RS67403B1 - Sotorasib za upotrebu u lečenju kancera - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0002] POZIVANJE NA SRODNE PRIJAVE

[0003] Ova prijava polaže pravo na prioritet po privremenoj prijavi Sjedinjenih Država br.

[0004] 63/190,061, podnetoj 18. maja 2021. godine.

[0006] OSNOVA PRONALASKA

[0007] Proto-onkogen sarkoma pacova (RAS) identifikovan je kao onkogeni pokretač tumorigeneze kod kancera, kao što su nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC) i kolorektalni karcinom (CRC). RAS familija se sastoji od 3 usko povezana gena koja eksprimiraju guanozin trifosfat (GTP)-aze odgovorne za regulisanje ćelijske proliferacije i preživljavanja. RAS proteini, homolog virusnog onkogena pacovskog sarkoma Kirsten (KRAS), homolog virusnog onkogena pacovskog sarkoma Harvey (HRAS) i homolog virusnog onkogena pacovskog sarkoma neuroblastoma (NRAS) mogu biti aktivirani mutacijama na kodonima 12, 13 ili 61, što dovodi do humanih kancera. Različiti tipovi tumora povezani su sa mutacijama u određenim izoformama RAS-a, pri čemu je KRAS najčešće mutirana izoforma u većini kancera. Iako je uloga KRAS mutacija u kancerima kod ljudi poznata decenijama, do nedavno nijedna antikancerska terapija specifično usmerena na KRAS mutacije nije uspešno razvijena, uglavnom zbog toga što se protein smatrao nepodesnim za inhibiciju malim molekulima. Hong David et al., N Engl J Med, 2020 Sep 24;383(13):1207-1217, obelodanili su da nijedna terapija za ciljanje KRAS mutacija kod kancera nije odobrena. KRAS p.G12C mutacija se javlja u 13% nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) i u 1 do 3% kolorektalnog kancera i drugih kancera. Sotorasib je mali molekul koji selektivno i nepovratno cilja KRAS<G12C>.

[0009] SAŽETAK PRONALASKA

[0010] Ovde su opisane metode lečenja kancera koji sadrži KRAS G12C mutaciju kod pacijenta sa aktivnim moždanim metastazama, koje obuhvataju oralno davanje sotorasiba pacijentu u efektivnoj količini za lečenje kancera. Reference na metode lečenja u narednim paragrafima treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u metodi za lečenje ljudi (ili životinja) terapijom.

[0011] U različitim otelotvorenjima, sotorasib se primenjuje jednom dnevno. Sotorasib se primenjuje oralno. U raznim otelotvorenjima, sotorasib se pacijentu primenjuje najmanje mesec dana. U raznim otelotvorenjima, sotorasib se pacijentu primenjuje najmanje tri meseca. U raznim otelotvorenjima, sotorasib se pacijentu primenjuje najmanje šest meseci.

[0013] U raznim otelotvorenjima, kancer je solidni tumor. U raznim otelotvorenjima, kancer je nemikrocelularni karcinom pluća. U raznim otelotvorenjima, kancer je kolorektalni karcinom. U raznim otelotvorenjima, kancer je karcinom pankreasa. U raznim otelotvorenjima, kancer je karcinom tankog creva, karcinom apendiksa, karcinom endometrijuma, hepatobilijarni kancer, mikrocelularni karcinom pluća, karcinom grlića materice, tumor zametnih ćelija, karcinom jajnika, gastrointestinalni neuroendokrini tumor, karcinom bešike, mijelodisplastični/mijeloproliferativni neoplazmi, kancer glave i vrata, ezofagogastrični kancer, sarkom mekog tkiva, mezoteliom, karcinom štitaste žlezde, leukemija ili melanom.

[0015] KRATAK OPIS CRTEŽA

[0016]

[0017] Slika 1 prikazuje smanjenje tumora u moždanim lezijama po ispitaniku (grafikon vodopada najboljeg skupljanja RANO-BM po istraživaču)

[0018] Slika 2 prikazuje profil prosečne koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena nakon oralne primene 180, 360, 720 ili 960 mg sotorasiba jednom dnevno, 1. dana, gde N označava broj zapažanja za sve podatke.

[0019] Slika 3 prikazuje profil prosečne koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena nakon oralne primene 180, 360, 720 ili 960 mg sotorasiba jednom dnevno, 8. dana, gde N označava broj zapažanja za sve podatke.

[0021] DETALJAN OPIS

[0022] Ovde su opisane metode lečenja kancera koji sadrži KRAS G12C mutaciju kod pacijenta sa aktivnim moždanim metastazama, koje obuhvataju oralno davanje sotorasiba pacijentu u efektivnoj količini za lečenje kancera. Pronalazak je definisan patentnim zahtevima, a svi drugi aspekti, konfiguracije ili otelotvorenja navedene ovde koje ne spadaju u opseg patentnih zahteva su samo informativnog karaktera.

[0023] Izraz „aktivne moždane metastaze“ kao što se ovde koristi odnosi se na kancer koji se proširio iz originalnog (primarnog, nemoždanog) tumora u mozak. Aktivne moždane metastaze mogu se proceniti prisustvom intrakranijalnih lezija. Podrazumeva se da, iako je reč „metastaze“ množina, pacijent koji ispoljava samo jednu intrakranijalnu leziju prema dole navedenim kriterijumima je pacijent koji ima „aktivne moždane metastaze“. U nekim otelotvorenjima, pacijent sa aktivnim moždanim metastazama ima najmanje jednu merljivu intrakranijalnu leziju > 5 mm. U nekim otelotvorenjima, pacijent sa aktivnim moždanim metastazama ima najmanje jednu merljivu intrakranijalnu leziju > 5 mm ali < 10 mm. U nekim otelotvorenjima, pacijent sa aktivnim moždanim metastazama ima najmanje jednu merljivu intrakranijalnu leziju > 10 mm. Pacijent se ne smatra pacijentom sa aktivnim moždanim metastazama ako je pacijent imao jednu ili više reseciranih intrakranijalnih lezija ili je primio zračnu terapiju pre prve primene sotorasiba (npr.4 nedelje pre prve primene sotorasiba) i taj pacijent ispunjava sve sledeće kriterijume: (a) rezidualni neurološki simptomi koji se mogu pripisati intrakranijalnoj leziji stepena ≤ 2; (b) na stabilnim dozama deksametazona, ako je primenljivo; i (c) kontrolni snimak magnetne rezonance (MRI) obavljen u roku od 30 dana ne pokazuje pojavu novih intrakranijalnih lezija ili rast postojećih intrakranijalnih lezija. Za određivanje stepena bilo kog neurološkog simptoma koji se može pripisati intrakranijalnoj leziji, videti National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (NCI CTCAE) objavljeno 27. novembra 2017. godine od strane Nacionalnog instituta za kancer..

[0025] Sotorasib je mali molekul koji nepovratno inhibira mutantni protein KRAS<G12C>.

[0026] Sotorasib se takođe naziva AMG 510 ili 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-(1M)-1-[4-metil-2-(propan-2-il)piridin-3-il]-4-[(2S)-2-metil-4-(prop-2-enoil)piperazin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on i ima sledeću strukturu:

[0029]

[0032] [0010] Sotorasib se vezuje za P2 džep proteina KRAS, susedno mutantnom cisteinu na poziciji 12 i džepu za vezivanje nukleotida. Inhibitor sadrži deo molekula koji je reaktivan na tiol i koji kovalentno modifikuje ostatak cisteina i zaključava KRAS<G12C>u neaktivnoj konformaciji, vezanoj za guanozin-difosfat (GDP). Ovo blokira interakciju KRAS-a sa efektorima kao što je rapidno akcelerisana fibrosarkoma (RAF), čime se sprečava nizvodno signaliziranje, uključujući fosforilaciju ekstracelularne kinaze regulisane signalom (ERK) (Cully and Downward, 2008; Ostrem et al., 2013; Simanshu et al., 2017). Inaktivacija KRAS-a RNK interferencijom (RNAi) ili inhibicijom malim molekulima je prethodno pokazala inhibiciju rasta ćelija i indukciju apoptoze u ćelijskim linijama tumora i ksenograftima koji poseduju mutacije KRAS-a (uključujući mutaciju KRAS G12C) (Janes et al., 2018;

[0033] McDonald et al., 2017; Xie et al., 2017; Ostrem and Shokat, 2016; Patricelli et al., 2016). Studije sa sotorasibom su potvrdile ove in vitro nalaze i takođe su pokazale inhibiciju rasta i regresiju ćelija i tumora koji poseduju KRAS G12C mutacije (Canon et al., 2019).

[0035] Sotorasib se može primeniti pacijentu u količini koja se kreće od 240 mg do 960 mg. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu 960 mg sotorasiba pacijentu jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu 480 mg sotorasiba pacijentu jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu 240 mg pacijentu jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu 480 mg pacijentu dva puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu 240 mg pacijentu dva puta dnevno.

[0037] U raznim otelotvorenjima, sotorasib se primenjuje oralno. U raznim otelotvorenjima, sotorasib se primenjuje sa hranom. U raznim otelotvorenjima, sotorasib se primenjuje bez hrane.

[0039] [0013] U raznim otelotvorenjima, pacijentu je dodatno potrebno lečenje agensom za smanjenje kiseline. Agensi za smanjenje kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na inhibitor protonske pumpe (IPP), antagonist H2 receptora (H2RA) i lokalno delujući antacid. U jednom otelotvorenju, pacijentu je dodatno potrebno lečenje IPP-om ili H2RA. Primeri IPP-a uključuju, ali nisu ograničeni na, omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol i dekslansoprazol. Primeri H2RA uključuju, ali nisu ograničeni na, famotidin, ranitidin, cimetidin, nizatidin, roksatidin i lafutidin. Primeri lokalno delujućih antacida uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum-bikarbonat, kalcijum-karbonat, aluminijumhidroksid i magnezijum-hidroksid. U nekim otelotvorenjima, pacijentu kome je dodatno potrebno lečenje agensom za smanjenje kiseline ne primenjuje se inhibitor protonske pumpe ili antagonist H2 receptora u kombinaciji sa sotorasibom. U nekim otelotvorenjima, sotorasib se primenjuje otprilike 4 sata pre ili otprilike 10 sati nakon lokalno delujućeg antacida.

[0041] U raznim otelotvorenjima, pacijent je u daljoj potrebi za lečenjem induktorom CYP3A4. U nekim otelotvorenjima, pacijentu se ne primenjuje induktor CYP3A4 u kombinaciji sa sotorasibom. Primeri induktora CYP3A4 uključuju, ali nisu ograničeni na, barbiturate, brigatinib, karbamazepin, klobazam, dabrafenib, efavirenz, elagoliks, enzalutamid, eslikarbazepin, glukokortikoide, letermovir, lorlatinib, modafinil, nevirapin, oritavancin, okskarbazepin, perampanel, fenobarbital, fenitoin, pioglitazon, rifabutin, rifampin, telotristat i troglitazon. Videti, npr. Flockhart DA, Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007), www.druginteractions.medicine.iu.edu, pristupljeno u maju 2021. U nekim otelotvorenjima, pacijentu se ne primenjuje snažan induktor CYP3A4 u kombinaciji sa sotorasibom. Primeri snažnih induktora CYP3A4 uključuju, ali nisu ograničeni na, fenitoin i rifampin. Videti npr. www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers, pristupljeno u maju 2021.

[0043] [0015] U raznim otelotvorenjima, pacijent je u daljoj potrebi za lečenjem supstratom CYP3A4. U nekim otelotvorenjima, pacijentu se ne primenjuje supstrat CYP3A4 u kombinaciji sa sotorasibom. Primeri supstrata CYP3A4 uključuju, ali nisu ograničeni na, abemaciklib, abirateron, akalabrutinib, alektinib, alfentanil, alprazolam, amitriptilin, amlodipin, apiksaban, aprepitant, aripiprazol, astemizol, atorvastatin, avanafil, aksitinib, boceprevir, bosutinib, brekspiprazol, brigatinib, buspiron, kafergot, kofein, karbamazepin, kariprazin, ceritinib, cerivastatin, hlorfeniramin, cilostazol, cisaprid, citalopram, klaritromicin, klobazam, klopidogrel, kobimetinib, kokain, kodein, kolhicin, kopanlisib, krizotinib, ciklosporin, dabrafenib, daklatasvir, dapson, deflazakort, deksametazon, dekstrometorfan, diazepam, diltiazem, docetaksel, dolutegravir, domperidon, doksepin, elagoliks, elbasvir/grazoprevir, eliglustat, enzalutamid, eplerenon, eritromicin, escitalopram, esomeprazol, estradiol, felodipin, fentanil, finasterid, flibanserin, glevek, haloperidol, hidrokortizon, ibrutinib, idelalisib, indakaterol, indinavir, irinotekan, isavukonazonijum, ivabradin, ivakaftor, lansoprazol, lenvatinib, lerkanidipin, lidokain, linagliptin, lovastatin, macitentan, metadon, midazolam, naldemedin, naloksegol, nateglinid, nelfinavir, neratinib, netupitant/palonosetron, nevirapin, nifedipin, nizoldipin, nitrendipin, olaparib, omeprazol, ondansetron, osimertinib, ospemifen, palbociklib, panobinostat, pantoprazol, perampanel, pimavanserin, pimozid, pomalidomid, ponatinib, progesteron, propranolol, kvetiapin, hinidin, hinine, regorafenib, ribociklib, rilpivirin, risperidon, ritonavir, rivaroksaban, roflumilast, rolapitant, romidepsin, ruksolitinib, salmeterol, sahinavir, seleksipag, sildenafil, simeprevir, simvastatin, sirolimus, sonidegib, sorafenib, sunitinib, suvoreksant, takrolimus (fk506), tamoksifen, tasimelteon, taksol, telaprevir, telitromicin, terfenadin, testosteron, tikagrelor, tofacitinib, tolvaptan, torisel, tramadol, trazodon, valbenazin, vandetanib, velpatasvir, vemurafenib, venetoklaks, venlafaksin, verapamil, vilazodon, vinkristin, vorapaksar, vorikonazol, zaleplon i ziprasidon. Videti, npr. Flockhart DA, Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007), https://druginteractions.medicine.iu.edu, pristupljeno u maju 2021.

[0045] U raznim otelotvorenjima, pacijent je u daljoj potrebi za lečenjem supstratom P-glikoproteina (P-gp). U nekim otelotvorenjima, pacijentu se ne primenjuje supstrat P-gp u kombinaciji sa sotorasibom. Primeri supstrata P-gp uključuju, ali nisu ograničeni na, dabigatran eteksilat, digoksin, feksofenadin, everolimus, ciklosporin, sirolimus i vinkristin. Videti npr. www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers, pristupljeno u maju 2021. U nekim otelotvorenjima, pacijentu se ne primenjuje supstrat P-gp u kombinaciji sa sotorasibom, pri čemu je supstrat P-gp supstrat P-gp sa uskim terapijskim indeksom. Primeri P-gp supstrata sa uskim terapijskim indeksom uključuju, ali nisu ograničeni na, digoksin, everolimus, ciklosporin, sirolimus i vinkristin.

[0047] U raznim otelotvorenjima, pacijent ima kancer za koji je utvrđeno da ima jednu ili više ćelija koje ekspresuju mutantni protein KRAS<G12C>pre primene sotorasiba kako je ovde obelodanjeno. Utvrđivanje mutantnog proteina KRAS<G12C>može se proceniti kako je opisano na drugom mestu u ovom obelodanjivanju.

[0049] U nekim otelotvorenjima, pacijenti kojima se primenjuje sotorasib u ovde opisanim metodama su prethodno bili lečeni drugačijom terapijom kancera, npr. najmanje jednom - kao što je jednom, dva ili tri puta - drugom sistemskom terapijom kancera. U nekim otelotvorenjima, pacijent je prethodno bio lečen jednom drugom sistemskom terapijom kancera, tako da je terapija sotorasibom terapija druge linije. U nekim otelotvorenjima, pacijent je prethodno bio lečen dvema drugim sistemskim terapijama kancera, tako da je terapija sotorasibom terapija treće linije.

[0050] U nekim otelotvorenjima, prethodna sistemska terapija kancera nije terapija inhibitorom KRAS<G12C>. U nekim otelotvorenjima, inhibitorKRAS<G12C>je sotorasib, adagrasib, GDC-6036, D-1553, JDQ443, LY3484356, BI1823911, JAB-21822, RMC-6291 ili APG-1842. U određenim otelotvorenjima, inhibitor KRAS<G12C>je sotorasib. U određenim otelotvorenjima, inhibitor KRAS<G12C>je adagrasib. Prethodne sistemske terapije kancera uključuju, ali nisu ograničene na, hemioterapije i imunoterapije. Specifične razmatrane prethodne sistemske terapije kancera uključuju anti-PD1 terapiju, anti-PDL1 terapiju i hemioterapiju zasnovanu na platini. Neki primeri anti-PD1 terapije i anti-PDL1 terapije uključuju, ali nisu ograničeni na, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, tisielizumab, toripalimab, aspartalizumab, dostarlimab, retifanlimab, simtilimab, pidilizumab atezolizumab, avelumab i durvalumab. U nekim otelotvorenjima, anti-PD1 terapija je cemiplimab, dostarlimab, pembrolizumab ili nivolumab. U nekim otelotvorenjima, anti-PDL1 terapija je adebrelimab, atezolizumab, avelumab, cosibelimab, durvalumab, envafolimab, erfonrilimab, garivulimab, lodapolimab, opucolimab, sugemalimab, socazolimab ili tagitanlimab. U nekim otelotvorenjima, anti-PDL1 terapija je atezolizumab, avelumab ili durvalumab. Neki primeri hemioterapija zasnovanih na platini uključuju, ali nisu ograničeni na, karboplatin, oksaliplatin, cisplatin, nedaplatin, satraplatin, lobaplatin, triplatin, tetranitrat, pikoplatin, ProLindac i aroplatin.

[0052] U nekim otelotvorenjima, pacijentu je prethodno primenjena sistemska terapija kancera koja je ciljana terapija ako je kancer identifikovan da ima akcionu onkogenu pokretačku mutaciju u genu za epidermalni faktor rasta receptor (EGFR), genu za anaplastičnu limfom kinazu (ALK) i/ili ROS proto-onkogen 1 (ROS1). Ciljane terapije za EGFR mutacije uključuju, ali nisu ograničene na, cetuksimab, panitumumab, erlotinib, gefitinib i afatinib. Ciljane terapije za ALK mutacije uključuju, ali nisu ograničene na, krizotinib, entrektinib, lorlatinib, repotrektinib, brigatinib, alkotinib, alektinib, ensartinib i ceritinib. Ciljane terapije za ROS1 mutacije uključuju, ali nisu ograničene na, krizotinib, entrecetinib, ensartinib, alkotinib, brigatinib, taletrectinib, kabozantinib, repotrektinib, lorlatinib i ceritinib.

[0054] U raznim otelotvorenjima, pacijent ima intrakranijalnu leziju koja je veća od 5 mm. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima intrakranijalnu leziju koja je veća od 10 mm.

[0055] U raznim otelotvorenjima, pacijent pokazuje status performansi prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj grupi (ECOG) od 0 ili 1 (videti, npr. Zubrod et al., 1960). Status 0 ukazuje na potpunu aktivnost i sposobnost obavljanja svih aktivnosti pre bolesti bez ograničenja. Status 1 ukazuje na ograničenje u fizički napornim aktivnostima, ali je pacijent pokretan i sposoban da obavlja lagan ili sedeći posao. Status 2 ukazuje na to da je pacijent pokretan i sposoban za svu samonegu, ali nesposoban da obavlja bilo kakve radne aktivnosti; ustaje i hoda više od 50% budnog vremena. Status 3 ukazuje na to da je pacijent sposoban samo za ograničenu samonegu, vezan je za krevet ili stolicu više od 50% budnog vremena. Status 4 ukazuje na potpunu onesposobljenost, ne može da obavlja nikakvu samonegu i potpuno je vezan za krevet ili stolicu. Status 5 ukazuje na smrt.

[0057] Neželjeni događaji

[0058] U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju primenu smanjene ukupne dnevne doze sotorasiba kada pacijent doživi neželjeni događaj na inicijalnu ukupnu dnevnu dozu, pri čemu je kancer kancer sa KRAS G12C mutacijom. Na primer, u nekim otelotvorenjima, inicijalna dnevna doza je 960 mg sotorasiba, a smanjena ukupna dnevna doza je 480 mg sotorasiba. U nekim otelotvorenjima, inicijalna dnevna doza je 480 mg sotorasiba, a smanjena ukupna dnevna doza je 240 mg sotorasiba. U nekim otelotvorenjima, metode dalje obuhvataju primenu druge smanjene ukupne dnevne doze sotorasiba kada pacijent doživi neželjeni događaj na smanjenu ukupnu dnevnu dozu.

[0060] Termin „neželjeni događaj” (AE), kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji nepovoljan i nenameran znak (uključujući abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest, vremenski povezan sa upotrebom medicinskog tretmana ili procedure za koji se može smatrati da je povezan sa tim medicinskim tretmanom ili procedurom.

[0062] U nekim otelotvorenjima, neželjeni događaj je hepatotoksičnost (npr. povišenje jetrenih enzima), intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis, dijareja i/ili mučnina/povraćanje.

[0064] Hepatotoksičnost

[0065] [0026] U nekim otelotvorenjima, neželjeni događaj je hepatotoksičnost. Termin „hepatotoksičnost”, kako se ovde koristi, odnosi se na pacijenta koji ima abnormalne laboratorijske vrednosti jetrenih biomarkera (npr. alkalna fosfataza (ALP), aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT), i/ili ukupan bilirubin (TBL)), kada je pacijent imao bazne nivoe tog(ih) jetrenog(ih) biomarkera pre primene sotorasiba koji nisu bili abnormalne laboratorijske vrednosti ili su bili niži od onih izmerenih nakon primene sotorasiba.

[0067] Alanin transaminaza (ALT), nazvana i serum glutaminsko-piruvična transaminaza (SGPT) ili alanin aminotransferaza (ALAT), katalizuje prenos amino grupe sa alanina na αketoglutarat, čime se dobijaju piruvat i glutamat. Kada je jetra oštećena, nivoi ALT u krvi mogu porasti zbog curenja ALT u krv iz oštećenih ili nekrotizovanih hepatocita.

[0069] Aspartat transaminaza (AST), nazvana i serum glutaminsko-oksalacetatna transaminaza (SGOT ili GOT) ili aspartat aminotransferaza (ASAT), katalizuje prenos amino grupe sa aspartata na α-ketoglutarat, čime se dobijaju oksalacetat i glutamat.

[0071] AST se može povećati kao odgovor na oštećenje jetre. AST se može povećati kao odgovor na oštećenje jetre. Povišen AST takođe može nastati kao posledica oštećenja drugih izvora, uključujući crvena krvna zrnca, srčani mišić, skeletne mišiće, tkivo bubrega i tkivo mozga. Odnos AST i ALT može se koristiti kao biomarker oštećenja jetre.

[0073] Bilirubin je katabolit hema koji jetra eliminiše iz tela. Konjugacija bilirubina sa glukuronskom kiselinom od strane hepatocita stvara direktni bilirubin, proizvod rastvorljiv u vodi koji se lako eliminiše iz tela. Indirektni bilirubin je nekonjugovan, a zbir direktnog i indirektnog bilirubina čini ukupan bilirubin. Povišen ukupan bilirubin može ukazivati na oštećenje jetre.

[0075] Alkalna fosfataza (ALP) hidrolizuje fosfatne grupe iz različitih molekula i prisutna je u ćelijama koje oblažu žučne kanale jetre. Nivoi ALP u plazmi mogu porasti kao odgovor na oštećenje jetre i viši su kod dece koja rastu i starijih pacijenata sa Pagetovom bolešću.

[0076] Međutim, povišeni nivoi ALP obično odražavaju bolest bilijarnog stabla.

[0078] [0031] U nekim otelotvorenjima, pacijent ne pati od poremećaja koji rezultira povišenim jetrenim biomarkerima. Poremećaji povezani sa povišenim jetrenim biomarkerima (kao što su AST/ALT i/ili TBL vrednosti) uključuju, ali nisu ograničeni na, bolest hepatobilijarnog trakta; virusni hepatitis (npr. hepatitis A/B/C/D/E, Epštajn-Barov virus, citomegalovirus, herpes simpleks virus, varičela, toksoplazmoza, i parvovirus); popuštanje desnog srca, hipotenziju ili bilo koji uzrok hipoksije jetre koja uzrokuje ishemiju; izloženost hepatotoksičnim agensima/lekovima ili hepatotoksinima, uključujući biljne i dijetetske suplemente, biljke i pečurke; nasledne poremećaje koji uzrokuju narušenu glukuronidaciju (npr. Gilbertov sindrom, Krigler-Najdžarov sindrom) i lekove koji inhibiraju glukuronidaciju bilirubina (npr. indinavir, atazanavir); nedostatak alfa-jedan antitripsina; alkoholni hepatitis; autoimuni hepatitis; Vilsonovu bolest i hemohromatozu; nealkoholnu masnu jetru uključujući steatohepatitis; i/ili nejetrene uzroke (npr. rabdomioliza, hemoliza).

[0080] Pre primanja sotorasiba, bazna funkcija jetre pacijenta može se proceniti u raznim sredstvima poznatim u struci, kao što su testovi hemije krvi koji mere biomarkere funkcije jetre. U nekim otelotvorenjima, ovde opisane metode obuhvataju praćenje jetrenih biomarkera kod pacijenta i obustavljanje primene sotorasiba kod pacijenata sa abnormalnom funkcijom jetre > stepena 2, procenjeno na osnovu nivoa AST i/ili ALT. U takvim otelotvorenjima, primena sotorasiba se pauzira dok se nivoi AST i/ili ALT kod pacijenta ne poboljšaju na stepen 1 ili bolji (početni nivo).

[0082] Stepeni neželjenih efekata za abnormalnu funkciju jetre definisani su ovde modifikovanim Kriterijumima uobičajene toksičnosti (CTC) datim u tabeli 1. Videti National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (NCI CTCAE) objavljeno 27. novembra 2017. godine od strane Nacionalnog instituta za kancer.

[0084] Tabela 1.

[0086]

[0087]

[0088]

[0091] Nivoi stepena 0 karakterišu se nivoima biomarkera unutar normalnih granica (WNL). „Normalna” funkcija jetre, kako se ovde koristi, odnosi se na neželjene efekte stepena 0. „Abnormalna” funkcija jetre, kako se ovde koristi, odnosi se na neželjene efekte stepena 1 i iznad.

[0093] „Abnormalnosti funkcije jetre stepena 1” uključuju povišenja ALT, AST, ili ALP veća od ULN i manja ili jednaka 3 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; 1,5 - 3,0 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna. Abnormalnosti funkcije jetre stepena 1 takođe uključuju povišenja nivoa bilirubina veća od ULN i manja ili jednaka 1,5 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; > 1,0 - 1,5 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna. Abnormalnosti funkcije jetre stepena 1 takođe uključuju povišenja ALP veća od ULN i manja ili jednaka 2,5 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; > 2,0 - 2,5 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna.

[0095] [0036] „Abnormalnosti funkcije jetre stepena 2” uključuju povišenja alanin transaminaze (ALT), aspartat transaminaze (AST), ili alkalne fosfataze (ALP) veća od 3 puta i manja ili jednaka 5 puta gornje granice normale (ULN) ako je početna vrednost bila normalna, >3,0 -5,0 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna. Abnormalnosti funkcije jetre stepena 2 takođe uključuju povišenja nivoa bilirubina veća od 1,5 puta i manja ili jednaka 3 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; > 1,5 - 3,0 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna. Abnormalnosti funkcije jetre stepena 2 takođe uključuju povišenja ALP veća od 2,5 puta i manja ili jednaka 5 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; > 2,5 - 5,0 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna.

[0097] „Abnormalnosti funkcije jetre stepena 3” uključuju povišenja ALT, AST, ili ALP veća od 5 puta i manja ili jednaka 20 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; >5,0 - 20,0 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna. Abnormalnosti funkcije jetre stepena 3 takođe uključuju povišenja nivoa bilirubina veća od 3 puta i manja ili jednaka 10 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; > 3,0 - 10 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna.

[0099] „Abnormalnosti funkcije jetre stepena 4” uključuju povišenja ALT, AST, ili ALP veća od 20 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; > 20 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna. Abnormalnosti funkcije jetre stepena 4 takođe uključuju povišenja nivoa bilirubina veća od 10 puta ULN ako je početna vrednost bila normalna; > 10,0 x početna vrednost ako je početna vrednost bila abnormalna.

[0101] ULN za razne indikatore funkcije jetre zavisi od korišćenog testa, populacije pacijenata i normalnog opsega vrednosti svake laboratorije za određeni biomarker, ali se može lako odrediti od strane obučenog stručnjaka. Primeri vrednosti za normalne opsege za populaciju zdravih odraslih osoba dati su u tabeli 2 ispod. Videti Cecil Textbook of Medicine, pp. 2317-2341, W.B. Saunders & Co. (1985).

[0103] Tabela 2. - Vrednosti gornje granice normale (ULN)

[0105]

[0108] [0040] U bilo kojoj od ovde opisanih metoda, ukupna dnevna doza sotorasiba se smanjuje (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg) kada je/su nivo(i) AST i/ili ALT kod pacijenta povišen(i), npr. na stepen 2 ili stepen 3, pri čemu su početne vrednosti AST i/ili ALT pacijenta bile ispod nivoa stepena 2 ili stepena 3. U nekim otelotvorenjima, ukupna dnevna doza sotorasiba se smanjuje (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg), kada je/su nivo(i) AST i/ili ALT kod pacijenta povišen(i) na stepen 1, pri čemu su početne vrednosti AST i/ili ALT pacijenta bile ispod nivoa stepena 1.

[0110] Alternativno, u bilo kojoj od ovde obelodanjenih metoda, ukupna dnevna doza sotorasiba se smanjuje (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg) kada su (1) nivoi AST i bilirubina kod pacijenta povišeni, ili (2) kada su nivoi AST ili ALP kod pacijenta povišeni, ili (3) kada su nivoi ALT i bilirubina kod pacijenta povišeni, ili (4) kada su nivoi ALT i ALP kod pacijenta povišeni, ili (5) kada su nivoi bilirubina i ALP kod pacijenta povišeni, npr. na stepen 1, stepen 2, stepen 3 ili stepen 4, pri čemu su početne vrednosti AST, bilirubina, ALP i/ili ALT pacijenta bile ispod nivoa stepena 1, stepena 2, stepena 3 ili stepena 4, respektivno. Alternativno, u bilo kojoj od ovde obelodanjenih metoda, tri biomarkera funkcije jetre mogu biti povišena kod pacijenta (npr. ALT i AST i bilirubin, ili ALT i AST i ALP) na stepen 1, stepen 2, stepen 3 ili stepen 4, pri čemu su početne vrednosti biomarkera pacijenta bile ispod nivoa stepena 1, stepena 2, stepena 3 ili stepena 4, respektivno.

[0112] U nekim otelotvorenjima, ukupna dnevna doza sotorasiba se smanjuje (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg) kada je nivo ALT i/ili AST veći od oko 3 puta u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN). U povezanom otelotvorenju, abnormalni nivo ALT i/ili AST je veći od oko 3- do oko 5-strukog povećanja u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN), tj. „abnormalnost stepena 2”. U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 2 je abnormalni nivo ALT i/ili AST veći od oko 3- do oko 5-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću. U nekim otelotvorenjima, abnormalni nivo ALP je veći od oko 2,5- do oko 5-strukog povećanja u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN), tj. „abnormalnost stepena 2”. U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 2 je abnormalni nivo ALP veći od oko 2,5- do oko 5-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću. U nekim otelotvorenjima, abnormalni nivo bilirubina je veći od oko 1,5- do oko 3-strukog povećanja u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN), tj. „abnormalnost stepena 2”. U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 2 je abnormalni nivo bilirubina veći od oko 1,5- do oko 3-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću.

[0113] U nekim otelotvorenjima, ukupna dnevna doza sotorasiba se smanjuje (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg) kada je nivo ALT i/ili AST veći od oko 5 puta u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN). U nekim otelotvorenjima, ukupna dnevna doza se smanjuje kada je nivo ALT, AST, ili ALP veći od oko 5- do oko 20-strukog povećanja u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN), tj. „abnormalnost stepena 3”. U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 3 je abnormalni nivo ALT i/ili AST veći od oko 5- do oko 20-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću. U nekim otelotvorenjima, abnormalni nivo ALP je veći od oko 5- do oko 20-strukog povećanja u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN), tj.

[0114] „abnormalnost stepena 3”. U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 3 je abnormalni nivo ALP veći od oko 5- do oko 20-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću. IU nekim otelotvorenjima, ukupna dnevna doza se smanjuje kada je nivo bilirubina veći od oko 3- do oko 10-strukog povećanja u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN), tj. „abnormalnost stepena 3”. U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 3 je abnormalni nivo bilirubina veći od oko 3- do oko 10-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću.

[0116] U nekim otelotvorenjima, ukupna dnevna doza sotorasiba se smanjuje (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg) kada je nivo ALT i/ili AST veći od oko 20 puta u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN) (tj. „abnormalnost stepena 4”). U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 4 je abnormalni nivo ALT i/ili AST veći od oko 20-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću. U nekim otelotvorenjima, abnormalni nivo ALP je veći od oko 20-strukog povećanja u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN), tj. „abnormalnost stepena 4”. U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 4 je abnormalni nivo ALP veći od oko 20-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću. U nekim otelotvorenjima, ukupna dnevna doza se smanjuje kada je nivo bilirubina veći od oko 10-strukog povećanja u poređenju sa gornjom granicom normale (ULN), tj. „abnormalnost stepena 4”. U nekim otelotvorenjima, gde pacijent ima abnormalnu početnu vrednost, abnormalnost stepena 4 je abnormalni nivo bilirubina veći od oko 10-strukog povećanja u poređenju sa početnom vrednošću.

[0117] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane metode dalje obuhvataju povećanje ukupne doze sotorasiba (npr. sa 240 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 960 mg) kada se jetreni biomarker(i) kod pacijenta poboljšaju na stepen 1 ili bolji (npr. početna vrednost).

[0119] Mučnina/povraćanje

[0120] U nekim otelotvorenjima, neželjeni događaj je mučnina ili povraćanje. U nekim otelotvorenjima, mučnina/povraćanje je prisutno uprkos odgovarajućoj potpornoj nezi (npr. terapija antiemeticima). „Mučnina”, kako se ovde koristi, odnosi se na poremećaj koji se karakteriše neprijatnim osećajem i/ili potrebom za povraćanjem.

[0122] Stepeni neželjenih efekata za mučninu i povraćanje definisani su ovde modifikovanim Opštim kriterijumima toksičnosti (CTC) datim u tabeli 3. Videti National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (NCI CTCAE) objavljeno 27. novembra 2017. godine od strane Nacionalnog instituta za kancer.

[0124] Tabela 3.

[0126]

[0129] [0048] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane metode obuhvataju obustavljanje primene sotorasiba kod pacijenta sa mučninom > stepena 3 dok se pacijent ne poboljša na ≤ stepen 1 ili početnu vrednost. U nekim otelotvorenjima, nakon što se pacijent poboljša na ≤ stepen 1 ili početnu vrednost, metode obuhvataju primenu smanjene ukupne dnevne doze sotorasiba (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg) pacijentu.

[0131] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane metode obuhvataju obustavljanje primene sotorasiba kod pacijenta sa povraćanjem > stepena 3 dok se povraćanje ne poboljša na ≤ stepen 1 ili početnu vrednost. U nekim otelotvorenjima, nakon što se pacijent poboljša na ≤ stepen 1 ili početnu vrednost, metode obuhvataju primenu smanjene ukupne dnevne doze sotorasiba (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg) pacijentu.

[0133] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane metode dalje obuhvataju povećanje ukupne doze sotorasiba (npr. sa 240 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 960 mg) kada se mučnina kod pacijenta poboljša na stepen 1 ili bolji (npr. početna vrednost).

[0135] Dijareja

[0136] U nekim otelotvorenjima, neželjeni događaj je dijareja. U nekim otelotvorenjima, dijareja je prisutna uprkos odgovarajućoj potpornoj nezi (npr. anti-dijarealna terapija).

[0138] Stepeni neželjenih efekata za dijareju definisani su ovde modifikovanim Opštim kriterijumima toksičnosti (CTC) datim u tabeli 4. Videti National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (NCI CTCAE) objavljeno 27. novembra 2017. godine od strane Nacionalnog instituta za kancer

[0140] Tabela 4.

[0142]

[0143]

[0146] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane metode obuhvataju obustavljanje primene sotorasiba kod pacijenta sa dijarejom > stepena 3 dok se pacijent ne poboljša na ≤ stepen 1 ili početnu vrednost. U nekim otelotvorenjima, nakon što se pacijent poboljša na ≤ stepen 1 ili početnu vrednost, metode obuhvataju primenu smanjene ukupne dnevne doze sotorasiba (npr. sa 960 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 240 mg) pacijentu.

[0148] U nekim otelotvorenjima, ovde opisane metode dalje obuhvataju povećanje ukupne doze sotorasiba (npr. sa 240 mg na 480 mg, ili sa 480 mg na 960 mg) kada se dijareja kod pacijenta poboljša na stepen 1 ili bolji (npr. početna vrednost).

[0150] Intersticijalna bolest pluća

[0151] U nekim otelotvorenjima, neželjeni događaj je intersticijalna bolest pluća (ILD) ili pneumonitis. U slučajevima kada se ILD ili pneumonitis sumnjaju na bilo kom nivou stepena, primena sotorasiba se obustavlja. U slučajevima kada je ILD ili pneumonitis potvrđen, i kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok ILD ili pneumonitisa, primena sotorasiba se trajno prekida.

[0153] Odgovor na terapiju sotorasibom

[0154] [0056] Stope odgovora ili rezultati za pacijente kojima je primenjen sotorasib metodama obelodanjenim ovde mogu se meriti na više načina, nakon što je pacijent uzimao sotorasib tokom odgovarajućeg vremenskog perioda. U raznim otelotvorenjima, pacijentu se primenjuje sotorasib (960 mg, 480 mg, ili 240 mg jednom dnevno) tokom najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 7 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 9 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 11 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 15 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 21 mesec, ili najmanje 23 meseca, npr. tokom 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, 15 meseci, 18 meseci, 21 mesec ili 24 meseca. U raznim otelotvorenjima, pacijentu se primenjuje sotorasib (960 mg, 480 mg, ili 240 mg jednom dnevno) najmanje 1 mesec. U raznim otelotvorenjima, pacijentu se primenjuje sotorasib (960 mg, 480 mg, ili 240 mg jednom dnevno) najmanje 3 meseca. U raznim otelotvorenjima, pacijentu se primenjuje sotorasib (960 mg, 480 mg, ili 240 mg jednom dnevno) najmanje 6 meseca.

[0156] U raznim otelotvorenjima, pacijentu se primenjuje sotorasib (480 mg ili 240 mg dva puta dnevno) tokom najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 7 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 9 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 11 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 15 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 21 mesec, ili najmanje 23 meseca, npr. tokom 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, 15 meseci, 18 meseci, 21 mesec ili 24 meseca. U raznim otelotvorenjima, pacijentu se primenjuje sotorasib (480 mg ili 240 mg dva puta dnevno) najmanje 1 mesec. U raznim otelotvorenjima, pacijentu se primenjuje sotorasib (480 mg ili 240 mg dva puta dnevno) najmanje 3 meseca. U raznim otelotvorenjima, pacijentu se primenjuje sotorasib (480 mg ili 240 mg dva puta dnevno) najmanje 6 meseca.

[0158] Pacijent može da odgovori na terapiju sotorasibom, mereno sa najmanje stabilnom bolešću (SD), kako je utvrđeno po RECIST 1.1 protokolu (Eisenhauer, et al., 2009).

[0159] Najmanje stabilna bolest je ona koja je stabilna bolest, koja je pokazala parcijalni odgovor (PR) ili je pokazala kompletan odgovor (CR) (tj. „najmanje SD” = SD+PR+CR, često nazivano kontrola bolesti). U raznim otelotvorenjima, stabilna bolest je ona koja nije pokazala ni dovoljno smanjenje da bi se kvalifikovala za parcijalni odgovor (PR), niti dovoljno povećanje da bi se kvalifikovala za progresivnu bolest (PD). U raznim otelotvorenjima, pacijent pokazuje najmanje parcijalni odgovor (tj. „najmanje PR” = PR+CR, često nazivano objektivni odgovor).

[0161] [0059] Odgovor se može meriti jednim ili više sledećih faktora: smanjenjem veličine tumora, supresijom ili smanjenjem rasta tumora, smanjenjem ciljnih ili tumorskih lezija, odloženim vremenom do progresije, odsustvom novog tumora ili lezije, smanjenjem formiranja novih tumora, povećanjem preživljavanja ili preživljavanja bez progresije (PFS) i odsustvom metastaza. U raznim otelotvorenjima, progresija bolesti pacijenta može se proceniti merenjem veličine tumora, tumorskih lezija, ili formiranja novih tumora ili lezija, procenom pacijenta korišćenjem kompjuterizovane tomografije (CT) skena, skena pozitronske emisione tomografije (PET), skena magnetne rezonance (MRI), rendgena, ultrazvuka ili neke kombinacije navedenog.

[0163] Preživljavanje bez progresije (PFS) može se proceniti kako je opisano u RECIST 1.1 protokolu. U raznim otelotvorenjima, pacijent pokazuje PFS od najmanje 1 mesec. U raznim otelotvorenjima, pacijent pokazuje PFS od najmanje 3 meseca. U nekim otelotvorenjima, pacijent pokazuje PFS od najmanje 6 meseci.

[0165] Odgovor se takođe može meriti veličinom intrakranijalne lezije, procenjeno pomoću Procene odgovora u neuro-onkologiji za metastaze u mozgu (RANO-BM) (Lin et al, 2015). RANO-BM je proširenje Kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) 1.1 (Eisenhauer et al, 2009) i Kriterijuma za procenu odgovora u neuro-onkologiji (RANO) (Wen et al, 2010) za visokogradusne gliome.

[0167] Intrakranijalno preživljavanje bez progresije (PFS) može se proceniti kako je opisano u RANO-BM protokolu. U raznim otelotvorenjima, pacijent pokazuje intrakranijalni PFS od najmanje 1 mesec. U raznim otelotvorenjima, pacijent pokazuje intrakranijalni PFS od najmanje 3 meseca. U nekim otelotvorenjima, pacijent pokazuje intrakranijalni PFS od najmanje 6 meseci.

[0169] Dodatna sredstva za procenu odgovora detaljno su opisana u primerima ispod i generalno se mogu primeniti na metode obelodanjene ovde.

[0171] KRAS G12C kanceri

[0172] [0064] Ovde opisane metode obuhvataju lečenje kancera koji sadrži KRAS G12C mutaciju kod pacijenta sa aktivnim metastazama u mozgu, pri čemu metode obuhvataju primenu sotorasiba pacijentu u količini koja je efikasna za lečenje kancera. Bez namere da se vezuje za bilo koju određenu teoriju, napominje se sledeće: sotorasib is a small molecule that specifically and irreversibly inhibits KRAS<G12C>(Hong et al., 2020). Hong et al. navode da su „[p]rekliničke studije pokazale da [sotorasib] inhibira skoro svu detektabilnu fosforilaciju ekstracelularne kinaze regulisane signalom (ERK), ključnog nizvodnog efektora KRAS-a, što dovodi do trajnog kompletnog povlačenja tumora kod miševa koji imaju tumore sa KRAS p.G12C mutacijom.” (id., videti takođe Canon et al., 2019, i Lanman et al., 2020). Stoga, u raznim otelotvorenjima, sotorasib u ukupnoj dnevnoj dozi od 240 mg je obelodanjen za upotrebu u lečenju kancera, pri čemu jedna ili više ćelija ekspresuje KRAS G12C mutantni protein.

[0174] Sotorasib je procenjivan u kliničkom ispitivanju faze 1 sa eskalacijom doze i ekspanzijom, uključujući 129 ispitanika sa histološki potvrđenim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim kancerom sa KRAS p.G12C mutacijom, identifikovanim lokalnim molekularnim testiranjem na tumorskom tkivu, uključujući 59 ispitanika sa nemikrocelularnim kancerom pluća, 42 ispitanika sa kolorektalnim kancerom i 28 ispitanika sa drugim tipovima tumora (Hong et al., 2020, na strani 1208-1209). Hong et al. navode stopu kontrole bolesti (95% CI) od 88,1% za nemikrocelularni kancer pluća, 73,8% za kolorektalni kancer i 75,0% za ostale tipove tumora (Hong et al., 2020, na strani 1213, tabela 3). Tipovi kancera koji su pokazali ili stabilnu bolest (SD) ili parcijalni odgovor (PR), kako navode Hong et al., bili su nemikrocelularni kancer pluća, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer apendiksa, kancer endometrijuma, kancer nepoznatog porekla, ampularni kancer, kancer želuca, kancer tankog creva, sinonasalni kancer, kancer žučnih puteva, ili melanom (Hong et al., 2020, str.1212 (slika A), i Dodatni dodatak (strana 59 (slika S5) i strana 63 (slika S6)).

[0176] KRAS G12C mutacije se javljaju sa frekvencijama alteracija prikazanim u tabeli ispod (Cerami et al., 2012; Gao et al., 2013). Na primer, tabela pokazuje da 11,6% ispitanika sa nemikrocelularnim kancerom pluća ima kancer u kojem jedna ili više ćelija ekspresuje KRAS G12C mutantni protein. Shodno tome, sotorasib, koji se specifično i ireverzibilno vezuje za KRAS<G12C>, koristan je za lečenje ispitanika koji imaju kancer, uključujući, ali ne ograničavajući se na kancere navedene u tabeli 5 ispod.

[0178] Tabela 5.

[0180]

[0181]

[0184] [0067] U raznim otelotvorenjima, kancer je solidni tumor. U raznim otelotvorenjima, kancer je nemikrocelularni kancer pluća, kancer tankog creva, kancer apendiksa, kolorektalni kancer, kancer nepoznatog porekla, kancer endometrijuma, mešani tipovi kancera, kancer pankreasa, hepatobilijarni kancer, mikrocelularni kancer pluća, kancer grlića materice, kancer germinativnih ćelija, kancer jajnika, gastrointestinalni neuroendokrini kancer, kancer bešike, mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, kancer glave i vrata, ezofagogastrični kancer, sarkom mekog tkiva, mezoteliom, kancer štitaste žlezde, leukemija ili melanom. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer tankog creva, kancer apendiksa, kancer endometrijuma, hepatobilijarni kancer, mikrocelularni kancer pluća, kancer grlića materice, tumor germinativnih ćelija, kancer jajnika, gastrointestinalni neuroendokrini tumor, kancer bešike, mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, kancer glave i vrata, ezofagogastrični kancer, sarkom mekog tkiva, mezoteliom, kancer štitaste žlezde, leukemija ili melanom. U raznim otelotvorenjima, kancer je nemikrocelularni kancer pluća, a u nekim specifičnim otelotvorenjima, metastatski ili lokalno uznapredovali i neresektabilni nemikrocelularni kancer pluća. U raznim otelotvorenjima, kancer je kolorektalni karcinom. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer pankreasa.

[0186] Metode detekcije statusa mutacije KRAS, STK11, KEAP1, EGFR, ALK i/ili ROS1

[0187] Prisustvo ili odsustvo mutacija G12C, STK11, KEAP1, EGFR, ALK i/ili ROS1 u kanceru kako je ovde opisano može se utvrditi metodama poznatim u struci. Utvrđivanje da li tumor ili kancer sadrži mutaciju može se preduzeti, na primer, procenom nukleotidne sekvence koja kodira protein, procenom aminokiselinske sekvence proteina, ili procenom karakteristika pretpostavljenog mutantnog proteina, ili bilo kojom drugom pogodnom metodom poznatom u struci. Nukleotidna i aminokiselinska sekvenca za humani KRAS divljeg tipa (nukleotidna sekvenca data u Genbank pristupni br. BC010502; aminokiselinska sekvenca data u Genbank pristupni br. AGC09594 ), STK11 (Gene ID: 6794; dostupno na https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6794; pristupljeno u januaru 2020.), KEAP1 (Gene ID: 9817; dostupno na www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9817; pristupljeno u januaru 2020.), EGFR (Gene ID: 1956; dostupno na www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1956; pristupljeno u martu 2021.), ALK (Gene ID: 238; dostupno na https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/238; pristupljeno u martu 2021.) i ROS1 (Gene ID: 6098; dostupno na https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6098; pristupljeno u martu 2021.) su poznate u struci.

[0189] [0069] Metode za detekciju mutacije uključuju, ali nisu ograničene na, testove lančane reakcije polimeraze-polimorfizma dužine restrikcionog fragmenta (PCR-RFLP), testove lančane reakcije polimeraze-polimorfizma konformacije jednostruke niti (PCR-SSCP), PCR testove u realnom vremenu, PCR sekvenciranje, testove amplifikacije PCR-om specifičnim za mutantni alel (MASA), direktno sekvenciranje i/ili sekvenciranje zasnovano na sledećoj generaciji, reakcije ekstenzije prajmera, elektroforezu, testove ligacije oligonukleotida, testove hibridizacije, TaqMan testove, testove genotipizacije SNP-a, testove topljenja visoke rezolucije i analize mikroareja. U nekim otelotvorenjima, uzorci se procenjuju na mutacije, kao što je KRAS G12C mutacija, putem PCR u realnom vremenu. U PCR u realnom vremenu, koriste se fluorescentne sonde specifične za određenu mutaciju, kao što je KRAS

[0190] G12C mutacija. Kada je mutacija prisutna, sonda se vezuje i fluorescencija se detektuje. U nekim otelotvorenjima, mutacija se identifikuje korišćenjem metode direktnog sekvenciranja specifičnih regiona u genu. Ova tehnika identifikuje sve moguće mutacije u sekvenciranom regionu. U nekim otelotvorenjima, gel elektroforeza, kapilarna elektroforeza, hromatografija isključenja po veličini, sekvenciranje, i/ili areji mogu se koristiti za detekciju prisustva ili odsustva insercionih mutacija. U nekim otelotvorenjima, metode uključuju, ali nisu ograničene na, detekciju mutanta korišćenjem agensa za vezivanje (npr. antitela) specifičnog za mutantni protein, elektroforezu proteina i Western blot, i direktno sekvenciranje peptida.

[0192] U nekim otelotvorenjima, multipleks PCR sekvenciranje se koristi za detekciju mutacija i može uključivati broj amplikona koji pruža poboljšanu osetljivost detekcije jednog ili više genetičkih biomarkera. Na primer, multipleks PCR sekvenciranje može uključivati oko 60 amplikona (npr.50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 ili 70 amplikona). U nekim otelotvorenjima, multipleks PCR sekvenciranje može uključivati 61 amplikon. Amplikoni proizvedeni korišćenjem multipleks PCR sekvenciranja mogu uključivati nukleinske kiseline dužine od oko 15 bp do oko 1000 bp (npr. od oko 25 bp do oko 1000 bp, od oko 35 bp do oko 1000 bp, od oko 50 bp do oko 1000 bp, od oko 100 bp do oko 1000 bp, od oko 250 bp do oko 1000 bp, od oko 500 bp do oko 1000 bp, od oko 750 bp do oko 1000 bp, od oko 15 bp do oko 750 bp, od oko 15 bp do oko 500 bp, od oko 15 bp do oko 300 bp, od oko 15 bp do oko 200 bp, od oko 15 bp do oko 100 bp, od oko 15 bp do oko 80 bp, od oko 15 bp do oko 75 bp, od oko 15 bp do oko 50 bp, od oko 15 bp do oko 40 bp, od oko 15 bp do oko 30 bp, od oko 15 bp do oko 20 bp, od oko 20 bp do oko 100 bp, od oko 25 bp do oko 50 bp, ili od oko 30 bp do oko 40 bp). Na primer, amplikoni proizvedeni korišćenjem multipleks PCR sekvenciranja mogu uključivati nukleinske kiseline dužine oko 33 bp.

[0194] [0071] U nekim otelotvorenjima, prisustvo jedne ili više mutacija prisutnih u uzorku dobijenom od pacijenta detektuje se korišćenjem tehnologije sekvenciranja (npr. tehnologije sekvenciranja sledeće generacije). U raznim tehnologijama sekvenciranja su poznate u struci. Na primer, metode za detekciju i karakterizaciju cirkulišuće tumorske DNK u DNK bez ćelija mogu se opisati drugde (videti, npr. Haber and Velculescu, 2014). Neograničavajući primeri takvih tehnika uključuju SafeSeqs (videti, npr. Kinde et al., 2011), OnTarget (videti, npr. Forshew et al., 2012) i TamSeq (videti, npr. Thompson et al., 2012).

[0196] U nekim otelotvorenjima, prisustvo jedne ili više mutacija prisutnih u uzorku dobijenom od pacijenta detektuje se korišćenjem kapljične digitalne PCR (ddPCR), metode koja je poznata po visokoj osetljivosti za detekciju mutacija. U nekim otelotvorenjima, prisustvo jedne ili više mutacija prisutnih u uzorku dobijenom od pacijenta detektuje se korišćenjem drugih tehnologija sekvenciranja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, tehnike terminacije lanca, „shotgun” tehnike, metode sekvenciranja sintezom, metode koje koriste mikrofluidiku, druge tehnologije hvatanja, ili bilo koju drugu tehniku sekvenciranja poznatu u struci koja je korisna za detekciju malih količina DNK u uzorku (npr. ctDNK u uzorku DNK bez ćelija).

[0198] U nekim otelotvorenjima, prisustvo jedne ili više mutacija prisutnih u uzorku dobijenom od pacijenta detektuje se korišćenjem metoda zasnovanih na arejima. Na primer, korak detekcije genetičke alteracije (npr. jedne ili više genetičkih alteracija) u DNK bez ćelija izvodi se korišćenjem DNK mikroareja. U nekim otelotvorenjima, DNK mikroarej može detektovati jednu ili više od mnoštva mutacija ćelija kancera. U nekim otelotvorenjima, DNK bez ćelija se amplifikuje pre detekcije genetičke alteracije. Neograničavajući primeri metoda zasnovanih na arejima koje se mogu koristiti u bilo kojoj od ovde opisanih metoda uključuju: komplementarni DNK (cDNA) mikroarej (videti, npr. Kumar et al.2012; Laere et al.2009; Mackay et al.2003; Alizadeh et al.1996), oligonukleotidni mikroarej (videti, npr. Kim et al.

[0199] 2006; Lodes et al.2009), čip za kloniranje bakterijskog veštačkog hromozoma (BAC) (videti, npr. Chung et al.2004; Thomas et al.2005), mikroarej pojedinačnog nukleotidnog polimorfizma (SNP) (videti, npr. Mao et al.2007; Jasmine et al.2012), mikroarej zasnovan na komparativnoj genomskoj hibridizaciji (array-CGH) (array-CGH) (videti, npr. Beers and Nederlof, 2006; Pinkel et al.2005; Michels et al.2007), test molekularne invezijske sonde (MIP) (videti, npr. Wang et al.2012; Lin et al.2010). U nekim otelotvorenjima, cDNA mikroarej je Affymetrix mikroarej (videti, npr. Irizarry 2003; Dalma-Weiszhausz et al.2006), NimbleGen mikroarej (videti, npr. Wei et al.2008; Albert et al.2007), Agilent mikroarej (videti, npr. Hughes et al.2001), ili BeadArray arej (videti, npr. Liu et al.2017). U nekim otelotvorenjima, oligonukleotidni mikroarej je DNK prekrivni arej (videti, npr. Mockler and Ecker, 2005; Bertone et al.2006). Druge pogodne metode zasnovane na arejima su poznate u struci.

[0200] Metode za utvrđivanje da li tumor ili kancer sadrži mutaciju mogu koristiti razne uzorke. U nekim otelotvorenjima, uzorak je uzet od pacijenta koji ima tumor ili kancer. U nekim otelotvorenjima, uzorak je svež uzorak tumora ili kancera. U nekim otelotvorenjima, uzorak je zamrznuti uzorak tumora ili kancera. U nekim otelotvorenjima, uzorak je uzorak fiksiran u formalinu i ugrađen u parafin (FFPE). U nekim otelotvorenjima, uzorak je uzorak cirkulišuće DNK bez ćelija i/ili cirkulišućih tumorskih ćelija (CTC). U nekim otelotvorenjima, uzorak je obrađen u ćelijski lizat. U nekim otelotvorenjima, uzorak je obrađen u DNK ili RNK. U jednom određenom otelotvorenju, uzorak je dobijen resekcijom, biopsijom grubom iglom (CNB), aspiracijom finom iglom (FNA), prikupljanjem urina, ili prikupljanjem folikula dlake. U nekim otelotvorenjima, test tečne biopsije korišćenjem pune krvi ili cerebrospinalne tečnosti može se koristiti za procenu statusa mutacije.

[0202] U raznim otelotvorenjima, koristi se test odobren od strane regulatornog tela, kao što je američka Uprava za hranu i lekove (FDA), kako bi se utvrdilo da li pacijent ima mutaciju, npr. kancer sa KRAS<G12C>mutacijom, ili da li uzorak tumora ili tkiva dobijen od takvog pacijenta sadrži ćelije sa mutacijom. U nekim otelotvorenjima, test za KRAS mutaciju koji se koristi je komplet therascreen<®>KRAS RGQ PCR (Qiagen). Komplet therascreen<®>KRAS RGQ PCR je kvalitativni PCR test u realnom vremenu za detekciju 7 somatskih mutacija u kodonima 12 i 13 humanog KRAS onkogena (G12A, G12D, G12R, G12C, G12S, G12V, i G13D) korišćenjem Rotor-Gene Q MDx 5plex HRM instrumenta. Komplet je namenjen za upotrebu sa DNK ekstrahovanom iz FFPE uzoraka NSCLC dobijenih resekcijom, CNB ili FNA. Testiranje mutacija za STK11, KEAP1, EGFR, ALK i/ili ROS1 može se sprovesti komercijalno dostupnim testovima, kao što je Resolution Bioscience Resolution ctDx LungTM test, koji uključuje 24 gena (uključujući one za koje se može preduzeti mera kod NSCLC). Uzorci tkiva mogu se testirati korišćenjem Tempus xT 648 panela.

[0204] U nekim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima KRAS G12C mutaciju. U nekim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima mutaciju STK11, npr. mutaciju gubitka funkcije. U nekim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima mutaciju KEAP1, npr. mutaciju gubitka funkcije. U nekim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima STK11 divljeg tipa. U nekim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima KEAP1 divljeg tipa.

[0205] U raznim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima mutaciju gubitka funkcije STK11 i KEAP1 divljeg tipa. U nekim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima mutaciju gubitka funkcije STK11 i mutaciju gubitka funkcije KEAP1. U nekim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima STK11 divljeg tipa i KEAP1 divljeg tipa. U nekim otelotvorenjima, kancer je identifikovan da ima STK11 divljeg tipa i mutaciju gubitka funkcije KEAP1.

[0207] Termin „mutacija gubitka funkcije”, kako se ovde koristi, odnosi se na mutaciju (npr. supstitucija, delecija, skraćenje ili mutacija pomeranja okvira čitanja) koja rezultira ekspresijom mutantnog proteina koji više ne ispoljava aktivnost divljeg tipa (npr. smanjena ili eliminisana biološka aktivnost divljeg tipa ili enzimska aktivnost), rezultira ekspresijom samo fragmenta proteina koji više ne ispoljava aktivnost divljeg tipa, ili rezultira odsustvom ekspresije proteina divljeg tipa. Na primer, mutacija gubitka funkcije koja utiče na STK11 gen u ćeliji može rezultirati gubitkom ekspresije STK11 proteina, ekspresijom samo fragmenta STK11 proteina, ili ekspresijom STK11 proteina koji ispoljava smanjenu ili nikakvu enzimsku aktivnost (npr. nikakvu serin/treonin kinaznu enzimsku aktivnost) u ćeliji kancera. Slično, mutacija gubitka funkcije koja utiče na KEAP1 gen u ćeliji može rezultirati gubitkom ekspresije KEAP1 proteina, ekspresijom samo fragmenta KEAP1 proteina, ili ekspresijom KEAP1 proteina koji ispoljava smanjenu ili nikakvu aktivnost (npr. nemogućnost interakcije sa nuklearnim faktorom eritroid 2-srodnim faktorom 2 (NRF2) ili njegovu aktivaciju) u ćeliji.

[0209] Metode detekcije ekspresije PD-L1 proteina

[0210] Ekspresija PD-L1 može se utvrditi metodama poznatim u struci. Na primer, ekspresija PD-L1 može se detektovati korišćenjem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, in vitro dijagnostičkog testa imunohistohemije (IHC), odobrenog od strane FDA, razvijenog od strane kompanija Dako i Merck kao prateći test za lečenje pembrolizumabom. Ovo je kvalitativni test koji koristi monoklonsko mišje anti-PD-L1 antitelo, klon 22C3 PD-L1 i EnVision FLEX vizuelizacioni sistem na uređaju Autostainer Lin 48 za detekciju PD-L1 u FFPE uzorcima, kao što je tkivo humanog nemikrocelularnog kancera pluća. Nivoi ekspresije mogu se meriti korišćenjem skora tumorske proporcije (TPS), koji meri procenat vitalnih tumorskih ćelija koje pokazuju delimično ili potpuno bojenje membrane, bilo kojim intenzitetom. Bojenje može pokazati ekspresiju PD-L1 u opsegu od 0% do 100%.

[0211] Ekspresija PD-L1 takođe se može detektovati korišćenjem PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, in vitro dijagnostičkog testa imunohistohemije (IHC), odobrenog od strane FDA, razvijenog od strane kompanija Dako i Bristol-Myers Squibb kao prateći test za lečenje nivolumabom. Ovaj kvalitativni test koristi monoklonsko zečje anti-PD-L1 antitelo, klon 28-8 i EnVision FLEX vizuelizacioni sistem na uređaju Autostainer Lin 48 za detekciju PD-L1 u humanom tkivu kancera fiksiranom u formalinu i ugrađenom u parafin (FFPE).

[0213] Drugi komercijalno dostupni testovi za detekciju PD-L1 uključuju Ventana SP263 test (razvijen od strane Ventana u saradnji sa AstraZeneca) koji koristi monoklonsko zečje anti-PD-L1 antitelo, klon SP263, i Ventana SP142 test (razvijen od strane Ventana u saradnji sa Genentech/Roche) koji koristi zečje monoklonsko anti-PD-L1 antitelo, klon SP142.

[0215] U nekim otelotvorenjima, test odobren od strane regulatornog tela, kao što je američka Uprava za hranu i lekove (FDA), koristi se za utvrđivanje PD-L1 TPS kancera kako je ovde obelodanjeno. U raznim otelotvorenjima, PD-L1 TPS se utvrđuje korišćenjem imunohistohemije (IHC) testa. U nekim otelotvorenjima, IHC test je PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test. U raznim otelotvorenjima, IHC test se sprovodi na uzorcima dobijenim, na primer, resekcijom, CNB ili FNA.

[0217] [0083] U raznim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS manji od 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ili 1%. U raznim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS manji od 50% ili manji od 1%. U raznim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS veći ili jednak 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ili 1%. U raznim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS manji ili jednak 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ili 1%. U raznim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS manji ili jednak 50%, ili manji ili jednak 1%. U raznim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS veći od 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ili 1%. U raznim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS skor u rasponu određenom bilo kojom od navedenih vrednosti. Na primer, pacijent ima PD-L1 TPS skor u rasponu manjem od 50% i većem ili jednakom 1%, manjem ili jednakom 50% i većem od 1%, manjem ili jednakom 50% i većem ili jednakom 1%, ili manjem od 50% i većem od 1%.

[0219] U raznim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS skor u rasponu manjem od 50% i većem ili jednakom 1%. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS skor u rasponu većem ili jednakom 0% i manjem od 1%. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS skor u rasponu većem od 50% i manjem ili jednakom 100%. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS skor manji od 1%. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS skor 1-49%. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima PD-L1 TPS skor 50% ili veći (tj. 50%-100%).

[0221] PRIMERI

[0222] Primer 1 - Sotorasib monoterapija kod pacijenata sa NSCLC sa KRAS p. G12C mutacijom i metastazama u mozgu

[0223] Bez namere da se vezuje za bilo koju određenu teoriju, napominje se sledeće:

[0224] Pokazalo se da je sotorasib u dozi od 960 mg QD siguran i efikasan pod uslovima studije 20170543 (CodeBreak100). Metastaze u mozgu su česte kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC), javljajući se kod 20% do 50% pacijenata (Offin et al 2019;

[0225] Villano et al, 2015). Uprkos tome, pacijenti sa metastazama u mozgu često su isključeni iz kliničkih ispitivanja zbog zabrinutosti u vezi sa lošim funkcionalnim statusom, povećanim rizikom od toksičnosti, lošijom prognozom i kraćim očekivanim životnim vekom. Pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu nisu bili uključeni u studiju 20170543. Međutim, lečenje sotorasibom može indukovati antitumorski imunološki odgovor kroz aktivaciju T-ćelija koje prepoznaju tumorske antigene (Canon et al, 2019). Infiltracija aktiviranih T-ćelija iz cirkulacije u mozak može pružiti intrakranijalnu antitumorsku aktivnost. Na osnovu ovih podataka, sotorasib može pružiti intrakranijalni odgovor kroz mehanizam sličan kontroli sistemske bolesti.

[0227] [0086] Postavlja se multicentrična, randomizovana, otvorena studija za procenu bezbednosti i efikasnosti sotorasiba kao monoterapije kod ispitanika sa uznapredovalim NSCLC sa KRAS p.G12C mutacijom i aktivnim metastazama u mozgu. Sotorasib se prati kao monoterapija sa doziranjem jednom dnevno (QD, kohorta A) ili dva puta dnevno (BID, kohorta B). Približno 70 ispitanika je uključeno i randomizovano da prima sotorasib jednom dnevno (kohorta A) ili dva puta dnevno (kohorta B). Broj ispitanika uključenih u deo 1 biće do 30. Približno 40 ispitanika biće uključeno u deo 2.

[0229] Kohorta A procenjuje bezbednost sotorasiba po rasporedu doziranja QD do 960 mg. Kohorta B procenjuje bezbednost sotorasiba po rasporedu doziranja BID do 480 mg BID.

[0231] Nivoi doze za kohortu A su:

[0232] Nivo doze A1: Sotorasib 960 mg QD

[0233] Nivo doze A-1: Sotorasib 480 mg QD

[0234] Nivo doze A-2: Sotorasib 240 mg QD

[0235] Nivoi doze za kohortu B su:

[0236] Nivo doze B1: Sotorasib 480 mg BID

[0237] Nivo doze B-1: Sotorasib 240 mg BID

[0238] Nivo doze B-2: Sotorasib 240 mg QD

[0239] Napomena: Nivo doze B-2 se istražuje samo ako nivo doze A-2 već nije počeo sa uključivanjem.

[0241] Kohorte A i B se uključuju istovremeno. Istraživanje doze u delu 1 počinje sa 3 do 6 ispitanika lečenih na nivou doze A1 kohorte A i 3 do 6 ispitanika lečenih na nivou doze B1 kohorte B. Period toksičnosti koja ograničava dozu (DLT) studije je 21 dan. U zavisnosti od uočenih bezbednosnih podataka, može doći do sledećeg: (1) deeskalacije doze unutar svake kohorte, ili (2) dodatnog uključivanja na određeni nivo doze do maksimuma od 10 procenjivih ispitanika.

[0243] Smernice za deeskalaciju doze

[0244]

[0246]

[0247] Broj Broj uočenih DLT na Smernica za deeskalaciju doze procenjivih<a>ispitanika trenutnom nivou doze

[0249]

[0251] DLT = toksičnost koja ograničava dozu

[0252] <a>Ispitanik je procenjiv ako doživi DLT ili završi 21 dan lečenja i primi

[0253] 80% planirane doze sotorasiba.

[0254] <b>Smernica za deeskalaciju primenjuje se samo kada je dozvoljeno uključivanje na niži nivo doze. Ponovna eskalacija na sledeći viši nivo doze može biti dozvoljena, po potrebi.

[0255] <c>Po potrebi za bolje razumevanje bezbednosnog profila za određeni nivo doze, broj procenjivih ispitanika može se proširiti do 10.

[0256] Ciljevi i krajnje tačke

[0257]

[0258]

[0259]

[0261] Kriterijumi za uključivanje ispitanika uključuju sledeće:

[0262] Muškarci ili žene starosti najmanje 18 godina.

[0263] Patološki dokumentovan, metastatski NSCLC sa KRAS p.G12C mutacijom identifikovanom molekularnim testiranjem (sprovedenim u skladu sa zahtevima zemlje), i sa aktivnim metastazama u mozgu. Ispitanici moraju da su primili anti-PD-1 ili imunoterapiju sa antagonistom programirane smrti liganda 1 (PD L1) (osim ako je kontraindikovana) I/ILI hemioterapiju zasnovanu na platini I ciljanu terapiju (ako su identifikovane akcione onkogene pokretačke mutacije - npr. EGFR, ALK i ROS1), ili ako je ispitanik odbio standardnu terapiju. KRAS p.G12C mutacija mora biti identifikovana odobrenim dijagnostičkim sredstvom za detekciju KRAS p.G12C u NSCLC ili mora biti sprovedena u laboratoriji sertifikovanoj prema Izmenama i dopunama zakona o poboljšanju kliničkih laboratorija (CLIA)

[0265] Metastatska bolest mozga mora ispunjavati sledeće kriterijume:

[0266] ● Najmanje jedna merljiva intrakranijalna lezija > 10 mm;

[0267] ● Ispitanici sa najvećom merljivom intrakranijalnom lezijom > 5 mm ali < 10 mm mogu biti uključeni uz saglasnost istraživača i medicinskog nadzornika;

[0268] ● Bolest CNS-a je asimptomatska na stabilnoj dozi kortikosteroida ili bez kortikosteroida (osim nefizioloških doza) i bez ili na stabilnim dozama antiepileptičkih lekova koji ne indukuju enzime najmanje 7 dana. Doze

[0269] kortikosteroida ili antiepileptičkih lekova moraju biti razmotrene i odobrene od strane istraživača;

[0270] ● Lezije koje rastu nakon radioterapije celog mozga ili resekcije mogu biti dozvoljene kao ciljne lezije uz saglasnost istraživača;

[0271] ● Lezije koje rastu nakon stereotaksičke radiohirurgije mogu biti dozvoljene kao ciljne lezije samo ako je utvrđeno da su radijaciona nekroza i pseudo-progresija malo verovatne uz saglasnost istraživača.

[0273] Ispitanici voljni da obezbede arhivirane uzorke tumorskog tkiva (uzorak fiksiran u formalinu i ugrađen u parafin [FFPE] prikupljen u roku od 5 godina) ili voljni da se podvrgnu biopsiji tumora pre lečenja. Ispitanicima koji nemaju dostupan arhivirani uzorak tkiva može se dozvoliti uključivanje bez podvrgavanja biopsiji tumora uz saglasnost istraživača i medicinskog nadzornika ako biopsija tumora nije izvodljiva.

[0275] Status performansi ≤ 1 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj grupi (ECOG).

[0277] Očekivani životni vek > 3 meseca, po mišljenju istraživača.

[0279] Sposobnost uzimanja oralnih lekova i spremnost za beleženje dnevnog pridržavanja ispitivanom proizvodu.

[0281] Korigovani QT interval (QTc) ≤ 470 msec za žene i 450 msec za muškarce (na osnovu proseka tri merenja prilikom skrininga).

[0283] Adekvatne hematološke laboratorijske vrednosti, kako sledi:

[0284] Adekvatne bubrežne laboratorijske vrednosti, kako sledi: Procenjena stopa glomerularne filtracije zasnovana na izračunavanju Modifikacije ishrane kod bubrežne bolesti (MDRD) ≥ 60 mL/min/1,73 m<2>

[0286] Adekvatne jetrene laboratorijske vrednosti, kako sledi:

[0288] (ako su prisutne metastaze u jetri, ≤ 5 ULN)

[0290] (ako su prisutne metastaze u jetri, ≤ 5 ULN)

[0292] (<2,0 x ULN za ispitanika sa dokumentovanim Gilbertovim sindromom ili < 3,0 x ULN za ispitanika kod kojeg indirektni nivo BIL ukazuje na ekstrahepatični izvor povišenja)

[0294] Adekvatne laboratorijske vrednosti koagulacije, kako sledi: Protrombinsko vreme (PT) ili (aktivirano) parcijalno tromboplastinsko vreme (PTT ili aPTT) < 1,5 x ULN, ILI Međunarodni normalizovani odnos (INR) < 1,5 ili unutar ciljnog opsega ako je na profilaktičkoj antikoagulacionoj terapiji.

[0296] Kriterijumi za isključivanje uključuju sledeće:

[0297] Kompresija kičmene moždine.

[0299] Pacijenti sa metastatskom bolešću CNS-a koja nije metastaza u mozgu definisana kriterijumima za uključivanje.

[0301] Ispitanik sa poznatom leptomeningealnom bolešću.

[0303] Istorija ili prisustvo hematoloških malignosti osim ako nisu lečene kurativno bez dokaza bolesti ≥ 2 godine.

[0305] Istorija drugih malignosti u poslednje 2 godine, sa sledećim izuzecima:

[0306] ● Malignost lečena kurativnom namerom i bez poznate aktivne bolesti prisutne ≥ 2 godine pre uključivanja za koju lekar smatra da ima nizak rizik od recidiva

[0307] ● Adekvatno lečeni nemelanomski kancer kože ili lentigo maligna bez dokaza bolesti ● Adekvatno lečen karcinom in situ grlića materice bez dokaza bolesti

[0308] ● Adekvatno lečen duktalni karcinom in situ dojke bez dokaza bolesti

[0309] ● Prostatična intraepitelna neoplazija bez dokaza kancera prostate

[0310] ● Adekvatno lečen urotelijalni papilarni neinvazivni karcinom ili karcinom in situ

[0312] Infarkt miokarda u roku od 6 meseci od 1. dana studije, simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (Njujorško udruženje za srce > klasa II), nestabilna angina, ili srčana aritmija koja zahteva medikaciju.

[0314] Bolest gastrointestinalnog (GI) trakta koja uzrokuje nesposobnost uzimanja oralnih lekova, sindrom malapsorpcije, potrebu za intravenskom alimentacijom, nekontrolisanu inflamatornu GI bolest (npr. Kronova bolest, ulcerozni kolitis).

[0316] Upotreba poznatih CYP3A4 senzitivnih supstrata (sa uskim terapijskim prozorom) ili P-gp supstrata, unutar 14 dana ili 5 poluživota leka ili njegovog glavnog aktivnog metabolita, šta god je duže, pre 1. dana studije, koja nije pregledana i odobrena od strane glavnog istraživača i medicinskog nadzornika.

[0318] Upotreba snažnih induktora CYP3A4 (uključujući biljne suplemente kao što je kantarion) unutar 14 dana ili 5 poluživota (šta god je duže) pre 1. dana studije, koja nije pregledana i odobrena od strane glavnog istraživača i Amgen medicinskog nadzornika.

[0320] Aktivna infekcija koja zahteva IV antibiotike unutar 1 nedelje od uključivanja u studiju (1. dan).

[0322] Dokaz infekcije hepatitisom na osnovu sledećih rezultata i/ili kriterijuma: Pozitivan površinski antigen hepatitisa B (HepBsAg) (ukazuje na hronični hepatitis B ili nedavni akutni hepatitis B); Negativan HepBsAg sa pozitivnim antitelom na antigen jezgra hepatitisa B (testiranje antitela na antigen jezgra hepatitisa B nije obavezno za skrining, međutim, ako se sprovede i pozitivno je, neophodno je testiranje antitela na površinski antigen hepatitisa B [Anti-HBs]. Nedetektibilan Anti-HBs u ovom okruženju bi sugerisao nejasnu i moguću infekciju, te zahteva isključenje); Pozitivno antitelo na virus hepatitis C: Neophodno je testiranje na RNK virusa hepatitisa C metodom PCR. Otkrivena RNK virusa hepatitisa C ukazuje na hronični hepatitis C.

[0323] Poznat pozitivan test na HIV.

[0325] Nerešene toksičnosti od prethodne antitumorske terapije, definisane kao one koje se nisu povukle do stepena 0 ili 1 prema Opštim kriterijumima terminologije za neželjene događaje (CTCAE), verzija 5.0, ili do nivoa navedenih u kriterijumima podobnosti, osim alopecije (toksičnosti stepena 2 ili 3 od prethodne antitumorske terapije koje se smatraju ireverzibilnim [definisane kao prisutne i stabilne > 6 meseci], kao što je proteinurija povezana sa ifosfamidom), mogu biti dozvoljene ako nisu drugačije opisane u kriterijumima za isključenje i ako se sa tim saglase i ispitivač i sponzor.

[0327] Ispitanik koji ne može da primi gadolinijum kontrast za snimanje magnetnom rezonancom (MRI). Ako je MRI kontraindikovana, prihvatljiva je kompjuterizovana tomografija (CT) sa i bez kontrasta.

[0329] Antitumorska terapija (hemioterapija, terapija antitelima, molekularna ciljana terapija, retinoidna terapija, hormonska terapija [osim za ispitanike sa kancerom dojke], ili ispitivani agens) unutar 15 dana od 1. dana studije; izuzetak: ispitanici koji su primili prethodnu monoterapiju inhibitorom tirozin kinaze ili konvencionalnu hemioterapiju unutar 14 do 28 dana od 1. dana studije su podobni.

[0331] Terapijska ili palijativna radioterapija unutar 2 nedelje od 1. dana studije. Ispitanici moraju biti oporavljeni od svih toksičnosti povezanih sa radioterapijom.

[0333] Trenutno uključen u drugu studiju ispitivanog sredstva ili leka, ili manje od 28 dana od završetka druge studije ispitivanog sredstva ili leka, ili prima druge ispitivane agense.

[0335] Prethodno lečenje inhibitorom KRAS p.G12C.

[0337] Velike hirurške procedure ≤ 28 dana ili manje hirurške procedure koje nisu povezane sa studijom ≤ 7 dana pre 1. dana ciklusa 1. U svim slučajevima, ispitanici moraju biti dovoljno oporavljeni i stabilni pre primene lečenja.

[0338] Trenutno prima lečenje u drugoj studiji ispitivanog sredstva ili leka, ili manje od 28 dana od završetka lečenja u drugoj studiji ispitivanog sredstva ili leka. Druge ispitivačke procedure tokom učešća u ovoj studiji su isključene.

[0340] Ispitanica je trudna, doji ili planira da zatrudni ili doji tokom lečenja i dodatnih 7 dana nakon primanja poslednje doze sotorasiba.

[0342] Ispitanice reproduktivnog potencijala koje nisu voljne da koriste 1 visoko efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i dodatnih 7 dana nakon poslednje doze sotorasiba.

[0344] Ispitanice reproduktivnog potencijala sa pozitivnim testom na trudnoću procenjenim serumskim testom na trudnoću prilikom skrininga.

[0346] Muški ispitanici sa ženskim partnerom reproduktivnog potencijala koji nisu voljni da praktikuju seksualnu apstinenciju (uzdržavanje od heteroseksualnog odnosa) ili da koriste kontracepciju tokom lečenja i dodatnih 7 dana nakon poslednje doze sotorasiba.

[0348] Muški ispitanici sa trudnim partnerom koji nisu voljni da praktikuju apstinenciju ili koriste kontracepciju tokom lečenja i dodatnih 7 dana nakon poslednje doze sotorasiba.

[0350] Muški ispitanici koji nisu voljni da se uzdrže od doniranja sperme tokom lečenja sotorasibom i dodatnih 7 dana nakon poslednje doze sotorasiba.

[0352] Ispitanik ima poznatu osetljivost na bilo koji od proizvoda koji će se primenjivati tokom doziranja.

[0354] Ispitanik neće biti dostupan za posete ili procedure koje zahteva protokol, prema najboljem znanju ispitanika i istraživača.

[0356] Ispitanik ima bilo kakav poremećaj koji, po mišljenju istraživača, može ugroziti sposobnost ispitanika da da pisani informisani pristanak i/ili da se pridržava svih obaveznih procedura studije.

[0358] Isključena lečenja tokom perioda studije

[0359] Isključeni tretmani/procedure za ovu studiju uključuju:

[0361] Antitumorska terapija kao što su hemioterapija, terapija antitelima, molekularna ciljana terapija

[0363] Poznati CYP3A4 senzitivni supstrati ili P-gp supstrati sa uskim terapijskim indeksima koji nisu pregledani i odobreni od strane glavnog istraživača.

[0365] Snažni induktori CYP3A4 koji nisu pregledani i odobreni od strane glavnog istraživača.

[0367] Sistemski kortikosteroidi (prednizon ≥ 10 mg ili ekvivalent) iz razloga koji nisu upravljanje toksičnostima (npr. neželjeni događaji posredovani imunitetom), upravljanje simptomima bolesti CNS-a i nefiziološke doze steroida za ispitanike prethodno lečene steroidima.

[0369] Istovremeno lečenje

[0370] Supstrati proteina rezistentnog na kancer dojke (BCRP) treba da se koriste sa oprezom kada se primenjuju istovremeno sa sotorasibom, što može povećati cirkulišuće koncentracije supstrata BCRP proteina.

[0372] Istovremena primena sotorasiba sa inhibitorima protonske pumpe (kao što su omeprazol, pantoprazol, itd.), ili antagonistima H2 receptora (kao što su famotidin, ranitidin, itd.) se ne preporučuje. Ako je potrebno lečenje agensom za smanjenje kiseline, sotorasib treba uzeti 4 sata pre ili 10 sati nakon primene lokalnog antacida.

[0374] Doziranje i primena

[0375] [0140] Sotorasib će se primenjivati oralno dnevno (QD ili BID) tokom ciklusa lečenja od 21 dan, bez planiranih dana pauze u lečenju. Sotorasib se može primenjivati sa ili bez hrane. Ispitanik treba da uzme dozu sotorasiba (sve tablete istovremeno) približno u isto vreme svakog dana. Dozu sotorasiba takođe ne bi trebalo uzeti više od 2 sata ranije od ciljanog vremena zasnovanog na dozi prethodnog dana. Dozu sotorasiba ne bi trebalo uzeti više od 6 sati nakon vremena doziranja. Za BID doziranje (svakih 12 sati), ispitanik treba da preskoči propuštenu dozu sotorasiba ako je prošlo 3 sata od planiranog vremena doziranja zasnovanog na dozi prethodnog dana, već treba da sačeka i uzme sledeću dozu kako je propisano. Ako dođe do povraćanja nakon uzimanja sotorasiba, ne treba uzeti dodatnu dozu, već sačekati i uzeti sledeću dozu kako je propisano.

[0377] Primena kod pacijenata koji imaju poteškoće sa gutanjem čvrstih supstanci: dispergovati tablete u 120 mL (4 unce) negazirane vode sobne temperature bez drobljenja. Ne smeju se koristiti druge tečnosti. Mešati dok se tablete ne disperguju u male komadiće (tablete se neće potpuno rastvoriti) i popiti odmah ili u roku od 2 sata. Izgled smeše može varirati od bledo žute do jarko žute. Progutati disperziju tablete. Ne žvakati komadiće tablete. Posudu isprati sa dodatnih 120 mL (4 unce) vode i popiti. Ako smeša nije konzumirana odmah, ponovo je promešati kako bi se osiguralo da su tablete dispergovane.

[0379] Toksičnosti koje ograničavaju dozu

[0380] DLT prozor (tj. period procene DLT) biće prvih 21 dan primene sotorasiba.

[0381] Stepenovanje neželjenih događaja biće zasnovano na smernicama navedenim u CTCAE verzija 5.0. Ispitanik će biti DLT procenjiv ako je ispitanik završio DLT prozor kako je gore opisano i primio ≥ 80% planirane doze sotorasiba ili doživeo DLT u bilo kom trenutku tokom DLT prozora. Ispitanik neće biti DLT procenjiv ako odustane pre završetka perioda procene DLT iz razloga koji nisu DLT.

[0383] DLT je definisana kao bilo koji neželjeni događaj koji ispunjava dole navedene kriterijume, a koji se javlja tokom prozora za procenu DLT i koji je povezan sa sotorasibom:

[0384] ● Neželjeni događaj koji rezultira trajnim prekidom bilo kog ispitivanog proizvoda ● Febrilna neutropenija stepena ≥ 3

[0385] ● Stepen 4 neutropenije bilo kog trajanja

[0386] ● Stepen 3 neutropenije koja traje > 7 dana

[0387] ● Stepen 3 trombocitopenije koja traje > 7 dana

[0388] ● Stepen 3 trombocitopenije sa krvarenjem stepena > 2

[0389] ● Stepen 4 trombocitopenije

[0390] ● Stepen 4 anemije

[0391] ● Povraćanje ili dijareja stepena ≥ 4

[0392] ● Stepen 3 povraćanja ili stepen 3 dijareje koja traje više od 3 dana uprkos optimalnoj medicinskoj podršci

[0393] ● Mučnina stepena ≥ 3 koja traje 3 ili više dana uprkos optimalnoj medicinskoj podršci ● Povišenje ALT ili AST stepena 3 koje traje duže od 5 dana i povišenje ALT ili AST stepena ≥ 4 bilo kog trajanja uprkos optimalnom medicinskom tretmanu

[0394] ● Povišenje bilirubina (BIL) stepena ≥ 3

[0395] ● Bilo koji drugi neželjeni događaj stepena > 3, uz sledeće izuzetke:

[0397] o Izuzeće DLT: umor

[0399] o Izuzeće DLT: Asimptomatske abnormalnosti elektrolita stepena 3 koje traju < 72 sata, nisu klinički komplikovane, i rešavaju se spontano ili reaguju na medicinske intervencije

[0401] o Izuzeće DLT: Stepen 3 amilaze ili lipaze koje nisu povezane sa simptomima ili kliničkim manifestacijama pankreatitisa

[0403] o Izuzeće DLT: Druge odabrane laboratorijske abnormalnosti koje se ne čine klinički relevantnim ili štetnim za pacijenta i/ili se mogu korigovati zamenom ili modifikacijama (npr. neutropenija stepena 3, hipoalbuminemija stepena 3)

[0405] Svaki ispitanik koji ispunjava kriterijume za slučaj Hijovog zakona (tj. teško oštećenje jetre izazvano lekom [DILI]) smatraće se DLT. Slučaj Hijovog zakona definisan je kao: AST ili ALT vrednosti ≥ 3 x ULN I sa serumskim TBL > 2 x ULN bez znakova holestaze i bez ikakvog drugog jasnog alternativnog razloga za objašnjenje uočenih laboratorijskih abnormalnosti povezanih sa jetrom

[0407] Preporuka za deeskalaciju na nižu kohortu doze dogodiće se samo na osnovu dostupnih podataka studije do 28. dana studije za sve ispitanike određenog nivoa doze i uz jednoglasnu saglasnost članova DLRT sa pravom glasa.

[0409] Nivoi smanjenja doze sotorasiba za upravljanje toksičnošću dati su u tabelama ispod.

[0411] Smanjenje doze sotorasiba (kohorta A)

[0413]

[0415] Smanjenje doze sotorasiba (kohorta B)

[0416]

[0418] Sotorasib će biti trajno prekinut ili će mu biti smanjena doza u slučaju toksičnosti koja, po mišljenju istraživača, opravdava prekid ili smanjenje doze, kako je navedeno u sledećoj tabeli. Smanjenja doze ispod 240 mg nisu dozvoljena. Ispitanik koji doživi neželjeni događaj koji zahteva smanjenje doze ispod 240 mg treba trajno da prekine lečenje sotorasibom.

[0421]

[0422] Smernice za hepatotoksičnost sotorasiba: Smernice za upravljanje i praćenje ispitanika sa povećanim AST, ALT ili alkalnom fosfatazom (ALP) predstavljene su u tabeli ispod.

[0423]

[0424]

[0425]

[0427] ALP = alkalna fosfataza; ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE = opšti kriterijumi terminologije za neželjene događaje; INR = međunarodni normalizovani odnos; LFT = test funkcije jetre; TBL = ukupan bilirubin; ULN = gornja granica normale

[0428] <a>Ako je povećanje AST/ALT verovatno povezano sa alternativnim agensom, prekinuti uzročni agens i očekivati povratak na početnu vrednost ili stepen 1 pre ponovnog započinjanja sotorasiba.

[0429] <b>Na primer: prednizon 1,0 do 2,0 mg/kg/dan, ekvivalent deksametazona, ili metilprednizolon ili ekvivalent, nakon čega sledi postepeno smanjivanje. Postepeno smanjivanje može nastupiti nakon ponovnog započinjanja sotorasiba.

[0430] <c>Pažljivo praćenje pri ponovnom započinjanju (npr. dnevni LFT x 2, zatim nedeljni x 4). Doza sotorasiba se može povećati nakon diskusije sa medicinskim nadzornikom.

[0431] <d>Nema ograničenja u broju ponovnih pokušaja lečenja sotorasibom za izolovana povišenja alkalne fosfataze koja se rešavaju na početnu vrednost ili stepen 1.

[0432] <e>Smanjenja doze ispod 240 mg nisu dozvoljena. Ispitanici mogu ponovo započeti sa istom dozom bez smanjenja doze.

[0433] Pravila za prekid zbog hepatotoksičnosti: Ispitanici sa abnormalnim laboratorijskim vrednostima jetre (tj. alkalna fosfataza (ALP), aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT), ukupan bilirubin (TBL)) i/ili međunarodnim normalizovanim odnosom (INR) i/ili znakovima/simptomima hepatitisa (kako je opisano ispod) mogu ispuniti kriterijume za obustavu ili trajni prekid sotorasiba.

[0435] Sledeća pravila za trajni prekid i/ili obustavu primenjuju se na ispitanike kod kojih nije identifikovan nijedan drugi uzrok njihovih promena u biomarkerima jetre (TBL, INR i transaminazama). Važni alternativni uzroci za povišene vrednosti AST/ALT i/ili TBL uključuju, ali nisu ograničeni na: Bolest hepatobilijarnog trakta; virusni hepatitis (npr. hepatitis A/B/C/D/E, Epštajn-Barov virus, citomegalovirus, herpes simpleks virus, varičela, toksoplazmoza, i parvovirus); popuštanje desnog srca, hipotenzija ili bilo koji uzrok hipoksije jetre koja uzrokuje ishemiju; Izloženost hepatotoksičnim agensima/lekovima ili hepatotoksinima, uključujući biljne i dijetetske suplemente, biljke i pečurke; nasledne poremećaje koji uzrokuju narušenu glukuronidaciju (npr. Gilbertov sindrom, Krigler-Najdžarov sindrom) i lekove koji inhibiraju glukuronidaciju bilirubina (npr. indinavir, atazanavir); nedostatak alfa-jedan antitripsina; alkoholni hepatitis; autoimuni hepatitis;

[0436] Vilsonovu bolest i hemohromatozu; nealkoholnu masnu jetru uključujući steatohepatitis; i/ili nejetrene uzroke (npr. rabdomioliza, hemoliza).

[0438] Ponovni pokušaj lečenja može se razmotriti ako se otkrije alternativni uzrok za narušene testove funkcije jetre (ALT, AST, ALP) i/ili povišeni TBL, i/ili ako se laboratorijske abnormalnosti reše na normalne ili početne vrednosti, kako je opisano u tabeli 10 ispod.

[0440] Tabela 10

[0442]

[0443]

[0446] Biopsije

[0447] Svi ispitanici moraju imati obaveznu biopsiju tumora u bilo kojoj sistemskoj leziji (aspirat grubom iglom/tankom iglom NSCLC), ako je medicinski izvodljivo, dobijenu pre lečenja sotorasibom i jednom između 2. i 5. nedelje nakon početka lečenja. Ako sveža biopsija nije medicinski izvodljiva prilikom skrininga, FFPE blokovi ili neobojeni slajdovi arhiviranog tumorskog tkiva (prikupljeni u roku od 5 godina od uključivanja) su dovoljni.

[0449] Opciona biopsija tumora u bilo kojoj sistemskoj leziji, ako je medicinski izvodljivo, treba da se sprovede pri poseti na kraju lečenja (EOT) samo ako je ispitanik potpisao dodatnu saglasnost i nije započeo drugu antitumorsku terapiju.

[0451] Procena efikasnosti / procena radiološkog snimanja

[0452] Obim bolesti se procenjuje MRI/CT snimanjem sa kontrastom prema RECIST 1.1, kako je opisano ispod, i RANO-BM. Da bi se smanjilo izlaganje ispitanika zračenju, kad god je to moguće treba koristiti najnižu moguću dozu.

[0454] [0157] Skrining snimci moraju biti obavljeni u roku od 28 dana pre uključivanja i koriste se kao početna vrednost. Svi naknadni snimci se obavljaju na isti način kao i prilikom skrininga, sa istim kontrastom, po mogućnosti na istom skeneru. Radiološka procena mora uključivati MRI/CT grudnog koša, abdomena i karlice, kao i procenu svih drugih poznatih mesta bolesti.

[0456] Ista modalnost snimanja, jačina polja MRI i intravenski i oralni kontrastni agensi koji su korišćeni pri skriningu treba da se koriste za sve naknadne procene. Kontrastni agensi specifični za jetru se ne smeju koristiti. Da bi se smanjila potencijalna zabrinutost u vezi sa bezbednošću, makrociklični gadolinijum kontrastni agensi se preporučuju prema smernicama Nacionalnog zdravstvenog instituta, ili pratiti lokalne standarde ako su strožiji.

[0458] Tokom lečenja i praćenja, radiološko snimanje grudnog koša, abdomena, karlice, kao i svih drugih poznatih mesta bolesti, obavljaće se nezavisno od ciklusa lečenja svakih 6 ± 1 nedelja za prve 4 procene odgovora. Nakon 4 (6-nedeljne) procene odgovora, radiološko snimanje i procena tumora obavljaće se svakih 12 ± 1 nedelja. Snimanje mozga će se obavljati u intervalima od 6 nedelja (± 1 nedelja) tokom celog trajanja studije. Radiološko snimanje i procena tumora obavljaće se do progresije bolesti, početka novog antitumorskog lečenja, smrti, povlačenja saglasnosti ili do kraja studije. Snimanje se takođe može obavljati češće ako je klinički neophodno, po diskrecionom pravu lekara koji vodi pacijenta.

[0459] Radiografski odgovor (kompletan odgovor [CR], PR) zahteva potvrdu ponovljenim, uzastopnim snimanjem najmanje 4 nedelje nakon prve dokumentacije odgovora i može biti odložen do sledećeg zakazanog snimanja kako bi se izbegle nepotrebne procedure.

[0461] Svi ispitanici moraju imati MRI mozga sa kontrastom obavljen u roku od 28 dana pre prve doze sotorasiba. Naknadno, snimanje mozga može se obaviti u bilo kom trenutku, ako je klinički indikovano po proceni lekara koji vodi pacijenta. Za sve snimke mozga po protokolu se zahteva MRI, osim ako je MRI kontraindikovana, u kom slučaju je prihvatljiv CT sa i bez kontrasta.

[0463] Procena radiološkog snimanja tokom posete na kraju lečenja (EOT) treba da se sprovede samo za ispitanike koji prekidaju lečenje iz razloga koji nije progresija bolesti prema smernicama RECIST 1.1 i/ili RANO-BM.

[0465] [0162] Utvrđivanje odgovora bolesti za kliničko upravljanje ispitanicima procenjuje se na kliničkim mestima prema RECIST 1.1 i RANO-BM kriterijumima. Snimci će biti dostavljeni centralnoj laboratoriji za snimanje za arhiviranje i nezavisnu procenu odgovora korišćenjem RECIST 1.1 i RANO-BM kriterijuma. Eksploratorne analize snimanja mogu se sprovesti centralno i mogu uključivati volumetriju tumora, merenja vitalnog tumora, odnos nekroze tkiva i analizu teksture lezije (radiomika).

[0467] Analize efikasnosti

[0468] Proporcija ispitanika sa intrakranijalnim objektivnim odgovorom (prema RANO-BM) i 95% CI biće tabelarno prikazana po planiranom nivou doze. Stopa kontrole bolesti biće rezimirana na sličan način.

[0470] Proporcija ispitanika sa objektivnim odgovorom (prema RECIST 1.1) i 95% CI biće tabelarno prikazana po planiranom nivou doze. Stopa kontrole bolesti biće rezimirana na sličan način.

[0472] Za sve ispitanike lečene sa MTD i/ili RP2D, koristiće se Kaplan-Majerove metode za procenu krive vremena do događaja, medijane vremena do događaja i percentila sa 95% CI za: 1) trajanje odgovora; 2) vreme do interkranijalne radioterapije; 3) intrakranijalno preživljavanje bez progresije (PFS); 4) neintrakranijalni PFS; 5) ukupno PFS; 6) trajanje stabilne bolesti; i 7) OS , definisano kao trajanje vremena od početka lečenja u studiji do događaja smrti usled bilo kog uzroka (npr.1-godišnje OS). Vreme do odgovora biće rezimirano na osnovu veličine uzorka bez nedostataka (n), proseka, standardne devijacije, medijane, minimuma i maksimuma za ispitanike koji su odgovorili.

[0474] Za ispitanike koji nastavljaju lečenje nakon progresije, prva progresija će se koristiti za ORR/DOR i PFS analize, a odgovor ispitanika nakon prve progresije neće se koristiti za procenu krajnjih tačaka objektivnog odgovora.

[0476] Kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora verzija 1.1 (RECIST 1.1) Definicije

[0477] Merljive lezije

[0478] Merljive tumorske lezije - Nenodalne lezije sa jasnim granicama koje se mogu precizno izmeriti u najmanje 1 dimenziji sa najdužim prečnikom ≥ 10 mm na CT/MRI skenu sa debljinom preseka ne većom od 5 mm. Kada je debljina preseka veća od 5 mm, minimalna veličina merljive lezije treba da bude dvostruko veća od debljine preseka.

[0479] Nodalne lezije - Limfni čvorovi se smatraju patološki uvećanim i merljivim, limfni čvor mora biti ≥ 15 mm u kratkoj osi kada se procenjuje CT/MRI skenom (preporučuje se da debljina preseka skena ne bude veća od 5 mm). Na početnoj vrednosti i u praćenju, meri se i prati samo kratka osa. Veličina čvora se normalno prijavljuje kao dve dimenzije u aksijalnoj ravni. Manja od tih mera je kratka osa (koja je normalna na najdužu osu).

[0481] Zračene lezije - Tumorske lezije smeštene u prethodno zračenoj oblasti, ili u oblasti koja je bila podvrgnuta drugoj loko-regionalnoj terapiji, nisu merljive, osim ako je postojala dokazana progresija lezije pre uključivanja.

[0483] Nemerljive lezije: Sve ostale lezije, uključujući male lezije (najduži prečnik < 10 mm ili patološki limfni čvorovi sa ≥ 10 mm ali < 15 mm u kratkoj osi kod CT skena sa debljinom preseka ne većom od 5 mm) smatraju se nemerljivim i karakterišu se kao neciljne lezije.

[0485] Drugi primeri nemerljivih lezija uključuju: Lezije sa prethodnim lokalnim lečenjem: tumorske lezije smeštene u prethodno zračenoj oblasti, ili oblasti podvrgnutoj drugoj lokoregionalnoj terapiji, ne bi trebalo smatrati merljivim osim ako je u leziji postojala dokazana progresija; lezije podvrgnute biopsiji; kategorički, klasteri malih lezija, koštane lezije i inflamatorni kancer dojke su nemerljive.

[0487] Metode merenja

[0488] Merenje lezija - Najduži prečnik odabranih lezija treba meriti u ravni u kojoj su slike snimljene (aksijalna ravan). Sva merenja treba da budu uzeta i zabeležena u metričkoj notaciji. Sve procene početne vrednosti treba da budu obavljene što je moguće bliže početku lečenja i ne više od 4 nedelje pre 1. dana studije.

[0490] Metode procene - Ista metoda procene i ista tehnika treba da se koriste za karakterizaciju svake identifikovane i prijavljene lezije tokom celog ispitivanja.

[0492] CT/MRI - Za procenu svih lezija treba koristiti CT ili MRI snimanje sa kontrastom. Optimalna vizuelizacija i merenje metastaza u solidnim tumorima zahteva konzistentnu primenu (doza i brzina) IV kontrasta, kao i tajming skeniranja. CT i MRI treba da budu sprovedeni sa ≤ 5 mm debelim susednim presecima.

[0493] Osnovna dokumentacija „ciljnih” i „neciljnih” lezija

[0494] Ciljne lezije - Sve merljive lezije, do maksimuma od dve (2) lezije po organu i pet (5) lezija ukupno, reprezentativne za sve zahvaćene organe, treba da budu identifikovane kao ciljne lezije i zabeležene i izmerene na početnoj vrednosti.

[0496] Ciljne lezije treba odabrati na osnovu njihove veličine (lezije sa najdužim prečnikom) i pogodnosti za precizna ponovljena merenja.

[0498] Patološki limfni čvorovi (sa kratkom osom ≥ 15 mm) mogu biti identifikovani kao ciljne lezije. Svi ostali patološki čvorovi (oni sa kratkom osom ≥ 10 mm ali < 15 mm) treba da se smatraju neciljnim lezijama.

[0500] Zbir prečnika (najduži za nenodalne lezije, kratka osa za nodalne lezije) za sve ciljne lezije se izračunava i prijavljuje kao zbir prečnika početne vrednosti. Zbir prečnika početne vrednosti koristi se kao referenca za karakterizaciju objektivnog tumorskog odgovora.

[0502] Neciljne lezije - Sve ostale lezije (ili mesta bolesti), uključujući patološke limfne čvorove, treba da budu identifikovane kao neciljne lezije i takođe treba da budu zabeležene na početnoj vrednosti. Merenja ovih lezija nisu obavezna, i ove lezije treba pratiti kao „prisutne”, „odsutne” ili „nedvosmislena progresija” tokom celog ispitivanja. Pored toga, moguće je zabeležiti više neciljnih lezija koje uključuju isti organ kao jednu stavku na obrascu za prijavu slučaja (npr. „više uvećanih limfnih čvorova karlice” ili „više metastaza u jetri”).

[0504] Kriterijumi za odgovor

[0505] Procena ciljnih lezija

[0506]

[0508]

[0509]

[0511] Procena neciljnih lezija

[0512]

[0513]

[0515] Kriterijumi za procenu odgovora u neuro-onkologiji za metastaze u mozgu (RANO-BM)

[0516] Ova studija koristi Kriterijume za procenu odgovora u neuro-onkologiji za metastaze u mozgu (RANO-BM) (Lin et al, 2015) za procenu intrakranijalnog odgovora. RANO-BM je proširenje Kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) 1.1 (Eisenhauer et al, 2009) i Kriterijuma za procenu odgovora u neuro-onkologiji (RANO) (Wen et al, 2010) za visokogradusne gliome.

[0518] Definicije:

[0519] Merljiva bolest centralnog nervnog sistema (CNS) definisana je kao lezija CNS-a koja pojačava kontrast i koja se može precizno izmeriti u najmanje jednoj dimenziji, sa minimalnom veličinom od 10 mm, i vidljiva je na dve ili više aksijalnih preseka koji su poželjno razmaknuti 5 mm ili manje sa 0 mm preskoka (a idealno ≤ 1,5 mm razmaka sa 0 mm preskoka).

[0521] ● Prečnik normalan na najduži prečnik u ravni merenja treba da bude najmanje 5 mm da bi se lezija CNS-a smatrala merljivom.

[0522] ● Kada je na početnoj vrednosti prisutna više od jedne merljive lezije CNS-a, sve lezije CNS-a (do maksimuma od 5) treba da budu zabeležene i izmerene na početnoj vrednosti.

[0523] ● Ako se lezije CNS-a koje su ≥ 5 mm ali < 10 mm smatraju merljivom bolešću, lezije CNS-a treba meriti snimanjem magnetnom rezonancom (MRI) sa debljinom preseka 1,5 mm ili manje. Bilo koja lezija CNS-a < 10 mm u najdužem prečniku treba da se smatra nepromenjenom u odnosu na početnu vrednost osim ako ne postoji minimalna promena od 3 mm u izmerenom najdužem prečniku.

[0525] Nemerljive lezije CNS-a uključuju sve ostale lezije CNS-a, uključujući lezije sa najdužom dimenzijom < 10 mm, lezije sa granicama koje se ne mogu ponovljivo izmeriti, duralne metastaze, koštane metastaze lobanje i lezije koje su samo cistične.

[0527] Metode merenja

[0528] Merenje lezija: Najduži prečnik odabranih lezija treba meriti u ravni u kojoj su slike snimljene.

[0530] Metode procene: Ista metoda procene i ista tehnika treba da se koriste za karakterizaciju svake identifikovane i prijavljene lezije na početnoj vrednosti i tokom celog ispitivanja.

[0531] MRI: Za procenu svih lezija CNS-a treba koristiti MRI pojačanu gadolinijumom. Kompjuterizovana tomografija (CT) sa i bez kontrasta može se obaviti ako je MRI kontraindikovana.

[0533] Procena odgovora za ciljne lezije CNS-a

[0534]

[0536]

[0539] Za lezije koje se koalesciraju, može se održati ravan između njih koja bi pomogla u dobijanju maksimalnog najdužeg prečnika svake pojedinačne lezije. Ako su se lezije koalescirale i više se ne mogu razdvojiti, vektor najdužeg prečnika u tom slučaju treba da bude maksimalni najduži prečnik za koalesciranu leziju u tom slučaju.

[0541] Nove lezije CNS-a, koje nisu bile prisutne na prethodnim skenovima, moraju biti nedvosmislene i ne smeju biti posledica tehničkih varijacija ili varijacija preseka.

[0542] Neciljne lezije treba proceniti najmanje kvalitativno sa svakom radiografskom procenom.

[0544]

[0547] Za procenu ukupnog preživljavanja bez progresije, ako se progresija javi u jednom ili oba kompartmenta, kriterijumi za preživljavanje bez progresije će biti ispunjeni. Ispitanici koji razviju izolovanu progresiju CNS-a mogu biti podobni da ostanu u studiji nakon lokalne terapije (npr. radioterapija celog mozga, stereotaksička radiohirurgija, ili hirurgija).

[0549] Procena ukupnog odgovora

[0550] Najbolji ukupni odgovor je najbolji odgovor zabeležen od početka lečenja u studiji do kraja lečenja ili progresije/recidiva bolesti (uzimajući kao referencu za PD najmanja merenja zabeležena od početka lečenja).

[0551] Generalno, dodela najboljeg odgovora ispitaniku zavisi od nalaza i ciljne i neciljne bolesti, a takođe uzima u obzir i pojavu novih lezija.

[0553] Odgovor u vremenskoj tački: Ispitanici sa ciljnom (+/- neciljnom) bolešću

[0554]

[0557]

[0560] Odgovor u vremenskoj tački: Ispitanici samo sa neciljnom bolešću

[0561]

[0563]

[0564]

[0567] Ukupni odgovor: Potvrda kompletnog odgovora (CR) i parcijalnog odgovora (PR) je obavezna

[0568]

[0570]

[0571] Najbolji odgovor bi zavisio od toga da li je ispunjeno minimalno trajanje za SD.

[0572] Međutim, ponekad se „CR” može proglasiti kada naknadni skenovi sugerišu da su male lezije verovatno i dalje bile prisutne i da je ispitanik zapravo imao PR, a ne CR, u prvoj vremenskoj tački. Pod ovim okolnostima, originalni CR treba promeniti u PR i najbolji odgovor je PR.

[0574] Posebne napomene o proceni odgovora

[0575] Nodalne lezije - Limfni čvorovi identifikovani kao ciljne lezije uvek moraju imati zabeleženu stvarnu meru kratke ose, čak i ako se čvorovi smanje ispod 10 mm tokom studije. Da bi se kvalifikovao za CR, svaki čvor mora dostići kratku osu < 10 mm, a NE totalni nestanak. Mere kratke ose nodalnih ciljnih lezija se sabiraju sa merama najdužeg prečnika ciljnih lezija da bi se dobio zbir prečnika ciljnih lezija za određenu procenu (vremensku tačku).

[0577] Ciljne lezije koje postaju „premale za merenje” - Dok su u studiji, sve lezije (nodalne i nenodalne) zabeležene na početnoj vrednosti treba da imaju zabeležene mere pri svakoj sledećoj proceni. Ako lezija postane manja od 5 mm, preciznost merenja se smanjuje. Zbog toga se lezije manje od 5 mm smatraju „premalim za merenje” i ne mere se. Sa ovom oznakom, dodeljuje im se podrazumevana mera od 5mm. Ne treba zabeležiti nijednu meru lezije manju od 5mm, osim ako lezija potpuno nestane i može se zabeležiti „0” za merenje.

[0579] Nove lezije - Termin „nova lezija” uvek se odnosi na prisustvo novog nalaza koji je definitivno tumor. Novi nalazi koji mogu biti tumor, ali mogu biti benigni (infekcija, inflamacija, itd.) ne biraju se kao nove lezije, sve do trenutka kada je pregled siguran da predstavljaju tumor.

[0581] Ako je nova lezija nejasna, na primer zbog svoje male veličine, nastavak terapije i praćenje će razjasniti da li ona zaista predstavlja novu bolest. Ako ponovljeni skenovi potvrde da definitivno postoji nova lezija, onda se progresija mora proglasiti koristeći datum inicijalnog skena.

[0583] [0204] Lezija identifikovana na snimanju praćenja u anatomskoj lokaciji koja nije bila skenirana na početnoj vrednosti smatra se novom lezijom i ukazaće na progresiju bolesti, bez obzira na bilo kakav odgovor koji se može videti u ciljnim ili neciljnim lezijama prisutnim od početne vrednosti.

[0585] Ispitanici sa globalnim pogoršanjem zdravstvenog statusa koje zahteva prekid lečenja bez objektivnog dokaza progresije bolesti u tom trenutku treba da budu klasifikovani kao da imaju „simptomatsko pogoršanje”. Treba uložiti svaki napor da se objektivna progresija dokumentuje dodatnom procenom snimanja, čak i nakon prekida lečenja.

[0587] U nekim okolnostima može biti teško razlikovati rezidualnu bolest od ožiljka ili normalnog tkiva. Kada procena kompletnog odgovora (CR) zavisi od ovog utvrđivanja, preporučuje se da se rezidualna lezija dalje istraži fluorodeoksiglukoza-pozitronskom emisionom tomografijom (FDG-PET) ili PET/kompjuterizovanom tomografijom (PET/CT), ili eventualno aspiracijom/biopsijom finom iglom, kako bi se potvrdio status CR.

[0589] Potvrda merenja / trajanje odgovora

[0590] Potvrda odgovora - U nerandomizovanim ispitivanjima gde je odgovor primarna krajnja tačka, potvrda PR i CR je obavezna kako bi se osiguralo da identifikovani odgovori nisu rezultat greške u merenju.

[0592] Trajanje ukupnog odgovora - Trajanje ukupnog odgovora meri se od trenutka kada su kriterijumi merenja prvi put ispunjeni za CR/PR (šta god je prvo zabeleženo) do prvog datuma kada je objektivno dokumentovan recidiv ili progresivna bolest ili smrti, šta god nastupi pre.

[0594] Trajanje stabilne bolesti - SD se meri od početka lečenja dok se ne ispune kriterijumi za progresiju bolesti (uzimajući kao referencu najmanja merenja zabeležena od početka lečenja), ili smrti, šta god nastupi pre.

[0596] ECOG status performansi i NYHA klasifikacija

[0597]

[0598]

[0601] Funkcionalna klasifikacija Njujorškog kardiološkog udruženja

[0602] Klasa I Nema ograničenja fizičke aktivnosti. Uobičajena fizička aktivnost ne uzrokuje prekomerni umor, lupanje srca ili dispneju.

[0604] Klasa II Blago ograničenje fizičke aktivnosti. Udobno u mirovanju, ali uobičajena fizička aktivnost rezultira umorom, lupanjem srca ili dispnejom.

[0606] Klasa III Izraženo ograničenje fizičke aktivnosti. Udobno u mirovanju, ali aktivnost manja od uobičajene uzrokuje umor, lupanje srca ili dispneju.

[0608] Klasa IV Nesposobnost obavljanja bilo kakve fizičke aktivnosti bez nelagodnosti. Simptomi srčane insuficijencije mogu biti prisutni čak i u mirovanju. Ako se preduzme bilo kakva fizička aktivnost, nelagodnost se povećava.

[0610] Preliminarni podaci:

[0611] Zaključno sa 2. majem 2022. („datum preseka”), 6 ispitanika sa nemikrocelularnim kancerom pluća i aktivnim metastazama u mozgu uključeno je u kohortu A (960 mg QD).

[0612] Ispitanici su lečeni do 36 nedelja. Lečenje je dobro podneto, pri čemu je jedan ispitanik imao događaje stepen 3 povezane sa sotorasibom, uključujući toksičnost koja ograničava dozu (DLT) hipokalemije stepen 3. Zaključno sa datumom preseka, efikasnost doze od 960 mg QD bila je procenjiva kod 6 ispitanika i svi ispitanici su prekinuli lečenje. Preliminarni rezultati (najbolji objektivni odgovor) prikazani su u tabeli ispod. Smanjenje tumora u intrakranijalnim lezijama prikazano je na slici 1 po ispitaniku. Ovi preliminarni rezultati pokazuju da doza od 960 mg QD rezultira smanjenjem intrakranijalnih lezija kod 4 od 6 ispitanika, dok ekstrakranijalni odgovor ukazuje da 5 od 6 ispitanika pokazuje SD ili PR odgovor za primarni kancer, tj. nemikrocelularni kancer pluća.

[0614]

[0617] Primer 2 - Farmakokinetička analiza 960 mg, 360 mg, 180 mg i 240 mg sotorasiba [0216] Preliminarni farmakokinetički (PK) podaci bili su dostupni za ispitanike sa uznapredovalim solidnim tumorima sa specifičnom KRAS p.G12C mutacijom, sa dozama u rasponu od 180 do 960 mg PO QD sotorasiba (AMG 510). Primetno je povećanje izloženosti zavisno od doze 1. dana u rasponu od 180 do 960 mg PO QD. Povećanje izloženosti bilo je manje od proporcionalnog dozi 1. dana. Nije bilo akumulacije pri višestrukom PO QD doziranju tokom 8 dana. Promena u izloženosti od 180 do 960 mg PO QD bila je manja od proporcionalne dozi 8. dana. Primećena je brza apsorpcija sa t<max>između 1 i 2 sata nakon PO primene. Slika 2 prikazuje srednji profil koncentracije u plazmi u odnosu na vreme nakon oralne primene 180, 360, 720 ili 960 mg sotorasiba 1. dana. Slika 3 prikazuje koncentracije nakon doziranja jednom dnevno tokom 8 dana (8. dan). Tabela ispod pruža farmakokinetičke parametre, gde je AUC<0-24h>površina ispod krive koncentracija-vreme od vremena 0 do 24 sata nakon doze; C<max>je maksimalna posmatrana koncentracija leka tokom intervala doziranja; t<1/2,z>je terminalno poluvreme eliminacije; t<max>je vreme potrebno za postizanje C<max>. Prijavljeni podaci su predstavljeni kao geometrijska sredina (aritmetički CV%) osim t<max>i t<1/2>, koji su prijavljeni kao medijana (raspon) i aritmetička sredina (SD), respektivno. Vrednosti su prijavljene na tri značajne cifre, osim CV% i t<max>, koji su prijavljeni na 0 decimalnih mesta i 2 značajne cifre, respektivno.

[0619] Farmakokinetički parametri

[0620]

[0622]

[0625] Primer 3 - Kontraindikacija pri istovremenoj primeni sotorasiba sa agensima za smanjenje kiseline u stanju gladovanja

[0626] [0218] Ova studija faze 1, otvorenog tipa i sa fiksnim redosledom, obuhvatila je 14 zdravih ispitanika. Ispitanici su primili 960 mg sotorasiba 1. dana, 40 mg omeprazola jednom dnevno od 4. do 8. dana, i 40 mg omeprazola, nakon čega je usledilo 960 mg sotorasiba 9. dana. Sve doze su primenjene u stanju gladovanja. Uzorci krvi za PK sotorasiba prikupljeni su pre doze i do 48 sati nakon doze sotorasiba. PK parametri sotorasiba u plazmi procenjeni su nekompartmentalnim metodama.

[0628] Istovremena primena sotorasiba sa omeprazolom odložila je vreme do maksimalne koncentracije u plazmi sotorasiba (t<max>) za 0,75 sati. Srednje terminalno poluvreme eliminacije (t<1/2>) sotorasiba bilo je slično nakon istovremene primene sotorasiba sa omeprazolom u poređenju sa primenom samo sotorasiba. Geometrijska sredina sotorasiba AUC<inf>(površina ispod krive od vremena nula do beskonačnosti) i C<max>(maksimalna koncentracija u plazmi) nakon istovremene primene sotorasiba sa omeprazolom (17000 h*ng/mL i 3100 ng/mL, respektivno) bili su niži u poređenju sa primenom samo sotorasiba (29300 h*ng/mL i 7200 ng/mL, respektivno). Sotorasib je bio siguran i dobro podnet kada je primenjen istovremeno sa 40mg omeprazola ili primenjen sam kod zdravih ispitanika.

[0630] Rezultati su pokazali da je istovremena primena sotorasiba sa omeprazolom, u stanju gladovanja, smanjila AUC<inf>sotorasiba za 42% i C<max>za 57% u poređenju sa primenom samo sotorasiba.

[0632] Primer 4 - Kontraindikacija pri istovremenoj primeni sotorasiba sa agensima za smanjenje kiseline u stanju sitosti

[0633] Ovo je bila studija faze 1, otvorenog tipa, sa fiksnim redosledom, unakrsnog dizajna, sprovedena u jednom centru, sa ciljem ispitivanja strategija ublažavanja radi ograničavanja uticaja agensa za smanjenje kiseline na izloženost sotorasibu. Ova studija je procenjivala PK sotorasiba primenjenog samostalno i u kombinaciji sa famotidinom ili omeprazolom kod zdravih muškaraca i žena (ukupno 14 ispitanika) u stanju sitosti. Ispitanici su primili jednu dozu sotorasiba 1. dana, večernju dozu famotidina 3. dana (10 sati pre primene sotorasiba), jednu dozu sotorasiba 4. dana, nakon čega je usledila još jedna doza famotidina 2 sata kasnije, dnevne doze omeprazola od 6. do 10. dana, i jednu dozu omeprazola i sotorasiba 11. dana. Sve primene sotorasiba su se dogodile nakon konzumiranja obroka sa standardnim kalorijskim i umerenim sadržajem masti. Krv je prikupljana u unapred određenim vremenskim tačkama radi karakterizacije koncentracija sotorasiba u plazmi. Praćenje bezbednosti i podnošljivosti vršeno je tokom cele studije.

[0634] U studiju je uključeno ukupno 15 zdravih ispitanika (1 žena i 13 muškaraca). Trinaest od 14 ispitanika primilo je sve tretmane i završilo studiju.

[0636] Geometrijski odnos srednjih vrednosti najmanjih kvadrata sotorasiba AUC<inf>i C<max>iznosili su 0,622 i 0,654, respektivno, kada se upoređivao sotorasib primenjen istovremeno sa famotidinom i sotorasib primenjen samostalno u stanju sitosti. Geometrijski odnos srednjih vrednosti najmanjih kvadrata sotorasiba AUC<inf>i C<max>iznosili su 0,430 i 0,349, respektivno, kada se upoređivao sotorasib primenjen istovremeno sa omeprazolom i sotorasib primenjen samostalno. Doze od 960 mg sotorasiba bile su sigurne i dobro podnete kada su primenjene istovremeno sa jednom dozom od 40 mg famotidina i nakon višestrukog dnevnog doziranja 40 mg omeprazola u stanju sitosti kod zdravih ispitanika.

[0638] Ukratko, istovremena primena jedne doze famotidina (antagonist H2 receptora) date 10 sati pre i 2 sata nakon jedne doze sotorasiba u stanju sitosti smanjila je C<max>sotorasiba za 35% i AUC za 38%. Pored toga, istovremena primena ponovljenih doza omeprazola (IPP) sa jednom dozom sotorasiba smanjila je C<max>sotorasiba za 65% i AUC za 57% u stanju sitosti.

[0640] Primer 5 - Kontraindikacija pri istovremenoj primeni sotorasiba sa snažnim induktorima CYP3A4

[0641] Ova studija faze 1, otvorenog tipa i sa fiksnim redosledom, obuhvatila je 14 zdravih ispitanika. Svaki ispitanik je primio 960 mg sotorasiba 1., 3. i 18. dana, i 600 mg rifampina 3. dana i od 5. do 19. dana. Uzorci krvi za PK sotorasiba prikupljeni su pre doze i do 48 sati nakon doze sotorasiba. PK parametri sotorasiba u plazmi procenjeni su nekompartmentalnim metodama.

[0643] Rezultati:

[0644] Geometrijska sredina sotorasiba AUC<inf>(površina ispod krive od vremena nula do beskonačnosti) i C<max>(maksimalna koncentracija u plazmi) nakon istovremene primene jedne doze rifampina sa sotorasibom (19600 h*ng/mL i 5340 ng/mL, respektivno), bile su slične onima kod primene samo sotorasiba (25600 h*ng/mL i 6350 ng/mL, respektivno).

[0645] Geometrijska sredina sotorasiba AUC<inf>i C<max>nakon istovremene primene višestrukih doza rifampina sa sotorasibom (12400 h*ng/mL i 4110 ng/mL, respektivno), bile su niže u poređenju sa onima kod primene samo sotorasiba (25600 h*ng/mL i 6350 ng/mL, respektivno).

[0646] Sotorasib je bio siguran i dobro podnet kada je primenjen istovremeno sa 600 mg rifampina ili primenjen sam kod zdravih ispitanika. Jedna doza rifampina nije imala klinički značajan uticaj na PK sotorasiba, što ukazuje da sotorasib nije supstrat OATP1B1. Višestruke doze rifampina smanjile su AUC<inf>sotorasiba za 51% i C<max>za 35%, išto ukazuje da je sotorasib supstrat CYP3A4, u skladu sa in vitro podacima.

[0648] Primer 6 - Kontraindikacija pri istovremenoj primeni sotorasiba sa supstratima CYP3A4

[0649] Ova studija faze 1, otvorenog tipa, sa fiksnim redosledom, uključila je X ispitanika sa prethodno nelečenim NSCLC, koji su primili jednu oralnu dozu od 2 mg midazolama samostalno prvog dana (-1), zatim 960 mg sotorasiba oralno od 1. do 14. dana, i jednu oralnu dozu od 2 mg midazolama približno u isto vreme kada i oralnu dozu od 960 mg sotorasiba 15. dana. Uzorci krvi za PK sotorasiba prikupljeni su pre doze i do 48 sati nakon doze sotorasiba. PK parametri sotorasiba u plazmi procenjeni su nekompartmentalnim metodama.

[0651] Podaci o PK midazolama u plazmi nakon jedne doze dobijeni su od 5 ispitanika koji su primili midazolam samostalno i midazolam primenjen istovremeno sa sotorasibom nakon 14 dana višestrukog dnevnog doziranja sotorasiba. Rezultati su pokazali da se izloženost midazolamu smanjila kada je primenjen istovremeno sa sotorasibom nakon višestrukog dnevnog doziranja sotorasiba. Istovremena primena sotorasiba sa midazolamom (senzitivnim supstratom CYP3A4) smanjila je C<max>midazolama za 48% i AUV za 53%.

[0653] Primer 7 - Kontraindikacija pri istovremenoj primeni Sotorasiba i supstrata P-gp [0230] Ova studija faze 1, otvorenog tipa i sa fiksnim redosledom, obuhvatila je 14 zdravih ispitanika. Svaki ispitanik je primio 0,5 mg digoksina 1. dana i 960 mg sotorasiba, nakon čega je usledilo 0,5 mg digoksina 7. dana. Uzorci krvi za PK digoksina prikupljeni su pre doze i do 144 sata nakon doze digoksina. Uzorci su mereni korišćenjem validiranih metoda tečne hromatografije visokih performansi sa tandem masenom spektrometrijom. PK parametri su procenjeni nekompartmentalnim metodama. Bezbednost i podnošljivost su praćeni tokom cele studije.

[0655] [0231] Medijana vremena do maksimalne koncentracije u plazmi digoksina (t<max>) i srednje terminalno poluvreme eliminacije (t<1/2>) bili su slični nakon istovremene primene digoksina sa sotorasibom u poređenju sa primenom samo digoksina. Geometrijska sredina digoksina AUC<inf>(površina ispod krive od vremena nula do beskonačnosti) nakon istovremene primene digoksina sa sotorasibom (40,3 h*ng/mL) bila je slična onoj kod primene samo digoksina (33,2 h*ng/mL). Geometrijska sredina digoksina C<max>(maksimalna koncentracija u plazmi) nakon istovremene primene digoksina sa sotorasibom (3,64 ng/mL) bila je viša u poređenju sa onom kod primene samo digoksina (1,90 ng/mL). Pojedinačne doze od 0,5 mg digoksina bile su sigurne i dobro podnete kada su primenjene samostalno ili istovremeno sa 960 mg sotorasiba.

[0657] Rezultati su pokazali da je istovremena primena digoksina sa jednom dozom sotorasiba povećala AUC<inf>digoksina za približno 21% i C<max>za 91%, respektivno, u poređenju sa primenom samo digoksina.

[0659] Reference:

[0660]

[0661] Albert et al., (2007) Nat. Methods, 4:903-905.

[0662] Alizadeh et al., (1996) Nat. Genet., 14:457-460.

[0663] Beers and Nederlof, (2006) Breast Cancer Res., 8(3):210.

[0664] Bertone et al., (2006) Genome Res., 16(2):271-281.

[0665] Canon et al., (2019) Nature, 575:217-223.

[0666] Chung et al., (2004) Genome Res., 14(1):188-196.

[0667] Cecil Textbook of Medicine, (1985) W.B. Saunders & Co. pp.2317-2341.

[0668] Cully M, Downward J., (2008) Cell, 133:1292.

[0669] Dalma-Weiszhausz et al., (2006) Methods Enzymol., 410:3-28.

[0670] Eisenhauer et al., (2009) Eur. J. Cancer, 45:228-247.

[0671] Flockhart DA, Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007), www.drug-interactions.medicine.iu.edu, pristupljeno u maju 2021.

[0672] Forshew et al., (2012) Sci Transl Med.,; 4:136ra68

[0673] Haber and Velculescu, 2014 Cancer Discov., 4:650-61

[0674] Hong et al., (2020), N. Engl. J. Med., 383, 1207.

[0675] Hughes et al., (2001) Nat. Biotechnol., 19(4):342-347.

[0676] Irizarry, (2003) Nucleic Acids Res., 31:e15.

[0677] Janes et al., (2018) Cell, 172(3):578-589.

[0678] Jasmine et al., (2012) PLoS One, 7(2):e31968.

[0679] Kim et al., (2006) Carcinogenesis, 27(3):392-404.

[0680] Kinde et al., (2011) Proc Natl Acad Sci USA, 108:9530-5.

[0681] Kumar et al., (2012) J. Pharm. Bioallied Sci., 4(1):21-26.

[0682] Laere et al., (2009) Methods Mol. Biol., 512:71-98.

[0683] Lanman et al., (2020) J. Med. Chem., 63:52.

[0684] Lin et al., (2015) Lancet Oncol., 16:e270-278.

[0685] Lin et al., (2010) BMC Genomics, 11:712.

[0686] Liu et al., (2017) Biosens Bioelectron., 92:596-601.

[0687] Lodes et al., (2009) PLoS One, 4(7):e6229.

[0688] Mackay et al., (2003) Oncogene, 22:2680-2688.

[0689] Mao et al., (2007) Curr. Genomics, 8(4):219-228.

[0690] McDonald et al., (2017) Cell, 170(3):577-592.

[0691] Michels et al., (2007) Genet. Med., 9:574-584.

[0692] Mockler and Ecker, (2005) Genomics 85(1):1-15.

[0693] National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (NCI CTCAE).

[0694] Offin et al., (2019) Cancer, 125:4380-4387.

[0695] Ostrem et al., (2013) Nature, 503:548-551.

[0696] Ostrem and Shokat, (2016) Nature Rev Drug Discov.,15(11):771-785.

[0697] Patricelli et al., (2016) Cancer Discovery, 6:316-329.

[0698] Pinkel et al., (2005) Nat. Genetics, 37:S11-S17.

[0699] Simanshu et al., (2017) Cell, 170:17-33.

[0700] Thomas et al., (2005) Genome Res., 15(12):1831-1837.

[0701] Thompson et al., (2012) PLoS ONE, 7:e31597.

[0702] Villano et al., (2015) Neuro Oncol., 17:122-128.

[0703] Wang et al., (2012) Cancer Genet., 205(7-8):341-55,

[0704] Wei et al., (2008) Nucleic Acids Res., 36(9):2926-2938.

[0705] Wen et al., (2010) J Clin Oncol., 28:1963-72.

[0706] Xie et al., (2017) Front Pharmacol., 8:823.

[0707] Zubrod et al., (1960) J Chronic Disease, 11:7-33.

[0708] the cancer.

Claims (23)

1. Patentni zahtevi

1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju kancera koji sadrži KRAS G12C mutaciju kod pacijenta sa aktivnim metastazama u mozgu, pri čemu je jedinjenje sotorasib i pri čemu se sotorasib primenjuje oralno.

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu upotreba obuhvata primenu 960 mg jedinjenja pacijentu jednom dnevno.

3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu upotreba obuhvata primenu 480 mg jedinjenja pacijentu jednom dnevno.

4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu upotreba obuhvata primenu 240 mg jedinjenja pacijentu jednom dnevno.

5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu pacijent ima intrakranijalnu leziju koja je veća od 5 mm.

6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu pacijent ima intrakranijalnu leziju koja je veća od 10 mm.

7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu je kancer nemikrocelularni kancer pluća, kancer tankog creva, kancer apendiksa, kolorektalni kancer, kancer nepoznatog porekla, kancer endometrijuma, mešani tipovi kancera, kancer pankreasa, hepatobilijarni kancer, mikrocelularni kancer pluća, kancer grlića materice, kancer germinativnih ćelija, kancer jajnika, gastrointestinalni neuroendokrini kancer, kancer bešike, mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, kancer glave i vrata, ezofagogastrični kancer, sarkom mekog tkiva, mezoteliom, kancer štitaste žlezde, leukemija, ili melanom.

8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu je kancer nemikrocelularni kancer pluća.

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu je kancer kolorektalni kancer.

10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu je kancer kancer pankreasa.

11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, pri čemu je pacijent, pre početka sotorasib terapije, bio podvrgnut najmanje jednoj drugoj sistemskoj terapiji kancera.

12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je pacijent bio podvrgnut najmanje dvema drugim sistemskim terapijama kancera.

13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 12, pri čemu je najmanje jedna sistemska terapija kancera izabrana iz anti-PD-1 imunoterapije, anti-PD-L1 imunoterapije i hemioterapije zasnovane na platini.

14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je pacijent prethodno bio podvrgnut (i) anti-PD1 terapiji ili anti-PD-L1 terapiji (osim ako je kontraindikovana), ili (ii) hemioterapiji zasnovanoj na platini, i (iii) EGFR, ALK ili ROS1 ciljanoj terapiji ako je kancer takođe pokazao mutaciju u EGFR, ALK ili ROS1.

15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je pacijent prethodno bio podvrgnut (i) anti-PD1 terapiji ili anti-PD-L1 terapiji (osim ako je kontraindikovana), i (ii) hemioterapiji zasnovanoj na platini, i (iii) EGFR, ALK ili ROS1 ciljanoj terapiji ako je kancer takođe pokazao mutaciju u EGFR, ALK ili ROS1.

16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, pri čemu pacijent pokazuje status performansi Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) od 0 ili 1.

17. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, pri čemu kancer pokazuje skor tumorske proporcije (TPS) PD-L1 od 1-49%.

18. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, pri čemu kancer pokazuje skor tumorske proporcije (TPS) PD-L1 manji od 1%.

19. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, pri čemu kancer pokazuje skor tumorske proporcije (TPS) PD-L1 od 50-100%.

20. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19, pri čemu kancer dalje sadrži STK11 mutaciju.

21. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19, pri čemu kancer dalje sadrži KEAP1 mutaciju.

22. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19 i 21, pri čemu kancer dalje sadrži STK11 divljeg tipa.

23. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20, pri čemu kancer dalje sadrži KEAP1 divljeg tipa.