RS67372B1 - Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe - Google Patents

Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS67372B1
RS67372B1 RS20251107A RSP20251107A RS67372B1 RS 67372 B1 RS67372 B1 RS 67372B1 RS 20251107 A RS20251107 A RS 20251107A RS P20251107 A RSP20251107 A RS P20251107A RS 67372 B1 RS67372 B1 RS 67372B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
c4alkyl
trans
cyclohexyl
Prior art date
Application number
RS20251107A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas D Smith
Steven P Govek
Johnny Y Nagasawa
Karensa L Douglas
Andiliy G Lai
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RS67372B1 publication Critical patent/RS67372B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Tehnička oblast
[0005] Ovde su opisana jedinjenja koja su agonisti farnezoid X receptora, farmaceutske kompozicije i lekovi naznačeni time što sadrže takva jedinjenja i takva jedinjenja i kompozicije za upotrebu u lečenju stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću farnezoid X receptora.
[0007] Pozadina
[0009] Farnezoid X receptor (FXR) je nuklearni receptor koji je visoko ispoljen u jetri, crevima, bubregu, adrenalnim žlezdama i adipoznom tkivu. FXR reguliše širok raspon ciljanih gena uključenih u kontrolisanje sinteze i transporta žučne kiseline, metabolizma lipida i homeostaze glukoze. FXR agonizam je modalitet lečenja za mnoge metaboličke poremećaje, bolesti ili stanja jetre, inflamatorna stanja, gastrointestinalne bolesti ili bolesti proliferacije ćelija.
[0011] WO 2016/149111 A1 (Salk Institute; 22. septembar 2016.) opisuje postupke lečenja latentnog autoimunog dijabetesa kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) kod subjekta upotrebom jedinjenja agonista farnezoid X receptora (FXR).
[0013] WO 2015/138969 A1 (Salk Institute; 17. septembar 2016.) opisuje određene analoge feksaramina i njihovu upotrebu u lečenju metaboličkog poremećaja kod subjekta.
[0015] Sažetak pronalaska
[0017] Prvi aspekt pronalaska je jedinjenje koje ima strukturu prema formuli (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
[0018]
[0021] naznačeno time što,
[0024]
[0027] X<1>je CH ili N;
[0029] R<1>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C5heterocikloalkil;
[0031] X<2>je CR<2>ili N;
[0033] R<2>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0034] ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa posredničkim atomima da bi formirali supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 5-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu;
[0036] X<3>je CR<3>ili N;
[0038] R<3>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0040] svaki X<4>je nezavisno CH ili N;
[0042] R<4>je H, D, F ili -CH3;
[0044] R<5>je H, D, F ili -CH3;
[0046] ili R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da bi formirali most koji je -CH2- ili -CH2CH2-;
[0047] svaki R<6>je nezavisno H, D, F, -OH ili -CH3;
[0049] m je 0, 1 ili 2;
[0051] R<7>je H, D, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0053] R<8>je H, D, C1-C6alkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6heteroalkil, -C(=O)(C1-C4alkil), -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<15>)2, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0055] R<10>je -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, tetrazolil, imidazol, -S(=O)2N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -CH2N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH ili -OP(=O)(OR<15>)2;
[0056] ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
[0058] L<2>je odsutan, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkilen;
[0060] L<3>je odsutan, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR<15>-, -C(=O)-, -C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O- ili -(OCH2CH2)r-, r je 1 ili 2;
[0062] L<4>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkilen;
[0064] R<13>je H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2N(R<12>)2, -SR<12>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -SO3H, -OP(=O)(OR<15>)2, -C(=O)R<14>, -OC(=O)R<14>, -CO2H, -CO2R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0066] svaki R<12>je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0068] R<14>je C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0070] R<15>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil;
[0072] svaki R<16>je nezavisno H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), -C(=O)(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; i
[0073] n je 0, 1 ili 2;
[0075] naznačeno time što izraz „supstituisani“ označava da je referentna grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između D, halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alkila), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alkila), -C(=O)N(C1-C4alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alkila), -S(=O)2N(C1-C4alkila)2, C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4heteroalkila, C1-C4alkoksija, C1-C4fluoroalkoksija, -SC1-C4alkila, -S(=O)C1-C4alkila i -S(=O)2C1-C4alkila.
[0077] Drugi aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema prvom aspektu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0079] Treći aspekt pronalaska je jedinjenje prema prvom aspektu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja:
[0081] bolesti ili stanja jetre kod sisara;
[0083] fibroze jetre kod sisara;
[0085] inflamacije jetre kod sisara; ili
[0087] gastrointestinalne bolesti ili stanja kod sisara.
[0089] Kratak opis
[0091] Pronalazak je izložen u priloženom setu patentnih zahteva. Dodatno tome, sva referisanja na postupke lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao referisanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
[0092] Ovde su opisani agonisti farnezoid X receptora i njihove upotrebe.
[0094] U celoj specifikaciji, grupe i njihove supstituente odabire stručnjak u oblasti da bi obezbedio stabilne delove i jedinjenja.
[0096] Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za primenjivanje na sisara intravenskom primenom, subkutanom primenom, oralnom primenom, inhalacijom, nazalnom primenom, dermalnom primenom ili oftalmičkom primenom. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za primenjivanje na sisara intravenskom primenom, subkutanom primenom ili oralnom primenom. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za primenjivanje na sisara oralnom primenom. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti ili losiona. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule ili kapsule.
[0098] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od FXR agonizma, naznačen time što sadrži primenjivanje jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata na sisara kom je to potrebno. U nekim slučajevima, bolest ili stanje je metaboličko stanje. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje je stanje jetre.
[0100] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje na sisara intravenskom primenom, subkutanom primenom, oralnom primenom, inhalacijom, nazalnom primenom, dermalnom primenom ili oftalmičkom primenom.
[0102] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja, naznačen time što sadrži primenjivanje terapijski efektivne količine ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata na sisara kom je to potrebno.
[0104] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja metaboličkog stanja ili stanja jetre kod sisara, naznačen time što sadrži primenjivanje terapijski efektivne količine ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata na sisara kom je to potrebno. Metaboličko stanje ili stanje jetre može da bude pogodno za lečenje FXR agonistom. U nekim slučajevima, postupak dodatno sadrži primenjivanje drugog terapijskog agensa na sisara dodatno uz ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
[0106] Ovde su takođe opisani postupci u kojima se efektivna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: (a) primenjuje sistemski na sisara; i/ili (b) primenjuje oralno na sisara; i/ili (c) primenjuje intravenski na sisara; i/ili (d) primenjuje inhalacijom; i/ili (e) primenjuje nazalnom primenom; ili i/ili (f) primenjuje ubrizgavanjem u sisara; i/ili (g) primenjuje topikalno na sisara; i/ili (h) primenjuje oftalmičkom primenom; i/ili (i) primenjuje rektalno na sisara; i/ili (j) primenjuje nesistemski ili lokalno na sisara.
[0108] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja naznačena time što sadrže jednokratnu primenu efektivne količine jedinjenja, uključujući dodatna otelotvorenja u kojima se jedinjenje primenjuje jednom dnevno na sisara ili se jedinjenje primenjuje na sisara više puta tokom trajanja jednog dana. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje prema neprekidnom rasporedu doziranja. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje prema neprekidnom dnevnom rasporedu doziranja.
[0110] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu koji uključuje lečenje bolesti ili stanja su dodatna otelotvorenja naznačena time što sadrže primenjivanje najmanje jednog dodatnog agensa dodatno uz primenjivanje ovde opisanog jedinjenja prema formuli (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U raznim otelotvorenjima, svaki agens se primenjuje u bilo kom redosledu, uključujući istovremeno.
[0112] U bilo kom ovde otkrivenom otelotvorenju, sisar ili subjekt je čovek.
[0113] U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju na čoveka.
[0115] U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju oralno.
[0116] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja metaboličkog poremećaja kod subjekta, naznačen time što sadrži: primenjivanje na gastrointestinalni trakt subjekta terapijski efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, time aktivirajući farnezoid X receptore (FXR) u crevima i lečeći ili sprečavajući metabolički poremećaj kod subjekta. U nekim slučajevima, apsorpcija jedinjenja je poželjno ograničena na unutrašnjost creva. U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok suštinski ne poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u jetri ili bubregu. U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok minimizuje sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima i jetri, dok minimizuje sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok suštinski ne poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u jetri ili bubregu i dok minimizuje sistemske nivoe u plazmi. U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima i jetri i obezbeđuje stabilne sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim slučajevima, postupak umanjuje ili sprečava ishranom uzrokovano povećanje težine. U nekim slučajevima, postupak povećava brzinu metabolizma kod subjekta. U nekim slučajevima, povećavanje brzine metabolizma sadrži poboljšavanje oksidativne fosforilacije kod subjekta. U nekim slučajevima, postupak dodatno sadrži poboljšavanje homeostaze glukoze i/ili lipida kod subjekta. U nekim slučajevima, postupak ne dovodi do suštinske promene u unosu hrane i/ili potrošnji masnoće kod subjekta. U nekim slučajevima, postupak ne dovodi do suštinske promene u apetitu kod subjekta. U nekim slučajevima, metabolički poremećaj je odabran između gojaznosti, dijabetesa, insulinske rezistencije, dislipidemije ili bilo koje njihove kombinacije. U nekim slučajevima, metabolički poremećaj je dijabetes melitus nezavisan od insulina. U nekim slučajevima, postupak štiti od ishranom uzrokovanog povećanja težine, umanjuje inflamaciju, poboljšava termogenezu, poboljšava insulinsku senzitivnost u jetri, umanjuje hepatičnu steatozu, promoviše aktivaciju BAT, umanjuje glukozu u krvi, povećava gubitak težine ili bilo koje njihove kombinacije. U nekim slučajevima, postupak poboljšava insulinsku senzitivnost u jetri i promoviše aktivaciju braon adipoznog tkiva (BAT). U nekim slučajevima, postupak dodatno sadrži primenjivanje na subjekta leka za senzitivizaciju na insulin, sekretagoga insulina, inhibitora alfa-glukozidaze, agoniste peptida nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide, GLP), inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), nikotinamid ribonukleozida, analoga nikotinamid ribonukleozida ili njihovih kombinacija.
[0118] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja inflamacije u intestinalnom regionu subjekta, naznačen time što sadrži: primenjivanje na gastrointestinalni trakt subjekta terapijski efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, time aktivirajući FXR receptore u crevima i time lečeći ili sprečavajući inflamaciju u intestinalnom regionu subjekta. U nekim otelotvorenjima, apsorpcija jedinjenja je poželjno ograničena na unutrašnjost creva. U nekim otelotvorenjima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok suštinski ne poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u jetri ili bubregu. U nekim otelotvorenjima, inflamacija je povezana sa kliničkim stanjem odabranim između nekrotizirajućeg enterokolitisa, gastritisa, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, inflamatorne bolesti creva, sindroma iritabilnog creva, gastroenteritisa, radijacijom uzrokovanog enteritisa, pseudomembranoznog kolitisa, hemioterapijom uzrokovanog enteritisa, gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB), peptičkog ulkusa, neulkusne dispepsije (NUD), celijačne bolesti, intestinalne celijačne bolesti, postoperativne inflamacije, gastrične karcinogeneze ili bilo koje njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više FXR ciljanih gena sadrže IBABP, OSTα, Per1, FGF15, FGF19, SHP ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, postupak dodatno sadrži primenjivanje terapijski efektivne količine antibiotske terapije na subjekta, naznačeno time što postupak leči ili sprečava inflamaciju povezanu sa pseudomembranoznim kolitisom kod subjekta. U nekim otelotvorenjima, postupak dodatno sadrži primenjivanje na subjekta terapijski efektivne količine oralnog kortikosteroida, druge antiinflamatorne ili imunomodulatorne terapije, nikotinamid ribonukleozida, analoga nikotinamid ribonukleozida ili njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, postupak povećava HSL fosforilaciju i ispoljavanje β3-adrenergičkog receptora. U nekim otelotvorenjima, koncentracija jedinjenja u serumu kod subjekta ostaje ispod EC50 nakon primenjivanja jedinjenja.
[0119] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanje bolesti proliferacije ćelija kod subjekta, naznačen time što sadrži primenjivanje na gastrointestinalni trakt subjekta terapijski efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim slučajevima, bolest proliferacije ćelija je adenokarcinom. U nekim slučajevima, adenokarcinom je rak debelog creva. U nekim slučajevima, lečenje adenokarcinoma umanjuje veličinu adenokarcinoma, zapreminu adenokarcinoma, broj adenokarcinoma, kaheksiju usled adenokarcinoma, odlaže napredovanje adenokarcinom, povećava preživljavanje subjekta ili njihove kombinacije. U nekim slučajevima, postupak dodatno sadrži primenjivanje na subjekta dodatnog terapijskog jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od hemioterapijskog sredstva, biološkog sredstva, radioterapijskog sredstva ili njihove kombinacije.
[0121] Ovde je takođe opisan postupak lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja jetre kod subjekta, naznačen time što sadrži primenjivanje na subjekta terapijski efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje jetre je alkoholna ili nealkoholna bolest jetre. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje jetre je primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući holangitis, holestaza, nealkoholni steatohepatitis (NASH) ili nealkoholna bolest masne jetre (engl. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD). U nekim otelotvorenjima, alkoholna bolest ili stanje jetre je masna jetra (steatoza), ciroza ili alkoholni hepatitis. U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je nealkoholni steatohepatitis (NASH) ili nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD). U nekim otelotvorenjima, nealkoholna bolest ili stanje jetre je intrahepatička holestaza ili ekstrahepatička holestaza.
[0123] Ovde su takođe opisani predmeti proizvodnje, koji uključuju materijale za pakovanje, ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, unutar materijala za pakovanje i etiketu koja označava da se jedinjenje ili kompozicija ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat upotrebljavaju za lečenje, sprečavanje ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja koje bi imalo koristi od FXR agonizma.
[0124] Detaljan opis pronalaska
[0126] Pronalazak je izložen u priloženom setu patentnih zahteva. Dodatno tome, sva referisanja na postupke lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao referisanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
[0128] Nuklearni hormonski receptor, farnezoid X receptor (poznat i kao FXR ili nuklearni receptor podfamilije 1, grupe H, člana 4 (NR1H4)) (OMIM: 603826) funkcioniše kao regulator metabolizma žučne kiseline. FXR je ligandom aktivirani transkripcioni receptor ispoljen u različitim tkivima, uključujući adrenalnu žlezdu, bubreg, stomak, dvanaestopalačno crevo, prazno crevo, vito crevo, debelo crevo, žučnu kesu, jetru, makrofage i belo i braon adipozno tkivo. FXR-ovi su visoko ispoljeni u tkivima koja učestvuju u metabolizmu žučne kiseline, kao što su jetra, creva i bubrezi. Žučne kiseline funkcionišu kao endogeni ligandi za FXR tako da enterično i sistemsko oslobađanje žučnih kiselina uzrokuje FXR-om usmerene promene u mrežama ispoljavanja gena. Žučne kiseline su primarni oksidacioni produkt holesterola i, u nekim slučajevima, po izlučenju u creva, regulatori apsorpcije holesterola. Korak ograničenja brzine za pretvaranje holesterola u žučne kiseline se katalizuje citohrom p450 enzimom holesterol 7-α-hidroksilazom (CYP7A1) i dešava se u jetri. Citohrom p450 enzim sterol 12-α-hidroksilaza (CYP8B1) posreduje u produkciji holne kiseline i određuje relativne količine dve primarne žučne kiseline, holne kiseline i henodeoksiholne kiseline. Aktivacija FXR može da suzbije transkripciju CYP7A1 i CYP8B 1 povećavanjem nivoa ispoljavanja hepatičnog malog heterodimernog partnera (engl. small heterodimer partner, SHP) (takođe poznat kao nuklearni receptor podfamilije 0, grupe B, člana 2; ili NR0B2) ili ispoljavanja u crevima faktora rasta fibroblasta 15 (engl. fibroblast growth factor, FGF15) kod miševa i faktora rasta fibroblasta 19 (FGF19) kod čoveka. SHP suzbija homolog jetrenog receptora (engl. liver receptor homolog, LRH-1) i hepatocitnog nuklearnog faktora 4alfa (HNFa4), faktore transkripcije koji regulišu ispoljavanje CYP7A1 i CYP8B 1 gena. Suzbijanje CYP8B 1 od strane FXR-a može da bude specifično za vrstu i aktivacija FXR-a u nekim slučajevima može da poveća ispoljavanje CYP8B1 kod ljudi (Sanyal i sar., PNAS, 2007, 104, 15665). U nekim slučajevima, FGF15/19 oslobođen iz creva zatim aktivira receptor faktora rasta fibroblasta 4 u jetri, time dovodeći do aktivacije puta signalizacije mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK) koja suzbija CYP7A1 i CYP8B 1.
[0130] U nekim slučajevima, povišeni nivoi žučnih kiselina su povezani sa insulinskom rezistencijom. Na primer, insulinska rezistencija ponekad dovodi do umanjenog unosa glukoze iz krvi i povećane de novo produkcije glukoze u jetri. U nekim slučajevima, pokazalo se da intestinalna sekvestracija žučnih kiselina poboljšava insulinsku rezistenciju promovisanjem izlučivanja peptida-1 nalik glukagonu (GLP1) iz intestinalnih L-ćelija. GLP-1 je inkretin deriviran iz transkripcionog produkta proglukagon gena. Oslobađa se u odgovoru na unos hrane i kontroliše apetit i gastrointestinalnu funkciju i promoviše izlučivanje insulina iz gušterače. Biološki aktivni oblici GLP-1 uključuju GLP-1-(7-37) i GLP-1-(7-36)NH2, koji su rezultat selektivnog cepanja molekula proglukagona. U takvim slučajevima, aktivacija FXR-a koja dovodi do umanjene produkcije žučnih kiselina je u korelaciji sa umanjenjem insulinske rezistencije.
[0132] U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a je takođe u korelaciji sa izlučivanjem polipeptida gušterače kao što je peptid YY (PYY ili PYY3-36). U nekim slučajevima, peptid YY je peptid gastrointestinalnog hormona koji modulira neuronsku aktivnost unutar hipotalamusa i moždano stablo, regioni mozga uključeni u procesiranje nagrada. U nekim slučajevima, umanjeni nivo PYY je u korelaciji sa povećanim apetitom i povećanje težine.
[0134] U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a indirektno dovodi do umanjenja triglicerida u plazmi. Trigliceridi se uklanjaju iz krvotoka zbog lipoprotein lipaze (LPL). Aktivnost LPL-a je pojačana indukcijom njegovog aktivatorskog apoliproteina CII i suzbijanjem njegovog inhibitorskog apoliproteina CIII u jetri i dešava se po aktivaciji FXR-a.
[0136] U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a dodatno modulira utrošak energije, kao što je diferencijacija i funkcija adipocita. Adipozno tkivo sadrži adipocite ili ćelije masti. U nekim slučajevima, adipociti su dodatno diferencirani u braon adipozno tkivo (BAT) ili belo adipozno tkivo (engl. white adipose tissue, WAT). Funkcija BAT-a je da generiše telesnu toplotu, dok WAT funkcioniše kao tkivo za skladištenje masti.
[0137] U nekim slučajevima, FXR je široko ispoljen u crevu. U nekim slučajevima, pokazalo se da aktivacija FXR-a uzrokuje ispoljavanje i izlučivanje FGF19 (ili FGF15 kod miša) u crevu. FGF19 je hormon koji reguliše sintezu žučne kiseline, te ima efekat na metabolizam glukoze, metabolizam lipida i utrošak energije. U nekim slučajevima, takođe je uočeno da FGF19 modulira funkciju i diferencijaciju adipocita. Zapravo, jedno istraživanje je pokazalo da je primenjivanje FGF19 na miševe hranjene visokomasnom ishranom povećalo utrošak energije, moduliralo diferencijaciju i funkciju adipocita, poništilo povećanje težine i poboljšalo insulinsku rezistenciju (pogledajte Fu i sar., „Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes.“ Endocrinology 145:2594–2603 (2004)).
[0139] U nekim slučajevima, takođe se pokazalo da je intestinalna aktivnost FXR-a uključena u umanjivanje prekomernog rasta mikrobioma, kao što je tokom hranjenja (Li i sar., Nat Commun 4:2384, 2013). Na primer, jedno istraživanje je pokazalo da je aktivacija FXR bila u korelaciji sa povećanim ispoljavanjem više gena u vitom crevu, kao što su Ang2, iNos, i Il18, koji imaju utvrđeno antimikrobno delovanje (Inagaki i sar., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920–3925, 2006).
[0141] U nekim slučajevima, FXR je doveden u vezu sa funkcijom barijere i imune modulacije u crevu. FXR modulira transkripciju gena uključenih u sintezi, transportu i metabolizmu žučnih soli u jetri i crevu i u nekim slučajevima se pokazalo da dovodi do poboljšanja u intestinalnoj inflamaciji i sprečavanju translokacije bakterija u intestinalni trakt (Gadaleta i sar., Gut.2011 april;
[0142] 60(4):463–72).
[0144] U nekim slučajevima, prekomerna produkcija žučnih kiselina ili nepravilan transport i recikliranje žučnih kiselina mogu da dovedu do dijareje. FXR modulira transkripciju gena uključenih u sintezu, transport i metabolizam žučnih soli u jetri i crevu i u nekim slučajevima može da dovede do poboljšanja kod dijareje Camilleri, Gut Liver.2015 maj; 9(3): 332–339.
[0146] G-protein spregnuti receptor žučne kiseline 1 (poznat i kao GPBAR2, GPCR19, receptor membranskog tipa za žučne kiseline ili M-BAR ili TGR5) je receptor ćelijske površine za žučne kiseline. Po aktivaciji sa žučnom kiselinom, TGR5 uzrokuje produkciju intracelularnog cAMP, koji zatim izaziva povećanje trijodotironina zbog aktivacije dejodinaze (DIO2) u BAT-u, što dovodi do povećanog utroška energije.
[0148] Stoga, u nekim slučajevima, regulacija metaboličkih procesa, kao što je sinteza žučne kiseline, cirkulacija žučne kiseline, metabolizam glukoze, metabolizam lipida ili insulinska senzitivnost je modulirana aktivacijom FXR-a.
[0149] Nadalje, u nekim slučajevima, disregulacija metaboličkih procesa kao što je sinteza žučne kiseline, cirkulacija žučne kiseline, metabolizam glukoze, metabolizam lipida ili insulinska senzitivnost mogu da dovedu do metaboličkih bolesti kao što je dijabetes ili stanja i bolesti povezani sa dijabetesom, alkoholna ili nealkoholna bolest ili stanje jetre, intestinalna inflamacija ili poremećaji proliferacije ćelija.
[0151] Ovde su, u određenim otelotvorenjima, otkrivena jedinjenja koja deluju kao FXR agonisti. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR agonisti su strukturno različiti od žučnih kiselina, drugih sintetičkih FXR liganda i drugih prirodnih FXR liganda.
[0153] Ovde su takođe opisani postupci lečenja ili sprečavanja metaboličkog poremećaja, kao što je dijabetes, gojaznost, oslabljena tolerancija prema glukozi, dislipidemija ili insulinska rezistencija, primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste. U nekim slučajevima, jedinjenja se primenjuju na GI trakt subjekta.
[0155] Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili sprečavanje alkoholne ili nealkoholne bolesti ili stanja jetre (npr. holestaze, primarne bilijarne ciroze, steatoze, ciroze, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (engl. primary sclerosing cholangitis, PSC) ili povišenih enzima jetre) primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno (npr. putem GI trakta). Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili sprečavanje holestaze, ciroze, primarne bilijarne ciroze, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD) ili primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno. Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili sprečavanje holestaze primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno. Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili sprečavanje primarne bilijarne ciroze primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno. Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili sprečavanje NASH-a primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno. Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili sprečavanje NAFLD-a primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno.
[0157] Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili sprečavanje inflamacije u crevima primenjivanjem terapijski efektivne količine FXR agoniste na subjekta kom je to potrebno (npr. putem GI trakta).
[0159] Ovde su takođe opisani FXR agonisti koji moduliraju jedan ili više proteina ili gena povezanih sa metaboličkim procesom kao što je sinteza žučne kiseline, metabolizam glukoze, metabolizam lipida, insulinska senzitivnost, kao što je na primer povećanje aktivnosti FGF19 (FGF 15 kod miša), povećanje izlučivanja GLP-1 ili povećanje izlučivanja PYY.
[0161] Metabolički poremećaji
[0163] Ovde su takođe opisani postupci lečenja metaboličkog poremećaja kod subjekta kom je to potrebno. Ovde su takođe opisani uključeni postupci sprečavanja metaboličkog poremećaja kod subjekta kom je to potrebno. U nekim slučajevima, ovi postupci uključuju primenjivanje na subjekta kom je to potrebno terapijski efektivne količine jednog ili više ovde otkrivenih jedinjenja. U nekim slučajevima, jedno ili više ovde opisanih jedinjenja se apsorbuju u gastrointestinalni (GI) trakt. U dodatnim slučajevima, jedno ili više otkrivenih jedinjenja apsorbovanih u GI traktu aktivira FXR receptore, time lečeći ili sprečavajući metabolički poremećaj kod subjekta.
[0165] U nekim slučajevima, otkrivena jedinjenja pokazuju sistemsko izlaganje. U nekim slučajevima, otkrivena jedinjenja imaju lokalno izlaganje u crevima, ali ograničeno izlaganje u jetri ili sistemski. U nekim slučajevima, lokalno izlaganje otkrivenih jedinjenja u crevima može da se pokaže regulacijom FXR ciljanih gena u crevima. U nekim slučajevima, ciljani geni mogu da uključuju: SHP, FGF19 (FGF15), IBABP, C3, OST α/β. U nekim slučajevima, izlaganje otkrivenih jedinjenja je oko 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili više u crevima. U nekim slučajevima, izlaganje otkrivenih jedinjenja je oko 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% ili manje u sistemskoj cirkulaciji. U nekim slučajevima, izlaganje FXR agonista u intestinalnom lumenu umanjuje verovatnoću nuspojava koje su rezultat sistemskog delovanja, time poboljšavajući bezbednosni profil terapije. U dodatnim slučajevima, otkrivena jedinjenja poboljšavaju ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima. U dodatnim slučajevima, otkrivena jedinjenja dodatno moduliraju ispoljavanje gena u FXR posredovanom putu, kao što je, na primer, FGF19 (FGF15) koji inhibira ispoljavanje CYP7A1 i CYP8B 1 gena u jetri. U nekim slučajevima, otkrivena jedinjenja poboljšavaju ispoljavanje gena u FXR posredovanom putu. U drugim slučajevima, otkrivena jedinjenja umanjuju ili inhibiraju ispoljavanje gena u FXR posredovanom putu. U nekim slučajevima, poboljšanje je oko 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000%, 10,000%, 50,000%, 100.000%, 500.000% ili više u ispoljavanju gena u crevima, jetri, bubregu ili drugim tkivima relativno spram ispoljavanje gena u odsustvu otkrivenog jedinjenja. U nekim slučajevima, umanjenje je oko 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% ili manje u ispoljavanju gena u crevima, jetri, bubregu ili drugim tkivima relativno spram ispoljavanja gena u odsustvu otkrivenog jedinjenja.
[0167] U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok minimizuje sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima i jetri, dok minimizuje sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi. U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima, dok suštinski ne poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u jetri ili bubregu i dok minimizuje sistemske nivoe u plazmi. U nekim slučajevima, postupak suštinski poboljšava ispoljavanje FXR ciljanog gena u crevima i jetri i obezbeđuje stabilne sistemske nivoe isporučenog jedinjenja u plazmi.
[0169] U nekim slučajevima, metabolički poremećaj se odnosi na bilo koji poremećaj koji uključuje promenu normalnog metabolizma ugljovodonika, lipida, proteina, nukleinskih kiselina ili njihove kombinacije. U nekim slučajevima, metabolički poremećaj je povezan ili sa nedostatkom ili sa viškom u metaboličkom putu koji dovodi do disbalansa u metabolizmu nukleinskih kiselina, proteina, lipida i/ili ugljovodonika. Faktori koji utiču na metabolizam uključuju, ali nisu ograničeni na, endokrini (hormonalni) kontrolni sistem (npr. insulinski put, enteroendokrine hormone uključujući GLP-1, oksintomodulin, PYY ili slično) ili nervni kontrolni sistem (npr. GLP-1 u mozgu). Primerni metabolički poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, dijabetes, insulinsku rezistenciju, dislipidemiju , bolest jetre, intestinalna stanja povezana sa inflamacijom, poremećaje proliferacije ćelija ili slično.
[0171] Alkoholna ili nealkoholna bolest ili stanje jetre
[0173] Ovde otkriveno uključuje postupke sprečavanja i/ili lečenja alkoholnih ili nealkoholnih bolesti ili stanja jetre. Primerne alkoholne ili nealkoholne bolesti ili stanja jetre uključuju, ali nisu ograničena na, holestazu, cirozu, steatozu, alkoholni hepatitis, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholnu bolest masne jetre (NAFLD), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), povišene enzime jetre i povišene nivoe triglicerida. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se koristi u sprečavanju ili lečenju alkoholnih ili nealkoholnih bolesti jetre. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se koristi u sprečavanju ili lečenju holestaze, ciroze, steatoze, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD) ili primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC).
[0175] Holestaza
[0177] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju holestaze kod subjekta. Holestaza je slabljenje ili prestanak protoka žuči, koji u nekim slučajevima uzrokuje hepatotoksičnost usled nakupljanja žučnih kiselina i drugih toksina u jetri. U nekim slučajevima, holestaza je komponenta mnogih bolesti jetre, uključujući holelitijazu, trudničku holestazu, primarnu bilijarnu cirozu (PBC) i primarni sklerozirajući holangitis (PSC). U nekim slučajevima, opstrukcija je posledica kamena u žučnoj kesi, bilijarne traume, lekova, jedne ili više bolesti jetre ili raka. U nekim slučajevima, enterohepatička cirkulacija žučnih kiselina omogućuje apsorpciju masti i vitamina rastvorljivih u mastima iz creva i omogućuje eliminisanje holesterola, toksina i nusprodukta metabolizma kao što je bilirubin iz jetre. U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a uzrokuje ispoljavanje kanalikularnih transportera žuči BSEP (ABCB11) i proteina povezanog sa rezistencijom na više lekova 2 (engl. multidrug resistance-related protein, MRP2; ABCC2, cMOAT) i suzbija gene uključene u biosintezu žučne kiseline, kao što je, na primer, 12αhidroksilaza (CYP8B1) i CYP7A1.
[0179] U nekim primerima, FXR agonista umanjuje holestazu kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, holestaza se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo holestaze je relativan spram nivoa holestaze kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0181] Primarna bilijarna ciroza i ciroza
[0183] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju primarne bilijarne ciroze (PBC) kod subjekta. PBC je bolest jetre koja je primarno rezultat autoimunog uništenja žučnih kanala koji transportuju žučne kiseline (engl. bile acids, BA) van jetre, što dovodi do holestaze. Kako PBC napreduje, stalno nakupljanje toksina BA-ova uzrokuje napredujuće oštećenje jetre. Hronična inflamacija i fibroza mogu napredovati u cirozu. U nekim primerima, FXR agonista umanjuje PBC kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, PBC se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo PBC-a je relativan spram nivoa PBC-a kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0185] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje cirozu kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje cirozu kod subjekta za najmanje 5%, za najmanje 10%, za najmanje 15%, za najmanje 20%, za najmanje 30%, za najmanje 40%, za najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, ciroza se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo ciroze je relativan spram nivoa ciroze kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0187] Nealkoholna bolest masne jetre i nealkoholni steatohepatitis
[0188] Nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD) je povezana sa viškom masti u jetri (steatoza) i u nekim slučajevima napreduje u NASH, koji je definisan histološkim pokazateljima inflamacije, umiranja ćelija i fibroze. U nekim slučajevima, primarni NASH je povezan sa insulinskom rezistencijom, dok je sekundarni NASH uzrokovan medicinskim ili hirurškim stanjima ili lekovima kao što je, ali ne ograničeno na, tamoksifen. U nekim slučajevima, NASH napreduje u uznapredovalu fibrozu, hepatocelularni rak ili bolest jetre terminalne faze koja zahteva transplantaciju jetre.
[0190] U nekim slučajevima, NASH se razvije kao rezultat disbalansa triglicerida (TG-ova). Na primer, disfunkcionalni adipociti izlučuju pro-inflamatorne molekule, kao što su citokini i hemokini, što dovodi do insulinske rezistencije i nemogućnosti suzbijanja lipolize u adipocitima. U nekim slučajevima, ova nemogućnost suzbijanja lipolize dovodi do oslobađanja slobodnih masnih kiselina (engl. free fatty acids, FFA) u cirkulaciju i unos unutar jetre. U nekim slučajevima, prekomerno nakupljanje FFA-ova u obliku triglicerida (TG-ova) u kapima lipida dovodi do oksidativnog stresa, mitohondrijske disfunkcije i regulacije nagore proinflamatornih molekula.
[0192] U nekim slučajevima, aktivacija FXR-a inhibira sintezu triglicerida (TG) / masne kiseline (FA), pospešeno suzbijanjem proteina koji vezuje sterol regulatorni element 1c (SREBP1c) putem aktivacije SHP-a. U nekim slučajevima, FXR dodatno povećava izbacivanje TG-a kroz stimulisanje delovanja lipoprotein lipaze (LPL) kao i hepatičnog unosa ostataka i lipoproteina niske gustoće indukcijom sindekan 1 (engl. syndecan, SDC1) i VLDL receptora (VLDLR).
[0194] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). U nekim primerima, FXR agonist umanjuje NASH subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, NASH se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo NASH-a je relativan spram nivoa NASH-a kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0196] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju NAFLD-a. U nekim primerima, FXR agonista umanjuje NAFLD kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, NAFLD se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo NAFLD-a je relativan spram nivoa NAFLD-a kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0198] Steatoza
[0200] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje masnu jetru (steatozu) kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje steatozu kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, steatoza se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo steatoze je relativan spram nivoa steatoze kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0202] Baloniranje
[0204] Baloniranje hepatocita, karakteristika koja označava ćelijsko oštećenje, je karakteristika NASH-a. Baloniranje je karakteristika koja označava napredujući NAFL (tipova 3 i 4). Izraz se odnosi na povećane hepatocite natečenog izgleda; pogođene ćelije se često nalaze pomešane u predele steatoze i, u klasičnom steatohepatitisu, u perivenularnim regionima. Hepatocelularno baloniranje se najčešće uočava u regionima perisinusoidne fibroze koja se može detektovati H i E bojom. Balonirani hepatociti se najlakše uočavaju kada sadrže MH (bilo tipični ili loše formirani). Baloniranje hepatocita je strukturna manifestacija mikrotubularnih smetnji i teškog oštećenja ćelija.
[0206] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje baloniranje u jetri kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje baloniranje u jetri kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, baloniranje u jetri se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, baloniranje jetre je relativno spram nivoa baloniranja u jetri kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0208] Alkoholni hepatitis
[0210] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje alkoholni hepatitis kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje alkoholni hepatitis kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, nivo alkoholnog hepatitisa se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo alkoholnog hepatitisa je relativan spram nivoa alkoholnog hepatitisa kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0212] Primarni sklerozirajući holangitis
[0214] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC). PSC je hronična i napredujuća holestatična bolest jetre. PSC je karakterisan napredujućom inflamacijom, fibrozom i formacijom suženja u kanalima jetre. Uobičajeni simptomi uključuju svrab i žutica. Bolest je snažno povezana sa inflamatornom bolešću creva (engl. inflammatory bowel disease, IBD) – oko 5% pacijenata sa ulceroznim kolitisom će dobiti PSC. Do 70% pacijenata sa PSC-om takođe imaju IBD, najčešće ulcerozni kolitis.
[0216] Dodatne alkoholne ili nealkoholne bolesti ili stanja jetre
[0218] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje enzime jetre kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje enzime jetre (npr., nivoe serum ALT i/ili AST) kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, nivo enzima jetre se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo enzima jetre je relativan spram nivoa enzima jetre kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0220] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje trigliceride jetre kod subjekta. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje trigliceride jetre kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, nivo triglicerida u jetri se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo triglicerida jetre je relativan spram nivoa triglicerida jetre kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0222] Inflamatorno intestinalno stanje
[0224] Ovde su opisani postupci lečenja ili sprečavanja inflamatornog intestinalnog stanja. Primerna inflamatorna stanja uključuju nekrotizirajući enterokolitis (NEC), gastritis, ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, sindrom iritabilnog creva, pseudomembranozni kolitis, gastroenteritis, radijacijom uzrokovani enteritis, hemioterapijom uzrokovani enteritis, gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERB), peptički ulkus, neulkusnu dispepsiju (NUD), celijačnu bolest, intestinalnu celijačnu bolest, gastrointestinalne komplikacije nakon barijatrijske hirurške operacije, gastričnu karcinogenezu ili gastričnu karcinogenezu nakon gastrične resekcije ili resekcije creva. U nekim otelotvorenjima, inflamatorno stanje je NEC i subjekt je novorođenče ili prevremeno rođeno dete. U nekim otelotvorenjima, subjekt je enteralno hranjeno dete ili formulom hranjeno dete.
[0226] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se primenjuje na subjekta koji ima inflamatorno intestinalno stanje. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR agonist se primenjuje na subjekta koji ima nekrotizirajući enterokolitis (NEC), gastritis, ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, sindrom iritabilnog creva, pseudomembranozni kolitis, gastroenteritis, radijacijom uzrokovani enteritis, hemioterapijom uzrokovani enteritis, gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERB), peptički ulkus, neulkusnu dispepsiju (NUD), celijačnu bolest, intestinalnu celijačnu bolest, gastrointestinalne komplikacije nakon barijatrijske hirurške operacije, gastričnu karcinogenezu ili gastričnu karcinogenezu nakon gastrične resekcije ili resekcije creva.
[0228] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje inflamaciju creva kod subjekta (kao što je čovek). U nekim primerima, FXR agonist umanjuje intestinalnu inflamaciju kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, intestinalna inflamacija se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo intestinalne inflamacije je relativan spram nivoa intestinalne inflamacije kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0230] Gastrointestinalne bolesti
[0232] Ovde su, u određenim otelotvorenjima, otkriveni postupci lečenja ili sprečavanja gastrointestinalne bolesti kod subjekta kom je to potrebno, naznačeni time što sadrže primenjivanje na subjekta agoniste farnezoid X receptora (FXR) kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, gastrointestinalna bolest je sindrom iritabilnog creva (IBS), sindrom iritabilnog creva sa dijarejom (IBS-D), sindrom iritabilnog creva sa konstipacijom (engl. irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C), mešani IBS (engl. mixed bowel syndrome, IBS-M), IBS bez podtipa (engl. unsubtyped irritable bowel syndrome, IBS-U) ili dijareja sa žučnom kiselinom (engl. bile acid diarrhea, BAD).
[0234] Sindrom iritabilnog creva
[0236] Sindrom iritabilnog creva (IBS) je kombinacija simptoma uključujući abdominalni bol i promene u obrascima pražnjenja creva koja traje tokom produženog vremenskog perioda, često godinama. Uzroci IBS-a su i dalje nejasni; međutim, smatra se da problemi pokretljivosti creva, osetljivost na hranu, genetski faktori, prekomerni rast bakterija u tankom crevu i problemi u osovini crevo-mozak imaju potencijalnu ulogu. U nekim slučajevima, IBS je propraćen dijarejom i kategorizuje se kao IBS sa dijarejom (IBS-D). U nekim slučajevima, IBS je propraćen konstipacijom i kategorizuje se kao IBS sa konstipacijom (IBS-C). U nekim slučajevima, IBS je propraćen sa promenjivim obrascem dijareje i konstipacije i kategorizuje se kao mešani IBS (IBS-M). U nekim slučajevima, IBS nije propraćen ni sa dijarejom ni sa konstipacijom i kategorizuje se kao IBS bez podtipa (IBS-U). U nekim slučajevima, IBS ima četiri različite diferencijacije: IBS-D, IBS-C, IBS-M i IBS-U.
[0238] U nekim otelotvorenjima, simptome IBS-a oponaša drugo stanje. U drugim otelotvorenjima, nepravilna probava šećera, celijačna bolest, glutenska intolerancija bez celijačne bolesti, pankreatična egzokrina insuficijencija, prekomerni rast u tankom crevu, mikroskopski kolitis ili malapsorpcija žučne kiseline (engl. bile acid malabsorption, BAM) oponašaju IBS-D. U nekim otelotvorenjima, anizam, disinergija pelvičnog poda ili puborektalni spazam ili sindrom spuštenog perineuma oponašaju IBS-C.
[0240] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi za lečenje IBS-a ili bilo koje njegove varijacije kod sisara. U nekim primerima, terapijski agens FXR agoniste umanjuje IBS simptom kod sisara za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više.
[0242] Malapsorpcija žučne kiseline
[0244] Malapsorpcija žučne kiseline (BAM), takođe poznata kao dijareja sa žučnom kiselinom (BAD), dijareja uzrokovana žučnom kiselinom, holereična ili holeretična enteropatija ili malapsorpcija žučne kiseline je stanje u kom prisustvo žučnih kiselina u debelom crevu uzrokuje dijareju. BAM je uzrokovan određenim brojem stanja kao što je Kronova bolest, holecistektomija, celijačna bolest, radioterapija i bolesti gušterače. U nekim slučajevima, BAM je uzrokovan lekovima kao što je metformin. U nekim otelotvorenjima, BAM je uzrokovan prekomernom proizvodnjom žučnih kiselina. Sinteza žučnih kiselina se negativno reguliše od strane hormona vitog creva faktora rasta fibroblasta 19 (FGF-19); niski nivoi FGF-19 vode do povećanja žučnih kiselina. Aktivacija FXR-a promoviše sintezu FGF-19, posledično snižavajući nivoe žučnih kiselina.
[0246] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi u lečenju BAM kod sisara. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje sintezu žučne kiseline. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje nivoe žučne kiseline. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist i dodatni ovde otkriveni terapijski agens sprečavaju BAD. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje simptome BAM-a kod sisara za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više.
[0248] Bolest graft protiv domaćina (GvHD)
[0250] Bolest graft protiv domaćina (engl. graft vs. host disease, GvHD) je medicinska komplikacija koja nastaje nakon transplantacije tkiva ili ćelija iz histološki nekompatibilnog donora (tj. genetski ili imunološki različitog donora). Imune ćelije u donorskom tkivu ili ćelijama (graft) prepoznaju primaoca (domaćina) kao stranog te se uključuju i napadaju. Neograničavajući primeri transplantovanog tkiva ili ćelija koje uzrokuju GvHD su produkti krvi, matične ćelije kao što su ćelije koštane srži i organi. Postoje različiti tipovi GvHD-a naznačeni time što zavise od mesta manifestiranja ili razvoja simptoma: GvHD kože, GvHD jetre, GvHD oka, neuromuskularni GvHD, GvHD genitourinarnog trakta i GvHD gastrointestinalnog (GI) trakta. Simptomi GvHD-a GI trakta uključuju poteškoće pri gutanju, bol pri gutanju, gubitak težine, mučninu, povraćanje, dijareju i/ili abdominalne grčeve. GvHD GI trakta dovodi do odbacivanja membrane sluzokože i teške intestinalne inflamacije. Inflamacija bilijarnog epitela je pogodna da bude kontrolisana nuklearnim receptorima kao što je glukokortikoid receptor (GR), FXR ili peroksizom proliferatorom aktivirani receptori (PPAR-ovi).
[0252] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR se koristi u lečenju GvHD-a ili komplikacije GvHD-a kod sisara. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist se koristi za lečenje GvHD-a GI trakta ili komplikacije GvHD-a GI trakta kod sisara. U nekim primerima, FXR agonist umanjuje GvHD GI trakta ili komplikaciju GvHD-a GI trakta kod sisara za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, GvHD GI trakta ili komplikacija GvHD-a GI trakta se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje intestinalnu inflamaciju uzrokovanu GvHD-om GI trakta. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani FXR umanjuje intestinalnu inflamaciju uzrokovanu GvHD GI trakta umanjenu za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%.
[0253] Bolesti bubrega
[0255] Ovde su takođe opisani postupci lečenja ili sprečavanja bolesti bubrega kod subjekta kom je to potrebno, naznačeni time što sadrže primenjivanje na subjekta ovde opisanog agoniste farnezoid X receptora (FXR). U nekim slučajevima, bolest bubrega je povezana sa bolešću jetre. U nekim slučajevima, bolest bubrega je povezana sa fibrotičnom bolešću jetre. U nekim slučajevima, bolest bubrega je povezana sa metaboličkom bolešću jetre. U nekim slučajevima, bolest bubrega je povezana sa metaboličkim stanjem kao što je, ali ne ograničeno na, dijabetes, metabolički sindrom, NAFLD, insulinska rezistencija, poremećaj metabolizma masne kiseline i holestaza. U nekim slučajevima, bolest bubrega je dijabetesna nefropatija, bolest bubrega povezana sa fibrozom, bolest bubrega koja nije povezana sa fibrozom, renalna fibroza ili bilo koja njihova kombinacija.
[0257] Bolest proliferacije ćelija
[0259] Ovde su dodatno opisani postupci sprečavanja ili lečenja bolesti proliferacije ćelija, na primer, u određenim tipovima raka. U nekim slučajevima, ovde otkriveni FXR agonisti se koriste u sprečavanju ili lečenju adenokarcinoma ili karcinoma deriviranog iz glandularnog tkiva ili u kom ćelije tumora formiraju prepoznatljive žlezdane strukture. U nekim slučajevima, adenokarcinomi se klasifikuju prema prevladavajućem obrascu rasporeda ćelija, kao papilarni, alveolarni ili prema posebnom produktu ćelija, kao mucinozni adenokarcinomi. U nekim slučajevima, adenokarcinomi su uočeni, na primer, u debelom crevu, bubregu, dojci, grliću materice, jednjaku, želucu, gušterači, prostati ili plućnom krilu.
[0261] U nekim slučajevima, ovde opisana jedinjenja se upotrebljavaju u sprečavanju ili lečenju raka creva, kao što je rak debelog creva, npr. rak koji se formira u tkivu debelog creva (najdužem delu debelog creva) ili rak drugog dela creva, kao što je prazno crevo i/ili vito crevo. U nekim slučajevima, rak debelog creva se takođe naziva „kolorektalni rak“. U nekim slučajevima, najčešći tip raka debelog creva je adenokarcinom debelog creva.
[0263] U nekim slučajevima, napredovanje raka je karakterisano stadijumima ili rasprostranjenošću raka u telu. Određivanje stadijuma je obično zasnovano na veličini tumora, prisustvu raka u limfnim čvorovima i prisustvu raka u drugoj lokaciji osim primarne lokacije raka. Stadijumi raka debelog creva uključuju I stadijum, II stadijum, III stadijum i IV stadijum. U nekim slučajevima, adenokarcinom debelog creva je iz bilo kog stadijuma. U drugim slučajevima, adenokarcinom debelog creva je rak I stadijuma, rak II stadijuma ili rak III stadijuma.
[0265] U nekim slučajevima, ovde opisani FXR agonist se primenjuje na subjekta koji ima rak I stadijuma, II stadijuma, III stadijuma ili IV stadijuma. U nekim slučajevima, ovde opisani FXR agonist se primenjuje na subjekta koji ima adenokarcinom debelog creva I stadijuma, II stadijuma ili III stadijuma.
[0267] U nekim slučajevima, ovde otkriveni FXR agonist dodatno umanjuje opterećenje tumorom kod subjekta. U nekim slučajevima, FXR agonist umanjuje opterećenje tumorom (kao što je opterećenje tumorom debelog creva) kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, opterećenje tumorom se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, nivo opterećenja tumorom je relativan spram nivoa opterećenja tumorom kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0269] U nekim slučajevima, ovde otkriveni FXR agonist dodatno umanjuje veličinu i/ili zapreminu tumora kod subjekta. U nekim slučajevima, FXR agonist umanjuje veličinu i/ili zapreminu tumora (kao što je tumor debelog creva) kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, veličina tumora se umanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, veličina tumora je relativna spram veličine tumora kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0271] U dodatnim slučajevima, ovde otkriveni FXR agonist umanjuje efekte kaheksije usled tumora kod subjekta. U nekim slučajevima, FXR agonist umanjuje efekt kaheksije (kao što je usled tumora debelog creva) kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, efekat kaheksije se smanjuje za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, efekat kaheksije je relativan spram efekta kaheksije kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0273] U drugim slučajevima, ovde otkriveni FXR agonist povećava stopu preživljavanja subjekta sa tumorom. U nekim slučajevima, FXR agonist povećava stopu preživljavanja subjekta sa tumorom (kao što je tumor debelog creva) kod subjekta za najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50% ili više. U nekim slučajevima, stopa preživljavanja se povećava za oko 5% do oko 50%, za oko 5% do oko 25%, za oko 10% do oko 20% ili za oko 10% do oko 30%. U nekim slučajevima, stopa preživljavanja je relativna spram stope preživljavanja kod subjekta koji nije lečen FXR agonistom.
[0275] Jedinjenja
[0277] Ovde opisana jedinjenja, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive solvate, su agonisti farnezoid X receptora;
[0279] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje prema formuli (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
[0282]
[0285] naznačeno time što,
[0286]
[0289] X<1>je CH ili N;
[0291] R<1>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil),-NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(-O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C5heterocikloalkil;
[0293] X<2>je CR<2>ili N;
[0295] R<2>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil),-NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(-O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0297] ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa posredničkim atomima da bi formirali supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 5-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu;
[0299] X<3>je CR<3>ili N;
[0301] R<3>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0303] svaki X<4>je nezavisno CH ili N;
[0305] R<4>je H, D, F ili -CH3;
[0306] R<5>je H, D, F ili -CH3;
[0308] ili R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da bi formirali most koji je -CH2- ili -CH2CH2-;
[0309] svaki R<6>je nezavisno H, D, F, -OH ili -CH3;
[0311] m je 0, 1 ili 2;
[0313] R<7>je H, D, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0315] R<8>je H, D, C1-C6alkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6heteroalkil, - C(=O)(C1-C4alkil), -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<15>)2, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0317] R<10>je -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, - OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, tetrazolil, imidazol, -S(=O)2N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, - C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -CH2N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, - C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, -C(=NH)NH2, - NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH ili -OP(=O)(OR<15>)2;
[0319] ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
[0321] L<2>je odsutan, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkilen;
[0323] L<3>je odsutan, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR<15>-, -C(=O)-, -C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)O-, - OP(=O)(OR<15>)O- ili -(OCH2CH2)r-, r je 1 ili 2;
[0325] L<4>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkilen;
[0327] R<13>je H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2N(R<12>)2, -SR<12>, -S(=O)R<14>, - S(=O)2R<14>, -SO3H, -OP(=O)(OR<15>)2, -C(=O)R<14>, -OC(=O)R<14>, -CO2H, CO2R<14>, - OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0329] svaki R<12>je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0331] R<14>je C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0333] R<15>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil;
[0335] svaki R<16>je nezavisno H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), -C(=O)(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), - CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; i
[0336] n je 0, 1 ili 2;
[0338] naznačeno time što izraz „supstituisani“ označava da je referentna grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između D, halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alkila), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alkila), -C(=O)N(C1-C4alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alkila), -S(=O)2N(C1-C4alkila)2, C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1C4fluoroalkila, C1-C4heteroalkila, C1-C4alkoksija, C1-C4fluoroalkoksija, -SC1-C4alkila, -S(=O)C1-C4alkila i -S(=O)2C1-C4alkila.
[0340] Za bilo koje i svako od otelotvorenja, supstituenti su odabrani između podskupa navedenih alternativa. Na primer, u nekim otelotvorenjima m je 0, 1 ili 2. U nekim otelotvorenjima, m je 0 ili 1. U nekim otelotvorenjima, m je 0. U nekim otelotvorenjima, n je 0, 1 ili 2. U nekim otelotvorenjima, n je 0 ili 1. U nekim otelotvorenjima, n je 0.
[0343]
[0346] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje prema formuli (III) ima strukturu prema formuli (IV) ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu:
[0349]
[0352] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje prema formuli (III) ima strukturu prema formuli (V) ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu:
[0353]
[0356] U nekim otelotvorenjima, R<10>je -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, - C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>S(=O)2R<14>, -CH2N(R<12>)2, - NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, - S(=O)2OH ili -OP(=O)(OR<15>)2; ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, - CH2OCH2-, -CH2SCH2 - ili -CH2NHCH2-; L<3>je odsutan, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, - C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, - NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O- ili -(OCH2CH2)r-, r je 1 ili 2; L<4>je -CH2-, - CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH2CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2SCH2 -, -CH2SCH2CH2 -, -CH2NHCH2- ili -CH2NHCH2CH2-.
[0358] U nekim otelotvorenjima, R<10>je -CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -C(=O)R<14>, - C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2 ili -NR<15>C(=O)N(R<12>)2; ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>je odsutan ili -CH2-; L<3>je odsutan, -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH- ili -NHC(=O)O-; L<4>je -CH2-, - CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2- ili -CH2CH(OH)CH2-.
[0360] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil, monosupstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, monosupstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, monosupstituisani ili nesupstituisani fenil, monosupstituisani ili nesupstituisani benzil ili monosupstituisani ili neuspstituisani heteroaril.
[0361] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani aziridinil, supstituisani ili nesupstituisani azetidinil, supstituisani ili nesupstituisani pirolidinil, supstituisani ili nesupstituisani piperidinil, supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrotiopiranil, supstituisani ili nesupstituisani morfolinil, supstituisani ili nesupstituisani tiomorfolinil ili supstituisani ili nesupstituisani piperazinil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril.
[0363] U nekim otelotvorenjima, R<10>je -CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -C(=O)R<14>, - C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2 ili -NR<15>C(=O)N(R<12>)2; ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>je odsutan ili -CH2-; L<3>je odsutan, -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH- ili -NHC(=O)O-; L<4>je -CH2-, - CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2- ili -CH2CH(OH)CH2-; R<14>je C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani azetidinil, supstituisani ili nesupstituisani pirolidinil, supstituisani ili nesupstituisani piperidinil, supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrotiopiranil, supstituisani ili nesupstituisani morfolinil ili supstituisani ili nesupstituisani piperazinil.
[0365] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani azetidinil, supstituisani ili nesupstituisani pirolidinil ili supstituisani ili nesupstituisani piperidinil.
[0367] U nekim otelotvorenjima, R<13>je H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, CH2NH2, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CO2H, -C(=O)NHCH3, -OC(=O)NHCH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)OCH3, NHS(=O)2CH3, SO2CH3, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril.
[0369] U nekim otelotvorenjima, R<10>je -CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -NR<15>C(=O)R<14>, - C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>ili -OC(=O)N(R<12>)2.
[0371] U nekim otelotvorenjima, R<10>je -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, - C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -NR<15>S(=O)2R<14>, -CH2N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, - C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, -S(=O)2OH ili - OP(=O)(OR<15>)2; ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, - CH2SCH2 - ili -CH2NHCH2-; L<3>je odsutan, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, - C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O- ili -(OCH2CH2)r-, r je 1 ili 2; L<4>je -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, -CH2SCH2CH2 -, -CH2NHCH2- ili -CH2NHCH2CH2-.
[0373] U nekim otelotvorenjima, R<10>is -CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>ili -OC(=O)N(R<12>)2; ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>je odsutan ili -CH2-; L<3>je odsutan, -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH- ili -NHC(=O)O-; L<4>je -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-.
[0375] U nekim otelotvorenjima, R<13>je H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2NH2, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril.
[0377] U nekim otelotvorenjima, R<10>je -CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>ili -OC(=O)N(R<12>)2.
[0378] U nekim otelotvorenjima, ne više od dva X<2>, X<3>, X<4>, X<4>su N.
[0380] U nekim otelotvorenjima, ako oba X<4>jesu N onda X<2>je CR<2>i X<3>je CR<3>; ili ako jedan X<4>je N i drugi X<4>je CH onda samo jedan od X<2>i X<3>je N.
[0382] U nekim otelotvorenjima, 6-člani prsten koji sadrži X<2>, X<3>, X<4>, X<4>ima ne više od dva N atoma u prstenu.
[0384] U nekim otelotvorenjima, X<2>je CR<2>; X<3>je CR<3>ili N; svaki X<4>je CH; ili svaki X<4>je N; ili jedan X<4>je N i drugi X<4>je CH.
[0386] U nekim otelotvorenjima, X<2>je CR<2>; X<3>je CR<3>; svaki X<4>je CH; ili svaki X<4>je N; ili jedan X<4>je N i drugi X<4>je CH.
[0388] U nekim otelotvorenjima, X<2>je CR<2>; X<3>je CR<3>; svaki X<4>je CH.
[0389] U nekim otelotvorenjima, X<2>je CR<2>; X<3>je CR<3>; svaki X<4>je N; ili jedan X<4>je N i drugi X<4>je CH.
[0391] U nekim otelotvorenjima, X<2>je CR<2>; X<3>je N.; svaki X<4>je CH; ili svaki X<4>je N; ili jedan X<4>je N i drugi X<4>je CH.
[0393] U nekim otelotvorenjima, R<1>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2; R<2>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, - CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, - OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, - CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2; ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa posredničkim atomima da bi formirali supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 5-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu koji je supstituisani ili nesupstituisani dihidrofuranil, supstituisani ili nesupstituisani dioksolil, supstituisani ili nesupstituisani furanil, supstituisani ili nesupstituisani tienil, supstituisani ili nesupstituisani pirolil, supstituisani ili nesupstituisani oksazolil, supstituisani ili nesupstituisani tiazolil, supstituisani ili nesupstituisani imidazolil, supstituisani ili nesupstituisani pirazolil, supstituisani ili nesupstituisani triazolil, supstituisani ili nesupstituisani izoksazolil, supstituisani ili nesupstituisani izotiazolil, supstituisani ili nesupstituisani dihidropirolil; R<3>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2.
[0395] U nekim otelotvorenjima, R<1>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2; R<2>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, - CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, - OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, - CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2; ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa posredničkim atomima da bi formirali supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 5-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu koji je supstituisani ili nesupstituisani dihidrofuranil, supstituisani ili nesupstituisani dioksolil, supstituisani ili nesupstituisani furanil, supstituisani ili nesupstituisani tienil, supstituisani ili nesupstituisani pirolil, supstituisani ili nesupstituisani oksazolil, supstituisani ili nesupstituisani tiazolil, supstituisani ili nesupstituisani imidazolil, supstituisani ili nesupstituisani pirazolil, supstituisani ili nesupstituisani triazolil, supstituisani ili nesupstituisani izoksazolil ili supstituisani ili nesupstituisani izotiazolil; R<3>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, - CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, - CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2.
[0397] U nekim otelotvorenjima, R<1>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3; R<2>je H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3; R<3>je H, D, F, Cl, - CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2 ili -OCF3.
[0399] U nekim otelotvorenjima, R<1>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3; R<2>je H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3; R<3>je H, D, F, Cl, - CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2 ili -OCF3.
[0401] U nekim otelotvorenjima, R<1>is -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3; R<2>je H, D, F, Cl, - CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 ili -CF3; R<3>je H.
[0403] U nekim otelotvorenjima, R<1>is -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3; R<2>je H, D, F, Cl, - CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 ili -CF3; R<3>je H.
[0405] U nekim otelotvorenjima,
[0408]
[0409] U nekim otelotvorenjima,
[0410]
[0412] ili
[0414]
[0416] U nekim otelotvorenjima,
[0417]
[0419] U nekim otelotvorenjima,
[0420]
[0422] U nekim otelotvorenjima,
[0423]
[0425] U nekim otelotvorenjima,
[0427]
[0429] је
[0431]
[0433] U nekim otelotvorenjima, X<2>je N; X<3>je N.; svaki X<4>je CH.
[0434] U nekim otelotvorenjima,
[0436]
[0438] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima sledeću strukturu prema formuli (IX) ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu:
[0439]
[0442] U nekim otelotvorenjima, R<1>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, - OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2.
[0444] U nekim otelotvorenjima, R<1>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3.
[0446] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3.
[0448] U nekim otelotvorenjima, R<8>je H, D, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, - CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -C(=O)NHCH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NHCH3, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrotiopiranil.
[0449] U nekim otelotvorenjima, R<8>je H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH20H, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil.
[0451] U nekim otelotvorenjima, R<8>je H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - C(CH3)3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, oksetanil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil.
[0453] U nekim otelotvorenjima, svaki R<12>je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, svaki R<12>je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, svaki R<12>je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, svaki R<12>je nezavisno H, C1-C4alkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima, svaki R<12>je nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0455] U nekim otelotvorenjima, kada su dva R<12>povezana na N atom, jedan R<12>je nezavisno H ili C1-C4alkil i drugi R<12>je H, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril.
[0456] U nekim otelotvorenjima, kada su dva R<12>povezana na N atom, jedan R<12>je nezavisno H ili C1-C4alkil i drugi R<12>je H, C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, kada su dva R<12>povezana na N atom, jedan R<12>je H ili C1-C4alkil i drugi R<12>je H, C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, kada su dva R<12>povezana na N atom, jedan R<12>je nezavisno H ili C1-C4alkil i drugi R<12>je H, C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, kada su dva R<12>povezana na N atom, jedan R<12>je nezavisno H ili C1-C4alkil i drugi R<12>je H, C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil.
[0458] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril.
[0460] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C4alkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril. U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C4alkil.
[0462] U nekim otelovorenjima, svaki R<16>je nezavisno H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2CH3, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, - CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, or -CH2N(CH3)2, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani aziridinil, supstituisani ili nesupstituisani azetidinil, supstituisani ili nesupstituisani pirolidinil, supstituisani ili nesupstituisani piperidinil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrotiopiranil, supstituisani ili nesupstituisani morfolinil, supstituisani ili nesupstituisani tiomorfolinil ili supstituisani ili nesupstituisani piperazinil.
[0464] U nekim otelotvorenjima, svaki R<16>je nezavisno H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2CH3, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, - CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, - OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, or -CH2N(CH3)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil.
[0466] U nekim otelotvorenjima, svaki R<16>je nezavisno H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, - CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil ili supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil. U nekim otelotvorenjima, svaki R<16>je nezavisno H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CH2CF3, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil ili supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil. U nekim otelotvorenjima, svaki R<16>je nezavisno H, D, F, Cl, - CH3, -CH2CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3 ili -CH2CF3.
[0468] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima sledeću strukturu prema formuli (X) ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu:
[0469]
[0472] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima sledeću strukturu prema formuli (XI) ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu:
[0475]
[0478] Ovde se razmatra bilo koja kombinacija prethodno opisanih grupa za razne varijable. U celoj specifikaciji, grupe i njihove supstituente odabire stručnjak u oblasti da bi obezbedio stabilne delove i jedinjenja.
[0480] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na, ona opisana u Tabeli 1 i Tabeli 2. Jedinjenja u Tabeli 1 i Tabeli 2 koja su označena zvezdicom (*) su uključena samo u svrhe referisanja.
[0481] Tabela 1.
[0482]
[0483]
[0484]
[0485]
[0486]
[0487]
[0488]
[0489]
[0490]
[0491]
[0492]
[0493]
[0494]
[0495]
[0496]
[0497]
[0498]
[0499]
[0500]
[0501]
[0502]
[0503]
[0504]
[0505]
[0506]
[0507]
[0508]
[0509]
[0510]
[0511]
[0512]
[0513]
[0514]
[0515]
[0516]
[0517]
[0518]
[0519]
[0520]
[0521]
[0522]
[0523]
[0524]
[0525]
[0526]
[0527]
[0528]
[0529]
[0530]
[0531]
[0532]
[0533]
[0534]
[0535]
[0536]
[0537]
[0538]
[0539]
[0542] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja opisanog u Tabeli 1.
[0544] Tabela 2.
[0546]
[0549] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja opisanog u Tabeli 2.
[0551] U jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja su u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Dodatno tome, ovde opisana jedinjenja mogu postojati u nesolvatnom kao i u solvatnom obliku sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i tome slično. Solvatni oblici ovde predstavljenih jedinjenja se takođe smatraju otkrivenima ovde.
[0553] „Farmaceutski prihvatljivo“, kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne poništava biološko delovanje ili svojstva jedinjenja i koji je relativno netoksičan, tj. materijal se primenjuje na pojedinca bez da uzrokuje nepoželjne biološke efekte ili bude u pogubnoj interakciji sa bilo kojom od komponenti kompozicije u kojoj je sadržan.
[0555] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na oblik terapijski aktivnog agensa koji se sastoji od katjonskog oblika terapijski aktivnog agensa u kombinaciji sa pogodnim anjonom ili, u alternativnim otelotvorenjima, anjonskog oblika terapijski aktivnog agensa u kombinaciji sa pogodnim katjonom. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci.1977, 66, 1–19. P. H. Stahl i C. G. Wermuth, urednici, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Vajnhajm/Cirih: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Farmaceutske soli tipično su više rastvorljive i brže rastvorljive u stomaku i intestinalnim tečnostima nego nejonske vrste i time korisne u čvrstim oblicima doziranja. Nadalje, pošto je njihova rastvorljivost često funkcija pH vrednosti, moguće je selektivno rastvaranje u jednom ili drugom delu probavnog trakta i ova sposobnost može da se manipuliše kao jedan aspekt ponašanja odloženog i produženog oslobađanja. Takođe, pošto molekul koji formira so može biti u ekvilibrijumu sa neutralnim oblikom, može da se podesi prolaženje kroz biološke membrane.
[0557] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom ovde opisanog jedinjenja sa kiselinom da bi dali „farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so“. U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje (tj. slobodni bazni oblik) je bazno i izlaže se reakciji sa organskom kiselinom ili neorganskom kiselinom. Neorganske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu i metafosfornu kiselinu. Organske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, 1-hidroksi-2-naftensku kiselinu; 2,2-dihlorosirćetnu kiselinu; 2-hidroksietansulfonsku kiselinu; 2-oksoglutarnu kiselinu; 4-acetamidobenzensku kiselinu; 4-aminosalicilnu kiselinu; sirćetnu kiselinu; adipinsku kiselinu; askorbinsku kiselinu (L); asparginsku kiselinu (L); benzensulfonsku kiselinu; benzojevu kiselinu; kamfornu kiselinu (+); kamfor-10-sulfonsku kiselinu (+); kaprinsku kiselinu (dekanoinsku kiselinu); kapronsku kiselinu (heksansku kiselinu); kaprilnu kiselinu (oktansku kiselinu); ugljenu kiselinu; cimetnu kiselinu; limunsku kiselinu; ciklaminsku kiselinu; dodecisulfurnu kiselinu; etan-1,2-disulfonsku kiselinu; etansulfonsku kiselinu; mravlju kiselinu; fumarnu kiselinu; galaktarinsku kiselinu; gentizinsku kiselinu; glukohheptonsku kiselinu (D); glukonsku kiselinu (D); glukuronsku kiselinu (D); glutaminsku kiselinu; glutarnu kiselinu; glicerofosfornu kiselinu; glikolnu kiselinu; hipurnu kiselinu; izobuternu kiselinu; mlečnu kiselinu (DL); laktobionsku kiselinu; laurinsku kiselinu; maleinsku kiselinu; jabučnu kiselinu (- L); malonsku kiselinu; mandelinsku kiselinu (DL); metansulfonsku kiselinu; monometil fumarat, naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu; naftalen-2-sulfonsku kiselinu; nikotinsku kiselinu; oleinsku kiselinu; oksalnu kiselinu; palmitinsku kiselinu; pamoinsku kiselinu; fosfornu kiselinu; proprionsku kiselinu; piroglutaminsku kiselinu (- L); salicilnu kiselinu; sebacinsku kiselinu; stearinsku kiselinu; sukcinsku kiselinu; sumpornu kiselinu; vinsku kiselinu (+ L); tiocijansku kiselinu; toluensulfonsku kiselinu (p); i undeciklensku kiselinu.
[0559] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje se priprema kao hloridna so, sulfatna so, bromidna so, mezilatna so, maleatna so, citratna so ili fosfatna so.
[0561] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom ovde opisanog jedinjenja sa bazom da bi dali „farmaceutski prihvatljivu baznu adicionu so“.
[0563] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje je kiselo i izlaže se reakciji sa bazom. U takvim situacijama, kiseli proton ovde opisanog jedinjenja se zamenjuje metalnim jonom, npr., litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma ili jonom aluminijuma. U nekim slučajevima, ovde opisana jedinjenja ulaze u koordinaciju sa organskom bazom, kao što je, ali ne ograničeno na, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, meglumin, N-metilglukamin, dicikloheksilamin, tris(hidroksimetil)metilamin. U drugim slučajevima, ovde opisana jedinjenja formiraju soli sa aminokiselinama kao što je, ali ne ograničeno na, arginin, lizin i slično. Prihvatljive neorganske baze koje se koriste za formiranje soli sa jedinjenjima koja uključuju kisele protone uključuju, ali nisu ograničene na, aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se pripremaju kao natrijumova so, kalcijumova so, kalijeva so, magnezijumova so, megluminska so, N-metilglukaminska so ili amonijumova so.
[0565] Treba razumeti da referisanje na farmaceutski prihvatljivu so uključuje oblike adicije rastvarača. U nekim otelotvorenjima, solvati sadržavaju stoihiometrijske ili nestoihiometrijske količine rastvarača i formiraju se tokom procesa izolacije ili prečišćavanja jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem kao što je voda, etanol i slično. Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda ili alkoholati se formiraju kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja se povoljno pripremaju ili formiraju tokom ovde opisanih procesa.
[0566] Dodatno tome, ovde obezbeđena jedinjenja opciono postoje u nerastvorenom kao i u rastvorenom obliku.
[0568] Ovde opisani postupci i formulacije uključuju upotrebu N-oksida (ako je prikladno), kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi) ili farmaceutski prihvatljivih soli ovde opisanih jedinjenja koje imaju isti tip aktivnosti;
[0570] U nekim otelotvorenjima, lokacije na organskim grupama (npr., alkil grupe, aromatični prstenovi) ovde opisanih jedinjenja su podložne raznim metaboličkim reakcijama. Uključivanje prikladnih supstituenata na organskim grupama će umanjiti, minimizirati ili eliminisati ovaj metabolički put. U specifičnim otelotvorenjima, prikladni supstituent da bi se umanjila ili eliminisala podložnost aromatičnog prstena metaboličkim reakcijama je, samo u svrhu primera, halogen, deuterijum, alkil grupa, haloalkih grupa ili deuteroalkil grupa.
[0572] U drugom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja se označavaju izotopno (npr. radioizotopom) ili bilo kojim drugim sredstvom, uključujući, ali ne ograničeno na, upotrebu hromofora ili fluoroscentnih delova, bioluminescentnih obeležja ili hemioluminescentnih obeležja.
[0574] Ovde opisana jedinjenja uključuju izotopno obeležena jedinjenja koja su identična onima navedenim u raznim ovde predstavljenim formulama i strukturama, osim činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se uključe u predmetna jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluorina i hlorina, kao što su, na primer<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S,<18>F,<36>Cl. U jednom aspektu, ovde opisana izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja se uključuju radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. U jednom aspektu, supstitucija sa izotopima kao što je deuterijum nudi određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer in vivo vreme poluraspada ili umanjeni zahtevi doziranja. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više atoma vodonika ovde opisanih jedinjenja se zamenjuje deuterijumom.
[0576] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja imaju jedan ili više stereocentara i svaki stereocentar postoji nezavisno ili u R ili u S konfiguraciji. Ovde predstavljena jedinjenja uključuju diastereomerne, enantiomerne, atropizomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. Ovde obezbeđena jedinjenja i postupci uključuju sve cis, trans, sin, anti, entgegen (E) i zusammen (Z) izomere, kao i njihove odgovarajuće smeše.
[0578] Pojedinačni stereoizomeri se dobijaju, ako je poželjno, postupcima kao što je stereoselektivna sinteza i/ili odvajanje stereoizomera hiralnim hromatografskim kolonama. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao njihovi pojedinačni stereoizomeri dovođenjem u reakciju racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim agensom za ponovno rastvaranje da bi formirali par diastereoizomernih jedinjenja/soli, odvajajući diastereoizomere i izdvajajući optički čiste enantiomere. U nekim otelotvorenjima, ponovno rastvaranje enantiomera se sprovodi upotrebom kovalentnih diastereomernih derivata ovde opisanih jedinjenja. U drugom otelotvorenju, diastereomeri se odvajaju tehnikama odvajanja / ponovnog rastvaranja zasnovanim na razlikama u rastvorljivosti. U drugim otelotvorenjima, odvajanje stereoizomera se izvodi hromatografijom ili formiranjem diastereomernih soli i odvajanjem putem rekristalizacije ili hromatografije ili bilo koje njihove kombinacije. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, John Wiley and Sons, Inc., 1981. U nekim otelotvorenjima, stereoizomeri se dobijaju stereoselektivnom sintezom.
[0579] Ovde opisana jedinjenja mogu brzo da se metabolizuju nakon apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta u metabolite koji imaju snažno umanjenu aktivnost FXR agoniste.
[0581] Jedinjenja mogu brzo da se metabolizuju u plazmi.
[0583] Jedinjenja mogu brzo da se metabolizuju od strane creva.
[0585] Jedinjenja mogu brzo da se metabolizuju od strane jetre.
[0587] Sinteza jedinjenja
[0589] Ovde opisana jedinjenja se sintetizuju upotrebom standardnih sintetičkih tehnika ili upotrebom postupaka poznatih u predmetnoj oblasti u kombinaciji sa ovde opisanim postupcima.
[0591] Osim ako je naznačeno drugačije, koriste se konvencionalni postupci masene spektrometrije, NMR, HPLC, proteinska hemija, biohemija, rekombinantne DNK tehnike i farmakologija.
[0593] Jedinjenja se pripremaju upotrebom standardnih tehnika organske hemije kao što su one opisane u, na primer, March's Advanced Organic Chemistry, 6. izdanje, John Wiley and Sons, Inc. Za ovde opisane sintetičke transformacije mogu da se koriste alternativni uslovi reakcije, kao što je varijacija rastvarača, temperatura reakcije, vreme reakcije, kao i drugačiji hemijski reagensi i drugi uslovi reakcije. Početni materijali su dostupni iz komeracijalnih izvora ili se lako pripremaju.
[0595] Pogodne referentne knjige i traktati koji detaljno opisuju sintezu rektanata korisnih u pripremanju ovde opisanih jedinjenja ili obezbeđuju reference na članke koji opisuju pripremanje uključuju, na primer „Synthetic Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, Inc., Njujork; S. R. Sandler i sar., „Organic Functional Group Preparations“, 2. izdanje, Academic Press, Njujork, 1983; H. O. House, „Modern Synthetic Reactions“, 2. izdanje, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Kalif.1972; T. L. Gilchrist, „Heterocyclic Chemistry“, 2. izdanje, John Wiley & Sons, Njujork, 1992; J. March, „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure“, 4. izdanje, Wiley-Interscience, Njujork, 1992. Dodatne pogodne referentne knjige i traktati koji detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremanju ovde opisanih jedinjenja ili obezbeđuju reference na članke koji opisuju pripremanje uključuju, na primer, Fuhrhop, J. i Penzlin G. „Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials“, Drugo, dopunjeno i prošireno izdanje (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. „Organic Chemistry, An Intermediate Text“ (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. „Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations“, 2. izdanje (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure“, 4. izdanje (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (urednik), „Modern Carbonyl Chemistry“ (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S., „Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups“ (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G., „Organic Chemistry“ 7. izdanje (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., „Intermediate Organic Chemistry“ 2. izdanje (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; „Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia“ (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, u 8 tomova; „Organic Reactions“ (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 tomova; i „Chemistry of Functional Groups“ John Wiley & Sons, u 73 toma.
[0597] Ovde opisana jedinjenja se pripremaju opštim sintetičkim rutama opisanim u nastavku u šemama 1 do 16.
[0599] Neke od ovih šema su relevantne za referentna jedinjenja prikazana u Tabeli 1 i Tabeli 2. Shodno tome, isključivo u svrhu obezbeđivanja konteksta za šeme u nastavku, ovde je takođe opisano jedinjenje prema formuli (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
[0600]
[0603] naznačeno time što,
[0605] prsten A je 5-člani heteroaril koji je tiazolil, pirazolil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil;
[0607] ili prsten A je 6-člani heteroaril koji je piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil;
[0609] ili prsten A je fenil;
[0611] X<1>je CH ili N;
[0613] R<1>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<15>)2, -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -SH, -S(C1-C4alkil), -S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C5heterocikloalkil;
[0615] X<2>je CR<2>ili N;
[0617] R<2>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<15>)2, -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, -SH, -S(C1-C4alkil), -S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1 C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C5heterocikloalkil;
[0619] ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa posredničkim atomima da bi formirali supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 5- ili 6-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu;
[0621] X<3>je CR<3>ili N;
[0623] R<3>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0625] svaki X<4>je nezavisno CH ili N;
[0627] R<4>je H, D, F ili -CH3;
[0629] R<5>je H, D, F ili -CH3;
[0631] ili R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da bi formirali most koji je -CH2- ili -CH2CH2-;
[0632] svaki R<6>je nezavisno H, D, F, -OH ili -CH3;
[0634] m je 0, 1 ili 2;
[0636] R<7>je H, D, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
[0638] L je odsutan, -Y<2>-L<1>-, -L<1>-Y<2>-, ciklopropilen, ciklobutilen ili biciklo[1.1.1]pentilen;
[0640] Y<2>je odsutan, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR<15>-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)-, -OC(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)O-, -NR<15>C(=O)NR<15>-, -NR<15>S(=O)2- ili -NR<15>-;
[0642] L<1>je odsutan ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C4alkilen;
[0643] R<8>je H, D, C1-C6alkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6heteroalkil, -C(=O)(C1-C4alkil), -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<15>)2, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0645] R<9>je H, D, F ili -CH3;
[0647] R<10>je -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, tetrazolil, imidazol, 5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il, -S(=O)2N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -CH2N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH ili -OP(=O)(OR<15>)2;
[0649] ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
[0651] L<2>je odsutan, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkilen;
[0653] L<3>je odsutan, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR<15>-, -C(=O)-, -C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O- ili -(OCH2CH2)r-, r je 1 ili 2;
[0655] L<4>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkilen;
[0657] R<13>je H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2N(R<12>)2, -SR<12>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -SO3H, -OP(=O)(OR<15>)2, -C(=O)R<14>, -OC(=O)R<14>, -CO2H, -CO2R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0659] R<11>je H, D, F ili -CH3;
[0660] ili R<9>i R<11>se uzimaju zajedno da bi formirali most koji je -CH2- ili -CH2CH2-; svaki R<12>je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; R<14>je C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0662] R<15>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil;
[0664] svaki R<16>je nezavisno H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(C1-C4alkil), -S(=O)(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<15>)2, -C(=O)(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
[0666] n je 0, 1 ili 2.
[0668] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 1.
[0669] Šema 1
[0672]
[0675] U šemi 1, supstituenti X<2>, X<3>, X<4>, R<1>i R<2>su kako je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, X je hlor, brom ili jod.
[0677] U nekim otelotvorenjima, borni estar I-2 se dovodi u reakciju sa halidom I-1 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da bi obezbedio I-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju upotrebu paladijuma. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(dppf)Cl2 ili Pd(PPh3)4 sa odgovarajućom bazom, sa odgovarajućim rastvaračem ili smešom rastvarača tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonatna baza kao što je Na2CO3 ili Cs2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač ili smeša rastvarača je dioksan, acetonitril, DME/EtOH ili etanol. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura su oko 2 do oko 18 časova (tokom noći) na oko 50 °C ili oko 100 °C.
[0679] U nekim otelotvorenjima, I-3 se izlaže pogodnim uslovima hidrogenacije, praćeno tretiranjem pod pogodnim kiselim uslovima da bi obezbedio cikloheksanon I-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi hidrogenacije uključuju upotrebu paladijuma. Uslovi paladijumom katalizovane hidrogenacije uključuju upotrebu 10% Pd/C sa vodonikom (1 atm.) u pogodnom rastvaraču, kao što je EtOAc, etanol, metanol ili kombinacija tih rastvarača, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko 4,5 časa do oko 18 časova (tokom noći) na oko sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, kiseli uslovi uključuju mravlju kiselinu u vodi i toluenu tokom pogodnog vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 4 časa na oko 120 °C. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 18 časova (tokom noći) na refluksu. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući kiseli uslovi uključuju PPTS u acetonu i vodi tokom pogodnog vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 10 časova na oko 60 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući kiseli uslovi uključuju 3 M HCl i THF tokom pogodnog vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 3 časa do oko tokom noći na oko 60 °C.
[0681] U nekim otelotvorenjima, I-4 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima homologacije jednog ugljenika da bi obezbedio I-5. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi homologacije jednog ugljenika uključuju upotrebu fosfonijum reagensa. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi homologacije jednog ugljenika uključuju prethodno tretiranje (metoksimetil)trifenil fosfonijum hlorida [Ph3P<+>CH2OCH3 Cl-] odgovarajućom bazom, sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi pre dodavanja cikloheksanona I-4. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je NaHMDS. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je KHMDS ili LiHMDS. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje pre dodavanja cikloheksanona I-4 na odgovarajućoj temperaturi je oko 30 minuta do oko 2 časa na oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, nakon što se I-4 doda, reakcija se nastavlja tokom dodatnih oko 30 minuta do oko 3 časa na oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, reakciji se dozvoljava da se zagreje na oko sobnu temperaturu tokom noći.
[0682] U nekim otelotvorenjima, I-5 se zatim izlaže pod pogodnim kiselim uslovima da obezbedi smešu cis i trans aldehida I-6. U nekim otelotvorenjima, pogodni kiseli uslovi uključuju mravlju kiselinu u vodi/toluenu na oko 120 °C do oko 130 °C tokom oko 2 časa do oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, pogodni kiseli uslovi uključuju HCl u THF na oko 60 °C tokom oko 1 časa ili oko 6 časova. U nekim otelotvorenjima, dodatno izlaganje aldehida I-6 pod odgovarajućim baznim uslovima obezbeđuje većinski trans aldehid I-6. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući bazni uslovi uključuju NaOH u pogodnoj smeši rastvarača, kao što je H2O, EtOH i PhMe, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, THF se koristi umesto PhMe. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 5,5 časa do oko tokom noći na oko sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući bazni uslovi uključuju NaOMe u pogodnom rastvaraču, kao što je MeOH, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 4 časa do oko 18 časova na oko sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, dodatno prečišćavanje putem kristalizacije ili hromatografije obezbeđuje čisti trans aldehid I-6.
[0684] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 2.
[0686]
[0687] U šemi 2, supstituenti X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, R<6>je alkil. U nekim otelotvorenjima, R<6>je metil. U nekim otelotvorenjima, X je halogen. U nekim otelotvorenjima, X je hlor, brom ili jod.
[0689] U nekim otelotvorenjima, II-1 se hladi na pogodnu temperaturu, dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima metal-halogen razmene sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi i zatim se kasnije dovodi u reakciju sa odgovarajućim ketonom II-2 tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da obezbedi II-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metal-halogen razmene uključuju organometalni reagens. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, organometalni reagens je alkil litijum. U nekim otelotvorenjima, alkil litijum je n-butil litijum. U nekim otelotvorenjima, II-1 se hladi na oko -78 °C pre dodavanja organometalnog reagensa. U nekim otelotvorenjima, II-1 se dovodi u reakciju tokom oko dva časa na oko - 78 °C pre dodavanja odgovarajućeg ketona II-2. U nekim otelotvorenjima, intermedijer organometalnog reagensa se dovodi u reakciju tokom oko 3 časa nakon dodavanja ketona II-2. U nekim otelotvorenjima, intermedijer organometalnog reagensa se dovodi u reakciju na oko -78 °C nakon dodavanja ketona II-2.
[0691] U nekim otelotvorenjima, alkohol II-3 se dovodi u reakciju pod odgovarajućim uslovima redukcije sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da formira smešu dehidriranih i redukovanih produkta. U nekim otelotvorenjima, uslovi uključuju upotrebu triflorosirćetne kiseline i silil hidrida. U nekim otelotvorenjima, silil hidrid je trietilsilan. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je dihlorometan. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko 0 °C do oko sobne temperature ili oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko tokom noći ili oko 1 časa. U nekim otelotvorenjima, smeša redukovanih i dehidriranih produkta se dovodi u reakciju pod odgovarajućim uslovima sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da formiraju keton. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša mravlje kiseline, toluena i vode. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko 130 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća vreme je oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša mravlje kiseline, THF i vode. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko 80 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko 18 časova. U nekim otelotvorenjima, ovaj keton, koji sadrži dehidrirani sporedni produkt, u potpunosti se redukuje pod pogodnim uslovima sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da formira II-4. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi redukcije uključuju upotrebu vodonika kao agensa za redukciju. U nekim otelotvorenjima, vodonik je pod pritiskom od oko 15 psi ili oko 30 psi. U nekim otelotvorenjima, redukcija alkina uključuje upotrebu katalizatora paladijuma. U nekim otelotvorenjima, katalizator paladijuma je 10% paladijuma na ugljeniku. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je etil acetat i koncentrovani HCl. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je etil acetat. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko 30 min do oko 18 časova.
[0693] U nekim otelotvorenjima, II-4 se unapred tretira elektrofilom R<6>X u odgovarajućem rastvaraču i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, elektrofil je alkil halid. U nekim otelotvorenjima, X je hlor, brom ili jod. U nekim otelotvorenjima, elektrofil je metil jodid. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, smeša se dodatno dovodi u reakciju sa bazom tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da formira alkilovani produkt. U nekim otelotvorenjima, baza je litijum diizopropilamid. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, temperatura je oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, smeši se dodatno dozvoljava da se zagreje na oko sobnu temperaturu tokom pogodnog vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje je oko tokom noći.
[0695] U nekim otelotvorenjima, keton II-4 se transformiše u aldehid II-7 kao što je opisano u šemi 1.
[0697] Alternativno, u nekim otelotvorenjima, II-4 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima homologacije jednog ugljenika da bi obezbedio alkin II-5. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi homologacije jednog ugljenika uključuju upotrebu fosfonijum reagensa. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi homologacije jednog ugljenika uključuju prethodno tretiranje metiltrifenil fosfonijum bromida [Ph3P<+>CH3 Br-] odgovarajućom bazom, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi pre dodavanja cikloheksanona II-4. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je organska baza. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je alkoksid baza. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je kalijum terc-butoksid. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme pre dodavanja ketona je oko 30 min. U nekim otelotvorenjima, temperatura reakcije pre dodavanja ketona je oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, keton II-4 se dodaje u odgovarajući rastvarač, na odgovarajućoj temperaturi i tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, temperatura reakcije je oko 50 °C nakon dodavanja ketona. U nekim otelotvorenjima, keton se dodaje u toluen. U nekim otelotvorenjima, keton se dodatno dovodi u reakciju na pogodnoj temperaturi tokom pogodnog vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, keton se dodatno dovodi u reakciju na oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, keton se dodatno dovodi u reakciju tokom 2 časa.
[0699] U nekim otelotvorenjima, alkin II-5 se izlaži uslovima hidracije da formira II-6. U nekim otelotvorenjima, uslovi hidracije uključuju tretiranje agensom za redukciju praćeno agensom za oksidaciju. Agens za redukciju se dovodi u reakciju sa II-5 u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi i tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju je boran. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju BH3-SMe2. U nekim otelotvorenjima, agens za redukciju se dovodi u reakciju sa II-5 u THF. U nekim otelotvorenjima, temperatura za reakciju 0 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se nastavlja tokom oko jednog časa nakon dodavanja agensa za redukciju. U nekim otelotvorenjima, reakcija se nastavlja na oko sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dodatno nastavlja tokom oko 3 časa. U nekim otelotvorenjima, intermedijer produkt borana se dodatno oksiduje agensom za oksidaciju da formira II-6 u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi i tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, agens za oksidaciju je 30% H2O2. U nekim otelotvorenjima, reakcija oksidacije se sprovodi u prisustvu baze. U nekim otelotvorenjima, baza je NaOH. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je H2O. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature.
[0701] U nekim otelotvorenjima, alkohol II-6 se izlaže agensu za oksidaciju da bi formirao aldehid II-7. U nekim otelotvorenjima, agens za oksidaciju je Svernov oksidans u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi i tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, Svernov oksidan se formira sa DMSO i oksalil hloridom. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je dihlorometan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura za formiranje Svernovog oksidansa je oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme za formiranje Svernovog oksidansa je 30 min. U nekim otelotvorenjima, II-6 se dovodi u reakciju sa Svernovim oksidansom na oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, II-6 se dovodi u reakciju sa Svernovim oksidansom tokom oko jednog časa. U nekim otelotvorenjima, zatim se dodaje baza na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, baza je aminska baza. U nekim otelotvorenjima, aminska baza je trietilamin. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme reakcije nakon dodavanja baze je oko jednog časa. U nekim otelotvorenjima, oksidacija proizvodi II-7 kao smešu cis i trans izomera.
[0703] U nekim otelotvorenjima, cis/trans smeša II-7 se dovodi u ravnotežu sa većinski trans II-7 sa odgovarajućim reagensom, u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi i tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući reagens je baza. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, baza je natrijum hidroksid. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša, kao što je H2O, EtOH i PhMe. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko 3 časa. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, dodatno prečišćavanje putem kristalizacije ili hromatografije obezbeđuje čisti trans aldehid II-7.
[0704] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 3.
[0706] Šema 3
[0709]
[0712] U šemi 3, supstituenti X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, R<6>je alkil. U nekim otelotvorenjima, R<6>je metil.
[0714] U nekim otelotvorenjima, keton III-1 se tretira bazom da bi formirao enolat sa odgovarajućom bazom, u odgovarajućem rastvaraču, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja, na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je organska baza. U nekim otelotvorenjima, organska baza je LiHMDS. U nekim otelotvorenjima, formiranje enolata se dešava na oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko jednog časa. U nekim otelotvorenjima, enolat ketona III-1 se dovodi u reakciju sa pogodnim elektrofilom u odgovarajućem rastvaraču da bi formirao enol etar III-2 na odgovarajućoj temperaturi, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, elektrofil formira sulfat estar. U nekim otelotvorenjima, elektrofil je PhNTf2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko -78 °C i odgovarajuće vreme je oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dodatno zagreva na pogodnu temperaturu tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko sobne temperature tokom oko preko noći.
[0716] U nekim otelotvorenjima, borna kiselina III-3 se dovodi u reakciju sa enol triflatom III-2 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da bi obezbedila III-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(dppf)Cl2 sa odgovarajućom bazom, sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonatna baza kao što je Na2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša dioksan/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 6 časova na oko 30 °C.
[0718] U nekim otelotvorenjima, III-4 se izlaže pod pogodnim uslovima olefin redukcije praćeno tretiranjem pod odgovarajućim kiselim uslovima da obezbedi cikloheksanon III-5. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi redukcije uključuju uslove paladijumom katalizovane hidrogenacije. U nekim otelotvorenjima, uslovi paladijumom katalizovane hidrogenacije uključuju upotrebu 10% Pd/C sa vodonikom (1 atm.) u pogodnom rastvaraču, kao što je EtOAc, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko tokom noći na oko sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući kiseli uslovi uključuju upotrebu mravlje kiseline u vodi i toluenu tokom pogodnog vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko tokom noći na oko 120 °C.
[0720] U nekim otelotvorenjima, keton III-5 se transformiše u aldehid 1-6 ili II-7, kao što je prikazano u šemi 1 i šemi 2, respektivno.
[0722] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 4.
[0723] Šema 4
[0726]
[0729] U šemi 4, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<8>, R<10>i R<11>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, X je jod ili brom.
[0731] U nekim otelotvorenjima, trans aldehid IV-1 se dovodi u reakciju sa odgovarajućim anilinom IV-2 pod pogodnim uslovima redukcione aminacije. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi redukcione aminacije uključuju upotrebu pogodnog agensa za redukciju i sirćetne kiseline u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DCE ili DCM, na odgovarajućoj temperaturi tokom pogodnog vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, NaBH(OAc)3 se koristi kao agens za redukciju. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje je oko jedan čas do oko 2,5 časa. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije uključuju sirćetnu kiselinu u odgovarajućem rastvaraču, kao što je metanol, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja pre dodavanja agensa za redukciju. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura i vreme je oko sobne temperature tokom oko 5 minuta do oko 4 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se zatim dodatno izlaže pogodnom agensu za redukciju, kao što je NaBH3CN, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko tokom noći na oko sobnoj temperaturi.
[0733] U nekim otelotvorenjima, acilacija amina IV-3 acil hloridom daje jedinjenje IV-4. Pogodni uslovi acilacije uključuju, ali nisu ograničeni na, upotrebu pogodne baze, kao što je TEA ili piridin u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM ili toluen, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja i na pogodnoj temperaturi, kao što je oko sobne temperature do oko 80 °C tokom oko 1 časa do oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, piridin se koristi i kao baza i kao rastvarač. Drugi pogodni uslovi uključuju dodavanje DMAP.
[0735] Borni estar IV-5 može da bude pripremljen od IV-4 upotrebom uslova bor-halogen razmene u nekim otelotvorenjima. Pogodni uslovi bor-halogen razmene uključuju, ali nisu ograničeni na, upotrebu pogodnog organometalnog reagensa i pogodnog bornog reagensa. U nekim otelotvorenjima, pogodni organometalni reagensi uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni borni reagensi uključuju bis(pinakolato)dibor. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane bor-halogen razmene uključuju Pd(dppf)Cl2 sa odgovarajućom bazom, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je acetatna baza kao što je KOAc. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 4 časa do oko tokom noći i oko 100 °C do oko 115 °C.
[0737] U nekim otelotvorenjima, borni estar IV-5 se dovodi u reakciju sa aromatičnim halidom pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da obezbedi IV-6. U nekim otelotvorenjima, aromatični halid je aromatični bromid ili jodid. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju upotrebu paladijuma. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 ili hloro[(di(1-adamantil)-N-butilfosfin)-2-(2-aminobifenil)]paladijum(II) sa odgovarajućom bazom, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonatna baza kao što je K2CO3, Na2CO3 ili Cs2CO3. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je K3PO4. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša dioksan/voda ili DMF/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je EtOH ili dioksan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je 10 min do oko 4 časa na oko 50 °C do oko 80 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 0,5 časa do oko 6 časova na oko 80 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 15 min do oko 3,5 časa na oko 80 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 15 časova na oko 90 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko jedan čas na oko 50 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 3 časa na oko 80 °C do oko 100 °C.
[0739] U nekim otelotvorenjima, borni estar IV-5 se dovodi u reakciju sa heterociklom koji sadrži azot pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da obezbedi IV-6. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju upotrebu bakra. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi bakrom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Cu(OAc)2 sa odgovarajućim ligandom, odgovarajućim oksidansom, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući ligand je N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući oksidans je O2. Odgovarajući rastvarač je smeša vode i metanola. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko tokom noći na oko sobnoj temperaturi.
[0741] U nekim otelotvorenjima, aril halid IV-4 se dovodi u reakciju sa bornim reagensom pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da obezbedi IV-6. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je aromatični borni reagens. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je borni estar. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je aromatični pinakolil borni estar. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(dppf)Cl2 ili Pd(PPh3)4 sa odgovarajućom bazom, sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonatna baza kao što je Cs2CO3, Na2CO3 ili K2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša DMF/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša dioksan/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je 10 min do oko 2 časa na oko 50 °C do oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 15 min do oko 30 min na oko 80 °C.
[0743] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje IV-6 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida IV-4 sa heterociklom koji sadrži azot. U nekim otelotvorenjima, halid IV-4 je jodid. U nekim otelotvorenjima, metalom katalizovana unakrsna udvajanja uključuju uslove paladijumom katalizovane Buhvald-Hartvig aminacije. Pogodni paladijum katalizatori za unakrsno udvajanje uključuju, ali nisu ograničeni na, Pd2(dba)3 sa odgovarajućim ligandom u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dioksan, sa odgovarajućom bazom na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodni ligand je fosfinski ligand. U nekim otelotvorenjima, pogodni fosfin je 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je organska baza. U nekim otelotvorenjima, pogodna organska baza je natrijum terc-butoksid. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je 80 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko tokom noći.
[0745] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje IV-6 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida IV-4 sa kalajnim reagensom. U nekim otelotvorenjima, halid IV-4 je bromid. U nekim otelotvorenjima, kalajni reagens je aromatični kalajni reagens. U nekim otelotvorenjima, metalom katalizovana unakrsna udvajanja uključuju uslove paladijumom katalizovanog Stilovog unakrsnog udvajanja. Pogodni paladijumski katalizatori za unakrsno udvajanje uključuju, ali nisu ograničeni na, Pd(PPh3)4 u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF ili dioksan, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je 90 °C. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje je oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je 100 °C. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje je oko 4 časa.
[0747] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje IV-6 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida IV-4 sa aromatičnim jedinjenjem. U nekim otelotvorenjima, halid IV-4 je bromid. U nekim otelotvorenjima, metalom katalizovana unakrsna udvajanja uključuju uslove C-H aktivacijskog unakrsnog udvajanja. U nekim otelotvorenjima, C-H aktivacijsko unakrsno udvajanje uključuje upotrebu paladijum katalizatora. Pogodni paladijum katalizatori za unakrsno udvajanje uključuju, ali nisu ograničeni na, Pd(OAc)2 sa pogodnim ligandom u pogodnom rastvaraču, kao što je dioksan, sa odgovarajućom bazom na pogodnoj temperaturi i tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodni ligand je fosfinski ligand. U nekim otelotvorenjima, pogodni fosfin je (2-bifenil)dicikloheksilfosfin. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, pogodna neorganska baza je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je 110 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko tokom noći.
[0749] U nekim otelotvorenjima, R<10>ili R<11>je zaštićeni alkohol. U nekim otelotvorenjima, R<10>ili R<11>je alkohol zaštićen silil etrom. U nekim otelotvorenjima, zaštitne grupe se uklanjaju da bi se proizveo slobodni alkohol korišćenjem pogodnih uslova uklanjanja zaštite uključujući odgovarajući rastvarač, temperaturu i vreme da bi se proizveo IV-6. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi uklanjanja zaštite uključuju upotrebu vodenog rastvora HCl. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je voda, THF, metanol ili kombinacija rastvarača. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme na odgovarajućoj temperaturi je oko 1 čas na oko 0 °C do oko sobne temperature.
[0751] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 5.
[0752] Šema 5
[0755]
[0758] U šemi 5, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>, R<10>, R<11>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, X je jod ili brom. U nekim otelotvorenjima, X je vodonik. U nekim otelotvorenjima, M je metal ili supstituent koji sadrži metaloid. U nekim otelotvorenjima, metal ili metaloidi uključuju bor, kalaj ili cink.
[0760] U nekim otelotvorenjima, borni reagens V-1 se dovodi u reakciju sa aromatičnim halidom V-7 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da obezbedi V-2. U nekim otelotvorenjima, aromatični halid je aromatični bromid ili aromatični jodid. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(dppf)Cl2 sa odgovarajućom bazom, sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonatna baza kao što je Na2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša dioksana, etanola i vode. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko tokom noći na oko 80 °C.
[0761] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-2 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja aromatičnog halida V-1 sa borni reagensom V-7. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi Suzukijevog unakrsnog udvajanja, opisani su u šemama 4 i 5.
[0763] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-2 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida V-1 sa heterociklom V-7 koji sadrži azot. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi Buhvald-Hartvigove aminacije, opisani su u šemi 4.
[0765] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-2 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida V-1 sa kalajnim reagensom V-7. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi Stilovog unakrsnog udvajanja, opisani su u šemi 4.
[0767] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-2 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja kalajnog reagensa V-1 sa aromatičnim halidom V-7. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi Stilovog unakrsnog udvajanja, opisani su u šemi 4.
[0769] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-2 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida V-1 sa aromatičnim jedinjenjem V-7. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi C-H aktivacije, opisani su u šemi 4.
[0771] U nekim otelotvorenjima, borni reagens V-3 se dovodi u reakciju sa aromatičnim halidom V-8 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da obezbedi V-4. U nekim otelotvorenjima, borni reagens V-3 je borna kiselina ili borni estar. U nekim otelotvorenjima, aromatični halid je aromatični bromid ili aromatični jodid. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(dppf)Cl2 sa odgovarajućom bazom, sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonatna baza kao što je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je dioksan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 4 časa na oko 80 °C.
[0773] U nekim otelotvorenjima, aril halid V-3 se dovodi u reakciju sa bornim reagensom V-8 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da bi se obezbedio V-4. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je aromatični borni reagens. U nekim otelotvorenjima, borni reagens je borni estar. U nekim otelotvorenjima, aril halid je aril jodid ili aril bromid. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(dppf)Cl2 sa odgovarajućom bazom, sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, neorganska baza je karbonatna baza kao što je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je dioksan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 20 min na oko 90 °C.
[0775] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-4 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida V-3 sa heterociklom V-8 koji sadrži azot. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi Buhvald-Hartvigove aminacije, opisani su u šemi 4.
[0777] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-4 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida V-3 sa kalajnim reagensom V-8. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi Stilovog unakrsnog udvajanja, opisani su u šemi 4.
[0779] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-4 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja kalajnog reagensa V-3 sa aromatičnim halidom V-8. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi Stilovog unakrsnog udvajanja, opisani su u šemi 4.
[0781] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-4 se priprema iz odgovarajućih uslova metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja halida X-3 sa aromatičnim jedinjenjem V-8. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja, kao što su uslovi C-H aktivacije, opisani su u šemi 4.
[0783] U nekim otelotvorenjima, V-2 se izlaže pogodnim uslovima azotne redukcije da bi obezbedio anilin V-4. Pogodni uslovi azotne redukcije uključuju upotrebu metalnih katalizatora. Pogodne metalom katalizovane redukcije uključuju uslove paladijumom katalizovane hidrogenacije. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane hidrogenacije uključuju upotrebu 10% Pd/C sa vodonikom (1 atm.) u odgovarajućem rastvaraču, kao što je metanol, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi uključuju dodavanje HCl u vodi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme na odgovarajućoj temperaturi je oko jednog časa na oko sobnoj temperaturi.
[0785] Alternativno, u nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi azotne redukcije uključuju upotrebu kalajnog agensa za redukciju u odgovarajućem rastvaraču, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodni kalajni agensi za redukciju uključuju SnCl2-H2O. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša vode i etanola. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko dva časa do oko 16 časova na oko 80 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 2 časa na oko sobnoj temperaturi.
[0787] Alternativno, u nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi azotne redukcije uključuju upotrebu cinkovog agensa za redukciju i kiseline u odgovarajućem rastvaraču, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća kiselina uključuje sirćetnu kiselinu. U nekim otelotvorenjima, pogodni cinkovi agensi za redukciju uključuju metalni Zn. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je ACN. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko jedan čas na oko 0 °C do oko sobne temperature.
[0789] U nekim otelotvorenjima, odgovarajući aldehid se dovodi u reakciju sa anilinom V-4 pod pogodnim uslovima redukcione aminacije da bi se dobio V-5. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi redukcione aminacije uključuje upotrebu pogodnog agensa za redukciju u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi tokom pogodnog vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCE ili DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCE/sirćetna kiselina ili smeše DCM/sirćetna kiselina. U nekim otelotvorenjima, NaBH(OAc)3 se koristi kao agens za redukciju. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko 0 °C do oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, pogodno vremensko trajanje je oko jedan čas do oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi reakcije uključuju sirćetnu kiselinu u odgovarajućem rastvaraču, kao što je metanol, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja pre dodavanja agensa za redukciju. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura i vreme je oko sobne temperature tokom oko 5 minuta do oko 4 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izlaže pogodnom agensu za redukciju, kao što je NaBH3CN, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi nakon dodavanja NaBH3CN je oko tokom noći na oko sobnoj temperaturi.
[0791] U nekim otelotvorenjima, acilacija amina V-5 acil hloridom daje jedinjenje V-6. Pogodni uslovi acilacije uključuju, ali nisu ograničeni na, upotrebu pogodne baze, kao što je TEA ili piridin u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DCM, toluen ili piridin, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja i na pogodnoj temperaturi nakon dodavanja acil hlorida. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura i odgovarajuće vremensko trajanje su oko sobne temperature do oko 80 °C tokom oko jednog časa do oko tokom noći. Drugi pogodni uslovi uključuju dodavanje DMAP. U nekim otelotvorenjima, acil hlorid se dodaje u odgovarajućem rastvaraču, kao što je toluen. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura i pogodno vremensko trajanje nakon dodavanja kiselog hlorida su oko 0 °C do oko 50 °C ili oko 0 °C do oko 80 °C tokom oko 10 min do oko preko noći.
[0793] U nekim otelotvorenjima, R<10>ili R<11>je zaštićeni alkohol. U nekim otelotvorenjima, R<10>ili R<11>je alkohol zaštićen silil etrom. U nekim otelotvorenjima, zaštitne grupe se uklanjaju da bi se proizveo slobodni alkohol korišćenjem pogodnih uslova uklanjanja zaštite kao što je opisano u šemi 4.
[0795] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 6.
[0797] Šema 6
[0800]
[0803] U šemi 6, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>, R<12>, i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H.
[0805] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje VI-2. se priprema iz O-alkilacije VI-1 sa R<12>X, pogodnom bazom i pogodnim rastvaračem, kao što je THF, na pogodnoj temperaturi tokom pogodnog vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je NaH. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje VI-1 se prethodno tretira pogodnom bazom tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi, kao što je oko 0,5 časa na oko 0 °C pre dodavanja halida R<12>X. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i temperatura je oko preko noći na oko 60 °C.
[0807] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 7.
[0808] Šema 7
[0811]
[0814] U šemi 7, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, svaki R je nezavisno alkil, heteroalkil ili hidroksialkil ili vodonik ili oba R se uzimaju zajedno da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 4-, 5- ili 6-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu.
[0816] U nekim otelotvorenjima, VII-2 se priprema iz VII-1_i amina NHR2. U nekim otelotvorenjima, VII-1 se izlaže karbonildiimidazolu u odgovarajućem rastvaraču, kao što je ACN, na pogodnoj temperaturi, kao što je na oko 80 °C, tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja da obezbedi intermedijer karbamoil imidazol. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko 2 časa do oko 6 časova ili oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, intermedijer karbamoil imidazol se tretira sa NHR2 u pogodnom rastvaraču i reakciji se dozvoljava da traje tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je acetonitril. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je MeOH, THF ili DCM. U nekim otelotvorenjima, NHR2 se dodaje kao rastvor u MeOH, THF ili DCM. U nekim otelotvorenjima, NHR2 se dodaje sam. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 15 minuta do oko tokom noći na oko sobnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje je oko 1 dan do oko 7 dana. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature do oko 50 °C ili oko sobne temperature do oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, kada se NHR2 hidrohlorid koristi umesto NHR2, onda se pogodna baza, kao što je iPr2NEt, dodaje pre dodavanja NHR2 hidrohlorida.
[0818] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 8.
[0820] Šema 8
[0823]
[0826] U šemi 8, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, svaki R je nezavisno alkil, heteroalkil, hidroksialkil ili vodonik ili oba R se uzimaju zajedno da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 4-, 5- ili 6-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu.
[0828] U nekim otelotvorenjima, VIII-2 se priprema od VIII-1 i amina NHR2 putem kiseline. U nekim otelotvorenjima, VIII-1 se izlaže uslovima hidrolize da formira intermedijer kiselinu, u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi, tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. U nekim otelotvorenjima, uslovi hidrolize su bazni. U nekim otelotvorenjima, uslovi hidrolize uključuju upotrebu NaOH ili LiOH. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je smeša THF/metanol/voda ili smeša THF/voda. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko sobne temperature i pogodno vreme je oko 2 časa do oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, intermedijer produkt hidrolize je poželjno jedinjenje. U nekim otelotvorenjima, intermedijer produkt hidrolize i amin NHR2 se dovode u reakciju pod uslovima amidacije da formiraju VIII-2. U nekim otelotvorenjima, kiselini se dodaje agens za udvajanje, kao što je HATU, u prisustvu baze tokom pogodnog vremenskog perioda, na pogodnoj temperaturi i u pogodnom rastvaraču. U nekim otelotvorenjima, baza je aminska baza, kao što je N,N-diizopropiletilamin. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DMF. U nekim otelotvorenjima, nakon odgovarajućeg vremenskog trajanja na pogodnoj temperaturi, kao što je oko 10 minuta na oko 0 °C, NHR2 se dodaje i reakciji se dozvoljava da se nastavlja tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi da formira VIII-2. U nekim otelotvorenjima, takođe se dodaje DBU. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko 10 minuta do oko 30 minuta na oko 0 °C do oko sobne temperature.
[0830] U nekim otelotvorenjima, intermedijer produkt hidrolize se tretira sa N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohloridom (EDC), Et3N, DMAP i HOBt na pogodnoj temperaturi u pogodnom rastvaraču. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je 0 °C. U nekim otelotvorenjima, nakon pogodnog vremenskog perioda, kao što je oko 10 minuta, NHR2 se dodaje i reakciji se dozvoljava da se nastavlja tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi da formira VIII-2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vremensko trajanje na odgovarajućoj temperaturi je oko tokom noći na oko 0 °C do oko sobne temperature.
[0832] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 9.
[0834] Šema 9
[0837]
[0840] U šemi 9, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>, R<14>, i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H.
[0841] U nekim otelotvorenjima, IX-1 se izlaže pod odgovarajućim kiselim uslovima da obezbedi amin. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući kiseli uslovi uključuju upotrebu TFA u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući kiseli uslovi uključuju upotrebu HCl u pogodnom rastvaraču, kao što je dioksan, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko 0 °C do oko sobne temperature tokom oko 0,5 časa do oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, amin se dovodi u reakciju sa anhidridom (R<14>CO)2O da bi obezbedio IX-2 u prisustvu pogodne baze i rastvarača na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodno baza je TEA ili piridin. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je etil acetat ili DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko 0 °C do oko sobne temperature tokom oko 10 minuta do oko 2 časa. Alternativno, amine se dovodi u reakciju sa acil hloridom R<14>COCl ili hloroformatom ClCO2R<14>da obezbedi IX-2 u prisustvu pogodne baze i rastvarača na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je piridin ili TEA. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je DCM ili etil acetat. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko 0 °C do oko sobne temperature tokom oko 10 minuta do oko 2 časa. Alternativno, amin se dovodi u reakciju sa sulfonil hloridom R<14>SO2Cl da obezbedi IX-2 u prisustvu pogodne baze i rastvarača na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodno baza je TEA ili piridin. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je DCM ili etil acetat. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko 0 °C tokom oko 10 min do oko 2 časa. Alternativno, amin se dovodi u reakciju sa karboksilnom kiselinom R<14>CO2H da obezbedi IX-2 u prisustvu pogodne baze i rastvarača tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je TEA. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je DMF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, anhidrid propilfosforne kiseline se dodaje nakon odgovarajućeg vremenskog trajanje i reakciji se dozvoljava da se nastavlja na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko 0 °C do oko sobne temperature oko tokom noći.
[0843] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 10.
[0845] Šema 10
[0848]
[0851] U šemi 10, supstituenti X<2>, X<3>, X<4>, R<1>i R<2>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, X je hlor, brom ili jod.
[0853] U nekim otelotvorenjima, halid X-1 se hladi na pogodnu temperaturu, dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima metal-halogen razmene sa odgovarajućim rastvaračem tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi i zatim se kasnije dovodi u reakciju sa odgovarajućim ketonom X-2 tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da obezbedi tercijarni alkohol. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metal-halogen razmene uključuju organometalni reagens. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, organometalni reagens je alkil litijum. U nekim otelotvorenjima, alkil litijum je n-butil litijum. U nekim otelotvorenjima, X-1 se hladi na oko -78 °C pre dodavanja organometalnog reagensa. U nekim otelotvorenjima, X-1 se dovodi u reakciju tokom oko jednog časa na oko - 78 °C pre dodavanja odgovarajućeg ketona X-2. U nekim otelotvorenjima, X-1 se dovodi u reakciju tokom oko 2 časa nakon dodavanja ketona X-2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura za dovođenje u reakciju X-1 i ketona X-2 je oko -78 °C. U nekim otelotvorenjima, tercijarni alkohol se dovodi u reakciju pod odgovarajućim uslovima alilacije koji uključuju upotrebu reagensa za alilaciju i Lewis kiseline, u odgovarajućem rastvaraču tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi da formira X-3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući reagens za alilaciju je aliltrimetilsilan. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća Lewis kiselina je BF3-OEt2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko -78 °C tokom oko 1 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dalje zagreva na oko sobnu temperaturu tokom noći. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko 0 °C oko tokom noći.
[0855] U nekim otelotvorenjima, X-3 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima oksidacionog cepanja tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, u odgovarajućem rastvaraču i na odgovarajućoj temperaturi da proizvede X-4. U nekim otelotvorenjima, uslovi oksidacionog cepanja uključuju upotrebu osmijumskog reagensa i N-metilmorfolin N-oksida to da bi se formirao intermedijer diol. U nekim otelotvorenjima, osmijumski reagens je OsO4 ili K2OsO4-2H2O. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša ACN/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko 0 °C do oko sobne temperature oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, diol se cepa da bi formirao X-4 pod odgovarajućim uslovima oksidacionog cepanja tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, u odgovarajućem rastvaraču i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući uslovi oksidacionog cepanja uključuju upotrebu NaIO4. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša THF/voda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko 0 °C do oko sobne temperature oko tokom noći.
[0857] U nekim otelotvorenjima, X-4 se redukuje u primarni alkohol pod pogodnim uslovima redukcije i zatim halogenizuje pod pogodnim uslovima halogenizacije da bi proizveo X-5. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi redukcije uključuju upotrebu borohidridnog reagensa. U nekim otelotvorenjima, uslovi redukcije uključuju upotrebu NaBH4 u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko 0 °C tokom oko jednog časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se zagreva na oko sobnu temperaturu tokom noći. Primarni alkohol se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima halogenacije da bi proizveo alkil halid u nekim otelotvorenjima. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi halogenacije su uslovi brominacije koji uključuju upotrebu CBr4 u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj početnoj temperaturi praćenu sa PPh3 u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je halogenizovani rastvarač, kao što je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća početna temperatura je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura i vreme nakon dodavanja PPh3 je oko 0 °C tokom oko 1 časa. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač za dodavanje PPh3 je THF. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dalje zagreva na oko sobnu temperaturu tokom noći.
[0859] U nekim otelotvorenjima, X-5 se izlaže uslovima intramolekularne alkilacije da bi formirao X-6. U nekim otelotvorenjima, uslovi intramolekularne alkilacije uključuju pogodnu bazu. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je litijum diizopropilamid u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša HMPA i THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko -78 °C tokom oko 3 časa ili oko -78 °C do sobne temperature oko tokom noći.
[0861] Estar X-6 se redukuje u alkil pogodnim uslovima redukcije praćeno oksidacijom u aldehid X-7 pogodnim uslovima oksidacije u nekim otelotvorenjima. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi redukcije uključuju DIBALH u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko 78 °C tokom oko jednog časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se zagreva na oko sobnu temperaturu tokom oko dva časa da proizvede alkohol. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi oksidacije su oksidacije zasnovane na hromu. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi oksidacije uključuju upotrebu PCC u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, dodaje se silika gel. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko sobne temperature tokom oko 2 časa. Alternativno, u nekim otelotvorenjima, uslovi oksidacija uključuju upotrebu oksalil hlorida i DMSO sa aminskom bazom u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća aminska baza je TEA. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja je oko -78 °C tokom oko 1 časa.
[0863] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 11.
[0865] Šema 11
[0868]
[0871] U nekim otelotvorenjima, XI-1 se izlaže uslovima alkoholne zaštite da formira bis-silil intermedijer, praćeno uslovima hidrolize da formira XI-2. U nekim otelotvorenjima, uslovi alkoholne zaštite uključuju upotrebu TBSCl i odgovarajuću bazu na odgovarajućoj temperaturi, u odgovarajućem rastvaraču i tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DMF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je imidazol. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko sobne temperature tokom oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, intermedijer silil estar se izlaže uslovima hidrolize da formira XI-2. U nekim otelotvorenjima, uslovi hidrolize uključuju tretiranje bazom, na odgovarajućoj temperaturi, u odgovarajućem rastvaraču i tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je smeša EtOH, H2O, THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća baza je K2CO3. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura tokom odgovarajućeg vremena je oko sobne temperature tokom oko 3 časa.
[0873] Jedinjenje XI-2 se pretvara u kiseli hlorid XI-3, u nekim otelotvorenjima, pod uslovima hlorinacije. U nekim otelotvorenjima, uslovi hlorinacije uključuju upotrebu (hlorometilen)dimetiliminijum hlorida i baze na pogodnoj temperaturi, u pogodnom rastvaraču. U nekim otelotvorenjima, pogodna baza je anhidrovani K2CO3. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je 0 °C. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima, XI-2 se dodaje i smeša se meša na pogodnoj temperaturi tokom pogodnog vremena da proizvede XI-3. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura tokom pogodnog vremena je oko sobne temperature tokom oko 0,5 do oko jednog časa.
[0875] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 12.
[0877]
[0878] U šemi 12, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<6>, R<8>, R<10>, R<11>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H.
[0880] Alkohol XII-1 se dovodi u reakciju pod pogodnim uslovima halogenacije da proizvede XII-2 u nekim otelotvorenjima. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi halogenacije su uslovi brominacije koji uključuju upotrebu CBr4 u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj početnoj temperaturi praćenu sa PPh3 u odgovarajućem rastvaraču, na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremena. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je halogenizovani rastvarač, kao što je DCM. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća početna temperatura je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura i vreme nakon dodavanja PPh3 je oko 0 °C tokom oko jednog časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dalje zagreva na oko sobnu temperaturu tokom noći.
[0882] U nekim otelotvorenjima, acilacija amina XII-3 acil hloridom daje jedinjenje XII-4. Pogodni uslovi acilacije uključuju, ali nisu ograničeni na, upotrebu pogodne baze, kao što je piridin, u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM ili toluen, na pogodnoj temperaturi, kao što je oko 0 °C. U nekim otelotvorenjima, acil hlorid se dodaje u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je oko 0 °C zatim se zagreva na sobnu temperaturu oko tokom noći.
[0884] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje XII-5 se priprema iz N-alkilacije XII-4 sa bromidom XII-2 i pogodnom bazom u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF, na pogodnoj temperaturi tokom pogodnog vremenskog trajanja. Pogodne baze uključuju NaH. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje XII-4 se prethodno tretira pogodnom bazom tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja na odgovarajućoj temperaturi, kao što je oko dva časa na oko 0 °C do oko sobne temperature, pre dodavanja bromida XII-2. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i temperatura nakon dodavanja bromida XII-2 je oko sobne temperature oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, R<10>ili R<11>je zaštićeni alkohol. U nekim otelotvorenjima, R<10>ili R<11>je alkohol zaštićen silil etrom. U nekim otelotvorenjima, zaštitne grupe se uklanjaju da bi se proizveo slobodni alkohol korišćenjem pogodnih uslova uklanjanja zaštite uključujući odgovarajući rastvarač, temperaturu i vreme da bi se proizveo XII-5. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi uklanjanja zaštite uključuju upotrebu fluornog reagensa. U nekim otelotvorenjima, fluorni reagens je NH4F. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je metanol. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme na odgovarajućoj temperaturi je oko tokom noći na oko 60 °C.
[0886] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 13.
[0888] Šema 13
[0891]
[0894] U šemi 13, prsten A i supstituenti X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>, R<10>, R<11>i m su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X<2>je C-R<2>, X<3>je C-H i svaki X<4>je C-H. U nekim otelotvorenjima, X je pogodni supstituent za unakrsno udvajanje. U nekim otelotvorenjima, X je halid. U nekim otelotvorenjima, X je hlor, brom ili jod.
[0896] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje XIII-1 se dovodi u reakciju sa pogodnim izvorom acetilena pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da obezbedi XIII-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni izvor acetilena je trimetilsililacetilen. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(PPh3)2Cl2 , bakreni katalizator, sa odgovarajućom bazom, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, bakreni katalizator je CuI. U nekim otelotvorenjima, baza je aminska baza, kao što je TEA. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko 6 časova na oko 90 °C. U nekim otelotvorenjima, TMS grupa se uklanja nakon unakrsnog udvajanja, pod pogodnim uslovima uklanjanja zaštite, koji uključuju odgovarajući rastvarač, temperaturu i vreme da formira XIII-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi uklanjanja zaštite uključuju upotrebu fluornog reagensa. U nekim otelotvorenjima, fluorni reagens je NH4F. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je metanol. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko jedan čas na oko 60 °C.
[0898] U nekim otelotvorenjima, acetilen XIII-2 se dovodi u reakciju sa pogodnim aromatičnim halidom pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da obezbedi XIII-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, aromatični halid je aromatični jodid. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(PPh3)2Cl2 , bakreni katalizator, sa odgovarajućom bazom, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, bakreni katalizator je CuI. U nekim otelotvorenjima, baza je aminska baza, kao što je TEA. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko jedan čas na oko 80 °C do oko 90 °C ili oko 70 °C do oko 90 °C.
[0900] U nekim otelotvorenjima, R<10>ili R<11>je zaštićeni alkohol. U nekim otelotvorenjima, R<10>ili R<11>je alkohol zaštićen silil etrom. U nekim otelotvorenjima, zaštitne grupe se uklanjaju da bi se proizveo slobodni alkohol korišćenjem pogodnih uslova uklanjanja zaštite uključujući odgovarajući rastvarač, temperaturu i vreme da bi se proizveo XIII-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi uklanjanja zaštite uključuju upotrebu vodenog rastvora HCl. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je voda, THF, metanol ili kombinacija rastvarača. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme na odgovarajućoj temperaturi je oko 30 minuta do oko 1 čas na oko 0 °C do oko sobne temperature.
[0902] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 14.
[0903] Šema 14
[0906]
[0909] U šemi 14, supstituent X<1>i R<8>su kao što je ovde opisano.
[0910] U nekim otelotvorenjima, XIV-3 se priprema iz dovođenja u reakciju amida XIV-2 i bromida XIV-1 pod odgovarajućim uslovima adicije/ciklizacije. U nekim otelotvorenjima, uslovi adicije/ciklizacije uključuju pogodan rastvarač, na pogodnoj temperaturi tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je toluen. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura tokom pogodnog vremena je oko 110 °C oko tokom noći.
[0912] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 15.
[0914] Šema 15
[0917]
[0920] U šemi 15, supstituent X<1>i R<8>su kao što je ovde opisano.
[0921] U nekim otelotvorenjima, hlorid XV-2 se dovodi u reakciju sa acetilenom XV-1 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja da bi obezbedio XV-3. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(PPh3)2Cl2, bakreni katalizator, sa odgovarajućom bazom, u odgovarajućem rastvaraču, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, bakreni katalizator je CuI. U nekim otelotvorenjima, baza je aminska baza, kao što je TEA. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko jedan čas na oko sobnoj temperaturi.
[0923] U nekim otelotvorenjima, acetilen XV-3 se dovodi u reakciju sa pogodnim aromatičnim halidom XV-4 pod pogodnim uslovima metalom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja u prisustvu TBAF da obezbedi XV-5. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi metalom katalizovanog unakrsnog udvajanja uključuju paladijum. U nekim otelotvorenjima, aromatični halid je aromatični jodid. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd(PPh3)2Cl2, ligand, bakreni katalizator, u odgovarajućem rastvaraču, sa odgovarajućom bazom, tokom odgovarajućeg vremena i na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, bakreni katalizator je CuI. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući ligand je fosfinski ligand. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući ligand je PPh3. U nekim otelotvorenjima, baza je aminska baza, kao što je TEA. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je DMF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća temperatura je 60 °C. U nekim otelotvorenjima, TBAF se dodaje i reakcija se održava na 60°C tokom odgovarajućeg vremenskog trajanja. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme je oko 3 časa.
[0925] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje XV-6 se priprema iz reakcije XV-5 i tiocijanata pod uslovima adicije konjugata. U nekim otelotvorenjima, uslovi adicije konjugata uključuju upotrebu pogodne tiocijanatne soli u pogodnom rastvaraču tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodna tiocijanatna so je NH4SCN. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je metil terc-butil etar. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je 60 °C.
[0926] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje XV-7 se priprema iz reakcije XV-6 i izvora amonijaka tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodni izvor amonijaka je NH3. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je -78 °C. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je oko 2 časa. U nekim otelotvorenjima, reakcija se dodatno zagreva na pogodnu temperaturu, kao što je oko sobne temperature.
[0928] U nekim otelotvorenjima, intermedijeri korišćeni u pripremanju ovde opisanih jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u šemi 16.
[0930] Šema 16
[0933]
[0936] U šemi 16, supstituent X<1>i R<8>su kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, X je halogen, kao što je brom ili hlor.
[0938] U nekim otelotvorenjima, kada je X brom, α-bromoketon XVI-2 se dobija iz izlaganja ketona XVI-1 pod pogodnim uslovima brominacije. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi brominacije uključuju brom, HBr i sirćetnu kiselinu tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko sobne temperature.
[0940] Alternativno, u nekim otelotvorenjima, α-haloketon XVI-2 se priprema iz kiseline XVI-5. U nekim otelotvorenjima, XVI-5 se tretira sa (COCl)2 u pogodnom rastvaraču tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi da obezbedi intermedijer kiseli hlorid. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je DMF i DCM. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je oko 2,5 časa. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko 0 °C do oko sobne temperature. U nekim otelotvorenjima, intermedijer kiseli hlorid se tretira sa TMSCHN2 u pogodnom rastvaraču tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi da obezbedi α-diazokarbonil XVI-6. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je THF/ACN. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je oko 1 čas. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko 0 °C do oko sobne temperature.
[0942] U nekim otelotvorenjima, kada je X brom, α-diazokarbonil XVI-6 se tretira sa HBr/H2O u pogodnom rastvaraču tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi da obezbedi α-bromoketon XVI-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je THF/ACN. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je oko 30 minuta. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko 0 °C do oko sobne temperature.
[0944] U nekim otelotvorenjima, kada je X hlor, α-diazokarbonil XVI-6 se tretira koncentrovanim HCl u pogodnom rastvaraču tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi da obezbedi α-hloroketon XVI-2. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je THF/CAN. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je oko 30 minuta. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko 0 °C do oko sobne temperature.
[0946] U nekim otelotvorenjima, α-haloketon XVI-2 se tretira amidom XVI-3 i AgOTf u pogodnom rastvaraču tokom pogodnog vremena na pogodnoj temperaturi da obezbedi XVI-4. U nekim otelotvorenjima, pogodni rastvarač je EtOAc ili dioksan. U nekim otelotvorenjima, pogodno vreme je oko tokom noći. U nekim otelotvorenjima, pogodna temperatura je oko 70 °C ili oko 100 °C.
[0948] U nekim otelotvorenjima, XVI-4 se izlaže uslovima paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja u prisustvu pogodnog izvora amonijaka da obezbedi XVI-7. U nekim otelotvorenjima, pogodni izvor amonijaka je LiHMDS. U nekim otelotvorenjima, pogodni uslovi paladijumom katalizovane reakcije unakrsnog udvajanja uključuju Pd2(dba)3 sa odgovarajućim ligandom u odgovarajućem rastvoru tokom odgovarajućeg vremena na odgovarajućoj temperaturi. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući ligand je X-Phos. U nekim otelotvorenjima, odgovarajući rastvarač je dioksan ili THF. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je 2 časa do oko tokom noći na oko 100 °C. U nekim otelotvorenjima, odgovarajuće vreme i odgovarajuća temperatura je oko tokom noći na oko 60 °C.
[0950] Dodatne procedure za pripremanje alternativnih grupa prstena A koje nisu prikazane u prethodnim šemama su poznate i opisane su u: Gangloff, A. R., i sar. Synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst, Tetrahedron Letters (2001), 42(8), 1441– 1443; Ramanathan, Mani, i sar. One-Pot Reactions for Synthesis of 2,5-Substituted Tetrazoles from Aryldiazonium Salts and Amidines, Organic Letters (2015), 17(23), 5886–5889; Vallin, Karl S. A. i sar., Efficient Chemoenzymatic Dynamic Kinetic Resolution of 1-Heteroaryl Ethanols, Journal of Organic Chemistry (2009), 74(24), 9328–9336; Shen, Lan i sar., Synthesis and structureactivity relationships of thiadiazole-derivatives as potent and orally active peroxisome proliferator-activated receptors ?/? dual agonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(6), 3321–3341; 2008; Genin, Michael J. i sar., Discovery of 6-(4-{[5-Cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl]methoxy}piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic Acid: A Novel FXR Agonist for the Treatment of Dyslipidemia, Journal of Medicinal Chemistry (2015) 58(24), 9768–9772; Li, Xiaobing i sar, PCT Međ. prijava, 2005113522, 01. dec 2005. (Preparation of azole carboxamides as inhibitors of bacterial type III protein secretion systems); Hamada, Nagwa Mohamed Mahrous i sar., Synthesis and antimicrobial evaluation of some heterocyclic chalcone derivatives, Molecules, 16, 2304–2312; 2011.; Mokale, Santosh N. i sar., Synthesis and in-vivo hypolipidemic activity of some novel substituted phenyl isoxazol phenoxy acetic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(9), 2155–2158; 2014.; Jursic, Branko S. i sar. Preparation of 5-substituted 2-methyl-1,3,4-oxadiazoles from 5-substituted tetrazoles and acetic anhydride, Synthetic Communications (1994), 24(11), 1575–82.
[0951] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja se pripremaju kao što je opisano u primerima.
[0953] Određena terminologija
[0955] Osim ako je navedeno drugačije, sledeći izrazi korišćeni u ovoj prijavi imaju definicije date u nastavku. Upotreba termina „uključujući“, kao i drugih oblika, kao što su „uključuju“, „uključuje“ i „uključeno“ nije ograničavajuća. Ovde korišćeni naslovi odeljaka su samo u svrhe organizacije i ne treba ih tumačiti kao ograničavajuće spram opisane predmetne tematike.
[0957] Kako se ovde koristi, C1-Cx uključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. Samo u svrhu primera, grupa označena kao
ukazuje da su u delu jedan do četiri atoma ugljenika, tj. grupe koje sadrže 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika ili 4 atoma ugljenika. Tako, samo u svrhu primera,
[0958] C4 alkil“ ukazuje da su u alkil grupi jedan do četiri atoma ugljenika, tj., alkil grupa je odabrana između metila, etila, propila, izo-propila, n-butila, izo-butila, sekbutila i t-butila.
[0960] „Alkil“ grupa se odnosi na alifatičnu ugljovodoničku grupu. Alkil grupa je račvasti ili ravni lanac. U nekim otelotvorenjima, „alkil“ grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika, tj. C1-C10alkil. Kad god se ovde pojavi, brojčani raspon kao što je „1 do 10“ se odnosi na svaki celi broj u datom rasponu; npr., „1 do 10 atoma ugljenika“ znači da se alkil grupa sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, 5 atoma ugljenika, 6 atoma ugljenika itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu izraza „alkil“ naznačenu time što nije određen brojčani raspon. U nekim otelotvorenjima, alkil je C1-C6alkil. U jednom aspektu, alkil je metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali ni na koji način nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, neopentil ili heksil.
[0962] „Alkilen“ grupa se odnosi na divalentnu alkil grupu. Bilo koja od prethodno pomenutih monovalentnih alkil grupa može da bude alkilen apstrakcijom drugog atoma vodonika iz alkila. U nekim otelotvorenjima, alkilen je C1-C6alkilen. U drugim otelotvorenjima, alkilen je C1-C4alkilen. U određenim otelotvorenjima, alkilen sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži jedan atom ugljenika (npr., C1 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži dva atoma ugljenika (npr., C2 alkilen). U drugim otelotvorenjima, alkilen sadrži dva do četiri atoma ugljenika (npr., C2-C4 alkilen). Tipične alkilen grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2-, - CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2- i slično.
[0964] „Deuteroalkil“ se odnosi na alkil grupu naznačenu time što je 1 ili više atoma vodonika alkila zamenjeno deuterijumom.
[0966] Izraz „alkenil“ se odnosi na tip alkil grupe u kom je prisutan najmanje jedna dvostruka veza ugljenik-ugljenik. U jednom otelotvorenju, alkenil grupa ima formulu - C(R)=CR2, naznačenu time što se R odnosi na preostale delove alkenil grupe, koji mogu da budu isti ili različiti. U nekim otelotvorenjima, R je H ili alkil. U nekim otelotvorenjima, alkenil je odabran između etenila (tj., vinila), propenila (tj., alila), butenila, pentenila, pentadienila i slično. Neograničavajući primeri alkenil grupe uključuju -CH=CH2, - C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3 i -CH2CH=CH2.
[0968] Izraz „alkinil“ se odnosi na tip alkil grupe u kom je prisutan najmanje jedna trostruka veza ugljenik-ugljenik. U jednom otelotvorenju, alkenil grupa ima formulu
naznačenu time što se R odnosi na preostale delove alkinil grupe. U nekim otelotvorenjima, R je H ili alkil. U nekim otelotvorenjima, alkinil je odabran između etinila, propinila, butinila, pentinila, heksinila i slično.
[0969] Neograničavajući primeri alkinil grupe uključuju -C≡CH, - C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH.
[0971] „Alkoksi“ grupa se odnosi na (alkil)O- grupu, naznačenu time što je alkil kako je ovde definisan.
[0973] Izraz „alkilamin“ se odnosi na -N(alkil)xHy grupu, naznačenu time što x je 0 i y je 2 ili naznačenu time što x je 1 i y je 1 ili naznačenu time što x je 2 i y je 0.
[0974] Izraz „aromatični“ se odnosi na planarni prsten koji ima delokalizovani π-elektron sistem koji sadrži 4n+2 π elektrona, naznačeno time što je n celi broj. Izraz „aromatični“ uključuje i karbociklični aril („aril“, npr., fenil) i heterociklični aril (ili „heteroaril“ ili „heteroaromatične“) grupe (npr., piridin). Izraz uključuje monociklične grupe ili policiklične grupe fuzionisanog prstena (tj., prstenovi koji dele susedne parove atoma ugljenika ili azota).
[0976] Izraz „karbociklični“ ili „karbocikl“ se odnosi na prsten ili sistem prstenova naznačen time što su svi atomi koji formiraju kičmu prstena atomi ugljenika. Izraz tako razlikuje karboksilne od „heterocikličnih“ prstenova ili „heterocikla“ u kojima kičma prstena sadrži najmanje jedan atom koji se razlikuje od ugljenika. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan od dva prstena bicikličnog karbocikla je aromatičan. U nekim otelotvorenjima, oba prstena bicikličnog karbocikla su aromatični. Karbocikli uključuju cikloalkil i aril.
[0978] Kako se ovde koristi, izraz „aril“ se odnosi na aromatični prsten naznačen time što je svaki atom koji formira prsten atom ugljenika. U jednom aspektu, aril je fenil ili naftil. U nekim otelotvorenjima, aril je fenil. U nekim otelotvorenjima, aril je C6-C10aril. Zavisno od strukture, aril grupa je monoradikalna ili diradikalna (tj., arilen grupa).
[0980] Izraz „cikloalkil“ se odnosi na monocikličnu ili policikličnu alifatnu, nearomatičnu grupu, naznačenu time što je svaki atom koji formira prsten (tj. atomi skeleta) atom ugljenika. U nekim otelotvorenjima, cikloalkili su spirociklična ili premošćena jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, cikloalkili su opciono fuzionisani sa aromatičnim prstenom i tačka pričvršćenja je na ugljeniku koji nije atom ugljenika aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju 3 do 10 atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupe su odabrane između ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, ciklopentenila, cikloheksila, cikloheksenila, cikloheptila, ciklooktila, spiro[2.2]pentila, norbornila i biciklo[1.1.1]pentila. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil je C3-C6cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil je monociklični cikloalkil. Monociklični cikloalkili uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklični cikloalkili uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptanil i slično.
[0981] Izraz „halo“ ili, alternativno, „halogen“ ili „halid“ označava fluor, hlor, brom ili jod. U nekim otelotvorenjima, halogen je fluor, hlor ili brom.
[0983] Izraz „haloalkil“ se odnosi na alkil u kom je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogena. U jednom aspektu, fluoroalkil je C1-C6fluoroalkil.
[0985] Izraz „fluoroalkil“ se odnosi na alkil u kom je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno atomom fluora. U jednom aspektu, fluoroalkil je C1-C6fluoroalkil. U nekim otelotvorenjima, fluoroalkil je odabran između trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila i slično.
[0987] Izraz „heteroalkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma skeleta alkila odabrano između atoma koji se razlikuju od ugljenika, npr., kiseonika, azota (npr. -NH-, - N(alkil)-, sumpora ili njihovih kombinacija. Heteroalkil se povezuje na ostatak molekula na atomu ugljenika heteroalkila. U jednom aspektu, heteroalkil je C1-C6heteroalkil.
[0989] Izraz „heteroalkilen“ se odnosi na divalentnu heteroalkil grupu.
[0990] Izraz „heterocikl“ ili „heterociklični“ se odnosi na heteroaromatične prstenove (poznate i kao heteroarili) i heterocikloalkilne prstenove (poznati i kao heteroaliciklične grupe) koji sadrže jedan do četiri heteroatoma u prstenu/prstenovima, naznačene time što je svaki heteroatom u prstenu/prstenovima odabran između O, S i N, naznačene time što svaka heterociklična grupa ima od 3 do 10 atoma u svom sistemu prstena i uz uslov da nijedan prsten ne sadrži dva susedna O ili S atoma. U nekim otelotvorenjima, heterocikli su monociklična, biciklična, policiklična, spirociklična ili premošćena jedinjenja. Nearomatične heterociklične grupe (poznate i kao heterocikloalkili) uključuju prstenove koji imaju 3 do 10 atoma u svom sistemu prstena i aromatične heterociklične grupe uključuju prstenove koji imaju 5 do 10 atoma u svom sistemu prstena. Heterociklične grupe uključuju sisteme benzo-fuzionisanih prstena.
[0991] Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, oksazolidinonil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tioksanil, piperazinil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, pirolin-2-il, pirolin-3-il, indolinil, 2H piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, indolin-2-onil, izoindolin-1-onil, izoindolin-1,3-dionil, 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil, 3,4-dihidrohinolin-2(1H)-onil, izoindolin-1,3-ditionil, benzo[d]oksazol-2(3H)-onil, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil, benzo[d]tiazol-2(3H)-onil i hinolizinil. Primeri aromatični heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Prethodno navedene grupe su ili C-povezane (ili C-vezane) il N-vezane, naznačeno time što je to moguće. Na primer, grupa derivirana iz pirola uključuje i pirol-1-il (N-povezan) ili pirol-3-il (C-povezan). Nadalje, grupa derivirana iz imidazola uključuje imidazol-1-il ili imidazol-3-il (oba N-povezana) ili imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il (svi C-povezani). Heterociklične grupe uključuju sisteme benzo-fuzionisanih prstena. Nearomatični heterocikli su opciono supstituisani sa jednim ili dva okso (=O) dela, kao što je pirolidin-2-on. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan od dva prstena bicikličnog heterocikla je aromatičan. U nekim otelotvorenjima, oba prstena bicikličnog heterocikla su aromatični.
[0993] Izrazi „heteroaril“ ili, alternativno, „heteroaromatični“ se odnose na aril grupu koja uključuje jedan ili više heteroatoma prstena odabranih između azota, kiseonika i sumpora. Ilustrativni primeri heteroarilnih grupa uključuju monociklične heteroarile i biciklične heteroarile. Monociklični heteroarili uključuju piridinil, imidazolil, pirmidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, piridazinil, triazinil, oksadiazolil, tiadiazolil i furazanil. Biciklični heteroarili uključuju indolizin, indol, benzofuran, benzotiofen, indazol, benzimidazol, purin, hinolizin, hinolin, izohinolin, cinolin, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, 1,8-naftiridin i pteridin. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 0–4 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 1–4 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 0–4 N atoma, 0–1 O atoma i 0– 1 S atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 1–4 N atoma, 0–1 O atoma i 0–1 S atoma u prstenu U nekim otelotvorenjima, heteroaril je C1-C9heteroaril. U nekim otelotvorenjima, monociklični heteroaril je C1-C5heteroaril. U nekim otelotvorenjima, monociklični heteroaril je 5-člani ili 6-člani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, biciklični heteroaril je C6-C9heteroaril.
[0995] „Heterocikloalkil“ ili „heteroaliciklična“ grupa se odnosi na cikloalkilnu grupu koja uključuje najmanje jedan heteroatom odabran između azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil je fuzionisan sa arilom ili heteroarilom. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil je oksazolidinonil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidin-2-onil, pirolidin-2,5-ditionil, pirolidin-2,5-dionil, pirolidinonil, imidazolidinil, imidazolidin-2-onil ili tiazolidin-2-onil. Izraz heteroaliciklični takođe uključuje sve oblike prstena ugljovodonika, uključujući, ali ne ograničeno na, monosaharide, disaharide i oligosaharide. U jednom aspektu, heterocikloalkil je C2-C10heterocikloalkil. U drugom aspektu, heterocikloalkil je C4-C10heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil sadrži 0–2 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil sadrži 0–2 N atoma, 0–2 O atoma i 0–1 S atoma u prstenu.
[0997] Izraz „veza“ ili „jednostruka veza“ se odnosi na hemijsku vezu između dva atoma ili dva dela kada se atomi povezani vezom smatraju delom veće podstrukture. U jednom aspektu, kada je ovde opisana grupa veza, referisana grupa je odsutna, što omogućuje formiranje veze između preostalih identifikovanih grupa.
[0999] Izraz „deo“ se odnosi na specifični segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski delovi su često prihvaćeni hemijski entiteti ugrađeni ili priloženi molekulu.
[1001] Izraz „opciono supstituisani“ ili „supstituisani“ znači da je referisana grupa opciono supstituisana sa jednom dodatnom grupom ili sa više dodatnih grupa. U nekim drugim otelotvorenjima, opcioni supstituenti su pojedinačno i nezavisno odabrani između D, halogena, -CN, - NH2, -NH(alkila), -N(alkila)2, -OH, -CO2H, -CO2alkila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkila), - C(=O)N(alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkila), -S(=O)2N(alkila)2, -CH2CO2H, - CH2CO2alkila, -CH2C(=O)NH2, CH2C(=O)NH(alkila), -CH2C(=O)N(alkila)2, - CH2S(=O)2NH2, -CH2S(=O)2NH(alkila), - CH2S(=O)2N(alkila)2, alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, fluoroalkila, heteroalkila, alkoksija, fluoroalkoksija, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksija, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, aril sulfoksida, alkilsulfona i arilsulfona. Izraz „opciono supstituisani“ ili „supstituisani“ znači da je referisana grupa opciono supstituisana jednom dodatnom grupom ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih između D, halogena, -CN, -NH2, -NH(alkila), -N(alkila)2, -OH, -CO2H, -CO2alkila, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alkila), -C(=O)N(alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkila), -S(=O)2N(alkila)2, alkila, cikloalkila, fluoroalkila, heteroalkila, alkoksija, fluoroalkoksija, heterocikloalkila, arila, heteroarila, ariloksija, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksida, aril sulfoksida, alkilsulfona i arilsulfona. U nekim drugim otelotvorenjima, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani između D, halogena, - CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alkila), -C(=O)NH2, - C(=O)NH(C1-C4alkila), -C(=O)N(C1-C4alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alkila), - S(=O)2N(C1-C4alkila)2, C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4heteroalkila, C1-C4alkoksija, C1-C4fluoroalkoksija, -SC1-C4alkila, -S(=O)C1-C4alkila i -S(=O)2C1-C4alkila. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituenti su nezavisno odabrani između D, halogena, -CN, - NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 i -OCF3. U nekim otelotvorenjima, supstituisane grupe su supstituisane sa jednom ili dve prethodne grupe. U nekim otelotvorenjima, supstituisane grupe su supstituisane jednom od prethodnih grupa. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituent na alifatičnom atomu ugljenika (acikličnom ili cikličnom) uključuje okso (=O).
[1003] Izraz „prihvatljiva“ u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog negativnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[1005] Izraz „modulirati“, kako se ovde koristi, znači ući u interakciju sa ciljem direktno ili indirektno tako da se promeni aktivnost cilja, uključujući, samo u svrhu primera, da bi se poboljšala aktivnost cilja, da bi se inhibirala aktivnost cilja, da bi se ograničila aktivnost cilja ili da bi se proširila aktivnost cilja.
[1007] Izraz „modulator“, kako se ovde koristi, odnosi se na molekul koji ulazi u interakciju sa ciljem ili direktno ili indirektno. Interakcije uključuju, ali nisu ograničene na, interakcije agoniste, delimičnog agoniste, inverznog agoniste, antagoniste, razgrađivača ili njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, modulator je agonist.
[1009] Izrazi „primeniti“, „primenjivanje“, „primena“ i slično, kako se ovde koriste, odnose se na postupke koji mogu da se koriste da bi se omogućila isporuka jedinjenja ili kompozicija na poželjnu lokaciju biološkog delovanja. Ti postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, oralne rute, intraduodenalne rute, parenteralne injekcije (uključujući intravenske, subkutane, intraperitonealne, intramuskularne, intravaskularne ili infuzijske), topikalnu i rektalnu primenu.
[1010] Stručnjaci u predmetnoj oblasti su upoznati sa tehnikama primene koje mogu da se koriste sa ovde opisanim jedinjenjima i postupcima. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja i kompozicije se primenjuju oralno.
[1012] Izrazi „zajednička primena“ ili slično, kako se ovde koriste, namenjeni su da obuhvataju primenu odabranih terapijskih agensa na jednog pacijenta i namenjeni su da uključuju režime lečenja u kojima se agensi primenjuju istom ili različitom rutom primene u isto ili različito vreme.
[1014] Izrazi „efektivna količina“ ili „terapijski efektivna količin“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koje se primenjuje, koja će u određenoj meri olakšati jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat uključuje umanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koju drugu poželjnu promenu biološkog sistema. Na primer, „efektivna količina“ za terapijske upotrebe je količina kompozicije naznačena time što sadrži jedinjenje kao što je ovde otkriveno potrebno za obezbeđivanje klinički značajnog umanjenja simptoma bolesti. Odgovarajuća „efektivna“ količina u bilo kom pojedinačnom slučaju je opciono određena upotrebom tehnika kao što je istraživanje eskalacije doze.
[1016] Izrazi „poboljšati“ ili „poboljšanje“, kako se ovde koriste, znače povećati ili produžiti snagu ili trajanje poželjnog efekta. Tako se, u pogledu poboljšanja efekta terapijskih agensa, izraz „poboljšanje“ odnosi na sposobnost povećanja ili produženja snage ili trajanja efekta drugog terapijskog agensa u sistemu.
[1017] „Efektivna količina za poboljšanje“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu adekvatnu za poboljšanje efekta drugog terapijskog agensa u poželjnom sistemu.
[1019] Izraz „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava produkt koji je rezultat mešanja ili kombinovanje više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne kombinacije i kombinacije koje nisu fiksne aktivnih sastojaka. Izraz „fiksna kombinacija“ označava da se aktivni sastojak, npr., ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i ko-agens, oboje primenjuju na pacijenta istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Izraz „kombinacija koja nije fiksna“ označava da se aktivni sastojci, npr., ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ko-agens, primenjuju na pacijenta kao odvojeni entiteti umesto istovremeno, konkurentno ili uzastopno, bez specifičnih ograničenja vremena između, naznačeno time što takva primena obezbeđuje efektivne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Potonje takođe vredi za koktel terapiju, npr., primenu tri ili više aktivnih sastojaka.
[1021] Izrazi „komplet“ i „predmet proizvodnje“ se koriste kao sinonimi.
[1023] Izraz „subjekt“ ili „pacijent“ obuhvata sisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog člana klase Mammalia: ljude, neljudske primate, kao što su šimpanze i druge vrste čovekolikih majmuna i majmuna; domaće životinje kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; kućne ljubimce kao što su kunići, psi i mačke; laboratorijske životinje, uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi, zamorci i slično. U jednom aspektu, sisar je čovek.
[1025] Izrazi „lečiti“, „leči“ ili „lečenje“, kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, umanjivanje ili olakšanje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšanje bolesti ili stanja, uzrokovanje regresije bolesti ili stanja, olakšanja stanja uzrokovanog bolešću ili stanjem ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja ili profilaktički i/ili terapijski.
[1027] Farmaceutske kompozicije
[1029] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su formulisana u farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije su formulisane na konvencionalni način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih neaktivnih sastojaka koji omogućavaju obradu aktivnih sastojaka u preparate koji se koriste farmaceutski. Pravilna formulacija je zavisna od odabrane rute primene. Sažetak ovde opisanih farmaceutskih kombinacija nalazi se, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, devetnaesto izdanje (Iston, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvanija 1975; Liberman, H.A. i Lachman, L., urednici., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Njujork, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sedmo izdanje, (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[1031] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se primenjuju ili sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijentima ili razređivačima, u farmaceutskoj kompoziciji. Primena ovde opisanih jedinjenja i kompozicija može da se postigne bilo kojim postupkom koji omogućuje isporuku jedinjenja na lokaciju delovanja. Ovi postupci uključuju, mada nisu ograničeni na, isporuku putem enteralnih ruta (uključujući oralno, gastrično ili duodenalno crevo za hranjenje, rektalni supozitorij i rektalni klistir), parenteralne rute (injekciju ili infuziju, uključujući intraarterijalnu, intrakardijsku, intradermalnu, intraduodenalnu, intramedularnu, intramuskularnu, intraosealnu, intravitrealnu, epiduralnu i subkutanu), inhalacijsku, transdermalnu, transmukozalnu, sublingvalnu, bukalnu i topikalnu (uključujući epikutanu, dermalnu, klistir, kapi za oči, kapi za uši, intranazalnu, vaginalnu) primenu, iako najpogodnija ruta može da zavisi od, na primer, stanja i poremećaja primaoca. Samo u svrhu primera, ovde opisana jedinjenja mogu da se primene lokalno na predeo kom je potrebno lečenje, na primer, lokalnom infuzijom tokom hirurške operacije, topikalnom primenom kao što su kreme ili masti, injekcijom, kateterom ili implantatom. Primena takođe može da bude direktnom injekcijom na mestu obolelog tkiva ili organa.
[1033] U nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oralnu primenu su predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenziju u vodenom rastvoru tečnosti ili nevodenom rastvoru tečnosti; ili kao tečna emulzija ulja u vodi ili tečna emulzija vode u ulju. U nekim otelotvorenjima, aktivni sastojak je predstavljen kao bolus, lizalica ili pasta.
[1035] Farmaceutske kompozicije koje mogu da se koriste oralno uključuju tablete, utisnute tablete napravljene od želatina, kao i meke, zaptivene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Tablete napravljene komprimiranjem ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se pripreme komprimovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tekućem obliku kao što je prašak ili granule, opciono pomešanog sa vezivima, inertnim razređivačima ili mazivnim, površinski aktivnim ili dispergujućim agensima. Kalupljene tablete mogu da se naprave kalupljenjem u pogodnoj mašini smeše praškastog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim razređivačem. U nekim otelotvorenjima, tablete se prevlače ili zarezuju i formulišu tako da obezbeđuju sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima. Sve formulacije za oralnu primenu bi trebale da budu u dozama pogodnim za takvu primenu. Utisne kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa punilom kao što je laktoza, vezivima kao što su skrobovi i/ili mazivima kao što je talk ili magnezijum steara i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu da budu rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietiln glikoli. U nekim otelotvorenjima, dodaju se stabilizatori. Jezgra dražeja se obezbeđuju pogodnim prevlakama. U ovu svrhu mogu da se koriste koncentrovani rastvori šećera, koji opciono mogu da sadrže gumu arabiku, talk, polivinil pirolidin, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Bojila ili pigmenti mogu da se dodaju tabletama ili prevlakama dražeja radi identifikacije ili da bi karakterisali različite kombinacije doza aktivnih sastojaka.
[1037] U nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za parenteralnu primenu injekcijom, npr., bolus injekcijom ili neprekidnom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu da budu predstavljene u jediničnom doznom obliku, npr., u ampulama ili spremnicima za više doza, sa dodanim konzervansom. Kompozicije mogu imati oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim vehikulumima, i mogu da sadrže sredstva za formulaciju kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Kompozicije mogu da budu predstavljene u spremnicima za jediničnu dozu ili za više doza, na primer u zaptivenim ampulama i bočicama i mogu da se čuvaju u praškastom obliku ili u zamrzavanjem osušenom (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, fiziološkog rastvora ili vode bez pirogena, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za primenu uz pripremanje neposredno pre upotrebe mogu da budu pripremljeni od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste.
[1039] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene (uljane) sterilne rastvore za ubrizgavanje aktivnih sastojaka koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorenih supstanci koje formulaciju čine izotoničnom sa krvlju primaoca kom je namenjena; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju agense za suspenziju i agense za zgušnjavanje. Pogodni liofilični rastvarači ili vehikulumi uključuju masna ulja kao što je ulje susama ili sintetičke estre masnih kiselina, kao što je etil oleat ili trigliceride ili lipozome. Vodene suspenzije za ubrizgavanje mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija takođe može da sadrži pogodne stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi omogućili pripremanje visokokoncentrovanih rastvora.
[1041] Farmaceutske kompozicije takođe mogu da budu formulisane kao depo preparati. Takve dugodelujuće formulacije mogu da se primene implantacijom (na primer subkutanom ili intramuskularnom) ili intramuskularnim ubrizgavanjem. Tako, na primer, jedinjenja mogu da budu formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (kao što je, na primer, emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[1043] Za bukalnu ili sublingvalnu primenu, kompozicije mogu da imaju oblik tableta, pastila za grlo, pastila ili gelova formulisanih na konvencionalan način. Takve kompozicije mogu da sadrže aktivni sastojak u osnovi sa aromom, kao što je saharoza i akacija ili tragakant.
[1044] Farmaceutske kompozicije takođe mogu da budu formulisane u rektalnim kompozicijama kao što su supozitoriji ili retencioni klistiri, npr., koji sadrže konvencionalne supozitorijske osnove, kao što je kakao maslac, polietilen glikol ili drugi gliceridi.
[1046] Farmaceutske kompozicije mogu da se primene topikalno, to jeste, nesistemskom primenom. To uključuje primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku spolja na epidermis ili bukalnu šupljinu i kapanje takvog jedinjenja u uho, oko i nos, tako da jedinjenje značajno ne ulazi u krvotok. Suprotno tome, sistemska primena se odnosi na oralnu, intravensku, intraperitonealnu i intramuskularnu primenu.
[1048] Farmaceutske kompozicije pogodne za topikalnu primenu uključuju tečne ili polutečne preparate pogodne za prodiranje kroz kožu do lokacije inflamacije, kao što su gelovi, tečne masti, losioni, kreme, masti ili paste i kapi pogodne za primenu na oko, uho ili nos. Aktivni sastojak, za topikalnu primenu, može da sadrži od 0,001% do 10% tež./tež., na primer od 1% do 2% po težini formulacije.
[1050] Farmaceutske kompozicije za primenu inhalacijom se povoljno isporučuju iz insuflatora, raspršivača, paketa pod pritiskom ili drugih praktičnih sredstava za isporučivanje raspršenog aeorsola. Paketi pod pritiskom mogu da sadrže pogodno pogonsko sredstvo kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlortetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Alternativno, za primenu inhalacijom ili insuflacijom, farmaceutski preparati mogu da budu u obliku kompozicije suvog praška, na primer praškaste smeše jedinjenja i pogodne praškaste osnove kao što je laktoza ili skrob. Kompozicije praška mogu da budu predstavljene u jediničnom doznom obliku, na primer u obliku kapsula, patrona, želatina ili blister pakovanja iz kojih se prašak može dozirati uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
[1052] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveno jedinjenje je formulisano na takav način da se ostvari isporuka jedinjenja u određeni region gastrointestinalnog trakta. Na primer, ovde otkriveno jedinjenje se formuliše za oralnu isporuku sa bioadhezivnim polimerima, pH-senzitivnim prevlakama, vremenski zavisnim, biorazgradivim polimerima, mikroflorom aktiviranim sistemima i slično, da bi se postigla isporuka leka u određeni region gastrointestinalnog trakta.
[1054] U nekim otelotvorenjima, ovde otkriveno jedinjenje se formuliše da obezbedi kontrolisano oslobađanje jedinjenja. Kontrolisano oslobađanje se odnosi na oslobađanje ovde opisanog jedinjenja iz doznog oblika u koji je uključen prema poželjnom profilu tokom produženog vremenskog perioda. Profili kontrolisanog oslobađanja uključuju, na primer, profile dugotrajnog oslobađanja, produženog oslobađanja, pulsnog oslobađanja i odgođenog oslobađanja. Nasuprot kompozicijama sa trenutnim oslobađanjem, kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem omogućuju isporuku agensa subjektu tokom produženog vremenskog perioda prema unapred utvrđenom profilu. Takve brzine oslobađanja mogu da obezbede terapijski efektivne nivoe agensa tokom produženog vremenskog perioda i time obezbediti duži period farmakološkog odgovora istovremeno minimizirajući nuspojave u poređenju sa konvencionalnim doznim oblicima sa brzim oslobađanjem. Takvi duži periodi odgovora obezbeđuju mnoge urođene prednosti koje se ne ostvaruju sa odgovarajućim preparatima kratkog delovanja sa trenutnim oslobađanjem.
[1056] Pristupi isporuci očuvanog terapijskog jedinjenja u određene regione gastrointestinalnog trakta (npr. kao što je debelo crevo) uključuju:
[1058] (i) prevlačenje polimerima: Očuvani molekul može da se isporuči u debelo crevo bez apsorpcije u gornjem delu creva prevlačenjem molekula leka pogodnim polimerima koji se razgrađuju samo u debelom crevu.
[1060] (ii) prevlačenje pH-senzitivnim polimerima: Većina enteričnih i na debelo crevo usmerenih sistema isporuke su zasnovani na prevlačenju tableta ili peleta, koje se pune u konvencionalne tvrde želatinske kapsule. Najčešće korišćeni pH-zavisni polimeri za prevlačenje su kopolimeri metakrilne kiseline, opštepoznati kao Eudragit<®>S, tačnije Eudragit<®>L i Eudragit<®>S. Eudragit<®>L100 i S 100 su kopolimeri metakrilne kiseline i metil metakrilata.
[1062] (iii) prevlačenje biorazgradivim polimerima;
[1064] (iv) ugrađivanje u matrice;
[1065] (v) ugrađivanje u biorazgradive matrice i hidrogelove;
[1067] (vi) ugrađivanje u pH-senzitivne matrice;
[1069] (vii) sistemi tempiranog oslobađanja;
[1071] (viii) redoks-senzitivni polimeri;
[1073] (ix) bioadhezivni sistemi;
[1075] (x) prevlačenje mikročesticama;
[1077] (xi) osmozom kontrolisanu isporuku leka;
[1079] Drugi pristup isporuci leka usmerenoj na debelo crevo ili sistemima kontrolisanog oslobađanja uključuje ugrađivanje leka u polimerne matrice da bi se zarobio i njegovo oslobađanje u debelom crevu. Ove matrice mogu da budu pH-senzitivne ili biorazgradive. Sistemi zasnovani na matrici, kao što su tablete odloženog oslobađanja zasnovani na multi-matrici (MMX) osiguravaju oslobađanje leka u debelom crevu.
[1081] Dodatni farmaceutski pristupi ciljanoj isporuci terapijskih sredstava u određene regione gastrointestinalnog trakta su poznati. Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Sci.
[1082] 2003. januar–april; 6(1):33–66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007.; 24(2):147–202. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems-an overview. Curr Drug Deliv.2008. juli; 5(3):186–98. Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv.2006. januar; 3(1):111–25). Seth Amidon, Jack E. Brown i Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech.2015 avgust; 16(4): 731–741.
[1084] Treba razumeti da, dodatno uz prethodno posebno pomenute sastojke, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da uključuju druge agense konvencionalne u predmetnoj oblasti, imajući u vidu tip formulacije koja je u pitanju, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu da uključuju agense za davanje arome.
[1086] Postupci doziranja i režimi lečenja
[1088] Sva referisanja na postupke lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao referisanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
[1090] Kao što je ovde opisano, ovde opisana jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se koriste u pripremanju lekova za lečenje bolesti ili stanja kod sisara koji bi imao koristi od primene FXR agoniste. Postupci za lečenje bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja kod sisara kom je takvo lečenje potrebno uključuju primenu farmaceutskih kompozicija koje uključuju najmanje jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u terapijski efektivnim količinama, na navedenog sisara.
[1092] Ovde su takođe opisani postupci primenjivanja FXR agoniste u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski agens sadrži terapijski agens za lečenje dijabetesa ili dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja, alkoholne ili nealkoholne bolesti jetre, inflamacijom povezanih intestinalnih stanja ili poremećaja proliferacije ćelija.
[1094] U određenim otelotvorenjima, kompozicije koje sadrže ovde opisano jedinjenje / ovde opisana jedinjenja se primenjuju za profilaktička i/ili terapijska lečenja. U određenim terapijskim primenama, kompozicije se primenjuju na pacijenta koji već boluje od bolesti ili stanja, u količini dovoljnoj da izleči ili najmanje delimično zaustavi najmanje jedan od simptoma bolesti ili stanja.
[1095] Efektivne količine za ovu upotrebu zavise od težine i putanje bolesti ili stanja, ranije terapije, pacijentovog zdravstvenog statusa, težine i odgovora na lekove i suda lekara koji vrši lečenje. Terapijski efektivne količine se opciono utvrđuju postupcima koji uključuju, ali nisu ograničeni na, kliničko ispitivanje eskalacije doze i/ili raspona doze.
[1097] U profilaktičkim primenama, kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja se primenjuju na pacijenta koji je podložan ili na drugi način izložen riziku od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina se definiše kao „profilaktički efektivna količina ili doza“. U ovoj upotrebi, tačne količine takođe zavise od pacijentovog zdravstvenog stanja, težine i slično. Kada se koriste kod pacijenata, efektivne količine za ovu upotrebu će zavisiti od težine i putanje bolesti, poremećaja ili stanja, ranije terapije, pacijentovog zdravstvenog stanja i odgovora na lekove i suda lekara koji vrši lečenje. U jednom aspektu, profilaktička lečenja uključuju primenjivanje na sisara, koji je ranije doživeo najmanje jedan simptom bolesti koja se leči i trenutno je u remisiji, farmaceutske kompozicije naznačene time što sadrži ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so da bi se sprečio povratak simptoma bolesti ili stanja.
[1099] U određenim otelotvorenjima, naznačenim time što se pacijentovo stanje ne poboljšava, prema diskreciji doktora, jedinjenja se primenjuju hronično, to jeste, tokom produženog vremenskog perioda, uključujući tokom celog života pacijenta da bi se ublažili ili na drugi način kontrolisali ili ograničili simptomi pacijentove bolesti ili stanja.
[1101] U određenim otelotvorenjima, naznačenim time što se pacijentovo stanje ne poboljšava, doza leka koji se primenjuje se privremeno umanjuje ili privremeno suspenduje tokom određenog vremenskog trajanja (tj., „odmor od leka“). U specifičnim otelotvorenjima, dužina odmora od leka je između 2 dana i 1 godine, uključujući, samo u svrhu primera, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana ili više od 28 dana. Umanjenje doze tokom odmora leka, samo u svrhu primera, je za 10%–100%, uključujući, samo u svrhu primera, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% i 100%.
[1103] Kada dođe do poboljšanja pacijentovog stanja, primenjuje se doza za održavanje ako je potrebna. Naknadno, u specifičnim otelotvorenjima, doza ili učestalost primene ili oboje se umanjuje, kao funkcija simptoma, na nivo na kom se poboljšana bolest, poremećaj ili stanje zadržava. U određenim otelotvorenjima, međutim, pacijentima je potrebno povremeno lečenje na dugotrajnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma.
[1104] Količina datog agensa koja odgovara takvoj količini varira zavisno od faktora kao što je posebno jedinjenje, stanje bolesti i njena težina, identitet (npr., težina, pol) subjekta ili domaćina kom je lečenje potrebno, ali se svakako utvrđuje prema posebnim okolnostima vezanim za slučaj, uključujući, npr., specifični agens koji se primenjuje, rutu primene, stanje koje se leči i subjekta ili domaćina koji se leči.
[1106] Uopšteno, međutim, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi tipično su u rasponu od 0,01 mg–5000 mg dnevno. U jednom aspektu, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi su od oko 1 mg do oko 1000 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, poželjna doza se povoljno predstavlja u jednoj dozi ili u podeljenim dozama primenjenim istovremeno ili u odgovarajućim rastojanjima, na primer dve, tri, četiri ili više podređenih doza dnevno.
[1108] U jednom otelotvorenju, odgovarajuće dnevne doze za ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so su od oko 0,01 do oko 50 mg/kg telesne težine. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza ili aktivna količina u doznom obliku su manje ili veće od ovde naznačenih raspona, na osnovu broja varijabli u pogledu pojedinačnog režima lečenja. U raznim otelotvorenjima, dnevne i jedinične doze se menjaju zavisno od određenog broja varijabli, uključujući, ali ne ograničeno na, aktivnost korišćenog jedinjenja, bolesti ili stanja koje treba lečiti, način primene, zahteve pojedinačnog subjekta, težinu bolesti ili stanja koje se leči i sud lekara.
[1110] Toksičnost i terapijska efektivnost takvih terapijskih režima se utvrđuju standardnim farmaceutskim procedurama na ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, uključujući, ali ne ograničeno na, utvrđivanje vrednosti LD50 i ED50. Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i izražava se kao odnos između vrednosti LD50 i ED50. U određenim otelotvorenjima, podaci dobijeni iz testova ćelijskih kultura i ispitivanja na životinjama se koriste u formulisanju terapijski efektivnog raspona dnevne doze i/ili terapijski efektivne količine jedinične doze za upotrebu kod sisara, uključujući ljude. U nekim otelotvorenjima, količina dnevne doze ovde opisanog jedinjenja je u rasponu cirkulišućih koncentracija koje uključuju vrednost ED50 sa minimalnom toksičnošću. U određenim otelotvorenjima, raspon dnevne doze i/ili količina jedinične doze varira unutar ovog raspona zavisno od korišćenog oblika doze i korišćene rute primene.
[1112] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja u kojima se efektivna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli: (a) primenjuje sistemski na sisara; i/ili (b) primenjuje oralno na sisara; i/ili (c) primenjuje intravenski na sisara; i/ili (d) primenjuje ubrizgavanjem na sisara; i/ili (e) primenjuje topikalno na sisara; i/ili (f) primenjuje nesistemski ili lokalno na sisara.
[1114] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja naznačena time što sadrže jednostruke primene efektivne količine jedinjenja, uključujući dodatna otelotvorenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje jednom dnevno; ili (ii) jedinjenje se primenjuje na sisara više puta tokom trajanja jednog dana.
[1116] U bilo kom prethodno pomenutom aspektu su dodatna otelotvorenja naznačena time što sadrže više primena efektivne količine jedinjenja, uključujući dodatna otelotvorenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje neprekidno ili u povremeno: kao u jednostrukoj dozi; (ii) vreme između više primena je svakih 6 časova; (iii) jedinjenje se primenjuje na sisara svakih 8 časova; (iv) jedinjenje se primenjuje na sisara svakih 12 časova; (v) jedinjenje se primenjuje na sisara svaka 24 časa. U dodatnim ili alternativnim otelotvorenjima, postupak sadrži odmor od leka, naznačen time što se primena jedinjenja privremeno suspenduje ili se doza jedinjenja koje se primenjuje privremeno umanjuje; na kraju odmora od leka, nastavlja se doziranje jedinjenja. U jednom otelotvorenju, dužina odmora od leka varira od 2 dana do 1 godine.
[1118] U određenim slučajevima, pogodno je primeniti najmanje jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih agensa.
[1120] U jednom otelotvorenju, terapijska efektivnost jednog od ovde opisanih jedinjenja se poboljšava primenjivanjem adjuvansa (tj., sam adjuvans ima minimalnu terapijsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom, ukupna terapijska korist za pacijenta je poboljšana). Ili, u nekim otelotvorenjima, korist koju doživi pacijent se povećava primenjivanjem jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim agensom (koji takođe uključuje terapijski režim) koji takođe ima terapijsku korist.
[1122] U jednom specifičnom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim agensom, naznačenim time što ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugi terapijski agens moduliraju različite aspekte bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči, time obezbeđujući veću ukupnu korist od primene bilo kog od terapijski agensa samoga.
[1124] U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, ukupna korist koju doživljava pacijent može da bude zbir dva terapijska agensa ili pacijent može da doživi sinergijsku korist.
[1126] U određenim otelotvorenjima, različite terapijski efektivne doze ovde opisanih jedinjenja će da se koriste u formulisanju farmaceutskih kompozicija i/ili režima lečenja kada se ovde otkrivena jedinjenja primenjuju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agensa, kao što je dodatni terapijski efektivan lek, adjuvans ili slično. Terapijski efektivne doze lekova i drugih agensa za upotrebu u kombinovanim režimima lečenja se opciono utvrđuje sredstvima sličnim onima izloženim u prethodnome za same aktivne sastojke. Nadalje, ovde opisani postupci sprečavanja/lečenja obuhvataju upotrebu metronomskog doziranja, tj., obezbeđivanje učestalijih manjih doza da bi se umanjile toksične nuspojave. U nekim otelotvorenjima, kombinovani režim lečenja obuhvata režime lečenja u kojima se primena ovde opisanih jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli započinje pre, tokom ili nakon lečenja drugim ovde opisanim agensom i nastavlja se do bilo kog trenutka tokom lečenja drugim agensom ili nakon okončanja lečenja drugim agensom. Takođe uključuje lečenja u kojima ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugi agens koji se koristi u kombinaciji primenjuju istovremeno ili u različito vreme i/ili u intervalima koji se umanjuju ili povećavaju tokom perioda lečenja. Kombinovano lečenje dodatno uključuje periodična lečenja koja počinju i zaustavljaju se u raznim vremenima da bi pomogla sa kliničkim upravljanjem pacijentom.
[1127] Razume se da se režim doziranja za lečenje, sprečavanje ili ublažavanje stanja za koje se traži olakšanje modifikuje prema raznim faktorima (npr. bolesti, poremećaju ili stanju od kog subjekt boluje; starosti, težine, pola, ishrane i zdravstvenog stanja subjekta). Tako, u nekim slučajevima, režim doziranja koji se zapravo koristi varira i, u nekim otelotvorenjima, odstupa od ovde izloženih režima doziranja.
[1129] Za ovde opisane kombinovane terapije, doze jedinjenja koja se zajedno primenjuju variraju zavisno od tipa korišćenog leka koji se zajedno primenjuje, specifičnog leka koji se koristi, od bolesti ili stanja koje se leči i tako dalje. U dodatnim otelotvorenjima, kada se primenjuje zajedno sa jednim ili više drugih terapijskih agensa, ovde obezbeđeno jedinjenje se primenjuje ili istovremeno sa jednim ili više drugih terapijskih agensa ili uzastopno.
[1131] U kombinovanim terapijama, više terapijskih agensa (od kojih je jedan jedno od ovde opisanih jedinjenja) se primenjuju u bilo kom redosledu ili čak istovremeno. Ako je primena istovremena, više terapijskih agensa, samo u svrhu primera, se obezbeđuje u jednom, objedinjenom obliku ili u više oblika (npr., kao jedna pilula ili kao dve odvojene pilule).
[1133] Ovde opisana jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao i kombinovane terapije, se primenjuju pre, tokom ili nakon pojave bolesti ili stanja i vreme primene kompozicije koja sadrži jedinjenje varira. Tako se, u jednom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja koriste kao profilaktik i primenjuju neprekidno na subjekta sa sklonošću razvoju stanja ili bolesti da bi se sprečila pojava bolesti ili stanja. U drugom otelotvorenju, jedinjenja i kompozicije se primenjuju na subjekta tokom ili što je prije moguće nakon pojave simptoma. U specifičnim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje se primenjuje čim je to izvodivo nakon što se detektuje ili posumnja na pojavu bolesti ili stanja i tokom vremenskog trajanja potrebnog za lečenje bolesti. U nekim otelotvorenjima, vreme potrebno za lečenje varira i dužina lečenja se podešava tako da odgovara specifičnim potrebama svakog subjekta. Na primer, u specifičnim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje ili formulacija koja sadrži jedinjenje se primenjuje tokom najmanje 2 nedelje, oko 1 mesec do oko 5 godina.
[1134] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje dijabetesa ili dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja.
[1136] U nekim slučajevima, dodatni terapijski agens sadrži statin, lek koji povećava senzitivnost na insulin, sekretagog insulina, inhibitor alfa-glukozidaze, GLP agonist, DPP-4 inhibitor (kao što je sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, gemigliptin ili dutogliptin), kateholamin (kao što je epinefrin, norepinefrin ili dopamin), peroksizom proliferatorom aktivirani receptor (PPAR)-gama agonist (npr., tiazolidindion (TZD) [kao što je pioglitazon, rosiglitazon, rivoglitazon ili troglitazon], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar ili tesaglitazar) ili njihova kombinacija. U nekim slučajevima, statin je inhibitor HMG-CoA reduktaze. U drugim slučajevima, dodatni terapijski agensi uključuju riblje ulje, fibrat, vitamine kao što je niacin, retinoinska kiselina (npr., 9 cis-retinoinska kiselina), nikotinamid ribonukleozid ili njegove analoge ili njihovu kombinaciju. U nekim slučajevima, nikotinamid ribonukleozid ili njegovi analozi, koji promovišu produkciju NAD<+>, podlogu za mnoge enzimske reakcije, uključujući p450s koji je cilj za FXR (npr., pogledajte Yang i sar., J. Med. Chem.50:6458–61, 2007).
[1138] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je statin, lek koji povećava senzitivnost na insulin, sekretagog insulina, inhibitor alfa-glukozidaze, GLP agonist, inhibitor DPP-4 (kao što je sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, gemigliptin ili dutogliptin), kateholamin (kao što je epinefrin, norepinefrin ili dopamin), peroksizom proliferatorom aktivirani receptor (PPAR)-gama agonist (npr., tiazolidindion (TZD) [kao što je pioglitazon, rosiglitazon, rivoglitazon ili troglitazon], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar ili tesaglitazar) ili njihovim kombinacijama, za lečenje dijabetesa ili dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je riblje ulje, fibrat, vitamini kao što je niacin, retinoinska kiselina (npr., 9 cis-retinoinska kiselina), nikotinamid ribonukleozid ili njegovi analozi ili njihovim kombinacijama, za lečenje dijabetesa ili dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja.
[1139] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa statinom kao što je inhibitor HMG-CoA reduktaze, riblje ulje, fibrat, nijacin ili njihovom kombinacijom, za lečenje dislipidemije.
[1141] U dodatnim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa vitaminom kao što je retinoinska kiselina, za lečenje dijabetesa i dijabetesom povezanog poremećaja ili stanja, kao što je sniženje povišene telesne težine i/ili snižavanje povišene glukoze u krvi od unosa hrane.
[1143] U nekim otelotvorenjima, agonist farnezoid X receptora se primenjuje sa najmanje jednom dodatnom terapijom. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je agens za snižavanje glukoze. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je agens protiv gojaznosti. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je odabrana između (gama, dvostrukog ili pan) agoniste peroksizom proliferatorom aktiviranog receptora (PPAR), inhibitora dipeptidil peptidaze (IV), analoga peptida-1 nalik glukagonu (GLP-I), insulina ili analoga insulina, sekretagoga insulina, inhibitora kotransportera 2 natrijum glukoze (engl. sodium glucose co-transporter, SGLT2), glukofaga, analoga ljudskog amilina, bigvanida, inhibitora alfa-glukozidaze, meglitinida, tiazolidindiona i lufoniluree. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je metformin, sitagliptin, saksaglitpin, repaglinid, nateglinid, eksenatid, liraglutid, insulin lispro, insulin aspart, insulin glargin, insulin detemir, insulin izofan i peptid 1 nalik glukagonu ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija je agens za snižavanje lipida. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje u isto vreme kao agonist farnezoid X receptora. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje manje često nego agonist farnezoid X receptora. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje učestalije nego agonist farnezoid X receptora. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje pre primene agoniste farnezoid X receptora. U određenim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna terapija se primenjuje nakon primene agoniste farnezoid X receptora.
[1145] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, antiinflamatornim agensom, radijacijskom terapijom, monoklonalnim antitelima ili njihovim kombinacijama.
[1147] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje alkoholne ili nealkoholne bolesti jetre. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski agens uključuje antioksidans, kortikosteroid, faktor protiv nekroze tumora (engl. anti-tumor necrosis factor, TNF) ili njihove kombinacije.
[1149] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je antioksidans, kortikosteroid, faktor protiv nekroze tumora (TNF) ili njihovom kombinacijom, za lečenje alkoholne ili nealkoholne bolesti jetre. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je antioksidans, prekursor vitamina, kortikosteroid, faktor protiv nekroze tumora (TNF) ili njihovom kombinacijom, za lečenje alkoholne ili nealkoholne bolesti jetre.
[1151] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje inflamacijom povezanih intestinalnih stanja. U nekim slučajevima, dodatni terapijski agens sadrži antibiotik (kao što je metronidazol, vankomicin i/ili fidaksomicin), kortikosteroid ili dodatnu antiinflamatornu ili imunomodulatornu terapiju.
[1153] U nekim slučajevima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom, kao što je antibiotik, kortikosteroid ili dodatna antiinflamatorna ili imunomodulatorna terapija, za lečenje inflamacijom povezanih intestinalnih stanja. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji metronidazolom, vankomicinom, fidaksomicinom, kortikosteroidom ili njihovim kombinacijama, za lečenje inflamacijom povezanih intestinalnih stanja.
[1155] Kao što je u prethodnome razmotreno, inflamacija je ponekad povezana sa pseudomembranoznim kolitisom. U nekim slučajevima, pseudomembranozni kolitis je povezan sa prekomernim rastom bakterija (kao što je prekomerni rast C. dificile). U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa antibiotikom kao što je metronidazol, vankomicin, fidaksomicin ili njihova kombinacija, za lečenje inflamacije povezanom sa prekomernim rastom bakterija (npr., pseudomembranozni kolitis).
[1157] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje poremećaja proliferacije ćelija. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski agens uključuje hemioterapijsko sredstvo, biološko sredstvo (npr., antitelo, na primer bevacizumab, cetuksimab ili panitumumab), radioterapijsko sredstvo (npr., FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, leukovorin, regorafenib, irinotekan ili oksaliplatin) ili njihove kombinacije.
[1159] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom za lečenje primarne bilijarne ciroze. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapijski uključuje ursodeoksiholnu kiselinu (engl. ursodeoxycholic acid, UDCA).
[1161] U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom kao što je hemioterapijsko sredstvo, biološko sredstvo, radioterapijsko sredstvo ili njihove kombinacije, za lečenje poremećaja proliferacije ćelija. U nekim otelotvorenjima, FXR agonist se primenjuje u kombinaciji sa antitelom (npr., bevacizumabom, cetuksimabom ili panitumumabom), hemioterapijskim sredstvom, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, leukovorinom, regorafenibom, irinotekanom, oksaliplatinom ili njihovim kombinacijama za lečenje poremećaja proliferacije ćelija.
[1163] Primeri
[1165] Sledeći primeri su obezbeđeni samo u ilustrativne svrhe i ne ograničavaju obim ovde obezbeđenih patentnih zahteva. Neki od primera obezbeđenih u nastavku su uključeni samo u svrhu referisanja. Takvi primeri odgovaraju referentnim jedinjenjima kao što su identifikovana u Tabeli 1 i Tabeli 2.
[1167] Kako se koriste u prethodnome i kroz celi opis pronalaska, sledeće skraćenice, osim ako je naznačeno drugačije, smatraće se da imaju
[1168] sledeća značenja:
[1170] ACN ili MeCN acetonitril
[1171] AcOH sirćetna kiselina
[1172] Ac acetil
[1173] BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen
[1174] Bn benzil
[1175] BOC ili Boc terc-butil karbamat
[1176] t-Bu terc-butil
[1177] Cy cikloheksil
[1178] DBA ili dba dibenzilidenaceton
[1179] CDI 1,1-karbonildiimidazol
[1180] DCE dihloroetan (ClCH2CH2Cl)
[1181] DCM dihlorometan (CH2Cl2)
[1182] DIPEA ili DIEA diizopropiletilamin
[1183] DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridin
[1184] DME 1,2-dimetoksietan
[1185] DMF N,N-dimetilformamid
[1186] DMA N,N-dimetilacetamid
[1187] DMSO dimetilsulfoksid
[1188] Dppf ili dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
[1189] EDC ili EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid EEDQ 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin
[1190] ek ekvivalent/ekvivalenti
[1191] Et etil
[1192] Et2O dietil etar
[1193] EtOH etanol
[1194] EtOAc etil acetat
[1195] HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat HMPA heksametilfosforamid
[1196] HOBt 1-hidroksibenzotriazol
[1197] HPLC tečna hromatografija visokih performansi KHMDS kalijum bis(trimetilsilil)amid
[1198] NaHMDS natrijum bis(trimetilsilil)amid
[1199] LiHMDS litijum bis(trimetilsilil)amid
[1200] LAH litijum aluminijum anhidrid
[1201] LCMS tečna hromatografija masena spektrometrija Me metil
[1202] MeOH metanol
[1203] MS masena spektrometrija
[1204] Ms mesil
[1205] MTBE metil terc-butil etar
[1206] NBS N-bromosukcinimid
[1207] NMM N-metil-morfolin
[1208] NMP N-metil-pirolidin-2-on
[1209] NMR nuklearna magnetna rezonanca
[1210] OTf trifluorometansulfonat
[1211] PCC piridinijum hlorohromat
[1212] PE petrolejski etar
[1213] Ph fenil
[1214] PPTS piridijum p-toluensulfonat
[1215] iPr/i-Pr izo-propil
[1216] TBS terc-butildimetilsilil
[1217] TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid
[1218] TBAI tetra-n-butilamonijum jodid
[1219] RP-HPLC reverzno-fazna tečna hromatografija visokog pritiska TFA trifluorosirćetna kiselina
[1220] TEA trietilamin
[1221] THF tetrahidrofuran
[1222] TLC tankoslojna hromatografija
[1223] TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin
[1224] Intermedijer 1
[1225] 6-hloro-3-metoksipikolinonitril
[1228]
[1229] Korak 1: 2-cijano-3-metoksipiridin 1-oksid
[1231] 3-hloroperbenzojeva kiselina (90,8 g, 447 mmol, 85% čistoće) je dodata rastvoru 3-metoksipikolinonitrila (50 g, 373 mmol) u DCE (500 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana na 65 °C tokom noći i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je isprana sa NaHCO3 (5 × 300 ml), osušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i zatim podvrgnuta trituraciji u petrolejskom etru/EtOAc = 5/1 (300 ml) da bi dala 2-cijano-3-metoksipiridin 1-oksid (50 g, 89%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR
[1232] (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,03 (s, 3H); LCMS: 151,0 [M+H]<+>.
[1234] Korak 2: 6-hloro-3-metoksipikolinonitril
[1236] Smeša 2-cijano-3-metoksipiridin 1-oksida (30 g, 200 mmol) i POCl3 (333 g, 2,17 mol) je zagrejana na 100 °C tokom 2 časa pod N2. Smeša je koncentrisana do suvosti, razređena sa NaHCO3 (300 ml), ekstrahovana sa EtOAc (2 × 100 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 2/1) da bi dali 6-hloro-3-metoksipikolinonitril (20 g, 59%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,99 (s, 3H); LCMS: 169,0 [M+H]<+>.
[1238] Intermedijer 2
[1240] 5-bromo-3-fluoro-1-metil-1H-indazol
[1243]
[1244] 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan-1,4-diium tetrafluoroborat (16,11 g, 45,48 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo-1-metil-1H-indazola (8,00 g, 37,90 mmol) u CH3CN (80 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80 °C tokom noći, ugašena sa H2O (50 ml) na sobnoj temperaturi i zatim razređena sa EtOAc (50 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod umanjenim pritiskom da bi dali talog. Talog je prečišćen kolonskom hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 50 do 5:1) da bi dao 5-bromo-3-fluoro-1-metil-1H-indazol (3,95 g, 46%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,93 (s, 1H), 7,53–7,65 (m, 2H), 3,90 (s, 3H),
[1246] Intermedijer 3
[1248] trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid
[1251]
[1254] Korak 1: 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
[1255] Smeša 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-7-en-8-borna kiselina pinakol estra (25,0 g, 93,9 mmol), 4-jodo-2-metilanizola (28,0 g, 113 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,38 g, 1,89 mmol), dioksan (470 ml) i 1 M Na2CO3 (282 ml, 282 mmol) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 50 °C tokom 2,5 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa EtOAc (500 ml) i isprana sa zasićenim NaHCO3 (2 × 500 ml). Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa EtOAc (200 ml). Kombinovani EtOAc ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (0–5% EtOAc u heksanima) da bi dali 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en (19,9 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,21–7,16 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,89–5,84 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,52–2,47 (m, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,77 (t, 2H); LCMS: 261,1 [M+H]<+>.
[1256] Korak 2: 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[1257] Paladijum na ugljeniku (10 tež.%, 8,08 g, 7,59 mmol) je dodato rastvoru 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (19,8 g, 76,1 mmol) u EtOAc (300 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Ulaz za N2 je zamenjen balonom H2. Reakcija je mešana tokom 4,5 časa, filtrirana kroz Celit sa EtOAc i koncentrovana da bi dala 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (18,2 g; sadrži 13% ketona) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,00–6,95 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,91–3,84 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,49–2,42 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,76–1,68 (m, 4H), 1,67–1,55 (m, 4H); LCMS: 263,1 [M+H]<+>.
[1259] Korak 3: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanon
[1261] Mravlja kiselina (96%, 14 ml, 356 mmol) i zatim H2O (2,20 ml, 122 mmol) su dodati rastvoru 8-(4-metoksi-3-metilfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (18,2 g) u toluenu (60 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je zagrejana na 120 °C tokom 4 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je nasuta u H2O (200 ml) i toluen (200 ml). Sloj toluena je ispran (200 ml H2O i zatim 200 ml zasićenog NaHCO3). Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa toluenom (100 ml). Kombinovani ekstrakti toluena su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da bi dali 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanon (15,5 g, 88% u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,08–7,03 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,00– 2,91 (m, 1H), 2,61–2,51 (m, 2H), 2,28–2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06–1,98 (m, 2H), 1,88–1,76 (m, 2H); LCMS: 219,0 [M+H]<+>.
[1263] Korak 4: 1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)-2-metilbenzen
[1264] Smeša (metoksimetil)trifenil fosfonijum hlorida (35,74 g, 104,3 mmol) i THF (260 ml) pod N2 je ohlađena na -2,2 °C u kupki leda / zasićenog slanog rastvora. Rastvor natrijum bis(trimetilsilil)amida (2 M u THF, 50 ml, 100 mmol) je dodan kapanjem putem levka tokom 12 min (unutrašnja temp. ≤ 0,6 °C) sa THF ispiranjem (5 ml). Reakcija je mešana tokom 30 min i zatim je 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksanon (14,5 g, 66,6 mmol) u delovima dodat tokom 5 min (egzotermno do 7,3 °C). Preostali cikloheksanon je ispran u reakciju sa THF (20 ml). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 25 minzatim je nasuta u H2O (400 ml) i toluen (400 ml). Sloj toluena je ispran (400 ml H2O), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (0–5% EtOAc u heksanima) da bi dao 1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)-2-metilbenzen (15,6 g, 95%) kao bledo zlatno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 6,99–6,94 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,78–2,71 (m, 1H), 2,56–2,44 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,17–2,09 (m, 1H), 2,01–1,91 (m, 1H), 1,83–1,73 (m, 2H), 1,72– 1,63 (m, 1H), 1,38–1,23 (m, 2H); LCMS: 247,1 [M+H]<+>.
[1266] Korak 5: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid
[1268] Mravlja kiselina (96%, 12,5 ml, 331 mmol) i zatim voda (2,5 ml, 139 mmol) su dodati rastvoru 1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)-2-metilbenzena (16,05 g, 65,15 mmol) u toluenu (130 ml) pod N2. Reakcija je zagrejana na 120 °C tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim nasuta u 350 ml EtOAc i 350 ml H2O. Organski sloj je ispran sa 350 ml H2O, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi dao 4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid (15,05 g) kao 1:1 smešu stereoizomera.
[1270] Korak 6: trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid
[1271] Vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,2 M, 31 ml, 99 mmol) je dodat sirovoj smeši iz koraka 5 (14,68 g, 63,19 mmol), toluena (60 ml) i etanola (250 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 5,5 časova (ravnoteža praćena NMR-om) i zatim je nasuta u 350 ml H2O i 350 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa 350 ml H2O i vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa 150 ml EtOAc.
[1272] Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (0–5% EtOAc u heksanima) da bi dali trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarbaldehid (10,17 g, 69%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 7,01–6,97 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,41–2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,03–1,96 (m, 2H), 1,87– 1,80 (m, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H), 1,35–1,23 (m, 2H); LCMS: 233,0 [M+H]<+>.
[1274] Intermedijeri u nastavku su sintentizovani iz aril halida (SM ili intermedijer) praćenjem procedura opisanih za intermedijer 3.
[1275]
[1277] Intermedijer 4
[1278] trans-4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksankarbaldehid
[1280]
[1281] Korak 1: 8-(3-hloro-4-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol
[1282] U balon okruglog dna sa 3 grla dodat je 4-bromo-2-hloro-1-metoksibenzen (45,00 g, 203,18 mmol) i THF (450 ml), n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 90,21 ml, 1,11 ek.) je dodat na -78 °C. Smeša je mešana na 2 časa na -78 °C. Rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (34,91 g, 223,50 mmol) u THF (90 ml) je kapanjem dodat reakcionoj smeši. Dobijena smeša je mešana tokom 3 časa na -78 °C. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (100 ml) i ekstrahovani sa EtOAc (500 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Talog je ispran heksanima (350 ml), filtriran i osušen pod visokim vakuumom. Čvrsta supstanca je podvrgnuta trituraciji sa heksanima (15 ml), filtrirana i osušena pod visokim vakuumom da bi dala 8-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (37 g, 61%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,31 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,90–3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 1,99–2,02 (m, 4H), 1,70–1,73 (m, 4H); LCMS: 281,2 [M-OH]<+>.
[1284] Korak 2: 8-(3-hloro-4-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[1285] Rastvor trietilsilana (19,26 g, 165,6 mmol), TFA (25,18 g, 220,8 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) je kapanjem dodat rastvoru 8-(3-hloro-4-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ola (31,0 g, 110,4 mmol) i CH2Cl2 (200 ml) na 0 °C.
[1286] Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim ohlađena na 0 °C. Vrednost pH je podešena na ~8 vodenim rastvorom NaHCO3 i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2 (2 × 100 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan do suvosti da bi dao 8-(3-hloro-4-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan, koji sadrži malu količinu 8-(3-hloro-4-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en, (38 g, sirovi) kao žuto ulje. LCMS: 283,1 [M+H]<+>.
[1288] Korak 3: 4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksanon
[1290] 8-(3-hloro-4-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan (38,0 g, 134 mmol), mravlja kiselina (32,3 g, 672 mmol), H2O (4,84 g, 269 mmol) i toluen (400 ml) je degasiran sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešan na 130 °C i zatim ispran sa H2O (200 ml) i zasićenim NaHCO3 (200 ml). Kombinovani vodeni slojevi su isprani sa toluenom (300 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan do suvosti. Talog je podvrgnut trituraciji (petrolejski etar:EtOAc = 10:1, 80 ml) da bi dao 4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksanon, koji sadrži malu količinu 3'-hloro-4'-metoksi-5,6-dihidro-[1,1'-bifenil]-4(3H)-ona, (20 g, 54%) kao bledo žutu čvrstu supstancu. Ova čvrsta supstanca (5,00 g, 21,12 mmol) je dodata smeši Pd/C (10 tež.%, 820 mg, 0,77 mmol), HCl (12 M, 1,00 ml) i EtOAc (100 ml). Dobijena smeša je degasirana sa 3 vakuum/H2 ciklusa, mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pod H2 (15 psi), filtrirana i zatim razređena sa EtOAc (50 ml). Smeša je isprana vodom (100 ml) i isprana zasićenim NaHCO3 (100 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani do suvosti da bi dali 4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksanon (4,60 g, 84%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,24 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,88– 3,05 (m, 1H), 2,44–2,54 (m, 4H), 2,12–2,25 (m, 2H), 1,79–1,96 (m, 2H); LCMS: 239,1 [M+H]<+>.
[1292] Korak 4: 2-hloro-1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)benzen
[1293] Litijum bis(trimetilsilil)amid (1 M, 36 ml) je kapanjem dodat smeši metoksimetil(trifenil)fosfonijum hlorida (12,24 g, 35,71 mmol) i THF (80 ml) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 2 časa na 0 °C. Rastvor 4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksanona (5,50 g, 23,04 mmol) u THF (20 ml) je dodat kapanjem na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 3 časa na 0 °C. Reakciona smeša je ugašena sa H2O (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 100 ml).
[1294] Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (200 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar:EtOAc = 20:1) da bi dali 2-hloro-1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)benzen (5 g, 77%) kao žuto ulje. LCMS: 267,1 [M+H]<+>.
[1296] Korak 5: 4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksankarbaldehid
[1298] Smeša 2-hloro-1-metoksi-4-(4-(metoksimetilen)cikloheksil)benzena (5,00 g, 18,74 mmol), mravlje kiseline (4,50 g, 93,7 mmol), H2O (675,5 mg, 37,48 mmol) i toluena (100 ml) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 130 °C tokom noći, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je isprana sa H2O (200 ml) i isprana sa zasićenim NaHCO3 (200 ml). Kombinovani vodeni slojevi su isprani sa toluenom (300 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan do suvosti da bi dao 4-(3-hloro-4-metoksi-fenil)cikloheksankarbaldehid (5,60 g, sirovi), smešu cis/trans izomera, kao žuto ulje.
[1300] Korak 6: trans-4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksankarbaldehid
[1301] Rastvor NaOH (992,6 mg, 24,82 mmol) u H2O (12 ml) je dodat sirovoj smeši iz koraka 5 (5,60 g, 15,51 mmol), EtOH (90 ml) i toluena (15 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, ugašena sa H2O (100 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (200 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani do suvosti da bi dao talog. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar:EtOAc = 20:1) i podvrgnut trituraciji sa MTBE (20 ml) da bi dao trans-4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksankarbaldehid (1,96 g, 49%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 9,60 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,27–2,37 (m, 1H), 1,95–2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,21–1,35 (m, 2H); LCMS: 253,1 [M+H]<+>.
[1303] Intermedijer u nastavku je sintetizovan iz 4-bromo-1-metoksi-2-metilbenzena praćenjem procedura opisanih za intermedijer 4.
[1305]
[1308] Intermedijer 5
[1310] 4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1311]
[1314] Korak 1: Etil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat
[1315] n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 60 ml, 150,0 mmol) je kapanjem dodat rastvoru 4-bromo-1-metoksi-2-metilbenzena (27,78 g, 138,2 mmol) u THF (300 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 časa i zatim dodata kapanjem rastvoru etil 4-oksocikloheksankarboksilata (22,34 g, 131,3 mmol) i THF-a (300 ml) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 2 časa, dodata zasićenom NH4Cl (600 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 × 600 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani (400 ml vode i zatim 400 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi produkt je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 10/1) da bi dao etil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (18,9 g, 45%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,11–7,26 (m, 2H), 6,75–6,84 (m, 1H), 4,59–4,64 (m, 1H), 3,98–4,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,25–2,39 (m, 1H), 2,07–2,13 (s, 3H), 1,77–1,93 (m, 3H), 1,42–1,75 (m, 5H), 1,11–1,23 (m, 3H); LCMS: 275,2 [M-OH]<+>.
[1317] Korak 2: Etil 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat
[1318] Bor trifluorid dietil eterat (24,85 g, 84,03 mmol) je dodat smeši etil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilata (18,90 g, 64,64 mmol), aliltrimetilsilana (11,82 g, 103,42 mmol) i CH2Cl2 (400 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 časa, mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim dodata zasićenom slanom rastvoru (200 ml) i CH2Cl2 (200 ml). Organski sloj je odvojen, ispran (2 × 200 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 200 ml zasićenog slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran i zatim koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1) da bi dao etil 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (15 g, 71%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,00–7,10 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,26–5,50 (m, 1H), 4,81–4,98 (m, 2H), 4,15 (q, 0,5H), 4,03 (q, 1,5H), 3,81 (s, 3H), 2,26–2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (d, 1,5H), 1,98 (d, 0,5H), 1,75–1,88 (m, 2,5H), 1,60–1,72 (m, 0,5H), 1,33–1,55 (m, 3H), 1,27 (t, 0,8H), 1,18 (t, 2,2H); LCMS: 339,3 [M+Na]<+>.
[1320] Korak 3: Etil 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksan karboksilat
[1322] Osmijum tetroksid (0,1 M u terc-butanolu, 7,6 ml, 0,76 mmol) je dodat rastvoru etil 4-alil-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilata (4,81 g, 15,2 mmol), 4-metilmorfolin N-oksida (2,67 g, 22,8 mmol), CH3CN (100 ml) i H2O (25 ml) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i dodat je zasićeni Na2SO3 (50 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, koncentrovana, rastvorena u vodi (80 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc
[1323] (2 × 100 ml). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani.
[1324] Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 1/1) da bi dao etil 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (5,23 g, 94%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,05–7,16 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,06–4,17 (m, 0,5H), 3,95–4,05 (m, 1,5H), 3,80 (s, 3H), 3,48–3,66 (m, 1H), 3,18–3,32 (m, 2H), 2,40–2,53 (m, 2H), 2,27–2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (t, 3H), 1,32–1,68 (m, 7H), 1,24 (td, 0,8H), 1,17 (t, 2,2H); LCMS: 373,3 [M+Na]<+>.
[1326] Korak 4: Etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarboksilat
[1328] Natrijum perjodat (3,83 g, 17,90 mmol) je dodat rastvoru etil 4-(2,3-dihidroksipropil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (5,23 g,
[1329] 14,9 mmol), THF (70 ml) i H2O (35 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi i dodata vodi (50 ml) i EtOAc (2 × 100 ml). Organski sloj je odvojen, ispran (80 ml vode i zatim 80 ml zasićenog slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 5/1) da bi dao etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarboksilat (3,95 g, 82%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,28–9,42 (m, 1H), 7,07–7,19 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,15 (q, 0,5H), 4,04 (q, 1,5H), 3,82 (s, 3H), 2,41–2,52 (m, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,75–1,92 (m, 3H), 1,46–1,63 (m, 4H), 1,23–1,31 (t, 0,5H), 1,19 (t, 2,5H); LCMS: 341,3 [M+Na]<+>.
[1330] Korak 5: Etil 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat
[1332] Natrijum borohidrid (704 mg, 18,6 mmol) je dodat rastvoru etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)-4-(2-oksoetil)cikloheksankarboksilat (3,95 g, 12,41 mmol) i THF (100 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 časa, mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim razređen vodom (100 ml). Organski rastvarač je uklonjen pod umanjenim pritiskom i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 (2 × 300 ml). Organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 3/1) da bi dali etil 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (3,11 g, 67%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,96–7,04 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,03–4,12 (q, 0,4H), 3,97 (q, , 1,6H), 3,74 (s, 3H), 3,28–3,38 (m, 2H), 2,19–2,39 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71–1,80 (m, 2H), 1,60–1,70 (m, 2H), 1,28–1,50 (m, 4H), 1,17–1,24 (t, 1H), 1,12 (t, 2H); LCMS: 343,2 [M+Na]<+>.
[1334] Korak 6: Etil 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat
[1336] Rastvor trifenilfosfina (4,60 g, 17,54 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) je dodat kapanjem rastvoru etil 4-(2-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilata (2,81 g, 8,77 mmol), CBr4 (4,36 g, 13,16 mmol), i CH2Cl2 (40 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 časa, mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1) da bi dao etil 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksankarboksilat (2,62 g, 77%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,96–7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,15 (q, 0,3H), 4,03 (q, 1,7H), 3,81 (s, 3H), 2,91–3,06 (m, 2H), 2,24–2,41 (m, 3H), 2,15–2,24 (s, 3H), 1,95–2,06 (m, 2H), 1,77–1,87 (m, 2H), 1,34–1,53 (m, 4H), 1,27 (t, 1H), 1,18 (t, 2H); LCMS: 405,1 [M+Na]<+>.
[1338] Korak 7: Etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[1339] Litijum diizopropilamid (2 M u THF-u, 4,8 ml, 9,60 mmol) je dodat kapanjem rastvoru etil 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoksi-3
[1340] metilfenil)cikloheksankarboksilata (1,81 g, 4,72 mmol), HMPA (4,23 g, 23,61 mmol) i THF (90 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 3 časa, dodata zasićenom NH4Cl (90 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 150 ml).
[1341] Kombinovani organski slojevi su isprani (100 ml H2O i zatim 100 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 30/1) da bi dao etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-karboksilat (1,17 g, 82%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,98–7,05 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,70–1,87 (m, 12H), 1,18 (t, 3H); LCMS: 303,3 [M+H]<+>.
[1343] Korak 8: (4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metanol
[1344] Diizobutilaluminijum hidrid (1 M u toluenu, 14 ml, 14,0 mmol) je dodat rastvoru etil 4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-karboksilat (1,64 g, 5,42 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 časa, mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i zatim dodata ledenom H2O (80 ml). Vrednost pH je podešena (pH = 6) sa 1 N HCl i smeša je filtrirana. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 (2 × 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani (100 ml vode i zatim 100 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 10/1) da bi dao (4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metanol (1,22 g, 82%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99–7,07 (m, 2H), 6,64–6,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,69–1,81 (m, 6H), 1,40–1,50 (m, 6H); LCMS: 261,2 [M+H]<+>.
[1346] Korak 9: 4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1347] Piridinijum hlorohromat (1,03 g, 4,78 mmol) je dodat smeši (4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metanol (621 mg, 2,39 mmol), SiO2 (1,93 g, 32,19 mmol) i CH2Cl2 (120 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, filtrirana kroz neutralni čep od aluminijum oksida i zatim koncentrovana da bi dala intermedijer 3 (601 mg, 93%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,48–9,56 (s, 1H), 7,06–7,11 (m, 2H), 6,72–6,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,83–1,91 (m, 6H), 1,71–1,80 (m, 6H); LCMS: 259,3 [M+H]<+>.
[1349] Intermedijer u nastavku je sintetizovan iz 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-amina praćenjem procedura opisanih za intermedijer 5.
[1351]
[1354] Intermedijer 6
[1356] 3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)anilin
[1359]
[1362] Smeša 3-aminofenilborne kiseline (2,02 g, 14,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (363 mg, 0,50 mmol), vodenog rastvora K2CO3 (2,2 M, 13,5 ml, 29,7 mmol) i dioksana (17,5 ml) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa. Dodat je 5-bromo-2-ciklopropiltiazol (2,01 g, 9,85 mmol) i reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 4,25 časova. Reakciji je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je nasuta u 100 ml vode. Smeša je ekstrahovana 100 ml EtOAc i organske supstance su isprane sa 75 ml zasićenog slanog rastvora. Kombinovane vodene isprane supstance su ponovo ekstrahovane sa 50 ml EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (10–40% EtOAc u heksanima) da bi dali 3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)anilin (1,84 g, 87%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,79 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,76–6,71 (m, 2H), 6,55–6,49 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,41–2,33 (m, 1H), 1,14–1,08 (m, 2H), 1,00–0,94 (m, 2H); LCMS: 217,4 [M+H]<+>.
[1364] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajuće borne kiseline i odgovarajućeg heteroaril bromida praćenjem procedure opisane za intermedijer 6.
[1367]
[1370] Intermedijer 7
[1372] 3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)anilin
[1375]
[1378] Smeša 3-jodoanilina (63,36 g, 289,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7,05 g, 9,63 mmol), K2CO3 (2,2 M, 265 ml, 583,0 mmol) i dioksana (340 ml) je degasirana sa vakuum/N2 ciklusima (3 ×). Dodat je 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (~90%, 50,09 g, 192,6 mmol) i smeša je zagrejana u unapred zagrejanoj uljanoj kupki (90 °C) tokom 20 min (unutrašnja temperatura nakon 20 min je bila 72 °C). Reakciji je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu, razređena je sa EtOAc (800 ml) i H2O (800 ml) i zatim filtrirana kroz Celit sa EtOAc ispiranjem (~400 ml). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran (800 ml H2O), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan (73,88 g). Talog je napunjen na silika gel i prečišćen silika gel hromatografijom (20–60% EtOAc u heksanima) da bi dao 3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)anilin (31,5 g, 82%) kao bež čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,03 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,73–6,72 (m, 1H), 6,71–6,68 (m, 1H), 6,42– 6,38 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,75–3,68 (m, 1H), 1,08–1,00 (m, 2H), 1,00–0,92 (m, 2H); LCMS: 200,3 [M+H]<+>.
[1380] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajuće borne kiseline/estra i odgovarajućeg aril halida praćenjem procedure opisane
[1381] za intermedijer 7.
[1383]
[1384]
[1387] Intermedijer 8
[1389] 3-(2-izopropiloksazol-4-il)anilin
[1392]
[1395] Korak 1: 2-izopropil-4-(3-nitrofenil)oksazol
[1397] Izobutiramid (44,62 g, 512,2 mmol) je dodat rastvoru 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (50 g, 205 mmol) u toluenu (100 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je podvrgnuta refluksu tokom 4 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je filtrirana kroz filter papir. Filtrat je razređen dietil etrom (80 ml). Organske supstance su uzastopno ispirane sa H2O (50 ml), vod. NaOH (0,5 M, 50 ml), vod. HCl (0,5 M, 50 ml) i zasićenim slanim rastvorom (100 ml), osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i zatim prečišćene silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 1/0 do 10/1) da bi dale 2-izopropil-4-(3-nitrofenil)oksazol (28 g, 59%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,76 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,19–8,13 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 3,20–3,09 (m, 1H), 1,33 (d, 6H); LCMS: 233,1 [M+H]<+>.
[1399] Korak 2: 3-(2-izopropiloksazol-4-il)anilin
[1401] Smeša paladijuma na ugljeniku (10 tež.%, 3 g, 2,8 mmol), 2-izopropil-4-(3-nitrofenil)oksazol (27 g, 116 mmol) i CH3OH (80 ml) je degasirana sa vakuum/H2 ciklusima (3 ×). Smeša je mešana pod H2 na sobnoj temperaturi tokom 4 časa i zatim filtrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 30/1 do 10/1) da bi dao 3-(2-izopropiloksazol-4-il)anilin (15 g, 64%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,77 (s, 1H), 7,19–7,09 (m, 3H), 6,64–6,62 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,18–3,11 (m, 1H), 1,38 (d, 6H); LCMS: 203,1 [M+H]<+>.
[1403] Sledeći intermedijer je sintetizovan iz ciklopropankarboksamidu praćenjem procedure opisane za intermedijer 8.
[1406]
[1409] Intermedijer 9
[1411] 3-ciklopropil-5-(3-nitrofenil)izotiazol
[1414]
[1417] Korak 1: 1-ciklopropil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-on
[1419] Smeša etiniltrimetilsilana (1,00 g, 10,18 mmol), ciklopropankarbonil hlorida (1,06 g, 10,18 mmol), Et3N (1,03 g, 10,18 mmol), CuI (78 mg, 0,407 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (143 mg, 0,204 mmol) i THF (20 ml) je degasirana sa vakuum/N2 ciklusima (3 ×), mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, ugašena sa NH4Cl (20 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 m). Kombinovani organski slojevi su isprani (2 × 25 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 50/1) da bi dao 1-ciklopropil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-on (350 mg, 21%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,76–1,89 (m, 1H), 0,95–1,10 (m, 2H), 0,79–0,82 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); LCMS: 167,1 [M+H]<+>.
[1421] Korak 2: 1-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)prop-2-in-1-on
[1423] Smeša 1-ciklopropil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona (50 mg, 0,301 mmol), 1-jodo-3-nitrobenzena (115 mg, 0,460 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0,039 mmol), PPh3 (21 mg, 0,081 mmol), Et3N (107,4 mg, 1,06 mmol), CuI (4 mg, 0,021 mmol) i DMF (4 ml) je degasirana sa vakuum/N2 ciklusima (3 ×) i zagrejana na 60 °C. TBAF (1 M, 300 ul, 0,3 mmol) je tokom 30 minuta dodat smeši i reakcija je mešana na 60 °C tokom 3 časa. Rastvor je koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1 do 5/1) da bi dao 1-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)prop-2-in-1-on (40 mg, 62%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,38–8,47 (m, 1H), 8,26–8,35 (m, 1H), 7,82–7,91 (m, 1H), 7,56–7,66 (m, 1H), 2,18–2,27 (m, 1H), 1,33–1,38 (m, 2H), 1,15–1,19 (m, 2H),
[1424] Korak 3: 1-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)prop-2-in-1-on
[1426] Smeša 1-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)prop-2-in-1-ona (800 mg, 3,72 mmol), NH4SCN (314 mg, 4,13 mmol) i 2-metoksi-2-metilpropana (10 ml) je degasirana sa vakuum/N2 ciklusima (3 ×), mešana na 60 °C tokom noći i ugašena sa H2O (10 ml). Slojevi su odvojeni i vodene faze su ekstrahovane 2-metoksi-2-metilpropanom (10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani (5 ml H2O), osušeni (K2CO3), filtrirani i koncentrovani. Sirovi (Z)-1-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)-3-tiocijanatoprop-2-en-1-on (800 mg) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: 248,0 [M-CN]<+>.
[1428] Korak 4: 3-ciklopropil-5-(3-nitrofenil)izotiazol
[1430] Smeši (Z)-1-ciklopropil-3-(3-nitrofenil)-3-tiocijanatoprop-2-en-1-ona (800 mg, 2,92 mmol) i NH3 (50 ml) na -78 °C je dozvoljeno da se polako zagreje na sobnu temperaturu tokom 2 časa. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 5/1) da bi dao 3-ciklopropil-5-(3-nitrofenil)izotiazol (200 mg, 28%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,08–2,22 (m, 1H), 0,95– 1,01 (m, 4H); LCMS: 247,1 [M+H]<+>.
[1432] Korak 6: 3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)anilin
[1434] Smeša 3-ciklopropil-5-(3-nitrofenil)izotiazola (300 mg, 1,22 mmol), SnCl2•2H2O (1,10 g, 4,87 mmol), EtOH (5 ml), i H2O (500 ul) je degasirana sa vakuum/N2 ciklusima (3 ×), mešana na 78 °C tokom 2 časa, nasuta u
[1435] CH2Cl2 (10 ml) i zatim filtrirana. Filtrat je razređen sa H2O (10 ml), ekstrahovan sa CH2Cl2 (3 × 10 ml), ispran (15 ml zasićenog slanog rastvora), koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 5/1) da bi dao 3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)anilin (140 mg, 53%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,68–6,73 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,11–2,27 (m, 1H), 0,93–1,14 (m, 4H); LCMS: 217,2 [M+H]<+>.
[1437] Intermedijer 10
[1439] 4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-amin
[1442]
[1445] Korak 1: 2-bromo-1-(2-hloropiridin-4-il)etanon
[1447] Bromin (12,94 g, 80,99 mmol) i HBr (19,5 ml, 108,0 mmol, 30% u AcOH) su dodati smeši 1-(2-hloropiridin-4-il)etanona (14 g, 90 mmol) i AcOH (280 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, razređena sa MTBE (400 ml) i filtrirana. Filterski kolač je ispran (400 ml MTBE), dodat smeši zasićenog NaHCO3 (300 ml) i EtOAc (500 ml) i zatim mešan tokom 1 časa. Organski sloj je odvojen i ispran (300 ml zasićenog NaHCO3). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (2 × 300 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da bi dali 2-bromo-1-(2-hloropiridin-4-il)etanon (15 g, sirovi) kao crvenu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,65 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,40 (s, 2H); LCMS 234,0 [M+H]<+>.
[1449] Korak 2: 4-(2-hloropiridin-4-il)-2-ciklopropiloksazol
[1451] Smeša 2-bromo-1-(2-hloropiridin-4-il)etanona (20 g, 85 mmol), ciklopropankarboksamida (9,07 g, 106 mmol), AgOTf (43,83 g, 170,6 mmol) i EtOAc (300 ml) je mešana na 70 °C tokom noći u tami pod N2 i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Zasićeni slani rastvor (300 ml) je dodan u smešu i smeša je mešana tokom 3 časa i filtrirana. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 300 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani (2 × 300 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 200 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 9/1) da bi dao 4-(2-hloropiridin-4-il)-2-ciklopropiloksazol (13,2 g, 70%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 2,17–2,09 (m, 1H), 1,18–1,07 (m, 4H); LCMS 220,9 [M+H]<+>.
[1453] Korak 3: 4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-amin
[1455] Litijum bis(trimetilsilil)amid (126 ml, 126 mmol, 1 M u THF) je dodat smeši 4-(2-hloro-4-piridil)-2-ciklopropil-oksazola (13,2 g, 59,8 mmol), XPhos (2,28 g, 4,80 mmol), Pd2(dba)3 (2,19 g, 2,394 mmol) i THF (150 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C tokom noći, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu, dodata je ledenom HCl (200 ml, 1 M) i zatim je mešana tokom 2 časa. Natrijum hidroksid (1 M) je dodat smeši (pH = 11) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 300 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani (200 ml slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc/EtOH = 36/3/1) i zatim podvrgnut trituraciji (petrolejski etar/EtOAc/EtOH = 36/3/1) da bi dao 4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-amin (3,53 g, 29%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,46 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,25–2,05 (m, 1H), 1,09–1,03 (m, 2H), 1,02–0,96 (m, 2H); LCMS 202,1 [M+H]<+>.
[1456] Sledeći intermedijer je sintetizovan iz izobutiramida praćenjem procedure opisane za intermedijer 10.
[1459]
[1462] Intermedijer 11
[1464] 4-(2-etiloksazol-4-il)piridin-2-amin
[1467]
[1470] Korak 1: 2-hloroizonikotinoil hlorid
[1472] Oksalil hlorid (96,67 g, 761,64 mmol) je dodat rastvoru 2-hloropiridin-4-karboksilne kiseline (75 g, 476,03 mmol), DMF (3,48 g, 47,60 mmol) i CH2Cl2 (850 ml) na 0 °C pod N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 časa i zatim koncentrovana do suvosti da bi dala 2-hloroizonikotinoil hlorid (85 g, sirovi) kao crno braon ulje.
[1474] Korak 2: 1-(2-hloropiridin-4-il)-2-diazoetanon
[1476] Suspenzija 2-hloropiridin-4-karbonil hlorida (85 g, sirovi) u CH3CN (50 ml) i THF (50 ml) je dodata rastvoru diazometil(trimetil)silana (2 M u nheksanu, 483 ml, 966 mmol), CH3CN (400 ml) i THF (400 ml) na 0 °C pod N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa i zatim koncentrovana do suvosti da bi dala 1-(2-hloropiridin-4-il)-2-diazoetanon (90 g, sirovi) kao crno braon ulje. LCMS: 182,2 [M+H]<+>.
[1477] Korak 3: 2-hloro-1-(2-hloropiridin-4-il)etanon
[1479] Hlorovodonična kiselina (12 M, 85,4 ml, 1025 mmol) je dodata rastvoru 1-(2-hloro-4-piridil)-2-diazo-etanona (60 g, sirovi), THF (200 ml) i CH3CN (200 ml) na 0 °C pod N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, ugašena sa NaHCO3 (100 g) i zatim filtrirana. Filtrat je razređen sa H2O (1000 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 × 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 × 150 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1) da bi dao 2-hloro-1-(2-hloropiridin-4-il)etanon (36 g) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,63 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 4,65 (s, 2H); LCMS: 189,8 [M+H]<+>.
[1481] Korak 4: 4-(2-hloropiridin-4-il)-2-etiloksazol
[1483] Srebro trifluorometansulfonat (59,5 g, 231,55 mmol) je dodat rastvoru 2-hloro-1-(2-hloropiridin-4-il)etanona (22 g, 115,77 mmol), propanamida (11,00 g, 150,51 mmol) i dioksana (250 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je refluksovana tokom noći u tami, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu, nasuta je u smešu zasićenog NaHCO3 (800 ml) i EtOAc (1000 ml) i zatim filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 1000 ml) i kombinovana organska faza je isprana (800 ml zasićenog slanog rastvora), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 3/1 da bi dao 4-(2-hloropiridin-4-il)-2-etiloksazol (15,1 g, 60%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53–7,37 (m, 1H), 2,79 (q, 2H), 1,32 (t, 3H); LCMS: 209,1 [M+H]<+>.
[1485] Korak 5: 4-(2-etiloksazol-4-il)piridin-2-amin
[1487] Litijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF, 76 ml, 76 mmol) je dodato rastvoru 4-(2-hloropiridin-4-il)-2-etiloksazola (16 g, 76,69 mmol), XPhos (3,66 g, 7,67 mmol), Pd2(dba)3 (3,51 g, 3,83 mmol), i dioksana (320 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim zagrejana na 100 °C pod N2 tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi, nasuta je u vodu (500 ml) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 600 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani (300 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 3/1–1/1) i zatim podvrgnut trituraciji (100 ml 1: 1 petrolejski etar: MTBE) da bi dao 4-(2-etiloksazol-4-il)piridin-2-amin (8,02 g, 55%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,51 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,95 (s, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,25 (t, 3H); LCMS: 190,1 [M+H]<+>.
[1489] Intermedijer 12
[1491] 5-(3-aminofenil)-N,N-dimetilpiridin-2-amin
[1494]
[1497] Smeša 3-jodoanilina (3,96 g, 18,08 mmol), (6-(dimetilamino)piridin-3-il)borne kiseline (2,04 g, 12,26 mmol), 2,2 M K2CO3 (16 ml, 35 mmol), Pd(dppf)Cl2 (443 mg, 0,61 mmol) i dioksana (21 ml) je degasirana sa vakuum/nitrogen ciklusima (3 ×), zagrejana na 90 °C tokom 60 min i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcija je razređena sa EtOAc (100 ml), isprana (2 × 100 ml H2O i zatim 100 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (20–50% EtOAc u heksanima) da bi dao 5-(3-aminofenil)-N,N-dimetilpiridin-2-amin kao bež čvrstu supstancu (2,18 g, 84%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,30 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,72–6,66 (m, 2H), 6,49 (dd, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,04 (s, 6H); LCMS: 214,4 [M+H]<+>.
[1499] Intermedijer 13
[1501] 3-jodo-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)anilin
[1502]
[1505] Natrijum triacetoksiborohidrid (3,74 g, 17,6 mmol) je dodat
[1506] rastvoru intermedijera 3 (2,56 g, 11,0 mmol), 3-jodoanilina (2,56 g, 11,7 mmol), sirćetne kiseline (1,3 ml, 23 mmol) i dihloroetana (45 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je mešana tokom 80 min, nasuta u 50 ml zasićenog NaHCO3 i ekstrahovana sa 50 ml EtOAc. EtOAc sloj je ispran sa 50 ml zasićenog NaHCO3 i ispran sa 50 ml zasićenog slanog rastvora. Vodeni slojevi su kombinovani i ponovo ekstrahovani sa 25 ml EtOAc. Kombinovane organske supstance su osušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane i prečišćene silika gel hromatografijom (0–5% EtOAc u heksanima) da bi dale 3-jodo-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)anilin (4,43 g, 88%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,01–6,95 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,86–6,77 (m, 3H), 6,57 (d, 1H), 5,92 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,42–2,31 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,94–1,85 (m, 2H), 1,82–1,73 (m, 2H), 1,63–1,50 (m, 1H), 1,45–1,31 (m, 2H), 1,14–1,00 (m, 2H); LCMS: 436,4 [M+H]<+>.
[1508] Intermedijer 14
[1510] 3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)anilin
[1513]
[1516] Dihloroetan je ohlađen u ledenoj/vodenoj kupki pod N2. Intermedijer 5 (151 mg, 0,58 mmol), intermedijer 7 (118 mg, 0,59 mmol) i zatim natrijum triacetoksiborohidrid (198 mg, 0,93 mmol) su dodati reakciji na 0 °C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je na sobnoj temperaturi tokom 85 min, nasuta u 20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim ekstrahovana sa 20 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa 20 ml zasićenog slanog rastvora, osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (10–30% EtOAc u heksanima) da bi dao 3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)anilin (233 mg, 90%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,11–7,05 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,84–6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 3,75–3,68 (m, 4H), 2,83 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,78–1,69 (m, 6H), 1,62–1,52 (m, 6H), 1,10–1,04 (m, 2H), 1,00–0,93 (m, 2H); LCMS: 442,3 [M+H]<+>.
[1518] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajućih amina (SM ili intermedijer) i odgovarajućeg aldehid intermedijera praćenjem procedura opisanih za intermedijer 14.
[1520]
[1521]
[1522]
[1523]
[1524]
[1525]
[1527] Intermedijer 15
[1528] trans-4-(cijanometil)cikloheksankarboksilna kiselina
[1530]
[1531] Korak 1: trans-etil 4-((tosiloksi)metil)cikloheksankarboksilat
[1533] p-toluensulfonil hlorid (1,54 g, 8,05 mmol) je dodat rastvoru trans-etil 4-(hidroksimetil)cikloheksankarboksilata (1 g, 5,37 mmol), Et3N (1,63 g,
[1534] 16,11 mmol), DMAP (131,19 mg, 1,07 mmol) i CH2Cl2 (60 ml) na 0 °C. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu tokom noći. Dodata je voda (10 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 (20 ml).
[1535] Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 20/1) da bi dali trans-etil 4-((tosiloksi)metil)cikloheksankarboksilat (1,49 g, 82%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,19–4,06 (m, 2H), 3,85 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,20 (t, 1H), 2,05–1,96 (m, 2H), 1,86–1,77 (m, 2H), 1,73–1,61 (m, 1H), 1,43–1,39 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,08–0,91 (m, 2H); LCMS: 341,2 [M+H]<+>.
[1537] Korak 2: trans-etil 4-(cijanometil)cikloheksankarboksilat
[1539] Kalijum cijanid (903,8 mg, 13,88 mmol) je dodat rastvoru trans-etil 4-((tosiloksi)metil)cikloheksankarboksilata (1,89 g, 5,55 mmol) u DMSO (30 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana na 50 °C tokom noći. Dodata je voda (50 ml) i zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc (2 × 100 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (50 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 10/1) da bi dali trans- etil 4-(cijanometil)cikloheksankarboksilat (807 mg, 74,45%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,05 (q, 2H), 2,27–2,09 (m, 3H), 2,04–1,93 (m, 2H), 1,91–1,80 (m, 2H), 1,68–1,55 (m, 1H), 1,46–1,32 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,14– 1,00 (m, 2H),
[1541] Korak 3: trans-4-(cijanometil)cikloheksankarboksilna kiselina
[1542] Litijum hidroksid monohidrat (2,60 g, 62,00 mmol) je dodat rastvoru trans-etil 4-(cijanometil)cikloheksankarboksilat (807 mg, 4,13 mmol), THF (15 ml) i H2O (15 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim je organski sloj uklonjen. Vodeni sloj je podešen na pH = 1 sa 1N HCl i ekstrahovan sa CH2Cl2 (5 × 20 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da bi dali trans-4 (cijanometil)cikloheksankarboksilna kiselinu (500 mg, sirova) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 2,37–2,22 (m, 3H), 2,12–2,06 (m, 2H), 2,00–1,91 (m, 2H), 1,75–1,63 (m, 1H), 1,50–1,45 (m, 2H), 1,24–1,09 (m, 2H),
[1544] Intermedijer 16
[1546] terc-butil 2-(trans-4-(hlorokarbonil)cikloheksil)acetat
[1549]
[1552] Korak 1: trans-metil 4-(hlorokarbonil)cikloheksankarboksilat
[1553] Oksalil hlorid (47,72 g, 375,9 mmol) je kapanjem dodat rastvoru trans-4-(metoksikarbonil)cikloheksankarboksilne kiseline (35 g, 188 mmol) i DMF (1,37 g, 18,8 mmol) i CH2Cl2 (700 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 2 časa i koncentrovana do suvosti da bi dala trans-metil 4-(hlorokarbonil)cikloheksankarboksilat (38,5 g, sirovi) kao žuto ulje.
[1555] Korak 2: trans-metil 4-(2-diazoacetil)cikloheksankarboksilat
[1556] (Trimetilsilil)diazometan (2 M u heksanu, 385 ml, 770 mmol) je dodat rastvoru trans-metil 4-(hlorokarbonil)cikloheksankarboksilata (38,5 g,
[1557] 188,1 mmol), CH3CN (700 ml) i THF (700 ml) na 0 °C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je tokom noći, koncentrovana i zatim rastvorena u EtOAc (1000 ml). Organska faza je isprana vodom (300 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 40/1) da bi dao trans-metil 4-(2-diazoacetil)cikloheksankarboksilat (35 g, 166 mmol, 89%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,27 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,33–2,12 (m, 2H), 2,11–2,00 (m, 2H), 1,98–1,85 (m, 2H), 1,53–1,35 (m, 4H),
[1558] Korak 3: trans-metil 4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cikloheksankarboksilat
[1559] Srebro benzoat (8,17 g, 35,7 mmol) je dodat rastvoru metil 4-(2-diazoacetil)cikloheksankarboksilat (25 g, 119 mmol), dioksan (300 ml), i terc-BuOH (300 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana tokom 15 časova, nasuta u vodu (500 ml), filtrirana i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 1000 ml).
[1560] Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 × 300 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 40/1) da bi dao trans-metil 4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cikloheksankarboksilat (21,43 g, 67%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,65 (s, 3H), 2,28–2,13 (m, 1H), 2,09 (d, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,87–1,78 (m, 2H), 1,75–1,66 (m, 1H), 1,55–1,43 (d, 11H), 1,07–0,90 (m, 2H),
[1562] Korak 4: trans-4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cikloheksankarboksilna kiselina
[1564] Litijum hidroksid monohidrat (65,48 g, 1,56 mol) je dodat rastvoru metil 4-(2-terc-butoksi-2-okso-etil)cikloheksankarboksilata (20 g, 78 mmol), THF (400 ml) i vode (400 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom noći i koncentrovana da bi se uklonio organski rastvarač. Hlorovodonična kiselina (3 M) je dodata smeši (pH = 4) i dobijeni talog je prikupljen filtracijom i osušen pod vakuumom da bi dao trans-4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cikloheksankarboksilne kiseline (7,2 g, sirova) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,29–2,21 (m, 1H), 2,10 (d, 2H), 2,0–1,97 (m, 2H), 1,87–1,80 (m, 2H), 1,78–1,66 (m, 1H), 1,53–1,39 (m, 11H), 1,05–0,95 (m, 2H),
[1566] Intermedijer 17
[1568] trans-4-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropil)cikloheksankarboksilna kiselina
[1571]
[1572] Korak 1: 2-(trans-4-(metoksikarbonil)cikloheksil)sirćetna kiselina
[1573] Smeša intermedijera 16, korak 3 (2 g, 7,80 mmol) i hlorovodonične kiseline (4 M u dioksanu, 50 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je koncentrovana do suvosti da bi dala 2-(trans-4-(metoksikarbonil)cikloheksil)sirćetnu kiselinu (1,56 g, sirova) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,67 (s, 3H), 2,32–2,19 (m, 3H), 2,05–1,95 (m, 2H), 1,93–1,84 (m, 2H), 1,84–1,72 (m, 1H), 1,55–1,39 (m, 2H), 1,11–0,97 (m, 2H),
[1574] Korak 2: trans-metil 4-(2-hloro-2-oksoetil)cikloheksankarboksilat
[1575] Oksalil hlorid (1,98 g, 15,58 mmol) je dodat rastvoru 2-(trans-4-(metoksikarbonil)cikloheksil)sirćetne kiseline (1,56 g, 7,79 mmol), DMF (57,0 mg, 0,779 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i zatim koncentrovana do suvosti da bi dala trans-metil 4-(2-hloro-2-oksoetil)cikloheksankarboksilat (1,7 g, sirovi) kao žuto ulje.
[1577] Korak 3: trans-metil 4-(3-diazo-2-oksopropil)cikloheksankarboksilat
[1578] (Trimetilsilil)diazometan (2 M u heksanu, 11,6 ml) je dodat
[1579] rastvoru trans-metil 4-(2-hloro-2-oksoetil)cikloheksankarboksilat (1,7 g,
[1580] 7,77 mmol), CH3CN (10 ml) i THF (10 ml) na 0 °C. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu tokom noći, koncentrovana je do suvosti i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 10/1) da bi dala trans-metil 4-(3-diazo-2-oksopropil)cikloheksankarboksilat (1,2 g, 62%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,06 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,14–1,99 (m, 3H), 1,88–1,78 (m, 2H), 1,73–1,58 (m, 3H), 1,32–1,29 (m, 2H), 0,93–0,75 (m, 2H),
[1582] Korak 4: trans-metil 4-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropil)cikloheksankarboksilat
[1584] Srebro benzoat (367,5 mg, 1,61 mmol) je dodat rastvoru trans-metil 4-(3-diazo-2-oksopropil)cikloheksankarboksilata (1,2 g, 5,35 mmol), dioksana (10 ml) i t-BuOH (10 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, nasuta u vodu (50 ml) i zatim filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 50 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (30 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 40/1) da bi dali trans-metil 4-(3-(tercbutoksi)-3-oksopropil)cikloheksankarboksilat (730 mg, 50%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,59 (s, 3H), 2,22–2,09 (m, 3H), 1,95–1,85 (m, 2H), 1,79– 1,69 (m, 2H), 1,48–1,25 (m, 13H), 1,22–1,10 (m, 1H), 0,94–0,78 (m, 2H),
[1586] Korak 5: trans-4-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropil)cikloheksankarboksilna kiselina
[1588] Litijum hidroksid monohidrat (113,3 mg, 2,70 mmol) je dodat rastvoru trans-metil 4-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropil)cikloheksankarboksilata (730 mg, 2,70 mmol), THF (10 ml) i H2O (10 ml). Smeša je mešana na 30 °C tokom noći, koncentrovana da bi se uklonio THF, podešena je na pH = 5 sa 3 M HCl i zatim filtrirana. Kolač je osušen pod vakuumom da bi dao trans-4-(3-(tercbutoksi)-3-oksopropil)cikloheksankarboksilnu kiselinu (330 mg, sirova) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,27–2,08 (m, 3H), 1,95 (d, 2H), 1,76 (d, 2H), 1,49–1,27 (m, 13H), 1,26–1,10 (m, 1H), 0,97–0,76 (m, 2H),
[1590] Intermedijer 18
[1592] trans-4-(benziloksi)cikloheksankarbonil hlorid
[1595]
[1598] Korak 1: trans-metil 4-(benziloksi)cikloheksankarboksilat
[1600] Benzil bromid (4,76 g, 27,81 mmol) je u jednom delu dodat smeši transmetil 4-hidroksicikloheksankarboksilata (4,00 g, 25,28 mmol) i iPr2NEt (7,40 g, 57,26 mmol) pod N2. Smeša je mešana na 150 °C tokom 8 časova u zaptivenoj epruveti i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N, 40 ml) je dodat dobijenoj heterogenoj smeši. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovane organske supstance su osušene (MgSO4) i koncentrovane da bi dale trans-metil 4-(benziloksi)cikloheksankarboksilat (6,00 g, sirovi) kao žuto ulje.
[1602] Korak 2: trans-4-(benziloksi)cikloheksankarboksilna kiselina
[1603] Vodeni rastvor natrijum hidroksida (5 M, 10 ml) je u jednom delu dodat smeši trans-metil 4-(benziloksi)cikloheksankarboksilata (6,00 g, 24,16 mmol), CH3OH (20 ml) i THF (20 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, neutralizovana na pH = 1 sa 5 N HCl i zatim koncentrovana. Smeša je podeljena između EtOAc (30 ml) i vode (30 ml). Slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 15 ml). Kombinovane organske supstance su koncentrovane da bi dale trans-4-(benziloksi)cikloheksankarboksilnu kiselinu (4,00 g, 71%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32–7,36 (m, 4H), 7,23–7,29 (m, 1H), 4,56 (s, 2H) 3,26–3,41 (m, 1H), 2,27–2,37 (m, 1H), 2,13–2,18 (m, 2H), 2,04–2,08 (m, 2H), 1,42–1,55 (m, 2H), 1,26–1,40 (m, 2H); LCMS: 233,1 [M-H]<+>.
[1605] Korak 3: trans-4-(benziloksi)cikloheksankarbonil hlorid
[1607] trans-4-(benziloksi)cikloheksankarboksilna kiselina (600,3 mg, 2,56 mmol) je u jednom delu dodata smeši N-(hlorometilen)-N-metilmetanaminijum hlorida (655,6 mg, 5,12 mmol), K2CO3 (1,06 g, 7,68 mmol) i toluena (10,0 ml) pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa i zatim filtrirana da bi dala trans-4-(benziloksi)cikloheksankarbonil hlorid kao bistri rastvor. Rastvor je korišćen odmah bez prečišćavanja.
[1609] Intermedijer u nastavku je sintetizovan korišćenjem 4-metoksibenzil bromida praćenjem procedura opisanih za intermedijer 18.
[1612]
[1613] Intermedijer 19
[1615] trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarbonil hlorid
[1618]
[1621] Korak 1: trans-terc-butildimetilsilil 4-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilat
[1623] terc-butildimetilsilil hlorid (31,47 g, 208,8 mmol) je dodat smeši trans-4-hidroksi-cikloheksankarboksilne kiseline (10,03 g, 69,57 mmol), imidazola (18,96 g, 278,5 mmol) i DMF-a (140 ml) na sobnoj temperaturi pod
[1624] N2 (egzotermna reakcija do 32 °C). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i zatim razblažena dietil etrom (300 ml). Organski sloj je ispran (2 × 300 ml 1 N HCl i zatim 300 ml zasićenog slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi dao trans-terc-butildimetilsilil 4-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilat (31,5 g) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 3,61–3,53 (m, 1H), 2,26–2,18 (m, 1H), 2,04–1,96 (m, 2H), 1,92–1,85 (m, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H), 1,39–1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,26 (s, 6H), 0,06 (s, 6H),
[1626] Korak 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina
[1627] Kalijum karbonat (58,01 g, 419,7 mmol) u H2O (300 ml) je dodat smeši trans-terc-butildimetilsilil 4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilata (31,5 g sirovog, 69,6 mmol), etanola (1000 ml) i THF-a (300 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa, koncentrovana dok nije ostalo 300 ml, razblažena zasićenim slanim rastvorom (600 ml) i zatim zakiseljena na pH 2–3 sa 20% NaHSO4 (550 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (800 ml). Organski sloj je ispran (800 ml zasićenog slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan da bi dao trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilnu kiselinu (17,3 g, 96% u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 12,30 (br s, 1H), 3,59– 3,51 (m, 1H), 2,15–2,05 (m, 1H), 1,88–1,74 (m, 4H), 1,41–1,29 (m, 2H), 1,28–1,16 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H),
[1629] Korak 3: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)cikloheksankarbonil hlorid
[1630] (Hlorometilen)dimetil iminijum hlorid (34,02 g, 265,78 mmol) je izvagan u 1000 ml balon okruglog dna (3 grla) i degasiran vakuum/N2 ciklusima (3×).
[1631] Toluen (240 ml) je dodat u balon i smeša je ohlađena (1,3 °C) u ledenoj kupki. Anhidrovani kalijum karbonat* (68,71 g, 497,14 mmol) i trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina (34,29 g, 132,69 mmol) uzastopno su dodati reakciji. Ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana tokom 35 min. Celit (7 g) je dodat reakciji i zatim je reakcija filtrirana kroz Celit (70 g, Chemglass 465 ml levak sa prorezima) sa ispiranjima toluenom (3 × 100 ml). Rastvor (451 g, 8,5% kiseli hlorid, 100% prinos, 72 mg/ml) je korišćen neposredno u akciji acilacije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,77–3,68 (m, 1H), 2,83–2,74 (m, 1H), 2,31–2,22 (m, 2H), 2,09–1,99 (m, 2H), 1,76–1,63 (m, 2H), 1,54–1,42 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,20 (s, 6H),
[1633] *Kalijum karbonat je osušen pod vakuumom zagrevanjem pištoljem za zagrevanje tokom ~5 min i zatim mu je dozvoljeno da se ohladi tokom noći.
[1635] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajućeg početnog materijala ili intermedijera praćenjem procedura opisanih za intermedijer 19.
[1637]
[1638]
[1640] Intermedijer 20
[1641] 2-hidroksietil (4-nitrofenil) karbonat
[1643]
[1645] 4-nitrofenil karbonohloridat je dodat rastvoru etan-1,2-diola (230 mg, ,70 mmol) i piridina (293 mg, 3,70 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) na 0 °C pod N2. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[1647] Intermedijer 21
[1649] trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-jodofenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1652]
[1655] Intermedijer 19 (74 mg/ml u toluenu, 43 ml, 11,49 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 13 (3,32 g, 7,63 mmol), piridina (2,5 ml, 31 mmol) i toluena (15 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min, razređena sa EtOAc (50 ml) i isprana (50 ml H2O, 50 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 50 ml zasićenog slanog rastvora). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (0–10% EtOAc u heksanu) da bi dao trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-jodofenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (4,05 g, 79%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,76 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,80–6,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60–3,40 (m, 3H), 2,37–2,27 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,01–1,91 (m, 1H), 1,78–1,67 (m, 6H), 1,65– 1,56 (m, 2H), 1,49–1,21 (m, 5H), 1,10–0,94 (m, 2H), 0,92–0,76 (m, 11H), -0,01 (s, 6H); LCMS: 676,6 [M+H]<+>.
[1657] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajućeg intermedijera praćenjem procedure opisane za intermedijer 21.
[1659]
[1660]
[1661]
[1662]
[1665] Intermedijer 22
[1667] trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)cikloheksankarboksamid
[1670]
[1673] Korak 1: N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[1675] Smeša intermedijer 13 (824 mg, 1,89 mmol), bis(pinakolato)dibor (727 mg, 2,86 mmol), kalijum acetat (373 mg, 3,80 mmol), Pd(dppf)Cl2 (141 mg, 0,19 mmol) i DMF (12 ml) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, zagrejana na 80 °C tokom 24 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu.
[1676] Smeša je filtrirana kroz Celit ispiranjem sa EtOAc. Filtrat je ispran sa 50 ml vode, ispran sa 50 ml zasićenog slanog rastvora, osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (0–10% EtOAc u heksanima) da bi dao N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (563 mg, ~90% čistoće, ~60% prinosa) kao zelenu, lepljivu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,07 (t, 1H), 7,01–6,95 (m, 2H), 6,95–6,91 (m, 1H), 6,84–6,79 (m, 2H), 6,70–6,65 (m, 1H), 5,63 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,90–2,85 (m, 2H), 2,43–2,33 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,96–1,88 (m, 2H), 1,82– 1,75 (m, 2H), 1,63–1,52 (m, 1H), 1,44–1,33 (m, 2H), 1,27 (s, 12H), 1,13–1,03 (m, 2H); LCMS: 436,0 [M+H]<+>.
[1678] Korak 2: N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-3-(2-metoksitiazol-5-il)anilin
[1680] Smeša N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (532 mg, 1,22 mmol), 5-bromo-2-metoksitiazola (363 mg, 1,87 mmol), Cs2CO3 (1,23 g, 3,77 mmol),
[1681] Pd(PPh3)4 (284 mg, 0,246 mmol) i DMF (6 ml) je degasirana sa 3
[1682] vakuum/N2 ciklusa. Dodata je voda (60 µl, 1% po zapremini) je zagrejana na 80 °C tokom 4,5 časa, zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je nasuta u 40 ml zasićenog NaHCO3 i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 40 ml). Svaki ekstrakt je ispran sa 40 ml zasićenog slanog rastvora. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (5–20% EtOAc u heksanima) da bi dali N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-3-(2-metoksitiazol-5-il)anilin (351 mg, 68%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,50–7,48 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,01–6,96 (m, 2H), 6,82– 6,79 (m, 1H), 6,69–6,65 (m, 2H), 6,54–6,49 (m, 1H), 5,83 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,43–2,34 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,98–1,89 (m, 2H), 1,84–1,74 (m, 2H), 1,65–1,52 (m, 1H), 1,46–1,32 (m, 2H), 1,17–1,04 (m, 2H); LCMS: 423,4 [M+H]<+>.
[1683] Korak 3: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)cikloheksankarboksamid
[1684] Rastvor intermedijera 19 (0,1 ml, 0,36 mmol) je dodat rastvoru N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-3-(2-metoksitiazol-5-il)anilina (148 mg, 0,35 mmol), piridina (0,11 ml, 1,4 mmol) i CH2Cl2 (3,5 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 10 min, nasuta u 20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2. Organske supstance su isprane sa 20 ml zasićenog slanog rastvora, osušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane i prečišćene silika gel hromatografijom (10–30% EtOAc u heksanima) da bi dale trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)cikloheksankarboksamid (181 mg, ~86% čistoće, 67% prinosa) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO– d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,56–7,46 (m, 3H), 7,26–7,20 (m, 1H), 6,98–6,92 (m, 2H), 6,81–6,76 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,60–3,44 (m, 3H), 2,38–2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07–1,99 (m, 1H), 1,79–1,68 (m, 6H), 1,68–1,60 (m, 2H), 1,50– 1,37 (m, 3H), 1,36–1,23 (m, 2H), 1,12–0,98 (m, 2H), 0,91–0,76 (m, 11H), -0,02 (s, 6H); LCMS: 663,5 [M+H]<+>.
[1686] Korak 4: trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)cikloheksankarboksamid
[1687] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (6 N, 0,35 ml, 2,1 mmol) dodat je rastvoru trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)cikloheksankarboksamida (176 mg, 0,265 mmol), CH3OH (1 ml) i THF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 1 min, nasuta u 20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani sa 20 ml zasićenog NaHCO3, isprani sa 20 ml zasićenog suvog rastvora, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (40–90% EtOAc u heksanima) da bi dali trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)cikloheksankarboksamid (68 mg, 93% čistoće, 50% prinosa) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,76 (s, 1H), 7,57–7,47 (m, 3H), 7,27–7,21 (m, 1H), 6,98–6,92 (m, 2H), 6,81–6,75 (m, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,63–3,50 (m, 2H), 3,31–3,21 (m, 1H), 2,38–2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,03–2,00 (m, 1H), 1,81–1,68 (m, 6H), 1,68–1,58 (m, 2H), 1,49– 1,35 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 2H), 1,13–1,00 (m, 2H), 0,83–0,69 (m, 2H); LCMS: 549,4 [M+H]<+>.
[1689] Intermedijer 23
[1691] trans-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1694]
[1697] Korak 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1699] Smeša intermedijera 21.02 (800 mg, 1,27 mmol), 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola (297,4 mg, 1,27 mmol), Cs2CO3 (827,8 mg, 2,54 mmol), Pd(PPh3)4 (146,8 mg, 0,127 mmol), DMF (10 ml) i H2O (0,2 ml) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa. Smeša je mešana na 50 °C pod N2 tokom 1 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu, nasuta je u vodu (50 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 80/20) da bi dali trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (720 mg, 86%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,46 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (d, 2H), 3,72–3,65 (m, 1H), 3,60–3,50 (m, 1H), 2,41–2,31 (m, 1H), 2,27–2,16 (m, 4H), 1,90–1,79 (m, 8H), 1,67–1,57 (m, 3H), 1,41–1,30 (m, 2H), 1,23–1,05 (m, 8H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); LCMS: 657,5 [M+H]<+>.
[1701] Korak 2: trans-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1702] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 M, 1,7 ml, 1,7 mmol) je dodat rastvoru trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (720 mg, 1,10 mmol), CH3OH (10 ml) i THF (10 ml) na 0 °C. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu i mešana je tokom 1 časa. Zasićeni vod. NaHCO3 (40 ml) je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 40 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 60/40) da bi dali trans-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (395,8 mg, 66%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,97–6,89 (m, 2H), 6,80–6,72 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,81–3,73 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (d, 2H), 3,31–3,21 (m, 1H), 2,33– 2,26 (m, 1H), 2,19–2,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,81–1,67 (m, 8H), 1,47–1,35 (m, 3H), 1,30–1,20 (m, 2H), 1,12–1,06 (m, 2H), 1,06–0,94 (m, 4H), 0,88–0,74 (m, 2H); LCMS: 543,3 [M+H]<+>.
[1704] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz intermedijera
[1705] 21.02 ili intermedijera 21.04 i odgovarajuće borne kiseline/estra praćenjem procedura opisanih za intermedijer 23.
[1707]
[1708]
[1711] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajuće borne kiseline/estra praćenjem procedure opisane za intermedijer 23,
[1713] Korak 1.
[1715]
[1716]
[1719] Intermedijer 24
[1721] trans-N-(3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1724]
[1727] Korak 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1729] Smeša intermedijera 21 (130 mg, 0,192 mmol), (6-(dimetilamino)piridin-3-il)borne kiseline (50 mg, 0,301 mmol), K2CO3 (85 mg, 0,615 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 mmol), dioksana (1,8 ml) i H2O (1,3 ml) je degasirana sa vakuum/azot ciklusima (3 ×), zagrejana na 80 °C tokom 25 min i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcija je razređena sa EtOAc (20 ml), isprana (2 × 20 ml H2O), osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–25% EtOAc u heksanima) da bi dao trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-(3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid kao belu penu (93 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,47 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54–7,48 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,96–6,92 (m, 2H), 6,79–6,76 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61–3,54 (m, 2H), 3,53–3,43 (m, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,39–2,28 (m, 1H), 2,11–2,00 (m, 4H), 1,81–1,60 (m, 8H), 1,51–1,38 (m, 3H), 1,35–1,21 (m, 2H), 1,12–0,99 (m, 2H), 0,90–0,73 (m, 11H), -0,03 (s, 6H); LCMS: 670,6 [M+H]<+>.
[1730] Korak 2: trans-N-(3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1731] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N, 0,25 ml, 0,25 mmol) je dodat rastvoru trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(6-(dimetilamino) piridin-3-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (85 mg, 0,127 mmol), CH3OH (0,5 ml) i THF (0,5 ml) na 0 °C. Ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana tokom 1 časa. Reakcija je razređena sa EtOAc (20 ml), isprana (20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-N-(3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid kao belu penu (61 mg, 86%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,47 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54–7,48 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,96–6,92 (m, 2H), 6,79–6,76 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63–3,51 (m, 2H), 3,31–3,20 (m, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,39–2,28 (m, 1H), 2,15–2,00 (m, 4H), 1,84–1,69 (m, 6H), 1,68–1,56 (m, 2H), 1,51–1,36 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 2H), 1,13–0,98 (m, 2H), 0,85–0,69 (m, 2H); LCMS: 556,5 [M+H]<+>.
[1733] Sledeći intermedijeri su sintetizovani iz odgovarajućeg jodid intermedijera i odgovarajuće borne kiseline/estra praćenjem procedure opisane za intermedijer 24.
[1735]
[1736]
[1739] Intermedijer 25
[1741] trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)cikloheksankarboksamid
[1744]
[1747] Smeša bis(pinakolato)dibora (1,42 g, 5,59 mmol), kalijum acetata (1,45 g, 14,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (135 mg, 0,18 mmol) i toluena (23 ml) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa. Intermedijer 21 (2,50 g, 3,70 mmol) je dodat u smešu i reakcija je degasirana sa 2 vakuum/N2 ciklusa, zagrejana na 115 °C tokom 3,5 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu.
[1748] Smeša je razblažena sa 75 ml EtOAc. Organske supstance su isprane zasićenim NaHCO3 (2 × 75 ml), osušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane i osušene pod snažnim vakuumom tokom noći da bi dale trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)cikloheksankarboksamid (2,99 g, 120% sirovog produkta) kao braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82–7,78 (m, 1H), 7,61–7,57 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,27–7,24 (m, 1H), 6,99–6,94 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72–3,45 (m, 3H), 2,44–2,33 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,11–2,01 (m, 1H), 1,90–1,76 (m, 6H), 1,75–1,65 (m, 3H), 1,58–1,47 (m, 2H), 1,42–1,32 (m, 14H), 1,24–1,10 (m, 2H), 1,06–0,92 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H); LCMS: 676,6 [M+H]<+>. Napomena: Intermedijer 25 je takođe sintetizovan iz bromne verzije intermedijera 21.
[1750] Intermedijer 26
[1752] trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1755]
[1758] Korak 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1760] Smeša 5-bromo-2-ciklopropiltiazola (93 mg, 0,45 mmol), intermedijera 25 (204 mg, 0,302 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0,031 mmol), Cs2CO3 (290 mg, 0,89 mmol), DMF (3 ml) i vode (30 µl, 1% po zapremini) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 80 °C tokom 25 min i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija je nasuta u 20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim ekstrahovana sa 20 ml EtOAc. Organski slojevi su isprani sa 20 ml zasićenog slanog rastvora, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (5–20% EtOAc u heksanima) da bi dali trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (179 mg, 88%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,63–7,55 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,29–7,22 (m, 1H), 6,98–6,91 (m, 2H), 6,82–6,75 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,62– 3,44 (m, 3H), 2,47–2,38 (m, 1H), 1,38–2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07–1,99 (m, 1H), 1,79–1,68 (m, 6H), 1,68–1,60 (m, 2H), 1,51–1,37 (m, 3H), 1,36–1,23 (m, 2H), 1,18–1,11 (m, 2H), 1,11–0,96 (m, 4H), 0,91–0,72 (m, 11H), -0,03 (s, 6H); LCMS: 673,4 [M+H]<+>.
[1762] Korak 2: trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1764] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (6 N, 0,35 ml, 2,1 mmol) je dodat rastvoru trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (174 mg, 0,26 mmol), CH3OH (0,7 ml), i THF (0,7 ml) na 0 °C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 min i zatim nasuta u 20 ml hladnog zasićenog NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa 20 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa 20 ml zasićenog NaHCO3 i ispran sa 20 ml zasićenog slanog rastvora. Prvi isprani vodeni rastvor je ponovo ekstrahovan sa 10 ml EtOAc. Kombinovani EtOAc ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH u CH2Cl2) da bi dali trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (131 mg, 90%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,63–7,55 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,30–7,23 (m, 1H), 6,98–6,91 (m, 2H), 6,82–6,75 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,62–3,50 (m, 2H), 3,31–3,20 (m, 1H), 2,48– 2,39 (m, 1H), 2,38–2,27 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,80–1,68 (m, 6H), 1,68–1,58 (m, 2H), 1,49–1,35 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 2H), 1,18–1,11 (m, 2H), 1,11–0,97 (m, 4H), 0,83–0,69 (m, 2H); LCMS: 559,9 [M+H]<+>.
[1766] Intermedijer 27
[1768] trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid
[1769]
[1772] Korak 1: 5-bromo-2-((trimetilsilil)etinil)tiazol
[1774] n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 4,50 ml) je dodat rastvoru 2-((trimetilsilil)etinil)tiazola (2,00 g, 11,03 mmol) u THF (50 ml) na -78 °C. Smeša je mešana tokom 1 časa na -78 °C. Brom (1,59 g, 9,93 mmol) je dodat smeši. Smeša je mešana tokom 1 časa na -78 °C, nasuta u zasićeni vod. NH4Cl (100 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc
[1775] (2 × 100 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i zatim prečišćene silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 600/1 do 300/1) da bi se dobio 5-bromo-2-((trimetilsilil)etinil)tiazol (1,80 g, 62% prinosa) kao crveno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 0,36 (s, 9H); LCMS: 260,0 [M+H]<+>.
[1777] Korak 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid
[1779] Rastvoru intermedijera 25 (900 mg, 1,33 mmol), 5-bromo-2-((trimetilsilil)etinil)tiazola (693 mg, 2,66 mmol), dioksana (12 ml) i H2O (2 ml) je dodat Pd(dppf)Cl2 (195 mg, 0,266 mmol) i Na2CO3 (285,9 mg, 2,70 mmol). Smeša je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana tokom 2 časa na 80 °C i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija je razređena sa H2O (30 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 × 50 ml). Kombinovane organske supstance su osušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i zatim prečišćene kolonskom hromatografijom na silika gelu (eluirane petrolejskim
[1780] etrom/EtOAc = 30/1 do 10/1) da bi dale trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid (230 mg, 24% prinosa) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,86 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,97–6,95 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,55–3,51 (m, 1H), 2,43–2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08–2,03 (m, 1H), 1,88–1,78 (m, 6H), 1,67–1,58 (m, 4H), 1,44–1,37 (m, 3H), 1,21–1,17 (m, 2H), 1,07–1,03 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,38 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); LCMS: 729,3 [M+H]<+>.
[1782] Korak 3: trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid
[1784] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 M, 1 ml) je dodat rastvoru trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid (230 mg, 0,315 mmol) u CH3OH (6 ml) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod umanjenim pritiskom. Reakcija je razređena zasićenim vod. NaHCO3 (10 ml) i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2 (2 × 10 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi dale trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid (180 mg, sirovi) kao žuto ulje. LCMS:
[1785] 615,5 [M+H]<+>.
[1787] Korak 4: trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid
[1788] Kalijum fluorid (68,7 mg, 1,18 mmol) je dodat rastvoru trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid (180 mg, 0,293 mmol) u CH3CN (10 ml). Smeša je mešana tokom noći na 70 °C. Dobijena smeša je filtrirana kroz filter papir da bi se uklonio višak kalijum fluorida. Filtrat je koncentrovan i zatim prečišćen reverzno-faznim HPLC (voda (10 mM NH4HCO3)-MeCN) da bi se dobio trans-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid (82,4 mg, 51% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ: 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68–7,64 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (d, 2H), 3,27–3,25 (m, 1H), 2,33–2,28 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (t, 1H), 1,71–1,59 (m, 8H), 1,42–1,26 (m, 5H), 1,03–1,00 (m, 2H), 0,77–0,74 (m, 2H); LCMS: 543,2 [M+H]<+>.
[1790] Intermedijer 28
[1792] trans-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid
[1795]
[1798] Korak 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-((trimetilsilil)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid
[1800] Smeša intermedijera 21.03 (2,75 g, 3,92 mmol), etinil(trimetil)silana (384,9 mg, 3,92 mmol), CuI (74,6 mg, 0,392 mmol), Pd(dppf)Cl2 (286,7 mg, 0,392 mmol) i suvog Et3N (30 ml) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 90 °C pod N2 tokom 2 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija je nasuta u 100 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc
[1801] (2 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 95/5) da bi dali trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-((trimetilsilil)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid (2,12 g, 81%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7,43–7,39 (m, 1H), 7,35–7,30 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,07–7,02 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73–3,39 (m, 3H), 2,23– 2,17 (m, 4H), 1,84–1,79 (m, 2H), 1,76–1,63 (m, 10H), 1,50–1,43 (m, 6H), 1,09–0,99 (m, 2H), 0,93–0,82 (m, 9H), 0,29 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); LCMS: 672,3 [M+H]<+>.
[1802] Korak 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-etinilfenil)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid
[1803] Amonijum fluorid (688,8 mg, 18,60 mmol) je dodat smeši trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-((trimetilsilil)etinil)fenil)cikloheksankarboksamid (2,5 g, 3,72 mmol) u CH3OH (50 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na 60 °C, mešana tokom 3 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je koncentrovana do suvosti i prečišćena hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 95/5) da bi dala trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-(3-etinilfenil)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid (1,6 g, 72%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7,47–7,42 (m, 1H), 7,40–7,34 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,08–7,02 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,57–3,50 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,24–2,12 (m, 4H), 1,86–1,78 (m, 2H), 1,77–1,57 (m, 10H), 1,50–1,43 (m, 6H), 1,10–0,97 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); LCMS: 600,5 [M+H]<+>.
[1805] Korak 3: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid
[1807] Smeša trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-etinilfenil)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamida (1,4 g, 2,33 mmol), 2-bromotiazola (765,6 mg, 4,67 mmol), CuI (44,4 mg, 0,233 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (163,8 mg, 0,233 mmol) i suvog Et3N (15 ml) je degasirana sa 3 vakuum/N2 ciklusa, mešana na 90 °C pod N2 tokom 1 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija je nasuta u 90 ml vode i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 95/5) da bi dali trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid (1,36 g) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,43–7,39 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,07–7,03 (m, 2H), 6,76–6,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,57–3,50 (m, 1H), 2,21–2,13 (m, 4H), 1,87–1,79 (m, 2H), 1,77–1,56 (m, 10H), 1,50–1,43 (m, 6H), 1,10–0,97 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H),
[1809] Korak 4: trans-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid
[1811] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 M, 3 ml, 3,0 mmol) je dodat rastvoru trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid (1,36 g) u CH3OH (10 ml) i THF (10 ml) na 0 °C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 1 časa. Zasićeni vod. NaHCO3 (40 ml) je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 40 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (CH2Cl2/CH3OH = 97/3). Nečisti materijal je dodatno prečišćen reverzno-faznim pripremnim HPLC-om (voda(10 mmol NH4HCO3)/MeCN) da bi dao trans-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)cikloheksankarboksamid (47,3 mg, 13%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>): δ 7,98 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58–7,50 (m, 2H), 7,05–6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,45–4,41 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65– 3,45 (m, 2H), 3,30–3,21 (m, 1H), 2,15–2,05 (m, 4H), 1,75 (d, 2H), 1,70–1,55 (m, 8H), 1,45–1,32 (m, 8H), 0,90–0,70 (m, 2H); LCMS: 569,3 [M+H]<+>.
[1813] Intermedijer 29
[1815] trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)cikloheksil)metil)-4-hidroksicikloheksankarboksamid
[1818]
[1819] Korak 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1821] Intermedijer 19 (75 mg/ml rastvora toluena, 1,7 ml, 0,461 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 14.25 (130 mg, 0,293 mmol), piridina (95 µl, 1,17 mmol) i toluena (2,5 ml) u H2O kupki na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, razređena sa EtOAc (20 ml), isprana (20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–40% EtOAc u heksanima) da bi dao trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (184 mg, 90%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,48–7,41 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77–3,70 (m, 1H), 3,68–3,42 (m, 3H), 2,61–2,52 (m, 1H), 2,13–2,02 (m, 1H), 1,84–1,75 (m, 4H), 1,75–1,68 (m, 2H), 1,68–1,59 (m, 2H), 1,54–1,33 (m, 5H), 1,14–1,03 (m, 4H), 1,02–0,92 (m, 2H), 0,90–0,72 (m, 11H), -0,03 (s, 6H); LCMS: 684,2 [M+H]<+>.
[1823] Korak 2: trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)cikloheksil)metil)-4-hidroksicikloheksankarboksamid
[1824] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N, 0,5 ml, 0,5 mmol) je dodat rastvoru trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (180 mg, 0,263 mmol), THF (1 ml) i CH3OH (1 ml) na 0 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 10 min i reakcija je mešana tokom 50 min. Smeša je razređena sa EtOAc (20 ml), isprana (2 × 20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)cikloheksil)metil)-4-hidroksicikloheksankarboksamid (150 mg, 100%, 95% čist) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,48–7,41 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77–3,70 (m, 1H), 3,68–3,43 (m, 2H), 3,31–3,20 (m, 1H), 2,61–2,52 (m, 1H), 2,16–2,00 (m, 1H), 1,84–1,68 (m, 6H), 1,68–1,59 (m, 2H), 1,52–1,33 (m, 5H), 1,15–1,04 (m, 4H), 1,02–0,96 (m, 2H), 0,81–0,67 (m, 2H); LCMS: 570,4 [M+H]<+>.
[1826] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajućeg sekundarnog aminskog intermedijera 19 praćenjem procedura opisanih za intermedijer 29.
[1828]
[1829]
[1830]
[1831] Intermedijer 30 (M1125, 050-102/106)
[1833] trans-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)cikloheksanekarboksamid
[1836]
[1839] Korak 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1841] Intermedijer 19 (1,6 ml, 0,42 mmol, 73 mg/ml u toluenu) je dodat smeši intermedijera 14.29 (87 mg, 0,21 mmol), DMAP (26 mg, 0,21 mmol) i piridina (1,5 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 75 min, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je razređena sa EtOAc (20 ml). Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3 (20 ml), ispran vodom (20 ml), ispran zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (30–60% EtOAc u heksanima) da bi dao trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (114 mg, 82% prinosa) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,57 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,81–3,72 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 3,57–3,47 (m, 1H), 2,51–2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25–2,11 (m, 1H), 1,84–1,69 (m, 8H), 1,50–1,26 (m, 5H), 1,12–0,84 (m, 8H), 0,80 (s, 9H), -0,02 (s, 6H); LCMS: 658,6 [M+H]<+>.
[1842] Korak 2: trans-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1843] Rastvor trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (107 mg, 0,16 mmol) u THF (1 ml) i CH3OH (1 ml) je ohlađen u ledenoj/vodenoj kupki. Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N, 0,22 ml, 0,22 mmol) je dodat na 0 °C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je tokom 20 min i zatim razređena ohlađenim zasićenim NaHCO3 (20 ml) i EtOAc (20 ml). Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3 (20 ml), ispran zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen silika gel hromatografijom (0– 7% metanola u dihlorometanu) da bi dao trans-N-(4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroksi-N-((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (79 mg, 89% prinosa) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,81–3,72 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 3,31–3,22 (m, 1H), 2,51–2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19–2,09 (m, 1H), 1,83–1,67 (m, 8H), 1,48–1,26 (m, 5H), 1,12–0,94 (m, 6H), 0,88–0,75 (m, 2H); LCMS: 544,5 [M+H]<+>.
[1845] Intermedijeri u nastavku su sintetizovani iz odgovarajućeg sekundarnog aminskog intermedijera 19 praćenjem procedura opisanih za intermedijer 30.
[1847]
[1848]
[1849]
[1850] Intermedijer 31
[1852] trans-N-(3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1855]
[1858] Korak 1: 3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)anilin
[1860] Smeša intermedijera 9 (140 mg, 0,647 mmol), intermedijera 3 (165 mg, 0,712 mmol), AcOH (117 mg, 1,94 mmol) i CH3OH (10 ml) je degasirana sa vakuum/N2 ciklusa (3 ×) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. NaBH3CN (81 mg, 1,29 mmol) je dodat u smešu i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor je koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 5/1) da bi dao 3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)anilin (200 mg, 71%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 (t, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00–7,05 (m, 2H), 6,86–6,93 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,65–6,67 (m, 1H), 3,86–3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,06 (d, 2H), 2,35–2,52 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13–2,20 (m, 1H), 1,89–2,03 (m, 4H), 1,61–1,75 (m, 1H), 1,43–1,53 (m, 2H), 1,17–1,25 (m, 2H), 0,98–1,08 (m, 4H); LCMS: 433,2 [M+H]<+>.
[1862] Korak 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1864] Piridin (110 mg, 1,39 mmol) je dodat rastvoru 3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)anilina (200 mg,
[1865] 0,462 mmol) i CH2Cl2 (10,0 ml) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min i dodat je intermedijer 19 (384 mg, 1,39 mmol). Smeša je mešana tokom noći, koncentrovana i prečišćena silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 5/1) da bi dala trans-4-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-(3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (250 mg, 80%) kao bezbojno ulje. LCMS: 673,5 [M+H]<+>.
[1867] Korak 3: trans-N-(3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[1869] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2 M, 450 ul, 0,9 mmol) je polako dodat rastvoru trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (250 mg, 0,371 mmol) i CH3OH (10 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, koncentrovan i zatim prečišćen RP-HPLC-om (H2O(10 mM NH4HCO3)/CH3CN) da bi dao trans-N-(3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)fenil)-4-hidroksi-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (112 mg, 54%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,67–7,71 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,91–6,97 (m, 2H), 6,75–6,81 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53–3,64 (m, 2H), 3,20–3,29 (m, 1H), 2,33 (t, 1H), 2,17–2,25 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,01–2,07 (m, 1H), 1,62–1,81 (m, 8H), 1,23–1,48 (m, 5H), 0,92–1,11 (m, 6H), 0,69–0,84 (m, 2H); LCMS: 559,6 [M+H]<+>.
[1871] Intermedijer 32
[1873] trans-N-(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid
[1876]
[1877] Korak 1: 3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil) piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)anilin
[1879] Natrijum triacetoksiborohidrid (496 mg, 2,34 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 5 (302 mg, 1,17 mmol), intermedijera 8.01 (236 mg, 1,18 mmol) i DCE (6 ml) na 0 °C. Ledena kupka je uklonjena i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je razređena sa EtOAc (50 ml), isprana (2 × 50 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 50 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4), filtrirana i zatim koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20:1 do 5:1) da bi dao 3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)anilin (471 mg, 90%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (s, 1H), 7,14–7,21 (m, 1H), 7,08–7,14 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,52–6,59 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (br s, 1H), 2,95–2,96 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,11–2,16 (m, 1H), 1,80–1,91 (m, 6H), 1,58–1,68 (m, 6H), 1,00–1,20 (m, 4H); LCMS: 443,3 [M+H]<+>.
[1881] Korak 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid
[1883] Intermedijer 19 (20 ml, 2,79 mmol, 4,3 tež.% toluenskog rastvora) je dodat rastvoru 3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)anilina (471 mg, 1,06 mmol), piridina (337 mg, 4,26 mmol) i toluena (8 ml) na 0 °C. Ledena kupka je uklonjena i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je razređena sa H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani (100 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1 do 5/1) da bi dao trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid (533 mg, 74%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,50 (s, 1H), 7,63–7,69 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,95–7,02 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42–3,61 (m, 3H), 2,10–2,18 (m, 2H) 2,06 (s, 3H), 1,67–1,85 (m, 4H), 1,55–1,63 (m, 7H), 1,29–1,46 (m, 9H), 0,93– 1,10 (m, 4H), 0,76 (s, 9H), -0,05 (s, 6H); LCMS: 683,5 [M+H]<+>.
[1885] Korak 3: trans-N-(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid
[1886] Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N, 1,2 ml, 1,2 mmol) je polako dodat rastvoru trans-4-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamida (533 mg, 0,780 mmol), THF (4 ml) i CH3OH (4 ml) na 0 °C. Ledena kupka je uklonjena i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Smeša je razređena sa H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc
[1887] (3 × 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani (100 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 10/1 do 2/1 i zatim CH2Cl2/CH3OH = 10/1) da bi dao trans-N-(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)-4-hidroksi-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]oktan-1-il)metil)cikloheksankarboksamid (364 mg, 82%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,53 (s, 1H), 7,73–7,76 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,95–7,07 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,52– 3,70 (m, 5H), 3,19–3,30 (m, 1H), 2,11–2,22 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,71–1,75 (m, 2H), 1,54–1,67 (m, 8H), 1,32–1,47 (m, 8H), 0,96–1,11 (m, 4H), 0,68–0,82 (m, 2H); LCMS: 569,3 [M+H]<+>.
[1889] Sledeći intermedijeri su sintetizovani iz odgovarajućih aminskih i aldehidnih intermedijera praćenjem procedura opisanih za intermedijer 32.
[1891]
[1892]
[1893]
[1896] Jedinjenje 1
[1898] trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil metilkarbamat
[1901]
[1904] Smeša intermedijera 29.15 (101 mg, 0,181 mmol), CDI (59 mg, 0,364 mmol) i CH3CN (2 ml) je zagrejana na 80 °C tokom 130 min, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Metilamin (40% u CH3OH, 1,5 ml) je dodat u reakciju. Smeša je mešana tokom 15 min, razređena sa EtOAc (20 ml), isprana (20 ml H2O i zatim 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4), filtrirana i zatim koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (60–100% EtOAc u heksanima) da bi dao trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil metilkarbamat (103 mg, 93%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55–7,50 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,30–7,27 (m, 3H), 7,15–7,09 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,65–4,51 (m, 1H), 4,49–4,37 (m, 1H), 3,61 (d, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,75 (d, 3H), 2,41–2,30 (m, 2H), 2,20–2,07 (m, 1H), 2,04–1,94 (m, 2H), 1,91–1,69 (m, 8H), 1,60–1,50 (m, 1H), 1,39–1,28 (m, 2H), 1,23–1,10 (m, 5H), 1,11–0,96 (m, 2H); LCMS: 616,5 [M+H]<+>.
[1906] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućeg amina praćenjem procedure opisane za jedinjenje 1.
[1908]
[1909]
[1911] Jedinjenje 2
[1912] trans-4-((3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil metilkarbamat
[1914]
[1915] CDI (44,1 mg, 0,272 mmol) je dodat rastvoru intermedijera
[1916] 31 (101,3 mg, 0,181 mmol) u CH3CN (5 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C tokom noći, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je koncentrovana da bi dala bezbojno ulje. Ulje je rastvoreno u CH2Cl2 (3 ml).
[1917] Metilamin (2 M u THF, 1,10 ml) je dodat rastvoru i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznim HPLC-om [voda(10 mM NH4HCO3)-CH3CN] da bi se dobio trans-4-((3-(3-ciklopropilizotiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil metilkarbamat (70 mg, 63% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,61–7,55 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99–6,93 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,57 (br s, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (d, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,39 (t, 1H), 2,24–2,17 (m, 4H), 2,16–2,09 (m, 1H), 1,97–2,02 (m, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,83–1,70 (m, 6H), 1,60–1,58 (m, 1H), 1,42–1,29 (m, 2H), 1,27–1,12 (m, 2H), 1,10–0,95 (m, 6H); LCMS: 616,3 [M+H]<+>.
[1919] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućeg amina praćenjem procedure opisane za jedinjenje 2.
[1921]
[1922]
[1924] Jedinjenje 3
[1925] 4-((3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)((4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil trans-metilkarbamat
[1926]
[1927] Smeša intermedijera 30.14 (81 mg, 0,14 mmol), CDI (46 mg, 0,29 mmol) i CH3CN (1,5 ml) je zagrejana na 80 °C tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je koncentrovana. Talog je rastvoren u CH2Cl2 (3 ml). Deo rastvora (1,5 ml, 0,071 mmol) je koncentrovan i zatim razblažen metilaminom (40% u CH3OH, 1,5 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, razblažena sa EtOAc (20 ml), isprana (20 ml H2O i zatim 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4), filtrirana, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH in CH2Cl2) da bi dala 4-((3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)((4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil transmetilkarbamat (39 mg, 89%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,53 (s, 1H), 7,96–7,94 (m, 1H), 7,74–7,67 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,84–6,77 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,39–4,28 (m, 1H), 3,78–3,44 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,27–2,12 (m, 2H), 1,89–1,79 (m, 2H), 1,74–1,58 (m, 8H), 1,53–1,32 (m, 8H), 1,11–1,02 (m, 2H), 1,02–0,97 (m, 2H), 0,97–0,82 (m, 2H), NHCH3 pod DMSO; LCMS: 626,5 [M+H]<+>.
[1929] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućeg amina praćenjem procedure opisane za jedinjenje 3.
[1931]
[1932]
[1935] Jedinjenje 4
[1937] trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil (2-hidroksietil)karbamat
[1940]
[1943] Smeša intermedijera 29.11 (130 mg, 0,240 mmol), CDI (59 mg, 0,364 mmol) i CH3CN (2 ml) je zagrejana na 80 °C tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrovana je. Talog je rastvoren u CH2Cl2 (2 ml). Etanolamin (149 mg, 2,44 mmol) je dodat u reakciju i smeša je mešana tokom 40 min, razređena sa EtOAc (20 ml), isprana (20 ml H2O i zatim 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil (2-hidroksietil)karbamat (131 mg, 87%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98–6,92 (m, 2H), 6,85 (t, 0,87H), 6,80–6,45 (m, 1H), 6,60–6,45 (m, 0,13H), 4,55 (t, 1H), 4,40–4,26 (m, 1H), 3,80–3,69 (m, 4H), 3,66–3,40 (m, 2H), 3,35–3,25 (m, 2H), 3,03–2,82 (m, 2H), 2,38–2,27 (m, 1H), 2,18–2,03 (m, 4H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,63 (m, 6H), 1,56–1,38 (m, 3H), 1,35–1,21 (m, 2H), 1,12–0,95 (m, 6H), 0,95–0,82 (m, 2H); LCMS: 629,6 [M+H]<+>.
[1945] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućeg amina praćenjem procedure opisane za jedinjenje 4.
[1947]
[1948]
[1949]
[1950]
[1953] Jedinjenje 5
[1955] trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(4-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)karbamoil)cikloheksil etilkarbamat
[1958]
[1961] Smeša intermedijera 30.04 (520 mg, 0,936 mmol), CDI (232 mg, 1,44 mmol) i CH3CN (13 ml) je zagrejana na 80 °C tokom 165 min. Dodatni CDI (16 mg, 0,099 mmol) je dodat smeši i reakcija je zagrejana tokom 30 min i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Deo ovog rastvora (1 ml, 0,072 mmol) je dodat etilaminu (2 M u THF, 1 ml, 2,0 mmol). Smeša je mešana tokom noći, razređena sa EtOAc (15 ml), isprana (15 ml H2O i zatim 15 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(4-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)karbamoil)cikloheksil etilkarbamat (41 mg, 91%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,92 (t, 0,87H), 6,70–6,55 (m, 0,13H), 4,52 (sept, 1H), 4,41–4,27 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 3,00– 2,82 (m, 2H), 2,47–2,36 (m, 1H), 2,30–2,14 (m, 1H), 1,91–1,65 (m, 8H), 1,55–1,37 (m, 9H), 1,36–1,22 (m, 2H), 1,08–0,85 (m, 7H); LCMS: 627,5 [M+H]<+>.
[1963] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana korišćenjem odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućeg amina praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 5.
[1965]
[1966]
[1967]
[1968]
[1969]
[1970]
[1971]
[1974] Jedinjenje 6
[1976] trans-4-((4-(2-izopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil morfolin-4-karboksilat
[1979]
[1982] Intermedijer 32.13 (98 mg, 0,18 mmol) i CDI (45 mg, 0,28 mmol) su rastvoreni u CH3CN (2 ml). Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 15,5 časova. Dodatni CDI (11 mg, 0,068 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 1 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Deo reakcije (1 ml, 0,090 mmol) je dodat morfolinu (80 µl, 0,915 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 časa i zatim razređena sa EtOAc (20 ml). Organske supstance su isprane vodom (20 ml), isprane zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane i zatim prečišćene silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH u CH2Cl2) da bi dale trans-4-((4-(2-izopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((trans-4-(5metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil morfolin-4-karboksilat (52 mg, 88% prinosa) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,48–4,38 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,73–3,65 (m, 2H), 3,58–3,42 (m, 4H), 3,30–3,22 (m, 4H), 3,22–3,12 (m, 1H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,28– 2,20 (m, 1H), 1,96–1,85 (m, 2H), 1,85–1,72 (m, 6H), 1,58–1,42 (m, 3H), 1,41–1,26 (m, 8H), 1,12–0,96 (m, 4H); LCMS: 660,6 [M+H]<+>.
[1984] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućeg amina praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 6.
[1986]
[1987]
[1988]
[1989]
[1990]
[1991]
[1992]
[1993]
[1994]
[1995]
[1996]
[1997]
[2000] Jedinjenje 7
[2002] trans-4-((4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
[2005]
[2008] Smeša intermedijer 32.08 (510 mg, 0,937 mmol), CDI (233 mg, 1,44 mmol) i CH3CN (8 ml) je zagrejana na 80 °C tokom 16 časova i dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu. Diizopropiletilamin (1,5 ml, 8,6 mmol) i zatim azetidin-3-ol hidrohlorid (465 mg, 4,24 mmol) su dodati reakcionoj smeši na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 70 min, razređena sa EtOAc (50 ml), isprana (50 ml H2O i zatim 50 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–7% CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-4-((4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (567 mg, 92%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,77 (s, 1H), 8,54 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,41–4,31 (m, 2H), 4,01–3,94 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,73–3,67 (m, 2H), 3,60–3,53 (m, 2H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26–2,17 (m, 1H), 1,90–1,72 (m, 8H), 1,55–1,40 (m, 3H), 1,40–1,27 (m, 2H), 1,13–0,94 (m, 8H); LCMS: 644,6 [M+H]<+>.
[2009] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućeg amina praćenjem procedure opisane za jedinjenje 7.
[2010]
[2011]
[2012]
[2013]
[2014]
[2015]
[2016]
[2017]
[2018]
[2019]
[2020]
[2021]
[2022]
[2025] Jedinjenje 8
[2027] trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil 3-((metilsulfinil)metil)azetidin-1-karboksilat
[2030]
[2033] Natrijum perjodat (0,12 ml, 0,438 mmol, 3,5 M u H2O) je dodat smeši jedinjenja 4.28 (200 mg, 0,292 mmol) u THF (1 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim razređena sa EtOAc (10 ml). Organski sloj je ispran sa zas. vod. NaHCO3 (2 × 5 ml) i zasićenim vodenim rastvorom (5 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen reverzno-faznim pripremnim HPLC-om (voda(0,04% NH4OH 10 mM NH4HCO3)/CH3CN) da bi dao trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil 3-((metilsulfinil)metil)azetidin-1-karboksilat (105 mg, 51%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,99–6,91 (m, 2H), 6,82–6,71 (m, 1H), 4,38–4,26 (m, 1H), 4,01–3,90 (m, 2H), 3,83–3,43 (m, 8H), 3,13–2,82 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,38–2,29 (t, 1H), 2,19–2,02 (m, 4H), 1,89–1,63 (m, 8H), 1,55–1,36 (m, 3H), 1,36–1,20 (m, 2H), 1,18–0,83 (m, 8H); LCMS: 701,5 [M+H]<+>.
[2035] Jedinjenje u nastavku je sintetizovano iz jedinjenja 6.30 praćenjem procedure opisane za jedinjenje 8.
[2037]
[2040] Jedinjenje 9
[2042] trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil 3-((metilsulfonil)metil)azetidin-1-karboksilat
[2045]
[2048] meta-hloroperoksibenzojeva kiselina (118,5 mg, 0,584 mmol, 85%) je dodata rastvoru jedinjenja 4.28 (200,0 mg, 0,292 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) na 0 °C. Reakcija je mešana tokom 1 časa i zatim razblažena sa EtOAc (10 ml). Organski sloj je ispran sa zas. vod. NaHCO3 (2 × 5 ml), ispran zasićenim slanim rastvorom (5 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen reverznofaznim pripremnim HPLC-om (voda(0,04%NH4OH+10mM NH4HCO3)/CH3CN) da bi dao trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil 3-((metilsulfonil)metil)azetidin-1-karboksilat (80,1 mg, 38% ) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 8,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99–6,92 (m, 2H), 6,84–6,73 (m, 1H), 4,40–4,26 (m, 1H), 4,01–3,90 (m, 2H), 3,80–3,49 (m, 8H), 3,45 (d, 2H), 3,07–2,96 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,39–2,28 (m, 1H), 2,19–2,04 (m, 4H), 1,89–1,65 (m, 8H), 1,57–1,38 (m, 3H), 1,38–1,22 (m, 2H), 1,14–0,82 (m, 8H); LCMS: 717,5 [M+H]<+>.
[2050] Jedinjenje 10
[2052] trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil-trans-4-hidroksicikloheksankarboksilat
[2055]
[2058] Naslovno jedinjenje je izolovano tokom prečišćavanja intermedijera 29.11.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,55–4,44 (m, 2H), 3,78–3,69 (m, 4H), 3,63–3,49 (m, 2H), 3,30–3,25 (m, 1H), 2,39–2,28 (m, 1H), 2,19–2,01 (m, 5H), 1,86–1,66 (m, 12H), 1,56–1,39 (m, 3H), 1,37–1,20 (m, 4H), 1,14–0,87 (m, 10H); LCMS: 668,5 [M+H]<+>.
[2060] Jedinjenje 11
[2062] trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(2-(metilamino)etoksi)cikloheksankarboksamid Korak 1: trans-4-(aliloksi)-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2064] Natrijum hidrid (178,9 mg, 4,47 mmol, 60% čistoće) je dodat rastvoru intermedijera 26 (500 mg, 0,894 mmol) u THF (25 ml) na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 časa pod N2 i zatim je dodat 3-bromoprop-1-en (649,5 mg, 5,37 mmol). Reakcija je mešana na 70 °C tokom noći i zatim je dodato više 3-bromoprop-1-ena (649,5 mg, 5,37 mmol). Reakcija je mešana na 70 °C tokom noći, dodata je voda (30 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 50 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (30 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 20/1) da bi dali trans-4-(aliloksi)-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (420 mg, 78%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,47–7,41 (m, 1H), 7,40–7,32 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,91–6,86 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,86–5,72 (m, 1H), 5,16(d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 3,25–3,13 (m, 1H), 2,36–2,22 (m, 2H), 2,14–2,01 (m, 4H), 1,98–1,89 (m, 2H), 1,85–1,63 (m, 6H), 1,61–1,44 (m, 3H), 1,39–1,26 (m, 2H), 1,16–1,01 (m, 6H), 0,96–0,84 (m, 2H); LCMS: 599,4 [M+H]<+>.
[2066] Korak 2: trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(2-oksoetoksi)cikloheksankarboksamid
[2068] Kalijum osmat(VI) dihidrat (153,8 mg, 0,417 mmol) i 1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktadekan (engl. 18-crown-6) (441,3 mg, 1,67 mmol) su dodati rastvoru trans-4-(aliloksi)-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (500 mg, 0,834 mmol), NaIO4 (535,7 mg, 2,50 mmol), THF (16 ml) i H2O (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi, nasuta u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 ml), isprani zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni pripremnim TLC-om (petrolejski etar/EtOAc = 1/1) da bi dali trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(2-oksoetoksi)cikloheksankarboksamid (130 mg, 26%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,67 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56– 7,40 (m, 2H), 7,29–7,26 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99–6,93 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (d, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,46–2,29 (m, 2H), 2,23–2,10 (m, 4H), 2,09–1,97 (m, 2H), 1,93–1,72 (m, 5H), 1,71–1,58 (m, 2H), 1,44–1,11 (m, 10H), 1,10–0,94 (m, 2H); LCMS: 601,4 [M+H]<+>.
[2070] Korak 3: trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(2-(metilamino)etoksi)cikloheksankarboksamid hidrohlorid
[2072] Sirćetna kiselina (10,9 mg, 0,183 mmol) je dodata rastvorutrans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(2-oksoetoksi)cikloheksankarboksamida (110 mg, 183,09 umol) i metanamina (2 M u THF, 1,83 ml, 3,66 mmol) u DCE (5 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (116,4 mg, 0,549 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, nasuta u zas. vod. NaHCO3 (20 ml) i ekstrahovana sa CH2Cl2 (5 × 20 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni reverzno-faznim HPLC-om (voda(0,05% HCl)/CH3CN) da bi dali trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(2-(metilamino)etoksi)cikloheksankarboksamid hidrohlorid (25,6 mg, 21%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz,DMSO–d6): δ 8,89–8,78 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,64–7,58 (m, 2H), 7,58–7,47 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,98–6,90 (m, 2H), 6,80– 6,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64–3,51 (m, 4H), 3,22 (t, 1H), 2,99–2,62 (m, 2H), 2,49–2,42 (m, 4H), 2,33 (t, 1H), 2,12–2,07 (m, 4H), 1,95 (d, 2H), 1,80–1,63 (m, 6H), 1,51–1,36 (m, 3H), 1,35–1,21 (m, 2H), 1,21–1,13 (m, 2H), 1,12–0,97 (m, 4H), 0,87–0,73 (m, 2H); LCMS: 616,4 [M+H]<+>.
[2073] Jedinjenje 12
[2075] 2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)oksi)sirćetna kiselina
[2078]
[2081] Korak 1: terc-butil-2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)oksi)acetat
[2083] terc-butilamonijum bromid (29,6 mg, 0,092 mmol) je dodat
[2084] smeši intermedijera 29.12 (500 mg, 0,92 mmol), terc-butil 2-bromoacetata (896,8 mg, 4,6 mmol), NaOH (4 ml, 50% u H2O) i toluena (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na 90 °C, mešana tokom noći, nasuta u H2O (20 ml) i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2 (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 50/50) da bi dali terc-butil-2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)oksi)acetat (400 mg, 65%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64–7,58 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97–6,89 (m, 2H), 6,82–6,74 (m, 1H), 4,58–4,42 (m, 1H), 3,94–3,86 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65–3,45 (m, 2H), 3,23– 3,10 (m, 1H), 2,40–2,30 (m, 1H), 2,14–2,02 (m, 4H), 1,96–1,85 (m, 2H), 1,80–1,63 (m, 6H), 1,47–1,41 (m, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,32–1,23 (m, 2H), 1,08–0,96 (m, 2H), 0,84–0,67 (m, 2H); LCMS: 658,5 [M+H]<+>.
[2085] Korak 2: 2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)oksi)sirćetna kiselina
[2086] Smeša terc-butila-2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)oksi)acetat (400 mg, 0,61 mmol) i HCl u dioksanu (4 M, 20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim prečišćena reverzno-faznim HPLC-om (voda(0,05% HCl)-MeCN) da bi dala belu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je rastvorena u H2O (3 ml), podešena na pH = 9 sa NaOH (1 M), podešena na pH = 6 sa HCl (1 M) na sobnoj temperaturi, mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min, filtrirana i zatim osušena pod vakuumom da bi dala 2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)oksi)sirćetnu kiselinu (200 mg, 55%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 13,44–12,25 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00–6,91 (m, 2H), 6,84–6,74 (m, 1H), 4,58–4,42 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65–3,42 (m, 2H), 3,25–3,13 (m, 1H), 2,40–2,24 (m, 1H), 2,17–2,05 (m, 4H), 1,97–1,85 (m, 2H), 1,81–1,60 (m, 6H), 1,48–1,24 (m, 11H), 1,13–0,96 (m, 2H), 0,85–0,66 (m, 2H); LCMS: 602,4 [M+H]<+>.
[2088] Jedinjenje 13
[2090] trans-4-(((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)karbamoil)cikloheksil dimetilkarbamat
[2093]
[2096] Intermedijer 22 (200 mg, 0,364 mmol) je rastvoren u THF (5,0 ml) na 0 °C. Natrijum hidrid (60% čistoće, 43,7 mg, 1,09 mmol) je dodat na 0 °C. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 0,5 časa. Polako je dodat dimetilkarbaminski hlorid (47,0 mg, 0,437 mmol) u THF (5,0 ml). Rastvor je mešan na 60 °C tokom noći, ugašen zasićenim NH4Cl (10 ml) i zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 × 15 ml).
[2097] Organske supstance su isprane zasićenim slanim rastvorom (2 × 15 ml), koncentrovane i prečišćene prvo RP-HPLC-om [voda (10 mM NH4HCO3)-MeCN] i zatim pripremnim TLC-om (petrolejski etar:EtOAc = 1:1) da bi dale trans-4-(((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)karbamoil)cikloheksil dimetilkarbamat (31,1 mg) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,74 (s, 1H), 7,44–7,54 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 6,91–6,93 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,32–4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,30–2,31 (m, 1H), 2,06–2,08 (m, 4H), 1,82–1,83 (m, 2H), 1,71–1,73 (m, 6H), 1,40–1,53 (m, 3H), 1,20–1,32 (m, 2H), 0,90–1,08 (m, 4H); LCMS: 531,3 [M-OC(O)N(CH3)2]<+>.
[2099] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućeg alkil halida praćenjem procedure opisane za jedinjenje 13.
[2101]
[2102]
[2105] Jedinjenje 14
[2107] Etil 2-(trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)acetat
[2110]
[2113] Intermedijer 14.28 (50 mg, 0,12 mmol) i trans-4-(2-etoksi-2-oksoetil)cikloheksankarboksilna kiselina (40 mg, 0,19 mmol) su rastvoreni u CH2Cl2 (1 ml). Piridin (40 µl, 0,49 mmol) praćen cikličnim anhidridom 1-propilfosforne kiseline (50 tež.% u CH2Cl2; 90 µl, 0,19 mmol) su dodati u reakciju na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim zagrejana na 40 °C tokom 3,5 časa. Dodat je dodatni ciklični anhidrid 1-propilfosforne kiseline (50 tež.% u CH2Cl2; 3 µl, 0,006 mmol). Reakcija je zagrejana na 40 °C tokom ~7 časova i zatim razblažena sa EtOAc (20 ml).
[2114] Organske supstance su isprane vodom (20 ml), isprane zasićenim
[2115] NaHCO3 (20 ml), isprane zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane i zatim prečišćene silika gel hromatografijom (20–70% EtOAc u heksanima) da bi dale etil 2-(trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(5-metoksi-6-metilpiridin-2
[2116] il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)acetat kao prljavo belu penu (47 mg, 64% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,99 (q, 2H), 3,79–3,70 (m, 4H), 3,67–3,46 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13–2,01 (m, 3H), 1,82–1,72 (m, 4H), 1,70–1,51 (m, 5H), 1,48–1,30 (m, 5H), 1,17–0,95 (m, 10H), 0,70–0,56 (m, 2H); LCMS: 613,6 [M+H]<+>.
[2118] Jedinjenje 15
[2120] trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(hidroksimetil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2123]
[2126] Natrijum borohidrid (35 mg, 0,92 mmol) je dodat smeši
[2127] jedinjenja 18,13 (50 mg, 0,086 mmol), LiCl (9 mg, 0,21 mmol) i THF (2 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 min, zagrejana na 80 °C tokom 2 časa, dozvoljeno joj je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je razređena sa EtOAc (20 ml). Organski sloj je ispran (2 × 20 ml zasićenog NaHCO3 i zatim 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(hidroksimetil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (41 mg, 86%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55–7,51 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,80–6,75 (m, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,77–3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65–3,41 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,38–2,27 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07–2,02 (m, 1H), 1,80–1,57 (m, 8H), 1,47–1,18 (m, 6H), 1,11–0,95 (m, 6H), 0,62–0,46 (m, 2H); LCMS: 556,4 [M+H]<+>.
[2128] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg metil estra praćenjem procedure opisane za jedinjenje 15.
[2129]
[2131] Jedinjenje 16
[2132] trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina
[2134]
[2135] Vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 N, 0,3 ml, 0,3 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 18.08 (37 mg, 0,061 mmol), THF (0,6 ml) i CH3OH (0,3 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 4,5 časa i zatim nasuta u smešu 20 ml zasićenog NH4Cl i 0,3 ml 1 N HCl. Ova smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Dodatni 1 N HCl (0,2 ml) je dodat vodenom sloju da bi se pH vrednost promenila iz 5 u 3. Vodeni sloj je ekstrahovan prvobitnim EtOAc i zatim je EtOAc sloj ispran sa 20 ml zasićenog slanog rastvora, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan.
[2136] Jedinjenje je uočeno i u vodenim i u organskim slojevima. Vodeni sloj je pretvoren u bazu sa 1 N NaOH do pH~6, dodat koncentrovanom talogu i zatim ekstrahovan sa EtOAc (2 × 20 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da bi dali trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilnu kiselinu (33 mg, 94%) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 12,00 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88–7,82 (m, 1H), 7,62–7,55 (m, 2H), 7,55–7,48 (m, 2H), 7,30–7,24 (m, 1H), 6,75–6,67 (m, 1H), 3,63–3,53 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,47–2,41 (m, 1H), 2,41–2,31 (m, 1H), 2,17–2,04 (m, 2H), 1,86–1,65 (m, 8H), 1,51–1,36 (m, 3H), 1,36–1,26 (m, 2H), 1,18–1,11 (m, 2H), 1,11–0,87 (m, 6H); LCMS: 587,4 [M+H]<+>.
[2138] Jedinjenje 17
[2140] trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina
[2143]
[2146] Vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 N, 1,25 ml, 1,25 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 18.06 (153 mg, 0,25 mmol), CH3OH (1,25 ml) i THF (2,50 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 2 časa, koncentrovana, razređena sa 2 ml vode i zakiseljena na 0 °C sa 1,3 ml 1 N HCl. Smeša je razblažena sa EtOAc. Organske supstance su isprane sa 30 ml zasićenog slanog rastvora, osušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane i osušene pod visokim vakuumom tokom noći da bi dale trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilnu kiselinu (142 mg, 95%) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 11,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63–7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31–7,24 (m, 1H), 6,98–6,91 (m, 2H), 6,82–6,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62–3,49 (m, 2H), 2,4–2,39 (m, 1H), 2,39–2,28 (m, 1H), 2,17–2,03 (m, 5H), 1,86–1,64 (m, 8H), 1,50–1,36 (m, 3H), 1,36–1,24 (m, 2H), 1,18–1,11 (m, 2H), 1,11–0,87 (m, 6H); LCMS: 587,4 [M+H]<+>.
[2148] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućih estarskih intermedijera praćenjem procedure opisane za jedinjenja 16 i 17.
[2150]
[2151]
[2152]
[2153]
[2155] Jedinjenje 18
[2156] trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina
[2158]
[2159] Korak 1: 5-(trans-4-(((3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)amino)metil)cikloheksil)-2-metoksibenzonitril
[2161] Natrijum triacetoksiborohidrid (436 mg, 2,06 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 3.05 (200 mg, 0,82 mmol), intermedijera 8.01 (165 mg, 0,82 mmol) i DCE (20 ml) na 0 °C pod N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, nasuta u zasićeni NaHCO3 (30 ml) i ekstrahovana sa CH2Cl2 (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani (30 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 17/3) da bi dao 5-(trans-4-(((3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)amino)metil)cikloheksil)-2-metoksibenzonitril (250 mg, 66%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71(s, 1H), 7,42–7,35 (m, 2H), 7,20–7,18 (m, 1H), 7,01–6,97 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 2,50–2,43 (m, 1H), 2,15–2,11 (m, 1H), 2,05–2,00 (m, 2H), 1,99– 1,90 (m, 2H), 1,70–1,67 (m, 1H), 1,43–1,39 (m, 2H), 1,13–1,11 (m, 2H), 1,10–1,06 (m, 2H), 1,06–1,04 (m, 2H); LCMS: 428,3 [M+H]<+>.
[2163] Korak 2: trans-metil-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)karbamoil)cikloheksankarboksilat
[2165] Intermedijer 19.04 (20 ml u toluenu, 1,87 mmol) je dodat rastvoru 5-(trans-4-(((3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)amino)metil)cikloheksil)-2-metoksibenzonitrila (200 mg, 0,47 mmol), piridina (0,76 ml, 9,36 mmol) i suvog CH2Cl2 (10 ml) na 0 °C pod N2. Reakciji je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu, mešana je tokom noći, nasuta u zasićeni NaHCO3 (30 ml) i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2 (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (30 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 4/1) da bi dao trans-metil-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)karbamoil)cikloheksankarboksilat (190 mg, 52%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47–7,42 (m, 1H), 7,35–7,32 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,48–2,40 (m, 1H), 2,30–2,23 (m, 1H), 2,20–2,09 (m, 2H), 1,93–1,76 (m, 7H), 1,66–1,56 (m, 5H), 1,48–1,43 (m, 1H), 1,33–1,30 (m, 2H), 1,22–1,11 (m, 6H), 1,11–1,04 (m, 2H); LCMS: 596,4 [M+H]<+>.
[2167] Korak 3: trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina
[2168] Litijum hidroksid monohidrat (169 mg, 4,03 mmol) je dodat
[2169] rastvoru trans-metil-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)karbamoil)cikloheksankarboksilata (300 mg, 0,5 mmol), THF (20 ml) i H2O (5 ml) na 0 °C. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom noći. THF je uklonjen pod umanjenim pritiskom i smeša je razređena sa H2O (20 ml). Smeša je koncentrovana da bi se uklonila voda (5 ml) i zatim je hlorovodonična kiselina (1 M) dodata rastvoru na 0 °C (pH = 6). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, isprana ledenim H2O (20 ml) i osušena pod vakuumom. Čvrsta supstanca je prečišćena reverznofaznim HPLC-om (voda(0,05% HCl)/CH3CN) da bi dala trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiloksazol-4-il)fenil)karbamoil)cikloheksankarboksilnu kiselinu (130 mg, 44%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 11,95 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53–7,49 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (d, 2H), 2,45–2,42 (m, 1H), 2,19–2,13 (m, 1H), 2,10–2,07 (m, 2H), 1,81–1,72 (m, 6H), 1,69–1,66 (m, 2H), 1,46–1,31 (m, 5H), 1,07–1,04 (m, 4H), 1,00–0,99 (m, 2H), 0,98–0,88 (m, 2H); LCMS: 582,4 [M+H]<+>.
[2171] Sledeća jedinjenja su sintetizovana iz odgovarajućih intermedijera praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 18.
[2173]
[2174]
[2176] Sledeća jedinjenja su sintetizovana iz odgovarajućih intermedijera praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 18, koraci 1 i 2.
[2177]
[2178]
[2179]
[2181] Jedinjenje 19
[2182] 2-(trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)sirćetna kiselina
[2183]
[2186] Korak 1: Metil 2-(trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)acetat
[2188] Smeša intermedijera 21.22 (450 mg, 0,773 mmol) i HCl u CH3OH (4 M, 100 ml, 0,4 mol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim zagrejana na 65 °C tokom 10 časova. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu, koncentrovana je pod umanjenim pritiskom i zatim razređena sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je ispran vod. zas. NaHCO3 (20 ml), ispran zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolejski etar/EtOAc = 5/1) da bi dao metil 2-(trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)acetat (270,2 mg, 57%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 7,55–7,49 (m, 1H), 7,49–7,41 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01–6,91 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68–3,55 (m, 5H), 2,45–2,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15–2,06 (m, 3H), 1,94–1,62 (m, 11H), 1,45–1,25 (m, 3H), 1,22–1,08 (m, 6H), 0,82–0,68 (m, 2H); LCMS: 615,4 [M+H]<+>.
[2190] Korak 2: 2-(trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)sirćetna kiselina
[2192] Litijum hidroksid monohidrat (273 mg, 6,51 mmol) je dodat rastvoru metil 2-(trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)acetat (200,2 mg, 0,325 mmol), THF (6 ml) i H2O (6 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Organski rastvarač je uklonjen pod umanjenim pritiskom i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (10 ml). Vodeni sloj je podešen na pH = 1 sa 3 M HCl i zatim filtriran. Kolač je osušen vakuumom da bi dao 2-(trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3
[2193] metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)sirćetna kiselina (166,9 mg, 85%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz,DMSO–d<6>): δ 11,96 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63–7,44 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,03–6,90 (m, 2H), 6,80–6,65 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59–3,54 (m, 2H), 2,46–2,39 (m, 1H), 2,39–2,27 (m, 1H), 2,14–2,01 (m, 4H), 1,95 (d, 2H), 1,79–1,71 (m, 4H), 1,68–1,58 (m, 4H), 1,56–1,53 (m, 1H), 1,46– 1,33 (m, 3H), 1,31–1,21 (m, 2H), 1,18–0,93 (m, 6H), 0,71–0,52 (m, 2H); LCMS: 601,3 [M+H]<+>.
[2195] Jedinjenje 20
[2197] 2-(trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)karbamoil)cikloheksil)sirćetna kiselina
[2200]
[2203] Korak 1: terc-butil 2-(trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)karbamoil)cikloheksil)acetat
[2205] Piridin (1,25 g, 15,78 mmol) je dodat rastvoru intermedijera 14.10 (200 mg, 0,451 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) pod N2 na 0 °C i zatim je
[2206] dodat intermedijer 19.06 (7,7 ml toluenskog rastvora, 3,83 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, mešana tokom noći, nasuta u zas. vod. NaHCO3 (20 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1→5/1) da bi dali terc-butil 2-(trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)karbamoil)cikloheksil)acetat (150 mg, 47%) kao žuto ulje.<1>H NMR
[2207] (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,37–7,34 (m, 1H), 7,32–2,30 (m, 1H), 7,28–7,27 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,63 (d, 2H), 2,49–2,38 (m, 1H), 2,37–2,30 (m, 1H), 2,17–2,07 (m, 1H), 1,98 (d, 2H), 1,90–1,80 (m, 4H), 1,75–1,69 (m, 5H), 1,66–1,55 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,35– 1,26 (m, 2H), 1,21–1,12 (m, 5H), 0,80–0,66 (m, 2H); LCMS: 668,4 [M+H]<+>.
[2209] Korak 2: 2-(trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)karbamoil)cikloheksil)sirćetna kiselina
[2211] Smeša terc-butil 2-(trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)karbamoil)cikloheksil)acetata (150 mg, 0,224 mmol) i HCl u dioksanu (4 M, 50 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, koncentrovana do suvosti i zatim prečišćena reverzno-faznim HPLC-om (voda(10 mM HCl)/CH3CN) da bi dala 2-(trans-4-(((trans-4-(3-cijano-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)karbamoil)cikloheksil)sirćetnu kiselinu (60 mg, 43%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 12,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63–7,46 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65–3,50 (m, 3H), 2,47–2,38 (m, 2H), 2,13–2,02 (m, 1H), 1,97 (d, 2H), 1,82–1,71 (m, 4H), 1,70–1,58 (m, 4H), 1,50–1,27 (m, 5H), 1,19–0,96 (m, 6H), 0,73–0,55 (m, 2H); LCMS: 612,3 [M+H]<+>.
[2213] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućih intermedijera praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 20.
[2215]
[2216]
[2217]
[2219] Jedinjenje 21
[2220] trans-2-(4-((4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil)sirćetna kiselina
[2222]
[2223] Korak 1: 4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)piridin-2-amin
[2225] Natrijum triacetoksiborohidrid (658 mg, 3,11 mmol) je polako dodat rastvoru intermedijera 10 (312 mg, 1,55 mmol), intermedijera 5 (401 mg, 1,55 mmol) i DCE (5 ml) na 0 °C. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je tokom 5 časova, nasuta u vodu (30 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 ml). Kombinovani slojevi su isprani (2 × 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 10/1→5/1) da bi dao 4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)piridin-2-amin (254 mg, 35%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,13–7,07 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,78–6,74 (m, 2H), 4,66–4,55 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18–2,09 (m, 1H), 1,88–1,80 (m, 6H), 1,66–1,58 (m, 6H), 1,17–1,11 (m, 2H), 1,11–1,05 (m, 2H); LCMS: 444,1 [M+H]<+>.
[2227] Korak 2: terc-butil-2-(trans-4-((4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil)acetat
[2228] Intermedijer 19.06 (5 ml u toluenu, 0,701 mmol) je dodat rastvoru 4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)-N-((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)piridin-2-amina (136 mg, 0,306 mmol), Et3N (155 mg, 1,53 mmol) i CH2Cl2 (5 ml) na 0 °C. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je tokom 1 časa, nasuta u H2O (50 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani (100 ml zasićenog slanog rastvora), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc = 20/1→5/1) da bi dao terc-butil-2-(trans-4-((4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil)acetat (155 mg, 76%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,50 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,07–6,99 (m, 2H), 6,76–6,69 (m, 1H), 3,88–3,73 (m, 5H), 2,40–2,25 (m, 1H), 2,22–2,10 (m, 4H), 2,01–1,99 (m, 2H), 1,89–1,66 (m, 12H), 1,65–1,55 (m, 3H), 1,48–1,45 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,20–1,06 (m, 4H), 0,80– 0,71 (m, 2H),
[2229] Korak 3: 2-(trans-4-((4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil)sirćetna kiselina
[2230] Hlorovodonik (8 M u dioksanu, 100 ml, 800 mmol) je dodat rastvoru terc-butil-2-(trans-4-((4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil) biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil)acetata (125 mg, 0,187 mmol) i dioksana (10 ml) na 5 °C. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, mešana je tokom 1 časa i zatim koncentrovana. Talog je prečišćen RP-HPLC (voda(0,05% HCl)/CH3CN) da bi dao trans-2-(4-((4-(2-ciklopropiloksazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksil)sirćetnu kiselinu (43 mg, 38%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 12,01( s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,05–6,94 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,81–3,62 (m, 5H), 2,30–2,14 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (d, 2H), 1,78–1,51 (m, 11H), 1,48– 1,24 (m, 8H), 1,13–1,05 (m, 2H), 1,05–0,99 (m, 2H), 0,70–0,67 (m, 2H); LCMS: 612,3 [M+H]<+>.
[2232] Sledeća jedinjenja su sintetizovana iz odgovarajućih intermedijera praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 21.
[2234]
[2235]
[2236] Jedinjenje 22
[2238] trans-propil 4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilat
[2241]
[2244] Rastvor jedinjenja 17.13 (35 mg, 0,061 mmol), pTsOH•H20 (10 mg, 0,053 mmol) i 1-propanola (4 ml) je zagrejan na 80 °C tokom 4 časa i zatim razređen zasićenim NaHCO3 (20 ml) i EtOAc (20 ml). Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–50% EtOAc u heksanima) da bi dao trans-propil 4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilat kao belu penu (30 mg, 79%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,38 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,80–6,75 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,77–3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67–3,40 (m, 2H), 2,38– 2,28 (m, 1H), 2,26–2,17 (m, 1H), 2,16–2,09 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,85–1,65 (m, 8H), 1,56–1,47 (m, 2H), 1,46–1,37 (m, 3H), 1,35–1,21 (m, 2H), 1,11–1,02 (m, 4H), 1,01–0,92 (m, 4H), 0,81 (t, 3H); LCMS: 612,6 [M+H]<+>.
[2246] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz jedinjenja 17.13 ili jedinjenja 18.17 i odgovarajućeg alkohola praćenjem procedure opisane za jedinjenje 22.
[2248]
[2249]
[2252] Jedinjenje 23
[2254] trans-N<1>-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<4>-(2-hidroksietil)-N<1>-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksan-1,4-dikarboksamid
[2257]
[2260] 2-aminoetanol (96,5 mg, 1,58 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 17.13 (150 mg, 0,263 mmol), EDCI (75,7 mg, 0,394 mmol), DMAP (16,1 mg, 0,131 mmol), Et3N (79,8 mg, 0,790 mmol), HOBt (53,4 mg, 0,395 mmol) i CH2Cl2 (1 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, nasuta u vodu (40 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani, i zatim prečišćeni reverzno-faznim pripremnim HPLC-om (voda(10 mM NH4HCO3)/MeCN) da bi dali trans-N<1>-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<4>-(2-hidroksietil)-N<1>-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksan-1,4-dikarboksamid (89 mg, 55%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66–7,57 (m, 2H), 7,57–7,53 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00–6,89 (m, 2H), 6,83–6,67 (m, 1H), 4,57 (t, 1H), 3,77–3,68 (m, 4H), 3,68–3,49 (m, 2H), 3,31–3,26 (m, 2H), 3,09–3,01 (m, 2H), 2,39–2,22 (m, 1H), 2,17–1,96 (m, 5H), 1,83–1,53 (m, 8H), 1,52–1,21 (m, 5H), 1,15–0,85 (m, 8H); LCMS: 613,3 [M+H]<+>.
[2262] Jedinjenje 24
[2264] trans-N<1>-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N<1>-(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)-N<4>-metilcikloheksan-1,4-dikarboksamid
[2267]
[2270] HATU (44 mg, 0,116 mmol) je dodat smeši jedinjenja 17.01 (60 mg, 0,104 mmol), iPr2NEt (36 µl, 0,207 mmol) i DMF (1 ml) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 10 min i zatim je dodat metilamin (40% u CH3OH, 0,1 ml, 0,98 mmol).
[2271] Nakon mešanja na 0 °C tokom 10 min, reakcija je razređena sa CH2Cl2 (20 ml), isprana (20 ml H2O i zatim 20 ml zasićenog slanog rastvora), osušena (Na2SO4) i zatim koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (0–5% CH3OH u CH2Cl2) da bi dao trans-N<1>-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-N<1>-(3-(2-metoksitiazol-5-il)fenil)-N<4>-metilcikloheksan-1,4-dikarboksamid (38 mg, 62%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,61–7,56 (m, 1H), 7,55–7,47 (m, 3H), 7,28–7,21 (m, 1H), 6,98–6,91 (m, 2H), 6,81–6,76 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,65–3,46 (m, 2H), 2,47 (d, 3H), 2,39–2,27 (m, 1H), 2,12– 1,92 (m, 5H), 1,80–1,56 (m, 8H), 1,49–1,35 (m, 3H), 1,34–1,21 (m, 2H), 1,12–0,92 (m, 4H); LCMS: 590,4 [M+H]<+>.
[2273] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg amina praćenjem procedure opisane za jedinjenje 24.
[2275]
[2276] Jedinjenje 25
[2278] Metil (trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat
[2281]
[2284] Korak 1: terc-butil (trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat
[2286] Piridin (0,17 ml, 2,10 mmol) i zatim intermedijer 19.02 (38,6 mg/ml u toluenu, 8 ml, 1,18 mmol) su dodati smeši intermedijera 14.06 (227 mg,
[2287] 0,53 mmol) i toluena (2 ml) pod N2 na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 1 časa, nasuta u zasićeni NaHCO3 (30 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (30 ml). Organske supstance su isprane zasićenim slanim rastvorom (30 ml).
[2288] Kombinovani isprani vodeni rastvori su ponovo ekstrahovani sa EtOAc (20 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (20–50% EtOAc u heksanima) da bi dali terc-butil (trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat (331 mg, 96%) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,62–7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,29–7,24 (m, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,81–6,76 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61–3,52 (m, 2H), 3,17–3,06 (m, 1H), 2,47–2,39 (m, 1H), 2,38–2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,79–1,62 (m, 8H), 1,48–1,38 (m, 3H), 1,36–1,22 (m, 11H), 1,18–1,11 (m, 2H), 1,11–1,03 (m, 2H), 1,03–0,98 (m, 2H), 0,86–0,72 (m, 2H); LCMS: 680,8 [M+Na]<+>.
[2289] Korak 2: trans-4-amino-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2291] Rastvor terc-butil (trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamata (326 mg, 0,50 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (20% u CH2Cl2, 5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, razređen sa CH2Cl2 (25 ml), ispran zasićenim NaHCO3 (2 x 30 ml) i zatim ispran zasićenim slanim rastvorom (30 ml).
[2292] Kombinovani isprani vodeni rastvori su ponovo ekstrahovani sa CH2Cl2 (20 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i osušeni pod visokim vakuumom da bi dali trans-4-amino-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (256 mg, 92%) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,62–7,49 (m, 3H), 7,30–7,23 (m, 1H), 6,98–6,92 (m, 2H), 6,82–6,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62–3,50 (m, 2H), 3,38–3,28 (m, 1H), 2,48–2,39 (m, 1H), 2,38–2,29 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,80–1,57 (m, 10H), 1,48–1,37 (m, 3H), 1,35–1,23 (m, 2H), 1,18–1,12 (m, 2H), 1,12–0,97 (m, 4H), 0,73–0,58 (m, 2H); LCMS: 558,5 [M+H]<+>.
[2294] Korak 3: Metil (trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat
[2296] Rastvor trans-4-amino-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (100 mg,
[2297] 0,18 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) je ohlađen u ledenoj/vodenoj kupki pod N2. Trietilamin (0,10 ml, 0,72 mmol) i metil hloroformat (17 µl, 0,22 mmol) su dodati na 0 °C i reakcija je mešana tokom 8 min. Smeša je razređena sa 20 ml CH2Cl2, isprana zasićenim NaHCO3 (2 × 20 ml) i isprana zasićenim slanim rastvorom (20 ml). Kombinovani isprani vodeni rastvori su ponovo ekstrahovani sa 20 ml CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (20–80% EtOAc u heksanima) da bi dali metil (trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat (92 mg, 83%) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,61–7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,87–6,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62–3,51 (m, 2H), 3,45 (br s, 3H), 3,23–3,09 (m, 1H), 2,48–2,39 (m, 1H), 2,38– 2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06–1,97 (m, 1H), 1,80–1,62 (m, 8H), 1,50–1,36 (m, 3H), 1,36–1,22 (m, 2H), 1,18–1,11 (m, 2H), 1,11–0,97 (m, 4H), 0,88–0,74 (m, 2H); LCMS: 616,4 [M+H]<+>.
[2299] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućih početnih materijala praćenjem procedure opisane za jedinjenje 25, korak 1.
[2301]
[2304] Jedinjenje u nastavku je sintetizovano iz jedinjenja 25.02 praćenjem procedure opisane za jedinjenje 25, korak 2.
[2306]
[2309] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg amina i odgovarajućeg agensa za acilaciju praćenjem procedure opisane za jedinjenje 25.
[2310]
[2311]
[2313] Jedinjenje 26
[2314] Metil (trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi--metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat
[2316]
[2317] Korak 1: terc-butil (trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat
[2318] Piridin (0,17 ml, 2,10 mmol) i zatim intermedijer 19.02 (38,6 mg/ml u toluenu, 8 ml, 1,18 mmol) su dodati rastvoru intermedijera 14.22 (223 mg, 0,537 mmol) u toluenu (2 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 55 min, nasuta u 30 ml zasićenog NaHCO3 i zatim ekstrahovana sa 30 ml EtOAc. Organski sloj je ispran sa 30 ml zasićenog slanog rastvora, osušen (Na2SO4), filtriran, koncentrovan i prečišćen silika gel hromatografijom (30–60% EtOAc u heksanima) da bi dao terc-butil (trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat (328 mg, 95%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57–7,52 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98–6,92 (m, 2H), 6,81–6,76 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,78–3,69 (m, 4H), 3,64–3,46 (m, 1H), 3,17–3,04 (m, 1H), 2,38– 2,28 (m, 1H), 2,12–2,00 (m, 4H), 1,81–1,60 (m, 8H), 1,50–1,22 (m, 15H), 1,12– 0,95 (m, 6H), 0,85–0,70 (m, 2H); LCMS: 663,7 [M+Na]<+>.
[2320] Korak 2: trans-4-amino-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2321] Rastvor terc-butil (trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamata (321 mg, 0,50 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (20% u CH2Cl2, 5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, razređen sa 25 ml CH2Cl2, ispran zasićenim NaHCO3 (2 × 30 ml) i zatim ispran sa 30 ml zasićenog slanog rastvora.
[2322] Kombinovani vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa 20 ml CH2Cl2.
[2323] Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da bi dali trans-4-amino-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (267 mg, 98%) kao prljavo belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56–7,52 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97–6,93 (m, 2H), 6,80–6,76 (m, 1H), 3,77–3,69 (m, 4H), 3,64–3,47 (m, 2H), 3,11–2,87 (m, 1H), 2,47–2,38 (m, 1H), 2,38–2,28 (m, 1H), 2,26–2,13 (m, 1H), 2,11–2,00 (m, 4H), 1,80–1,70 (m, 4H), 1,70–1,58 (m, 4H), 1,48–1,37 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 2H), 1,12–0,95 (m, 6H), 0,72–0,59 (m, 2H); LCMS: 541,6 [M+H]<+>.
[2325] Korak 3: Metil (trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat
[2326] Trietilamin (0,13 ml, 0,74 mmol) i metil hloroformat (17 µl, 0,22 mmol) su dodati rastvoru trans-4-amino-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (100 mg, 0,19 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) na 0 °C pod N2. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 13 min, razređena sa 20 ml CH2Cl2, isprana zasićenim NaHCO3 (2 × 20 ml) i zatim isprana zasićenim slanim rastvorom (20 ml). Kombinovani isprani vodeni rastvori su ponovo ekstrahovani sa 20 ml CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel hromatografijom (40–90% EtOAc u heksanima) da bi dali (trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat (88 mg, 79%) kao belu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57–7,53 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,87–6,81 (m, 1H), 6,81–6,76 (m, 1H), 3,77–3,69 (m, 4H), 3,65–3,38 (m, 5H), 3,22–3,09 (m, 1H), 2,38–2,28 (m, 1H), 2,11–2,00 (m, 4H), 1,80–1,62 (m, 8H), 1,49–1,35 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 2H), 1,11–0,95 (m, 6H), 0,87–0,73 (m, 2H); LCMS: 599,4 [M+H]<+>.
[2328] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz intermedijera 14.22 i odgovarajućeg agensa za acilaciju praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 26.
[2330]
[2331]
[2333] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućeg intermedijera i odgovarajućih agensa za acilaciju praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 26.
[2334]
[2335]
[2336]
[2338] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz jedinjenja 4.16 ili jedinjenja 6.22 praćenjem procedure opisane za jedinjenje 26, korak 3.
[2339]
[2340]
[2342] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz intermedijera 23.07 ili intermedijera 23.08 praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 26, koraci 2 i 3.
[2343]
[2344]
[2347] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz jedinjenja 25, korak 2 ili jedinjenja 26, korak 2 praćenjem procedure opisane za jedinjenje 5 korišćenjem metilamina (40% u CH3OH).
[2349]
[2352] Jedinjenje 27
[2354] trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-4-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2355]
[2358] ((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oksi)tri(pirolidin-1-il)fosfonijum heksafluorofosfat(V) (229,9 mg, 0,442 mmol) i iPr2NEt (0,804 mmol, 0,14 ml) su dodati rastvoru jedinjenja 25, korak 2 (205,4 mg, 0,368 mmol), 2-hidroksi-2-metilpropanske kiseline (46,1 mg, 0,442 mmol) i DMF (2 ml) na 0 °C pod N2.
[2359] Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, nasuta u vodu (30 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 20 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim slanim rastvorom (2 × 20 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni reverzno-faznim HPLC-om (voda(10 mM NH4HCO3)/CH3CN) da bi dali trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-4-(2-hidroksi-2-metilpropanamido)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (76,8 mg, 32%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,63–7,56 (m, 2H), 7,55–7,47 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,98– 6,91 (m, 2H), 6,78–6,76 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55–3,49 (m, 2H), 3,42–3,40 (m, 1H), 2,47–2,39 (m, 1H), 2,33 (t, 1H), 2,08–2,03 (m, 4H), 1,80–1,57 (m, 8H), 1,51–1,37 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 2H), 1,19–1,11 (m, 8H), 1,11–0,90 (m, 6H); LCMS: 644,3 [M+H]<+>.
[2361] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz jedinjenja 25, korak 2 i odgovarajuće kiseline praćenjem procedure opisane za jedinjenje 27.
[2363]
[2364]
[2367] Jedinjenje 28
[2369] 2-hidroksietil (trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat
[2372]
[2375] Kalijum karbonat (148,6 mg, 1,07 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 25, korak 2 (200 mg, 0,358 mmol) i 1,3-dioksolan-2-ona (94,7 mg, 1,08 mmol) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana na 120 °C tokom noći pod N2, nasuta u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni reverzno-faznim HPLC-om (voda(10 mM NH4HCO3)-MeCN) da bi dali 2-hidroksietil (trans-4-((3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat (19 mg, 8%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,48–7,63 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 6,94– 6,86 (m, 3H), 6,79–6,738 (m, 1H), 4,69–4,63 (m, 1H), 3,89–3,83 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,70–3,49 (m, 4H), 3,19–3,12 (m, 1H), 2,34–2,33 (m, 1H), 2,15–1,96 (m, 4H), 1,85–1,55 (m, 9H), 1,48–1,38 (m, 3H), 1,37–1,27 (d, 2H), 1,18–0,97 (m, 6H), 0,93–0,81( m, 2H); LCMS: 646,3 [M+H]<+>.
[2377] Jedinjenje 29
[2379] 2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)amino)sirćetna kiselina
[2382]
[2385] Korak 1: Etil-2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)amino)acetat
[2387] Etil-2-bromoacetat (257,2 mg, 1,54 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 26.10, korak 2 (380 mg, 0,7 mmol), Et3N (0,22 ml, 1,54 mmol) i CH2Cl2 (5 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (petrolejski etar/EtOAc/EtOH = 4/3/1).
[2388] Jedinjenje je dodatno prečišćeno reverzno-faznim HPLC-om (voda(0,05% HCl)/MeCN) da bi dalo etil-2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)amino)acetat (65,5 mg, 15%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55–7,51 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,12–7,02 (m, 1H), 6,98–6,90 (m, 2H), 6,82–6,73 (m, 1H), 4,58–4,42 (m, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64–3,44 (m, 2H), 3,38–3,32 (m, 4H), 2,40–2,21 (m, 1H), 2,15–2,00 (m, 4H), 1,83–1,58 (m, 8H), 1,48–1,41 (m, 7H), 1,40–1,22 (m, 4H), 1,11 (t, 3H), 1,07– 0,96 (m, 2H), 0,70–0,51 (m, 2H); LCMS: 629,5 [M+H]<+>.
[2390] Korak 2: 2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)amino)sirćetna kiselina
[2391] Litijum hidroksid monohidrat (53,4 mg, 1,27 mmol) je dodat rastvoru etil-2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)amino)acetata (100 mg,
[2392] 0,16 mmol), THF (4 ml) i H2O (1 ml) na 0 °C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom noći. Dobijeni rastvor je koncentrovan na sobnoj temperaturi da bi se uklonila većina THF-a, razređen sa H2O (10 ml) i zatim dodatno koncentrovan do uklanjanja 5 ml H2O. Smeša je ohlađena na 0 °C i 1 M HCl je dodato kapanjem uz snažno mešanje (da bi se izbeglo grušanje) do pH = 6. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana ledenim H2O (20 ml) i zatim osušena pod visokim vakuumom da bi dala 2-((trans-4-((3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)amino)sirćetnu kiselinu (70 mg, 73%) kao čvrstu belu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,14–7,05 (m, 1H), 7,02–6,87 (m, 2H), 6,83–6,70 (m, 1H), 4,59–4,42 (m, 1H), 3,85–3,55 (m, 5H), 3,15–3,01 (m, 2H), 2,88–2,72 (m, 1H), 2,40–2,27 (m, 1H), 2,21–2,03 (m, 4H), 2,01–1,85 (m, 2H), 1,85–1,65 (m, 6H), 1,53–1,24 (m, 11H), 1,15–0,86 (m, 4H); LCMS: 601,4 [M+H]<+>.
[2394] Jedinjenje 30
[2396] trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(3-metoksiciklobutankarboksamido)cikloheksankarboksamid
[2399]
[2400] Smeša jedinjenja 26, korak 2 (80 mg, 0,15 mmol), 3-metoksiciklobutan karboksilne kiseline (30 mg, 0,23 mmol), EDCI (47 mg, 0,24 mmol), iPr2NEt (89 µl, 0,51 mmol) i dihlorometana (0,8 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa i zatim razređena sa EtOAc (10 ml). Organske supstance su isprane vodom (10 ml), isprane zasićenim slanim rastvorom (10 ml), osušene (Na2SO4), filtrirane, koncentrovane i zatim prečišćene silika gel hromatografijom (0–10% metanola u dihlorometanu) da bi dale trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(3-metoksiciklobutankarboksamido)cikloheksankarboksamid kao bledo žutu penu (77 mg, 79% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 3,77–3,69 (m, 4H), 3,69–3,60 (m, 1H), 3,60–3,49 (m, 2H), 3,46– 3,35 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,38–2,25 (m, 2H), 2,23–2,14 (m, 2H), 2,11–2,01 (m, 4H), 1,89–1,80 (m, 2H), 1,80–1,61 (m, 8H), 1,48–1,36 (m, 3H), 1,36–1,22 (m, 2H), 1,11–0,95 (m, 6H), 0,84–0,70 (m, 2H); LCMS: 653,6 [M+H]<+>.
[2402] Jedinjenje u nastavku je sintetizovano iz odgovarajućeg amina i odgovarajuće kiseline praćenjem procedure za jedinjenje 30.
[2404]
[2405]
[2408] Jedinjenje 31
[2410] Metil (2-((trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)amino)-2-oksoetil)karbamat
[2413]
[2416] Trietilamin (449,1 mg, 4,44 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 26, korak 2 (200 mg, 0,37 mmol) i 2-((metoksikarbonil)amino)sirćetne kiseline (147,7 mg, 1,11 mmol) u DMF (3 ml) pod N2 na 0 °C. Zatim je 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (942 mg, 1,48 mmol, 50% čistoće) dodat kapanjem na 0 °C. Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom noći. Smeša je nasuta u H2O (40 ml) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni reverzno-faznim pripremnim HPLC-om (voda(10 mM NH4HCO3)/MeCN) da bi dali metil (2-((trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)amino)-2-oksoetil)karbamat (35,1 mg, 14%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51–7,41 (m, 2H), 7,18–7,08 (m, 2H), 6,97–6,92 (m, 2H), 6,81–6,74 (m, 1H), 3,78–3,69 (m, 4H), 3,65–3,52 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46–3,38 (m, 3H), 2,38–2,28 (m, 1H), 2,12–2,03 (m, 4H), 1,81–1,62 (m, 8H), 1,50–1,37 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 2H), 1,12–0,95 (m, 6H), 0,91–0,77 (m, 2H); LCMS: 656,3 [M+H]<+>.
[2418] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz jedinjenja 26, korak 2 ili jedinjenja 25, korak 2 i odgovarajućih kiselina praćenjem procedure opisane za jedinjenje 31.
[2420]
[2421]
[2422]
[2425] Jedinjenje 32
[2427] trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-(3-hidroksipropoksi)acetamido)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2430]
[2433] Korak 1: trans-4-(2-hloroacetamido)-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2435] Rastvor jedinjenja 26, korak 2 (500 mg, 0,924 mmol) i piridina (789,9 mg, 9,99 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) je degasiran i prečišćen sa N23 puta na 0 °C. Dodat je 2-hloroacetil hlorid (313,3 mg, 2,77 mmol). Smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana je tokom 2 časa pod N2. Smeša je nasuta u vodu (60 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 40 ml). Organski sloj je kombinovan, osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen pripremnim TLC-om (SiO2, CH2Cl2/CH3OH = 10/1) da bi dao trans-4-(2-hloroacetamido)-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (400 mg, 70%) kao crnu braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,75 (d, 2H), 7,51–7,40 (m, 2H), 7,29–7,24 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99–6,93 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78–3,71 (m, 1H), 3,70–3,57 (m, 3H), 2,46–2,34 (m, 1H), 2,25–2,11 (m, 4H), 2,07–1,92 (m, 2H), 1,92–1,68 (m, 8H), 1,43–1,28 (m, 2H), 1,27–1,05 (m, 7H), 1,03–0,87 (m, 2H); LCMS: 617,2 [M+H]<+>.
[2437] Korak 2: trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-(3-hidroksipropoksi)acetamido)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2439] Natrijum hidrid (12,2 mg, 0,303 mmol, 60% čistoće) je dodat rastvoru propan-1,3-diola (31,4 mg, 0,413 mmol) u DMF (5 ml) na 0 °C pod N2. Nakon 30 min na 0 °C, dodat je trans-4-(2-hloroacetamido)-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (170 mg, 0,275 mmol) i reakciji je dozvoljeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je nasuta u vodu (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni reverznofaznim HPLC-om (voda(10 mM NH4HCO3)/MeCN) da bi dali trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-(3-hidroksipropoksi)acetamido)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (18,1 mg, 10%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1 H), 7,37 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01–6,88 (m, 2H), 6,84–6,68 (m, 1H), 4,45–4,41 (m, 1H), 3,81–3,71 (m, 5H), 3,64–3,45 (m, 3H), 3,45–3,39 (m, 5H), 2,39–2,26 (m, 1H), 2,12–2,01 (m, 4H), 1,84–1,54 (m, 10H), 1,52–1,35 (m, 3H), 1,33–1,21 (m, 2H), 1,14–0,85 (m, 8H); LCMS: 657,4 [M+H]<+>.
[2441] Jedinjenja u nastavku su sintetizovana iz odgovarajućih početnih materijala praćenjem procedura opisanih za jedinjenje 32.
[2443]
[2444]
[2446] Jedinjenje 33
[2447] trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksankarboksamid
[2448]
[2451] Rastvor intermedijera 21.21 (345 mg, 0,607 mmol), TMSN3 (700 mg, 6,08 mmol), dibutilstananona (75,63 mg, 0,303 mmol) i toluena (25 ml) je zagrejan na 120 °C tokom noći pod N2, dozvoljeno mu je da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim koncentrovan do suvosti. Sirovi produkt je prečišćen reverznofaznim pripremnim HPLC-om (voda(0,05% HCl))/CH3CN) da bi dao trans-N-(3-(2-ciklopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksankarboksamid (108,2 mg, 29%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63–7,56 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,01–6,91 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76–3,60 (m, 2H), 3,09–2,96 (m, 1H), 2,47–2,32 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,07 (d, 2H), 1,98–1,82 (m, 6H), 1,81–1,68 (m, 2H), 1,64–1,51 (m, 1H), 1,49–1,30 (m, 4H), 1,30–1,17 (m, 4H), 1,14–1,08 (m, 2H); LCMS: 611,3 [M+H]<+>.
[2453] Jedinjenje u nastavku je sintetizovano iz intermedijera
[2454] 21.23 praćenjem procedure opisane za jedinjenje 33.
[2456]
[2457] Jedinjenje 34
[2459] trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)cikloheksankarboksamid
[2462]
[2465] Korak 1: trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-((Z)-N'-hidroksikarbamimidoil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid
[2467] Hidroksilamin hidrohlorid (1,21 g, 17,43 mmol) u vodi (5 ml) je kapanjem dodat rastvoru natrijum karbonata (1,54 g, 18,30 mmol) u vodi (25 ml). Ova smeša je dodata rastvoru intermedijera 21.23 (240 mg, 0,435 mmol) u EtOH (10 ml). Smeša je zagrejana na 80 °C, mešana tokom noći i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Organski rastvarač je uklonjen iz smeše. Vodeni sloj je ekstrahovan sa i-PrOH/CHCl2 (1:3; 3 × 20 ml). Kombinovani slojevi su isprani vodom (5 ml), isprani zasićenim slanim rastvorom (5 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni pripremnim TLC-om (SiO2, 100% EtOAc) da bi dali trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-((Z)-N-hidroksikarbamimidoil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid (200 mg, 79%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 8,60 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00–6,90 (m, 2H), 6,81– 6,74 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,82–3,69 (m, 4H), 3,66–3,45 (m, 2H), 3,31–3,28 (m, 1H), 2,38–2,29 (m, 1H), 2,18–2,12 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,92–1,85 (m, 1H), 1,78– 1,60 (m, 7H), 1,50–1,37 (m, 3H), 1,35–1,20 (m, 3H), 1,10–1,05 (m, 4H), 1,04–0,95 (m, 3H); LCMS: 584,3 [M+H]<+>.
[2468] Korak 2: trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)cikloheksankarboksamid
[2470] Smeša trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-((Z)-N-hidroksikarbamimidoil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamida (200 mg, 0,342 mmol), CDI (83,3 mg, 0,513 mmol) i dioksana (2 ml) je mešana na 100 °C tokom 0,5 časa i zatim joj je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je nasuta u vodu (40 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 5 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni pripremnim TLC-om (SiO2, 100% EtOAc) da bi dali trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)cikloheksankarboksamid (42,5 mg, 20%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6): δ 11,98 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47–7,43 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99– 6,90 (m, 2H), 6,81–6,74 (m, 1H), 3,78–3,68 (m, 4H), 3,67–3,46 (m, 2H), 2,57– 2,51 (m, 1H), 2,36–2,31 (m, 1H), 2,2–2,15 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,86–1,69 (m, 8H), 1,58–1,37 (m, 3H), 1,36–1,21 (m, 3H), 1,12–1,04 (m, 5H), 1,02–0,96 (m, 2H); LCMS: 610,4 [M+H]<+>.
[2472] Primer A-1: Parenteralna farmaceutska kompozicija
[2474] Da bi se pripremila parenteralna farmaceutska kompozicija pogodna za primenu ubrizgavanjem (subkutanim, intravenskim), 1–1000 mg ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata se rastvara u sterilnoj vodi i zatim meša sa 10 ml 0,9% sterilnog fiziološkog rastvora. Opciono se dodaje pogodni pufer kao i opciona kiselina ili baza da bi se podesio pH. Smeša se uključuje u oblik dozne jedinice pogodan za primenu ubrizgavanjem.
[2476] Primer A-2: Oralni rastvor
[2478] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija za oralnu isporuku, dovoljna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se dodaje u vodu (sa dodatnim solubilizatorom/solubilizatorima, opcionim puferom/puferima i ekscipijentima za prikrivanje okusa) da bi se obezbedio
[2479] 20 mg/ml rastvor.
[2481] Primer A-3: Oralna tableta
[2483] Tableta se priprema mešanjem 20–50% po težini ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 20–50% po težini mikrokristalne celuloze, 1–10% po težini niskosupstituisane hidroksipropil celuloze i 1–10% po težini magnezijum stearata ili drugih odgovarajućih ekscipijenata. Tablete se pripremaju direktnim komprimovanjem. Ukupna težina komprimovanih tableta se održava na 100–500 mg.
[2485] Primer A-4: Oralna kapsula
[2487] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija za oralnu isporuku, 10– 500 mg ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se meša sa skrobom ili drugom pogodnom mešavinom praška. Smeša se uključuje u oralnu doznu jedinicu kao što je tvrda želatinska kapsula, koja je pogodna za oralnu primenu.
[2489] U drugom otelotvorenju, 10–500 mg ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se stavlja u kapsulu veličine 4 ili kapsulu veličine 1 (hipromeloza ili tvrdi želatin) i kapsula se zatvara.
[2491] Primer A-5: Kompozicija topikalnog gela
[2493] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija topikalnog gela, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se meša sa hidroksipropil celulozom, propilen glikolom, izopropil miristatom i prečišćenim alkoholom USP. Dobijena smeša gela se zatim umeće u spremnike, kao što su tube, koji su pogodni za topikalnu primenu.
[2494] Primer B-1: In Vitro FXR test (TK)
[2496] Zasejavanje
[2498] CV-1 ćelije su zasejane pri gustoći od 2.000.000 ćelija u T175 balonu sa DMEM 10% FBS-a dvostruko ogoljenog ugljenikom i inkubirane na 37 °C u 5% CO2 tokom 18 časova (O/N).
[2500] Transfekcija
[2502] Nakon 18 časova inkubacije, medijum u T175 balonu se zamenjuje svežim DMEM 10% seruma super-ogoljenog ugljenikom. U polipropilenskoj epruveti, 2500 µl OptiMEM (Life Technologies, kat. # 31985-062) je kombinovan sa plazmidima za ispoljavanje hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc i pCMX-YFP.
[2503] Epruveta je zatim nakratko promešana vorteks mešalicom i inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Reagens za transfekciju (X-tremeGENE HP kompanije Roche, kat. # 06366 236 001) je dodat smeši OptiMEM/plazmida promešan u vorteks mešalici i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Nakon inkubacije, kompleks smeše reagensa za transfekciju/DNK je dodat ćelijama u T175 balonu i ćelije su inkubirane na 37 °C u 5% CO2 tokom 18 časova (O/N).
[2505] Testna jedinjenja
[2507] Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO i dodata transfektovanim CV-1 ćelijama. Ćelije su zatim inkubirane tokom 18 časova. Sledećeg dana su ćelije lizirane i pregledane na luminescenciju.
[2509] Reprezentativni podaci za ovde otkrivena primerna jedinjenja su predstavljeni u sledećoj tabeli. U ovoj tabeli su takođe obezbeđeni podaci za referentna jedinjenja kao što su identifikovana u Tabeli 1 i Tabeli 2 iznad.
[2511] TABELA 3
[2513]
[2514]
[2515]
[2516]
[2517]
[2518]
[2519]
[2520]
[2521]
[2522]
[2523]
[2524]
[2525]
[2526]
[2527]
[2528]
[2529]
[2530]
[2531]
[2532]
[2533]
[2534] Primer B-2: In Vitro FXR test (hSHP)
[2536] Zasejavanje
[2538] CV-1 ćelije su zasejane pri gustoći od 2.000.000 ćelija u T175 balonu sa DMEM 10% FBS-a dvostruko ogoljenog ugljenikom i inkubirane na 37 °C u 5% CO2 tokom 18 časova (O/N).
[2540] Transfekcija
[2542] Nakon 18 časova inkubacije, medijum u T175 balonu se zamenjuje svežim DMEM 10% seruma super-ogoljenog ugljenikom. U polipropilenskoj epruveti, 2500 µl OptiMEM (Life Technologies, kat. # 31985-062) je kombinovan sa plazmidima za ispoljavanje hFXR, hRXR, HSBP-luc i pCMX-YFP. Epruveta je zatim nakratko promešana vorteks mešalicom i inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Reagens za transfekciju (X-tremeGENE HP kompanije Roche, kat. # 06366 236 001) je dodat smeši OptiMEM/plazmida promešan u vorteks mešalici i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Nakon inkubacije, kompleks smeše reagensa za transfekciju/DNK je dodat ćelijama u T175 balonu i ćelije su inkubirane na 37 °C u 5% CO2 tokom 18 časova (O/N).
[2544] Testna jedinjenja
[2546] Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO i dodata transfektovanim CV-1 ćelijama. Ćelije su zatim inkubirane tokom 18 časova. Sledećeg dana su ćelije lizirane i pregledane na luminescenciju.
[2548] Primer B-3: Istraživanje NASH aktivnosti (STZ model)
[2550] NASH može da se indukuje u muškom C57BL/6 jednom subkutanom injekcijom 200 ug STZ 2 dana nakon rođenja, praćeno hranjenjem visokomasnom ishranom (engl. high fat diet, HFD) ad libitum nakon 4 nedelje starosti. Uz nastavljenu HFD, jedinjenja mogu da se doziraju tokom 4–8 nedelja da bi se utvrdili efekti na NASH. Glukoza pri postu može da se meri tokom celog istraživanja pomoću ručnog merača glukoze. Serum alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) i triglicerid (TG) mogu da se mere uređajem za kliničku hemijsku analizu. Sadržaji TG u tkivu jetre mogu da se mere korišćenjem triglicerid e-test kompleta (Wako, Tokio, Japan). Histološka analiza odeljaka jetre može da se izvodi na tkivu umetnutom u Tissue-TEK O.C.T. jedinjenju, brzo zamrzne u tečnom azotu i čuva na -80 °C. Odeljci mogu da se izrežu (5 um), osuše na vazduhu i fiksiraju u acetonu. Za bojenje hematoksilinom i eozinom, odeljci jetre mogu da se unapred fiksiraju Bouinovim rastvorom i zatim oboje rastvorom hematoksilina i eozina. Stepen fibroze jetre (zone 3) može da se proceni bojenjem Sirius crvenom.
[2552] Primer B-4: Istraživanje NASH aktivnosti (AMLN model)
[2554] NASH se indukuje u mužjacima C57BL/6 miševa putem indukcije ishranom pomoću AMLN ishrane (DIO-NASH) (D09100301, Research Diet, SAD) (40% masti (18% trans-masti), 40% ugljovodonika (20% fruktoze) i 2% holesterola). Životinje se drže na toj ishrani tokom 29 nedelja. Nakon 26 nedelja indukcije ishranom, izvode se biopsije jetre za osnovnu histološku procenu napredovanja bolesti (hepatosteatoza i fibroza), stratifikuju se i randomizuju u grupe lečenja prema stadijumu fibroze jetre, oceni steatoze i telesnoj težini. Tri nedelje nakon biopsije, miševi se stratifikuju u grupe lečenja i doziraju svakodnevno FXR agonistima putem oralne gavaže tokom 8 nedelja. Na kraju istraživanja, biopsije jetre se izvode da bi se procenila hepatična steatoza i fibroza pregledom odeljaka tkiva obojenih HiE i Sirius crvenom bojom, respektivno.
[2555] Ukupni sadržaj kolagena u jetri se meri kolorimetrijskim utvrđivanjem hidroksiprolinskih ostataka kiselom hidrolizom kolagena. Trigliceridi i ukupni sadržaj holesterola u homogenatima jetre se mere u pojedinačnim utvrđivanjima korišćenjem automatskog uređaja za analizu Cobas C-111 sa komercijalnim kompletom (Roche Diagnostics, Nemačka) prema uputstvima proizvođača.
[2557] Primer B-5: CCl4 model fibroze
[2559] Fibroza može da se indukuje u mužjacima BALB/c miševa dvonedeljnom primenom CCl4 primenjenog intraperitonealnom injekcijom. CCl4 se formuliše 1:1 u ulju i ubrizgava IP pri 1 ml/kg. Nakon 2–4 nedelje indukcije fibroze, jedinjenja mogu da se primenjuju svakodnevno oralnom gavažom tokom 2–6 nedelja lečenja uz nastavljenu primenu CCl4. Pri okončanju studije, jetre mogu da se fiksiraju u formalinu i oboje Sirius crvenom bojom za histopatološku ocenu fibroze. Ukupni sadržaj kolagena može da se meri kolorimetrijskim utvrđivanjem ostataka hidroksiprolina putem kisele hidrolize kolagena. Serum alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) mogu da se mere uređajem za kliničku hemijsku analizu.
[2561] Primer B-6: Model intrahepatičke holestaze
[2563] Eksperimentalna intrahepatička holestaza indukovana lečenjem 17aetinilestradiolom (EE2) kod glodara ima široku upotrebu kao in vivo model za pregled mehanizama uključenih u estrogenom indukovanu holestazu.
[2564] Intrahepatička holestaza može da se indukuje u odraslim mužjacima miševa subkutanim ubrizgavanjem 10 mg/kg 17a-etinilestradiola (E2) svakodnevno tokom 5 dana. Testiranje FXR liganda može da se izvede primenom jedinjenja tokom E2 indukcije holestaze. Holestatički efekti mogu da se kvantifikuju procenom odnosa težine jetre spram telesne težine i merenje ukupnog nivoa žučnih kiselina i alkalne fosfataze može da se vrši korišćenjem reagensa i kontrola kompanije Diagnosti Chemicals Ltd. i Cobas Mira plus CC uređaja za analizu (Roche Diagnostics). Za merenja histologije i mitoze, uzroci jetre iz svakog miša mogu da se fiksiraju 10% neutralno puferovanom formalinu.
[2565] Predmetna stakla se boje hematoksilinom i eozinom upotrebom standardnih protokola i pregledaju mikroskopski na strukturne promene. Proliferacija hepatocita se ocenjuje imunohistohemijskim bojenjem za Ki67.
[2567] Primer B-7: Direktna regulacija ciljanog gena
[2569] Direktna regulacija ciljanog gena FXR ligandima može da se proceni doziranjem miševa jedinjenjima ili akutno ili hronično i prikupljanjem tkiva u raznim vremenskim tačkama nakon doziranja. RNK može da bude izolovan iz tkiva kao što su vito crevo i jetra i povratno transkribovano na cDNK radi kvantitativne PCR analize gena za koje je u literaturi poznato da ih direktno i indirektno reguliše FXR, kao što su SHP, BSEP, IBABP, FGF15, CYP7A1, CYP8B1 i C3.
[2571] Primer B-8: PK istraživanje kod miševa
[2573] Farmakokinetika u plazmi bilo kog ovde otkrivenog jedinjenja kao testnog predmeta se meri nakon jedne bolus intravenske ili oralne primene na miša (CD-1, C57BL i miševi sa ishranom indukovanom gojaznošću). Testni predmet se formuliše za intravensku primenu u rastvoru vehikuluma DMSO, PEG400, hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HPβCD) i primenjuje se (na primer pri zapremini doze od 3 ml/kg) na odabranim nivoima doze. Formulacija za oralno doziranje se priprema u odgovarajućim vehikulumima za oralno doziranje (biljna ulja, PEG400, Solutol, citratni pufer ili karboksimetil celuloza) i primenjuje se pri zapremini doze od 5~10 ml/kg na odabranim nivoima doze. Uzorci krvi (približno 0,15 ml) se prikupljaju postupkom kesice na obrazu u unapred definisanim vremenskim razmacima nakon intravenskih ili oralnih doza u epruvete koje sadrže EDTA. Plazma se izoluje centrifugiranjem krvi pri 10.000 g tokom 5 minuta i alikvoti se premeštaju u ploču sa 96 bunarića i čuvaju na -60 °C ili nižoj temperaturi do analize.
[2575] Kalibracioni standardi testnih predmeta se pripremaju razređivanjem DMSO standardnog rastvora sa DMSO-om u rasponu koncentracije. Alikvoti kalibracionih standarda u DMSO-u se kombinuju sa plazmom nelečenog miša tako da su konačne koncentracije kalibracionih standarda u plazmi 10-struko niži od kalibracionih standarda u DMSO-u. PK uzorci plazme se kombinuju sa praznim DMSO-om da se upare sa matricom. Kalibracioni standardi i PK uzorci se kombinuju sa ledenim acetonitrilom koji sadrži analitički interni standard i centrifugiraju pri 1850 g tokom 30 minuta na 4 °C. Frakcije supernatanta se analiziraju koristeći LC/MS/MS i kvantifikuju spram kalibracione krivulje.
[2576] Farmakokinetički parametri (predeo ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC), Cmax, Tmax, eliminaciono vreme poluraspada (T1/2), klirens (CL), zapremina distribucije u stabilnom stanju (Vdss) i srednje vreme zadržavanja (engl. mean retention time, MRT)) se izračunavaju nekompartmentalizovanom analizom koristeći Microsoft Excel (verzija 2013).
[2578] Primer B-9: ANIT model pacova
[2580] Ovde opisano jedinjenje se ocenjuje u modelu hroničnog lečenja holestaze u rasponu doza (na primer, doze u rasponu od 0,01 do 100 mg/kg). Ovaj model se koristi za ocenjivanje pogodnosti upotrebe FXR agonista, npr., ovde opisanog jedinjenja, za lečenje holestatičnih bolesti jetre, kao što je malapsorpcija žučne kiseline (npr., primarna ili sekundarna dijareja sa žučnom kiselinom), gastritis sa refluksom žuči, kolageni kolitis, limfocitični kolitis, diverzioni kolitis, neodređeni kolitis, Alagilov sindrom, bilijarna atrezija, duktopenijsko odbacivanje transplantata jetre, bolest graft protiv domaćina povezana sa transplantacijom koštane srži ili matičnih ćelija, bolest cistične fibroze jetre i parenteralna bolest jetre povezana sa ishranom.
[2582] Pacovi su lečeni alfa-naftilizotiocijanatom (ANIT) (0,1% tež./tež.) u hrani tokom 3 dana pre lečenja ovde opisanim jedinjenjem, u rasponu doza (na primer, doze u rasponu od 0,01 do 100 mg/kg). Neholestatična kontrolna grupa se hrani ishranom sa standardnom hranom za glodare bez ANIT-a i služe kao neholestatične kontrolne životinje („Kontrolna grupa“). Nakon 14 dana oralnog doziranja, serum pacova se analizira na nivoe analita. LLQ, niža granica kvantizacije (engl. lower limit of quantitation). Srednja vrednost ± SEM; n = 5.
[2584] Nivo indikatora hepatobilijarnih povreda se mere u serumu pacova, kao što su povišeni nivoi cirkulišuće aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT), bilirubina i žučnih kiselina. Izlaganje ANIT-u indukuje duboku holestazu i hepatocelularna oštećenja. Jedinjenje koje poboljšava mnoge od ovih indikatora je korisno u lečenju prethodno pomenutih bolesti ili stanja.
[2586] Umanjenja nakupljanja žučnih kiselina u jetri, poboljšanja u izlučivanju žučnih kiselina u bilijarnom traktu i inhibicija sinteze žučnih kiselina je dosledna farmakološkom delovanju FXR agoniste. Poboljšanje u serum konjugovanom bilirubinu (direktni indikator hepatičke funkcije) implicira oporavak od holestaze uz poboljšano izlučivanje žuči.
[2588] Nadalje, pravi se analiza da bi se sagledali efekti ovde opisanog jedinjenja na ispoljavanje FGF15 faktora rasta fibroblasta 15 u serumu (FGF15 kod glodara; FGF19 kod čoveka), hormona koji se izlučuje u portalnu krv i signalizuje jetri da suzbije ispoljavanje CYP7A1 sinergijski sa SHP-om. Direktna FXR-zavisna indukcija FGF15/19 zajedno sa antiholestatičkim svojstvima FGF15/19 ga čini praktičnim serumskim biomarkerom za detektovanje zahvatanja ciljeva FXR agonista.
[2590] Nivoi FGF15 u serumu se kvantifikuju upotrebom FGF15 testa pronalaska mezo skale (engl. meso scale discovery, MSD). Na primer, mišije FGF15 antitelo kompanije R&D Systems (AF6755) se u testu koristi i kao antitelo za hvatanje i kao antitelo za detekciju. MSD SULFO-TAG NHS-estar se koristi za obeležavanje FGF15 antitela. MSD standardne ploče sa 96 bunarića se prevlače FGF15 antitelom za hvatanje i ploče se blokiraju MSD blokerom A (R93AA-2). Nakon ispiranja ploče sa PBS 0,05% Tween 20, MSD razređenje 4 se dozira u svaki bunarić i inkubira tokom 30 min.25 pi kalibracionih razređenja ili uzoraka (serum ili EDTA plazma) se doziraju u svaki bunarić i inkubiraju uz treskanje na sobnoj temperaturi.
[2592] Nakon ispiranja, antitelo za detekciju se dodaje i inkubira uz treskanje tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja i dodavanja pufera za očitavanje MSD (R92TC-2), ploča se očitava na uređaju MSD SECTOR Imager 6000. Putanje standardne krivulje i nepoznatih uzoraka se izračunavaju korišćenjem softvera za analizu MSD podataka.
[2594] Primer B-10: Model mišijeg hroničnog DSS kolitisa
[2596] Hronični dekstran natrijum sulfatom (engl. dextrane sodium sulfate, DSS) indukovani miš može da se koristi za testiranje terapijskog potencijala jedinjenja protiv inflamatorne bolesti creva (IBD). Hronični kolitis može da se indukuje tako što se DSS daje miševima u vodi za piće. Na primer, 2% DSS-a u vodi za piće tokom 5 dana i obična voda za piće tokom 5 dana, zatim se ovaj ciklus davanja može ponoviti još dva puta sa većim koncentracijama DSS-a, 2,5% i 3%, respektivno, za ukupno tri ciklusa. Kolitis se razvija približno nakon prvog ciklusa davanja DSS-a, što može da se prati preko gubitka težine, konsistencije stolice i rektalnog krvarenja. FXR agonist može da se testira primenjivanjem na miševe u isto vreme početka davanja vode sa 2% DSS-a. Alternativno, testiranje FXR agoniste može da se izvodi nakon prvog ciklusa davanje vode sa 2% DSS-a i obične vode. Tokom perioda primenjivanja FXR agoniste na miševe, terapijski efekti mogu da se prate prema opservacijama telesne težine, konsistencije stolice i rektalnog krvarenja. Nakon eutanazije, razvoj bolesti i efekti FXR agoniste mogu dodatno da se kvantifikuju merenjem težine i dužine debelog creva, histologijom debelog creva putem HiE bojenja za inflamaciju i strukturne promene u sluzokoži i proteinskog i RNK ispoljavanja gena koji su povezani s bolešću.
[2597] Primer B-11: Mišiji model kolitisa sa adoptivnim transferom T-ćelija
[2598] Model kolitisa sa adoptivnim transferom T-ćelija je prihvaćen kao relevantni mišiji model za ljudsku inflamatornu bolest creva (IBD). Da bi se indukovao kolitis u ovom modelu, populacija CD4 T-limfocita se izoluje iz slezine donorskih miševa, zatim se podpopulacija T-ćelija sa visokim CD4+CD45RB prečišćava sortiranjem ćelija uz upotrebu protočne citometrije. Prečišćene T-ćelije sa visokim CD4+CD45RB se ubrizgavaju u peritonealnu šupljinu SCID miševa primalaca. Kolitis se razvija približno tri do šest nedelja nakon transfera T-ćelija, što može da se prati prema gubitku telesne težine (iako gubitak telesne težine može da bude promenjiv), neredovnoj stolici ili krvavoj dijareji. Testiranje FXR agoniste može da se započne u isto vreme kao ubrizgavanje prečišćenih T-ćelija sa visokim CD4+CD45RB SCID miševima primaocima. Alternativno, FXR agonist može da se primeni dve ili tri nedelje nakon transfera T-ćelija, kada se kolitis već razvio u modelu. Tokom perioda primenjivanja FXR agoniste na miševe, terapijski efekti mogu da se prate prema opservacijama telesne težine, konsistencije stolice i rektalnog krvarenja. Nakon eutanazije, razvoj bolesti i efekti FXR agoniste mogu dodatno da se kvantifikuju merenjem težine i dužine debelog creva, histologijom debelog creva i vitog creva putem HiE bojenja za inflamaciju i strukturne promene u sluzokoži i proteinskog i RNK ispoljavanja gena koji su povezani s bolešću.
[2600] Primer B-12: Model Mdrla-/- miša
[2602] Model Mdrla-/- miša je model spontanog kolitisa koji se koristi u testiranju novih terapija za ljudski IBD. Gubitak Mdr1a gena u ovom modelu dovodi do oslabljene funkcije intestinalne barijere, što dovodi do povećane infiltracije stomačnih bakterija i zatim kolitisa. Pod pravilnim uslovima držanja, Mdr1a-/-miševi mogu da razviju kolitis sa oko 8 do 13 nedelja starosti. Tokom napredovanja bolesti, indeks aktivnosti bolesti (engl. disease activity index, DAI), koji sažima ocene kliničkih opservacija za rektalni prolaps, konsistenciju stolice i rektalno krvarenje, može da se koristi za praćenje bolesti. Testiranje FXR agoniste može da se započne u početnom stadijumu bolesti, uopšteno sa DAI ocenom manjom od 1,0. Alternativno, primena FXR agoniste može da se započne kada se kolitis razvije, tipično sa DAI ocenom iznad 2,0. Terapijski efekti FXR agoniste mogu da se prate merenjem DAI i testiranje može da se okonča kada se ostvari poželjna težina bolesti, uopšteno sa DAI ocenom oko 5,0. Nakon eutanazije, razvoj bolesti i efekti FXR agoniste mogu dodatno da se kvantifikuju merenjem težine i dužine debelog creva, histologijom debelog creva putem HiE bojenja za inflamaciju i strukturne promene u sluzokoži i proteinskog i RNK ispoljavanja gena koji su povezani s bolešću.
[2604] _____________________

Claims (16)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Jedinjenje koje ima strukturu prema formuli (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
naznačeno time što,
X<1>je CH ili N;
R<1>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C5heterocikloalkil;
X<2>je CR<2>ili N;
R<2>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa posredničkim atomima da bi formirali supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 5-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu;
X<3>je CR<3>ili N;
R<3>je H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
svaki X<4>je nezavisno CH ili N;
R<4>je H, D, F ili -CH3;
R<5>je H, D, F ili -CH3;
ili R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da bi formirali most koji je -CH2- ili -CH2CH2-;
svaki R<6>je nezavisno H, D, F, -OH ili -CH3;
m je 0, 1 ili 2;
R<7>je H, D, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4heteroalkil;
R<8>je H, D, C1-C6alkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6heteroalkil, -C(=O)(C1-C4alkil), -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -S(=O)2(C1-C4alkil), -S(=O)2N(R<15>)2, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
R<10>je -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, tetrazolil, imidazol, -S(=O)2N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -CH2N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH ili -OP(=O)(OR<15>)2;
ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
L<2>je odsutan, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkilen;
L<3>je odsutan, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR<15>-, -C(=O)-, -C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O- ili -(OCH2CH2)r-, r je 1 ili 2;
L<4>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkilen;
R<13>je H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2N(R<12>)2, -SR<12>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -SO3H, -OP(=O)(OR<15>)2, -C(=O)R<14>, -OC(=O)R<14>, -CO2H, -CO2R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
svaki R<12>je nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
R<14>je C1-C4alkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2
C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani benzil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
R<15>je H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil;
svaki R<16>je nezavisno H, D, halogen, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(C1-C4alkil), -S(C1-C4alkil), -S(=O)2(C1-C4alkil), -C(=O)(C1-C4alkil), -OC(=O)(C1-C4alkil), -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -NR<15>C(=O)(C1-C4alkil), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)O(C1-C4alkil), -OC(=O)N(R<15>)2, C1-C4alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C1-C4alkoksi, C1-C4deuteroalkil, C1-C4deuteroalkoksi, C1-C4fluoroalkil, C1-C4fluoroalkoksi, C1-C4heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični C2-C6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; i
n je 0, 1 ili 2;
naznačeno time što izraz „supstituisani“ označava da je referentna grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između D, halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alkila), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alkila), -C(=O)N(C1-C4alkila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alkila), -S(=O)2N(C1-C4alkila)2, C1-C4alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4heteroalkila, C1-C4alkoksija, C1-C4fluoroalkoksija, -SC1-C4alkila, -S(=O)C1-C4alkila i -S(=O)2C1-C4alkila.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
naznačeno time što:
R<4>je H;
R<5>je H;
ili R<4>i R<5>se uzimaju zajedno da formiraju most koji je -CH2CH2-.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
jedinjenje ima strukturu prema formuli (IV) ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu:
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što
jedinjenje ima strukturu prema formuli (V) ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili solvatu:
5. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
R<10>je -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>-NR<15>S(=O)2R<14>, -CH2N(R<12>)2,
NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, -S(=O)2OH ili -OP(=O)(OR<15>)2;
ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
L<2>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2 - ili -CH2NHCH2-;
L<3>je odsutan, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O- ili -(OCH2CH2)r-, r je 1 ili 2;
L<4>je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2NHCH2- ili -CH2NHCH2CH2-.
6. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
R<10>je -CH2OH, C1-C6heteroalkil, -CO2H, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>ili -OC(=O)N(R<12>)2;
ili R<10>je -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
L<2>je odsutan ili -CH2-;
L<3>je odsutan, -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH- ili -NHC(=O)O-;
L<4>je -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2- ili -CH2CH(OH)CH2-; i
R<13>je H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CO2H, -C(=O)NHCH3, -OC(=O)NHCH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)OCH3, NHS(=O)2CH3, SO2CH3, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani
ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril.
7. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
X<2>je CR<2>;
X<3>je CR<3>ili N;
svaki X<4>je CH; ili svaki X<4>je N; ili jedan X<4>je N i drugi X<4>je CH;
R<1>je H, D, F, CI, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2;
R<2>je H, D, F, CI, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2;
ili R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa posredničkim atomima da bi formirali supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani 5-člani prsten sa 0–3 N atoma i 0–2 O ili S atoma u prstenu koji je supstituisani ili nesupstituisani dihidrofuranil, supstituisani ili nesupstituisani dioksolil, supstituisani ili nesupstituisani furanil, supstituisani ili nesupstituisani tienil, supstituisani ili nesupstituisani pirolil, supstituisani ili nesupstituisani oksazolil, supstituisani ili nesupstituisani tiazolil, supstituisani ili nesupstituisani imidazolil, supstituisani ili nesupstituisani pirazolil, supstituisani ili nesupstituisani triazolil, supstituisani ili nesupstituisani izoksazolil ili supstituisani ili nesupstituisani izotiazolil;
R<3>je H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2.
8. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
R<1>je H, D, F, CI, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3;
R<2>je H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3;
R<3>je H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2 ili -OCF3.
9. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
R<1>je -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 ili -OCH2CF3
R<2>je H, D, F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2 ili -CF3;
R<3>je H.
10. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
11. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–10 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
R<8>je H, D, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -C(=O)NHCH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NHCH3, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrotiopiranil; i
svaki R<16>je nezavisno H, D, F, CI, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2CH3, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3 ili -CH2N(CH3)2, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani aziridinil, supstituisani ili nesupstituisani azetidinil, supstituisani ili nesupstituisani pirolidinil, supstituisani ili nesupstituisani piperidinil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrotiopiranil, supstituisani ili nesupstituisani
morfolinil, supstituisani ili nesupstituisani tiomorfolinil ili supstituisani ili nesupstituisani piperazinil.
12. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–10 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što:
R<3>je -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil, supstituisani ili nesupstituisani oksetanil, supstituisani ili nesupstituisani tetrahidrofuranil ili supstituisani ili nesupstituisani tetrahidropiranil; i
svaki R<16>je nezavisno H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3 ili -CH2CF3.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je:
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil metilkarbamat;
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil karbamat;
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil metil karbonat;
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil (2-hidroksietil)karbamat;
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil (2-metoksietil)karbamat;
trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(hidroksimetil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid;
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina;
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina;
trans-4-(((trans-4-(3-hloro-4-metoksifenil)cikloheksil)metil)(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina;
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina;
trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-ppirazol-4-il)fenil)((4-(4-metoksi-3-metilfenil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilna kiselina;
trans-metil 4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilat;
trans-metil 4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksankarboksilat;
Metil (trans-4-((3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat;
trans-4-acetamido-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)cikloheksankarboksamid;
trans-N-(3-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoksi-3-metilfenil)cikloheksil)metil)-4-(metilsulfonamido)cikloheksankarboksamid;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
14. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–13 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
15. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1–13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja:
bolesti ili stanja jetre kod sisara;
fibroze jetre kod sisara;
inflamacije jetre kod sisara; ili
gastrointestinalne bolesti ili stanja kod sisara.
16. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što:
bolest ili stanje jetre je primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući holangitis, holestaza, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), masna jetra (steatoza), ciroza, alkoholni hepatitis, intrahepatična holestaza ili ekstrahepatična holestaza.
fibroza jetre kod sisara kom je dijagnostikovan hepatitis C virus (HCV), nealkoholni steatohepatitis (NASH), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), ciroza, Vilsonova bolest, hepatitis B virus (HBV), HIV-om povezani steatohepatitis i ciroza, hronični virusni hepatitis, nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), alkoholni steatohepatitis (ASH), primarna bilijarna ciroza (PBC) ili bilijarna ciroza;
inflamacija jetre kod sisara kom je dijagnostikovan hepatitis C virus (HCV), nealkoholni steatohepatitis (NASH), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), ciroza, Vilsonova bolest, hepatitis B virus (HBV), HIV-om povezani steatohepatitis i ciroza, hronični virusni hepatitis, nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), alkoholni steatohepatitis (ASH), primarna bilijarna ciroza (PBC) ili bilijarna ciroza; ili
inflamacija jetre je kod sisara kom je dijagnostikovana inflamatorna bolest creva; ili
inflamacija jetre je povezana sa inflamacijom gastrointestinalnog trakta; i
gastrointestinalna bolest ili stanje je nekrotizirajući enterokolitis, gastritis, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, sindrom iritabilnog creva, gastroenteritis, radijacijom uzrokovani enteritis, pseudomembranozni kolitis, hemioterapijom uzrokovani enteritis, gastrezofagealna refluksna bolest (GERB), peptički ulkus, neulkusna dispepsija (NUD), celijačna bolest, intestinalna celijačna bolest, postoperativna inflamacija, gastrična karcinogeneza, bolest graft protiv domaćina ili bilo koja njihova kombinacija.
______________________
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
394
RS20251107A 2017-03-15 2018-03-14 Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe RS67372B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762471511P 2017-03-15 2017-03-15
US201762471525P 2017-03-15 2017-03-15
US201762471517P 2017-03-15 2017-03-15
US201762563488P 2017-09-26 2017-09-26
US201762563502P 2017-09-26 2017-09-26
PCT/US2018/022513 WO2018170182A1 (en) 2017-03-15 2018-03-14 Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP18768017.8A EP3609888B1 (en) 2017-03-15 2018-03-14 Farnesoid x receptor agonists and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67372B1 true RS67372B1 (sr) 2025-11-28

Family

ID=63523880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251107A RS67372B1 (sr) 2017-03-15 2018-03-14 Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe

Country Status (23)

Country Link
US (2) US11236071B1 (sr)
EP (2) EP3609888B1 (sr)
JP (1) JP7258763B2 (sr)
KR (1) KR102588982B1 (sr)
CN (1) CN110637015B (sr)
AU (1) AU2018236275B2 (sr)
BR (1) BR112019019154A2 (sr)
CA (1) CA3056019A1 (sr)
DK (1) DK3609888T3 (sr)
ES (1) ES3049520T3 (sr)
FI (1) FI3609888T3 (sr)
HR (1) HRP20251322T1 (sr)
IL (1) IL269065B (sr)
LT (1) LT3609888T (sr)
MX (1) MX2019010907A (sr)
PH (1) PH12019502058A1 (sr)
PL (1) PL3609888T3 (sr)
PT (1) PT3609888T (sr)
RS (1) RS67372B1 (sr)
SG (1) SG11201908330PA (sr)
SI (1) SI3609888T1 (sr)
SM (1) SMT202600045T1 (sr)
WO (1) WO2018170182A1 (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3350158A4 (en) 2015-09-16 2019-05-08 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3350166A4 (en) 2015-09-16 2019-05-01 Metacrine, Inc. FARNESOID-X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
WO2017049173A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
LT3609888T (lt) 2017-03-15 2025-11-10 Farnezoidinio x receptoriaus agonistai ir jų panaudojimas
IL269068B (en) * 2017-03-15 2022-09-01 Metacrine Inc Paranoid x receptor agonists and uses thereof
CN111278817B (zh) 2017-11-01 2023-05-16 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的多环化合物
CN111630051B (zh) 2017-11-01 2023-12-26 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃螺环化合物
MA53671A (fr) * 2018-09-18 2021-07-28 Metacrine Inc Formes cristallines d'un agoniste du récepteur farnésoïde x
WO2020061116A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US20220054469A1 (en) * 2018-09-18 2022-02-24 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
CN113056271B (zh) * 2018-09-18 2024-10-29 奥加诺沃公司 法尼醇x受体激动剂及其用途
JP2022500393A (ja) * 2018-09-18 2022-01-04 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
EP3870162A4 (en) * 2018-10-24 2022-08-24 Metacrine, Inc. SSAO INHIBITORS AND USES THEREOF
AR118050A1 (es) * 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
KR20210129684A (ko) * 2019-02-15 2021-10-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서 유용한 치환된 아미드 화합물
AU2020221370A1 (en) * 2019-02-15 2021-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
CN113677659B (zh) * 2019-02-15 2024-09-06 百时美施贵宝公司 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物
CN113677666A (zh) * 2019-02-15 2021-11-19 百时美施贵宝公司 作为类法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物
EP3999101A1 (en) 2019-07-18 2022-05-25 ENYO Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
WO2021144330A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
WO2021188695A1 (en) * 2020-03-18 2021-09-23 Metacrine, Inc. Formulations of a farnesoid x receptor agonist
CN120732854A (zh) * 2020-03-18 2025-10-03 伊莱利利公司 用于治疗疾病的法尼醇x受体激动剂
IL296532A (en) 2020-03-18 2022-11-01 Metacrine Inc Crystal forms of farnesoid x receptor agonist
KR20230154806A (ko) 2021-01-14 2023-11-09 엔요 파마 Hbv 감염 치료를 위한 fxr 작용제 및 ifn의 상승작용효과
CN117320722A (zh) 2021-04-28 2023-12-29 埃尼奥制药公司 使用fxr激动剂作为联合治疗强烈增强tlr3激动剂的作用
CN118178662B (zh) * 2022-12-14 2026-03-20 深圳奥萨制药有限公司 含有法尼醇x受体激动剂的药物组合物及其用途

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60023492T2 (de) 1999-05-17 2006-07-20 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonisten/inverse agonisten
WO2000071518A2 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
AU2001216218A1 (en) 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
US20040102431A1 (en) 2000-09-25 2004-05-27 Christoph Boss Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
FR2815032B1 (fr) 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
FR2839974B1 (fr) 2002-05-24 2004-07-16 Pf Medicament Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene,leur preparation et leur application a titre de medicament
WO2004009549A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
AU2003290796A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 The Scripps Research Institute Non-steroidal fxr agonists
US20050143449A1 (en) * 2002-11-15 2005-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof
AU2003298654A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 The Salk Institute For Biological Studies Structure of the farnesoid x receptor ligand binding domain and methods of use therefor
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
PL1648874T3 (pl) 2003-07-30 2012-04-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Pochodne piperazyny i ich zastosowanie jako środków leczniczych
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005058822A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted amino-cycloalkanes
JP2007530582A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝可能部分を含む複素環抗ウイルス化合物およびその使用
WO2005113522A1 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Azole carboxamide inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
JP2006199656A (ja) 2005-01-24 2006-08-03 Kowa Co アミド基を有する環状アミン化合物
MY144229A (en) 2006-01-26 2011-08-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
MX2008012404A (es) 2006-03-28 2008-10-09 Novartis Ag Derivados de amida y su aplicacion para el tratamiento de enfermedades relacionadas con proteina-g.
US20080081824A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
WO2010001869A1 (ja) 2008-06-30 2010-01-07 武田薬品工業株式会社 ４置換ベンゼン化合物およびその用途
JP2010077109A (ja) 2008-08-28 2010-04-08 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
JP2012532914A (ja) 2009-07-15 2012-12-20 メルク セローノ ソシエテ アノニム テトラゾール誘導体
CN102471339A (zh) 2009-07-15 2012-05-23 雅培制药有限公司 激酶的吡咯并吡啶抑制剂
FR2963005B1 (fr) 2010-07-23 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'oxadiazoles et de pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
SI2688403T1 (sl) 2011-03-23 2017-08-31 Trevena, Inc. Ligandi opioidnih receptorjev in metode uporabe in izdelave istega
US9492763B2 (en) 2011-07-13 2016-11-15 M. Technique Co., Ltd. Method for producing microparticles having controlled crystallite diameter
RU2543485C2 (ru) 2013-02-26 2015-03-10 Андрей Александрович Иващенко Гетероциклические агонисты рецепторов желчных кислот tgr5, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
GB201316824D0 (en) 2013-09-23 2013-11-06 R & D Vernalis Ltd New Chemical Entities
US10301268B2 (en) 2014-03-13 2019-05-28 The Salk Institute For Biological Studies Analogs of fexaramine and methods of making and using
AU2015229055B2 (en) * 2014-03-13 2019-09-12 Salk Institute For Biological Studies Analogs of fexaramine and methods of making and using
US20150258052A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Salk Institute For Biological Studies Methods of using fexaramine and agents that increase sympathetic nervous system activity to promote browning of white adipose tissue
WO2016116054A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Xiamen University Modulators of farnesoid x receptor and methods for the use thereof
JP2018510866A (ja) * 2015-03-13 2018-04-19 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 腸受容体を活性化させるための、ファルネソイドｘ受容体アゴニストでの、成体の潜在性自己免疫性糖尿病の治療
WO2017018751A1 (ko) 2015-07-24 2017-02-02 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2017049173A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP2018536016A (ja) 2015-09-16 2018-12-06 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストとその使用
EP3350166A4 (en) 2015-09-16 2019-05-01 Metacrine, Inc. FARNESOID-X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
EP3350158A4 (en) 2015-09-16 2019-05-08 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2017170182A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 株式会社Adeka 感光性組成物及び新規化合物
DE102016210851A1 (de) 2016-06-17 2017-12-21 Hamilton Bonaduz Ag Fluidversorgungsschnittstelle mit Sicherheitsventil für eine Zellkulturanlage, Verwendung einer solchen Fluidversorgungsschnittstelle zur Bewirtschaftung von Zellkulturbehältern und Zellkultur-Bewirtschaftungsanlage
IL269068B (en) 2017-03-15 2022-09-01 Metacrine Inc Paranoid x receptor agonists and uses thereof
WO2018170167A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2018170165A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
LT3609888T (lt) 2017-03-15 2025-11-10 Farnezoidinio x receptoriaus agonistai ir jų panaudojimas
WO2018170173A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2020060007A1 (ko) 2018-09-17 2020-03-26 엘지전자 주식회사 5g 이동통신에서 pdu 세션을 핸들링하는 방법 및 무선 기기
US20220054469A1 (en) 2018-09-18 2022-02-24 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
CN113056271B (zh) 2018-09-18 2024-10-29 奥加诺沃公司 法尼醇x受体激动剂及其用途
WO2020061116A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP2022500393A (ja) 2018-09-18 2022-01-04 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
EA202190661A1 (ru) 2018-09-18 2021-08-13 Метакрайн, Инк. Агонисты фарнезоидного х-рецептора для лечения заболевания
WO2020061118A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US11236071B1 (en) 2022-02-01
JP2020514334A (ja) 2020-05-21
MX2019010907A (es) 2019-11-07
KR102588982B1 (ko) 2023-10-12
FI3609888T3 (fi) 2025-10-15
KR20190121399A (ko) 2019-10-25
IL269065B (en) 2022-09-01
US20220089575A1 (en) 2022-03-24
WO2018170182A1 (en) 2018-09-20
JP7258763B2 (ja) 2023-04-17
ES3049520T3 (en) 2025-12-17
HRP20251322T1 (hr) 2025-12-05
CA3056019A1 (en) 2018-09-20
IL269065A (en) 2019-11-28
CN110637015B (zh) 2024-04-02
PT3609888T (pt) 2025-10-23
EP3609888A4 (en) 2020-09-02
EP3609888B1 (en) 2025-08-27
AU2018236275A1 (en) 2019-09-26
EP4596041A3 (en) 2025-12-10
CN110637015A (zh) 2019-12-31
DK3609888T3 (da) 2025-10-06
SMT202600045T1 (it) 2026-03-09
PL3609888T3 (pl) 2025-12-01
EP4596041A2 (en) 2025-08-06
SI3609888T1 (sl) 2025-11-28
PH12019502058A1 (en) 2020-07-06
LT3609888T (lt) 2025-11-10
BR112019019154A2 (pt) 2020-04-14
AU2018236275B2 (en) 2022-05-12
EP3609888A1 (en) 2020-02-19
SG11201908330PA (en) 2019-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS67372B1 (sr) Agonisti farnezoid x receptora i njihove upotrebe
EP3596053B1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
KR102810978B1 (ko) 파르네소이드 x 수용체 효능제 및 그의 용도
WO2018170173A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US20200131142A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US20220054469A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2020061118A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US20220056019A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EA047314B1 (ru) Агонисты фарнезоидного х-рецептора и их применение
HK40048018B (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
HK40048018A (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EA040704B1 (ru) Агонисты фарнезоидного x-рецептора и их применение
HK40019860B (zh) 法尼醇x受体激动剂及其用途