RS67369B1 - Produženi režimi antagonista vegf u visokim dozama za lečenje angiogenih očnih poremećaja - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0002] OBLAST PRONALASKA

[0004] Oblast predmetnog pronalaska se odnosi na aflibercept za upotrebu u postupcima lečenja angiogenih očnih poremećaja primenom aflibercepta.

[0005] STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0006] Neovaskularna (vlažna) AMD (nAMD) je glavni zdravstveni problem u starijim populacijama širom sveta. Gubitak vida kod nAMD je rezultat abnormalnog rasta i curenja krvnih sudova u makuli. Kod starijih pacijenata pogođenih nAMD, gubitak vida često ima još veći uticaj, jer značajno smanjuje vizuelnu kompenzaciju funkcionalnog oštećenja izazvanog drugim komorbiditetima povezanih sa starenjem, kao što je artritis i osteoporoza.

[0007] Intravitrealno (IVT) primenjene terapije (tj. primena u staklasto telo) protiv vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), poput EYLEA®, inhibiraju rast neovaskularnih krvnih sudova i curenje u retini i trenutno predstavljaju standard lečenja pacijenata sa nAMD. One ne samo da održavaju vizuelnu funkciju, već pružaju i klinički značajna vizuelna poboljšanja. Lečenje nAMD je hronično i doživotno kod većine pacijenata radi suzbijanja edema retine i recidiva horoidalne neovaskularizacije (HNV). Iako su trenutno odobrene IVT anti-VEGF terapije efikasne i dobro se podnose, potreba za IVT injekcijama svake 4 do 8 nedelja, posebno u početnoj fazi i tokom održavanja lečenja, predstavlja značajan teret za lekare, pacijente i negovatelje. Iako je postupak jednostavan i relativno lak za izvođenje, problemi sa kapacitetom za obezbeđivanje odgovarajuće učestalosti injekcija kako bi se postigli ishodi kod pacijenata slični onima viđenim u ključnim studijama predstavljaju sve veći izazov za pojedinačne prakse i zdravstveni sistem u celini. Osim toga, visoka učestalost doziranja dovodi do povećanog opterećenja za pacijente, npr., pronalaženje prevoza i izostajanje sa posla. Sekundarni efekat ovog opterećenja je manja verovatnoća nepoštovanja propisanog režima lečenja.

[0008] Iako su efikasnost i bezbednost trenutno odobrenih terapija antagonistima VEGF-a utvrđeni za lečenje nAMD-a, ostaje nezadovoljena medicinska potreba za razvojem terapija sa potencijalom da se smanji opterećenje lečenjem, a da istovremeno obezbedi barem slični ili čak poboljšani vizuelni rezultati u odnosu na trenutno dostupnu standardnu negu.

[0009] EYLEA (doza od 2 mg, primenjena u koncentraciji od 40 mg/mL, takođe poznata kao intravitrealna injekcija aflibercepta [IAI]) je trenutno odobrena u Sjedinjenim Državama (SAD) za lečenje nAMD, a takođe je odobrena za lečenje makularnog edema nakon okluzije retinalne vene (RVO), dijabetičkog makularnog edema (DME) i dijabetičke retinopatije (DR).

[0010] Takođe su pomenuti sledeći dokumenti:

[0011] • NCT04126317 koji se bavi bezbednošću, podnošljivošću i efikasnošću aflibercepta kod pacijenata sa neovaskularnom makularnom degeneracijom povezanom sa starenjem;

[0012] • WO 2012/097019 koji se bavi upotrebom antagonista VEGF-a za lečenje angiogenih poremećaja oka;

[0013] • WO 2019/217927 koji se bavi formulacijama koje sadrže fuzioni protein VEGF receptora visoke koncentracije;

[0014] i

[0015] • US 2018/298092 koji se bavi metodama za lečenje očnih bolesti.

[0016] SUŠTINA PRONALASKA

[0017] Pronalazak se definiše priloženim patentnim zahtevima.

[0018] Predmetni pronalazak obezbeđuje aflibercept za upotrebu u postupku lečenja angiogenog poremećaja oka, kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata intravitrealnu primenu u oko subjekta jedne početne doze od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje 2 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i pri čemu se svaka tercijerna doza primenjuje 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze. U jednom izvođenju, aflibercept je namenjen za takvu upotrebu gde je angiogeni poremećaj oka npr., neovaskularni makularni edem povezan sa starenjem (nAMD), dijabetički makularni edem (DME), dijabetička retinopatija (DR), makularni edem (ME) sekundarno uzrokovan okluzijom retinalne vene (RVO) (ME-RVO), gde postupak obuhvata intravitrealnu primenu u oko subjekta (npr., intravitrealnom injekcijom), npr., približno 70 μl, jedne početne doze od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta; gde se svaka sekundarna doza primenjuje 2 do 4 ili 3 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i gde se svaka tercijarna doza primenjuje 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze.

[0019] [0009] U izvođenju pronalaska, gde, npr., tokom primanja takvog režima: (i) u pogledu oštrine vida ili najbolje korigovane oštrine vida (BCVA), subjekt postiže: da nema gubitka oštrine vida ili BCVA; povećanje oštrine vida ili BCVA; da nema gubitka oštrine vida ili BCVA do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje, nakon početne doze gde je oštrina vida ili BCVA prema ETDRS ili Snelenovom ekvivalentu; da nema gubitka oštrine vida ili BCVA od oko 5 ili više, oko 10 ili više, ili oko 15 ili više slova do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje, nakon početne doze gde je oštrina vida ili BCVA prema ETDRS ili Snelenovom ekvivalentu; povećanje u oštrini vida ili BCVA, od oko 5 ili više, oko 10 ili više ili oko 15 ili više slova, do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje nakon početne doze, pri čemu je oštrina vida ili BCVA prema ETDRS ili Snelenovom ekvivalentu; i/ili povećanje u oštrini vida ili BCVA od oko 6 ili 7 ili 8 slova do oko 8. nedelje i održavanje dobitka od oko 6 ili 7 ili 8 slova do najmanje oko 44. nedelje, pri čemu je oštrina vida ili BCVA prema ETDRS ili Snelenovom ekvivalentu; (ii) u pogledu centralne debljine retine (CRT – central retinal thickness), subjekt postiže: smanjenje centralne debljine retine; smanjenje debljine centralne retine za najmanje oko 123, 125, 131, 142, 147, 149, 150, 151, 156, 157, 158, 159, 161, 162, 166, 167, 168, 172, 173, 175, 177, 178 ili 183 mikrometra (μm) do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32, 36, 40. ili 44. nedelje nakon početne doze; smanjenje debljine centralne retine za oko 47 mikrometara od oko 12. do oko 20. nedelje nakon početne doze; smanjenje debljine centralne retine za oko 17 mikrometara od oko 24. do oko 32. nedelje nakon početne doze; smanjenje debljine centralne retine od oko 18 mikrometara od oko 36. do oko 44. nedelje nakon početne doze; smanjenje debljine centralne retine od oko 123, 131, 161 mikrometara za oko 4, 8, 12, 16 ili 20. nedelje nakon početne doze i održavanje smanjenja do najmanje oko 44. nedelje nakon početne doze; i/ili smanjenje CRT od oko 159, 160, 161 ili 162 mikrometra za oko 4, 8 ili 12. nedelju i održavanje smanjenja od oko 159, 160, 161 ili 162 mikrometra do najmanje oko 44. nedelje; (iii) u pogledu tečnosti retine, subjekt postiže: suvu retinu bez intraretinalne tečnosti i bez subretinalne tečnosti; ili bez intraretinalne tečnosti; ili bez subretinalne tečnosti; u centralnom podpolju ili makuli mereno spektralnom optičkom koherentnom tomografijom; suva retina bez intraretinalne tečnosti i bez subretinalne tečnosti; ili bez intraretinalne tečnosti; ili bez subretinalne tečnosti; u centralnom podpolju mereno spektralnom optičkom koherentnom tomografijom do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje, nakon početne doze; nema SRT i IRT u makuli mereno SD-OCT do 16. ili 44. nedelje nakon početne doze; nema tečnosti u subretinalnom pigmentnom epitelu (RPE) do najmanje oko 44. nedelje nakon početne doze mereno spektralnom optičkom koherentnom tomografijom; i/ili održavanje suve retine jednom postignute do najmanje oko 44. nedelje nakon početne doze mereno spektralnom optičkom koherentnom tomografijom; i/ili (iv) subjekt postiže: smanjenje veličine ukupne lezije horoidalne neovaskularizacije (HNV) za najmanje oko 3,2 ili 3,3 μm do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje nakon početne doze; bez značajnog povećanja intraokularnog pritiska od početnog nivoa do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje ili kasnije nakon početne doze; i/ili bez značajnog povećanja sistolnog (S) i/ili dijastolnog (D) krvnog pritiska od početnog nivoa do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje ili kasnije nakon početne doze. Obim predmetnog pronalaska takođe obuhvata aflibercept za upotrebu u postupku lečenja angiogenog poremećaja oka u skladu sa ovim pronalaskom, pri čemu postupak postiže bilo koje od takvih dostignuća kod subjekta kome je to potrebno, a koji pati od angiogenog poremećaja oka, primenom gore navedenog režima doziranja. Na primer, u izvođenju pronalaska, aflibercept je obezbeđen za upotrebu u postupku za lečenje angiogenog poremećaja oka (npr., neovaskularni makularni edem povezan sa starenjem, dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem ili makularni edem nakon okluzije retinalne vene (RVO)), gde postupak uključuje primenu jedne početne doze aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje oko 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i gde se svaka tercijarna doza primenjuje 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze. U izvođenju pronalaska, u odnosu na subjekta koji prima takav režim doziranja, osim što se primenjuje samo 2 mg VEGF antagonista, subjekt koji prima 8 mg VEGF antagonista pokazuje veće smanjenje debljine centralne retine nakon 4, 8, 12, 16 ili više nedelja; veće poboljšanje najbolje korigovane oštrine vida nakon 4, 8, 12, 16 ili više nedelja; i/ili veću verovatnoću da ima suvu retinu (npr., nedostaje intraretinalna tečnost i/ili subretinalna tečnost) nakon 4, 8, 12, 16 ili više nedelja. U izvođenju pronalaska, 2-4 nedelje su 2, 3 ili 4 nedelje.

[0021] [0010] Takođe je otkriven aflibercept za upotrebu u postupku za poboljšanje najbolje korigovane oštrine vida, smanjenje debljine centralne retine i/ili postizanje suve retine, u oku subjekta (npr., koji pati od neovaskularnog makularnog edema povezanog sa starenjem, dijabetičke retinopatije, dijabetičkog makularnog edema ili makularnog edema nakon okluzije retinalne vene (RVO)) kome je to potrebno, koji obuhvata davanje u oko subjekta jedne početne doze od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta u oko subjekta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje 2 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i pri čemu se svaka tercijarna doza primenjuje 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze. Takođe je otkriven aflibercept za upotrebu u postupku za podsticanje sušenja retine, u oku subjekta koji pati od angiogenog očnog poremećaja (npr., neovaskularni makularni edem povezan sa starenjem, dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem ili makularni edem nakon okluzije retine vene (RVO)), koji obuhvata davanje u oko subjekta jedne početne doze od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje oko 2 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i pri čemu se svaka tercijarna doza primenjuje oko 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze; na primer, pri čemu se sušenje retine karakteriše odsustvom intraretinalne tečnosti (IRT) i/ili odsustvom subretinalne tečnosti (SRT) u oku subjekta, npr., nakon što je subjekt primio tri mesečne doze antagonista VEGF-a.

[0022] U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu u postupku gde se primenjuje u oko subjekta u farmaceutskoj formulaciji, na primer, koja je izabrana iz formulacija koje sadrže aflibercept iz grupe koja se sastoji od A-KKKK kako je ovde označeno. U izvođenju pronalaska, aflibercept se primenjuje u oko iz šprica, npr., prethodno napunjenog šprica (npr., koji je stakleni, plastični i/ili sterilan). U izvođenju pronalaska, špric se karakteriše ornamentalnim dizajnom kako je navedeno u međunarodnoj registraciji dizajna br. DM/212509.

[0023] U izvođenju pronalaska, doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta može varirati u datom opsegu, npr., ± oko 0,5 ili ± oko 0,51 mg. Zapremina u kojoj se doza isporučuje može biti, na primer, oko 70, 81, 82, 81,7, 85, 86, 87, 85-87 mikrolitara, a zapremina može varirati u datom opsegu, npr., ± oko 4, 4,45, 4,5 ili 5 mikrolitara. Doze se mogu isporučivati pomoću uređaja za isporuku doze ( eng. dose delivery device - DDD) koji je špric.

[0024] Veoma precizne doze aflibercepta mogu se isporučiti, na primer, u zapremini koju određuje uređaj. U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde se doza isporučuje špricem metodom koja uključuje korake: (a) povlačenje klipa šprica da bi se špric napunio formulacijom; (b) punjenje šprica, čime se uklanja vazduh iz šprica i, time izbegava ubrizgavanje vazduha u oko, pomeranjem klipa za unapred određenu udaljenost u telo šprica dok se pomeranju klipa ne otpore graničnik; (c) rotiranje klipa oko uzdužne ose; i (d) aktiviranje klipa da bi se isporučila unapred određena (uređajem određena) zapremina (npr., oko 70, 81, 82, 81,7, 85, 86, 87, 85-87 mikrolitara, ± oko 4, 4,45, 4,5 ili 5 mikrolitara) formulacije.

[0025] KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0026]

[0027] Slika 1: Pregled plana kliničkog ispitivanja i rasporeda doziranja CANDELA.

[0028] Slika 2: Početna demografija pacijenata u CANDELA studiji (IAI dozna grupa, HD dozna grupa i svi pacijenti (svi pacijenti sa podacima prijavljenim na dan zaključnog datuma podataka (IAI n=27; HD n=28))) u 16. nedelji).

[0029] Slika 3: Nastavak početne demografije pacijenata u CANDELA studiji (svi pacijenti sa podacima prijavljenim na dan zaključnog datuma podataka (IAI n=27; HD n=28))) u 16. nedelji.

[0030] Slika 4: Početni krvni pritisak IAI i HD doznih grupa u CANDELA studiji (svi pacijenti sa podacima prijavljenim na dan zaključnog datuma podataka (IAI n=27; HD n=28))) u 16. nedelji.

[0031] Slika 5: Srednja promena centralne debljine retine (CRT) u odnosu na početnu vrednost (BL – eng. baseline) u IAI i HD doznim grupama CANDELA kod pacijenata koji su završili, kompletirali 16. nedelju. Oni pacijenti koji su studiju priveli kraju su sa OCT vrednostima i u 12. i u 16. nedelji (IAI n=22; HD n=27).

[0032] Slika 6: Prosečna promena najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) (ETDRS slova) od početnog nivoa (BL) u IAI i HD doznim grupama CANDELA kod pacijenata koji su završili 16. nedelju (IAI n=22; HD n=27).

[0033] Slika 7: Udeo pacijenata sa HD i IAI u CANDELA studiji koji su završili lečenje do 16. nedelje sa suvom retinom (bez intraretinalne ili subretinalne tečnosti) na početku i u 4., 8., 12. i 16. nedelji.

[0034] Slika 8: Udeo pacijenata sa HD i IAI u CANDELA studiji koji su završili lečenje do 16. nedelje sa retinom koja nije suva (intraretinalna i/ili subretinalna tečnost) na početku i u 4., 8., 12. i 16. nedelji.

[0035] Slika 9: Udeo pacijenata sa HD i IAI u CANDELA studiji koji su završili lečenje do 16. nedelje sa intraretinalnom tečnošću (IRT) na početku i u 4., 8., 12. i 16. nedelji.

[0036] Slika 10: Udeo pacijenata sa HD i IAI u CANDELA studiji koji su završili lečenje do 16. nedelje sa subretinalnom tečnošću (SRT) na početku i u 4., 8., 12. i 16. nedelji.

[0037] Slika 11: Status retinalne tečnosti kod pacijenata sa IAI (n=22) u CANDELA studiji, završetak do 16. nedelje na početku i 4., 8., 12. i 16. nedelje.

[0038] Slika 12: Status retinalne tečnosti kod pacijenata sa HD studijom u CANDELA studiji, završetak do 16. nedelje na početku i 4., 8., 12. i 16. nedelje. N=27 na početku, 8., 12. i 16. nedelji; N=26 u 4. nedelji.

[0039] Slika 13: Pregled izloženosti lečenju pacijenata sa IAI i HD u CANDELA ispitivanju. IAI n=27; HD n=28.

[0040] Slika 14: Pregled neželjenih događaja koji su se pojavili usled lečenja (TEAE) kod IAI i HD pacijenata u CANDELA studiji. IAI n=27; HD n=27.

[0041] Slika 15: Nastavak pregleda neželjenih događaja koji su se pojavili usled lečenja (TEAE) kod IAI i HD pacijenata u CANDELA studiji. IAI n=27; HD n=27.

[0042] Slika 16: Intraokularni pritisak (IOP) kod HD i IAI pacijenata u CANDELA ispitivanju. IAI n=27; HD n=28.

[0043] Slika 17: Pregled neželjenih događaja koji su se pojavili van oka kod IAI i HD pacijenata u CANDELA studiji. IAI n=27; HD n=28.

[0044] Slika 18: Nastavak pregleda neželjenih događaja koji se javljaju van oka (TEAE) kod pacijenata sa IAI i HD u CANDELA studiji. IAI n=27; HD n=28.

[0045] Slika 19: Pregled ozbiljnih neželjenih događaja koji se ne javljaju van oka (SAES) kod pacijenata sa IAI i HD u CANDELA studiji. TIA - tranzitorni ishemijski napad. IAI n=27; HD n=28.

[0046] Slika 20: Pregled neželjenih događaja hipertenzije kod pacijenata sa IAI i HD u CANDELA studiji. IAI n=27; HD n=28.

[0047] Slika 21: Srednji sistolni krvni pritisak kod pacijenata sa IAI i HD u CANDELA studiji.

[0048] Slika 22: Srednji dijastolni krvni pritisak kod pacijenata sa IAI i HD u CANDELA studiji.

[0049] Slika 23: Srednji intraokularni pritisak kod pacijenata sa IAI i HD u CANDELA studiji.

[0050] Slika 24: Promena intraokularnog pritiska u odnosu na početnu vrednost kod pacijenata sa IAI i HD u CANDELA studiji.

[0051] Slike 25A, 25B i 25C: Analize uređaja za preciznu isporuku doze. (Sl.25A) Pregled isporučene doze za REGN3-PFS‐0,5 ml; (Sl. 25B) Rezime isporučene doze za 1 ml BD Luer Lok špric; (Sl. 25C) Pojedinačni grafikon vrednosti doza isporučenih sa REGN3-PFS‐0,5 ml i 1 ml BD Luer Lok špricem.

[0052] Slika 26: Raspored i ekspozicija do 16. nedelje kod pacijenata lečenih režimom visoke doze Aflibercepta (HD) od 8 mg ili režimom Aflibercepta od 2 mg (IAI) ili svim pacijentima (ukupno) (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju: HD n=53; IAI n=53; svi n=106).

[0053] Slika 27: Početna demografija kod pacijenata lečenih HD, IAI ili svim pacijentima (ukupno) (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju). HD n=53; IAI n=53; Svi n=106.

[0054] Slika 28: Početne karakteristike kod pacijenata lečenih HD, IAI ili svim pacijentima (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju). HD n=53; IAI n=53; Svi n=106.

[0055] Slika 29: Početni krvni pritisak i medicinska istorija hipertenzije kod svih pacijenata lečenih HD ili IAI (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; HD n=53; IAI n=53).

[0056] Slika 30: Primarna krajnja tačka efikasnosti - Udeo pacijenata lečenih HD ili IAI režimom sa suvom retinom u 20-16. nedelji (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; prikazan je broj analiziranih pacijenata).

[0057] Slika 31: Udeo pacijenata lečenih HD ili IAI režimom bez intraretinalne tečnosti (IRT) i bez subretinalne tečnosti (SRT) u 16. nedelji (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; prikazan je broj analiziranih pacijenata).

[0058] Slika 32: Medijana promene od početne vrednosti u debljini centralne retine kod pacijenata lečenih HD ili IAI režimom do 16. nedelje (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; prikazan je broj analiziranih pacijenata).

[0059] Slika 33: Srednja promena od početne vrednosti u debljini centralne retine kod pacijenata lečenih HD ili IAI režimom do 16. nedelje (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; prikazan je broj analiziranih pacijenata).

[0060] Slika 34: Srednja promena od početne vrednosti do 12. nedelje u veličini horoidalne neovaskularne ćelije i veličini lezije kod pacijenata lečenih HD ili IAI režimom. IAI n=44; HD n=46.

[0061] Slika 35: Prosečna promena od početne vrednosti u najbolje korigovanoj oštrini vida (BCVA) do 16. nedelje kod pacijenata lečenih HD ili IAI režimom (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; prikazan je broj analiziranih pacijenata).

[0062] Slika 36: Promene vida u 16. nedelji kod pacijenata lečenih HD ili IAI režimom (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; prikazan je broj analiziranih pacijenata).

[0063] Slika 37: Udeo pacijenata lečenih HD ili IAI režimom koji su primili dodatni tretman u 16. nedelji (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; HD n=53; IAI n=53).

[0064] Slike 38A, 38B i 38C: Rezime neželjenih događaja koji su se pojavili tokom lečenja (TEAEs) kod pacijenata lečenih HD ili IAI režimom, (Sl. 38A) Očni TEAEs u ispitivanom oku koji se javljaju kod ≥2% pacijenata do 16. nedelje, (Sl.38B) Ozbiljni TEAEs u ispitivanom oku do 16. nedelje, (Sl.38C) TEAEs intraokularne inflamacije u ispitivanom oku do 16. nedelje (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; HD n=53; IAI n=53).

[0065] Slika 39: Prosečna promena intraokularnog pritiska od početne vrednosti kod pacijenata lečenih HD ili IAI režimom do 16. nedelje (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; prikazan je broj analiziranih pacijenata).

[0066] Slika 40: Pregled događaja intraokularnog pritiska kod pacijenata lečenih režimom HD ili IAI do 16. nedelje (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; HD n=53; IAI n=53).

[0067] Slika 41: Događaji ili smrti u okviru saradnje ispitivača antitrombocitarne terapije (APTC) kod pacijenata lečenih režimom HD ili IAI do 16. nedelje (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; HD n=53; IAI n=53).

[0068] Slika 42: Neželjeni događaji hipertenzije kod pacijenata lečenih režimom HD ili IAI do 16. nedelje (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; HD n=53; IAI n=53).

[0069] Slike 43A i 43B: Srednja promena krvnog pritiska od početne vrednosti (Sl.43A: Sistolni; Sl.43B: Dijastolni) kod pacijenata lečenih režimom HD ili IAI do 16. nedelje - Svi pacijenti (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; HD n=53; IAI n=53).

[0070] Slike 44A i 44B: Srednja promena krvnog pritiska od početne vrednosti (Sl.44A: Sistolni; Sl.44B: Dijastolni) kod pacijenata lečenih režimom HD ili IAI do 16. nedelje - Pacijenti podstudije detaljne farmakokinetike (PK) (analiza dodatnih pacijenata koji su dostigli 16. nedelju; HD n=15; IAI n=15).

[0071] Slika 45: Raspored pacijenata na početku studije, u 16. i 44. nedelji u grupama pacijenata sa HD i IAI i kombinovanim grupama (Sve).

[0072] Slika 46: Osnovne demografske karakteristike (pol, etnička pripadnost, rasa, starost) pacijenata sa HD i IAI i kombinovanih grupa (sve).

[0073] Slika 47: Osnovne karakteristike ispitivanog oka pacijenata sa HD i IAI i kombinovanih grupa (sve).

[0074] 58 ETDRS slova je približno ekvivalentno oštrini vida po Snelenu od 20/60‐20/70. SD = standardna devijacija; FA = fluoresceinska angiografija.

[0075] Slika 48: Rezime izloženosti lečenju do 44. nedelje pacijenata sa HD i IAI.

[0076] Slika 49: Udeo očiju bez tečnosti u centralnom podpolju (bez intraretinalne tečnosti (IRT) i bez subretinalne tečnosti (SRT) u centralnom podpolju pomoću SD-OCT (spektralna domenska optička koherentna tomografija)) u 16. i 44. nedelji. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53). LOCF = poslednje preneto posmatranje. FAS = kompletan skup za analizu. Na početku, 9/53 (17,0%) i 10/53 (18,9%) očiju u grupama sa afliberceptom od 2 mg i 8 mg, respektivno, nisu imale IRT ili SRT u centralnom podpolju. Ove oči su ispunjavale kriterijume za uključivanje zbog prisustva odvajanja pigmentnog epitela (PED) usled nAMD.

[0077] Slika 50: Udeo očiju bez tečnosti u makuli (bez IRT i bez SRT u makuli na SD-OCT) u 16. nedelji (razlika od 17 (95% interval poverenja: -0,9, 34,8)) i 44. nedelji (razlika od 17 (95% interval poverenja: 1,1, 32,8)). Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53).

[0078] Slika 51: Udeo očiju bez tečnosti u centralnom podpolju (bez tečnosti u centralnom podpolju odnosi se na odsustvo intraretinalnog tečnosti i odsustvo subretinalnog tečnosti u centralnom podpolju na SD-OCT (spektralna domenska optička koherentna tomografija)) u 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 i 44. nedelji. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53). Špricevi na X-osi označavaju zakazane posete za davanje doze.

[0079] Slika 52: Udeo očiju bez intraretinalne tečnosti (bez intraretinalne tečnosti, suvo ili samo sa subretinalnom tečnošću) u centralnom podpolju u 16. i 44. nedelji. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53).

[0080] Slika 53: Udeo očiju bez subretinalne tečnosti (bez subretinalne tečnosti, suvo ili samo sa intraretinalnom tečnošću) u 20. centralnom podpolju u 16. i 44. nedelji. Efekat lečenja u 16. i 44. nedelji bio je 18,9%. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53).

[0081] Slika 54: Srednja promena od početne vrednosti (BL) u centralnoj debljini retine (CRT; mikrometri) tokom vremena do 44. nedelje. Špricevi na X-osi označavaju zakazane posete za dozu. Podaci iz 16. nedelje za pacijente koji su primali lečenje u 16. nedelji se prenose u budućnost. LOCF: Pacijenti koji su primali lečenje u 16. nedelji smatrani su nesuvim od 16. nedelje pa nadalje. Umetnuti okvir prikazuje promene CRT između 12. i 20. nedelje; 24. i 32. nedelje; ili 36. i 44. nedelje u HD i IAI grupama.

[0082] Slika 55: Medijalna promena od početne vrednosti (BL) u centralnoj debljini retine (CRT; mikrometri) tokom vremena do 44. nedelje. Špricevi na X-osi označavaju zakazanu posetu za dozu. LOCF: Pacijenti koji su primali lečenje u 16. nedelji smatrani su nesuvim od 16. nedelje pa nadalje.

[0083] Slika 56: Srednja promena od početne vrednosti (BL) u najbolje korigovanoj oštrini vida (BCVA; ETDRS slova) tokom vremena do 44. nedelje. Špricevi na X-osi označavaju zakazanu posetu za dozu. LOCF: Pacijenti koji su primali lečenje u 16. nedelji smatrani su nesuvim od 16. nedelje pa nadalje.

[0084] Slika 57: Udeo pacijenata koji gube i dobijaju vid (ETDRS slova) u odnosu na početno stanje (BL) u 44. nedelji. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53).

[0085] Slika 58: Neželjeni događaji koji su se pojavili usled lečenja oka (TEAEs) u ispitivanom oku, javljaju se kod ≥ 2% pacijenata (Pts). Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53) u HD i IAI grupama.

[0086] Slika 59: Neželjeni događaji koji su se pojavili usled ozbiljnog lečenja oka (TEAEs) u ispitivanom oku. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53) u HD i IAI grupama.

[0087] Slika 60: Neželjeni događaji koji su se pojavili usled lečenja intraokularne upale (TEAEs) u ispitivanom oku. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53) u HD i IAI grupama.

[0088] Slika 61: Rezime događaja intraokularnog pritiska u studijskim grupama HD i IAI. Skup za analizu bezbednosti. Procenti se izračunavaju na osnovu N. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53) u HD i IAI grupama.

[0089] Slika 62: Srednji intraokularni pritisak pre doze, promena od početne vrednosti u studijskim grupama HD i IAI tokom vremena (mmHg). Skup za analizu bezbednosti.

[0090] Slika 63: Neželjeni događaji koji se javljaju van oka (TEAEs) koji se javljaju kod ≥ 2% pacijenata. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53) u HD i IAI grupama.

[0091] Slika 64: Ozbiljni neželjeni događaji koji se javljaju van oka (TEAEs) u studijskim grupama HD i IAI. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53).

[0092] Slika 65: Neželjeni događaji koji se javljaju usled lečenja hipertenzije (TEAEs) u studijskim grupama HD i IAI. Prikazani su procenti i broj pacijenata od 53 (n/53) u HD i IAI grupama.

[0093] Slika 66: Događaji i smrtni slučajevi u okviru saradnje ispitivača antitrombocita (APTC) u HD i IAI studijskim grupama.

[0095] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0097] [0015] Povećanje molarne frakcije terapijskog proteina antagonista VEGF-a u formulaciji za doziranje je potencijalni način da se donesu dodatne koristi pacijentima sa horioretinalnim vaskularnim bolestima, uključujući nAMD. Veća doza aflibercepta primenjena IVT ima potencijal da produži terapijske efekte leka i poboljša farmakodinamiku, kao što je bolje sušenje. Rezultujuće produženje intervala lečenja rano nakon početka lečenja na svakih 12 nedelja bi smanjilo broj injekcija u prvoj godini lečenja. Potencijalno smanjenje opterećenja lečenja povezanog sa injekcijama i bezbednosnih događaja sa manjim brojem injekcija moglo bi biti značajan doprinos nezi pacijenata i zdravstvenim uslugama. Predmetni pronalazak delimično pruža aflibercept za upotrebu u bezbednoj i efikasnoj metodi lečenja angiogenih poremećaja oka sa dozom aflibercepta od 8 mg ± 0,8 mg u režimu koji zahteva mesečne doze učitavanja pre kvartalnih doza održavanja. Prvo, kod pacijenata koji su primali dozu od 8 mg, što je četiri puta veća doza od odobrene za Eylea (2 mg), nije primećeno da će u kliničkom ispitivanju CANDELA (ovde razmatrano) razviti više neželjenih događaja koji se javljaju tokom lečenja hipertenzije nego kod pacijenata koji su primali 2 mg (Slika 65). Poznato je da je sistemska izloženost VEGF inhibitoru povezana sa rizikom od povećanja sistemskog krvnog pritiska (KP). Štaviše, intravitrealna injekcija VEGF inhibitora povezana je sa efektima krvnog pritiska. Videti, na primer, Hanna et al., (2019) "Three patients with injection of intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors and subsequent exacerbation of chronic proteinuria and hypertension", Clinical Kidney Journal, 2019, vol.12, no.1, 92‐100 and Raiser et al., (2009) "The effect of intravitreal bevacizumab (Avastin) administration on systemic hypertension", Eye 23, 1714‐1718. Pored toga, u kliničkom ispitivanju CANDELA, subjekti koji su primali dozu od 8 mg (HD) postigli su numerički superiorna anatomska poboljšanja oka, kao i numerički superiorna poboljšanja vida u odnosu na subjekte koji su primali dozu od 2 mg (IAI). Veći procenat očiju tretiranih afliberceptom 8 mg (HD) bio je suv (bez intraretinalne ili subretinalne tečnosti na OCT) u centralnom podpolju u odnosu na aflibercept 2 mg (IAI). Grupe za lečenje su pratile identične režime doziranja, pri čemu je grupa od 8 mg primala nešto manje doza PRN. Promena u odnosu na početnu vrednost u centralnoj debljini retine (CRT) ukazala je na bolje anatomske ishode sa afliberceptom 8 mg u odnosu na aflibercept 2 mg; a promena u odnosu na početnu vrednost u BCVA bila je u korist aflibercepta 8 mg (+7,9 u odnosu na 5,1 slovo).

[0098] Anatomska i vizuelna poboljšanja kod pacijenata sa HD koja su primećena bila su takođe uporediva sa poboljšanjima kod 20 subjekata u ispitivanjima VIEW1 i VIEW2 (VIEW1/2) koji su primali dozu od 2 mg svakih 8 nedelja (nakon tri mesečne doze punjenja (2q8)). Videti npr. Heier et al., Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) u Wet Age-related Macular Degeneration, Ophthalmology 2012;119:2537‐2548. Subjekti ispitanici VIEW1/22q8 postigli su prosečno poboljšanje BCVA od 8,1 slova nakon 44 nedelje nakon početne doze (Heier et al. (2012), Slika 3); dok je kod subjekta sa CANDELA HD ovde primećeno prosečno poboljšanje od 7,9 slova nakon 44 nedelje (Slika 56). Štaviše, poboljšanja 25 u centralnoj debljini retine (CRT) koja su primećena kod subjekata koji su primali CANDELA HD bila su uporediva sa onima primećenim kod subjekata VIEW1/22q8. Subjekti VIEW12q8 postigli su prosečno smanjenje od oko 125 mikrometara u CRT, a subjekti VIEW2 2q8 postigli su prosečno smanjenje od oko 150 mikrometara u CRT, nakon 44 nedelje (Heier et al. (2012), Slika 4). Primećeno je da su subjekti koji su primali CANDELA HD postigli prosečno smanjenje od 159 mikrometara i medijalno smanjenje od 162 mikrometra nakon 44 nedelje (Slika 54 i Slika 55; i Heier et al. (2012), Slika 4). Iako subjekti iz studije VIEW1/2 (2q8) i subjekti iz studije CANDELA HD nisu procenjivani uporedo u istom kliničkom ispitivanju i dok su VIEW ispitivanja imala veći broj učesnika, ovi podaci ukazuju na to da subjekti mogu primati doze od 8 mg aflibercepta retko, čak svakih 12 nedelja, a da postignu anatomske i vizuelne ishode uporedive sa onima kod pacijenata koji primaju dozu od 2 mg svakih 8 nedelja (nakon tri mesečne udarne doze). Dok su subjekti iz studije VIEW1/2 primali samo zakazane doze u prvoj godini, neki od subjekata iz studije CANDELA primali su dodatne doze pro re nata nakon 16. nedelje (Slika 1). Dvadeset osam od 53 subjekata iz studije CANDELA HD nije primilo nikakve dodatne doze (Slika 48). Štaviše, u studiji VIEW1/2 je izvršena optička koherentna tomografija u vremenskom domenu radi procene CRT, dok je u studiji CANDELA korišćena osetljivija optička koherentna tomografija u spektralnom domenu (SD-OCT).

[0099] [0017] "Izolovani" VEGF antagonisti i fuzioni proteini VEGF receptora (npr., aflibercept), polipeptidi, polinukleotidi i vektori, barem delimično ne sadrže druge biološke molekule iz ćelija ili ćelijske kulture iz kojih su proizvedeni. Takvi biološki molekuli uključuju nukleinske kiseline, proteine, druge VEGF antagoniste i fuzione proteine VEGF receptora, lipide, ugljene hidrate ili drugi materijal kao što su ćelijski ostaci i medijum za rast. Izolovani VEGF antagonist ili fuzioni protein VEGF receptora može dalje biti barem delimično slobodan od komponenti ekspresionog sistema kao što su biološki molekuli iz ćelije domaćina ili iz njenog medijuma za rast. Generalno, termin "izolovan" nije namenjen da se odnosi na potpuno odsustvo takvih bioloških molekula (npr., mogu ostati manje ili beznačajne količine nečistoća) ili na odsustvo vode, pufera ili soli ili na komponente farmaceutske formulacije koja uključuje VEGF antagoniste ili fuzione proteine VEGF receptora.

[0100] "Subjekt" ili "pacijent" je sisar, na primer čovek, miš, zec, majmun ili neljudski primat. Može se reći da subjekt ili pacijent "pati od" angiogenog poremećaja oka kao što su nAMD, DR ili DME. Takav subjekt ima poremećaj u jednom ili oba oka. U jednom izvođenju pronalaska, subjekt ili pacijent ima jednu ili više sledećih karakteristika (na ili pre početka lečenja):

[0101] 1. ≥50 godina starosti

[0102] 2. Subfovealna HNV sekundarna usled nAMD, npr. uključujući jukstafovealne lezije koje utiču na foveu u oku.

[0103] 3. Skor od 78 do 24 poena u studiji dijabetičke retinopatije sa najboljim korigovanjem vizuelne oštrine (BCVA) u ranoj studiji lečenja dijabetičke retinopatije (ETDRS) (Studija ETDRS) (ili Snelenov ekvivalent od 20/32 do 20/320) u oku; ili oko 58±10, 58±14 ili 58±12 poena po ETDRS skali (ili Snelenov ekvivalent).

[0104] 4. Centralna debljina retine u oku veća od normalne, npr. veća od približno 130, 140, 150, 160, 170 ili 180 mikrometara, npr. određeno ručno ili pomoću softvera za mapiranje optičke koherentne tomografije (OCT), za na primer sa centralnom debljinom retine od oko 300, 400, 500 ili 600 mikrometara ili više; ili oko 488,1±204,9, 516,2±175,64 ili 502,1±190,6 mikrometara.

[0105] 5. Intraokularni pritisak od oko 14,8±3,4 ili 14,9±3,4 mmHg.

[0106] 6. Veličina nAMD lezije od oko 7,9±6,21, 7,7±6,84 ili 7,8±6,50 mm<2>.

[0107] 7. Veličina lezije horoidealne neovaskularizacije od oko 7,9±6,20, 7,5±6,86 ili 7,7±6,51 mm2.

[0108] 8. Prema fluoresceinskoj angiografiji (FA), ima okultnu horoidalnu neovaskularizaciju, minimalno klasičnu horoidalnu neovaskularizaciju ili pretežno klasičnu horoidalnu neovaskularizaciju i/ili ima ili nema jednu ili više sledećih karakteristika:

[0109] 1. HNV (horoidalna neovaskularizacija) usled bilo kog drugog uzroka osim nAMD u bilo kom oku.

[0110] 2. Subretinalno krvarenje u oku koje je ≥50% ukupne površine lezije.

[0111] 3. Intraokularni pritisak ≥25 mm Hg u oku.

[0112] 4. Dokazi o infektivnom blefaritisu, keratitisu, skleritu ili konjunktivitisu u oku.

[0113] 5. Bilo kakva intraokularna upala i/ili očna infekcija u oku.

[0114] 6. Bilo kakva istorija makularne rupe stadijuma 2 i više u oku.

[0115] 7. Neovaskularizacija irisa, hemoragija u staklastom telu ili trakciono odvajanje retine vidljivo u oku.

[0116] 8. Nekontrolisani krvni pritisak (KV) (definisan kao sistolni >140 mm Hg ili dijastolni >90 mm Hg).

[0117] 9. Varijacija za više od 10% u 3 merenja KV pre randomizacije.

[0118] 10. Istorija cerebrovaskularnog incidenta/tranzitornog ishemijskog napada ili infarkta miokarda/akutnog koronarnog sindroma.

[0119] 11. Bubrežna insuficijencija, dijaliza ili istorija transplantacije bubrega.

[0120] 12. Poznata osetljivost na aflibercept.

[0121] 13. Bilo koja druga intraokularna operacija u roku od 12 nedelja (84 dana).

[0122] VEGF Antagonisti

[0123] [0019] Predmetni pronalazak obezbeđuje aflibercept za upotrebu u lečenju angiogenih očnih poremećaja. Aflibercept je antagonist VEGF-a. Antagonisti VEGF-a uključuju molekule koji ometaju interakciju između VEGF-a i prirodnog VEGF receptora, npr., molekule koji se vezuju za VEGF ili VEGF receptor i sprečavaju ili na drugi način ometaju interakciju između VEGF-a i VEGF receptora. Specifični, primerni antagonisti VEGF-a uključuju anti-VEGF antitela, anti-VEGF receptorska antitela i fuzione proteine VEGF receptora.

[0124] Za potrebe ovde navedenog, "fuzioni protein VEGF receptora" odnosi se na molekul koji sadrži jedan ili više VEGF receptora ili njihovih domena, spojenih sa drugim polipeptidom, koji ometa interakciju između VEGF i prirodnog VEGF receptora, npr., gde su dva takva fuziona polipeptida povezana, čime se formira homodimer ili drugi multimer. Takvi fuzioni proteini VEGF receptora mogu se nazivati "VEGF-zamka" ili "VEGF zamka". Fuzioni proteini VEGF receptora u kontekstu ovog prikaza koji spadaju u ovu definiciju uključuju himerne polipeptide koji sadrže dva ili više imunoglobulinskih (Ig)-sličnih domena VEGF receptora kao što je VEGFR1 (takođe poznat kao Flt1) i/ili VEGFR2 (takođe poznat kao Flk1 ili KDR), a mogu sadržati i multimerizacioni domen (na primer, Fc domen).

[0125] Primer fuzionog proteina VEGF receptora je molekul koji se naziva VEGF1R2-FcΔC1(a) i koji je kodiran sekvencom nukleinske kiseline SEQ ID NO:1 ili njenim nukleotidima 79-1374 ili 79-1371.

[0126] VEGF1R2-FcΔC1(a) sadrži tri komponente:

[0127] (1) VEGFR1 komponenta koja sadrži aminokiseline od 27 do 129 SEQ ID NO:2;

[0128] (2) VEGFR2 komponenta koja sadrži aminokiseline od 130 do 231 SEQ ID NO:2; i

[0129] (3) multimerizaciona komponenta ("FcΔC1(a)") koja sadrži aminokiseline od 232 do 457 SEQ ID NO:2 (C-terminalne aminokiseline SEQ ID NO:2, tj. K458, mogu, ali i ne moraju biti uključene u fuzione proteine VEGF receptora, videti američki patent br. 7,396,664 ili 7,354,579). Treba napomenuti da su aminokiseline od 1 do 26 SEQ ID NO:2 signalna sekvenca.

[0130] Ako je multimerizirajuća komponenta (MC) fuzionog proteina VEGF receptora izvedena iz Fc domena IgG (npr., IgG1), onda MC nema manje aminokiselina nego što ih ima u aminokiselinama od 232 do 457 SEQ ID NO:2. Dakle, IgG MC ne može biti skraćen tako da bude kraći od 226 aminokiselina.

[0131] U izvođenju pronalaska, fuzioni protein VEGF receptora sadrži aminokiseline 27-458 ili 27-457 iz SEQ ID NO: 2.

[0132]

[0134] SEQ ID NO: 2; signalna sekvenca podvučena – nedostaje u zrelom, obrađenom afliberceptu; opciono, nedostaje C-terminalni lizin

[0135] U izvođenju iz pronalaska, aflibercept je N-glikozilovan na jednom ili više Asparagina 62, 94, 149, 222 i 308.

[0136] Takođe je otkriven fuzioni protein VEGF receptora koji sadrži

[0137] (1) imunoglobulinu sličan (Ig) domen 2 prvog VEGF receptora (npr., VEGFR1), i

[0138] (2) Ig domen 3 drugog VEGF receptora (npr., VEGFR2),

[0139] (3) i, opciono, dalje uključujući Ig domen 4 drugog VEGF receptora (npr., VEGFR2) i

[0140] (4) multimerizujuću komponentu (npr., Fc domen IgG uključujući zglobni, CH2 i CH3 domene).

[0141] Takođe je otkriven fuzioni protein VEGF receptora koji ima sledeći raspored navedenih domena:

[0142] • [VEGFR1 Ig domen 2]‐[VEGFR2 Ig domen 3]‐[MC] (npt., njegov homodimer) ili

[0143] • [VEGFR1 Ig domen 2]‐[VEGFR2 Ig domen 3]‐[VEGFR2 Ig domen 4]‐[MC] (npr., njegov homodimer).

[0144] Takođe su otkrivene formulacije visoke koncentracije koje uključuju, umesto fuzionog proteina VEGF receptora, molekul koji vezuje VEGF ili anti-VEGF antitelo ili njegove fragmente koji vezuju antigen ili njegov biopolimerni konjugat (npr., KSI-301) i njihove upotrebe kao što je diskutovano, npr., • bevacizumab (npr., u koncentraciji od oko 80‐90 ili 88 mg/ml),

[0145] • anti-VEGF aptamer kao što je pegaptanib (npr., natrijum pegaptanib sodium),

[0146] • jednolančano (npr., V<L>‐VH) anti-VEGF antitelo kao što je brolucizumab (npr., u koncentraciji od oko 200‐400 ili ranibizumab (npr., u koncentraciji od oko 20‐40 mg/ml, npr., 21‐35, 21 ili 35 mg/ml), 200, 210, 400 ili 420 mg/ml),

[0147] • anti-VEGF DARPin kao što je Abicipar Pegol DARPin (npr., u koncentraciji od oko 70‐140, 70 ili 140 mg/ml),

[0148] ili

[0149] • bispecifično anti-VEGF antitelo, npr., koje takođe veže ANG2, kao što je RG7716 (faricimab) (npr., u koncentraciji od oko 100‐400, 100, 105, 400 ili 420 mg/ml).

[0150] Farmaceutske formulacije

[0151] Da bi se minimizirala ponavljanost, takođe su otkrivene bilo koje od formulacija o kojima se ovde raspravlja, a koje umesto fuzionog proteina VEGF receptora uključuju anti-VEGF antitelo ili fragment antitela ili drugi molekul koji vezuje VEGF, kao što je ovde raspravljeno (npr., supstituisan sa anti-VEGF DARPin-om) u bilo kojoj od koncentracija o kojima se ovde razmatra. Na primer, takođe je otkrivena formulacija koja sadrži 35 ili 80 mg/ml ranibizumaba, pufer, termički stabilizator, sredstvo za smanjenje viskoznosti i surfaktant.

[0152] DARPini su dizajnirani proteini sa ankirinskim ponovcima. DARPini generalno sadrže tri do četiri čvrsto upakovana ponovaka od približno 33 aminokiselinska ostatka, pri čemu svako ponavljanje sadrži β-okret i dve antiparalelne α-helikse. Ovaj kruti okvir obezbeđuje stabilnost proteina, a istovremeno omogućava prezentaciju varijabilnih regiona, koji obično sadrže šest aminokiselinskih ostataka po ponovku, za prepoznavanje cilja.

[0153] "Anti-VEGF" antitelo ili fragment antitela koji se vezuje za antigen se odnosi na antitelo ili fragment koji se specifično vezuje za VEGF.

[0154] Ilustrativni fuzioni proteini VEGF receptora uključuju aflibercept (EYLEA®, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) ili konbercept (komercijalno prodaje Chengdu Kanghong Biotechnology Co., Ltd.). Videti međunarodnu patentnu prijavu br. WO2005/121176 ili WO2007/112675. Termini "aflibercept" i "konbercept" uključuju biosimilarne verzije istog. Biosimilarna verzija referentnog proizvoda (npr. aflibercept) se generalno odnosi na proizvod koji sadrži identičnu aminokiselinsku sekvencu, ali uključuje proizvode koji su bioslični prema Zakonu SAD o konkurenciji cena i inovacijama bioloških proizvoda.

[0155] Predmetni pronalazak obezbeđuje aflibercept za upotrebu u postupku lečenja angiogenog poremećaja oka, kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata intravitrealnu primenu u oko subjekta jedne početne doze od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje 2 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i pri čemu se svaka tercijarna doza primenjuje 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze.

[0156] Predmetni pronalazak obuhvata aflibercept za upotrebu u postupcima u kojima se aflibercept koji se primenjuje u oko pacijenta nalazi u farmaceutskoj formulaciji. Farmaceutska formulacija sadrži aflibercept zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Druga sredstva mogu biti uključena u farmaceutsku formulaciju kako bi se obezbedio poboljšani prenos, isporuka, tolerancija i slično. Termin "farmaceutski prihvatljiv" znači odobren od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili naveden u američkoj farmakopeji ili drugoj priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a posebno, kod ljudi. Termin "nosač" se odnosi na razblaživač, adjuvans, ekscipijens ili nosač sa kojim se primenjuje antagonist VEGF. Mnoštvo odgovarajućih formulacija može se naći u formularu poznatom svim farmaceutskim hemičarima: Remington’s Pharmaceutical Sciences (15. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1975), npr., poglavlje 87 od Blaug, Seymour.

[0157] [0035] Farmaceutske formulacije za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu biti "visoke koncentracije". Farmaceutske formulacije visoke koncentracije predmetnog pronalaska sadrže aflibercept, u koncentraciji većoj od 40 mg/ml, bar 41 mg/ml, ili bar 80 mg/ml, bar 100 mg/ml, bar 125 mg/ml, bar 140 mg/ml, bar 150 mg/ml, bar 175 mg/ml, bar 200 mg/ml, bar 225 mg/ml, bar 250 mg/ml, ili bar 275 mg/ml. "Visoka koncentracija" može se odnositi na formulacije koje sadrže koncentraciju aflibercepta od oko 140 mg/ml do oko 160 mg/ml, bar oko 140 mg/ml ali manje od 160 mg/ml, od oko 41 mg/ml do oko 275 mg/ml, od oko 70 mg/ml do oko 75 mg/ml ili od oko 80 mg/ml do oko 250 mg/ml. U nekim aspektima, koncentracija aflibercepta u formulaciji je oko bilo koje od sledećih koncentacija: 41 mg/ml; 42 mg/ml; 43 mg/ml; 44 mg/ml; 45 mg/ml; 46 mg/ml; 47 mg/ml; 48 mg/ml; 49 mg/ml; 50mg/ml; 51 mg/ml; 52 mg/ml; 53 mg/ml; 54 mg/ml; 55 mg/ml; 56 mg/ml; 57 mg/ml; 58 mg/ml; 59 mg/ml; 60 mg/ml; 61 mg/ml; 62 mg/ml; 63 mg/ml; 64 mg/ml; 65 mg/ml; 66 mg/ml; 67 mg/ml; 68 mg/ml; 69 mg/ml; 70 mg/ml; 71 mg/ml; 72 mg/ml; 73 mg/ml; 74 mg/ml; 75 mg/ml; 76 mg/ml; 77 mg/ml; 78 mg/ml; 79 mg/ml; 80 mg/ml; 81 mg/ml; 82mg/ml; 83 mg/ml; 84 mg/ml; 85 mg/ml; 86 mg/ml; 87mg/ml; 88 mg/ml; 89 mg/ml; 90 mg/ml; 91 mg/ml; 92 mg/ml; 93 mg/ml; 94 mg/ml; 95mg/ml; 96 mg/ml; 97 mg/ml; 98 mg/ml; 99 mg/ml; 100 mg/ml; 101 mg/ml; 102 mg/ml; 103 mg/ml; 104 mg/ml; 105 mg/ml; 106mg/ml; 107 mg/ml; 108 mg/ml; 109 mg/ml; 110 mg/ml; 111 mg/ml; 112 mg/ml; 113 mg/ml; 113.3 mg/ml; 114 mg/ml; 114.1 mg/ml; 114.2 mg/ml; 114.3 mg/ml; 114.4 mg/ml; 114.5 mg/ml; 114.6 mg/ml, 114.7 mg/ml, 114.8 mg/ml; 114.9 mg/ml; 115 mg/ml; 116 mg/ml; 117 mg/ml; 118 mg/ml; 119 mg/ml; 120 mg/ml; 121 mg/ml; 122 mg/ml; 123 mg/ml; 124 mg/ml; 125 mg/ml; 126 mg/ml; 127mg/ml; 128 mg/ml; 129 mg/ml; 130 mg/ml; 131 mg/ml; 132 mg/ml; 133 mg/ml; 133.3 mg/ml; 133.4 mg/ml, 134 mg/ml; 135 mg/ml; 136 mg/ml; 137 mg/ml; 138 mg/ml; 139 mg/ml; 140 mg/ml; 141 mg/ml; 142 mg/ml; 143 mg/ml; 144 mg/ml; 145 mg/ml; 146 mg/ml; 147 mg/ml; 148 mg/ml; 149 mg/ml; 150 mg/ml; 151 mg/ml; 152 mg/ml; 153 mg/ml; 154mg/ml; 155 mg/ml; 156 mg/ml; 157mg/ml; 158 mg/ml; 159 mg/ml; 160 mg/ml; 161 mg/ml; 162 mg/ml; 163 mg/ml; 164 mg/ml; 165 mg/ml; 166 mg/ml; 167 mg/ml; 168 mg/ml; 169 mg/ml; 170 mg/ml; 171 mg/ml; 172 mg/ml; 173 mg/ml; 174 mg/ml; 175 mg/ml; 176 mg/ml; 177 mg/ml; 178 mg/ml; 179 mg/ml; 180 mg/ml; 181 mg/ml; 182 mg/ml; 183 mg/ml; 184 mg/ml; 185 mg/ml; 186 mg/ml; 187 mg/ml; 188 mg/ml; 189 mg/ml; 190 mg/ml; 191 mg/ml; 192 mg/ml; 193 mg/ml; 194 mg/ml; 195 mg/ml; 196 mg/ml; 197 mg/ml; 198 mg/ml; 199 mg/ml; 200 mg/ml; 201 mg/ml; 202 mg/ml; 203 mg/ml; 204 mg/ml; 205 mg/ml; 206 mg/ml; 207 mg/ml; 208 mg/ml; 209 mg/ml; 210 mg/ml; 211 mg/ml; 212 mg/ml; 213 mg/ml; 214 mg/ml; 215 mg/ml; 216 mg/ml; 217 mg/ml; 218 mg/ml; 219 mg/ml; 220 mg/ml; 221 mg/ml; 222 mg/ml; 223 mg/ml; 224 mg/ml; 225 mg/ml; 226 mg/ml; 227 mg/ml; 228 mg/ml; 229 mg/ml; 230 mg/ml; 231 mg/ml; 232 mg/ml; 233 mg/ml; 234 mg/ml; 235 mg/ml; 236 mg/ml; 237mg/ml; 238 mg/ml; 239 mg/ml; 240 mg/ml; 241 mg/ml; 242 mg/ml; 243 mg/ml; 244 mg/ml; 245 mg/ml; 246 mg/ml; 247 mg/ml; 248 mg/ml; 249 mg/ml; 250 mg/ml; 251 mg/ml; 252 mg/ml; 253 mg/ml; 254 mg/ml; 255 mg/ml; 256 mg/ml; 257 mg/ml; 258 mg/ml; 259 mg/ml; 260 mg/ml; 261 mg/ml; 262 mg/ml; 263 mg/ml; 264 mg/ml; 265 mg/ml; 266 mg/ml; 267 mg/ml; 268 mg/ml; 269 mg/ml; 270 mg/ml; 271 mg/ml; 272 mg/ml; 273 mg/ml; 274 mg/ml; ili 275 mg/ml. Druge koncentracije aflibercepta su ovde razmotrene, sve dok koncentracija funkcioniše u skladu sa ovde datim izvođenjima.

[0158] U izvođenju pronalaska, farmaceutska formulacija za upotrebu u postupku predmetnog pronalaska ima takvu koncentraciju da sadrži 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta, u oko 100 μl ili manje, oko 75 μl ili manje ili oko 70 μl ili manje, npr., oko 50μl; 51μl; 52μl; 53μl; 54μl; 55μl; 56μl; 57μl; 58μl; 59μl; 60μl; 61μl; 62μl; 63μl; 64μl; 65μl; 66μl; 67 μl; 68μl; 69μl; 70μl; 71μl; 72μl; 73μl; 74μl; 75μl; 76μl; 77μl; 78μl; 79μl; 80μl; 81μl; 82μl; 83μl; 84μl; 85μl; 86μl; 87 μl; 88 μl; 89 μl; 90 μl; 91 μl; 92 μl; 93 μl; 94 μl; 95 μl; 96 μl; 97 μl; 98 μl; 99 μl; ili 100 μl.

[0159] Predmetni pronalazak uključuje aflibercept za upotrebu u postupcima (kao što se ovde razmatra), gde se u postupcima koriste bilo koje od formulacija ovde navedene pod "Ilustratvne formulacije", ali u kojima je koncentracija aflibercepta zamenjena sa konentracijom koja je navedena u ovom odeljku ("Fuzioni proteini VEGF receptora i drugi VEGF inhibitori").

[0160] [0038] Ovde navedeni puferi za upotrebu u farmaceutskim formulacijama mogu se odnositi na rastvore koji su otporni na promenu pH upotrebom kiselinsko-baznih konjugata. Puferi su sposobni da održavaju pH u opsegu od oko 5.0 do oko 6.8, a najčešće, od oko 5.8 do oko 6.5, i najčešće, od oko 6.0 do oko 6.5. U nekim slučajevima, pH formulacije predmetnog pronalaska je oko 5.0, oko 5.1, oko 5.2, oko 5.3, oko 5.4, oko 5.5, oko 5.6, oko 5.7, oko 5.8, oko 5.9, oko 6.0, oko 6.1, oko 6.2, oko 6.3, oko 6.4, oko 6.5, oko 6.6, oko 6.7, ili oko 6.8. Ovde navedeni primeri pufera za uključivanje u formulacije uključuju pufere zasnovane na histidinu, na primer, histidin, histidin hidrohlorid, i histidin acetat. Puferi za uključivanje u ovde navedene formulacije mogu alternativno biti puferi zasnovani na fosfatu, na primer, natrijum fosfat, puferi zasnovani na acetatu, na primer, natrijum acetat ili sirćetna kiselina, ili može biti zasnovan na citratu, na primer, natrijum citratu ili limunskoj kiselini. Takođe je prepoznato da puferi mogu biti mešavina gore navedenog, sve dok pufer funkcioniše da puferuje formulacije u gore opisanim pH opsezima. U nekim slučajevima, pufer je od oko 5 mM do oko 25 mM, ili uobičajenije, oko 5 mM do oko 15 mM. Puferi mogu biti oko 5 mM, oko 6 mM, oko 7 mM, oko 8 mM, oko 9 mM, oko 10 mM, oko 11 mM, oko 12 mM, oko 13 mM, oko 14 mM, oko 15 mM, oko 16 mM, oko 17 mM, oko 18 mM, oko 19 mM, oko 20 mM, oko 21 mM, oko 22 mM, oko 23 mM, oko 24 mM, ili oko 25 mM.

[0161] U izvođenju pronalaska, pufer zasnovan na histidinu je pripremljen korišćenjem histidina i histidin monohidrohlorida.

[0162] Ovde navedeni surfaktant za upotrebu odnosi se na sastojke koji štite više koncentracije the aflibercepta, od različitih površinskih i međufaznih indukovanih napona. Kao takvi, surfaktanti se mogu koristiti da ograniče limit ili minimizuju agregaciju aflibercepta i promovišu rastvorljivost proteina. Pokazalo se da su ovde pogodni surfaktanti nejonski, i može uključiti surfaktante koji imaju polioksietilenski ostatak. Ilustrativni ostaci u ovoj kategoriji obuhvataju: polisorbat 20, polisorbat 80, poloksamer 188, polietilen glikol 3350, i njihove smeše. Surfaktanti u formulacijama mogu biti prisutni od oko 0.02% do oko 0.1% masenih po zapremini (mas/v), i određenije, oko 0.02% do oko 0.04% (mas/v). U nekim slučajevima, surfaktant je oko 0.02% (mas/v), oko 0.03% (mas/v), oko 0.04% (mas/v), oko 0.05% (mas/v), oko 0.06% (mas/v), oko 0.07% (mas/v), oko 0.08% (mas/v), oko 0.09% (mas/v), ili oko 0.1% (mas/v).

[0163] Termički stabilizatori za upotrebu u farmaceutskim formulacijama koje se mogu koristiti u ovde prikazanim postupcima se odnose na sastojke koji obezbeđuju termičku stabilnost protiv toplotne denturacije aflibercepta, kao i zaštitu protiv gubitka potencije ili aktivnosti aflibercepta. Pogodni termički stabilizatori uključuju šećere, i mogu biti saharoza, trehaloza, sorbitol ili manitol, ili mogu biti aminokiseline, na primer L-prolin, L-arginin (npr., L-arginin monohidrohlorid), ili taurin. Dodatno, termički stabilizatori mogu takođe uključivati supstituisane akrilamide ili propan sulfonsku kiselinu, ili mogu biti jedinjenja kao što je glicerol.

[0164] U nekim slučajevima, farmaceutske formulacije za upotrebu u ovom postupku uključuje i šećer i taurin, šećer i aminokiselinu, šećer i propan sulfonsku kiselinu, šećer i taurin, glicerol i taurin, glicerol i propan sulfonska kiselina, aminokiselina i taurin, ili aminokiselina i propan sulfonska kiselina. Dodatno, formulacije mogu uključiti šećer, taurin i propan sulfonska kiselina, glicerol, taurin i propan sulfonska kiselina, kao i L-prolin, taurin i propan sulfonska kiselina.

[0165] Ovde opisana izvođenja mogu imati termičke stabilizatore prisutne same, svaki nezavisno prisutan u koncentraciji od, ili prisutan u kombinaciji u ukupnoj koncentraciji od, od oko 2% (mas/v) do oko 10% (mas/v) ili 4% (mas/v) do oko 10% (mas/v), ili oko 4% (mas/v) do oko 9% (mas/v), ili oko 5% (mas/v) do oko 8% (mas/v). Termički stabilizatori u formulaciji mogu biti u koncentraciji od oko 2% (mas/v), oko 2.5% (mas/v), oko 3% (mas/v), oko 4% (mas/v), oko 5% (mas/v), oko 6% (mas/v), oko 7% (mas/v), oko 8% (mas/v), oko 9% (mas/v), oko 10% (mas/v) ili oko 20% (mas/v).

[0166] Što se tiče taurina i propan sulfonske kiseline, u izvođenju pronalaska, ovi termički stabilizatori mogu biti prisutni u formulacijama u količini od oko 25 mM do oko 100 mM, a određenije od oko 50 mM do oko 75 mM (u poređenju sa drugim termičkim stabilizatorima).

[0167] Sredstva za smanjenje viskoznosti se obično koriste za smanjenje ili sprečavanje agregacije proteina. Sredstva za smanjenje viskoznosti koja su ovde uključena uključuju: natrijum hlorid, magnezijum hlorid, D- ili L-arginin (npr., L-arginin monohidrohlorid), lizin ili njihove smeše. Kada su ovde prisutna, sredstva za smanjenje viskoznosti mogu biti prisutna u koncentraciji od oko 10 mM do oko 100 mM, a određenije od oko 30 mM do oko 75 mM, a još tipičnije od oko 40 mM do oko 70 mM. U nekim slučajevima, sredstvo za smanjenje viskoznosti je prisutno u koncentraciji od oko 10 mM, oko 15 mM, oko 20 mM, oko 25 mM, oko 30 mM, oko 35 mM, oko 40 mM, oko 45 mM, oko 50 mM, oko 55 mM, oko 60 mM, oko 65 mM, oko 70 mM, oko 75 mM, oko 80 mM, oko 85 mM, oko 90 mM, oko 95 mM ili oko 100 mM.

[0168] Farmaceutske formulacije za upotrebu u ovde prikazanom postupku mogu takođe imati farmaceutski prihvatljivu viskoznost za očnu primenu, na primer, intravitrealnom injekcijom. Viskoznost se generalno odnosi na meru otpora tečnosti koja se deformiše bilo smicajnim naponom ili zateznim naponom (tipično se meri tehnikama poznatim u oblasti tehnike, na primer viskozimetrom ili reometrom). Tipične viskoznosti formulacija za upotrebu u ovde navedenom postupku su od oko 5,0 cP (centipoaza) do oko 15 cP, od oko 11 cP do oko 14 cP, od oko 12 cP do oko 15 cP ili od oko 11 cP do oko 12 cP. Kao takav, viskozitet formulacije ovde može biti oko 5,0 cP, oko 6,0, oko 7,1 cP, oko 7,2 cP, oko 7,3 cP, oko 7,4 cP, oko 7,5 cP, oko 7,6 cP, oko 10 cP, oko 10,5 cP, oko 11,0 cP, oko 11,5 cP, oko 12,0 cP, oko 12,5 cP, oko 13,0 cP, oko 13,5 cP, oko 14,0 cP, oko 14,5 cP ili oko 15,0 cP (npr., kada se meri na 20°C).

[0169] Različita izvođenja ovde ne zahtevaju uključivanje neorganske soli ili drugog sredstva za smanjenje viskoznosti da bi se održale ove veoma korisne viskoznosti. Tipično, rastvori proteina visoke koncentracije zahtevaju sredstva za smanjenje viskoznosti kako bi se izbegla agregacija proteina i veći viskozitet, što otežava intravitrealnu injekciju formulacija i smanjuje potenciju aflibercepta. Kao takva, izvođenja ovde uključuju postupke korišćenja formulacija koje suštinski nisu imale, ili nisu imale dodat, natrijum hlorid (NaCl), magnezijum hlorid (MgCl<2>), D- ili L-arginin hidrohlorid, lizin ili drugo sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0170] Osmolalnost je kritična osobina za injektabilne farmaceutske formulacije za upotrebu u predmetnom pronalasku. Poželjno je da proizvodi odgovaraju fiziološkim osmotskim uslovima. Osim toga, osmolalnost pruža potvrdu rastvorljivog sadržaja u rastvoru. U jednom izvođenju predmetnog pronalaska, osmolalnost formulacije za upotrebu u predmetnom pronalasku je manja ili jednaka oko 506 mmol/kg ili od oko 250 do oko 506 mmol/kg, npr., oko 250, 260, 270, 280, 290, 299, 300, 310, 314, 315, 316, 324, 343, 346, 349, 369, 384, 403, 426, 430 ili 506 mmol/kg. U jednom izvođenju pronalaska, osmolalnost je niža od oko 250 mmol/Kg.

[0171] Ilustrativne farmaceutske formulacije za upotrebu u predmetnom pronalasku obuhvataju one sledećih formulacija koje uključuju aflibercept:

[0172] Formulacija A: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03% (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0173] Formulacija B: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03% (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0174] Formulacija C: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03% (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0175] Formulacija D: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 6.2.

[0176] Formulacija E: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0177] Formulacija F: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0178] Formulacija G: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0179] Formulacija H: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0180] Formulacija I: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.0 3% (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0181] Formulacija J: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0182] Formulacija K: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0183] Formulacija L: 80 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0184] Formulacija M: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0185] Formulacija N: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0186] Formulacija O: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0187] Formulacija P: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 6.2.

[0188] Formulacija Q: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0189] Formulacija R: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0190] Formulacija S: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0191] Formulacija T: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2 (npr., 6.2), i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0192] Formulacija U: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0193] Formulacija V: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0194] Formulacija W: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0195] Formulacija X: 150 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0196] Formulacija Y: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0197] Formulacija Z: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0198] Formulacija AA: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0199] Formulacija BB: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 6.2.

[0200] Formulacija CC: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0201] Formulacija DD: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0202] Formulacija EE: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0203] Formulacija FF: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0204] Formulacija GG: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0205] Formulacija HH: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0206] Formulacija II: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0207] Formulacija JJ: 80 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0208] Formulacija KK: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0209] Formulacija LL: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0210] Formulacija MM: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0211] Formulacija NN: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 6.2.

[0212] Formulacija OO: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorida, sa pH 5.8 do 6.2.

[0213] Formulacija PP: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, i 40 mM natrijum hlorid, sa pH 5.8 do 6.2.

[0214] Formulacija QQ: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0215] Formulacija RR: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0216] Formulacija SS: 150 mg/ml conbercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0217] Formulacija TT: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0218] Formulacija UU: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na fosfatu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0219] Formulacija VV: 150 mg/ml konbercept, 10 mM pufer zasnovan na citratu, 8 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 80, sa pH 5.8 do 6.2, i, opciono, specifično isključujući sredstvo za smanjenje viskoznosti.

[0220] Formulacija WW: 140 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM taurin, sa pH 5.8.

[0221] Formulacija XX: 140 mg/ml aflibercept, 20 mM pufer zasnovan na histidinu, 4 % (mas/v) prolin, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM arginin hidrohlorid, sa pH 5.8.

[0222] Formulacija YY: 140 mg/ml aflibercept, 20 mM pufer zasnovan na histidinu, 2.5 % (mas/v) saharoza, 2.0 % (mas/v) prolin, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM taurin, sa pH 5.8.

[0223] Formulacija ZZ: 140 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 2.5 % (mas/v) saharoza, 2.0 % (mas/v) prolin, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM arginin hidrohlorid, sa pH 5.8.

[0224] Formulacija AAA: 140 mg/ml aflibercept, 20 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03% (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM PSA, sa pH 5.8.

[0225] Formulacija BBB: 140 mg/ml aflibercept, 20 mM pufer zasnovan na histidinu, 2.5 % (mas/v) saharoza, 2.0 % (mas/v) prolin, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM PSA, sa pH 5.8.

[0226] Formulacija CCC: 80, 100, 120 ili 140 mg/ml aflibercept, 20 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM arginin hidrohlorid, sa pH 5.8.

[0227] Formulacija DDD: 140 mg/ml aflibercept, 10 mM pufer zasnovan na histidinu, 4 % (mas/v) prolin, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM PSA, sa pH 5.8.

[0228] Formulacija EEE: 140 mg/ml aflibercept, 20 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, i 0.03 % (mas/v) polisorbat 20 i, opciono, da nema toplotnog stabilizatora, sa pH 5.8.

[0229] Formulacija FFF: 140 mg/ml aflibercept, 10mM natrijum fosfat, 5 % (mas/v) saharoza i 0.03 % polisorbat 20 sa pH 6.2.

[0230] Formulacija GGG: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5% saharoza; 0.03 % polisorbat 20; 50 mM natrijum sulfat

[0231] Formulacija HHH: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5% saharoza; 0.03 % polisorbat 20; 50 mM natrijum tiocijanat

[0232] Formulacija Ill: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza, 0.03 % polisorbat 20; 40 mM natrijum citrat

[0233] Formulacija JJJ: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5% saharoza, 0.03 % polisorbat 20; 50 mM glicin

[0234] Formulacija KKK: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza, 0.03 % polisorbat 20; 50 mM natrijum hlorid

[0235] Formulacija LLL: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03 % polisorbat 20; 50 mM lizin

[0236] Formulacija MMM: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03% polisorbat 20; 50 mM natrijum aspartat

[0237] Formulacija NNN: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03 % polisorbat 20; 50 mM natrijum glutamat

[0238] Formulacija OOO: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03% polisorbat 20; 50 mM natrijum citrat; 50 mM arginin hidrohlorid

[0239] Formulacija PPP: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03% polisorbat 20; 50 mM glicin; 50 mM arginin hidrohlorid

[0240] Formulacija QQQ: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03% polisorbat 20; 50 mM natrijum aspartat; 50 mM arginin hidrohlorid

[0241] Formulacija RRR: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM histidin, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03% polisorbat 20; 50 mM natrijum glutamat; 50 mM arginin hidrohlorid

[0242] Formulacija SSS: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM His, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03 % polisorbat 20; 10 mM L-arginin hidrohlorid

[0243] Formulacija TTT: 140 mg/ml aflibercept; 20 mM His, pH 5.8; 5 % saharoza; 0.03 % polisorbat 20; 100 mM L-arginin hidrohlorid

[0244] Formulacija UUU: 30 mg/ml aflibercept, 10 % saharoza, 10 mM fosfat, 0.03 % polisorbat 20, pH 6.2 Formulacija VVV: 30 mg/ml aflibercept, 20 % saharoza, 10 mM fosfat, 0.03 % polisorbat 20, pH 6.2 Formulacija WWW: 60 mg/ml aflibercept, 10 % saharoza, 10 mM fosfat, 0.03 % polisorbat 20, pH 6.2

[0245] Formulacija XXX: 60 mg/ml aflibercept, 20 % saharoza, 10 mM fosfat, 0.03 % polisorbat 20, pH 6.2 Formulacija YYY: 120 mg/ml aflibercept, 10 % saharoza, 10 mM fosfat, 0.03 % polisorbat 20, pH 6.2 Formulacija ZZZ: 120 mg/ml aflibercept, 20 % saharoza, 10 mM fosfat, 0.03 % polisorbat 20, pH 6.2 Formulacija AAAA: 120 mg/ml aflibercept, 10 % saharoza, 10 mM fosfat, 0.03 % polisorbat 20, 50 mM NaCl, pH 6.2

[0246] Formulacija BBBB: 120 mg/ml aflibercept, 20 % saharoza, 10 mM fosfat, 0.03 % polisorbat 20, 50 mM NaCl, pH 6.2

[0247] Formulacija CCCC: 140 mg/ml aflibercept, 10 mM natrijum fosfat, 5 % saharoza, 40 mM natrijum hlorid, 0.03 % PS20, pH 6.2

[0248] Formulacija DDDD: 80 mg/ml aflibercept, 20 mM pufer zasnovan na histidinu, 5 % (mas/v) saharoza, 0.03 % (mas/v) polisorbat 20, i 50 mM L-arginin monohidrohlorid, sa pH 5.8.

[0249] Formulacija EEEE: 120.0 mg/ml aflibercept (e.g., ± 12 mg/ml), 20 mM pufer zasnovan na histidinu (npr., ± 2 mM), 5 % (mas/v) saharoza (npr., ± 0.5%), 0.03 % (mas/v) polisorbat 20 (npr., 0.02‑0.04%), i 50 mM L-arginin monohidrohlorida (npr., ± 5 mM), sa pH 5.8 (npr., 5.6‑6.0 ili 5.5‑6.1).

[0250] Formulacija FFFF: 113.3 mg/ml aflibercept (npr., 102‑125 mg/ml), 20 mM pufer zasnovan na histidinu (npr., ± 2 mM), 5 % (mas/v) saharoza (npr., ± 0.5%), 0.03 % (mas/v) polisorbat 20 (npr., 0.02‑0.04%), i 50 mM L-arginin monohidrohlorid (npr., ± 5 mM), sa pH 5.8 (npr., 5.6‑6.0 ili 5.5‑6.1). Formulacija GGGG: 114.3 mg/ml aflibercept (npr., 103‑126 mg/ml), 10 mM pufer zasnovan na histidinu (npr., ± 1 mM), 5 % (mas/v) saharoza (npr., ± 0.5%), 0.03 % (mas/v) polisorbat 20 (npr., 0.02‑0.04%), i 50 mM L-arginin (npr., L-arginin monohidrohlorid) (npr., ± 5 mM), sa pH 5.8 (npr., 5.6‑6.0 ili 5.5‑6.1).

[0251] Formulacija HHHH: 100.0 mg/ml aflibercept (npr., ± 10 mg/ml), 20 mM pufer zasnovan na histidinu (npr., ± 2 mM), 5 % (mas/v) saharoza (npr., ± 0.5%), 0.03 % (mas/v) polisorbat 20 (npr., 0.02‑0.04%), i 50 mM L-arginin monohidrohlorid (npr., ± 5 mM), sa pH 5.8 (npr., 5.6‑6.0 ili 5.5‑6.1).

[0252] Formulacija IIII: 133.3 mg/ml aflibercept (npr., ± 13 mg/ml), 20 mM pufer zasnovan na histidinu (npr., ± 2 mM), 5 % (mas/v) saharoza (npr., ± 0.5%), 0.03 % (mas/v) polisorbat 20 (npr., 0.02‑0.04%), i 50 mM L-arginin monohidrohlorid (npr., ± 5 mM), sa pH 5.8 (npr., 5.6‑6.0 ili 5.5‑6.1).

[0253] Formulacija JJJJ: 150 mg/ml aflibercept (npr., ± 15 mg/ml), 10 mM natrijum fosfat, 8% (mas/v) saharoza (npr., ± 0.8%), 0.03% (mas/v) polisorbat 20 (npr., 0.02‑0.04%) i 50 mM L-arginin hidrohlorid, pH 6.2 (npr., 6.0‑6.4 ili 5.9‑6.5).

[0254] Formulacija KKKK: 114.3 mg/ml aflibercept (npr., ± 14 mg/ml), 20 mM pufer zasnovan na histidinu (npr., ± 2 mM), 5% (mas/v) saharoza (npr., ± 0.5%), 0.03% (mas/v) polisorbat 20 (npr., 0.02‑0.04%), i 50 mM L-arginin monohidrohlorid (npr., ± 5 mM), sa pH 5.8 (npr., 5.6‑6.0 ili 5.5‑6.1).

[0256] U izvođenju pronalaska aflibercept je namenjen za upotrebu gde je formulacija koja se može intravitrealno primeniti subjektu je vodena farmaceutska formulacija koja sadrži:

[0257] najmanje oko 100 mg/ml aflibercepta;

[0258] oko L-arginina (npr., u koncentraciji oko 10‐100 mM);

[0259] saharozu;

[0260] pufer na osnovu histidina; i

[0261] surfaktant;

[0262] gde formulacija ima pH od oko 5.0 do oko 6.8; gde fuzioni protein receptora VEGF ima manje od oko 3.5% vrsta visoke molekulske mase naposredno nakon dobijanja i prečišćavanja i/ili manje od ili jednako sa oko 6% vrsta visoke molekulske mase nakon skladištenja od oko 24 meseca na oko 2-8°C.

[0264] Videti objavu br. WO2019/217927 međunarodne prijave patenta i US Patent Br.11103552.

[0265] Aflibercept za upotrebu u lečenju i davanju

[0266] Predmetni pronalazak pruža aflibercept za upotrebu u postupku lečenja angiogenog poremećaja oka, kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata intravitrealnu primenu u oko subjekta jedne početne doze od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje 2 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i pri čemu se svaka tercijarna doza primenjuje 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze. U jednom izvođenju, predmetni pronalazak pruža aflibercept za upotrebu u lečenju angiogenih poremećaja oka, pri čemu se jedna ili više sekundarnih doza primenjuju svake 3-4 nedelje. Na primer, u jednom izvođenju pronalaska, obezbeđen je aflibercept za upotrebu u lečenju angiogenih očnih poremećaja, kao što su dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem ili neovaskularna AMD, pri čemu se aflibercept daje intravitrealnom, sekvencijalnom primenom dve ili više (npr.3, 4 ili 5) doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta otprilike svakog meseca (ili otprilike svakih 28 dana, 28 ± 5 dana ili otprilike svake 4 nedelje), nakon čega sledi jedna ili više doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta (npr., ≥ oko 8 mg) svakih 12 nedelja. Svaka doza aflibercepta je 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta (što je 8 mg ± 10% ili drugim rečima 7,2-8,8 mg). U jednom izvođenju pronalaska, doza aflibercepta je 7,2 mg ili 8,8 mg.

[0267] Termini "početna doza", "sekundarne doze" i "tercijarne doze" odnose se na vremenski redosled primene aflibercepta. Dakle, "početna doza" je doza koja se primenjuje na početku režima lečenja (takođe se naziva "osnovna doza"); "sekundarne doze" su doze koje se primenjuju nakon početne doze; a "tercijarne doze" su doze koje se primenjuju nakon sekundarnih doza. Početna doza se primenjuje prvog dana radi brojanja ili numeracije dana nakon toga (videti npr., Tabele 1-1 i 1-2 ovde). Početna, sekundarna i tercijarna doza mogu sadržati istu količinu aflibercepta, ali će se generalno razlikovati jedna od druge u pogledu učestalosti primene. U određenim izvođenjima, međutim, količina aflibercepta sadržana u početnoj, sekundarnoj i/ili tercijarnoj dozi će se razlikovati jedna od druge (npr., prilagođavati se naviše ili naniže po potrebi) tokom toka lečenja, pod uslovom da je 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta. Dakle, režim doziranja prema ovom pronalasku može se izraziti na sledeći način:

[0268] jedna početna doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više (npr., 2, ili 3 ili 4) sekundarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje 2 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i pri čemu se svaka tercijarna doza primenjuje 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze. Početne i sekundarne doze primenjene pre tercijarnih doza mogu se generalno nazivati početnim "dozama opterećenja". Tercijarne doze mogu se nazivati dozama "održavanja".

[0269] Predmetni pronalazak obuhvata aflibercept za upotrebu u postupcima u kojima se jedna ili više dodatnih, neplaniranih, pro re nata (PRN) doza, pored bilo koje od planiranih početnih, sekundarnih i/ili tercijarnih doza aflibercepta, primenjuju kod subjekta. Takve PRN doze se obično primenjuju po nahođenju lekara koji leči, u zavisnosti od posebnih potreba subjekta.

[0270] Takođe su prikazani postupci u kojima:

[0271] - postupak obuhvata davanje sekundarnih doza subjektu koji je primio početnu dozu

[0272] - postupak obuhvata davanje preostalih sekundarnih doza subjektu koji je već primio jednu ili više sekundarnih doza;

[0273] - postupak obuhvata davanje jedne ili više tercijernih doza subjektu koji je već primio sekundarne doze - postupak obuhvata davanje jedne ili više tercijernih doza subjektu koji je već primio jednu ili više tercijernih doza;

[0274] opciono gde subjekt prima doze, ranije u režimu, u jednoj farmaceutskoj formulaciji i dodatnim dozama, kasnije u režimu, u različitoj farmaceutskoj formulaciji, na primer, koja sadrži različiti pufer (npr., gde su jedna ili više sekundarnih doza u farmaceutskoj formulaciji i tercijerne doze su različitoj farmaceutskoj formulaciji).

[0275] Doziranje svakog "meseca" odnosi se na doziranje na oko svakih 28 dana, oko svake 4 nedelje, ili oko svakih 28 ± 5 dana i može obuhvatiti do oko svakih 5 nedelja. Doziranje svakih "4 nedelja" odnosi se na doziranje na oko svakih 28 dana, oko svakog meseca ili oko svakih 28 ± 5 dana, i može obuhvatiti do oko svakih 5 nedelja.

[0276] Doziranje na svake "2‐4 nedelje" odnosi se na doziranje na svakih 2 nedelje, 3 nedelje ili 4 nedelje. Doziranje na svakih "8 nedelja" odnosi se na doziranje na oko svakih 2 meseca, oko svakih 56 dana, 56 ± 5 dana.

[0277] Doziranje na svakih "12 nedelja" se odnosi na doziranje na oko svakih 3 meseca, oko svakog tromesečja, oko svakih 84, 90 dana, 84 ± 5 dana, ili 90 ± 5 dana.

[0278] Doza od 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta uključuje 7.2 mg; 7.2‑8.8 mg; 8.0 mg; 8.01 mg; 8.1 mg; 8.2 mg; 8.3 mg; 8.4 mg; 8.5 mg; 8.6 mg; 8.7 mg; ili 8.8 mg (± oko 10%, ± oko 0.5, ili ± oko 0.51 mg svakog od gorenavedenih pod uslovom da je doza i dalje 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta). U izvođenju pronalaska, aflibercept je za upotrebu u kome je doza 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta davana u dozi zapremine having od oko 100 µl ili manje, oko 75 µl ili manje ili oko 70 µl ili manje, npr., oko 50 µl; 51 µl; 52 µl; 53 µl; 54 µl; 55 µl; 56 µl; 57 µl; 58 µl; 59 µl; 60 µl; 61 µl; 62 µl; 63 µl; 64 µl; 65 µl; 66 µl; 67 µl; 68 µl; 69 µl; 70 µl; 71 µl; 72 µl; 73 µl; 74 µl; 75 µl; 76 µl; 77 µl; 78 µl; 79 µl; 80 µl; 81 µl; 82 µl; 83 µl; 84 µl; 85 µl; 85‑87µl; 86 µl; 87 µl; 88 µl; 89 µl; 90 µl; 91 µl; 92 µl; 93 µl; 94 µl; 95 µl; 96 µl; 97 µl; 98 µl; 99 µl; ili 100 µl (± oko 4, 4.45, 4.5, ili 5 mikrolitara).

[0279] Bilo koja učestalost doziranja koja je ovde navedena može, u izvođenju pronalaska, da bude izražena kao specifična učestalost "± 5 dana" (npr., gde su navedene "4 nedelje", predmetni pronalazak takođe obuhvata izvođenja kao što su 4 nedelje ± 5 dana).

[0280] "Sekvencijalna primena" znači da je svaka doza aflibercepta davana u oko pacijenta u različitoj vremenskoj tački, npr., u različitim danima koji su razdvojeni prethodno određenim intervalom (npr., satima, danima, nedeljama ili mesecima). Predmetni pronalazak obuhvata aflibercept za upotrebu u postupcima koji sadrže sekvencijalnu primenu, u oko pacijenta, jedne početne doze od 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta, zatim jedne ili više sekundarnih doza 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta, zatim jedne ili više tercijernih doza 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta.

[0281] Efektivna ili terapeutski efikasna doza aflibercepta, za upotrebu u lečenju angiogenog poremećaja oka se odnosi na količinu VEGF antagonista dovoljnu da ublaži jedan ili više znakova i/ili simptoma bolesti ili stanja kod subjekta koji se leči, bilo indukovanjem regresije ili eliminisanjem takvih znakova i/ili simptoma ili inhibicijom napredovanja takvih znakova i/ili simptoma. U izvođenju pronalaska, efektivna ili terapeutski efikasna doza aflibercepta je 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta svakog meseca praćeno jednom dozom svakih 12 nedelja.

[0282] "Angiogeni očni poremećaj" označava bilo koju bolest oka koja je izazvana sa ili je povezana sa rastom ili proliferacijom krvih sudova ili curenjem krvnih sudova. Neograničavajući primeri angiogenih poremećaja oka koji se mogu lečiti ili koji se mogu sprečiti korišćenjem predmetnog pronalaska obuhvataju:

[0283] • degeneraciju makule povezana sa starošću (neovaskularna (nAMD)),

[0284] • makularni edem (ME),

[0285] • makularni edem nakon venske okluzije retine (ME-RVO),

[0286] • vensku okluziju retine (RVO),

[0287] • centralnu vensku okluzija retine (CRVO),

[0288] • okluziju grane vene retine (BRVO),

[0289] • dijabetički makularni edem (DME),

[0290] • horoidalnu neovaskularizacija (HNV),

[0291] • neovaskularizaciju,

[0292] • neovaskularni galukom,

[0293] • post-hiruršku fibrozu u glaukomu,

[0294] • proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR),

[0295] • neovaskularizaciju optičkog diska,

[0296] • neovaskularizaciju rožnjače,

[0297] • neovaskularizaciju retine,

[0298] • neovaskularizaciju u staklastom telu,

[0299] • panus ,

[0300] • pterigijum,

[0301] • vaskularnu retinopatiju,

[0302] • diabetičke retinopatije (DR) (npr., ne-proliferativne diabetičke retinopatije (npr., koje su karakterisane nivoom na Skali ozbiljnosti dijabetičke retinopatije (DRSS) od oko 47 do 53) ili proliferativne dijabetičke retinopatije; npr., kod subjekta koji ne pati od DME), i

[0303] • dijabetičku retinopatiju kod pacijenta koji ima dijabetički makularni edem (DME).

[0304] U izvođenju pronalaska, subjekt koji prima tretman za angiogeni poremećaj oka kao što je ovde prikazano (npr., tromesečne doze od 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta praćene dozama 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta svakih 12 nedelja) postiže jedan ili više od sledećih:

[0305] • u pogledu oštrine vida (VA) ili najbolje korigovane oštrine vida (BCVA), postizanje:

[0306] ∘ da nema gubitka oštrine vida ili BCVA ili povećanja oštrine vida ili BCVA;

[0307] ∘ da nema gubitka oštrine vida ili BCVA, na primer, do oko 4, 8, 9, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 ili 44 nedelje, nakon početne doze, npr., prema ETDRS (Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije) tabeli ili Snelenovom ekvivalentu (npr., da nema gubitka 5, 10 ili 15 ili više ETDRS slova (npr., da nema gubitka 5 (ili više), 6 (ili više), 7 (ili više), 8 (ili više), 9 (ili više), 10 (ili više), 11 (ili više), 12 (ili više), 13 (ili više), 14 (ili više) ili 15 (ili više) slova) ili Snelenovom ekvivalentu),

[0308] ∘ poboljšanje oštrine vida ili BCVA, na primer, do oko 4, 8, 9 nedelje, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 ili 44 nakon početne doze, npr., prema ETDRS tabeli ili Snelenovom ekvivalentu (npr., povećanje od 5 ili više, 10 ili više ili 15 ili više ETDRS slova (npr. povećanje od 5 (ili više), 6 (ili više), 7 (ili više), 8 (ili više), 9 (ili više), 10 (ili više), 11 (ili više), 12 (ili više), 13 (ili više), 14 (ili više) ili 15 (ili više) slova)); i/ili

[0309] ∘ povećanje u BCVA od oko 6 ili 7 ili 8 slova (ili više) (npr., prema ETDRS tabeli ili Snelenovom ekvivalentu) do 8. nedelje i održavanje dobitka od oko 6 ili 7 ili 8 slova do najmanje oko 44. nedelje; u pogledu centralne debljine retine (CRT), postizanje:

[0310] ∘ smanjenje debljine centralne retine;

[0311] ∘ smanjenje debljine centralne retine za najmanje oko 123, 125, 131, 142, 147, 149, 150, 151, 156, 157, 158, 159, 161, 162, 166, 167, 168, 172, 173, 175, 177, 178 ili 183 mikrometra (ili više), na primer, do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje nakon početne doze, na primer, gde je početna vrednost (pre tretmana) CRT oko 488, 492, 497 ili 516 mikrometara;

[0312] ∘ smanjenje CRT od oko 47 mikrometara (ili više) od oko 12. do oko 20. nedelje nakon početne doze, npr. gde je osnovni CRT oko 516 mikrometara;

[0313] ∘ smanjenje CRT od oko 17 mikrometara (ili više) od oko 24. do oko 32. nedelje nakon početne doze, npr. gde je osnovni CRT oko 516 mikrometara;

[0314] ∘ smanjenje CRT od oko 18 mikrometara (ili više) od oko 36. do oko 44. nedelje nakon početne doze, npr. gde je osnovni CRT oko 516 mikrometara;

[0315] ∘ smanjenje centralne debljine retine za najmanje oko 4 ili 24,3 mikrometra (ili više) od oko 12. do oko 16. nedelje, na primer, gde je osnovni CRT, pre tretmana, oko 516 mikrometara;

[0316] ∘ smanjenje CRT od oko 123, 131161 mikrometara (ili više) (npr., do oko 4., 8., 12., 16. ili 20. nedelje) i održavanje smanjenja do najmanje oko 44. nedelje nakon početne doze; i/ili

[0317] ∘ smanjenje CRT od oko 159, 160, 161 ili 162 mikrometra (ili više) do oko 4. ili 8. ili 12. nedelje i održavanje smanjenja od oko 159, 160, 161 ili 162 mikrometra (ili više) do najmanje oko 44. nedelje;

[0318] u pogledu retinalne tečnosti, postizanje:

[0319] ∘ suva retina (npr., bez IRT i bez SRT; ili bez IRT; ili bez SRT, npr., u centralnom podpolju ili u makuli, npr., na SD-OCT);

[0320] ∘ nema tečnosti u centralnom podpolju (npr., bez IRT i bez SRT; ili bez IRT; ili bez SRT) do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje nakon početne doze (npr. mereno SD-OCT); ∘ nema tečnosti u subretinalnom pigmentnom epitelu (RPE); npr., do oko 16. nedelje, npr., do najmanje oko 44. nedelje nakon početne doze (npr. mereno SD-OCT);

[0321] ∘ nema SRT i IRT u makuli, npr. pomoću SD-OCT, npr. do 16. ili 44. nedelje nakon početne doze, i/ili ∘ održavanje suve retine, npr., kada se postigne (npr., nakon 16 nedelja nakon početne doze); do najmanje oko 44. nedelje (npr., mereno pomoću SD-OCT);

[0322] postizanje:

[0323] ∘ smanjenje ukupne veličine lezije za najmanje oko 3,3 µm; i/ili veličina horoidalne neovaskularizacije (HNV) od najmanje oko 3,2 µm od početne vrednosti do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje, npr., gde je početna ukupna veličina lezije oko 7,7 µm i/ili je početna veličina HNV oko 7,5 µm;

[0324] ∘ nema značajnog povećanja intraokularnog pritiska od početne vrednosti do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje ili kasnije (npr. za ne više od oko 0,2 ili 0,5 mmHg); i/ili ∘ nema značajnog povećanja krvnog pritiska (npr., sistolnog (S) ili dijastolnog (D)) od početnog nivoa do oko 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje ili kasnije (npr., za ne više od oko 0,1 (S) ili 0,9 (S), 1,0 (D) ili 1,4 (D) mmHg); npr., gde je početni sistolni pritisak oko 125 mmHg ili 129 mmHg i/ili je početni dijastolni pritisak oko 72 mmHg ili 74 mmHg;

[0325] i/ili

[0326] • u pogledu bezbednosti ili efikasnosti:

[0328] ∘ Efikasnost i/ili bezbednost, kod osobe koja pati od DR ili DME, slična ili veća od one kod aflibercepta koji se intravitrealno dozira u dozi od 2 mg približno svake 4 nedelje tokom prvih 5 injekcija, a zatim 2 mg približno jednom na svakih 8 nedelja ili jednom na svaka 2 meseca, npr., gde se efikasnost meri kao povećanje oštrine vida ili BCVA i/ili smanjenje debljine centralne retine, postizanje suve retine (npr., bez IRT i/ili SRT), npr., gde se bezbednost meri kao učestalost neželjenih događaja (neželjeni događaji koji se javljaju tokom lečenja i javljaju se bilo kada u roku od 30 dana od bilo koje injekcije) kao što su intraokularna upala, klinički značajno povećanje krvnog pritiska, klinički značajno povećanje intraokularnog pritiska, oštećenje vida, mušice u staklastom telu, odvajanje staklastog tela, neovaskularizacija dužice i/ili hemoragija u staklastom telu; i/ili ∘ Efikasnost i/ili bezbednost, kod subjekta koji pati od nAMD, slična ili veća od one aflibercepta koji se intravitrealno dozira u dozi od 2 mg približno svake 4 nedelje tokom prve 3 injekcije, a zatim 2 mg približno jednom na svakih 8 nedelja ili jednom na svaka 2 meseca, npr., gde se efikasnost meri kao povećanje oštrine vida ili BCVA i/ili smanjenje debljine centralne retine, postizanje suve retine (npr., bez IRT i/ili SRT), npr., gde se bezbednost meri kao učestalost neželjenih događaja (neželjeni događaji koji se javljaju tokom lečenja i javljaju se bilo kada u roku od 30 dana od bilo koje injekcije) kao što su intraokularna upala, klinički značajno povećanje krvnog pritiska, klinički značajno povećanje intraokularnog pritiska, oštećenje vida, mušice u staklastom telu, odvajanje staklastog tela, neovaskularizacija dužice i/ili hemoragija u staklastom telu;

[0329] na primer, gde se takav efekat (npr., poboljšanje BCVA, CRT i/ili retinalne tečnosti) postiže i/ili održava sve dok subjekt prima režim lečenja.

[0330] Centralno podpolje retine je područje prečnika 1 mm oko makule. Sama makula je prečnika oko 6 mm.

[0331] Predmetni pronalazak takođe uključuje aflibercept za upotrebu u postupcima za postizanje bilo koje jednog ili više od sledećih kod subjekta (npr., povećanje u VA ili BCVA, ili smanjenje u CRT) koji pati od angiogenog poremećaja oka, npr., nAMD, DR ili DME, koji obuhvata davanje intravitrealno u oko subjekta, jedne početne doze 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta, zatim jedne ili više (npr., 3, 4 ili 5) sekundarnih doza 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta, zatim jedne ili više tercijernih doza 8 mg ± 0.8 mg aflibercepta; gde se svaka sekundarna doza daje oko 2 do 4 nedelja neposredno nakon prethodne doze; i gde je svaka tercijerna doza davana oko 12 nedelja neposredno nakon prethodne doze.

[0332] [0067] Predmetni pronalazak obuhvata aflibercept za upotrebu u lečenju angiogenog poremećaja oka (npr., nAMD, DR, DME ili ME-RVO), kod subjekta kome je to potrebno, što obuhvata intravitrealnu primenu u oko subjekta, jedne početne doze od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje 2 do 4 nedelje nakon neposredno prethodne doze; i pri čemu se svaka tercijarna doza primenjuje 12 nedelja nakon neposredno prethodne doze; pri čemu subjekt postiže promenu debljine centralne retine, u odnosu na početnu vrednost na početku lečenja, kao što je prikazano na Slici 54 ili Slici 55 (ili veće smanjenje), npr., do vremenske tačke prikazane za takvu promenu; i/ili gde subjekt postiže promenu debljine centralne retine, tokom vremenskog perioda kao što je navedeno u umetnutom okviru na Slici 54 (ili veće smanjenje), i/ili gde subjekt postiže promenu BCVA, u odnosu na početnu vrednost na početku lečenja, kao što je prikazano na slici 56 (ili veće povećanje), npr., do vremenske tačke prikazane za takvu promenu (takva promena BCVA može biti u smislu dobijenih ETDRS slova ili u Snelenovom ekvivalentu); i/ili gde subjekt ne doživljava nijedan ili više očnih TEAE navedenih na Slici 58, ozbiljnih očnih TEAE navedenih na Slici 59, intraokularne upale, bilo kog od događaja intraokularnog pritiska navedenih na Slici 61, neokularnih TEAE navedenih na Slici 63, ozbiljnih neokularnih TEAE navedenih na Slici 64, TEAE hipertenzije navedenih na Slici 65 i/ili APTC događaj.

[0334] Najbolje korigovana oštrina vida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity)

[0335] Najbolje korigovana oštrina vida (BCVA) može se meriti različitim postupcima poznatim u oblasti tehnike. Prvo, određivanje odgovarajućeg nivoa refrakcije sočiva potrebnog za najbolju korekciju oštrine vida (VA) subjekta se određuje pre testiranja najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) pomoću tabele oštrine vida.

[0336] Dva odvojena VA grafikona koriste se za testiranje desnog i levog oka (npr., Sloan Letter ETDRS Grafikon 1 i Sloan Letter ETDRS Grafikon 2, tim redom), i treći refrakcijski grafikon se koristi za testiranje odgovarajuće refrakcije (npr., Sloan Letter ETDRS Grafikon R). Karakteristike Sloan grafikona su Sloan slova visokog kontrasta iste težine, 5 slova u svakom od 14 redova i geometrijska progresija veličine slova (i, prema tome, aritmetička progresija logaritma minimalnog ugla rezolucije [LogMAR]) od reda do reda. Grafikoni imaju različite nizove slova.

[0337] Postoje tri osnovne komponente za određivanje refrakcije prema ETDRS protokolu -određivanje sferne snage, određivanje cilindrične ose i određivanje cilindrične snage korišćenjem postupaka poznatih stručnjacima u oblasti tehnike. Za procenu refrakcije, ako subjekt nosi kontaktna sočiva i naočare, treba mu reći da ne nosi kontaktna sočiva na dan pregleda ili da ih ukloni 30-60 minuta pre nego što se izvrši refrakcija. Probni okvir se postavlja i podešava na lice subjekta tako da ćelije sočiva postavljene u okviru budu paralelne sa prednjom ravni očne duplje i centrirane ispred zenica. (Dozvoljeno je koristiti foroptor za subjektivnu refrakciju. Međutim, za testiranje oštrine vida, sočiva iz konačne refrakcije foroptora moraju se postaviti u okvir, a konačna sfera se mora ponovo proveriti).

[0338] BCVA se može prvo izmeriti na jednom oku pomoću grafikona oštrine vida, a zatim na drugom oku pomoću drugog grafikona oštrine vida (npr., Grafikoni 1 i 2 kao što je ovde objašnjeno), pri čemu svaki grafikon ostaje skriven od pogleda dok dotično oko nije spremno za testiranje. Udaljenost od očiju subjekata do tabele oštrine vida je tipično 4 metra (13 stopa i 1,5 inča, ili 157,5 inča). Subjekta treba zamoliti da čita polako (npr., brzinom ne većom od oko jednog slova u sekundi). Oči koje ispravno čitaju 19 ili manje slova na 4 metra mogu se testirati na 1 metar.

[0339] Dva uobičajeno korišćena alata za testiranje oštrine vida (VA) ili BKVA uključuju Snelenove i VA grafikone studije ranog lečenja dijabetičke retinopatije (ETDRS) (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Photo-coagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1, Arch Ophthalmol. 1985 Dec;103(12):1796‐806; Chen et al., Comparison of visual acuity estimates using three different letter charts under two ambient room illuminations.2012;60(2):101‐104; Bailey & Lovie, New design principles for visual acuity letter charts, 1976;53(11):740‐745; Shamir et al., Comparison of Snellen and Early Treatment Diabetic Retinopathy Study charts using a computer simulation, Int. J. Opthamology 9(1): 119‐123

[0340] [0073] (2016); Kaiser, Prospective Evaluation of Visual Acuity Assessment: A Comparison of Snellen Versus ETDRS Charts in Clinical Practice (An AOS Thesis), Trans Am Ophthalmol Soc 2009;107:311-324). Verzija Bailey-Lovie grafikona (Bailey & Lovie, New design principles for vision acuity letter charts. Am J Optometry Physiol Opt 1976;53:740‐745) je modifikovana 1982. godine na osnovu preporuka Komiteta za vid Nacionalne akademije nauka, Nacionalnog istraživačkog saveta i Radne grupe 39, kao i od strane dr Rika Ferisa za upotrebu u Studiji ranog lečenja dijabetičke retinopatije (ETDRS). „ETDRS grafikon“ i protokol za testiranje vida pomoću grafikona se često koriste u kliničkim ispitivanjima. ETDRS tabela se obično testira sa kraće udaljenosti (13 stopa (ili 4 metra) umesto 20 stopa) nego Snelen, ali ne dozvoljava upotrebu ogledala za simulaciju ispravne udaljenosti, ima isti broj slova u svakom redu (po pet slova) i ima jednak razmak između slova i redova na logaritamskoj skali. Snelenova tabela koristi geometrijsku skalu za merenje oštrine vida, pri čemu je normalan vid na daljinu podešen na 20/20. U jednom izvođenju pronalaska, VA ili BCVA mogu se izraziti u terminima ETDRS ili Snellen. Vrednosti ETDRS VA mogu se konvertovati u odgovarajući Snellen ekvivalent korišćenjem postupaka poznatih u oblasti tehnike. U jednom izvođenju pronalaska, VA ili BCVA se mere pomoću ETDRS grafikona ili pomoću Snelenovog grafikona.

[0341] Precizna isporuka doze leka

[0342] Predmetni pronalazak pruža postuke za upotrebu aflibercepta kako je ovde navedeno, gde se aflibercept isporučuje sa velikom preciznošću, npr., pomoću uređaja za isporuku leka (DDL) (npr., sa zapreminom od 0,5 ml), bilo da je prethodno napunjen ili se može puniti iz bočice, i isporučuje zapreminu između 70 i 100 mikrolitara sa prosečnom zapreminom od oko 81 ili 82 ili 81-82 mikrolitra, npr., sa standardnom devijacijom od oko 4 ili 5 ili 4-5 mikrolitara (npr., oko 4,5 ili 4,46 mikrolitara) ili manje. U jednom izvođenju pronalaska, DDL je špric, npr., sa iglom kalibra 30 i dužine 1⁄2 inča.

[0343] Jedan od načina za obezbeđivanje preciznosti doze koja se daje pomoću uređaja, kao što je špric, jeste upotreba šprica kod koga je zapremina doze određena uređajem. Ako je zapremina doze određena uređajem, uređaj je dizajniran da isporuči samo jednu zapreminu (npr., 87 mikrolitara) ili jednu zapreminu sa ograničenom količinom prihvatljive greške (± 4-5 mikrolitara). Dakle, ako se pravilno koristi, korisnik ne može dati pogrešnu dozu (npr., ne može da isporuči više od predviđene zapremine iz uređaja).

[0344] Predmetni pronalazak obuhvata izvođenja u kojima je aflibercept namenjen za upotrebu gde se precizna doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta (npr. ± 0,5 ili ± 0,51 mg) isporučuje intravitrealno u oko subjekta. Zapremina u kojoj se doza isporučuje može biti, na primer, oko 70, 81, 82, 81,7, 85, 86, 87, 85-87 mikrolitara ± oko 4, 4,45, 4,5 ili 5 mikrolitara. Doze se mogu isporučovati pomoću uređaja za isporuku doze (DDD) koji je špric.

[0345] Veoma precizne doze aflibercepta mogu se isporučiti, na primer, u zapremini koju određuje uređaj (gde je uređaj špric), postupkom koji sadrži korake: (a) punjenje šprica (npr. prethodno napunjenog šprica), čime se uklanja vazduh iz šprica i, time izbegava ubrizgavanje vazduha u oko, pomeranjem klipa za unapred određenu udaljenost u telo šprica dok se pomeranju klipa ne otpore graničnik; (b) rotiranje klipa oko uzdužne ose; i (c) aktiviranje klipa da bi se ispustila unapred određena (uređajem određena) zapremina (npr., oko 70, 81, 82, 81,7, 85, 86, 87, 85-87 mikrolitara, ± oko 4, 4,45, 4,5 ili 5 mikrolitara) formulacije.

[0346] U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde uređaj za isporuku leka (DDD) sadrži

[0347] • cev koja uključuje uzdužnu osu, proksimalni krajnji region i distalni krajnji region, pri čemu proksimalni krajnji region uključuje otvor, pri čemu je cev konfigurisana da primi lek u nju;

[0348] • klip smešten barem delimično unutar cevi i viri iz otvora, pri čemu klip uključuje zupčastu šipku sa više zubaca; i

[0349] • zupčanik sa više zubaca konfigurisanih da se zahvate više zubaca zupčaste šipke,

[0350] pri čemu rotacija zupčanika u odnosu na letvu pomera barem deo klipa duž uzdužne ose cevi; na primer, koji dalje obuhvata osovinu pričvršćenu za zupčanik, pri čemu rotacija osovine rotira zupčanik u odnosu na zupčastu šipku koja može uključivati dugme pričvršćeno za osovinu. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dalje uključuje uvećavač postavljen na distalnom kraju cevi. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dalje uključuje graničnik unutar cevi, pri čemu je čep pričvršćen za distalni kraj klipa. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dalje uključuje kružni zupčasti mehanizam postavljen koaksijalno sa zupčanikom, pri čemu kružni ključ sa zupčastim mehanizam ima prečnik manji od prečnika zupčanika; opružnu papučicu postavljenu na unutrašnjem obodu zupčanika, pri čemu je papučica konfigurisana da tako da zahvati zupčasti mehanizam; i osovinu pričvršćenu za zupčasti mehanizam, gde rotacija osovine u jednom smeru uzrokuje rotaciju zupčanika, a rotacija osovine u drugom smeru ne uzrokuje rotaciju zupčanika, na primer, gde je zupčasti mehanizam smešten unutar zupčanika. U jednom izvođenju pronalaska, zupčanik uključuje više zubaca koji imaju prvu visinu i zubac za zaustavljanje koji ima drugu visinu veću od prve visine, na primer, gde druga visina zubca za zaustavljanje sprečava zupčanik da zahvati više zubaca zupčastu šipku, i/ili gde je druga visina zubca za zaustavljanje konfigurisana da dodirne jednu od klipa i zupčaste šipke kako bi zaustavila rotaciju zupčanika. U jednom izvođenju pronalaska, klip uključuje unutrašnju kolonu i spoljašnji lumen, i gde je zupčasta šipka postavljena na unutrašnjoj koloni, npr. gde rotacija zupčanika u odnosu na zupčastu šipku pomera unutrašnju kolonu klipa nezavisno od spoljašnjeg lumena, i/ili dalje uključuje osovinu koja se može ukloniti sa zupčanika, gde osovina sprečava kretanje spoljašnjeg lumena klipa u odnosu na cev, i gde uklanjanje osovine omogućava kretanje spoljašnjeg lumena klipa u odnosu na cev. U jednom izvođenju pronalaska, klip dalje uključuje telo i prirubnicu, pri čemu se prirubnica delimično proteže duž uzdužne dužine tela i ima širinu veću od širine tela; gde cev dalje sadrži bravu klipa, a brava klipa uključuje prolazni otvor konfigurisan da omogući da prirubnica prođe kroz drugu bravu klipa u određenoj orijentaciji.

[0351] U izvođenju pronalaska, aflibercept je za upotrebu gde uređaj za isporuku leka (DDD), sadrži: • cev koja uključuje uzdužnu osu, proksimalni krajnji region, distalni krajnji region i unutrašnjost, pri čemu proksimalni krajnji region uključuje otvor a unutrašnjost uključuje navojni region; i

[0352] • klip smešten barem delimično unutar cevi i viri iz otvora, pri čemu klip uključuje navojni region konfigurisan da se zahvati za navojni region unutrašnjosti cevi, pri čemu rotacija klipa oko uzdužne ose uređaja za isporuku leka pomera klip duž uzdužne ose. U jednom izvođenju pronalaska, klip dodatno uključuje jezičak koji viri iz klipa u prvom smeru i nalazi se proksimalno od navojnog dela klipa, i pri čemu navojni deo u unutrašnjosti cevi dodatno uključuje prorez veličine i konfiguracije da omogući prolaz jezička kroz navojni deo u unutrašnjosti cevi, npr., pri čemu prorez uključuje prvi segment paralelan uzdužnoj osi uređaja za isporuku leka i drugi segment normalan na uzdužnu osu uređaja za isporuku leka - prorez može uključivati treći segment paralelan uzdužnoj osi uređaja za isporuku leka, pri čemu se drugi segment nalazi između prvog i trećeg segmenta. U jednom izvođenju pronalaska, jezičak je prvi jezičak, i pri čemu klip dodatno uključuje drugi jezičak koji viri iz klipa u drugom smeru suprotnom od prvog smera, i pri čemu navojni deo u unutrašnjosti cevi dodatno uključuje drugi prorez veličine i konfiguracije koja omogućava da drugi jezičak prođe kroz navojni deo u unutrašnjosti cevi.

[0353] U izvođenju pronalaska, aflibercept je za upotrebu gde uređaj za isporuku leka, sadrži:

[0354] • cev koja ima proksimalni krajnji region, distalni krajnji region, otvor u proksimalnom krajnjem regionu, unutrašnjost i navojni region u unutrašnjosti;

[0355] • naglavak smešten barem delimično unutar cevi; i

[0356] • naglavak delimično smešten unutar cevi i viri iz otvora u proksimalnom krajnjem regionu cevi, pri čemu naglavak uključuje navojni region koji je u kontaktu sa navojnim regionom unutrašnjosti cevi;

[0357] • • čep unutar cevi i nalazi se distalno od naglavka, čep je povezan sa distalnim krajem klipa, pri čemu rotacija naglavka u prvom smeru oko uzdužne ose uređaja za isporuku leka pomera naglavak prema distalnom krajnjem regionu cevi. U jednom izvođenju pronalaska, rotacija naglavka u prvom smeru pomera naglavak prema distalnom krajnjem regionu cevi. U jednom izvođenju pronalaska; naglavak uključuje unutrašnji prolaz, a čep ima prečnik veći od prečnika unutrašnjeg prolaza; i/ili naglavak uključuje jezičak postavljen na spoljašnjosti naglavka, pri čemu se jezičak nalazi proksimalno od navojnog dela unutrašnjosti cevi, i pri čemu jezičak zaustavlja kretanje naglavka prema distalnom kraju cevi, npr., pri čemu je jezičak konfigurisan da zaustavi kretanje naglavka prema distalnom kraju cevi nakon što je uređaj za isporuku leka napunjen ili pri čemu je jezičak prvi jezičak, i pri čemu naglavak dalje uključuje drugi jezičak postavljen na spoljašnjosti naglavka, pri čemu se drugi jezičak nalazi distalno od navojnog dela unutrašnjosti cevi, pri čemu drugi jezičak zaustavlja kretanje naglavka prema proksimalnom kraju cevi.

[0358] U izvođenju pronalaska, uređaj za isporuku leka, sadrži:

[0359] • cev koja uključuje proksimalni krajnji region i distalni krajnji region, pri čemu proksimalni krajnji region uključuje otvor;

[0360] • klip koja uključuje telo i prirubnicu, pri čemu se prirubnica delimično proteže duž uzdužne dužine tela i ima širinu veću od širine tela, klip je smeštena barem delimično unutar cevi i viri iz otvora; • prva brava klipa smeštena na cevi, pri čemu je prva brava klipa konfigurisana da blokira ulazak prirubnice u cev;

[0361] i

[0362] • druga brava klipa smeštena u cevi, pri čemu druga brava klipa uključuje prolazni otvor konfigurisan da omogući da prirubnica prođe kroz drugu bravu klipa u određenoj orijentaciji.

[0363] Na primer, u jednom izvođenju pronalaska, prva brava klipa je uklonjiva i/ili lomljiva. U jednom izvođenju pronalaska, rastojanje između prve brave klipa i druge brave klipa je ekvivalentno rastojanju koje čep mora da pređe da bi napunio uređaj za isporuku leka; i/ili se klip može rotirati oko uzdužne ose uređaja za isporuku leka.

[0364] Supstance iz takvog DDD-a (npr., formulacija koja sadrži aflibercept kako je ovde opisano), koje imaju klip i cev, mogu se dozirati na sledeći način:

[0365] • pomeranje klipa za unapred određenu udaljenost u cev dok se pomeranju klipa ne otpore graničnik; • deaktiviranje graničnika; i

[0366] • aktiviranje klipa (npr. koja uključuje prirubnicu, gde graničnik uključuje bravu koja sprečava da prirubnica uđe u cev; ili koja uključuje prirubnicu, gde graničnik sadrži bravu koja sprečava da prirubnica uđe u cev) radi isporuke supstance.

[0367] Pomeranje klipa može uključivati korak rotiranja zupčanika u odnosu na zupčastu šipku postavljenu na klipu, npr., gde graničnik sadrži osovinu koja se može ukloniti sa zupčanika, i gde deaktiviranje graničnika obuhvata uklanjanje osovine sa zupčanika. Deaktiviranje graničnika može uključivati korak rotiranja klipa. U jednom izvođenju pronalaska, deaktiviranje graničnika uključuje korak uklanjanja brave i/ili razbijanja brave.

[0368] U izvođenju pronalaska, aflibercept je za upotrebu gde uređaj za isporuku leka, sadrži:

[0369] • cev koja uključuje uzdužnu osu, proksimalni krajnji region i distalni krajnji region, pri čemu proksimalni krajnji region uključuje otvor i zupčastu šipku postavljenu na unutrašnjoj strani cevi, zupčasta šipka ima više zubaca, pri čemu je cev konfigurisana da primi lek u nju;

[0370] • klip smeštena barem delimično unutar cevi i koja viri iz otvora, pri čemu klip uključuje zupčastu šipku sa više zubaca; zupčanik sa više zubaca konfigurisanih da se zahvate više zubaca zupčaste šipke klipa; i

[0371] unutrašnji klip povezan sa zupčanikom pomoću šipke, pri čemu rotacija zupčanika u odnosu na zupčastu šipku klipa rezultira kretanjem unutrašnjeg klipa duž uzdužne ose cevi;

[0372] na primer, gde su zubi zupčanika dodatno konfigurisani da se spajaju sa više zubaca zupčaste čipke postavljene na cevi. U jednom izvođenju pronalaska, zupčanik je prvi zupčanik i dodatno uključuje: drugi zupčanik postavljen koaksijalno sa prvim zupčanikom, pri čemu drugi zupčanik ima prečnik manji od prečnika prvog zupčanika i više zubaca konfigurisanih da se spajaju sa više zubaca zupčaste šipke postavljene na cevi, gde rotacija prvog zupčanika rezultira rotacijom drugog zupčanika u odnosu na zupčastu šipku postavljenu na cevi i kretanjem unutrašnjeg klipa duž uzdužne ose cevi.

[0373] Videti objavu br. WO2019/118588 međunarodne prijave patenta.

[0374] U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde uređaj za isporuku leka (UIL) uključuje:

[0375] • telo;

[0376] • klip delimično smešten unutar tela;

[0377] • izbočinu koja se proteže od klipa; i

[0378] • komponentu za blokiranje povezanu sa proksimalnim krajnjim delom tela, pri čemu je komponenta za blokiranje prirubnički deo,

[0379] klip distalno pomera graničnik; i lekovitu supstancu smeštenu u telu između graničnika i distalnog kraja tela, pri čemu distalno kretanje klipa do prve tačke zaustavljanja pokreće uređaj za isporuku leka, a distalno kretanje klipa do druge tačke zaustavljanja ispušta unapred određenu zapreminu lekovite supstance sa distalnog kraja uređaja. U jednom izvođenju pronalaska, pomeranje izbočine iz prvog položaja u drugi položaj uključuje uvijanje klipa u odnosu na komponentu za blokiranje. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dalje uključuje: šupljinu na proksimalnoj strani komponente za blokiranje, pri čemu je šupljina veličine i konfigurisana da primi deo izbočine, pri čemu kada je izbočina u drugom položaju u odnosu na komponentu za blokiranje, izbočina je postavljena proksimalno od šupljine, tako da distalno kretanje klipa pomera izbočinu u šupljinu; npr., pri čemu je šupljina prva šupljina, i dalje uključuje: drugu šupljinu na proksimalnoj strani komponente za blokiranje, pri čemu je druga šupljina veličine i konfigurisana da primi deo izbočine, pri čemu se prva i druga šupljina nalaze na suprotnim stranama centralne uzdužne ose uređaja za isporuku leka. U jednom izvođenju pronalaska, klip prolazi kroz otvor u komponenti za blokiranje. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dodatno uključuje deo za aktiviranje na proksimalnom kraju klipa, gde se izbočina proteže od dela za aktiviranje, npr. gde deo za aktiviranje ima generalno cilindrični oblik koji ima prečnik veći od širine ostatka klipa, gde se izbočina proteže sa strane generalno cilindričnog oblika, i gde deo za aktiviranje dodatno sadrži: jastučić za palac na proksimalnom kraju dela za aktiviranje; i prsten na spoljašnjoj površini na strani generalno cilindričnog oblika; npr., dodatno uključuje proksimalnu priveznicu na komponenti za blokiranje, gde se deo za aktiviranje delimično uklapa unutar proksimalne priveznice; npr., gde klip dodatno uključuje par produžetaka koji štrče distalno iz dela za aktiviranje i komponente za blokiranje (npr., koji uključuje jedno ili više udubljenja formiranih duž donjeg zida komponente za blokiranje; i gde je deo svakog produžetka konfigurisan da ga prihvati jedan ili više udubljenja pri distalnom kretanju klipa u odnosu na komponentu za blokiranje kako bi se omogućilo distalno kretanje klipa do druge tačke zaustavljanja; ili, koji uključuje jedno ili više udubljenja formiranih duž donjeg zida komponente za blokiranje; i gde je deo svakog produžetka konfigurisan da ga prihvati jedan ili više udubljenja pri distalnom kretanju klipa u odnosu na komponentu za blokiranje kako bi se omogućilo distalno kretanje klipa do druge tačke zaustavljanja; ili, koji uključuje par unutrašnjih žljebova formiranih duž bočnog zida komponente za blokiranje; i gde je deo svakog produžetka konfigurisan da ga prihvati najmanje jedan od para unutrašnjih žlebova pri rotaciji klipa u odnosu na komponentu za blokiranje kako bi se produžetci radijalno proširili iz komprimovanog stanja u relaksirano stanje) uključuje par otvora; i gde je deo svakog produžetka konfigurisan da ga primi jedan od para otvora u prvoj tački zaustavljanja. U jednom izvođenju pronalaska, izbočina je prva izbočina i dalje uključuje drugu izbočinu koja se proteže od klipa u smeru suprotnom od prve izbočine. U jednom izvođenju pronalaska, komponenta za blokiranje je klizno spojena sa telom i uključuje treću šupljinu i par rebara koja se protežu u treću šupljinu, gde telo uključuje gornju prirubnicu i par rebara je konfigurisan da se zahvati za gornju prirubnicu primljenu u trećoj šupljini; gde je par unutrašnjih rebara konfigurisan da primeni distalno usmerenu silu na gornju prirubnicu. U jednom izvođenju pronalaska, komponenta za blokiranje gde, kada je izbočina u prvom položaju u odnosu na komponentu za blokiranje, komponenta za blokiranje ograničava distalno kretanje klipa do prve tačke zaustavljanja, a kada je izbočina u drugom položaju u odnosu na komponentu za blokiranje, komponenta za blokiranje ograničava distalno kretanje klipa do druge tačke zaustavljanja. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dalje uključuje: graničnik smešten u telu, pri čemu je distalno kretanje klizno povezano sa telom i uključuje par pokretnih jezičaka koji su konfigurisani da se zahvate za telo; i par pokretnih jezičaka se može bočno saviti nakon prijema tela u komponentu za blokiranje i konfigurisani su da primene radijalno-ka unutra usmerenu silu na telo. U jednom izvođenju pronalaska, komponenta za blokiranje dalje uključuje par prirubnica za prste, a svaka od prirubnica za prste uključuje teksturiranu površinu sa unapred definisanim uzorkom koji povećava prianjanje komponente za blokiranje.

[0380] U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde uređaj za isporuku leka (UDL) uključuje:

[0381] • telo;

[0382] • klip čiji distalni kraj dodiruje graničnik unutar tela, i proksimalni kraj koji uključuje deo za aktiviranje sa jastučićem za palac;

[0383] • više izbočina koje se protežu od dela za aktiviranje; i

[0384] • komponentu za blokiranje postavljenu na telu, pri čemu komponenta za blokiranje uključuje proksimalni prsten koji ima više proreza,

[0385] gde, kada su izbočine i prorezi u prvoj konfiguraciji jedan u odnosu na drugi, komponenta za blokiranje ograničava distalno kretanje klipa do prve tačke zaustavljanja, a kada su izbočine i prorezi u drugoj konfiguraciji, komponenta za blokiranje ograničava distalno kretanje klipa do druge tačke zaustavljanja, gde su, u drugoj konfiguraciji, prorezi konfigurisani da prime izbočine pri distalnom kretanju klipa. U jednom izvođenju pronalaska, izbočine i prorezi se mogu pomerati iz prve konfiguracije u drugu konfiguraciju rotacijom dela za aktiviranje oko uzdužne ose u odnosu na komponentu za blokiranje, i pri čemu kada su izbočine i prorezi u drugoj konfiguraciji, izbočine i prorezi se ne mogu pomerati u prvu konfiguraciju; i/ili je razlika između prve tačke zaustavljanja i druge tačke zaustavljanja ekvivalentna udaljenosti koju graničnik mora da pređe da bi izbacio unapred određenu zapreminu leka sa distalnog kraja tela, i pri čemu je klip sprečen da se pomera od druge tačke zaustavljanja do prve tačke zaustavljanja; i/ili više izbočina uključuje dve izbočine raspoređene simetrično oko dela za aktiviranje; i/ili komponenta za blokiranje dalje sadrži par prirubnica za prste; i/ili je uređaj za isporuku leka prethodno napunjen špric; i/ili uređaj za isporuku leka se može menjati: (a) iz stanja pre upotrebe u stanje pripremljeno, uzdužnim pomeranjem klipa (npr., gde klip uključuje vrat postavljen distalno od dela za aktiviranje, gde se vrat spaja sa otvorom u komponenti za blokiranje kako bi se sprečilo proksimalno kretanje klipa, na primer, gde se vrat dodatno spaja sa otvorom u komponenti za blokiranje kako bi se sprečilo kretanje uređaja za isporuku leka iz stanja isporuke u stanje pripremljeno) dok klip ne dostigne prvu tačku zaustavljanja; (b) iz stanja pripremljeno u stanje isporuke rotiranjem klipa u odnosu na komponentu za blokiranje dok izbočine i komponenta za blokiranje ne budu u drugoj konfiguraciji; i (c) iz stanja isporuke u stanje korišćenja uzdužnim pomeranjem klipa dok klip ne dostigne drugu tačku zaustavljanja, gde se uređaj za isporuku leka ne može menjati iz stanja korišćenja u stanje isporuke, iz stanja isporuke u stanje pripremljeno ili iz stanja pripremljeno u stanje pre upotrebe. U jednom izvođenju pronalaska, kada se klip nalazi u drugoj tački zaustavljanja, graničnik ne dodiruje distalni kraj tela.

[0386] U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde uređaj za isporuku leka uključuje:

[0387] • telo;

[0388] • klip, uključujući:

[0389] • distalni deo koji dodiruje graničnik unutar tela;

[0390] • proksimalni kraj koji uključuje generalno cilindrični deo za aktiviranje postavljen izvan tela; i • dve izbočine koje se protežu sa suprotnih strana dela za aktiviranje u simetričnoj konfiguraciji; i • komponentu za blokiranje povezanu sa telom, pri čemu komponenta za blokiranje uključuje: prsten konfigurisan da prihvati distalni deo dela za aktiviranje; i dve šupljine u prstenu koje imaju otvore okrenute ka proksimalnoj strani, gde je svaka šupljina konfigurisana da prihvati distalni deo jednog od dva izbočenja;

[0391] gde je klip uzdužno pokretan i rotirajući oko uzdužne ose u odnosu na komponentu za blokiranje, i gde, kada je uređaj za isporuku leka u stanju pre upotrebe, izbočine i otvori šupljine nisu uzdužno poravnati, a kada je uređaj za isporuku leka u stanju isporuke, izbočine i otvori šupljine su uzdužno poravnati. U jednom izvođenju pronalaska, komponenta za blokiranje dodatno uključuje prirubnicu za prst i dodatno uključuje rebrastu površinu na strani dela za aktiviranje. U jednom izvođenju pronalaska, klip dodatno uključuje: dva produžetka koja štrče distalno iz dela za aktiviranje; i više otvora u prstenu komponente za blokiranje, pri čemu je deo svakog produžetka konfigurisan tako da ga primi jedan od više otvora prilikom distalnog kretanja klipa u odnosu na komponentu za blokiranje.

[0392] U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde uređaj za isporuku leka uključuje:

[0393] • telo;

[0394] • graničnik smešten unutar tela;

[0395] • naglavak koja ima proksimalni kraj i distalni kraj, pri čemu je distalni kraj smešten unutar tela, proksimalno od graničnika; i

[0396] • klip smeštena barem delimično unutar naglavka;

[0397] pri čemu, kada je graničnik u položaju spremnosti, distalno pomeranje jednog od (a) samo naglavka, (b) samo klipa ili (c) i naglavka i klipa zajedno, u odnosu na telo, pomera graničnik u položaj za završetak doze, i pri čemu, kada je graničnik u položaju za završetak, distalno pomeranje drugog od (a) samo naglavka, (b) samo klipa ili (c) i naglavka i klipa zajedno, u odnosu na telo, pomera graničnik u položaj završetka doze. Na primer, u izvođenju pronalaska, DDD dodatno uključuje uklonjivu komponentu za blokiranje (npr., gde je komponenta za blokiranje uklonjivo pričvršćena oko bar dela naglavka) postavljenu između proksimalnog dela naglavka i proksimalnog kraja tela, pri čemu komponenta za blokiranje ometa distalno pomeranje naglavka u odnosu na telo, pri čemu distalno pomeranje naglavka u odnosu na telo nakon uklanjanja komponente za blokiranje pomera graničnik u položaj za pripremu. U izvođenju pronalaska, DDD dodatno uključuje uklonjivu komponentu za zaključavanje (npr. iglu, jezičak ili šipku) koja spaja klip sa naglavkom, pri čemu distalno pomeranje i naglavka i klipa zajedno u odnosu na telo pomera graničnik u položaj za pripremu, pri čemu distalno pomeranje samo klipa u odnosu na telo nakon uklanjanja komponente za zaključavanje pomera graničnik u položaj za završetak doze. U izvođenju pronalaska, u položaju za završetak doze, proksimalni kraj klipa naslanja se na distalni kraj naglavka, tako da je klip sprečen da se dalje distalno pomera u odnosu na telo. U izvođenju pronalaska, DDD dodatno uključuje izbočinu postavljenu na klipu; i unutrašnju izbočinu postavljenu na unutrašnjem zidu naglavka distalno od izbočine klipa, pri čemu distalno pomeranje samo klipa u odnosu na telo pomera graničnik u početni položaj i uzrokuje da izbočina klipa dođe u kontakt sa unutrašnjom izbočinom naglavka, i pri čemu distalno pomeranje i klipa i naglavka u odnosu na telo, nakon što je izbočina klipa došla u kontakt sa unutrašnjom izbočinom naglavka, pomera graničnik u položaj za završetak doze. U izvođenju pronalaska, naglavak uključuje prirubnicu za prst. U izvođenju pronalaska, DDD dodatno uključuje graničnik postavljen na proksimalnom kraju tela, pri čemu je graničnik dimenzioniran da blokira distalno pomeranje naglavka ili klipa kada se graničnik nađe u položaju za završetak.

[0399] U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde uređaj za isporuku leka uključuje:

[0400] • telo;

[0401] • klip koji ima distalni deo smešten unutar tela i proksimalni deo smešten izvan proksimalnog kraja tela, pri čemu proksimalni deo ima širinu veću od širine distalnog dela; i

[0402] • prepreku koja, u položaju prepreke u odnosu na klip, sprečava distalno pomeranje klipa iz pripremljenog položaja u položaj za završetak doze,

[0404] pri čemu pomeranje prepreke iz položaja prepreke omogućava distalno pomeranje klipa u položaj za završetak doze, na primer, dalje uključuje prsten pričvršćen za proksimalni kraj tela, pri čemu prsten okružuje proksimalni deo klipa; i izbočinu prstena koja se radijalno proteže ka unutra od prstena, gde proksimalni deo klipa uključuje kanal u koji izbočina prstena viri, kanal uključuje kružnu putanju i aksijalnu putanju za završetak doze, gde opstrukcija obuhvata izbočinu prstena, koja, kada je postavljena u kružnoj putanji kanala, sprečava distalno pomeranje klipa do položaja za završetak doze, i gde pomeranje opstrukcije iz položaja začepljenja obuhvata uvijanje klipa oko uzdužne ose kako bi se izbočina prstena poravnala sa aksijalnom putanjom za završetak doze. Na primer, u izvođenju pronalaska, kanal dalje uključuje aksijalnu putanju punjenja pomerenu od aksijalne putanje za završetak doze i povezanu sa aksijalnom putanjom za završetak doze kružnom putanjom, i distalno kretanje klipa tako da izbočina prstena putuje po aksijalnoj putanji punjenja pomera klip do položaja za završetak. U izvođenju pronalaska, DDD dalje uključuje prirubnicu za prst. U izvođenju pronalaska, proksimalni deo klipa uključuje izbočinu koja se pruža radijalno ka spolja, a uređaj za isporuku leka dodatno uključuje: rotirajuću komponentu za poravnanje postavljenu između proksimalnog dela klipa i tela, pri čemu komponenta za poravnanje uključuje kanal, kanal je dimenzioniran i konfigurisan da prilagodi izbočinu klipa, pri čemu prepreka obuhvata zid kanala koji blokira distalnu aksijalnu putanju izbočine klipa kada je klip u pripremljenom položaju, i pri čemu pomeranje prepreke iz položaja prepreke obuhvata rotiranje komponente za poravnanje da bi se uklonio zid kanala sa distalne aksijalne putanje izbočine klipa, npr. dodatno uključuje prirubnicu za prst povezanu sa proksimalnim krajnjim delom tela, pri čemu je rotirajuća komponenta za poravnanje postavljena između prirubnice za prst i proksimalnog dela klipa. U izvođenju pronalaska, DDD dodatno uključuje prirubnicu postavljenu na proksimalnom kraju tela, pri čemu prepreka uključuje uklonjivu kapicu koja se, kada je u položaju prepreke u odnosu na klip, nalazi delimično između proksimalnog dela klipa i prirubnice. U jednom izvođenju pronalaska, uklanjanje kapice omogućava proksimalnom delu klipa da se pomeri u položaj za završetak doze, pri čemu, u položaju završetka doze, proksimalni deo klipa dodiruje prirubnicu. U jednom izvođenju pronalaska, uklonjiva kapica pokriva proksimalni deo klipa kada je u položaju prepreke. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dodatno uključuje prsten postavljen između proksimalnog kraja tela i proksimalnog dela klipa, pri čemu prsten definiše otvor veličine koja prilagođava proksimalnom delu klipa nakon distalnog pomeranja klipa izvan pripremljenog položaja, gde opstrukcija obuhvata jezičak koji radijalno štrči spolja iz proksimalnog dela klipa, jezičak sprečava proksimalni deo klipa da se uklopi u otvor prstena, i gde se dubina otvora prstena poklapa sa rastojanjem koje klip mora da pređe da bi se pomerio distalno do položaja završetka doze, npr., gde pomeranje opstrukcije iz položaja opstrukcije obuhvata ili uklanjanje jezička ili kompresiju jezička u stranu proksimalnog dela klipa; i/ili gde je jezičak prvi jezičak, i gde opstrukcija dodatno obuhvata drugi jezičak koji radijalno štrči spolja iz proksimalnog dela klipa u smeru suprotnom od smera štrčenja prvog jezička; i/ili gde prepreka sadrži jezičak koji je, kada je u položaju prepreke, postavljen između tela i proksimalnog dela klipa, i gde klip uključuje geometriju postavljenu proksimalno od jezička, pri čemu geometrija ne može da napreduje distalno pored jezička kada je jezičak u položaju koji blokira. Na primer, pomeranje opstrukcije može uključivati uklanjanje jezička iz uređaja za isporuku leka povlačenjem jezička. U izvođenju pronalaska, DDD dodatno uključuje prirubni deo, pri čemu je deo jezička smešten unutar šupljine prirubničkog dela. U izvođenju pronalaska, pomeranje opstrukcije obuhvata uklanjanje jezička iz uređaja za isporuku leka lomljenjem jezička. U izvođenju pronalaska, opstrukcija uključuje prirubni deo koji je, u položaju blokiranja, postavljen proksimalno od proksimalnog kraja tela, između proksimalnog dela klipa i tela, i udaljen je od proksimalnog kraja tela uklonjivom komponentom za blokiranje, i pri čemu pomeranje opstrukcije iz položaja blokiranja obuhvata: uklanjanje komponente za blokiranje; i pomeranje prirubničkog dela distalno prema proksimalnom kraju tela. U jednom izvođenju pronalaska, klip uključuje izbočinu koja se pruža radijalno ka spolja, pri čemu opstrukcija uključuje polugu sa krajem koji se, u položaju opstrukcije, nalazi distalno od izbočine i blokira distalno kretanje izbočine, a time i distalno kretanje klipa, i pri čemu pomeranje opstrukcije iz položaja opstrukcije obuhvata aktiviranje poluge da bi se uklonio kraj poluge sa njenog položaja distalno od izbočine. U izvođenju pronalaska, distalno pomeranje klipa izvan položaja završetka doze sprečava se kontaktom između proksimalnog dela klipa i dela prirubnice spojene sa telom.

[0405] U izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde uređaj za isporuku leka uključuje:

[0406] • telo;

[0407] • naglavak pričvršćen za telo, pri čemu naglavak uključuje proksimalni kraj, distalni kraj i otvor postavljen u kružnom zidu naglavka;

[0408] • klip koji prolazi kroz naglavak, pri čemu klip uključuje distalni kraj postavljen unutar tela i radijalno se protežući izbočinu;

[0409] pri čemu se klip može distalno pomeriti u telo iz položaja spremnosti u položaj pripremljenosti, pri čemu se, u položaju pripremljenosti, izbočina klipa nalazi unutar otvora, a dalje distalno pomeranje klipa se otporno odnosi na kontakt između izbočine i zida otvora, i pri čemu se pritisak može vršiti na izbočinu da bi se prevazišao otpor daljem distalnom pomeranju klipa. U izvođenju pronalaska, otvor u naglavku je drugi otvor, a naglavak dalje uključuje prvi otvor postavljen u kružnom zidu naglavka proksimalno od drugog otvora, i treći otvor postavljen u kružnom zidu naglavka distalno od drugog otvora, gde je, u položaju spremnosti, izbočina klipa postavljena u prvom otvoru, a dalje distalno pomeranje klipa je otporno na kontakt između izbočine i zida prvog otvora, i gde je, nakon daljeg distalnog pomeranja klipa pored pripremljenog položaja, izbočina klipa postavljena u trećem otvoru, i dalje distalno pomeranje klipa je sprečeno. U izvođenju pronalaska, radijalno se protežuća izbočina je prva izbočina, i gde klip dalje uključuje drugu radijalno se protežuću izbočinu nasuprot prvoj izbočini, i gde stiskanje prve i druge izbočine jedna prema drugoj dok se primenjuje aksijalni pritisak u distalnom smeru na klip prevazilazi otpor daljem distalnom pomeranju klipa. U izvođenju pronalaska, izbočina uključuje distalno suženi profil koji pomaže u distalnom pomeranju klipa.

[0410] U jednom izvođenju pronalaska, aflibercept je namenjen za upotrebu gde uređaj za isporuku leka uključuje:

[0411] • telo;

[0412] • klip koji uključuje distalni krajnji deo smešten unutar tela i rotirajući element; i

[0413] • naglavak pričvršćen za telo, pri čemu naglavak uključuje proksimalni otvor u koji se klip može pomeriti,

[0414] gde rotiranje rotirajućeg elementa uzrokuje distalno pomeranje klipa u pripremljeni položaj, i gde kada se klip nađe u pripremljenom položaju, dalja rotacija rotirajućeg elementa je sprečena. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dalje uključuje prsten postavljen na proksimalnom kraju tela, unutrašnjost prstena uključuje proksimalni navojni deo koji formira proksimalnu spiralnu putanju, gde rotirajući element sadrži proksimalni deo klipa koji uključuje izbočinu, gde se proksimalni deo klipa može rotirati oko uzdužne ose da bi se izbočina pomerala distalno duž proksimalne spiralne putanje, i gde se, kada izbočina dostigne kraj proksimalnog navojnog dela prstena, klip nalazi u pripremljenom položaju, npr., gde se, kada se klip nalazi u pripremljenom položaju, klip može aksijalno pritisnuti u telo da bi se distalno pomerio klip do položaja za završetak doze; i/ili gde unutrašnjost prstena dodatno uključuje distalni navojni deo, gde navoji distalnog navojnog dela formiraju distalnu spiralnu putanju pomerenu od i suprotno od proksimalne spiralne putanje, gde poravnanje izbočine sa distalnom spiralnom putanjom postavlja klip u pripremljeni položaj, i gde rotacija proksimalnog dela klipa da bi se izbočina pomerala distalno duž distalne spiralne putanje uzrokuje distalno pomeranje klipa do položaja za završetak doze.

[0415] Supstanca se može dozirati korišćenjem takvog DDD-a koji ima klip i telo, što se može obaviti postupkom koji uključuje:

[0416] (a) pomeranje klipa za unapred određenu udaljenost u telo dok se pomeranju klipa ne otpore graničnik;

[0417] (b) rotiranje klipa oko uzdužne ose; i

[0418] (c) aktiviranje klipa radi doziranja unapred određene zapremine supstance,

[0419] pri čemu nijedan od koraka (a), (b) i (c) nije reverzibilan. U jednom izvođenju pronalaska, DDD dalje uključuje prirubnicu koja ima prsten, a pomeranje klipa i aktiviranje klipa obuhvata pritiskanje dela za aktiviranje klipa u prsten prirubnice; na primer, pri čemu klip sadrži izbočinu, i pri čemu se prsten prirubnice naslanja na izbočinu kako bi se otporio pomeranju klipa. Na primer, u jednom izvođenju pronalaska, gde rotiranje klipa obuhvata uvijanje dela za aktiviranje klipa u odnosu na prirubnicu, sve dok izbočina na klipnjačici ne postane uzdužno poravnata sa šupljinom u prstenu prirubnice, što može dalje uključivati pomeranje izbočine u šupljinu dok izbočina ne dodirne distalnu stranu šupljine, pri čemu se unapred određena zapremina supstance ispušta kada izbočina dodirne distalnu stranu šupljine.

[0420] Videti objavu br. WO2020/247686 međunarodne prijave patenta.

[0421] PRIMERI

[0422] Primer 1: Randomizovana (nasumično dodeljena), jednostruko maskirana, aktivno kontrolisana studija faze 2 o bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti ponovljenih doza visokih doza aflibercepta kod pacijenata sa neovaskularnom makularnom degeneracijom povezanom sa starenjem (CANDELA studija).

[0423] Ova multicentrična, randomizovana, jednostruko maskirana studija faze 2 kod pacijenata sa nAMD ispitivala je efikasnost, bezbednost i podnošljivost HD (doze od 8 mg) u odnosu na IAI (doze od 2 mg). Režim doziranja u studiji je sumiran na Slici 1. Studija se sastojala od perioda skrininga/početnog perioda, perioda lečenja i posete na kraju studije (EOS – end of study) u 44. nedelji. Pacijenti su pregledani mesečno do 44. nedelje. Sto šest podobnih pacijenata je randomizovano u 2 grupe u odnosu 1:1. Jedna grupa je primala IAI, a druga HD. Ispitivani proizvod je primenjivan intravitrealno (IVT) mesečno tokom 3 početne injekcije (početna, 4. nedelja i 8. nedelja), nakon čega su usledile dodatne doze u 20. i 32. nedelji. U 24., 28., 36. i 40. nedelji, pacijenti su procenjeni i data im je doza (na njihovom randomizovanom doznom nivou) ako su ispunjeni bilo koji od sledećih kriterijuma (PRN kriterijumi):

[0424] • Gubitak ≥5 slova od 20. nedelje BCVA zbog progresije bolesti; ili

[0425] • Anatomski nalazi koji se smatraju ugrožavajućim za vid, kao što su pogoršanje ili perzistentna retinalna tečnost, novo ili pogoršanje PED (odvajanje pigmentnog epitela eng. pigment epithel detachment), novo ili perzistentno krvarenje itd.

[0426] U nastavku su navedeni delovi protokola po kojem je sprovedeno kliničko ispitivanje CANDELA na ljudima.

[0428] Studija takođe uključuje farmakokinetičku (FK) podstudiju, sa učestalim uzorkovanjem krvi (česta FK podstudija) za sistemske koncentracije leka i procena FK za približno 15 pacijenata iz svake grupe sa odabranih mesta. Dodatni pacijenti (do približno 50% više u svakoj grupi lečenja) mogu biti uključeni u učestalu FK podstudiju kako bi se osiguralo da su prikupljeni adekvatni podaci.

[0429] Režim doziranja

[0430] Raspored doziranja za IAI i HD grupe su prikazane ispod u Tabeli 1‐1.5

[0431] Tabela 1-1. Raspored doziranja IAI i grupa HD u studiji CANDELA Ned 4 Ned 16 Ned 44 Analiza Analiza Analiza Bezbednosti Efikasnosti EOS

[0434]

[0437] Dodatne posete za učestalu FK Podstudiju:

[0438] • Dani 2, 3, 5, 8, 15 i 22

[0439] • Krvni pritisak & farmakokinetička izvlačenja pri svim posetama

[0440] • Analiza urina (UA) u danima 8 & 15

[0441] Nedelja 16: Dodatni tretman je dozvoljen nakon razgovora sa sponzorom

[0442] Vidi takođe Tabelu 1-2 ovde. Kao što je razmotreno u ovom Primeru IAI režimi doziranja zahtevaju 2 mg doza koje su date kao što je prikazano u Tabeli 1-1; i HD režimi doziranja zahtevaju 8 mg doza koje su date kao što je prikazano u Tabeli 1-1.

[0443] Primarne krajnje tačke

[0444] Istovremeni-primarni krajnji ciljevi su:

[0445] • Bezbednost, koja će biti procenjena procenom neželjenih događaja koji se javljaju tokom lečenja (TEAEs – treatment emergent adverse events) i ozbiljnih neželjenih događaja (SAEs – serious adverse events) do 4. nedelje; i

[0446] • Udeo pacijenata bez retinalne tečnosti u centralnom podpolju u 16. nedelji.

[0447] Sekundarne krajnje tačke

[0448] U ovoj studiji nema sekundarnih krajnjih tačaka.

[0449] Eksploratorne krajnje tačke

[0450] Eksploratorne krajnje tačke su:

[0451] • Udeo pacijenata bez retinalne tečnosti u centralnom podpolju u 44. nedelji;

[0452] • Udeo pacijenata bez retinalne tečnosti u centralnom podpolju u 16. nedelji;

[0453] • Promena centralne debljine retine (CRT) u odnosu na početno stanje do 16. i 44. nedelje;

[0454] • Udeo pacijenata bez intraretinalne tečnosti (IRT) u 16. i 44. nedelji;

[0455] • Udeo pacijenata bez subretinalne tečnosti (SRT) u 16. i 44. nedelji;

[0456] • Udeo pacijenata bez tečnosti subretinalnog pigmentnog epitela (RPE) u 16. i 44. nedelji;

[0457] • Udeo pacijenata koji su u stanju da održe suvu retinu (ukupna tečnost, IRT i/ili SRT) do 44. nedelje; • Udeo pacijenata koji su u stanju da održe interval doziranja od 12 nedelja od 8. do 44. nedelje; • Promena CRT između poseta za doziranje od 8. do 44. nedelje;

[0458] • Promena najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) od početka i proporcije pacijenata koji dobijaju i gube vid, do 16. nedelje i 44. nedelje;

[0459] • Promena veličine lezije i veličine horoidalne neovaskularizacije (HNV) od početka do 20. nedelje i 44. nedelje;

[0460] • Ostali bezbednosni ishodi (npr. TEAEs, SAEs, vitalni znaci, kliničke laboratorijske vrednosti; i intraokularni pritisak [IOP]) od početka do 16. nedelje i 44. nedelje; i

[0461] • Sistemska FK slobodnog i vezanog aflibercepta procenjena od početka do 44. nedelje.

[0462] Promenjive efikasnosti

[0463] Promenljiva efikasnosti relevantna za primarni krajnji cilj efikasnosti je procena retinalne tečnosti. Promenljive efikasnosti relevantne za istraživačke krajnje ciljeve su:

[0464] • Procena nivoa tečnosti u retini (ukupna tečnost, IRT i SRT) i debljine retine na optičkoj koherentnoj tomografiji spektralnog domena (SD-OCT, ili samo OCT)

[0465] • Interval doziranja;

[0466] • Oštrina vida;

[0467] • Veličina lezije.

[0468] Promenjive bezbednosti

[0469] Bezbednosna promenljiva relevantna za primarni bezbednosni krajnji cilj je udeo pacijenata sa TEAE i SEAE. Bezbednosne promenljive relevantne za istraživačke krajnje ciljeve su:

[0470] • Očni pregledi

[0471] • Vitalni znaci

[0472] • Kliničke laboratorijske vrednosti

[0473] • Procena nivoa retinalne tečnosti (ukupna tečnost, IRT i SRT) i debljine retine na spektralnoj optičkoj koherentnoj tomografiji (SD-OCT, ili samo OCT)

[0474] • Interval doziranja;

[0475] • Oštrina vida;

[0476] Farmakokinetičke promenjive

[0477] Farmakokinetičke varijable su koncentracije slobodnog i vezanog aflibercepta u plazmi u svakoj vremenskoj tački korišćenjem i retkog i gustog uzorkovanja.

[0478] Planirani broj pacijenata

[0479] Studija će obuhvatiti približno 100 pacijenata koji će biti randomizovani u odnosu 1:1.

[0480] Studijska populacija

[0481] Ispitivanu populaciju čine pacijenti sa nAMD koji nisu primali lečenje.

[0482] Kriterijumi za uključivanje

[0483] Pacijent mora da ispunjava sledeće kriterijume i na skriningu i/ili na randomizovanim posetama da bi bio podoban za uključivanje u studiju:

[0484] 1. Muškarci ili žene starosti ≥50 godina sa aktivnom subfovealnom HNV sekundarnom zbog nAMD, uključujući jukstafovealne lezije koje utiču na foveu u ispitivanom oku, prema proceni nezavisnog centra za očitavanje.

[0485] 2. Skor od 78 do 24 poena u studiji dijabetičke retinopatije sa najboljim korigovanjem (BCVA) (Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije) (ETDRS). (Studija dijabetičke retinopatije sa najboljim korigovanjem) u studiji od 78 do 24 (Snelenov ekvivalent od 20/32 do 20/320) u ispitivanom oku.

[0486] 3. Spremni i sposobni da se pridržavaju kliničkih pregleda i procedura vezanih za studiju.

[0487] 4. Dati informisani pristanak potpisan od strane pacijenta u studiji ili njegovog zakonski prihvatljivog zastupnika.

[0488] Kriterijumi za isključivanje

[0489] Pacijent koji ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma tokom skrining ili randomizacionih poseta biće isključen iz studije:

[0490] 1. Dokazi o hroničnoj neuralgiji (HNV) usled bilo kog drugog uzroka osim nAMD u bilo kom oku. 2. Subretinalno krvarenje u ispitivanom oku koje je ≥50% ukupne površine lezije.

[0491] 3. Dokazi o DME ili dijabetičkoj retinopatiji (definisanoj kao više od 1 mikroaneurizme) u bilo kom oku kod dijabetičara.

[0492] 4. Prethodna upotreba IVT anti-VEGF lekova (aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, brolucizumab, pegaptanib natrijum) u ispitivanom oku.

[0493] 5. Prethodna IVT istraživačka sredstva u bilo kom oku (npr. anti-ang‐2/anti-VEGF bispecifična monoklonska antitela, genska terapija).

[0494] 6. Prethodna upotreba intraokularnih ili periokularnih kortikosteroida u roku od 120 dana od skrininga ili lečenje intraokularnim steroidnim implantatom u bilo kom trenutku u oku koji se ispituje.

[0495] 7. Lečenje okriplazminom u oku koji se ispituje u bilo kom trenutku.

[0496] 8. Kapsulotomija itrijum-aluminijum-granatom (YAG laserom) u oku koji se ispituje u roku od 14 dana od skrining poseta.

[0497] 9. Istorija vitreoretinalne hirurgije (uključujući skleralno kopčanje) u oku koji se ispituje.

[0498] 10. Intraokularni pritisak ≥25 mm Hg u oku koji se ispituje.

[0499] 11. Dokazi o infektivnom blefaritisu, keratitisu, skleritisu ili konjunktivitisu u bilo kom oku.

[0500] 12. Bilo kakva intraokularna upala/infekcija u bilo kom oku u roku od 90 dana od skrining posete.

[0501] 13. Bilo kakva istorija makularne rupe stadijuma 2 i više u oku koji se ispituje.

[0502] 14. Trenutna neovaskularizacija irisa, hemoragija u staklastom telu ili trakciono odvajanje retine vidljivo pri skrining procenama na oku koje se ispituje.

[0503] 15. Samo 1 funkcionalno oko, čak i ako je to oko inače bilo podobno za studiju (npr. BCVA brojanja prstiju ili manje u oku sa lošijim vidom).

[0504] 16. Očna stanja sa lošijom prognozom u drugom suprotnom oku.

[0505] 17. Nemogućnost dobijanja fotografija fundusa, fluoresceinske angiografije (FA) ili OCT (npr. zbog neprozirnosti medija, alergije na fluoresceinsku boju ili nedostatka venskog pristupa) u oku koje se ispituje.

[0506] 18. Bilo koja prethodna sistemska primena anti-VEGF.

[0507] 19. Nekontrolisani dijabetes melitus po mišljenju istraživača.

[0508] 20. Nekontrolisani krvni pritisak (definisan kao sistolni >140 mm Hg ili dijastolni >90 mm Hg). Pacijenti mogu biti lečeni sa najviše 3 leka za koje se zna da imaju antihipertenzivne efekte na arterijsku hipertenziju kako bi se postigla adekvatna kontrola krvnog pritiska. Ovo ograničenje se odnosi na lekove koji se mogu koristiti za lečenje hipertenzije čak i ako njihova primarna indikacija kod pacijenta nije bila kontrola krvnog pritiska. Sve nedavne promene lekova za koje se zna da utiču na krvni pritisak moraju biti stabilne 90 dana pre skrining posete.

[0509] 21. Varijacija za više od 10% u 3 merenja krvnog pritiska pre randomizacije zabeležena pri skriningu 1, skriningu 2 i randomizacionim posetama.

[0510] 22. Istorija cerebrovaskularnog incidenta/tranzitornog ishemijskog napada ili infarkta miokarda/akutnog koronarnog sindroma u roku od 180 dana od posete za skrining.

[0511] 23. Bubrežna insuficijencija, dijaliza ili istorija transplantacije bubrega.

[0512] 24. Poznata osetljivost na bilo koje od jedinjenja studijske formulacije.

[0513] 25. Članovi kliničkog studijskog tima i/ili njihova/njena uže porodica, osim ako sponzor nije prethodno odobrio.

[0514] 26. Trudnice ili dojilje

[0515] 27. Žene u reproduktivnom dobu* koje nisu spremne da koriste visoko efikasnu kontracepciju pre početne doze/početaka prvog tretmana, tokom studije i najmanje 90 dana nakon poslednje doze. Visoko efikasne kontraceptivne mere uključuju:;[0516] a. stabilna upotreba kombinovane (koja sadrži estrogen i progestogen) hormonske kontracepcije (oralne, intravaginalne, transdermalne) ili hormonske kontracepcije samo sa progestogenom (oralne, injekcione, implantabilne) povezane sa inhibicijom ovulacije započetih 2 ili više menstrualnih ciklusa pre skrininga.;[0517] b. intrauterini uložak (IUD); intrauterini sistem za oslobađanje hormona (IUS);[0518] c. bilateralna ligacija jajovoda;[0519] d. vazektomizovani partner;[0520] e. i/ili seksualna apstinencija†,;[0522] *Žene u postmenopauzi moraju biti amenoreične najmanje 12 meseci kako se ne bi smatrale ženama sa potencijalom za rađanje. Testiranje na trudnoću i kontracepcija nisu potrebni za žene sa dokumentovanom histerektomijom ili podvezivanjem jajovoda.

[0523] †Seksualna apstinencija se smatra visoko efikasnom metodom samo ako je definisana kao uzdržavanje od heteroseksualnog odnosa tokom celog perioda rizika povezanog sa terapijama koje se ispituju.

[0525] Periodična apstinencija (kalendarska, simptomotermalna, metode nakon ovulacije), prekinuti seks (coitus interruptus), samo spermicidi i metod laktacione amenoreje (LAM) nisu prihvatljive metode kontracepcije. Ženski i muški kondom ne treba koristiti zajedno.

[0526] 28. Učešće u istraživačkoj studiji u roku od 30 dana pre skrining posete koja je uključivala lečenje bilo kojim lekom (isključujući vitamine i minerale) ili uređajem.

[0527] 29. Bilo koja druga intraokularna operacija u roku od 12 nedelja (84 dana) pre skrining posete (videti Kriterijum isključenja br. 9). 30. Istorija transplantacije rožnjače ili distrofije rožnjače u ispitivanom oku.

[0528] 31. Bilo koje istovremena očna bolest u ispitivanom oku koja, po mišljenju istraživača, može ili povećati rizik za pacijenta iznad onoga što se očekuje od standardnih procedura intravenozne venske injekcije, ili koja na drugi način može ometati postupak injekcije ili procenu efikasnosti ili bezbednosti.

[0529] 32. Istorija druge bolesti, metabolička disfunkcija, nalaz fizičkog pregleda ili klinički laboratorijski nalaz koji daje razumnu sumnju na bolest ili stanje koje kontraindikuje upotrebu ispitivanog leka ili koje bi moglo uticati na tumačenje rezultata studije ili izložiti pacijenta visokom riziku od komplikacija lečenja.

[0530] Dodatni kriterijumi za isključenje za podstudiju učestale FK

[0531]

[0532] 1. Prethodna IAI u drugom oku

[0533] 2. Pacijenti koji uzimaju više od 2 antihipertenziva

[0534] 3. Pacijenti sa poznatom srčanom aritmijom

[0535] 4. Pacijenti koji, po mišljenju istraživača, verovatno neće imati stabilan KP tokom trajanja studije (npr. zbog poznatog nepoštovanja terapije)

[0536] Istraživački i referentni tretmani

[0537] HD će biti obezbeđen kao tečna formulacija u bočici. Ciljna koncentracija aflibercepta je 114,3 mg/ml. Doza će biti isporučena u zapremini injekcije od 70 mikrolitara. IAI će biti obezbeđen kao tečna formulacija u bočici. Ciljna koncentracija aflibercepta je 40 mg/ml. Doza će biti isporučena u zapremini injekcije od 50 mikrolitara.

[0538] Dodatni tretman

[0539] Odstupanje od rasporeda lečenja definisanog u protokolu se ne preporučuje. Treba uložiti napore da se osigura pridržavanje intervala doziranja propisanih protokolom. Međutim, ukoliko, po proceni istraživača, pacijent ne može da se pridržava intervala doziranja propisanog protokolom zbog trajne ili pogoršane bolesti i potrebna mu je privremena injekcija, pacijent može da primi dodatni tretman u 16. nedelji. Istraživač mora da uloži razumne napore da se konsultuje sa rukovodiocem studije ili imenovanim sponzorom pre nego što se dozvoli dodatni tretman.

[0540] Pacijenti će primiti svoju randomizovanu nasumično dodeljeni dozu aflibercepta ako se utvrdi da će se primeniti dodatni tretman. Pacijenti koji prime dodatni tretman nastaviće da primaju svoj randomizovani tretman prilikom budućih poseta i ostaće skriveni za raspodelu lečenja. Podaci pacijenata koji primaju dodatni tretman biće cenzurisani od trenutka kada se primeni dodatni tretman. Modifikacija doze

[0541] Modifikacija doze za pojedinačnog pacijenta nije dozvoljena.

[0542] Istovremeni lekovi

[0543] Svaki tretman koji se primenjuje od trenutka informisanog pristanka do poslednje posete studiji smatraće se istovremenim lečenjem. Ovo uključuje lekove koji su započeti pre studije i koji se nastavljaju tokom studije.

[0544] Ako se pre injekcije u oko koje se ispituje primenjuje istovremeni lek (npr. antibiotik ili anestetik), on se mora primeniti i za lečenje suprotnog oka.

[0545] Zabranjeni lekovi

[0546] Pacijentima nije dozvoljeno da primaju bilo kakav standardni ili istraživački tretman za nAMD u ispitivanom oku osim njihovog dodeljenog tretmana sa HD ili IAI, kako je navedeno u protokolu. Ovo uključuje lekove koji se primenjuju lokalno (npr., IVT, lokalno, jukstaskleralno ili periorbitalno), kao i one koji se primenjuju sistemski, sa namerom lečenja nAMD u ispitivanom oku ili suprotnom oku.

[0547] Ako suprotno oko ima nAMD ili bilo koju drugu odobrenu indikaciju, IAI (2 mg) će biti dozvoljen i isporučen putem IWRS-a (Interaktivni veb sistem odgovora). Pacijentima nije dozvoljeno da primaju bilo koji drugi anti-VEGF agens u suprotno oko. Pacijenti uključeni u podstudiju detaljne PK ne mogu primati IAI (2 mg) u suprotno oko pre 12. nedelje.

[0548] Neokularni (sistemski) standardni ili istraživački tretmani za nAMD studije ili suprotnog oka nisu dozvoljeni. Sistemski antiangiogeni agensi i anti-Ang2 inhibitori nisu dozvoljeni tokom studije.

[0549] Dozvoljeni lekovi

[0550] Dozvoljeni su i svi drugi lekovi koji se smatraju neophodnim za dobrobit pacijenta i za koje se ne očekuje da će ometati procenu leka koji se ispituje.

[0551] Tabela 1-2. Raspored događaja kliničke studije

[0554]

[0558]

[0560] Studija dijabetičke retinopatije, FA = fluoresceinska angiografija, FBR = buduća biomedicinska istraživanja, FP = fotografija očnog dna, IOP = intraokularni pritisak, PK = farmakokinetika, PRN = pro re nata (po potrebi), SDOCT = spektralna optička koherentna tomografija, UPCR = odnos proteina i kreatinina u urinu.

[0561] Fusnote:

[0562]

[0563] 1. Za pacijente u podstudiji detaljne farmakokinetike, vremenski okvir posete je ± 0 dana.

[0564] 2. Za pacijente u podstudiji detaljne farmakokinetike, vremenski okvir posete je ± 2 dana.

[0565] 3. Potpisuju samo pacijenti koji učestvuju u podstudiji detaljne farmakokinetike i pored ICF studije.

[0566] 4. Opcioni ICF (obrazac informisanog pristanka) za podstudiju genomske i FBR studije treba da se predstavi pacijentima prilikom 5. skrining posete i može se potpisati prilikom bilo koje naredne posete na kojoj pacijent odluči da učestvuje nakon skrininga. Uzorak genomske DNK treba prikupiti 1. dana/početno (pre doze) ili prilikom bilo koje posete studije od pacijenata koji su potpisali ICF podstudije.

[0567] 5. Pogledajte uputstvo za apoteku za smernice za injekciju leka. Nakon injekcije leka, pacijenti će biti posmatrani približno 30 minuta.

[0568] 6. Pacijentima će se davati doze po potrebi prema ovde navedenim kriterijumima.

[0569] 7. Pacijenti uključeni u mesta koja učestvuju u opcionoj podstudiji vizuelne funkcije mogu se podvrgnuti dodatnim testovima vizuelne funkcije. Videti uputstvo za proceduru studije za detalje.

[0570] 8. Intraokularni pritisak će se meriti bilateralno tokom svih poseta studiji. U danima kada se lek primenjuje, intraokularni pritisak takođe treba meriti približno 30 minuta nakon primene leka, samo na oku koje se proučava.

[0571] 15. Intraokularni pritisak će se meriti pomoću Goldmanove aplanacione tonometrije ili Tono-pen™ i ista metoda merenja mora se koristiti kod svakog pacijenta tokom cele studije.

[0572] 9. Indirektna oftalmoskopija treba da se izvodi bilateralno tokom svih poseta. U danima kada se lek primenjuje, treba je obaviti i odmah nakon primene leka (samo na oku koje se proučava).

[0573] 10. Isti SD-OCT/FA/FP sistem za snimanje koji je korišćen prilikom skrininga i prvog dana mora se koristiti prilikom svih narednih poseta kod svakog pacijenta. Slike će se snimati na oba oka pre doziranja prilikom svake potrebne posete.

[0574] 11. Vitalni znaci (temperatura, krvni pritisak, srčana frekvencija) treba da se mere pre injekcije, prema postupku navedenom u priručniku za proceduru studije. Krvni pritisak će se meriti pomoću automatizovanog ordinacionog merača krvnog pritiska (AOBP) sa Omron modelom HEM 907XL (ili uporedivim). Merenja će se vršiti u tri primerka, a srednja vrednost, koju prikazuje uređaj, biće zabeležena u EDC-u. Detaljna uputstva mogu se naći u priručniku za proceduru studije.

[0575] 12. Vreme merenja krvnog pritiska na svim posetama mora biti u roku od 2 sata od planiranog vremena doziranja prvog dana za pacijente u podstudiji detaljne farmakokinetike. Za sve ostale pacijente, ovog prozora treba se pridržavati što je pre moguće.

[0576] 13. Za pacijente koji učestvuju u podstudiji detaljne farmakokinetike, srčana frekvencija i krvni pritisak će se takođe prikupljati prema rasporedu u Tabeli 1-2.

[0577] 14. Samo krvni pritisak i srčana frekvencija će se meriti na ovim posetama. Nije potrebno merenje temperature.

[0578] 15. Sve uzorke prikupljene za laboratorijske procene treba uzeti pre primene fluoresceina i pre primene leka koji se ispituje.

[0579] 16. Za žene u reproduktivnom periodu, za ispunjavanje uslova za učešće je potreban negativan test na trudnoću u serumu prilikom skrininga. Negativan test na trudnoću u urinu je potreban pre nego što se lečenje primeni pri narednim posetama.

[0580] 17. Za pacijente koji učestvuju u podstudiji detaljne farmakokinetike, analiza urina/UPCR će se takođe prikupljati prema rasporedu u Tabeli 1-2.

[0581] 18. Prikupljanje analize urina/UPCR u 4. nedelji samo za pacijente u podstudiji detaljne farmakokinetike.

[0582] 19. Uzorkovanje detaljne farmakokinetike biće obavljeno kod približno 30 pacijenata (15 u svakoj grupi) izabranih prema rasporedu u Tabeli 1-2. Na dane doziranja, uzorci krvnog pritiska i farmakokinetike moraju se prikupiti pre primene leka koji se ispituje. Dodatni pacijenti (do približno 50% više u svakoj grupi lečenja) mogu biti uključeni u podstudiju detaljne farmakokinetike kako bi se osiguralo da se prikupe adekvatni podaci.

[0583] 20. Uzimanje oskudnih farmakokinetičkih uzoraka biće sprovedeno kod svih pacijenata koji nisu uključeni u detaljnu farmakokinetsku podstudiju prema rasporedu definisanom u Tabeli 1-2. Na dane doziranja, farmakokinetske uzorke treba prikupiti pre primene leka koji se ispituje.

[0584] 21. Uzorak seruma za eksploratorno istraživanje treba uzeti pre primene leka koji se ispituje na početku (poseta 3, dan 1) i 44. nedelje.

[0585] Tabela 1-3. Raspored događaja detaljne PK studije

[0588]

[0591] Fusnote:

[0593] 1. Vreme svih merenja krvnog pritiska mora biti u roku od ± sati od vremena doziranja prvog dana. Ovo se može uraditi na mestu kliničke studije ili od strane osoblja lokacije ili drugog zdravstvenog radnika na udaljenoj lokaciji (npr., kod kuće pacijenta ili na drugoj odgovarajućoj lokaciji). Bez obzira na to gde se merenja enteropornog pritiska vrše, moraju se poštovati ovde opisane procedure.

[0595] 2. Merenja krvnog pritiska će se vršiti korišćenjem automatizovanog ordinacionog merača krvnog pritiska (AOBP) sa Omron modelom HEM 907XL (ili uporedivim). Merenja će se vršiti u tri primerka, a srednja vrednost koju prikazuje uređaj biće zabeležena u EDC-u. Detaljna uputstva mogu se naći u priručniku za proceduru studije.

[0597] 3. Intraokularni pritisak će se meriti približno 4 sata nakon doze samo ako merenje intraokularnog pritiska od približno 30 minuta do 60 minuta nakon doze ostane klinički značajno više od očitavanja pre injekcije.

[0599] 4. Intraokularni pritisak će biti izmeren približno 8 sati nakon primene doze samo ako merenja intraokularnog pritiska od približno 30 minuta do 60 minuta i približno 4 sata nakon primene doze ostanu klinički značajno viša od očitavanja pre injekcije.

[0601] 5. Farmakokinetičko uzimanje uzorka za sve dane procene treba obaviti u roku od ± sati od vremena primene doze prvog dana.

[0603] 6. Ovo se može uraditi na mestu kliničke studije ili od strane osoblja mesta ili drugog zdravstvenog radnika na udaljenoj lokaciji (npr. kod kuće pacijenta ili na drugoj odgovarajućoj lokaciji).

[0605] Očne procedure

[0606] Intraokularni pritisak. Intraokularni pritisak će se meriti na oba oka pri svakoj poseti korišćenjem Goldman aplanacione tonometrije ili Tono pen™, kao što je navedeno u Tabeli 1-2. Isti postupak merenja intraokularnog pritiska mora se koristiti tokom cele studije za svakog pojedinačnog pacijenta. Prilikom poseta radi doziranja, intraokularni pritisak će se takođe meriti približno 30 minuta nakon doze (oko koje se ispituje).

[0607] Za pacijente u podstudiji detaljne FK, intraokularni pritisak (IOP) će se takođe meriti 4 sata nakon doze ako očitavanje od približno 30 do 60 minuta nakon doze ostane klinički značajno veće od očitavanja pre doze, i ponovo približno 8 sati nakon doze ako očitavanje od približno 4 sata nakon doze ostane klinički značajno veće od očitavanja pre doze.

[0608] Pregled proreznom lampom. Prednja struktura oka i očni adneksi pacijenata biće pregledani bilateralno pre doze pri svakoj poseti studije koristeći proreznu lampu (videti uputstvo za proceduru studije) od strane istraživača, kao što je ovde navedeno.

[0609] Indirektna oftalmoskopija. Zadnji pol i periferna retina pacijenata biće pregledani indirektnom oftalmoskopijom pri svakoj poseti studije pre doze (bilateralno) i posle doze (oko studije) od strane istraživača, kao što je ovde navedeno. Evaluacija posle doze mora se izvršiti odmah nakon injekcije.

[0610] Fotografija očnog dna/fluoresceinska angiografija. Anatomsko stanje vaskulature retine biće procenjeno pomoću FP i FA kao što je ovde navedeno. Fotografija očnog dna i FA biće snimljene i prenete u nezavisni centar za očitavanje za oba oka. Za FA, oko studije će biti tranzitno oko.

[0611] Slike očnog dna i angiografije biće poslate u nezavisni centar za očitavanje gde će slike očitavati maskirani čitači. Svi FP i FA biće arhivirani na mestu studije kao deo izvorne dokumentacije. Fotografi moraju biti sertifikovani od strane centra za očitavanje kako bi se osigurala doslednost i kvalitet u akviziciji slika. Detaljan protokol za akviziciju i prenos slika može se naći u priručniku za proceduru studije. Tehničari za snimanje treba da ostanu maskirani za raspored lečenja.

[0612] Spektralna optička koherentna tomografija. Karakteristike retine biće procenjene pri svakoj poseti korišćenjem SD-OCT. Slike će biti snimljene i prenete za oba oka. Slike će biti poslate u nezavisni centar za očitavanje gde će ih očitavati maskirani čitači. Svi OCT snimci će biti elektronski arhivirani na mestu studije kao deo izvorne dokumentacije. Tehničari za optičku koherentnu tomografiju moraju biti sertifikovani od strane centra za očitavanje kako bi se osigurala doslednost i kvalitet u akviziciji slika. Detaljan protokol za prihvatljive OCT aparate i akviziciju/prenos OCT slika može se naći u priručniku za proceduru studije. Tehničari za snimanje treba da ostanu maskirani za raspored lečenja.

[0613] Najbolje korigovana oštrina vida. Vizuelna funkcija ispitivanog oka i drugog oka biće procenjena korišćenjem ETDRS protokola (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, 1985) na 4 metra pri svakoj poseti studiji, kao što je navedeno u Tabeli 1-2. Ispitivači oštrine vida moraju biti sertifikovani kako bi se osiguralo dosledno merenje BCVA i moraju ostati maskirani u skladu sa rasporedom lečenja, rasporedom lečenja i ispitivanim okom. Najbolja korigovana oštrina vida treba da se utvrdi pre nego što se izvrše bilo koje druge očne procedure. Pacijenti upisani u centre koji učestvuju u opcionoj podstudiji vizuelne funkcije mogu se podvrgnuti dodatnim testovima vizuelne funkcije.

[0614] Definicije

[0615] [0132] Neželjeni događaj. Neželjeni događaj je svaka neželjena medicinska pojava kod pacijenta kome je primenjen lek koji se ispituje, a koja može, ali i ne mora, imati uzročno-posledičnu vezu sa ispitivanim lekom. Prema tome, neželjeni događaj je svaki nepovoljan, nenamerni znak (uključujući abnormalne laboratorijske nalaze), simptom ili bolest koja je vremenski povezana sa upotrebom leka koji se ispituje, bez obzira da li se smatra ili povezanom sa lekom koji se ispituje ili ne (ICH E2A Guideline. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting, Oct 1994).

[0616] Težak neželjeni događaj. Težak neželjeni događaj je svaki neželjeni medicinski događaj koji pri bilo kojoj dozi:

[0617] • Dovodi do smrti - uključuje sve smrtne slučajeve, čak i one koji izgledaju potpuno nepovezani sa lekom koji se ispituje (npr., saobraćajna nesreća u kojoj je pacijent putnik). Opasno je po život - po mišljenju istraživača, pacijent je u neposrednoj opasnosti od smrti u vreme događaja. Ovo ne uključuje neželjeni događaj koji bi, da se dogodio u težem obliku, mogao izazvati smrt. • Zahteva hospitalizaciju u bolnici ili produženje postojeće hospitalizacije. Hospitalizacija u bolnici se definiše kao prijem u bolnicu (bilo kog trajanja) ili poseta hitnoj pomoći duže od 24 h. Produženje postojeće hospitalizacije se definiše kao boravak u bolnici koji je duži nego što je prvobitno predviđeno za događaj ili je produžen zbog razvoja novog neželjenog događaja, kako je utvrdio istraživač ili lekar koji leči pacijenta

[0618] • Rezultat je trajna ili značajna invalidnost/nesposobnost (značajno poremećaj sposobnosti obavljanja normalnih životnih funkcija).

[0619] • Da li je urođena anomalija/urođeni defekt

[0620] • Važan medicinski događaj - Važni medicinski događaji ne moraju biti neposredno opasni po život ili rezultirati smrću ili hospitalizacijom, ali mogu ugroziti pacijenta ili mogu zahtevati intervenciju kako bi se sprečio jedan od drugih ozbiljnih ishoda navedenih gore (npr., intenzivno lečenje u hitnim službama ili kod kuće zbog alergijskog bronhospazma; krvne diskrazije ili konvulzije koje ne dovode do hospitalizacije; ili razvoj zavisnosti od droga ili zloupotrebe droga).

[0621] Važan medicinski događaj za oči. Važan medicinski događaj za oči može uključivati sledeće:

[0622] • Neželjeni događaj (AE) koji zahteva hiruršku ili medicinsku intervenciju kako bi se sprečio trajni gubitak vida;

[0623] • Značajan, neobjašnjiv gubitak vida ili neželjeni događaj koji uzrokuje značajan gubitak vida Kriterijumi za prijavljivanje teških neželjenih događaja (SAEs) moraju se poštovati za ove događaje.

[0624] Težina. Težina neželjenih događaja biće ocenjena prema sledećoj skali:

[0625] • Blago: Ne ometa značajno normalan nivo funkcionisanja pacijenta. Može biti smetnja. Lekovi na recept obično nisu potrebni za ublažavanje simptoma, ali se mogu davati zbog ličnosti pacijenta.

[0626] • Umereno: Izaziva izvesno oštećenje funkcionisanja, ali nije opasno po zdravlje. Neudobno je ili izaziva sramotu. Može biti potrebno lečenje simptoma.

[0627] • Teško: Izaziva značajno oštećenje funkcionisanja ili invaliditet i predstavlja definitivnu opasnost po zdravlje pacijenta. Može se dati lečenje simptoma i/ili pacijent hospitalizovati. Ako se laboratorijska vrednost smatra neželjenim događajem, njena težina treba da se zasniva na stepenu fiziološkog oštećenja na koji vrednost ukazuje.

[0628] Uzročnost. Istraživač mora dati procenu uzročnosti, odnosno da li postoji razumna mogućnost da je lek izazvao neželjeni događaj, na osnovu dokaza ili činjenica, njegove/njene kliničke procene i sledećih definicija. Procena uzročnosti mora se izvršiti na osnovu dostupne informacije i može se ažurirati kako nova informacija postaje dostupna.

[0629] Sledeće faktore treba uzeti u obzir prilikom procene uzročnosti:

[0630] • Vremenski odnos: vreme do početka u odnosu na vreme kada je lek primenjen;

[0631] • Priroda reakcija: neposredna u odnosu na dugoročnu;

[0632] • Kliničke i patološke karakteristike događaja;

[0633] • Postojeće informacije o leku i istoj klasi lekova;

[0634] • Istovremeni lekovi;

[0635] • Osnovne i istovremene bolesti;

[0636] • Odgovor na prekid uzimanja leka ili smanjenje doze;

[0637] • Odgovor na ponovno uvođenje leka ili povećanje doze, kada je primenljivo;

[0638] • Medicinska i socijalna istorija pacijenta.

[0639] Uzročnost sa ispitivanim lekom.

[0640]

[0641] • Povezano: Neželjeni događaj (AE) prati razuman vremenski redosled od primene leka koji se ispituje i ne može se razumno objasniti prirodom reakcije, kliničkim stanjem pacijenta (npr., bolest koja se ispituje, istovremene bolesti, istovremeni lekovi) ili drugim spoljnim faktorima; ili neželjeni događaj prati razuman vremenski redosled od primene leka koji se ispituje i poznata je reakcija na lek koji se ispituje ili njegovu klasu lekova, ili je predviđen poznatom farmakologijom. • Nije povezano: Neželjeni događaj (AE) ne prati razuman redosled od primene leka koji se ispituje ili se može razumno objasniti prirodom reakcije, kliničkim stanjem pacijenta (npr., bolest koja se ispituje, istovremene bolesti i istovremeni lekovi) ili drugim spoljnim faktorima.

[0642] Uzročnost sa postupkom injekcije. Odnos neželjenih događaja sa postupkom injekcije procenjuje istraživač i to je klinička odluka zasnovana na svim dostupnim informacijama. Odgovara se na sledeće pitanje: Da li postoji razumna mogućnost da je neželjeni događaj (AE) mogao biti uzrokovan postupkom injekcije? Mogući odgovori su:

[0643] • Nije povezano: Postoji razumna mogućnost da je događaj mogao biti uzrokovan postupkom injekcije • Povezano: Postoji razumna mogućnost da je događaj mogao biti uzrokovan postupkom injekcije

[0644] Uzročnost sa sprovođenjem studije (procedura predviđena protokolom).

[0645]

[0646] • Povezano: Neželjeni događaj (AE) prati razuman vremenski redosled iz procedure određene protokolom i ne može se razumno objasniti prirodom reakcije, kliničkim stanjem pacijenta (npr., bolest koja se ispituje, istovremene bolesti, istovremeni lekovi) ili drugim spoljnim faktorima.

[0647] • Nije povezano: Neželjeni događaj (AE) ne prati razuman redosled iz procedure određene protokolom ili se može razumno objasniti prirodom reakcije, kliničkim stanjem pacijenta (npr., bolest koja se ispituje, istovremene bolesti i istovremeni lekovi) ili drugim spoljnim faktorima Analiza podataka o koncentraciji lekova - Glavna studija

[0648] Koncentracije slobodnog i vezanog aflibercepta tokom vremena biće sumirane deskriptivnom statistikom za svaku grupu lečenja. Neće biti sprovedeno formalno statističko testiranje hipoteza. Detaljna (učestala) FK podstudija

[0649] FK parametri koji se određuju nakon prve doze za slobodni i vezani aflibercept mogu uključivati, ali nisu ograničeni na:

[0650] • C<max>;

[0651] • C<max>/Dozi;

[0652] • t<max>;

[0653] • t<poslednje>;

[0654] • C<poslednje>;

[0655] • AUCinf;

[0656] • AUCinf/Dozi;

[0657] <•>t<1/2>;

[0658] <•>C<kroz>;

[0659] Nakon ponovljenog doziranja u učestaloj FK pod-studiji, FK parametri koji treba da se odrede mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, C<kroz>, vreme do dostizanja stabilnog stanja i odnos akumulacije. Koncentracije slobodnog i vezanog aflibercepta tokom vremena i odabrani FK parametri biće sumirani deskriptivnim statistikama po grupi lečenja. Ova deskriptivna statistička procena će uključivati geometrijske sredine i odnose geometrijskih sredina za odabrane FK parametre, kako se smatra prikladnim. Neće se vršiti formalno testiranje statističke hipoteze.

[0660] Rezultati u 16. nedelji (n=55) - vrednosti kako su prijavljene u vreme za pacijente koji su dostigli 16. nedelju.

[0661] Osnovni demografski podaci, karakteristike oka i krvni pritisak "svih pacijenata" u ovoj fazi ovog ispitivanja prikazani su na Slikama 2-4.

[0662] Nakon 16 nedelja trajanja studije, pacijenti koji su primali doze od 8 mg aflibercepta (HD režim doziranja) održali su (u proseku) veća poboljšanja vida i anatomska poboljšanja nego pacijenti koji su primali dozu od 2 mg (IAI režim doziranja) (u odnosu na početnu vrednost).

[0663] Pacijenti (oni koji su završili) koji su primali HD režim doziranja održali su veću prosečnu promenu najbolje korigovane oštrine vida (7,4) nego pacijenti sa IAI (5,2) u 16. nedelji (Slika 6).

[0664] Anatomska poboljšanja su takođe bila značajna u 16. nedelji. Centralna debljina retine (CRT) pacijenata koji su primali HD režim doziranja ostala je niža od one kod pacijenata (Oni koji su završili terapiju) koji su primali IAI režim doziranja - prosečna promena od -142 mikrometra kod HD pacijenata u odnosu na -133 mikrometra kod IAI pacijenata u 16. nedelji (Slika 5).

[0665] [0147] Mere retinalne suvoće su takođe bile znatno bolje kod pacijenata koji su primali HD režim doziranja. Generalno, više pacijenata (koji su studiju priveli kraju) koji su primali HD režim imali su potpuno povlačenje intraretinalne/subretinalne tečnosti u 16. nedelji. Udeo HD pacijenata sa suvim retinama u 16. nedelji bio je 44%, dok je udeo IAI pacijenata sa suvim retinama bio samo 9% (Slika 7). Suva retina je smatrana retinom koja ne pokazuje intraretinalnu tečnost (IRT) i subretinalnu tečnost (SRT). Nasuprot tome, veći procenat pacijenata koji su primali režim doziranja IAI imao je „nesuve“ retine u 16. nedelji nego kod pacijenata sa HD (86% naspram 56%, tim redom) (Slika 8). Manje pacijenata sa HD pokazalo je IRT (samo IRT ili i IRT i SRT) ili SRT (samo SRT ili i IRT i SRT) u 16. nedelji nego kod pacijenata sa IAI (Slike 9-10, tim redom). Slični trendovi bili su očigledni kada je posmatran status retinalne tečnosti (suva, samo IRT, samo SRT ili i IRT i SRT) pacijenata sa IAI i HD na početku, u 4., 8., 12. i 16. nedelji (Slike 11-12, tim redom). Broj tretmana u grupama lečenja HD i IAI ("Svi pacijenti") bio je uporediv (Slika 13).

[0666] Režimi doziranja HD i IAI su generalno bili dobro podnošljivi. Neželjeni događaji koji su se pojavili tokom očne terapije (TEAEs) (Slika 14-15), intraokularni pritisak (IOP) (Slika 16), neokularni TEAEs (Slike 17-18), neokularni SAEs (Slika 19), neželjeni događaji hipertenzije (Slika 20), srednji sistolni krvni pritisak (Slika 21), srednji dijastolni krvni pritisak (Slika 22), srednji IOP (Slika 23), srednja promena IOP (Slika 24) bili su uporedivi u svakoj grupi lečenja.

[0667] Rezultati – dodatni pacijenti koji su dostigli 16. nedelju (n=106) - vrednosti kao što je prijavljeno u to vreme za veći skup pacijenata koji su dostigli 16. Nedelju

[0668] U 16. nedelji, veći procenat ovih pacijenata u grupi sa HD afliberceptom 8 mg nije imao retinalnu ili subretinalnu tečnost 5 (50,9%, n=27/53) u centralnom (1 mm) podpolju na optičkoj koherentnoj tomografiji u poređenju sa pacijentima lečenim IAI EYLEA 2 mg (34,0%, n=18/53) (p=0,08). Tokom prvih 16 nedelja ispitivanja, neželjeni događaji koji su se pojavili usled lečenja (TEAEs) u ispitivanom oku javili su se kod 17,0% (9 od 53) pacijenata sa afliberceptom 8 mg i 22,6% (12 od 53) pacijenata sa EYLEA 2 mg. Neželjeni efekti koji su se češće javljali u grupi koja je primala aflibercept od 8 mg bili su konjunktivalno krvarenje (5,7% aflibercept 8 mg, 3,8% EYLEA 2 mg) i odvajanje staklastog tela (3,8% aflibercept 8 mg, 1,9% EYLEA 2 mg). Ozbiljni očni neželjeni efekti (SAE) javili su se kod ukupno dva pacijenta, jednog u grupi koja je primala aflibercept 8 mg (ruptura retine) i jednog u grupi koja je primala EYLEA 2 mg (smanjena oštrina vida). Do 16. nedelje nisu identifikovani intraokularna upala, okluzivni vaskulitis, arterijski tromboembolijski događaji (procenjeni prema definicijama AntiPlatelet Trialists’ Collaboration) ili smrtni slučajevi ni u jednoj grupi pacijenata.

[0669] [150] Dispozicija i izloženost, početne demografske podatke, početne karakteristike i početni krvni pritisak i medicinska istorija pacijenata u ovoj analizi prikazani su na slikama 26, 27, 28 i 29.

[0670] [151] Udeo HD pacijenata koji su postigli suvu retinu (bez IRT i bez SRT u centralnom podpolju na SD-OCT (spektralna domenska optička koherentna tomografija)) bio je 51%, dok je udeo IAI pacijenata bio 34% (slika 30) (vrednosti prenete iz poslednjeg posmatranja (LOCF)). HD pacijenti bez IRT (suvi ili samo sa SRT) bili su 70% (IAI pacijenti: 68%), a bez SRT (suvi ili samo sa IRT) bilo je 70% (IAI pacijenti: 51%) (slika 31) (LOCF). U 16. nedelji, došlo je do većeg srednjeg (slika 32) i srednjeg (slika 33) smanjenja debljine centralne retine u odnosu na početnu vrednost kod HD pacijenata (-161,0 mikrometara, -156,2 mikrometara, respektivno) u odnosu na IAI pacijente (-96,0 mikrometara, -143,5 mikrometara, respektivno) (LOCF). Prosečna promena od početne vrednosti do 12. nedelje u neovaskularizaciji horoideje i ukupnoj veličini lezije prikazana je na slici 34, pokazujući veća smanjenja u HD grupi u odnosu na IAI grupu. Što se tiče najbolje korigovane oštrine vida (BCVA), HD pacijenti su postigli prosečnu promenu, od početne vrednosti do 16. nedelje, od 8,4 (ETDRS slova), dok su IAI pacijenti postigli 6,5 (slika 35) (LOCF). Manji procenat HD pacijenata je izgubio slova nego IAI pacijenti, a veći procenat HD pacijenata je dobio slova nego IAI pacijenti u 16. nedelji (Slika 36).

[0671] [0152] Udeo pacijenata sa HD koji su primili dodatni tretman u 16. nedelji (19%) bio je manji nego kod pacijenata sa IAI (27%). Takođe, pojava očnih TEAE do 16. nedelje bila je 17% među pacijentima sa HD i 22,6% među pacijentima sa IAI (Slika 38(A)). Pojava ozbiljnih očnih neželjenih događaja koji su se pojavili usled lečenja i TEAE intraokularne upale među pacijentima sa HD i IAI, do 16. nedelje, bila je uporediva (Slika 38(B), Slika 38(C)). Prosečna promena intraokularnog pritiska od početne vrednosti, pojava događaja intraokularnog pritiska, pojava događaja ili smrtnih slučajeva povezanih sa APTC-om, neželjeni događaji hipertenzije među pacijentima sa HD i IAI bili su uporedivi u 16. nedelji (Slika 39, Slika 40, Slika 41, Slika 42). Prosečne promene krvnog pritiska (sistolnog ili dijastolnog) do 16. nedelje kod svih pacijenata sa HD i IAI ili pacijenata u podstudiji detaljne PK bile su uporedive (Slika 43 (A-B), Slika 44(A-B)).

[0672] Rezultati - pacijenti koji su dostigli 44. nedelju (n=100) - vrednosti kako su prijavljene u vreme za pacijente koji su dostigli 44. Nedelju

[0673] Studija je završena u 44. nedelji sa 100 pacijenata. Sa identičnim režimom doziranja i nešto manjim dozama terapije oporavka i/ili PRN, veći procenat očiju koje su primale 8 mg aflibercepta (HD) bio je suv u centralnom podpolju u odnosu na oči koje su primale 2 mg aflibercepta (IAI). Pored toga, promena od početne vrednosti u debljini centralnog podpolja (CST) sugerisala je bolje anatomske ishode u grupi sa 8 mg HD u odnosu na grupu sa 2 mg IAI. Promene u oštrini vida od početne vrednosti bile su u korist režima doziranja od 8 mg (HD) u odnosu na režim od 2 mg (IAI) (+7,9 slova u odnosu na 5,1 slovo).

[0674] Nisu primećeni novi bezbednosni signali, a bezbednosni profil za HD grupu bio je uporediv sa profilom bezbednosti za IAI. U HD grupi je zabeležen jedan slučaj blagog iritisa koji se povukao lokalnom terapijom. Promene u odnosu na početni krvni i intraokularni pritisak bile su slične između grupa.

[0675] Od 106 pacijenata koji su započeli studiju, 100 je dostiglo tačku 49 nakon 44 nedelje u IAI grupi i 51 u HD grupi (Slika 45). Početne demografske karakteristike pacijenata u studiji bile su uglavnom bele rase, sa više žena nego muškaraca, sa prosečnom starosti od oko 77 godina, kao što je prikazano na Slici 46. Pored toga, osnovne karakteristike ispitivanog oka kod pacijenata su prikazane na Slici 47. IAI i HD grupe su primile isti prosečan broj injekcija (5,8) do 44. nedelje (videti Sliku 48), sa nešto više HD pacijenata nego IAI pacijenata koji nisu primali dodatne ili PRN tretmane.

[0676] Pacijenti u HD grupi postigli su numerički superiorna anatomska poboljšanja u oku. Suvoća retine (nedostatak tečnosti u centralnom podpolju - bez intraretinalne tečnosti (IRT) i bez subretinalne tečnosti (SRT)) u 16. do 44. nedelji bila je veća u HD grupi u odnosu na IAI grupu (Slika 49, Slika 51). Štaviše, u 16. i 44. nedelji, u HD grupi je bio veći udeo očiju bez tečnosti u makuli nego u IAI grupi (bez IRT i bez SRT u makuli prema SD-OCT) (Slika 50). Udeo pacijenata u svakoj grupi bez IRT (suvo ili samo sa SRT) u 16. i 44. nedelji prikazan je na Slici 52. U 16. i 44. nedelji, 70% pacijenata u HD grupi nije pokazalo subretinalnu tečnost (SRT) (suvo ili samo sa IRT), dok 51% pacijenata u IAI grupi nije pokazalo SRT (Slika 53). Tokom većeg dela 44-nedeljnog ispitivanja, HD grupa je postigla veće prosečno i medijalno smanjenje centralne debljine retine (CRT) u odnosu na početnu vrednost (Slika 54, Slika 55).

[0677] Pacijenti u HD grupi su takođe postigli veći napredak u vidu. Do 44. nedelje, prosečna promena, u odnosu na početnu vrednost, u najbolje korigovanoj oštrini vida (BCVA) bila je 7,9 u HD grupi i 5,1 u IAI grupi (Slika 56). Manje pacijenata u HD grupi nego u IAI grupi izgubilo je vid (≥ 5, ≥10 ili ≥15 izgubljenih slova) do 44. nedelje. Štaviše, više pacijenata u HD grupi je dobilo vid (≥10 ili ≥15 dobijenih slova) (Slika 57) do 44. nedelje.

[0678] [0158] Očni TEAE i ozbiljni očni TEAE, TEAE intraokularne upale, događaji intraokularnog pritiska, neokularni TEAE i ozbiljni neokularni TEAE bili su uporedivi između grupa lečenja (Slika 58, Slika 59 i Slika 60, Slika 61, Slika 63, Slika 64). Intraokularni pritisak (IOP) primećen između grupa lečenja takođe je bio uporediv (Slika 62). Osim toga, nije primećeno da primena doze od 8 mg u HD grupi ima efekat na pojavu TEAE hipertenzije (Slika 65). Jedan pacijent je preminuo tokom ispitivanja zbog glioblastoma (Slika 66).

[0679] Primer 2: Karakterizacija tačnosti doze

[0680] Ovaj Primer dokumentuje postupak i rezultate izvršenja ispitivanja karakterizacije zapremine koja se može isporučiti sprovedeno je radi upoređivanja različitih prezentacija formulacije koja uključuje aflibercept (REGN3) u koncentraciji od 114,3 mg/ml.

[0681] Sledeći uređaji će biti upoređeni:

[0682] • REGN3-PFS‐0,5 mL (videti Međunarodnu registraciju dizajna DM/212509 i Međunarodnu prijavu patenta br. WO2020/247686) i

[0683] • 1 ml BD (Becton Dickinson) Luer Lok špric (plastični špric za jednokratnu upotrebu koji se trenutno koristi kao deo komercijalno dostupnog EYLEA kompleta za bočice).

[0684] PFS (pre filled syringe) = prethodno-napunjeni špric

[0685] Postupci testiranja

[0686] Testiranje je sprovedeno odvojeno za svaku prezentaciju. Svi uzorci su napunjeni sa 114,3 mg/ml aflibercepta formulisane lekove supstance.

[0687] Testiranje REGN3-PFS‐0,5 ml:

[0688]

[0689] - Veličina uzorka: n = 60

[0690] - PFS napunjen sa 187 mikrolitara i ručno prajmiran (izbačena zapremina vazduha)

[0691] - Ciljana zapremina od 85‐87 mikrolitara je bila da se isporuči iz PFS-a

[0692] - Zapremina isporučenih uzorka je određena merenjem (o čemu će biti reči u nastavku)

[0693] - PFS je bio opremljen BD Hypoint 30G<1>⁄<2>" iglama

[0694] 1mL BD Luer Lok testiranje špricem:

[0695]

[0696] - Veličina uzorka: n = 310

[0697] - Špric opremljen iglama BD PrecisionGlide 30G 1⁄2"

[0698] - Uzorak je uvučen u špric iz čaše i ručno napunjen

[0699] - Ciljana zapremina od 70 mikrolitara je bila da se isporuči iz šprica

[0700] - Isporučena zapremina uzorka je određena merenjem (o čemu će biti reči u nastavku)

[0701]

[0702] - Srednja zapremina isporučene doze: 81,670 mikrolitara

[0703] - Stand. dev.: 4,458

[0704] - Min: 89,481

[0705] - Maks.: 89,481 mikrolitara

[0706] Špric od 1 ml BD (Becton Dickinson) Luer Lok:

[0707]

[0708] - Srednja zapremina isporučene doze: 75,740 mikrolitara

[0709] - Stand. dev.: 8,665

[0710] - Min.: 44,287 mikrolitara

[0711] - Maks.: 97,828 mikrolitara

[0713] Testiranje REGN3-PFS‐0.5mL pokazalo je da je 59 od 60 uzoraka moglo da primeni zapreminu sa visokom preciznošću, pri čemu je 1 uzorak isporučio zapreminu od 64,684 mikrolitra. Pogledajte histogram isporučenih doza REGN3-PFS‐0.5mL na slici 25 (A).

[0714] Tristotine šest (306) uzoraka isporučenih pomoću 1mL BD (Becton Dickinson) Luer Lok šprica korišćeno je za analizu podataka. Uzorci 21, 74, 117 i 125 su uklonjeni iz analize zbog greške operatera u pripremi doze pre sakupljanja. Testiranje je pokazalo da je 252 od 306 uzoraka bilo 70 mikrolitara -100 mikrolitara. Pogledajte histogram isporučenih doza na slici 25(B).

[0715] Podaci o isporučenoj zapremini oba uređaja pokazali su razliku u varijabilnosti i tačnosti. Špric BD (Becton Dickinson) Luer Lok od 1 mL ima nižu prosečnu isporučenu zapreminu od 74,7 mikrolitara u odnosu na špric PFS od 0,5 mL sa 81,6 mikrolitara. Međutim, ima veći raspon isporučenih zapremina sa rasponom od 53,5 mikrolitara u poređenju sa 24,8 mikrolitara za PFS od 0,5 mL. Povećana varijabilnost prikazana kod šprica BD (Becton Dickinson) Luer Lok od 1 mL može se pripisati varijabilnosti korisnika u podešavanju doze na 70 mikrolitara, kao i varijabilnosti u otisku graduacije na špricu. Pojedinačne isporučene zapremine za svaki uređaj su prikazane na slici 25 (C).

[0716] Oba uređaja su bila u stanju da obezbede dozu u opsegu od 70 mikrolitara do 100 mikrolitara; međutim, REGN3-PFS-0,5 mL je bio u stanju da isporuči konzistentnije doze u ograničenom opsegu isporučene zapremine sa povećanom preciznošću.

Claims (22)

1. Patentni zahtevi

1. Aflibercept za upotrebu u postupku lečenja angiogenog poremećaja oka, kod subjekta kome je to potrebno, gde postupak obuhvata intravitrealnu primenu, u oko subjekta, jedne početne doze od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više sekundarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta, nakon čega sledi jedna ili više tercijarnih doza od 8 mg ± 0,8 mg aflibercepta; pri čemu se svaka sekundarna doza primenjuje 2 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze; i pri čemu se svaka tercijarna doza primenjuje 12 nedelja neposredno nakon prethodne doze.

2. Aflibercept za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 gde, tokom primanja navedenog tretmana: (i) u pogledu oštrine vida ili najbolje korigovane oštrine vida (BCVA), subjekt postiže:

∘ da nema gubitka oštrine vida ili BCVA;

∘ povećanje oštrine vida ili BCVA;

∘ održavanje oštrine vida ili BCVA

∘ da nema gubitka oštrine vida ili BCVA do 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje, nakon početne doze, pri čemu je oštrina vida ili BCVA prema studiji ranog lečenja dijabetičke retinopatije (ETDRS) ili Snelenovom ekvivalentu;

∘ da nema gubitka oštrine vida ili BCVA od 5 ili više, 10 ili više, ili 15 ili više slova do 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje, nakon početne doze, pri čemu je oštrina vida ili BCVA prema ETDRS ili Snelenovom ekvivalentu;

∘ povećanje oštrine vida ili BCVA od 5 ili više, 6 ili više, 7 ili više, 8 ili više, 9 ili više, 10 ili više ili 15 ili više slova, do 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje nakon početne doze, pri čemu je oštrina vida ili BCVA prema ETDRS ili Snelenovom ekvivalentu; i/ili

∘ povećanje oštrine vida ili BCVA od 6 ili 7 ili 8 slova do 8. nedelje i održavanje povećanja od 6 ili 7 ili 8 slova do najmanje 44. nedelje, pri čemu je oštrina vida ili BCVA prema ETDRS ili Snelenovom ekvivalentu;

(ii) u pogledu centralne debljine retine (CRT), subjekt postiže:

∘ smanjenje centralne debljine retine;

∘ da nema povećanja centralne debljine retine;

∘ održavanje centralne debljine retine;

∘ smanjenje debljine centralne retine za najmanje 123, 125, 131, 142, 147, 149, 150, 151, 156, 157, 158, 159, 161, 162, 166, 167, 168, 172, 173, 175, 177, 178 ili 183 mikrometra do 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje nakon početne doze;

∘ smanjenje debljine centralne retine za 47 mikrometara od 12. do 20. nedelje nakon početne doze;

∘ smanjenje debljine centralne retine za 17 mikrometara od 24. do 32. nedelje nakon početne doze;

∘ smanjenje debljine centralne retine za 18 mikrometara od 36. do 44. nedelje nakon početne doze;

∘ smanjenje debljine centralne retine za 149, 150, 160 ili 149‑160 mikrometara do 4. nedelje nakon početne doze i postizanje navedenog smanjenja (±1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 13, 14 ili 15 mikrometara) do 44. nedelje nakon početne doze;

∘ smanjenje u rasponu od 131‑178 ili 123‑175 mikrometara od 4. do 44. nedelje;

∘ smanjenje debljine centralne retine za 160 ili 161 ili 162 mikrometra do 12. nedelje i održavanje navedenog smanjenja (±1, 2, 3, 4 ili 5 mikrometara) do 44. nedelje; i/ili

∘ smanjenje centralne debljine retine od 156 mikrometara do 16. nedelje i održavanje navedenog smanjenja (±1, 2, 3, 4 ili 5 mikrometara) do 44. nedelje

(iii) u pogledu tečnosti retine, subjekt postiže:

∘ suvu retinu bez intraretinalne tečnosti i bez subretinalne tečnosti; ili bez intraretinalne tečnosti; ili bez subretinalne tečnosti; u centralnom podpolju ili makuli mereno spektralnom optičkom koherentnom tomografijom (SD-OCT);

∘ suvu retinu bez intraretinalne tečnosti (IRT) i bez subretinalne tečnosti (SRT); ili bez intraretinalne tečnosti; ili bez subretinalne tečnosti; u centralnom podpolju mereno spektralnom optičkom koherentnom tomografijom do 4., 8., 9., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. ili 44. nedelje, nakon početne doze;

∘ da nema SRT i IRT u makuli mereno SD-OCT-om do 16. ili 44. nedelje nakon početne doze; ∘ da nema tečnosti u subretinalnom pigmentnom epitelu (RPE) do najmanje 44. nedelje nakon početne doze mereno spektralnom optičkom koherentnom tomografijom; i/ili

∘ održavanje suve retine jednom postignute do najmanje 44. nedelje nakon početne doze mereno spektralnom optičkom koherentnom tomografijom;

i/ili

(iv) subjekt postiže:

∘ smanjenje veličine ukupne lezije horoidalne neovaskularizacije (HNV) za najmanje 3,2 ili 3,3 mikrometra do 4, 8, 9, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 ili 44. nedelje nakon početne doze;

∘ bez značajnog povećanja intraokularnog pritiska u odnosu na početni nivo do 4, 8, 9, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 ili 44 nedelje ili kasnije nakon početne doze; i/ili

∘ bez značajnog povećanja sistolnog (S) i/ili dijastolnog (D) krvnog pritiska u odnosu na početni nivo do 4, 8, 9, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 ili 44 nedelje ili kasnije nakon početne doze.

3. Aflibercept za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, gde suvoj retini nedostaje intraretinalna tečnost i subretinalna tečnost.

4. Aflibercept za upotrebu prema patentnom zahtevu 2 ili 3, gde, u vreme ili pre navedene početne doze, subjekt ima jednu ili više sledećih karakteristika:

• najbolje korigovanu oštrinu vida od 57, 58 ili 57‑58 slova po ETDRS skali;

• centralnu debljinu retine, merenu SD-OCT-om, od 488, 516, 502 ili 488‑516 mikrometara; • intraokularni pritisak od 14, 15 ili 14‑15 mmHg;

• veličinu neovaskularne lezije makularne degeneracije povezane sa starenjem od 7, 8 ili 7‑8 mm<2>; • veličinu lezije horoidalne neovaskularizacije od 7, 8 ili 7‑8 mm<2>;

• ima okultnu horoidalnu neovaskularizaciju merenu fluoresceinskom angiografijom;

• ima minimalnu klasičnu horoidalnu neovaskularizaciju merenu fluoresceinskom angiografijom; i/ili

• ima pretežno klasičnu horoidalnu neovaskularizaciju merenu fluoresceinskom angiografijom.

5. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 gde se aflibercept primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži 103-126 mg/ml aflibercepta, 10 mM ± 1 mM pufera na bazi histidina, 5 ± 0,5% (mas/v) saharoze, 0,02-0,04% (mas/v) polisorbata 20 i 50 ± 5 mM L-arginina, pH 5,5-6,1.

6. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde 2 do 4 nedelje jesu 2, 3 ili 4 nedelje.

7. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6 gde 2 do 4 nedelje jesu 4 nedelje.

8. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde:

• nakon jedne početne doze slede samo 2 sekundarne doze, i

• svaka sekundarna doza se primenjuje 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze.

9. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8 gde postupak dalje obuhvata davanje jedne ili više dodatnih pro re nata doza.

10. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde je angiogeni poremećaj oka:

• neovaskularna makularna degeneracija povezana sa starenjem,

• makularni edem (ME),

• makularni edem nakon okluzije retinalnih vena (ME-RVO),

• okluzija retinalnih vena (RVO),

• okluzija centralne retinalne vene (CRVO),

• okluzija grana retinalnih vena (BRVO),

• dijabetički makularni edem (DME),

• horoidalna neovaskularizacija (HNV),

• neovaskularizacija irisa,

• neovaskularni glaukom,

• postoperativna fibroza kod glaukoma,

• proliferativna vitreoretinopatija (PVR),

• neovaskularizacija optičkog diska,

• neovaskularizacija rožnjače,

• neovaskularizacija retine,

• vitrealna neovaskularizacija,

• panus,

• vaskularna retinopatija,

• dijabetička retinopatija (DR),

• neproliferativna dijabetička retinopatija,

• dijabetička retinopatija karakterisana nivoom skale težine dijabetičke retinopatije (DRSS) od 47 ili 53,

• proliferativna dijabetička retinopatija,

• proliferativna dijabetička retinopatija kod subjekta koji ne pati od DME i/ili

• dijabetičke retinopatije kod pacijenta koji ima dijabetički makularni edem (DME).

11. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 gde je angiogeni poremećaj oka neovaskularna makularna degeneracija povezana sa starenjem, dijabetički makularni edem (DME), dijabetička retinopatija (DR) ili makularni edem nakon okluzije retinalne vene (ME-RVO).

12. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 gde se sušenje retine karakteriše odsustvom intraretinalne tečnosti (IRT) i odsustvom subretinalne tečnosti (SRT) u oku subjekta, nakon što je subjekt primio tri mesečne doze aflibercepta.

13. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 gde je aflibercept u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži:

- najmanje 100 mg/ml aflibercepta,

- L-arginin i

- pufer na bazi histidina.

14. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, gde je Aflibercept u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži: 114,3 mg/ml aflibercepta, 10 mM pufer na bazi histidina, 5% (mas/v) saharozu, 0,03% (mas/v) polisorbat 20 i 50 mM L-arginin, pH 5,8.

15. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, gde se Aflibercept nalazi u prethodno napunjenom špricu.

16. Aflibercept za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, gde je napunjeni špric od stakla ili plastike i/ili je sterilan.

17. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, gde navedenih 8 mg ± 0,8 mg je doza od 8 mg.

18. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-17 gde navedeno ± 0,8 mg je ± 0,5 mg, ili ± 0,51 mg.

19. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, gde se navedeni Aflibercept isporučuje u zapremini od 70, 81, 82, 81,7, 85, 86, 87, 85-87 mikrolitara ± 4, 4,45, 4,5 ili 5 mikrolitara.

20. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19 gde se navedeni Aflibercept isporučuje u zapremini od 70 mikrolitara.

21. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20 gde je navedeni Aflibercept: (a) primenjen intravitrealnom dozom pomoću uređaja za primenu doze koji je špric; i/ili

(b) primenjen intravitrealnom injekcijom zapremine koju određuje uređaj.

22. Aflibercept za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21 gde se Aflibercept primenjuje intravitrealnom injekcijom, formulacije koja sadrži fuzioni protein VEGF receptora, pomoću prethodno napunjenog šprica, pri čemu navedeni postupak sadrži korake:

(a) punjenje šprica pomeranjem klipa na unapred određenu udaljenost u telo dok se pomeranje klipa ne zaustavi graničnikom;

(b) rotiranje klipa oko uzdužne ose; i

(c) aktiviranje klipa radi ispuštanja unapred određene zapremine formulacije.