RS67377B1

RS67377B1 - Postupci lečenja psorijaznog artritisa korišćenjem antagonista il-17

Info

Publication number: RS67377B1
Application number: RS20251090A
Authority: RS
Inventors: Shepard Mpofu; Hanno Richards; Karthinathan Thangavelu; Matthias Machacek
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2010-11-05
Filing date: 2011-11-04
Publication date: 2025-11-28
Also published as: JP2019142912A; CA2813849A1; PT3111954T; US20180008706A1; SG10201505624VA; JP2017002064A; US20230346926A1; CN103189074A; EP3757126B1; JP2014503482A; HRP20191162T1; US20260077042A1; IL311014A; WO2012059598A2; US9744234B2; US12594333B2; DK3757126T3; JP6250109B2; ES2804624T3; HUE044038T2

Description

[0001] Opis

[0003] Predmetna prijava zahteva prioritet američe privremene prijave patenta br. US 61/410,533, podnete 5. novembra 2010.

[0005] OBLAST PRONALASKA

[0007] Pronalazak se odnosi na nove postupke za lečenje reumatoidnog artritisa, koje koriste terapeutski efikasnu količinu molekula koji vezuje IL-17, npr. IL-17 antitela, kao što je AIN457 antitelo (koje je takođe poznato kao „sekukinumab“).

[0009] STANJE TEHNIKE

[0011] Reumatoidni artritis (RA) je hronična, inflamatorna, sistemska autoimuna bolest nepoznate etiologije. Karakteriše ga simetrični sinovitis koji dovodi do oštećenja hrskavice i razaranja zglobova, a može biti komplikovan brojnim ekstraartikularnim manifestacijama. S obzirom na prisustvo autoantitela, kao što su reumatoidni faktor (RF) i antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA), RA se smatra autoimunom bolešću. RA je generalno progresivna bolest sa padom funkcionalnog statusa, značajnim morbiditetom i prevremenom smrtnošću koja se vidi kod uspostavljenog RA. Bolest se može javiti u bilo kom uzrastu, sa vrhuncem incidence između četvrte i šeste decenije. Cilj dugoročnog lečenja RA je remisija bolesti.

[0013] [0004] Antireumatski lekovi koji modifikuju tok bolesti (DMARD), heterogena grupa lekova grupisanih po upotrebi i konvenciji, predstavljaju prvu liniju lečenja za pacijente sa reumatoidnim artritisom (RA). DMARD se koriste za smanjenje otoka i bola u zglobovima, smanjenje markera akutne faze, ograničavanje progresije oštećenja zglobova i poboljšanje funkcije zglobova. DMARD, najčešće metotreksat (MTX), propisuju se nakon dijagnoze bolesti (tj. ranog RA), obično pre razvoja erozivne bolesti i deformiteta koji se vide kod uspostavljenog RA. Terapija MTX se započinje ako bol i sinovitis potraju (posebno ako je funkcija ugrožena), a dodatni DMARD (sa ili bez steroida) mogu se dodati da bi se postigla kontrola bolesti. Nažalost, samo oko 2/3 pacijenata reaguje na DMARD, a DMARD samo delimično kontrolišu uspostavljenu RA bolest. Radiološka progresija se nastavlja čak i kod 5-20% pacijenata sa RA lečenih DMARD, koji postižu remisiju ili kliničko poboljšanje koje se približava remisiji. DMARD, takođe, imaju mnoge neželjene efekte (npr. oštećenje jetre, supresiju koštane srži i tešku infekciju pluća), koji ograničavaju njihovu dugotrajnu upotrebu.

[0015] Zbog neadekvatnih odgovora i opasnosti povezanih sa produženim lečenjem DMARD, biološki lekovi su uvedeni kao terapija druge linije za reumatoidni artritis. Generalno, anti-TNF sredstva (Cimzia<®>, Enbrel<®>, Humira<®>, Remicade<®>, Simponi<®>) su prvi biološki lekovi koji se koriste kod pacijenata sa neuspehom lečenja DMARD i pacijenata sa neadekvatno visokim odgovorom na DMARD, a inhibitor TNF se često kombinuje sa MTX (ili drugim DMARD) za agresivno lečenje uspostavljenog RA. Nažalost, 30-40% pacijenata sa uspostavljenim RA ne reaguje na TNF-α antagoniste, a većina onih koji u početku reaguju ne postižu potpunu remisiju ili gube odgovor tokom vremena. Takođe, izražena je zabrinutost u vezi sa kratkoročnom i dugoročnom podnošljivošću i bezbednošću hroničnog biološkog lečenja, a najznačajnije je da se radi o reaktivaciji ozbiljnih infekcija (npr. tuberkuloznih infekcija), toksičnosti za jetru, povećanoj kardiovaskularnoj bolesti, indukciji (ili pogoršanju) demijelinizirajućih stanja i povećanoj incidenciji maligniteta usled TNF-α antagonizma. M. Khraishi (2009) J. Rheumatol Suppl.82:25-32; Salliot et al. (2009) Ann. Rheum. Dis.68:25-32. Međutim, obično nastavlja se sa primenom inhibitora TNF osim ako ne postane neefikasan ili se ne pojavi neželjeni događaj, u kom slučaju lekar može preći na drugi inhibitor TNF ili biološki lek sa drugačijim mehanizmom delovanja (npr. Kineret<®>[antagonist IL-1R], MabThera<®>[antagonist CD20], Orencia<®>[CTLA4 fuzioni protein] ili Actemra<®>[antagonist receptora IL-6]). Scott et al. (2010) The Lancet 376:1095-1108.

[0017] S obzirom na gore pomenute probleme sa trenutnom terapijom reumatoidnog artritisa, potreban je razvoj novih tretmana za pacijente sa reumatoidnim artritisom. WO2006013107 obezbeđuje antagonistička antitela protiv IL-17. Lubberts et al., Seminars in Immunopathology, vol.32, br.1, str.43-53, februar 2010, sumira nalaze o ulozi Th17 ćelija kod artritisa i razmatra uticaj različitih Th17 citokina na patogenezu ove bolesti. NCT00809614 (pregled od 29. aprila 2010) odnosi se na dizajn studije faze 2, koja procenjuje 10 mg/kg AIN457 davanih kod pacijenata sa psorijaznim artritisom. NCT00809159 (pregled od 22. juna 2010) odnosi se na dizajn studije faze 1/2, koja procenjuje 10 mg/kg, 1,0 mg/kg ili 0,1 mg/kg AIN457 davanih pacijentima sa umerenim do teškim ankiloznim spondilitisom.

[0018] KRATAK OPIS PRONALASKA

[0020] Pronalazak je definisan priloženim skupom patentnih zahteva. Konkretno, pronalazak se odnosi na sekukinumab za upotrebu u lečenju ankilozirajućeg spondilitisa ili psorijaznog artritisa, postupkom koji obuhvata: (a) supkutano davanje četiri ili pet doza od 75 mg do 300 mg sekukinumaba, pri čemu se svaka od četiri ili pet doza daje nedeljno; i (b) nakon toga davanje 75 mg do 300 mg sekukinumaba dva puta mesečno, svakog meseca, svaka dva meseca ili svaka tri meseca.

[0022] Sekukinumab, novi biološki lek u kliničkoj razvojnoj fazi za reumatoidni artritis, potpuno je humano monoklonsko antitelo visokog afiniteta protiv humanog antitela koje inhibira aktivnost interleukina-17A. U studiji dokazivanja koncepta (PoC) za reumatoidni artritis, pacijentima sa aktivnim RA koji su bili na stabilnoj dozi MTX davan je intravenski u jednoj, a zatim u dve doze (u razmaku od 21 dan) sekukinumab u dozama od 1 mg/kg, 3 mg/kg i 10 mg/kg. Hueber et al. (2010) Sci. Transl. Med. 2(52):52-72. Tretman sekukinumabom je rezultirao brzim poboljšanjem kliničkih manifestacija RA kod mnogih pacijenata u poređenju sa placebom. Ovi podaci obezbeđuju dokaze da je neutralizacija IL-17A verovatno efikasna kod pacijenata sa RA sa aktivnim RA. Međutim, pošto je odgovor pacijenata na biološki tretman promenljiv i poželjno je izbegavati davanje leka pacijentima koji će biti otporni na njega, tražili smo postupke lečenja RA koje prvo identifikuju one pacijente koji će najverovatnije pozitivno da reaguju na antagonizam IL-17. Identifikovali smo podgrupu RA, koja ima pacijente koji ispoljavaju poboljšanu verovatnoću odgovora na antagonizam IL-17, koje smo nazvali „pacijenti sa RA visokog rizika“.

[0024] Stoga je jedan od ciljeva predmetnog pronalaska da se obezbede postupci za identifikaciju i lečenje „pacijenata sa RA visokog rizika“ korišćenjem terapeutski efikasne količine antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen).

[0026] [0010] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbede postupci za određivanje verovatnoće da će pacijent sa RA reagovati na lečenje antagonistom IL-17, npr. molekulom koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelom ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen, npr. sekukinumabom) ili molekulom koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitelom ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen), utvrđivanjem da li je taj pacijent upravo pacijent sa RA visokog rizika.

[0028] Još jedan predmet ovog pronalaska je da se obezbede postupci lečenja inflamatornog artritisa, npr. AS, RA i PsA, korišćenjem terapeutski efikasne količine antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen), primenom takvog antagonista IL-7 kao dela terapeutskog režima, npr. tokom indukcionog režima i režima održavanja.

[0030] Shodno tome, ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine antagonista IL-17 pacijentu sa RA visokog rizika.

[0032] Ovde su, takođe, opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) izbor pacijenta za lečenje na osnovu toga da li je pacijent pacijent sa RA visokog rizika; i b) davanje terapeutski efikasne količine antagonista IL-17 pacijentu.

[0034] Ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) ispitivanje uzorka od pacijenta na: i. reumatoidni faktor (RF), antitelo na ciklični citrulinisani peptid (ACPA), ili RF i ACPA; i ii. C-reaktivni protein (CRP), brzinu sedimentacije eritrocita (BSE/ESR/SE), ili i CRP i ESR (BSE/SE); i b) nakon toga, davanje pacijentu antagonista IL-17 ako je pacijent RF+, ACPA+, ili RF+ i ACPA+ i pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0036] Ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju davanje/administriranje terapeutski efikasne količine antagonista IL-17 pacijentu, pod uslovom da je pacijent izabran za lečenje na osnovu: a) da li je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) da li ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju eritrocita ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju eritrocita. U nekim realizacijama, korak administriranja obuhvata: a) davanje antagonista IL-17 pacijentu tokom indukcionog režima; i b) nakon toga davanje antagonista IL-17 pacijentu tokom režima održavanja.

[0038] [0016] Ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) davanje pacijentu sa RA visokog rizika tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17, a svaka od tri doze se daje svake druge nedelje; i b) nakon toga davanje pacijentu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 svakog meseca, počevši mesec dana od davanja treće intravenske doze.

[0040] Ovde su opisani terapeutski režimi za lečenje reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) izbor pacijenta sa RA na osnovu sledećih kriterijuma; i. pacijent je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i ii. pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju eritrocita ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju eritrocita; i b) davanje pacijentu tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17, pri čemu se prva doza daje tokom nulte nedelje, druga doza se daje tokom druge nedelje, a treća doza se daje tokom četvrte nedelje; i c) nakon toga davanje pacijentu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca, počevši od osme nedelje.

[0042] Ovde su opisani postupci za određivanje verovatnoće da će pacijent sa RA reagovati na lečenje antagonistom IL-17, koji obuhvataju ispitivanje uzorka od pacijenta na: a) reumatoidni faktor (RF), antitelo na ciklični citrulinisani peptid (ACPA), ili RF i ACPA; i b) C-reaktivni protein (CRP), brzinu sedimentacije eritrocita (BSE/ESR/SE), ili i CRP i sedimentaciju, pri čemu je verovatno da će pacijent reagovati na lečenje RA antagonistom IL-17 ako je pacijent RF+, ACPA+, ili RF+ i ACPA+; i pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0044] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika. Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što se antagonist IL-17 daje pacijentu odabranog za lečenje na osnovu toga da li je pacijent pacijent sa RA visokog rizika.

[0046] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju pacijenta sa RA visokog rizika. U nekim realizacijama, pacijent sa RA visokog rizika: a) je seropozitivan na reumatoidni faktor (RF+), antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA+) ili i RF+ i ACPA+; i b) ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP), visoku brzinu sedimentacije eritrocita (BSE/ESR) ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama, visok nivo CRP je ≥ 10 mg/L, mereno pomoću hsCRP. U nekim realizacijama, visoka sedimentacija je ≥ 28 mm/h.

[0047] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što se antagonist IL-17 daje pacijentu, pod uslovom da je pacijent izabran za lečenje na osnovu: a) da li je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) da li ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0049] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što se antagonist IL-17: a) daje pacijentu sa RA visokog rizika u tri doze od oko 10 mg/kg, a svaka od tri doze se daje svake druge nedelje; i b) nakon toga se daje pacijentu u dozi od oko 75 mg - oko 150 mg svakog meseca, počevši mesec dana od davanja treće intravenske doze.

[0051] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što: a) uzorak od pacijenta se testira na: i. reumatoidni faktor (RF), antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA), ili RF i ACPA; i ii. C-reaktivni protein (CRP), brzinu sedimentacije eritrocita (ESR), ili i CRP i sedimentaciju; i b) antagonist IL-17 se daje pacijentu ako je pacijent RF+, ACPA , ili RF+ i ACPA i pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0053] Ovde su opisane upotrebe antagonista IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA, naznačene time što se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika.

[0055] Ovde su opisane upotrebe antagonista IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA, naznačene time što se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika tokom indukcionog režima, nakon čega sledi režim održavanja.

[0057] Ovde su opisani farmaceutske kompozicije za lečenje RA, koji kao aktivni sastojak sadrže antagonist IL-17, pri čemu se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika.

[0059] Ovde su opisani farmaceutske kompozicije za lečenje RA, koji kao aktivni sastojak sadrže antagonist IL-17, pri čemu se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika tokom indukcionog režima, nakon čega sledi režim održavanja.

[0061] [0028] Ovde su opisani terapeutski režimi za lečenje RA, koji obuhvataju: a) odabir pacijenta sa RA visokog rizika; b) primenu oko 10 mg/kg antagonista IL-17 pacijentu tokom 0, 2. i 4. nedelje; i c) nakon toga primenu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 pacijentu mesečno, počevši od 8. nedelje.

[0063] Ovde su opisani postupci lečenja pacijenta sa reumatoidnim artritisom ili pacijenta sa RA visokog rizika, koji obuhvataju: a) primenu molekula koji vezuje IL-17 pacijentu kome je to potrebno tokom indukcionog režima koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi (C<max>) molekula koji vezuje IL-17 od oko 360 µg/ml; i b) nakon toga davanje molekula koji vezuje IL-17 pacijentu tokom režima održavanja koji obezbeđuje: i) stabilno stanje kroz prosečan nivo molekula koji vezuje IL-17 između oko 8 µg/ml - oko 30 µg/ml; i/ili ii) srednju AUC tau u stabilnom stanju od oko 331 mg*dan/L - oko 1323 mg*dan/L.

[0065] Ovde su opisani molekuli koji vezuju IL-17 za upotrebu u lečenju pacijenta sa RA ili pacijenta sa RA visokog rizika, naznačeni time što se molekul koji vezuje IL-17: a) daje pacijentu tokom indukcionog režima koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi (C<max>) molekula koji vezuje IL-17 od oko 360 µg/ml; i b) nakon toga, treba da se daje pacijentu tokom režima održavanja koji obezbeđuje: i) stabilno stanje kroz prosečan nivo molekula koji vezuje IL-17 između oko 8 µg/ml - oko 30 µg/ml; i/ili ii) srednju AUC tau u stabilnom stanju od oko 331 mg*dan/L - oko 1323 mg*dan/L.

[0067] Ovde su opisani postupci lečenja pacijenta sa RA visokog rizika, koji obuhvataju: a) davanje molekula koji vezuje IL-17 pacijentu kome je to potrebno tokom indukcionog režima koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi (C<max>) molekula koji vezuje IL-17 od oko 401 µg/ml; i b) nakon toga davanje molekula koji vezuje IL-17 pacijentu tokom režima održavanja koji obezbeđuje: i) stabilno stanje kroz prosečan nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 9,4 µg/ml - oko 31 µg/ml; i/ili ii) srednju AUC tau u stabilnom stanju od oko 314 mg*dan/L - oko 1256 mg*dan/L.

[0069] Ovde su opisani molekuli koji vezuju IL-17 za upotrebu u lečenju psorijaze, naznačeni time što se molekuli koji vezuju IL-17: a) daju pacijentu tokom indukcionog režima koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi (C<max>) molekula koji vezuje IL-17 od oko 401 µg/ml; i b) nakon toga, treba da se daje pacijentu tokom režima održavanja koji obezbeđuje: i) stabilno stanje kroz prosečan nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 9,4 µg/ml - oko 31 µg/ml; i/ili ii) srednju AUC tau u stabilnom stanju od oko 314 mg*dan/L - oko 1256 mg*dan/L.

[0070] U nekim realizacijama, režim održavanja obezbeđuje prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 9,4 µg/ml - oko 17,3 µg/ml. U nekim realizacijama, održavanje obezbeđuje prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 9,4 µg/ml ili oko 17,3 µg/ml. U nekim realizacijama, indukcioni režim obuhvata intravensku primenu molekula koji vezuje IL-17 svake druge nedelje. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata mesečno supkutano davanje molekula koji vezuje IL-17.

[0072] Ovde su opisani kompleti koji sadrže: a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA) kod pacijenta; i b) uputstva koja opisuju kako se data farmaceutska kompozicija daje pacijentu, pri čemu je pacijent okarakterisan kao: i) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i ii) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0074] Ovde su opisani antagonisti IL-17 u pripremi leka za lečenje RA, pod uslovom da je pacijent izabran za lečenje na osnovu toga: a) da je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i b) da ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju, ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0076] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA kod pacijenta okarakterisanog kao: a) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju, pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, pri čemu svaki kontejner sadrži dovoljnu količinu antagonista IL-17 da omogući isporuku najmanje oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 po jediničnoj dozi.

[0078] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA kod pacijenta okarakterisanog kao: a) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju, pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, pri čemu svaki kontejner sadrži dovoljnu količinu antagonista IL-17 da omogući isporuku najmanje oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi.

[0080] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA kod pacijenta okarakterisanog kao: a) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju, pri čemu je lek formulisan u dozi koja omogućava intravensku isporuku od oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi.

[0081] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA kod pacijenta okarakterisanog kao: a) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju, pri čemu je lek formulisan u dozi koja omogućava supkutanu isporuku oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 po jediničnoj dozi.

[0083] Ovde su opisani in vitro postupci testiranja za izbor pacijenta za lečenje RA, koje obuhvataju utvrđivanje da li: i. pacijent je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i ii. pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama opisanih in vitro postupaka ispitivanja, pacijent ima poboljšan terapijski odgovor na sledeći režim: a) davanje pacijentu tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17, pri čemu se prva doza primenjuje tokom nulte nedelje, druga doza tokom druge nedelje, a treća doza tokom četvrte nedelje; i a) nakon toga davanje pacijentu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca, počevši od osme nedelje.

[0085] Ovde su opisani postupci za dobijanje prenosivog oblika informacija o pacijentu koji ima RA, koji obuhvataju: a) testiranje uzorka dobijenog od pacijenta na: i) reumatoidni faktor (RF), antitelo protiv citrulinisanog proteina (ACPA), ili RF i ACPA; i ii) C-reaktivni protein (CRP), brzinu sedimentacije eritrocita (ESR/BSE/SE), ili i CRP i SE; i b) realizaciju rezultata koraka a) u prenosivom obliku informacija.

[0087] Ovde su, takođe, obezbeđeni postupci lečenja inflamatornog artritisa, koji obuhvataju davanje tri indukcione doze (npr. i.v. indukcione doze) od oko 10 mg/kg ili nekoliko (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) indukcionih doza od oko 150 mg (npr. s.c. indukcione doze) antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) pacijentu koji ima inflamatorni artritis izabran iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa (RA), spondiloartropatije, ankilozirajućeg spondilitisa (spondilartritisa) i psorijaznog artritisa. U nekim realizacijama, indukcione doze se daju svake druge nedelje, a nakon toga pacijentu se daju mesečne doze održavanja (npr. s.c. doze održavanja) od oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), npr. počevši mesec dana od davanja poslednje indukcione doze.

[0089] [0043] Ovde su, takođe, obezbeđeni postupci lečenja RA, koji obuhvataju odabir pacijenta sa RA (npr. pacijenta sa RA visokog rizika) ili pacijenta koji ima povišene osnovne nivoe CRP, davanje pacijentu oko 10 mg/kg (npr. intravenski) antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) svake druge nedelje (npr. tokom 0, 2. i 4. nedelje), a nakon toga davanje pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) (npr. s.c. putem) antagonista IL-17 na mesečnom nivou (npr. počev od 8. nedelje).

[0091] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, pacijent sa RA visokog rizika: a) je seropozitivan na reumatoidni faktor (RF+), antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA+) ili i RF+ i ACPA+; i b) ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP), visoku brzinu sedimentacije eritrocita (ESR/BSE), ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0093] [0045] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, antagonist IL-17 je molekul koji vezuje IL-17 ili molekul koji vezuje IL-17 receptor. U nekim realizacijama, molekul koji vezuje IL-17 ili molekul koji vezuje IL-17 receptor je molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo) izabran iz grupe koja se sastoji od: a) sekukinumaba; b) IL-17 antitela koje se vezuje za epitop IL-17 koji obuhvata Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; c) IL-17 antitela koje se vezuje za epitop IL-17 koji obuhvata Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; g) IL-17 antitelo koje se vezuje za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela IL-17 proteinska lanca, a dati epitop sadrži Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu; e) IL-17 antitelo koje se vezuje za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela IL-17 proteinska lanca, pri čemu navedeni epitop sadrži Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu, pri čemu molekul koji vezuje IL-17 ima K<D>od oko 100-200 pM, i pri čemu molekul koji vezuje IL-17 ima in vivo poluživot od oko 4 nedelje; i f) IL-17 antitelo koje sadrži antitelo izabrano iz grupe koja se sastoji od: i) varijabilnog domena teškog lanca imunoglobulina (V<H>), koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedenu kao SEQ ID NO:8; ii) varijabilnog domena lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedenu kao SEQ ID NO: 10; iii) V<H>domena imunoglobulina, koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedenu kao SEQ ID NO:8 i V<L>domena imunoglobulina, koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedena kao SEQ ID NO: 10; iv) V<H>domena imunoglobulina, koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 i SEQ ID NO:3; v) V<L>domena imunoglobulina, koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6; vi) V<H>domena imunoglobulina, koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 i SEQ ID NO: 13; vii) V<H>domena imunoglobulina, koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 i SEQ ID NO:3 i V<L>domena imunoglobulina, koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6; i viii) V<H>domena imunoglobulina, koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 i SEQ ID NO:13 i V<L>domena imunoglobulina, koji sadrži hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6.

[0095] U poželjnim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, molekul koji vezuje IL-17 je humano antitelo. U još poželjnijim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, molekul koji vezuje IL-17 je sekukinumab.

[0097] KRATAK OPIS SLIKA

[0099]

[0101] Slika 1 prikazuje dizajn studije CAIN457F2201.

[0103] Slika 2A prikazuje odgovor ACR20 poslednje sprovedeno zapažanje (LOCF) tretmanom do 16. nedelje u studiji CAIN457F2201 u potpunom setu podataka za analizu (FAS); B pokazuje ACR20 odgovor (LOCF) tretmanom do 16. nedelje kod pacijenata sa RA visokog rizika; C prikazuje ACR20 odgovor tokom vremena do 52. nedelje kod pacijenata koji reaguju (R) i pacijenata koji ne reaguju (NR) u FAS.

[0105] Slika 3A pokazuje ACR50 odgovor (LOCF) tretmanom do 16. nedelje u studiji CAIN457F2201 u potpunom setu podataka za analizu (FAS); B prikazuje ACR50 odgovor tokom vremena do 52. nedelje kod pacijenata koji reaguju (R) i pacijenata koji ne reaguju (NR) u FAS.

[0107] Slika 4A pokazuje ACR70 odgovor (LOCF) tretmanom do 16. nedelje u studiji CAIN457F2201 u potpunom setu podataka za analizu (FAS); B prikazuje odgovor ACR70 tokom vremena do 52. nedelje kod pacijenata koji reaguju (R) i pacijenata koji ne reaguju (NR) u FAS.

[0108] Slika 5A prikazuje promenu DAS28-CRP od početne vrednosti (LOCF) po tretmanu do 16. nedelje u studiji CAIN457F2201 FAS; B prikazuje odgovor DAS28-CRP tokom vremena do 52. nedelje kod pacijenata koji reaguju (R) i pacijenata koji ne reaguju (NR) u FAS.

[0110] Slika 6A prikazuje HAQ<©>promenu rezultata od početnih vrednosti (LOCF) po tretmanu do 16. nedelje u studiji CAIN457F2201 FAS; B prikazuje HAQ<©>odgovor tokom vremena do 52. nedelje kod pacijenata koji reaguju (R) i pacijenata koji ne reaguju (NR) u FAS.

[0112] Slika 7 prikazuje odgovor ACR20/50/70 u 52. nedelji kod pacijenata koji reaguju (R) i pacijenata koji ne reaguju (NR) u FAS.

[0114] Slika 8A prikazuje ACR20/50/70 % odgovora u 16. nedelji kod pacijenata sa RA visokog rizika i pacijenata sa RA koji nisu visokog rizika. B prikazuje DAS28-CRP odgovor u 16. nedelji kod pacijenata sa RA visokog rizika i pacijenata sa RA koji nisu visokog rizika.

[0116] Slika 9 prikazuje stope odgovora ACR20 po doznoj grupi i početnim nivoima CRP u studiji CAIN457F2201. Kolone predstavljaju, s leva na desno, sve pacijente, pacijente sa početnim nivoom CRP većim od 10 mg/L, većim od 20 mg/L i većim od 30 mg/L, redom.

[0118] Slika 10 prikazuje simuliranu farmakokinetiku (PK/FK) sekukinumaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Puna linija prikazuje FK bez indukcione strategije (jedna doza od 300 mg s.c. u 0. nedelji), isprekidana linija prikazuje FK sa supkutanom indukcionom strategijom (300 mg s.c. u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji), a isprekidana linija prikazuje FK sa intravenskom indukcionom strategijom (10 mg/kg i.v. u 0, 2. i 4. nedelji). Svaka od tri opcije je praćena sa 300 mg s.c. svake 4 nedelje za održavanje.

[0120] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0122] [0048] Kriterijumi za klasifikaciju RA Američkog koledža za reumatologiju (ACR) iz 1987. godine razlikuju pacijente sa uspostavljenim RA od osoba sa kombinacijom drugih definitivnih reumatoloških dijagnoza. Ovi kriterijumi nisu bili korisni u identifikaciji pacijenata sa ranim RA koji bi mogli da imaju koristi od rane intervencije. ACR je 2010. godine obezbedio novi sistem klasifikacije koji se fokusira na karakteristike RA u ranijim fazama bolesti, koje su povezane sa perzistentnom i/ili erozivnom bolešću (u daljem tekstu „kriterijumi ACR/EULAR iz 2010. godine“). Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis. 69:1580-1588. Sistem klasifikacije ACR/EULAR iz 2010. godine fokusira se na šest kriterijuma; prva dva kriterijuma definišu ko treba da se testira na RA, dok se preostala četiri kriterijuma boduju (Tabela 1). Rezultat od šest ili više ukazuje na definitivan reumatoidni artritis.

[0124]

[0125]

[0126]

[0129] [0049] U potrazi za indikatorima koji predviđaju odgovor pacijenta sa reumatoidnim artritisom na lečenje molekulom koji vezuje IL-17, npr. IL-17 antitelom, kao što je sekukinumab, analizirali smo dva od četiri kriterijuma za bodovanje prema ACR/EULAR iz 2010. godine kako bismo utvrdili da li ovi kriterijumi utiču na odgovor na lečenje molekulom koji vezuje IL-17, kao što je sekukinumab. Prvo, analizirali smo serologiju pacijenta kako bismo utvrdili da li je pacijent RF+ i/ili ACPA+. Drugo, analizirali smo prisustvo reaktanata akutne faze kako bismo utvrdili da li pacijent ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili visoku brzinu sedimentacije eritrocita (ESR). U tom procesu, otkrili smo da pacijenti: 1) koji su RF+ ili ACPA+ (ili oba); i 2) koji imaju visok nivo CRP ili sedimentaciju (ili oba) imaju veću verovatnoću da dobro odgovore na lečenje molekulom koji vezuje IL-17, npr. IL-17 antitelom, kao što je sekukinumab. Takvi pacijenti (ovde nazvani „pacijenti sa RA visokog rizika“) su oni sa najistaknutijim karakteristikama RA. (Videti, npr. Yildirim et al. (2004) Annals Clin. Lab. Sci 34:423). Shodno tome, ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine molekula koji vezuje IL-17 pacijentu sa RA visokog rizika.

[0131] Dodatno smo utvrdili da su povišeni početni nivoi CRP (npr. > oko 10 mg/L), takođe, povezani sa odgovorom na sekukinumab. Shodno tome, ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine molekula koji vezuje IL-17 pacijentu sa RA koji pokazuje povišene početne nivoe CRP (npr. više od oko 10 mg/L, više od oko 20 mg/L, više od oko 30 mg/L).

[0133] Dalje smo otkrili da su režimi lečenja korisni u lečenju pacijenata sa RA visokog rizika dodatno korisni u lečenju RA kod pacijenata koji nisu visokog rizika i pacijenata sa drugim inflamatornim artritisom, npr. ankilozirajući spondilitis (AS) ili psorijazni artritis (PsA). Shodno tome, ovde su opisani režimi doziranja i lečenja za rešavanje inflamatornih artritisa (npr. RA, AS, PsA), koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine molekula koji vezuje IL-17 pacijentu koji ima inflamatorni artritis.

[0135] Izraz „koji obuhvata“ obuhvata „koji uključuje/sadrži“ kao i „koji se sastoji“, npr. kompozicija „koja obuhvata“ X može se sastojati isključivo od X ili može uključivati nešto dodatno, npr. X Y.

[0137] Izraz „približno“ u odnosu na numeričku vrednost x znači /-10%, osim ako kontekst ne nalaže drugačije. Izraz „približno“, kada se koristi u vezi sa farmakokinetičkim (PK) parametrom (npr. AUC, C<max>, t<max>, najniži nivoi, itd.), ukazuje na tretman (npr. dozu i/ili režim doziranja) koji bi stručnjak u tehnici smatrao bioekvivalentnim referentnom tretmanu. Za bioekvivalenciju, standardna metoda za pokazivanje bioekvivalencije je statističko dokazivanje da je odnos datog PK parametra (npr. AUC, C<max>) između dva tretmana (tj. referentnog tretmana i test tretmana) je između 0,8 - 1,25, što je prikazano pomoću intervala poverenja (CI) od 90% oko odnosa (donja granica ovog CI je iznad 0,8, a gornja granica ovog CI je ispod 1,25). Tako, npr. ako se tokom ispitivanja upoređuju farmakokinetički profili referentnog tretmana i test tretmana, referentni C<max>od 10 µg/ml, onda će se test tretman smatrati „oko 10 µg/ml“ ako bi vešt stručnjak smatrao test tretman bioekvivalentnim. Kako se ovde koristi, farmakokinetički izrazi, npr. t<max>, t<1/2>, AUC, AUC<(0-tau)>(AUC do kraja datog perioda doziranja, u daljem tekstu „AUC tau“), C<max>, imaju svoja umetnički prihvaćena značenja.

[0138] Izraz „primena“ u vezi sa jedinjenjem, npr. molekulom koji vezuje IL-17 ili antireumatskim sredstvom, koristi se da se odnosi na isporuku tog jedinjenja bilo kojim putem.

[0140] Izraz „aktivni reumatoidni artritis“ ili „aktivni RA“ koristi se za označavanje RA sa vidljivim znacima i simptomima (npr. otok, otežano savijanje, itd.).

[0142] Izraz „testiranje“ se koristi da se odnosi na čin detekcije, identifikacije, skrininga ili određivanja, koji se može izvršiti bilo kojim konvencionalnim sredstvima. Na primer, uzorak se može testirati na prisustvo određenog markera korišćenjem ELISA testa, Northern blot-a, snimanja itd. da bi se otkrilo da li je taj marker prisutan u uzorku.

[0144] Izraz „u suštini“ ne isključuje „potpuno“, npr. kompozicija koja je „u suštini bez“ Y može biti potpuno bez Y. Gde je potrebno, izraz „u suštini“ može biti izostavljen iz definicije pronalaska.

[0146] Kako se ovde koristi, „mg/kg“ se odnosi na mg leka po kg telesne težine pacijenta kome se lek primenjuje.

[0148] „IL-17 antagonist“, kako se ovde koristi, odnosi se na molekul sposoban da antagonizuje (npr. smanjuje, inhibira, blokira, odlaže) funkciju, ekspresiju i/ili signalizaciju IL-17 (npr. blokiranjem vezivanja IL-17 za IL-17 receptor). Neograničavajući primeri antagonista IL-17 uključuju molekule koji vezuju IL-17 i molekule koji vezuju IL-17 receptor. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, koristi se antagonist IL-17.

[0150] [0060] Pod „molekulom koji vezuje IL-17“ podrazumeva se bilo koji molekul sposoban da se veže za humani antigen IL-17, bilo sam ili kada je povezan sa drugim molekulima. Reakcija vezivanja može se pokazati standardnim postupcima (kvalitativnim testovima), uključujući, na primer, test vezivanja, test konkurencije ili biološki test za određivanje inhibicije vezivanja IL-17 za njegov receptor ili bilo koju vrstu testova vezivanja, uz upoućivanje na test negativne kontrole u kome se koristi antitelo nepovezane specifičnosti, ali istog izotipa, npr. anti-CD25 antitelo. Neograničavajući primeri molekula koji vezuju IL-17 uključuju male molekule, mamce za receptore IL-17 i antitela koja proizvode B-ćelije ili hibridomi i himerna, CDR-kalemljena ili humana antitela ili bilo koji njihov fragment, npr. F(ab’)<2>i Fab fragmente, kao i jednolančana ili jednodomenska antitela. Poželjno je da molekul koji vezuje IL-17 antagonizuje (npr. smanjuje, inhibira, smanjuje, odlaže) funkciju, ekspresiju i/ili signalizaciju IL-17. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, koristi se molekul koji vezuje IL-17.

[0152] Pod „molekulom koji se vezuje za IL-17 receptor“ podrazumeva se bilo koji molekul sposoban da se veže za humani IL-17 receptor, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim molekulima. Reakcija vezivanja može se prikazati standardnim postupcima (kvalitativnim testovima), uključujući, na primer, test vezivanja, test konkurencije ili biološki test za određivanje inhibicije vezivanja IL-17 receptora za IL-17 ili bilo koju vrstu testova vezivanja, uz upućivanje na test negativne kontrole u kome se koristi antitelo nepovezane specifičnosti, ali istog izotipa, npr. anti-CD25 antitelo. Neograničavajući primeri molekula koji se vezuju za IL-17 receptor uključuju male molekule, IL-17 mamce i IL-17 antitela receptor koji proizvode B-ćelije ili hibridomi i himerna, CDR-kalemljena ili humana antitela ili bilo koji njihov fragment, npr. F(ab’)<2>i Fab fragmente, kao i jednolančana ili jednodomenska antitela. Poželjno je da molekul koji vezuje IL-17 receptor antagonizuje (npr. smanjuje, inhibira, smanjuje, odlaže) funkciju, ekspresiju i/ili signalizaciju IL-17. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, koristi se molekul koji vezuje IL-17 receptor.

[0154] [0062] Izraz „antitelo“, kako se ovde koristi, uključuje cela antitela i bilo koji deo koji vezuje antigen ili njihove pojedinačne lance. Prirodno antitelo je glikoprotein koji sadrži najmanje dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezana disulfidnim vezama. Svaki teški lanac se sastoji od varijabilnog regiona teškog lanca (skraćeno ovde V<H>) i konstantnog regiona teškog lanca. Konstantni region teškog lanca sastoji se od tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sastoji se od varijabilnog regiona lakog lanca (skraćeno ovde VL) i konstantnog regiona lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sastoji se od jednog domena, CL. V<H>i V<L>regioni se mogu dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, nazvane regioni koji određuju komplementarnost (CDR), ispresecane regionima koji su konzervativniji, nazvanim okvirni regioni (FR). Svaki V<H>i V<L>je sastavljen od tri CDR-a i četiri FR-a raspoređenih od amino-terminusa do karboksiterminusa sledećim redosledom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Varijabilni regioni teških i lakih lanaca sadrže vezujući domen koji interaguje sa antigenom. Konstantni regioni antitela mogu posredovati u vezivanju imunoglobulina za tkiva ili faktore domaćina, uključujući različite ćelije imunog sistema (npr. efektorske ćelije) i prvu komponentu (C1q) klasičnog sistema komplementa. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, koristi se IL-17 antitelo ili IL-17 receptor.

[0156] Izraz „antigen-vezujući deo“ antitela, kako se ovde koristi, odnosi se na fragmente antitela koji zadržavaju sposobnost specifičnog vezivanja za antigen (npr. IL-17). Pokazano je da funkciju vezivanja antigena antitela mogu da obavljaju fragmenti antitela pune dužine. Primeri vezujućih fragmenata obuhvaćenih izrazom „antigen-vezujući deo“ antitela uključuju Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od V<L>, V<H>, CL i CH1 domena; F(ab)2 fragment, bivalentni fragment koji sadrži dva Fab fragmenta povezana disulfidnim mostom u regionu šarke; Fd fragment koji se sastoji od V<H>i CH1 domena; Fv fragment koji se sastoji od V<L>i V<H>domena jednog kraka antitela; dAb fragment (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546), koji se sastoji od V<H>domena; i izolovani region koji određuje komplementarnost (CDR). Primeri mesta vezivanja antigena uključuju CDR sekukinumaba kao što je navedeno u SEQ ID NO: 1-6 i 11-13 (Tabela 4), poželjno CDR3 teškog lanca. Štaviše, iako su dva domena Fv fragmenta, V<L>i V<H>, kodirani odvojenim genima, mogu se spojiti, korišćenjem rekombinantnih metoda, sintetičkim linkerom koji im omogućava da se naprave kao jedan proteinski lanac u kome se V<L>i V<H>regioni uparuju da formiraju monovalentne molekule (poznate kao jednolančani Fv (scFv); videti, npr. Bird et al., 1988 Science 242:423-426; i Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883). Takva jednolančana antitela, takođe, treba da budu obuhvaćena izrazom „antitelo“. Jednolančana antitela i delovi koji vezuju antigen dobijaju se korišćenjem konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima u tehnici. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, koristi se jednolančano antitelo ili deo antitela koji vezuje antigen protiv IL-17 (npr. sekukinumab) ili IL-17 receptora.

[0158] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ označava netoksični materijal koji ne ometa efikasnost biološke aktivnosti aktivnog sastojka (sastojaka).

[0160] [0065] „Izolovano antitelo“, kako se ovde koristi, odnosi se na antitelo koje je u suštini bez drugih antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr. izolovano antitelo koje se specifično vezuje za IL-17 je u suštini bez antitela koja se specifično vezuju za antigene osim IL-17). Izolovano antitelo može biti u suštini bez drugog ćelijskog materijala i/ili hemikalija. Međutim, izolovano antitelo koje se „specifično vezuje“ za IL-17 može biti unakrsno reaktivno sa drugim antigenima, kao što su molekuli IL-17 iz drugih vrsta. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, antagonist IL-17 je izolovano antitelo.

[0162] Izrazi „monoklonsko antitelo“ ili „kompozicija monoklonskog antitela“, kako se ovde koriste, odnose se na preparat molekula antitela jedne molekularne kompozicije. Kompozicija monoklonskog antitela pokazuje jedinstvenu specifičnost vezivanja i afinitet za određeni epitop. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, antagonist IL-17 je monoklonsko antitelo.

[0164] Izraz „humano antitelo“, kako se ovde koristi, treba da obuhvati antitela koja imaju varijabilne regione u kojima su i okvirni i CDR regioni izvedeni iz sekvenci humanog porekla. Štaviše, ako antitelo sadrži konstantni region, konstantni region je, takođe, izveden iz takvih humanih sekvenci, npr. sekvenci humane germinativne linije ili mutiranih verzija sekvenci humane germinativne linije ili antitela koja sadrže konsenzusne sekvence okvira izvedene iz analize sekvenci humanog okvira kao što je opisano u Knappik, et al. (2000. J Mol Biol 296, 57-86). „Humano antitelo“ ne mora biti proizvedeno od strane čoveka, humanog tkiva ili humane ćelije. Humana antitela iz predmetnog pronalaska mogu da sadrže ostatke amino-kiselina koje nisu kodirane humanim sekvencama (npr. mutacije uvedene slučajnom ili lokalno specifičnom mutagenezom in vitro ili somatskom mutacijom in vivo). Međutim, izraz „humano antitelo“, kako se ovde koristi, nije namenjen da obuhvati antitela u kojima su CDR sekvence izvedene iz germinativne linije druge vrste sisara, kao što je miš, kalemljene na humane okvirne sekvence. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, antagonist IL-17 je humano antitelo.

[0166] Izraz „IL-17“ odnosi se na IL-17A, ranije poznat kao CTLA8, i uključuje divlji tip IL-17A iz različitih vrsta (npr. ljudi, miševa i majmuna), polimorfne varijante IL-17A i funkcionalne ekvivalente IL-17A. Funkcionalni ekvivalenti IL-17A prema predmetnom pronalasku poželjno imaju najmanje oko 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% ili čak 99% ukupnog identiteta sekvence sa divljim tipom IL-17A (npr. humani IL-17A) i značajno zadržavaju sposobnost da indukuju proizvodnju IL-6 od strane humanih dermalnih fibroblasta.

[0168] [0069] Izraz „K<D>“ se odnosi na konstantu disocijacije, koja se dobija iz odnosa K<d>do K<a>(tj. K<d>/K<a>) i izražava se kao molarna koncentracija (M). K<D>vrednosti za antitela mogu se odrediti korišćenjem postupaka dobro utvrđenih u tehnici. Postupak za određivanje K<D>antitela je korišćenjem površinske plazmonske rezonancije ili korišćenjem biosenzorskog sistema kao što je Biacore<®>sistem. Antagonist IL-17, sekukinumab, za upotrebu prema pronalasku može se vezati za humani IL-17 sa K<D>od oko 100-250 pM.

[0170] Kako se ovde koristi, izraz „afinitet“ odnosi se na jačinu interakcije između antitela i antigena na pojedinačnim antigenim mestima. Unutar svakog antigenog mesta, varijabilni region „kraka“ antitela interaguje putem slabih nekovalentnih sila sa antigenom na brojnim mestima; što je više interakcija, to je afinitet jači. Standardni testovi za procenu afiniteta vezivanja antitela prema IL-17 različitih vrsta poznati su u tehnici, uključujući, na primer, ELISA, Western blot i RIA. Kinetika vezivanja (npr. afinitet vezivanja) antitela takođe se može proceniti standardnim testovima poznatim u tehnici, kao što je Biacore analiza. Testovi za procenu efekata antitela na funkcionalna svojstva IL-17 (npr. vezivanje za receptor, sprečavanje ili ublažavanje osteolize) detaljnije su opisani u Primerima.

[0172] Kako se ovde koriste, izrazi „subjekt“ i „pacijent“ obuhvataju bilo čoveka ili životinju koja nije čovek. Izraz „životinja koja nije čovek“ obuhvata sve kičmenjake, npr. sisare i nesisare, kao što su primati, ovce, psi, mačke, konji, krave, kokoške, vodozemci, gmizavci, itd.

[0174] Antitelo koje „inhibira“ jedno ili više funkcionalnih svojstava IL-17 (npr. biohemijske, imunohemijske, ćelijske, fiziološke ili druge biološke aktivnosti ili slično), kako je određeno prema metodologijama poznatim u tehnici i opisanim ovde, biće shvaćeno kao statistički značajno smanjenje određene aktivnosti u odnosu na onu koja se vidi u odsustvu antitela (ili kada je prisutno kontrolno antitelo irelevantne specifičnosti). Antitelo koje inhibira aktivnost IL-17 utiče na statistički značajno smanjenje, npr. za najmanje 10% izmerenog parametra, za najmanje 50%, 80% ili 90%, a u određenim realizacijama antitelo prema predmetnom pronalasku može da inhibira više od 95%, 98% ili 99% funkcionalne aktivnosti IL-17.

[0176] Izraz „derivat“, osim ako nije drugačije naznačeno, koristi se za definisanje varijanti sekvence amino-kiselina i kovalentnih modifikacija antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen) prema predmetnom pronalasku, npr. određene sekvence. „Funkcionalni derivat“ uključuje molekul koji ima kvalitativnu biološku aktivnost zajedničku sa ovde opisanim antagonistom IL-17, npr. molekule koji vezuju IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr.

[0177] sekukinumab) ili molekule koji vezuju receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen). Funkcionalni derivat uključuje fragmente i peptidne analoge antagonista IL-17 kako je ovde opisano. Fragmenti obuhvataju regione unutar sekvence polipeptida prema predmetnom pronalasku, npr. određene sekvence. Funkcionalni derivati antagonista IL-17 opisanih ovde poželjno sadrže V<H>i/ili V<L>domene koji imaju najmanje oko 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% ili čak 99% ukupnog identiteta sekvence sa V<H>i/ili V<L>sekvencama molekula koji vezuju IL-17 opisane ovde (npr. V<H>i/ili V<L>sekvence Tabela 4), ili sadrže CDR koji imaju najmanje oko 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% ili čak 99% ukupnog identiteta sekvence sa CDR antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) opisanih ovde (npr. imaju 1, 2 ili 3 razlike u aminokiselinima u odnosu na CDR navedenim u Tabeli 4), i značajno zadržavaju sposobnost vezivanja za humani IL-17 ili, npr. inhibiraju proizvodnju IL-6 kod humanih dermalnih fibroblasta indukovanih IL-17.

[0179] „Inhibiranje IL-16“, kako se ovde koristi, odnosi se na sposobnost antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) da smanji proizvodnju IL-6 iz primarnih humanih dermalnih fibroblasta. Proizvodnja IL-6 u primarnim humanim (dermalnim) fibroblastima zavisi od IL-17 (Hwang SY et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). Ukratko, humani dermalni fibroblasti se stimulišu rekombinantnim IL-17 u prisustvu različitih koncentracija molekula koji vezuje IL-17 ili humanog IL-17 receptora sa Fc delom. Himerno anti-CD25 antitelo Simulect<®>(baziliksimab) se može pogodno koristiti kao negativna kontrola. Supernatant se uzima nakon 16 sati stimulacije i testira na IL-6 pomoću ELISA testa. IL-17 antagonist, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov antigenski fragment, npr. sekukinumab) ili molekul koji vezuje IL-17 receptor (npr. IL-17 antitelo ili njegov antigenski fragment), kao što je ovde opisano, obično ima IC<50>za inhibiciju proizvodnje IL-6 (u prisustvu 1 nM humanog IL-17) od oko 50 nM ili manje (npr. od oko 0,01 do oko 50 nM) kada se testira kako je gore rečeno, tj. pomenuta inhibitorna aktivnost se meri na proizvodnji IL-6 indukovanoj pomoću hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, kompleta, procesa, upotreba i kompozicija, antagonisti IL-17, npr. molekuli koji vezuju IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekuli koji vezuju receptor IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen) i njihovi funkcionalni derivati imaju IC<50>za inhibiciju proizvodnje IL-6 kako je gore definisano od oko 20 nM ili manje, poželjnije od oko 10 nM ili manje, poželjnije od oko 5 nM ili manje, poželjnije od oko 2 nM ili manje, poželjnije od oko 1 nM ili manje.

[0180] Izraz „kovalentna modifikacija“ obuhvata modifikacije polipeptida prema predmetnom pronalasku, npr. određene sekvence; ili njegovog fragmenta sa organskim proteinskim ili neproteinskim derivatizujućim sredstvom, fuzije sa heterolognim polipeptidnim sekvencama i posttranslacione modifikacije. Kovalentno modifikovani polipeptidi, npr. određene sekvence, i dalje imaju sposobnost da se vežu za humani IL-17 ili, npr. inhibiraju proizvodnju IL-6 kod humanih dermalnih fibroblasta indukovanih IL-17 umrežavanjem. Kovalentne modifikacije se tradicionalno uvode reakcijom ciljanih aminokiselinskih ostataka sa organskim derivatizujućim sredstvom koje je sposobno da reaguje sa odabranim stranama ili terminalnim ostacima, ili korišćenjem mehanizama posttranslacionih modifikacija koje funkcionišu u odabranim rekombinantnim ćelijama domaćina. Određene posttranslacione modifikacije su rezultat delovanja rekombinantnih ćelija domaćina na eksprimovani polipeptid. Glutaminilni i asparaginilni ostaci se često posttranslaciono deamiduju do odgovarajućih glutamilnih i aspartilnih ostataka. Alternativno, ovi ostaci se deaminuju pod blago kiselim uslovima. Druge posttranslacione modifikacije uključuju hidroksilaciju prolina i lizina, fosforilaciju hidroksilnih grupa serilnih, tirozinskih ili treonilnih ostataka, metilaciju α-amino grupa lizinskih, argininskih i histidinskih bočnih lanaca, videti, npr. T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, str.79-86 (1983). Kovalentne modifikacije, npr. uključuju fuzione proteine, koji sadrže polipeptid prema predmetnom pronalasku, npr. određene sekvence i njihovih varijanti sekvence amino-kiselina, kao što su imunoadhezini, i N-terminalne fuzije sa heterolognim signalnim sekvencama.

[0182] Fraza „u suštini identičan“ znači da je relevantna sekvence amino-kiselina ili nukleotidna sekvenca (npr. CDR, V<H>, ili V<L>domen) će biti identična ili će imati nebitne razlike (npr. kroz konzervirane supstitucije amino-kiselina) u poređenju sa određenom referentnom sekvencom. Nebitne razlike uključuju manje promene amino-kiselina, kao što su 1 ili 2 supstitucije u nizu od 5 amino-kiselina određenog regiona. U slučaju antitela, supstituisano antitelo ima istu specifičnost i ima najmanje 50% njegovog afiniteta. Sekvence u suštini identične (npr. najmanje oko 85% identiteta sekvence) sekvencama opisanim ovde su, takođe, deo ove prijave. U nekim realizacijama, identitet sekvence može biti oko 90% ili veći, npr. 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili veći.

[0183] „Identitet“ u odnosu na nativni polipeptid i njegov funkcionalni derivat ovde je definisan kao procenat aminokiselinskih ostataka u kandidatskoj sekvenci koji su identični sa ostacima odgovarajućeg nativnog polipeptida, nakon poravnanja sekvenci i uvođenja praznina, ako je potrebno, da bi se postigao maksimalni procenat identiteta, i ne uzimajući u obzir bilo kakve konzervativne supstitucije kao deo identiteta sekvence. Ni N- ili C-terminalna proširenja niti insercije ne smeju se tumačiti kao smanjenje identiteta. Postupci i računarski programi za poravnanje su dobro poznati. Procenat identiteta može se odrediti standardnim algoritmima za poravnanje, na primer, alatom za pretragu osnovnih lokalnih poravnanja (BLAST) koji je opisan od strane Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403410; algoritam Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444453); ili algoritam Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 1117). Skup parametara može biti Blosum 62 matrica bodovanja sa sankcijom za prazninu od 12, sankciojom za proširenje praznine od 4 i sankcijom za prazninu pomeranja okvira od 5. Procenat identiteta između dve sekvence amino-kiseline ili nukleotidne sekvence takođe se može odrediti korišćenjem algoritma E. Meyers i W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17) koji je uključen u ALIGN program (verzija 2.0), korišćenjem PAM120 tabele ostataka težine, sankcije za dužinu praznine od 12 i sankcije za prazninu od 4.

[0185] „Amino-kiselina(e)“ se odnosi na sve prirodne L-α-amino-kiseline, npr. i uključuje D-amino-kiseline. Amino-kiseline se identifikuju dobro poznatim oznakama od jednog ili tri slova.

[0187] [0079] Izraz „varijanta sekvenci amino-kiselina“ odnosi se na molekule sa nekim razlikama u njihovim sekvencama amino-kiselina u poređenju sa sekvencama prema predmetnom pronalasku. Varijante sekvenci amino-kiselina polipeptida prema predmetnom pronalasku, npr. određene sekvence, i dalje imaju sposobnost da se vežu za humani IL-17 ili, npr. inhibiraju proizvodnju IL-6 kod humanih dermalnih fibroblasta indukovanih IL-17. Supstitucione varijante su one kod kojih je uklonjen najmanje jedan aminokiselinski ostatak i umetnuta je druga amino-kiselina na njegovo mesto na istoj poziciji u polipeptidu prema predmetnom pronalasku, npr. određene sekvence. Ove supstitucije mogu biti jednostruke, gde je supstituisana samo jedna amino-kiselina u molekulu, ili mogu biti višestruke, gde su dve ili više amino-kiselina supstituisane u istom molekulu. Insercione varijante su one sa jednom ili više amino-kiselina umetnutih neposredno pored amino-kiseline na određenoj poziciji u polipeptidu prema predmetnom pronalasku, npr. određene sekvence. Neposredno pored amino-kiseline znači povezano sa α-karboksi ili α-amino funkcionalnom grupom amino-kiseline. Delecione varijante su one kod kojih je u polipeptidu prema predmetnom pronalasku, npr. iz određene sekvence, uklonjena jedna ili više amino-kiselina. Obično će delecione varijante imati jednu ili dve amino-kiseline obrisane u određenom regionu molekula.

[0189] Kako se ovde koristi, „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen), koja je efikasna, nakon davanja jedne ili više doza subjektu (kao što je humani pacijent), u lečenju, sprečavanju, sprečavanju početka, izlečenju, odlaganju, smanjenju težine, ublažavanju najmanje jednog simptoma poremećaja ili ponavljajućeg poremećaja ili produžavanju preživljavanja subjekta duže od onoga što se očekuje u odsustvu takvog tretmana. Kada se primenjuje na pojedinačni aktivni sastojak (npr. antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen)) koji se primenjuje sam, izraz se odnosi na taj sastojak sam po sebi. Kada se primenjuje na kombinaciju, izraz se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju terapeutskim efektom, bez obzira da li se primenjuju u kombinaciji, serijski ili istovremeno.

[0191] Izrazi „tretirati/tretman“ ili „lečiti/lečenje“ odnose se i na profilaktičko ili preventivno lečenje, kao i na kurativno ili lečenje koje modifikuje bolest, uključujući lečenje pacijenta koji je u riziku od obolevanja ili za koga se sumnja da je oboleo, kao i pacijenata koji su bolesni ili im je dijagnostikovana bolest ili medicinsko stanje, i uključuje suzbijanje kliničkog recidiva. Lečenje se može primeniti kod subjekta koji ima medicinski poremećaj ili koji na kraju može dobiti poremećaj, kako bi se sprečio, izlečio, odložio početak, smanjila težina ili ublažio jedan ili više simptoma poremećaja ili ponavljajućeg poremećaja, ili kako bi se produžilo preživljavanje subjekta duže od onoga što se očekuje u odsustvu takvog lečenja.

[0193] [0082] Kako se ovde koristi, fraza „inflamatorni artritis“ odnosi se na različita stanja zglobova koja uključuju imuni sistem i upalu, i obuhvataju autoimune poremećaje, npr. reumatoidni artritis. Neograničavajući primeri uključuju seronegativne spondiloartropatije kao što su AS, Rajterov sindrom, PsA, enteropatski artritisi i druge artropatije kao što su RA, juvenilni reumatoidni artritis i sistemski reumatoidni artritis, kristalni artritis (giht, pseudogiht, apatitni giht), polimijalgija reumatika, amiloidni artritis, pigmentni vilonodularni sinovitis, sinovijalna hondromatoza, hemofilni artritis i reaktivni sinovitis. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent ima inflamatorne artritise.

[0195] Kako se ovde koriste, izrazi „ankilozirajući spondilitis“, „AS“ i „spodiloartropatija“ odnose se na inflamatorne artritise koje karakteriše hronična upala zglobova, što može obuhvatiti kičmu i sakroilijum u karlici, i što može izazvati eventualno srastanje kičme. Modifikovani njujorški kriterijumi za AS ili ASAS aksijalni SPA kriterijumi (2009) mogu se koristiti za dijagnostikovanje pacijenta sa AS. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent ima AS.

[0197] Kako se ovde koriste, izrazi „psorijazni artritis“ i „PsA“ odnose se na inflamatorne artritise koji su često povezani sa psorijazom kože. Različiti kriterijumi, npr. Mol i Rajt kriterijumi, modifikovani ESSG kriterijumi, Makgonaglovi kriterijumi, kriterijumi Klasifikacionih kriterijuma za psorijazni artritis (CASPAR), itd. mogu se koristiti za dijagnostikovanje pacijenta sa PsA. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent ima PsA.

[0199] Kako se ovde koristi, „reumatoidni artritis“ ili „RA“ odnosi se na hronične, sistemske inflamatorne artritise koji mogu uticati na mnoga tkiva i organe, ali prvenstveno napadaju sinovijalne zglobove. Kriterijumi ACR/EULAR iz 2010. godine mogu se koristiti za dijagnostikovanje pacijenta sa RA. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent ima RA.

[0201] Kako se ovde koristi, izraz „kriterijumi ACR/EULAR iz 2010. godine“ odnosi se na kriterijume za klasifikaciju RA Američkog koledža za reumatologiju / Evropske lige protiv reumatizma iz 2010. godine, koji se nalaze kod Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis.69:1580-1588. Taj kriterijum, koji se koristi za klasifikaciju pacijenta kao pacijenta sa reumatoidnim artritisom, naveden je u Tabeli 1.

[0203] [0087] Kako se ovde koristi, „C-reaktivni protein“ i „CRP“ odnosi se na serumski C-reaktivni protein, plazma protein koji se obično koristi kao indikator akutne faze odgovora na upalu. Nivo CRP u plazmi može se dati u bilo kojoj koncentraciji, npr. mg/dl, nmol/l. Nivoi CRP mogu se meriti raznim dobro poznatim postupcima, npr. radijalnom imunodifuzijom, elektroimunološkim testom, imunoturbidimetrijom, ELISA testom, turbidimetrijskim metodama, imunološkim testom fluorescentne polarizacije i laserskom nefelometrijom. Testiranje CRP može koristiti standardni CRP test ili CRP test visoke osetljivosti (hs-CRP) (tj. test visoke osetljivosti koji je sposoban da meri niske nivoe CRP u uzorku pomoću laserske nefelometrije). Kompleti za detekciju nivoa CRP mogu se kupiti od raznih kompanija, npr. Calbiotech, Inc, Cayman Chemical, Roche Diagnostics Corporation, Abazyme, DADE Behring, Abnova Corporation, Aniara Corporation, Bio-Quant Inc., Siemens Healthcare Diagnostics, itd.

[0205] Kako se ovde koristi, „visok nivo CRP“ odnosi se na nivo CRP iznad normalnog, kako je definisano u kriterijumima ACR/EULAR iz 2010. godine (Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis.

[0206] 69:1580-88). Prema kriterijumima ACR/EULAR iz 2010. godine, normalan/abnormalni CRP se zasniva na lokalnim laboratorijskim standardima. Svaka lokalna laboratorija će koristiti graničnu vrednost za abnormalni (visok) CRP na osnovu pravila te laboratorije za izračunavanje normalnog maksimalnog CRP. Lekar generalno naručuje CRP test od lokalne laboratorije, a lokalna laboratorija izveštava o normalnom ili abnormalnom (niskom ili visokom) CRP koristeći pravilo koje određena laboratorija koristi za izračunavanje normalnog CRP. Dakle, osim ako kontekst ne nalaže drugačije, kako se ovde koristi, „visok nivo CRP“ ne treba da označava određenu numeričku vrednost, jer će se ono što se smatra normalnom vrednošću CRP razlikovati između laboratorija i testova. U nekim realizacijama predmetnog pronalaska, „visok nivo CRP“ je > oko 10 mg/L (npr.

[0207] 10 mg/L), > oko 20 mg/L (npr.20 mg/L) ili > oko 30 mg/L (npr.30 mg/L). Nivo CRP-a, kada se proceni na početku, naziva se „bazni CRP“. Visok nivo CRP-a na početku može se nazvati „povišen bazni CRP“ ili „visok bazni CRP“. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent ima visok bazni CRP (ili hsCRP) ili visok nivo CRP-a (ili hsCRP). Izraz „hsCRP“ odnosi se na nivo CRP-a u krvi mereno CRP testiranjem visoke osetljivosti.

[0209] [0089] Kako se ovde koristi, „brzina sedimentacije eritrocita“, „ESR/BSE/SE“, „brzina sedimentacije“ i „sedimentacija“ odnose se na brzinu sedimentacije eritrocita u uzorku dobijenom od pacijenta (npr. uzorku plazme). Sedimentacija odražava viskozitet plazme i prisustvo proteina akutne faze i obično se izražava u „mm/h“. Sedimentacija se vrši merenjem udaljenosti koju crvena krvna zrnca precipituju u epruveti tokom vremena. Uobičajene postupci testiranja sedimentacije koriste Vestergrenov test, Zeta test brzine sedimentacije (ZSR) i Vintrobov test. (videti, Moseley and Bull (1982) Clin. Lab Haematol. 4:169-78; Miller et al. (1983) Br Med J (Clin Res Ed) 286 (6361):266, Wetteland Pet al. (1996) J. Intern. Med.240 (3): 125-310). Komercijalni kompleti za merenje sedimentacije dostupni su od, npr. ARKRAY USA, BD Diagnostic Systems i Polymedco Inc. Instrumente za sedimentaciju možete pronaći, npr. u US Patentu 6974701, i od raznih kompanija, kao što su Steellex Scientific, Nicesound Electronics Co., Globe Scientific Inc., Alifax, AnalysisInstrument AB, Streck Laboratories, PolyMed Co, Inc., i Quantimetrix.

[0211] Kako se ovde koristi, „visoka sedimentacija eritrocita / ESR“ odnosi se na sedimentaciju eritrocita iznad normalne, kako je definisano u kriterijumima ACR/EULAR iz 2010. godine (Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis.69:1580-88). Prema kriterijumima ACR/EULAR iz 2010. godine, normalna/abnormalna brzina sedimentacije eritrocita zasniva se na lokalnim laboratorijskim standardima. Svaka lokalna laboratorija će koristiti graničnu vrednost za abnormalnu (visoku) sedimentaciju na osnovu pravila te laboratorije za izračunavanje normalne maksimalne sedimentacije. Lekar generalno naručuje test sedimentacije od lokalne laboratorije, a lokalna laboratorija će prijaviti normalnu ili visoku sedimentaciju koristeći pravilo koje laboratorija koristi za izračunavanje normalne sedimentacije. Dakle, osim ako kontekst ne nalaže drugačije, kako se ovde koristi, „visoka sedimentacije“ ne treba da označava određenu numeričku vrednost, jer će se ono što se smatra normalnom vrednošću sedimentacije razlikovati između laboratorija i testova. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent ima visoku sedimentaciju.

[0213] Kako se ovde koristi, „reumatoidni faktor“ ili „RF“ odnosi se na autoantitela protiv Fc dela IgG antitela, koja su često prisutna kod pacijenata sa RA. Kako se ovde koristi, „RF“ uključuje bilo koji izotip RF, npr. IgG, IgE, IgM i IgA. RF se može analizirati korišćenjem raznih dobro poznatih tehnika koje su dostupne za određivanje prisustva ili odsustva određenog antitela, npr. ELISA testa, testa aglutinacije, nefelometrijskog testa, itd. Nivoi RF mogu biti prijavljeni od strane laboratorija na različite načine, npr. IU/ml, jedinice/ml i titar (korišćenjem testa razblaživanja za merenje koliko uzorak krvi pacijenta može biti razblažen pre nego što se RF više ne može detektovati, npr. titar od 1:80 ukazuje na više detektabilnog RF nego titar od 1:20). RF kompleti su komercijalno dostupni, npr. od IBL - America (Immuno-Biological Laboratories).

[0215] [0092] Pacijent koji je seropozitivan na RF se ovde naziva „RF+“. Slično tome, ako uzorak od pacijenta ima RF, onda je taj uzorak „RF+“. Svaka lokalna laboratorija će koristiti graničnu vrednost za normalne nivoe RF na osnovu pravila te laboratorije za izračunavanje normalnog maksimalnog RF. Kao što je predloženo od strane Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis.69:1580-1588, pacijent će se smatrati RF+ na osnovu gornje granice normale [GGN] za odgovarajući laboratorijski test i analizu; pacijent je RF+ ako se utvrdi vrednost veća od GGN za odgovarajući laboratorijski test i analizu. Shodno tome, osim ako kontekst ne nalaže drugačije, kako se ovde koristi, „RF+“ ne označava određenu numeričku vrednost, jer će se GGN razlikovati između laboratorija i analiza. Kao neograničavajući primer, u vreme testiranja, Laboratorija X daje normalan raspon RF u krvi kao 14-60 jedinica/ml. U vreme testiranja, Laboratorija Y daje normalan raspon RF u krvi kao ≤ 40 IU/ml. U vreme testiranja, Laboratorija Z daje normalan raspon RF u krvi kao titar od 1:20 do 1:80. Dakle, pacijent bi bio RF+ ako bi Laboratorija X vratila nivo RF veći od 60 jedinica/ml, ako bi Laboratorija Y vratila vrednost RF veću od 40 IU/ml ili ako bi Laboratorija Z vratila titar RF veći od 1:80. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent je RF+.

[0217] Izraz „seropozitivan“ se ranije odnosio na prisustvo određene supstance (npr. RF) u krvnom serumu pacijenta.

[0219] Kako se ovde koristi, „antitela na ciklični citrulinisani peptid“, „ACPA“, „anti-ciklično citrulinisano peptidno antitelo“ i „anti-CCP“ odnose se na autoantitela koja vezuju citrulinisane aminokiselinske ostatke na proteinima, koji se nalaze u zglobovima pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Ciklični citrulinisani peptidi se koriste u in vitro testovima (npr. ELISA testovi) za određivanje prisustva ACPA u krvi pacijenta; kao rezultat toga, ACPA se naziva i „anti-CCP“ antitelom. Nivoi ACPA mogu se analizirati korišćenjem raznih dobro poznatih tehnika koje su dostupne za određivanje prisustva ili odsustva određenog antitela, npr. aglutinacija, ELISA test, itd. ACPA kompleti su komercijalno dostupni, npr. DIASTAT<®>anti-CCP test od Axis-Shield Diagnostics, Ltd. (UK) i AxSYM Anti-CCP<®>komplet od Abbot Diagnoncics-a (Nemačka).

[0221] [0095] Pacijent koji je seropozitivan na ACPA se ovde naziva „ACPA+“. Slično tome, ako uzorak od pacijenta ima ACPA, onda je taj uzorak „ACPA+“. Svaka lokalna laboratorija će koristiti graničnu vrednost za normalne nivoe ACPA na osnovu pravila te laboratorije za izračunavanje normalnog maksimalnog ACPA. Kao što je predloženo od strane by Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis. 69:1580-1588, pacijent će se smatrati ACPA+ na osnovu gornje granice normale [GGN] za odgovarajući laboratorijski test i analizu; pacijent je ACPA+ ako se utvrdi vrednost veća od GGN za odgovarajući laboratorijski test i analizu. Shodno tome, osim ako kontekst ne nalaže drugačije, kako se ovde koristi, „ACPA+“ ne označava određenu numeričku vrednost, jer će se GGN razlikovati između laboratorija i analiza. Kao neograničavajuće, u vreme testiranja, Laboratorija A daje referentni raspon ACPA u krvi kao < 20 EU (proizvoljne ELISA jedinice). U vreme testiranja, Laboratorija B daje referentni raspon ACPA u krvi kao < 5 U/ml. Dakle, pacijent bi bio ACPA+ ako je Laboratorija A vratila vrednost ACPA veću od 20 EU ili ako je Laboratorija B vratila vrednost ACPA veću od 5 U/ml. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent je ACPA .

[0223] Izbor normalnih/abnormalnih vrednosti i referentnih raspona za ACPA, ESR, RF i CRP mogu se naći, npr. u Fischbach and Dunning (2009) „A Manual of Laboratory and Diagnositc Tests“ (8th Edition) Wolters Kluwer/Lippincott Williams and Williams.

[0225] Kako se ovde koristi, fraza „pacijent sa RA visokog rizika“ koristi se za definisanje pacijenta koji: a) je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i b) ima visok nivo CRP (ili hsCRP), visoku sedimentaciju eritrocita, ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju eritrocita. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent je pacijent sa RA visokog rizika. U nekim realizacijama, pacijent pokazuje da je zahvaćeno najmanje jedan, dva, tri četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset malih zglobova. U nekim realizacijama, pacijent ispoljava da je zahvaćeno najmanje jedan, dva, tri četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset velikih zglobova. U nekim realizacijama, pacijent ispoljava da je zahvaćeno više od deset zglobova, pri čemu je najmanje jedan od zglobova mali zglob. U nekim realizacijama, pacijent ima trajanje simptoma od najmanje šest nedelja.

[0227] „Zahvaćenost zgloba“ odnosi se na bilo koji otečeni ili osetljivi zglob pri pregledu, što se može potvrditi dokazima snimcima sinovitisa. Kategorije distribucije zglobova klasifikuju se prema lokaciji i broju zahvaćenih zglobova, sa svrstavanjem u najvišu moguću kategoriju na osnovu obrasca zahvaćenosti zgloba. „Veliki zglobovi“ se odnose na ramena, laktove, kukove, kolena i skočne zglobove. „Mali zglobovi“ se odnose na metakarpofalangealne zglobove, proksimalne interfalangealne zglobove, zglobove od drugog do petog metatarzofalangealnog zgloba, interfalangealne zglobove palca i zglobove. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i kompozicija, pacijent ima ≥ 6 od 28 osetljivih zglobova i ≥ 6 od 28 otečenih zglobova i hsCRP > 10 mg/L.

[0228] „Trajanje simptoma“ odnosi se na samoprocenu pacijenta o trajanju znakova ili simptoma sinovitisa (npr. bol, otok, osetljivost) zglobova koji su klinički zahvaćeni u vreme procene, bez obzira na status lečenja.

[0230] Kako se ovde koristi, „izbor pacijenta sa RA visokog rizika za lečenje“ i „izbor pacijenta za lečenje na osnovu toga da je pacijent pacijent sa RA visokog rizika“ i „izabran za lečenje“ se koristi da bi se određeni pacijent sa RA izabrao iz veće grupe pacijenata sa RA na osnovu toga da li taj određeni pacijent ispunjava kriterijume za RA visokog rizika (tj. pacijent je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju).

[0232] Kako se ovde koristi, fraza „prethodno je lečen od RA“ koristi se da označi pacijenta koji je prethodno podvrgnut lečenju RA korišćenjem antireumatskog sredstva, npr. pacijent neuspešno, neadekvatno reaguje ili ne toleriše prethodnu terapiju RA, antireumatsko sredstvo ili režim lečenja. Takvi pacijenti uključuju one koji su prethodno lečeni MTX-om, DMARD-ovima i/ili biološkim lekovima, kao što su TNF alfa antagonisti, itd. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent je prethodno lečen od RA.

[0234] Kako se ovde koristi, izraz „nije prethodno lečen od RA“ koristi se da označi pacijenta koji prethodno nije podvrgnut lečenju RA upotrebom antireumatskog sredstva, tj. pacijent je „naivni“. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent nije prethodno lečen od RA.

[0236] [0103] Kako se ovde koristi, „neuspeh“ prethodne terapije za reumatoidni artritis odnosi se na: (1) pacijenta koji nema značajnu kliničku korist (primarni nedostatak efikasnosti); (2) pacijenta koji ima merljiv i značajan odgovor, ali kod koga bi odgovor mogao biti bolji, npr. niska aktivnost bolesti RA ili nije postignuta remisija RA (takođe se naziva „neadekvatan odgovor“); (3) pacijenta koji se, nakon početnog dobrog odgovora, pogoršava (sekundarni gubitak efikasnosti); i (4) pacijenta koji ima dobar odgovor, ali prekida terapiju zbog neželjenog efekta (takođe se naziva „netolerancija“). Pacijenti koji pokazuju neadekvatan odgovor na TNF (TNF-IR) ili netoleranciju na TNF smatrali bi se neuspehom na TNF. Pacijenti koji pokazuju neadekvatan odgovor na metotreksat (MTX-IR) ili netoleranciju na MTX smatrali bi se neuspehom na MTX. Pacijenti koji pokazuju neadekvatan odgovor na DMARD (DMARD-IR) ili netoleranciju na DMARD smatrali bi se neuspehom na DMARD. U nekim realizacijama opisanih postupaka, režima, upotreba, kompleta i farmaceutskih kompozicija, pacijent ima neuspeh u lečenju sa TNF, MTX ili DMARD.

[0238] Pod „terapeutskim režimom“ se podrazumeva obrazac lečenja bolesti, npr. obrazac doziranja koji se koristi tokom lečenja reumatoidnog artritisa (RA). Terapeutski režim može da uključuje indukcioni režim i režim održavanja. Primeri terapeutskih režima za lečenje RA dati su u Tabela 2, nijedna od njih ne pruža lečenje pacijentu sa RA visokog rizika.

[0240] Tabela 2: Primeri terapeutskih režima za biološki tretman reumatoidnog artritisa (RA)

[0242]

[0243]

[0245] [0105] Fraza „indukcioni režim“ ili „indukcioni period“ odnosi se na režim lečenja (ili deo režima lečenja) koji se koristi za početno lečenje/tretman bolesti. U nekim realizacijama, opisani postupci, upotrebe, kompleti, procesi i režimi (npr. postupci lečenja inflamatornih artritisa, npr. reumatoidnog artritisa, kao što je pacijent sa RA visokog rizika) koriste indukcioni režim. Opšti cilj indukcionog režima je da se pacijentu obezbedi visok nivo leka tokom početnog perioda režima lečenja. Indukcioni režim može da koristi (delimično ili u celini) davanje veće doze leka nego što bi lekar primenio tokom režima održavanja, davanje leka češće nego što bi lekar davao lek tokom režima održavanja ili oboje. U nekim realizacijama opisanih postupaka, upotrebe, kompleta, procesa i režima, indukciona doza se može primeniti tokom indukcionog režima kao jedna infuzija visoke doze (npr. oko 30 mg/kg). Alternativno, indukciona doza može se primeniti kao nekoliko (npr. dve ili tri) infuzije (npr. oko 10 mg/kg). Alternativno, indukciona doza može se primeniti kao nekoliko (npr.1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više) potkožnih injekcija (npr. oko 75-300 mg). Primena leka tokom indukcionog režima može se vršiti potkožnim (s.c.) putem, npr. primena doza od oko 75 mg - oko 300 mg s.c. (npr. oko 75 mg s.c., oko 150 mg s.c., oko 300 mg s.c.), ili intravenskim (i.v.) putem, npr. primena doza od oko 1 mg/kg - oko 30 mg/kg i.v. (npr. oko 1 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 30 mg/kg) ili bilo kojim drugim putem administriranja (npr. intramuskularno, i.m.). U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompozicija, kompleta, upotreba i režima, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se daje intravenskom administracijom tokom najmanje dela indukcionog režima. U nekim realizacijama, indukcioni režim obuhvata davanje doze od oko 1 mg/kg - oko 30 mg/kg, oko 1 mg/kg - oko 10 mg/kg, poželjno oko 10 mg/kg antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba). U daljim realizacijama, indukcione doze se daju nedeljno, dvonedeljno, svake druge nedelje ili mesečno, poželjno svake druge nedelje. U daljim realizacijama, indukcioni režim koristi 1-10 doza antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), poželjno tri doze antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba).

[0247] Indukcioni režim za isporuku antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela, kao što je sekukinumab) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitela za receptor IL-17), takođe može biti dizajniran korišćenjem farmakokinetičkih informacija (videti Tabelu 10), a ne specifične doze. Za opisane upotrebe, režime i postupke (npr. postupke lečenja inflamatornih artritisa, npr. RA, kao što je pacijent sa RA visokog rizika), stručnjak može da upotrebi antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo za receptor IL-17) tokom indukcionog režima kako bi se obezbedila prosečna C<max>od oko 360 µg/ml - oko 401 µg/ml. Alternativno, stručnjak može da upotrebi antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr.

[0248] IL-17 antitelo, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo za receptor IL-17) tokom indukcionog režima kako bi se obezbedila prosečna C<max>od oko 401 µg/ml, sa varijacijom između pacijenata do oko 30%-40% [+ ili -] za prosečnu osobu od 90 kg. Alternativno, stručnjak može da upotrebi antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo za receptor IL-17) tokom indukcionog režima kako bi se obezbedila prosečna C<max>od oko 360 µg/ml za prosečnu osobu od 75 kg. Alternativno, stručnjak može da upotrebi antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo za receptor IL-17) tokom indukcionog režima kako bi se obezbedili najniži nivoi preko 80 µg/ml tokom perioda od 10 nedelja za prosečnu osobu od 75 kg. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 se daje i.v. u nedeljama 0, 2 i 4 tokom indukcionog režima kako bi se obezbedila prosečna C<max>od oko 401 µg/ml, sa varijacijom između pacijenata do oko 30%-40% [+ ili -] za prosečnu osobu od 90 kg. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 se daje i.v. u nedeljama 0, 2 i 4 tokom indukcionog režima kako bi se obezbedila prosečna C<max>od oko 360 µg/ml za prosečnu osobu od 75 kg. U drugim realizacijama, antagonist IL-17 se primenjuje intravenski u nedelji 0, 2 i 4 tokom indukcionog režima kako bi se obezbedili najniži nivoi preko 80 µg/ml tokom perioda od 10 nedelja za prosečnu osobu od 75 kg.

[0250] [0107] Fraza „režim održavanja“ ili „period održavanja“ odnosi se na režim lečenja (ili deo režima lečenja) koji se koristi za održavanje pacijenta tokom lečenja bolesti, npr. da bi se pacijent održao u remisiji tokom dužeg vremenskog perioda (mesecima ili godinama). U nekim realizacijama, opisani postupci, upotrebe i režimi (npr. postupci lečenja inflamatornih artritisa, npr. reumatoidnog artritisa, kao što je pacijent sa RA visokog rizika) koriste režim održavanja. Režim održavanja može da koristi kontinuiranu terapiju (npr. davanje leka u redovnim intervalima, npr. nedeljno, mesečno, godišnje, itd.) ili intermitentnu terapiju (npr. prekinuti tretman, intermitentni tretman, tretman pri recidivu ili tretman nakon postizanja određenih unapred određenih kriterijuma [npr. bol, manifestacija bolesti, itd.]). Isporuka antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) tokom režima održavanja može se vršiti supkutanim putem, npr. isporukom doza od oko 75 mg - oko 300 mg s.c. (npr. oko 75 mg s.c., oko 150 mg s.c., oko 300 mg s.c.), ili intravenskim putem, npr. isporukom doza od oko 1 mg/kg - oko 30 mg/kg i.v. (npr. oko 1 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 30 mg/kg), ili bilo kojim drugim putem administriranja (npr. intramuskularno, i.m.). U nekim realizacijama opisanih postupaka, upotreba i režima, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se primenjuje s.c. primenom tokom režima održavanja. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata davanje doze od oko 75 mg - oko 300 mg, oko 75 mg - oko 150 mg, poželjno oko 75 mg ili oko 150 mg antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba). U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata davanje doze antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) na mesečnom nivou.

[0252] Režim održavanja za isporuku antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela, kao što je sekukinumab) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitela za receptor IL-17), takođe, može da bude dizajniran korišćenjem farmakokinetičkih informacija (videti Tabelu 9), a ne specifične doze. Za opisane upotrebe, režime i postupke (npr. postupke lečenja inflamatornih artritisa, npr. RA, kao što je pacijent sa RA visokog rizika), stručnjak može da upotrebi antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo za receptor IL-17) tokom režima održavanja kako bi se obezbedio prosečan stabilni nivo od oko 9,4 µg/ml - oko 31 µg/ml (npr. oko 9,4 µg/ml, oko 17,3 µg/ml, oko 31 µg/ml), sa varijacijom između pacijenata do oko 30% [+ ili -] za prosečnu osobu od 75 kg (npr.71-79 kg). Alternativno, stručnjak može da upotrebi antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo protiv IL-17, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo protiv receptora IL-17) tokom režima održavanja kako bi se obezbedio prosečan stabilni nivo od oko 8,0 µg/ml - oko 30,0 µg/ml (npr. oko 8,0 µg/ml, oko 17 µg/ml, oko 30 µg/ml) za prosečnu osobu težine 75 kg. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 se primenjuje mesečno tokom režima održavanja kako bi se obezbedio prosečan stabilan nivo od oko 9,4 µg/ml - oko 31 µg/ml (npr. oko 9,4 µg/ml, oko 17,3 µg/ml, oko 31 µg/ml), sa varijacijom između pacijenata do oko 30% [+ ili -] za prosečnu osobu od 70 kg. U drugim realizacijama, antagonist IL-17 se administrira mesečno tokom režima održavanja kako bi se obezbedio prosečan stabilan nivo od oko 8,0 µg/ml - oko 30,0 µg/ml (npr. oko 8,0 µg/ml, oko 17 µg/ml, oko 30 µg/ml) za prosečnu osobu od 75 kg. Alternativno, stručnjak može da upotrebi antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo protiv IL-17, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo protiv receptora IL-17) tokom režima održavanja kako bi se obezbedila srednja AUC tau vrednost u stabilnom stanju od oko 314 mg*dan/L - oko 1323 mg*dan/L (npr. od oko 314 mg*dan/L do oko 1256 mg*dan/L, npr. od oko 331 mg*dan/L do oko 1323 mg*dan/L).

[0253] Vreme doziranja se generalno meri od dana prve doze sekukinumaba (što je, takođe, poznato kao „početna vrednost“). Međutim, različiti zdravstveni radnici koriste različite konvencije imenovanja, kao što je prikazano u Tabeli 3, u daljem tekstu.

[0255] Tabela 3 - Uobičajene konvencije imenovanja za režime doziranja. Podebljane stavke se odnose na konvenciju imenovanja koja se ovde koristi.

[0257]

[0260] Primetno je da se nulta nedelja u nekim konvencijama imenovanja može nazivati prvom nedeljom, dok se nulti dan u nekim konvencijama imenovanja može nazivati prvim danom. Stoga je moguće da će različiti lekari označiti, npr. dozu kao da se daje tokom 3. nedelje / 21. dana, tokom 3. nedelje / 22. dana, tokom 4. nedelje / 21. dana, tokom 4. nedelje / 22. dana, dok se pozivaju na isti raspored doziranja. Radi doslednosti, kako se ovde koristi, prva nedelja doziranja će se nazivati nultom nedeljom, dok će se prvi dan doziranja nazivati 1. danom. Dakle, na primer, četiri indukcione doze sekukinumaba koje se primenjuju nedeljno tokom indukcionog režima bile bi date tokom 0. nedelje (npr. oko 1. dana), tokom 1. nedelje (npr. oko 8. dana), tokom 2. nedelje (npr. oko 15. dana) i tokom 3. nedelje (npr. oko 22. dana). Indukcione doze mogu se primenjivati svake dve nedelje (tj. svake druge nedelje), npr. tokom 0. nedelje, tokom 2. nedelje, tokom 4. nedelje, itd. Indukcione doze mogu se davati svake tri nedelje, npr. tokom 0. nedelje, tokom 3. nedelje, tokom 6. nedelje itd. Indukcione doze mogu se davati svakodnevno tokom jedne nedelje, npr. od 1. do 7. dana. Međutim, treba napomenuti da se ova konvencija imenovanja koristi samo radi jasnoće i ne treba je tumačiti kao ograničavajuću.

[0262] Kako se ovde koristi, izraz „sredstvo za davanje“ koristi se da označi bilo koji raspoloživi pribor za sistemsko davanje biološkog leka, uključujući, ali ne ograničavajući se na, napunjeni špric, bočicu i špric, injekcionu olovku, autoinjektor, infuziju u obliku kapi i u kesici, pumpu, itd. Sa takvim predmetima, pacijent može sam da administrira lek (tj. da sam sebi da lek) ili lekar može dati lek.

[0264] Različiti aspekti predmetnog pronalaska detaljnije su opisani u narednim pododeljcima.

[0265] Antagonisti IL-17

[0267] Različite opisane farmaceutske kompozicije, režimi, procesi, upotrebe, postupci i kompleti koriste antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen).

[0269] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži najmanje jedan varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji obuhvataju hipervarijabilne regione CDR1, CDR2 i CDR3 u nizu, pri čemu navedeni CDR1 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:1 (N-Y-W-M-N), navedeni CDR2 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:2 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G), i navedeni CDR3 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:3 (D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L).

[0271] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži najmanje jedan varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji obuhvataju u nizu hipervarijabilne regione CDR1’, CDR2’ i CDR3’, pri čemu dati CDR1’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A), dati CDR2’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:5 (G-A-S-S-R-A-T) i dati CDR3’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T).

[0273] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži najmanje jedan varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji obuhvata u nizu hipervarijabilne regione CDR1-x, CDR2-x i CDR3-x, pri čemu dati CDR1-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N), dati CDR2-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:12 (A A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y), i dati CDR3-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:13 (C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G).

[0275] [0117] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži najmanje jedan V<H>domen imunoglobulina i najmanje jedan V<L>domen imunoglobulina, pri čemu: a) V<H>domen imunoglobulina sadrži: i) hipervarijabilne regione CDR1, CDR2 i CDR3, a dati CDR1 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:1, dati CDR2 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:2, a dati CDR3 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:3; ili ii) hipervarijabilne regione CDR1-x, CDR2-x i CDR3-x, a dati CDR1-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:11, dati CDR2-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:12, a dati CDR3-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:13; i b) V<L>domen imunoglobulina sadrži hipervarijabilne regione CDR1’, CDR2’ i CDR3’, a dati CDR1’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:4, dati CDR2’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:5, i dati CDR3’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:6 ili.

[0277] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži najmanje jedan V<H>domen imunoglobulina i najmanje jedan V<L>domen imunoglobulina, pri čemu: a) najmanje jedan V<H>domen imunoglobulina sadrži hipervarijabilne regione CDR1, CDR2 i CDR3 u nizu, a dati CDR1 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:1, dati CDR2 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:2, a dati CDR3 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:3; i b) najmanje jedan V<L>domen imunoglobulina sadrži hipervarijabilne regione CDR1’, CDR2’ i CDR3’ u nizu, a dati CDR1’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:4, dati CDR2’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:5, a dati CDR3’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:6.

[0279] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži najmanje jedan V<H>domen imunoglobulina i najmanje jedan V<L>domen imunoglobulina, pri čemu: a) najmanje jedan V<H>domen imunoglobulina obuhvata hipervarijabilne regione CDR1-x, CDR2-x i CDR3-x, a dati CDR1-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:11, dati CDR2-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:12, i dati CDR3-x ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:13; i b) najmanje jedan V<L>domen imunoglobulina obuhvata hipervarijabilne regione CDR1’, CDR2’ i CDR3’ u nizu, a dati CDR1’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:4, dati CDR2’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:5, a dati CDR3’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:6.

[0281] [0120] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži: a) varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedenu kao SEQ ID NO:8; b) varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedenu kao SEQ ID NO:10; c) V<H>domen imunoglobulina koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedena kao SEQ ID NO:8 i V<L>domen imunoglobulina koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedena kao SEQ ID NO:10; d) V<H>domen imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 i SEQ ID NO:3 e) V<L>domen imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6; f) V<H>domen imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 i SEQ ID NO:13; g) V<H>domen imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 i SEQ ID NO:3 i V<L>domen imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6; ili h) V<H>domen imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 i SEQ ID NO:13 i V<L>domen imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6.

[0283] Radi lakšeg snalaženja, sekvence amino-kiselina hipervarijabilnih regiona monoklonskih antitela sekukinumaba, zasnovane na Kabat definiciji i određene rendgenskom analizom i korišćenjem pristupa Chothia-a i saradnika, date su u Tabeli 4, u daljem tekstu.

[0285] Tabela 4 Sekvence amino-kiselina hipervanabilnih regiona monoklonskih antitela sekukinumaba. Amino-kiseline istaknute podebljanim slovima su deo CDR petlji, dok su one prikazane običnim stilom deo okvira antitela.

[0287]

[0288]

[0291] U poželjnim realizacijama, varijabilni domeni i teškog i lakog lanca su humanog porekla, na primer, oni antitela sekukinumaba koji su prikazani u SEQ ID NO:10 (= varijabilni domen lakog lanca, tj. amino-kiseline 1 do 109 SEQ ID NO:10) i SEQ ID NO:8 (= varijabilni domen teškog lanca, tj. amino-kiseline 1 do 127 SEQ ID NO:8). Domeni konstantnog regiona poželjno, takođe, sadrže odgovarajuće humane domene konstantnog regiona, na primer, kao što je opisano u „Sequences of Proteins of Immunological Interest“, Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health.

[0293] [0123] U nekim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži varijabilni laki domen SEQ ID NO:10. U drugim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži varijabilni teški domen SEQ ID NO:8. U drugim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži varijabilni laki domen SEQ ID NO:10 i varijabilni teški domen SEQ ID NO:8. U nekim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), obuhvata tri CDR-a SEQ ID NO:10. U drugim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), obuhvata tri CDR-a SEQ ID NO:8. U drugim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), obuhvata tri CDR-a SEQ ID NO:10 i tri CDR-a SEQ ID NO:8. CDR-ovi SEQ ID NO:8 i SEQ ID NO:10, prema definiciji Chothia i Kabata, mogu se naći u Tabeli 4.

[0295] U nekim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži laki domen SEQ ID NO: 15. U drugim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži teški domen SEQ ID NO: 17. U drugim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži laki domen SEQ ID NO: 15 i teški domen SEQ ID NO: 17. U nekim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži tri CDR-a SEQ ID NO:15. U drugim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži tri CDR-a SEQ ID NO:17. U drugim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), sadrži tri CDR-a SEQ ID NO:15 i tri CDR-a SEQ ID NO:17. CDR-ovi SEQ ID NO:15 i SEQ ID NO:17, prema definiciji Chothia i Kabata, mogu se naći u Tabeli 4.

[0297] [0125] Hipervarijabilni regioni mogu biti povezani sa bilo kojom vrstom okvirnih regiona, mada je poželjno da budu humanog porekla. Pogodni okvirni regioni su opisani u Kabat E.A. et al, ibid. Poželjni okvir teškog lanca je okvir humanog teškog lanca, na primer, onaj antitela sekukinumaba. Sastoji se u nizu od, npr. regiona FR1 (amino-kiselina 1 do 30 SEQ ID NO:8), FR2 (amino-kiselina 36 do 49 SEQ ID NO:8), FR3 (amino-kiselina 67 do 98 SEQ ID NO:8) i FR4 (amino-kiselina 117 do 127 SEQ ID NO:8). Uzimajući u obzir hipervarijabilne regione sekukinumaba utvrđene rendgenskom analizom, drugi preferirani okvir teškog lanca sastoji se u nizu od regiona FR1-x (amino-kiseline 1 do 25 iz SEQ ID NO:8), FR2-x (amino-kiseline 36 do 49 iz SEQ ID NO:8), FR3-x (amino-kiseline 61 do 95 iz SEQ ID NO:8) i FR4 (amino-kiseline 119 do 127 iz SEQ ID NO:8). Na sličan način, okvir lakog lanca sastoji se, u nizu, od regiona FR1’ (amino-kiseline 1 do 23 iz SEQ ID NO:10), FR2’ (amino-kiseline 36 do 50 iz SEQ ID NO:10), FR3’ (amino-kiseline 58 do 89 iz SEQ ID NO: 10) i FR4’ (amino-kiseline 99 do 109 iz SEQ ID NO: 10).

[0299] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) je izabran iz humanog anti-IL-17 antitela, koje sadrži najmanje: a) teški lanac imunoglobulina ili njegov fragment koji sadrži varijabilni domen koji se sastoji u nizu od hipervarijabilnih regiona CDR1, CDR2 i CDR3 i njegov konstantni deo ili fragment humanog teškog lanca; dati CDR1 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:1, dati CDR2 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:2, a dati CDR3 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:3; i b) laki lanac imunoglobulina ili njegov fragment, koji obuhvata varijabilni domen koji se sastoji u nizu hipervarijabilnih regiona CDR1’, CDR2’ i CDR3’ i njihov konstantni deo ili fragment humanog lakog lanca, a dati CDR1’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO: 4, dati CDR2’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:5, a dati CDR3’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:6.

[0301] U jednoj realizaciji, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) je izabran iz molekula koji vezuje jedan lanac, koji sadrži mesto vezivanja antigena koje obuhvata: a) prvi domen koji obuhvata u nizu hipervarijabilne regione CDR1, CDR2 i CDR3, pri čemu dati CDR1 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:1, dati CDR2 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:2, a dati CDR3 ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:3; i b) drugi domen koji obuhvata hipervarijabilne regione CDR1’, CDR2’ i CDR3’, a dati CDR1’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:4, dati CDR2’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:5, a dati CDR3’ ima sekvencu amino-kiselina SEQ ID NO:6; i c) peptidni linker koji je vezan ili za N-terminalni kraj prvog domena i za C-terminalni kraj drugog domena ili za C-terminalni kraj prvog domena i za N-terminalni kraj drugog domena.

[0303] [0128] Alternativno, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), može da sadrži najmanje jedno mesto za vezivanje antigena koje sadrži najmanje jedan varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji obuhvata u nizu: a) hipervarijabilne regione CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2) i CDR3 (SEQ ID NO:3); ili b) hipervarijabilne regione CDR1, CDR2, CDR3, dai hipervarijabilni region CDR1razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR1 kao što je prikazano u SEQ ID NO:1, pri čemu se dati hipervarijabilni region CDR2razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR2 kao što je prikazano u SEQ ID NO:2; i dati hipervarijabilni region CDR3se razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR3 kao što je prikazano u SEQ ID NO:3; i dati vezujući molekul IL-17 je sposoban da inhibira aktivnost oko 1 nM (= 30ng/ml) humanog IL-17 pri koncentraciji od oko 50 nM ili manje, oko 20 nM ili manje, oko 10 nM ili manje, oko 5 nM ili manje, oko 2 nM ili manje, ili još poželjnije oko 1 nM ili manje navedenog molekula za 50%, a data inhibitorna aktivnost se meri na proizvodnji IL-6 indukovanoj pomoću hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima.

[0305] Slično tome, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), može da sadrži najmanje jedno mesto za vezivanje antigena koje sadrži najmanje jedan varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji obuhvata u nizu: a) hipervarijabilne regione CDR1-x (SEQ ID NO:11), CDR2-x (SEQ ID NO:12) i CDR3-x (SEQ ID NO:13); ili b) hipervarijabilne regione CDR1-x, CDR2-x, CDR3-x, pomenuti hipervarijabilni region CDR1-x se razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 aminokiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR1-x kao što je prikazano u SEQ ID NO: 11, pri čemu se dati hipervarijabilni region CDR2-x razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 aminokiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR2-x kao što je prikazano u SEQ ID NO:12; i dati hipervarijabilni region CDR3-x se razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR3-x kao što je prikazano u SEQ ID NO:13; i dati vezujući IL-17 molekul je sposoban da inhibira aktivnost 1 nM (= 30ng/ml) humanog IL-17 pri koncentraciji od oko 50 nM ili manje, oko 20 nM ili manje, oko 10 nM ili manje, oko 5 nM ili manje, oko 2 nM ili manje, ili još poželjnije od oko 1 nM ili manje navedenog molekula za 50%, a data inhibitorna aktivnost se meri na proizvodnji IL-6 indukovanoj pomoću hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima.

[0307] [0130] Slično, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), može da sadrži najmanje jedno mesto za vezivanje antigena koje obuhvata najmanje jedan varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji obuhvata u nizu: a) hipervarijabilne regione CDR’1 (SEQ ID NO:4), CDR’2 (SEQ ID NO:5) i CDR’3 (SEQ ID NO:6); ili b) hipervarijabilne regione CDR1’, CDR2’, CDR3’, dati hipervarijabilni region CDR’1razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’1 kao što je prikazano u SEQ ID NO:4, pri čemu se dati hipervarijabilni region CDR’2razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’2 kao što je prikazano u SEQ ID NO:5; i dati hipervarijabilni region CDR’3se razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’3 kao što je prikazano u SEQ ID NO:6; i dati vezujući IL-17 molekul je sposoban da inhibira aktivnost 1 nM (= 30ng/ml) humanog IL-17 pri koncentraciji od oko 50 nM ili manje, oko 20 nM ili manje, oko 10 nM ili manje, oko 5 nM ili manje, oko 2 nM ili manje, ili još poželjnije od oko 1 nM ili manje navedenog molekula za 50%, a data inhibitorna aktivnost se meri na proizvodnji IL-6 indukovanoj pomoću hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima.

[0309] [0131] Alternativno, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), može da sadrži varijabilne domene i teškog (V<H>) i lakog lanca (V<L>) i dati molekul koji vezuje IL-17 ima najmanje jedno mesto za vezivanje antigena koje obuhvata: a) varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji obuhvata hipervarijabilne regione CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2) i CDR3 (SEQ ID NO: ); i varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji obuhvata hipervarijabilne regione CDR1’ (SEQ ID NO:4), CDR2’ (SEQ ID NO:5) i CDR3’ (SEQ ID NO:6); ili b) varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji obuhvata hipervarijabilne regione u nizu CDR1, CDR2i CDR3, dati hipervarijabilni region CDR1razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR1 kao što je prikazano u SEQ ID NO:1, pri čemu se dati hipervarijabilni region CDR2razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR2 kao što je prikazano u SEQ ID NO:2; i dati hipervarijabilni region CDR3razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR3 kao što je prikazano u SEQ ID NO:3; i varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji obuhvata u nizu hipervarijabilne regione CDR1’, CDR2’, CDR3’, dati hipervarijabilni region CDR’1razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’1 kao što je prikazano u SEQ ID NO:4, pri čemu je dati hipervarijabilni region CDR’2razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’2 kao što je prikazano u SEQ ID NO:5; i dati hipervarijabilni region CDR’3razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’3 kao što je prikazano u SEQ ID NO:6; i dati vezujući IL-17 molekul je sposoban da inhibira aktivnost 1 nM (= 30ng/ml) humanog IL-17 pri koncentraciji od oko 50 nM ili manje, oko 20 nM ili manje, oko 10 nM ili manje, oko 5 nM ili manje, oko 2 nM ili manje, ili još poželjnije od oko 1 nM ili manje navedenog molekula za 50%, pri čemu se navedena inhibitorna aktivnost meri na proizvodnji IL-6 indukovanoj pomoću hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima.

[0311] Alternativno, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), može da sadrži varijabilne domene i teškog (V<H>) i lakog lanca (V<L>) i dati molekul koji vezuje IL-17 sadrži najmanje jedno mesto za vezivanje antigena koje obuhvata: a) varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji obuhvata hipervarijabilne regione CDR1-x (SEQ ID NO: 11), CDR2-x (SEQ ID NO: 12) i CDR3-x (SEQ ID NO: 13); i varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji obuhvata u nizu hipervarijabilne regione CDR1’ (SEQ ID NO:4), CDR2’ (SEQ ID NO:5) i CDR3’ (SEQ ID NO:6); ili b) varijabilni domen teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji obuhvata u nizu hipervarijabilne regione CDR1-x, CDR2-x i CDR3-x, dati hipervarijabilni region hipervarijabilni regioni CDR1-x, CDR2-x, CDR3-x, dati hipervarijabilni region CDR1-x se razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR1-x kao što je prikazano u SEQ ID NO: 11, pri čemu se dati hipervarijabilni region CDR2-x razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR2-x kao što je prikazano u SEQ ID NO: 12; i dati hipervarijabilni region CDR3-x se razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR3-x kao što je prikazano u SEQ ID NO: 13; i varijabilni domen lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji obuhvata u nizu hipervarijabilne regione CDR1’, CDR2’, CDR3’, dati hipervarijabilni region CDR’1razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’1 kao što je prikazano u SEQ ID NO: 4, pri čemu se dati hipervarijabilni region CDR’2razlikuje za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’2 kao što je prikazano u SEQ ID NO:5; i dati hipervarijabilni region CDR’3razlikuje se za 3, poželjno 2, još poželjnije 1 amino-kiselinu(e) od hipervarijabilnog regiona CDR’3 kao što je prikazano u SEQ ID NO:6; i dati vezujući IL-17 molekul je sposoban da inhibira aktivnost 1 nM (= 30 ng/ml) humanog IL-17 pri koncentraciji od oko 50 nM ili manje, oko 20 nM ili manje, oko 10 nM ili manje, oko 5 nM ili manje, oko 2 nM ili manje, ili još poželjnije od oko 1 nM ili manje navedenog molekula za 50%, a data inhibitorna aktivnost se meri na proizvodnji IL-6 indukovanoj pomoću hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima.

[0312] Humano IL-17 antitelo koje je ovde opisano može da sadrži teški lanac koji je u suštini identičan onom navedenom kao SEQ ID NO:17 i laki lanac koji je u suštini identičan onom navedenom kao SEQ ID NO:15. Humano IL-17 antitelo koje je ovde opisano može da sadrži teški lanac koji sadrži SEQ ID NO:17 i laki lanac koji sadrži SEQ ID NO:15.

[0314] Humano IL-17 antitelo koje je ovde opisano može da sadrži: a) jedan teški lanac koji sadrži varijabilni domen sa sekvencom amino-kiselina u suštini identičnom onoj prikazanoj u SEQ ID NO:8 i konstantni deo humanog teškog lanca; i b) jedan laki lanac koji sadrži varijabilni domen sa sekvencom amino-kiselina u suštini identičnom onoj prikazanoj u SEQ ID NO:10 i konstantni deo humanog lakog lanca.

[0316] Inhibicija vezivanja IL-17 za njegov receptor može se pogodno testirati u različitim testovima, uključujući i one testove kao što je opisano u WO 2006/013107. Pod izrazom „u istoj meri“ podrazumeva se da referentni i derivatni molekuli pokazuju, na statističkoj osnovi, u suštini identičnu inhibitornu aktivnost prema IL-17 u jednom od ovde navedenih testova (videti Primer 1 iz WO 2006/013107). Na primer, molekuli koji vezuju IL-17 opisani ovde obično imaju IC<50>za inhibiciju humanog IL-17 na proizvodnju IL-6 indukovanu humanim IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima koji su ispod oko 10 nM, poželjnije oko 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili oko 1 nM od, poželjno u suštini iste kao, IC<50>odgovarajućeg referentnog molekula kada se analizira kao što je opisano u Primeru 1 u WO 2006/013107. Alternativno, korišćeni test može biti test kompetitivne inhibicije vezivanja IL-17 pomoću rastvorljivih IL-17 receptora (npr. humani IL-17 R/Fc konstrukti iz Primera 1 iz WO 2006/013107) i molekula koji vezuju IL-17 iz predmetnog pronalaska.

[0318] Predmetni pronalazak, takođe, obuhvata antagoniste IL-17, npr. molekule koji vezuju IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) u kojima su jedan ili više aminokiselinskih ostataka CDR1, CDR2, CDR3, CDR1-x, CDR2-x, CDR3-x, CDR1<’>, CDR2’ ili CDR3’ ili okviri, obično samo nekoliko (npr. 1-4), promenjeni; na primer mutacijom, npr. mutagenezom usmerenom na mesto odgovarajućih DNK sekvenci. Pronalazak uključuje DNK sekvence koje kodiraju za tako izmenjene molekule koji vezuju IL-17. Posebno, pronalazak uključuje molekule koji vezuju IL-17 u kojima je jedan ili više ostataka CDR1’ ili CDR2’ promenjen u odnosu na ostatke prikazane u SEQ ID NO:4 (za CDR1’) i SEQ ID NO:5 (za CDR2’).

[0319] Predmetni pronalazak, takođe, uključuje antagoniste IL-17, npr. molekule koji vezuju IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) koji imaju specifičnost vezivanja za humani IL-17, posebno IL-17 antitela sposobna da inhibiraju vezivanje IL-17 za njegov receptor i IL-17 antitela sposobna da inhibiraju aktivnost 1 nM (= 30 ng/ml) humanog IL-17 u koncentraciji od oko 50 nM ili manje, oko 20 nM ili manje, oko 10 nM ili manje, oko 5 nM ili manje, oko 2 nM ili manje, ili poželjnije od oko 1 nM ili manje navedenog molekula za 50% (data inhibitorna aktivnost se meri na proizvodnji IL-6 indukovanoj pomoću hu-IL-17 u humanim dermalnim fibroblastima).

[0321] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje RA, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) subjektu koji pati od RA, npr. pacijentu sa RA visokog rizika. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo, npr. sekukinumab, vezuje se za epitop zrelog humanog IL-17 koji obuhvata Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo, npr. sekukinumab, vezuje se za epitop zrelog humanog IL-17 koji obuhvata Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo, npr. sekukinumab, vezuje se za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela humana IL-17 lanca, a dati epitop obuhvata Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu. Shema numeracije ostataka koja se koristi za definisanje ovih epitopa zasniva se na tome da je ostatak jedan prva amino-kiselina zrelog proteina (tj. IL-17A kome nedostaje N-terminalni signalni peptid od 23 amino-kiseline i počinje sa glicinom). Sekvenca za nezreli IL-17A je navedena u Swiss-Prot unosu Q16552.

[0323] U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ima K<D>od oko 100-200 pM. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ima IC<50>od oko 0,4 nM za in vitro neutralizaciju biološke aktivnosti od oko 0,67 nM humanog IL-17A. U nekim realizacijama, apsolutna biodostupnost supkutano (s.c.) datog IL-17 antitela ima raspon od oko 60 - oko 80%, npr. oko 76%. U nekim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje IL-17 receptor (npr. antitelo IL-17 receptora) ima poluživot eliminacije od oko 4 nedelje (npr. oko 23 do oko 30 dana, npr. oko 30 dana). U nekim realizacijama, antagonist IL-17, npr.

[0324] molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje IL-17 receptor (npr. antitelo IL-17 receptora) ima T<max>od oko 7-8 dana.

[0326] U nekim realizacijama opisanih postupaka, upotreba, farmaceutskih kompozicija, kompleta, testova i režima lečenja, antagonist IL-17 je izabran iz grupe koja se sastoji iz: a) molekula koji vezuje IL-17 ili molekula koji vezuje IL-17 receptor; b) sekukinumaba; c) IL-17 antitela koje se vezuje za epitop IL-17 koji obuhvata Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; d) IL-17 antitela koje se vezuje za epitop IL-17 koji obuhvata Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; e) IL-17 antitelo koje se vezuje za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela IL-17 proteinska lanca, pri čemu dati epitop sadrži Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu; f) IL-17 antitelo koje se vezuje za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela IL-17 proteinska lanca, pri čemu dati epitop sadrži Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu, pri čemu molekul koji vezuje IL-17 ima K<D>od oko 100-200 pM, i pri čemu molekul koji vezuje IL-17 ima in vivo poluživot od oko 4 nedelje; i g) IL-17 antitelo koje sadrži antitelo izabrano iz grupe koja se sastoji od: i) varijabilnog domena teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedenu kao SEQ ID NO:8; ii) varijabilnog domena lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedenu kao SEQ ID NO: 10; iii) V<H>domena imunoglobulina koji sadrži sekvencu aminokiselina navedena kao SEQ ID NO:8 i V<L>domena imunoglobulina koji sadrži sekvencu aminokiselina navedena kao SEQ ID NO: 10; iv) V<H>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 i SEQ ID NO:3; v) V<L>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6; vi) V<H>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 i SEQ ID NO: 13; vii) V<H>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 i SEQ ID NO:3 i V<L>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6; i viii) V<H>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 i SEQ ID NO: 13 i V<L>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6.

[0327] Posebno poželjni antagonisti IL-17, npr. molekuli koji vezuju IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekuli koji vezuju receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen) za upotrebu u opisanim postupcima, upotrebama, kompletima, itd., su humana antitela, posebno sekukinumab kao što je opisano u primerima 1 i 2 u WO 2006/013107. Sekukinumab (AIN457) je rekombinantno visoko afinitetno, potpuno humano monoklonsko anti-humano interleukin-17A (IL-17A, IL-17) antitelo izotipa IgG1/kapa. Sekukinumab (videti, npr. WO2006/013107 i WO2007/117749) ima veoma visok afinitet za IL-17, tj. K<D>od oko 100-200 pM i IC<50>za in vitro neutralizaciju biološke aktivnosti od oko 0,67 nM humanog IL-17A od oko 0,4 nM. Dakle, sekukinumab inhibira antigen u molarnom odnosu od oko 1:1. Ovaj visok afinitet vezivanja čini antitelo sekukinumab posebno pogodnim za terapijske primene. Štaviše, utvrđeno je da sekukinumab ima veoma dug poluživot, tj. oko 4 nedelje, što omogućava produžene periode između primene, izuzetno svojstvo prilikom lečenja hroničnih doživotnih poremećaja, kao što je reumatoidni artritis (RA).

[0329] Režimi lečenja, postupci lečenja, farmaceutske kompozicije i upotrebe

[0331] Opisani antagonisti IL-17, npr. molekuli koji vezuju IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekuli koji vezuju receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen) korisni su za lečenje, prevenciju ili ublažavanje inflamatornog artritisa (npr. reumatoidnog artritisa (RA), spondiloartropatije, ankilozirajućeg spondilitisa i psorijaznog artritisa). Stoga, takvi molekuli su korisni u izazivanju promena znakova i simptoma artritisa i strukturnih promena, sprečavanju dalje erozije zglobova, poboljšanju strukture zglobova, itd. U nekim realizacijama, pacijent koji ima inflamatorni artritis je pacijent sa RA, npr. pacijent sa RA visokog rizika.

[0333] [0143] Mogu se koristiti antagonisti IL-17, npr. molekuli koji vezuju IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekuli koji vezuju receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen) in vitro, ex vivo, ili ugrađeni u farmaceutske kompozicije i primenjeni na pojedince (npr. humane subjekte) in vivo za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje RA, npr. kod pacijenata sa RA visokog rizika. Farmaceutska kompozicija će biti formulisana tako da bude kompatibilan sa predviđenim putem davanja (npr. oralni sastavi generalno uključuju inertni razblaživač ili jestivi nosač). Drugi neograničavajući primeri načina administriranja uključuju parenteralnu (npr. intravensku), intradermalnu, potkožnu, oralnu (npr. inhalaciju), transdermalnu (topikalnu), transmukoznu i rektalnu primenu. Farmaceutske kompozicije kompatibilni sa svakim predviđenim putem su dobro poznati u tehnici.

[0335] Antagonisti IL-17, npr. molekuli koji vezuju IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekuli koji vezuju receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen) mogu se koristiti kao farmaceutska kompozicija kada se kombinuju sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Takva kompozicija može da sadrži, pored nosača antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), različite razblaživače, punila, soli, pufere, stabilizatore, sredstva za rastvaranje i druge materijale dobro poznate u tehnici. Karakteristike nosača će zavisiti od načina primene.

[0337] Farmaceutske kompozicije za upotrebu u opisanim postupku mogu, takođe, da sadrže dodatna terapeutska sredstva za lečenje određenog ciljanog poremećaja. Na primer, farmaceutska kompozicija može, takođe, da sadrži antiinflamatorna sredstva. Takvi dodatni faktori i/ili sredstva mogu da budu uključeni u farmaceutsku kompoziciju da bi se proizveo sinergistički efekat sa antagonistom IL-17 (npr. sekukinumab) ili da bi se minimizirali neželjeni efekti izazvani molekulima koji vezuju IL-17.

[0339] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može biti u obliku lipozoma u kome je antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen), kombinovan, pored drugih farmaceutski prihvatljivih nosača, sa amfipatskim sredstvima kao što su lipidi koji postoje u agregiranom obliku kao micele, nerastvorljivi monoslojevi, tečni kristali ili lamelarni slojevi u vodenom rastvoru. Pogodni lipidi za lipozomalnu formulaciju uključuju, bez ograničenja, monogliceride, digliceride, sulfatide, lizolecitin, fosfolipide, saponin, žučne kiseline, itd.

[0341] [0147] U praktikovanju postupaka lečenja, režima, upotrebe, itd. predmetnog pronalaska, terapeutski efikasna količina antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) primenjuje se na subjekta, npr. sisara (npr. čoveka). Antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) može se primenjivati u skladu sa postupkom predmetnog pronalaska samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapijama, kao što je, npr. u kombinaciji sa dodatnim terapijama za upalu. Kada se primenjuje zajedno sa jednim ili više sredstava, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) može se primenjivati istovremeno sa drugim sredstvom ili sekvencijalno. Ako se primenjuje sekvencijalno, lekar će odlučiti o odgovarajućem redosledu primene antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) u kombinaciji sa drugim sredstvima.

[0343] Kada se oralno primenjuje terapeutski efikasna količina antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen), sredstvo za vezivanje će biti u obliku tablete, kapsule, praha, rastvora ili eliksira. Kada se primenjuje u obliku tablete, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može dodatno da sadrži čvrsti nosač kao što je želatin ili adjuvans. Kada se primenjuje u tečnom obliku, može se dodati tečni nosač kao što su voda, vazelin, ulja životinjskog ili biljnog porekla kao što je ulje od kikirikija (uz oprez u vezi sa alergijama na kikiriki), mineralno ulje, sojino ulje ili susamovo ulje, ili sintetička ulja. Tečni oblik farmaceutske kompozicije može dodatno da sadrži komponente kao što su fiziološki rastvor soli, dekstroza ili drugi rastvor saharida, ili glikoli kao što su etilen glikol, propilen glikol ili polietilen glikol.

[0345] Kada se terapeutski efikasna količina antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) primenjuje intravenskom, kožnom ili supkutanom injekcijom, molekul koji vezuje IL-17 biće u obliku rastvora bez pirogena, prihvatljivog za parenteralnu primenu. Farmaceutska kompozicija za intravensku, kožnu ili potkožnu injekciju može da sadrži, pored antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), izotonični nosač kao što je natrijum hlorid, Ringerov rastvor, dekstroza, dekstroza i natrijum hlorid, laktatni Ringerov rastvor ili drugi nosač poznat u tehnici.

[0347] [0150] Farmaceutske kompozicije za upotrebu u opisanim postupcima mogu se proizvesti na konvencionalan način. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija je poželjno dat u liofilizovanom obliku. Za neposrednu primenu, rastvara se u odgovarajućem vodenom nosaču, na primer, sterilnoj vodi za injekcije ili sterilnom puferovanom fiziološkom rastvoru. Ako se smatra poželjnim da se napravi rastvor veće zapremine za davanje infuzijom, a ne bolus injekcijom, može biti korisno uključiti humani serumski albumin ili pacijentovu sopstvenu heparinizovanu krv u fiziološki rastvor u vreme formulacije. Prisustvo viška takvog fiziološki inertnog proteina sprečava gubitak antitela adsorpcijom na zidove posude i cevi, koje se koriste sa infuzionim rastvorom. Ako se koristi albumin, odgovarajuća koncentracija je od 0,5 do 4,5% težine fiziološkog rastvora. Druge formulacije sadrže tečnu ili liofilizovanu formulaciju.

[0349] Odgovarajuća doza će, naravno, varirati u zavisnosti od, na primer, određenog antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) koji će se koristiti, domaćina, načina primene i prirode i težine stanja koje se leči, kao i od prirode prethodnih tretmana kojima je pacijent bio podvrgnut. Na kraju krajeva, lekar će odlučiti o količini antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) kojom će lečiti svakog pojedinačnog subjekta. U nekim realizacijama, lekar može da primeni niske doze molekula koji vezuje IL-17 i da posmatra odgovor subjekta. U drugim realizacijama, početna(e) doza(e) antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) koja se daje subjektu je visoka, a zatim se titriraju nadole dok se ne pojave znaci recidiva. Veće doze antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) mogu se primenjivati dok se ne postigne optimalni terapeutski efekat za subjekta, i u tom trenutku doza se generalno dalje ne povećava.

[0351] Antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen) se pogodno daje parenteralno, intravenski, npr. u antekubitalnu ili drugu perifernu venu, intramuskularno ili supkutano. Trajanje intravenske (i.v.) terapije korišćenjem farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska variraće u zavisnosti od težine bolesti koja se leči i stanja i ličnog odgovora svakog pojedinačnog pacijenta. Takođe se razmatra supkutana (s.c.) terapija korišćenjem farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska. Zdravstveni radnik će odlučiti o odgovarajućem trajanju i.v. ili s.c. terapije i vremenu primene terapije, koristeći farmaceutsku kompoziciju predmetnog pronalaska.

[0353] Generalno se pokazuje da se zadovoljavajući rezultati (lečenje, profilaksa, odlaganje pojave simptoma) postižu pri dozama od oko 0,05 mg do oko 30 mg po kilogramu telesne težine, češće od oko 0,1 mg do oko 20 mg po kilogramu telesne težine. Učestalost doziranja može biti u rasponu od oko jednom dnevno do oko jednom na svaka tri meseca, npr. u rasponu od oko jednom na svake 2 nedelje do oko jednom na svakih 12 nedelja, npr. jednom na svake četiri do osam nedelja. Učestalost doziranja zavisiće, između ostalog, od faze režima lečenja.

[0354] Upotreba antitela kao aktivnog sastojka farmaceutskih proizvoda je sada široko rasprostranjena, uključujući i proizvode HERCEPTIN™ (trastuzumab), RITUXAN™ (rituximab), SYNAGIS™ (palivizumab), itd. Tehnike za prečišćavanje antitela do farmaceutskog kvaliteta dobro su poznate u tehnici. Antitela, npr. IL-17 antitela, obično se formulišu ili u vodenom obliku spremnom za parenteralno administriranje ili kao liofilizati za rekonstituciju sa odgovarajućim razblaživačem pre primene. U nekim realizacijama opisanih postupaka i upotreba, antagonist IL-17, npr. IL-17 antitelo, npr. sekukinumab, formulisan je kao liofilizat. Pogodne formulacije liofilizata mogu se rekonstituisati u maloj zapremini tečnosti (npr.2 ml ili manje) kako bi se omogućilo supkutano davanje i mogu se obezbediti rastvori sa niskim nivoima agregacije antitela. Kompozicija će obično biti sterilna, barem u vreme njenog formiranja. Kompozicija će obično biti nepirogena, npr. sadrži <1 EU (jedinica endotoksina, standardna mera) po dozi, a poželjno <0,1 EU po dozi. Kompozicija je poželjno bez glutena. Unutar formulacija opisanih ovde, antitela poželjno čine najmanje 80% po težini (npr. najmanje 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ili više) ukupnog proteina u formulaciji. Antitelo je stoga u prečišćenom obliku.

[0356] Liofilizati

[0358] Tehnike za liofilizaciju antitela su dobro poznate u tehnici, npr. videti Rey & May (2004) Freeze-Drying/Lyophilization Of Pharmaceutical & Biological Products ISBN 0824748689, WO92/15331, US patentna prijava 2008/0286280, WO03/041637, WO2008/116103, WO2008/029908, WO2007/074880, WO03/009817 i WO98/022136. Na primer, proizvodi antitela SYNAGIS™, REMICADE™, RAPTIVA™, SIMULECT™, XOLAIR™ i HERCEPTIN™ isporučuju se kao liofilizati. Ova antitela se rekonstituišu do različitih konačnih koncentracija, npr. SIMULECT<™>se rekonstituiše do koncentracije antitela od 4 mg/ml, REMICADE<™>se rekonstituiše do koncentracije od 10 mg/ml, HERCEPTIN<™>do 21 mg/ml, SYNAGIS<™>i RAPTIVA<™>do 100 mg/ml i XOLAIR<™>do 125 mg/ml.

[0360] Liofilizati prema predmetnom pronalasku mogu se rekonstituisati da bi se dobile vodene kompozicije sa koncentracijom anti-IL-17 antitela od najmanje oko 15 mg/ml. Koncentracija antitela može biti mnogo veća od oko 15 mg/ml, npr. > oko 15 mg/ml, > oko 20 mg/ml, > oko 25 mg/ml, > oko 50 mg/ml, > oko 75 mg/ml, > oko 100 mg/ml, > oko 125 mg/ml, > oko 150 mg/ml, > oko 300 mg/ml ili više.

[0361] Liofilizat može da sadrži, pored anti-IL-17 antitela, dodatne komponente kao što su jedna ili više od sledećih: (i) šećer; (ii) pufersko sredstvo; (iii) surfaktant; i (iv) stabilizaciono sredstvo. Uključivanje svake od takvih dodatnih komponenti (i), (ii) i (iii) je uobičajeno i može dati kompozicije sa niskom agregacijom anti-IL-17 antitela. Uključivanje komponente (iv) je prednost, jer se pokazalo da dodatno smanjuje agregaciju nakon skladištenja.

[0363] Kada su prisutne, komponente (i) do (iv) biće u koncentraciji pre liofilizacije dovoljnoj da održe anti-IL-17 antitelo u obliku koji je aktivan i rastvorljiv nakon skladištenja (pod normalnim uslovima) i rekonstitucije. Komponente će, takođe, biti prisutne nakon rekonstitucije.

[0365] Pogodni šećeri za upotrebu prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, monosaharide, disaharide i trisaharide. Na primer, šećer može biti saharoza, trehaloza, rafinoza, maltoza, sorbitol ili manitol. Šećer može biti šećerni alkohol ili amino šećer. Saharoza i trehaloza (npr. u koncentraciji od oko 175 mM do oko 300 mM, npr. oko 175 mM, oko 180 mM, oko 185 mM, oko 190 mM, oko 195 mM, oko 200 mM, oko 225 mM, oko 250 mM, oko 275 mM, oko 300 mM) su posebno korisni.

[0367] Pogodni puferi za upotrebu prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničena na, histidinski pufer, citratni pufer, fosfatni pufer, sukcinatni pufer, acetatni pufer ili Tris pufer. Histidinski pufer (npr. u koncentraciji od oko 5 mM do oko 50 mM, npr. oko 5 mM, oko 10 mM, oko 15 mM, oko 20 mM, oko 25 mM, oko 30 mM, oko 35 mM, oko 40 mM, oko 45 mM, oko 50 mM) je posebno koristan.

[0369] Pogodni surfaktanti za upotrebu prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, nejonske surfaktante, jonske surfaktante i cviterjonske surfaktante. Uobičajeni surfaktanti za upotrebu prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, estre sorbitana masnih kiselina (npr. sorbitan monokaprilat, sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat), sorbitan trioleat, estre glicerinskih masnih kiselina (npr. glicerin monokaprilat, glicerin monomiristat, glicerin monostearat), estre poliglicerinskih masnih kiselina (npr. dekagliceril monostearat, dekagliceril distearat, dekagliceril monolinoleat), estre polioksietilen sorbitana masnih kiselina (npr. polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monostearat, polioksietilen sorbitan monopalmitat, polioksietilen sorbitan trioleat, polioksietilen sorbitan tristearat), estre polioksietilen sorbita masnih kiselina (npr. polioksietilen sorbitan tetrastearat, polioksietilen sorbitol tetraoleat), estri polioksietilen glicerina i masnih kiselina (npr.

[0370] polioksietilen gliceril monostearat), estri polietilen glikola i masnih kiselina (npr. polietilen glikol distearat), polioksietilen alkil etri (npr. polioksietilen lauril etar), polioksietilen polioksipropilen alkil etri (npr. polioksietilen polioksipropilen glikol, polioksietilen polioksipropilen propil etar, polioksietilen polioksipropilen cetil etar), polioksietilen alkilfenil etri (npr. polioksietilen nonilfenil etar), polioksietilen hidrogenizovana ricinusova ulja (npr. polioksietilen ricinusovo ulje, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje), derivati polioksietilen pčelinjeg voska (npr. polioksietilen sorbitol pčelinji vosak), derivati polioksietilen lanolina (npr. polioksietilen lanolin) i polioksietilen amidi masnih kiselina (npr. polioksietilen stearinska kiselina amid); C10-C18 alkil sulfati (npr. natrijum cetil sulfat, natrijum lauril sulfat, natrijum oleil sulfat), polioksietilen C10-C18 alkil etar sulfat sa prosečno 2 do 4 mola dodatih etilen oksidnih jedinica (npr. natrijum polioksietilen lauril sulfat) i soli C1-C18 alkil sulfosukcinat estara (npr. natrijum lauril sulfosukcinat estar); i prirodni surfaktanti kao što su lecitin, glicerofosfolipidi, sfingofosfolipidi (npr. sfingomijelin) i saharozni estri C12-C18 masnih kiselina. Kompozicija može da sadrži jedan ili više ovih surfaktanta. Poželjni surfaktanti su polioksietilen sorbitanski estri masnih kiselina, npr. polisorbat 20, 40, 60 ili 80. Posebno je koristan polisorbat 80 (Twin 80) (npr. u koncentraciji od oko 0,01% - oko 0,1%, npr. oko 0,02%, oko 0,04%, oko 0,06%, oko 0,08%, oko 0,1%).

[0372] Liofilizat može da sadrži aktivne sastojke pored antitela. Na primer, mogu biti uključena i dodatna farmakološka sredstva, kao što su hemoterapeutska jedinjenja. Na primer, može biti uključen metotreksat, a poznato je da liofilizati uključuju metotreksat natrijum.

[0374] Vrednost pH vodene formulacije antitela pre liofilizacije može biti u rasponu 4,0-8,0, pri čemu je uobičajena pH vrednost u rasponu od oko 5.5 - oko 7.4, npr. oko 5.5, oko 5.6, oko 5.7, oko 5.8, oko 5.9, oko 6, oko 6.2, oko 6.4, oko 6.6, oko 6.7, oko 6.8, oko 6.9, oko 7.0, oko 7.1, oko 7.2, oko 7.3, oko 7.4.

[0376] Opisani su liofilizati antitela koji sadrže oko 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg ili 300 mg anti-IL-17 antitela - poželjno 75 mg - 150 mg (npr. 75 mg ili 150 mg) anti-IL-17 antitela. Takođe, opisani su liofilizati koji sadrže: IL-17 antitelo, npr. sekukinumab; šećer; pufersko sredstvo; i surfaktant. Kompozicija može, takođe, da sadrži stabilizujuće sredstvo.

[0378] Takođe su opisani postupci za pripremu liofilizata, koji obuhvataju sledeće korake: (i) pripremu vodenog rastvora koji sadrži IL-17 antitelo, npr. sekukinumab, šećer, pufersko sredstvo, surfaktant i opciono stabilizujuće sredstvo; i (ii) liofilizaciju vodenog rastvora.

[0379] Rekonstituisanje

[0381] Pre nego što se liofilizat može dati pacijentu, treba ga rekonstituisati tečnim rekonstituentom (npr. vodenom tečnošću) da bi se dobio tečna kompozicija (u daljem tekstu „rekonstituisani rastvor“).

[0383] Liofilizati se mogu rekonstituisati različitim zapreminama (npr.0,25 ml, 0,5 ml, 1,0 ml, 1,5 ml, itd.) rekonstituenta (npr. vodenog rekonstituenta, npr. vode). Ovaj korak omogućava antitelu i drugim komponentama u liofilizatu da se ponovo rastvore da bi se dobio rastvor koji je pogodan za injektiranje pacijentu. Zapremina vodenog materijala koji se koristi za rekonstituciju diktira koncentraciju antitela u dobijenoj farmaceutskoj kompoziciji i, takođe, može odrediti način primene. Rekonstitucija sa manjom zapreminom rekonstituenta od zapremine pre liofilizacije obezbeđuje kompoziciju, koja je koncentrovanija nego pre liofilizacije. Kao što je gore pomenuto, liofilizati za upotrebu prema pronalasku mogu se rekonstituisati da bi se dobile vodene kompozicije sa koncentracijom anti-IL-17 antitela od najmanje oko 75 mg/ml (ili više), a zapremina rekonstituenta će biti odabrana u skladu sa tim.

[0385] Ovde su opisani rekonstituati koji sadrže anti-IL-17 antitelo, pri čemu rekonstituat ima koncentraciju antitela od najmanje oko 25 mg/ml, 50 mg/ml, 75 mg/ml, 150 mg/ml ili 300 mg/ml - poželjno 75 mg/ml - 150 mg/ml (npr. 75 mg/ml ili 150 mg/ml). Idealno je da zapremina rekonstituata bude mala, npr.0,25-2,0 ml, kako bi se olakšalo supkutano davanje antagonista IL-17.

[0387] Uobičajeni rekonstituenti za liofilizovana antitela uključuju sterilnu vodu ili pufer, koji opciono sadrži konzervans. Ako liofilizat sadrži pufer, onda rekonstituent može da sadrži dodatni pufer (koji može biti isti ili različit od pufera liofilizata) ili umesto toga može da ne sadrži pufer (npr. WFI, fiziološki rastvor). Rekonstituisani rastvor može da sadrži farmakološka sredstva, kao što su hemoterapeutska jedinjenja, koja olakšavaju istovremenu isporuku sa antitelom.

[0389] Kada su prisutne, gore pomenute komponente (i) do (iv) biće u koncentraciji dovoljnoj da održe anti-IL-17 antitelo u aktivnom rastvorljivom obliku, nakon rekonstitucije, pod normalnim uslovima skladištenja, uz zadržavanje farmaceutske prihvatljivosti u trenutku upotrebe.

[0391] [0171] Pored antitela i vode, rekonstituisani sastojci mogu da sadrže dodatne komponente, izvedene iz liofilizata i/ili rekonstituenta. Takve komponente uključuju, ali nisu ograničene na, pufere, soli, stabilizatore, glicerol, alkohole, konzervanse, surfaktante, itd. Detaljna diskusija o takvim farmaceutskim sastojcima dostupna je u Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy.20th edition, ISBN: 0683306472.

[0393] Opisane su rekonstituisane farmaceutske kompozicije koji sadrže: IL-17 antitelo, npr. sekukinumab; šećer; pufersko sredstvo; i surfaktant. Kompozicija može, takođe, da sadrži stabilizujuće sredstvo. Takođe su opisani postupci za pripremu rekonstituisanja, koji obuhvataju mešanje liofilizata sa vodenim rekonstituentom, pri čemu liofilizat sadrži IL-17 antitelo, npr. sekukinumab, šećer, pufersko sredstvo, surfaktant i opciono stabilizujuće sredstvo.

[0395] Ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine antagonista IL-17 pacijentu sa RA visokog rizika.

[0397] Ovde su, takođe, opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) izbor pacijenta za lečenje na osnovu toga da li je pacijent pacijent sa RA visokog rizika; i b) davanje terapeutski efikasne količine antagonista IL-17 pacijentu.

[0399] Ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) ispitivanje uzorka od pacijenta na: i. reumatoidni faktor (RF), antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA), ili RF i ACPA; i ii. C-reaktivni protein (CRP), brzinu sedimentacije eritrocita (ESR), ili i CRP i sedimentacije; i b) nakon toga, davanje pacijentu antagonista IL-17 ako je pacijent RF+, ACPA+, ili RF+ i ACPA+ i pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0401] Ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine antagonista IL-17 pacijentu, pod uslovom da je pacijent izabran za lečenje na osnovu: a) da li je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) da li ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju eritrocita ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama, korak davanja obuhvata: a) davanje antagonista IL-17 pacijentu tokom indukcionog režima; i b) nakon toga davanje antagonista IL-17 pacijentu tokom režima održavanja.

[0403] Ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) davanje pacijentu sa RA visokog rizika tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17, a svaka od tri doze daje se svake druge nedelje; i b) nakon toga davanje pacijentu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 svakog meseca, počevši mesec dana od davanja treće intravenske doze.

[0404] Ovde su opisani terapeutski režimi za lečenje reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) izbor pacijenta sa RA na osnovu sledećih kriterijuma; i. pacijent je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i ii. pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju; i b) davanje pacijentu tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17, a prva doza se daje tokom nulte nedelje, druga doza se daje tokom druge nedelje, a treća doza se daje tokom četvrte nedelje; i c) nakon toga davanje pacijentu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca, počevši od osme nedelje.

[0406] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika. Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što se antagonist IL-17 daje pacijentu odabranog za lečenje na osnovu toga da li je pacijent pacijent sa RA visokog rizika.

[0408] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju pacijenta sa RA visokog rizika. U nekim realizacijama, pacijent sa RA visokog rizika: a) je seropozitivan na reumatoidni faktor (RF+), antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA+) ili i RF+ i ACPA+; i b) ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP), visoku brzinu sedimentacije eritrocita (ESR) ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama, visok nivo CRP je ≥ 10 mg/L, mereno pomoću hsCRP. U nekim realizacijama, visoka sedimentacija je ≥ 28 mm/h.

[0410] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što se antagonist IL-17 daje pacijentu, pod uslovom da je pacijent izabran za lečenje na osnovu: a) da li je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) da li ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0412] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što se antagonist IL-17: a) daje pacijentu sa RA visokog rizika u tri doze od oko 10 mg/kg, pri čemu se svaka od tri doze primenjuje svake druge nedelje; i b) nakon toga se daje pacijentu u dozi od oko 75 mg - oko 150 mg svakog meseca, počevši mesec dana od davanja treće intravenske doze.

[0414] [0183] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA), naznačeni time što: a) uzorak od pacijenta se testira na: i. reumatoidni faktor (RF), antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA), ili RF i ACPA; i ii. C-reaktivni protein (CRP), brzinu sedimentacije eritrocita (ESR), ili i CRP i sedimentaciju; i b) antagonist IL-17 se daje pacijentu ako je pacijent RF+, ACPA , ili RF+ i ACPA i pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0416] Ovde su opisane upotrebe antagonista IL-17 za proizvodnju leka za lečenje reumatoidnog artritisa (RA), naznačene time što se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika.

[0418] Ovde su opisane upotrebe antagonista IL-17 za proizvodnju leka za lečenje reumatoidnog artritisa (RA), naznačene time što se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika tokom indukcionog režima, nakon čega sledi režim održavanja.

[0420] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije za lečenje RA, koji kao aktivni sastojak sadrže antagonist IL-17, pri čemu se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika.

[0422] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije za lečenje RA, koji kao aktivni sastojak sadrže antagonist IL-17, pri čemu se antagonist IL-17 daje pacijentu sa RA visokog rizika tokom indukcionog režima, nakon čega sledi režim održavanja.

[0424] Ovde su opisani terapeutski režimi za lečenje RA, koji obuhvataju: a) odabir pacijenta sa RA visokog rizika; b) davanje oko 10 mg/kg antagonista IL-17 pacijentu tokom 0, 2. i 4. nedelje; i c) nakon toga davanje oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 pacijentu mesečno, počev od 8. nedelje.

[0426] Ovde su opisani postupci lečenja pacijenta sa reumatoidnim artritisom ili pacijenta sa RA visokog rizika, koji obuhvataju: a) davanje molekula koji vezuje IL-17 pacijentu kome je to potrebno tokom indukcionog režima koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi (C<max>) molekula koji vezuje IL-17 od oko 360 µg/ml; i b) nakon toga davanje molekula koji vezuje IL-17 pacijentu tokom režima održavanja koji obezbeđuje: i) prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 između oko 8 µg/ml - oko 30 µg/ml; i/ili ii) srednju AUC tau u stabilnom stanju od oko 331 mg*dan/L - oko 1323 mg*dan/L.

[0428] [0190] Ovde su opisani molekuli koji vezuju IL-17 za upotrebu u lečenju pacijenta sa RA ili pacijenta sa RA visokog rizika, naznačeni time što se molekul koji vezuje IL-17: a) daje pacijentu tokom indukcionog režima koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi (C<max>) molekula koji vezuje IL-17 od oko 360 µg/ml; i b) nakon toga, treba da se daje pacijentu tokom režima održavanja koji obezbeđuje: i) prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 između oko 8 µg/ml - oko 30 µg/ml; i/ili ii) srednju AUC tau u stabilnom stanju od oko 331 mg*dan/L - oko 1323 mg*dan/L.

[0430] Ovde su opisani postupci lečenja pacijenta sa RA visokog rizika, koji obuhvataju: a) davanje molekula koji vezuje IL-17 pacijentu kome je to potrebno tokom indukcionog režima koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi (C<max>) molekula koji vezuje IL-17 od oko 401 µg/ml; i b) nakon toga davanje molekula koji vezuje IL-17 pacijentu tokom režima održavanja koji obezbeđuje: i) prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 9,4 µg/ml - oko 31 µg/ml; i/ili ii) srednju AUC tau u stabilnom stanju od oko 314 mg*dan/L - oko 1256 mg*dan/L.

[0432] Ovde su opisani molekuli koji vezuju IL-17 za upotrebu u lečenju psorijaze, naznačeni time što se molekuli koji vezuju IL-17: a) daju pacijentu tokom indukcionog režima koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi (C<max>) molekula koji vezuje IL-17 od oko 401 µg/ml; i b) nakon toga, treba da se daje pacijentu tokom režima održavanja koji obezbeđuje: i) prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 9,4 µg/ml - oko 31 µg/ml; i/ili ii) srednju AUC tau u stabilnom stanju od oko 314 mg*dan/L - oko 1256 mg*dan/L.

[0434] U nekim realizacijama, režim održavanja obezbeđuje prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 9,4 µg/ml - oko 17,3 µg/ml. U nekim realizacijama, održavanje obezbeđuje prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 9,4 µg/ml ili oko 17,3 µg/ml. U nekim realizacijama, indukcioni režim obuhvata intravensko davanje molekula koji vezuje IL-17 svake druge nedelje. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata mesečno supkutano davanje molekula koji vezuje IL-17.

[0436] Ovde su opisani antagonisti IL-17 u pripremi leka za lečenje reumatoidnog artritisa (RA), pod uslovom da je pacijent izabran za lečenje na osnovu toga: a) da je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i b) da ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju eritrocita (SE), ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0438] [0195] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA kod pacijenta okarakterisanog kao: a) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju, pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, pri čemu svaki kontejner sadrži dovoljnu količinu antagonista IL-17 da omogući isporuku najmanje oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 po jediničnoj dozi.

[0440] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA kod pacijenta okarakterisanog kao: a) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju, pri čemu je lek formulisan tako da sadrži kontejnere, a svaki kontejner sadrži dovoljnu količinu antagonista IL-17 da omogući isporuku najmanje oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi.

[0442] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA kod pacijenta okarakterisanog kao: a) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju, pri čemu je lek formulisan u dozi koja omogućava intravensku isporuku od oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi.

[0444] Ovde su opisani antagonisti IL-17 za proizvodnju leka za lečenje RA kod pacijenta okarakterisanog kao: a) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA ; i b) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju, pri čemu je lek formulisan u dozi koja omogućava supkutanu isporuku oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 po jediničnoj dozi.

[0446] Ovde su opisani in vitro postupci testiranja za izbor pacijenta za lečenje RA, koji obuhvataju utvrđivanje da li: i. pacijent je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i ii. pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama opisanih in vitro postupaka ispitivanja, pacijent ima poboljšan terapijski odgovor na sledeći režim: a) davanje pacijentu tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17, pri čemu se prva doza primenjuje tokom nulte nedelje, druga doza tokom druge nedelje, a treća doza tokom četvrte nedelje; i a) nakon toga davanje pacijentu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca, počevši od osme nedelje.

[0448] [0200] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, pacijent sa RA visokog rizika: a) je seropozitivan na reumatoidni faktor (RF+), antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA+) ili i RF+ i ACPA+; i b) ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP), visoku brzinu sedimentacije eritrocita (ESR/SE) ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama, visok nivo CRP je ≥ 10 mg/L, mereno pomoću hsCRP. U nekim realizacijama, visoka sedimentacija je ≥ 28 mm/h.

[0450] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, korak administriranja obuhvata intravensko davanje tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17 navedenom pacijentu, pri čemu se svaka od navedenih doza daje svake druge nedelje. U nekim realizacijama, korak administriranja obuhvata supkutano davanje doza od oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 datom pacijentu, pri čemu se svaka od navedenih doza primenjuje mesečno. U nekim realizacijama, korak administriranja obuhvata: a) davanje antagonista IL-17 pacijentu sa RA visokog rizika tokom indukcionog režima; i b) nakon toga davanje antagonista IL-17 pacijentu tokom režima održavanja.

[0452] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, indukcioni režim obuhvata davanje pacijentu tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17. U nekim realizacijama, prva doza od oko 10 mg/kg se daje tokom nulte nedelje, druga doza od oko 10 mg/kg se daje tokom druge nedelje, a treća doza od oko 10 mg/kg se daje tokom četvrte nedelje.

[0454] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, režim održavanja obuhvata davanje pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg antagonista IL-17. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 75 mg -oko 300 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca, počevši od osme nedelje. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 75 mg ili oko 150 mg antagonista IL-17 mesečno, počevši od osme nedelje.

[0456] [0204] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, pre davanja antagonista IL-17, pacijent je imao prethodni tretman reumatoidnog artritisa koji je obuhvatao davanje najmanje jednog antireumatskog sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od imunosupresivnog sredstva, antireumatskog leka koji modifikuje bolest (DMARD), leka za kontrolu bola, steroida, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAID), antagonista citokina, koštanog anabolika, koštanog antiresorptivnog sredstva i njihovih kombinacija. U nekim realizacijama, pre primene antagonista IL-17, pacijent je imao neadekvatan odgovor na, nije bio uspešan ili je bio netolerantan na lečenje sa DMARD, TNF alfa antagonistom ili metotreksatom.

[0458] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, pacijentu se dodatno daje terapeutski efikasna količina najmanje jednog antireumatskog sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od imunosupresivnog sredstva, DMARD-a, leka za kontrolu bola, steroida, NSAID-a, antagonista citokina, koštanog anabolika, koštanog antiresorptivnog sredstva i njihovih kombinacija.

[0460] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, antagonist IL-17 se primenjuje u tri doze od oko 10 mg/kg, pri čemu se svaka od navedenih doza daje svake druge nedelje. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 se daje u dozama od oko 75 mg - oko 300 mg, pri čemu se svaka od navedenih doza daje mesečno.

[0462] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, antagonist IL-17 treba da se daje pacijentu tokom indukcionog režima, a zatim da se daje pacijentu tokom režima održavanja. U nekim realizacijama, indukcioni režim obuhvata davanje pacijentu tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17. U nekim realizacijama, prva doza od oko 10 mg/kg se daje tokom nulte nedelje, druga doza od oko 10 mg/kg se daje tokom druge nedelje, a treća doza od oko 10 mg/kg se daje tokom četvrte nedelje.

[0464] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, režim održavanja obuhvata davanje pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg antagonista IL-17. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 75 mg -oko 300 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 75 mg - oko 150 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca, počevši od osme nedelje. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 75 mg ili oko 150 mg antagonista IL-17 mesečno, počevši od osme nedelje.

[0466] [0209] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, pacijent sa RA visokog rizika: a) je seropozitivan na reumatoidni faktor (RF+), antitela na ciklični citrulinisani peptid (ACPA+) ili i RF+ i ACPA+; i b) ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP), visoku brzinu sedimentacije eritrocita (ESR/BSE), ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0468] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, indukcioni režim održava najniži nivo molekula koji vezuje IL-17 iznad 80 µg/ml tokom perioda od 10 nedelja. U nekim realizacijama, režim održavanja obezbeđuje prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 8 µg/ml - oko 17 µg/ml. U nekim realizacijama, održavanje obezbeđuje prosečno stabilno stanje kroz nivo molekula koji vezuje IL-17 od oko 8 µg/ml ili oko 17 µg/ml.

[0470] [0211] U nekim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, antagonist IL-17 je molekul koji vezuje IL-17 ili molekul koji vezuje IL-17 receptor. U nekim realizacijama, molekul koji vezuje IL-17 ili molekul koji vezuje IL-17 receptor je molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo) izabran iz grupe koja se sastoji od: a) sekukinumaba; b) IL-17 antitela koje se vezuje za epitop IL-17 koji obuhvata Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; c) IL-17 antitela koje se vezuje za epitop IL-17 koji obuhvata Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; g) IL-17 antitelo koje se vezuje za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela IL-17 proteinska lanca, pri čemu dati epitop sadrži Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu; e) IL-17 antitelo koje se vezuje za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela IL-17 proteinska lanca, pri čemu dati epitop sadrži Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu, pri čemu molekul koji vezuje IL-17 ima K<D>od oko 100-200 pM, i pri čemu molekul koji vezuje IL-17 ima in vivo poluživot od oko 4 nedelje; i f) IL-17 antitelo koje sadrži antitelo izabrano iz grupe koja se sastoji od: i) varijabilnog domena teškog lanca imunoglobulina (V<H>) koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedenu kao SEQ ID NO:8; ii) varijabilnog domena lakog lanca imunoglobulina (V<L>) koji sadrži sekvencu amino-kiselina navedena kao SEQ ID NO: 10; iii) V<H>domena imunoglobulina koji sadrži sekvencu aminokiselina navedenu kao SEQ ID NO:8 i V<L>domena imunoglobulina koji sadrži sekvencu aminokiselina navedenu kao SEQ ID NO: 10; iv) V<H>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 i SEQ ID NO:3; v) V<L>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6; vi) V<H>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 i SEQ ID NO: 13; vii) VH domen imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 i SEQ ID NO:3 i V<L>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6; i viii) V<H>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 i SEQ ID NO: 13 i V<L>domena imunoglobulina koji obuhvata hipervarijabilne regione navedene kao SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 i SEQ ID NO:6.

[0472] U poželjnim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, molekul koji vezuje IL-17 je humano antitelo. U još poželjnijim realizacijama opisanih postupaka, kompleta, upotreba, farmaceutskih kompozicija i režima, molekul koji vezuje IL-17 je sekukinumab.

[0474] Kako se ovde koristi, fraza „kontejner koji sadrži dovoljnu količinu antagonista IL-17 da omogući isporuku [određene doze]“ koristi se u smislu da dati kontejner (npr. bočica, olovka, špric) sadrži zapreminu antagonista IL-17 (npr. kao deo farmaceutske kompozicije) koja se može koristiti za obezbeđivanje željene doze. Na primer, ako je željena doza 75 mg, lekar može koristiti 2 ml iz kontejnera koji sadrži formulaciju antitela IL-17 sa koncentracijom od 37,5 mg/ml, 1 ml iz kontejnera koji sadrži formulaciju antitela IL-17 sa koncentracijom od 75 mg/ml, 0,5 ml iz kontejnera koji sadrži formulaciju antitela IL-17 sa koncentracijom od 150 mg/ml, itd. U svakom takvom slučaju, ovi kontejneri imaju dovoljnu količinu antagonista IL-17 da omoguće isporuku željene doze od 75 mg.

[0476] Kako se ovde koristi, fraza „formulisano u dozi koja omogućava [put administriranja] isporuku [određene doze]“ koristi se u smislu da se data farmaceutska kompozicija može koristiti za obezbeđivanje željene doze antagonista IL-17, npr. IL-17 antitela, npr. sekukinumaba, putem određenog puta administriranja (npr. s.c. ili i.v.). Na primer, ako je željena potkožna doza 75 mg, lekar može koristiti 2 ml formulacije IL-17 antitela koncentracije 37,5 mg/ml, 1 ml formulacije IL-17 antitela koncentracije 75 mg/ml, 0,5 ml formulacije IL-17 antitela koncentracije 150 mg/ml, itd. U svakom takvom slučaju, ove formulacije IL-17 antitela su u dovoljno visokoj koncentraciji da omoguće potkožnu isporuku IL-17 antitela. Supkutana administracija obično zahteva davanje zapremina manjih od oko 2 ml, poželjno zapremine od oko 1 ml ili manje.

[0477] U nekim realizacijama, indukcioni režim obuhvata davanje 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više intravenskih doza antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), npr. sekukinumaba, poželjno jedne, dve ili tri (najpoželjnije tri) doze sekukinumaba koje se administriraju svake nedelje, svake druge nedelje, svake tri nedelje ili svake četiri nedelje (mesečno). U nekim realizacijama, indukcioni režim obuhvata davanje 10 mg/kg intravenski antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), npr. sekukinumaba.

[0479] U nekim realizacijama, indukcione doze antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) mogu se davati kao tri intravenske infuzije (npr. 10 mg/kg) svake druge nedelje, tj. tokom nulte nedelje (npr. 1. dana), tokom druge nedelje (npr. oko 15. dana) i tokom četvrte nedelje (npr. oko 29. dana). U nekim realizacijama, indukcione doze mogu se davati kao tri intravenske infuzije (npr. 10 mg/kg) svake tri nedelje, tj. tokom nulte nedelje (npr. oko 1. dana), tokom treće nedelje (npr. oko 22. dana) i tokom šeste nedelje (npr. oko 43. dana). U nekim realizacijama, indukcione doze mogu se davati kao tri intravenske infuzije (npr.10 mg/kg) svake četiri nedelje (mesečno), tj. tokom nulte nedelje (npr. oko 1. dana), tokom četvrte nedelje (npr. oko 29. dana) i tokom osme nedelje (npr. oko 57. dana).

[0481] U nekim realizacijama, indukcione doze antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) mogu se davati kao dve intravenske infuzije (npr. 10 mg/kg) svake druge nedelje, tj. tokom nulte nedelje (oko 1. dana) i tokom druge nedelje (npr. oko 15. dana). U nekim realizacijama, indukcione doze mogu se davati kao dve intravenske infuzije (npr. 10 mg/kg) svake tri nedelje, tj. tokom nulte nedelje (npr. oko 1. dana) i tokom treće nedelje (npr. oko 22. dana). U nekim realizacijama, indukcione doze mogu se davati kao dve intravenske infuzije (npr.10 mg/kg) svake četiri nedelje (mesečno), tj. tokom nulte nedelje (npr. oko 1. dana) i tokom četvrte nedelje (npr. oko 29. dana).

[0483] U nekim realizacijama, indukcione doze antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) mogu se davati kao jednokratna infuzija visoke doze, npr.30 mg/kg.

[0485] U daljim realizacijama, indukcioni režim obuhvata davanje 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više dnevnih ili nedeljnih s.c. doza antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), poželjno tri do pet (npr. četiri) nedeljnih doza sekukinumaba. U nekim realizacijama, indukciona doza koja se može davati dnevno ili nedeljno je oko 75 mg - oko 300 mg antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) davanog s.c. (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg).

[0486] U nekim realizacijama, indukcioni režim obuhvata davanje dnevnih s.c. doza antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), npr. dnevnih s.c. doza sekukinumaba (npr. oko 75 mg - oko 300 mg, npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg), davanih od 1. do 7. dana. U nekim realizacijama, indukcioni režim obuhvata davanje nedeljnih s.c. doza antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), npr. nedeljnih s.c. doza sekukinumaba, davanih tokom nulte, prve, druge i treće nedelje.

[0488] U drugim realizacijama, doza(e) sekukinumaba koja se primenjuje kod subjekta može biti veća i češća (tj. nedeljno tokom prvog meseca lečenja) tokom indukcionog režima, a zatim se pacijent može održavati na nižoj dozi.

[0490] U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 75 mg ili oko 150 mg molekula koji vezuje IL-17 ako pacijent teži manje od 90 kg. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 150 mg ili oko 300 mg molekula koji vezuje IL-17 ako pacijent teži 90 kg ili više.

[0492] Za režim održavanja, doza antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) može se davati dva puta mesečno (tj. svake dve nedelje, dvomesečno ili svake druge nedelje, tj. otprilike svakih 14 dana), svakog meseca (tj. svake 4 nedelje, tj. otprilike svakih 28 dana), svaka dva meseca (tj. svakog drugog meseca ili svakih 8 nedelja, tj. otprilike svakih 56 dana) ili svaka tri meseca (tj. svakih 12 nedelja, tj. otprilike svakih 84 dana). Kako se ovde koristi, datum prve doze režima održavanja meriće se od konačne doze indukcionog režima. Tako, na primer, ako se poslednja doza indukcionog režima daje tokom četvrte nedelje, onda se prva doza kao deo dvomesečnog režima održavanja može dati tokom šeste nedelje (oko 43. dana), prva doza kao deo mesečnog režima održavanja može se dati tokom osme nedelje (oko 57. dana), prva doza kao deo režima održavanja svaka dva meseca može se dati tokom dvanaeste nedelje (oko 85 dana), prva doza kao deo režima održavanja svaka tri meseca može se dati tokom šesnaeste nedelje (oko 113 dana), itd. U nekim realizacijama, prva doza režima održavanja se daje svakog meseca (mesečno, otprilike svake četiri nedelje), počevši jedan mesec (tj. oko četiri nedelje) od davanja poslednje indukcione (npr. s.c. ili i.v. indukcione) doze. U nekim realizacijama, prva doza režima održavanja se daje svakog meseca (mesečno, otprilike svake četiri nedelje), počevši jedan mesec (tj. oko četiri nedelje) od davanja treće i.v. indukcione doze.

[0493] U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata davanje antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba), npr. oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) koji se daje dvomesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se daje s.c. tokom režima održavanja. U poželjno realizaciji, doza održavanja se daje mesečno. U nekim realizacijama, prva doza održavanja se daje tokom šeste nedelje (npr. oko 43. dana), sedme (npr. oko 50. dana), osme (npr. oko 57. dana), devete (npr. oko 64. dana), desete (npr. oko 71. dana), jedanaeste (npr. oko 78. dana), dvanaeste (npr. oko 85. dana) ili trinaeste (npr. oko 92. dana) režima lečenja, a zatim mesečno (npr. otprilike svake 4 nedelje ili otprilike svakih 28 dana) nakon toga. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata supkutano davanje pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca, počevši tokom četvrte, pete, šeste, sedme, osme, devete, desete, jedanaeste ili dvanaeste nedelje, poželjno tokom osme nedelje.

[0495] Poželjni režimi lečenja pacijenata sa reumatoidnim artritisom (npr. pacijenata sa RA visokog rizika) i pacijenata sa drugim inflamatornim artritisima, npr. spondiloartropatijom, ankiloznim spondilitisom (AS) i psorijaznim artritisom (PsA), dati su u Tabeli 5:

[0497] Tabela 5: Poželjni režimi doziranja za lečenje pacijenata sa reumatoidnim artritisom (npr. pacijenata sa RA visokog rizika) i pacijenata sa drugim inflamatornim artritisima, npr. spondiloartropatijom, ankiloznim spondilitisom i psorijaznim artritisom.

[0500]

[0501]

[0502]

[0503]

[0506] Podrazumeva se da se doza ne mora dati u tačno određenom vremenskom trenutku, npr. doza koja dospeva 29. dana može se administrirati, npr. od 24. do 34. dana.

[0507] [0227] U nekim realizacijama, doza antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) koja se koristi u opisanim režimima indukcije i/ili održavanja (u zavisnosti od slučaja) zasniva se na težini pacijenta (npr. da li je pacijent manji ili veći od 75 kg, 80 kg, 85 kg, 90 kg, 95 kg, 100 kg, 105 kg, itd., može se koristiti za definisanje doze antagonista IL-17, npr. sekukinumaba, za isporuku pacijentu). U jednoj realizaciji, pacijentu se daje oko 75 mg ili oko 150 mg (npr. isporučeno s.c.) ako pacijent teži manje od ili jednako oko 80 kg. U jednoj realizaciji, pacijentu se daje oko 75 mg ili oko 150 mg (npr. isporučeno s.c.) ako pacijent teži manje od ili jednako oko 90 kg. U jednoj realizaciji, pacijentu se daje oko 75 mg ili oko 150 mg (npr. dato s.c.) ako pacijent teži manje ili jednako oko 100 kg. U drugoj realizaciji, pacijentu se daje oko 150 mg ili oko 300 mg (npr. dato s.c.) ako pacijent teži više od oko 80 kg. U drugoj realizaciji, pacijentu se daje oko 150 mg ili oko 300 mg (npr. dato s.c.) ako pacijent teži više od oko 90 kg. U drugoj realizaciji, pacijentu se daje oko 150 mg ili oko 300 mg (npr. dato s.c.) ako pacijent teži više od oko 100 kg.

[0509] Podrazumeva se da može biti potrebno povećanje doze (npr. tokom faze indukcije i/ili održavanja) za određene pacijente, npr. pacijente koji pokazuju neadekvatan odgovor na lečenje antagonistom IL-17 (npr. sekukinumabom). Stoga, s.c. doze antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) mogu biti veće od oko 75 mg do oko 300 mg s.c., npr. oko 80 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, itd.; slično, i.v. doze mogu biti veće od oko 10 mg/kg, npr. oko 11 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, itd. Takođe će se podrazumevati da može biti potrebno smanjenje doze (npr. tokom faze indukcije i/ili održavanja) za određene pacijente, npr. pacijente koji pokazuju neželjene događaje ili neželjeni odgovor na lečenje antagonistom IL-17 (npr. sekukinumab). Dakle, doze antagonista IL-17 (npr. sekukinumab) mogu biti manje od oko 75 mg do oko 300 mg s.c., npr. oko 25 mg, oko 50 mg, oko 80 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, 250 mg, itd.; slično, i.v. doze mogu biti manje od oko 10 mg/kg, npr. oko 9 mg/kg, 8 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg, itd.

[0511] U nekim realizacijama gorenavedenih postupaka, upotreba, farmaceutskih kompozicija, kompleta i režima lečenja, nivo CRP od ≥ oko 3 mg/L (npr. 3 mg/L), ≥ oko 5 mg/L (npr. 5 mg/L), > oko 10 mg/L (npr.10 mg/L), ≥ oko 15 mg/L (npr.15 mg/L) se smatra visokim nivoom CRP. U nekim realizacijama, nivo CRP od ≥ 200 nmol/L ili > 240 nmol/L se smatra visokim nivoom CRP. U poželjnoj realizaciji, nivo CRP veći ili jednak (≥) od oko 10 mg/L (npr.10 mg/L), npr. mereno CRP testom visoke osetljivosti, smatra se visokim nivoom CRP. U nekim realizacijama, visok nivo CRP je > oko 10 mg/L, > oko 20 mg/L ili > oko 30 mg/L.

[0513] [0230] U nekim realizacijama gorenavedenih postupaka, upotreba, farmaceutskih kompozicija, kompleta i režima lečenja, „visoka sedimentacija“ može se odrediti na osnovu sledećeg pravila: normalna maksimalna sedimentacija (mm/h) ≤ (Starost (godine) 10 (ako je žena))/2. Kao rezultat toga, „visoka sedimentacija“ > (Starost (godine) 10 (ako je žena))/2. U nekim realizacijama, „visoka sedimentacija“ može se odrediti na osnovu sledećeg pravila: normalna maksimalna sedimentacija (mm/h) ≤ (Starost (godine) 5 (ako je žena))/2. Kao rezultat toga, „visoka sedimentacija“ > (Starost (godine) 5 (ako je žena))/2. U nekim realizacijama, sedimentacija od > 20 mm/h je visoka brzina sedimentacije eritrocita (ESR/BSE/SE) kod žena. U nekim slučajevima, sedimentacija od > 15 mm/h je visoka sedimentacija kod muškaraca. U poželjnoj realizaciji, sedimentacija veća ili jednaka (≥) 28 mm/h je visoka sedimentacija.

[0515] U nekim realizacijama gore navedenih postupaka, upotreba, farmaceutskih kompozicija, kompleta i režima lečenja, pacijent je RF+ ako je vrednost RF pacijenta veća od 20 IU/ml ili veća od 30 IU/ml. U nekim realizacijama, pacijent je RF+ ako je vrednost RF pacijenta veća od 40 jedinica/ml ili veća od 60 jedinica/ml, mereno nefelometrijskim testom. U nekim realizacijama, pacijent je RF+ ako je titar RF pacijenta veći od 1:20 ili veći od 1:80, mereno testom razblaživanja. U preferiranom realizaciji, pacijent je RF+ ako je vrednost RF pacijenta veća ili jednaka (≥) 12 kU/L (kilojedinica/litar), npr. mereno nefelometrijom.

[0517] U nekim realizacijama gorenavedenih postupaka, upotreba, farmaceutskih kompozicija, kompleta i režima lečenja, pacijent je ACPA+ ako je vrednost ACPA pacijenta veća od 1 U/ml, veća od 3 U/ml ili veća od 5 U/ml, npr. kako je određeno anti-CCP ELISA testom. U poželjnoj realizaciji, pacijent je ACPA+ ako je vrednost ACPA pacijenta veća od 20 jedinica/ml (20 U).

[0519] Ovde su, takođe, opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju: a) davanje (npr. s.c. primenu) pacijentu sa RA visokog rizika četiri ili pet doza od oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen), pri čemu se svaka od četiri ili pet doza daje nedeljno; i b) nakon toga, davanje oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) pacijentu dva puta mesečno, svakog meseca, svaka dva meseca ili svaka tri meseca.

[0521] [0234] Ovde su, takođe, opisani terapeutski režimi za lečenje RA, koji obuhvataju: a) izbor pacijenta koji ima reumatoidni artritis na osnovu sledećih kriterijuma; i.) pacijent je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i ii.) pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentacije; i b) davanje (npr. potkožnu primenu) oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) pacijentu nedeljno tokom četiri ili pet nedelja; i c) nakon toga, davanje (npr. s.c. primena) oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) molekula koji vezuje IL-17 pacijentu dva puta mesečno, svakog meseca, svaka dva meseca ili svaka tri meseca.

[0523] Ovde su opisani postupci lečenja reumatoidnog artritisa (RA), koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) pacijentu sa RA koji pokazuje povišene osnovne nivoe CRP (npr. veće od oko 10 mg/L, veće od oko 20 mg/L, veće od oko 30 mg/L).

[0525] Ovde su, takođe, opisani terapeutski režimi za lečenje RA, koji obuhvataju: a) izbor pacijenta koji ima reumatoidni artritis na osnovu sledećih kriterijuma: i.) pacijent ima povišene osnovne nivoe CRP (npr. veće od oko 10 mg/L, veće od oko 20 mg/L, veće od oko 30 mg/L); i b) ili i) davanje (npr. supkutano davanje) oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) pacijentu nedeljno tokom četiri ili pet doza ili ii) davanje (npr. i.v. davanje) oko 10 mg/kg antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) pacijentu svake druge nedeljno za tri doze; i c) nakon toga, davanje (npr. s.c. primena) oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) pacijentu dva puta mesečno, svakog meseca, svaka dva meseca ili svaka tri meseca, poželjno mesečno.

[0527] [0237] Ovde su, takođe, obezbeđeni postupci lečenja inflamatornog artritisa, koji obuhvataju indukcioni režim, npr. davanje (npr. intravensku primenu) dve ili tri indukcione doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) (poželjno tri indukcione doze) pacijentu koji ima artritis, pri čemu je artritis izabran iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa (RA), spondiloartropatije, ankilozirajućeg spondilitisa (AS) i psorijaznog artritisa (PsA). U nekim realizacijama, prva doza se daje tokom nulte nedelje, druga doza se daje tokom druge nedelje, a treća doza se daje tokom četvrte nedelje. U nekim realizacijama, prva doza se daje tokom nulte nedelje, druga doza se daje tokom treće nedelje, a treća doza se daje tokom šeste nedelje. U nekim realizacijama, postupak dalje obuhvata režim održavanja, npr. davanje (npr. s.c. primenu) oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 75 mg - oko 150 mg, npr. oko 75 mg ili oko 150 mg) antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) pacijentu, pri čemu se molekul koji vezuje IL-17 daje pacijentu dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca. U nekim realizacijama, pacijent je pacijent sa RA visokog rizika, npr. seropozitivan na reumatoidni faktor (RF+), antitelo protiv cikličnog citruliranog proteina (ACPA+) ili oba, RF+ i ACPA+; i ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP), visoku brzinu sedimentacije eritrocita (ESR/BSE/SE), ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama, visok nivo CRP je ≥ 10 mg/dL. U nekim realizacijama, visoka brzina sedimentacije eritrocita (ESR/BSE) je ≥ 28 mm/h. U daljim realizacijama, inflamatorni artritis je izabran iz reumatoidnog artritisa (RA), spondiloartropatije, ankilozirajućeg spondilitisa i psorijaznog artritisa. U nekim realizacijama, pacijent ima RA. U daljim realizacijama, pacijent sa RA je pacijent sa RA visokog rizika. U daljim realizacijama, pacijent sa RA visokog rizika: a) je seropozitivan na reumatoidni faktor (RF+), antitelo protiv citrulinisanog proteina (ACPA+) ili i RF+ i ACPA+; i b) ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP), visoku brzinu sedimentacije eritrocita (ESR) ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0529] [0238] U nekim realizacijama, antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen) koristi se u kombinaciji sa metotreksatom za lečenje odraslih pacijenata sa umereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom koji su imali neadekvatan odgovor na jednu ili više terapija antagonistima TNF-a. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se koristi sam ili u kombinaciji sa metotreksatom ili drugim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD) radi smanjenja znakova i simptoma (npr. otok, ograničen pokret), indukovanja značajnog kliničkog odgovora, inhibiranja progresije strukturnih oštećenja i poboljšanja fizičke funkcije kod odraslih pacijenata sa umereno do teško aktivnom bolešću. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se koristi sam ili u kombinaciji sa metotreksatom radi smanjenja znakova i simptoma, indukovanja značajnog kliničkog odgovora, inhibiranja progresije strukturnog oštećenja i poboljšanja fizičke funkcije kod pacijenata sa umereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom (RA). U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se koristi u kombinaciji sa metotreksatom, za smanjenje znakova i simptoma, inhibiranje progresije strukturnog oštećenja i poboljšanje fizičke funkcije kod pacijenata sa umereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se koristi za lečenje odraslih sa umereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom (RA). U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se koristi za lečenje umereno do teško aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih, u kombinaciji sa metotreksatom. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se koristi za smanjenje znakova i simptoma i usporavanje progresije strukturnog oštećenja kod umereno do teško aktivnog reumatoidnog artritisa, kod pacijenata koji nisu reagovali na jedan ili više antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD). U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se koristi kao monoterapija ili istovremeno sa antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD) za smanjenje znakova i simptoma, indukovanje značajnog kliničkog odgovora, inhibiranje progresije strukturnog oštećenja i poboljšanje fizičke funkcije kod odraslih pacijenata sa umereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se koristi sam ili u kombinaciji sa metotreksatom ili drugim DMARD za lečenje odraslih pacijenata sa umereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom koji su imali neadekvatan odgovor na jednu ili više terapija antagonistima TNF-a.

[0531] Kombinovane terapije za lečenje artritisa

[0533] [0239] U praktikovanju postupaka lečenja ili upotreba predmetnog pronalaska, terapeutski efikasna količina antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) se daje subjektu, npr. sisaru (npr. čoveku). Antagonist vezivanja IL-17 (npr. sekukinumab) može se davati u skladu sa postupkom iz predmetnog pronalaska, samostalno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima i terapijama za lečenje RA, npr. u kombinaciji sa najmanje jednim antireumatskim sredstvom, kao što je imunosupresivno sredstvo, antireumatsko sredstvo koje modifikuje bolešću (DMARD), lek za kontrolu bola, steroid, nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID), antagonist citokina, koštani anabolik, koštani antiresorptiv i njihove kombinacije (npr. dvostruke i trostruke terapije). Kada se istovremeno daje sa jednim ili više dodatnih sredstava, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) može se davati istovremeno sa drugim sredstvom ili sekvencijalno. Ako se daje sekvencijalno, lekar će odlučiti o odgovarajućem redosledu primene antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) u kombinaciji sa drugim sredstvima.

[0535] Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i sredstva za kontrolu bola korisni u kombinaciji sa antagonistom IL-17 (npr. sekukinumab) za lečenje pacijenata sa RA, npr. pacijenata sa RA visokog rizika, uključuju derivate propionske kiseline, derivate sirćetne kiseline, derivate enolne kiseline, derivate fenaminske kiseline, COKS inhibitore, npr. lumirakoksib, ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, oksaprozin, indometacin, sulindak, etodolak, ketorolak, nabumeton, aspirin, naproksen, valdekoksib, etorikoksib, MK0966; rofekoksib, acetominofen, celekoksib, diklofenak, tramadol, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, izoksikam, mefanaminsku kiselinu, meklofenaminsku kiselinu, flufenaminsku kiselinu, tolfenaminsku kiselinu, valdekoksib, parekoksib, etodolak, indometacin, aspirin, ibuprofen, firokoksib.

[0537] Antireumatski lekovi koji modifikuju tok bolesti (DMARD) korisni u kombinaciji sa antagonistom IL-17 (npr. sekukinumab) za lečenje pacijenata sa RA, npr. pacijenata sa RA visokog rizika, uključuju metotreksat (MTX), antimalarijske lekove (npr. hidroksihlorokin i hlorokin), sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, ciklosporin, soli zlata, minociklin, ciklofosfamid, D-penicilamin, minociklin, auranofin, takrolimus, miokrizin, hlorambucil.

[0539] Biološka sredstva korisna u kombinaciji sa antagonistom IL-17 (npr. sekukinumabom) za lečenje pacijenata sa reumatoidnim artritisom, npr. pacijenata sa RA visokog rizika, uključuju ADALIMUMAB (Humira®), ETANERCEPT (Enbrel®), INFLIXIMAB (Remicade®; TA-650), CERTOLIZUMAB PEGOL (Cimzia®; CDP870),GOLIMUMAB (Simponi®; CNTO148), ANAKINRA (Kineret®), RITUXIMAB (Rituxan®; MabThera®), ABATACEPT (Orencia®), TOCILIZUMAB (RoActemra /Actemra®).

[0541] Druga biološka sredstva korisna u kombinaciji sa antagonistom IL-17 (npr. sekukinumab) za lečenje pacijenata sa reumatoidnim artritisom, npr. pacijenata sa RA visokog rizika, uključuju, npr. antagonist integrina (TYSABRI<®>(natalizumab)), antagoniste IL-1 (ACZ885 (Ilaris)), Anakinru (Kineret<®>)), antagonisti CD4, antagoniste IL-17 (LY2439821, RG4934, AMG827, SCH900117, R05310074, MEDI-571, CAT-2200), antagoniste IL-23, antagoniste IL-20, antagoniste IL-6, TNF alfa antagoniste (npr. TNF alfa antagoniste ili TNF alfa receptorske antagoniste, npr. pegsunercept, itd.), antagoniste BLyS (npr. Atacicept, Benlysta®/ LymphoStatB® (belimumab)), inhibitore P38, antagoniste CD20 (okrelpronalazakab, ofatumumab (Arzerra)<®>)), antagoniste interferona gama (Fontolizumab).

[0543] Steroidi (npr. glukokortikoidi) korisni u kombinaciji sa antagonistom IL-17 (npr. sekukinumabom) za lečenje pacijenata sa reumatoidnim artritisom, npr. pacijenata sa RA visokog rizika, uključuju prednizolon, prednizon, deksametazon, kortizol, kortizon, hidrokortizon, metilprednizolon, betametazon, triamcinolon, beklometazom, fludrokotizon, deoksikortikosteron, aldosteron.

[0545] [0245] Druga sredstva korisna u kombinaciji sa antagonistom IL-17 (npr. sekukinumab) za lečenje pacijenata sa RA, npr. pacijenata sa RA visokog rizika, uključuju SB-681323, Rob 803, AZD5672, AD 452, SMP 114, HZT-501, CP-195,543, doksiciklin, vankomicin, CRx-102, AMG108, pioglitazon, SBI-087, SCIO-469, Cura-100, Oncoxin Viusid, TwHF, PF-04171327, AZD5672, metoksalen, ARRY-438162, vitamin D - ergokalciferol, milnacipran, paklitaksel, GW406381, roziglitazon, SC12267 (4SC-101); LY2439821, BTT-1023, ERB-041, ERB-041, KB003, CF101, ADL5859, MP-435, ILV-094, GSK706769, GW856553, ASK8007, MOR103, HE3286, CP-690,550 (tasokitinib), REGN88 (SAR153191), TRU-015, BMS-582949, SBI-087, LY2127399, E-551S-551, H-551, GSK3152314A, RWJ-445380, Takrolimus (Prograf<®>), RAD001, rapamun, rapamicin, fostamatinib, fentanil, XOMA 052, CNTO 136, JNJ 38518168, Imatinib, ATN-103, ISIS 104838, folna kiselina, folat, TNFa kinoid, MM-093, type II collagen, VX-509, AMG 827 70, masitinib (AB1010), LY2127399, ciklosporin, SB-681323, MK0663, NNC 0151-0000-0000, ATN-103, CCX 354-C, CAM3001, LX3305, cetroreliks, MDX-1342, TMI-005, MK0873, CDP870, Tranilast, CF101, mikofenolna kiselina (i njeni estri), VX-702, GLPG0259, SB-681323, BG9924, ART621, LX3305, T-614, dinatrijum fostamatinib (R935788), CCI-779, ARRY-371797, CDP6038, AMG719, BMS-582949, GW856553, rosiglitazone, CH-4051, CE-224,535, GSK1827771, GW274150, BG9924, PLX3397, TAK-783, INCB028050, LY2127399, LY3009104, R788, kurkumin (Longvida<™>), rosuvastatin, PRO283698, AMG 714, MTRX1011A, maravirok, MEDI-522, MK0663, STA 5326 mezilat, CE-224,535, AMG108, BG00012, ramipril, VX-702, CRx-102, LY2189102, SBI-087, SB-681323, CDP870, Milnacipran, PD 0360324, PH-797804, AK106-001616, PG-760564, PLA-695, MK0812, ALD518, Kobiproston, somatropin, tgAAC94 vektor genske terapije, MK0359, GW856553, ezomeprazol, everolimus, trastuzumab, koštani anabolici i koštani antirezorptivni lekovi (npr. PTH), bisfosfonati (npr. zoledronska kiselina), inhibitori JAK1 i JAK2, pan JAK inhibitori, npr. tetraciklični piridon 6 (P6), 325, PF-956980, antagonisti sklerostina (npr. objavljeni u WO09047356, WO2000/32773, WO2006102070, US20080227138, US20100028335, US 20030229041, WO2005003158, WO2009039175 WO2009079471, WO03106657, WO2006119062, WO08115732, WO2005/014650, WO2005/003158, WO2006/119107, WO2008/061013, WO2008/133722, WO2008/115732, US7592429, US7879322, US7744874 [preferirana anti-sklerostinska antitela i njihovi fragmenti koji se vezuju za antigen za upotrebu u opisanim postupcima, farmaceutskim kompozicijama, kompletima i upotrebama nalaze se u WO09047356 (ekvivalentno US7879322), WO06119107 (ekvivalentno US7872106 i US7592429) i WO08115732 (ekvivalentno US7744874]), denosumab, antagonisti IL-6, antagonisti CD20, antagonisti CTLA4, antagonisti IL-17, antagonisti IL-8, antagonisti IL-21, antagonisti IL-22, antagonisti integrina (Tysarbri<®>(natalizumab)), antagonisti skleronstina, antagonisti VGEF-a, antagonisti CXCL-a, antagonisti MMP-a, antagonisti defenzina, antagonisti IL-1 (uključujući antagoniste IL-1 beta) i antagonisti IL-23 (npr. mamci za receptore, antagonistička antitela itd.).

[0547] U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se daje u kombinaciji sa najmanje jednim antireumatskim sredstvom izabranim iz grupe koja se sastoji od imunosupresivnog sredstva, DMARD-a, leka za kontrolu bola, steroida, NSAID-a, antagonista citokina, koštanog anabolika, koštanog antiresorptivnog sredstva i njihovih kombinacija. U nekim realizacijama, antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) se daje u kombinaciji sa TNF antagonistom, DMARD-om (npr. MTX, npr. nedeljne doze od 7,5-30 mg)), steroidom ili njihovim kombinacijama.

[0549] Stručnjak u tehnici će biti u stanju da utvrdi odgovarajuće doze gore navedenih sredstava za koadministriranje sa antagonistom IL-17 (npr. sekukinumabom).

[0551] Kompleti i proizvodi

[0553] [0248] Ovde su opisani kompleti (tj. proizvodni artikal) korisni za obezbeđivanje antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba) ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen), za lečenje reumatoidnog artritisa. Takvi kompleti mogu da sadrže antagonist IL-17 (npr. sekukinumab) (npr. u tečnom ili liofilizovanom obliku) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist IL-17 (npr. sekukinumab). Pored toga, takvi kompleti mogu da sadrže sredstva za davanje antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) (npr. špric ili napunjenu olovku) i uputstva za upotrebu. Ovi kompleti mogu da sadrže dodatna terapeutska sredstva (opisane supra) za lečenje RA, npr. za isporuku u kombinaciji sa priloženim antagonistom IL-17 (npr. sekukinumab).

[0555] Ovde su opisani kompleti koji sadrže: a) antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen); b) uputstva za davanje antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) pacijentu sa RA visokog rizika; c) sredstva za davanje antagonista IL-17 (npr. sekukinumaba) pacijentu; i d) opciono, terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog antireumatskog sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od imunosupresivnog sredstva, antireumatskog leka koji modifikuje bolest (DMARD), leka za kontrolu bola, steroida, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAID), antagonista citokina, koštanog anabolika, koštanog antiresorptivnog sredstva i njihovih kombinacija. U nekim realizacijama, pacijent sa RA visokog rizika: a) je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i b) ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0557] Ovde su opisani kompleti koji sadrže: a) antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen, npr. sekukinumab), ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo IL-17 ili njegov fragment koji vezuje antigen) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži antagonist IL-17, za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa (RA) kod pacijenta; i b) uputstva koja opisuju kako se data farmaceutska kompozicija daje pacijentu, pri čemu je pacijent okarakterisan kao: i) RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i ii) koji ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju.

[0559] [0251] Takođe su ovde otkriveni in vitro postupci testiranja za izbor pacijenta za lečenje RA, koje obuhvataju utvrđivanje da li: i. pacijent je RF+, ACPA+ ili i RF+ i ACPA+; i ii. pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili i visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama postupaka ispitivanja, očekuje se da će pacijent imati poboljšan terapeutski odgovor na sledeći režim: a) ili i) davanje pacijentu tri doze od oko 10 mg/kg antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba), ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen), pri čemu se prva doza daje tokom nulte nedelje, druga doza se daje tokom druge nedelje, a treća doza se daje tokom četvrte nedelje ili ii) davanje pacijentu nedeljnih doza od oko 75 mg ili oko 150 mg antagonista IL-17, npr. molekula koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, npr. sekukinumaba), ili molekula koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen) tokom četiri ili pet (poželjno pet) doza; i b) nakon toga, davanja pacijentu oko 75 mg - oko 300 mg antagonista IL-17 dva puta mesečno, mesečno, svaka dva meseca ili svaka tri meseca (poželjno mesečno), počevši od osme nedelje. Ovi in vitro postupci se mogu sprovesti na biološkim uzorcima (npr. krv, hrskavica, kost, serum, itd.) uzetim od pacijenta i mogu se koristiti u određivanju načina ili toka lečenja za određenog pacijenta, npr. da li davati antagonist IL-17 pacijentu (sam ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjem, npr. kao što je metotreksat), ili da li odabrati alternativne terapije (npr. anti-TNF tretman).

[0561] Dijagnostički postupci i postupci proizvodnje prenosivog oblika informacija

[0563] Ovde su opisani postupci za određivanje (predviđanje) verovatnoće da će pacijent sa reumatoidnim artritisom povoljno reagovati (npr. smanjenje znakova i simptoma, smanjenje oštećenja zglobova, povećanje kvaliteta života, itd.) na lečenje antagonistom IL-17, npr. molekulom koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelom ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen, npr. sekukinumabom) ili molekulom koji vezuje receptor IL-17 (npr. IL-17 antitelom ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen). Takvi postupci će pomoći lekarima da odrede tok lečenja za određenog pacijenta sa reumatoidnim artritisom.

[0565] Ovde su, takođe, opisani postupci za određivanje verovatnoće da će pacijent sa RA reagovati na lečenje antagonistom IL-17, npr. molekulom koji vezuje IL-17 (npr. antitelom IL-17 ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen, npr. sekukinumabom) ili molekulom koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelom IL-17 ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen), koji obuhvataju ispitivanje uzorka od pacijenta na: a) reumatoidni faktor (RF), antitelo protiv citrulisanog proteina (ACPA), ili RF i ACPA; i b) C-reaktivni protein (CRP), brzinu sedimentacije eritrocita (ESR), ili i CRP i sedimentaciju, pri čemu je verovatno da će pacijent reagovati na lečenje RA antagonistom IL-17 (npr. sekukinumabom) ako je pacijent RF+, ACPA , ili RF+ i ACPA ; i pacijent ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama, pre koraka ispitivanja, uzorak se prvo dobija od pacijenta (npr. vađenjem krvi ili drugog biološkog tkiva od pacijenta).

[0566] Ovde su, takođe, opisani postupci predviđanja verovatnoće da će pacijent sa RA reagovati na lečenje antagonistom IL-17, npr. molekulom koji vezuje IL-17 (npr. antitelom IL-17 ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen, npr. sekukinumabom) ili molekulom koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelom IL-17 ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen), koji obuhvataju određivanje da li je pacijent: a) RF+ i/ili ACPA; i 2) ima visok nivo CRP i/ili visoku sedimentaciju, pri čemu pacijent ima povećanu verovatnoću da će reagovati na lečenje antagonistom IL-17 ako je pacijent RF+, ACPA+ ili RF+ i ACPA+; i ima visok nivo CRP, visoku sedimentaciju ili visok nivo CRP i visoku sedimentaciju. U nekim realizacijama, pre koraka određivanja, uzorak se prvo dobija od pacijenta (npr. vađenjem krvi ili drugog biološkog tkiva od pacijenta).

[0568] Ovde su, takođe, opisani postupci za određivanje verovatnoće da će pacijent sa RA reagovati na lečenje antagonistom IL-17, npr. molekulom koji vezuje IL-17 (npr. antitelom IL-17 ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen, npr. sekukinumabom) ili molekulom koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelom IL-17 ili njegovim fragmentom koji vezuje antigen), koji obuhvataju testiranje uzorka od pacijenta na početni nivo C-reaktivnog proteina (CRP), pri čemu je verovatno da će pacijent reagovati na lečenje RA antagonistom IL-17 (npr. sekukinumabom) ako pacijent ima povišen početni CRP. U nekim realizacijama, pre koraka testiranja, uzorak se prvo dobija od pacijenta (npr. vađenjem krvi ili drugog biološkog tkiva od pacijenta).

[0570] [0256] Za ove dijagnostičke i prognostičke postupci, uzorak od pacijenta može se analizirati bilo kojim konvencionalnim sredstvima za detekciju faktora (RF, ACPA, CRP, sedimentacije) ili nivoa faktora, npr. radijalnom imunodifuzijom, elektroimunološkim testom, imunoturbidimetrijom, Western blotom, Norther blotom, ELISA, turbidimetrijskim metodama, imunološkim testom fluorescentne polarizacije, laserskom nefelometrijom, testom aglutinacije, nefelometrijskim testom, merenjem udaljenosti koju crvena krvna zrnca talože u epruveti tokom vremena (npr. u slučaju sedimentacije), itd. Izrazi „testiranje“ i „određivanje“ podrazumevaju transformaciju materije, npr. transformaciju biološkog uzorka, npr. uzorka krvi ili drugog uzorka tkiva, iz jednog stanja u drugo putem podvrgavanja tog uzorka fizičkom testiranju. Dalje, kako se ovde koriste, izrazi „testiranje“ i „određivanje“ koriste se u smislu testiranja i/ili merenja. Fraza „testiranje uzorka od pacijenta na...“ i slično koristi se u smislu da se uzorak može testirati (direktno ili indirektno) na prisustvo ili odsustvo datog faktora ili na nivo određenog faktora. Razume se da, u situaciji gde prisustvo supstance označava jednu verovatnoću, a odsustvo supstance označava drugu verovatnoću, onda se prisustvo ili odsustvo takve supstance može koristiti za vođenje terapijske odluke. U nekim realizacijama, pre lečenja antagonistom IL-17, vešt kliničar će utvrditi da li je pacijent pacijent sa RA visokog rizika.

[0572] Obično, kada se utvrdi prisustvo ili odsustvo određenog faktora, ili nivo određenog faktora, lekari ili genetski savetnici ili pacijenti ili drugi istraživači mogu biti obavešteni o rezultatu. Konkretno, rezultat se može predstaviti u prenosivom obliku informacija koje se mogu saopštiti ili preneti drugim istraživačima ili lekarima ili genetskim savetnicima ili pacijentima. Takav oblik može varirati i može biti opipljiv ili neopipljiv. Rezultat u vezi sa prisustvom ili odsustvom RF i/ili ACPA, i/ili nivoom CRP i/ili sedimentacije kod testirane osobe može biti realizovan u opisnim izjavama, dijagramima, fotografijama, grafikonima, slikama ili bilo kojim drugim vizuelnim oblicima. Na primer, slike gel elektroforeze PCR proizvoda mogu se koristiti za objašnjenje rezultata. Izjave i vizuelni oblici mogu se snimiti na opipljivim medijima kao što su papiri, mediji čitljivi računarom kao što su diskete, kompakt diskovi itd., ili na neopipljivim medijima, npr. elektronskim medijima u obliku e-pošte ili veb stranice na internetu ili intranetu. Pored toga, rezultat u pogledu prisustva ili odsustva RF i/ili ACPA, i/ili nivoa CRP i/ili ESR kod testirane osobe može se takođe snimiti u zvučnom obliku i preneti putem bilo kog pogodnog medija, npr. analognih ili digitalnih kablovskih linija, optičkih kablova itd., putem telefona, faksa, bežičnog mobilnog telefona, internet telefona i slično. Svi takvi oblici (opipljivi i neopipljivi) predstavljali bi „prenosivi oblik informacija“. Stoga, informacije i podaci o rezultatu testa mogu se proizvesti bilo gde u svetu i preneti na drugu lokaciju. Na primer, kada se test genotipizacije sprovodi u inostranstvu, informacije i podaci o rezultatu testa mogu se generisati i predstaviti u prenosivom obliku kao što je gore opisano. Rezultat testa u prenosivom obliku se stoga može uvesti u SAD. Shodno tome, predmetni pronalazak, takođe, obuhvata postupak za proizvodnju prenosivog oblika informacija o prisustvu ili odsustvu RF i/ili ACPA, i/ili nivou CRP i/ili ESR kod osobe.

[0574] [0258] Ovde su opisani postupci za proizvodnju prenosivog oblika informacija o pacijentu koji ima RA, koji obuhvataju: a) testiranje uzorka od pacijenta na: i) reumatoidni faktor (RF), antitelo protiv citrulinisanog proteina (ACPA), ili RF i ACPA; i ii) C-reaktivni protein (CRP), brzinu sedimentacije eritrocita (ERS/BSE), ili i CRP i sedimentaciju; i b) realizovanje rezultata koraka testiranja u prenosivom obliku informacija. U nekim realizacijama, nakon koraka realizovanja rezultata, zdravstveni radnik (npr. lekar) koristi prenosiv oblik informacija prilikom donošenja odluke o propisivanju jednog od ovde opisanih režima lečenja, koristeći ovde opisane antagoniste IL-17. U nekim realizacijama, nakon koraka realizovanja rezultata, zdravstveni radnik (npr. lekar) daje antagonist IL-17 pacijentu ako prenosiv oblik informacija identifikuje pacijenta kao pacijenta sa RA visokog rizika.

[0576] Opšta zapažanja

[0578] Detalji jedne ili više realizacija pronalaska dati su u pratećem opisu iznad. Iako se bilo koje postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praksi ili testiranju predmetnog pronalaska, sada su opisani poželjni postupci i materijali. Ostale karakteristike, ciljevi i prednosti pronalaska biće očigledne iz opisa i iz patentnih zahteva. U specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine uključuju i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što ih obično razume stručnjak u tehnici kojoj predmetni pronalazak pripada. Sledeći primeri su predstavljeni kako bi se potpunije prilazale poželjne realizacije predmetnog pronalaska. Ovi primeri ni na koji način ne treba da se tumače kao ograničavajući obim problema pacijenata koji je stavljen na uvid, a koji je definisan priloženim patentnim zahtevima.

[0580] PRIMERI

[0582] Primer 1: Upotreba sekukinumaba za lečenje reumatoidnog artritisa (RA)

[0583] (CAIN457F2201)

[0585] Primer 1.1 - Dizajn studije

[0587] Studijska populacija se sastoji od reprezentativne grupe pacijenata (muškaraca ili žena koje nisu trudne i ne uzimaju laktaciju) starosti najmanje 18 godina, koji ispunjavaju revidirane kriterijume za klasifikaciju ACR 1987 za RA tokom najmanje 3 meseca. Pacijenti koji ispunjavaju uslove morali su da imaju aktivni RA definisan sa ≥6 od 28 osetljivih zglobova i ≥6 od 28 otečenih zglobova, i hsCRP ≥10 mg/L ili sedimentaciju ≥28 mm/1. sat (mm/h) u vreme randomizacije kako bi se osigurala mogućnost otkrivanja odgovora na lečenje korišćenjem ACR kriterijuma. Kandidati koji ispunjavaju uslove bili su na MTX-u najmanje 3 meseca i prilikom selekcije su trenutno lečeni stabilnom nedeljnom dozom MTX-a (≥7,5 mg/nedeljno - ≤25 mg/nedeljno) tokom najmanje 4 nedelje.

[0588] Odrasli pacijenti sa RA (n=237) na metotreksatu bili su randomizovani podjednako da primaju mesečne supkutane injekcije sekukinumaba od 25 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg ili placeba. Pacijenti sa prethodnom izloženošću biološkim lekovima bili su uključeni u sve kohorte (18-22%). Primarna krajnja tačka bio je udeo pacijenata koji su postigli ACR 20 po Američkom koledžu za reumatologiju (ACR) u 16. nedelji. U 20. nedelji (poseta 8), pacijenti koji su randomizovani na placebo u 0. nedelji ili koji su randomizovani na sekukinumab, ali nisu postigli ACR20 odgovor u 16. nedelji, ponovo su raspoređeni da primaju dvostruko slepi tretman do 48. nedelje, sa konačnom procenom efikasnosti obavljenom u 52. nedelji i kontrolnom posetom u 60. nedelji, počev od 20. nedelje, kako sledi. (Slika 1):

[0590] • Pacijenti na aktivnom lečenju koji su reagovali na lečenje nastavili su sa svojim režimom doziranja;

[0592] • Svi pacijenti koji su primali placebo prebačeni su na aktivnu terapiju od 150 mg s.c. svake 4 nedelje (mesečno), nezavisno od aktivnosti bolesti;

[0594] • Svi pacijenti lečeni sa 25 mg ili 75 mg sekukinumaba svake 4 nedelje koji nisu reagovali na lečenje prebačeni su na 150 mg s.c. svake 4 nedelje;

[0596] • Pacijenti koji nisu reagovali na lečenje u grupi od 150 mg prebačeni su na sledeću najvišu dozu - 300 mg s.c. svake 4 nedelje;

[0598] • Svi pacijenti u grupi od 300 mg ostali su na svojoj odgovarajućoj dozi kako bi se procenilo da li će izloženost duže od 16 nedelja izazvati klinički odgovor kod ovih pacijenata.

[0600] Procene efikasnosti su ACR20, 50, 70 (Felson et al. (1995) Arthritis Rheum; 38(6):727-35) i odgovor/remisiju DAS28 (Fransen et al (2003) Ann Rheum Dis; 62(Suppl 1): 10; Prevoo et al. (1995) Arthritis Rheum; 38(1):44-48). Primarna promenljiva efikasnosti je klinički odgovor na lečenje prema ACR20 individualnom poboljšanju aktivnosti bolesti u 16. nedelji. Rezultati se procenjuju na osnovu udela pacijenata koji su postigli ACR20 kriterijume odgovora u 16. nedelji. Pacijent će se smatrati a ima odgovor prema ACR20 kriterijumima ako ima:

[0602] A) poboljšanje od najmanje 20% u sledeće dve mere:

[0604] o brojanje osetljivih 28 zglobova

[0606] o otečenih 28 zglobova; i

[0607] B) poboljšanje od najmanje 20% u najmanje 3 od sledećih 5 mera:

[0609] o Pacijentova procena bola kod reumatoidnog artritisa (VAS 100 mm)

[0611] o Pacijentova opšta procena aktivnosti bolesti (VAS 100 mm)

[0613] o Lekareva opšta procena aktivnosti bolesti (VAS 100 mm)

[0615] o Samoprocena invaliditeta pacijenta (Upitnik za procenu zdravstvenog stanja [HAQ<©>] rezultat)

[0617] o Reaktant akutne faze (C-reaktivni protein [hsCRP] ili brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) Dodatne mere uključuju: ACR50 (50% poboljšanje u stavki B (gore) u najmanje 3 od 5 mera i 50% poboljšanje broja otečenih i osetljivih zglobova) i ACR70 (70% poboljšanje u stavki B (gore) u najmanje 3 od 5 mera i 70% poboljšanje broja otečenih i osetljivih zglobova).

[0619] DAS28 (Disease Activity Score - 28) je dobro utvrđena mera aktivnosti bolesti kod reumatoidnog artritisa. Skor se izračunava pomoću složene matematičke formule, koja uključuje broj osetljivih i otečenih zglobova (od ukupno 28), brzinu sedimentacije eritrocita (ESR/BES/SE) ili hsCRP i pacijentovu opštu procenu opšteg zdravlja (označenu linijom od 100 mm između veoma dobrog i veoma lošeg). DAS28 skor veći od 5,1 ukazuje na aktivnu bolest, manji od 3,2 dobro kontrolisanu bolest, a manji od 2,6 remisiju.

[0621] Da bi se izračunao DAS28, potrebne su informacije o sledećim varijablama bolesti:

[0623] • Broj otečenih zglobova i osetljivih zglobova treba proceniti brojanjem 28 zglobova (osetljivi28 i otečeni28).

[0625] • Brzina sedimentacije eritrocita (ESR/BSE/SE) treba da se meri u mm/sat.

[0627] • Mora se dobiti opšte zdravstveno stanje pacijenta (GH) ili opšta aktivnost bolesti merena na vizuelnoj analognoj skali (VAS) od 100 mm (obe se mogu koristiti u ovu svrhu).

[0629] Koristeći ove podatke, DAS28 se može izračunati pomoću sledeće formule:

[0631] DAS28= 0,56*√(osetljivi28) 0,28*√(otečeni28) 0,7*ln(ESR) 0,014*GH

[0632] C-reaktivni protein (CRP) može se koristiti kao alternativa za sedimentaciju u izračunavanju DAS ili DAS28, koristeći dole navedene formule. CRP je direktnija mera upale od sedimentacije i osetljiviji je na kratkoročne promene. Proizvodnja CRP je povezana sa radiološkom progresijom kod reumatoidnog artritisa i smatra se barem jednako validnom kao sedimentacija za merenje aktivnosti bolesti RA. Još jedna prednost određivanja CRP je to što je vreme čekanja na laboratorijski rezultat kraće i što se u slučaju multicentričnih studija može koristiti centralna laboratorija. Sledeće formule za izračunavanje DAS28 korišćenjem CRP (mg/L) daju dobre procene originalnih DAS28 vrednosti na nivou grupe.

[0634] DAS28-4(crp) = 0,56*√(TJC28) 0,28*√(SJC28) 0,36*ln(CRP+1) 0,04*GH 0,96

[0635] TJC28: 28 Broj osetljivih zglobova; SJC28: 28 Broj otečenih zglobova; CRP: C-reaktivni protein; GH: Opšte zdravlje na 100 mm vizuelnoj analognoj skali.

[0637] HAQ<©>je validirana mera fizičkog invaliditeta i funkcionalnog statusa. Ima četiri dimenzije: invaliditet, bol, neželjeni efekti lekova i troškovi, mada se ove poslednje tri retko koriste u kliničkim ispitivanjima. U ovom ispitivanju korišćena je samo dimenzija invaliditeta. Dimenzija invaliditeta se sastoji od 20 stavki sa višestrukim izborom koje se tiču teškoća u obavljanju osam uobičajenih aktivnosti svakodnevnog života; oblačenje i doterivanje, ustajanje, jelo, hodanje, dosezanje/dohvatanje, lična higijena, hvatanje/držanje i aktivnosti. Subjekti biraju iz četiri kategorije odgovora, u rasponu od „bez ikakvih teškoća“ do „ne mogu da obave“. ACR reumatološki komitet za merenje ishoda kod reumatoidnog artritisa preporučuje upotrebu ovog upitnika u kliničkim ispitivanjima. HAQ<©>se boduje u skladu sa preporukama programera navedenim u „HAQ PACK“-u Univerziteta Stanford u Kaliforniji.

[0639] Primer 1.2 - Statistička analiza

[0641] [0268] Da bi se testirala superiornost grupa lečenih sekukinumabom u odnosu na placebo, stopa odgovora ACR20 (proporcija) je upoređena sa placebom za svaku od grupa tretiranih sekukinumabom na osnovu logističkog regresionog modela sa tretmanom, centrom i početnom DAS28 kao kovarijablama. Promena DAS28-CRP od početne vrednosti je analizirana korišćenjem analize kovarijanse (ANCOVA, SAS PROC MIXED) modela fiksnih efekata sa tretmanom kao glavnim efektom i korekcijom za kovarijable centar i početnu vrednost. Svi statistički testovi za parna poređenja grupa tretiranih sekukinumabom u odnosu na placebo su sprovedeni na dvostranom nivou značajnosti od 5%. Metod poslednjeg sprovedenog zapažanja (LOCF) je korišćen za nedostajuće vrednosti za varijable efikasnosti. Slike su napravljene tako da prikazuju odgovor tokom vremena ili u određenim vremenskim tačkama do 16. nedelje (ili 52. nedelje, po potrebi). Treba napomenuti da su za slike koje prikazuju rezultate do 52. nedelje uključeni samo podaci pacijenata koji su nastavili u 24. nedelji.

[0643] Za izveštavanje o rezultatima efikasnosti korišćen je potpun set podataka za analizu (FAS). FAS je obuhvatao sve pacijente kojima je dodeljen lek koji se ispituje. Prateći princip populacije predviđene za lečenje (ITT), pacijenti su analizirani prema tretmanu i stratumu kome su dodeljeni prilikom randomizacije.

[0645] Primer 1.3 - Rezultati 16. nedelje

[0647] Demografske i početne karakteristike bile su uporedive u svim grupama. ACR20 odgovori u 16. nedelji bili su veći u grupama sa dozom sekukinumaba od 75 mg, 150 mg i 300 mg (46,9%, 46,5% i 53,7%, redom) u poređenju sa placebom (36,0%) i u poređenju sa sekukinumabom od 25 mg (34%). (Slika 2A). Međutim, ovi rezultati nisu postigli statističku značajnost zbog izraženog i neobjašnjivog povećanja ACR20 u grupi koja je primala placebo između 12. (24%) i 16. nedelje (36%). Klinički relevantna smanjenja DAS28-CRP primećena su u grupama lečenim sekukinumabom 75-300 mg u odnosu na placebo. (Slika 5A). Nivoi serumskog CRP-a u 16. nedelji bili su značajno smanjeni u grupama koje su primale sekukinumab 75-300 mg u odnosu na placebo (p= 0,0012, 0,0081 i 0,0241) (podaci nisu prikazani). ACR50 i ACR70 su pokazali konzistentna veća poboljšanja sa dozama sekukinumaba 75-300 mg u odnosu na placebo tokom 16 nedelja. (Slike 3A i 4A). Došlo je do prosečnog smanjenja od oko 4 puta u odnosu na početnu vrednost na HAQ<©>rezultatu u 16. nedelji u grupama od 150-300 mg u poređenju sa placebom (Slika 6A).

[0649] Primer 1.4 - Rezultati za 24. nedelju

[0651] [0271] Do 24. nedelje, odgovori ACR20 su održani, a odgovori DAS28 CRP su se dodatno poboljšali u grupama koje su primale sekukinumab od 75-300 mg između 16. i 24. nedelje. HAQ<©>rezultati su ili održani ili dodatno smanjeni u grupama sa 75-300 mg, za grupe sa tretmanom sekukinumabom između 16. i 24. nedelje. Grupe sa odgovorom na ACR20 od 75-300 mg pokazale su rano poboljšanje HAQ<©>rezultata tokom vremena do 24. nedelje. Odgovori ACR50 su se dodatno poboljšali sa 19 na 24% (75 mg), 21 na 25% (150 mg) i 19 na 24% (300 mg) kod pacijenata koji su prvobitno randomizovani u odgovarajuće kohorte doza, od kojih je deo imao povećanje doze u 20. nedelji; slično poboljšanje je primećeno kod odgovora ACR70 u grupama od 75 mg -150 mg. Takođe se može primetiti povećanje odgovora ACR20/50/70 kod pacijenata randomizovanih u grupu sa placebom između 16. i 24. nedelje. Svi pacijenti koji su primali placebo do 16. nedelje prebačeni su na sekukinumab 150 mg u 20. nedelji.

[0653] Primer 1.5 - Rezultati 52. nedelje

[0655] Što se tiče efikasnosti sekukinumaba tokom vremena, pacijenti koji su reagovali na lečenje u 16. nedelji uglavnom su zadržali svoj odgovor u smislu ACR 20 (Slika 2C), ACR50 (Slika 3B) i ACR70 (Slika 4B) sa najboljim odgovorima primećenim u kohorti pacijenata koji su reagovali na dozu od 150 mg. Isto je važilo i za odgovore DAS28-CRP i HAQ rezultate, koji su se održali kod pacijenata koji su reagovali u 16. nedelji tokom vremena, ponovo do 52. nedelje, sa najboljim odgovorima primećenim u kohorti pacijenata koji su reagovali na dozu od 150 mg (slika 5B, 6B). Odgovori ACR20, 50 i 70 u 52. nedelji su prikazani na Slici 7 ponovo sa najvećim odgovorima za sve ove parametre u kohorti ispitanika koji su reagovali na dozu od 150 mg.

[0657] Pacijenti sa biološkim neuspehom činili su 18-22% u svakoj kohorti na početku studije. Od pacijenata koji su prethodno bili izloženi biološkim lekovima i koji su primali dozu od 150 mg sekukinumaba nakon 20. nedelje, 62% (8 od 13) je postiglo ACR20, 38% (5 od 13) je postiglo ACR50, a 23% je postiglo ACR 70 u 52. nedelji. Ovo obezbeđuje dokaze da je sekukinumab sposoban da leči reumatoidni artritis kod pacijenata koji nisu uspeli da primene anti-TNF i druge biološke terapije.

[0659] Primer 2: Analiza podgrupe pacijenata sa RA visokog rizika u CAIN457F2201

[0661] Primer 2.1 - Statistička analiza

[0663] [0274] U potrazi za indikatorima koji predviđaju odgovor pacijenta sa reumatoidnim artritisom na lečenje sekukinumabom, analizirali smo dva od četiri kriterijuma za bodovanje po ACR/EULAR skali iz 2010. godine (videti Tabelu 1) da utvrdimo kako (i da li) ovi kriterijumi mogu uticati na odgovor na lečenje sekukinumabom koristeći podatke iz baze podataka ispitivanja CAIN457F2201. Prvo, analizirali smo serologiju da bismo utvrdili da li je pacijent RF i/ili anti-CCP (tj. ACPA ). Drugo, analizirali smo prisustvo reaktanata akutne faze da bismo utvrdili da li pacijent ima visok nivo C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili visoku brzinu sedimentacije eritrocita (ESR/BSE/SE).

[0665] Analiza je uglavnom sprovedena pomoću sumirane statistike (proporcije za binarne promenljive odgovora i prosek za kontinuirane promenljive) proizvedene tokom vremena kako bi se posmatrali odgovori do 16. nedelje (ili 52, za pacijente koji su nastavili u 24. nedelji). Metod poslednjeg sprovedenog zapažanja (LOCF) korišćen je za nedostajuće vrednosti za promenljive efikasnosti. Podaci su proizvedeni tako što prikazuju odgovor tokom vremena ili u određenim vremenskim tačkama do 16. nedelje (ili 52. nedelje, prema potrebi). Treba napomenuti da su za podatke koji prikazuju rezultate do 52. nedelje uključeni samo podaci pacijenata koji su nastavili u 24. nedelji.

[0667] Primer 2.2 - Analiza odgovora na sekukinumab kod pacijenata sa RA visokog rizika

[0668] Analiza podgrupe pacijenata sa „visokim rizikom“ (tj. „pacijenti sa RA visokog rizika“) za progresiju bolesti (na osnovu visokog CRP i/ili sedimentacije, i pozitivnog RF i/ili ACPA) pokazala je obećavajuće rezultate kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa ukupnim rezultatima ispitivanja CAIN457F2201, dok odgovori u placebo grupi nisu pokazali sličan trend povećanja. Što se tiče ACR20, u FAS-u, primećen je odgovor od 46,9%, 46,5%, 53,7% i 36% u 16. nedelji kod sekukinumaba 75, 150, 300 mg i placeba. (Slika 2A i Tabela 6), redom, dok je u 16. nedelji u podgrupi sa visokim rizikom primećen odgovor od 48,8%, 57,6%, 58,1% i 41,0% (Slika 2B i Tabela 6). Slično tome, povećane stope odgovora su primećene u 16. i 52. nedelji u podgrupi sa visokim rizikom u poređenju sa FAS-om, i u drugim varijablama kao što je ACR50/70 (Tabela 6), DAS28-CRP (Tabela 7), i HAQ<©>(podaci nisu prikazani).

[0670] Kratki prikazi odgovora ACR20/50/70 % i DAS28-CRP u 16. i 52. nedelji kod FAS, pacijenata sa RA visokog rizika i pacijenata sa RA bez visokog rizika dati su u Tabeli 6 (ACR) i Tabeli 7 (DAS28-CRP). Grafički prikaz odgovora ACR20/50/70 % i DAS28-CRP u 16. nedelji kod pacijenata sa RA visokog rizika i pacijenata sa RA bez visokog rizika dat je na Slikama 8A i 8B.

[0672] Tabela 6: ACR odgovori (LOCF) u 16. i 52. nedelji kod FAS, pacijenata sa RA visokog rizika i pacijenata sa RA bez visokog rizika.

[0673]

[0674]

[0676] Tabela 7: Medijana promene DAS28-ESR od početka u 16. i 52. nedelji kod FAS, pacijenata sa RA visokog rizika i pacijenata sa RA koji nisu visokog rizika.

[0677]

[0679] Napomena, za Tabela 6 i 7, Podaci za 52. nedelju su predstavljeni za originalni dodeljeni tretman. Titracija je sprovedena za pacijente koji nisu reagovali na lečenje po ACR20 standardu (i sve pacijente koji su primali placebo) počev od 16. nedelje.18/45 pacijenata sa „originalnim“ 25 mg ostalo je na 25 mg, dok je 27 pacijenata titrirano na 150 mg. Slično tome, 23/46 pacijenata sa „originalnim“ 75 mg ostalo je na 75 mg, dok je 23 titrirano na 150 mg. 20/43 pacijenata sa „originalnim“ 150 mg ostalo je na 150 mg, a 23 je titrirano na 300 mg. Svih 44 pacijenta sa „originalnim“ placebom prebačeno je na 150 mg, a svi pacijenti sa „originalnim“ 300 mg ostali su na 300 mg.

[0680] Kao što se može videti iz Tabele 6 i 7, kao i Slike 8A i 8B, Pacijenti sa RA visokog rizika generalno pokazuju poboljšan odgovor na inhibiciju IL-17 u poređenju sa pacijentima sa RA koji nisu visokog rizika. Poređenje odgovora ACR20% i ACR50% između pacijenata sa RA visokog rizika i pacijenata sa RA koji nisu visokog rizika u 16. nedelji (Tabela 6 i Slika 8A), odgovor na dozu može se videti kod pacijenata sa RA visokog rizika kao odgovor na inhibiciju IL-17 sekukinumabom. Sličan odgovor na dozu je primećen u DAS28-CRP skoru kod pacijenata sa RA visokog rizika u 16. i 52. nedelji. (Tabela 7 i Slika 8B). Štaviše, ACR20% odgovori u 16. nedelji kod podgrupe pacijenata sa RA visokog rizika su poboljšani pri svim dozama sekukinumaba iznad 25 mg u poređenju sa ACR20% odgovorima primećenim kod pacijenata sa RA koji nisu visokog rizika (Tabela 6 i Slika 8A). Pored toga, odgovor ACR50/70% u 16. i 52. nedelji kod pacijenata sa RA visokog rizika lečenih sa 150 mg sekukinumaba je veći od odgovora ACR50/70% kod pacijenata sa RA bez visokog rizika lečenih istom dozom sekukinumaba. Sličan rezultat je primećen u DAS28-CRP skoru za 150 mg sekukinumaba u 16. nedelji i za sve doze sekukinumaba u 52. nedelji (Tabela 7 i Slika 8B).

[0682] Primer 3: Pacijenti sa povišenim baznim CRP-om imaju koristi od sekukinumaba

[0683] Primer 3.1 - Dizajn studije

[0685] Cilj je bio da se proceni odnos doza-odgovor kod DAS28 i ACR odgovora u 16. nedelji na osnovu početnih nivoa CRP visoke osetljivosti (hs) kod pacijenata sa RA lečenih različitim dozama sekukinumaba u poređenju sa placebom.

[0687] Kao što je prethodno opisano, u studiji CAIN457F2201, odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom (n=237) na metotreksatu su randomizovani da primaju mesečne supkutane injekcije sekukinumaba od 25 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg ili placeba. Procenili smo odnos doza između DAS28 i ACR odgovora u 16. nedelji prema različitim početnim nivoima hsCRP (≥0 mg/L, ≥10 mg/L, ≥20 mg/L i ≥30 mg/L).

[0689] Primer 3.2 - Rezultati

[0691] [0281] Demografske i početne karakteristike bile su uporedive u svim grupama. Brzo smanjenje DAS28-CRP primećeno je već u 2. nedelji kod pacijenata koji su primali sekukinumab u grupama od 75 mg, 150 mg i 300 mg. Do 12. nedelje, ovi pacijenti su postigli klinički značajno smanjenje DAS28 od >1,2 u poređenju sa onima koji su primali placebo (P<0,05). Ovi odgovori su se održali do 16. nedelje. (Tabela 8). Kao što se vidi u Tabeli 8 i Slici 9, postoji veza zavisna od doze u odgovorima DAS28-CRP, ACR20 i ACR50 u 16. nedelji na osnovu početnih nivoa hsCRP za kohorte sa dozom sekukinumaba od 150 mg i 300 mg u poređenju sa grupama koje su primale placebo ili sekukinumab od 25 mg i 75 mg. Bezbednosni profil sekukinumaba do 20. nedelje bio je uporediv sa placebom. Većina neželjenih događaja bila je blage ili umerene težine i nisu doveli do prekida uzimanja leka u studiji.

[0693] Tabela 8 - Odnos doza-odgovor za DAS28-CRP, ACR20 i ACR50 u 16. nedelji prema nivoima CRP na početku. Podaci za DAS28-CRP, ACR20 i ACR50 dati su kao medijana; N: broj pacijenata. „0“ = 0 mg/ml, „10“ = 10 mg/ml, „20“ = 20 mg/ml, „30“ = 30 mg/ml.

[0695]

[0696]

[0699] Rezultati ukazuju da sekukinumab obezbeđuje brzo smanjenje aktivnosti bolesti, sa najvećim poboljšanjima primećenim kod pacijenata koji su primali 150 mg ili 300 mg i koji su imali dokaze o visokom inflamatornom opterećenju, što je potvrđeno početnim nivoima hsCRP. Ovo ukazuje na to da sekukinumab nudi korist pacijentima sa reumatoidnim artritisom, uključujući i one sa faktorima koji ih čine izloženim visokom riziku od progresivne bolesti.

[0701] Primer 4: Modelovanje i simulacija: Dizajn indukcionog režima kod reumatoidnog artritisa

[0703] Odnos između doze/režima sekukinumaba, koncentracije sekukinumaba u plazmi i odgovora ACR20 modeliran je korišćenjem PK/PD pristupa koji opisuje longitudinalne podatke. Ovi modeli su korišćeni za olakšavanje dizajniranja ispitivanja faze III za sekukinumab u lečenju reumatoidnog artritisa.

[0705] Primer 4.1 - Postupci

[0707] Modelovanje farmakokinetike sekukinumaba

[0708] Za farmakokinetički (PK/FK) model (Slika 10), podaci iz različitih kliničkih studija (CAIN457A1101, CAIN457A2101, CAIN457A2102, CAIN457A2103, CAIN457A2104, CAIN457A2206, CAIN457A2208, CAIN457A2209 i CAIN457F2201) su objedinjeni. Populacioni pristup sa dvokompartmentnim modelom je korišćen za opis FK sekukinumaba. Populacioni parametri su procenjeni zajedno sa njihovim interindividualnim varijansama. Parametri su bili: zapremine distribucije V1=2,96 L i V2=2,52 L, klirens prvog reda iz prve zapremine CL=0,169 L/dan, koeficijent interkompartmentalne razmene Q=0,784 L/dan, a brzina apsorpcije i apsolutna biodostupnost za s.c. davanje bile su KA= 0,192 l/dan i F=76%, redom. Telesna težina je identifikovana kao kovarijata za klirens sekukinumaba i zapremine.

[0710] Modelovanje brzine odgovora ACR20 u grupama lečenim placebom i sekukinumabom

[0711] Za podatke modelovanja ACR20 kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na metotreksat (Tabela 9), Korišćeni su podaci iz dve kliničke studije (CAIN457A2101 i CAIN457F2201). Stope odgovora ACR20 modelirane su korišćenjem pristupa verovatnoće odgovora koncentracija-odgovor za placebo i tretiranu grupu. Pretpostavka je bila da se stopa odgovora ACR20 monotono povećava do 16 nedelja za placebo i tretiranu grupu. Monotono rastuća kriva zavisila je od logaritma vremena i kvadratnog korena koncentracije sekukinumaba. Posmatrani ACR20 (LoCF) u nedeljama 4 (dan 29), 8 (dan 57), 12 (dan 86) i 16 (dan 113) je modeliran u dva koraka za placebo i tretiranu grupu.

[0713] ACR20 model vremenskog profila za placebo grupu

[0715] Posmatrani ACR20 u trenutku t(i=1, 2, 3, 4 označava 4, 8, 12. i 16. nedelju) za j-tog pacijenta u placebo grupi je zapisano kao:

[0717] ACR20<0j>(t) ~binom(1,p<0>(t))

[0719] Dakle, logit stope odgovora ACR20 u placebo grupi u 16. nedelji bio je α β, a u vremenu 0 bio je -∞, što odgovara verovatnoći odgovora od 0 u vremenu nula.

[0721] Model vremenskog profila ACR20 za grupu tretiranu sekukinumabom

[0723] Posmatrani ACR20 u trenutku tza j-tog pacijenta u grupi lečenoj sekukinumabom je zapisano kao:

[0724] ACR20<j>(t) ~binom(1,p(t))

[0726] Logit(p(t)))= Logit(p)<0>(t))+γ(t)h(conc<j>(t)), gde je h() bio kvadratni koren predviđene koncentracije pojedinačnog modela. Ovde je γ bila promena osetljivosti stope odgovora ACR20 na koncentraciju u vremenu t.

[0727] γ(t) = γ<0>log(t)/log(t<4>).

[0729] Stoga je efekat sekukinumaba opisan pomoću γ(t)h(conc<j>(t)). Funkcionalni oblik γ je izabran da bude logaritam dana studije, isto kao i vremenski efekti placeba, drugim rečima, pretpostavljena je proporcionalna verovatnoća u h(conc).

[0731] Za procenu je korišćena metoda generalizovane jednačine procene, a pretpostavljeno je da je korelacija posmatranog odgovora ACR20 unutar pacijenta složena simetrija.

[0733] Primer 4.2 - Rezultati

[0735] Primer 4.2.1 - Rezultati PK modelovanja

[0737] Kao što se može videti u Slika 10, model predviđa da se veća koncentracija sekukinumaba u plazmi može postići korišćenjem i.v. ili s.c. indukcionog režima u poređenju sa režimom bez indukcije. Štaviše, model dalje predviđa da indukcioni režim koji koristi 10 mg/kg sekukinumaba davanog i.v. u nedeljama 0, 2 i 4 može obezbediti veću koncentraciju sekukinumaba u plazmi (i bržim tempom) nego indukcioni režim koji koristi 300 mg sekukinumaba davanog s.c. u nedeljama 0, 1, 2, 3 i 4. Modelovani s.c. i i.v. indukcioni režimi obezbedili su poboljšani odgovor u poređenju sa režimom doziranja koji nema indukcioni režim.

[0739] Primer 4.2.4 - Rezultati simulacije ACR20

[0741] Rezultati modelovanja ACR20 respondera su predstavljeni u Tabela 9. Simulacija ACR20 predviđa da se veća stopa odgovora ACR20 može postići korišćenjem indukcionog režima sa i.v. (63%) ili s.c. (57%) primenom u poređenju sa režimom bez indukcije (35%). Štaviše, model dalje predviđa da indukcioni režim koji koristi 10 mg/kg sekukinumaba davanog i.v. u nedeljama 0, 2 i 4 može obezbediti veću stopu odgovora ACR20 nego indukcioni režim koji koristi 300 mg sekukinumaba davanog s.c. u nedeljama 0, 1, 2, 3 i 4. Modelirani s.c. i i.v. indukcioni režimi obezbedili su poboljšani odgovor u poređenju sa režimom doziranja koji nema indukcioni režim.

[0743] Tabela 9 - Simulirane stope odgovora ACR20.

[0744]

[0747] Primer 5: Sekukinumab pokazuje dobru bezbednost i efikasnost u lečenju aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa

[0749] Primer 5.1 - Dizajn studije CAIN457A2209

[0751] CAIN457A2209 je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija sa paralelnim grupama, sprovedena u fazi II, kod pacijenata sa umerenim do teškim AS. Studijska populacija su pacijenti starosti 18-65 godina sa AS dijagnostikovanim prema modifikovanim njujorškim kriterijumima, bolom u leđima i noćnim bolovima ≥ 4 (skala od 0 do 10 poena), BASDAI rezultatom ≥ 4 (skala od 0 do 10 poena) i neadekvatnim odgovorom na trenutnu ili prethodnu upotrebu najmanje jednog NSAID leka koji se daje tokom najmanje 3 meseca u maksimalnoj preporučenoj dozi. Pacijentima koji su prethodno koristili blokatore TNF-α dozvoljeno je da se uključe nakon odgovarajućih perioda ispiranja. Pacijentima je dozvoljeno da nastave istovremenu terapiju NSAID lekom, metotreksatom (MTX), sulfasalazinom i prednizolonom u stabilnim dozama tokom studije. Međutim, pacijenti sa dokazima aktivne tuberkuloze su isključeni.

[0753] [0294] Trideset (30) pacijenata je randomizovano u odnosu 4:1 da prime dve infuzije sekukinumaba (AIN457) 10 mg/kg i.v. ili placeba i.v., datih u razmaku od 3 nedelje. Pacijenti će biti praćeni radi bezbednosti do 28. nedelje. Izvršena je Bajesova analiza stopa odgovora ASAS20 u 6. nedelji za AIN457 i placebo. Prethodne distribucije za stope odgovora su određene kao Beta distribucije, a binomna distribucija je pretpostavljena za posmatrani broj ispitanika koji reaguju u svakoj grupi. Prediktivna distribucija stope odgovora na placebo iz meta-analize 8 randomizovanih, placebo kontrolisanih ispitivanja anti-TNFalfa tretmana kod AS korišćena je kao prethodna distribucija za stopu odgovora na placebo. Ova prethodna distribucija je bila ekvivalentna posmatranju 11 od 43 ispitanika koji reaguju (tj. stopa odgovora od 26%). Slaba prethodna distribucija je korišćena za stopu aktivnog odgovora (ekvivalentna posmatranju 0,5 od 1,5 ispitanika koji reaguju).

[0755] Njihov primarni krajnji cilj bio je udeo pacijenata koji su postigli odgovor na skali ASAS 20 Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (ASAS) u 6. nedelji.

[0757] Primer 5.2 - Rezultati

[0759] Demografske i početne karakteristike bile su uporedive između grupa. Prosečna (SD) vrednost BASDAI na početku je bila 7,1 (1,4) za pacijente lečene sekukinumabom i 7,2 (1,8) za pacijente lečene placebom. Tri pacijenta na placebu i 2 pacijenta na AIN457 su prekinula studiju pre primarnog krajnjeg cilja, uglavnom zbog nezadovoljavajućeg terapijskog efekta. Podaci o efikasnosti od 1 pacijenta nisu bili dostupni zbog kršenja protokola nakon randomizacije. U 6. nedelji, 14/23 pacijenata lečenih sekukinumabom koji su ušli u analizu efikasnosti postiglo je ASAS20 odgovore u odnosu na 1/6 pacijenata lečenih placebom (61% naspram 17%, verovatnoća pozitivne razlike u tretmanu = 99,8%, verodostojan interval 11,5%, 56,3%). ASAS40 i ASAS5/6 odgovori pacijenata lečenih sekukinumabom bili su 30% i 35%, redom, a prosečna (raspon) promena BASDAI je bila -1,8 (-5,6 do 0,8). Kod većine ispitanika koji su ispitali ASAS20, sekukinumab je izazvao odgovore u roku od nedelju dana lečenja. Farmakokinetički profil je bio očekivan za IgG1 mAb i uporediv sa sekukinumabom koji se daje za druge indikacije.

[0761] Primarni cilj ove studije je ispunjen, jer je sekukinumab indukovao značajno veće ASAS20 odgovore nego placebo u 6. nedelji. U ovoj populaciji ispitivanika nisu primećeni rani bezbednosni signali. Preliminarni podaci predstavljeni ovde ukazuju na to da sekukinumab ima upotrebu u lečenju aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa.

[0763] Primer 6 - Sekukinumab smanjuje znake i simptome psorijaznog artritisa u 24-nedeljnom multicentričnom, dvostruko slepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom ispitivanju

[0764] Primer 6.1 - Dizajn studije i demografija

[0765] Četrdeset dva pacijenta sa aktivnim psorijaznim artritisom (PsA) koji ispunjavaju CASPAR kriterijume raspoređena su u odnosu 2:1 da prime dve injekcije sekukinumaba (10 mg/kg) ili placeba, date u razmaku od tri nedelje. Primarni cilj efikasnosti bio je udeo pacijenata koji su reagovali na ACR20 u 6. nedelji kod aktivnog pacijenta u poređenju sa primaocima placeba (jednostrana p-vrednost <0,1). Prema protokolu, nije vršena imputacija za nedostajuće podatke (oni koji su prekinuli učešće tretirani su kao nedostajući).

[0767] Dvadeset pet (89%) pacijenata na sekukinumabu i 10 (71%) na placebu završilo je studiju. Pet pacijenata (4 sekukinumaba i 1 placebo) isključeno je iz analize efikasnosti zbog kršenja protokola. Tri (11%) pacijenta na sekukinumabu i 4 (29%) na placebu prerano su prekinuli lečenje zbog nedostatka efikasnosti ili povlačenja saglasnosti. Demografske i osnovne karakteristike bile su uravnotežene između grupa prema starosti, polu i parametrima, uključujući prosečnu (SD) SJC (sekukinumab naspram placeba): 8,3 (5,6) naspram 9,5 (5,4); TJC 23,5 (19,4) naspram 22,6 (11,0); DAS28 4,8 (1,2) naspram 4,8 (1,2); MASES 3,0 (4,1) naspram 3,4 (2,3). Koegzistirajuća psorijaza, prethodna izloženost TNFi i istovremena primena DMARD-a bili su prisutni kod 23 (98%), 11 (46%) i 21 (88%) pacijenata na sekukinumabu i kod 11 (89%), 5 (38%) i 10 (70%) na placebu, redom.

[0769] Primer 6.2 - Rezultati

[0771] [0300] Brzina odgovora ACR20 u 6. nedelji bila je 39% (9/23) na sekukinumabu u odnosu na 23% (3/13) na placebu (P = 0,27). Stope odgovora ACR20 bile su 39% (9/23) u odnosu na 15% (2/13) u 12. nedelji i 43% (10/23) u odnosu na 18% (2/11) u 28. nedelji sa sekukinumabom u odnosu na placebo, redom. Stope odgovora ACR50 i ACR70 u 6. nedelji na sekukinumabu u odnosu na placebo bile su 17% u odnosu na 8% i 9% u odnosu na 0%, redom. Sniženje CRP u 6. nedelji u poređenju sa početnim nivoom primećeno je kod sekukinumaba (medijana [raspon] od 5,0 [0,3, 43,0] na početku naspram 3,0 [0,2, 15,2] u 6. nedelji, ali ne i kod placeba (3,9 [1,3, 39,7] na početku naspram 5,0 [0,8, 29,6] u 6. nedelji). Slična smanjenja su primećena za sedimentaciju eritrocita (ESR/SE), a smanjenja parametara akutne faze su održana do 28. nedelje. Ukupna stopa neželjenih događaja (AE) bila je uporediva kod sekukinumaba naspram placeba: 26 (94%) naspram 11 (79%). Jedan teški neželjeni događaj (celulitis šake) se javio kod sekukinumaba i istraživač nije posumnjao da je povezan sa lekom koji se ispituje. Sedam ozbiljnih AE je prijavljeno kod 4 pacijenta koji su primali sekukinumab (ruptura tetive/sindrom karpalnog tunela/celulitis, gojaznost, pad, rak dojke [dijagnostikovan pre doziranja i uključivanja] koji čine kršenje protokola]) i 1 sa placebom (poliartritis). Infekcije su prijavljene kod 16 (57%) pacijenata koji su primali sekukinumab i 7 (50%) pacijenata koji su primali placebo.

[0773] Bezbednosni profil sekukinumaba je bio generalno povoljan. Iako primarni cilj nije ispunjen, značajan deo pacijenata je pokazao brzo i trajno poboljšanje kliničkih rezultata i parametara akutne faze do 28. nedelje. Trendovi ka korisnom kliničkom efektu podržavaju obrazloženje za veća klinička ispitivanja osmišljena da procene kliničku efikasnost.

[0775] Primer 7 - Farmokinetičke (PK/FK) informacije za sekukinumab

[0777] Na osnovu podataka dobijenih iz različitih studija, uključujući one o kojima se raspravljalo u gore navedenim primerima, dobijene su sledeće farmakokinetske informacije za sekukinumab (Tabela 10).

[0779] Tabela 10: Eksperimentalne i simulirane farmakokinetičke vrednosti za sekukinumab.

[0781]

[0782]

[0785] [0303] Pored toga, utvrđeno je da sekukinumab ima T<max>od oko 7-8 dana i poluživot eliminacije od oko 30 dana. Ove farmakokinetičke informacije mogu se koristiti za dizajniranje različitih režima doziranja za lečenje artritisa, npr. RA, npr. RA visokog rizika. Koristeći ove farmakokinetičke informacije, može se primeniti drugačija doza antagonista IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. antitelo protiv IL-17, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo protiv receptora IL-17) od doza korišćenih u primerima ili primeniti istu dozu kao što je korišćeno u primerima, ali koja je data u drugom vremenskom trenutku u odnosu na vremenske tačke korišćene u primerima. Održavanjem istog farmakokinetičkog profila, čak i ako se režim doziranja ili doza mogu promeniti, očekuje se da će vešt stručnjak biti u stanju da koristi antagonist IL-17, npr. molekul koji vezuje IL-17 (npr. IL-17 antitelo, kao što je sekukinumab) ili molekul koji vezuje receptor IL-17 (npr. antitelo za receptor IL-17) za lečenje artritisa, uključujući lečenje pacijenata sa RA visokog rizika.

[0787] Primer 8: Farmaceutske kompozicije / lekovi koji sadrže antagonist IL-17.

[0789] Studija formulacije koja koristi lek sekukinumab pokrenuta je sa ciljem razvoja proizvoda visoke jačine, npr. bočice sa jedinstvenom dozom od 150 mg sekukinumaba. Četiri formulacije na bazi saharoze, u kombinaciji sa različitim stabilizatorima (manitol, glicin, arginin HCl), bile su uključene u program stabilnosti u realnim, ubrzanim i stresnim uslovima tokom 12 meseci. (Tabela 11).

[0791] Tabela 11 - Formulacije uključene u studiju stabilnosti

[0793]

[0794]

[0797] Sve formulacije su napunjene po 3,6 mL (20% prepunjavanja) u staklene bočice tipa I od 6 mL, zatvorene Flurotec<®>B2 obloženim čepom lio konfiguracije i liofilizovane korišćenjem konzervativnog ciklusa liofilizacije (Tabela 12).

[0799] Tabela 12 - Uslovi ciklusa liofilizacije.

[0801]

[0802]

[0805] Stabilnost sekukinumaba praćena je u formulacijama određivanjem izgleda kolača, pH vrednosti, vremena rekonstitucije, rezidualne vlage metodom Karla Fišera, agregata i proizvoda razgradnje pomoću SE-HPLC, nečistoća pomoću SDS-PAGE pod redukcionim uslovima, prosečne molekulske težine pomoću LLS, proizvoda razgradnje pomoću RP-HPLC i teorijske aktivnosti pomoću cistamin CEX. Osmolalitet i viskoznost određeni su nakon rekonstitucije 3:1 sa vodom za injekcije u početnoj vremenskoj tački. (Tabela 13).

[0807] Tabela 13 - Vrednosti osmolaliteta i viskoznosti za date formulacije.

[0809]

[0810]

[0813] [0307] Vrednosti osmolaliteta bile su u granicama kriterijuma prihvatljivosti PhEur, većih od 240mOsm/Kg, a rezultati viskoznosti su u prihvatljivom rasponu od 10mPa*s. Podaci o stabilnosti nakon 12 meseci iz uzoraka čuvanih na stvarnim temperaturnim uslovima nisu pokazali razlike u profilu čistoće među formulacijama sa različitim stabilizatorima. Nije primećena značajna razlika među formulacijama u izgledu liofilizatnog kolača i pH vrednosti nakon skladištenja, međutim, formulacija koja sadrži manitol pokazala je nešto duže vreme rekonstitucije u poređenju sa ostalima (6 naspram 3 minuta). Sadržaj vlage se povećao sa približno 0,2% na 0,4% bez obzira na formulaciju (podaci nisu prikazani). Agregati dobijeni SEHPLC-om su se povećali sa približno 0,9% na 1,4%, dok su proizvodi razgradnje bili ispod granice kvantifikacije (podaci nisu prikazani). Prosečna molekulska težina AIN457 ostala je nepromenjena nakon skladištenja na približno 155kDa. Početni nivoi ukupnih RP-HPLC vrsta bili su približno 8,5-10%, sa značajnim povećanjem do 14,6% nakon 12 meseci skladištenja na 5°C (podaci nisu prikazani). Treba istaći da su ovi nivoi dostigli plato od 1 meseca skladištenja pa nadalje. Aktivnost AIN457 pomoću cistamina CEX održavana je na 98-99% (podaci nisu prikazani). Podaci o stabilnosti nakon 6 meseci iz uzoraka skladištenih u ubrzanim i stresnim temperaturnim uslovima pokazali su da se formulacija koja sadrži saharozu manitol jasno razlikuje od ostalih u smislu najdužeg vremena rekonstitucije (6 min naspram 3 min), najviših nivoa proizvoda agregacije i stvaranja proizvoda razgradnje RP-HPLC tokom skladištenja. Nije primećena značajna razlika među formulacijama u izgledu liofilizatnog kolača i pH vrednosti tokom skladištenja. Sadržaj vlage se povećao sa približno 0,2% na 0,6-0,7% bez obzira na kompoziciju nakon 6 meseci skladištenja na 40°C (podaci nisu prikazani). Formulacija koja sadrži saharozu pokazala je nešto niži nivo agregacije od ostalih formulacija koje su dodatno sadržale manitol, glicin i arginin HCl (5,2% u odnosu na 5,8-6,8% pomoću SE-HPLC). Za sve formulacije, proizvodi razgradnje bili su ispod granice kvantifikacije (podaci nisu prikazani). Prosečna molekulska težina AIN457 ostala je nepromenjena nakon 6 meseci skladištenja na 40°C na približno 160kDa. Ukupni proizvodi razgradnje RP-HPLC bili su na nešto nižim nivoima u samostalnoj formulaciji na bazi saharoze ili sa arginin HCl, do 31,0% i 31,4% u poređenju sa 32,8 i 35,6% u druge dve formulacije nakon 6 meseci skladištenja na 40°C (podaci nisu prikazani). Aktivnost AIN457 pomoću cistamina CEX održavana je na 94-95% (podaci nisu prikazani).

[0815] Rezultati studije su pokazali da je formulacija na bazi 90 mM saharoze pri koncentraciji od 50 mg/mL u 10 mM histidinu, 0,02% polisorbatu 80, pH 5.8 pre liofilizacije bila najpogodniji kandidat za tržišnu formulaciju koja sadrži 150 mg/mL AIN457, 30 mM L-histidinski pufer pH 5.8, 270 mM saharozu i 0,06% polisorbata 80 nakon rekonstitucije 3:1 sa 1,0 mL vode za injekcije.

[0816] LISTING SEKVENCI

[0817]

[0818] <110> Novartis AG

[0819] Richards, Hanno

[0820] Mpofu, Shephard

[0821] Thangavelu, Karthinathan

[0822] <120> POSTUPCI LEČENJA REUMATOIDNOG ARTRITISA KORIŠĆENJEM ANTAGONISTA IL-17

[0823] <130> 54388

[0824] <140> Ovim

[0825] <141> Ovim

[0826] <150> 61/410,533

[0827] <151> 2010-11-05

[0828] <160> 17

[0829] <170> Patent u verziji 3.3

[0830] <210> 1

[0831] <211> 5

[0832] <212> PRT

[0833] <213> artificial

[0834] <220>

[0835] <223> CDR1 = hipervarijabilni region 1 teškog lanca AIN457

[0836] <400> 1

[0837] <211> 17

[0838] <212> PRT

[0839] <213> ARTIFICIAL

[0840] <220>

[0841] <223> CDR2 = hipervarijabilni region 2 teškog lanca AIN457 <400> 2

[0843] Gly

[0844] <210> 3

[0845] <211> 18

[0846] <212> PRT

[0847] <213> ARTIFICIAL

[0848] <220>

[0849] <223> CDR3 = hipervarijabilni region 3 teškog lanca AIN457 <400> 3

[0851] Asp Leu

[0852] <210> 4

[0853] <211> 12

[0854] <212> PRT

[0855] <213> ARTIFICIAL

[0856] <220>

[0857] <223> CDR1’ = hipervarijabilni region 1 lakog lanca AIN457 <400> 4

[0859] <210> 5

[0860] <211> 7

[0861] <212> PRT

[0862] <213> ARTIFICIAL

[0863] <220>

[0864] <223> CDR2’ = hipervarijabilni region 2 lakog lanca AIN457 <400> 5

[0866] <210> 6

[0867] <211> 9

[0868] <212> PRT

[0869] <213> ARTIFICIAL

[0870] <220>

[0871] <223> CDR3’ = hipervarijabilni region 3 lakog lanca AIN457 <400> 6

[0873] <210> 7

[0874] <211> 381

[0875] <212> DNK

[0876] <213> HOMO SAPIENS

[0877] <221> CDS

[0878] <222> (1)..(381) <400> 7

[0880]

[0882] <210> 8

[0883] <211> 127

[0884] <212> PRT

[0885] <213> Homo sapiens <400> 8

[0886]

[0889] <211> 327

[0890] <212> DNK

[0891] <213> Homo sapiens <220>

[0892] <221> CDS

[0893] <222> (1)..(327)

[0894]

[0896] <210> 10

[0897] <211> 109

[0898] <212> PRT

[0899] <213> Homo sapiens

[0900]

[0902] <210> 11

[0903] <211> 10

[0904] <212> PRT

[0905] <213> artificial

[0906] <220>

[0907] <223> CDR1-x = hipervarijabilni domen x teškog lanca AIN457 <400> 11

[0909] <210> 12

[0910] <211> 11

[0911] <212> PRT

[0912] <213> artificial

[0913] <220>

[0914] <223> CDR2-x = hipervarijabilni domen teškog lanca x AIN457 <400> 12

[0916] <210> 13

[0917] <211> 23

[0918] <212> PRT

[0919] <213> ARTIFICIAL

[0920] <220>

[0921] <223> CDR3-x = hipervarijabilni domen x teškog lanca AIN457 <400> 13

[0923]

[0925] <210> 14

[0926] <211> 711

[0927] <212> DNK

[0928] <213> homo sapiens

[0929] <220>

[0930] <221> CDS

[0931] <222> (1)..(708)

[0932] <400> 14

[0933]

[0935] <211> 236

[0936] <212> PRT

[0937] <213> homo sapiens

[0938]

[0939] <210> 16 <211> 783

[0940] <212> DNK <213> homo sapiens <220>

[0941] <221> CDS <222> (1)..(780) <400> 16

[0942]

[0945] <211> 260

[0946] <212> PRT

[0947] <213> homo sapiens <400> 17

[0948]

Claims

1. Patentni zahtevi

1. Sekukinumab za upotrebu u lečenju ankilozirajućeg spondilitisa ili psorijatičnog artritisa, postupkom koji obuhvata: (a) potkožno administriranje četiri ili pet doza od 75 mg do 300 mg sekukinumaba, pri čemu se svaka od četiri ili pet doza daje nedeljno; i (b) nakon toga administriranje 75 mg do 300 mg sekukinumaba dva puta mesečno, svakog meseca, svaka dva meseca ili svaka tri meseca.