V), njegov tautomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

[0027]

[0030] pri čemu su U, V, W i Q nezavisno izabrani iz atoma azota ili CH;

[0031] R<1a>, R<1b>, R<1c>su nezavisno izabrani iz halogena ili -OR<1A>, -NHR<1A>, pri čemu je svaki R<1A>nezavisno vodonik, C1-C6 alkil ili acil;

[0033] R<2>je izabran iz -S(O)<m>-R<1A>;

[0035] svaki od R<3>, R<4>, R<5>, R<6a>, R<7a>, R<6b>, R<7b>je nezavisno izabrani iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila ili acila;

[0037] R<A>, R<B>su svaki nezavisno izabrani iz grupe: vodonik, deuterijum, alkil, deuterisani alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, halogen, amino, merkapto, nitro, hidroksil, cijano, okso, C2~C8 alkenil, C2~C8 alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -(CH<2>)<n>1R<aa>, -(CH<2>)<n1>OR<aa>, - SR<aa>, -(CH<2>)<n1>C(O)R<aa>, -SR<aa>, -C(O)OR<aa>, -C(O)R<aa>, -S(O)<m1>R<aa>, -(CH<2>)<n1>S(O)<m1>R<aa>, -NR<aa>R<bb>, - C(O)NR<aa>R<bb>, -NR<aa>C(O)R<bb>, -NR<aa>S(O)<m1>R<bb>;

[0038] alternativno, R<A>, R<B>zajedno sa atomima azota za koje su vezani formiraju heterocikl od 3 do 8 članova, pri čemu heterocikl može da sadrži jedan ili više atoma ugljenika, atoma azota, atoma kiseonika ili atoma sumpora, a može biti dodatno supstituisan halogenom, alkilom, cikloalkilom, arilom, alkoksi, alkenilom, alkinilom ili okso grupom;

[0039] R<aa>, R<bb>su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, deuterijuma, alkila, deuterisanog alkila, haloalkila, alkoksi, hidroksialkila, haloalkoksi, haloalkoksi, halogena, cijano, nitro, hidroksi, amino, alkenila, alkinila, deuterisanog alkenila, deuterisanog alkinila, cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila, gde su navedeni alkil, deuterisani alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksialkil, haloalkoksi, alkenil, alkinil, deuterisani alkenil, deuterisani alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril opciono dalje supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih iz vodonika, deuterijuma, silila, alkilsilila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, halogena, hidroksi, supstituisanog ili nesupstituisanog amino, okso, nitro, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog hidroksialkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisani aril i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;

[0040] Z je izabran iz atoma kiseonika, atoma sumpora;

[0041] n1=0, 1, 2, 3, 4;

[0042] m1=0, 1, 2, 3, 4;

[0043] m = 0, 1, 2;

[0044] q=0, 1, 2, 3.

[0045] X je izabran iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, C2-C8 alkenila, C2-C8 alkinila;

[0046] Y je vezujuć a grupa izabrana iz slede ć ih struktura:

[0049]

[0052] pri čemu su R<E>, R<F>, R<G>, R<H>svaki nezavisno izabrani iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila ili acila;

[0053] E, J su izabrani iz hemijskih veza, -CH<2>-, kiseonika, -NH-;

[0054] s1=0, 1, 2, 3, 4, 5;

[0055] s2=0, 1, 2, 3, 4, 5;

[0056] s3=0, 1, 2, 3, 4, 5.

[0057] Ovaj pronalazak opisuje jedinjenje formule (I), njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so,

[0058]

[0061] pri čemu je R<1>izabran iz F ili -OR<1A>, -NHR<1A>, pri čemu je R<1A>nezavisno vodonik, C1-C6 alkil ili acil; R<2>je izabran iz -S(O)<m>-R<1A>, m = 0, 1, 2;

[0062] svaki od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>je nezavisno izabran iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila ili acila;

[0063] m2=0, 1, 2, 3;

[0064] n2=0, 1, 2, 3;

[0065] X je izabran iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila;

[0066] Y je vezujuć a grupa, koja je vezuju ć i krak sastavljen od 2 do 17 atoma ugljenika, atoma kiseonika, atoma azota;

[0067] Z je O, S ili vodonik.

[0068] Ovaj pronalazak opisuje jedinjenje formule (I-1), njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so,

[0071]

[0074] pri čemu su R<1a>, R<1b>, R<1c>svaki nezavisno izabrani iz F ili -OR<1A>, -NHR<1A>, pri čemu je R<1A>nezavisno vodonik, C1-C6 alkil ili acil;

[0075] R<2>je izabran iz -S(O)<m>-R<1A>, m = 0, 1, 2;

[0076] svaki od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>je nezavisno izabran iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila,

[0077] cikloalkila, cikloalkilalkila ili acila, alkinilalkila;

[0078] m2=0, 1, 2, 3;

[0079] n2=0, 1, 2, 3;

[0080] X je izabran iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila;

[0081] Y1 je vezujuć a grupa izabrana iz slede ć ih struktura:

[0084]

[0087] pri čemu su R<E>, R<F>, R<G>, R<H>svaki nezavisno izabrani iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila ili acila;

[0088] E, J su izabrani iz hemijskih veza, -CH<2>-, kiseonika, -NH-;

[0089] s1=0, 1, 2, 3, 4, 5;

[0090] s2=0, 1, 2, 3, 4, 5;

[0091] s3=0, 1, 2, 3, 4, 5.

[0092] Ovaj pronalazak opisuje jedinjenje formule (I), uključujuć i jedinjenje slede ć e strukture opšte formule (II), njegov tautomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

[0095]

[0096] pri čemu je X izabran iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila;

[0097] R<8>, R<9>su izabrani iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkil ili acil grupa;

[0098] m2=0, 1, 2, 3;

[0099] n2=1;

[0100] Y je vezujuć a grupa, koja je vezuju ć i krak sastavljen od 2 do 17 atoma ugljenika, atoma kiseonika, atoma azota.

[0101] Ovaj pronalazak opisuje jedinjenje formule (I), uključujuć i jedinjenje slede ć e opšte strukture (II-1), njegov tautomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

[0104]

[0107] pri čemu je X izabran iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila;

[0108] R<8>, R<9>su svaki nezavisno izabrani iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila ili acil, alkinilalkila;

[0109] m2=0, 1, 2, 3;

[0110] n2 = 1;

[0111] Y1 je vezujuć a grupa izabrana iz slede ć ih struktura:

[0114]

[0115] pri čemu su R<E>, R<F,>R<G>, R<H>svaki nezavisno izabrani iz vodonika, deuterijuma, halogena, C1-C6 alkila ili acila;

[0116] E, J su izabrani iz hemijskih veza, -CH<2>-, kiseonika, -NH-;

[0117] s1=0, 1, 2, 3, 4, 5;

[0118] s2=0, 1, 2, 3, 4, 5;

[0119] s3=0, 1, 2, 3, 4, 5.

[0120] Predmetni pronalazak opisuje jedinjenje formule (III), njegov tautomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

[0123]

[0126] pri čemu je X izabran iz metila ili etinila;

[0127] R<8>je izabran iz vodonika, metila ili etila;

[0128] R<9>je izabran iz vodonika ili metila;

[0129] m2=1;

[0130] n2 = 1;

[0131] Y<1>je povezujuć a grupa izabrana iz slede ć ih struktura:

[0134]

[0135] Predmetni pronalazak opisuje sledeć a jedinjenja, njihove tautomere ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,

[0137]

[0138]

[0141] 

[0142]

[0145] Predmetni pronalazak opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu dozu bilo kojeg jednog od jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog tautomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0146] Predmetni pronalazak opisuje bilo koje od jedinjenja opisanih ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju opisanu ovde za upotrebu u terapiji.

[0147] Bilo koje od jedinjenja opisanih u ovom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju i poboljšanju dijabetesa, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, gubitka težine, masne jetre, bolesti povezanih sa metabolizmom ili u lečenju tumora. Poželjno je da je pacijent uzimao ili trenutno uzima druge terapeutske lekove, uključujuć i hipotenzivne lekove, hipolipidemijske lekove, antidijabeti čke lekove, hipoglikemijske lekove, lekove za mršavljenje ili supresante apetita.

[0148] Bilo koje od jedinjenja opisanih u ovom pronalasku ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, kao inhibitor SGLT1/SGLT2, za upotrebu u le čenju bolesti povezanih sa funkcijom SGLT1/SGLT2.

[0149] KRATAK OPIS SLIKA

[0151]

[0153] Slika 1: Rezultati oralnog testa tolerancije na glukozu (OGTT) nakon 14 dana kontinuirane primene kod pacova;

[0155] Slika 2: Rezultati oralnog testa tolerancije na glukozu (OGTT) 6. dana nakon 5 dana kontinuirane primene kod miševa.

[0157] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0159] Kao što je napred navedeno i na drugim mestima ovde, sledeć i termini i skra ć enice imaju zna čenja definisana u nastavku. Ako nisu definisani, svi tehnički i naučni termini koji se koriste u ovoj specifikaciji imaju značenja koja se obično koriste od strane stručnjaka u ovoj oblasti.

[0160] Termin „vodonik“ se ovde odnosi na -H.

[0161] Termin „halogen“ se ovde odnosi na -F, -Cl, -Br i -I.

[0162] Termin „fluoro“ se ovde odnosi na -F.

[0163] Termin „hloro“ se ovde odnosi na -Cl.

[0164] Termin „bromo“ se ovde odnosi na -Br.

[0165] Termin „jodo“ se ovde odnosi na -I.

[0166] Termin „cijano“ se ovde odnosi na -CN.

[0167] Termin „amino“ se ovde odnosi na -NH<2>.

[0168] Termin „hidroksil“ se ovde odnosi na -OH.

[0169] Termin „nitro“ se ovde odnosi na -NO<2>.

[0170] Termin „karboksi“ se ovde odnosi na -COOH.

[0171] Termin „nitrozo“ se ovde odnosi na -NO.

[0172] Termin „vezujuć i krak“ se ovde odnosi na hemijsku strukturu sa veznom funkcijom sastavljenom od 2 do 17 atoma ugljenika, atoma kiseonika i atoma azota. Konkretno, odnosi se na strukturu alkana sa pravolinijskim ili razgranatim lancem (uključujuć i zasi ć ene alkane, alkene i alkine) ili sličnu strukturu alkana sa karbonilnom grupom na jednom kraju; gde, pod pretpostavkom formiranja stabilne hemijske strukture, bilo koji atom ugljenika može biti zamenjen atomom kiseonika, atomom azota, a može biti i dalje supstituisan grupom supstituenta, pri čemu grupa supstituenta uključuje: fluoro, hloro, bromo, jodo, cijano, nitro, hidroksil, karboksil, amino, alkil, alkoksi, acil, acilamino, estarsku grupu, amido, sulfonil, sulfinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, alkenil, alkinil i cikloalkoksi. „Vezujući krak“ opisan ovde uključuje, ali nije ograničen na, sledeć e hemijske strukture:

[0173]

[0176] Termin „aril“ ovde se odnosi na 6- do 10-člane monociklične ili fuzione policiklične (tj. prsten koji deli susedne parove atoma ugljenika) grupe, policiklične (tj. prsten sa susednim parovima atoma ugljenika) grupe sa konjugovanim π elektronskim sistemom. Aril grupe mogu biti kovalentno vezane za definisanu hemijsku strukturu na bilo kom atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Aril grupe opisane ovde mogu biti opciono supstituisane jednim ili vi še sledeć ih supstituenata: fluoro, hloro, bromo, jodo, cijano, nitro, hidroksil, karboksil, amino, alkil, alkoksi, acil, acilamino, estarska grupa, amido, sulfonil, sulfinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, alkenil, alkinil i cikloalkoksi.

[0177] Termin „heteroaril“ ovde se odnosi na aromatičnu grupu sastavljenu od 5 do 10 atoma i koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O ili S i slično. Termin može biti jedan prsten (neograničavajuć i primeri uključuju furan, tiofen, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, oksazol, tiazol, itd.) ili vi šestruki kondenzovani prstenovi (neograničavajuć i primeri uključuju benzotiofen, benzofuran, indol, izoindol, itd.), gde kondenzovani prsten može, ali i ne mora biti aromatična grupa koja sadrži heteroatom, pod uslovom da je tačka povezivanja preko atoma aromatične heteroaril grupe. Heteroaril opisan ovde može biti opciono supstituisan jednim ili više sledeć ih supstituenata: fluoro, hloro, bromo, jodo, cijano, nitro, hidroksi, amino, alkil, alkoksi, acil, aciloksi, acilamino, estarska grupa, amido, sulfonil, sulfinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, alkenil, alkinil i cikloalkoksi.

[0178] Termin „cikloalkil“ ovde se odnosi na cikličnu alkil grupu koja ima 3 do 10 atoma ugljenika, sa monocikličnim ili policikličnim prstenom (uključujuć i kondenzovane, premoš ć ene i spiro sisteme prstenova). Neograničavajuć i primeri cikloalkilnih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično. Cikloalkil grupe opisane ovde mogu biti opciono supstituisane jednim ili vi še sledeć ih supstituenata: fluoro, hloro, bromo, jodo, cijano, nitro, hidroksi, karboksi, amino, alkil, okso, alkoksi, acil, aciloksi, acilamino estarska grupa, amido, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, alkenil, alkeniloksi, alkinil, cikloalkoksi, aril ili heteroaril.

[0179] Termin „heterociklil“ se odnosi na supstituisani ili nesupstituisani, zasić eni ili nezasi ć eni aromatični prsten, nearomatični prsten koji sadrži najmanje 1 do 5 heteroatoma izabranih od N, O ili S; Aromatični prsten, nearomatični prsten može biti monociklični prsten od 3 do 10 članova, spiro prsten od 4 do 20 članova, biciklični prsten ili premošć eni prsten, selektivno supstituisani N, S u heterocikličnom prstenu mogu biti oksidovani do različitih oksidacionih stanja. Poželjan je heterocikl od 3 do 12 članova.

[0182] 1

[0183] Neograničavajuć i primeri uključuju oksiranil, oksetanil, oksolanil, oksanil, oksanil, oksokanil, aziridinil, azetidinil, azolidinil, azacikloheksil, azaciklopropenil, 1,3-dioksociklopentil, 1,4-dioksociklopentil, 1,3-dioksociklopentil, 1,3-dioksociklopentil, 1,3-dioksociklopentil, 1,3-dioksacikloheksil, 1,3-ditiocikloheksil, azacikloheptenil, morfolinil, piperazinil, piridil, furil, tienil, pirolil, piranil, N-alkilpirolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, piperidinil, tiomorfolinil, dihidropiranil, tiadiazolil, oksazolil, oksadiazolil, pirazolil, 1,4-dioksacikloheksadienil ili slično.

[0184] Termin „heterocikloalkil“ odnosi se na nearomatičnu cikloalkil grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od O, N i S i opciono sadrži jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza. Heterocikloalkil grupa kao celina može imati 3 do 10 atoma u prstenu. Heterocikloalkil grupa može biti kovalentno vezana za definisanu hemijsku strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Neograničavajuć i primeri heterocikloalkil grupe uključuju: pirolinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, piranil i slično. Jedan ili više N ili S atoma na heterocikloalkil grupi mogu biti oksidovani (kao što je morfolin N-oksid, tiomorfolin S-oksid, tiomorfolin S,S-dioksid). Heterocikloalkil grupa može takođe da sadrži jednu ili više okso grupa kao što su ftalimido, piperidinon grupa, oksazolidinon grupa, 2,4(1H,3H)-diokso-pirimidinil, piridin-2(1H)-keto grupa i sli čno. Heterocikloalkil grupe opisane ovde mogu biti opciono supstituisane jednim ili vi še sledeć ih supstituenata: fluoro, hloro, bromo, jodo, cijano, nitro, hidroksi, karboksi, amino, alkil, alkoksi, okso, acil, aciloksi, acilamino, estarska grupa, amido, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, alkenil, alkeniloksi, alkinil, cikloalkoksi, aril ili heteroaril.

[0185] Termin „alkenil“ ovde se odnosi na alkenil grupu koja ima 2 do 8 atoma ugljenika i ima najmanje jedno nezasić eno alkenil mesto. Neograničavaju ć i primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, alil, izopropenil, butenil, izobutenil i slično. Alkenil grupa opisana ovde može biti opciono supstituisana jednim ili više sledeć ih supstituenata: deuterijum, fluoro, hloro, bromo, jodo, cijano, nitro, hidroksil, karboksil, amino, alkil, alkoksil, acil, acilamino, estarska grupa, amido, sulfonil, sulfinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, cikloalkoksi, merkapto, alkilmerkapto, deuterizovani alkilmerkapto, sulfonil, sulfoksidna grupa, amino, silil, fosfonil, deuterizovani alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkinil, alkenil, arilalkil, estarska grupa.

[0186] Termin „alkinil“ ovde se odnosi na alkil grupu u kojoj su dva susedna atoma ugljenika spojena trostrukom vezom, pri čemu je alkil grupa kao što je ovde definisano. Alkinil označava nezasić enu alkil grupu kao što je napred definisano, sastavljenu od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne trostruke veze ugljenik-ugljenik, kao što su etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2- ili 3-butinil i slično. Alkinil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane, a kada su supstituisane, supstituenti su po željno jedna ili više sledeć ih grupa koje su nezavisno izabrane iz: deuterijum, fluoro, hloro, bromo, jodo, cijano, nitro, hidroksil, karboksil, amino, alkil, alkoksil, acil, acilamino, estarska grupa, amido, sulfonil, sulfinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, cikloalkoksi, merkapto, alkilmerkapto, deuterizovani alkilmerkapto, sulfonil, sulfoksidna grupa, amino, silil, fosfonil, deuterizovani alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkinil, alkenil, arilalkil, estarska grupa.

[0187] Termin „alkil“ ovde se odnosi na zasić enu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika, a termin uključuje i pravolančane i razgranate ugljovodonične grupe. Neograničavajuć i primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, npentil, neopentil, n-heksil i slično. Alkil grupe opisane ovde mogu biti opciono supstituisane jednim ili vi še sledeć ih supstituenata: fluoro, hloro, bromo, jodo, cijano, nitro, hidroksi, karboksil, amino, alkil, alkoksi, acil, aciloksi, okso, acilamino, estarska grupa, amido, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, alkenil, alkeniloksi, alkinil, cikloalkoksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aril ili heteroaril.

[0188] Termin „heteroalkil“ ovde se odnosi na alkil grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom.

[0189] Termin „alkoksi“ ovde se odnosi na alkil grupu vezanu za ostatak molekula preko kiseonika atom (-O-alkil), pri čemu je alkilna grupa kao što je ovde definisano. Neograničavajuć i primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, t-butoksi, n-pentiloksi i slično.

[0190] Termin „acilamino“ ovde se odnosi na -NR<8>-C(O)-alkil, -NR<8>-C(O)-cikloalkil, -NR<8>-C(O)-cikloalkenil, -NR<8>-C(O)-aril, -NR<8>-C(O)-heteroaril i -NR<8>-C(O)-heterocikloalkil, pri čemu je R<8>vodonik, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterocikloalkil i alkil. Pri čemu su grupe kao što su vodonik, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterocikloalkil i alkil kao što je ovde definisano.

[0191] Termin „acil“ ovde se odnosi na H-C(O)-, R<9>R<10>N-C(O)-, alkil-C(O)-, cikloalkil-C(O)-, cikloalkenil-C(O)-, heterocikloalkil-C(O)-, aril-C(O)- i heteroaril-C(O)-, pri čemu su R<9>i R<10>svaki nezavisno izabrani iz vodonika, hidroksila, alkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, sulfonila, sulfinila, cikloalkenila, acila ili cikloalkila. Pri čemu su grupa kao što su vodonik, hidroksi, alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, sulfonil, sulfinil, cikloalkenil, acil i cikloalkil definisane ovde.

[0192] [0047] Termin „okso“ se odnosi na opis oksidacionog stanja atoma ugljenika, atoma azota, atoma sumpora i slično atomima kiseonika, reprezentativne strukture formirane nakon oksidacije atoma ugljenika, atoma azota, atoma sumpora i slično atomima kiseonika uključuju, ali nisu ograničene na, funkcionalne grupe kao što su hidroksil, alkoksi, karbonil, oksinitrid, sulfoksid i sulfon.

[0193] Termin „sulfonil“ ovde se odnosi na R<11>R<12>N-S(O)<2>-, cikloalkil-S(O<)2>-, cikloalkenil-S(O)<2>-, arilS(O)<2>-, heteroaril-S(O)<2>-, heterocikloalkil-S(O)<2>- i alkil-S(O)<2>-, pri čemu su R<11>i R<12>svaki nezavisno izabrani iz vodonika, hidroksila, alkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, sulfonila, sulfinila, cikloalkenila, acila ili cikloalkila. Pri čemu su grupe kao što su vodonik, hidroksi, alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, sulfonil, sulfinil, cikloalkenil, acil i cikloalkil definisane ovde.

[0194] Termin „sulfinil“ ovde se odnosi na R<13>R<14>N-S(O)-, cikloalkil-S(O)-, cikloalkenil-S(O)-, arilS(O)-, heteroaril-S(O)-, heterocikloalkil-S(O)- ili alkil-S(O)-, pri čemu su R<13>i R<14>svaki nezavisno izabrani iz vodonika, hidroksila, alkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, sulfonila, sulfinila, cikloalkenila, acila ili cikloalkila. Pri čemu su grupe kao što su vodonik, hidroksi, alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, sulfonil, sulfinil, cikloalkenil, acil i cikloalkil definisane ovde.

[0195] Termin „aciloksi“ ovde se odnosi na -O-C(O)-alkil, -O-C(O)-cikloalkil, -O-C(O)-cikloalkenil, -O-C(O)-aril, -O-C(O)-heteroaril i -O-C(O)-heterocikloalkil, pri čemu su grupe kao što su alkil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterocikloalkil definisane ovde.

[0196] Termin „estarska grupa“ ovde se odnosi na alkil-O-C(O)-, cikloalkil-O-C(O)-, cikloalkenil-O-C(O)-, heterocikloalkil-O-C(O)-, aril-O-C(O)- i heteroaril-O-C(O)-, pri čemu su grupe kao što su alkil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril i heteroaril definisane ovde.

[0197] Termin „opciono“ ili „opciono“ znači da se kasnije opisani događaj ili okolnost mogu, ali ne nužno, dogoditi, i ovaj opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dešava i ne dešava.

[0198] Termin „opciono supstituisano sa...“ znači da je struktura nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više supstituenata opisanih u ovom pronalasku. Termin „supstitucija“ ovde zna či jednostruku ili višestruku supstituciju bilo koje grupe određenim supstituentom u meri u kojoj je takva jednostruka ili višestruka supstitucija (uključujuć i višestruke supstitucije u istom delu) hemijski dozvoljena, pri čemu svaki supstituent može biti lociran na bilo kojoj dostupnoj poziciji na grupi i može biti vezan preko bilo kojeg dostupnog atoma na supstituentu. „Bilo koja dostupna pozicija“ odnosi se na bilo koju poziciju na grupi, koja se hemijski može dobiti metodima poznatim u struci ili kako je ovde navedeno i ne stvara molekule koji su preterano nestabilni. Kada postoje dva ili vi še supstituenata na bilo kojoj grupi, svaki supstituent je definisan nezavisno od bilo kojeg drugog supstituenta i stoga može biti isti ili različit.

[0199] U različitim delovima specifikacije, supstituenti jedinjenja ovog pronalaska su opisani u obliku grupa ili opsega. Ovo konkretno znači da ovaj pronalazak obuhvata svakog od članova takvih grupa ili opsega ili podgrupa svakog od članova. Termin „C<1-6>alkil“ konkretno znači da su metil, etil, C<3>alkil, C<4>alkil, C<5>alkil i C<6>alkil opisani odvojeno.

[0200] Termin „jedinjenja ovog pronalaska“ ovde se odnosi na jedinjenja formule (III), tautomere i bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0201] Termin „solvat“ označava jedinjenje ili njegovu so kombinovanu sa stehiometrijskim i nestehiometrijskim rastvaračem, kao što je hidrat, etilat, metilat, acetonat ili slično. Jedinjenje takođe može biti prisutno u jednom ili više kristalnih stanja, tj. kao kokristal, polimorf, ili može biti prisutno kao amorfna čvrsta supstanca. Svi takvi oblici su obuhvać eni patentnim zahtevima.

[0202] Termin „farmaceutski prihvatljiv“ znači da supstanca ili kompozicija moraju biti hemijski i/ili toksikološki kompatibilni sa drugim sastojcima koji čine formulaciju i/ili sisarom koji se njome leči.

[0203] Termin „stereoizomer“ ovde se odnosi na jedinjenja sa različitim hiralnim svojstvima koja imaju jedan ili više stereocentara, uključujuć i enantiomere i dijastereomere.

[0204] Termin „tautomer“ ovde se odnosi na strukturne izomere sa različitim energijama koji mogu da pređu niskoenergetsku barijeru i tako se pretvore jedni u druge. Jedan primer su protonski tautomeri, uključujuć i tautomere koji se međusobno pretvaraju prenosom protona, kao što su enol-keto tautomeri i imin-enaminski tautomeri, ili tautomerni oblik heteroaril grupe koja sadr ži atom prstena vezan za prsten-NH-deo i prsten=N-deo, kao što su pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol i tetrazol. Valentni tautomeri uključuju one u kojima se neki vezujuć i elektroni rekombinuju da bi se međusobno pretvorili.

[0205] Termin „prolek“ ovde se odnosi na bilo koji derivat jedinjenja ovog pronalaska koji, kada se primeni na subjekta, direktno ili indirektno obezbeđuje jedinjenje ovog pronalaska, aktivni metabolit ili njegov ostatak. Posebno su poželjni oni derivati ili prolekovi koji poveć avaju biodostupnost, metaboli čku stabilnost i ciljanje tkiva jedinjenja ovog pronalaska.

[0206] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u obliku soli, kao što su „farmaceutski prihvatljive soli“ izvedene iz neorganskih ili organskih kiselina. To uključuje, ali nije ograničeno na, sledeć e supstance: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, besilat, etan sulfonat, disulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, ciklopentan propionat, lauril sulfat, etansulfonat, glukoheptonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, etansulfonat, hidrohlorid, 2-naftalen sulfonat, oksalat, pektat, sulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, trimetilacetat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, p-

[0209] 1

[0210] toluensulfonat i dekanoat. Pored toga, bazne grupe koje sadrže azot mogu se kvaternizovati sledeć im reagensima da bi se formirale kvaternarne amonijum soli: kao što su niži alkil halidi, uključujuć i hlorid, bromid i jodid metil, etil, propil i butil grupa; kao što su dialkilsulfati, uključujuć i dimetilsulfat, dietilsulfat, dibutilsulfat i dipentilsulfat; kao što su dugolančani halidi, uključujuć i hlorid, bromid i jodid decila, laurila, miristila i stearila; kao što su aralkil halidi, kao što su benzil i fenetil bromid i slično.

[0211] Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima opisanim napred po strukturi, ali u kojima je jedan ili vi še atoma zamenjeno atomom koji ima isti broj protona, ali različit broj neutrona. Primeri izotopa koji se ugrađuju u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S,<18>F,<36>Cl i<131>I, itd.

[0212] Određena izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, kao što su ona obeležena sa<3>H ili<14>C, mogu se koristiti u testovima distribucije lekova u tkivu, i stoga su ovi izotopi<3>H ili<14>C posebno poželjni zbog njihove lakoć e pripreme i detekcije. Pored toga, određena jedinjenja ovog pronalaska zamenjena težim izotopima kao što je<2>H imaju određene terapeutske prednosti zbog bolje metaboličke stabilnosti, kao što su pove ć ano vreme poluraspada in vivo i niže doze itd, stoga je<2>H takođe poželjan u nekim slučajevima.

[0214] DETALJAN OPIS

[0216] Sledeć i primeri se koriste za dalju ilustraciju ovog pronalaska, ali ovaj pronalazak nije ograni čen na to, sve dok spadaju u obim patentnih zahteva. Kroz celu ovu prijavu, ovde se navode razli čiti primeri jedinjenja i metoda ovog pronalaska. Različiti opisani primeri imaju za cilj da pruže niz ilustrativnih primera i ne treba ih tumačiti kao opis alternativa. Istovremeno, treba napomenuti da su primeri (uključujuć i različite metode i parametre) o kojima se ovde govori samo namenjeni da ilustruju pronalazak i ne ograničavaju obim zaštite pronalaska ni na koji način. Radi opisa ovog pronalaska, u nastavku su navedeni specifični primeri. Međutim, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na ove primere i da su sledeć i primeri samo namenjeni da obezbede metod primene ovog pronalaska i ne ograničavaju obim ovog pronalaska ni na koji način, sve dok spadaju u obim patentnih zahteva. Svi primeri koji ne spadaju u obim patentnih zahteva dati su kao referentni primeri.

[0217] Metod pripreme jedinjenja opisanih ovde, njihovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, obuhvata sledeć e korake, Šema 1:

[0220]

[0223] SM1-1 i SM2-1 reaguju pod određenim hemijskim reakcionim uslovima da bi se pripremilo jedinjenje opšte formule (V), gde je svaki supstituent definisan kao što je prethodno definisano;

[0226] 1

[0227]

[0230] SM1-2 i SM2-2 reaguju pod određenim hemijskim reakcionim uslovima da bi se pripremilo jedinjenje op šte formule (V), pri čemu je svaki supstituent definisan kao napred;

[0231] Jedinjenja koja opisuje ovaj pronalazak mogu se pripremiti standardnim sinteti čkim metodama dobro poznatim u struci, a ova specifikacija opisuje opšte metode za pripremu jedinjenja ovog pronalaska. Polazni materijali su obično komercijalno dostupni, na primer, kupljeni od kompanija kao što su Alfa Aesar<®>, Sigma-Aldrich<®>, TCI, J&K<®>, Shaoyuan Chemical, Energy Chemical, itd., ili pripremljeni metodama dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.

[0232] Jedinjenja ovog pronalaska i odgovarajuć i metodi pripreme su dalje obja šnjeni i navedeni u nastavku pomoć u primera i priprema. Treba razumeti da iako su tipični ili poželjni reakcioni uslovi (kao što su temperatura reakcije, vreme, molarni odnos reaktanata, reakcioni rastvara č i pritisak, itd.) dati u specifičnim primerima, stručnjaci u ovoj oblasti mogu koristiti i druge reakcione uslove. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju u zavisnosti od određenog reakcionog supstrata ili korišć enog rastvarača, ali takve uslove može odrediti stručnjak u ovoj oblasti putem rutinske optimizacije.

[0233] Strukture jedinjenja u sledeć im primerima okarakterisane su nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR) i/ili masenom spektrometrijom (MS). Korišć en je NMR spektrometar, jedinjenje je rastvoreno u odgovarajuć im deuterovanim reagensima i analizirano pomo ć u<1>H-NMR na sobnoj temperaturi sa TMS kao internim standardom. NMR hemijski pomaci (δ) su mereni u ppm i korišć ene su slede ć e skra ć enice: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; brs, široki singlet. MS je određen masenim spektrometrom (ESI).

[0234] Polazni materijali reakcije, intermedijeri i jedinjenja iz primera mogu se razdvojiti i pre čistiti konvencionalnim tehnikama kao što su taloženje, filtracija, kristalizacija, isparavanje, destilacija i hromatografija (kao što su kolonska hromatografija, TLC odvajanje i prečišć avanje, itd.) i slično.

[0235] Za TLC je korišć ena ploča od silika gela za tankoslojnu hromatografiju HSGF254 (0,2 ± 0,03 mm), a za TLC odvajanje i prečišć avanje koriš ć ena je ploča od debelog preparata HSGF254 za tankoslojnu hromatografiju (0,9 ~ 1 mm). Silika gel veličine 300-400 mesh je korišć en kao nosač za kolonsku hromatografiju.

[0236] Komercijalni rastvarači i reagensi korišć eni u testu, osim ako nije drugačije naznačeno, mogu se koristiti direktno bez daljeg prečišć avanja ili tretmana nakon kupovine. Kada se pozivamo na druge primere ili sintetičke metode, reakcioni uslovi (temperatura reakcije, reakcioni rastvara č, molarni odnos reaktanata i/ili trajanje reakcije) mogu biti različiti. Generalno, napredak reakcije se može pratiti TLC-om, a može se odabrati odgovarajuć e vreme za prekid reakcije i sprovođenje naknadne obrade u skladu sa tim. Uslovi prečišć avanja jedinjenja takođe mogu varirati, generalno, odgovaraju ć i eluent za kolonsku hromatografiju se bira prema R<f>vrednosti TLC-a, ili se odgovarajuć a jedinjenja odvajaju i pre čiš ć avaju preparativnom TLC-om.

[0239] 1

[0240] Priprema međuproizvoda

[0241] Međuproizvod: 4-(4-(2-metil-5-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il) benzil)fenil)buterna kiselina

[0242]

[0245]

[0248] 5-Bromo-N-metoksi-N,2-dimetilbenzamid

[0249] 5-Bromo-2-metilbenzoeva kiselina (24,0 g) i dihlorometan (600 ml) su dodati u reakcionu posudu od 1 litra, i dimetil sulfoksid (16,2 ml), N,N-dimetilformamid (3,6 ml) su dodati kap po kap, sme ša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 3 sata nakon dodavanja kap po kap. Reakcioni rastvor je koncentrovan do suvog dihlormetana (190 ml), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (31,0 g) su dodati redom, temperatura je ohlađena na 0°C u ledenom kupatilu, trietilamin (46,5 ml) je dodavan kap po kap. Nakon dodavanja, rastvor je vrać en na sobnu temperaturu i me šan 15 sati. Reakcioni rastvor je sipan u 1M razblaženu hlorovodoničnu kiselinu, izvršeno je razdvajanje tečnosti, vodena faza je dva puta ekstrahovana dihlorometanom, organske faze su spojene, isprano je zasić enim rastvorom soli, osu šeno na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirano i koncentrovano pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je pre čišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 23,1 g bezbojne tečnosti.

[0250] (5-Bromo-2-metilfenil)(4-hlorfenil)metanon

[0251] Proizvod iz prethodnog koraka (18,7 g) i tetrahidrofuran (150 ml) su dodati u reakcionu posudu od 500 ml, ohlađeni na 0°C, 4-hlorfenilmagnezijum bromid (1M u Et<2>O) je dodat kap po kap, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata nakon dodavanja kap po kap. Reakcioni rastvor je sipan u zasić eni vodeni rastvor amonijum hlorida, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane pod smanjenim pritiskom i prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 18,0 g bele čvrste supstance.

[0252] <1>H NMR (400MHz, CDCl<3>): δ 7,76 (m, 2H), 7,54 (dd, J=2,1, 8,2Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (d, J=2,1Hz, 1H),

[0255] 1

[0256] 7,20 (d, J=8,2Hz, 1H), 2,27 (s, 3H).

[0258] 4-Bromo-2-(4-hlorobenzil)-1-toluen

[0260] (5-Bromo-2-metilfenil)(4-hlorofenil)metanon (23,0 g), acetonitril (230 ml) i trietilsilan (52,9 ml, 331,2 mmol) su dodati u reakcionu posudu od 500 ml, ohlađeni na 0 °C, bor trifluorid etar (54,6 ml) je polako, kap po kap dodat, mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 30 minuta nakon dodavanja, a zatim je smeša zagrejana na 65 °C i mešana 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, i zasić eni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je polako dodat dok se nisu prestali stvarati mehuri ć i, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osu šene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom, i prečišć ene kolonskom hromatografijom (eluiranje petroleum etrom) da bi se dobilo 18,5 g bele čvrste supstance.

[0262] (3-(4-Hlorobenzil)-4-metilfenil)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3] dioksol-5-il)metanon

[0264] (3aS,5R,6S,6aS)-6-Hidroksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-5-il)(morfolinil)metanon (14,3 g) i tetrahidrofuran (150 ml) su dodati u reakcionu posudu od 500 ml, ohlađenu na 0°C, kap po kap je dodat terc-butilmagnezijum hlorid (1M u THF, 57,5 ml, 57,5 mmol), nakon dodavanja, sme ša je nastavljena da se meša 30 minuta.

[0265] 4-Bromo-2-(4-hlorobenzil)-1-toluen (18,5 g) i tetrahidrofuran (180 ml) su dodati u reakcionu posudu od 1 litra pod zaštitom azota, ohlađeni na -78°C, n-butillitijum (1,6 M u heksanu) je polako dodavan kap po kap i mešano 10 minuta. Zatim je dodat novopripremljeni Grignardov reakcioni rastvor i nakon dodavanja, smeša je vrać ena na sobnu temperaturu i nastavljeno je mešanje 1 sat. Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je sipan u zasić eni vodeni rastvor amonijum hlorida, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane pod smanjenim pritiskom i prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 14,2 g bele čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz,CDCl<3>): δ 7,90-7,88 (dd, J=1,8,7,9Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,6Hz, 1H), 7,32-7,30 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,28-7,26 (m,2H), 7,08-7,06 (d, J=8,4Hz,2H), 6,10 (d, J=3,6Hz, 1H), 5,31 (d, J=2,7Hz, 1H), 4,61 (d, J=3,6Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,02 (s,2H), 3,09 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

[0267] (3aS,5S,6R,6aS)-5-((s)-(3-(4-hlorobenzil)-4-metilfenil)(hidroksi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d]

[0268] [1,3]dioksol-6-ol

[0270] (3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-5-il)(morfolinil)metanon (14,2 g), cerijum hlorid heptahidrat (15,7 g) i metanol (280 ml) su dodati u reakcionu posudu od 500 ml, ohlađenu na 0°C u ledenom kupatilu, i rastvor (16 ml) natrijum borohidrida (1,6 g) u 1M vodenom rastvoru natrijum hidroksida je polako dodavan kap po kap. Nakon dodavanja, sme ša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 1 sat. Reakcioni rastvor je sipan u zasić eni vodeni rastvor amonijum hlorida, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osu šene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila 13,0 g bledo žuta čvrsta supstanca, koja je direktno koriš ć ena u slede ć oj reakciji.

[0272] (3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-hlorobenzil)-4-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrail tetraacetat

[0273] (3aS,5S,6R,6aS)-5-((s)-(3-(4-hlorobenzil)-4-metilfenil)(hidroksi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro [2,3-d][1,3]dioksol-6-ol (13,0 g), glacijalna sirć etna kiselina (65 ml) i voda (65 ml) su dodati u reakcionu posudu od 500 ml, zagrejani na 110°C i mešani 4 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan do suvog, azeotropski destilovan sa toluenom tri puta, ostatak je rastvoren u 130 ml acetonitrila, dodat je trietilamin (44,5 ml) i rastvor (65 ml) anhidrida sirć etne kiseline (30,1 ml) u acetonitrilu je polako dodavan kap po kap na 35°C pod zaštitom azota. Nakon dodavanja, smeša je prirodno ohlađeno do sobne temperature i mešana 15 sati. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, dodata je voda i izvršeno je razdvajanje tečnosti. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom tri puta. Organske faze su spojene, isprane jednom razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom, prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 14,6 g žute čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz,CDCl<3>): δ 7,26–7,23 (m,2H), 7,19–7,14 (m,2H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,5Hz,2H), 5,88 (d, J=8,2Hz, 1H), 5,37 (t, J=9,5Hz, 1H), 5,28 (t, J=8,9Hz, 1H), 5,20 (t, J=9,6Hz, 1H), 4,50 (d, J=9,9Hz, 1H), 3,98–3,90 (m,2H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s,3H),

[0276] 1

[0277] 2,08 (s,3H), 2,03 (s,3H), 1,78 (s,3H).

[0279] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hlorobenzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0280] (3S,4R,5S,6S)-6-(3-(4-hlorobenzil)-4-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrail tetraacetat (14,6 g), tiourea (4,2 g), 1,4-dioksan (150 ml), trimetilsilil trifluorometansulfonat (9,9 ml) su dodati u reakcionu posudu od 500 ml, zagrejani na 90°C i mešani 2 h. Nakon završetka reakcije, rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu od 15°C, redom su dodati jodometan (5,1 ml) i N,N-diizopropiletilamin (27,1 ml) i sme ša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Dodati su etil acetat i voda, prome šano je, a zatim je izvršeno razdvajanje tečnosti. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane jednom razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom, prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 11,4 g bledo žute čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz,CDCl<3>): δ 7,26–7,23 (m,2H), 7,18–7,14 (m,2H), 7,06 (s,1H), 7,03–7,00 (m,2H), 5,35 (t,J=9,4Hz, 1H), 5,23 (t,J=9,6Hz, 1H), 5,13 (t,J=9,7Hz, 1H), 4,53 (d,J=9,9Hz, 1H), 4,40 (d,J=9,8Hz, 1H), 3,99–3,88 (m,2H), 2,20 (s,3H), 2,19 (s,3H), 2,11 (s,3H), 2,03 (s,3H), 1,78 (s,3H).

[0282] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4-metoksi-4-oksobut-1-en-1-il)benzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0284] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-hlorobenzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat (1,0 g), metil 3-butenoat (1,0 ml), Pd<2>(dba)<3>(366 mg), tri-tert-butilfosfin tetrafluoroborat (232 mg), dicikloheksilmetilamin (1,2 ml) i N-metilpirolidon (10 ml) su dodati u mikrotalasnu reakcionu epruvetu od 25 ml, nakon zamene azotom, smeša je zagrejana na 160°C mikrotalasnom peć nicom i reagovala 1 sat. Ovaj postupak je ponovljen 10 puta i za ukupno 10 g sirovina. Reakcioni rastvori su spojeni i razblaženi etil acetatom, dodata je voda i izvršeno je tečno razdvajanje. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane jednom razbla ženom hlorovodoničnom kiselinom i zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom, prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 6,4 g bledo žute čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz,CDCl<3>): δ 7,30-7,28 (m,2H), 7,16-7,15 (m,2H), 7,04-7,02 (m,3H), 6,47 (d,J=15,9Hz,1H), 6,30-6,22 (m, 1H), 5,35 (t,J=9,4Hz, 1H), 5,23 (t,J=9,6Hz, 1H), 5,13 (t,J=9,7Hz, 1H), 4,53 (d,J=9,8Hz, 1H), 4,40 (d,J=9,9Hz, 1H), 4,01-[0082] 3,90 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,26 (dd, J=1,2, 7,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).

[0286] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-Metoksi-4-oksobutil)benzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0288] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-((E)-4-metoksi-4-oksobut-1-en-1-il)benzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat (6,8 g), metanol (60 ml), tetrahidrofuran (60 ml), 5 % paladijum na ugljeniku (1,4 g) su dodati u reakcionu posudu od 250 ml, zamena vodonika je izvr šena 3 puta, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcioni rastvor je filtriran diatomitom, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 5,6 g bledožute čvrste supstance.

[0290] 4-(4-(2-metil-5-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil) buterna kiselina

[0292] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-Metoksi-4-oksobutil)benzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat (5,6 g), metanol (30 ml), tetrahidrofuran (15 ml) i voda (30 ml) su dodati u reakcionu posudu od 250 ml, zatim je polako dodat litijum hidroksid monohidrat (4,0 g), i nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakcioni rastvor je razblažen vodom, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organska faza je odbačena, pH vodene faze je podešen na 1 razblaženom hlorovodoničnom kiselinom, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli i osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2,8 g bele čvrste supstance.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 512,04 (s, 1H), 7,11-7,04 (m, 7H), 5,22 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,13 (brs, 1H), 4,88 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,29-3,15 (m, 3H), 2,53 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,20 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,80-1,72 (kvin, J=7,7 Hz, 2H). MS: m/z 445,2, [M-H]-.

[0295] 2

[0296] Međuproizvod: 3-((4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil)benzil)oksi)propionska kiselina

[0298]

[0301]

[0304] (3-Hloro-4-metilfenil)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-5-il) metanon

[0306] (3aS,5R,6S,6aS)-6-Hidroksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-5-il)(morfolinil)metanon (5,0 g), tetrahidrofuran (50 ml) su dodati u reakcionu posudu od 250 ml, pod za štitom azota, ohlađenu na 0°C, dodat je terc-butilmagnezijum hlorid (1M u THF, 20,1 ml) i mešano 30 minuta.

[0307] 2-hloro-4-jodotoluen (5,5 g), tetrahidrofuran (50 ml) su dodati u reakcionu posudu od 500 ml, pod zaštitom azota, ohlađenu na -78°C, n-butillitijum (1,6 M u heksanu, 14,9 ml) je polako dodat i mešano 10 minuta nakon dodavanja. Novopripremljeni Grignardov reakcioni rastvor je dodat, a nakon dodavanja, smeša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 1 sat. Reakcioni rastvor je sipan u zasi ć eni vodeni rastvor amonijum hlorida, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane pod smanjenim pritiskom i prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 4,0 g bele čvrste supstance.

[0309] (3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(3-hloro-4-metilfenil)(hidroksi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3] dioksol-6-ol

[0311] [0088] (3-hloro-4-metilfenil)(3aS,5R,6S,6aS)-6-hidroksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioksol-5-il) metanon (3,0 g), cerijum hlorid heptahidrat (4,3 g) i metanol (60 ml) su dodati u reakcionu posudu od 250 ml, ohlađenu na 0°C u ledenom kupatilu, a zatim je polako, kap po kap, dodat natrijum borohidrid (0,4 g) u 1M vodenom rastvoru natrijum hidroksida (5 ml). Nakon dodavanja, sme ša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 1 sat. Reakcioni rastvor je sipan u zasić eni vodeni rastvor amonijum hlorida, ekstrahovan tri puta etil acetatom, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane, da bi se dobilo 3,0 g bledo žute čvrste supstance.

[0313] (2R,3S,4R,5S,6S)-6-(3-Hloro-4-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrail tetraacetat

[0315] (3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(3-hloro-4-metilfenil)(hidroksi)metil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[2,3-d] [1,3]dioksol-6-ol (3,0 g), glacijalna sirć etna kiselina (15 ml) i voda (15 ml) su dodati u reakcionu posudu od 150 ml, zagrejani na 110°C i mešani 4 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan do suvog, azeotropski destilovan sa toluenom tri puta, ostatak je rastvoren u 30 ml acetonitrila, dodat je trietilamin (13,3 ml) i rastvor (18 ml) sirć etnog anhidrida (9,0 ml) u acetonitrilu je polako, kap po kap dodavan na 35°C. Nakon dodavanja, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana 15 sati. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, dodata je voda i izvršeno je tečno odvajanje. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom tri puta. Organske faze su spojene, isprane jednom razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i jednom zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 4,6 g smeđe uljaste supstance, koja se direktno dodaje u slede ć u reakciju.

[0317] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-Hloro-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0318] (2R,3S,4R,5S,6S)-6-(3-hloro-4-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrail tetraacetat (4,6 g (teorijska količina)), tiourea (1,5 g), 1,4-dioksan (40 ml), trimetilsilil trifluorometansulfonat (3,5 ml) su dodati u reakcionu posudu od 150 ml, zagrejani na 90°C i mešani 2 h. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, dodati su jodometan (1,8 ml) i N,N-diizopropiletilamin (9,5 ml) i sme ša je mešana 15 sati. U reakcioni rastvor su dodati etil acetat i voda, a zatim je izvr šeno razdvajanje tečnosti. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane jednom razbla ženom hlorovodoničnom kiselinom, jednom zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom, a zatim prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 2,4 g bledo žute čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,33 (d, J=1,6Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,17-7,14 (dd, J=1,6, 7,8Hz, 1H), 5,36 (t, J=9,4Hz, 1H), 5,23 (t, J=9,7Hz, 1H), 5,10 (t, J=9,7Hz, 1H), 4,55 (d, J=9,9Hz, 1H), 4,41 (d, J=9,9Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).MS:m/z 453,1,[M+Na]+.

[0320] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-6-(metiltio) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0322] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-hloro-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat (1,2 g), bis(pinakolato)diboron (1,4 g), kalijum acetat (0,8 g), paladijum acetat (0,05 g), 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil (0,1 g), 1,4-dioksan (10 ml) su dodati u mikrotalasnu peć nicu od 25 ml. Nakon zamene azota, smeša je zagrejana na 60°C mikrotalasnom peć nicom i mešana 18 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan, a zatim prečišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 1,1 g bledožute čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl<3>, 400MHz): δ 7,67 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,37 (dd,J=2.1,8.0Hz, 1H),7.17(d,J=7.9Hz, 1H),5.36 (t,J=9.4Hz,1H),5.24(t,J=9.6Hz, 1H),5.15(t,J=9.7Hz, 1H),4.54(d,J=9.9Hz,1H),4.46(d,J=9.9Hz, 1H), 2.52(s,3H),2.20(s,3H),2.12(s,3H),2.03(s,3H), 1.85(s,3H), 1.35(d,J=3.3Hz, 12H).MS:m/z 545.2,[M+Na]+ .

[0323] Etil 3-(4-formilbenzil)oksi)propionat

[0325] p-Hidroksimetilbenzaldehid (3,0 g) i tetrahidrofuran (30 ml) su dodati u reakcionu posudu od 150 ml, ohlađenu na 0°C u ledenom kupatilu, a rastvor etil 3-bromopropionata (14,1 ml) u tetrahidrofuranu (15 ml) je polako dodavan kap po kap, a smeša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 15 h nakon dodavanja. Reakcioni rastvor je sipan u zasić eni vodeni rastvor amonijum hlorida, ekstrahovan tri puta etil acetatom, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osu šene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 800 mg bezbojne tečnosti.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz): δ 10,03 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,82 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H).

[0327] Etil 3-(4-(hidroksimetil)benziloksi)propionat

[0329] [0093] Etil 3-(4-formilbenzil)oksi)propionat (800 mg) i metanol (16 ml) su dodati u reakcionu posudu od 50 ml, ohlađenu na 0°C u ledenom kupatilu, natrijum borohidrid (193 mg) je dodat u serijama. Nakon dodavanja, smeša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 2 sata. Reakcioni rastvor je sipan u 1N vodeni rastvor HCl, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane jednom zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane pod smanjenim pritiskom i prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 600 mg bezbojne tečnosti.

[0330] <1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz): δ 7,36-7,32 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,75 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,07 (brs, 1H), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H).

[0332] Etil 3-((4-(((metoksikarbonil)oksi)metil)benzil)oksi)propionat 5

[0334] Etil 3-(4-(hidroksimetil)benziloksi)propionat (600 mg), piridin (0,4 ml), dihlorometanol (6 ml) su dodati u reakcionu posudu od 50 ml, ohlađeni na 0°C u ledenom kupatilu, kap po kap je dodat rastvor (2 ml) metil hloroformata (0,5 ml) u dihlorometanu, a nakon dodavanja, sme ša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 3 sata. Reakcioni rastvor je sipan u 1N vodeni rastvor HCl, ekstrahovan tri puta etil acetatom, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osu šene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrovane, i prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 620 mg bezbojne tečnosti.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz): δ 7,41–7,34 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,18 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H).

[0336] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-etoksi-3-oksopropiloksi)metil)benzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat

[0338] 1,4-Bis(difenilfosfino)butan (72 mg), dimer alilpaladijum(II) hlorida (32 mg), toluen (4 ml), izopropanol (2 ml) su dodati u poiudu sa dvogrlić em od 25 ml, nakon zamene azota, sme ša je mešana na sobnoj temperaturi 20°C tokom 30 minuta.

[0339] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-6-(metiltio) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat (911 mg), etil 3-((4 (((metoksikarbonil) oksi)metil) benzil)oksi) propionat i izopropanol (8 ml) su dodati u mikrotalasnu reakcionu epruvetu od 25 ml, napred navedeni katalizator je dodat nakon zamene azota, a reakcija je zagrejana u mikrotalasnoj pe ć nici na 80 °C tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečiš ć en kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 540 mg uljaste supstance.<1>H NMR (CDCl<3>, 400MHz): δ 7,23 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,18–7,13 (m, 2H), 7,07–7,05 (m, 3H), 5,34 (t, J=9,4Hz, 1H), 5,22 (t, J=9,6Hz, 1H), 5,13 (t, J=9,7Hz, 1H), 4,53 (d, J=9,9Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 (d, J= 9,8Hz, 1H), 4,15 (q, J=7,2Hz, 2H), 4,00–3,92 (m, 2H), 3,75 (t, J=6,4Hz, 2H), 2,61 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,27 (t, J=6,4 Hz, 3H).

[0341] 3-((4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil)benzil) oksi)propionska kiselina

[0343] (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(3-etoksi-3-oksopropiloksi)metil)benzil)-4-metilfenil)-6-(metiltio) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetat (540 mg), metanol (3 ml), tetrahidrofuran (1,5 ml), voda (3 ml), litijum hidroksid monohidrat (368 mg) su dodati u reakcionu posudu od 25 ml, mešani na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakcioni rastvor je razblažen vodom, ekstrahovan etil acetatom tri puta, organska faza je odbačena, pH vrednost vodene faze je podešena na 1 razblaženom hlorovodoničnom kiselinom, ekstrahovana etil acetatom tri puta, organske faze su spojene, isprane jednom zasi ć enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu i filtrirane, filtrat je koncentrovan do suva da bi se dobilo 300 mg bezbojne pene.

[0344] <1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ12,19 (brs, 1H), 7,22 (d,J=8,1Hz, 2H), 7,13-7,11 (m,SH), 5,22 (brs, 1H), 4,89 (brs, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,33 (d,J=9,4Hz, 1H), 4,05 (d,J=9,1Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,61 (t,J=6,3Hz, 2H), 3,51-3,45 (m,1H), 3,30-3,17 (m,3H), 2,48 (t,J=6,3Hz, 2H), 2,18 (s,3H), 2,04 (s, 3H).

[0345] <13>C NMR (DMSO-d<6>, 100MHz): δ 173,2, 140,0, 138,7, 137,9, 136,3, 135,8, 130,1, 129,7, 128,9, 128,1, 126,0, 85,8, 81,8, 78,6, 74,8, 72,7, 72,2, 66,0, 38,9, 35,2, 19,5, 11,5. MS: m/z 485,2,[M+Na]+.

[0346] Međuproizvod: N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)et-1,2-diamin

[0348]

[0351] 2

[0352]

[0355] 2-(Boc-amino)etil bromid

[0357] Tetrahidrofuran (4 ml), voda (4 ml), bromoetilamin-bromovodonična kiselina (2,05 g) su redom dodati u reakcionu posudu od 25 ml, ohlađenu na 10°C, a zatim su dodati natrijum-bikarbonat (2,1 g), 4-dimetilaminopiridin (61 mg), di-terc-butil-dikarbonat (2,05 g) i me šano na 10°C tokom 8 sati nakon dodavanja. Reakcioni rastvor je filtriran, filtrat je podvrgnut te čnoj separaciji, vodena faza je dva puta ekstrahovana dihlorometanom, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osušene bezvodnim natrijum-sulfatom i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2,0 g bledožute tečnosti.

[0359] N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)et-1,2-diamin

[0361] N-metilpropargilamin (0,68 g), tetrahidrofuran (20 ml), voda (20 ml), kalijum karbonat (2,46 g, 17,8 mmol) i rastvor (5 ml) 2-(Boc-amino)etil bromida (2,0 g) u tetrahidrofuranu su sukcesivno dodati u reakcionu posudu od 100 ml i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata nakon dodavanja. Reakcioni rastvor je ekstrahovan etil acetatom tri puta, ispran zasić enim rastvorom soli, osu šen na bezvodnom natrijum sulfatu, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 1,72 g bledo žute uljaste supstance. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (10 ml), koncentrovana hlorovodoni čna kiselina (5 ml) je polako dodata kap po kap, mešano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakcioni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, rastvoren u 10 ml acetonitrila, dodat je kalijum karbonat (3,35 g, 24,3 mmol) i mešano na 35°C tokom 3 sata, ohlađeno na sobnu temperaturu, filtrirano diatomitom, isprano acetonitrilom, a filtrat je koncentrovan do suva da bi se dobilo 0,67 g bledo žute tečnosti. MS: m/z 112,9, [M+H]+.

[0363] Međuproizvod: 2-amino-2-metil-N-(2-(metil(prop-2-in-1-il)amino)etil)propionamid

[0365]

[0368]

[0371] 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropionska kiselina (894 mg) i dihlorometan (25 ml) su redom dodati u reakcionu posudu od 50 ml, ohlađeni na 0°C u ledenom kupatilu, polako je dodat CDI (713 mg). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Dodat je N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)et-1,2-diamin (450 mg), i nakon dodavanja, smeša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 3 sata. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, dodata je voda i izvršeno je razdvajanje tečnosti, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu i koncentrovane do suve pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,04 g bledo žute tečnosti. Proizvod je rastvoren u acetonitrilu (5 ml), koncentrovana hlorovodonična kiselina (2 ml) je polako dodana kap po kap, mešano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakcioni rastvor je koncentrovan do suvog, dodat je acetonitril (10 ml) da bi se rastvorio, dodat je kalijum karbonat (1,93 g), mešano na 35°C tokom 3 sata, ohlađeno na sobnu temperaturu, filtrirano diatomitom, isprano acetonitrilom, a filtrat je koncentrovan pod sni ženim pritiskom da bi se dobilo 550 mg bledo žute tečnosti. MS:m/z 198,2,[M+H]+.

[0372] Međuproizvod: 2-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metilpropionska kiselina

[0374]

[0377]

[0380] 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropionska kiselina (2,03 g) i dihlorometan (25 ml) su redom dodati u reakcionu posudu od 50 ml, ohlađeni na 0°C u ledenom kupatilu, polako je dodat CDI (1,62 g). Nakon dodavanja, smeša 50 je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Dodat je N,N-dimetiletilendiamin (970 mg), i nakon dodavanja, smeša je vrać ena na sobnu temperaturu i mešana 3 sata. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, dodata je voda i izvršeno je razdvajanje tečnosti, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osu šene na bezvodnom natrijum sulfatu i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,96 g bledo žute tečnosti. Proizvod je rastvoren u acetonitrilu 55 (10 ml), koncentrovana hlorovodoni čna kiselina (4 ml) je polako dodana kap po kap, mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakcioni rastvor je koncentrovan do suvog, dodat je acetonitril (10 ml) da bi se rastvorio, dodat je kalijum karbonat (4,14 g, 30 mmol), mešano je na 35°C tokom 3 sata, ohlađeno na sobnu temperaturu, filtrirano diatomitom, isprano acetonitrilom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 930 mg bledo žute tečnosti. MS:m/z 174,2,[M+H]+.

[0382] Međuproizvod: 2-amino-2-metil-N-(2-(metil(2-(metil(prop-2-in-1-il)amino)-2-oksoetil)amino) etil) propionamid

[0384]

[0387]

[0390] Etil N-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-N-metilglicin

[0392] Terc-butil 2-(metilamino)etilkarbamat (8,7 g), acetonitril (100 ml), kalijum karbonat (10,4 g) i etil bromoacetat (9,2 g) su redom dodati u reakcionu posudu od 100 ml, zagrejani na 35 °C i me šani 10 sati. Reakcioni rastvor je filtriran, filtrat je koncentrovan pod sni ženim pritiskom i prečišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 9,89 g bledo žute uljaste supstance.

[0395] 2

[0396] 2-((2-aminoetil)(metil)amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)acetamid

[0398] Etil N-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-N-metilglicin (5,5 g), tetrahidrofuran (25 ml), litijum hidroksid monohidrat (0,98 g) i voda (2 ml) su redom dodati u reakcionu posudu od 50 ml i me šani na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sni ženim pritiskom, koncentrovani ostatak je rastvoren u dihlorometanu (25 ml). Redom su dodati HATU (9,62 g), DIPEA (5,57 g) i N-metilpropargilamin (1,75 g), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, dodata je voda i izvršeno je razdvajanje tečnosti. Organska faza je jednom isprana zasić enim rastvorom soli, osušena na bezvodnom natrijum sulfatu, koncentrovana pod smanjenim pritiskom i prečišć ena kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 3,2 g bledo žute uljaste supstance. Proizvod je rastvoren u acetonitrilu (15 ml), a koncentrovana hlorovodoni čna kiselina (5 ml) je polako dodavana kap po kap, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan, dodat je acetonitril (15 ml) da bi se rastvorilo, dodat je kalijum karbonat (6,24 g) i sme ša je mešana na 35°C tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, filtriran diatomitom, ispran acetonitrilom, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 1,67 g bledo žute tečnosti.

[0400] 2-amino-2-metil-N-(2-(metil(2-(metil(prop-2-in-1-il)amino)-2-oksoetil)amino)etil)propionamid

[0401] 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropionska kiselina (2,03 g) i dihlorometana (25 ml) su redom dodati u reakcionu posudu od 50 ml, ohlađenu na 0°C u ledenom kupatilu, polako je dodat CDI (1,62 g). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Dodat je 2-((2-aminoetil) (metil)amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)acetamid (1,67 g), vrać en na sobnu temperaturu i me šan 3 sata nakon dodavanja. Dihlorometan je dodat u reakcionu posudu radi razbla živanja, dodata je voda i izvršeno je razdvajanje tečnosti. Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, koncentrovane do suve pod sniženim pritiskom i prečišć ene kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 2,1 g bledo žute uljaste supstance. Proizvod je rastvoren u acetonitrilu (10 ml), a koncentrovana hlorovodoni čna kiselina (4 ml) je polako dokapana, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan do suva, dodat je acetonitril (10 ml) da bi se rastvorilo, dodat je kalijum karbonat (3,15 g, 22,8 mmol) i smeša je mešana na 35°C tokom 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, filtriran diatomitom, ispran acetonitrilom, i filtrat je koncentrovan do suvog pod sni ženim pritiskom da bi se dobilo 1,24 g bledo žute uljaste supstance. MS:m/z 269,2,[M+H]+.

[0403] Priprema jedinjenja

[0405] Primer 1 (nije deo patentnih zahteva)

[0407]

[0410]

[0414] 2

[0415] 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil) fenil)buterna kiselina (100 mg), N-(2-aminoetil)pirolidin (51 mg), tetrahidrofuran (3 ml), N,N-diizopropil etilamin (85 mg, 0,66 mmol) i 2-(7-benzotriazol oksid)-N,N,N’,N’-tetrametilurea heksafluorofosfat (110 mg) su dodati u posudu sa jednim grlom od 50 ml i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon završetka reakcije, dodat je zasić eni vodeni rastvor amonijum hlorida radi razbla ženja, ekstrahovana etil acetatom, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane i prečišć ene hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo 20 mg bele čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz,CD<3>OD<3>):δ=7,24-7,01(m,7H),4,41(d, J=9,4Hz, 1H),4,15(d,J=9,2Hz, 1H),3,97(s,2H),3,51-3,40(m,8H),3,29(t,J=6,0Hz,2H),2,62(t,J=7,5Hz,2H),2,31-2,24(m,2H),2,23(s,3H), 2,16(s,3H),2,12-2,05(m,3H),2,04(s,2H),1,96-1,91(m,2H).MS:m/z 543,3,[M+H]+.

[0417] Primer 2 (nije deo patentnih zahteva)

[0419]

[0422]

[0425] 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil) fenil)buterna kiselina (100 mg), 4-metil-1-piperazinetilamin (64 mg), tetrahidrofuran (3 ml), N,N-diizopropil etilamin (85 mg) i 2-(7-benzotriazol oksid)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (110 mg) su dodati u posudu sa jednim grlom od 50 ml i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata nakon dodavanja. Nakon završetka reakcije, dodat je zasić eni vodeni rastvor amonijum hlorida radi razbla ženja, ekstrahovano etil acetatom, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osu šene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane i pre čišć ene hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo 56 mg bele čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz,CD<3>OD<3>):δ=7,23-7,04(m,7H),4,42(d,J=9,5Hz, 1H),4,16(d,J=9,3Hz, 1H),3,97(s,2H),3,53-3,37(m,4H),3,37-3,29(m,5H),3,27-2,92(m,4H),2,80(s,3H),2,66-2,54(m,4H),2,27-2,18(m,5-5H),2,16(s,3H),1,97-1,85(m,2H).MS:m/z 572,3, [M+H]+.

[0427] Primer 3 (nije deo patentnih zahteva)

[0429]

[0432] 2

[0433]

[0436] 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil) fenil)buterna kiselina (80 mg), 1-(2-aminoetil)piperazin (30 mg), tetrahidrofuran (3 ml), N,N-diizopropil etilamin (70 mg) i 2-(7-benzotriazol oksid)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (89 mg) su dodati u tikvicu sa jednim grlom od 50 ml i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata nakon dodavanja. Nakon završetka reakcije, dodat je zasić eni vodeni rastvor amonijum hlorida radi razbla ženja, ekstrahovane etil acetatom, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osu šene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane i prečišć ene hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo 16 mg bele čvrste supstance.

[0437] <1>HNMR (400MHz,CD<3>OD<3>):δ7, 22-7,05(m,7H),4,41(d,J=9,4Hz,1H),4,15(d,J=9,2Hz,1H),3,97(s,2H),3,53-3,38(m,5H),3,17(t,J=6,0Hz,2H),2,62(t,J=7,4Hz,2H),2,30-2,20(m,5H),2,16(s,3H),1,97-1,78(m,4H),1,74-1,57(m,2H),1,36-1,28(m,6H).MS:m/z 557,3,[M+H]+.

[0439] Primer 4 (nije deo patentnih zahteva)

[0441]

[0444]

[0448] 2

[0449] 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil)buterna kiselina (80 mg), N<1>-benzil-N<1>-metiletan-1,2-diamin (30 mg), tetrahidrofuran (3 ml), N,N-diizopropil etilamin (70 mg) i 2-(7-benzotriazol oksid)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (89 mg) su dodati u posudu sa jednim grlom od 50 ml i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata nakon dodavanja. Nakon završetka reakcije, dodat je 5 % zasić enog vodenog rastvora amonijum hlorida radi razblaženja, ekstrahovano etil acetatom, organske faze su spojene, jednom isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane i pre čišć ene hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo 50 mg bele čvrste supstance.

[0450] <1>H NMR (400MHz,CD3OD):δ= 7,39-7,25 (m,5H),7,22-7,12(m,3H),7,11-7,03(m,4H),4,40(d,J=9,4Hz, 1H), 4,14 (d,J=9,1Hz, 1H),3,96(s,2H),3,67(s,2H),3,52-3,34(m,5H),2,67-2,53(m,4H),2,33(s,3H),2,24-2,16 (m,5H), 2,15 (s,3H),1,94-1,83(m,2-10H).MS:m/z593,3,[M+H]+.

[0452] Primer 5

[0454]

[0457]

[0460] 4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil) fenil) buterna kiselina (pripremljena metodom iz Reference Journal of Medicinal Chemistry 2017,60,710-721) (89 mg, 0.2 mmol), N,N-dimetilformamid (5 ml), N,N-diizopropiletilamin (52 mg, 0.4 mmol), N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)etan-1,2-diamin (Jedinjenje 1B) (25 mg, 0.22 mmol), 2-(7-benzotriazol oksid)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (84 mg, 0.22 mmol) su sukcesivno dodavani u reakcionu posudu koja je stavljena u reakcioni sud od 25 ml i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, ispran vodom, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, filtrat je koncentrovan do suvog i prečišć en kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 20:1) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (45 mg).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>): dppm 7,17–7,12 (m,2H), 7,09–7,02 (m,5H), 6,22–6,20 (t,J=4,9Hz, 1H), 4,36–4,34 (d,J=9,5Hz, 1H), 4,13–4,11 (d,J=9,4Hz, 1H), 3,96–3,88 (m,2H), 3,63–3,58 (t, J=8,8Hz, 1H), 3,51–3,44 (m,2H), 3,28–3,25 (m,4H), 2.62-2.58(t, J=7.2Hz,2H),2.54-2.51(t,J=5.8Hz,2H),2.26-2.22(m,7H),2.15(s,3H),2.14-2.10(t,J=7.8Hz,2H),1.97-1.88(m,2H).

[0461] <13>CNMR (100MHz,DMSO-d6): δppm 168.5, 134.8,134.4, 133.0, 132.2, 130.7, 125.7, 124.2, 124.1, 123.9, 120.8,80.9,77.2,73.2,72.9,69.9,69.0,67.3,49.4,40.9,36.5,34.1,31.8,30.9,30.0,22.3,14.8,7.0; MS[M+H] =541.3.

[0464] 2

[0465] Primer 6

[0466]

[0469]

[0472] Jedinjenje je dobijeno primenom slične šeme pripreme kao u Primeru 1, ESI-MS: 543,3 [M+H]+.

[0473] Specifični metod pripreme je bio sledeć i:

[0476]

[0479] 3-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil) feniloksi)propionska kiselina (91 mg), N,N-dimetilformamid (10 ml), N,N-diizopropiletilamin (55 mg), N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)etan-1,2-diamin (27 mg), 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (92 mg) su sukcesivno dodavani u reakcionu posudu od 50 ml i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata nakon dodavanja. Reakcioni rastvor je razbla žen dihlorometanom, ispran vodom, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, filtrat je koncentrovan do suvog i prečišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (53 mg).

[0480] Primer 7

[0481]

[0482]

[0485] Jedinjenje je dobijeno primenom slične šeme pripreme kao u Primeru 1.

[0486] Specifični metod pripreme je bio sledeć i:

[0489]

[0492] 3-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil) benzil)oksi)propionska kiselina (92 mg), N,N-dimetilformil (5 ml), N,N-diizopropiletilamin (52 mg), N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)et-1,2-diamin (25 mg), 2-(7-benzotriazol oksid)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (84 mg) su sukcesivno dodani u reakcionu posudu od 25 ml i mešani na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, ispran vodom, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, filtrat je koncentrovan do suvog i pre čišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobilo 45 mg bele čvrste supstance.<1>H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s, 1H),7.22-7.10(m,7H),5.22(s, 1H),5.13(s, 1H),4.88(s, 1H),4.40 (s,2H),4.33(d, J=9.0Hz, 1H),4.05(d,J=8.3Hz, 1H),3.94(s,2H),3.60(s,2H),3.51(s,1H),3.29-3.21(m,5H),2.39-2.34(m,4H),2.18(m,5H),2.04(s,3H).

[0493] <13>C NMR (100MHz,DMSO-d6): 8170.5,139.9, 138.7, 137.9, 136.4,135.8, 130.1,129.7,128.9, 128.1,126.0, 85.8,81.8,79.3,78.6,76.3,74.8,72.7,72.1,66.6,54,7,45.5,41.7,38.9,37.1,36.6,19.5,11.5.MS:m/z 557.2737, [M+H]+.

[0496] 1

[0497] Primer 8

[0499]

[0502]

[0505] Jedinjenje je dobijeno prema sličnoj šemi pripreme u kao Primeru 1, ESI-MS: 539,2[M+H]+.

[0506] Specifični metod pripreme je bio sledeć i:

[0509]

[0512] (E)-4-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil) fenil)vinilsirć etna kiselina (102 mg), N,N-dimetilformamid (10 ml), N,N-diizopropiletilamin (54 mg), N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)etan-1,2-diamin (29 mg), 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (95 mg) su sukcesivno dodavani u reakcionu posudu od 50 ml i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata nakon dodavanja. Reakcioni rastvor je razbla žen dihlorometanom, ispran vodom, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, filtrat je koncentrovan do suvog i prečišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (56 mg).

[0515] 2

[0516] Primer 9

[0517]

[0520]

[0523] Jedinjenje je dobijeno prema sličnoj šemi pripreme u kao Primeru 1, ESI-MS: 553,4[M+H]+.

[0524] Specifični metod pripreme je bio sledeć i:

[0527]

[0530] 3-(4-(2-Etinil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil) feniloksi)propionska kiselina (65 mg), N,N-dimetilformamid (8 ml), N,N-diizopropiletilamin (50 mg), N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)etan-1,2-diamin (20 mg), 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (82 mg) su sukcesivno dodavani u reakcionu posudu od 50 ml i mešani na sobnoj temperaturi 1,5 sat nakon dodavanja. Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom, ispran vodom, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, filtrat je koncentrovan do suvog i prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobila bela čvrsta supstanca (16 mg).

[0531] Primer 10

[0532] Jedinjenje je dobijeno prema sličnoj šemi pripreme u Primeru 1, ESI-MS: 555,6[M+H]+.

[0533]

[0536] Specifični metod pripreme je bio sledeć i:

[0539]

[0542] 5-(4-(2-metil-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(metiltio)tetrahidro-2H-piran-2-il)benzil)fenil) valerinska kiselina (49 mg), N,N-dimetilformamid (5 ml), N,N-diizopropiletilamin (25 mg), N<1>-metil-N<1>-(prop-2-in-1-il)etan-1,2-diamin (18 mg), 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (62 mg) su sukcesivno dodavani u reakcionu posudu od 25 ml i mešani na sobnoj temperaturi 2 sata nakon dodavanja. Reakcioni rastvor je razbla žen dihlorometanom, ispran vodom, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom tri puta, organske faze su spojene, isprane zasić enim rastvorom soli, osušene na bezvodnom natrijum sulfatu, filtrirane, filtrat je koncentrovan do suvog i prečišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (19 mg).

[0543] Uvođenje „alkinil“ funkcionalne grupe u neka jedinjenja ovog pronalaska ima dve prednosti: s jedne strane, „alkinil“ funkcionalna grupa može koristiti „klik hemiju“ za povezivanje bioluminiscentnih markera, što je korisno za precizno određivanje distribucije jedinjenja u telu. Na primer, „klik hemija“ se javlja između jedinjenja ovog pronalaska i „azidnih“ jedinjenja sa fluorescentnim hromoforima, pod katalizom bakarnih soli, da bi se generisala fluorescentna jedinjenja sa „triazolnom strukturom“. Jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu povezati sa drugim biološkim jedinjenjima sa biomarkerskim funkcijama da bi se formirale nove hemijske supstance koje se lako detektuju, što je od velikog značaja za potpuno proučavanje efikasnosti i bezbednosti takvih jedinjenja. S druge strane, „alkinil“ funkcionalna grupa se povezuje sa drugim farmakofornim grupama putem „klik hemije“, što je pogodno za pronalaženje kandidatskih jedinjenja sa boljim sveobuhvatnim svojstvima. Primeri su bili sledeć i:

[0546] 4

[0547] Eksplorativno istraživanje korišć enjem „klik hemije“:

[0548] (1) Priprema obeleženih jedinjenja sa luminescentnim svojstvima

[0549]

[0552]

[0555] Jedinjenje iz Primera 5, bakar sulfat i 7-hidroksi-3-azidokumarin (videti Journal of the American Chemical Society(2014),136(20),7205-7208; Chemistry-A European Journal(2011),17(12),3326-3331,S3326/1- S3326/21 ; Journal of Fluorescence(2013),23(1),181-186; Journal of Organic Chemistry(2011),76(12),4964-4972; Angewandte Chemie, International Edition(2019),58(21),6987-6992) su reagovali na sobnoj temperaturi da bi se dobio proizvod, Rf: 0,22 (dihlormetan:metanol=10:1).

[0556] Priprema kandidat jedinjenja sa boljim sveobuhvatnim svojstvima

[0557]

[0560]

[0561] Jedinjenje iz Primera 5, bakar sulfat i ciklopropil azid (videti Chemische Berichte(1985),118(4),1564-1574 ; Science of Synthesis(2010),41,543-612 ; Nature(London,United Kingdom) (2019),574(7776),86-89) su reagovali na sobnoj temperaturi da bi se dobio proizvod. Rf: 0,24 (dihlormetan:metanol=10:1). Jedinjenje ima sličnu biološku aktivnost kao i jedinjenje iz Primera 5, i ima bolju rastvorljivost u lipidima i rastvorljivost u vodi od jedinjenja iz Primera 5.

[0563] Biološki test

[0565] 1. Eksperiment 1 sa aktivnošć u inhibitora SGLT1

[0567] Inhibitorna aktivnost SGLT1 je testirana pomoć u metoda opisanog u dokumentu (Journal of Medicinal Chemistry 2017, 60, 710-721, Otkrić e LX2761, inhibitora glukoznog kotransportera zavisnog od natrijuma 1 (SGLT1) ograničenog na crevni lumen, za lečenje dijabetesa).

[0569] Rezultat testa:

[0571]

[0574]

[0577] Pri čemu A predstavlja: aktivnost IC<50>< 50 nM, B predstavlja 50 nM < IC<50>< 1000 nM, C predstavlja IC<50>> 1000 nM,

[0578] Eksperimentalni rezultati pokazuju da jedinjenja ovog pronalaska imaju zna čajnu aktivnost inhibiranja SGLT1.

[0579] U testu tolerancije na glukozu kod miševa, jedinjenja ovog pronalaska imaju efekat poboljšanja nivoa glukoze u krvi kod test životinja.

[0580] Jedinjenja ovog pronalaska pomažu u smanjenju telesne težine, a u in vivo farmakodinamičkim studijama, jedinjenja ovog pronalaska su smanjila telesnu težinu eksperimentalnih životinja.

[0581] Jedinjenja ovog pronalaska imaju veoma nisku ili nikakvu apsorpciju in vivo, a farmakokinetičke studije su pokazale da se jedinjenja ovog pronalaska teško detektuju kod eksperimentalnih životinja i gotovo da nemaju neželjenih efekata na druge organe u telu.

[0583] 2. Eksperiment sa inhibitornom aktivnošć u hSGLT1

[0585] Testiranje inhibitorne aktivnosti je sprovedeno u odnosu na sličan metod opisan u dokumentu (Acta Pharmaceutica Sinica 2017,52(6):897-903; Nature Protocols(2007), 2(3), 753-762; Journal of Biochemical and Biophy- sical Methods(2005),64(3), 207-215; Diabetes Technology & Therapeutics(2011), 13(7), 743-775).

[0586] U ovom eksperimentu, in vitro test aktivnosti je procenjen kori šć enjem apsorpcije 2-NBDG (2-deoksi-2-[(7-nitro-2,1,3-benzoksadiazol-4-il)amino]-D-glukoze, CAS br.: 186689-07-6) od strane ć elija ljudskog embrionalnog bubrežnog epitela (HEK293, stabilno ekspresuju ljudski SGLT1), a inhibitorna aktivnost ciljnog jedinjenja prema SGLT1 je određena merenjem njegove polumaksimalne inhibitorne koncentracije (IC<50>).

[0587] [0153] HEK293 ć elije koje mogu stabilno ekspresovati ljudski SGLT1 gen inokulirane su u crne ploče sa 96 bunarić a sa providnim dnom koje sadrže DMEM medijum. Ć elije su inkubirane na 37 °C, 5 % CO<2>u inkubatoru ć elija. Medijum u ploči sa 96 bunari ć a je aspiriran, a ploča je tretirana DMEM medijumom sa niskim sadržajem glukoze i seruma, i isprana jednom nespecifičnim puferom za apsorpciju i jednom puferom za apsorpciju zavisnim od Na+. Pufer za apsorpciju koji sadrži testirano jedinjenje je dodat u svaki bunarčićć elija, a zatim pufer za apsorpciju koji sadrži 2-NBDG za apsorpciju glukoze, i ć elijska ploča je inkubirana na 37°C, 5 % CO<2>. Jedinjenja su gradijentno razblažena. Reakcija usvajanja je zaustavljena uklanjanjem podloge za kultivaciju, a nakon pranja ć elija ledeno hladnim puferom za usvajanje, rastvor za pranje je uklonjen. Ć elije su lizirane dodavanjem NaOH, a sadržaj 2-NBDG u ć elijama je detektovan fluorescentnim čitačem mikroploča. Koncentracija proteina lizata je merena BCA metodom, usvajanje 2-NBDG je kvantifikovano intenzitetom fluorescencije/sadržajem proteina, a dobijeni podaci su analizirani pomoć u GraphPad Prism-a da bi se odredila srednja inhibitorna koncentracija (IC<50>) jedinjenja koje se testira.

[0588] Uporedno jedinjenje 3 je jedinjenje označeno brojem „3“ u dokumentu (Journal of Medicinal Chemistry 2017,60,710-721, Otkrić e LX2761, inhibitora natrijum-zavisnog glukoznog kotransportera 1 (SGLT1) ograničenog na crevni lumen, za lečenje dijabetesa). Pripremljeno je i identifikovano prema sintetičkom metodu opisanom u dokumentu.

[0589] Rezultat testa:

[0590]

[0592]

[0595] Eksperimentalni rezultati pokazuju da jedinjenja iz primera ovog pronalaska, na primer Primera 5, imaju značajnu aktivnost inhibiranja SGLT1.

[0596] 3. Oralni test tolerancije na glukozu (OGTT) nakon kontinuirane primene kod pacova tokom 14 dana [0157]

[0597] Eksperimentalne životinje: SPF mužjaci SD pacova;

[0598] Priprema jedinjenja: odgovarajuć a količina jedinjenja iz Primera 2, Primera 3 i Primera 5 je izmerena i ravnomerno suspendovana sa odgovarajuć om količinom 0,5 % rastvora CMC-Na;

[0599] Priprema rastvora glukoze: odgovarajuć a količina glukoznog praha je izmerena i rastvorena sa odgovarajuć om količinom čiste vode;

[0600] Doziranje i način primene: 0,012 mg/kg, oralna sonda.

[0601] Eksperimentalni postupak: životinje su hranjene normalnom ishranom sa uzastopnim davanjem tokom 14 dana, a test tolerancije na glukozu je sproveden 15. dana, glukoza u krvi je detektovana pre davanja (-30 min), pre davanja glukoze (0 min) i 10, 30, 60 i 120 min nakon davanja rastvora glukoze, a prać ena je i defekacija životinja.

[0602] Eksperimentalni rezultati: Rezultati na Slici 1 pokazuju da jedinjenja iz Primera 2 (nije deo patentnih zahteva), Primera 3 (nije deo patentnih zahteva) i Primera 5 mogu zna čajno smanjiti nivo šeć era u krvi pacova, a kod eksperimentalnih životinja nije primeć ena tečna stolica u roku od 48 sati pre i posle eksperimenta.

[0603] 4. Oralni test tolerancije na glukozu (OGTT) nakon uzastopne primene kod miševa

[0604]

[0605] Eksperimentalne životinje: mužjaci miševa SPF;

[0606] Priprema jedinjenja: odgovarajuć a količina jedinjenja iz Primera 5 je izmerena i ravnomerno suspendovana sa odgovarajuć om količinom 0,5 % rastvora CMC-Na;

[0607] Priprema rastvora glukoze: odgovarajuć a količina glukoznog praha je izmerena i rastvorena sa odgovarajuć om količinom čiste vode;

[0608] Primena i doziranje: oralna sonda; grupa sa praznim nosačem, grupa sa visokom dozom (1,6 mg/kg), grupa sa niskom dozom (0,12 mg/kg).

[0609] Eksperimentalni postupak:

[0610]

[0611] (1) Miševi su hranjeni hranom sa visokim sadržajem šeć era 6 dana, a zatim su grupisani (10 miševa u svakoj grupi) da bi ušli u fazu primene;

[0612] (2) Jedinjenje iz primera 5 je primenjivano svakog dana u 17:00 časova od 1. do 5. dana, jednom dnevno, a zatim su životinje hranjene hranom bez šeć era i posmatrana je defekacija životinja.

[0613] (3) 6. dana je izvršen oralni test tolerancije na glukozu i oralno je primenjen rastvor glukoze (2 g/kg). Glukoza u krvi je detektovana pre (0 min) i 10, 30 i 60 min nakon davanja rastvora glukoze, respektivno.

[0614] Eksperimentalni rezultati:

[0615]

[0616] (1) Od 1. do 5. dana, posmatranje defekacije životinja nakon kontinuirane primene je sumirano na sledeć i način:

[0618]

[0620] (2) Rezultati oralnog testa tolerancije na glukozu (OGTT) 6. dana prikazani su na Slici 2.

[0621] Eksperimentalni rezime: (1) Od 1. do 5. dana, jedinjenje 5 iz Primera 5 je kontinuirano primenjivano, u grupi sa visokom dozom (1,6 mg/kg), samo jedna životinja je imala tečnu stolicu 1. dana, a životinje nisu imale tečnu stolicu od 2. do 5. dana; u grupi sa niskom dozom (0,12 mg/kg), životinje nisu imale tečnu stolicu nakon kontinuirane primene tokom 5 dana.

[0622] (2) 6. dana, u oralnom testu tolerancije na glukozu (OGTT), rezultati na Slici 2 pokazuju da i grupe sa visokom i niskom dozom jedinjenja iz Primera 5 mogu značajno smanjiti nivo glukoze u krvi kod miševa.

[0623] 5. Farmakokinetička studija na pacovima

[0624]

[0625] Eksperimentalne životinje: SPF mužjaci SD pacova;

[0626] Doziranje i način primene: 10 mg/kg, oralna sonda.

[0627] Jedinjenje istraživanja: Dapagliflozin, jedinjenje iz Primera 5, jedinjenje iz Primera 7, jedinjenje iz Uporednog primera 6;

[0628] Metod ispitivanja: Pre primene (0), i 1, 4, 8 i 24 sata nakon primene, uzeto je 0,2 ml krvi iz orbitalnog venskog pleksusa, antikoagulirano heparinom, i sakupljena je plazma.

[0629] Napomena: Uporedno jedinjenje 6 je jedinjenje označeno brojem „6“ u dokumentu (Journal of Medicinal Chemistry 2017,60,710-721, Otkrić e LX2761, inhibitora natrijum-zavisnog glukoznog kotransportera 1 (SGLT1) ograničenog na crevni lumen, za lečenje dijabetesa). Pripremljeno je i identifikovano prema sintetičkoj metodi opisanoj u dokumentu.

[0630] Farmakokinetički podaci o apsolutnoj biodostupnosti pacova:

[0631]

[0634]

[0637] Eksperimentalni rezultati pokazuju da: Jedinjenja iz Primera 5 i Primera 7 gotovo da nisu imala apsorpciju in vivo, a apsolutne vrednosti bioraspoloživosti su bile manje od 1,5 %; dok je apsolutna bioraspoloživost uporednog Jedinjenja 623 %, a apsolutna bioraspoloživost dapagliflozina 73 %. Stoga su se i uporedno Jedinjenje 6 i dapagliflozin apsorbovali u krv nakon oralne primene, a njihovo izlaganje organima u telu (npr. mozgu, srcu i drugim organima) može dovesti do potencijalne i nepredvidive toksičnosti.

[0638] Pored toga što se ekspresuje u bubregu, SGLT1 postoji i u ć elijama crevnog epitela i organima kao što su srce i mozak. U poređenju sa uporednim Jedinjenjima 6 i dapagliflozinom, Jedinjenja iz Primera 5 i Primera 7 ovog pronalaska jedva da su detektovana in vivo nakon oralne primene. Stoga, prema preliminarnim eksperimentalnim dokazima, zaključuje se da Jedinjenja iz Primera 5 i Primera 7 ovog pronalaska nemaju neželjene efekte na različite organe kao što su srce i mozak.

[0639] 6. Eksperiment hipoglikemijske efikasnosti in vivo u kombinaciji sa sitagliptinom

[0640]

[0641] Uspostavljanje modela: U ovom eksperimentu korišć eni su mužjaci miševa SPF kategorije Balb/C, a uspostavljanje modela mišjeg dijabetesa tipa 2 indukovano je intraperitonealnom injekcijom streptozotocina (STZ) dopunjenog ishranom sa visokim sadržajem masti i šeć era.

[0642] Grupa: 10 po grupi

[0643] Primena: normalna grupa, model grupa, grupa sa kombinovanom primenom niske doze (Jedinjenje iz Primera 5 0,02 mg/kg sitagliptin 20 mg/kg), grupa sa kombinovanom primenom srednje doze (Jedinjenje iz Primera 50,06 mg/kg sitagliptin 20 mg/kg), grupa sa kombinovanom primenom visoke doze (Jedinjenje iz Primera 5 0,1 mg/kg sitagliptin 20 mg/kg), grupa sa sitagliptinom (20 mg/kg). Normalnoj grupi i model grupi je dat rastvarač putem sonde.

[0644] Eksperimentalni rezultati pokazuju da kombinacija Jedinjenja iz Primera 5 i sitagliptina mo že značajno smanjiti nivo glukoze u krvi kod dijabetičkih modela životinja i da postoji veza između doze i efekta.

[0645] 7. Studija o crevnoj mikrobiološkoj metaboličkoj stabilnosti jedinjenja

[0646] Metodi: Sakupljeni pacovski izmet je obrađen, a suspenzija izmeta je dobijena za određivanje metaboličke stabilnosti. Mešoviti reakcioni sistem koji se sastoji od suspenzije pacovskog izmeta i Jedinjenja iz Primera 5 inkubiran je na 37°C tokom 3 sata, 6 sati, 12 sati i 24 sata. Jedinjenje iz Primera 5 u inkubacionom sistemu je analizirano da bi se odredila ukupna koli čina preostalog jedinjenja. Pri čemu „+“ predstavlja preostali procenat: <50 %; „++“ predstavlja preostali procenat: od 50 % do 70 %; „+++“ predstavlja preostali procenat: od 70 % do 90 %; „++++“ predstavlja preostali procenat: >90 %.

[0647] Eksperimentalni rezultati:

[0649]

[0651]

[0654] Rezultati ispitivanja su pokazali da je, nakon što je jedinjenje iz Primera 5 inkubirano sa mikroorganizmima u pacovskom izmetu tokom oko 24 sata, preostalo jedinjenje iz Primera 5 i dalje bilo relativno prisutno (>70 %). Ilustrovano je da jedinjenje iz Primera 5 i dalje mo že da održi visoku stabilnost pod uticajem metabolizma crevnih mikroorganizama.

[0655] 8. Jedinjenje ovog pronalaska ima antitumorski efekat. U antitumorskom eksperimentu na modelu tumora ksenografta Hep3B, utvrđeno je da jedinjenje ovog pronalaska može da inhibira rast tumora; test na životinjskom modelu izazvanom ishranom bogatom mastima sugeriše da su jedinjenja ovog pronalaska korisna za remisiju nealkoholne bolesti masne jetre i nealkoholnog steatohepatitisa, kao i za le čenje bolesti jetre i bubrega povezanih sa apsorpcijom energije i metabolizmom.

[0658] 4

Claims (9)

1. Patentni zahtevi

1. Jedinjenje formule (III), njegov tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

pri čemu je X izabran iz metila ili etinila;

R<8>je izabran iz vodonika, metila ili etila;

R<9>je izabran iz vodonika ili metila;

m2=1;

n2 = 1;

Y1 je vezujuć a grupa izabrana iz slede ć ih struktura:

2. Jedinjenje formule (III), njegov tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1,

pri čemu je X izabran iz metila ili etinila;

R<8>, R<9>su svaki nezavisno izabrani iz vodonika ili metila;

m2=1;

n2 = 1;

Y1 je vezujuć a grupa izabrana iz slede ć ih struktura:

3. Jedinjenje formule (III), njegov tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, koje je jedno od sledeć ih jedinjenja, tautomera ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli,



4. Jedinjenje formule (III), njegov tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, koje je jedno od sledeć ih jedinjenja, tautomera ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli,

5. Jedinjenje formule (III), njegov tautomer ili njihova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, koje je jedinjenje jedno od sledećih jedinjenja, tautomera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,

6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu dozu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 ili njegovog tautomera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 za upotrebu u terapiji.

8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili

4

farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 za upotrebu u lečenju i poboljšanju dijabetesa, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, gubitka težine, masne jetre, zatvora, bolesti povezanih sa metabolizmom ili u lečenju tumora, poželjno, ako je pacijent uzimao ili trenutno uzima druge terapeutske lekove, uključujuć i hipotenzivne lekove, hipolipidemičke lekove, antidijabetičke lekove, hipoglikemijske lekove, lekove za gubitak težine ili supresante apetita.

9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, kao inhibitor SGLT1/SGLT2, za upotrebu u le čenju bolesti povezanih sa funkcijom SGLT1/SGLT2.

4