RS67433B1 - Antagonist crf1 receptora, farmaceutske formulacije i njihovi čvrsti oblici za lečenje urođene adrenalne hiperplazije - Google Patents

Antagonist crf1 receptora, farmaceutske formulacije i njihovi čvrsti oblici za lečenje urođene adrenalne hiperplazije

Info

Publication number
RS67433B1
RS67433B1 RS20251077A RSP20251077A RS67433B1 RS 67433 B1 RS67433 B1 RS 67433B1 RS 20251077 A RS20251077 A RS 20251077A RS P20251077 A RSP20251077 A RS P20251077A RS 67433 B1 RS67433 B1 RS 67433B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
formula
administration
compound
use according
Prior art date
Application number
RS20251077A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert H Farber
Gordon Raphael Loewen
Xiaoping Zhang
Nagdeep Giri
Jean L Chan
Scott Stirn
Brian Sayers
Graeme Taylor
Christina Marie Costa
Stacy Parks
Anthony D Vickery
Kristie M Downing
Kingsley Iyoha
Ayanda Ngwenya-Jones
Anne Charlier
Gurvinder Singh Mehton
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc, Sanofi Sa filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Publication of RS67433B1 publication Critical patent/RS67433B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST TEHNIKE
[0005] Ovo otkriće se odnosi na farmaceutske formulacije 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i njihovu upotrebu u lečenju kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH).
[0007] POZADINA
[0009] Klasična kongenitalna adrenalna hiperplazija (CAH/KAH) je bolest koja obuhvata grupu autozomno recesivnih poremećaja koji dovode do enzimskog nedostatka koji menja proizvodnju adrenalnih steroida zbog nedostatka/deficijencije 21-hidroksilaze, stanja koje rezultira malom ili nikakvom biosintezom kortizola. Jedna klinička manifestacija odsustva kortizola je nedostatak povratne inhibicije lučenja adrenokortikotropnog hormona (AKTH) hipofize. Povećani nivoi ACTH uzrokuju nadbubrežnu hiperplaziju, a mutacija enzima uzrokuje preusmeravanje steroidnih prekursora kortizola na alternativne puteve. Najznačajnije je da preusmeravanje androgena dovodi do virilizacije i drugih razvojnih komplikacija kod žena, a prekomerna akumulacija ACTH je povezana sa formiranjem tumora testisa i nadbubrežne žlezde kod muškaraca. Pored toga, pošto se isti enzim (21-hidroksilaza) koristi u putanji za biosintezu mineralokortikoida, veliki broj ovih pacijenata pati od nedostatka aldosterona, što može dovesti do dehidracije i smrti usled gubitka soli. Prevalencija klasične CAH sa nedostatkom 21-hidroksilaze u opštoj populaciji SAD, na osnovu skrininga novorođenčadi, dokumentovana je kao 1:10.000 do 1:20.800 (Trakakis et al., "An update to 21-hydroksilase deficient congenital adrenal hyperplasia," Gynecol. Endocrinol. (2010) 26(1):63-71; Hertzberg et al., "Birth prevalence rates of newborn screening disorders in relation to screening practices in the United States," J. Pediatr. (2011) 159(4):555-560).
[0011] [0003] Pedijatrijski pacijenti od rođenja do adolescencije, a posebno devojčice, izgleda da su najranjivija populacija obolelih od kongenitalne adrenalne hiperplazije i predstavljaju podgrupu pacijenata sa najvećim nezadovoljenim medicinskim (Cheng and Speiser, "Treatment outcomes in congenital adrenal hyperplasia," Adv. Pediatr. (2012) 59(1):269-281; Merke and Poppas, "Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia," Lancet Diabetes Endocrinol. (2013) 1(4):341-352). Prekomerna proizvodnja androgena kod ovih mlađih pacijenata dovodi do ranog početka puberteta i adrenarhe, promena u obrascima sazrevanja skeleta, niskog rasta uzrokovanog prevremenim spajanjem ploča rasta, kao i značajnih problema sa hirzutizmom i aknama. Iako je preživljavanje pravilno osigurano strategijama zamene steroida zasnovanim na fiziološkom doziranju glukokortikoida (npr. hidrokortizona) i mineralokortikoida (npr. fludrokortizona), ove doze su često neadekvatne da suzbiju akumulaciju ACTH i prekomernu proizvodnju progestogena i androgena (npr. 17-hidroksiprogesterona [17-OHP], androstendion i testosteron). Nekontrolisani simptomi viška androgena, zaista, imaju značajan uticaj na svakodnevno funkcionisanje i razvoj ovih pacijenata.
[0013] Trenutno, egzogeni kortikosteroidi predstavljaju standard lečenja pacijenata sa klasičnom hroničnom arterijskom hipertenzijom (KAH). Ovaj tretman se koristi za korekciju nedostatka kortizola i smanjenje prekomernih nivoa ACTH i viška androgena. Međutim, doza i trajanje upotrebe steroida potrebni za suzbijanje ACTH su obično znatno iznad normalnog fiziološkog nivoa koji se koristi samo za nadoknadu kortizola (kao kod pacijenata sa Adisonovom bolešću). Ova povećana izloženost glukokortikoidima može dovesti do jatrogenog Kušingovog sindroma, povećanih kardiovaskularnih faktora rizika, intolerancije na glukozu, smanjene brzine rasta i smanjene mineralne gustine kostiju kod pacijenata sa KAH (Elnecave et al., "Bone mineral density in girls with classical congenital adrenal hyperplasia due to CYP21 deficiency," J. Pediatr. Endocrinol. Metab. (2008) 21(12):1155-1162; King et al., "Long-term corticosteroid replacement and bone mineral density in adult women with classical congenital adrenal hyperplasia," J. Clin. Endocrinol. Metab. (2006) 91(3):865-869; Migeon and Wisniewski, "Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroksilase deficiency. Growth, development, and therapeutic considerations," Endocrinol. Metab. Clin. North Am. (2001) 30(1): 193-206).
[0015] [0005] Faktor oslobađanja kortikotropina (CRF) je hipotalamički hormon koji se direktno oslobađa u portalnu vaskulaturu hipofize i deluje na specifične receptore faktora oslobađanja kortikotropina 1 (CRF1) na kortikotropima u prednjem režnju hipofize kako bi stimulisao oslobađanje ACTH. Pokazano je da blokada ovih receptora smanjuje oslobađanje ACTH i kod životinja i kod ljudi. Stoga, jedinjenja koja blokiraju CRF1 receptore imaju potencijal da direktno inhibiraju prekomerno oslobađanje ACTH koje se javlja kod CAH i time omogućavaju normalizaciju proizvodnje androgena uz upotrebu nižih, fiziološkijih doza hidrokortizona.
[0017] Jedinjenje formule (I)
[0019]
[0022] 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin je selektivni antagonist CRF1 receptora. Jedinjenje Formule (I) može se pripremiti prema metodama opisanim u američkim patentima br.
[0023] 6,586,456 i 8,314,249. Jedinjenje Formule (I) je jedinjenje male rastvorljivosti sa niskom biodostupnošću. Delimično zbog svoje male rastvorljivosti, pokušaji formulisanja jedinjenja Formule (I) pokazali su se teškim, posebno za formulacije pogodne za pedijatrijsku primenu/administraciju.
[0025] Stoga, postoji potreba za lečenjem KAH kojim se izbegavaju teške komplikacije povezane sa terapijom kortikosteroidima. Takođe postoji potreba za formulacijom jedinjenja Formule (I) sa povećanom biodostupnošću i potreba za formulacijom jedinjenja Formule (I) koja je pogodna za pedijatrijsku primenu. Formulacije ovog pronalaska pomažu u rešavanju ovih i drugih potreba. WO 2015/112642 A1 se odnosi na antagoniste CRF1 receptora koji imaju potencijal da direktno inhibiraju oslobađanje ACTH kod pacijenata sa CAH i time omogućavaju normalizaciju proizvodnje androgena uz upotrebu niže, fiziološkije doze hidrokortizona, i time smanjuju neželjene efekte povezane sa lečenjem.
[0027] KRATAK OPIS PRONALASKA
[0029] Pronalazak je definisan priloženim zahtevima. Konkretno, pronalazak obezbeđuje farmaceutska kompozicija u obliku oralnog rastvora koji sadrži:
[0030] (a) jedinjenje Formule (I):
[0032]
[0034] (4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin),
[0035] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
[0036] (b) jedan ili više zaslađivača, antioksidans i aromu; i
[0037] (c) tečni nosač, gde je tečni nosač izabran od triglicerida srednjeg lanca, propilen glikol dikaprilat/dikaprata, glicerina, propilen glikola, polietilen glikola, maslinovog ulja, sojinog ulja, kukuruznog ulja i dietilen glikol monoetil etra.
[0039] Izum takođe pruža farmaceutska kompozicija u obliku oralnog rastvora ovog izuma za upotrebu u postupku lečenja kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH) kod subjekta.
[0041] U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju sitosti.
[0043] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija izuma se administrira kod subjekta sa nutritivnim sastavom. U nekim izvedbama, nutritivni sastav je tečni dijetetski suplement koji sadrži oko 1500 kalorija po litru sa kalorijskom raspodelom od oko 14,7% proteina, oko 32% masti i oko 53,3% ugljenih hidrata. U nekim izvedbama, nutritivni sastav se administrira u količini od oko 8 tečnih unci. U nekim izvedbama, nutritivni sastav se administrira u roku od 30 minuta od administracije farmaceutske kompozicije.
[0045] U nekim izvođenjima, administracija farmaceutske kompozicije pronalaska pokazuje pozitivan učinak hrane.
[0047] U nekim izvođenjima, subjekt je pedijatrijski subjekt.
[0049] Druge karakteristike i prednosti metoda, procesa, formulacija i upotreba koje su ovde opisane biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i slika, kao i iz zahteva.
[0050] OPIS SLIKA
[0051]
[0052] Slika 1 prikazuje performanse rastvaranja nekoliko referentnih formulacija disperzije sušene raspršivanjem u 0,5 težinskih% simuliranog crevnog soka (SIF) u fosfatno puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS), pH 6,5.
[0054] Slika 2 prikazuje vertikalnu ćeliju za membranski fluks integrisanu u µDiss Profiler™ koji se koristi za test membranskog fluksa.
[0056] Slika 3 prikazuje podatke o rastvaranju bez potapanja za nekoliko referentnih formulacija disperzije sušene raspršivanjem i jedinjenje Formule (I) u 0,5 težinskih% SIF u PBS, pH 6,5.
[0057] Slika 4 je grafikon koji prikazuje membranski fluks doza od 1 mg/mL GB/IB 0,5 težinskih% SIF jedinjenja Formule (I) i različitih referentnih formulacija disperzije sušene raspršivanjem tokom vremena. Pune linije označavaju fluks (µg min<-1>cm<-2>), a isprekidane linije označavaju koncentraciju (µg/mL) u 0,5% SIF.
[0059] Slika 5 je dijagram toka referentnog procesa proizvodnje raspršivanjem koji se koristi za pripremu serije od 1000 g referentnog SDD-a koji sadrži 25% jedinjenja Formule (I) i 75% PVP/VA 64.
[0061] Slike 6A i 6B su linijski grafikoni koji prikazuju farmakokinetske rezultate studije bioraspoloživosti i efekta hrane kod pasa. Slika 6A prikazuje rezultate iz Kohorte 1, a slika 6B prikazuje rezultate iz Kohorte 2.
[0063] Slika 7 je dijagram toka koji prikazuje dizajn studije Faze 1 o farmakokinetici i efektu hrane jedinjenja Formule (I) kod zdravih odraslih subjekata.
[0065] Slike 8A i 8B su linijski grafikoni koji prikazuju srednje profile koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za jedinjenje Formule (I) pod uslovima gladovanja ili sitosti, respektivno, kod zdravih odraslih subjekata.
[0067] Slike 9A-9C su špageta grafikoni farmakokinetike jedinjenja Formule (I) kod zdravih odraslih subjekata pod uslovima gladovanja ili sitosti. Slika Slika 9A prikazuje vrednosti AUC<0-tlast>. Slika 9B prikazuje vrednosti AUC<0-∞>Slika 9C prikazuje vrednosti C<max>.
[0069] Slika 10 je dijagram toka koji prikazuje dizajn studije faze 1 o biodostupnosti, farmakokinetici i efektu hrane jedinjenja Formule (I) kod zdravih odraslih subjekata.
[0071] Slika 11 prikazuje dizajn studije faze 2 jedinjenja Formule (I) kod odraslih subjekata sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom.
[0072] Slike 12A i 12B prikazuju aritmetičke srednje vrednosti za adrenokortikotropni hormon (ACTH) (slika 12A) i 17-hidroksiprogesteron (17-OHP) (slika 12B) za svih 8 subjekata iz Kohorte 1, prikazane u svakoj vremenskoj tački za početnu vrednost pre tretmana (krugovi), 1. dan (kvadrati) i 14. dan (trouglovi).
[0074] Slike 13A i 13B prikazuju aritmetičke srednje vrednosti za androstendion (slika 13A) i testosteron (slika 13B) za svih 8 ispitanika iz Kohorte 1, koje su prikazano u svakoj vremenskoj tački za početnu vrednost pre tretmana (krugovi), 1. dan (kvadrati) i 14. dan (trouglovi).
[0076] Slike 14A i 14B prikazuju smanjenje ACTH u vremenskim tačkama 8, 10 i 12 sati nakon doze. Slika 14A prikazuje vrednosti za svaku vremensku tačku u poređenju sa početnom vrednošću. Slika 14B prikazuje srednje vrednosti u sve tri vremenske tačke.
[0078] Slike 15A i 15B prikazuju smanjenje 17-OHP u vremenskim tačkama 8, 10 i 12 sati nakon doze. Slika 15A prikazuje vrednosti za svaku vremensku tačku u poređenju sa početnom linijom. Slika 15B prikazuje srednje vrednosti u sve tri vremenske tačke.
[0080] Slike 16A i 16B prikazuju smanjenje androstendiona u vremenskim tačkama 8, 10 i 12 sati nakon doze. Slika 16A prikazuje vrednosti za svaku vremensku tačku u poređenju sa baznom linijom. Slika 16B prikazuje srednje vrednosti u sve tri vremenske tačke.
[0082] Slika 17A prikazuje srednje koncentracije ACTH u plazmi nakon doze jedinjenja Formule (I) od 50 mg qhs (Kohorta 1; n=8). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni opsezi ACTH: Žene od 6 do 58 pg/mL; Muškarci 7 do 69 pg/ml.
[0084] Slika 17B prikazuje srednje koncentracije 17-OHP u krvi nakon primene jedinjenja Formule (I) u dozi od 50 mg qhs (Kohorta 1; n=8). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni rasponi 17-OHP: Žene < 207 ng/dl; Muškarci < 139 ng/dl.
[0086] Slika 17C: prikazuje srednje koncentracije androstendiona u krvi nakon primene jedinjenja Formule (I) u dozi od 50 mg qhs (Kohorta 1; n=8). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni rasponi androstendiona: Žene 26 do 214 ng/ml; Muškarci 33 do 134 ng/ml.
[0088] Slika 18A prikazuje srednje koncentracije ACTH u plazmi nakon doze od 100 mg jedinjenja Formule (I) qhs (Kohorta 2; n=4). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni rasponi ACTH: Žene 6 do 58 pg/mL; Muškarci 7 do 69 pg/mL.
[0090] Slika 18B prikazuje srednje koncentracije 17-OHP u serumu nakon doze od 100 mg jedinjenja Formule (I) qhs (Kohorta 2; n=4). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni rasponi 17-OHP: Žene < 207 ng/dL; Muškarci < 139 ng/dL.
[0092] Slika 18C prikazuje srednje koncentracije androstendiona u serumu nakon doze od 100 mg jedinjenja Formule (I) qhs (Kohorta 2; n=4). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni rasponi androstendion: Žene 26 do 214 ng/ml; Muškarci 33 do 134 ng/ml.
[0094] Slika 19A prikazuje srednje koncentracije ACTH u plazmi nakon doze od 100 mg jedinjenja Formule (I) sa večernjim obrokom (Kohorta 3). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni rasponi ACTH: Žene 6 do 58 pg/ml; Muškarci 7 do 69 pg/ml.
[0096] Slika 19B prikazuje srednje koncentracije 17-OHP u serumu nakon doze od 100 mg jedinjenja Formule (I) sa večernjim obrokom (Kohorta 3). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni rasponi 17-OHP: Žene < 207 ng/dl; Muškarci < 139 ng/dl.
[0098] Slika 19C prikazuje srednje koncentracije androstendiona u krvi nakon primene jedinjenja Formule (I) u dozi od 100 mg uz večeru (Kohorta 3). Greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti za svaku vremensku tačku jutarnjeg prozora. Normalni rasponi androstendiona: Žene 26 do 214 ng/ml; Muškarci 33 do 134 ng/ml.
[0100] Slika 20 je šema koja prikazuje proces proizvodnje za formiranje referentnih kapsula od 50 mg jedinjenja Formule (I).
[0102] Slika 21 je alternativna šema koja prikazuje proces proizvodnje za formiranje referentnih kapsula od 50 mg jedinjenja Formule (I).
[0104] Slike 22A i 22B prikazuju šemu koja prikazuje proces proizvodnje za formiranje SDD referentnih granula jedinjenja Formule (I).
[0106] Slika 23 je šema koja prikazuje proces proizvodnje za formiranje tečne formulacije 1 jedinjenja Formule (I) od 50 mg/nL.
[0107] Slika 24 je šema koja prikazuje proces proizvodnje za formiranje tečne formulacije 2 jedinjenja Formule (I) od 50 mg/nL.
[0109] Slika 25 je XRPD spektar kristalnog oblika I jedinjenja Formule (I) u slobodnoj bazi.
[0111] Slika 26 je DSC spektar kristalnog oblika I jedinjenja Formule (I) u slobodnoj bazi.
[0113] Slika 27 je XRPD spektar tozilata u kristalnom obliku 1 jedinjenja Formule (I).
[0115] Slika 28 je DSC i TGA spektar jedinjenja Formule (I) tozilata u kristalnom obliku 1.
[0117] DETALJAN OPIS
[0119] Kao što je ovde opisano, 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin koji ima Formulu (I):
[0121]
[0124] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je selektivni antagonist CRF1 receptora za koji je utvrđeno da je efikasan u lečenju kongenitalne adrenalne hiperplazije. Konkretno, utvrđeno je da jedinjenje Formule (I) efikasno smanjuje nekoliko biomarkera povezanih sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom.
[0126] [0017] Skrining novorođenčadi za CAH se vrši imunološkim testom za merenje nivoa 17-OHP u uzorcima kapilarne krvi iz pete dobijenim u prvih 72 sata života. Uzorak krvi se analizira na 17-OHP komercijalno dostupnim fluoroimunotestom sa lantanidima pojačanom disocijacijom ((DELFIA; PerkinElmer, Waltham Massachusetts) (White et al., J. Pediatr.163:10-12 (2013)). Testovi skrininga drugog nivoa koji koriste biohemijske i molekularno-genetske metode testiranja, a koji se sprovode između 8 i 14 dana života, koriste se u devet država u Sjedinjenim Državama, a snažno ih preporučuje dodatnih 5 država. Biohemijska metoda uključuje imunološki test sa ekstrakcijom organskim rastvaračem ili tečnom hromatografijom, nakon čega sledi tandemska masena spektrometrija za merenje odnosa steroida 17-OHP, androstendiona i 21-deoksikortizola prema kortizolu (videti, npr., Speiser et al., Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010:494173, 2010). Genetski skrining traži mutacije CYP21A2 koje su povezane sa CAH. Iako se ne koristi široko u SAD, dodavanje drugog skrininga bi potencijalno moglo poboljšati osetljivost celokupnog procesa skrininga, gde je osetljivost samo prvog skrininga približno 72%.
[0128] U odsustvu rezultata skrininga novorođenčadi, ženske bebe sa klasičnom CAH se obično identifikuju zbog prisustva dvosmislenih genitalija. Muškarci imaju normalne genitalije pri rođenju i stoga se ne dijagnostikuju osim ako se ne sprovede skrining novorođenčadi ili se ne pojave druge medicinske komplikacije. Odojčad koja nemaju početnu dijagnozu CAH i pate od oblika bolesti koji izaziva gubitak soli, kasnije se dijagnostikuju u uslovima lošeg dobijanja na težini, povraćanja, hiperkalemije i hiponatremije u prvih nekoliko nedelja života.
[0130] Lečenje CAH zasniva se na normalizaciji nivoa hormona i steroida upotrebom različitih lekova od dijagnoze u detinjstvu do odraslog doba. Glukokortikoidi su trenutni standardni tretman kod CAH i koriste se i za korekciju endogenog nedostatka kortizola i za smanjenje povišenih nivoa ACTH iz hipofize, što pokreće povećanu proizvodnju androgena. Za razliku od lečenja Adisonove bolesti (nadbubrežna insuficijencija), kod kojeg je dovoljna nadoknada kortizola, lečenje CAH takođe mora smanjiti proizvodnju ACTH, kako bi se kontrolisao i naknadni višak androgena. Stoga, ciljevi lečenja glukokortikoidima uključuju nadoknadu kortizola i suzbijanje ACTH kako bi se sprečila virilizacija i menstrualni poremećaji kod žena i inhibirali tumori testisa i nadbubrežne žlezde kod muškaraca. Zamena mineralokortikoida je potrebna da bi se postigla normalna aktivnost renina u plazmi radi održavanja redovnog krvnog pritiska, ravnoteže elektrolita i statusa volumena kod pacijenata sa oblikom hronične arterijske hipertenzije CAH koji izaziva gubitak soli.
[0132] Režim lečenja glukokortikoidima mora da podrži normalnu fiziologiju, a takođe i da osigura da je dovoljna količina kortizola dostupna tokom događaja koji mogu izazvati jak stresni odgovor (npr. interkurentne bolesti, vežbanje, hipotenzija). Pažljivo praćenje je takođe neophodno kako bi se izbegao razvoj jatrogenog Kušingovog sindroma zbog prekomernog lečenja glukokortikoidima u nastojanju da se adekvatno suzbije proizvodnja androgena ili Adisonovog sindroma zbog nedovoljnog lečenja.
[0134] Prekomerna terapija mineralokortikoidima može izazvati hipertenziju, dok nedovoljna terapija može dovesti do niskog krvnog pritiska, gubitka soli, umora i povećanih potreba za glukokortikoidima. Tipični laboratorijski testovi za praćenje efikasnosti lečenja uključuju merenje plazma koncentracija 17-OHP, androstendiona, testosterona, aktivnosti renina i elektrolita.
[0135] Odrasli pacijenti sa CAH imaju povećanu prevalenciju faktora rizika za kardiovaskularne
[0138] 1
[0139] bolesti, uključujući gojaznost, hipertenziju i insulinsku rezistenciju (videti, npr., Kim et al., Semin. Reprod. Med. 27(4):316-21 (2009)).. Studija velike kohorte pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa CAH (n=244) pokazala je da se pacijentima propisuju različiti režimi lečenja glukokortikoidima, ali često pate od loše hormonske kontrole i gore pomenutih neželjenih ishoda (videti, npr., Finkielstain et al., J. Clin. Endocrinol Metab.97(12):4429-38 (2012)).
[0141] Lečenje CAH uključuje napore za normalizaciju nedostatka kortizola glukokortikoidima (obično hidrokortizonom kod dece, ali često i snažnijim sredstvima sa uskim terapijskim indeksima, kao što je deksametazon, kod odraslih) i, ako je potrebno za smanjenje gubitka soli, mineralokortikoidima (obično fludrokortizonom). Međutim, doze glukokortikoida potrebne za postizanje dovoljne supresije viška androgena su obično znatno iznad normalne fiziološke doze koja se koristi samo za nadoknadu kortizola, kao kod pacijenata sa Adisonovom bolešću. Ova povećana izloženost glukokortikoidima može dovesti do jatrogenog Kušingovog sindroma, povećanih kardiovaskularnih faktora rizika, intolerancije na glukozu i smanjene mineralne gustine kostiju kod pacijenata sa CAH (videti, npr., Elnecave et al., J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 21:1155-62 (2008); King et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.
[0142] 91(3):8656-59 (2006); Migeon et al., Endocrinol. Metab. Clin. North Am.30:193-206 (2001)). Nedavno su najbolje prakse za kliničko lečenje kongenitalne adrenalne hiperplazije objavljene u časopisu Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (Speiser, P.W., et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. November 2018, 103(11): 1-46).
[0144] Faktor koji oslobađa kortikotropin (CRF) je izolovan iz ovčijeg hipotalamusa i identifikovan kao peptid od 41 aminokiseline. Utvrđeno je da CRF proizvodi značajne promene u funkciji endokrinog, nervnog i imunog sistema. Veruje se da je CRF glavni fiziološki regulator bazalnog i stresom indukovanog oslobađanja adrenokortikotropnog hormona („ACTH“), b-endorfina i drugih peptida izvedenih iz pro-opiomelanokortina („POMC“) iz prednjeg reža hipofize (videti, npr., Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). Sekrecija CRF izaziva oslobađanje ACTH iz kortikotrofa u prednjem režu hipofize putem vezivanja za CRF<1>receptor, člana porodice receptora spregnutih sa G-proteinom klase B.
[0146] Zbog fiziološkog značaja CRF-a, razvoj biološki aktivnih malih molekula koji imaju značajnu aktivnost vezivanja za CRF<1>receptor i koji su sposobni da antagonizuju CRF<1>receptor ostaje poželjan cilj i predmet je tekućeg istraživanja i razvoja za lečenje anksioznosti, depresije, sindroma iritabilnog creva, posttraumatskog stresnog poremećaja i zloupotrebe supstanci.
[0147] Hormon hipofize ACTH, pod kontrolom hipotalamičnog kortikotropin-oslobađajućeg faktora (CRF), stimuliše apsorpciju holesterola i pokreće sintezu pregnenolona, započinjući steroidogenezu u nadbubrežnoj žlezdi. Kora nadbubrežne žlezde se sastoji od tri zone, koje proizvode različite klase hormona, od kojih mnoge pokreće ACTH koji mobiliše holesterol kroz ovaj put. Nedostaci ovih enzima kao rezultat mutacije ili delecije uzrokuju povećanje koncentracije supstrata. U najčešćem obliku CAH, koji je rezultat mutacija ili delecija u genu 21-hidroksilaze (CYP21A2), nadbubrežna žlezda proizvodi snažne androgene zbog akumulacije steroidnih prekursora, progesterona i 17-hidroksiprogesterona (17-OHP). Nivoi 17-OHP u plazmi mogu dostići 10-1000 puta veće od normalne koncentracije u ovim slučajevima. Ova povećanja dovode do prekomerne proizvodnje androgena, posebno androstendiona, testosterona i dihidroksitestosterona, što uzrokuje virilizaciju kod žena. Pored toga, nedostatak 21-hidroksilaze kod CAH uzrokuje nedovoljnu biosintezu glukokortikoida i mineralokortikoida, posebno kortizola i aldosterona. Kortizol je kritični regulator negativne povratne sprege za sekreciju CRF u hipotalamusu i oslobađanje ACTH u hipofizi. Nedostatak sinteze i oslobađanja glukokortikoida eliminiše ograničenje hipotalamusa i hipofize, što dovodi do povećanja nivoa ACTH. Prekomerna stimulacija ACTH izaziva hipertrofiju zona fasciculata i zona reticularis, što rezultira adrenalnom hiperplazijom.
[0149] Definicije
[0151] Osim ako nije drugačije definisano, svi tečni i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što ih obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovo otkriće pripada. Metode i materijali su ovde opisani za upotrebu u ovom otkriću; mogu se koristiti i druge, pogodne metode i materijali poznati u struci. Materijali, metode i primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
[0153] Izraz „oko“ koji prethodi vrednosti za DSC, TGA ili T<g>, koje su izražene u stepenima Celzijusa, ima dozvoljenu varijabilnost od ±5°C. U svim ostalim slučajevima, osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „oko“ koji prethodi navedenoj vrednosti uključuje navedenu vrednost i takođe uključuje ±20% navedene vrednosti, a preciznije uključuje vrednosti od ±10%, ±5%, ±2% i ±1% navedene vrednosti.
[0155] Radi sažetijeg opisa, neki od kvantitativnih izraza ovde su navedeni kao opseg od približno količine X do približno količine Y. Podrazumeva se da kada se navodi opseg, opseg nije ograničen na navedenu gornju i donju granicu, već uključuje ceo opseg od približno količine X do približno količine Y, ili bilo koji opseg između.
[0156] „Sobna temperatura“ ili „RT“ odnosi se na temperaturu okoline tipične laboratorije, koja je obično oko 25°C.
[0158] „Sušenje raspršivanjem“ odnosi se na metod proizvodnje suvog praha iz rastvora ili suspenzije. Rastvor ili suspenzija se raspršuje ili brzo suši vrućim gasom, npr. vazduhom ili azotom, što uzrokuje brzo i ravnomerno isparavanje rastvarača. „Disperzija sušena raspršivanjem“ odnosi se na prah dobijen postupkom sušenja raspršivanjem.
[0160] Termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijent“ obuhvata sve rastvarače, ko-rastvarače, sredstva za kompleksiranje, disperzione medije, premaze, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za usporavanje apsorpcije i slično, koja nisu biološki ili na drugi način nepoželjna. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u struci. Osim ako bilo koji konvencionalni medijum ili sredstvo nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim formulacijama. Dodatni aktivni sastojci takođe mogu biti uključeni u formulacije. Pored toga, mogu se uključiti i različiti ekscipijenti, kao što se uobičajeno koriste u struci. Ova i druga takva jedinjenja su opisana u literaturi, npr. u Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Razmatranja za uključivanje različitih komponenti u farmaceutske kompozicije opisana su, npr., u Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.
[0162] „Subjekt“, kako se ovde koristi, označava čoveka ili sisara koji nije čovek, npr. psa, mačku, miša, pacova, kravu, ovcu, svinju, kozu, primata koji nije čovek ili pticu, npr. kokošku, kao i bilo kog drugog kičmenjaka ili beskičmenjaka. U nekim izvedbama, subjekt je čovek.
[0164] U nekim izvedbama, subjekt je doživeo i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti ili poremećaja koji treba lečiti i/ili sprečiti. U nekim izvedbama, subjekt je identifikovan ili dijagnostikovan kao kongenitalna adrenalna hiperplazija (CAH). U nekim izvedbama, sumnja se da subjekt ima KAN. U nekim izvedbama, subjekt ima klinički karton koji ukazuje da ima KAN (i opciono kliničku istoriju koja ukazuje da subjekt treba da se leči bilo kojim od ovde datih kompozicija). U nekim izvedbama, subjekt je pedijatrijski subjekt.
[0166] Termin „pedijatrijski subjekt“, kako se ovde koristi, odnosi se na subjekt mlađi od 21 godine u vreme dijagnoze ili lečenja. Termin „pedijatrijski“ može se dalje podeliti na različite podpopulacije, uključujući: novorođenčad (od rođenja do prvog meseca života); odojčad (od 1 meseca do dve godine); decu (od dve godine do 12 godina); i adolescente (od 12 godina do 21 godine (do, ali ne uključujući, dvadeset drugog rođendana)). Berhman et al., Textbook of
[0169] 1
[0170] Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph et al., Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery et al., Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. U nekim realizacijama, pedijatrijski subjekt je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana starosti do manje od dve godine starosti, od dve godine starosti do manje od 12 godina starosti ili od 12 godina starosti do 21 godine starosti (do, ali ne uključujući, dvadeset drugog rođendana). U nekim realizacijama, pedijatrijski subjekt je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana starosti do manje od 1 godine starosti, od jednog meseca starosti do manje od četiri meseca starosti, od tri meseca starosti do manje od sedam meseci starosti, od šest meseci starosti do manje od 1 godine starosti, od 1 godine starosti do manje od 2 godine starosti, od 2 godine starosti do manje od 3 godine starosti, od 2 godine starosti do manje od sedam godina starosti, od 3 godine starosti do manje od 5 godina starosti, od 5 godina starosti do manje od 10 godina starosti, od 6 godina starosti do manje od 13 godina starosti, od 10 godina starosti do manje od 15 godina starosti ili od 15 godina starosti do manje od 22 godine starosti.
[0172] Kako se ovde koristi, termini „tretirati/lečiti“ ili „tretman/lečenje“ odnose se na terapeutske ili palijativne mere. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje, u potpunosti ili delimično, simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem ili stanjem, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. Ne pogoršanje) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, ublažavanje ili palijaciju bolesnog stanja (npr. jednog ili više simptoma bolesti) i remisiju (delimičnu ili potpunu), bez obzira da li je detektovana ili nedetektovana. „Lečenje“ takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne prima tretman.
[0174] Termin „prevencija/sprečavanje“, kako se ovde koristi, znači sprečavanje nastanka, ponovnog pojavljivanja ili širenja, u potpunosti ili delimično, bolesti ili stanja kako je ovde opisano, ili njihovog simptoma.
[0176] Termin „primena“ ili „administracija/davanje“ odnosi se na metod davanja doze jedinjenja ili farmaceutske formulacije kičmenjaku ili beskičmenjaku, uključujući sisara, pticu, ribu ili vodozemca. Poželjni metod primene može varirati u zavisnosti od različitih faktora, npr. komponenti farmaceutske formulacije, mesta bolesti i težine bolesti.
[0178] [0038] Kako se ovde koristi, „terapeutski efikasna količina“ je količina jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili količina farmaceutske kompozicije koji sadrži jedinjenje Formule (I), koja je dovoljna da postigne željeni efekat i može varirati u zavisnosti od prirode i težine bolesnog stanja i jačine jedinjenja. Terapeutski efekat je ublažavanje, donekle, jednog ili više simptoma bolesti i može uključivati izlečenje bolesti. „Izlečenje“ znači da su simptomi aktivne bolesti eliminisani. Međutim, određeni dugoročni ili trajni efekti bolesti mogu postojati čak i nakon izlečenja (kao što je, npr., opsežno oštećenje tkiva).
[0180] Termin „amorfan“ označava čvrstu supstancu u čvrstom stanju koja je nekristalno stanje. Amorfne čvrste supstance su neuređeni rasporedi molekula i stoga nemaju prepoznatljivu kristalnu rešetku ili jediničnu ćeliju i posledično nemaju definisano uređenje na velikim daljinama. Oblik čvrste supstance u čvrstom stanju može se odrediti mikroskopijom polarizovane svetlosti, rendgenskom difrakcijom praha (XRPD), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) ili drugim standardnim tehnikama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0182] Kako se ovde koristi, „vremenski prozor“ odnosi se na vremenski period definisan vremenom početka i vremenom završetka vremenskog intervala (prozora). Sva ova vremena se odnose na lokalna vremena gde je uzet uzorak. Fraza „isti vremenski prozor“ kada se odnosi na uzorke uzete od ispitanika znači, npr., da se uzorak uzet u 8:15 i uzorak uzet u 9:15 smatraju uzetim u istom vremenskom prozoru, npr. od 2 do 10 časova ili od 6 do 10 časova.
[0184] Metode
[0186] Svaka referenca na metode lečenja i medicinske upotrebe treba tumačiti kao referencu na farmaceutske kompozicije pronalaska za upotrebu u tim metodama ili upotrebama.
[0188] Ovo otkriće se odnosi na metode lečenja kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH). Metode uključuju davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
[0190] Ovde je dat metod lečenja kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH) koji obuhvata administraciju jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako bi se normalizovali ili delimično normalizovali nivoi biomarkera povezanih sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom. U nekim realizacijama, normalizacija ili delimična normalizacija nivoa biomarkera obuhvata smanjenje nivoa povišenih biomarkera ili povećanje nivoa smanjenih biomarkera u poređenju sa subjektom bez KAN.
[0192] Ovde je dat metod lečenja kongenitalne adrenalne hiperplazije kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini dovoljnoj da smanji nivo jednog ili više biomarkera povezanih sa
[0195] 1
[0196] kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom. U nekim realizacijama, biomarkeri su izabrani od (a) 17-hidroksiprogesterona (17-OHP); (b) adrenokortikotropnog hormona (ACTH); i (c) androstendiona kod subjekta.
[0198] U nekim realizacijama, smanjenje nivoa bilo kog od biomarkera (npr. bilo kog od 17-OHP, ACTH i androstendiona) određuje se poređenjem nivoa biomarkera merenog tokom cirkadijalnog oslobađanja dan pre primene jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i nivoa biomarkera merenog tokom cirkadijalnog oslobađanja dan nakon primene jedinjenja Formule (I). Dan pre primene jedinjenja Formule (I) administrira se na subjekta kome prethodno nije administrirano jedinjenje Formule (I) u najmanje poslednja 24 sata.
[0200] U nekim realizacijama, cirkadijalno oslobađanje biomarkera povezanih sa CAH se dešava između 2 i 10 časova ujutru. U drugim realizacijama, cirkadijalno oslobađanje biomarkera povezanih sa CAH se dešava između 6 i 10 časova ujutru.
[0202] U nekim realizacijama bilo kog od ovde opisanih metoda, jedinjenje Formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so, se administrira subjektu noću ili pre spavanja (tj. Administracija pred spavanje). U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administriraju tri do osam sati pre cirkadijalnog oslobađanja biomarkera. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira šest do osam sati pre cirkadijalnog oslobađanja biomarkera. Primena pre cirkadijalnog oslobađanja može se prilagoditi za radnike u smenama (npr. one koji rade noću i spavaju tokom dana), u kom slučaju administracija neće nužno biti noću. Stoga primena zavisi od očekivanog cirkadijalnog oslobađanja biomarkera i može varirati u zavisnosti od specifičnih obrazaca rada i spavanja pojedinca (tj. ispitanika, pacijenta).
[0204] Pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, nivo 17-hidroksiprogesterona je smanjen za najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 55% ili najmanje 60% u odnosu na nivoe pre administracije. Pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je smanjen za najmanje 25%. Pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je smanjen za najmanje 50%. Pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, nivo 17-hidroksiprogesterona se smanjuje za količinu od oko 10% do oko 90%, oko 15% do oko 90%, oko 20% do oko 90%, oko 25% do oko 90%, oko 30% do oko 90%, oko 35% do oko 90%, oko 40% do oko 90%, oko
[0207] 1
[0208] 50% do oko 90%, oko 55% do oko 90% ili oko 60% do oko 90% u odnosu na nivoe pre administracije.
[0210] U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona se smanjuje na nivo u rasponu 17-hidroksiprogesterona očekivanog za subjekta bez CAH, tj. manje od 1.000 ng/dl ili manje od 200 ng/dl.
[0212] U pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, nivo adrenokortikotropnog hormona se smanjuje za najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 55% ili najmanje 60% u odnosu na nivoe pre administracije. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona se smanjuje za najmanje 25%. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona se smanjuje za najmanje 40%. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona se smanjuje za najmanje 50%.
[0214] U pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, nivo adrenokortikotropnog hormona se smanjuje za količinu od oko 10% do oko 90%, oko 15% do oko 90%, oko 20% do oko 90%, oko 25% do oko 90%, oko 30% do oko 90%, oko 35% do oko 90%, oko 40% do oko 90%, oko 50% do oko 90%, oko 55% do oko 90% ili oko 60% do oko 90% u odnosu na nivoe administracije.
[0216] U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona se smanjuje na nivo u rasponu adrenokortikotropnog hormona očekivanog za subjekta bez CAH.
[0218] U pojedinim realizacijama metoda datih ovde, nivo androstendiona se smanjuje za najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 55% ili najmanje 60% od nivoa pre administracije. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona se smanjuje za najmanje 25%. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona se smanjuje za najmanje 30%. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona je smanjen za najmanje 50%.
[0220] U pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, nivo androstendiona je smanjen za količinu od oko 10% do oko 90%, oko 15% do oko 90%, oko 20% do oko 90%, oko 25% do oko 90%, oko 30% do oko 90%, oko 35% do oko 90%, oko 40% do oko 90%, oko 50% do oko 90%, oko 55% do oko 90% ili oko 60% do oko 90% u odnosu na nivoe pre administracije.
[0222] U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona se smanjuje na nivo unutar raspona androstendiona očekivanog za subjekta bez CAH, tj. manje od 200 ng/dl.
[0225] 1
[0226] Ovde je takođe dat metod za smanjenje težine jednog ili više simptoma izabranih iz hirzutizma, prevremenog puberteta, problema sa plodnošću, akni i poremećaja rasta kod subjekta sa klasičnom kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom, koji obuhvata administriranje jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini dovoljnoj da smanji jedan ili više biomarkera kongenitalne adrenalne hiperplazije kod subjekta, npr. smanji androstendion kod subjekta. Poremećaj rasta može se odnositi na, npr. ubrzanu brzinu rasta, ubrzano dobijanje na težini i/ili ubrzano starenje kostiju.
[0228] Ovde je dat metod za smanjenje nivoa jednog ili više biomarkera kongenitalne adrenalne hiperplazije kod subjekta sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom, koji administriranje jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, jedan ili više biomarkera kongenitalne adrenalne hiperplazije su odabrani od (a) 17-hidroksiprogesterona (17-OHP); (b) adrenokortikotropnog hormona (ACTH); i (c) androstendiona.
[0230] Ovde je dat metod za smanjenje doze kortikosteroida koja se administrira kod subjekta sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom radi kontrole kongenitalne adrenalne hiperplazije, koji obuhvata administriranje jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, kortikosteroid je glukokortikoid.
[0232] Ovde je takođe dat metod za smanjenje težine jednog ili više neželjenih efekata glukokortikoidnog lečenja kod subjekta sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom, koji obuhvata administriranje jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli . Dugoročni efekti lečenja glukokortikoidima su dobro dokumentovani u struci (videti, npr. Oray, M. et al. (2016): Long-term effect of glucocorticoids, Expert Opinion on Drug Safety. DOI: 10.1517/14740338.2016.1140743). Takvi neželjeni efekti su povezani sa svakim biološkim sistemom, npr. muskuloskeletnim (npr. osteoporoza, avaskularna nekroza kostiju i miopatija), endokrinim i metaboličkim (npr. hiperglikemija, dijabetes melitus, dislipidemija, povećanje telesne težine, Kušingov sindrom, Kušingoidne karakteristike, supresija rasta, supresija rada nadbubrežne žlezde), gastrointestinalnim (npr. gastritis, peptični čir, gastrointestinalno krvarenje, visceralna perforacija, hepatična steatoza, pankreatitis), kardiovaskularnim (npr. hipertenzija, koronarna bolest srca, ishemijska bolest srca, srčana insuficijencija), dermatološkim (npr. dermatoproza, atrofija kože, ekhimoza, purpura, erozije, strije, sporo zarastanje rana, lako stvaranje modrica, akne, hirzutizam i gubitak kose), neuropsihijatrijskim (npr. promene raspoloženja, depresija, euforija, labilnost raspoloženja,
[0235] 1
[0236] razdražljivost, akatizija, anksioznost, kognitivno oštećenje, psihoza, demencija i delirijum), oftalmološkim (npr. katarakta, glaukom, ptoza, midrijaza, oportunističke očne bolesti) infekcije i centralna serozna horioretinopatija) i imunološki (npr. supresija ćelijskog imuniteta, predispozicija ka infekcijama i reaktivacija latentnih infekcija).
[0238] Shodno tome, „U pojedinim realizacijama“, neželjeni efekti glukokortikoidnog lečenja su odabrani iz osteoporoze, avaskularne nekroze kostiju, miopatije, hiperglikemije, dijabetes melitusa, dislipidemije, povećanja telesne težine, Kušingovog sindroma, Kušingoidnih karakteristika, supresije rasta, supresije nadbubrežne žlezde, gastritisa, peptičnog ulkusa, gastrointestinalnog krvarenja, visceralne perforacije, hepatične steatoze, pankreatitisa, hipertenzije, koronarne bolesti srca, ishemijske bolesti srca, srčane insuficijencije, dermatoproze, atrofije kože, ekhimoze, purpure, erozija, strija, odloženog zarastanja rana, lakog stvaranja modrica, akni, hirzutizma, gubitka kose, promena raspoloženja, depresije, euforije, labilnosti raspoloženja, razdražljivosti, akatizije, anksioznosti, kognitivnog oštećenja, psihoze, demencije, delirijuma, katarakte, glaukoma, ptoze, midrijaze, oportunističkih očnih infekcija, centralne serozne horioretinopatije, supresije ćelijski posredovanog imuniteta, predispozicije ka infekcijama, reaktivacije latentnih infekcija i bilo koje njihove kombinacije.
[0240] Ovde je dat metod lečenja kongenitalne adrenalne hiperplazije kod subjekta koji obuhvata
[0242] (i) merenje nivoa jednog ili više biomarkera odabranih od (a) 17-hidroksiprogesterona (17-OHP); (b) adrenokortikotropnog hormona (ACTH); i (c) androstendiona u biološkom uzorku dobijenom od subjekta;
[0244] (ii) analizu nivoa jednog ili više biomarkera kako bi se utvrdilo da li je nivo jednog ili više biomarkera povišen u poređenju sa zdravim subjektom koji nema kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju; i
[0246] (iii) administriranje subjektu jedinjenje Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ako se utvrdi da subjekt ima povišene nivoe jednog ili više biomarkera.
[0248] U pojedinim realizacijama, metod dalje obuhvata (iv) merenje nivoa jednog ili više biomarkera nakon administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u biološkom uzorku dobijenom od subjekta kako bi se utvrdilo da li subjekt ima smanjene nivoe jednog ili više biomarkera u poređenju sa merenjem iz koraka (i). U pojedinim realizacijama, metod dalje obuhvata (v) nastavak administracije jedinjenja Formule (I), ili
[0251] 1
[0252] njegove farmaceutski prihvatljive soli, ako subjekt ima smanjene nivoe jednog ili više biomarkera.
[0254] U pojedinim realizacijama, koraci (i) i (iv) se izvode na biološkim uzorcima uzetim od subjekta na sličan način i u istom vremenskom okviru dana. U pojedinim realizacijama, koraci (i) i (iv) se sprovode na biološkim uzorcima uzetim od subjekta u vremenskom okviru od 2 do 10 časova ujutru. U pojedinim realizacijama, koraci (i) i (iv) se sprovode na biološkim uzorcima uzetim od subjekta u vremenskom okviru od 6 do 10 časova ujutru.
[0256] U pojedinim realizacijama, koraci (i) i (iv) obuhvataju merenje nivoa najmanje dva biomarkera izabrana od (a) 17-hidroksiprogesterona (17-OHP); (b) adrenokortikotropnog hormona (ACTH); i (c) androstendiona.
[0258] U pojedinim realizacijama, koraci (i) i (iv) obuhvataju merenje nivoa (a) 17-hidroksiprogesterona (17-OHP); (b) adrenokortikotropnog hormona (ACTH); i (c) androstendiona.
[0260] U pojedinim realizacijama, korak (i) obuhvata merenje nivoa 17-hidroksiprogesterona (17-OHP), pri čemu je nivo 17-hidroksiprogesterona (17-OHP) povišen kada je veći ili jednak 1.000 ng/dl.
[0262] U pojedinim realizacijama, korak (i) obuhvata merenje nivoa androstendiona, pri čemu je nivo androstendiona povišen kada je veći od 200 ng/dl.
[0264] U pojedinim realizacijama metoda ovog pronalaska, jedinjenje Formule (I) se administrira u količini ekvivalentnoj od oko 25 mg do oko 150 mg jedinjenja Formule (I) u obliku slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u količini ekvivalentnoj oko 50 mg ili oko 100 mg jedinjenja Formule (I) u obliku slobodne baze.
[0266] U pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, jedinjenje Formule (I) se administrira u obliku slobodne baze.
[0268] U pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, jedinjenje Formule (I) se administrira jednom dnevno.
[0270] Ovde je takođe dat metod lečenja CAH kod pedijatrijskog subjekta. Metode uključuju administraicju pedijatrijskom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njene farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski subjekt je
[0273] 2
[0274] novorođenče. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski subjekt je odojče. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski subjekt je dete. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski subjekt je adolescent.
[0276] U pojedinim realizacijama metoda ovog otkrića, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se subjektu u stanju sitosti. Termin „stanje sitosti“, kako se ovde koristi, odnosi se na administraciju jedinjenja Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so od oko 1 sata pre konzumiranja hrane ili nutritivnog sastava do oko 1 sata nakon konzumiranja hrane ili nutritivnog sastava. Termin „stanje gladi“, kako se ovde koristi, odnosi se na razmak od najmanje dva sata između konzumiranja hrane ili nutritivnog sastava i administracije jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se padministrira subjektu sa hranom ili nutritivnim sastavom, kao što je nutritivni dodatak ili formula, napitak koji zamenjuje obrok, tečni dijetetski dodatak ili tečni obrok sa visokom kalorijom. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira subjektu u roku od oko 1 sata pre nego što je subjekt konzumirao hranu ili nutritivni sastav. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva, se administrira subjektu u roku od oko 1 sata nakon što je subjekt konzumirao hranu ili nutritivni sastav. Primeri odgovarajućih nutritivnih sastava uključuju, ali nisu ograničeni na, formule za odojčad, dijetetske suplemente, dijetetske zamene i sastave za rehidrataciju. U pojedinim realizacijama, hrana je proizvod koji sadrži koncentrovane kalorije i proteine. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je sastav koji se koristi za enteralnu i parenteralnu suplementaciju za odojčad, specijalne formule za odojčad, suplemente za starije osobe i suplemente za osobe sa gastrointestinalnim teškoćama i/ili malapsorpcijom. Nutritivne formule za odrasle i decu su dobro poznate u struci i komercijalno su dostupne (npr. Similac<®>, Ensure<®>, Jevity<®>and Alimentum<®>od Ross Products Division, Abbott Laboratories, Columbus, Ohio).
[0278] U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je u tečnom obliku. Gustina energije nutritivnih sastava, kada su u tečnom obliku, može se kretati od oko 0,6 kcal do oko 3 kcal po mL. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je u čvrstom ili praškastom obliku. Kada su u čvrstom ili praškastom obliku, nutritivni suplementi mogu da sadrže od oko 1,2 do više od 9 kcal po gramu, kao što je oko 3 do 7 kcal po gramu.
[0279] U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je pločica koja zamenjuje obrok. Primeri uključuju PowerBar®, Glucerna® pločice, Choice DM® pločice, Ensure® pločice i Boost® pločice. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je hranljivi šejk ili napitak koji zamenjuje obrok. Komercijalno dostupni primeri uključuju proizvode za odrasle marke Ensure® (kao što su Ensure<®>Original, Ensure<®>Plus, Ensure<®>Enlive, Ensure<®>High Protein, Ensure<®>Clear, i Ensure<®>Light), Glucerna<®>, Choice DM<®>, Slim Fast<®>, Pediasure<®>, Glytrol<®>, i Resource<®>. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je Ensure® Plus. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je Ensure® Plus sa ukusom vanile. Ensure Plus® je visokokalorični tečni dodatak ishrani koji sadrži 1500 kalorija po litru sa kalorijskom raspodelom od 14,7% proteina, 32% masti i 53,3% ugljenih hidrata.
[0281] U pojedinim realizacijama otkrivenih metoda, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira subjektu sa 8 tečnih unci (237 mL) Ensure® Plusa. U pojedinim realizacijama, Ensure® Plus je sa ukusom vanile.
[0283] U pojedinim realizacijama metoda, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva, so se administrira subjektu nakon davanja nutritivne kompozicije. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva si se administrira subjektu pre primene nutritivne kompozicije. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira subjektu istovremeno sa davanjem nutritivne kompozicije.
[0285] [0077] U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira subjektu, nakon čega sledi primena nutritivnog sastava. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav se administrira oko 1 minut, oko 5 minuta, oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 20 minuta, oko 25 minuta, oko 30 minuta, oko 35 minuta, oko 40 minuta, oko 45 minuta ili oko 60 minuta, ili u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti nakon administracije jedinjenja Formule (I), ili njegovr farmaceutski prihvatljivr soli. U pojedinim realizacijama, nutritivna kompozicija se administrira 1 minut, 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 20 minuta, 25 minuta, 30 minuta, 35 minuta, 40 minuta, 45 minuta ili 60 minuta, ili u opsegu koji je definisan bilo kojom od prethodnih vrednosti nakon administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nutritivna kompozicija se administrira u roku od 30 minuta od administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama otkrivenih metoda, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira subjektu sa 8 tečnih unci (237 mL) Ensure® Plus. U pojedinim realizacijama, Ensure® Plus je sa ukusom vanile.
[0287] U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav se administrira subjektu, nakon čega sledi administracija jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administrira oko 1 minut, oko 5 minuta, oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 20 minuta, oko 25 minuta, oko 30 minuta, oko 35 minuta, oko 40 minuta, oko 45 minuta ili oko 60 minuta, ili u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti nakon primene nutritivnog sastava. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira 1 minut, 5 minuta, 10 minuta, 15 minuta, 20 minuta, 25 minuta, 30 minuta, 35 minuta, 40 minuta, 45 minuta ili 60 minuta, ili u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih nutritivnih vrednosti nakon primene. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u roku od 30 minuta od primene nutritivnog sastava. U pojedinim realizacijama otkrivenih metoda, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira subjektu sa 8 tečnih unci (237 mL) Ensure® Plus. U pojedinim realizacijama, Ensure® Plus je sa ukusom vanile.
[0289] U pojedinim realizacijama metoda, primećen je efekat hrane između administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u stanju sitosti u odnosu na stanje gladi. Termin „efekat hrane“, kako se ovde koristi, odnosi se na relativnu razliku u AUC (površina ispod krive AUC<(0-t)>i/ili AUC<(0-∞)>) ili C<max>(maksimalna koncentracija u plazmi ili pik koncentracije u plazmi) aktivne supstance, kada se jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira oralno subjektu, istovremeno sa hranom ili u stanju sitosti, u poređenju sa istim vrednostima kada se isto jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira pri stanju gladi. Efekat hrane (F) se izračunava kao:
[0291] gde su X<fed>i X<fasted>vrednosti AUC (AUC<(0-t)>i/ili AUC<(0-∞)>) ili C<max>u stanju site i gladi, respektivno. U pojedinim realizacijama, povećan ili pozitivan efekat hrane se primećuje kada se jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, adminsitrira subjektu u stanju sitosti. U pojedinim realizacijama, administracija jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, rezultira povećanim ili pozitivnim efektom hrane, pri čemu se povećane vrednosti C<max>i/ili AUC primećuju kada se administriraju oralno u stanju sitosti u poređenju sa stanjem gladi.
[0294] 2
[0295] U pojedinim realizacijama metoda, odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja je oko 5 prema oko 10, kao što je oko 5 prema oko 9, oko 5 prema oko 8, oko 5 prema oko 7, oko 5 prema oko 6, oko 6 prema oko 10, oko 6 prema oko 9, oko 6 prema oko 8, oko 6 prema oko 7, oko 7 prema oko 10, oko 7 prema oko 9, oko 7 prema oko 8, oko 8 prema oko 10, oko 8 prema oko 9, ili oko 8 prema oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja je oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9 ili oko 10, ili unutar opsega definisanog bilo kojom od prethodnih vrednosti. U pojedinim realizacijama metoda, odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja je oko 10 do oko 20.
[0297] U pojedinim realizacijama metoda, odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja je 5 do 10, kao što je 5 do 9, 5 do 8, 5 do 7, 5 do 6, 6 do 10, 6 do 9, 6 do 8, 6 do 7, 7 do 10, 7 do 9, 7 do 8, 8 do 10, 8 do 9 ili 8 do 10. U pojedinim realizacijama, odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja je 5, 6, 7, 8, 9 ili 10, ili unutar opsega definisanog bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0299] U pojedinim realizacijama metoda, odnos C<max>u stanju sitostii C<max>u stanju gladovanja je oko 5 prema oko 10, kao što je oko 5 prema oko 9, oko 5 prema oko 8, oko 5 prema oko 7, oko 5 prema oko 6, oko 6 prema oko 10, oko 6 prema oko 9, oko 6 prema oko 8, oko 6 prema oko 7, oko 7 prema oko 10, oko 7 prema oko 9, oko 7 prema oko 8, oko 8 prema oko 10, oko 8 prema oko 9, ili oko 8 prema oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>u stanju nahranjenosti i C<max>u stanju gladovanja je oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9 ili oko 10, ili unutar opsega definisanog bilo kojom od prethodnih vrednosti. U pojedinim realizacijama, srednjavrednost za C<max>jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 1,5 do oko 3 puta veća sitosti u poređenju sa stanjem gladovanja. U pojedinim realizacijama metoda, odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladovanja je 5 prema 10, kao što je 5 prema 9, 5 prema 8, 5 prema 7, 5 prema 6, 6 prema 10, 6 prema 9, 6 prema 8, 6 prema 7, 7 prema 10, 7 prema 9, 7 prema 8, 8 prema 10, 8 prema 9 ili 8 prema 10. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladovanja je 5, 6, 7, 8, 9 ili 10, ili unutar opsega definisanog bilo kojom od prethodnih vrednosti. U pojedinim realizacijama, srednja C<max>jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je 1,5 do 3 puta veća u stanju sitosti u poređenju sa stanjem gladovanja. U pojedinim realizacijama, srednja Cmax jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oko 2 puta veća u stanju sitosti u poređenju sa stanjem gladovanja. U pojedinim realizacijama metoda, odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladovanja je oko 10 do oko 20.
[0300] U pojedinim realizacijama, 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin, , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su administrirani subjektu sa obrokom. U pojedinim realizacijama, obrok je visoko kalorično jelo sa visokim sadržajem masti. U pojedinim realizacijama, obrok je niskokalorično jelo sa niskim sadržajem masnoća. U pojedinim realizacijama, 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se asministrira približno 5 minuta nakon početka obroka. U pojedinim realizacijama, obrok je večernji obrok. U pojedinim realizacijama, obrok je jutarnji obrok.
[0302] U pojedinim realizacijama, stanje sitosti je dostignuto sa obrokom sa visokim sadržajem masti. U pojedinim realizacijama, stanje sitosti je dostignuto sa obrokom sa niskim sadržajem masti. FDA je izdala nacrt smernica u vezi sa obrocima sa visokim i niskim sadržajem masti ("Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs - Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry," U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2019, Clinical Pharmacology). Tabela 1 prikazuje definicije test obroka koje su date smernicama FDA.
[0304] Tabela 1
[0306]
[0310] 2
[0311] Sastav obroka sa visokim sadržajem masti koji je dat u smernicama FDA prikazan je u Tabeli 2.
[0313] Tabela 2. Sastav obroka sa visokim sadržajem masti*
[0316]
[0318] *50 procenata kalorija potiče iz masti. Ovaj obrok može se zameniti, ako se održe sadržaj, zapremina i viskozitet.
[0320] Sastav obroka sa niskim sadržajem masti, koji je dat u smernicama FDA, prikazan je u Tabeli 3.
[0322] Tabela 3. Sastav obroka sa niskim sadržajem masti
[0325]
[0329] 2
[0330] U pojedinim realizacijama, obrok sa visokim sadržajem masti sadrži 800-1000 ukupnih kcal i 500-600 kcal masti. U pojedinim realizacijama, obrok sa niskim sadržajem masti sadrži 400-500 ukupnih kcal i 100-125 kcal masti.
[0332] Ovde je takođe dat metod za poboljšanje gastrointestinalne apsorpcije jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod subjekta. Metod uključuje oralnu primenu farmaceutske kompozicije ovog pronalaska subjektu, pri čemu je poboljšanje u odnosu na oralnu administraciju jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje nije pripremljeno kao disperzija sušena raspršivanjem. U pojedinim realizacijama, subjekt je pedijatrijski subjekt.
[0334] Ovde je takođe dat metod za poboljšanje oralne biodostupnosti jedinjenja Formule (I) ili njene farmaceutski prihvatljive soli kod subjekta. Metod obuhvata oralnu administraciju farmaceutske kompozicije ovog pronalaska subjektu, pri čemu je poboljšanje u odnosu na oralnu administraciju jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje nije pripremljeno kao disperzija sušena raspršivanjem.
[0336] U pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, subjekt je pedijatrijski subjekt.
[0338] Ovde je takođe opisan metod lečenja kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH), kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata administraciju farmaceutske kompozicije ovog otkrića subjektu, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Prema ovom pronalasku, farmaceutska kompozicija je tečna formulacija. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira subjektu u stanju sitosti.
[0340] Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija ovog pronalaska za upotrebu u metodu lečenja kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH) kod subjekta. U pojedinim realizacijama, subjekt je u stanju sitosti.
[0342] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira subjektu sa nutritivnim sastavom. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je tečni dijetetski suplement/dodatak koji sadrži oko 1000 do oko 2000 kalorija po litru sa sadržajem masti većim od oko 30%. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav je tečni dijetetski dodatak koji sadrži 1500 kalorija po litru sa kalorijskom raspodelom od 14,7% proteina, 32% masti i 53,3% ugljenih hidrata. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav se administrira u količini od oko 6 do oko 12 tečnih unci. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav se administrira u količini
[0345] 2
[0346] od oko 8 tečnih unci. U pojedinim realizacijama, nutritivni sastav se administrira u roku od 30 minuta od administracije farmaceutske kompozicije.
[0348] U pojedinim realizacijama, farmaceutski kompozuicija pokazuje pozitivan efekat hrane. U pojedinim realizacijama, pozitivan efekat hrane se meri u smislu C<max>, AUC ili njihove kombinacije jedinjenja Formule (I) kada se poredi oralna administracija farmaceutske kompozicije sastava u stanju sitosti i gladovanja. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je oko 5 do oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je oko 5 do oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u gladi je oko 10 do oko 20. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je oko 10 do oko 20. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti u odnosu na AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je oko 1 prema oko 4 ili oko 5 prema oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanjugladi je oko 1 prema oko 4 ili oko 5 prema oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je oko 1 prema oko 4. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je oko 1 prema oko 4. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je oko 1,5 do oko 3. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je oko 1,5 do oko 3. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je 1 prema 4 ili 5 prema 10. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je 1 prema 4 ili 5 prema 10. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je 1 prema 4. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je 1 prema 4. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je 1,5 prema 3. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladi je 1,5 prema 3.
[0350] U pojedinim realizacijama, ispitanik je pedijatrijski ispitanik.
[0353] 2
[0354] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu primenu i pokazuje pozitivan efekat hrane kada se administrira oralno. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja od oko 5 do oko 10. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladovanja od oko 5 do oko 10. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja od oko 10 do oko 20. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladovanja od oko 10 do oko 20. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja od oko 1 do oko 4 ili oko 5 do oko 10. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos C<max>u stanju nahranjenosti i C<max>u stanju gladi od oko 1 do oko 4 ili oko 5 do oko 10. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladi od oko 1 do oko 4. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladi od oko 1 do oko 4. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladi od oko 1,5 do oko 3. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladi od oko 1,5 do oko 3. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladi od 1 do 4 ili 5 do 10. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formula (I) ima odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladovanja od 1 prema 4 ili 5 prema 10. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos AUC u stanju sitosti i AUC u stanju gladovanja od 1 prema 4. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladovanja od 1 prema 4. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos AUC u stanju nakon sitosti i AUC u stanju gladovanja od 1,5 prema 3. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima odnos C<max>u stanju sitosti i C<max>u stanju gladovanja od 1,5 prema 3.
[0356] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira subjektu uz obrok. U pojedinim realizacijama, obrok je obrok sa visokim sadržajem masti. U pojedinim realizacijama, obrok je obrok sa niskim sadržajem masti. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira u roku od oko 5 minuta nakon početka obroka. U pojedinim realizacijama, obrok je večernji obrok. U pojedinim realizacijama, obrok je jutarnji obrok.
[0358] U pojedinim realizacijama, administracija farmaceutske kompozicije pokazuje pozitivan efekat hrane. U pojedinim realizacijama, pozitivan efekat hrane se meri u smislu C<max>, AUC ili njihovih kombinacija jedinjenja Formule (I) kada se poredi oralna administrcija
[0361] 2
[0362] farmaceutske kompozicije u stanju sitosti i stanju gladi. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je oko 5 do oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je oko 5 do oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je oko 10 do oko 20. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je oko 10 do oko 20. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti u odnosu na AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gldovanja je oko 1 prema oko 4 ili oko 5 prema oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je oko 1 prema oko 4 ili oko 5 prema oko 10. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gldovanja je oko 1 prema oko 4. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je oko 1 prema oko 4. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je oko 1,5 do oko 3. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je oko 1,5 do oko 3. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je 1 prema 4 ili 5 prema 10. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je 1 prema 4 ili 5 prema 10. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je 1 prema 4. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti u odnosu na C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gldovanja je 1 prema 4. U pojedinim realizacijama, odnos AUC jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i AUC jedinjenja Formule (I) u stanju gldovanja je 1,5 prema 3. U pojedinim realizacijama, odnos C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju sitosti i C<max>jedinjenja Formule (I) u stanju gladovanja je 1,5 prema 3.
[0364] U cilju izbegavanja nedoumice, ovde je takođe data odgovarajuća farmaceutska kompozicija pronalaska, za upotrebu u odgovarajućim metodama, kao što je ovde opisano.
[0365] Smanjenje opterećenja glukokortikoidima, nadbubrežnim androgenima i prekursorima
[0366] [0100] Glukokortikoidi su klasa kortikosteroida, koji su klasa steroidnih hormona. Glukokortikoidi su kortikosteroidi koji se vezuju za glukokortikoidni receptor koji je prisutan u skoro svakoj ćeliji kičmenjaka. U pojedinim realizacijama, subjekt istovremeno prima dozu glukokortikoida. U pojedinim realizacijama, glukokortikoid je izabran od kortizola (hidrokortizon), kortizona, prednizona, prednizolona, metilprednizolona, deksametazona, betametazona, triamcinolona, fludrokortizon acetata i deoksikortikosteron acetata. U pojedinim realizacijama, glukokortikoid je kortizol (hidrokortizon). U pojedinim realizacijama, glukokortikoid je kortizon. U pojedinim realizacijama, glukokortikoid je prednizon. U pojedinim realizacijama, glukokortikoid je deksametazon.
[0368] U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida se meri u ekvivalentima hidrokortizona. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida se meri kao višekratnik gornje granice normale fiziološkog doziranja u ekvivalentima hidrokortizona. Bilo koji glukokortikoid se može davati u dozi koja pruža približno iste glukokortikoidne efekte kao normalna proizvodnja kortizola; ovo se naziva fiziološka doza, zamenska doza ili doza održavanja.
[0370] U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida je fiziološka doza merena nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida je fiziološka doza od oko 4 do oko 12 mg/m<2>/dan mereno nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida je fiziološka doza od oko 4 do oko 9 mg/m<2>/dan mereno nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida je fiziološka doza koja je manja od oko 8 mg/m<2>/dan mereno nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0372] U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida je fiziološka doza merena nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida je fiziološka doza od oko 4 do oko 12 mg/m<2>/dan merena nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida je fiziološka doza od oko 4 do oko 9 mg/m<2>/dan merena nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida je fiziološka doza koja je
[0375] 1
[0376] manja od oko 8 mg/m<2>/dan mereno nakon određenog vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0378] U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida koja se istovremeno daje subjektu je normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida koja se istovremeno daje subjektu određuje se nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida koja se istovremeno daje subjektu određuje se nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je od oko 2 do oko 16 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je od oko 4 do oko 12 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je oko 5 do oko 11 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je oko 6 do oko 10 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je oko 7 do oko 9 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je oko 4 do oko 9 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je oko 8 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je oko 12 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je manja od oko 8 mg/ m<2>/dan. U pojedinim realizacijama, normalna fiziološka doza ekvivalenata hidrokortizona je oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 11, oko 12, oko 13, oko 14, oko 15 ili oko 16 mg/ m<2>/dan, ili unutar opsega definisanog bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0380] U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida koja se istovremeno daje subjektu je na gornjoj granici normale normalne fiziološke doze ekvivalenata hidrokortizona. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida koja se istovremeno daje subjektu određuje se nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida koja se istovremeno daje subjektu određuje se nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, gornja granica normale je 1,5 puta veća od normalne fiziološke doze. U pojedinim realizacijama, gornja granica normale je oko 1,5 puta veća od normalne fiziološke doze. U
[0383] 2
[0384] pojedinim realizacijama, gornja granica normale je oko 1,5 puta veća od normalne fiziološke doze. U pojedinim realizacijama, gornja granica normale je oko 2 puta veća od normalne fiziološke doze. U pojedinim realizacijama, gornja granica normale je oko 2,5 puta veća od normalne fiziološke doze. U pojedinim realizacijama, gornja granica normale je oko 1,0, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5, oko 1,6, oko 1,7, oko 1,8, oko 1,9, oko 2,0, oko 2,1, oko 2,2, oko 2,3, oko 2,4, oko 2,5, oko 2,6, oko 2,7, oko 2,8, oko 2,9 ili oko 3,0 puta veća od normalne fiziološke doze, ili unutar opsega definisanog bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0386] [0106] U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 10% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 20% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 30% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 40% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 50% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 60% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 70% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli o. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za manje od oko 20% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 20% do oko 50% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za više od oko 50% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0388] U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 10% nakon određenog vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 20% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 30% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 40% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje
[0391] 4
[0392] Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 60% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 70% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za manje od oko 20% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za oko 20% do oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje za više od oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0394] U pojedinim realizacijama, doza glukokortikoida kod subjekta se smanjuje u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0395] U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona se smanjuje za najmanje 25% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona relativno u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona se smanjuje za najmanje 50% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je manji od 1,5 puta od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je u normalnim granicama nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0397] U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je smanjen za najmanje oko 25% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je smanjen za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona pre administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je manji od oko 1,5 puta veći od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je u normalnim granicama nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0399] U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona subjekta je smanjen u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0400] U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona je smanjen za najmanje 25% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona je smanjen za najmanje 40% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona je smanjen za najmanje 50% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona je manji od 1,5 puta od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona je u granicama normale nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0402] [0113] U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona se smanjuje za najmanje oko 25% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona se smanjuje za najmanje oko 40% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona je smanjen za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona je manji od oko 1,5 puta veći od gornje granice normale nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona je u normalnim granicama nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0404] U pojedinim realizacijama, nivo adrenokortikotropnog hormona subjekta je smanjen u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0406] U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona je smanjen za najmanje 25% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona je smanjen za najmanje 30% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona je smanjen za najmanje 50% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo androstenediona je manji od 1,5 puta od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo androstenediona je u granicama normale nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0408] [0116] U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona se smanjuje za najmanje oko 25% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona se smanjuje za najmanje oko 30% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona se smanjuje za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona je manji od oko 1,5 puta veći od gornje granice normale nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona je u normalnim granicama nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0410] U pojedinim realizacijama, nivo androstendiona kod subjekta je smanjen u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0412] U pojedinim realizacijama, nivo testosterona se smanjuje za najmanje 25% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona relativno u odnosu na nivo testosterona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo testosterona se smanjuje za najmanje 30% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona relativno u odnosu na nivo testosterona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo testosterona se smanjuje za najmanje 50% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona u odnosu na nivo testosterona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo testosterona je manji od 1,5 puta od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo testosterona je u granicama normale nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli
[0414] [0119] U pojedinim realizacijama, nivo testosterona se smanjuje za najmanje oko 25% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona relativno u odnosu na nivo testosterona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo testosterona se smanjuje za najmanje oko 30% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona relativno u odnosu na nivo testosterona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo testosterona se smanjuje za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona u odnosu na nivo testosterona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo testosterona je manji od oko 1,5 puta veći od gornje granice normale nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo testosterona je u normalnim granicama nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0416] U pojedinim realizacijama, nivo testosterona subjekta je smanjen u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0418] U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je smanjen za najmanje 50% i nivo androstenediona je smanjen za najmanje 50% nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona i nivoa androstenediona relativno u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona i nivo androstenediona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je manji od 1,5 puta veći od gornje granice normale, a nivo androstendiona je manji od 1,5 puta veći od gornje granice normale nakon određenog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je u granicama normale, a nivo androstendiona je u granicama normale nakon određenog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0421] 4
[0422] U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je smanjen za najmanje oko 50% i nivo androstendiona je smanjen za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona i nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona i nivo androstendiona pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je manji od oko 1,5 puta veći od gornje granice normale, a nivo androstendiona je manji od oko 1,5 puta veći od gornje granice normale nakon vremenskog perioda primene f farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona je u normalnim granicama, a nivo androstendiona je u normalnim granicama nakon vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0424] U pojedinim realizacijama, nivo 17-hidroksiprogesterona i androstendiona kod subjekta je smanjen u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti.
[0426] U pojedinim realizacijama, subjekt pokazuje smanjenje glukokortikoidnog opterećenja nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje glukokortikoidnog opterećenja relativno u odnosu na glukokortikoidno opterećenje pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim realizacijama, jedan ili više simptoma izabranih iz kvaliteta života, umora, sna, insulinske rezistencije, tolerancije na glukozu, kontrole glukoze, dislipidemije, hiperlipidemije, mineralne gustine kostiju, koštanog prometa, mase masti, težine, centralne gojaznosti, krvnog pritiska, težine hirzutizma, menstrualnog ciklusa i plodnosti, poboljšava se nakon određenog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je poboljšanje jednog ili više simptoma relativno u odnosu na status jednog ili više simptoma pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0428] [0125] U pojedinim realizacijama, subjekt pokazuje smanjenje glukokortikoidnog opterećenja nakon određenog vremenskog perioda primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je smanjenje glukokortikoidnog opterećenja relativno u odnosu na glukokortikoidno opterećenje pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U pojedinim realizacijama, jedan ili više simptoma opterećenja glukokortikoidima, izabranih iz kvaliteta života, umora, sna, insulinske rezistencije, tolerancije na glukozu, kontrole glukoze, dislipidemije, hiperlipidemije, mineralne gustine kostiju, prometa kostiju, mase masti, težine, centralne gojaznosti, krvnog pritiska, težine hirzutizma, menstrualnog ciklusa i plodnosti, poboljšava se nakon određenog perioda farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je poboljšanje jednog ili više simptoma relativno u odnosu na status jednog ili više simptoma pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0430] U pojedinim realizacijama, kvalitet života meren pomoću EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) kod subjekta se poboljšava nakon određenog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je poboljšanje EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) relativno u odnosu na rezultate EuroQol 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0432] U pojedinim realizacijama, umor se smanjuje kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje umora u odnosu na umor pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0434] U pojedinim realizacijama, san se povećava kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje sna u odnosu na trajanje sna pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0436] U pojedinim realizacijama, insulinska rezistencija se smanjuje kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje insulinske rezistencije u odnosu na insulinsku rezistenciju pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0438] U pojedinim realizacijama, tolerancija na glukozu se smanjuje kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje tolerancije glukoze u odnosu na toleranciju glukoze pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0439] U pojedinim realizacijama, kontrola glukoze se povećava kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje kontrole glukoze u odnosu na kontrolu glukoze pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0441] U pojedinim realizacijama, nivoi lipida koji odražavaju dislipidemiju su smanjeni kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa lipida u odnosu na nivoe lipida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0443] U pojedinim realizacijama, nivoi lipida koji odražavaju hiperlipidemiju su smanjeni kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje nivoa lipida u odnosu na nivoe lipida pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0445] U pojedinim realizacijama, mineralna gustina kosti je povećana kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje mineralne gustine kostiju u odnosu na mineralnu gustinu kostiju pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0447] U pojedinim realizacijama, koštana razgradnja je povećana kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje koštane razgradnje u odnosu na koštanu razgradnju pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0449] U pojedinim realizacijama, masa masnog tkiva (masti) se smanjuje kod subjekta nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje mase masnog tkiva u odnosu na masu masnog tkiva pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0451] U pojedinim realizacijama, telesna težina se smanjuje kod subjekta nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje telesne težine u odnosu na telesnu težinu administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0453] U pojedinim realizacijama, centralna gojaznost se smanjuje kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive
[0456] 4
[0457] soli, pri čemu je smanjenje centralne gojaznosti u odnosu na centralnu gojaznost pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0459] U pojedinim realizacijama, krvni pritisak se povećava kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje krvnog pritiska u odnosu na krvni pritisak pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0461] U pojedinim realizacijama, ozbiljnost hirzutizma se smanjuje kod subjekta nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je smanjenje težine hirzutizma relativno u odnosu na težinu hirzutizma pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0463] U pojedinim realizacijama, menstrualni ciklus se povećava kod subjekta nakon određenog vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje menstrualnog ciklusa relativno u odnosu na menstrualni ciklus pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0465] U pojedinim realizacijama, plodnost se povećava kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje plodnosti relativno u odnosu na plodnost pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0467] U pojedinim realizacijama, nivoi gonadotropina se povećavaju kod subjekta nakon vremenskog perioda primene jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je povećanje nivoa gonadotropina u odnosu na nivoe gonadotropina pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0469] U pojedinim realizacijama, nivoi progesterona su povećani kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje nivoa progesterona u odnosu na nivoe progesterona pre administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0471] U pojedinim realizacijama, nivoi semena su povećani kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje nivoa sperme u odnosu na nivoe semena pre davanja jedinjenja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0472] U pojedinim realizacijama, nivoi LH (luteinizirajućeg hormona) su povećani kod subjekta nakon vremenskog perioda administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je povećanje nivoa LH u odnosu na nivoe LH pre davanja jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0474] U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je najmanje oko 4 nedelje. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je najmanje oko 24 nedelje. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je najmanje oko godinu dana. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je najmanje 4 nedelje. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je najmanje 24 nedelje. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je najmanje jedna godina. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je kraći od oko 1 dana. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je oko 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana, ili u rasponu bilo koje od prethodnih vrednosti. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ili 24 nedelje, ili u rasponu bilo koje od prethodnih vrednosti. U pojedinim realizacijama, vremenski period administracije je oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 meseci, ili unutar opsega bilo koje od prethodnih vrednosti. Podrazumeva se da se uporedna merenja poželjno obavljaju tokom jutra.
[0476] U pojedinim realizacijama, ispitanik je pedijatrijski ispitanik. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski ispitanik je mlađi od ili jednak šest godina. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski ispitanik je stariji od šest godina, a mlađi od jedanaest godina. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski ispitanik je stariji od deset godina, a mlađi od petnaest godina. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski ispitanik je stariji od četrnaest godina, a mlađi od devetnaest godina.
[0478] U pojedinim realizacijama, ispitanik je odrasli ispitanik. U pojedinim realizacijama, ispitanik je stariji od osamnaest godina. U pojedinim realizacijama, ispitanik je ženskog pola. U pojedinim realizacijama, ispitanik je muškog pola.
[0480] Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se kao farmaceutska kompozicija pronalaska. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira kao farmaceutska kompozicija opisana u Primeru 12. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira kao farmaceutska kompozicija opisana u Primeru 13. U
[0483] 4
[0484] pojedinim realizacijama jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira kao so hlorovodonične kiseline ili so p-toluensulfonske kiseline.
[0486] U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira kao so p-toluensulfonske kiseline koja je ovde opisana.
[0488] Da bi se izbegla sumnja, pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju pronalaska, za upotrebu u odgovarajućim metodama, kao što je ovde opisano.
[0490] So p-toluensulfonske kiseline
[0492] U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva je 44-(2-hlor-4-metoksi -5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin, so p-toluensulfonske kisleine.
[0494] U pojedinim realizacijama, 4-(2-hlor-4-metoksi -5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin soli so p-toluensulfonske kisleine je so kristalna so. U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske kiseline ima Oblik 1.
[0496] U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske kiseline ima rendgenski difraktogram praha kao što je uglavnom prikazano na Slici 27. U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske kiseline ima DSC termogram kao što je prikazano na Slici 28. U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske kiseline ima termogram dobijen termogravimetrijskom analizom (TGA) kao što je prikazano na Slici 28.
[0498] U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske kiseline ima najmanje jedan pik rendgenske difrakcije praha (XRPD), u smislu 2-teta (± 0,2 stepena), odabran od 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 i 21,1 stepena. U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske kiseline ima najmanje dva pika rendgenske difrakcije praha (XRPD), u smislu 2-teta (± 0,2 stepena), odabranih od 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 i 21,1 stepena. U pojedinim realizacijama, kristalna so ptoluensulfonske kiseline ima najmanje tri pika rendgenske difrakcije praha (XRPD), u smislu 2-teta (± 0,2 stepena), izabranih od 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 i 21,1 stepena. U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske kiseline ima najmanje četiri pika rendgenske difrakcije praha (XRPD), u smislu 2-teta (± 0,2 stepena), izabranih od 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 i 21,1 stepena. U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske kiseline ima karakteristične pikove rendgenske difrakcije praha (XRPD), u smislu 2-teta (± 0,2 stepena), na 9,1, 11,3, 13,2, 16,3 i 21,1 stepen. U pojedinim realizacijama, kristalna so p-toluensulfonske
[0501] 4
[0502] kiseline ima endotermni vrh sa početkom topljenja na oko 156 °C (22,2 J/g) u termogramu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).
[0504] Tečne formulacije
[0506] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju u obliku oralnog rastvora koja sadrži:
[0508] (a) jedinjenje Formule (I):
[0510]
[0512] (4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin),
[0513] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
[0515] (b) jedan ili više zaslađivača, antioksidansa i arome; i
[0517] (c) tečni nosač, gde je tečni nosač izabran od triglicerida srednjeg lanca, propilen glikol dikaprilat/dikaprata, glicerina, propilen glikola, polietilen glikola, maslinovog ulja, sojinog ulja, kukuruznog ulja i dietilen glikol monoetil etra.
[0519] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1 t/z% do oko 50 t/z% jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1 t/z% do oko 10 t/z% jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 5% jedinjenja Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10% jedinjenja Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze, ili unutar opsega bilo koje od prethodnih vrednosti.
[0521] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži zaslađivač. Zaslađivač je komponenta formulacije koja se dodaje radi poboljšanja ukusa. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,01% do oko 1,5% zaslađivača. U pojedinim
[0524] 4
[0525] realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1% do oko 0,5% zaslađivača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,15% zaslađivača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ili 0,5% zaslađivača, ili unutar opsega bilo koje od prethodnih vrednosti.
[0527] U pojedinim realizacijama, zaslađivač je izabran od saharina, saharoze, sukraloze, aspartama, dekstroze, fruktoze, maltitola, manitola, sorbitola i avantama. U pojedinim realizacijama, zaslađivač je saharin.
[0529] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži antioksidans. Antioksidans je komponenta formulacije koja se uključuje radi poboljšanja stabilnosti sprečavanjem oksidacije. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,01% do oko 1,5% antioksidansa. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1% do oko 0,5% antioksidansa. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,17% antioksidansa. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ili 0,5% antioksidansa, ili unutar opsega bilo koje od prethodnih vrednosti.
[0531] U pojedinim realizacijama, antioksidans je izabran od butilovanog hidroksitoluena, vitamina E TPGS, butilovanog hidroksianizola, askorbinske kiseline, lecitina, tercbutilhidrohinona i limunske kiseline. U pojedinim realizacijama, antioksidans je butilovani hidroksitoluen.
[0533] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži aromu. Aroma je komponenta formulacije koja se dodaje da prikrije ukus pomoću aromatičnih jedinjenja. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,01% do oko 0,5% arome. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,05% do oko 0,2% arome. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,10% arome. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19 ili 0,2 t/z% arome, ili unutar opsega bilo koje od prethodnih vrednosti.
[0535] U pojedinim realizacijama, aroma je izabrana između FONA aroma pomodandže, FONA Juicy Flavor, FONA Grape Flavor,Firmenich SA Lemon Flavor, Firmenich Tetrarome Orange Flavor, IFF Cherry Flavor, i IFF Grape Flavor. U pojedinim realizacijama, aroma je FONA aroma pomorandže.
[0538] 4
[0539] Tečni nosač je rastvarač koji je sposoban da rastvori ili delimično rastvori jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za potrebe isporuke kao rastvora za oralno doziranje. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 50 t/z% do oko 99,9 t/z% tečnog nosača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 90 t/z% do oko 99 t/z% tečnog nosača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 92 t/z% do oko 97 t/z% tečnog nosača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija čini oko 94,6 t/z% tečnog nosača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ili 99 t/z% tečnog nosača, ili unutar opsega bilo koje od prethodnih vrednosti.
[0541] Prema pronalasku, tečni nosač je izabran od triglicerida srednjeg lanca, propilen glikol dikaprilat/dikaprata, glicerina, propilen glikola, polietilen glikola, maslinovog ulja, sojinog ulja, kukuruznog ulja i transkutola. U pojedinim realizacijama, tečni nosač je triglicerid srednjeg lanca. U pojedinim realizacijama, trigliceridi srednjeg lanca su Labrafac Lipophile WL1349.
[0543] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija dodatno sadrži surfaktant. Surfaktant je komponenta formulacije koja se dodaje radi poboljšanja rastvorljivosti ili svojstava emulzije. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1% do oko 50% surfaktanta. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10% do oko 30% surfaktanta. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 20% surfaktanta. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ili 30% surfaktanta, ili unutar opsega bilo koje od prethodnih vrednosti.
[0545] U pojedinim realizacijama, surfaktant je izabran iz oleoil polioksil-6 glicerida, linoleoil polioksil-6 glicerida, polisorbata 80, polisorbata 20, polietilen glikol sukcinata vitamina E, gelucira, lauroil polioksil-32 glicerida, natrijum lauril sulfata, poloksamera, PEG-6 estara kukuruznog ulja i hidrogenizovanih PEG-6 estara palminog/palminog jezgra ulja. U pojedinim realizacijama, surfaktant je oleoil polioksil-6 glicerid. U pojedinim realizacijama, oleoil polioksil-6 glicerid je LABRAFIL M 1944 CS.
[0547] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 50 t/z% do oko 90 t/z% tečnog nosača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 70 t/z% do oko 80 t/z% tečnog nosača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija čini oko 75 t/z% tečnog nosača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija čini oko 74,6
[0550] 4
[0551] t/z% tečnog nosača. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, ili 80 t/z% tečnog, ili u opsegu bilo koje od prethodnih vrednosti.
[0553] U pojedinim realizacijama, tečni nosač se bira između triglicerida srednjeg lanca, propilen glikol dikaprilata/dikaprata, glicerina, propilen glikola, polietilen glikola, maslinovog ulja, sojinog ulja, kukuruznog ulja i transkutola. U pojedinim realizacijama, tečni nosač su trigliceridi srednjeg lanca. U pojedinim realizacijama, srednji lanac triglicerida je Labrafac Lipophile WL1349.
[0555] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0557] (a) 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
[0559] (b) zaslađivač;
[0561] (c) antioksidans;
[0563] (d) aromu; i
[0565] (e) tečni nosač.
[0567] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija dalje sadrži surfaktant.
[0569] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0571] (a) oko 4% do oko 6% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
[0573] (b) oko 0,1% do oko 0,2% zaslađivača;
[0575] (c) oko 0,1% do oko 0,2% antioksidansa;
[0577] (d) oko 0,05% do oko 0,2% arome; i
[0579] (e) oko 92% do oko 97% tečnog nosača.
[0581] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0582] (a) oko 5% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
[0584] (b) oko 0,15% zaslađivača;
[0586] (c) oko 0,17% antioksidansa;
[0588] (d) oko 0,1% arome; i
[0590] (e) oko 94,6% tečnog nosača.
[0592] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0594] (a) oko 4% do oko 6% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
[0596] (b) oko 0,1% do oko 0,2% zaslađivača;
[0598] (c) oko 0,1% do oko 0,2% antioksidansa;
[0600] (d) oko 0,05% do oko 0,2% arome;
[0602] (e) oko 15% do oko 25% surfaktanta; i
[0604] (f) oko 70% do oko 80% tečnog nosača.
[0606] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0608] (a) oko 5% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
[0610] (b) oko 0,15 t/z% zaslađivača;
[0612] (c) oko 0,17 t/z% antioksidansa;
[0614] (d) oko 0,1 t/z% arome;
[0616] (e) oko 20 t/z% surfaktanta; i
[0618] (f) oko 75 t/z% tečnog nosača.
[0620] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0623] 1
[0624] (a) 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
[0626] (b) saharin;
[0628] (c) butilovani hidroksitoluen;
[0630] (d) FONA ukus pomorandže; i
[0632] (e) trigliceride srednjeg lanca.
[0634] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija dalje sadrži oleoil polioksil-6 gliceride.
[0636] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0638] (a) oko 4% do oko 6% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
[0640] (b) oko 0,1% do oko 0,2% saharina;
[0642] (c) oko 0,1% do oko 0,2% butilovanog hidroksitoluena;
[0644] (d) oko 0,05% do oko 0,2% arome pomorandže FONA; i
[0646] (e) oko 92 t/z% do oko 97 t/z% triglicerida srednjeg lanca.
[0648] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0650] (a) oko 5 t/z% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
[0652] (b) oko 0,15 t/z% saharina;
[0654] (c) oko 0,17 t/z% butilovanog hidroksitoluena;
[0656] (d) oko 0,1% t/z% arome pomorandže FONA; i
[0658] (e) oko 94,6% t/z% triglicerida srednjeg lanca.
[0660] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0663] 2
[0664] (a) oko 4% do oko 6% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
[0666] (b) oko 0,1% do oko 0,2% saharina;
[0668] (c) oko 0,1% do oko 0,2% butilovanog hidroksitoluena;
[0670] (d) oko 0,05% do oko 0,2% arome pomorandže FONA;
[0672] (e) oko 15% do oko 25% oleoil polioksil-6 glicerida; i
[0674] (f) oko 70% do oko 80% triglicerida srednjeg lanca.
[0676] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0678] (a) oko 5% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
[0680] (b) oko 0,15% saharina;
[0682] (c) oko 0,17% butilovanog hidroksitoluena;
[0684] (d) oko 0,1% FONA arome pomorandže;
[0686] (e) oko 20% oleoil polioksil-6 glicerida; i
[0688] (f) oko 75 t/z% triglicerida srednjeg lanca.
[0690] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje Formule (I) kao slobodnu bazu.
[0692] [0184] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija je formulisan u jediničnom doznom obliku, gde je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno u količini od oko 5 mg/ml do oko 200 mg/ml, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u jediničnom doznom obliku u količini od oko 75 mg/ml do oko 150 mg/ml, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u jediničnom doznom obliku u količini od oko 50 mg/ml, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u jediničnom doznom obliku u količini od oko 100 mg/ml, na osnovu težine slobodne baze.
[0693] U pojedinim realizacijama, tečni farmaceutska kompozicija ima viskozitet između oko 1 i oko 50 centipoaza na oko 25 °C.
[0694] Neke realizacije obezbeđuju metod za pripremu farmaceutske kmpozicije koji obuhvata:
[0695] (a) mešanje tečnog nosača sa zaslađivačem;
[0696] (b) mešanje smeše iz koraka (a) sa antioksidansom i aromom;
[0697] (c) mešanje jedinjenja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa smešom iz koraka (b); i
[0698] (d) mešanje smeše iz koraka (c) sa dodatnim delom tečnog nosača.
[0699] U pojedinim realizacijama, korak (a) metode obuhvata mešanje tehničkog nosača sa zaslađivačem i surfaktantom.
[0700] Deuterisana jedinjenja
[0701] Ovde su takođe otkrivena jedinjenja koja imaju strukturu sledeće formule (II):
[0703]
[0705] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
[0706] svaki R<1>je nezavisno C(R<A>)<3>;
[0707] svaki R<A>je nezavisno vodonik ili deuterijum;
[0708] svaki R<2>je nezavisno vodonik ili deuterijum;
[0709] svaki R<3>je nezavisno vodonik ili deuterijum;
[0710] R<4>je
[0713] 4
[0714]
[0717] R<5>je vodonik ili deuterijum;
[0719] R<6>je C(R<A>)<3>; i
[0721] R<7>je C(R<B>)<3>, gde barem jedan od R<A>, R<B>, R<2>, R<3>and R<5>je deuterijum.
[0723] U vezi sa jedinjenjima ovde datim, kada je određen posevan atomski položaj označen kao onaj koji sadrži deuterijum ili „D“ ili „d“, podrazumeva se da je obilje deuterijuma na toj poziciji znatno veće od prirodnog obilja deuterijuma, koje je oko 0,015%. Pozicija označena kao pozicija sa deuterijumom obično ima minimalni izotopski faktor obogaćivanja od, u određenim implementacijama, najmanje 3500 (52,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4000 (60% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma) ili najmanje 6633,3 (99,5% inkorporacije deuterijuma) na svakom označenom položaju deuterijuma.
[0725] U pojedinim realizacijama, jedinjenje formule (II) može biti jedno od sledećih, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[0727]
[0728]
[0731] Farmaceutske kompozicije
[0733] Metode i upotrebe opisane ovde mogu obuhvatiti administraciju jedinjenja Formule (I) kao farmaceutske kompozicije pronalaska.
[0735] U pojedinim realizacijama ovde opisanih metoda, 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrirau farmaceutskoj kompoziciji koja dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0737] Ovde je takođe data farmaceutska kompozicija pronalaska, za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.
[0739] U pojedinim realizacijama opisanim ovde, metode i upotrebe opisane ovde obuhvataju administraciju farmaceutske kompozicije koja ne sadrži disperziju jedinjenja Formule (I) osušenu raspršivanjem, kao što je navedeno, npr., u Referentnom primeru 1. Shodno tome, u pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija ne sadrži nijedan od sledećih polimera: hidroksipropilmetilcelulozu acetat sukcinat-L (HPMCAS-L); polivinil pirolidon vinil acetat 64 (PVP/VA 64); HPMCAS-M; i metil metakrilat kopolimer (1:1) (Eudragit® L100).
[0741] [0195] U pojedinim realizacijama, metode i upotrebe opisane ovde obuhvataju administraciju farmaceutske kompozicije koja nije referentna formulacija opisana u Referentnom primeru 9. Shodno tome, u pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija ne sadrži najmanje tri od pomoćnih supstanci izabranih od kaprilnog/kaprinskog triglicerida (Labrafac<®>Lipophile, Gattefossé, Francuska); propilen glikol dikrapolata/dikaprata (Labrafac® PG, Gattefossé, Francuska); oleoil polioksil-6 glicerida (Labrafil® M 1944 CS, Gattefossé, Francuska); polisorbata 20; polioksil ricinusovog ulja (Kolliphor® RH 40, BASF, Nemačka); polioksil 15 hidroksistearata (Kolliphor® HS 15, BASF, Nemačka); lauroil polioksil-32 gliceridi (Gelucire® 44/14, Gattefossé, Francuska); d-α -tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS); i dietilen glikol monoetil etar (Transcutol®, Gattefossé, Francuska). U pojedinim realizacijama, metodi i upotreba opisani ovde obuhvataju davanje farmaceutske kompozicije koji je formulacija opisana u Primeru 12. U pojedinim realizacijama, metodi i upotreba opisani ovde obuhvataju administraciju farmaceutske kompozicije koja je formulacija opisana u Primeru 13.
[0743] U pojedinim realizacijama farmaceutskih sastava otkrivenih ovde, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je izabran iz grupe koja se sastoji od punila, lubrikansa i njihovih kombinacija. U pojedinim realizacijama, farmaceutski ekscipijenti su izabrani iz grupe koja se sastoji od glidanta (klizajućih sredstava), punila, dezintegranta, lubrikansa i njihove kombinacije.
[0745] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži punilo. U pojedinim realizacijama, punilo je izabrano iz grupe veziva, razblaživača, dezintegranata, glidanata, surfaktanata i njihovih kombinacija.
[0747] [0198] U pojedinim realizacijama, punilo uključuje saharide (npr. šećere, skrob i celulozu), želatin, kalcijum karbonat i sintetičke polimere (npr. polivinilpirolidon, polietilen glikol i poloksamere (npr. Poloxamer 188, kopolimer polioksietilena i polioksipropilena)). Primeri punila uključuju, ali nisu ograničeni na, glukozu, saharozu, laktozu, skrob, uključujući modifikovane skrobove kao što su natrijum-skrob glikolat (npr. Explotab®), ksilitol, dekstrin, saharoza, sorbitol, manitol (npr. Parteck® M 200 (manitol sa prosečnom veličinom čestica od oko 50 µm do oko 500 µm) ili Parteck® M 100 (manitol sa prosečnom veličinom čestica manjom od 212 µm)), celulozu, polivinilpirolidon, polietilen glikol, polivinil alkohol, polimetakrilat, dibazni kalcijum-fosfat, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, natrijum-stearat, stearinsku kiselinu, hidrogenizovana biljna ulja, mineralno ulje, natrijum-lauril-sulfat, magnezijum-lauril-sulfat, gliceril-palmitostearat, natrijum-benzoat, natrijum-stearil-fumarat, koloidni silicijum-dioksid, natrijum-benzoat, natrijum-oleat, natrijum-acetat, aliginsku kiselinu, alginate (npr. natrijum alginat), kalcijum silikat i jonoizmenjivačke smole. Primeri celuloznih punila uključuju mikrokristalnu celulozu (npr. Avicel® PH-101 (mikrokristalna celuloza sa prosečnom veličinom čestica od približno 50 µm) ili Avicel® PH 200 (mikrokristalna celuloza sa prosečnom veličinom čestica od približno 180 µm)), metil celulozu, etil celulozu, hidroksipropil celulozu i hidroksipropilmetilcelulozu. Primeri punila uključuju umreženi polivinilpirolidon, kao što je sa prosečnom veličinom čestica od 90 µm do 130 µm) ili sa prosečnom veličinom čestica od 10 µm do 30 µm). Druga punila poznata stručnjacima u ovoj oblasti takođe se smatraju korisnim kada se formulišu u ovde opisanim farmaceutskim kompozicijama.
[0749] U pojedinim realizacijama, punilo je vezivo. Veziva uključuju sredstva koja drže aktivni farmaceutski sastojak i neaktivne sastojke zajedno u kohezivnoj smeši. Primeri veziva uključuju, ali nisu ograničeni na, glukozu, saharozu, laktozu, skrob, uključujući modifikovane skrobove kao što su natrijum-skrob glikolat (Explotab®), ksilitol, dekstrin, saharoza, sorbitol, manitol (npr. Parteck® M 200 (manitol sa prosečnom veličinom čestica od oko 50 µm do oko 500 µm), Parteck® M 100 (manitol sa prosečnom veličinom čestica manjom od 212 µm)), želatin, guma tragakant, akacijina sluz, celuloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, polivinil alkohol, polimetakrilat i natrijum-skrob glikolat. Primeri celuloznih punila uključuju mikrokristalnu celulozu (npr. Avicel® PH-101 (mikrokristalna celuloza sa prosečnom veličinom čestica od približno 50 µm) ili Avicel® PH 200 (mikrokristalna celuloza sa prosečnom veličinom čestica od približno 180 µm)), celulozne etre, metil celulozu, etil celulozu, natrijum kroskarmelozu, natrijum karboksimetil celulozne skrobove, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metil celulozu. Primeri polivinilpirolidonskih punila uključuju umreženi polivinilpirolidon kao što je Kollidon® CL (krospovidon sa prosečnom veličinom čestica od 90 µm do 130 µm) ili Kollidon® CL-SF (krospovidon sa prosečnom veličinom čestica od 10 µm do 30 µm). Druga veziva poznata stručnjacima u ovoj oblasti takođe se smatraju korisnim kada se formulišu u ovde opisanim kompozicijama.
[0751] U pojedinim realizacijama, punilo je razblaživač. Pogodni razblaživači uključuju, ali nisu ograničeni na, laktozu, manitol, izomalt, saharozu, dekstrozu i sorbitol.
[0753] [0201] U pojedinim realizacijama, punilo je dezintegrant. Dezintegranti uključuju bilo koje sredstvo koje podstiče razgradnju formulacije u vodenoj sredini, na primer, da bi se podstaklo brže oslobađanje aktivnog farmaceutskog sastojka (npr. jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so). Primeri dezintegranata uključuju, ali nisu ograničeni na, skrob i modifikovane skrobove, kao što su kukuruzni skrob, skrob od krompira, natrijum-skrob glikolat ili natrijum kroskarmeloza, alginska kiselina, alginati, kao što je natrijum alginat, polivinilpirolidon, bentonit, metilceluloza, agar, karboksimetilceluloza, krospovidon, šumeći sistemi kiseline i karbonata, kao što je limunska kiselina sa bikarbonatnim solima, i jonoizmenjivačke smole. Drugi dezintegranti poznati stručnjacima u ovoj oblasti takođe se smatraju korisnim kada se formulišu u ovde opisanim kompozicijama.
[0755] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži dezintegrant. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1 t/t% do oko 30 t/t% dezintegranta. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 5 t/t% do oko 15 t/t% dezintegranta. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10 t/t% dezintegranta. U pojedinim realizacijama, dezintegrant je izabran iz kroskarmeloze natrijum, natrijum skrob glikolata, krospovidona i natrijum bikarbonata. U pojedinim realizacijama, dezintegrant je natrijum kroskarmeloza.
[0757] U pojedinim realizacijama, punilo je glidant. Klindani se mogu koristiti za poboljšanje tečljivosti praha ili granula ili oba. Klizna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, silicijum dioksid, kao što je koloidni silicijum dioksid ili hidratisani silicijum dioksid, magnezijum silikat, magnezijum aluminometasilikat, talk, skrob, kalcijum silikat, laka anhidrovana silicijumska kiselina i aerogelovi silicijum dioksida.
[0759] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži glidant. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1 t/t% do oko 5 t/t% glidanta. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1 t/t% do oko 1 t/t% glidanta. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,67 t/t% glidanta. U pojedinim realizacijama, glidant je izabran iz kalcijum silikata, silicijum dioksida i talka. U pojedinim realizacijama, glidant je kalcijum silikat.
[0761] [0205] U pojedinim realizacijama, punilo je surfaktant, sredstvo za kvašenje, sredstvo za rastvaranje ili njihova kombinacija. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, glicerol monostearat, cetostearil alkohol, vosak za emulgaciju cetomakrogola, sorbitan estre, polioksietilen alkil etre (npr. makrogol etre kao što je cetomakrogol 1000), derivate polioksietilen ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina (npr. Tween®), polioksietilen stearate, natrijum dodecilsulfat, tiloksapol (nejonski tečni polimer tipa alkil aril polietar alkohola, takođe poznat kao superinon ili triton). Drugi primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, poloksamere kao što su Pluronic® F68, F127 i F108, koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, i poliksamine kao što je Tetronic® 908 (takođe poznat kao Poloxamin® 908), koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen sekvencijalnim dodavanjem propilen oksida i etilen oksida na etilendiamin (dostupan od BASF), dekstran, lecitin, dialkilestar natrijum sulfosukcinske kiseline, kao što je Aerosol® OT, koji je dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline (dostupan od American Cyanimid), Duponol® P, koji je natrijum lauril sulfat (dostupan od DuPont), Triton® X-200, koji je alkil aril polieter sulfonat (dostupan od Rohm and Haas), Tween® 20 i Tween® 80, koji su polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina (dostupni od ICI Specijalne hemikalije), Carbowax™ 3550 i 934, koji su polietilen glikoli (dostupni od Union Carbide), Crodesta™ F-110, koji je smeša saharoznog stearata i saharoznog distearata, i Crodesta™ SL-40 (oba dostupna od Croda Inc.), i SA90HCO, koji ima hemijsku formulu C<18>H<37>-CH<2>(CON(CH<3>)CH<2>(CHOH)<4>CH<2>OH)<2>.
[0763] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži punilo. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 30 t/t% do oko 99 t/t% punila. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 50 t/t% do oko 90 t/t% punila. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 75,5 t/t% punila. U pojedinim realizacijama, punilo je izabrano iz manitola, mikrokristalne celuloze, laktoze, skroba, izomalta, silifikovane mikrokristalne celuloze, dikalcijum fosfata, maltodekstrina i njihove kombinacije. U pojedinim realizacijama, punilo je kombinacija manitola i mikrokristalne celuloze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 30 t/t% do oko 80 t/t% manitola. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 50 t/t% do oko 60 t/t% manitola. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 56 t/t% manitola. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1 t/t% do oko 50 t/t% mikrokristalne celuloze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10 t/t% do oko 30 t/t% mikrokristalne celuloze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 20 t/t% mikrokristalne celuloze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 56 t/t% manitola i oko 20 t/t% mikrokristalne celuloze.
[0765] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži lubrikant. Lubrikansi su sredstva koja se dodaju farmaceutskim formulacijama kako bi se smanjilo trenje tokom obrade i sprečilo zgrušavanje sastojaka. Primeri lubrikanasa uključuju, ali nisu ograničeni na, talk, skrob, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearat, cink stearat, stearinsku kiselinu, biljni stearin, adipinsku kiselinu, voštane masne kiseline, kao što su gliceril behenat, hidrogenizovano biljno ulje, mineralno ulje, polietilen glikol, likopodijum, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, gliceril palmitostearat, natrijum benzoat, natrijum hlorid, stereoteks, glicerol monostearat, natrijum stearil fumarat, koloidni silicijum dioksid, natrijum benzoat, natrijum oleat i natrijum acetat. Druga lubrikansi poznata stručnjacima u ovoj oblasti takođe se smatraju korisnim kada se formulišu u ovde opisanim kompozicijama.
[0766] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži lubrikans. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1% do oko 10% lubrikansa. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,1% do oko 1% lubrikansa. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0,5% lubrikansa. U pojedinim realizacijama, farmaceutski lubrikans je izabran iz natrijum stearil fumarata, magnezijum stearata, stearinske kiseline, natrijum lauril sulfata, natrijum oleata, gliceril behenata i talka. U pojedinim realizacijama, lubrikans je natrijum stearil fumarat.
[0768] Dodatni ekscipijensi mogu biti uključeni u farmaceutske formulacije ovog pronalaska. Dalji primeri ekscipijenata uključuju, ali nisu ograničeni na, pigmente, boje, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse i zaslađivače. Arome i boje mogu se dodati da bi se poboljšao ukus ili izgled formulacije. Primeri konzervansa koji se koriste u farmaceutskim kompozicijama su aromatični alkoholi, kao što su benzil ili fenol alkohol, antioksidansi kao što su vitamin A, vitamin E, vitamin C i selen, aminokiseline kao što su cistein i metionin, limunska kiselina i natrijum citrat, ili sintetički konzervansi kao što su metil paraben i propil paraben. Zaslađivači se mogu dodati da bi sastojci bili prijatniji za ukus, posebno u tečnostima poput sirupa.
[0770] Takođe su obezbeđeni metodi za pripremu farmaceutske kompozicije, kao što je farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska.
[0772] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska su formulisani za oralnu primenu. Prilikom pripreme sastava u oralnom doznom obliku, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma.
[0774] Oralni farmaceutski dozni oblici ovog pronalaska su tečni.
[0776] Farmaceutski sastavi ovog otkrića mogu da sadrže, po jedinici doze, količinu aktivnog sastojka neophodnu za isporuku efikasne doze kao što je gore opisano.
[0778] U pojedinim realizacijama, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su formulisane u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od oko 5 mg do oko 200 mg u jediničnom doznom obliku. Na primer, oko 5 mg do oko 175 mg, oko 5 mg do oko 150 mg, oko 5 mg do oko 125 mg, oko 5 mg do oko 100 mg, oko 5 mg do oko 75 mg, oko 5 mg do oko 50 mg, oko 5 mg do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 200 mg, oko 25 mg do oko 175 mg, oko 25 mg do oko 150 mg, oko 25 mg do oko 125 mg, oko 25 mg do oko 100 mg, oko 25 mg do oko
[0781] 1
[0782] 75 mg, oko 25 mg do oko 50 mg, oko 50 mg do oko 200 mg, oko 50 mg do oko 175 mg, oko 50 mg do oko 150 mg, oko 50 mg do oko 125 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, oko 50 mg do oko 75 mg, oko 75 mg do oko 200 mg, oko 75 mg do oko 175 mg, oko 75 mg do oko 150 mg, oko 75 mg do oko 125 mg, oko 75 mg do oko 100 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 175 mg, oko 100 mg do oko 150 mg, oko 100 mg do oko 125 mg, oko 125 mg do oko 200 mg, oko 125 mg do oko 175 mg, oko 125 mg do oko 150 mg, oko 150 mg do oko 200 mg, oko 150 mg do oko 175 mg, ili oko 175 mg do oko 200 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od oko 25 mg do oko 125 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od oko 75 mg do oko 150 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od oko 5 mg, oko 10 mg, oko 25 mg, oko 35 mg, oko 50 mg, oko 65 mg, oko 75 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg ili oko 200 mg u jediničnom doznom obliku, ili u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od oko 50 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od oko 100 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od oko 25 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od 5 mg do 250 mg u jediničnom doznom obliku. Na primer, 5 mg do 175 mg, 5 mg do 150 mg, 5 mg do 125 mg, 5 mg do 100 mg, 5 mg do 75 mg, 5 mg do 50 mg, 5 mg do 25 mg, 25 mg do 200 mg, 25 mg do 175 mg, 25 mg do 150 mg, 25 mg do 125 mg, 25 mg do 50 mg, 50 mg do 200 mg, 50 mg do 175 mg, 50 mg do 150 mg, 50 mg do 125 mg, 50 mg do 100 mg, 50 mg do 75 mg, 75 mg do 200 mg, 75 mg do 175 mg, 75 mg do 150 mg, 75 mg do 125 mg, 75 mg do 100 mg, 100 mg do 200 mg, 100 mg do 175 mg, 100 mg do 150 mg, 100 mg do 125 mg, 125 mg do 200 mg, 125 mg do 175 mg, 125 mg do 150 mg, 150 mg do 200 mg, 150 mg do 175 mg ili 175 mg do 200 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutno je u količini od 25 mg do 125 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutno je u količini od 75 mg do 150 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od 5 mg, 10 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 65 mg, 75 mg, 90
[0785] 2
[0786] mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ili 200 mg u jediničnom doznom obliku, ili u opsegu definisanom bilo kojom od prethodnih vrednosti. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od 50 mg u jediničnom doznom obliku. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutno je u količini od 100 mg u jediničnom doznom obliku.
[0788] U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u dozi od oko 25 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u dozi od oko 50 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u dozi od oko 75 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u dozi od oko 100 mg, na osnovu težine slobodne baze.
[0790] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira u dozi od oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira u dozi od oko 50 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira u dozi od oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira u dozi od oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze.
[0792] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 50 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži oko 100 mg jedinjenja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze.
[0794] [0218] Dnevna doza jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u ovom otkriću može varirati u širokom opsegu od oko 1,0 mg do oko 10.000 mg po odrasloj osobi dnevno, ili više, ili bilo koji opseg u tom opsegu. U pojedinim realizacijama, efikasna količina jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može se administrirati u dozi od oko 0,1 mg/kg do oko 1000 mg/kg telesne težine dnevno, ili u bilo kom opsegu u tom opsegu, na primer, opseg može biti od oko 0,5 mg/kg do oko 500 mg/kg, oko 1,0 mg/kg do oko 250 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 100 mg/kg, oko 0,1 mg/kg do oko 50,0 mg/kg telesne težine dnevno, oko 0,1 mg/kg do oko 15,0 mg/kg telesne težine dnevno, oko 0,5 mg/kg do oko 7,5 mg/kg telesne težine dnevno, ili bilo koja količina u tom opsegu. U pojedinim realizacijama, efikasna količina jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se administrirati u dozi od 0,1 mg/kg do 1000 mg/kg telesne težine dnevno, ili u bilo kom opsegu u tom opsegu, na primer, opseg može biti od 0,5 mg/kg do 500 mg/kg, 1,0 mg/kg do 250 mg/kg, 0,1 mg/kg do 100 mg/kg, 0,1 mg/kg do 50,0 mg/kg telesne težine dnevno, 0,1 mg/kg do 15,0 mg/kg telesne težine dnevno, 0,5 mg/kg do 7,5 mg/kg telesne težine dnevno, ili bilo koja količina u tom opsegu. Farmaceutska kompozicija kako je ovde data može se administrirati u režimu od 1 do 4 puta dnevno ili u jednoj dnevnoj dozi.
[0796] U pojedinim realizacijama, dnevna doza jedinjenja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, iznosi oko 25 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, iznosi oko 50 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, iznosi oko 75 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, iznosi oko 100 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, iznosi oko 150 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, iznosi oko 200 mg, na osnovu težine slobodne baze.
[0798] U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira dva puta dnevno u dozi od oko 25 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se dva puta dnevno u dozi od oko 50 mg, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se dva puta dnevno u dozi od oko 75 mg, na osnovu težine slobodne baze. U
[0801] 4
[0802] pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se dva puta dnevno u dozi od oko 100 mg, na osnovu težine slobodne baze.
[0804] U pojedinim realizacijama, dnevna doza farmaceutske kompozicije je oko 25 mg jedinjenja njegove formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza farmaceutske kompozicije je oko 50 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza farmaceutske kompozicije je oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza farmaceutske kompozicije je oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza farmaceutske kompozicije je oko 150 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, dnevna doza farmaceutske kompozicije je oko 200 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira dva puta dnevno u dozi od oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira dva puta dnevno u dozi od oko 50 mg jedinjenja njegove formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se dva puta dnevno u dozi od oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira dva puta dnevno u dozi od oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze.
[0806] [0222] U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira dva puta dnevno u dozi od oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva tako, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira dva puta dnevno u dozi od oko 50 mg jedinjenja njegove formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se dva puta dnevno u dozi od oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, farmaceutska kompozicija se administrira dva puta dnevno u dozi od oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze.
[0808] U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 50 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koji sadrži oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koji sadrži oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koji sadrži oko 150 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koji sadrži oko 200 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze.
[0810] U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju farmaceutske kmpozicije dva puta dnevno u dozi od oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju e farmaceutske kompozicije dva puta dnevno u dozi od oko 50 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, dva puta dnevno u dozi od oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze. U pojedinim realizacijama, metod obuhvata administraciju farmaceutske kompozicije dva puta dnevno u dozi od oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze.
[0812] Faktori povezani sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu, ishranu i vreme primene, mogu dovesti do potrebe za prilagođavanjem doza. U pojedinim realizacijama, subjekt je odrasla osoba. U pojedinim realizacijama, subjekt je pedijatrijski subjekt.
[0813] Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da su i in vivo i in vitro ispitivanja koja koriste odgovarajuće, poznate i opšteprihvaćene ćelijske i/ili životinjske modele prediktivna za sposobnost testiranog jedinjenja da leči ili sprečava dati poremećaj. Stručnjak u ovoj oblasti će dalje prepoznati da se klinička ispitivanja na ljudima, uključujući prva ispitivanja na ljudima, raspona doza i efikasnosti, kod zdravih subjekata i/ili onih koji pate od datog poremećaja, mogu sprovesti prema metodama dobro poznatim u kliničkoj i medicinskoj struci. Na primer, određivanje odgovarajućih doza za pedijatrijske subjekte može se odrediti korišćenjem poznatih metoda, uključujući težinu, starost i modele kao što je Simcyp® Pediatric Simulation modeling (CERTARA, Princeton, N.J.) koji se mogu koristiti za uspostavljanje farmakokinetskog pristupa za doziranje koji uzima u obzir starost subjekta, ontogenezu puteva klirensa za jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i površinu tela (BSA).
[0815] U pojedinim realizacijama, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska su stabilne najmanje 3 meseca. U pojedinim realizacijama, farmaceutske kompozicije su stabilne najmanje 6 meseci. U pojedinim realizacijama, farmaceutske kompozicije su stabilne najmanje 9 meseci. U pojedinim realizacijama, farmaceutske kompozicije su stabilne najmanje 12 meseci. Na primer, kompozicije ne pokazuju promenu (npr. veću od 5%) u izgledu, pH vrednosti, procentu nečistoća, aktivnosti (mereno in vitro testovima) ili osmolarnosti tokom vremena, npr. najmanje 3 meseca, 6 meseci, 9 meseci ili najmanje 12 meseci u poređenju sa originalnom kompozicijom nakon proizvodnje. U pojedinim realizacijama, farmaceutske kompozicije ne pokazuju značajnu promenu, kako je definisano od strane Međunarodne konferencije o harmonizaciji tehničkih zahteva za registraciju lekova za humanu upotrebu (ICH, Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), u jednom ili više od sledećeg: izgled, pH, procenat nečistoća, aktivnost (mereno in vitro testovima) ili osmolarnost tokom vremena, npr. najmanje 12 meseci u poređenju sa originalnim farmaceutskim sastavom nakon proizvodnje.
[0817] Kompleti
[0819] [0228] Takođe su obezbeđeni kompleti. Tipično, komplet sadrži jedan ili više farmaceutskih sastava pronalaska. U određenim otelotvorenjima, komplet može da sadrži jedan ili više sistema za isporuku, npr. za isporuku ili primenu farmaceutskog sastava pronalaska, i uputstva za upotrebu kompleta (npr. uputstva za lečenje subjekta). U pojedinim realizacijama, komplet može da sadrži farmaceutski sastav pronalaska i etiketu koja ukazuje da se sadržaj treba primeniti subjektu sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom. Stvarna doza jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ovde date, zavisi od specifične formulacije, težine pacijenta i stanja koje se leči.
[0821] PRIMERI
[0823] Referentni primer 1: Formulacije disperzije sušene raspršivanjem koje sadrže jedinjenje Formule (I) i različite polimere
[0825] Formulacije disperzije sušene raspršivanjem
[0827] Pripremljena je serija formulacija disperzije sušene raspršivanjem (SDD) koje sadrže jedinjenje Formule (I) i polimer. SDD formulacije su uključivale: (1) 10% jedinjenje Formule (I)/90% hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat-L (HPMCAS-L); (2) 25% jedinjenje Formule (I)/75% HPMCAS-L; (3) 40% jedinjenje Formule (I)/60% HPMCAS-L; (4) 25% jedinjenje Formule (I)/75% polivinil pirolidon vinil acetat 64 (PVP/VA 64); (5) 25% jedinjenje Formule (I)/60% Cabosil (pirogeni silicijum dioksid)/15% HPMCAS-L; (6) 25% jedinjenje Formule (I)/75% HPMCAS-M; i (7) 25% jedinjenja Formule (I)/75% metil metakrilatni kopolimer (1:1) (Eudragit® L100).
[0829] PVP/VA polimer je bio kopolimer 1-vinil-2-pirolidona i vinil acetata sa odnosom 60:40 po težini 1-vinil-2-pirolidon:vinil acetat sa prosečnom molekulskom težinom od 45.000-70.000 (kopovidon, prodaje se kao Kollidon® VA 64, BASF, Florham Park, NJ). HPMCAS je bio smeša estara sirćetne kiseline i monosukcinske kiseline hidroksipropilmetil celuloze, koja je bila ili L klase (HPMCAS-L), sa sadržajem acetilne grupe od 5-9%, sadržajem sukcinoila od 14-18%, sadržajem metoksila od 20-24% i sadržajem hidroksipropoksila od 5-9% (prodaje Shin-Etsu, Japan); ili klase M (HPMCAS-M), sa sadržajem acetilne grupe od 7-11%, sadržajem sukcinoila od 10-14%, sadržajem metoksila od 21-25% i sadržajem hidroksipropoksila od 5-9% (prodaje Shin-Etsu, Japan).
[0831] Performanse rastvaranja
[0833] Testirana je performansa rastvaranja nekoliko gore opisanih SDD formulacija (videti Sl. 1). 1000 µgA/mL svakog SDD-a je testirano u 0,5 težinskih% simuliranog crevnog soka (SIF) u PBS-u, pH 6,5. Uzorci su testirani nakon 5, 10, 20, 45, 90 i 1200 minuta. Lipidna formulacija koja sadrži 10% jedinjenja Formule (I) je korišćena kao kontrola. Rezultati su prikazani u Tabeli 4, ispod.
[0834] Tabela 4. Podaci o rastvaranju različitih SDD-ova
[0836]
[0839] Rastvaranje bez potapanja
[0841] Izvršen je test membranskog fluksa (videti, npr., Stewart et al., Mol. Pharm. (2017) 14:2032-2046) i podaci o rastvaranju bez potapanja su prikupljeni za nekoliko gore opisanih SDD formulacija i upoređeni sa jedinjenjem Formule (I) i nekoliko referentnih formulacija, uključujući polučvrstu lipidnu formulaciju (Referentna formulacija 1) i dve formulacije samoemulgirajućeg sistema za isporuku lekova (SEDDS) (Referentne formulacije 2 i 3). Komponente referentnih formulacija su prikazane u Tabeli 5, ispod, i uključuju, pored jedinjenja Formule (I), kaprilni/kaprinski triglicerid (Labrafac® Lipophile, Gattefossé, Francuska); propilen glikol dikrapolat/dikaprat (Labrafac® PG, Gattefossé, Francuska); oleoil polioksil-6 gliceridi (Labrafil® M 1944 CS, Gattefossé, Francuska); polisorbat 20; polioksil ricinusovo ulje (Kolliphor® RH 40, BASF, Nemačka); polioksil 15 hidroksistearat (Kolliphor® HS 15, BASF, Nemačka); lauroil polioksil-32 gliceridi (Gelucire® 44/14, Gattefossé, Francuska); d-a-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS); i dietilen glikol monoetil etar (Transcutol®, Gattefossé, Francuska).
[0842] Tabela 5. Referentne formulacije (kapsule)
[0844] Formulacija (mg/caps) Ref. Formulacija Ref. Formulacija Ref. Formulacija
[0847]
[0850] [0233] Test je merio fluks kroz simulirane zidove želuca i creva putem UV spektroskopije (µDiss Profiler™, Pion Inc., Billerica, MA). Ukratko, test je izveden na sledeći način. Vertikalna membranska ćelija za protok koja se sastoji od donorskog odeljka i prijemnog odeljka, i odvojena polipropilenskom membranom Accurel PP 1E (55% porozna, debljine 100 µm) (3M, Maplewood, MN) (Slika 2), impregnirana je sa 50 µL Pion GIT-0 lipidnog rastvora koji se sastoji od 20% t/t fosfolipida rastvorenog u dodekanu (Pion Inc., Billerica, MA) i pričvršćena za prijemni sud. I donorski i prijemni odeljak su mešani magnetnim mešanjem. Prijemni odeljak je sadržao plastični odstojnik i rešetku za podizanje mešalice iznad membrane. Uzoraci su uneti u donorski sud prethodnim merenjem direktno u donorski sud, a zatim dodavanjem medijuma za rastvaranje. Nakon što je medijum za rastvaranje dodat u donorsku posudu, prijemna posuda je umetnuta u donorsku posudu i suspendovana vertikalno 5 mm iznad donorskog odeljka pomoću plastične čaure. Za ovaj test, simulirani želudačni (hranjivi) medijum bio je 0,1 N HCl, pH 2 i sadržao je 200 µgA/mL svakog SDD, a simulirani crevni (prijemni) medijum bio je 0,5 težinskih % SIF u PBS, pH 6,5 i sadržao je 100 µgA/mL svakog SDD. Temperatura za test je održavana na 44,5°C. UV sonde (dužina putanje 10 mm) povezane sa Rainbow UV spektrometrijskim sistemom (Pion Inc.) korišćene su za određivanje prividne koncentracije leka u prijemnim posudama. Uzorci donorskog odeljka su uklonjeni pipetom za jednokratnu upotrebu radi centrifugiranja, nakon čega je usledila HPLC i DLS analiza supernatanta. Rezultati su prikazani na slici 3 i u tabeli 6, ispod.
[0852] Tabela 6. Podaci o rastvaranju bez potapanja
[0854]
[0858] 1
[0859] Takođe su određene doze od 1 mg/ml jedinjenja Formule (I) sa 0,5 težinskih % SIF kroz želudačnu barijeru/crevnu barijeru (GB/IB) i disperzije sušene raspršivanjem (2) 25% jedinjenja Formule (I)/75% HPMCAS-L i (4) 25% jedinjenja Formule (I)/75% PVP/VA 64. Rezultati su prikazani na Slici 4 kao koncentracija prijemnika u odnosu na vreme i fluks u odnosu na vreme (usklađen odnos derivat koncentracije prijemnika x zapremina/površina).
[0860] Referentni primer 2: Karakterizacija disperzije sušene raspršivanjem koja sadrži 25% jedinjenja Formule (I) i 75% polimera polivinilpirolidon vinil acetata (PVP/VA)
[0861] Skrining stabilnosti SDD-a
[0863] Nekoliko SDD-ova opisanih u Referentnom primeru 1 testirano je na hemijsku i fizičku stabilnost. Izvedene su studije stabilnosti vlažnog SDD, sa uzoracima skladištenim na 5°C i 25°C. Merenja su obavljena nakon 1 nedelje i 2 nedelje skladištenja. Rezultati su prikazani u Tabeli 7 ispod. Kolona sa vremenom zadržavanja od 32,36 minuta korelira sa jedinjenjem Formule (I).
[0866] 2
[0867] Tabela 7. Podaci o stabilnosti vlažnog SDD-a
[0868]
[0870] [0236] Takođe su sprovedene studije stabilnosti rastvora, sa uzorcima čuvanim na 5°C i 25°C. Merenja su obavljena nakon 1 nedelje i 2 nedelje skladištenja. Rezultati su prikazani u Tabeli 8 ispod. Kolona sa vremenom zadržavanja od 32,36 minuta korelira sa jedinjenjem Formule (I).
[0872] Tabela 8. Podaci o stabilnosti rastvora SDD
[0874]
[0877] Studije stabilnosti su takođe sprovedene za SDD koji sadrži 25% jedinjenja Formule (I) i 75% PVP/VA 64, sa uzorcima skladištenim na 5°C (zatvoreno sa sredstvom za sušenje/desikantom), 25°C (60% relativne vlažnosti, zatvoreno sa sredstvom za sušenje) i 30°C (65% relativne vlažnosti, zatvoreno sa sredstvom za sušenje). Merenja su obavljena nakon skladištenja tokom 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 6 meseci i 12 meseci. Nije primećena promena u čistoći nakon 12 meseci skladištenja. Rezultati su prikazani u Tabeli 9 ispod. Kolona sa vremenom zadržavanja od 30,2 minuta korelira sa jedinjenjem Formule (I).
[0880] 4
[0881] Tabela 9. Podaci o stabilnosti SDD-a
[0882]
[0883]
[0886] Dok su Uzoraci 1 i 2 pokazali degradaciju nakon oko 2 nedelje skladištenja, utvrđeno je da je SDD koji sadrži 25% jedinjenja Formule (I) i 75% PVP/VA 64 (Uzorak 4) i hemijski i fizički stabilan i dalje je testiran i okarakterisan kao što je opisano u nastavku.
[0888] Skrining parametara procesa SDD-a sa 25% Formule (I)/75% PVP/VA 64, Runda 1 proizvodnje
[0890] SDD sa 25% formule (I)/75% PVP/VA 64 je pripremljen na farmaceutskom raspršivaču sa kapacitetom gasa za sušenje od 100 kg/h (PSD-1). Kratak opis proizvodnje je prikazan u Tabeli 10, ispod.
[0892] Tabela 10. Kratak opis parametara procesa proizvodnje
[0895]
[0896]
[0899] Na osnovu prinosa od 73% primećenog u prvom krugu skrininga procesa, izvršena su tri prskanja kako bi se ispitao efekat smanjenja protoka rastvora i izlazne temperature na prinos proizvoda. Sva prskanja su sprovedena pri smanjenoj brzini protoka od 110 g/min. Izlazna temperatura je varirala na 40°C (Lot A), 35°C (Lot B) i 30°C (Lot C). Izlazna temperatura je smanjena uz održavanje niske izlazne zasićenosti acetonom kako bi se povećala razlika između izlazne temperature komore i temperature vlažnog sušenja raspršivanjem (SDD T<g>), čime se poboljšava prinos proizvoda. Komora za sušenje raspršivanjem i izlazni kanali su očišćeni između svih proizvođača. Kratak opis proizvodnje je prikazan u Tabeli 11.
[0901] Tabela 11. Kratak opis proizvodnje za parametre procesa (veličina serije od 1,5 kg)
[0903]
[0904]
[0907] Utvrđeno je da uslovi korišćeni za seriju B daju najveći prinos. Zatim je izvršeno još jedno prskanje pod istim uslovima obrade kao za seriju B, uz povećanje veličine serije sa 1,5 kg na 3,5 kg kako bi se procenila konzistentnost procesa i utvrdilo da li će se prinos proizvoda nastaviti da poboljšava tokom vremena. Prosečni uslovi procesa za ovu seriju prikazani su u Tabeli 12.
[0908] Tabela 12. Kratak prikaz proizvodnih parametara procesa (veličine serija od 1,5 kg i 3,5 kg)
[0910]
[0913] Serija od 1,5 kg (Serija D) je rasprskana sa prinosom od 84% u poređenju sa prinosom od 80% kod serije od 3,5 kg (Serija B).
[0914] Karakterizacija parametara skrininga 25% Formula (I)/75% PVP/VA 64 SDD procesa
[0915] 25% Formula (I)/75% PVP/VA 64 SDD proizvedeni za procenu parametara obrade okarakterisani su po svojstvima praha, performansama i fizičkim i hemijskim svojstvima. Testiranje je obuhvatalo raspodelu veličine čestica pomoću Malverna, određivanje nasipne gustine i stresene gustine, rastvaranje u mikrocentrifugi, modulisanu diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (mDSC), difrakciju X-zraka praha (PXRD), skenirajući elektronski mikroskop (SEM) i analizu i srodnih supstanci. Rezultati nisu pokazali značajne razlike između serija.
[0917] Podaci o raspodeli veličine čestica (PSD) i tabelarni podaci o svojstvima praha za SDD-ove sa 25% formule (I)/75% PVP/VA 64 prikazani su u Tabeli 13. Svi SDD sa 25% formule (I)/75% PVP/VA 64 imali su veoma sličnu PSD sa D<50>od približno 16 µm. Svi SDD sa 25% formule (I)/75% PVP/VA 64 imali su nisku nasipnu gustinu i stresenu gustinu.
[0919] Tabela 13. Svojstva praha pri skriningu parametara procesa za PVP/VA-64 SDD
[0920] Uzorak Lot D<10>(µm) D<50>(µm) D<90>(µm) D<(3,2)>(µm) D<(4,3)>(µm) Span Nasipna Stresena gustina gustina
[0921]
(g/mL) (g/mL)
[0924]
[0927] Serija veličine 3,5 kg je analizirana i upoređena sa parametrom procesa Serije A. Performanse rastvaranja su bile slične za svaku od ovih serija. Rastvaranje je bilo brzo do C<max>i visok nivo slobodnog leka je održavan tokom 90 minuta. Ovi podaci su prikazani u Tabeli 14.
[0928] Tabela 14. Performanse rastvaranja Serije A (veličina serije 1,5 kg) u odnosu na Seriju D (veličina serije 3,5 kg)
[0930]
[0933] SDD sa 25% formule (I)/75% PVP/VA 64 su takođe procenjeni pomoću DSC, PXRD i SEM. DSC termogrami su pokazali jednu T<g>na 84°C, što ukazuje na homogene disperzije. PXRD difraktogrami nisu pokazali dokaze o kristalima u SDD. SEM slike su pokazale morfologiju naduvane sfere sa nekim polomljenim česticama i nekim veoma malim česticama.
[0935] Sprovedeno je dodatno testiranje na Seriji B, koje je obuhvatalo procenu hemijske/fizičke stabilnosti i rastvora za raspršivanje i SDD pre sekundarnog sušenja (vlažni SDD) kako bi se utvrdilo maksimalno vreme zadržavanja u procesu. Koncentracija preostalog acetona kao funkcija vremena sekundarnog sušenja u konvekcionalnoj sušilici sa poslužavnikom takođe je procenjena kako bi se odredili uslovi sušenja sa poslužavnikom kako bi se osiguralo da se SDD suši ispod smernica Međunarodnog saveta za harmonizaciju tehničkih zahteva za farmaceutske proizvode za humanu upotrebu (ICH, Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)) za aceton.
[0937] Sadržaj preostalog acetona u zavisnosti od vremena sušenja procenjen je sušenjem vlažnog SDD u sušilici sa poslužavnikom i sakupljanjem uzoraka tokom perioda od 24 sata. Vlažni SDD je sušen na 40°C/15% relativne vlažnosti (RH) i primećeno je da se suši ispod ICH smernica za aceton (0,5 težinskih %, 5000 ppm) nakon četiri sata.
[0939] Vreme zadržavanja rastvora za raspršivanje određeno je pripremom reprezentativnog rastvora koji je sadržao 2,5 tež.% jedinjenja Formule (I), 7,5 težinskih % PVP/VA 64 i 90 tež. % acetona. Ovi rastvori su prvobitno analizirani na srodne supstance, a zatim su ostavljeni da stare na 5°C i 25°C. Alikvoti su uzimani i analizirani na srodne supstance periodično tokom 14 dana. Rezultati nisu pokazali promenu u profilu nečistoća ni pri jednom uslovu tokom 14 dana.
[0942] 1
[0943] Vlažni SDD je analiziran na nečistoće nakon skladištenja na 5°C i 25°C tokom 1 i 2 nedelje i upoređen sa profilima nečistoća ulaznog jedinjenja Formule (I) i SDD koji je sekundarno osušen odmah nakon sušenja raspršivanjem. Profili nečistoća bili su slični profilima početno osušenog uzoraka i ulaznog jedinjenja Formule (I) tokom 2 nedelje skladištenja.
[0945] Uzoraci stabilnosti vlažnog SDD okarakterisani su na fizičku stabilnost pomoću DSC, PXRD i SEM. DSC termogrami su pokazali jednu T<g>na 81°C, što ukazuje na homogenu disperziju bez razdvajanja faza. PXRD difraktogrami nisu pokazali nikakve dokaze kristala nakon skladištenja ni u jednom od uslova. SEM slike su pokazale tipičnu morfologiju uglavnom naduvenih sfera sa nekim polomljenim česticama.
[0947] Referentni primer 3: Priprema serije od 1000 g disperzije sušene raspršivanjem koja sadrži 25% jedinjenja Formule (I) i 75% PVP/VA 64
[0949] Serija od 1000 g disperzije sušene raspršivanjem koja sadrži 25% jedinjenja Formule (I) i 75% PVP/VA 64 je pripremljena kao što je opisano u Referentnom primeru 2 za serije od 1,5 kg i 3,5 kg. Ukratko, aceton (90% (t/t) ukupne smeše) je dodat u rezervoar za mešanje, a zatim je dodato 250,0 g jedinjenja Formule (I) (2,5% (t/t) ukupne smeše). Smeša je mešana 30 minuta u mraku na temperaturi od 15°C do 27°C. Na kraju perioda mešanja, rastvor je bio bistar i bez nerastvorenih čvrstih materija. PVP/VA 64 (750,0 g, 7,5% (t/t) ukupne smeše) je zatim dodat i smeša je mešana dodatnih 30 minuta u mraku na temperaturi od 15°C do 27°C. Na kraju perioda mešanja, rastvor je bio bistar i bez nerastvorenih čvrstih materija.
[0951] Rastvor je pumpan i atomizoviran u komori za sušenje. Disperzije sušene raspršivanjem su pripremljene u farmaceutskom raspršivaču sa kapacitetom gasa za sušenje od 100 kg/h (PSD-1). Ulazna temperatura je podešena na 75°C (varirala je između 60°C-90°C). Izlazna temperatura je podešena na 35°C (varirala je između 32°C-38°C). Pritisak dovoda je podešen na 280 psig (varirao je između 230-330 psig). Brzina dodavanja je podešena na 110 g/min (varirala je između 90-130 g/min). Prašak osušen raspršivanjem je zatim sušen u konvekcijskoj sušači sa poslužavnikom sa dubinom sloja ≤ 2,5 cm na 40°C (±5°C) i relativnoj vlažnosti od 15% (±10%) tokom 24 sata pod ćilibarnom svetlošću. Preostali aceton nakon sušenja bio je < 0,5 težinskih% (5000 ppm). Slika 5 je dijagram toka proizvodnog procesa.
[0953] Referentni primer 4: Priprema formulacija disperzije jedinjenja Formule (I) sušenih raspršivanjem za kliničku upotrebu
[0956] 2
[0957] Disperzija sušena raspršivanjem (SDD) koja sadrži 25% jedinjenja Formule (I) i 75% PVP/VA 64, pripremljena kao što je gore opisano, formulisana je kao suspenzija ili kapsula za kliničku upotrebu.
[0959] Priprema suspenzije
[0961] Suspenzija koja je sadržala 50 mg SDD je pripremljena na sledeći način.Bočica za doziranje od 30 ml sa smeđim staklom je tarirana na vagi. Zatim je u bočicu za doziranje odmereno 200,0 mg SDD (50 mgA) ± 5%. Koristeći špric od 10 ml, dodato je 5,0 ml vode (prečišćene, USP) u bočicu za doziranje, bočica je zatvorena i umereno promućkana 30 sekundi. Suspenzija SDD je čuvana u bočici sa smeđim staklom na 2-8°C pre upotrebe i dozirana u roku od 24 sata od pripreme.
[0963] Priprema kapsule
[0965] Prazna tvrda želatinska kapsula, veličine 0 (Capsugel, Moristaun, Nju Džerzi), stavljena je na vagu i težina je zabeležena. Zatim je 200,0 mg SDD (50 mgA) ± 5% izmereno na papiru za merenje ili ekvivalentu. Sav sadržaj je prenet u kapsulu pomoću ProFunnel uređaja za kapsule veličine 0. Napunjena kapsula je stavljena na vagu i težina je zabeležena. Težina prazne kapsule je oduzeta od težine napunjene, osiguravajući da težina SDD unutar kapsule bude 200,0 mg SDD ± 5%, ili od 190,0 mg do 210,0 mg. Kapsula je bezbedno zatvorena glavom, osiguravajući da je kliknula na svoje mesto. Kapsule su čuvane u ćilibarnoj bočici na 2-8°C pre upotrebe i dozirane su u roku od 24 sata od pripreme.
[0967] Referentni primer 5: Studija relativne bioraspoloživosti kod pasa i efekta hrane
[0968] Pripremljene su četiri disperzije sušene raspršivanjem (SDD), formulisane u 0,25% metilceluloze kao suspenzija: (1) 25% jedinjenje Formule (I)/75% HPMCAS-L; (2) 10% jedinjenje Formule (I)/90% HPMCAS-L; (3) 25% jedinjenje Formule (I)/75% metil metakrilat kopolimer (1:1) (Eudragit® L100); i (4) 25% jedinjenje Formule (I)/75% PVP/VA 64. Klinička formulacija u kapsulama je pripremljena kao referentna formulacija (Referentna formulacija 1 iz Tabele 5, gore).
[0970] Psi (dve kohorte, po šest pasa u svakoj) su primali dozu u šest sesija, uključujući sesije na gladno i sesije hranjenja (ishrana sa visokim sadržajem masti), sa dozom od 50 mg jednog od SDD ili referentnog leka po psu u trostrukom ukrštenom dizajnu. Svaka sesija je imala trodnevno ispiranje u mneđuvremenu. Sve formulacije su bile dobro tolerisane. Dizajn studije je prikazan u Tabeli 15, ispod.
[0971] Tabela 15. Dizajn studije
[0973] Kohorta Sesija 1 Sesija 2 Sesija 3 Sesija 4 Sesija 5 Sesija 6 1 (stanje (stanje (stanje (stanje (stanje (stanje gladi) sitosti) gladi) sitosti) gladi) sitosti)
[0975]
[0978] Kohorta Sesija 1 Sesija 2 Sesija 3 Sesija 4 Sesija 5 Sesija 6 2 (stanje (stanje (stanje (stanje (stanje (stanje gladovanja) sitosti) gladovanja) sitosti gladovanja) sitosti)
[0981]
[0985] 4
[0986] Kohorta Sesija 1 Sesija 2 Sesija 3 Sesija 4 Sesija 5 Sesija 6 2 (stanje (stanje (stanje (stanje (stanje (stanje gladovanja) sitosti) gladovanja) sitosti gladovanja) sitosti)
[0989]
[0992] Izračunato je površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 sati ekstrapolirano do beskonačnosti (AUC0-∞), maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax), prividno terminalno vreme poluraspada (t½) i vreme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (tmax). Rezultati su prikazani u Tabeli 16, ispod, i na Slikama 6A i 6B.
[0994] Tabela 16. Farmakokinetički rezultati
[0996]
[0997] Kohorta Oblik Stanje gladovanja [sred.(%CV)] Stanje sitosti [Sred.(%CV)] Odnos stanja
[0998]
ti
[1000] * Životinje iz 2001. i 2002. godine su isključene iz sumirane statistike zbog povraćanja kod sve 3 sesije hranjenja, što je rezultiralo znatno nižom izloženosti.
[1002] Rezultati su pokazali da su t<1/2>i t<max>bili slični među formulacijama i uporedivi između stanja sitosti i gladi. U stanju sitosti sa obrokom sa visokim sadržajem masti, izlaganje je povećano, a varijabilnost između životinja se smanjila. Efekat hrane bio je izraženiji kod formulacija disperzije sušene raspršivanjem, posebno za vršno izlaganje (C<max>).
[1004] U poređenju sa referentnim oblikom, SDD 4 (25% jedinjenje Formule (I)/75% PVP/VA 64) je izgleda imao manju varijabilnost između životinja, niže izloženosti u stanju gladvanja i nešto nižu C<max>, ali relativno uporedivu AUC u stanju sitosti.
[1006] Referentni primer 6: Studija faze 1 za procenu farmakokinetike, efekta hrane na farmakokinetiku i bezbednosti jedinjenja Formule (I) kod zdravih odraslih subjekata
[1007] Ova studija je osmišljena da proceni farmakokinetiku (PK) jedinjenja Formule (I), kao i da proceni efekat stanja nahranjenog na PK jedinjenja Formule (I). Doza od 50 mg je izabrana za ovu studiju jer je bila u okviru testiranog raspona doza u završenim ispitivanjima faze 1 i faze 2 i dobro je tolerisana u tim studijama. Ciljevi studije bili su: procena farmakokinetike jedinjenja Formule (I) 50 mg kod zdravih odraslih ispitanika; procena efekta hrane na farmakokinetiku jedinjenja Formule (I) 50 mg; i procena bezbednosti i podnošljivosti jedinjenja Formule (I) 50 mg.
[1008] Dizajn studije
[1010] Ovo je bila studija faze 1, otvorena, randomizovana, unakrsna studija sa 2 perioda o farmakokinetici i efektu hrane na farmakokinetiku jedinjenja Formule (I) kod 16 zdravih muških i ženskih odraslih ispitanika, starosti od 18 do 55 godina.
[1012] Nakon davanja informisanog pristanka, ispitanici su provereni da li ispunjavaju uslove za učešće u studiji do 28 dana pre 1. dana perioda lečenja 1. Podobni ispitanici su primljeni u kliničku jedinicu 1. dana i nasumično raspoređeni u 1 od 2 sekvence lečenja (16 ispitanika [8 muškaraca i 8 žena]; videti Tabelu 17, ispod). 1. dana svakog perioda lečenja, ispitanici su primali jednu dozu jedinjenja Formule (I) od 50 mg na gladno ili nakon sitosti. Bio je period od 21 dan između doza.
[1014] Tabela 17. Sekvence lečenja
[1016]
[1019] Od ispitanika se zahtevalo da poste najmanje 4 sata pre prijave na Dan -1. U stanju gladovanja, od ispitanika se zahtevalo da poste preko noći najmanje 10 sati pre doziranja i da nastave da poste dodatna 4 sata nakon doziranja. U stanju sitosti, od ispitanika se zahtevalo da poste preko noći najmanje 10 sati, a zatim da unesu tečni dijetetski suplement sa lekom koji se ispituje (tečni dijetetski suplement je konzumiran u roku od 30 minuta) i da ne konzumiraju drugu hranu 4 sata nakon doziranja. Tokom oba perioda lečenja, voda nije bila dozvoljena 1 sat pre doziranja do 2 sata nakon doziranja, osim vode/tečnog dijetetskog suplementa koji je obezbeđen za doziranje leka koji se ispituje. Ensure Plus® sa ukusom vanile je korišćen kao tečni dijetetski suplement.
[1021] [0266] Prvog dana svakog perioda lečenja, ispitanicima je dato 50 mg jedinjenja Formule (I). Uzorci krvi su prikupljeni za farmakokinetsku analizu tokom perioda od 36 sati tokom boravka u ustanovi. Ispitanici su ostajali u jedinici na dan doziranja i otpuštani su 2. dana svakog perioda lečenja, nakon završetka svih potrebnih procedura. Ujutru 8. i 15. dana svakog perioda lečenja, ispitanici su se vraćali u kliničku jedinicu ambulantno radi uzimanja krvnih uzoraka za farmakokinetički test i procene bezbednosti. 21. dana perioda lečenja 1, ispitanici su stigli na lokaciju i uveče su im obavljene procene za 21. dan, a zatim su prenoćili na lokaciji i sledećeg dana započeli 1. dan perioda lečenja 2. Poslednja kontrolna studijska poseta je obavljena 22. dana perioda lečenja 2 (21 ± 2 dana nakon doziranja u periodu lečenja 2) ili po prevremenom prekidu.
[1023] Tokom svakog perioda lečenja, uzorci krvi za farmakokinetsku analizu su sakupljani u roku od 45 minuta pre doziranja, i približno 30 minuta, i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 i 504 sata nakon doziranja.
[1025] Procene bezbednosti (uključujući kliničke laboratorijske testove bezbednosti, merenja vitalnih znakova, fizičke preglede i elektrokardiograme (EKG)) su sprovedene u zakazano vreme tokom studije. Neželjeni događaji (AE) i upotreba istovremenih lekova su praćeni tokom cele studije. Slika 7 ilustruje dizajn studije.
[1027] Testirani proizvod, doza i način administracije/primene
[1029] Jedinjenje Formule (I) je isporučeno kao kapsulirana, lipidna polučvrsta supstanca koja sadrži 50 mg jedinjenja Formule (I) kao ekvivalent slobodne baze za oralnu primenu. Ispitanici su progutali jednu kapsulu sa približno 240 ml vode kada su u stanju gladovanja. Ispitanici su progutali jednu kapsulu sa tečnim dijetetskim suplementom (Ensure Plus® [kontejner od 237 ml]) sa do dodatnih 120 ml vode nakon obroka.
[1031] Trajanje lečenja
[1033] Trajanje učešća u studiji za svakog odraslog ispitanika bilo je približno 10 nedelja, uključujući do 28 dana skrininga, 2 dana doziranja razdvojena sa 21 danom i poslednju kontrolnu posetu studiji 21 dan nakon primanja poslednje doze leka koji se ispituje tokom perioda lečenja 2.
[1035] Kriterijumi za procenu
[1037] Farmakokinetika
[1039] Sledeći parametri plazme PK izračunati su za jedinjenje Formule (I):
[1041] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 sati do poslednje merljive koncentracije (AUC<0-tlast>)
[1043] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 do 24 sata (AUC<0-24>)
[1044] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 sati ekstrapolirana do beskonačnosti (AUC<0-∞>)
[1045] • Maksimalna koncentracija u plazmi (C<max>)
[1046] • Vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (t<max>)
[1047] • Vreme kašnjenja između vremena doziranja i vremena pojavljivanja merljivog ispitnog elementa (T<lag>)
[1048] • Prividni terminalni poluživot (t<½>)
[1049] • Prividna konstanta terminalne brzine (λz)
[1050] • Prividno srednje vreme zadržavanja (MRT)
[1051] • Molarni AUC odnos hidroksiliranog metabolita jedinjenja Formule (I) prema matičnom leku, jedinjenju Formule (I)
[1052] Sledeći parametri plazme PK izračunati su samo za jedinjenje Formule (I):
[1053] • Prividni sistemski klirens nakon oralne primene (CL/F)
[1054] • Prividna zapremina distribucije tokom terminalne faze nakon oralne primene (Vz/F) Bezbednost
[1055] Bezbednost je praćena tokom cele studije i obuhvatala je sledeće procene:
[1056] • Neželjenih događaji (AEs)
[1057] • Kliničkih laboratorijskih testova (hematologija, koagulacija, klinička hemija i analiza urina) • Merenja vitalnih znakova (uključujući ortostatski krvni pritisak i puls)
[1058] • Fizičkog pregleda
[1059] • 12-kanalnog elektrokardiograma (EKG)
[1060] Statističke metode
[1061] Farmakokinetički parametri su izračunati korišćenjem nekompartmentalnih metoda i sumirani po stanju (sit ili gladan) korišćenjem deskriptivne statistike. Dvostrani intervali poverenja od 90% izračunati su za odnos u uslovima sitosti u odnosu na uslove gladovanja za AUC<0-∞>, AUC<0-tlast>, i C<max>za jedinjenje Formule (I) i hidroksilovani metabolit jedinjenja Formule (I).
[1062] Podaci o bezbednosti su sumirani deskriptivnom statistikom.
[1063] Farmakokinetika
[1065] Farmakokinetičke procene
[1067] PK plazma uzorci za analize jedinjenja Formule (I) i hidroksilovanog metabolita jedinjenja Formule (I) su prikupljeni u sledećim vremenima tokom svakog perioda lečenja:
[1069] • Dan 1: u roku od 45 minuta pre doziranja, i približno 30 minuta, i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 i 16 sati nakon doziranja.
[1071] • Dan 2: približno 24 i 36 sati nakon doziranja.
[1073] • Dan 8: približno 168 sati nakon doziranja.
[1075] • Dan 15: približno 336 sati nakon doziranja.
[1077] • Približno 504 sata nakon doziranja (za period lečenja 1, ovaj uzorak je prikupljen ujutru najmanje 30 minuta pre uzorka pre doziranja 1. dana perioda lečenja 2).
[1079] • Završna poseta studiji za ispitanike koji rano prekinu lečenje: 1 uzorak.
[1081] Uzorci krvi 1. dana su prikupljeni u roku od 5 minuta od zakazanog vremena uzorkovanja (osim uzorka pre doziranja). Uzorci krvi 2., 8. i 15. dana su prikupljeni u roku od 2 sata od zakazanog vremena uzorkovanja. Uzorak krvi od 504 sata za period lečenja 2 imao je prozor od ± 2 dana. Farmakokinetički uzorak je trebalo da se prikupi od subjekata koji su rano prekinuli lečenje. Zabeleženo je tačno vreme uzorkovanja u satima i minutima.
[1083] Bioanalitičke metode
[1085] Uzoraci plazme analizirani su na jedinjenje Formule (I) i njegov hidroksilovani metabolit od strane inVentiv Health, Prinston, Nju Džerzi, u skladu sa Dobrom laboratorijskom praksom (GLP) i relevantnim standardnim operativnim procedurama (SOP).
[1087] Koncentracije jedinjenja Formule (I) i hidroksilovanog metabolita jedinjenja Formule (I) kvantifikovane su u uzorcima plazme prema validiranim metodama korišćenjem tandemske masene spektrometrije u režimu pozitivnih jona. Ova metoda je validirana za analizu jedinjenja Formule (I) i hidroksilovanog metabolita jedinjenja Formule (I) u 25,0 µL dikalijum etilendiamintetraacetatne kiseline (K2-EDTA) uzoraka ljudske plazme u opsezima koncentracija od 5,00 do 2500 ng/ml i 0,500 i 250 ng/ml, tim redom. Svi analitički rezultati bili su u prihvatljivim granicama. U ovoj studiji je uspešno sprovedena reanaliza nastalih uzoraka (ISR) za oba analita.
[1088] Rezultati
[1090] Farmakokinetički rezultati
[1092] Uključeno je osam muških i osam ženskih ispitanika. Prosečna starost je bila 37,1 godina (raspon, od 21 do 55 godina). Većina ispitanika su bili bele rase (93,8%) i latinoameričkog porekla (81,3%). Prosečna težina prilikom skrininga je bila 160,28 funti (raspon, od 102,0 do 222,2 funte), a prosečni BMI je bio 25,50 kg/m<2>(raspon, od 20,7 do 30,5 kg/m<2>). Randomizacija je dobro izbalansirana u pogledu demografskih podataka i osnovnih karakteristika.
[1094] Svih 16 ispitanika je uključeno u skup za analizu bezbednosti. Nijedan ispitanik nije isključen iz skupa za analizu bezbednosti i nijedan ispitanik nije imao isključene farmakokinetičke podatke iz analize.
[1096] Profili srednje koncentracije u plazmi u odnosu na vreme za jedinjenje Formule (I) u uslovima gladovanja i sitosti prikazani su na slikama 8A i 8B, respektivno. Jedinjenje Formule (I) se sporo apsorbovalo nakon oralne primene i pod uslovima gladovanja i pod uslovima sitosti. Prosečne koncentracije u plazmi bile su niže pod uslovima gladovanja nego sitosti.
[1098] Farmakokinetički parametri za jedinjenje Formule (I) nakon tretmana jedinjenjem Formule (I) na gladno i nakon sitosti sumirani su u Tabeli 18, ispod, gde je AUC<0-24>=površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 do 24 sata, AUC<0-tlast>=AUC od 0 sati do poslednje merljive koncentracije, AUC<0-∞>=AUC od 0 sati ekstrapolirano do beskonačnosti, CL/F = prividni sistemski klirens nakon oralne primene, CV (%) = koeficijent varijacije, C<max>= maksimalna koncentracija u plazmi, CV(%) = koeficijent varijacije, max = maksimum, min = minimum, MRT = prividno srednje vreme zadržavanja, PK = farmakokinetika, SD = standardna devijacija, t<½>= prividno terminalno poluživot, T<lag>= vreme kašnjenja između vremena doziranja i vremena pojave merljivog ispitivanja, t<max>= vreme do maksimalne koncentracije u plazmi, VZ/F = prividna zapremina distribucije tokom terminalne faze nakon oralne primene.
[1100] Farmakokinetički podaci za t<max>, T<lag>, t<½>, MRT, i Vz/F u zaokruženi na 2 značajne cifre, a svi ostali parametri (AUC<0-24>, AUC<0-tlast>, AUC<0-∞>, C<max>, and CL/F) su zaokruženi na 3 značajne cifre. Poslednja značajna cifra je zaokružena naviše ako je cifra desno od nje bila ≥5, a zaokružena je naniže ako je cifra desno od nje bila ≤4.
[1103] 1
[1104] Tabela 18. Kratak prizkaz farmakokinetičkih parametara (set za analizu bezbednosti) za Formulu (I)
[1105] Statistički Formula (I) (50 mg) (N=16) pod Formula (I) (50 mg) (N=15)
[1107]
[1110] 2
[1111]
[1112] Statistički Formula (I) (50 mg) (N=16) pod Formula (I) (50 mg) (N=15) parametar uslovima gladovanja pod uslovima sitosti
[1115]
[1118] Kao što se vidi u Tabeli 18, gore, primena jedinjenja Formule (I) 50 mg uz hranu u poređenju sa prijemom na gladno rezultirala je višom srednjom C<max>jedinjenja Formule (I) (približno 2 puta većom; 1550 naspram 731 ng/ml), dužim t<½>(42 naspram 33 sata), nešto kraćim srednjim t<max>(5,0 naspram 6,0 sati) i višom srednjom AUC<0-∞>(približno 2 puta većom; 17800 naspram 9440 ng×h/ml). Geometrijski srednji odnosi jedinjenja Formule (I) za C<max>i AUC<0-tlast>pod uslovima gladovanja u odnosu uslove sitosti bili su 218,6% i 215,2%, respektivno, što ukazuje da je apsorpcija jedinjenja Formule (I) bila približno 2 puta veća kada se primenjuje sa hranom. Gornja i donja granica intervala pouzdanosti (CI) od 90% za C<max>(187,4% i 255,1%, respektivno) i AUC<0-tlast>(182,9% i 253,1%, respektivno) bile su van opsega „bez efekta“ od 80,00% do 125,00%, što ukazuje da je hrana uticala na izloženost jedinjenju Formule (I).
[1120] Raspodela frekvencija vrednosti T<lag>i t<max>prikazana je u Tabeli 19 i Tabeli 20, respektivno. špageti dijagrami za AUC<0-tlast>, AUC<0-∞>i C<max>jedinjenja Formule (I) prikazani su na SLIKAMA 9A, 9B i 9C, respektivno.
[1122] Tabela 19. Raspodela frekvencija vrednosti Tlag Formule (I) u plazmi po tretmanu (set za analizu bezbednosti)
[1124] Tlag (hr) Statistika Sitost (Formula (I) 50 mg) Gladovanje (Formula (I) 50 mg)
[1126]
[1130] 4
[1131] Tlag (hr) Statistika Sitost (Formula (I) 50 mg) Gladovanje (Formula (I) 50 mg)
[1133]
[1136] Tabela 20. Raspodela frekvencija vrednosti Tmax Formule (I) u plazmi po (set za analizu bezbednosti)
[1138] Tmax (hr) Statistiks Sitost (Formula (I) 50 mg) Gladovanje (Formula (I) 50 mg)
[1141]
[1144] [0287] Jedinjenje Formule (I) se sporo apsorbovalo nakon oralne primene u uslovima prijema na gladno i nakon sitosti. U uslovima prijema na gladno, srednja C<max>jedinjenja Formule (I) bila je približno 53% niža nego u uslovima prijema nakon obroka (731 naspram 1550 ng/ml). Zbog produžene faze eliminacije, vrednosti t<½>, a samim tim i vrednosti AUC<0-∞>, nisu mogle biti određene za neke profile koncentracije u vremenu jedinjenja Formule (I). Srednja AUC<0->
[1145] <∞>bila je približno 47% niža u uslovima prijema na gladno nego u uslovima prijema nakon sitosti (9440 naspram 17800 ng×h/ml) za one subjekte kod kojih je AUC<0-∞>mogla biti određena. Srednja AUC<0-tlast>bila je približno 50% niža u uslovima prijema na gladno nego u uslovima prijema nakon sitosti (8020 naspram 16200 ng×h/ml). Medijalni t<max>je bio nešto duži u stanju gladovanja nego u stanju sitosti (6,0 naspram 5,0 sati), a srednji t<½>je bio kraći u stanju gladovanja nego u stanju sitosti (33 naspram 42 sata) za one subjekte za koje je mogao biti određeni t<½>. Varijabilnost u PK (geometrijski CV%) jedinjenja Formule (I) za AUC, C<max>, t<½>, i MRT bila je niža u stanju sitosti u poređenju sa stanjem gladovanja.
[1147] Odnosi geometrijskih sredina i povezani 90% CI za AUC<0-tlast>i C<max>za jedinjenje Formule (I) nakon tretmana jedinjenjem Formule (I) za stanje sitosti naspram stanja sitosti na gladovanje dati su u Tabeli 21, ispod, gde je AUC<0-tlast>= AUC od 0 sati do poslednje merljive koncentracije, C<max>= maksimalna koncentracija u plazmi, a PK = farmakokinetika.
[1149] Tabela 21. Odnosi geometrijskih srednjih vrednosti formule (I) za parametre farmakokinetske izloženosti u uslovima uzimanja leka nakon obroka u odnosu na uzimanje leka na gladno (skup za analizu bezbednosti)
[1152]
[1155] [0289] Odnosi geometrijskih srednjih vrednosti jedinjenja Formule (I) za C<max>i AUC<0-tlast>pod uslovima sitosti vs. gladovanja iznosili su su 218,6% i 215,2%, respektivno, što ukazuje da je apsorpcija jedinjenja Formule (I) bila približno 2 puta veća kada se primenjuje sa hranom. Gornja i donja granica CI od 90% za C<max>(187,4%, 255,1%) i AUC<0-tlast>(182,9%, 253,1%) bile su van opsega „bez efekta“ od 80,00% do 125,00%, što ukazuje da je postojao uticaj hrane na izloženost jedinjenju Formule (I). Zbog nedostajućih vrednosti AUC<0-∞>, uticaj hrane na ukupnu izloženost nije procenjen korišćenjem vrednosti AUC<0-∞>
[1157] Zaključak
[1159] Primena 50 mg jedinjenja Formule (I) uz hranu u poređenju sa primenom na gladno rezultirala je višom srednjom vrednošću C<max>jedinjenja Formule (I) (približno 2 puta većom; 1550 naspram 731 ng/ml), dužim t<½>(42 naspram 33 sata), nešto kraćim srednjim t<max>(5,0 naspram 6,0 sati) i višom srednjom vrednošću AUC<0-∞>(približno 2 puta većom; 17800 naspram 9440 ng×h/ml). Geometrijski srednji odnosi jedinjenja Formule (I) za C<max>i AUC<0-tlast>za primenu uz hranu naspram primene na gladno bili su 218,6% i 215,2%, respektivno, što ukazuje da je apsorpcija jedinjenja Formule (I) bila približno 2 puta veća kada se primenjuje sa hranom. Gornja i donja granica CI od 90% za C<max>(187,4%, 255,1%) i AUC0-tlast (182,9%, 253,1%) bile su van opsega „bez efekta“ od 80,00% do 125,00%, što ukazuje na to da je hrana uticala na izloženost jedinjenju Formule (I). Slični rezultati su primećeni sa hidroksilovanim metabolitom jedinjenja Formule (I). Generalno, ovi rezultati ukazuju na to da je jedinjenje Formule (I) 50 mg dobro tolerisano kod zdravih ispitanika kada se primenjuje na gladno ili nakon jedenja i da su ukupni AUC i Cmax povećani kada se jedinjenje Formule (I) uzima sa hranom.
[1161] Referentni primer 7: Studija faze 1 za procenu relativne biodostupnosti, uticaja hrane na farmakokinetiku i bezbednosti formulacija jedinjenja Formule (I) kod zdravih odraslih subjekata
[1163] Osmišljena je studija faze 1 za upoređivanje relativne biodostupnosti doze od 50 mg različitih formulacija jedinjenja Formule (I), kao i za procenu uticaja uslova gladovanja i jedenja na farmakokinetiku (FK) jedinjenja Formule (I). Doza od 50 mg je izabrana za ovu studiju jer je unutar testiranog raspona doza u završenim ispitivanjima faze 1 i faze 2 i dobro je tolerisana u tim studijama. Ciljevi studije su: procena FK i upoređivanje relativne biodostupnosti formulacija jedinjenja Formule (I) od 50 mg kod zdravih odraslih subjekata; procena uticaja hrane na FK formulacija jedinjenja Formule (I) od 50 mg; i procena bezbednosti i podnošljivosti formulacija jedinjenja Formule (I) od 50 mg.
[1164] Dizajn studije
[1166] Ovo je Faza 1, otvorena, randomizovana, troperiodna unakrsna studija relativne bioraspoloživosti i efekta hrane na farmakokinetiku 50 mg jedinjenja Formule (I) kod zdravih odraslih subjekata. Tokom perioda lečenja 1 i perioda lečenja 2, subjekti će primiti jednu dozu od 50 mg jedinjenja Formule (I) primenjenu kao enkapsulirana, lipidna polučvrsta supstanca (referenca) i 1 od 2 različite formulacije za testiranje raspršivanjem osušene disperzije (SDD) (suspenzija ili kapsula) nakon obroka, a tokom perioda lečenja, tri subjekta će primiti istu formulaciju za testiranje SDD pod uslovima gladovanja.
[1168] Ukupno 36 zdravih odraslih subjekata biće randomizovano u 1 od 4 sekvence lečenja (9 subjekata po sekvenci; približno jednaka raspodela muškaraca i žena po sekvenci; videti Tabelu 22, ispod). Između svake doze biće 21 dan.
[1170] Tabela 22. Sekvence lečenja
[1172] Sekvenca lečenja Period lečenja 1 Period lečenja 2 Period lečenja 3 (uslov
[1175]
[1178] Nakon davanja pristanka o informisanosti, ispitanici će biti provereni da li ispunjavaju uslove za učešće u studiji. Provera će početi do 28 dana pre 1. dana perioda lečenja 1. Ispitanici koji ispunjavaju uslove biće primljeni u kliničku jedinicu 1. dana i nasumično raspoređeni u 1 od 4 sekvence lečenja 1. dana perioda lečenja 1. Tokom perioda lečenja 1 i 2, ispitanici će postiti preko noći najmanje 10 sati, a zatim će uneti tečni dodatak ishrani (Ensure Plus® sa ukusom vanile, posuda od 237 ml) sa lekom koji se ispituje i neće konzumirati drugu hranu 4 sata nakon doziranja. Tokom perioda lečenja 3, ispitanici će postiti preko noći najmanje 10 sati pre doziranja i nastaviti da poste dodatna 4 sata nakon doziranja. Tokom svih perioda lečenja, voda neće biti dozvoljena 1 sat pre doziranja do 2 sata nakon doziranja, osim vode/tečnog dodatka ishrani koji je obezbeđen za doziranje leka koji se ispituje.
[1179] Prvog dana svakog perioda lečenja, ispitanicima će biti data doza od 50 mg jedinjenja Formule (I) i biće im uzeti uzorci krvi za PK analizu. Ispitanici će popuniti upitnik o zadovoljstvu ukusom nakon unosa leka koji se proučava, prvog dana trećeg perioda lečenja (samo za ispitanike koji primaju suspenziju SDD na gladno). Ispitanici će ostati u jedinici na dan doziranja i biće otpušteni 2. dana svakog perioda lečenja, nakon završetka svih potrebnih procedura, uključujući prikupljanje 36-časovnog PK uzorka. Ujutru 8. i 15. dana svakog perioda lečenja, ispitanici će se vraćati u kliničku jedinicu ambulantno radi prikupljanja PK uzorka krvi i procene bezbednosti.21. dana prvog perioda lečenja i 2. perioda lečenja, ispitanici će stići na mesto i završiti procene za 21. dan, a zatim će prenoćiti na mestu i početi 1. dan drugog ili trećeg perioda lečenja sledećeg dana. Završna poseta studije praćenja biće sprovedena 22. dana perioda lečenja 3 (21 ± 2 dana nakon doziranja u periodu lečenja 3) ili po prevremenom prekidu.
[1181] Uzorci krvi za PK analizu i procenu bezbednosti biće prikupljeni/sprovedeni u zakazano vreme tokom studije. Šema dizajna studije je prikazana na slici 10.
[1183] Trajanje lečenja
[1185] Očekivano trajanje učešća u studiji za svakog zdravog odraslog ispitanika biće približno 13 nedelja, uključujući do 28 dana skrininga, 3 doze razdvojene 21 danom, i završnu posetu studije praćenja 21 dan nakon prijema poslednje doze leka koji se proučava tokom perioda lečenja 3.
[1187] Testirani proizvod, doza i način administracije/primene
[1189] Jedinjenje Formule (I) biće isporučeno u dve različite test formulacije za oralnu primenu: kao prah u bočicama za pravljenje suspenzije (20 ml) i kao kapsule punjene prahom. Test formulacije jedinjenja Formule (I) sadržaće 50 mg jedinjenja Formule (I) kao ekvivalent slobodne baze. Ispitanici moraju progutati lek za ispitivanje sa tečnim dijetetskim suplementom (Ensure Plus® [kontejner od 237 ml]) sa dodatnih 100 ml vode (formulacija SDD kapsule) ili sa dodatnih 80 ml vode (formulacija SDD suspenzije) tokom perioda lečenja 1 ili 2. Ispitanici moraju progutati lek za ispitivanje sa 330 ml vode (formulacija SDD kapsule) ili 310 ml vode (formulacija SDD suspenzije) tokom perioda lečenja 3.
[1191] Referentna terapija, doza i način administracije/primene
[1193] [0299] Referentna formulacija jedinjenja Formule (I) (enkapsulirana, lipidna polučvrsta formulacija) biće isporučena kao kapsule za oralnu primenu. Referentne kapsule jedinjenja Formule (I) sadržaće 50 mg jedinjenja Formule (I) kao ekvivalent slobodne baze. Ispitanici moraju progutati jednu kapsulu sa tečnim dijetetskim suplementom (Ensure Plus [kontejner od 237 ml]) sa dodatnih 100 ml vode tokom perioda lečenja 1 ili 2.
[1195] Kriterijumi za procenu
[1197] Farmakokinetika
[1199] Uzorci krvi za procenu koncentracije jedinjenja Formule (I) i metabolita u plazmi biće prikupljeni u roku od 45 minuta pre doziranja, i približno 30 minuta, i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 i 504 sata nakon doziranja.
[1201] Sledeći parametri plazme farmakokinetike biće izračunati za jedinjenje Formule (I) i metabolite:
[1203] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 sati do vremena poslednje merljive koncentracije (AUC<0-tlast>)
[1205] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi ekstrapolirana od 0 sati do beskonačnosti (AUC<0-∞>)
[1207] • Maksimalna koncentracija u plazmi (C<max>)
[1209] • Vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (t<max>)
[1211] • Vreme kašnjenja između vremena doziranja i vremena pojavljivanja merljivog ispitivanja (T<lag>)
[1213] • Prividni terminalni poluživot (t<½>)
[1215] • Konstanta prividne terminalne brzine (λz)
[1217] • Prividno srednje vreme zadržavanja (MRT)
[1219] • Molarna AUC vrednost primarnog metabolita (metabolita) prema matičnom leku, jedinjenju Formule (I)
[1221] Sledeći parametri plazme farmakokinetike biće izračunati samo za jedinjenje Formule (I):
[1223] • Prividni sistemski klirens nakon oralne primene (CL/F)
[1225] • Prividna zapremina distribucije tokom terminalne faze nakon oralne primene (Vz/F)
[1228] 1
[1229] Druge procene
[1230] Biće primenjen upitnik o zadovoljstvu ukusom.
[1231] Procene bezbednosti
[1232] Bezbednost će se pratiti tokom cele studije i obuhvataće sledeće procene:
[1233] • Neželjeni efekti AE
[1234] • Klinički laboratorijski testovi (hematologija, koagulacija, klinička hemija i analiza urina)
[1235] • Merenja vitalnih znakova (uključujući ortostatski krvni pritisak i puls)
[1236] • Fizički pregledi
[1237] • 12-kanalni elektrokardiogram (EKG)
[1238] Statističke metode
[1239] Farmakokinetički parametri će biti izračunati korišćenjem nekompartmentalnih metoda i sumirani korišćenjem deskriptivne statistike. Dvostrani intervali poverenja od 90% biće izračunati za odnos svake test formulacije (suspenzija SDD i kapsula SDD) u odnosu na referentnu formulaciju za AUC<0-∞>, AUC<0-tlast>, i C<max>za jedinjenje Formule (I) i metabolite nakon uzimanja hrane. Dalje, dvostrani intervali poverenja od 90% biće izračunati za odnos svake test formulacije na gladno u odnosu na uslove nakon jedenja za AUC<0-∞>, AUC<0-tlast>, i C<max>za jedinjenje Formule (I) i metabolite.
[1240] Podaci iz upitnika o bezbednosti i zadovoljstvu ukusom biće sumirani deskriptivnom statistikom.
[1241] Rezultati
[1242] Farmakokinetički rezultati
[1243] Farmakokinetički rezultati su prikazani u tabelama 23-26, ispod.
[1246] 1 1
[1247] Tabela 23: Kratak prikaz farmakokinetičkih parametara plazme (Set za analizu bezbednosti - grupa za SDD suspenziju)
[1248] Koncentracija jedinjenja Formule (I) u plazmi Parametar (jedinice) Referenca Kapsula SDD Suspension SDD Suspension Statistika (stanje sitosti) (N=18) (stanje sitosti) (N=18) (stanje gladi) (N=18)
[1249]
[1252] 1 2
[1253]
[1256] Tabela 24: Odnosi geometrijskih srednjih vrednosti za farmakokinetičke parametre izloženosti po formulaciji i u stanju sitosti u odnosu na stanje gladi (Skup za analizu bezbednosti - Grupa za suspenziju SDD)
[1259]
[1263] 1
[1264]
[1267] 14 Tabela 25: Kratak prikaz farmakokinetičkih parametara plazme (Skup za analizu bezbednosti – grupa SDD Kapsula)
[1268]
[1271] 1
[1272]
[1275] 1 Tabela 26: Odnosi geometrijskih srednjih vrednosti za farmakokinetičke parametre izloženosti po formulaciji i u stanju sitosti u odnosu na stanje gladi (Skup za analizu bezbednosti - grupa za SDD suspenziju)
[1277]
[1280] Referentni primer 8: Faza 2 studije jedinjenja Formule (I) kod odraslih ispitanika sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom
[1282] Osmišljena je studija faze 2 za procenu bezbednosti, podnošljivosti, farmakokinetike (PK) i farmakodinamike (PD) jedinjenja Formule (I) kod odraslih ispitanika sa klasičnom kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom (CAH). Ciljevi studije su: procena bezbednosti i podnošljivosti dve rastuće doze jedinjenja Formule (I) kod odraslih ispitanika sa CAH; procena efekta ponovljenih doza jedinjenja Formule (I) na endogene nivoe PD biomarkera kod odraslih ispitanika sa CAH; i procena izloženosti plazmi nakon ponovljenih doza jedinjenja Formule (I) primenjenih svake noći.
[1285] 1
[1286] Niža jačina doze od 50 mg odabrana za ovu studiju, jedinjenje Formule (I), dobro je tolerisana i u studijama bezbednosti i PK jednokratne i u studijama ponovljenih doza kod zdravih dobrovoljaca. Doze do 100 mg su takođe bile dobro tolerisane u studijama faze 1 sa jednom dozom i ponovljenim dozama kod zdravih dobrovoljaca, i što je važno, u velikoj studiji faze 2 kod nestarijih žena i muškaraca sa velikim depresivnim poremećajem koji su primali jedinjenje Formule (I) tokom 8-nedeljnog, dvostruko slepog perioda lečenja. Dalje, očekivane izloženosti u stabilnom stanju sa odabranim dozama jedinjenja Formule (I), koristeći predviđenu C<max>i AUC, nalaze se u okviru prihvatljivih bezbednosnih margina definisanih nekliničkim toksikološkim studijama koje su sprovedene do danas.
[1288] Dizajn studije
[1290] Osmišljena je studija faze 2, otvorenog tipa, sa višestrukim dozama i eskalacijom doze, radi procene bezbednosti, podnošljivosti, farmakokinetike i farmakodinamske aktivnosti jedinjenja Formule (I) kod približno 30 odraslih žena i muškaraca (od 18 do 50 godina) sa dokumentovanom medicinskom dijagnozom klasične hronične arterijske hipertenzije (CAH) sa nedostatkom 21-hidroksilaze. Studija će obuhvatiti sekvencijalni kohortni dizajn sa četiri kohorte doza jedinjenja Formule (I): 50 mg i 100 mg, pri čemu se svaka doza primenjuje 14 uzastopnih dana:
[1292] • Kohorta 1: jedinjenje Formule (I) 50 mg jednom dnevno sa bočicom Ensure Plus®-a sa ukusom vanile (~237 ml) u približno 22:00 sati.
[1294] • Kohorta 2: jedinjenje Formule (I) 100 mg jednom dnevno sa bočicom Ensure Plus®-a sa ukusom vanile (~237 ml) u približno 22:00 sati.
[1296] • Kohorta 3: jedinjenje Formule (I) 100 mg jednom dnevno sa večernjim obrokom u približno 19:00 sati.
[1298] • Kohorta 4: jedinjenje Formule (I) 100 mg dva puta dnevno sa doručkom u približno 07:00 sati i sa večernjim obrokom u približno 19:00 sati.
[1300] Biće približno 2 nedelje za procenu podataka o bezbednosti i podnošljivosti pre prelaska iz Kohorte 1 u Kohortu 2. Subjekti koji su prethodno završili trenutnu studiju u Kohorti 1 ili Kohorti 2 mogu se ponovo upisati da bi učestvovali u Kohortama 3 ili 4 (pored novih subjekata). Tabela 27 ispod prikazuje kohorte doza, doze i broj subjekata po kohorti.
[1303] 1
[1304] Tabela 27. Doza kohorti, doze i broj subjekata
[1306] Kohorta Doza jedinjenja Formule (I) Približno vreme doziranja(s) Broj subjekata
[1308]
[1311] Ispitanici će biti provereni da li ispunjavaju uslove za učešće u studiji u trajanju od približno 3 nedelje (dani -28 do -8). Ispitanici koji se ponovo upišu i imaju stabilan režim lečenja za CAH od svoje poslednje posete u ovoj studiji ne moraju da se podvrgnu skriningu; oni koji se ponovo upišu i kojima je promenjen režim lečenja za CAH moraju da se podvrgnu drugoj poseti za skrining. Tokom skrininga, ispitanici će dati jedan uzorak krvi ujutru između 07:00 i 10:00 časova (pre prve jutarnje doze hidrokortizona) kako bi se odredili njihovi nivoi 17-hidroksiprogesterona (17-OHP) za ulazak u studiju.
[1313] Ispitanici koji ispunjavaju uslove i imaju nivo 17-OHP ≥1.000 ng/dl biće primljeni u centar za studiju na 1 noć i imaće početne serijske PD uzorke prikupljene tokom perioda od 24 sata počev od večeri 7. dana. Osnovni serijski PD uzorci biće prikupljeni približno u 21:45, 23:00, 24:00, 01:00, 02:00, 04:00, 06:00, 08:00, 10:00, 12:00, 14:00, 16:00 i 22:00 sata. Uobičajena jutarnja doza steroidnih tretmana ispitanicima biće primenjena nakon 10:00 sati prikupljanja PD uzorka, 6. dana. Ispitanici će biti otpušteni 6. dana nakon prikupljanja poslednjeg PD uzorka.
[1315] Ispitanici unutar svake dozne kohorte biće primljeni u centar za ispitivanje 1. i 14. dana (prvi i poslednji dan doziranja). Ispitanicima će biti urađen uzorak krvi 1. dana za genotipizaciju CYP21A2. Početne procene bezbednosti biće prikupljene 1. dana pre prve doze leka koji se proučava. Lek koji se proučava (jedinjenje Formule (I) 50 ili 100 mg) biće primenjen približno u 22:00 sata za Kohorte 1 i 2 i približno u 18:45, 20:00, 21:00, 22:00, 23:00, 24:00, 01:00, 02:00, 04:00, 06:00, 08:00, 10:00, 12:00, 14:00, 18:00, 19:00 i 22:00 sata za Kohorte 3 i 4. Uobičajena jutarnja doza steroidnih tretmana ispitanicima biće primenjena nakon 10:00 sati prikupljanja PD uzorka, Dan -6. Ispitanici će biti otpušteni Dan -6 nakon prikupljanja poslednjeg PD uzorka.
[1318] 1
[1319] Subjekti u kohortama 1 i 2 biće primljeni u studijski centar 1. i 14. dana (prvi i poslednji dan doziranja). Subjektima će biti urađen uzorak krvi 1. dana za genotipizaciju citohroma P450 (CYP) 21A2. Osnovne procene bezbednosti biće prikupljene 1. dana pre prve doze leka koji se ispituje. Lek koji se ispituje (jedinjenje Formule(I) 50 mg ili 100 mg) biće primenjen približno u 22:00 sata. Uobičajena jutarnja doza istovremenih steroidnih tretmana ispitanicima biće primenjena nakon što se prikupe 12-časovni PK/PD uzorci nakon doze (približno u 10:00 časova) 2. dana i nakon što se prikupe 16-časovni farmakokinetički/pediodološki uzorci nakon doze (približno u 14:00 časova) 15. dana. Ispitanici će biti otpušteni iz studijskog centra uveče 2. i 15. dana, nakon završetka svih procedura vezanih za studiju za te dane. Pre ovog otpusta 2. dana, lek koji se ispitiva biće primenjen u studijskom centru približno u 22:00 časa. Lek koji se ispitiva će se zatim samostalno primenjivati svake večeri kod kuće približno u 22:00 časa, od 3. do 13. dana. Ispitanici će uzimati svoju uobičajenu jutarnju dozu istovremenih steroidnih tretmana približno u 10:00 časova, od 3. do 14. dana.7. dana tokom perioda lečenja, procene PK, PD i bezbednosnih vrednosti biće sprovedene u ambulantnim uslovima u studijskom centru.
[1321] Ispitanicima u kohortama 3 i 4 biće uzet uzorak krvi 1. dana za genotipizaciju CYP21A2 (samo za ispitanike koji nisu prethodno učestvovali u kohortama 1 ili 2). Osnovne procene bezbednosti biće prikupljene 1. dana pre prve doze leka koji se ispituje. Za kohortu 3, lek koji se ispituje (jedinjenje Formule(I) 100 mg) biće primenjen kod kuće od 1. do 13. dana u približno u 19:00 časova uz večernji obrok svakog ispitanika. Za kohortu 4, lek koji se ispituje (jedinjenje Formule(I) 100 mg) biće primenjen kod kuće od 2. do 14. dana u približno u 07:00 časova uz doručak svakog ispitanika i od 1. do 13. dana u približno u 19:00 časova uz večernji obrok svakog ispitanika. Za obe kohorte, večernja doza 14. dana biće primenjena na mestu ispitivanja. Ispitanici će uzimati svoju uobičajenu jutarnju dozu istovremenih steroidnih tretmana u približno u 10:00 časova, od 1. do 14. dana.7. dana tokom perioda lečenja, procene farmakokinetike, farmakodinamske aktivnosti i bezbednosti biće sprovedene u ambulantnim uslovima u studijskom centru. Ispitanici će biti primljeni u studijski centar 14. dana (poslednji dan doziranja).14. dana, ispitanici će primiti lek za ispitivanje u studijskom centru u približno 19:00 časova uz standardni (umereno masti/umereno kalorija) večernji obrok. Uobičajena jutarnja doza istovremenih steroidnih tretmana ispitanicima biće primenjena nakon što se prikupe PKi/PD uzorci u približno u 14:00 časova 15. dana. Ispitanici će biti otpušteni iz studijskog centra uveče 15. dana, nakon završetka svih procedura vezanih za studiju.
[1324] 11
[1325] Za sve kohorte, kontrolne posete 21., 28. i 35. dana biće obavljene u studijskom centru ili u kući ispitanika od strane kvalifikovanog kućnog zdravstvenog radnika (na osnovu želje ispitanika). Završna poseta studiji biće sprovedena na mestu studije približno 5 nedelja nakon poslednje doze leka koji se proučava (49. dana ili prevremenog završetka). Vremenski okvir posete biće -8 sati za 7. dan, -8 sati/+3 dana za 21., 28. i 35. dan i 7 dana za završnu posetu studiji. Bezbednost, podnošljivost, PK i PD vrednost biće procenjene u zakazano vreme tokom studije. Šema dizajna studije je prikazana na slici 11.
[1327] Postupak povećanja doze
[1329] Kohorta 1 će se sastojati od približno 8 do 10 ispitanika koji će primati dnevnu dozu jedinjenja Formule (I) od 50 mg približno u 22:00 sata tokom 14 dana (ispitanici će primati lek koji se proučava na mestu 1., 2. i 14. dana, a sami će ga uzimati kod kuće od 3. do 13. dana). Nakon završetka procena 15. dana za sve subjekte u Kohorti 1, medicinski monitor će pregledati akumulirane rezultate bezbednosti i podnošljivosti kako bi se uverio da nema bezbednosnih problema sa prelaskom na dozu od 100 mg (Kohorte 2 i 3) i da bi utvrdio da li je dostignuta maksimalno tolerisana doza (MTD). Ako se MTD dostigne, neće doći do povećanja doze. Između Kohorti 1 i 2 biće period od približno 2 nedelje kako bi se sproveo ovaj pregled bezbednosti. Sličan postupak će se koristiti pre prelaska na dozu od 100 mg dva puta dnevno (Kohorta 4).
[1331] Ako medicinski monitor utvrdi da je bezbedno preći na 100 mg jedinjenja Formule (I), subjektima u Kohorti 2 će se davati jedinjenje Formule (I) 100 mg dnevno tokom 14 dana. Doziranje za kohorte 3 i 4 može početi istovremeno sa kohortom 2.
[1333] Tokom 14-dnevnog perioda doziranja za bilo koju kohortu, doziranje može biti odloženo ili obustavljeno ako jedan ili više ispitanika doživi težak ili ozbiljan neželjeni događaj (AE/ND), ili ako vrsta, učestalost ili težina ND postanu neprihvatljive. Ako se doziranje odloži, medicinski pratilac će pregledati sve dostupne podatke o bezbednosti, podnošljivosti i farmakokinetici pre nego što dozvoli daljim ispitanicima da prime lek koji se ispituje.
[1335] Populacija ispitivanja
[1337] [0321] Biće uključeno približno 30 odraslih ispitanika ženskog i muškog pola (od 18 do 50 godina) sa dokumentovanom medicinskom dijagnozom klasične hronične akutne hipertenzije (CAH) sa nedostatkom 21-hidroksilaze, koji ispunjavaju sve kriterijume protokola. Ispitanici koji su prethodno završili trenutnu studiju u Kohorti 1 ili Kohorti 2 mogu se ponovo upisati da bi učestvovali u Kohorti 3 ili 4 (pored novih ispitanika).
[1339] Trajanje lečenja
[1341] Očekivano trajanje učešća u studiji za svakog ispitanika je približno 11 nedelja, uključujući do približno 3 nedelje za skrining, 24-časovni osnovni period PD (približno 7 dana pre prvog dana doziranja), 14 dana doziranja i period praćenja od približno 5 nedelja. Ukupno trajanje studije biće dodatnih 8 do 11 nedelja za ispitanike koji se ponovo upišu na studij.
[1342] Testirani proizvod, doza i način administracije/ primene
[1344] Jedinjenje Formule (I) biće isporučeno u obliku kapsula koje sadrže 50 mg jedinjenja Formule (I) u slobodnom stanju za oralnu primenu (videti, npr., Referentnu formulaciju 1 kao što je opisano u Referentnom primeru 9). Doze jedinjenja Formule (I) su 50 mg i 100 mg, primenjene u obliku oralne kapsule. Svaka doza leka za Kohorte 1 i 2 treba da se primeni sa bočicom Ensure Plus®-a sa ukusom vanile (~237 ml). Svaka doza leka za Kohortu 3 treba da se primeni sa večernjim obrokom svakog ispitanika približno u 19:00 časova. Svaka doza leka za Kohortu 4 treba da se primeni sa doručkom svakog ispitanika približno u 19:00 časova (tj. ukupna dnevna doza od 200 mg).
[1346] Kriterijumi za procenu
[1348] Kohorte 1 i 2
[1350] Uzorci krvi za procenu 24-časovne PD osnovne vrednosti biće prikupljeni na dane -7 do -6, približno u 21:45, 23:00, 24:00, 01:00, 02:00, 04:00, 06:00, 08:00, 10:00, 12:00, 14:00, 16:00 i 22:00 sati. Uzorci krvi za procenu PK i PD parametara jedinjenja Formule (I) biće prikupljeni na dane 1 do 2 i dane 14 do 15: 15 minuta pre doze i na 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 i 24 sata nakon doze; Dan 7 (približno 24 sata nakon doze); Dana 21, 28 i 35 (približno 168, 336 i 504 sata nakon doze); i prilikom poslednje posete studiji (49. dan ili prevremeni prekid studije).
[1352] Kohorte 3 i 4
[1354] [0325] Uzorci krvi za procenu 24-časovne PD osnovne vrednosti biće prikupljeni od -7. do -6. dana približno u 18:45, 20:00, 21:00, 22:00, 23:00, 24:00, 01:00, 02:00, 04:00, 06:00, 08:00, 10:00, 12:00, 14:00, 18:00, 19:00 i 22:00 sati. Uzorci krvi za procenu farmakokinetičkih i farmakodinamičkih parametara jedinjenja Formule (I) biće prikupljeni 14. do 15. dana u sledećim vremenima (za Kohortu 4, sva vremena se odnose na večernje doziranje, osim ako nije drugačije naznačeno): 15 minuta pre doziranja i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 23, 24 i 27 sati nakon doziranja; 7. dan (24 sata nakon doziranja za Kohortu 3 ili 12 sati nakon jutarnje doze, ali pre večernje doze za Kohortu 4); 21., 28. i 35. dan (približno 168, 336 i 504 sata nakon doziranja); i prilikom poslednje posete studiji (49. dan ili prevremeni prekid studije).
[1356] Farmakokinetika
[1358] Sledeći parametri farmakokinetike plazme biće izračunati za jedinjenje Formule (I) i metabolite:
[1360] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 sati do poslednje merljive koncentracije (AUC<0-tlast>)
[1362] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 do 24 sata (AUC<0->
[1363] <24>)
[1365] • Maksimalna koncentracija u plazmi (C<max>)
[1367] • Vreme do maksimalne koncentracije u plazmi(t<max>)
[1369] • Vreme kašnjenja između vremena doziranja i vremena pojavljivanja merljivog ispitivanja (T<lag>)
[1371] • Terminalni poluživot (t½)
[1373] • Prividna konstanta brzine terminalnog raspada(λz)
[1375] • Prividno srednje vreme zadržavanja (MRT)
[1377] Dodatni parametri farmakokinetike samo za 14. dan:
[1379] • Prosečna koncentracija u plazmi u stabilnom stanju (C<avg>)
[1381] • Procenat fluktuacije u stabilnom stanju (% fluktuacije)
[1383] • Indeks akumulacije u stabilnom stanju
[1385] • Prividni sistemski klirens nakon oralne primene (CL/F) (samo jedinjenje Formule (I))
[1388] 11
[1389] Farmakodinamika
[1391] Primarno: Jutarnji 17-OHP (serum; ng/dL) iz uzoraka u 06:00, 08:00 i 10:00 sati (8-, 10- i 12-časovni uzorci nakon doze iz Kohorti 1 i 2 i 11-, 13- i 15-časovni uzorci nakon doze iz Kohorti 3 i 4.).
[1393] Sekundarno: 17-OHP u svim ostalim vremenima, androstendion (serum; ng/dL), testosteron (serum; ng/dL), kortizol (serum; µg/dL) i adrenokortikotropni hormon (ACTH u plazmi; pg/mL).
[1395] Bezbednost
[1397] Bezbednost i podnošljivost će se pratiti tokom cele studije i obuhvataće sledeće procene:
[1399] • Neželjeni efekti
[1401] • Klinički laboratorijski testovi - klinička hemija (uključujući kreatin kinaza, mioglobin, ukupni i konjugovani bilirubin), hematologija, koagulacija (protrombinsko vreme, aPTT, d-dimer, fibrinogen) i analiza urina (uključujući kvantitativni mioglobin, cilindrične strukture i kristale)
[1403] • Vitalni znaci
[1405] • Fizički pregledi (uključujući pregled mišićno-skeletnog sistema)
[1407] • 12-kanalni elektrokardiogrami (EKG)
[1409] • Kolumbija-skala za procenu težine samoubistva (C-SSRS)
[1411] • Kratka psihijatrijska skala za procenu (BPRS)
[1413] Statističke metode
[1415] Bezbednosne, farmakokinetičke i farmakodinamske varijable biće sumirane unutar svake kohorte doza (jedinjenje Formule (I) 50 mg i 100 mg) korišćenjem deskriptivne statistike. Rezimei farmakokinetičkih mera će uključivati i posmatrane vrednosti i promene u odnosu na pre doze.
[1417] Rezultati
[1419] Farmakokinetički rezultati
[1421] Osam ispitanika (četiri žene i četiri muškarca) je uključeno u ovu studiju i završilo je Kohortu 1. Informacije o starosti, polu i BMI za učesnike studije prikazane su u Tabeli 28, ispod.
[1422] Tabela 28. Ispitanici iz kohorte 1
[1425]
[1428] Subjekti su primali dnevnu dozu jedinjenja Formule (I) od 50 mg približno u 22:00 sata (~22:00 ili pred spavanje) tokom 14 dana. Aritmetičke srednje vrednosti za ACTH (slika 12A) i 17-OHP (slika 12B) za svih 8 subjekata iz Kohorte 1 su prikazano u svakoj vremenskoj tački za početnu vrednost pre tretmana, 1. dan i 14. dan. I profili koncentracije ACTH i 17OHP 1. i 14. dana pokazuju jasna smanjenja u odnosu na srednje profile početnih vrednosti. Srednji farmakokinetični parametri kohorte 1, T<max>, C<max>, i AUC<24>, za jedinjenje Formule (I), prikazani su u Tabeli 29 ispod. Ovi PK parametri su u skladu sa zapažanjima iz studija faze 1 kod zdravih dobrovoljaca.
[1431] 11
[1432] Tabela 29. Srednji farmakokinetični parametri kohorte 1 za Tmax, Cmax, and AUC24
[1435]
[1437] Dodatna merenja srednjih PK parametara T<max>, C<max>, i AUC<24>kohorte 1 i kohorte 2 za jedinjenje Formule (I) na 1. dan doziranja prikazana su u Tabeli 30 ispod.
[1438] Tabela 30: Srednji PK parametri za Tmax, Cmax, and AUC24 na 1. dan doziranja
[1440]
[1442] Dodatna merenja u Kohorti 1, Kohorti 2 i Kohorti, srednjih PK parametara T<max>, C<max>, i AUC<24>za jedinjenje Formule (I) 14. dana doziranja prikazana su u Tabeli 31 niže.
[1445] 11
[1446] Tabela 31: Srednji PK parametri Tmax, Cmax, i AUC2414. dana doziranja
[1448] Kohorta 1 50 mg- Ensure Kohorta 2 100 mg-Ensure 3 100 mg t/večernji obrok
[1450]
[1453] Aritmetičke srednje vrednosti za androstendion (slika 13A) i testosteron (slika 13B) za svih 8 ispitanika iz Kohorte 1 su prikazane u svakoj vremenskoj tački za početnu vrednost pre tretmana, 1. dan i 14. dan. Profil koncentracije androstendionona 1. i 14. dana pokazuje jasno smanjenje u odnosu na početni srednji profil.
[1455] Kada se fokusira isključivo na kritični jutarnji period prozora (vremenske tačke 8, 10 i 12 sati nakon doze) od 6:00 do 10:00 časova, nivoi ACTH pokazuju značajno smanjenje u odnosu na početnu vrednost u svakoj od 3 vremenske tačke 1. i 14. dana (slika 14A). Aritmetičke srednje vrednosti u sve tri vremenske tačke pokazuju smanjenje od >=50% u odnosu na početnu vrednost 1. i 14. dana (slika 14B).
[1457] Kada se fokusira isključivo na kritični jutarnji period prozora (vremenske tačke na 8, 10 i 12 sati nakon doze) od 6:00 do 10:00 časova, nivoi 17-OHP pokazuju značajno smanjenje u odnosu na početnu vrednost u svakoj od 3 vremenske tačke 1. i 14. dana (Slika 15A). Aritmetičke srednje vrednosti u sve tri vremenske tačke pokazuju smanjenje od >=40% u odnosu na početnu vrednost 1. i 14. dana (Slika 15B).
[1459] Kada se fokusira isključivo na kritični jutarnji period prozora (vremenske tačke na 8, 10 i 12 sati nakon doze) od 6:00 do 10:00 časova, nivoi androstendiona pokazuju značajno smanjenje u odnosu na početnu vrednost u svakoj od 3 vremenske tačke 1. i 14. dana (Slika 16A). Aritmetičke srednje vrednosti u sve tri vremenske tačke pokazuju smanjenje od >=30% u odnosu na početnu vrednost 1. i 14. dana (Slika 16B).
[1462] 11
[1463] Kratak prikaz smanjenja 17-OHP i androstendiona u kohorti 1 dat je u Tabeli 32. Dalje, nivoi androstendiona kod tri ispitanika su normalizovani tretmanom za tri ispitanika sa ID brojevima ispitanika 001, 002 i 006).
[1465] Tabela 32. Kratak prikaz smanjenja 17-OHP i androstendiona u kohorti 1 u svakoj vremenskoj tački u jutarnjem prozoru (od 6 do 10 časova)
[1467]
[1471] 11
[1472] Table 33. Kratak prikaz PK parametara za Tmax, Cmax, i AUC24 za svakog ispitanika za dane 1 i 14 u kohorti 1
[1474]
[1476] ID Tmax (h) Cmax (ng/ml) AUC24 (h*ng/ml) Tmax (h) Cmax (ng/ml) AUC24 (h*ng/ml)
[1479]
[1482] Nakon 14 dana primene jedinjenja Formule (I) jednom dnevno, većina učesnika u kohortama 1-3 pokazala je smanjene serumske koncentracije nadbubrežnih androgena i prekursora. Prosečne promene od početne vrednosti (±standardna devijacija) u kohorti 1 bile su sledeće: 17-OHP, -2341,0±1535,0 ng/dL; androstendion, -98,4±98,7 ng/dL; i ACTH, -157,0±194,9 pg/mL. Prosečna smanjenja su bila veća u Kohorti 2 (17-OHP, -4406,0±5516,1; androstendion, -362,8±354,0; ACTH, -180,9±155,2) i Kohorti 3 (17-OHP, -4760,1±4018,2;
[1485] 11
[1486] androstendion, -210,9±188,6; ACTH, -358,9±177,6), što ukazuje na mogući odgovor na dozu. Slike 17A-17C, 18A-18C i 19A-19C prikazuju rezultate iz Kohorti 1, 2 i 3, respektivno.
[1487] Kratak prikaz
[1489] Rezultati ove otvorene studije faze II koja je u toku, pokazali su smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona (17-OHP) i adrenokortikotropnog hormona (ACTH) za najmanje 50 procenata u odnosu na početne nivoe kod više od 50 procenata pacijenata sa CAH u kohorti 1 lečenih jedinjenjem Formule (I) tokom 14 dana (tj. 6 od 8 pacijenata u kohorti 1 imalo je smanjenje od ≥50% u odnosu na početne nivoe 17-OHP tokom najmanje jedne vremenske tačke jutarnjeg prozora, videti, npr. Tabelu 32). Značajna smanjenja su takođe primećena kod drugih biomarkera, uključujući androstendion (tj. 4 od ovih pacijenata su takođe imala smanjenje od ≥50% u odnosu na početne nivoe androstendion tokom najmanje jedne vremenske tačke jutarnjeg prozora, videti, npr. Tabelu 32). Veća smanjenja biomarkera u kohortama 2 i 3, tretiranim dvostrukom dozom jedinjenja Formule (I) u poređenju sa kohortom 1, ukazuju na mogući odgovor na dozu. Dalje, jedinjenje Formule (I) je dobro tolerisano sa relativno malim brojem prijavljenih blagih neželjenih događaja (ND) (npr. glavobolja, bol pri ovulaciji, umor, lokalizovana infekcija (prst na nozi), vrtoglavica, mučnina, upala mokraćnih puteva, kontuzija, a najčešći je bio glavobolja). Nisu pronađeni klinički značajni nalazi iz rutinskih laboratorijskih analiza, vitalnih znakova ili elektrokardiograma.
[1491] Referentni primer 9: Referentna formulacija 1 jedinjenja Formule (I)
[1493] Tabele 34A i 34B prikazuju Referentnu formulaciju 1 jedinjenja Formule (I) kako je korišćeno u kliničkim studijama opisanim u Referentnim primerima 6 i 8, gore. Primer proizvodnog procesa je prikazan na Slici 20. Još jedan primer proizvodnog procesa je prikazan na Slici 21.
[1496] 12
[1497] Tabela 34A:
[1498]
[1500] eatns a apsua. ve na , earmacopes apsua -- --
[1501]
[1502] Tabela 34B:
[1504] K
[1506]
t)
[1507] Jedinjenje Formule (I), slobodna baza Interno Aktivni 50.0 10.0
[1509]
[1512] Referentni primer 10: Studija za procenu efekta Ensure Plus, Ensure pudinga, mleka i
[1513] obroka sa visokim sadržajem masti na referentnu kapsulu
[1515] Dizajn studije
[1517] Ovo je studija faze 1, otvorena, randomizovana, unakrsna studija sa četiri perioda za
[1518] procenu efekta hrane sa različitim nivoima masti i kalorija na farmakokinetiku, bezbednost i
[1519] podnošljivost jedinjenja Formule (I) kod zdravih odraslih subjekata.
[1520] Ukupno 16 zdravih odraslih subjekata (8 muškaraca i 8 žena) biće nasumično raspoređeno u 1 od 4 sekvence tretmana (4 subjekta po sekvenci [2 muškarca i 2 žene po sekvenci]; videti Tabelu 35 niže). Tokom svakog perioda tretmana, subjekti će primiti jednu dozu jedinjenja Formule (I) od 100 mg, primenjenu sa odgovarajućim obrokom, prema šemi randomizacije. Između svake doze biće pauza od najmanje 21 dan.
[1522] Tabela 35:
[1524]
[1527] Referentni obrok: Ensure Plus® sa ukusom vanile Test obrok 1: Obrok sa niskim sadržajem masti i niskim sadržajem kalorija
[1529] 1 Test obrok 2: Obrok sa niskim sadržajem masti i niskim sadržajem kalorija 2
[1531] Test obrok 3: standardni obrok sa visokim sadržajem masti i visokim sadržajem kalorija
[1533] Nakon davanja pristanka o informisanju, ispitanici će biti provereni da li ispunjavaju uslove za učešće u studiji. Skrining će početi do 28 dana pre 1. dana perioda lečenja 1. Ispitanici koji ispunjavaju uslove biće primljeni u kliničku jedinicu 1. dana i nasumično raspoređeni u 1 od 4 sekvence lečenja 1. dana perioda lečenja 1. Tokom svakog perioda lečenja, ispitanici će postiti preko noći najmanje 10 sati do početka dodeljenog obroka, prema šemi randomizacije, i uneti lek za ispitivanje približno u 8:00 časova. Ispitanici moraju da završe ceo obrok u navedenom vremenskom periodu i ne smeju da konzumiraju drugu hranu 4 sata nakon doziranja. Za sve periode lečenja, voda neće biti dozvoljena 1 sat pre doziranja do 2 sata nakon doziranja, osim vode koja se daje uz doziranje leka za ispitivanje i planirane obroke.
[1536] 12
[1537] Prvog dana svakog perioda lečenja, ispitanicima će biti data doza od 100 mg jedinjenja Formule (I). Uzorci krvi za farmakokinetsku analizu biće prikupljani tokom perioda od 36 sati tokom boravka u klinici. Tokom svakog perioda lečenja, ispitanici će ostati u klinici na dan doziranja i biće otpušteni 2. dana nakon završetka svih potrebnih procedura. Ujutru 8. i 15. dana svakog perioda lečenja, ispitanici će se vratiti na ambulantnu posetu klinici radi prikupljanja uzorka krvi za farmakokinetsku analizu i procene bezbednosti. 21. dana perioda lečenja od 1. do 3., ispitanici će stići na lokaciju i završiti procene 21. dana, ostaće preko noći na lokaciji i početi 1. dan narednog perioda lečenja sledećeg dana. Poslednja kontrolna poseta studije biće obavljena 22. dana 4. perioda lečenja (21 ± 2 dana nakon doziranja u 4. periodu lečenja) ili po prevremenom prekidu.
[1539] Uzorci krvi za PK d/ biće sprovedeni u zakazano vreme tokom trajanja studije.
[1541] Studijska populacija
[1543] Biće uključeno šesnaest zdravih odraslih ispitanika (8 muškaraca i 8 žena) starosti između 18 i 55 godina, uključujući i te, koji ispunjavaju sve kriterijume podobnosti za protokol.
[1545] Trajanje lečenja
[1547] Očekivano trajanje učešća u studiji za svakog zdravog odraslog ispitanika biće približno 16 nedelja, uključujući do 28 dana skrininga, 4 dana doziranja sa najmanje 21 danom između uzastopnih doza i poslednju kontrolnu studijsku posetu 21 dan (± 2 dana) nakon primanja poslednje doze leka koji se proučava tokom perioda 4 lečenja.
[1549] Testirani proizvod, doza i način primene
[1551] Jedinjenje Formule (I) biće isporučeno u obliku kapsula za oralnu primenu (enkapsulirana, lipidna polučvrsta formulacija, npr. Referentni primer 9). Kapsule jedinjenja Formule (I) će sadržati 50 mg jedinjenja Formule (I) kao ekvivalent slobodne baze. Tokom svakog perioda lečenja, ispitanici će primati dve kapsule od 50 mg (100 mg) leka koji se ispituje, zajedno sa obrokom i vodom kako je definisano šemom randomizacije. Primena hrane, vode i leka koji se ispituje je sledeća:
[1553] Referentni obrok: Dve kapsule leka koji se ispituje biće primenjene približno 5 minuta nakon početka tečnog dijetetskog suplementa (npr. Ensure Plus® [kontejner od 237 ml]) i dodatnih 120 ml vode za doziranje leka koji se ispituje.
[1554] Test obrok 1: Dve kapsule leka koji se ispituje biće primenjene približno 5 minuta nakon početka obroka 1 sa niskim sadržajem masti i niskim sadržajem kalorija sa 120 ml vode za doziranje leka koji se ispituje.
[1556] Test obrok 2: Dve kapsule leka koji se ispituje biće primenjene približno 5 minuta nakon početka obroka 2 sa niskim sadržajem masti i niskim sadržajem kalorija sa 120 ml vode za doziranje leka koji se ispituje.
[1558] Test obrok 3: Dve kapsule leka koji se ispituje biće primenjene približno 30 minuta nakon početka obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija sa 120 ml vode za doziranje leka koji se ispituje.
[1560] KRITERIJUMI ZA PROCENU
[1562] Farmakokinetika
[1564] Uzorci krvi za procenu koncentracije jedinjenja Formule (I) i metabolita u plazmi biće prikupljeni u roku od 45 minuta pre doziranja, i približno 30 minuta, i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 36, 168, 336 i 504 sata nakon doziranja.
[1566] Sledeći parametri plazma PK biće izračunati za jedinjenje Formule (I) i metabolite:
[1568] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 sati do poslednje merljive koncentracije (AUC<0-last>)
[1570] • Površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme od 0 sati ekstrapolirana do beskonačnosti (AUC<0-∞>)
[1572] • Maksimalna koncentracija u plazmi (C<max>)
[1574] • Vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (t<max>)
[1576] • Vreme kašnjenja između vremena doziranja i vremena pojavljivanja merljivog ispitivanja (T<lag>)
[1578] • Prividno terminalni poluživot (t½)
[1580] • Prividna konstanta terminalne brzine (λz)
[1582] • Prividno srednje vreme zadržavanja (MRT)
[1584] • Molarna AUC vrednost primarnog metabolita (metabolita) i matičnog jedinjenja leka Formule (I). Sledeći parametri PK plazme biće izračunati samo za jedinjenje Formule (I):
[1587] 12
[1588] • Prividni sistemski klirens nakon oralne primene (CL/F)
[1589] • Prividni volumen distribucije tokom terminalne faze nakon oralne primene (Vz/F) Procene bezbednosti
[1590] Bezbednost će se pratiti tokom cele studije i obuhvataće sledeće procene:
[1591] • Neželjeni događaji (AEs)
[1592] • Klinički laboratorijski testovi (hematologija, koagulacija, klinička hemija i analiza urina) • Merenja vitalnih znakova (uključujući ortostatski krvni pritisak i puls)
[1593] • Fizički pregledi
[1594] • 12-kanalni elektrokardiogrami (EKG)
[1595] Statističke metode
[1596] Farmakokinetički parametri će biti izračunati korišćenjem nekompartmentalnih metoda i sumirani po tipu obroka (test obrok/referentni obrok) korišćenjem deskriptivne statistike. Dvostrani intervali poverenja od 90% biće izračunati za odnos svakog test obroka u odnosu na referentni obrok za AUC<0-∞>, AUC<0-tlast>, i C<max>za jedinjenje Formule (I) i metabolite.
[1597] Podaci o bezbednosti biće sumirani deskriptivnom statistikom.
[1598] Rezultati
[1599] Farmakokinetički rezultati
[1600] Farmakokinetički rezultati su prikazani u Tabeli 36 ispod.
[1603] 12
[1604] Tabela 36: Kratak prikaz farmakokinetičkih parametara u plazmi
[1606]
[1608] Parameter (units) Ensure Plus Ensure Puding Punomasno mleko Obrok sa visokim Statistic (stanje sitosti) (stanje sitosti) (stanje sitosti) sadržajem masti (stanje (N=18) (N=18) (N=17) sitosti) (N=17)
[1610] AU
[1612] tlast (
[1614] S
[1615] (
[1617] (
[1619] A
[1621] ∞
[1623] (
[1625] (
[1627] C
[1629] (
[1632] (
[1635] 12
[1636] t
[1637] (
[1638] (
[1639] t
[1640] (
[1641] (
[1642] C
[1643] (
[1644] (
[1645] V
[1646] (
[1647] (
[1648]
[1649] Referentni primer 11: Formulacija granula disperzije jedinjenja formule (I) (SDD-G) dobijenih sušenjem raspršivanjem
[1651] 12
[1652] Tabela 37 prikazuje formulaciju granula jedinjenja formule (I) korišćenjem SDD pripremljenog prema referentnom primeru 3, gore. Primer proizvodnog procesa je prikazan na slici 22A i slici 22B.
[1654] Tabela 37:
[1656]
[1659] Primer 12: Tečna formulacija 1 jedinjenja formule (I)
[1661] Tabela 38 prikazuje tečnu formulaciju 1 jedinjenja formule (I) u slobodnoj bazi. Primer proizvodnog procesa je prikazan na slici 23.
[1664] 12
[1665] Tabela 38:
[1667]
[1669] Primer 13: Tečna formulacija 2 jedinjenja formule (I)
[1670] Tabela 39 prikazuje tečnu formulaciju 2 jedinjenja formule (I) u obliku slobodne baze. Primer proizvodnog procesa je prikazan na slici 24.
[1671] Tabela 39:
[1672]
[1675] 1
[1676] Komponenta Kvalitet Funkcija Oralni rastvor od 50 Težina šarže mg/mL (g)
[1679]
težina (mg/mL) % (t/z)
[1681]
[1684] Primer 14: Faza I, otvorena studija za procenu farmakokinetike, relativne biodostupnosti, efekta hrane, bezbednosti i podnošljivosti različitih prototipskih formulacija jedinjenja Formule (I) kod zdravih odraslih subjekata.
[1686] Metodologija
[1688] Ovo je jednocentrična, otvorena, randomizovana, unakrsna studija sa jednom dozom u 4 perioda kod zdravih odraslih subjekata, osmišljena da ispita farmakokinetiku (PK) i bezbednost do 4 tečne lipidne prototipske formulacije jedinjenja Formule (I) (oralni rastvor jedinjenja Formule (I), prototipske formulacije, 50 mg/ml), formulaciju sušene disperzije jedinjenja Formule (I) (granula jedinjenja Formule (I) za posipanje, 25 - 50 mg) i kapsule jedinjenja Formule (I), 50 mg (referenca). Planirano je da se uključi 36 ispitanika koji će biti raspoređeni u 3 kohorte od po 12 ispitanika po kohorti, sa 6 podkohorti od po 6 ispitanika po podkohorti. U svakoj od ovih 6 podkohorti, 6 ispitanika će biti raspoređeno u jednu od 3 podkohorte gde se jedna oralna doza Ispitivanog Leka (IMP) primenjuje u 4 perioda doziranja (Periodi 1 do 4) u višestrukim stanjima nahranjenih ili gladnih ili u jednu od 3 podkohorte gde se jedna oralna doza IMP primenjuje u 2 perioda doziranja (Periodi 1 i 2) samo nahranjenih. Unutar svake podkohorte, ispitanici će takođe biti randomizovani pre primene prve doze IMP u Periodu 1 u jednu od sledećih sekvenci lečenja (Tabela 40):
[1691] 1 1
[1692] Tabela 40:
[1693] Podkohorta Sekvence Broj Ukupan broj Režim
[1694]
[1696] Uz pristanak o informisanosti, ispitanici će se složiti da učestvuju ili u 2 ili u 4 perioda studije. Nakon što budu smešteni u podkohortu, redosled kojim ispitanici primaju terapije u studiji biće randomizovan na osnovu gore navedenog rasporeda.
[1698] 1 2
[1699] Ispitanici će primati do 4 režima u do 4 perioda redosledom prema rasporedu randomizacije unutar svake podkohorte.
[1701] Efekat različitih stanja obroka na farmakokinetiku jedinjenja Formule (I) može se istražiti u periodima 3 i 4 primenom na gladno ili nakon alternativnog obroka (npr. doručak sa visokim sadržajem masti, standardni ili lagani doručak, itd.).
[1703] Predloženi režimi su prikazani u Tabeli 41 ispod:
[1705] Tabela 41:
[1707] Režim Investigational Medicinal Product Doza Način Prandijalno stanje
[1708]
[1710] A
[1712] B
[1714] C
[1716] D
[1718] E
[1720] F
[1722] Dizajn studije:
[1724] Ispitanici će biti podvrgnuti skriningu za ispunjavajnje uslova za učešće u studiji do 28 dana pre prve doze IMP-a u Periodu 1. Svaki period studije će pratiti isti dizajn studije. Ispitanici će biti primljeni u kliničku jedinicu veče pre primene IMP-a (Dan -1). Za Periode 1
[1727] 1
[1728] i 2 (Režim A i jedan od Režima B, C ili D), svi ispitanici će primati formulacije jedinjenja Formule (I) ujutru prema rasporedu randomizacije u stanju nakon jedenja sa tečnim dodatkom ishrani (Ensure Plus). Za Periode 3 i 4 (Režimi E i F), ispitanici će primati formulacije jedinjenja Formule (I) ujutru prema rasporedu randomizacije u stanju nakon jedenja sa tečnim dodatkom ishrani ili alternativnim obrokom (na gladno ili alternativni obrok). Primena IMP-a će se vršiti 1. dana sa odgovarajućim intervalom između ispitanika na osnovu logističkih zahteva (približno 10 minuta). Obroci će biti standardizovani za svaki režim lečenja tokom perioda.
[1730] Ispitanici će ostati u kliničkoj jedinici do 36 sati nakon primene doze, kada će biti otpušteni. Ispitanici će se vratiti u kliničku jedinicu 168 sati (7 dana) i 336 sati (14 dana) nakon primene doze radi farmakokinetičkih analiza krvi i procene bezbednosti. Minimalno vreme ispiranja između prilika za doziranje IMP biće 14 dana između perioda 1 i 2 i 21 dan ili više kako bi se omogućili međupregledi podataka između perioda 2 i 3 i između perioda 3 i 4.
[1732] Planiran je telefonski poziv za praćenje 18 do 24 dana nakon poslednje posete kako bi se osiguralo kontinuirano blagostanje ispitanika.
[1734] Nakon završetka perioda 2 za sve kohorte, biće sproveden međupregled podataka tokom kojeg će biti pregledani farmakokinetični i bezbednosni podaci, plus sve relevantne nove informacije iz studije hemijske, proizvodne i kontrolne (CMC) stabilnosti, kako bi se odredila formulacija, nivo doze i prandijalno stanje u kojem će se primenjivati IMP u periodu 3 (režim E). Sličan međupregled biće sproveden nakon završetka perioda 3 (primena režima E) kako bi se odredila formulacija, nivo doze i prandijalno stanje u kojem će se primenjivati IMP u periodu 4 (režim F). Kriterijumi za međuvremenske odluke biće zasnovani na dostupnim PK podacima jedinjenja Formule (I): npr. C<max>, T<max>, AUC(0-36), F<rel>i bezbednosni podaci.
[1736] Planirani broj ispitanika:
[1738] Planirano je da se uključi 36 zdravih muških i ženskih (koje nisu u drugom stanju i koje ne doje) ispitanika u 6 podkohorti od po 6 ispitanika po podkohorti. Ove podkohorte će biti kombinovane u skupove od po 2 da bi se stvorile 3 kohorte od n = 12 za periode 1 i 2 kako bi se ciljali podaci kod 10 ispitanika koji se mogu proceniti u svakoj kohorti za primarne ciljeve po varijanti formulacije. Ukupno 18 ispitanika, 6 iz svake od podkohorti 1A, 2A i 3A, koji učestvuju u periodima 1 i 2, dodatno će učestvovati u periodima 3 i 4 sa ciljem od najmanje 6 ispitanika koji se mogu proceniti. Ispitanik će se smatrati pogodnim za procenu za određeni režim ako je primio IMP i završio je dovoljno planiranih PK procena do 336 sati (14 dana)
[1741] 1 4
[1742] nakon doziranja za taj režim kako bi se omogućila procena krajnjih tačaka studije. Ispitanik će se smatrati pogodnim za procenu za određeno poređenje (npr. efekat hrane, relativna biodostupnost) ako je primio oba IMP-a koja se upoređuju i ima dovoljno PK podataka do 14 dana nakon svakog režima kako bi se omogućila procena krajnjih tačaka studije.
[1744] Ispitanici povučeni zbog neželjenog događaja (AE) povezanog sa IMP-om neće biti zamenjeni. Ispitanici koji su povučeni iz drugih razloga mogu biti zamenjeni po potrebi sporazumom između glavnog istraživača (PI) i sponzora kako bi se osigurao dovoljan broj ispitanika koji se mogu proceniti na kraju svakog perioda studije. Od zamenskih ispitanika može se zahtevati da prime specifične formulacije iz prethodnih režima kako bi se dobio minimalan broj ispitanika koji se mogu proceniti potreban za privremene odluke i da bi se dobili podaci u bilo kom drugom režimu koji je potreban za ispunjavanje ciljeva poređenja studije, s izuzetkom da se bilo koji prethodno dozirani IMP koji se smatra neoptimalnim neće dozirati. U studiju može biti uključeno do 8 zamenskih ispitanika. Maksimalan broj ispitanika koji mogu primiti dozu je ukupno 44.
[1746] Ako se ispitanik povuče iz Podkohorte 1A, 2A ili 3A nakon Perioda 2, prihvatljivo je zameniti ga ispitanikom iz Podkohorte 1B, 2B ili 3B, pod uslovom da ispitanik potpiše ažurirani obrazac saglasnosti kojim pristaje da učestvuje u četiri perioda lečenja. Po nahođenju istraživača, od takvog ispitanika se možda neće zahtevati da se podvrgne ponovljenim procedurama skrininga.
[1748] Trajanje studije:
[1750] Za ispitanike upisane da prime jednu dozu u 4 odvojene prilike u Periodima 1 do 4 (Podkohorte 1A, 2A i 3A), procenjeno vreme od skrininga do telefonskog poziva za praćenje je približno 15 do 16 nedelja.
[1752] Za ispitanike upisane da prime jednu dozu samo u 2 odvojene prilike u Periodima 1 do 2 (Podkohorte 1B, 2B i 3B), procenjeno vreme od skrininga do telefonskog poziva za praćenje je približno 8 do 9 nedelja.
[1754] Farmakokinetičke procene:
[1756] Podaci o koncentraciji u plazmi za jedinjenje Formule (I) biće analizirani za konačni izveštaj od strane Quotient Sciences i za međuvremenske preglede od strane Neurocrine Biosciences, Inc. (NBI), koristeći Phoenix WinNonlin v8.0 ili noviju verziju (Certara USA, Inc., SAD). NBI će biti odgovoran za farmakokinetičku analizu za međuvremenski pregled.
[1759] 1
[1760] PK analiza dobijenih podataka o koncentraciji i vremenu biće izvršena korišćenjem odgovarajućih nekomplektualnih tehnika kako bi se dobile procene sledećih PK parametara (Tabela 42) gde je to moguće i prikladno:
[1762] Tabela 42:
[1764]
[1768] 1
[1769] Procene ukusa:
[1771] Ukus će biti procenjen za svaku formulaciju IMP-a i nosač (npr. Ensure Plus, meka hrana) korišćenjem upitnika dizajniranog za ovu svrhu i prilagođenog za ovu specifičnu studiju po potrebi.
[1773] Upitnik će tražiti od ispitanika da ocene prihvatljivost mirisa, slatkoće, gorčine, ukusa, osećaja u ustima i posleukusa na skali od 6 poena, i celokupno iskustvo na skali od 5 poena za svaku formulaciju IMP-a, nezavisno od bilo kojih prethodnih formulacija.
[1775] Statistička metodologija:
[1777] Biće dati deskriptivni kratki opisi podataka o bezbednosti, PK proceni i podataka iz upitnika o ukusu. Neće se vršiti testiranje hipoteza za podatke iz upitnika o bezbednosti ili ukusu.
[1779] Periodi 1 i 2 - za svaku kohortu posebno
[1781] Relativna biodostupnost
[1783] Statističko modeliranje će biti izvršeno na PK parametrima (AUC(<0-tlast>), AUC(<0-inf>) i C<max>) prirodnog logaritamski transformisanog jedinjenja Formule (I) kako bi se procenila relativna biodostupnost (F<rel>) korišćenjem modela mešovitih efekata sa terminima za režim, period i sekvencu kao fiksnim efektima i subjektom unutar sekvence kao slučajnim efektom. Biće predstavljeni odnosi geometrijskih sredina (GMR) i 90% interval poverenja (CI) za relevantno poređenje od interesa, tj. između svake od prototipskih formulacija (jedinjenje Formule (I) Oralni rastvor, Prototip Formulacije 1, 50 mg/ml, npr. Primer 12; jedinjenje Formule (I) Oralni rastvor, Prototip Formulacije 2, 50 mg/ml, npr. Primer 13; i jedinjenje Formule (I) Granula za posipanje, 25-50 mg, npr. Primer 11 [Režimi B, C i D, respektivno]) i jedinjenje Formule (I), 50 mg Kapsule, npr. Referentni primer 9 (Referenca; Režim A).
[1785] Svi periodi (periodi 1 do 4)
[1787] Uticaj hrane
[1789] Statističko modeliranje će biti izvršeno na PK parametrima jedinjenja Formule (I) AUC<(0-tlast)>, AUC<(0-inf)>i C<max>kako bi se procenili efekti hrane, ako je relevantno. Prirodni logaritamski transformisani PK parametri će biti analizirani na biodostupnost korišćenjem modela mešovitih efekata sa terminima za prandijalno stanje (i vrstu obroka ako je primenljivo) kao fiksni efekat i subjekt kao slučajni efekat. Odnosi geometrijskih sredina i 90% CI za
[1792] 1
[1793] relevantna poređenja od interesa biće predstavljeni gde je odnos definisan kao gladovanje/hranjenje ili test obrok/referentni obrok (ako je primenljivo).
[1795] Relativna biodostupnost
[1797] Statističko modeliranje će biti izvršeno na PK parametrima prirodnog logaritamski transformisanog jedinjenja Formule (I) (AUC<(0-tlast)>, AUC<(0-inf)>i C<max>) kako bi se procenila relativna biodostupnost korišćenjem modela mešovitih efekata sa terminima za režim kao fiksni efekat i subjekt kao slučajni efekat. Biće predstavljeni odnosi geometrijskih sredina i 90% CI za relevantno poređenje od interesa, tj. između svake od prototipskih formulacija (Režimi E i F, IMP-ovi će biti određeni međupregledima nakon završetka Perioda 2 i 3) i jedinjenja Formule (I), kapsule od 50 mg (referenca; Režim A).
[1799] Rezultati
[1801] Preliminarni PK podaci su sumirani u Tabeli 43 datoj niže:
[1803] Tabela 43: Preliminarni podaci iz Perioda 1 i 2
[1805]
[1808] Primer 15. Jedinjenje Formule (I) kristalan Oblik I slobodne baze
[1810] Primer 15A
[1812] Šema 1: Priprema 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamina (Jedinjenje Formule (I), Oblik I)
[1815] 1
[1816]
[1819] Korak 1: Priprema (5)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(1-feniletil)etan-1-imina (Jedinjenje 3-A)
[1821]
[1823]
[1826] Smeša 2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-ona (1-A, 150.7 kg, 1 eq., kao 27.6% t/t rastvor u toluenu, Primer 15C), (S)-(-)-1-Feniletilamina (2-A, 112.9 kg, 1.19 eq.), i p-toluensulfonske kiseline (7.4 kg, 0.05 eq.) je refluksovana na 110 - 120 °C u trajanju od 23 -
[1829] 1
[1830] 25 h u rekatoru postavljenom u Dean-Stark konfiguraciji. Rastarač je zatim uparen na 125 -135 °C pod atmosferskim pritiskom sve do zaustavljanja destilacije i dodata je porcija toluena (275 kg, 2.24 t/t) kako bi se dobila suspenzija. Suspenzija je refluksovana na 110 - 120 °C tokom 23 - 25 h. Smeša je ohlađena na 22 °C i isprana dva put vodenim rastvorom NH<4>Cl (10%, 301.2 kg, 0.72 eq.) i jednom vodenim rastvorom NaHCO<3>(5%, 301.2 kg, 0.23 eq., check pH 8 - 9). Rastvarač je uklonjen na 125 - 135 °C i atmosferskom pritisku do željene zapremine od 256 L, smeša je profiltrirana kroz celit i kolač je ispran toluenom (25 kg). Dobijena smeša koja sadrži jedinjenje 3-A je upotrebljena direktno u sledećem koraku bez izolovanja. Prinos je određen korekcijom LOD i GC-FID čistoće uzorka (208.4 kg, 90.0% korigovan, 0.89% jedinjenja 2-A). EI-MS: 294.1 [M-H]<+>, 190.1 [M-C<6>H<5>CH(CH<3>)]<+>, 105.1 [C<6>H<5>CH(CH<3>)]<+>.
[1832] Korak 2: Priprema (S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-((S)-1-feniletil)etan-1-amin hidrohlorida (Jedinjenje 4-A)
[1834]
[1837] Sunđer nikl katalizator (144 kg, 0.70 t/t, transportovan kao 50% t/t supenzija u vodi) je dodat u reaktor za hidrogenizaciju, opremljen je cevčicom za potapanje koja može da ukloni materijal sa vrha mase unutra, minimizirajući količinu unete vode. Supernatant se odbacuje, dodaje se etanol (329,3 kg, 1,58 t/t, anhidrovani), suspenzija se meša, a zatim se ostavi da se slegne. Ovaj postupak se ponavlja još četiri puta i proverava se supernatant Karl Fišerovom metodom (KF) (≤ 1% H<2>O t/t). Jedinjenje 3-A (208,4 kg, 1 ekvivalent, kao 62,6% rastvor u toluenu) se dodaje smeši u reaktoru za hidrogenizaciju, a etanol (387,6 kg, 1,86 t/t) se koristi za ispiranje boce za dodavanje u reaktor za hidrogenizaciju. Reaktor za hidrogenizaciju se dva puta podvrgava pritisku/oslobađa pritiska azotom (2 bara) i dva puta vodonikom (5 bara), zatim se podvrgava pritisku vodonikom (9,8 - 10,2 bara) i zagreva na 33 - 37 °C i meša 17 - 19 sati. Sistem se tri puta oslobađa pritiska/podvrgava pritisku azota (1 bar), a suspenzija se profiltrira i ispira tri puta etanolom (493,8 kg, 2,37 t/t). Dodaje se HCl (koncentrovana, 83,4 kg, 1,07 ekvivalenta) i smeša se meša 25 - 35 minuta na 20 - 24 °C. Smeša se koncentruje destilacijom
[1840] 14
[1841] na 78 - 80 °C i atmosferskom pritisku da bi se uklonila voda sa ciljanom zapreminom destilata od 1167 L (5,6 L/kg, jedinjenje 3-A) i proverava se rastvor pomoću KF (≤ 1,5% H<2>O t/t). Smeša se meša na 48 - 52 °C tokom 55 - 65 minuta, zatim na 68 - 72 °C tokom 55 - 65 minuta, pa se hladi na 20 - 24 °C brzinom od 12 °C/h i meša 25 - 35 minuta, pa se hladi na 0 - 4 °C brzinom od 10 °C/h i meša 55 - 65 minuta. Suspenzija se profiltrira, kolač se dva puta ispira prethodno ohlađenim etanolom (329,2 kg, 1,58 t/t, 0 °C), a sakupljena čvrsta masa se suši na 40 °C da bi se dobilo jedinjenje 4-A (156,5 kg, 66,4% nekorigovano).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.33 - -0.06 (m, 2 H) 0.11 - 0.31 (m, 3 H) 1.57 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.95 (br t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=1.26 Hz, 3 H) 3.68 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 3.92 (br t, J=6.44 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 5 H). ESI-MS: 298.2 m/z [M+H]<+>.
[1843] Korak 3: Priprema (S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amin hidrohlorida (Jedinjenje 5-A)
[1845]
[1847]
[1850] [0388] Jedinjenje 4-A (156,5 kg, 1,00 ekvivalenta) i Pd/C (7,8 kg, 10% Pd baza) se dodaju u inertni reaktor za hidrogenaciju. Reaktor se zatim dva puta dekompresuje/dekompresuje azotom (2 bara), a zatim se dodaje metanol (494,5 kg, 3,16 t/t). Reaktor se dekompresuje/dekompresuje tri puta azotom (2 bara), zatim tri puta vodonikom (5 bara), dekompresuje vodonikom (9,8 - 10,2 bara), zagreva na 58 - 62 °C i meša 7 - 9 sati. Reakciona smeša se hladi na 20 - 24 °C. Reaktor se kompresuje/dekompresuje tri puta azotom (1 bar) i suspenzija se filtrira i ispere tri puta metanolom (492,9 kg, 3,15 t/t). Rastvor se koncentriše na 63 - 67 °C i atmosferskom pritisku do ciljne zapremine destilata od 1408 L (9,0 L/kg jedinjenja 4-A). Doda se n-heptan (1173,8 kg, 7,5 t/t) i smeša se refluksuje na 65 - 80 °C i atmosferskom pritisku u Din-Starkovoj konfiguraciji da bi se uklonio metanol. Suspenzija se ohladi na 31 -35 °C i filtrira, kolač se ispere n-heptanom (147,1 kg, 0,94 t/t), a čvrsta masa se suši na 40 °C (101,0 kg, 93,8% nekorigovano, 99.2% ee).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.12 0.14 (m, 2 H) 0.26 - 0.42 (m, 2 H) 0.44 - 0.55 (m, 1 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 2.23 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 4.24 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=10.99, 1.39 Hz, 1 H). ESI-MS: 194.2 [M+H]<+>, 177.0 [M-NH<2>]<+>.
[1852] Korak 4: Priprema (S)-4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-(2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-5-metiltiazol-2-amina (Jedinjenje 7-A)
[1854]
[1856]
[1859] Smeša n-heptana (146 kg), vode (142 kg), jedinjenja 5-A (57,4 kg) i vodenog rastvora natrijum hidroksida (30% t/t, 41,0 kg) je pomešana. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj uklonjen. Organski sloj je ispran vodom (170 kg) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ostavljen sa strane koristeći n-heptan (40 kg) za ispiranje, a n-heptan (145 kg) i 1-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-2-tiocijanatopropan-1-on (6-A, 66,1 kg) su dodati u reaktor i zagrejani na 85 °C. Prethodno ostavljeni organski sloj koji sadrži slobodnu bazu jedinjenja 5-A je dodat na 84 - 85 °C u reaktor i ispran n-heptanom (20 kg). Dobijena smeša je mešana 2 sata na 83 °C. Nakon toga, rastvarač je zamenjen metanolom pomoću četiri dodavanja i oduzimanja/vakuumske destilacije metanola (180 kg) na 55 °C, pri čemu je ciljna zapremina bila 287 L preostalih u reaktoru. Suspenzija je ohlađena na 5 °C i voda (570 kg) je dodata tokom 4 sata na 5 - 10 °C, pri čemu je prvih 60 kg dodato veoma sporo. Suspenzija je ostavljena da odstoji 2 sata na °C, a zatim je izolovana filtracijom i isprana smešom metanol/voda (91/115 kg), a zatim smešom metanol/voda (134/57 kg). Žuta čvrsta supstanca je sušena na 25 °C i 1 mbar tokom 17 sati, zatim na 40 °C i 1 mbar tokom 22 sata da bi se dobilo jedinjenje 7-A (97.4 kg, 87.5% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.01 - 0.14 (m, 2 H) 0.29 - 0.42 (m, 2 H) 0.61 - 0.73 (m, 1 H) 1.47 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 1.76 (dt, J=13.89, 7.20 Hz, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 2.19 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.54 (q, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.06 (d, J=0.76 Hz, 1H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H). ESI-MS: 445.3 m/z [M+H]<+>.
[1860] Korak 5: Priprema 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamin (Jedinjenje Formule (I))
[1862]
[1864]
[1867] Smeša MTBE (279 kg), tetra-n-butilamonijum bromida (10,5 kg) i jedinjenja 7-A (95,4 kg) zagrevana je na spoljašnjoj temperaturi od 60 °C tokom 30 minuta, a zatim ohlađena na 0 °C. Dodati su vodeni rastvor kalijum hidroksida (52,4% t/t, 364 kg) i propargil bromid (39,4 kg kao 80% t/t rastvor u toluenu, 1,19 ekvivalenta) na 0 - 5 °C i dvofazna smeša je ostavljena da odstoji 14,5 sati na 4 - 6 °C uz snažno mešanje. Nakon toga, dodata je voda (191 kg) i vodeni sloj je ispušten. Organski sloj je ispran dva puta vodom (382 kg) i jednom vodenim rastvorom acetatne kiseline (5,26% t/t, 190 kg) na 20 °C. Smeša je profiltrirana do glatkog sloja, isprana etanolom (11 kg), a zatim je rastvarač zamenjen etanolom pomoću 3 dodavanja i oduzimanja/vakuumske destilacije etanola (300 kg) na 25-30 °C za prvi ciklus, a zatim na 35-40 °C, pri čemu je ciljana zapremina svakog ciklusa od 250 L preostalog u reaktoru. Dodat je etanol (164 kg) i smeša je zagrejana na 60 °C spolja tokom 0,5 sati pre nego što je ohlađena na 25 °C za 1 sat i zasejana autentičnim jedinjenjem Formule (I) (0,340 kg) koje se može pripremiti kao što je opisano u Primeru 15B. Suspenzija je ostavljena da stari 5 sati, ohlađena na 0 °C tokom 2 sata, ostavljena da stari 12 sati, filtrirana i isprana dva puta etanolom (po 24 kg svaki) prethodno ohlađenim na 0 °C. Bela čvrsta supstanca je sušena na 40 °C i 1 mbar tokom 19 sati da bi se dobilo 80,15 kg jedinjenja Formule (I), Form I (77.2% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 (qt, J=8.59, 4.42 Hz, 2 H) 0.29 - 0.48 (m, 2 H) 0.61 - 0.82 (m, 1 H) 1.89 (dt, J=14.08, 6.98 Hz, 1 H), 2.07 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.20 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 3.11 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.94 - 4.22 (m, 2 H) 5.26 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 - 7.36 (m, 4 H). ESI-MS: 483.2 m/z [M+H]<+>.
[1869] Kristalitet kristalnog jedinjenja formule (I), oblika I, potvrđena je XRPD (slika 25, tabela 44) i dodatno podržana sa DSC (slika 26), što ukazuje da kristalno jedinjenje ima početak topljenja na oko 84,4 °C (71,9 J/g). TGA kristalne slobodne baze pokazao je gubitak težine od oko 0,6% zbog rastvarača/H<2>O.
[1872] 14
[1873] Tebela 44. Podaci XRPD pikova za jedinjenje Formule (I) kristalni Oblik I slobodne baze
[1875]
[1876]
[1879] 14 2-Teta (°) Visina (cps)
[1882] 44.419(16)
2810(153)
[1884] Primer 15B
[1886] Priprema 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-(2-propin-1-il)-2-tiazolamina (Jedinjenje Formule (I), šarža za zasejavanje)
[1888]
[1891] Smeša MTBE, tetra-n-butilamonijum bromida i jedinjenja 7-A, ohlađena na 0 °C, tretirana je vodenim rastvorom kalijum hidroksida i propargil bromida, održavajući temperaturu na 0 - 5 °C. Dobijena dvofazna smeša se ostavi da odstoji 23 sata na 4 - 6 °C. Nakon toga, dodati su voda i MTBE, a vodeni sloj je ispušten. Organski sloj je isperan dva puta vodom i jednom vodenim rastvorom acetatne kiseline na 20 °C. Dodat je etanol, a zatim je rastvarač promenjen u etanol pomoću 3 dodavanja i oduzimanja/vakuum destilacije etanola na 35 - 40 °C, pri čemu ciljana zapremina svakog ciklusa ostaje u posudi, osim za treći ciklus gde se smeša koncentruje do suva. Etanol je dodat u posudu i smeša je zagrevana na 60 °C spolja tokom 0,5 sati pre nego što je ohlađena na 20 °C tokom 1 sata i ostavljena da stoji 18 sati, dajući suspenziju. Suspenzija je ohlađena na 0 °C, ostavljena da odstoji 6 sati, profiltrirana i isprana dva puta etanolom prethodno ohlađenim na 0 °C da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je osušena na 40 °C pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje Formule (I).
[1893] Primer 15C
[1895] Šema 2: Priprema 2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-ona
[1898] 14
[1899]
[1902] Korak 1: Priprema 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamida (Jedinjenje 2-B)
[1904]
[1907] Suspenzija 1,1'-karbonildiimidazola (152,6 kg, 1,01 ekv.) u DCM (682 kg, 513 l, 7,3 t/t u odnosu na 2-ciklopropilacetatnu kiselinu) tretirana je rastvorom 2-ciklopropilacetatne kiseline (1-B, 93,6 kg, 1 ekv.) u DCM (248 kg, 186 l, 2,65 t/t) tokom najmanje 1 sata, održavajući temperaturu ≤ 25 °C i kompenzujući znatno penušanje. Dobijena smeša je mešane 15 minuta na 22 °C, a zatim je u porcijama dodat N,O-dimetilhidroksilamin•HCl (93,3 kg, 1,03 ekv.), održavajući temperaturu ≤30 °C. Nakon toga, u smesu je dodat trietilamin (46,4 kg, 0,49 ekv.) i mešanje nastavljeno na 20 - 25 °C. Dobijena smeša se meša na 22 °C najmanje 1 sat. Smeša je isprana jednom rastvorom KHSO<4>(0,24 M, 357,1 kg, 0,09 ekv.), jednom rastvorom KHSO<4>(0,40 M, 365,4 kg, 0,15 ekv.), jednom rastvorom KHSO<4>(0,80 M, 384,5 kg, 0,30 ekv.) i jednom rastvorom NaHCO<3>(0,60 M, 393,1 kg, 0,24 ekv.). Preostali DCM je uklonjen trostrukim dodavanjem i oduzimanjem THF (166,6 kg, 1,78 t/t) i vakuum destilacijom (50 - 60 °C, do minimalne zapremine/dok se destilacija ne zaustavi). Dodat je THF (333,2 kg.3,56 t/t) i prinos se određuje korekcijom za LOD i GC-FID čistoću uzoraka (131.5 kg, 98.2% korigovan).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: - 0.01 - 0.03 (m, 2H) 0.32 - 0.36 (m, 2H) 0.81 - 0.90 (br m, 1H) 2.18 (d, J=6.80 Hz, 2H) 2.97 (s, 3 H) 3.53 (s, 3H). ESI-MS: 144.0 [M+H]<+>.
[1909] Korak 2: Priprema 2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-ona (Jedinjenje 1-A)
[1912] 14
[1913]
[1916] Mg (opiljci, 28,6 kg, 1,37 ekv.) je suspendovan u THF (244,7 kg, 2,0 t/t) i dodat je DIBAL-H (1 M u n-heptanu, 18,9 kg, 0,03 ekv.) u kapima na 30 °C. Dobijena smeša je mešana na 30 °C najmanje 10 minuta, a zatim je 4 dodat -bromo-2-fluoro-1-metilbenzen (3-B, čist, 21,1 kg, 0,13 ekv.) tokom najmanje 30 minuta na 30 - 50 °C. Nakon toga, smeša se tretira rastvorom 4-bromo-2-fluoro-1-metilbenzena (3-B, 191,6 kg, 1,18 ekv.) u THF-u (414,5 kg, 3,37 t/t) na 30 - 50 °C tokom 3 sata ili manje. Smeša se meša na 30 °C najmanje 1 sat. Nakon toga, smeša se tretira sa 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamidom (2-B, 123,0 kg, 1 ekv., 25,9% t/t rastvor u THF-u) tokom najmanje 1 sata na 15 - 25 °C. Dobijena smeša je mešana na 20 - 25 °C najmanje 1 sat. Smešana smeša se zatim tretira vodenim rastvorom HCl (3 M, 10,3% t/t, 668,9 kg, 2,24 ekv.) na 10 - 25 °C i dobijena smeša se meša najmanje 2 sata (proveriti pH 3,0 - 3,5). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj kombinovan sa heptanom (290,3 kg, 2,36 t/t). Slojevi su razdvajojeni, a organski sloj je ispiram jednom rastvorom NaHCO3 (0,63 M, 211,6 kg, 0,15 ekv.) i jednom rastvorom NaCl (2,57 M, 213,0 kg, 0,55 ekv.). Preostali rastvarači su uklonjeni vakuum destilacijom na 58 - 62 °C dok se destilacija ne zaustavi, a zatim jednim dodavanjem i odvajanjem toluena (275,5 kg, 2,24 t/t) na 107 - 117 °C dok se destilacija ne zaustavi. Dodat je toluen (275,5 kg, 2,24 t/t) i prinos je određen korekcijom za LOD i GC-FID čistoću uzoraka (150,7 kg, 91,3% korigovano).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.07 -0.21 (m, 2 H) 0.40 - 0.54 (m, 2 H) 1.02 (ttt, J=8.16, 8.16, 6.68, 6.68, 4.86, 4.86 Hz, 1 H) 2.30 (d, J=1.77 Hz, 3 H) 2.91 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.57 - 7.78 (m, 2 H). ESI-MS: 193.1 [M+H]<+>.
[1918] Primer 16: Jedinjenje Formule (I) kristalni oblik 1 tozilat soli
[1920] Približno 20 mg jedinjenja formule (I) je odmereno u bočicu. Koristeći pipetu sa pozitivnim zapreminskim slojem, 250 µL rastvarača (IPA) je dodato u bočicu zajedno sa mešalicom. Bočica je postavljena u aluminijumski blok na Reacti-Therm mikseru i zagrevana na 60 °C tokom ~1 sata. Molarni ekvivalent para-toluensulfonske kiseline je dodat u bočicu (20 µL 2M rastvora u vodi) i ostavljeno je da se meša. Uzorak je polako ohlađen nazad na
[1923] 14
[1924] sobnu temperaturu zajedno sa blagim azotom radi isparavanja. Talog je sakupljen, ostavljen da se osuši preko noći, a zatim analiziran pomoću XRPD, DSC i TGA.
[1926] Kristalinost kristalnog tozilatnog oblika 1 je potvrđena pomoću XRPD (slika 27, tabela 45) i dodatno potkrepljena DSC (slika 28), što ukazuje da kristalno jedinjenje ima početak topljenja na oko 156 °C (22,2 J/g). TGA kristalnog jedinjenja je dat na slici 28 i pokazao je gubitak težine od oko 0,5% usled rastvora/H<2>O.
[1928] Tabela 45. XRPD podaci o pikovima za jedinjenje formule (I) kristalni tozilat oblik 1
[1931]
[1935] 14
[1936] -Teta (°) Visina (cp 1.142(3) 11498(310 1.703(6) 4979(204) 1.870(11 5331(211) 2.277(5) 3701(176) 2.769(3) 10159(291 3.297(3) 14954(353 3.532(4) 3597(173) 3.810(3) 9590(283) 4.73(2) 2325(139) 5.47(4) 1704(119) 6.087(5) 2413(142) 6.71(3) 422(59) 7.210(6) 1648(117) 7.593(5) 2825(153) 8.472(4) 6417(231) 9.51(3) 1423(109) 9.98(3) 849(84) 0.63(6) 1262(103) 0.77(3) 1121(97) 1.577(3) 5563(215) 2.74(4) 874(85) 3.73(4) 1111(96) 4.415(13 2054(131) 4.799(11 706(77) 5.139(15
1320(105)
[1939] 1
[1940] -Teta (°) Visina (c 5.682(16 1028(93) 8.39(4) 751(79) 9.743(17 1790(122 0.219(16 762(80) 1.23(3) 925(88) 3.16(3) 1540(113 4.288(12
1142(98)
[1943] 1 1

Claims (141)

1. Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija u oralnom doznom obliku koja sadrži:
(a) jedinjenje Formule (I):
(4-(2-hlor-4-methoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin),
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(b) jedan ili više zaslađivača, anti-oksidans, i aromu; i
(c) tečni nosač, pri čemu tečni nosač je odabran od triglicerida sa srednjim lancem, propilen glikola dikaprilat/dikaprata, glicerina, propilen glikola, polietilen glikola, maslinovog ulja, sojinog ulja, kukuruznog ulja i dietilen glikola monoetil etra.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja sadrži oko 1 t/z % do oko 50 t/z % jedinjenja Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koji sadrži oko 1 t/z% do oko 10 t/z% jedinjenja Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze.
4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koji sadrži oko 5 t/z% jedinjenja Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-4, koji sadrži zaslađivač.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, koji sadrži oko 0,01 t/z% do oko 1,5 t/z% zaslađivača.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, koji sadrži oko 0,1 t/z% do oko 0,5 t/z% zaslađivača.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, koji sadrži oko 0,15 t/z% zaslađivača.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 5-8, naznačena time, što je zaslađivač odabran od saharina, saharoze, sukraloze, aspartama, dekstroze, fruktoze, maltitola, manitola, sorbitola i avantama.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 5-8, naznačena time, što zaslađivač je saharin.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-10, naznačena time, što sadrži antioksidans.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što sadrži oko 0,01 t/z% do oko 1,5 t/z% antioksidansa.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što sadrži oko 0,1 t/z% do oko 0,5 t/z% antioksidansa.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što sadrži oko 0,17 t/z% antioksidansa.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 11-14, naznačena time, što je antioksidans odabran od butilovanog hidroksitoluena, vitamina E TPGS, butilovanog hidroksianizola, askorbinske kiseline, lecitina, terc-butilhidrohinona i limunske kiseline.
16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 11-15, naznačena time, što antioksidans je butilovani hidroksitoluen.
17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-16, naznačena time, što sadrži aromu.
18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17, naznačena time, što sadrži oko 0,01 t/z% do oko 0,5 t/z% arome.
19. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17, naznačena time, što sadrži oko 0,05 t/z% do oko 0,2 t/z% arome.
20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17, naznačena time, što sadrži oko 0,10 t/z% arome.
21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-20, naznačena time, što sadrži od oko 50 t/z% do oko 99,9 t/z% tečnog nosača.
1
22. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-20, naznačena time, što sadrži oko 90 t/z% do oko 99 t/z% tečnog nosača.
23. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-20, naznačena time, što sadrži oko 92 t/z% do oko 97 t/z% tečnog nosača.
24. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-20, naznačena time, što sadrži oko 94,6% tečnog nosača.
25. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-20, naznačena time, što sadrži oko 70 t/z% do oko 80 t/z% tečnog nosača.
26. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-20, naznačena time, što sadrži oko 75 t/z% tečnog nosača.
27. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-26, naznačena time, što tečni nosač predstavljaju trigliceridi srednjeg lanca.
28. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 27, naznačena time, što trigliceridi srednjeg lanca su kaprilni/kaprinski trigliceridi.
29. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-28, naznačena time, što dodatno sadrži surfaktant.
30. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 29, naznačena time, što sadrži oko 1 t/z% do oko 50 t/z% surfaktanta.
31. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 29, naznačena time, što sadrži oko 10 t/z% do oko 30 t/z% surfaktanta.
32. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 29, naznačena time, što sadrži oko 20 t/z% surfaktanta.
33. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 29-32, naznačena time, što surfaktant je izabran iz oleoil polioksil-6 glicerida, linoleoil polioksil-6 glicerida, polisorbata 80, polisorbata 20, polietilen glikol sukcinata vitamina E, lauroil polioksil-32 glicerida, natrijum lauril sulfata, poloksamera, PEG-6 estara kukuruznog ulja i hidrogenizovanih PEG-6 estara palminog ulja/ palminog ulja od koštica.
34. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 29-33, naznačena time, što surfaktant predstavlja oleoil polioksil-6 gliceride.
1 4
35. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži:
(a) 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(b) zaslađivač;
(c) antioksidans;
(d) aromu; i
(e) tečni nosač.
36. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 35, naznačena time, što dodatno sadrži surfaktant.
37. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži:
(a) oko 4 t/z% do oko 6 t/z% 4-(2-hlor-4-methoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
(b) oko 0,1 t/z% do oko 0,2 t/z% zaslađivača;
(c) oko 0,1 t/z% do oko 0,2 t/z% antioksidansa;
(d) oko 0,05 t/z% do oko 0,2 t/z% arome; i
(e) oko 92 t/z% do oko 97 t/z% tečnog nosača.
38. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži:
(a) oko 5 t/z% 4-(2-hlor-4-metoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
(b) oko 0,15 t/z% zaslađivača;
(c) oko 0,17 t/z% antioksidansa;
(d) oko 0,1 t/z% arome; i
(e) oko 94,6 t/z% tečnog nosača.
1
39. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži:
(a) oko 4 t/z% do oko 6 t/z% 4-(2-hlor-4-methoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
(b) oko 0,1 t/z% do oko 0,2 t/z% zaslađivača;
(c) oko 0,1 t/z% do oko 0,2 t/z% antioksidansa;
(d) oko 0,05 t/z% do oko 0,2 t/z% arome;
(e) oko 15% do oko 25 t/z% surfaktanta; i
(f) oko 70 t/z% do oko 80 t/z% tečnog nosača.
40. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži:
(a) oko 5 t/z% 4-(2-hlor-4-methoksi-5-metilfenil)-N-[(1S)-2-ciklopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-N-prop-2-inil-1,3-tiazol-2-amina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na osnovu težine slobodne baze;
(b) oko 0,15 t/z% zaslađivača;
(c) oko 0,17 t/z% antioksidansa;
(d) oko 0,1 t/z% arome;
(e) oko 20 t/z% surfaktanta; i
(f) oko 75 t/z% tečnog nosača.
41. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 40, naznačena time, što
(a) jedinjenje Formule (I) je slobodna baza;
(b) zaslađivač je saharin;
(c) antioksidans je butilovani hidroksitoluen;
(d) surfaktant su oleoil polioksil-6-gliceridi; i
(e) tečni nosač su trigliceridi srednjeg lanca.
42. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 40, naznačena time, što trigliceridi srednjeg lanca su kaprilni/kaprinski trigliceridi.
1
43. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-40, naznačena time, što sadrži jedinjenje Formule (I) kao slobodnu bazu.
44. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-43, formulisan u obliku jedinične doze, naznačena time, što jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutno u količini od oko 5 mg/ml do oko 200 mg/ml, na osnovu težine slobodne baze.
45. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 44, naznačena time, što jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutno u količini od oko 75 mg/ml do oko 150 mg/ml, na osnovu težine slobodne baze.
46. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 44, naznačena time, što jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutno u količini od oko 50 mg/ml, na osnovu težine slobodne baze.
47. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 44, naznačena time, što jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutno u količini od oko 100 mg/ml, na osnovu težine slobodne baze.
48. Postupak za pripremu farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1-47, koji obuhvata:
(a) mešanje tečnog nosača sa zaslađivačem;
(b) mešanje smeše iz koraka (a) sa antioksidansom i aromom;
(c) mešanje jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa smešom iz koraka (b); i
(d) mešanje smeše iz koraka (c) sa dodatnom količinom tečnog nosača.
49. Postupak prema zahtevu 48, pri čemu korak (a) obuhvata mešanje tečnog nosača sa zaslađivačem i surfaktantom.
50. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-47 za upotrebu u postupku lečenja kongenitalne adrenalne hiperplazije (CAH) kod subjekta.
51. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 50, naznačena time, što kongenitalna adrenalna hiperplazija (CAH) je klasična CAH.
1
52. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 50 ili 51, naznačena time, što je subjekt u stanju sitosti.
53. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-52, naznačena time, što se subjektu administraira farmaceutska kompozicija sa nutritivnom kompozicijom.
54. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 53, naznačena time, što nutritivna kompozicija je tečni dijetetski dodatak koji sadrži oko 1000 do oko 2000 kalorija po litru sa sadržajem masti većim od oko 30%.
55. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 53, naznačena time, što nutritivna koompozicija je tečni dijetetski dodatak koji sadrži 1500 kalorija po litru sa kalorijskom raspodelom od 14,7% proteina, 32% masti i 53,3% ugljenih hidrata.
56. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 53-55, naznačena time, što nutritivni sastav se administria u količini od oko 6 do oko 12 tečnih unci.
57. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 53-55, naznačena time, što se nutritivna kompozicija administria u količini od oko 8 tečnih unci.
58. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 53-57, naznačena time, što se nutritivna kompozicija administrira u roku od 30 minuta od primene farmaceutske kompozicije.
59. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 52-58, naznačena time, što primena farmaceutske kompozicije pokazuje pozitivan učinak hrane.
60. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-59, naznačena time, što subjekt je ljudski subjekt.
61. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 52-58, naznačena time, što farmaceutska kompozicija pokazuje pozitivan učinak hrane kada se oralno.administrira
62. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-61, naznačena time, što farmaceutska kompozicija administrira subjektu sa obrokom.
63. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 62, naznačena time, što obrok je obrok sa visokim sadržajem masti.
1
64. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 62, naznačena time, što obrok je obrok sa niskim sadržajem masti.
65. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 62-64, naznačena time, što se farmaceutska kompozicija administrira u roku od oko 5 minuta nakon početka obroka.
66. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 62-64, naznačena time, što obrok je večernji obrok.
67. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 62-64, naznačena time, što obrok je jutarnji obrok.
68. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 62-67, naznačena time, što primena farmaceutskog sastava pokazuje pozitivan učinak hrane.
69. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što farmaceutska kompozicija sadrži oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
70. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što farmaceutska kompozicija sadrži oko 50 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
71. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što farmaceutska kompozicija sadrži oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
72. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što farmaceutska kompozicija sadrži oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
73. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
74. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administriranje dnevne doze farmaceutske kompozicije koja sadrži
1
oko 50 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
75. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administriranje dnevne doze farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
76. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
77. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koja koji sadrži oko 150 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
78. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administraciju dnevne doze farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 200 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
79. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administriranje farmaceutske kompozicije dva puta dnevno u dozi od oko 25 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
80. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administriranje farmaceutske kompozicije dva puta dnevno u dozi od oko 50 mg jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze.
81. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što metod obuhvata administriranje farmaceutske kompozicije dva puta dnevno u dozi od oko 75 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze.
1
82. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-68, naznačena time, što postupak obuhvata administriranje farmaceutske kompozicije dva puta dnevno u dozi od oko 100 mg jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na osnovu težine slobodne baze.
83. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-82, naznačena time, što subjekt istovremeno prima dozu glukokortikoida.
84. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 83, naznačena time, što glukokortikoid je izabran iz kortizola (hidrokortizon), kortizona, prednizona, prednizolona, metilprednizolona, deksametazona, betametazona, triamcinolona, fludrokortizon acetata i dezoksikortikosteron acetata.
85. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 83 ili 84, naznačena time, što glukokortikoid je kortizol (hidrokortizon).
86. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 83 ili 84, naznačena time, što glukokortikoid je kortizon.
87. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 83 ili 84, naznačena time, što glukokortikoid je prednizon.
88. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-87, naznačena time, što se doza glukokortikoida meri u ekvivalentima hidrokortizona.
89. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-88, naznačena time, što se doza glukokortikoida meri kao umnožak gornje granice normale fiziološkog doziranja u ekvivalentima hidrokortizona.
90. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-89, naznačena time, što doza glukokortikoida je fiziološka doza merena nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
91. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-89, naznačena time, što doza glukokortikoida je fiziološka doza od oko 4 do oko 12 mg/m<2>/dan merena nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
92. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-89, naznačena time, što doza glukokortikoida je fiziološka doza od oko 4 do oko 9 mg/m<2>/dan merena nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
1 1
93. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-89, naznačena time, što doza glukokortikoida je fiziološka doza koja je manja od oko 8 mg/m<2>/dan mereno nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
94. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za oko 10% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, gde smanjenje doze glukokortikoida je u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
95. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za oko 20% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, gde smanjenje doze glukokortikoida je u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
96. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za oko 30% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje doze glukokortikoida je relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
97. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za oko 40% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje doze glukokortikoida je relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije..
98. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje doze glukokortikoida relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
99. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za oko 60% nakon vremenskog administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje doze glukokortikoida je relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
100. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za oko 70% nakon vremenskog
1 2
perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje doze glukokortikoida je relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
101. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93 naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za manje od oko 20% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje doze glukokortikoida je relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
102. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za oko 20% do oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje doze glukokortikoida je relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
103. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-93, naznačena time, što doza glukokortikoida kod subjekta je umanjena za više od oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje doze glukokortikoida je relativno u odnosu na dozu glukokortikoida pre administracije farmaceutske kompozicije.
104. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-103, naznačena time, što nivo 17-hidroksiprogesterona je umanjen za najmanje oko 25% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona je relativno u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona pre administracije farmaceutske kompozicije.
105. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-103, gde je nivo 17-hidroksiprogesterona smanjen za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona relativno u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona pre administracije farmaceutske kompozicije.
106. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-103, gde je nivo 17-hidroksiprogesterona manji od oko 1,5 puta od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
1
107. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-103, gde je nivo 17-hidroksiprogesterona u granicama normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
108. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-107, gde je nivo adrenokortikotropnog hormona smanjen za najmanje oko 25% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre administracije farmaceutske kompozicije.
109. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-107, gde je nivo adrenokortikotropnog hormona smanjen za najmanje oko 40% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre administracije farmaceutske kompozicije.
110. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-107, gde je nivo adrenokortikotropnog hormona smanjen za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa adrenokortikotropnog hormona relativno u odnosu na nivo adrenokortikotropnog hormona pre administracije farmaceutske kompozicije.
111. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-107, gde je nivo adrenokortikotropnog hormona manji od oko 1,5 puta od gornje granicu normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
112. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-103, gde je nivo adrenokortikotropnog hormona u granicama normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
113. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-112, gde je nivo androstendiona smanjen za najmanje oko 25% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, gde je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre administracije farmaceutske kompozicije.
114. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-112, gde je nivo androstendiona smanjen za najmanje oko 30% nakon vremenskog perioda administracije
1 4
farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre administracije farmaceutske kompozicije.
115. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-112, gde je nivo androstendiona smanjen za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa androstendiona relativno u odnosu na nivo androstendiona pre administracije farmaceutske kompozicije.
116. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-112, gde je nivo androstendiona manji od oko 1,5 puta od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
117. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-112, gde je nivo androstendiona u normalnim granicama nakon određenog vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
118. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-117, gde je nivo testosterona smanjen za najmanje oko 25% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona relativno u odnosu na nivo testosterona pre administracije farmaceutske kompozicije.
119. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-117, gde je nivo testosterona smanjen za najmanje oko 30% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona relativno u odnosu na nivo testosterona pre administracije farmaceutske kompozicije.
120. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-117, gde je nivo testosterona smanjen za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu je smanjenje nivoa testosterona relativno u odnosu na nivo testosterona pre administracije farmaceutske kompozicije.
121. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-117, gde je nivo testosterona manji od oko 1,5 puta od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
122. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-117, gde je nivo testosterona u granicama normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije koji sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
1
123. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-103, gde je nivo 17-hidroksiprogesterona smanjen za najmanje oko 50% i nivo androstendiona je smanjen za najmanje oko 50% nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, pri čemu smanjenje nivoa 17-hidroksiprogesterona i nivoa androstendiona je relativno u odnosu na nivo 17-hidroksiprogesterona i nivo androstendiona pre administracije farmaceutske kompozicije.
124. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-103, gde je nivo 17-hidroksiprogesterona manji od oko 1,5 puta veći od gornje granice normale i nivo androstendiona je manji od oko 1,5 puta veći od gornje granice normale nakon vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
125. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-103, gde je nivo 17-hidroksiprogesterona u normalnim granicama, a nivo androstendiona je u normalnim granicama nakon određenog vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije.
126. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 83-125, gde subjekt pokazuje smanjenje glukokortikoidnog opterećenja nakon određenog vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije,pri čemu je smanjenje glukokortikoidnog opterećenja relativno u odnosu na glukokortikoidno opterećenje pre administracije farmaceutske kompozicije.
127. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 126, gde se jedan ili više simptoma glukokortikoidnog opterećenja, odabranih od kvaliteta života, umora, sna, insulinske rezistencije, tolerancije na glukozu, kontrole glukoze, dislipidemije, hiperlipidemije, mineralne gustine kostiju, prometa/pregradnje kosti, mase sala, težine, centralne gojaznosti, krvnog pritiska, težine hirzutizma, menstrualne cikličnosti i plodnosti, je poboljšan nakon određenog vremenskog perioda administracije farmaceutske kompozicije, gde je poboljšanje jednog ili više simptoma relativno u odnosu na status jednog ili više simptoma pre administracije farmaceutske kompozicije.
128. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 90-127, gde je vremenski period administracije najmanje oko 4 nedelje.
129. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 90-127, gde je vremenski period primene administracije oko 24 nedelje.
1
130. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 90-127, gde je vremenski period primene administracije oko godinu dana.
131. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-130, gde subjekt je pedijatrijski subjekt.
132. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 131, gde pedijatrijski subjekt je ima šest godina ili je mlađi.
133. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 131, gde pedijatrijski subjekt je stariji od šest godina i mlađi od jedanaest godina.
134. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 131, gde pedijatrijski subjekt je stariji od deset godina i mlađi od petnaest godina.
135. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 131, gde pedijatrijski subjekt je stariji od četrnaest godina i mlađi od devetnaest godina
136. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-130, gde subjekt je odrasli subjekt.
137. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 136, gde odrasli subjekt je stariji od osamnaest godina.
138. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-137, gde subjekt je ženskog pola.
139. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-137, gde subjekt je muškog pola.
140. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-139, gde se jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira kao so hlorovodonične kiseline ili so p-toluensulfonske kiseline.
141. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 50-139, pri čemu se jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira kao kristalna so p-toluensulfonske kiseline.
1
RS20251077A 2018-12-07 2019-12-06 Antagonist crf1 receptora, farmaceutske formulacije i njihovi čvrsti oblici za lečenje urođene adrenalne hiperplazije RS67433B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862776763P 2018-12-07 2018-12-07
US201962816674P 2019-03-11 2019-03-11
EP21213854.9A EP3984523B1 (en) 2018-12-07 2019-12-06 Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67433B1 true RS67433B1 (sr) 2025-12-31

Family

ID=69500780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251077A RS67433B1 (sr) 2018-12-07 2019-12-06 Antagonist crf1 receptora, farmaceutske formulacije i njihovi čvrsti oblici za lečenje urođene adrenalne hiperplazije

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20220023266A1 (sr)
EP (4) EP3890706A2 (sr)
JP (7) JP7238130B2 (sr)
KR (2) KR20210100669A (sr)
CN (7) CN121129756A (sr)
AU (3) AU2019393256B2 (sr)
BR (1) BR112021010847A2 (sr)
CA (3) CA3121920A1 (sr)
DK (1) DK3984523T3 (sr)
ES (1) ES3052613T3 (sr)
FI (1) FI3984523T3 (sr)
HR (1) HRP20251224T1 (sr)
IL (2) IL283712A (sr)
LT (1) LT3984523T (sr)
MA (2) MA54395A (sr)
MD (1) MD3984523T2 (sr)
MX (3) MX2021006552A (sr)
PH (1) PH12021551290A1 (sr)
PL (1) PL3984523T3 (sr)
PT (1) PT3984523T (sr)
RS (1) RS67433B1 (sr)
SA (1) SA521421973B1 (sr)
SG (1) SG11202105930QA (sr)
SI (1) SI3984523T1 (sr)
SM (1) SMT202500435T1 (sr)
TW (3) TWI874339B (sr)
WO (3) WO2020115555A2 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS65839B1 (sr) * 2014-01-21 2024-09-30 Neurocrine Biosciences Inc Crf1 receptor antagonisti za tretman kongenitalne adrenalne hiperplazije
WO2019036503A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Spruce Biosciences, Inc. CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
EP4643950A3 (en) 2018-04-27 2026-01-14 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
US20220023266A1 (en) 2018-12-07 2022-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP2022541550A (ja) * 2019-07-19 2022-09-26 スプルース バイオサイエンシーズ，インク． 先天性副腎過形成を処置する方法
JP7623365B2 (ja) 2019-09-27 2025-01-28 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法
CR20220624A (es) * 2020-06-10 2023-07-06 Sanofi Sa Antagonista del receptor crf1 para el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita
KR20240023691A (ko) 2020-08-12 2024-02-22 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물
AU2022240609A1 (en) 2021-03-19 2023-09-28 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonist for the treatment of disease
WO2023049689A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Reveragen Biopharma, Inc. Treatment of congenital adrenal hypoplasia
WO2023163945A1 (en) * 2022-02-23 2023-08-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia and polycystic ovary syndrome
CN114715871B (zh) * 2022-04-26 2023-09-12 四川朗晟新材料科技有限公司 一种锂电池用改性磷酸铁锂正极材料及制备方法
PE20260136A1 (es) * 2022-05-11 2026-01-21 Lilly Co Eli Composiciones farmaceuticas de glp1
TW202444356A (zh) 2023-05-08 2024-11-16 美商紐羅克里生物科學有限公司 Crf拮抗劑之投與方法

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4949582B1 (sr) 1969-01-20 1974-12-27
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE69818248T2 (de) 1997-04-22 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
WO1999010350A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
US6365180B1 (en) 1998-01-20 2002-04-02 Glenn A. Meyer Oral liquid compositions
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
CA2369553A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Raymond F. Horvath N-benzimidazolylmethyl and n-indolylmethyl-benzamides and their use as crf modulators
FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 2001-08-17 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2802530B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-22 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP3830727B2 (ja) * 2000-05-11 2006-10-11 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
US7276526B2 (en) 2001-07-13 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted thiazoles and oxazoles as corticotropin releasing hormone ligands
WO2003022820A1 (en) 2001-09-06 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company. Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone
WO2005079807A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
EP1781257B1 (en) 2004-08-13 2018-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
US7652035B2 (en) 2004-10-19 2010-01-26 Neurocrine Bioscience, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
EP1869049B1 (en) 2005-03-21 2009-03-04 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
US7557103B2 (en) 2005-04-05 2009-07-07 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
JPWO2006126718A1 (ja) 2005-05-27 2008-12-25 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン誘導体
WO2007054719A2 (en) 2005-11-10 2007-05-18 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
WO2007069565A1 (ja) 2005-12-12 2007-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 二環式複素環化合物
JPWO2007069671A1 (ja) 2005-12-15 2009-05-21 小野薬品工業株式会社 二環式複素環化合物
PL1982178T3 (pl) 2006-02-07 2014-02-28 Phenoquest Ag Sposoby leczenia zaburzeń afektywnych
WO2007104053A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Pharmacopeia, Inc. 8-heteroarylpurine mnk2 inhibitors for treating metabolic disorders
EP1834641A1 (en) 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
US20090306137A1 (en) 2006-05-22 2009-12-10 Wolfgang Curt D Treatment for depressive disorders
HRP20100516T1 (hr) 2006-09-20 2010-10-31 Eli Lilly And Company Tiazolpirazolopirimidini kao antagonisti receptora crf1
JP5184536B2 (ja) 2006-09-20 2013-04-17 イーライ リリー アンド カンパニー チオフェンピラゾロピリミジン化合物
US20100056515A1 (en) 2006-10-25 2010-03-04 Kazuyoshi Aso Benzimidazole compounds
JP2010514672A (ja) 2006-12-29 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有する縮合複素環化合物
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
WO2009008552A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 8-aryl-4-alkylpyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5(4h)-one and 8-aryl-4-alkyl-4,5-dihydropyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5-ol derivatives
CN101381314A (zh) * 2007-09-05 2009-03-11 成都和康药业有限责任公司 (r)-(+)-n-炔丙基-1-茚胺的一种新的制备方法
WO2009042166A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Liquid bevirimat dosage forms for oral administration
WO2009144632A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Pfizer Limited Novel compounds
JP2011529899A (ja) 2008-07-31 2011-12-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体活性のモジュレーターとしての置換カルバメート誘導体
US7932256B2 (en) 2008-07-31 2011-04-26 Bristol-Myers Squibb Company (S)-4-(1-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-(6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile: a pyrazinone modulator of corticotropin-releasing factor receptor activity
US7994203B2 (en) 2008-08-06 2011-08-09 Novartis Ag Organic compounds
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
JP5800428B2 (ja) 2008-11-03 2015-10-28 ジンテス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 調整式ロッド組立体
US8551996B2 (en) 2009-02-20 2013-10-08 Emory University Compounds, compositions, methods of synthesis, and methods of treatment
HUP0900267A2 (en) * 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
EP2487177A1 (en) 2009-10-08 2012-08-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazoloxazole compound
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
DE102010015143A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Cts Chemical Industries Ltd. Stabile flüssige ölige gebrauchsfertige Formulierungen, Herstellung davon und Verwendung davon
MY158809A (en) * 2010-09-22 2016-11-15 Craun Res Sdn Bhd Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same
SG10201608579UA (en) 2012-04-13 2016-12-29 Epizyme Inc Combination therapy for treating cancer
US20150094310A1 (en) * 2012-04-23 2015-04-02 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
US20150278438A1 (en) 2012-04-23 2015-10-01 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Genetic predictors of response to treatment with crhr1 antagonists
KR102235264B1 (ko) 2013-01-14 2021-04-02 인퍼스트 헬스케어 리미티드 고용체 조성물들 및 심각한 통증에서의 이들의 용도
EP2983525B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Virun, Inc. Compositions comprising water-soluble derivatives of vitamin e
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
RS65839B1 (sr) 2014-01-21 2024-09-30 Neurocrine Biosciences Inc Crf1 receptor antagonisti za tretman kongenitalne adrenalne hiperplazije
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
WO2015159170A2 (en) * 2014-04-18 2015-10-22 Suven Life Sciences Limited Improved process for the synthesis of 1-(4-methoxyphenyl) ethylamine and its isomers
WO2016065177A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating depression and other stress related disorders
US9714246B2 (en) 2015-02-06 2017-07-25 Neurocrine Biosciences, Inc. [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto
EP3277836B1 (en) * 2015-04-02 2019-02-27 HMNC Value GmbH Method of treatment using genetic predictors of a response to treatment with ssr-125543
AU2016240212B2 (en) 2015-04-02 2022-01-27 HMNC Holding GmbH Genetic predictors of a response to treatment with CRHR1 antagonists
WO2017031325A1 (en) * 2015-08-18 2017-02-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Oxadiazine compounds and methods of use thereof
AR108711A1 (es) 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15-PGDH INHIBITORS WITH CORCOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND THEIR USES
JP7140781B2 (ja) 2017-05-17 2022-09-21 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物、組成物および方法
WO2018219804A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Self-microemulsifying drug delivery systems
WO2019036503A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Spruce Biosciences, Inc. CORTICOTROPIN RELEASE FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
JP7285222B2 (ja) 2017-08-14 2023-06-01 スプルース バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬
EP4643950A3 (en) 2018-04-27 2026-01-14 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
US20220023266A1 (en) 2018-12-07 2022-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
US20200255436A1 (en) 2019-02-12 2020-08-13 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists
JP2022541550A (ja) 2019-07-19 2022-09-26 スプルース バイオサイエンシーズ，インク． 先天性副腎過形成を処置する方法
JP7623365B2 (ja) 2019-09-27 2025-01-28 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法
TW202134241A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 美商紐羅克里生物科學有限公司 Ｃｒｆ受體拮抗劑及使用方法
CR20220624A (es) * 2020-06-10 2023-07-06 Sanofi Sa Antagonista del receptor crf1 para el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita
KR20240023691A (ko) 2020-08-12 2024-02-22 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US20240024330A1 (en) 2020-08-26 2024-01-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods of use
GB202100526D0 (en) 2021-01-15 2021-03-03 Redx Pharma Plc Pharmaceutical formulation
US20240100165A1 (en) 2021-03-04 2024-03-28 Evonik Operations Gmbh Solid snedds based on a specific mixture of acrylic polymers

Also Published As

Publication number Publication date
US12582634B2 (en) 2026-03-24
US20220023266A1 (en) 2022-01-27
JP7675717B2 (ja) 2025-05-13
JP2023505232A (ja) 2023-02-08
EP4069682A1 (en) 2022-10-12
MX2021006552A (es) 2021-07-07
BR112021010847A2 (pt) 2021-09-08
CN121129756A (zh) 2025-12-16
JP2023530084A (ja) 2023-07-13
TW202446384A (zh) 2024-12-01
WO2021250468A2 (en) 2021-12-16
CN120817912A (zh) 2025-10-21
CN120829398A (zh) 2025-10-24
SA521421973B1 (ar) 2024-05-12
WO2020115555A3 (en) 2020-08-06
PT3984523T (pt) 2025-10-28
CN115087647A (zh) 2022-09-20
CA3160738A1 (en) 2021-06-10
TW202033193A (zh) 2020-09-16
US12128033B2 (en) 2024-10-29
EP3890706A2 (en) 2021-10-13
DK3984523T3 (da) 2025-09-29
TW202547832A (zh) 2025-12-16
CA3181126A1 (en) 2021-12-16
WO2021250468A3 (en) 2022-01-20
IL298927A (en) 2023-02-01
CN113518616B (zh) 2025-10-14
US20240238257A1 (en) 2024-07-18
US20230233534A1 (en) 2023-07-27
PL3984523T3 (pl) 2026-02-02
ES3052613T3 (en) 2026-01-12
IL283712A (en) 2021-07-29
US20230286932A1 (en) 2023-09-14
MX2024001849A (es) 2024-02-29
AU2021289538A1 (en) 2023-02-09
EP3984523B1 (en) 2025-09-03
TW202136225A (zh) 2021-10-01
MA56226A (fr) 2022-04-20
TWI874339B (zh) 2025-03-01
JP2023105239A (ja) 2023-07-28
MA54395A (fr) 2022-03-16
AU2019393256B2 (en) 2025-07-31
MX2022015551A (es) 2023-02-27
JP2026042855A (ja) 2026-03-11
AU2021289538A8 (en) 2023-06-15
FI3984523T3 (fi) 2025-10-21
EP3984523A1 (en) 2022-04-20
LT3984523T (lt) 2025-12-10
CN116322668A (zh) 2023-06-23
WO2020115555A2 (en) 2020-06-11
CN113518616A (zh) 2021-10-19
MD3984523T2 (ro) 2026-02-28
WO2021111179A8 (en) 2022-07-14
KR20210100669A (ko) 2021-08-17
SI3984523T1 (sl) 2026-01-30
PH12021551290A1 (en) 2022-03-28
JP7238130B2 (ja) 2023-03-13
WO2021250468A8 (en) 2022-08-04
JP7675717B6 (ja) 2025-06-23
CA3121920A1 (en) 2020-06-11
KR20230038185A (ko) 2023-03-17
CN120284862A (zh) 2025-07-11
AU2019393256A1 (en) 2021-07-29
EP4164604A2 (en) 2023-04-19
SG11202105930QA (en) 2021-07-29
JP2022508317A (ja) 2022-01-19
JP2025157396A (ja) 2025-10-15
TWI895302B (zh) 2025-09-01
HRP20251224T1 (hr) 2025-12-19
MA56226B1 (fr) 2025-11-28
JP2025036615A (ja) 2025-03-14
WO2021111179A1 (en) 2021-06-10
AU2025205083A1 (en) 2025-07-24
SMT202500435T1 (it) 2026-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3984523B1 (en) Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
US20230255942A1 (en) Crf1 receptor antagonist for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP7285222B2 (ja) 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬
US20220133742A1 (en) Methods of treating congenital adrenal hyperplasia
JP2023540223A (ja) Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法
RU2824490C2 (ru) Антагонист рецептора crf1, его фармацевтические составы и твердые формы для лечения врожденной гиперплазии надпочечников
JP7532328B2 (ja) 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
HK40073040B (en) Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
TWI916760B (zh) 用於治療先天性腎上腺增生之crf1受體拮抗劑、醫藥配方及其固體形式
HK40073040A (en) Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
BR122024007346A2 (pt) Composições farmacêuticas, seus métodos de preparação e seus usos, dispersão seca por vaporização, e sal cristalino
BR122024007348A2 (pt) Composições farmacêuticas, seus métodos de preparação e seus usos, dispersão seca por vaporização, e sal cristalino
BR122024007335A2 (pt) Composições farmacêuticas, seus métodos de preparação e seus usos, dispersão seca por vaporização, e sal cristalino
WO2025240605A1 (en) Combination treatment