RS67322B1 - Dapagliflozin za upotrebu u postupcima lečenja hronične bolesti bubrega - Google Patents

Dapagliflozin za upotrebu u postupcima lečenja hronične bolesti bubrega

Info

Publication number
RS67322B1
RS67322B1 RS20251041A RSP20251041A RS67322B1 RS 67322 B1 RS67322 B1 RS 67322B1 RS 20251041 A RS20251041 A RS 20251041A RS P20251041 A RSP20251041 A RS P20251041A RS 67322 B1 RS67322 B1 RS 67322B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
patient
ckd
dapagliflozin
egfr
death
Prior art date
Application number
RS20251041A
Other languages
English (en)
Inventor
Anna Maria Langkilde
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=79551924&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67322(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority claimed from PCT/EP2021/058727 external-priority patent/WO2022022865A1/en
Publication of RS67322B1 publication Critical patent/RS67322B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] REZIME
[0005] Hronična bolest bubrega (HBB) pogađa približno 10% odrasle populacije širom sveta. (Eckardt, K-U i dr., Lancet 382(9887):158-169, 2013.) Najčešći uzroci HBB su dijabetes, hipertenzija i hronični glomerulonefritis. Trenutni tretman HBB uključuje primenu inhibitora enzima za konverziju angiotenzina (ACE-I) i blokatora receptora angiotenzina II (ARB), kontrolu lipida i krvnog pritiska, kao i strogu kontrolu glukoze kod pacijenata sa dijabetesom.
[0007] Ko-transporter natrijum-glukoze 2 (SGLT2) je natrijum-zavisni bubrežni protein koji je odgovoran za reapsorpciju glukoze nazad u krv. SGLT2 inhibitori su klasa sredstava za snižavanje glukoze koja se koriste za snižavanje glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (T2D) inhibiranjem bubrežnih GLT2 proteina. SGLT2 inhibitori tako poboljšavaju glikemijsku kontrolu sa niskim rizikom od hipoglikemije, nezavisno od lučenja insulina, obezbeđujući smanjenje krvnog pritiska, telesne mase i nivoa mokraćne kiseline. (Inzucchi i dr., Diabetes & Vascular Dis Res.12(2):90-100, 2015.) SGLT2 inhibitori smanjuju reapsorpciju glukoze u bubrezima, čime se povećava izlučivanje glukoze urinom. (Id.) Sledeće reference generalno opisuju upotrebu SGLT2 inhibitora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega - Yale i dr. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16(10), 1016-1027; Allegretti i dr. American Journal of Kidney Diseases 2019; 74(3), 328-337; Sugiyama i dr. J Clin Med Res.2019; 11(4), 267-274; Toyama i dr. Diabetes, Obesity and Metabolism 2019; 21(5), 1237-1250; Yamout i dr. Am J Nephrol 2014; 40, 64-74; Kelly i dr. Postgraduate Medicine 2018, 131(1), 31-42. Ketteler i dr. Dtsch Med Wochenschr 2018; 143(03), 169-173 odnosi se na ažuriranje tokom programa ispitivanja kanagliflozina CANVAS.
[0009] Predmet predmetnog pronalaska odnosi se na dapagliflozin za upotrebu u lečenju hronične bolesti bubrega (HBB) kod pacijenta koji nema dijabetes tipa 2. Predmetno obelodanjivanje uključuje predmet i otelotvorenja koja nisu eksplicitno zahtevana. Postupci lečenja ljudskog ili životinjskog tela hirurškim putem ili terapijom opisane ovde čine samo deo zahtevanog predmeta ukoliko je dapagliflozin namenjen za upotrebu u tim postupcima kao deo lečenja HBB. Predmetno obelodanjivanje se odnosi na jedinjenja, sastave i postupke za lečenje hronične bolesti bubrega (HBB) kod pacijenata sa i bez dijabetesa tipa 2 (T2D) korišćenjem inhibitora ko-transportera natrijum glukoze tipa 2 (SGLT2), npr. dapagliflozina.
[0011] U nekim otelotvorenjima, inhibitor SGLT2, npr. dapagliflozin, primenjuje se sa standardnim lekovima za HBB (kao što su, npr., ACE-I i/ili ARB) u istom ili različitom sastavu, u isto ili različito vreme.
[0013] U nekim otelotvorenjima, inhibitor SGLT2, npr. dapagliflozin, primenjuje se sa najmanje jednim drugim terapeutskim sredstvom (kao što je, npr., antidijabetičko sredstvo) u istom ili drugom sastavu, u isto ili različito vreme.
[0015] U sledećem opisu, određeni detalji su navedeni kako bi se pružilo temeljno razumevanje različitih otelotvorenja. Međutim, stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da se obelodanjena otelotvorenja mogu primeniti i bez ovih detalja. Ova i druga otelotvorenja postaće očigledna nakon upoznavanja sa sledećim detaljnim opisom i priloženim crtežima.
[0017] KRATAK OPIS SLIKA
[0019]
[0021] Sl. 1 je šematski dijagram koji prikazuje procedure studije, gde je SED = Datum završetka studije, E = Upis, SCV = Poseta povodom završetka ispitivanja i R = Randomizacija.
[0023] Sl. 2 je tabela sa rezimeom konačnih ukupnih detalja upisa u kliničko ispitivanje DAPA CKD faze 3.
[0025] Sl. 3 je tabela sa rezimeom konačnih detalja upisa u kliničko ispitivanje DAPA CKD faze 3 po demografskoj grupi.
[0027] Sl. 4 je tabela sa rezimeom konačnih detalja upisa u kliničko ispitivanje DAPA CKD faze 3 po statusu bolesti na početku.
[0029] Sl. 5 je tabela sa rezimeom konačnih detalja upisa u kliničko ispitivanje DAPA CKD faze 3 po istovremenim lekovima na početku.
[0030] Sl. 6 je rezime efekata dapagliflozina na ≥50% održiv pad eGFR, terminalnu bubrežnu insuficijenciju bubrega i bubrežnu ili kardiovaskularnu („CV“) smrt iz kliničkog ispitivanja DAPA CKD faze 3. Ova tabela prikazuje primarni kompozitni krajnji cilj, koji je bio kompozitni rezultat od ≥50% trajnog pada eGFR-a, terminalne bubrežne insuficijencije (TBN) i bubrežne ili kardiovaskularne smrti, kao i svaka od njegovih komponenti (a = procenjeno).
[0031] Sl. 7 je grafik koji prikazuje učestalost primarnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR-a, TBN i bubrežne ili kardiovaskularne smrti, procenjene upotrebom Kaplan-Majerovov postupka, a odnosi rizika i 95% intervali poverenja procenjeni su upotrebom Koksovih regresionih modela.
[0032] Sl. 8 prikazuje primarni kompozitni ishod prema unapred određenim podgrupama, iz DAPA kliničkog ispitivanja HBB faze 3 (status dijabetesa tipa 2, status ublažavanja krvarenja u urinu (UACR status), status eGFR-a, status sistolnog krvnog pritiska).
[0033] Sl. 9 prikazuje primarni kompozitni ishod prema unapred određenim podgrupama, iz DAPA kliničkog ispitivanja HBB faze 3 (starost, pol, rasa, geografski region).
[0034] Sl. 10 sumira primarne i sekundarne krajnje tačke iz kliničkog ispitivanja DAPA CKD faze 3, uključujući sekundarnu krajnju tačku koja prikazuje dapagliflozin kao superiorniji u smanjenju događaja bubrežnog kompozitnog događaja bez kardiovaskularne smrti, dapagliflozin kao superiorniji u smanjenju hospitalizacije zbog srčane insuficijencije i kardiovaskularne smrti, i dapagliflozin kao superiorniji u smanjenju ukupne smrtnosti od bilo kog uzroka (u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega).
[0035] Sl. 11 sumira iz kliničkog ispitivanja DAPA CKD faze 3 sekundarnu krajnju tačku dapagliflozina kao superiornijeg u smanjenju hospitalizacije zbog srčane insuficijencije i kardiovaskularne smrti i svake njene komponente (u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega).
[0036] Sl. 12 je grafik koji prikazuje učestalost sekundarne krajnje tačke ranog efekta lečenja dapagliflozina na hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije i kardiovaskularne smrti procenjene upotrebom Kaplan-Majerove metode, a odnosi rizika i 95% intervali poverenja procenjeni su upotrebom Koksovih regresionih modela.
[0037] Sl. 13 prikazuje efekat dapagliflozina na unapred definisane primarne i sekundarne kompozitne ishode kod pacijenata sa i bez dijabetesa.
[0038] Sl. 14 je grafik koji prikazuje efekat dapagliflozina na mortalitet od svih uzroka procenjen korišćenjem Kaplan-Majerove metode, a odnosi rizika i 95% intervali poverenja procenjeni su korišćenjem Koksovih regresionih modela.
[0039] Sl. 15 je grafik koji prikazuje efekat dapagliflozina na krajnju tačku dapagliflozina na hroničnu dijalizu, transplantaciju bubrega ili bubrežnu smrt procenjenu korišćenjem Kaplan-Majerove metode, a odnosi rizika i 95% intervali poverenja procenjeni su korišćenjem Koksovih regresionih modela. Sl. 16 sumira istraživačke krajnje tačke kliničkog ispitivanja DAPA CKD faze 3, pokazujući da je dapagliflozin superiorniji u smanjenju vremena do prve, druge ili treće hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo najmanje jedan standardni lek za CKD) (* Odnos stopa za analizu rekurentnih događaja * Broj pacijenata sa 1, 2 ili 3 ili više hospitalizacija zbog srčane insuficijencije).
[0040] Sl. 17 sumira primarni krajnji cilj faze 3 kliničkog ispitivanja DAPA CKD (kombinacija trajnog pada ≥50% eGFR, terminalne bolesti bubrega (ESKD) ili smrti od bubrežne ili kardiovaskularne bolesti) stratifikovane po osnovnom uzroku bolesti bubrega (dijabetička nefropatija, ishemijska/hipertenzivna nefropatija, glomerulonefritis i nepoznata etiologija) (u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo jedan standardni lek za CKD).
[0041] Sl. 18 sumira sekundarni krajnji cilj faze 3 kliničkog ispitivanja DAPA CKD (kombinacija trajnog pada ≥50% eGFR, terminalne bolesti bubrega (ESKD) ili smrti od bubrežne bolesti) stratifikovane po osnovnom uzroku bolesti bubrega (dijabetička nefropatija, ishemijska/hipertenzivna nefropatija, glomerulonefritis i nepoznata etiologija) (u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo jedan standardni lek za CKD).
[0042] Sl. 19 sumira sekundarni krajnji cilj faze 3 kliničkog ispitivanja DAPA CKD (kardiovaskularna smrt ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije) stratifikovan po osnovnom uzroku bolesti bubrega (dijabetička nefropatija, ishemijska/hipertenzivna nefropatija, glomerulonefritis i nepoznata etiologija) (u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo jedan standardni lek za HBB). Sl. 20 sumira sekundarni krajnji cilj kliničkog ispitivanja DAPA HBB faze 3 (smrtnost od svih uzroka) stratifikovan prema osnovnom uzroku bolesti bubrega (dijabetička nefropatija, ishemijska/hipertenzivna nefropatija, glomerulonefritis i nepoznata etiologija) (u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo jedan standardni lek za HBB).
[0043] Sl. 21 sumira primarni krajnji cilj kliničkog ispitivanja DAPA HBB faze 3 (kombinacija trajnog pada eGFR od ≥50%, pad eGFR, ESKD, ili bubrežna ili kardiovaskularna smrt) kod pacijenata sa IgA nefropatijom u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo jedan standardni lek za HBB).
[0044] Sl. 22 sumira primarni krajnji cilj faze 3 kliničkog ispitivanja DAPA CKD (kombinacija trajnog pada eGFR od ≥50%, ESKD, ili bubrežne ili kardiovaskularne smrti) i sekundarne krajnje ciljeve (sekundarni krajnji cilj bubrega (kombinacija trajnog pada eGFR od ≥50%, ESKD ili bubrežne smrti), sekundarni krajnji cilj (kardiovaskularna smrt ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije) i mortalitet od svih uzroka) stratifikovane po pacijentima sa ili bez osnovne kardiovaskularne bolesti u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo najmanje jedan standardni lek za CKD.
[0045] Sl. 23 sumira unapred definisane i post hoc istraživačke ishode faze 3 kliničkog ispitivanja DAPA CKD stratifikovane po pacijentima sa ili bez osnovne kardiovaskularne bolesti u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo najmanje jedan standardni lek za CKD.
[0046] Sl. 24 sumira primarne i sekundarne krajnje ciljeve faze 3 kliničkog ispitivanja DAPA CKD kod pacijenata sa IgA nefropatijom u poređenju sa placebo grupom ili pacijentima koji su primali samo najmanje jedan standardni lek za CKD.
[0047] Sl. 25 opisuje incidencu novonastalog dijabetesa tipa 2 (HbA1c ≥6,5%) merenu tokom 2 uzastopne posete ispitivanju nakon randomizacije ili kod pacijenata sa novim dijabetesom tipa 2 koje je prijavio istraživač u odnosu na placebo u kliničkom ispitivanju DAPA HF faze 3 sa prethodno ne dijagnostikovanim dijabetesom, tj. HbA1c ≥ 6,5%.
[0048] DETALJAN OPIS
[0049] Predmetno obelodanjivanje se odnosi na postupke lečenja pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, uključujući one sa ili bez dijabetesa tipa 2 (T2D), i/ili najmanje jednom bolešću, poremećajem ili stanjem povezanim sa HBB, davanjem pacijentu kome je to potrebno efikasne količine inhibitora SGLT2, npr., dapagliflozina. Predmetno obelodanjivanje takođe pruža postupke lečenja pacijenata sa HBB povezanom sa ishemijom, hipertenzijom, hroničnim glomerulonefritisom ili IgA nefropatijom.
[0050] U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke lečenja HBB kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 (T2D), koje obuhvataju davanje pacijentu inhibitora SGLT2 u količini efikasnoj za lečenje pacijentove HBB. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci leče HBB povezanu sa ishemijom ili hipertenzijom. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci leče HBB povezanu sa hroničnim glomerulonefritisom. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci leče HBB povezanu sa IgA nefropatijom (takođe poznatu kao Bergerova bolest). U drugim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke lečenja HBB kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2, koji obuhvataju davanje pacijentu inhibitora SGLT2 u količini efikasnoj za lečenje HBB pacijenta.
[0051] [0010] Takođe su opisani postupci sprečavanja ili odlaganja progresije HBB, kardiovaskularne (KV) smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvataju davanje pacijentu efikasne količine inhibitora SGLT2. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke sprečavanja ili odlaganja progresije HBB, KV smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2, koji obuhvataju davanje pacijentu inhibitora SGLT2 u količini efikasnoj za sprečavanje ili odlaganje progresije HBB, KV smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za sprečavanje ili odlaganje progresije HBB, kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti povezane sa ishemijom, hipertenzijom, hroničnim glomerulonefritisom ili IgA nefropatijom kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2, što obuhvata davanje pacijentu inhibitora SGLT2 u količini efikasnoj za sprečavanje ili odlaganje progresije HBB, kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta. U drugim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za sprečavanje ili odlaganje progresije HBB, kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2, što obuhvata davanje pacijentu inhibitora SGLT2 u količini efikasnoj za sprečavanje ili odlaganje progresije HBB, kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta.
[0053] Takođe su obelodanjeni postupci za smanjenje incidence kompozitnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR, dostizanja terminalne bubrežne insuficijencije (ESRD), kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB, što obuhvata davanje pacijentu efikasne količine inhibitora SGLT2. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke smanjenja učestalosti kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, dostizanja terminalne bubrežne insuficijencije (ESRD), smrti od kardiovaskularnih bolesti (CV) ili bubrežne smrti kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega (CKD) i bez dijabetesa tipa 2, koje obuhvataju davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U drugim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za smanjenje učestalosti kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, dostizanja terminalne bubrežne insuficijencije (ESRD), kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB i dijabetesom tipa 2, koje obuhvataju davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost pojedinačne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR kod pacijenta sa HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost pojedinačne krajnje tačke dostizanja terminalne bubrežne insuficijencije (ESRD) kod pacijenta sa HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost pojedinačne krajnje tačke od kardiovaskularne smrti kod pacijenta sa HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost pojedinačne krajnje tačke od bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost pojedinačne krajnje tačke u grupi za lečenje (tj., najmanje jedan pacijent lečen efikasnom količinom SGLT2 inhibitora) je smanjena u odnosu na placebo. U nekim iznad opisanim otelotvorenjima, učestalost krajnje tačke u grupi za lečenje je smanjena u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega (tj., bez lečenja efikasnom količinom inhibitora SGLT2).
[0055] U nekim otelotvorenjima, obelodanjivanje pruža postupke za smanjenje učestalosti kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, dostizanja terminalne bubrežne insuficijencije (ESRD) ili bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB, što obuhvata davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za smanjenje učestalosti kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, dostizanja ESRD ili bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB i bez dijabetesa tipa 2, što obuhvata davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U drugim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za smanjenje učestalosti kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, dostizanja ESRD ili bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB i dijabetesom tipa 2, što obuhvata davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim iznad opisanim otelotvorenjima, učestalost kompozitnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR-a, dostizanja završne faze bubrežne insuficijencije (ESRD) ili bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB u grupi za lečenje (tj. najmanje jedan pacijent lečen efikasnom količinom SGLT2 inhibitora) je smanjena u odnosu na placebo. U nekim iznad opisanim otelotvorenjima, incidenca kompozitnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR-a, dostizanja završne faze bubrežne insuficijencije (ESRD) ili bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB u grupi za lečenje je smanjena u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB (tj., bez lečenja efikasnom količinom SGLT2 inhibitora).
[0057] [0013] U nekim otelotvorenjima, obelodanjivanje pruža postupke za smanjenje učestalosti kompozitnog krajnjeg cilja kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (SF) kod pacijenta sa HBB, što obuhvata davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za smanjenje učestalosti kompozitnog krajnjeg cilja kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta sa HBB i bez dijabetesa tipa 2, što obuhvata davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U drugim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za smanjenje učestalosti kompozitnog krajnjeg cilja kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta sa HBB i dijabetesom tipa 2, što obuhvata davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta sa HBB. U nekim otelotvorenjima opisanim iznad, učestalost kompozitnog krajnjeg cilja kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije u grupi za lečenje (tj. najmanje jedan pacijent lečen efikasnom količinom SGLT2 inhibitora) je smanjena u odnosu na placebo. U nekim iznad opisanim otelotvorenjima, učestalost kompozitnog krajnjeg tačka smrti od kardiovaskularnih bolesti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije u grupi za lečenje je smanjena u odnosu na režim primene gde pacijent prima barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega (tj. bez lečenja efikasnom količinom inhibitora SGLT2).
[0059] Ovde su obelodanjeni postupci za smanjenje učestalosti mortaliteta kod pacijenta sa HBB, uključujući davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za smanjenje učestalosti mortaliteta kod pacijenta sa HBB i bez dijabetesa tipa 2, koji obuhvataju davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U drugim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje uključuje postupke za smanjenje učestalosti mortaliteta kod pacijenta sa HBB i dijabetesom tipa 2, koji obuhvataju davanje pacijentu efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim iznad opisanim otelotvorenjima, učestalost mortaliteta u grupi za lečenje (tj., najmanje jedan pacijent lečen efikasnom količinom SGLT2 inhibitora) je smanjena u odnosu na placebo. U nekim iznad opisanim otelotvorenjima, učestalost mortaliteta u grupi za lečenje je smanjena u odnosu na režim primene gde pacijent prima najmanje jedan standardni lek za HBB samostalno (tj. bez lečenja efikasnom količinom SGLT2 inhibitora).
[0061] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje nivoe glikovanih hemoglobina (HbA1c) kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (HBB) sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na početne vrednosti.
[0063] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost nove dijagnoze dijabetesa tipa 2 kod pacijenata sa HBB bez dijabetesa.
[0065] U nekim otelotvorenjima, pacijent se identifikuje kao pacijent sa HBB kada pacijent ima eGFR ≥25 i ≤75 mL/min/1,73m<2>. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima HBB i albuminuriju. U nekim otelotvorenjima, pacijent se identifikuje kao pacijent sa albuminurijom kada pacijent ima UACR ≥200 i ≤5000 mg/g.
[0067] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje intraglomerularni pritisak, hipertenziju, proteinuriju i/ili preopterećenje tečnošću/natrijumom kod pacijenata sa HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje sistolni krvni pritisak pacijenta u odnosu na početnu vrednost. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje sistolni krvni pritisak pacijenta u odnosu na početnu vrednost u većoj meri u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za HBB). U nekim otelotvorenjima, sistolni krvni pritisak pacijenta se meri 30. dana (±7), 120. (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) i/ili 600 (±14).
[0069] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje broj slučajeva udvostručavanja serumskog kreatinina u poređenju sa placebom kod pacijenata sa HBB (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za HBB).
[0071] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost hiperkalemije kod pacijenata sa HBB, gde je nivo kalijuma u serumu >6,0 mmol/L. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost hiperkalemije kod pacijenata sa HBB, gde su nivoi kalijuma u serumu >5,5 mmol/L. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost hipokalemije kod pacijenata sa HBB, gde su nivoi kalijuma u serumu <3,5 mmol/L. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost hipokalemije kod pacijenata sa HBB, gde su nivoi kalijuma u serumu <3,0 mmol/L.
[0073] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje telesnu masu pacijenta u odnosu na početnu vrednost. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje telesnu masu pacijenta u odnosu na početnu vrednost u većoj meri u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega samo). U nekim otelotvorenjima, telesna masa pacijenta se meri 30. dana (±7), 120. (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) i/ili 600 (±14).
[0075] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje nivoe albuminurije kod pacijenta u odnosu na početnu vrednost. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje nivoe albuminurije kod pacijenta u odnosu na početnu vrednost u većoj meri u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega samo). U nekim otelotvorenjima, nivoi albuminurije kod pacijenta se mere na dan 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) i/ili 600 (±14).
[0077] [0023] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost trajnog smanjenja funkcije bubrega u poređenju sa placebom kod pacijenata sa HBB (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za HBB). U nekim otelotvorenjima, postupak ne smanjuje eGFR pacijenta od početne vrednosti. U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje eGFR od početne vrednosti u manjoj meri u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za HBB). U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost pada eGFR od ≥30% od početne vrednosti u poređenju sa placebom kod pacijenata sa HBB (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za HBB). U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost pada eGFR od ≥40% u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom kod pacijenata sa HBB (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za HBB). U nekim otelotvorenjima, eGFR pacijenta se meri na dan 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) i/ili 600 (±14).
[0078] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje vreme do prve pojave smrti od kardiovaskularnih bolesti kod pacijenta u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega). U nekim otelotvorenjima, vreme do prve pojave smrti od kardiovaskularnih bolesti meri se na 30. dan (±7), 120. (±7), 240. (±7), 360. (±7), 480. (±14) i/ili 600. (±14).
[0079] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje vreme do prve pojave smrti od bubrega kod pacijenta u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega). U nekim otelotvorenjima, vreme do prve pojave smrti od bubrega meri se na 30. dan (±7), 120. (±7), 240. (±7), 360. (±7), 480. (±14) i/ili 600. (±14).
[0080] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje vreme do prve pojave hospitalizacije pacijenta zbog srčane insuficijencije u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega). U nekim otelotvorenjima, vreme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane insuficijencije meri se na dan 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) i/ili 600 (±14).
[0081] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje ukupan broj hospitalizacija pacijenta zbog srčane insuficijencije i/ili smrti od kardiovaskularnih bolesti u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega).
[0082] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost dostizanja HBB 4 (eGFR <30 ml/min/1,73 m<2>) kod pacijenta sa HBB u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za HBB).
[0083] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost fatalnog infarkta miokarda kod pacijenata sa HBB u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za HBB). U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost nefatalnog infarkta miokarda kod pacijenata sa HBB u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju barem jedan standardni lek za HBB samo).
[0084] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost ishemijskog moždanog udara kod pacijenata sa HBB u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju barem jedan standardni lek za HBB samo). U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost hemoragičnog moždanog udara kod pacijenata sa HBB u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju barem jedan standardni lek za HBB samo). U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost fatalnog moždanog udara kod pacijenata sa HBB u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju barem jedan standardni lek za HBB samo). U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje učestalost nefatalnog moždanog udara kod pacijenata sa HBB u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju barem jedan standardni lek za HBB samo).
[0085] U nekim otelotvorenjima, postupak smanjuje udeo pacijenata sa pogoršanom NYHA klasom u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega). U nekim otelotvorenjima, postupak održava ili poboljšava NYHA klasu pacijenta u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega). U nekim otelotvorenjima, NYHA klasa pacijenta se meri na dan 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) i/ili 600 (±14).
[0086] U nekim otelotvorenjima, postupak poboljšava zdravstveno stanje pacijenta procenjeno upitnikom EQ-5D-5L u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega). U nekim otelotvorenjima, zdravstveno stanje pacijenta procenjeno pomoću upitnika EQ-5D-5L meri se na dan 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) i/ili 600 (±14).
[0087] [0033] U nekim otelotvorenjima, postupak poboljšava zdravstveno stanje pacijenta procenjeno upitnikom KDQOL 36 u poređenju sa placebom (ili u poređenju sa pacijentima koji primaju samo najmanje jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega (HBB). U nekim otelotvorenjima, zdravstveno stanje pacijenta procenjeno upitnikom KDQOL 36 meri se na dan 30 (±7), 120 (±7), 240 (±7), 360 (±7), 480 (±14) i/ili 600 (±14).
[0089] Ovde su takođe obelodanjeni postupci za sprečavanje ili odlaganje incidence ili početka dijabetesa tipa 2 kod pacijenta koji je predijabetičan (tj. ima glikovani hemoglobin ≥5,7% i <6,5%). U nekim otelotvorenjima, pacijent je predijabetičan sa HBB. U nekim otelotvorenjima, pacijent je predijabetičan sa HF. U drugim otelotvorenjima, pacijent je predijabetičan sa srčanom insuficijencijom (HFrEF). U nekim otelotvorenjima, pacijent je predijabetičar bez drugih komorbiditeta (npr., hronična bolest bubrega, srčana insuficijencija, itd.). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci smanjuju učestalost ili pojavu dijabetesa tipa 2 u odnosu na placebo. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci smanjuju učestalost ili pojavu dijabetesa tipa 2 u odnosu na pacijenta koji uzima standardni lek za srčanu insuficijenciju ili hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, smanjenje incidence ili pojave dijabetesa tipa 2 meri se vremenom do prvog prijavljivanja merenja glikovanog hemoglobina od ≥ 6,5%. U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika manjim od jedan za smanjenje učestalosti ili pojave dijabetesa tipa 2 u odnosu na placebo. U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika manjim od jedan za smanjenje učestalosti ili pojave dijabetesa tipa 2 u odnosu na standardni lek za srčanu insuficijenciju ili hroničnu bolest bubrega (HBB).
[0091] U nekim otelotvorenjima, postupci opisane ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije (TBB) i kardiovaskularne ili bubrežne smrti, koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest (HBB). U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,61 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,51 do 0,72 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem događaja kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega.
[0093] [0036] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo najmanje jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije (TBN) i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,64 kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,52 do 0,79 kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije (TBN) i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih tačaka od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB.
[0095] U nekim otelotvorenjima, postupci opisane ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije (TBN) i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,50 kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,35 do 0,72 kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupcima numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije (TBN) i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem događaja kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB.
[0097] U nekim otelotvorenjima, postupci opisane ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa UACR≤1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR≤1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa UACR≤1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR≤1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,54 kod pacijenta sa UACR≤1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR≤1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,37 do 0,77 kod pacijenta sa UACR≤1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR≤1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolešću bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa UACR≤1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR≤1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolešću bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa UACR≤1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR≤1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih tačaka od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa UACR≤1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR≤1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega.
[0098] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa UACR>1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR>1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa UACR>1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR>1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolešću bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,62 kod pacijenta sa UACR>1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR>1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolešću bubrega. Kod nekih postupaka, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,50 do 0,76 kod pacijenta sa UACR>1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR>1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa UACR>1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR>1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitnog krajnjeg tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa UACR>1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR>1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolešću bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih tačaka od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa UACR>1000 mg/g u odnosu na režim primene gde pacijent sa UACR>1000 mg/g prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolešću bubrega.
[0100] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa eGFR <45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa eGFR <45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije (TBN) i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,63 kod pacijenta sa eGFR <45 ml/min/1,73 m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <45 ml/min/1,73 m<2>prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,51 do 0,78 kod pacijenta sa eGFR <45 ml/min/1,73 m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <45 ml/min/1,73 m<2>prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR-om <45 ml/min/1,73 m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR-om <45 ml/min/1,73 m<2>prima samo najmanje jedan standardni lek za lečenje hronične bubrežne bolesti. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitnog krajnjeg tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR <45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih tačaka od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR <45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega.
[0102] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima,
[0105] 1
[0106] postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije (TBN) i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,49 kod pacijenta sa eGFR ≥45 ml/min/1,73 m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥45 ml/min/1,73 m<2>prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili TBN i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,34 do 0,69 kod pacijenta sa eGFR ≥45 ml/min/1,73 m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥45 ml/min/1,73 m<2>prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih događaja od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥45 mL/min/1,73m<2>prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega.
[0108] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do ≥50% trajnog pada eGFR koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do ≥50% trajnog pada eGFR koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do ≥50% trajnog pada eGFR od približno 0,53 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do ≥50% trajnog pada eGFR od približno 0,42 do 0,67 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od ≥50% trajnog pada eGFR kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od ≥50% trajnog pada eGFR kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem ≥50% trajnog pada eGFR kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB.
[0110] U nekim otelotvorenjima, postupcima opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do terminalne bubrežne insuficijencije (ESRD) koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. Kod nekih postupaka, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do terminalne bubrežne insuficijencije (TBN) koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme ESRD od približno 0,64 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za CKD. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do ESRD od približno 0,50 do 0,82 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za CKD. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od ESRD kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za CKD. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od ESRD kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za CKD. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem ESRD kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za CKD.
[0112] [0044] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do kardiovaskularne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do kardiovaskularne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do kardiovaskularne smrti od približno 0,81 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega (HBB). U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do kardiovaskularne smrti od približno 0,58 do 1,12 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kardiovaskularne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kardiovaskularne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kardiovaskularne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB.
[0114] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti, koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest (HBB). U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti, koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti od približno 0,56 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti od približno 0,45 do 0,68 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest (HBB). U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih događaja od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za lečenje hronične bubrežne bolesti.
[0116] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti od približno 0,57 kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti od približno 0,45 do 0,73 kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih tačaka od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za hroničnu bolešću bubrega (HBB).
[0117] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti od približno 0,51 kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti od približno 0,34 do 0,75 kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo najmanje jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega (HBB). U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih tačaka od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolešću bubrega (HBB).
[0119] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa eGFR <30, u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa eGFR <30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti od približno 0,73 kod pacijenta sa eGFR-om <30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR-om <30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti od približno 0,53 do 1,02 kod pacijenta sa eGFR-om <30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR-om <30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR-om <30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR-om <30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitnog krajnjeg cilja od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR <30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <30 prima samo jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest (HBB). U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih događaja od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR <30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR <30 prima samo jedan standardni lek za HBB.
[0121] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa eGFR ≥30, u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa eGFR ≥30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i bubrežne smrti od približno 0,58 kod pacijenta sa eGFR ≥30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme
[0124] 1
[0125] do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili ESRD-a i bubrežne smrti od približno 0,47 do 0,71 kod pacijenta sa eGFR-om ≥30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR-om ≥30 prima samo jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest (HBB). U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR ≥30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR ≥30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥30 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem događaja kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i bubrežne smrti kod pacijenta sa eGFR ≥30 u odnosu na režim primene gde pacijent sa eGFR ≥30 prima samo jedan standardni lek za HBB.
[0127] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke kardiovaskularne smrti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke kardiovaskularne smrti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke kardiovaskularne smrti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije od približno 0,71 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije od približno 0,55 do 0,92 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih tačaka smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega.
[0129] [0051] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije koji je manji od jedan kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije od približno 0,70 kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije od približno 0,53 do 0,92 kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih događaja, kao što su smrt od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega.
[0131] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije koji je manji od jedan kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije od približno 0,79 kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih posledica i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije od približno 0,40 do 1,55 kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega (HBB). U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih posledica i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitne krajnje tačke smrti od kardiovaskularnih posledica i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih događaja, kao što su smrt od kardiovaskularnih bolesti i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo najmanje jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega.
[0133] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka od približno 0,69 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do smrti od svih uzroka od približno 0,53 do 0,88 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od smrti od svih uzroka kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od smrti od svih uzroka kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem smrti od svih uzroka kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo barem jedan standardni lek za HBB.
[0135] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde rezultiraju odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka koji je manji od jedan kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka od približno 0,74 kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do smrti od svih uzroka od približno 0,56 do 0,98 kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od smrti od svih uzroka kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od smrti od svih uzroka kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem smrti od svih uzroka kod
[0138] 1
[0139] pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent sa dijabetesom tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB.
[0141] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka koji je manji od jedan kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do smrti od svih uzroka od približno 0,52 kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo najmanje jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira 95% intervalom poverenja za odnos rizika za vreme do smrti od svih uzroka od približno 0,29 do 0,93 kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od smrti od svih uzroka kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od smrti od svih uzroka kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem smrti od svih uzroka kod pacijenta bez dijabetesa tipa 2 u odnosu na režim primene gde pacijent bez dijabetesa tipa 2 prima samo barem jedan standardni lek za HBB.
[0143] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne završne tačke hronične dijalize, transplantacije bubrega ili bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za lečenje hronične bolesti bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke hronične dijalize, transplantacije bubrega ili smrti od uzroka bubrega koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu dijalizu bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke hronične dijalize, transplantacije bubrega ili smrti od uzroka bubrega od približno 0,66 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu dijalizu bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke hronične dijalize, transplantacije bubrega ili smrti od uzroka bubrega od približno 0,49 do 0,90 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu dijalizu bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju apsolutni rizik od kompozitne krajnje tačke hronične dijalize, transplantacije bubrega ili smrti od uzroka bubrega kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu dijalizu bubrega. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od kompozitnog krajnjeg tačke hronične dijalize, transplantacije bubrega ili bubrežne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem kompozitnih krajnjih tačaka hronične dijalize, transplantacije bubrega ili bubrežne smrti kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB.
[0145] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve hospitalizacije za srčanu insuficijenciju koji je manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve hospitalizacije za srčanu insuficijenciju koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije od približno 0,51 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije od približno 0,34 do 0,76 kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju rizik od vremena do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od vremena do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem rizika od
[0148] 1
[0149] vremena do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenta u odnosu na režim primene gde pacijent prima samo jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega (HBB).
[0151] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci rezultiraju odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je manji od jedan kod pacijenta sa IgA nefropatijom u odnosu na režim primene gde pacijent sa IgA nefropatijom prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim postupcima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti koji je statistički nominalno manji od jedan kod pacijenta sa IgA nefropatijom u odnosu na režim primene gde pacijent sa IgA nefropatijom prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira odnosom rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,29 kod pacijenta sa IgA nefropatijom u odnosu na režim primene gde pacijent sa IgA nefropatijom prima samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega. U nekim postupcima, postupak rezultira intervalom poverenja od 95% za odnos rizika za vreme do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od približno 0,12 do 0,73 kod pacijenta sa IgA nefropatijom u odnosu na režim primene gde pacijent sa IgA nefropatijom prima samo jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest (HBB). U nekim otelotvorenjima, postupci numerički smanjuju rizik od vremena do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa IgA nefropatijom u odnosu na režim primene gde pacijent sa IgA nefropatijom prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira nominalno značajnim smanjenjem rizika od vremena do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR, ili ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa IgA nefropatijom u odnosu na režim primene gde pacijent sa IgA nefropatijom prima samo jedan standardni lek za HBB. U nekim otelotvorenjima, postupak rezultira numeričkim smanjenjem rizika od vremena do prve kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, ili terminalne bubrežne insuficijencije i kardiovaskularne ili bubrežne smrti kod pacijenta sa IgA nefropatijom u odnosu na režim primene gde pacijent sa IgA nefropatijom prima samo najmanje jedan standardni lek za hroničnu bolest bubrega.
[0153] Ovde je takođe obelodanjen AZD9977, 2-{(3S)-7-Fluoro-4-[(3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)karbonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-il}-N-metilacetamid, obelodanjen u WO 2016/001631, i koji ima sledeću strukturu:
[0156]
[0159] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je postupak lečenja hronične bolesti bubrega (HBB) koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efikasne količine AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0161] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju HBB kod pacijenta, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu AZD9977 i SGLT2 inhibitora navedenom pacijentu. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0163] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je SGLT2 inhibitor za upotrebu u lečenju HBB kod pacijenta, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu SGLT2 inhibitora i AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0166] 1
[0167] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je postupak smanjenja stope progresije bubrežne insuficijencije i/ili bubrežne smrti i/ili kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću (HBB) koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efikasne količine AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek. U najmanje jednom otelotvorenju, bubrežna insuficijencija može biti definisana, na primer, kao pad ≥40% eGFR ili ESRD. U nekim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, imati eGFR u rasponu od 15-89 ml/min/1,73m<2>. U drugim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, imati eGFR u rasponu od 15-59 ml/min/1,73m<2>. U nekim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, biti izloženi visokom riziku od hiperkalemije (tj. imati dijabetes tipa 2 i/ili imati eGFR u rasponu od 15-59 ml/min/1,73m<2>).
[0169] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u smanjenju brzine progresije bubrežne insuficijencije i/ili bubrežne smrti i/ili kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa HBB, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu AZD9977 i SGLT2 inhibitora navedenom pacijentu. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek. U najmanje jednom otelotvorenju, bubrežna insuficijencija može biti definisana, na primer, kao pad ≥40% eGFR ili ESRD. U nekim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, imati eGFR u rasponu od 15-89 ml/min/1,73m<2>. U drugim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, imati eGFR u rasponu od 15-59 ml/min/1,73m<2>. U nekim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, biti izloženi visokom riziku od hiperkalemije (tj. imati dijabetes tipa 2 i/ili imati eGFR u rasponu od 15-59 ml/min/1,73m<2>).
[0171] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je SGLT2 inhibitor za upotrebu u smanjenju brzine progresije bubrežne insuficijencije i/ili bubrežne smrti i/ili kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa HBB, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu SGLT2 inhibitora i AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek. U najmanje jednom otelotvorenju, bubrežna insuficijencija može biti definisana, na primer, kao pad ≥40% eGFR ili ESRD. U nekim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, imati eGFR u rasponu od 15-89 ml/min/1,73m<2>. U drugim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, imati eGFR u rasponu od 15-59 ml/min/1,73m<2>. U nekim otelotvorenjima, pacijenti sa HBB mogu, na primer, biti izloženi visokom riziku od hiperkalemije (tj. imati dijabetes tipa 2 i/ili imati eGFR u rasponu od 15-59 ml/min/1,73m<2>).
[0173] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je postupak smanjenja rizika od hiperkalemije kod pacijenta sa HBB koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efikasne količine AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0175] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za smanjenje rizika od hiperkalemije kod pacijenta sa HBB, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu AZD9977 i SGLT inhibitora navedenom pacijentu. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0177] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je SGLT2 inhibitor za smanjenje rizika od hiperkalemije kod pacijenta sa HBB, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu SGLT2 inhibitora i AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0179] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je postupak lečenja HFrEF i CKD koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efikasne količine AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0181] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju HFrEF i HBB kod pacijenta, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu AZD9977 i SGLT inhibitora navedenom pacijentu. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti
[0184] 1
[0185] solvat, kompleks ili prolek.
[0187] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je SGLT2 inhibitor za upotrebu u lečenju HFrEF i HBB kod pacijenta, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu SGLT2 inhibitora i AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0189] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je postupak lečenja HFpEF i HBB koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efikasne količine AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0191] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju HFpEF i HBB kod pacijenta, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu AZD9977 i SGLT inhibitora navedenom pacijentu. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0193] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je SGLT2 inhibitor za upotrebu u lečenju HFpEF i HBB kod pacijenta, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu SGLT2 inhibitora i AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0195] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je postupak lečenja srčane insuficijencije i hronične bolesti bubrega (HBB) koji obuhvata davanje pacijentu sa LVEF manjim od 55% i eGFR u rasponu od oko 30-60 ml/min/1,73 m<2>, kome je to potrebno, efikasne količine AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i efikasne količine SGLT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0197] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju srčane insuficijencije i hronične bolesti bubrega (HBB) kod pacijenta sa LVEF manjim od 55% i eGFR u rasponu od oko 30-60 ml/min/1,73 m<2>, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu AZD9977 i inhibitora SGLT navedenom pacijentu. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0199] U nekim otelotvorenjima, obelodanjen je SGLT2 inhibitor za upotrebu u lečenju srčane insuficijencije i hronične bolesti bubrega (HBB) kod pacijenta sa LVEF manjim od 55% i eGFR u rasponu od oko 30-60 ml/min/1,73 m<2>, pri čemu navedeni tretman obuhvata odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu primenu SGLT2 inhibitora i AZD9977 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek.
[0201] U bilo kom od iznad navedenih otelotvorenja, inhibitor SGLT2 može biti, na primer, dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek. U najmanje jednom otelotvorenju, inhibitor SGLT2 je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek koji se primenjuje u dozi od 10 mg oralno jednom dnevno. U bilo kom od iznad navedenih otelotvorenja, AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se primenjivati pacijentu u količini u rasponu od 15-150 mg oralno jednom dnevno, na primer, 100 mg-150 mg oralno jednom dnevno. U bilo kom od iznad navedenih otelotvorenja, AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se primenjivati pacijentu u količini u rasponu od 15-150 mg oralno, dva puta dnevno, kao što je 60 mg, dva puta dnevno. U bilo kom od iznad navedenih otelotvorenja, AZD9977 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se primenjivati u količini u rasponu od 15-150 mg oralno, jednom nedeljno.
[0203] U bilo kom od iznad navedenih otelotvorenja, pacijent ima ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) manju ili jednaku 40%, kao što je manja ili jednaka 35%, 30% ili 25%, a u najmanje jednom otelotvorenju, najmanje 20%. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima LVEF veću ili jednaku 40%, kao što je veća ili jednaka 45%, 50% ili 55%, a u najmanje jednom otelotvorenju, manju od 55%. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima eGFR pre primene manju ili jednaku 60 ml/min/1,73 m<2>, kao što je manja ili jednaka 50 ml/min/1,73 m<2>, 45 ml/min/1,73 m<2>, 40 ml/min/1,73 m2 ili 35 ml/min/1,73 m<2>. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima eGFR pre primene veći ili jednak 30 ml/min/1,73 m<2>, kao što je veći ili jednak 35 ml/min/1,73 m<2>, 40 ml/min/1,73 m<2>, 45 ml/min/1,73 m<2>ili 50 ml/min/1,73 m<2>. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima
[0206] 1
[0207] dijabetes tipa 2. U nekim otelotvorenjima, pacijent nema dijabetes tipa 2. U nekim otelotvorenjima, hiperkalemija se podrazumeva kao nivo kalijuma veći od 5,5 mmol/l. U nekim otelotvorenjima, hiperkalemija može biti blaga (nivoi kalijuma u serumu veći od 5,5 mmol/l) ili umerena/teška (nivoi kalijuma u serumu veći od 6,0 mmol/l).
[0209] U nekim otelotvorenjima, inhibitor SGLT2 je izabran iz onih opisanih u pat. SAD br.6,515,177, WO/2003/099836, patentne objave PD SAD br.2006/0194809, patentne objave PD SAD br.2006/0063722 A1, WO/2002/083066, patentne objave PD SAD br.2003/0064935, pat. SAD br.6,774,112, Patentne objave PD SAD br.2005/0209166, Patentne objave PD SAD br.2006/0074031, patentne objave PD SAD br.
[0210] 2006/0035841, patentne objave PD SAD br. 2006/0009400, patentne objave PD SAD br.2006/0025349, patentne objave PD SAD br.2006/0122126, patentne objave PD SAD br.2006/0019948, patentne objave PD SAD br.2006/0194809, pat. SAD br.6,908,905, pat. SAD br.6,815,428, pat. SAD br.6,555,519, pat. SAD br.6,683,056, EP 598359 A1, JP 035988, pat. SAD br.5,731,292, EP 0850948 A1, pat. SAD br.6,048,842, JP 09188625 A, JP 09124685 A, JP 09124684, EP 773226 A1, pat SAD br.5,767,094, JP 08027006 A, EP 684254 A1, JP 10245391 (Dainippon), patentne objave PD SAD br.2005/0233982 (Boehringer Ingelheim Corp.), patentne objave PD SAD br.2005/0119192 (Kissei Pharmaceutical Co.), WO/2006/035796 (Kissei Pharmaceutical Co.), JP 2006/117651 (Taisho Pharmaceutical Co.), JP 2004/4359630 (Yamanouchi Pharmaceutical Co.), WO/2006/080421 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi), patentne objave PD SAD br.
[0211] 2005/0233988 (Tanabe Seiyaku Co.), WO/2005/012321 (Tanabe Seiyaku Co.), pat. SAD br.7,015,201 (Ajinomoto Co.), WO 2006/058597 (Merck Patent GmbH), WO 2006/011469 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha), patentne objave PD SAD br.2003/0195235 (Johnson & Johnson), i WO 2006/037537 (Boehringer Ingelheim).
[0213] U nekim otelotvorenjima, inhibitor SGLT2 je izabran iz onih opisanih u Tsujihara, K. i dr., Chem. Pharm. Bull., 44:1174-1180 (1996); Hongu, M. i dr., Chem. Pharm. Bull., 46:22-33 (1998); Hongu, M. i dr., Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555 (1998); i Oku, A. i dr., Diabetes, 48:1794-1800 (1999).
[0215] U nekim otelotvorenjima, inhibitor SGLT2 može biti dapagliflozin (FARXIGA®), kanagliflozin (INVOKANA®), empagliflozin (JARDIANCE®), ertugliflozin (STEGLATRO®), sotagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin ili luseogliflozin, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešani solvat, kompleks ili prolek bilo kog od navedenih.
[0217] U nekim otelotvorenjima, inhibitor SGLT2 je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek, kao što je opisano u U.S. Patent Nos.6,414,126 and 6,515,117.
[0219] Dapagliflozin (Forxiga™/Farxiga™) je visoko selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2. Mehanizam delovanja dapagliflozina rezultira direktnom i od insulina nezavisnom eliminacijom glukoze putem bubrega, što rezultira smanjenjem nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (T2D). Pored toga, dapagliflozin ima blagi diuretički i natriuretički efekat. Perzistentni gubitak glukoze sa povezanim kalorijama u urinu rezultira konzistentnim i održavanim smanjenjem ukupne telesne mase, pretežno kao rezultat smanjenja masne mase, uključujući i visceralno i potkožno masno tkivo. Štaviše, pokazalo se da dapagliflozin smanjuje krvni pritisak i albuminuriju, dva prognostička faktora rizika za progresiju hronične bolesti bubrega (HBB).
[0221] Hemijska struktura dapagliflozina je:
[0224]
[0227] U nekim otelotvorenjima, dapagliflozin je u obliku nekristalne čvrste supstance. U nekim otelotvorenjima, dapagliflozin je u obliku kristalne čvrste supstance. U nekim otelotvorenjima, dapagliflozin je u obliku (S)-propilen glikol ((S)-PG) solvata, koji ima strukturu:
[0230] 2
[0231]
[0234] Postupci za pripremu (S)-PG solvata dapagliflozina, uključujući kristalni S-PG solvat, date su u Pat. SAD br.7,919,598.
[0236] U nekim otelotvorenjima, inhibitor SGLT2, npr., dapagliflozin, primenjuje se sa standardnom terapijom nege. U nekim otelotvorenjima, standardna terapija nege obuhvata tretmane za kontrolu komorbiditeta i/ili tretmane za smanjenje kombinovanog rizika od smrti usled kardiovaskularnih bolesti i srčane insuficijencije. U nekim otelotvorenjima, standardna terapija nege obuhvata jedan ili više lekova ili klasa lekova, osim inhibitora SGLT2, koji se koriste za lečenje hronične bolesti bubrega (HBB).
[0238] Sredstva za HBB standardne nege, kao što je ovde opisano, mogu se koristiti pre i/ili tokom primene inhibitora SGLT2. U nekim otelotvorenjima, sredstva za HBB standardne nege i inhibitor SGLT2 se primenjuju zajedno, istovremeno ili u različito vreme.
[0240] Primeri sredstava za HBB standardne nege uključuju inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE-I ili ACE inhibitori) i blokatore receptora angiotenzina (ARB). Standardni lekovi za hroničnu bolest bubrega (HBB) i njihove doze su dobro poznati lekarima koji pregledaju i leče pacijente sa HBB.
[0241] Reprezentativni primeri ACE inhibitora uključuju kaptopril, enalapril i lizinopril. Reprezentativni primeri ARB-ova uključuju valsartan, losartan i irbesartan.
[0243] Primeri standardnih lekova za srčanu insuficijenciju uključuju najmanje jedan standardni lek za srčanu insuficijenciju, na primer, najmanje dva ili najmanje tri ili više lekova ili klasa lekova, osim SGLT2 inhibitora, koji se koriste za lečenje srčane insuficijencije, na primer, HFrEF. Standardni lekovi za srčanu insuficijenciju, kao što je ovde opisano, mogu se koristiti pre i/ili tokom primene SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozina. Standardni lekovi za srčanu insuficijenciju i njihove doze su dobro poznati kardiolozima i drugim lekarima koji pregledaju i leče pacijente sa HFrEF. Primeri standardnih lekova za srčanu insuficijenciju uključuju: Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE); Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB); beta blokatori; agensi mineralokortikoidnih receptora poput antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA) i inhibitori neprilizina.
[0245] Druga sredstva koja se takođe mogu smatrati „standardnim sredstvima za srčanu insuficijenciju“ uključuju diuretike i diuretike petlje (npr., furosemid, bumetanid i torsemid), digoksin, lekove za srčanu pumpu, selektivne inhibitore sinusnog čvora, ivabradin (modulator sino-atrijalnog (SA) čvora), antagoniste aldosterona, dilatatore krvnih sudova, blokatore kalcijumovih kanala (osim ako pacijent nema sistolnu srčanu insuficijenciju), hidralazin/izosorbid dinitrat ili druge lekove za srčanu insuficijenciju u okviru praktičnih smernica. Videti Yancy C.W. i dr., "ACC/AHA/HFSA fokusirano ažuriranje 2013 ACCF/AHA smernice za lečenje srčane insuficijencije: Izveštaj radne grupe Američkog koledža za kardiologiju/Američkog udruženja za srce o smernicama za kliničku praksu i Američkog društva za srčanu insuficijenciju, J Am Coll Cardiol.
[0246] 70(6):776-803 (2017).
[0248] Dalje su ovde obelodanjeni postupci koji obuhvataju davanje pacijentu kome je to potrebno efikasne količine SGLT2 inhibitora samostalno ili u kombinaciji sa najmanje jednim drugim terapeutskim sredstvom. U nekim otelotvorenjima, drugo terapeutsko sredstvo se primenjuje sa SGLT2 inhibitorom u istom ili drugom farmaceutskom sastavu, i u isto ili u različito vreme.
[0250] [0094] U nekim otelotvorenjima, drugo terapeutsko sredstvo je antidijabetičko sredstvo, sredstvo protiv gojaznosti, antihiperlipidemijsko sredstvo, antiaterosklerotsko sredstvo, antihipertenzivno sredstvo, antitrombocitno sredstvo, antagonist mineralokortikoida, diuretik i/ili antikoagulantno sredstvo. Na primer, u najmanje jednom otelotvorenju, drugo terapeutsko sredstvo je antidijabetičko sredstvo kao što je bigvanid i/ili DPP4 inhibitor. Primer bigvanida je metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Primeri DPP4 inhibitora uključuju saksagliptin, linagliptin, sitagliptin i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0251] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz bigvanida. U nekim otelotvorenjima, bigvanid je metformin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, bigvanid je metformin HCl. U nekim otelotvorenjima, bigvanid je fenformin.
[0252] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz sulfonilureja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, sulfonilureja je izabrana iz gliburida, glimepirida, glipizida, gliklazida i hlorpropamida. U nekim otelotvorenjima, sulfonilureja je gliburid. U nekim otelotvorenjima, sulfonilureja je glipizid.
[0253] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz inhibitora glukozidaze i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, inhibitor glukozidaze je izabrano iz akarboze i miglitola.
[0254] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz PPAR γ agonista. U nekim otelotvorenjima, PPAR γ agonist je izabran iz tiazolidindiona. U nekim otelotvorenjima, tiazolidindion je izabran iz troglitazona (npr., Warner-Lambert-ov REZULIN®, objavljen u pat. SAD br.4,572,912), roziglitazon (npr., kako ga proizvodi SKB), pioglitazon (npr., kako ga proizvodi Takeda), Micubišijev MCC-555 (obelodanjen u Pat. SAD br.5,594,016), Glaxo-Wellcome's GL-262570, englitazon (npr., CP-68722 proizvođača Pfizer), darglitazon (npr., CP-86325 proizvođača Pfizer), izaglitazon (npr. kako je proizveden od strane MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), N,N-2344 (Dr.
[0255] Reddy/NN), ili YM-440 (Yamanouchi).
[0256] U nekim otelotvorenjima, tiazolidindion je izabran iz pioglitazona i roziglitazona. U nekim otelotvorenjima, tiazolidindion je pioglitazon. U nekim otelotvorenjima, tiazolidindion je roziglitazon.
[0257] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz dvostrukih agonista PPAR α/γ i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, dvostruki agonist PPAR α/γ je izabran iz AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), onih koje je objavio Murakami i dr., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47:1841-1847 (1998), i oni obelodanjeni u Pat. SAD br.6,414,002.
[0258] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz aP2 inhibitora i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, aP2 inhibitor je izabran iz onih opisanih u Pat. SAD br.6,548,529.
[0259] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz DPP4 inhibitora i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, DPP4 inhibitor je izabran iz onih opisanih u Pat. SAD br.6,395,767, WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cijanopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-cijano-(S)-pirolidin) (Novartis), obelodanjena od strane Hughes i dr., Biochemistry, 38 (36):11597-11603 (1999), TSL-225 (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilna kiselina (obelodanjena od strane Yamada i dr., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)), 2-cijanopirolididi i 4-cijanopirolididi (kako je objavljeno od strane Ashworth i dr, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (22):1163-1166 and 2745-2748 (1996)).
[0260] U nekim otelotvorenjima, inhibitor DPP4 je izabran iz saksagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina i sitagliptina. U nekim otelotvorenjima, inhibitor DPP4 je izabran iz saksagliptina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, inhibitor DPP4 je saksagliptin. U nekim otelotvorenjima, inhibitor DPP4 je saksagliptin HCl.
[0261] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz meglitinida i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, meglitinid je izabran iz repaglinida, nateglinida (Novartis) i KAD1229 (PF/Kissei). U nekim otelotvorenjima, meglitinid je repaglinid.
[0262] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz aktivatora glukokinaze, inhibitora DGAT-1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, aktivator glukokinaze je izabran iz onih objavljenih u WO 2008/005964. U nekim otelotvorenjima, inhibitor DGAT-1 je izabran iz onih objavljenih u U.S. PG Pub No.2008/0090876A1.
[0263] U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je izabrano iz insulina, agonista GLP-1 receptora i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, antidijabetičko sredstvo je insulin.
[0265] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz sredstava protiv gojaznosti i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, sredstvo protiv gojaznosti je izabrano iz grupe beta 3 adrenergičkih agonista, inhibitora lipaze, inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (i dopamina), beta modulatora tiroidnih receptora, antagonista MCH-1 receptora, agonista 5-HT2c receptora, anoreksičnih sredstava, antagonista neuropeptida Y (NPY), analoga leptina, agonista MC4 receptora i antagonista kanabinoidnog receptora.
[0267] U nekim otelotvorenjima, beta 3 adrenergički agonist je izabran iz AJ9677 (Takeda/Dainippon), SB-418790, L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer) i drugih poznatih beta 3 agonista kao što je opisano u U.S. Pat. Nos.5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 i 5,488,064. U nekim otelotvorenjima, beta 3 adrenergički agonist je izabran iz AJ9677, L750355 i CP331648.
[0269] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz antihiperlipidemijskih sredstava i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, hiperlipidemijsko sredstvo je izabrano iz inhibitora HMG CoA reduktaze. U nekim otelotvorenjima, inhibitor HMG-CoA reduktaze je izabran iz mevastatina i srodnih jedinjenja kao što je obelodanjeno u Pat. SAD br.
[0270] 3,983,140, lovastatin (mevinolin) i srodna jedinjenja kao što je obelodanjeno u Pat. SAD br.4,231,938, pravastatin i srodna jedinjenja kao što je obelodanjeno u Pat. SAD br.4,346,227, simvastatin i srodna jedinjenja kao što je obelodanjeno u U.S. Pat. Nos.4,448,784 i 4,450,171, i rosuvastatin i srodna statinska jedinjenja obelodanjena u Pat. SAD br.5,753,675.
[0272] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz antihipertenzivnih sredstava i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, antihipertenzivno sredstvo je izabrano iz beta adrenergičkih blokatora, blokatora kalcijumovih kanala (L-tip i/ili T-tip), diuretika, inhibitora renina, ACE inhibitora, antagonista AT-1 receptora, antagonista ET receptora kao što je obelodanjeno u U.S. Pat. Nos.5,612,359 i 6,043,265, dvostruki antagonist ET/AII kao što je obelodanjeno u WO 00/01389, inhibitori neutralne endopeptidaze (NEP), inhibitori vazopeptidaze i nitrati.
[0274] U nekim otelotvorenjima, antihipertenzivno sredstvo je izabrano iz grupe: bisoprolol, karvedilol, metaprolol sukcinat, diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin, mibefradil, hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetijazid, hidroflumetijazid, bendroflumetijazid, metilhlorotiazid, trihlormetijazid, politiazid, benztiazid, etakrinska kiselina, trikrinafen, hlortalidon, furosemid, muzolimina, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton, torsemid, indapamid, metolazon, triamteren, eplerenon, kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lizinopril, perindopril, trandolapril, losartan, irbesartan, valsartan, kandesartan, sitaksentan, atrsentan, omapatrilat, gemopatrilat, hidralazin, izosorbid dinitrat, nitroglicerin i nitroprusid.
[0276] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz antitrombocitnih sredstava i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, antitrombocitno sredstvo je izabrano iz klopidogrela, tiklopidina, prazugrela i aspirina.
[0278] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz antitrombotičkih sredstava, antikoagulantnih sredstava i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, antitrombotički agens i/ili antikoagulantni agens je izabrano iz inhibitora trombina, inhibitora agregacije trombocita, PAI-1 inhibitora, inhibitora a-2-antiplazmina, antagonista tromboksanskih receptora, mimetika prostaciklina i inhibitora fosfodiesteraze (PDE).
[0280] U nekim otelotvorenjima, antitrombotičko sredstvo i/ili antikoagulantno sredstvo je izabrano iz grupe: klopidogrel, tiklopidin, prasugrel (Eli Lilly), XR-330, T-686, anti-a-2-antiplazmin antitelo, ifetroban, dipiridamol, cilostazol, aspirin, ifetroban, pikotamid i ketanserin.
[0282] U nekim otelotvorenjima, inhibitor SGLT2, npr., dapagliflozin, primenjuje se sa najmanje jednim drugim terapeutskim sredstvom u istom ili drugom sastavu, u isto ili u različito vreme. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo se primenjuje pre, posle ili istovremeno sa inhibitorom SGLT2, npr., dapagliflozinom.
[0284] U nekim otelotvorenjima, dapagliflozin je formulisan kao farmaceutski sastav sa fiksnom kombinacijom doza sa drugim terapeutskim sredstvom, kao što je, npr., drugi lek protiv dijabetesa.
[0285] Dapagliflozin/metformin sa produženim oslobađanjem (XIGDUO ®) i dapagliflozin/saksagliptin
[0288] 2
[0289] (QTERN®) i dapagliflozin/saksagliptin/metformin (QTERNMET®) su primeri kombinovanih farmaceutskih sastava koji sadrže dapagliflozin.
[0290] U nekim otelotvorenjima, maseni odnos za kombinaciju najmanje jednog jedinjenja izabranog iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozina i njegovih prolekova, i najmanje jednog drugog terapeutskog sredstva je u opsegu od oko 0,01:1 do oko 300:1. U nekim otelotvorenjima, maseni odnos za kombinaciju najmanje jednog jedinjenja izabranog iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozina i njegovih prolekova i najmanje jednog drugog terapeutskog sredstva je u opsegu od oko 0,1:1 do oko 200:1.1. U nekim otelotvorenjima, maseni odnos za kombinaciju najmanje jednog jedinjenja izabranog iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozina i njegovih prolekova i najmanje jednog drugog terapeutskog sredstva je u opsegu od oko 0,2:1 do oko 100:1.
[0291] 1.
[0292] U nekim otelotvorenjima, pacijenti koji se leče ispunjavaju najmanje jedan od sledećih uslova:
[0293] (a) pacijent nema autozomno dominantnu ili autozomno recesivnu policističnu bolest bubrega, lupusni nefritis ili vaskulitis povezan sa ANCA;
[0294] (b) pacijent nije primao citotoksičnu terapiju, imunosupresivnu terapiju ili drugu imunoterapiju za primarnu ili sekundarnu bolest bubrega u roku od 6 meseci pre lečenja inhibitorom SGLT2;
[0295] (c) pacijent nema istoriju transplantacije organa;
[0296] (d) pacijent nema netoleranciju na inhibitore SGLT2;
[0297] (e) pacijent nema dijabetes melitus tipa 1 (T1D);
[0298] (f) pacijent nema kongestivnu srčanu insuficijenciju klase IV po NYHA (Njujorško udruženje kardiologa) u vreme lečenja;
[0299] (g) pacijent nije imao infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu, moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA) u roku od 12 nedelja pre lečenja inhibitorom SGLT2;
[0300] (h) pacijent nije imao koronarnu revaskularizaciju (perkutanu koronarnu intervenciju [PCI] ili koronarni bajpas [CABG]) ili popravku/zamenu zalistaka u roku od 12 nedelja pre lečenja i nije planirano da se podvrgne nijednoj od ovih procedura;
[0301] (i) pacijent nema nikakvo stanje van oblasti bubrežnih i kardiovaskularnih bolesti, sa ograničenim životnim vekom manjim od 2 godine;
[0302] (j) pacijent nema aktivnu malignu bolest koja zahteva lečenje u vreme lečenja;
[0303] (k) pacijent nema oštećenje jetre (aspartat transaminaza [AST] > 3 puta gornja granica normale [ULN], alanin transaminaza [ALT] > 3 puta gornja granica normale [ULN] ili ukupni bilirubin > 2 puta ULN) u vreme lečenja;
[0304] (l) pacijent nema poznatu bolest koja se prenosi krvlju, izabranu između ebole, virusa Lasa groznice, virusa hepatitisa A, B, C, D ili E i HIV tipa 1 ili 2; i/ili
[0305] (m) pacijentkinja nije žena u reproduktivnom dobu koja (1) nije hemijski ili hirurški sterilisana ili nije spremna da koristi medicinski prihvaćenu metodu kontracepcije, (2) imala je pozitivan test na trudnoću ili (3) koja doji.
[0306] U nekim otelotvorenjima, pacijentkinje se biraju kada ispunjavaju jedan ili više uslova (a) do (m) navedenih iznad. U nekim otelotvorenjima, pacijentkinje se biraju kada ispunjavaju svaki od uslova (a) do (m) navedenih iznad.
[0307] U nekim otelotvorenjima, pacijentkinja ima HbA1c u rasponu od oko 6,0 do oko 6,9%. U nekim otelotvorenjima, pacijentkinja ima HbA1c u rasponu od oko 5,7 do oko 6,5%.
[0308] Efikasnost jedinjenja predmetnog obelodanjivanja u lečenju i/ili sprečavanju hronične bolesti bubrega (HBB) i/ili bolesti, poremećaja i/ili stanja povezanih sa njom može lako utvrditi stručnjak u relevantnoj oblasti. Određivanje i prilagođavanje odgovarajućeg režima doziranja (npr., prilagođavanje količine jedinjenja po dozi i/ili broja doza i učestalosti doziranja) takođe može lako izvršiti stručnjak u relevantnoj oblasti. Jedna ili bilo koja kombinacija dijagnostičkih postupaka, uključujući fizički pregled, procenu i praćenje kliničkih simptoma i izvođenje analitičkih testova i postupaka opisanih ovde, može se koristiti za praćenje zdravstvenog stanja pacijenta.
[0309] Efikasna količina ili terapeutski efikasna količina odnosi se na količinu najmanje jednog jedinjenja predmetnog obelodanjivanja ili farmaceutskog sastava koji sadrži najmanje jedno takvo jedinjenje ovog otkrića koje je, kada se primeni pacijentu, bilo kao jedna doza ili kao deo serije doza, efikasno u postizanju najmanje jednog terapeutskog efekta. Doza može zavisiti od telesne mase, težine i/ili zapremine krvi pacijenta. Pacijenti se generalno mogu pratiti radi terapeutske efikasnosti korišćenjem testova pogodnih za bolest, poremećaj i/ili stanje koje se leči ili sprečava. Nivo jedinjenja koje se primenjuje kod pacijenta može se pratiti određivanjem nivoa jedinjenja (ili metabolita jedinjenja) u biološkoj tečnosti, na primer, u krvi, frakciji krvi (npr., serumu) i/ili u urinu i/ili drugom biološkom uzorku pacijenta. Bilo koji postupak koja se primenjuje u struci za detekciju jedinjenja ili njegovog metabolita može se koristiti za merenje nivoa jedinjenja tokom terapijskog režima.
[0311] Doza jedinjenja opisanog ovde može zavisiti od stanja pacijenta, odnosno stadijuma bolesti, ozbiljnosti simptoma izazvanih bolešću, opšteg zdravstvenog stanja, kao i starosti, pola i težine, i drugih faktora koji su očigledni osobi prosečne stručnosti u medicinskoj oblasti.
[0313] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u ekvivalentnoj dozi od oko 1 do oko 500 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u ekvivalentnoj dozi od oko 2 do oko 400 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u ekvivalentnoj dozi od oko 0,5 do oko 200 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u ekvivalentnoj dozi od oko 1 do oko 100 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u ekvivalentnoj dozi od oko 1 do oko 50 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u ekvivalentnoj dozi od oko 1 do oko 20 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u ekvivalentnoj dozi od oko 2,5 do oko 20 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u ekvivalentnoj dozi od oko 2,5 do oko 10 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin, njegovi prolekovi, primenjuje se u dozi ekvivalentnoj oko 10 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u dozi ekvivalentnoj oko 5 mg/dan dapagliflozina. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje izabrano iz SGLT2 inhibitora, npr., dapagliflozin i njegovi prolekovi, primenjuje se u dozi ekvivalentnoj oko 2,5 mg/dan dapagliflozina.
[0315] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci obuhvataju oralno davanje pacijentu inhibitora SGLT2, kao što je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, mešoviti solvat, kompleks ili prolek, u dozi od 2,5 mg/dan, 5,0 mg/dan ili 10 mg/dan. U najmanje jednom otelotvorenju, doza dapagliflozina je 10 mg/dan.
[0317] Termini „lečenje“ ili „tretman“ ili „lečiti“ odnose se na terapeutske mere koje leče, usporavaju, smanjuju simptome i/ili zaustavljaju progresiju dijagnostikovane patološke bolesti, poremećaja ili stanja. Termin ne mora da rezultira potpunim izlečenjem stanja; delimična inhibicija ili smanjenje stanja koje se leči obuhvata se ovim terminom.
[0319] Termin „oko“, kako se ovde koristi, odnosi se na unutar 20%, kao što je unutar 10% i dalje kao što je unutar 5%, od date vrednosti ili opsega.
[0321] Termin „ili“ se ovde koristi u smislu i koristi se naizmenično sa terminom „i/ili“, osim ako kontekst jasno ne ukazuje na drugačije.
[0323] Termin „drugo terapeutsko sredstvo“, kako se ovde koristi, odnosi se na terapeutsko sredstvo koji nije inhibitor SLGT2 predmetnog obelodanjivanja ili njihovi prolekovi.
[0325] Termin „prolek“, kako se ovde koristi, uključuje, na primer, estre i karbonate koji se mogu pretvoriti, na primer, pod fiziološkim uslovima ili solvolizom, u dapagliflozin. Dakle, termin prolek uključuje metaboličke prekursore dapagliflozina koji su farmaceutski prihvatljivi. Termin prolek takođe uključuje kovalentno vezane nosače koji oslobađaju dapagliflozin in vivo kada se takav prolek primeni na pacijenta.
[0328] 2
[0329] Neograničavajući primeri prolekova uključuju estre i karbonate formirane reakcijom jednog ili više hidroksila dapagliflozina sa alkil, alkoksi ili aril supstituisanim acilujućim sredstvima, primenom postupaka poznatih stručnjacima u ovoj oblasti, za generisanje acetata, pivalata, metilkarbonata, benzoata i slično. Različiti oblici prolekova su poznati u struci. Za primere takvih derivata prolekova, videti: (1) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, i dr. (Academic Press, 1985); (2) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p.
[0330] 113-191 (1991); (3) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); (4) H. Bundgaard, i dr., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); i (5) N. Kakeya, i dr., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
[0331] Termin „dostizanje terminalne bubrežne insuficijencije (TBI)“, kako se ovde koristi, odnosi se na (i) kontinuirani eGFR <15 mL/min/1,73m<2>, (ii) primanje hronične dijalize ili (iii) primanje transplantacije bubrega. TBI se takođe može nazivati „terminalna bubrežna insuficijencija“ (TBI) i ovde se može koristiti naizmenično.
[0332] PRIMERI
[0333] Primer 1: Ispitivanje za procenu efekta dapagliflozina na bubrežne ishode i kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (DAPA HBB)
[0334] Dizajn studije
[0335] Ovo je bila međunarodna, multicentrična, događajima vođena, randomizovana, dvostruko slepa, paralelno-grupna, placebo kontrolisana studija, koja je procenjivala efekat dapagliflozina 10 mg u odnosu na placebo, dat jednom dnevno pored standardne nege, u sprečavanju progresije hronične bolesti bubrega (HBB) ili kardiovaskularne (KV) smrti/bubrežne smrti. Studija je pratila dizajn prikazan na Sl.1.
[0336] Raspored poseta studije i procena prikazan je u Tabeli 1 ispod.
[0338]
[0342] 2
[0343]
[0346] Ishodi koje je prijavio pacijent (PI): PI je opšti termin koji se odnosi na sve ishode i simptome koje je direktno prijavio pacijent. Sledeći PI su primenjeni u studiji: KDQOL™-36 i EQ-5D-5L (videti Dodatak B i Dodatak C). Pacijenti su zamoljeni da popune EQ-5D-5L i KDQOL™-36 prilikom poseta, kao što je navedeno u Tabeli 1.
[0347] Kvalitet života kod bolesti bubrega-36 (KDQOL™-36): KDQOL™-36 je skraćeni oblik KDQOL-a, što je samoprocenjeni upitnik koji kombinuje generičke i komponente specifične za bolest za procenu kvaliteta života pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću (videti Dodatak B).
[0348] EuroQol petodimenzionalni petostepeni upitnik (EQ-5D-5L): EQ-5D-5L je samoprocenjeni upitnik koji se koristi za izvođenje standardizovane mere zdravstvenog stanja, koja se naziva i ocena korisnosti. Ocene korisnosti EQ-5D-5L su široko prihvaćene od strane organa za nadoknadu troškova i koristiće se za podršku zdravstveno-ekonomskim procenama (videti Dodatak C.).
[0349] Populacija pacijenata:
[0350] Odabrana populacija za ovu studiju obuhvatala je široku populaciju pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Ciljna populacija je imala hroničnu bolest bubrega (definisanu kao eGFR ≥25 i ≤75 mL/min/1,73m<2>) sa albuminurijom (definisanom kao odnos albumina i kreatinina u urinu [UACR] ≥200 i ≤5000 mg/g) sa ili bez dijabetesa tipa 2 (DT2). Međutim, pacijenti sa poznatom policističnom bolešću bubrega, glomerulonefritisom sa pogoršanjem (vaskulitis povezan sa lupusom ili antineutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA)) ili tekućom aktivnom upalom bubrega su isključeni.
[0351] Pacijenti sa DT2 prilikom randomizacije u ovoj studiji nastavili su sa lečenjem DT2. Pacijenti su ispunjavali uslove za prilagođavanje antidijabetičke terapije po nahođenju svog lekara specijalizovanog za dijabetes.
[0352] Istovremeno lečenje (tj., lečenje u kombinaciji sa ispitivanim proizvodom („IP“) sa otvorenim SGLT2 inhibitorima, npr., dapagliflozinom, empagliflozinom, kanagliflozinom, ertugliflozinom, tofogliflozinom i
[0355] 2
[0356] luseogliflozinom, i kombinacijama fiksnih doza koje sadrže ove lekove, bilo je zabranjeno.
[0357] Konačni podaci o upisu pacijenata u kliničko ispitivanje DAPA CKD faze 3 prikazani su na Sl.2-5.
[0358] Pacijenti uključeni u studiju ispunjavali su sledeće kriterijume:
[0359] • Ženski ili muški pol starosti ≥18 godina u vreme pristanka.
[0360] • eGFR ≥25 i ≤75 mL/min/1,73m<2>(CKD-EPI formula) pri poseti 1.
[0361] • Dokazi o povećanoj albuminuriji 3 meseca ili više pre posete 1 i UACR ≥200 i ≤5000 mg/g pri poseti 1.
[0362] • Stabilno i za pacijenta maksimalno tolerisano označena dnevna doza, lečenje ACE-I ili ARB-om najmanje 4 nedelje pre posete 1, ako nije medicinski kontraindikovano.
[0363] Pacijenti su isključeni iz studije ako je ispunjen bilo koji od sledećih kriterijuma za isključenje:
[0364] • Autozomno dominantna ili autozomno recesivna policistična bolest bubrega, lupusni nefritis ili vaskulitis povezan sa ANCA.
[0365] • Primali su citotoksičnu terapiju, imunosupresivnu terapiju ili drugu imunoterapiju za primarnu ili sekundarnu bolest bubrega u roku od 6 meseci pre uključivanja.
[0366] • Istorija transplantacije organa.
[0367] • Primali su terapiju SGLT2 inhibitorom u roku od 8 nedelja pre uključivanja ili prethodna netolerancija na SGLT2 inhibitor.
[0368] • Dijabetes melitus tipa 1 (DT1).
[0369] • Kongestivna srčana insuficijencija klase IV po NYHA klasifikaciji u vreme uključivanja (videti Dodatak A).
[0370] • Infarkt miokarda, nestabilna angina, moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIN) u roku od 12 nedelja pre uključivanja.
[0371] • Koronarna revaskularizacija (perkutana koronarna intervencija [PKI] ili koronarni bajpas [CABG]) ili popravka/zamena zalistaka u roku od 12 nedelja pre uključivanja ili planirano podvrgavanje bilo kojoj od ovih procedura nakon randomizacije.
[0372] • Bilo koje stanje van područja bubrežnih i kardiovaskularnih bolesti, kao što je, ali ne ograničavajući se na malignitet, sa ograničenim životnim vekom manjim od 2 godine.
[0373] • Aktivni malignitet koji zahteva lečenje u vreme posete 1 (sa izuzetkom uspešno lečenog bazalnog ćelijskog karcinoma ili lečenog skvamoznog ćelijskog karcinoma).
[0374] • Oštećenje jetre (aspartat transaminaza [AST] > 3x gornja granica normale [ULN], alanin transaminaza [ALT] > 3x gornja granica normale [ULN] ili ukupni bilirubin >2x ULN u vreme uključivanja). Izolovano povećanje bilirubina kod pacijenata sa poznatim Gilbertovim sindromom nije bio razlog za isključenje.
[0375] • Poznate bolesti koje se prenose krvlju, kao što su ebola, virus lasa groznice, virusi hepatitisa A, B, C, D ili E i/ili HIV tipovi 1 ili 2.
[0376] • Žene u reproduktivnom periodu (tj., one koje nisu hemijski ili hirurški sterilisane ili koje nisu bile u postmenopauzi) koje nisu bile spremne da koriste medicinski prihvaćenu metodu kontracepcije od trenutka potpisivanja informisanog pristanka tokom cele studije i 4 nedelje nakon toga, ILI žene koje su imale pozitivan test na trudnoću prilikom uključivanja ili randomizacije ILI žene koje su dojile. • Učešće u planiranju i/ili sprovođenju studije.
[0377] • Prethodna randomizacija u ovoj studiji.
[0378] • Učešće u drugoj kliničkoj studiji sa ispitivanim proizvodom tokom poslednjeg meseca pre uključivanja.
[0379] • Nemogućnost pacijenta, po mišljenju istraživača, da razume i/ili se pridržava ispitivanog proizvoda, procedura i/ili praćenja ILI bilo koja stanja koja su, po mišljenju istraživača, mogla da onemoguće pacijentu da završi studiju. Pacijenti koji nisu mogli da završe procene ishoda koje je prijavio
[0382] 2
[0383] pacijent (PRO) i dalje su mogli da učestvuju u studiji.
[0384] Primarna mera ishoda i obrazloženje:
[0385] Primarna mera ishoda studije bila je da se utvrdi da li je dapagliflozin superiorniji od placeba u smanjenju učestalosti primarne kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, dostizanja terminalne bubrežne insuficijencije (TBI), kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti kada se doda trenutnoj osnovnoj terapiji kod pacijenata sa eGFR-om ≥25 i ≤75 ml/min/1,73 m<2>i albuminurijom (UACR ≥200 i ≤5000 mg/g).
[0386] Krajnje tačke povezane sa padom eGFR-a: Početna vrednost eGFR-a je definisana kao srednja centralna laboratorijska vrednost iz posete 1 i posete 2.
[0387] Primarna mera ishoda zasnivala se na zahtevima kako je navedeno u nacrtu smernica Evropske agencije za lekove (EMA), u kojima se navodi da su kompozitna krajnja tačka od ≥50% trajnog pada eGFR-a, terminalne bubrežne insuficijencije (TBI) i bubrežne smrti (smrt usled TBI kada se ne daje dijaliza) prihvatljive mere ishoda (EMA 2016). Ova krajnja tačka je takođe korišćena u brojnim prethodnim studijama ishoda.
[0388] Mortalitet od kardiovaskularnih bolesti (KV) je dodat kao komponenta kompozitne krajnje tačke, jer je KV mortalitet u populaciji koja se proučava visoka, a rizik od KV smrti je u korelaciji sa rizikom od razvoja terminalne bubrežne insuficijencije (TBN).
[0389] Radi analize efikasnosti, smrti su podklasifikovane na KV i ne-KV, kao i na one sa primarnim uzrokom bubrega (smrt usled TBN kada se ne daje dijaliza).
[0390] Sekundarne mere ishoda i obrazloženje:
[0391] Sekundarne mere ishoda su uključivale (1) utvrđivanje da li dapagliflozin, u poređenju sa placebom, dovodi do smanjenja incidence kompozitnih krajnjih tačaka pogoršanja bubrežne funkcije; (2) utvrđivanje da li dapagliflozin, u poređenju sa placebom, dovodi do smanjenja incidence kompozitne krajnje tačke KV smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije; i (3) utvrđivanje da li dapagliflozin, u poređenju sa placebom, dovodi do smanjenja incidence smrtnosti od svih uzroka (tj., smrtnosti usled bilo kog/svih uzroka).
[0392] Srčana insuficijencija je procenjena kao sekundarna završna tačka jer je posebno česta kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (HBB). Mortalitet od svih uzroka procenjen je kao sekundarna završna tačka kako bi se procenio efekat dapagliflozina na ne-KV (uključujući infekcije (npr., sepsu) i malignitete), kao i na KV mortalitet, a samim tim i na ukupnu smrtnost.
[0393] Još jedan ishod je uključivao utvrđivanje da li dapagliflozin, u poređenju sa placebom, dovodi do smanjenja učestalosti kompozitnih završnih tačaka hronične dijalize, transplantacije bubrega ili bubrežne smrti.
[0394] Trajanje lečenja:
[0395] Ova studija je bila vođena događajima i trajala je 40 meseci. Studija je rano prekinuta (60% planiranih događaja) zbog ogromne efikasnosti.
[0396] Ispitivani proizvod (IP), doziranje i način primene:
[0397] Pacijenti su randomizovani 1:1 na dapagliflozin 10 mg ili placebo. Pored doze od 10 mg, doza dapagliflozina od 5 mg mogla se koristiti u studiji kada je to klinički indikovano. Međutim, ako je doza smanjena na 5 mg, doza je ponovo povećana na dapagliflozin 10 mg ili odgovarajući placebo čim je, po mišljenju istraživača, stanje pacijenta bilo stabilno.
[0398] Statističke metode:
[0399] Primarni cilj studije bio je da se utvrdi superiornost dapagliflozina u odnosu na placebo u smanjenju incidence primarnog kompozitnog krajnjeg cilja (tj., u poređenju sa pacijentima koji su primali barem jedan standardni lek za hroničnu bubrežnu bolest samostalno).
[0400] Svi pacijenti koji su randomizovani na lečenje u okviru studije bili su uključeni u kompletan analizirani skup (FAS), bez obzira na njihovo pridržavanje protokola i kontinuirano učešće u studiji.
[0401] Primarna varijabla je bilo vreme do prvog događaja uključeno u primarni kompozitni krajnji cilj. Primarna analiza je zasnovana na principu namere lečenja (ITT) koristeći FAS. U analizi primarnog kompozitnog krajnjeg cilja, dapagliflozin u odnosu na placebo je upoređen korišćenjem Koksovog modela proporcionalnih
[0404] 2
[0405] rizika sa faktorom za grupu lečenja, stratifikovanog faktorima stratifikacije randomizacije (T2D, UACR) i prilagođavanjem za eGFR.
[0406] Međuanaliza je sprovedena kada je potvrđeno 75% unapred određenog broja primarnih krajnjih ciljeva, koristeći Hejbitl-Peto pravilo. Međuanaliza je procenila superiornost dapagliflozina u odnosu na placebo.
[0407] Korišćena je zatvorena procedura testiranja koja uključuje unapred određeni hijerarhijski redosled primarnih i sekundarnih krajnjih ciljeva. Nije stavljena kontrola multipliciteta na istraživačke krajnje ciljeve.
[0408] Procene bezbednosti
[0409] Definicije ozbiljnog neželjenog događaja (ONE): ONE je definisan kao NE koji se javlja tokom bilo koje faze studije (tj., uvodne faze, lečenja, ispiranja i praćenja), koji ispunjava jedan ili više sledećih kriterijuma:
[0410] • Dovodi do smrti
[0411] • Neposredno je opasan po život
[0412] • Zahteva hospitalizaciju ili produženje postojeće hospitalizacije
[0413] • Dovodi do trajnog ili značajnog invaliditeta/nesposobnosti ili značajnog poremećaja sposobnosti obavljanja normalnih životnih funkcija
[0414] • Urođena je abnormalnost ili urođeni defekt
[0415] • Važan je medicinski događaj koji može ugroziti pacijenta ili može zahtevati medicinsku intervenciju kako bi se sprečio jedan od iznad navedenih ishoda
[0416] Ishodi studije
[0417] Konačni rezultati za primarnu meru krajnje tačke prikazani su na Sl.6-10 i Sl.13. Primarni cilj je ispunjen, lečenje dapagliflozinom je rezultiralo klinički značajnim i statistički značajnim smanjenjem kompozitnog ≥ 50% trajnog pada eGFR, terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne ili kardiovaskularne smrti. Sve komponente su doprinele primećenom efektu lečenja. Korist od lečenja je dosledna u svim podgrupama pacijenata, uključujući: Status dijabetesa, UACR i eGFR (Sl.8). Korist od lečenja je dosledna u svim podgrupama pacijenata, uključujući: starost, pol, rasu i geografski region (Sl.9).
[0418] Konačni rezultati za sekundarne krajnje tačke prikazani su na Sl.10-13. Značajan efekat lečenja na sekundarni krajnji cilj koji se odnosi samo na bubrege (kombinacija ≥ 50% trajnog pada eGFR, terminalne bubrežne insuficijencije i bubrežne smrti) potvrđuje pozitivan efekat lečenja bubrega (Sl.10). Statistički značajno smanjenje sekundarnog krajnjeg cilja, kompozitnog od kardio-vaskularne smrti i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, prikazano je na Sl. 11-12. Obe komponente su doprinele efektu lečenja.
[0419] Dapagliflozin je bio superiorniji od placeba u smanjenju smrtnosti od bilo kog uzroka (Sl.13-14).
[0420] Trajni pad eGFR, ESRD i kardiovaskularne ili bubrežne smrti od ≥50% (primarni krajnji cilj) dogodio se kod 197 pacijenata (9,2%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 312 pacijenata (14,5%) u grupi koja je primala placebo (odnos rizika, 0,61; 95% interval poverenja [CI], 0,51 do 0,72; P<0,0001 (Sl.6). Ostali specifični podaci za svaki od primarnih i sekundarnih krajnjih ciljeva ilustrovani su na Sl.6-13.
[0421] Statistički značajno smanjenje završne tačke kompozitnog rezultata hronične dijalize, transplantacije bubrega ili bubrežne smrti prikazano je na Sl.15.
[0422] Primarne i druge završne tačke su takođe stratifikovane prema pacijentima sa osnovnim uzrokom bolesti bubrega (dijabetička nefropatija, ishemijska/hipertenzivna nefropatija, glomerulonefritis i nepoznata etiologija) (Sl.17-20) ili stratifikovane prema pacijentima sa osnovnom kardiovaskularnom bolešću (Sl.22).
[0423] Dalji unapred određeni i post hoc eksploratorni ishodi su takođe stratifikovani prema pacijentima sa osnovnom kardiovaskularnom bolešću (Sl.23). Primarna završna tačka (Sl.21) i sekundarne završne tačke (Sl.24) su takođe procenjene kod pacijenata sa osnovnom IgA nefropatijom.
[0424] [0163] Ishodi bezbednosti su ilustrovani u Tabeli 2 ispod (AE = neželjeni događaj). Smrti, ozbiljni neželjeni događaji (SEA) i prekidi lečenja zbog neželjenog događaja (DAE) bili su manji u grupi sa dapagliflozinom. Neželjeni efekti koji su doveli do prekida primene doze bili su uravnoteženi između grupa lečenja. Neželjeni efekti koji su doveli do smanjenja doze bili su retki, ali su bili češći u grupi koja je primala dapagliflozin. Generalno, manji broj pacijenata je prijavio SEE u grupi koja je primala dapagliflozin. Broj pacijenata sa SEE bio je generalno uravnotežen između grupa lečenja u svim standardima zdravstvene zaštite.
[0425] Tabela 2 Ishodi bezbednosti
[0426]
[0428] Ukupan bezbednosni profil je generalno bio konzistentan kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i bez dijabetesa (Tabela 3 ispod). Nije prijavljena dijabetička ketoacidoza ili velika hipoglikemija kod pacijenata bez dijabetesa. Generalno, pacijenti sa dijabetesom tipa 2 prijavili su više neželjenih efekata u svim kategorijama u poređenju sa pacijentima bez dijabetesa, bez obzira na lečenje.
[0429] Tabela 3 Ishodi bezbednosti kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i bez dijabetesa tipa 2
[0430]
[0433] 1
[0434]
[0437] Učestalost dijabetesa tipa 2 kod pacijenata sa predijabetesom
[0438] Podgrupa od 1.398 pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (HBB) i predijabetesom (HbA1c ≥5,7% i <6,5% na početku) i bez prethodne istorije dijabetesa, uključenih u DAPA-HBB ispitivanje, randomizovana je u grupu koja je primala dapagliflozin 10 mg jednom dnevno ili placebo. Pojava novodijagnostikovanog dijabetesa tipa 2 (potvrđen HbA1c ≥6,5%) određena je periodičnim testiranjem HbA1c i poređenjem između grupa lečenja procenjenih pomoću Koksovog modela proporcionalnih rizika.
[0439] Tokom medijanskog praćenja od 2,4 godine, dijabetes tipa 2 se razvio kod 33/701 (4,7%) u placebo grupi i 21/697 (3,0%) u grupi koja je primala dapagliflozin, što odgovara stopama događaja od 2,4/100 pacijenata-godina i 1,5/100 pacijenata-godina. Dapagliflozin je doveo do smanjenja incidence dijabetesa tipa 2 za 38% (odnos rizika [HR] [95%CI] 0,62 [0,36, 1,08]). Nije bilo heterogenosti u efektu dapagliflozina na prevenciju dijabetesa tipa 2 na osnovu većine ključnih unapred definisanih podgrupa, uključujući starost, glikemijski status, krvni pritisak, procenjenu brzinu glomerularne filtracije, albuminuriju, rasu i region, ali je efekat bio izraženiji kod žena (p interakcija 0,03). Više od 90% učesnika koji su razvili dijabetes tipa 2 imali su predijabetes na početku (HbA1c ≥5,7%-6,4%).
[0440] U DAPA-HF ispitivanju (srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom frakcijom), od 2605 pacijenata bez dijabetesa tipa 2 uključenih na početku (približno 55% ukupnog broja pacijenata), 157 je razvilo dijabetes tipa 2 u ispitivanju, od kojih je 150 (95,5%) imalo predijabetes (HbA1c ≥5,7%-6,4%) (136 [86,6%] koristeći restriktivniji kriterijum od 6,0-6,4%). Oni sa novootkrivenim dijabetesom tipa 2 imali su viši prosečni početni A1c (6,2 ±0,3 naspram 5,7 ±0,4%; p<0,001), veći BMI (28,5 ±5,9 naspram 27,1 ±5,7 kg/m2; p=0,003) i niži eGFR (61,5 ±17,4 naspram 68,2 ±19,3 ml/min/1,73 m2; p<0,001) nego oni koji nisu imali dijabetes. Dapa je smanjila novootkriveni dijabetes za 32%: placebo 93/1307 (7,1%) naspram dapa 64/1298 (4,9%); HR 0,68 (95% CI, 0,50-0,94; p=0,019) (Koks) (Sl.25)
[0441] Meta-analiza DAPA-CKD i DAPA-HF pokazala je da dapagliflozin smanjuje novootkriveni dijabetes (HR 0,67 [0,51-0,87]; p=0,003), bez heterogenosti između studija (p interakcija 0,78).
[0442] Dodatak A
[0443] Funkcionalna klasifikacija Njujorškog udruženja za srce (NYHA)
[0444] NYHA funkcionalna klasifikacija:
[0445]
[0446] Klasa Simptomi pacijenta
[0447] I Nema ograničenja fizičke aktivnosti. Uobičajena fizička aktivnost ne izaziva prekomerni umor, palpitacije, dispneju (kratak dah).
[0448] II Blago ograničenje fizičke aktivnosti. Udobnost u mirovanju. Uobičajena fizička aktivnost dovodi do umora, palpitacija, dispneje (kratkog daha).
[0449] III Izraženo ograničenje fizičke aktivnosti. Udobnost u mirovanju. Manje nego obično, aktivnost izaziva umor, palpitacije ili dispneju.
[0450] IV Nemogućnost obavljanja bilo kakve fizičke aktivnosti bez nelagodnosti. Simptomi srčane insuficijencije u mirovanju. Ako se preduzme bilo kakva fizička aktivnost, nelagodnost se povećava.
[0452] Dodatak B
[0453] Upitnik o ishodu koji je prijavio pacijent (PRO): Kvalitet života kod bubrežne bolesti-36 (KDQOL™-36)
[0454]
[0457] 2
[0458]
[0459]
[0462] 
[0463]
[0464]
[0465] Dodatak C
[0466] Upitnik o ishodu koji je prijavio pacijent (PRO): Euroqol petodimenzionalni upitnik sa pet nivoa (Eq-5d-5l)
[0468]
[0469]

Claims (13)

1. Patentni zahtevi
1. Dapagliflozin za upotrebu u lečenju hronične bolesti bubrega (HBB) kod pacijenta koji nema dijabetes tipa 2.
2. Dapagliflozin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je upotreba kod pacijenta koji ima eGFR ≥25 i ≤75 mL/min/1,73m<2>.
3. Dapagliflozin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je dapagliflozin u obliku nekristalne čvrste supstance ili gde je dapagliflozin u obliku kristalne čvrste supstance.
4. Dapagliflozin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde je dapagliflozin u obliku (S)-propilen glikol ((S)-PG) solvata koji ima strukturu
5. Dapagliflozin za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je dapagliflozin u obliku tablete za oralnu primenu.
6. Dapagliflozin za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je dapagliflozin za primenu u dozi od 2,5 mg/dan, 5 mg/dan ili 10 mg/dan.
7. Dapagliflozin za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je dapagliflozin za primenu u dozi od 10 mg/dan.
8. Dapagliflozin za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je dapagliflozin za primenu jednom dnevno.
9. Dapagliflozin za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je upotreba kod pacijenta koji ima HBB sa albuminurijom.
10. Dapagliflozin za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, gde je upotreba kod pacijenta koji ima odnos albumina i kreatinina u urinu [UACR] ≥200 i ≤5000 mg/g.
11. Dapagliflozin za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde upotreba smanjuje učestalost kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, dostizanja terminalne bubrežne insuficijencije (ESRD), kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti kod pacijenta sa HBB.
12. Dapagliflozin za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, gde upotreba smanjuje učestalost primarne kompozitne krajnje tačke od ≥50% trajnog pada eGFR-a, dostizanja ESRD-a, kardiovaskularne smrti ili bubrežne smrti kada se doda trenutnoj osnovnoj terapiji kod pacijenta sa HBB i albuminurijom.
13. Dapagliflozin za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde upotreba smanjuje intraglomerularni pritisak, hipertenziju, proteinuriju i/ili preopterećenje tečnošću/natrijumom kod pacijenta.
RS20251041A 2020-07-27 2021-04-01 Dapagliflozin za upotrebu u postupcima lečenja hronične bolesti bubrega RS67322B1 (sr)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063057139P 2020-07-27 2020-07-27
US202063070869P 2020-08-27 2020-08-27
US202063082524P 2020-09-24 2020-09-24
US202063093961P 2020-10-20 2020-10-20
US202063119711P 2020-12-01 2020-12-01
US202163152445P 2021-02-23 2021-02-23
US202163161629P 2021-03-16 2021-03-16
EP21716724.6A EP4188389B1 (en) 2020-07-27 2021-04-01 Dapagliflozin for use in methods of treating chronic kidney disease
PCT/EP2021/058727 WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2021-04-01 Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67322B1 true RS67322B1 (sr) 2025-11-28

Family

ID=79551924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251041A RS67322B1 (sr) 2020-07-27 2021-04-01 Dapagliflozin za upotrebu u postupcima lečenja hronične bolesti bubrega

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP4188389B1 (sr)
JP (1) JP2023536009A (sr)
KR (2) KR20230149329A (sr)
CN (4) CN116392472B (sr)
AU (3) AU2021202643B2 (sr)
BR (1) BR112021008094A2 (sr)
CA (1) CA3116533A1 (sr)
CR (1) CR20210222A (sr)
DK (1) DK4188389T3 (sr)
DO (2) DOP2021000083A (sr)
ES (1) ES3043583T3 (sr)
FI (1) FI4188389T3 (sr)
HR (1) HRP20251160T1 (sr)
IL (2) IL311682A (sr)
JO (2) JOP20210087A1 (sr)
LT (1) LT4188389T (sr)
MA (1) MA60751B1 (sr)
MX (2) MX2021005191A (sr)
PE (1) PE20231306A1 (sr)
PL (1) PL4188389T4 (sr)
RS (1) RS67322B1 (sr)
SI (1) SI4188389T1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2025541481A (ja) * 2022-12-20 2025-12-18 ティーエイチファーム コーポレーション ナトリウム－グルコース共輸送体－２阻害剤およびアンジオテンシンｉｉ受容体遮断剤を含む非アルコール性脂肪性肝疾患の予防または治療用薬学的組成物
TW202525278A (zh) * 2023-12-15 2025-07-01 愛爾蘭商阿斯特捷利康愛爾蘭有限公司 治療慢性腎病及高血壓之方法
KR20250113341A (ko) * 2024-01-18 2025-07-25 주식회사 티에치팜 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (sr) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
JPH035988A (ja) 1989-06-01 1991-01-11 Matsushita Electric Ind Co Ltd ダイナミックメモリ
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3065235B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
PT850948E (pt) 1996-12-26 2002-08-30 Tanabe Seiyaku Co Derivados propiofenona e processo para a preparacao dos mesmos
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
JPH10245391A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Dainippon Ink & Chem Inc ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤
EP2583675A1 (en) 1998-02-02 2013-04-24 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
HUP0104634A3 (en) 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6432156B1 (en) 1999-11-17 2002-08-13 The Homestead Corp. Method of coating materials and materials formed thereby
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2337127T3 (es) 2000-11-02 2010-04-21 Ajinomoto Co., Inc. Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
WO2002080935A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
MXPA04009229A (es) 2002-03-22 2004-11-26 Kissei Pharmaceutical Cristales derivados de glucopiranosiloxibencil benceno.
ES2363941T3 (es) 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2015-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
JP2006117651A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｓｇｌｔ２の活性阻害剤
WO2006035796A1 (ja) 2004-09-29 2006-04-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－３－置換含窒素ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004058449A1 (de) 2004-12-03 2006-06-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyranderivate
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7569590B2 (en) 2006-09-19 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Use of thianecarboxamides as dgat inhibitors
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
EP3160948B1 (en) 2014-06-30 2018-10-24 Astrazeneca AB Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators
KR20190084096A (ko) * 2016-11-10 2019-07-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
CN111405899B (zh) * 2017-11-30 2025-05-16 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与sglt-2抑制剂的组合

Also Published As

Publication number Publication date
CN114209689B (zh) 2023-02-17
ES3043583T3 (en) 2025-11-25
MX2026002761A (es) 2026-04-01
CN116392472B (zh) 2025-06-20
JP2023536009A (ja) 2023-08-23
CN119215032A (zh) 2024-12-31
CR20210222A (es) 2022-08-29
MX2021005191A (es) 2022-04-18
JOP20250313A1 (ar) 2025-12-16
DK4188389T3 (da) 2025-09-29
AU2025202409A1 (en) 2025-04-24
KR20230149329A (ko) 2023-10-26
FI4188389T3 (fi) 2025-11-14
DOP2025000058A (es) 2025-05-30
LT4188389T (lt) 2025-11-10
CN114630682A (zh) 2022-06-14
DOP2021000083A (es) 2022-04-18
HRP20251160T1 (hr) 2025-11-21
KR20220097854A (ko) 2022-07-08
AU2021202643B2 (en) 2023-02-02
CN116392472A (zh) 2023-07-07
PE20231306A1 (es) 2023-08-24
MA60751B1 (fr) 2025-09-30
EP4674485A2 (en) 2026-01-07
SI4188389T1 (sl) 2025-11-28
CA3116533A1 (en) 2022-01-27
JOP20210087A1 (ar) 2023-01-30
AU2021202643A1 (en) 2022-02-10
AU2023202490B2 (en) 2025-01-09
IL311682A (en) 2024-05-01
BR112021008094A2 (pt) 2022-02-22
PL4188389T4 (pl) 2025-12-01
CN114209689A (zh) 2022-03-22
EP4188389B1 (en) 2025-09-17
PL4188389T3 (pl) 2025-11-12
EP4674485A3 (en) 2026-04-08
IL282665A (en) 2021-12-01
AU2023202490A1 (en) 2023-05-11
EP4188389A1 (en) 2023-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250161339A1 (en) Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
AU2023202490B2 (en) Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
JP2024133492A (ja) ダパグリフロジンを使用してＨＦｐＥＦを処置する方法、及びダパグリフロジンを含む組成物
HK40095151A (en) Dapagliflozin for use in methods of treating chronic kidney disease
HK40095151B (en) Dapagliflozin for use in methods of treating chronic kidney disease
HK40120051A (zh) 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
HK40095761A (zh) 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
BR122025018526A2 (pt) Uso de inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (sglt2) para tratamento de doença renal crônica
HK40095761B (zh) 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
US20250108065A1 (en) Methods of treating prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes with dapagliflozin
HK40069363B (en) Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
EA052302B1 (ru) Способы лечения хронической болезни почек с помощью дапаглифлозина
HK40069363A (en) Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
HK40115386A (zh) 用於在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
EP4051281A1 (en) Treatment of diabetic nephropathy with an sgc stimulator
HK40048178A (en) Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same