RS67426B1 - Konjugati leka sa anti-c-met antitelom - Google Patents

Konjugati leka sa anti-c-met antitelom

Info

Publication number
RS67426B1
RS67426B1 RS20251124A RSP20251124A RS67426B1 RS 67426 B1 RS67426 B1 RS 67426B1 RS 20251124 A RS20251124 A RS 20251124A RS P20251124 A RSP20251124 A RS P20251124A RS 67426 B1 RS67426 B1 RS 67426B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
seq
met
antibody
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
RS20251124A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew C Phillips
Regina M Reilly
George A Doherty
Cheng Ji
Milan Bruncko
Erwin R Boghaert
Mark Anderson
Original Assignee
Abbvie Mfg Management Unlimited Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Mfg Management Unlimited Company filed Critical Abbvie Mfg Management Unlimited Company
Publication of RS67426B1 publication Critical patent/RS67426B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] 1. Povezanost sa ostalim prijavama
[0005] Ova prijava ostvaruje pravo prvenstva na osnovu privremene američke prijave patenta, broj 63/181,963, podnete 29. aprila 2021. godine.
[0007] 2. Spisak sekvenci
[0009] Ova prijava sadrži Spisak sekvenci koji je elektronski dostavljen u ASCII formatu. Navedena kopija ASCII, kreirana dana 28. aprila 2022. godine, nosi naziv 632WO_SL_ST25.txt i ima veličinu od 22.918 bajta.
[0011] 3. Tehnička oblast
[0013] Ova prijava se odnosi, između ostalog, na nove lekove u vidu inhibitora topoizomeraze, hemijske veze, konjugate lekova sa anti-c-Met antitelima (ADC), kao i na postupke za njihovu izradu.
[0015] 4. Pozadina
[0017] c-Met je signalni receptor tirozin-kinaze koji je izražen na površini epitelnih i endotelnih ćelija. Pokazalo se da aktivacija c-Met receptora od strane faktora rasta hepatocita (HGF), njegovog jedinog poznatog liganda, reguliše proliferaciju ćelija, angiogenezu, preživljavanje i ćelijsku pokretljivost.
[0019] Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC) čini 85 % svih karcinoma pluća i predstavlja vodeći uzrok smrti povezanih sa malignim bolestima na globalnom nivou. Aberantna signalizacija preko c-Met receptora česta je kod NSCLC i smatra se da nastaje putem više mehanizama. Deregulisana c-Met signalizacija povezana je sa lošom prognozom, tumorogenezom, rezistencijom na hemioterapiju/radioterapiju, kao i sa stečenom rezistencijom na inhibitore tirozinkinaze receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR-TKI).
[0021] Konjugati antitela i lekova (ADC) predstavljaju relativno novu klasu lekova i sadrže antitela konjugovanog sa citotoksičnim lekom putem hemijske veze. Terapijski koncept ADC zasniva se na kombinovanju vezujućih sposobnosti antitela sa lekom, pri čemu se antitelo koristi za isporuku leka tumorskoj ćeliji putem vezivanja za ciljni površinski antigen, uključujući ciljne površinske antigene koji su prekomerno izraženi ili amplifikovani u tumorskim ćelijama. Patent US10543284 opisuje konjugate antitela i leka koji uključuju c-Met antitelo i određene derivate kamptotecina.
[0023] WO 2021/052402 opisuje (formula D) derivat kamptotecina koji sadrži metilendioksansku grupu.
[0025] Međutim, do sada nijedan konjugat antitela i leka nije odobren za lečenje nesitnoćelijskog karcinoma pluća. Stoga i dalje postoji potreba u ovoj oblasti za konjugatima antitela i leka koji se mogu koristiti u terapijske svrhe, kao što je lečenje nesitnoćelijskog karcinoma pluća.
[0027] 5. Rezime
[0029] Ovaj opis se fokusira na konjugate antitela i leka koji se specifično vezuju za humani c-Met. Aminokiselinske sekvence reprezentativnih CDR regiona, kao i aminokiselinske sekvence VH i VL regiona teških i lakih lanaca antitela kod reprezentativnih anti-c-Met ADC-a date su u detaljnom opisu u nastavku.
[0031] U drugom aspektu, opis se odnosi na kompozicije koje sadrže opisane anti-c-Met ADC. Te kompozicije obično sadrže jedan ili više anti-c-Met ADC opisanih ovde, kao i jedan ili više pomoćnih sastojaka, nosača ili razređivača.
[0033] Ovim opisom se dalje obezbeđuju metode lečenja ispitanika, kao što su ljudski ispitanici, koji boluju od NSCLC, koje obuhvataju primenu delotvorne količine anti-c-Met ADC opisanih u ovom dokumentu. Anti-c-Met ADC se obično primenjuje intravenskom infuzijom i/ili injekcijom.
[0035] 6. Kratak opis crteža
[0037] Slika 1 prikazuje sintetsku putanju za inhibitor topoizomeraze I (TOP1) formule I.
[0038] Slike 2A–2B prikazuju proliferaciju ćelija nakon primene jedinjenja inhibitora TOP1 kod ćelijskih linija Calu-6 (adenokarcinom pluća; Slika 2A) i A375 (maligni melanom; Slika 2B).
[0040] Slike 3A–3J prikazuju in vitro aktivnost ADC jedinjenja iz ovog opisa (ADC-1) na različitim ćelijskim linijama, uključujući (A) SNU-5 (humani karcinom želuca), (B) Hs 746T (adenokarcinom želuca), (C) EBC1 (humani karcinom skvamoznih ćelija pluća), (D) NCI-H441 (humani adenokarcinom pluća), (E) NCI-H1573 (adenokarcinom pluća), (F) HCC827 (adenokarcinom pluća), (G) NCI-H820 (papilarni adenokarcinom pluća), (H) Calu-3 (adenokarcinom pluća), (I) MIA PaCa-2 (duktalni adenokarcinom pankreasa), (J) HEK-293.
[0042] Slike 4A–4B prikazuju in vivo aktivnost jedinjenja ADC-1 u ksenograftnim modelima tumora NCI-H441 (humani adenokarcinom pluća, Slika 4A) i Hs 746T (adenokarcinom želuca, Slika 4B)
[0044] 7. Detaljni opis
[0046] Različiti aspekti ovog pronalaska odnose se na inhibitore topoizomeraze I (TOP1) i konjugate antitela i leka anti-c-Met receptora koji sadrže takve inhibitore TOP1. U određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje antic-Met ADC, uključujući anti-c-Met ADC koji sadrže inhibitore TOP1, sintetone korisne za sintezu ADC, metode za njihovu proizvodnju, kao i različite načine upotrebe tih ADC.
[0048] 7.1. Inhibitori topoizomeraze I (TOP1i)
[0050] Topoizomeraza I (TOP1) uklanja superzavojnice koje nastaju tokom replikacije DNK. Inhibitori topoizomeraze I (TOP1i) mogu da se vežu za TOP1-DNK komplekse i stabilizuju ih, čime se indukuje prekid DNK lanca i apoptoza. U ovom dokumentu je predstavljen lek inhibitor topoizomeraze I („lek TOP1i“) prema strukturnoj formuli (I), i on može biti namenjen za ciljnu isporuku u ćelije putem konjugacije sa antitelom.
[0051]
[0054] U određenim otelotvorenjima, lek TOP1i je jedinjenje koje odgovara formuli (I). U određenim otelotvorenjima, lek TOP1i je (7S)-14-(3-aminobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-7-etil-7-hidroksi-2H,10H-[1,3]dioksolo[4,5-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-8,11(7H,13H)-dion ili njegova strukturno ekvivalentna forma.
[0056] Lekovi TOP1i predstavljeni u ovom dokumentu mogu biti konjugovani za antitelo u okviru ADC jedinjenja, kao što je prikazano u strukturnoj formuli (II):
[0059]
[0062] pri čemu označava mesto vezivanja hemijske veze za lek TOP1i.
[0064] 7.2. Anti-c-Met ADC
[0066] Inhibitori topoizomeraze, kako su ovde opisani, mogu biti konjugovani za anti-c-Met antitelo u cilju formiranja anti-c-Met konjugata antitela i leka sa inhibitorom TOP1 (ADC). Konjugati antitela i leka (ADC) mogu povećati terapijsku efikasnost antitela u lečenju bolesti zahvaljujući sposobnosti ADC da selektivno isporuči jednu ili više lekovitih jedinica u ciljno tkivo, kao što su antigeni povezani sa tumorima, npr. tumori koji izražavaju c-Met. Shodno tome, u određenim otelotvorenjima, predmetni opis obezbeđuje anti-c-Met TOP1i ADC za terapijsku upotrebu, npr. u lečenju nesitnoćelijskog karcinoma pluća.
[0068] U određenim otelotvorenjima, lek TOP1i je konjugovan za antitelo putem veze koja odgovara strukturnoj formuli (III):
[0071]
[0074] pri čemu X predstavlja bromo ili N-vezani maleimid.
[0076] Kod anti-c-Met ADC opisanih u ovom dokumentu, lekovi TOP1i su konjugovani za anti-c-Met antitelo putem vezujuće jedinice. Da bi stručnjacima u oblasti bilo jasno, veze povezuju lek TOP1i sa anti-c-Met antitelom formiranjem kovalentne veze sa lekom TOP1i na jednom mestu i kovalentne veze sa antitelom na drugom mestu. Te kovalentne veze se formiraju reakcijom između funkcionalnih grupa na vezi i funkcionalnih grupa na leku TOP1i, odnosno na antic-Met antitelu.
[0078] Sintetska intermedijarna jedinjenja koja se mogu koristiti za formiranje ADC mogu obuhvatiti:
[0080] 7.2.1. Linker lek LD1 (strukturna formula (V))
[0083]
[0084] (2S)-2-(2-bromoacetamido)-N-[(2S)-1-({3-[(7S)-7-etil-7-hidroksi-8,11-diokso-7,8,11,13-tetrahidro-2H,10H-[1,3]dioksolo[4,5-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-14-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-il}amino)-1-oksopropan-2-il]-3-metilbutanamid
[0086] 7.2.2. Linker lek LD2 (strukturna formula (VI))
[0089]
[0092] (2S)-2-[2-(2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-il)acetamido]-N-[(2S)-1-({3-[(7S)-7-etil-7-hidroksi-8,11-diokso-7,8,11,13-tetrahidro-2H,10H-[1,3]dioksolo[4,5-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-14-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-il}amino)-1-oksopropan-2-il]-3-metilbutanamid
[0094] 7.2.3. Linker lek LD3 (strukturna formula (VII))
[0097]
[0100] (2S,3S,4R,5R,6S)-6-[2-(5-{[(2S)-2-({(2S)-2-[2-(2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-il)acetamido]-3-metilbutanoil}amino)propanoil]amino}-2-{[({3-[(7S)-7-etil 7-hidroksi-8,11-diokso-7,8,11,13-tetrahidro-2H,10H-[1,3]dioksolo[4,5-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-14-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-il}karbamoil)oksi]metil}fenil)etil]-3,4,5-trihidroksioksan-2-karboksilna kiselina
[0101] 7.2.4. Broj linker lekova
[0103] ADC opisana ovde sadrže molekule leka povezane sa jedinicama antitela u različitim stohiometrijskim molarnim odnosima, u zavisnosti od konfiguracije antitela i, barem delimično, metode korišćene za sprovođenje konjugacije.
[0105] Pojmovi „opterećenje leka“ ili „ukupan broj lekova“ odnose se na broj molekula leka po antitelu u pojedinačnom ADC molekulu. Broj lekova TOP1i povezanih za anti-c-Met ADC može varirati i biće ograničen brojem dostupnih mesta za vezivanje na anti-c-Met antitelu. Kao što je predviđeno za anti-c-Met ADC iz ovog pronalaska, linker povezuje jedan lek TOP1i sa jednim anti-c-Met ADC antitelom. Sve dok anti-c-Met ADC ne pokazuje neprihvatljive nivoe agregacije pod uslovima upotrebe i/ili skladištenja, predviđa se da anti-c-Met ADC jedinjenja (odnosno strukturna formula (III)) mogu imati vrednost n do 10. U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC jedinjenja imaju n u opsegu od 1 do 10. U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC jedinjenja imaju n izabran iz grupe: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10. U nekim otelotvorenjima, n je 2, 4, 6, 8 ili 10. U nekim otelotvorenjima, n je 6. U nekim otelotvorenjima, opterećenje leka može obuhvatati 1 molekul leka, 2 molekula leka, 3 molekula leka, 4 molekula leka, 5 molekula leka 6 molekula leka, 7 molekula leka, 8 molekula leka, 9 molekula leka ili 10 molekula leka.
[0107] 7.2.5. Antitelo AbA
[0109] AbA je humanizovana verzija mišjeg monoklonskog antitela 224G11, koje je prvi put objavljeno i predstavljeno u američkom patentu br.8,329,173.
[0110] Mišje antitelo m224G11 poseduje varijabilni teški domen definisan kao SEQ ID NO: 13 i varijabilni laki domen definisan kao SEQ ID NO: 14:
[0112] Varijabilni teški lanac m224G11 (CDR regioni su podvučeni i dati kao SEQ ID NOs: 15, 16 i 17)
[0113]
[0116] Varijabilni laki lanac m224G11 (CDR regioni su podvučeni i dati kao SEQ ID NOs: 18, 19 i 20):
[0119]
[0122] AbA je humanizovani rekombinantni IgG1κ (prikazan kao 224G11 [TH7 Hz3] u američkom patentu br.8,741,290) koji cilja jedinstveni epitop c-Met receptora lociran unutar imunoglobulinsko-plekzin-transkripcijskog faktorskog homološkog (IPT) domena 1, što dovodi do blokade kako HGF-zavisnog tako i HGF-nezavisnog c-Met signalnog puta.
[0124] Prema IMGT nomenklaturi, CDR sekvence AbA sadrže sledeće aminokiselinske sekvence:
[0126] CDR-H1: GYIFTAYT (SEQ ID NO: 1)
[0127] CDR-H2: IKPNNGLA (SEQ ID NO: 2)
[0129] CDR-H3: ARSEITTEFDY (SEQ ID NO: 3)
[0131] CDR-L1: ESVDSYANSF (SEQ ID NO: 4)
[0132] CDR-L2: RAS (SEQ ID NO: 5)
[0134] CDR-L3: QQSKEDPLT (SEQ ID NO: 6)
[0136] U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitela koja čine ADC iz ovog opisa sadrže CDR-H1 sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 1, CDR-H2 sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 2; CDR-H3 koji ima sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 3, CDR-L1 koji ima sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 4; CDR-L2 koji ima sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 5; i CDR-L3 koji ima sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 6;
[0137] U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitela koja čine ADC iz ovog opisa sadrže varijabilni domen teškog lanca sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 7;
[0140]
[0143] i promenljivi region lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 8:
[0146]
[0149] U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitela koja čine ADC iz ovog opisa sadrže teški lanac sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 9 (konstantni regioni su podebljani; CDR-ovi su podvučeni (otkriveni kao SEQ ID NO: 1–3, respektivno, po redosledu pojavljivanja)):
[0152]
[0155] (puna sekvenca je objavljena kao SEQ ID NO: 9);
[0157] i laki lanac koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 10 (CDR sekvence su otkrivene kao SEQ ID NOS: 4–6, respektivno, po redosledu pojavljivanja):
[0160]
[0164] 1
[0165] (puna sekvenca je objavljena kao SEQ ID NO: 10).
[0167] U nekim otelotvorenjima, antitelo iz ovog opisa sadrži teški lanac sa SEQ ID NO: 9 i laki lanac sa SEQ ID NO: 10.
[0169] U jednom otelotvorenju, teški lanac anti-c-Met antitela koje čini ADC iz ovog opisa kodiran je sledećom nukleotidnom sekvencom (puna sekvenca otkrivena je kao SEQ ID NO: 21):
[0172]
[0175] Peptid signal za sekreciju prikazan je podebljanim VELIKIM SLOVIMA; uključuje konačni stop kodon (TGA); konstantni region je podebljan; CDR-ovi su podvučeni (CDR sekvence otkrivene kao SEQ ID NO: 22–24, respektivno, po redosledu pojavljivanja)
[0177] U jednom otelotvorenju, laki lanac anti-c-Met antitela koje čini ADC iz ovog opisa kodiran je sledećom nukleotidnom sekvencom (puna sekvenca otkrivena je kao SEQ ID NO: 25):
[0178] Peptid signal za sekreciju prikazan je podebljanim VELIKIM SLOVIMA; uključuje konačni stop kodon (TGA); konstantni region je podebljan; CDR-ovi su podvučeni (CDR sekvence otkrivene kao SEQ ID NO: 26– 28, respektivno, po redosledu pojavljivanja).
[0180] 7.2.6. Primer anti-c-Met ADC
[0182] U određenim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC prema ovom pronalasku sadrže anti-c-Met antitelo koje sadrži šest regiona određivanja komplementarnosti (CDR) koji odgovaraju CDR regionima antitela AbA, pri čemu je antitelo konjugovano sa lekom TOP1i putem razgradivog valin-alanin (va) linkera. U određenim otelotvorenjima, linker sadrži bromoacetamidnu funkcionalnu grupu za konjugaciju sa sulfhidrilnom grupom redukovanog cisteina iz anti-c-Met antitela ADC. U drugim otelotvorenjima, linker sadrži maleamidnu funkcionalnu grupu za konjugaciju sa sulfhidrilnom grupom redukovanog cisteina iz anti-c-Met antitela ADC. U nekim otelotvorenjima, linker dodatno sadrži samorazgradivi razdelnik, po mogućstvu p-aminobenzilkarbonil (PABC) ili njegov analog.
[0184] U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC sadrži anti-c-Met antitelo koje sadrži šest regiona određivanja komplementarnosti (CDR) koji odgovaraju CDR regionima antitela AbA, pri čemu je antitelo konjugovano sa linker-lekom LD1 (strukturna formula (V)) putem veze formirane sa sulfhidrilnom grupom ostatka cisteina na anti-c-Met antitelu. U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitelo sadrži sekvence varijabilnog teškog lanca (VH) i varijabilnog lakog lanca (VL) antitela AbA. U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitelo sadrži sekvence teškog lanca (HC) i lakog lanca (LC) antitela AbA.
[0186] U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC ima sledeću strukturnu formulu (VIII):
[0187]
[0190] pri čemu je n ceo broj u opsegu od 1 do 10, i pri čemu je Ab IgG1 anti-c-Met antitelo koje sadrži CDR1 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 1, CDR2 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 2, CDR3 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 3, CDR1 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 4, CDR2 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 5 i CDR3 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 6. U nekim otelotvorenjima, antitelo Ab je IgG1 anti-c-Met antitelo koje sadrži varijabilni region teškog lanca sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 7 i varijabilni region lakog lanca sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 8. U nekim otelotvorenjima, antitelo Ab je anti-c-Met antitelo koje sadrži teški lanac sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 9 i laki lanac sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 10. U nekim otelotvorenjima, konjugacija linker-leka sa antitelom vrši se putem veze formirane sa sulfhidrilnom grupom ostatka cisteina na antitelu. U nekim otelotvorenjima, n ima vrednost 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10. U nekim otelotvorenjima, n ima vrednost 2, 4, 6, 8 ili 10. U nekim otelotvorenjima, n je 6. U jednom otelotvorenju, anti-c-Met ADC prema strukturnoj formuli (VIII) sadrži antitelo Ab sa teškim lancem koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 9 i lakim lancem koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 10, pri čemu n ima vrednost 2, 4, 6, 8 ili 10. U jednom otelotvorenju, anti-c-Met ADC prema strukturnoj formuli (VIII) sadrži antitelo Ab sa teškim lancem koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 9 i lakim lancem koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 10, pri čemu n ima vrednost 6.
[0192] U određenim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC sadrži anti-c-Met antitelo koje obuhvata šest regiona određivanja komplementarnosti (CDR) koji odgovaraju
[0195] 1
[0196] CDR regionima antitela AbA, pri čemu je antitelo konjugovano sa linker-lekom LD2 (strukturna formula (VI)) putem veze formirane sa sulfhidrilnom grupom ostatka cisteina na anti-c-Met antitelu. U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitelo sadrži sekvence varijabilnog teškog lanca (VH) i varijabilnog lakog lanca (VL) antitela AbA. U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitelo sadrži sekvence teškog lanca (HC) i lakog lanca (LC) antitela AbA.
[0198] U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC ima sledeću strukturnu formulu (IX):
[0201]
[0204] pri čemu je n ceo broj u opsegu od 1 do 10, i pri čemu je Ab IgG1 anti-c-Met antitelo koje sadrži CDR1 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 1, CDR2 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 2, CDR3 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 3, CDR1 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 4, CDR2 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 5 i CDR3 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 6. U nekim otelotvorenjima, antitelo Ab je IgG1 anti-c-Met antitelo koje sadrži varijabilni region teškog lanca sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 7 i varijabilni region lakog lanca sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 8. U nekim otelotvorenjima, antitelo Ab je anti-c-Met antitelo koje sadrži teški lanac sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 9 i laki lanac sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 10. U nekim otelotvorenjima, konjugacija linker-leka sa antitelom vrši se putem veze formirane sa sulfhidrilnom grupom ostatka cisteina na antitelu. U nekim otelotvorenjima, n ima vrednost 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10. U nekim otelotvorenjima, n ima vrednost 2, 4, 6, 8 ili 10. U nekim otelotvorenjima, n je 6. U jednom otelotvorenju, anti-c-Met ADC prema strukturnoj formuli (IX) sadrži antitelo Ab sa teškim lancem koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 9 i lakim lancem koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 10, pri čemu n ima vrednost 2, 4, 6, 8 ili 10. U jednom otelotvorenju, anti-c-Met ADC prema strukturnoj formuli (IX) sadrži antitelo Ab sa teškim lancem koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 9 i lakim lancem koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 10, pri čemu n ima vrednost 2, 4, 6, 8 ili 10.
[0206] U određenim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC sadrži anti-c-Met antitelo koje sadrži šest regiona određivanja komplementarnosti (CDR) koji odgovaraju CDR regionima antitela AbA, pri čemu je antitelo konjugovano sa linker-lekom LD3 (strukturna formula (VII)) putem veze formirane sa sulfhidrilnom grupom ostatka cisteina na anti-c-Met antitelu. U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitelo sadrži sekvence varijabilnog teškog lanca (VH) i varijabilnog lakog lanca (VL) antitela AbA. U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met antitelo sadrži sekvence teškog lanca (HC) i lakog lanca (LC) antitela AbA.
[0208] U nekim otelotvorenjima, anti-c-Met ADC ima sledeću strukturnu formulu (X):
[0211]
[0214] pri čemu je n ceo broj u opsegu od 1 do 10, i pri čemu je Ab IgG1 anti-c-Met antitelo koje sadrži CDR1 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 1, CDR2 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 2, CDR3 teškog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 3, CDR1 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 4, CDR2 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 5 i CDR3 lakog lanca prikazan kao SEQ ID NO: 6. U nekim otelotvorenjima, antitelo Ab je IgG1 anti-c-Met antitelo koje sadrži varijabilni region teškog lanca sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO:
[0217] 1
[0218] 7 i varijabilni region lakog lanca sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 8. U nekim otelotvorenjima, antitelo Ab je anti-c-Met antitelo koje sadrži teški lanac sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 9 i laki lanac sa aminokiselinskom sekvencom prikazanom kao SEQ ID NO: 10. U nekim otelotvorenjima, konjugacija linker-leka sa antitelom vrši se putem veze formirane sa sulfhidrilnom grupom ostatka cistina na antitelu. U nekim otelotvorenjima, n ima vrednost 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10. U nekim otelotvorenjima, n ima vrednost 2, 4, 6, 8 ili 10. U nekim otelotvorenjima, n je 6. U jednom otelotvorenju, anti-c-Met ADC prema strukturnoj formuli (X) sadrži antitelo Ab sa teškim lancem koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 9 i lakim lancem koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 10, pri čemu n ima vrednost 2, 4, 6, 8 ili 10. U jednom otelotvorenju, anti-c-Met ADC prema strukturnoj formuli (X) sadrži antitelo Ab sa teškim lancem koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 9 i lakim lancem koji ima aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 10, pri čemu n ima vrednost 2, 4, 6, 8 ili 10.
[0220] ADC u ovom opisu mogu biti obezbeđena kao sastav pogodan za davanje ispitaniku. U nekim otelotvorenjima, sastav ADC je farmaceutski sastav, koji sadrži ADC prema ovom opisu i farmaceutski prihvatljiv nosač. Određena formulacija ADC opisanih ovde može sadržati distribuciju antitela sa različitim stepenom opterećenja lekom, tj. sa različitim vrednostima n.
[0222] 7.3. Postupci korišćenja
[0224] U određenim otelotvorenjima, metode opisane ovde obuhvataju lečenje pacijenata sa neskvamoznim nesitnocelijskim karcinomom pluća (NSCLC) primenom anti-c-Met ADC prema ovom pronalasku.
[0226] 8. Primeri
[0228] Sledeći primeri, koji naglašavaju određene karakteristike i svojstva primernih otelotvorenja antitela i vezajućih fragmenata opisanih ovde, obezbeđeni su u svrhu ilustracije.
[0231] 1
[0232]
[0233]
[0236]
[0237]
[0240] 1
[0241]
[0244]
[0245]
[0248]
[0251] 1
[0252]
[0254] 1
[0255]
[0258] 2
[0259]
[0260]
[0261] dodat prethodno pripremljeni rastvor. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak rastvoren je u dihlorometanu (300 ml), ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (100 ml) i rastvorom kuhinjske soli (100 ml), osušen preko bezvodnog natrijum-sulfata, filtriran i ponovo koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silicijumgelu, eluiranjem sa rastvorom metanola u dihlorometanu u koncentracijama od 0 do 10 %, čime je dobijeno imenovano jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid -d<6>) δ ppm 8,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,29 (d, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,29 (q, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 1,99 (q, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 0,92 - 0,80 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 744,4 (M+H)<+>.
[0264]
[0267] Primer 1I
[0269] (S)-2-amino-N-((S)-1-((3-((S)-7-etil-7-hidroksi-8,11-diokso-8,10,11,13-tetrahidro-7H-[1,3]dioksolo[4,5-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-14-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-3-metilbutanamid
[0270] Jedinjenje iz primera 1H (5,5 g) tretirano je trifluoracetnom kiselinom (30 ml) na sobnoj temperaturi tokom perioda od 30 minuta. Nakon toga, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak rastvoren u 50 % rastvoru acetonitrila u vodi (200 ml). Dobijeni rastvor je potom liofilizovan, čime je dobijeno imenovano jedinjenje.<1>H NMR (600 MHz, dimetil sulfoksid -d<6>) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,10 (d, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,33 - 6,26 (m, 2H), 5,41 (d, 2H), 5,35 - 5,23 (m, 2H), 4,35 (p, 1H), 3,66 - 3,63 (m,
[0273] 2
[0274]
[0275]
[0278] 2
[0279]
[0282] Primer 3
[0284] (2S,3S,4R,5R,6S)-6-[2-(5-{[(2S)-2-({(2S)-2-[2-(2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-il)acetamido]-3-metilbutanoil}amino)propanoil]amino}-2-{[({3-[(7S)-7-etil-7-hidroksi-8,11-diokso-7,8,11,13-tetrahidro-2H,10H-[1,3]dioksolo[4,5-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-14-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-il}karbamoil)oksi]metil}fenil)etil]-3,4,5-trihidroksioksan-2-karboksilna kiselina
[0287]
[0290] Primer 3A
[0292] (2S,3S,4R,5S,6S)-2-(5-((S)-2-((S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-3-metilbutanamido)propanamido)-2-((((3-((S)-7-etil-7-hidroksi-8,11-diokso-8,10,11,13-tetrahidro-7H-[1,3]dioksolo[4,5-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-14-il)biciklo[1.1.1]pentan-1-
[0295] 2
[0296]
[0298] 2
[0299]
[0301] 2
[0302]
[0304] Primer 4: Proliferacija ćelija
[0306] Efekat lekova TOP1i na ćelijsku vitalnost procenjivan je praćenjem prisustva ATP kao indikatora metabolički aktivnih ćelija. Proliferacija Calu-6 ćelija (adenokarcinom pluća) i A375 ćelija (maligni melanom) kvantifikovana je korišćenjem CellTiter-Glo<®>luminescentnog testa. Kako je prikazano na Slici 2A i u Tabeli 1, jedinjenje formule I (Primer 1G) pokazalo je sub-nanomolarnu potentnost u smanjenju vitalnosti proliferativnih Calu-6 ćelija (0,57 nM, Slika 2A) i A375 ćelija (0,50 nM, Slika 2B). Ova sub-nanomolarna potentnost je nadmašila efikasnost poznatog leka TOP1i SN-38 u istom testu, koji je pokazao EC₅₀ vrednosti od 6,58 nM za Calu-6 i 2,30 nM za A375 ćelije.
[0309]
[0313] 2
[0314]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0322] 1
[0323]
[0326] 2
[0327]
[0328] bromoacetamido)-N-[(2S)-1-({3-[(7S)-7-etil-7-hidroksi-8,11-diokso-7,8,11,13-tetrahidro-2H,10H-[1,3]dioksolo[4,5-g]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-14-il]biciklo[1.1.1]pentan-1-il}amino)-1-oksopropan-2-il]-3-metilbutanamid) dodat je redukovanom antitelu pri pH 8,0 (10 ekvivalenata, 22,5 ml rastvora LD1 koncentracije 10 mM, strukturna formula V, Primer 1J, u N,N-dimetilacetamidu, 90 % čistoće). Konjugacija je sprovedena uz blago mešanje, a smeša je ostavljena da stoji 1,5 sat u vodenoj kupki na sobnoj temperaturi. Konjugacija je zaustavljena dodatkom 4 ekvivalenta vodenog rastvora N-acetil-L-cisteina (NAC, Sigma Aldrich, 100 mM rastvor u 1X DPBS, 0,8 ml). Smeša je blago izmešana i ostavljena da stoji 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodato je 15 % Tris pufera (Sigma, 1,0 M, pH 7,4, 44 ml) radi podešavanja pH vrednosti rastvora ADC na 7,5. Rastvor ADC je uskladišten na 4 °C preko noći. Rastvor ADC je koncentrovan i izvršena je zamena pufera primenom ultrafiltracije-diafiltracije korišćenjem Pellicon<®>3 kasete površine 0,22 m<²>(Millipore). Konačni rastvor ADC je filtriran kroz filter poroznosti 0,22 µm, a dobijeni uzorak je uskladišten na 4 °C. Konačni volumen ADC rastvora iznosio je 138 ml.
[0330] Primer 10: Određivanje DAR (odnos leka i antitela)
[0332] DAR je određen LC-MS metodom. LC-MS analiza je izvedena korišćenjem Agilent 1100 HPLC sistema povezanog sa Agilent LC/MSD TOF 6220 ESI masenim spektrometrom. ADC je redukovan u rastvoru Bond-Breaker<™>TCEP (Thermo Scientific<™>, Rockford, IL) u konačnoj koncentraciji od 5 mM, zatim učitan na Protein Microtrap (Michrom Bioresources, Auburn, CA) kolonu za desalinizaciju i eluiran gradientom od 10 % do 75 % faze B u roku od 0,2 minuta na sobnoj temperaturi. Pokretna faza A je bila H2O sa 0,1 % mravlje kiseline (FA), a pokretna faza B acetonitril sa 0,1 % FA, pri protoku od 0,2 ml/min. Elektrospray jonizacijom (ESI) i metodom vremena leta (TOF) maseni spektri ko-eluirajućih lakih i teških lanaca su prikupljeni korišćenjem softvera Agilent MassHunter<™>. Izvučeni intenzitet u zavisnosti od m/z spektra je dekonvolutovan korišćenjem funkcije Maximum Entropy u MassHunter<™>softveru radi određivanja mase svakog fragmenta redukovanog antitela. DAR je izračunat iz dekonvolutovanog spektra sabiranjem intenziteta nepovezanih i modifikovanih pikova za laki i teški lanac, pri čemu je intenzitet normalizovan množenjem sa brojem vezanih molekula leka. Sabirani i normalizovani intenziteti su zatim podeljeni sa ukupnim zbirnim
[0335] 4
[0336] intenzitetima, a sabiranjem rezultata za dva laka i dva teška lanca dobijena je konačna prosečna vrednost DAR za ceo ADC. Hidroliza tio-sukcinimida biokoniugata može se pratiti elektrospray masenom spektrometrijom, budući da dodatak vode konjugatu dovodi do uočenog povećanja molekulske mase konjugata za 18 daltona.
[0338] Primer 11: In vitro test citotoksičnosti
[0340] Ćelijske kulture tumorskih ćelija su sejane u 96 udubljenja u koncentraciji od 2000 do 5000 ćelija po udubljenju, u 180 µl hranljive podloge obogaćene sa 10 % fetalnim telećim serumom (FBS), i inkubirane na 37 °C u vlažnom inkubatoru sa 5 % ugljen-dioksida (CO₂). Nakon 18 do 24 sata dodate su titracije antitela ili ADC u zapremini od 20 µl, a ćelije su inkubirane narednih 6 dana, osim za ćelijske linije HCC827, NCI-H820 i HEK-293 koje su inkubirane 5 dana, odnosno MIA PaCa2 koje je inkubirano 4 dana. Životni status ćelija je određen korišćenjem CellTiter-Glo<®>luminescentnog testa za procenu vitalnosti ćelija (Promega) prema uputstvu proizvođača. U svim testovima uključen je i nevezujući, nerelevantni negativni kontrolni ADC (ADC-4, strukturna formula VIII, pri čemu je Ab MSL109-C6v1) radi potvrde da je citotoksični efekat zavistan od antigena. Svi ADC su imali približno jednake prosečne vrednosti DAR.
[0342]
[0345] Primer 12: Određivanje gustine receptora
[0347] Gustina c-Met receptora na ćelijskoj površini (kapacitet vezivanja antigena po ćeliji) određena je indirektnom imunofluorescentnom bojom površinskih antigena na kultivisanim ćelijama korišćenjem QIFIKIT<®>(Dako/Agilent). Ukratko, ćelije su ubrane iz kulture kao što je opisano u delu o FACS analizi (fluorescentno aktivirana ćelijska sortacija), zatim su raspoređene u 96 okruglih udubljenja u zapremini od 100 µl po udubljenju i inkubirane na 4 °C sa 3 µg/ml antitela m224G11 specifičnog za c-Met. Udubljenja tretirana nerelevantnim mišjim monoklonalnim antitelom istog izotipa (mIgG1) u istoj koncentraciji od 3 µg/ml uključena su kao kontrole. Nakon jednočasovne inkubacije sa primarnim antitelom, ćelije su centrifugirane 3 minuta pri 300 x g i dva puta isprane FACS puferom. Za indirektno imunofluorescentno bojenje QIFIKIT<®>perlica, u odvojena udubljenja dodato je po 100 µl resuspendovanih perlica iz bočice 1 (Set-up Beads) i bočice 2 (Calibration Beads), zatim su centrifugirane 3 minuta pri 300 x g i oprane jednom FACS puferom. Sva udubljenja su inkubirana jedan sat na 4 °C sa 100 µl anti-mišjeg Alexa Fluor<®>488 konjugovanog sekundarnog antitela (Invitrogen, kataloški broj A-11029), razređenog 1:250 u FACS puferu. Ćelije su centrifugirane 3 minuta pri 300 x g, oprane dvaput FACS puferom, i fiksirane sa 100 µl po udubljenju 1 % formaldehida u PBS (fosfatno-buferski rastvor). Podaci su prikupljeni na BD<™>LSRII protočnom citometru, a Geomean vrednosti za pet populacija perlica su zabeležene i korišćene za izradu standardne krive bazirane na specifičnom broju molekula antitela po perlici za datu seriju. Standardna kriva je korišćena za određivanje ABC (Antibody Binding Capacity, tj. broj receptora) u obojenim uzorcima ćelija.
[0349] Rezultati
[0351] Za utvrđivanje moguće korelacije između nivoa ekspresije c-Met i osetljivosti na ADC-1, panel od 9 ćelijskih linija je testiran u in vitro testovima proliferacije. FACS analiza je pokazala da ove ćelijske linije poseduju različite nivoe ekspresije c-Met, kvantifikovane preko kapaciteta vezivanja antitela za c-Met, što predstavlja broj molekula c-Met na ćelijskoj površini (TABELA 3).
[0352] Osetljivost na ADC-1 u testu proliferacije kvantifikovana je kao maksimalni stepen citotoksičnosti i
vrednosti (TABELA 3). ADC-1 je inhibirao proliferaciju ćelija koje prekomerno izražavaju c-Met, uključujući i ćelijske linije sa amplifikacijom MET gena (TABELA 3). Poređenja radi, nekonjugovano antitelo AbA inhibiralo je proliferaciju ćelija sa MET amplifikacijom, npr. Hs 746T, SNU-5 i EBC-1 (SLIKE 3A-C), ali ne i ćelijskih linija bez MET amplifikacije, kao što su NCI-H441, NCI-H1573, HCC827, NCI-H820 i Calu-3, na kojima je ADC-1 bio aktivan (SLIKA 3D-H). Ni nekonjugovano AbA, ni ADC-1 nisu pokazali aktivnost na ćelijama sa niskom ekspresijom c-Met, HEK-293 i MIA PaCa2 (TABELA 3, SLIKE 3I i 3J), što ukazuje na postojanje praga ekspresije c-Met potrebnog za značajnu citotoksičnost izazvanu ADC-1.
[0354]
[0355]
[0358] Primer 13: TOPli ADC usmeren na c-Met inhibira rast ksenografta karcinoma in vivo
[0360] Ćelijske linije Hs 746T i NCI-H441 su nabavljene iz ATCC (American Type Culture Collection). Ćelije su održavane u jednoslojnoj kulturi i korišćene najviše kroz tri prolaza, u skladu sa preporukama proizvođača. Suspenzija od 2 × 10<⁶>ćelija u hranljivoj podlozi pomešanoj sa Matrigel<®>-om (1: 1, zapremina:zapremina) ubrizgana je subkutano u desni bok ženki miševa C.B-17 SCID soja radi formiranja ksenografta iz ćelijske linije karcinoma želudca Hs 746T. Za generisanje ksenografta iz NSCLC ćelijske linije NCI-H441, suspenzija od 5 × 10<⁶>ćelija u hranljivoj podlozi pomešanoj sa Matrigel<®>-om (1: 1, zapremina:zapremina) ubrizgana je subkutano u ženke SCID/bg miševa. Tretman je započet kada je veličina tumora u predelu boka dostigla približno 200 mm<³>.
[0362] Primenjivani su kontrola (0 mg/kg) i četiri različita nivoa doze (Doze A– D, od najniže do najviše). Svaka životinja je primila jednu pojedinačnu dozu.
[0364] Na Slikama 4A i 4B prikazano je da ADC-1 inhibira rast humanih NSCLC tumora uzgajanih kao ksenografti kod imunokompromitovanih miševa. Jasna inhibicija rasta tumora uočena je nakon primene jedne doze ADC-1 pri dozama C i D, dok je umereno usporavanje rasta tumora primećeno nakon primene doze B, kako u Hs 746T, tako i u NCI-H441 ksenograftima.
[0366] Primer 14: TOPli ADC usmereni na c-Met inhibiraju rast ćelija karcinoma dobijenih od pacijenata in vivo
[0368] NSCLC modeli ksenografta izvedeni iz pacijenata (PDX modeli), LU450, LU120, LU572, LU123 i LU413, uspostavljeni su interno implantacijom fragmenata bioptičkog tkiva pacijenata subkutano u ženke imunodeficijentnih NOD/SCID miševa (Charles River Laboratories). Nakon što su se tumori uspostavili, ćelije PDX tumora su dalje umnožavane disocijacijom tumora u ćelijske suspenzije. Suspenzija od 5 × 10<⁴>ćelija u hranljivoj podlozi pomešanoj sa Matrigel<®>-om (1: 1, zapremina:zapremina) ubrizgana je subkutano u regiju masnog tkiva mlečne žlezde ženki NOD/SCID miševa. Za potrebe ispitivanja efikasnosti, miševi sa tumorima su randomizovani u terapijske grupe, pri čemu je svaka grupa imala približno jednak prosečan volumen tumora (130–200 mm<³>). c-Met-ADC su primenjeni kao jednokratna doza u šest nivoa doze (doze A–F, od najniže ka najvišoj), putem intraperitonealne injekcije. Efikasnost ciljana preko c-Met upoređena je sa sličnom primenom kontrole. Volumeni tumora su mereni jednom do dva puta nedeljno, a efikasnost je procenjivana putem grafikona zapremine tumora (mm<³>) u funkciji vremena, radi izračunavanja vremena do progresije tumora (TTP). TTP, izražen u danima, predstavlja vreme nakon jednokratnog tretmana za koje tumor ponovo dostigne dvostruku veličinu u odnosu na početnu veličinu pre lečenja (u trenutku randomizacije). TTP za dugotrajne odgovore (tzv. izlečenja) prikazan je kao ukupno trajanje studije, uz oznaku „>“ ispred broja dana.
[0370]
[0371]
[0372]
[0375] 4
[0376]
[0377]
[0380] 4

Claims (8)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Konjugat leka sa anti-c-Met antitelom, koji sadrži sledeću strukturu:
pri čemu je n ceo broj od 1 do 10, i pri čemu je Ab IgG1 anti-c-Met antitelo koje sadrži:
varijabilni region teškog lanca koji sadrži CDR3 domen teškog lanca sa sekvencom aminokiselina prikazanom kao SEQ ID NO: 3, CDR2 domen teškog lanca sa sekvencom aminokiselina prikazanom kao SEQ ID NO: 2 i CDR1 domen teškog lanca sa sekvencom aminokiselina prikazanom kao SEQ ID NO: 1; i
varijabilni region lakog lanca koji sadrži CDR3 domen lakog lanca sa sekvencom aminokiselina prikazanom kao SEQ ID NO: 6, CDR2 domen lakog lanca sa sekvencom aminokiselina prikazanom kao SEQ ID NO: 5 i CDR1 domen lakog lanca sa sekvencom aminokiselina prikazanom kao SEQ ID NO: 4
2. Konjugat leka sa anti-c-Met antitelom prema zahtevu 1, pri čemu antitelo Ab obuhvata varijabilni region teškog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 7, i varijabilni region lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 8.
3. Konjugat leka sa anti-c-Met antitelom prema zahtevu 1, pri čemu antitelo Ab obuhvata teški lanac koji sadrži sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 9, i laki lanac koji sadrži sekvencu aminokiselina prikazanu kao SEQ ID NO: 10.
4. Konjugat leka sa anti-c-Met antitelom prema zahtevu 3, pri čemu je n jednako 6.
4
5. Konjugat leka sa anti-c-Met antitelom prema zahtevu 3, pri čemu je n jednako 2.
6. Konjugat leka sa anti-c-Met antitelom prema zahtevu 3, pri čemu je n jednako 4.
7. Konjugat leka sa anti-c-Met antitelom prema zahtevu 3, pri čemu je n jednako 8.
8. Konjugat leka sa anti-c-Met antitelom prema zahtevu 3, pri čemu je n jednako 10.
4
RS20251124A 2021-04-29 2022-04-29 Konjugati leka sa anti-c-met antitelom RS67426B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163181963P 2021-04-29 2021-04-29
EP22796992.0A EP4217398B1 (en) 2021-04-29 2022-04-29 Anti-c-met antibody drug conjugates
PCT/US2022/072008 WO2022232834A1 (en) 2021-04-29 2022-04-29 Anti-c-met antibody drug conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67426B1 true RS67426B1 (sr) 2025-12-31

Family

ID=83848779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251124A RS67426B1 (sr) 2021-04-29 2022-04-29 Konjugati leka sa anti-c-met antitelom

Country Status (25)

Country Link
US (3) US11633497B2 (sr)
EP (2) EP4656248A3 (sr)
JP (1) JP7465347B2 (sr)
KR (2) KR102841545B1 (sr)
CN (1) CN117693526A (sr)
AR (1) AR125473A1 (sr)
AU (2) AU2022267394B2 (sr)
CA (1) CA3217997A1 (sr)
CO (1) CO2023014622A2 (sr)
DK (1) DK4217398T3 (sr)
ES (1) ES3054415T3 (sr)
FI (1) FI4217398T3 (sr)
HR (1) HRP20251360T1 (sr)
IL (2) IL321095A (sr)
LT (1) LT4217398T (sr)
MX (1) MX2023012848A (sr)
PL (1) PL4217398T3 (sr)
PT (1) PT4217398T (sr)
RS (1) RS67426B1 (sr)
SI (1) SI4217398T1 (sr)
SM (1) SMT202500416T1 (sr)
TW (2) TW202547842A (sr)
UY (1) UY39743A (sr)
WO (1) WO2022232834A1 (sr)
ZA (1) ZA202310057B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL313805A (en) * 2021-12-28 2024-08-01 Beigene Switzerland Gmbh Drug antibody conjugates
KR20240029723A (ko) * 2022-08-26 2024-03-06 애브비 인코포레이티드 항-sez6 항체 약물 접합체
WO2024243450A1 (en) * 2023-05-23 2024-11-28 Abbvie Inc. Methods of treatment using anti-c-met antibody drug conjugates
WO2025078841A2 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Antikor Biopharma Limited Antibodies, conjugates, and uses thereof
US20260091121A2 (en) * 2023-11-30 2026-04-02 Abbvie Inc. PSMA-STEAP1 DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULIN (DVD-Ig) MOLECULES AND DRUG CONJUGATES
WO2025153054A1 (en) * 2024-01-18 2025-07-24 Nona Biosciences (Suzhou) Co., Ltd. Camptothecin analogues, conjugates and methods of use
WO2026006252A1 (en) * 2024-06-25 2026-01-02 Abbvie Inc. Anti-cd79b antibody drug conjugates

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR900701960A (ko) * 1988-06-03 1990-12-05 한스 마크 [1,1,1]프로펠란을 기본으로하는 화합물 및 제조방법
CA2087898A1 (en) * 1992-01-24 1993-07-25 Hiroshi Akimoto Condensed heterocyclic compounds, their production and use
JPH06228141A (ja) * 1992-01-24 1994-08-16 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環誘導体、その塩、その製造法および用途
GB9510716D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Pharmacia Spa Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
US6177439B1 (en) 1995-06-06 2001-01-23 Reddy's Research Foundation Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin
US6214836B1 (en) 1995-06-06 2001-04-10 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin
DE19640207A1 (de) 1996-09-30 1998-04-02 Bayer Ag Glycokonjugate von modifizierten Camptothecin-Derivaten (A- oder B-Ring-Verknüpfung)
US6350756B1 (en) 2001-01-18 2002-02-26 California Pacific Medical Center Camptothecin derivatives
US7067666B2 (en) 2003-06-27 2006-06-27 Research Triangle Institute 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same
EP2014681A1 (en) 2007-07-12 2009-01-14 Pierre Fabre Medicament Novel antibodies inhibiting c-met dimerization, and uses thereof
US8545839B2 (en) * 2008-12-02 2013-10-01 Pierre Fabre Medicament Anti-c-Met antibody
AR074439A1 (es) * 2008-12-02 2011-01-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cmet (receptor c-met)
CN102850400A (zh) 2011-06-30 2013-01-02 周文强 喜树碱衍生物及其制备方法、药物组合物与用途
CA2850955C (en) 2011-11-03 2019-11-19 Taiwan Liposome Company, Ltd. Pharmaceutical compositions of hydrophobic camptothecin derivatives
US20160375042A1 (en) 2014-01-28 2016-12-29 Wenqiang Zhou Use of camptothecin derivative in preparing pharmaceutical used for treating multiple myeloma
CN106715443A (zh) 2014-03-26 2017-05-24 坎格特生物技术制药有限责任公司 Fl118母核化学结构平台产生用于治疗人类疾病的fl118衍生物的用途
CN111620861A (zh) 2014-12-09 2020-09-04 艾伯维公司 具有低细胞渗透性的bcl-xl抑制性化合物以及包括它的抗体药物缀合物
EP3268047B9 (en) * 2015-03-09 2024-01-10 Heidelberg Pharma Research GmbH Amatoxin-antibody conjugates
CN106188293A (zh) * 2015-04-17 2016-12-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗c-Met抗体和抗c-Met抗体-细胞毒性药物偶联物及其医药用途
SI3626273T1 (sl) 2016-05-17 2021-04-30 Abbvie Biotherapeutics Inc. Konjugati protitelesa proti CMET in zdravila ter postopki za njihovo uporabo
CN110382008A (zh) * 2017-06-06 2019-10-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含c-Met抗体药物偶联物的药物组合物及其用途
GB201803892D0 (en) * 2018-03-12 2018-04-25 Ultrahuman Six Ltd C-met binding agents
BR112020020466A2 (pt) * 2018-04-06 2021-01-12 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de peptídeo de camptotecina
CN112125915A (zh) * 2019-09-18 2020-12-25 四川百利药业有限责任公司 一种喜树碱衍生物及其偶联物

Also Published As

Publication number Publication date
EP4656248A2 (en) 2025-12-03
IL307938A (en) 2023-12-01
LT4217398T (lt) 2025-11-25
KR102841545B1 (ko) 2025-08-05
IL321095A (en) 2025-07-01
CA3217997A1 (en) 2022-11-03
AU2022267394A9 (en) 2023-11-16
AU2022267394A1 (en) 2023-11-09
ZA202310057B (en) 2024-07-31
TW202304929A (zh) 2023-02-01
WO2022232834A1 (en) 2022-11-03
CN117693526A (zh) 2024-03-12
EP4217398A1 (en) 2023-08-02
EP4656248A3 (en) 2026-03-18
AU2026202052A1 (en) 2026-04-09
PL4217398T3 (pl) 2026-01-26
US11633497B2 (en) 2023-04-25
UY39743A (es) 2022-11-30
FI4217398T3 (fi) 2025-11-03
TWI895608B (zh) 2025-09-01
IL307938B2 (en) 2025-11-01
AR125473A1 (es) 2023-07-19
AU2022267394B2 (en) 2026-03-26
KR20240004719A (ko) 2024-01-11
BR112023022531A2 (pt) 2024-01-02
ES3054415T3 (en) 2026-02-03
JP7465347B2 (ja) 2024-04-10
US20220378935A1 (en) 2022-12-01
IL307938B1 (en) 2025-07-01
US20260022128A1 (en) 2026-01-22
PT4217398T (pt) 2025-11-21
DK4217398T3 (da) 2025-10-20
CO2023014622A2 (es) 2024-01-25
SI4217398T1 (sl) 2025-12-31
EP4217398A4 (en) 2024-08-28
SMT202500416T1 (it) 2026-01-12
MX2023012848A (es) 2024-05-02
JP2023527257A (ja) 2023-06-28
TW202547842A (zh) 2025-12-16
HRP20251360T1 (hr) 2026-01-16
US20230372519A1 (en) 2023-11-23
KR20250117749A (ko) 2025-08-05
EP4217398B1 (en) 2025-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS67426B1 (sr) Konjugati leka sa anti-c-met antitelom
TWI662968B (zh) 配體－細胞毒性藥物偶聯物、其製備方法及其應用
AU2019407426A1 (en) Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
AU2019396895A1 (en) Combination of antibody-drug conjugate with PARP inhibitor
MX2014006739A (es) Conjugados de anticuerpo-farmaco y compuestos relacionados, composiciones , y metodos.
TW202327662A (zh) 抗her2抗體藥物偶聯物及其組合物和用途
TW202313122A (zh) 與ｒｏｒ１和ｂ７－ｈ３結合抗體－藥物偶聯物及其用途
CN119789875A (zh) 抗sez6抗体药物缀合物
CN119053607B (zh) 喜树碱类化合物及其偶联物、其制备方法和用途
CN119300868B (zh) 喜树碱类化合物及其偶联物、其制备方法和用途
JP7689606B2 (ja) ネクチン－４抗体及び抗体－薬物コンジュゲート
BR112023022531B1 (pt) CONJUGADO DE FÁRMACO E ANTICORPO ANTI-c-Met, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E SEU USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER PULMONAR DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS
KR20260044235A (ko) 높은 약물 부하를 갖는 항체-약물 접합체 및 그 용도
AU2024273972A1 (en) Pharmaceutical composition comprising antibody-drug conjugate
CN121712532A (zh) 喜树碱类化合物及其偶联物、其制备方法和用途
HK40085405A (en) Method for producing antibody-drug conjugate