RS67438B1 - Lečenje amiotrofne lateralne skleroze pridopidinom - Google Patents

Lečenje amiotrofne lateralne skleroze pridopidinom

Info

Publication number
RS67438B1
RS67438B1 RS20251174A RSP20251174A RS67438B1 RS 67438 B1 RS67438 B1 RS 67438B1 RS 20251174 A RS20251174 A RS 20251174A RS P20251174 A RSP20251174 A RS P20251174A RS 67438 B1 RS67438 B1 RS 67438B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pridopidine
lateral sclerosis
amyotrophic lateral
als
subject
Prior art date
Application number
RS20251174A
Other languages
English (en)
Inventor
Michal Geva
Ralph Laufer
Michael Hayden
Neta Zach
Original Assignee
Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prilenia Neurotherapeutics Ltd filed Critical Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Publication of RS67438B1 publication Critical patent/RS67438B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST TEHNIKE PRONALASKA
[0005] Amiotrofna lateralna skleroza
[0007] Amiotrofna lateralna skleroza (ALS) je razorna degenerativna bolest koju karakteriše progresivni gubitak motoričkih neurona u delu moždane kore koji kontroliše motoričke aktivnosti, moždanom stablu, i kičmenoj moždini (Peters 2015). Ovo fatalno oboljenje se veoma brzo razvija počinje fokalno (u centralnoj ili najvažnijoj tački) i širi se, dovodeći do slabosti mišića gornjih i donjih ekstremiteta, disajnih puteva, i slabošću bulbarnih mišića koji obuhvataju jezik, ždrelo, grkljan, pa i usta. Neposredno pre smrti, postoji skoro potpun gubitak funkcije gornjih i donjih ekstremiteta i respiratornih mišića, kao i gubitak sposobnosti da se žvaće, guta, i govori.
[0008] Amiotrofna lateralna skleroza (ALS) je retko stanje, ima srednju stopu učestalosti od 2,8/100.000 u Evropi i 1,8/100.000 u Severnoj Americi, i srednju stopu prevalence od 5,40/100.000 u Evropi i 3,40/100.000 u Severnoj Americi (Bozzoni 2026). Stopa prevalence odnos broja oboljelih osoba i broja osoba pod rizikom u datom vremenskom trenutku u posmatranoj populaciji.
[0009] Oko 10% slučajeva amiotrofne lateralne skleroze (ALS) se klasifikuje kao familijarna (nasledna) (FALS), pri čemu se čini da je preostalih 90% sporadični (SALS) i nasumično se pojavljuju u zajednici (Riva 2016). Preko 60% pacijenata umre u roku od 3 godine od pojave, obično od smanjenog protoka vazduha u pluća (respiratorna insuficijencija) i oko 10% preživi tokom više od 10 godina (Zou 2016). Za sada nema poznate terapije koja modifikuje bolest u stanju tehnike za amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), iako riluzol usporava brzinu progresije bolesti i produžava opstanak za 2 ili 3 meseca.
[0010] [0004] Kliničke manifestacije amiotrofne laterlne skleroze obuhvataju slabost mišića i hipotrofiju, nevoljne trzaje grupa mišića (fascikulacije) i grčeve, spazmična ukočenost (hipertonija), i preterana osetljivost refleksa (hiperrefleksija) su glavne kliničke manifestacije. Neki pacijenti pokazuju slabosti kao što je motorički poremećaj govora kao rezultat neurološkog oštećenja (dizartrija), poremećaj gutanja sličan zaostajanju zalogaja hrane u grlu ili grudima (disfagiju), protoka vazduha u pluća (respiratorna). Nemotorički simptomi obuhvataju bihejvioralne (emocionalne) poremećaje, oštećenja kognitivnog, bihejvioralnog i emocionalnog zajedno ispoljena, disegzekutivno oštećenje i frontotemporalnu demenciju.
[0011] Neuropatološka svojstva amiotrofne lateralne skleroze (ALS) obuhvataju atrofiju mišića, gubitak ćelija prednjeg roga, i skelrozu (zadebljanje tkiva) srednjeg roga (bočnog dela) kičmenog stuba (Martel 2016). Glioza, definisana kao aktivacija astrocita i mikroglia, je takođe specifična oznaka amiotrofne lateralne skleroze (ALS).
[0013] Pridopidin
[0015] Pridopidin (ranije ACR16, Huntexil®) jeste jedinstveno jedinjenje razvijeno za lečenje pacijenata sa Hantingtonovom bolešću. Hemijski naziv za pridopidin jeste 4‑(3‑(metilsulfonil)fenil)‑1-propilpiperidin, i broj u registru hemijskih apstrakata jeste
[0016] CAS 346688‑38‑8 (CSID:7971505, 2016). CAS registrarski broj za pridopidin
[0017] hidrohlorid jeste 882737‑42‑0 (CSID:259487902016). Procesi sinteze pridopidina i njegove farmaceutski prihvatljive soli se opisuu u SAD patentu broj U.S.7,923,459 i objavi PCT prijave br. WO 2017/015609. SAD patent pod brojem U.S. RE46,117 opisuje pridopidin za lečenje raznovrsnih bolesti i poremećaja.
[0018] Pridopidin je pokazao da moduliše motoričku aktivnost bilo potiskivanjem hiperaktivnost ili pospešivanjem hipoaktivnost. Pridopidin takođe pokazuje neuroprotektivna svojstva, za koja se navodi da doprinose visokom afinitetu sigma‑1
[0019] receptora (S1R, vezivanje IC50 ~ 70‑80 nM) (Sahlholm 2013), pri čemu se navodi da
[0020] motorička aktivnost posredovana prvenstveno malim afinitetom, antagonističkom aktivnošću na dopaminskom D2 receptoru (D2R) (vezivanje IC50 ~ 10 µM) (Ponten 2010, Sahlholm 2015). Pridopidin pokazuje malo umeren afinitet vezivanja dodatnih receptora u mikromolarnom opsegu.
[0021] [0008] S1R je endoplazmni retikulum (ER) protein pratilac (šaperon) je impliciran u ćelijskoj diferencijaciji, neuroplastičnosti, neurozaštiti i kognitivnoj funkciji u mozgu. Skorije, transkriptomna analiza (grane koja analizira transkriptom RNK molekula u skup svih ćelija ili populaciji ćelija) strijatuma (za motoriku) pacova je pokazala da lečenje pridopiridinom aktivira ekspresiju BDNF-a, dopaminskog receptora 1 (D1R), glukokortikoidnog receptora (GR), i putanja serin-treonin kinaze proteinske kinaze B (Akt)/fosfoinozitidne 3-kinaze (PI3K). Pridopidin je pokazao da pospešuje izlučivanje neurozaštitnog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) u liniji ćelije neuroblastoma, na način koji zavisi od S1R-a (Geva 2016) i da spašava od oštećenja kičme i neprirodnog signaliziranja kalcijuma aktivacijom S1R (Ryskamp 2017).
[0022] PCT objava međunarodne prijave patenta br. WO2016/138135 opisuje upotrebu S1R agonista za lečenje, između ostalog nasledne amiotrofne lateralnee skleroze (ALS) kod odraslih i mladalačke amiotrofne lateralne skleroze (ALS).
[0023] Tangui et al. opisuje prisustvo sigma‑1 receptora za pamćenje i neurodegenerativne bolesti ("Handbook of Experimental Pharmacology (Priručnik za eksperimentalnu farmakologiju)", 9 March 2017, vol.244, pages 81‑108).
[0024] WO 2014/052933 opisuje postupak za lečenje pacijenta koji je pogođen neurodegenerativnim poremećajem, npr. Hantingtonova bolest (HD), uključujući isporučivanje pacijentu lakvinimoda kao dopunsku terapiju za ili u kombinaciji sa pridopidinom.
[0025] Ostaje neispunjena potreba da se obezbede delotvorne terapije za amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), preciznije sporadičnu amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS).
[0027] KRATAK OPIS PRONALASKA
[0029] Ovaj se pronalazak zasniva, barem delimično, na iznenađujućem eksperimentalnom otkriću da lečenje pridopidinom poboljšava nedostatke aksonalnog transporta, pospešuje aktivaciju vanćelijske signalom regulisane kinaze (ERK) i oporavlja aktivnost nervno-mišićnog čvorišta ili veze (NMJ) u superoksid dismutazom 1 (SOD1) oštećenim kokulturama ćelije mišića, smanjuje mutiranu superoksid dismutazu 1 (mutantne) (SOD1) nagomilanu u kičmenom stubu, i ublažava ometanje nervno-mišićnog čvorišta (NMJ) i kao posledica toga gubljenje mišića kod miševa kod kojih je oštećena superoksid dismutaza 1 (SOD1).
[0030] Ovaj se proanalzak odnosi na pridopidin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kod inhibiranja ili smanjenja napredovanja paralize moždanih mišića (bulbarna paraliza) ili pseudobulbarnog afekta (PBA) kod subjekata sa amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0031] U jednom izvođenju, pridopidin smanjuje nivo jačine i/ili učestalost eksplozivnih izliva emocija kod subjekata kod kojih se javlja pseudobulbarni afekat (PBA).
[0032] U jednom izvođenju pridopidine se isporučuje dnevno ili češće više od jednom dnevno.
[0033] U jednom izvođenju, pridopidin se isporučuje dvaput dnevno.
[0034] U jednom izvođenju, pridopidin se isporučuje oralno.
[0035] U jednom izvođenju, količina pridopidina koja se isporučuje dnevno jeste 10 mg na dan do 90 mg na dan. [0020] U jednom izvođenju, pridopidin so je pridopidin hidrohlorid.
[0037] KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0039]
[0041] Slike 1a-1c. Test aksonalnog transporta. Slika la. Eksperimentalni radni tok za test aksonalnog transporta, kao takav. Slike 1b. Šematska ilustracija eksperimentalnog sistema za praćenje aksonalnog transporta u motoričkim neuronima (MN). Slike 1c. Slike isteklog vremena Qdot-BDNF (svetlo crveno) aksonalnog transporta.
[0043] Slike 2a-2b. Grafika koja pokazuje dejstvo pridopidina na trenutne vrednosti brzine i broj zaustavljenih čestica za Qdot-BDNF duž tksona (LM (iz istog legla) = WT (divlji tip)) Slika 2a. Dejstvo pridopidina na trenutne vrednosti brzine (µm/sek) za Qdot BDNF čestice za WT (divlji tip)(plave boje), mutiran SOD1G93A (crvene) ili Sigma‑1 receptor inaktiviran ili uklonjen genetičkim inženjeringom
[0044] (S1R‑/‑) (sive) motoričke neurone (MN).
[0046] Slike 2b. Dejstvo pridopidina na broj zaustavljanja čestica (broj prebrojenih zaustavljanja Qdot-BDNF u sekundi).
[0048] Slika 3. Šematska ilustracija eksperimentalnog postupka za oglede neuromišićne kokulture merenjem inervacije mišića i funkciju nervno-mišićnih čvorišta (NMJ). Eksplant kičmenog stuba se kultiviše u bližoj pregradi i primarni miociti se kultivišu u daljoj pregradi.
[0050] Slika 4. Grafikon pokazuje dejstvo pridopidina na aksonalni rast za divlji tip (WT) i mutiran SOD1G93A, koji meri broj žlebova sa aksonima koji prelaze u pregradu mišića.
[0052] Slike 5a i 5b. Rezultati mikrofluidne pregrade (MFC) ogleda kukulture Slika 5a. Gornji panel: Slika faze miocita u daljoj pregradi spojena aksonima (strelice sa zelenom glavom /zeleno obojene glave strelica). Donji panel: Visoko uvećane slike miocita: kontaktne tačke motoričkog neurona (MN). Slike 5b. Tragovi kontrakcije mišića kako je ekstrahovano iz intenziteta tokom vremena merenja kontrakcije mišića.
[0054] Slika 6. Grafikon koji pokazuje dejstvo pridopidina na stopu inervacije kod miocita divljeg tipa (WT) i kod mutiranih SOD1G93A miocita.
[0056] Slike 7a-7b. Grafikoni pokazuju nivo kontrakcije (smanjenja) motoričkog neurona (MN) miocita u kokulturi. Slika 7a. Procenat kontrakcije mioblasta u kokulturama trbušnog (ventralnog) dela kičmenog stuba (segmenti su za divlji tip (WT) ili mutirani 1G93A) segmenata i primarne miocite (mutiran SOD1G93A ili kontrolne iz istog legla (LM). Slike 7b. Dejstvo pridopidina na nervno-mišićna čvorišta (NMJ) u tkivu mišića iz divljeg tipa (WT) ili mutiranog tipa SOD1G93A i motoričkih neurona iz divljeg tipa (WT) ili S1R‑/‑ miševa.
[0057] Slike 8a-8b. Dejstvo pridopidina na nivoe (ERK). Slika 8a. Dejstvo pridopidina na nivo ukupne vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) (tERK) i nivo fosforilisane vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) (pERK) prikazane za ekstrakte kulture Western blotima (WB) iz divljeg tipa (WT), mutirane SOD1G93A, i
[0058] ekstrakte kulture S1R‑/‑ motoričkih neurona (MN). Slike 8b. Kvantifikacija dejstva
[0059] pridopidinove aktivacije vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) kako je mereno pomoću tERK/pERK.
[0061] Slike 9a-9c. Dejstvo pridopidina na gomilanje superoksid dismutaze 1 (SOD1). Slika 9a. Vizuelizacija i kvantifikacija fluorescentno označenim kičmenim moždinama sa NC500 da bi se označila mutirana superoksid dismutaza 1 (SOD1) gomila u kičmenim stubovima divljeg tipa (WT) i mutiranog tipa SOD1G93A, lečenih ili ne lečenih sa pridopidinom. Slike 9b. Kvantitativna analiza broja nagomilavanja (agregata) po području identifikovana u sivoj materiji.
[0063] Slike 9c. Kvantitativna analiza broja agregata po području identifikovana u beloj materiji.
[0065] Slike 10a-10b. Dejstvo pridopidina na tkivo mišića. Slika 10a. Reprezentativne slike hematoksilinom i eozinom (H&E) obojenih poprečnih preseka trbušastog mišića lista za divlji tip (WT) ili mutirani tip SOD1G93A miševa lečenih ili ne lečenih pridopidinom. Slike 10b. Procena dejstva pridopidina na gubljenje mišićnog vlakna: kvantitativna analiza dejstva pridopidina na prečnik mišićnog vlakna.
[0067] Slike 11a-11b. Dejstvo pridopidina na neuromišićna čvorišta (NMJ). Slika 11a. Dejstvo pridopidina na očuvanje nervno-mišićnog čvorišta (NMJ) in vivo. Slike 11b. Kvantitativna analiza dejstva pridopidina na procenat inerviranih neuromišićnih čvorišta (NMJ).
[0069] DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0071] Ovaj se pronalazak odnosi na pridopidin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kod inhibiranja ili smanjenja napredovanja paralize moždanih mišića (bulbarna paraliza) ili pseudobulbarnog afekta (PBA) kod subjekata sa amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0072] U jednom izvođenju, amiotrofna lateralna skleroza (ALS) jeste sporadična amiotrofna lateralna skleroza (ALS). [0024] U jednom izvođenju, amiotrofna lateralna skleroza (ALS) je nasledna amiotrofna lateralna skleroza (FALS) . U nekim izvođenjima amiotrofna lateralna skleroza (ALS) jeste mladalačka amiotrofna lateralna skleroza (ALS) (JALS).
[0073] [0025] U nekim izvođenjima amiotrofna lateralna skleroza (ALS) nije nasledna amiotrofna lateralna skleroza (ALS). U nekim izvođenjima amiotrofna lateralna skleroza (ALS) nije mladalačka amiotrofna lateralna skleroza (JALS). [0026] U jednom izvođenju, tip amiotrofne lateralne skleroze je klasična, bulbarna, mlataranje rukom, mlataranje nogom, piramidna i respiratorna amiotrofna lateralna skleroza, progresivna mišićna atrofija, primarna lateralna skleroza ili progresivna bulbarna paraliza.
[0074] U jednom izvođenju, subjekat nosi mutiranu verziju gena koja prouzrokuje ili doprinosi patogenezi amiotrofne lateralne skleroze. U nekim izvođenjima, mutirana verzija gena je izabrana iz superoksid dismutaze 1 (SOD1), TAR DNK vezujući protein (TARDBP) koji kodira TDP‑43, fuzionisan u sarkomu (FUS), p62 (SQSTM1),
[0075] ubilikvin-2
[0076] (UBQLN2), TANK vezujuća kinaza 1 (TBK1), profilin 1 (PFN1), VCP ili p97 (VCP), angiogenin (ANG), optineurin (OPTN), C9orf72, Sigma‑1 receptor (S1R), tubulin
[0077] alfa‑4A (TUBA4A), dinaktin (DCTN1), hnRNPA1 (HNRNPA1), matrin 3(MATR3), domen Coiled-coilhelix-coiled-coil-helix zavojnice koji obuhvata 10 (CHCHD10) gena ili bilo koju kombinaciju navedenih.
[0078] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da inhibira ili smanji napredovanje simptoma amiotrofne lateralne skleroze (ALS) kod subjekta.
[0079] U jednom izvođenju, simptom amiotrofne lateralne skleroze (ALS) jeste klinički simptom amiotrofne lateralne skleroze (ALS).
[0080] U jednom izvođenju, simptom amiotrofne lateralne skleroze (ALS) jeste slabost mišića i hipotrofija, nevoljni trzaji i grčevi grupa mišića, spazmična ukočenost (hipertonija), hiperfleksija, motorički poremećaj govora kao rezultat neurološkog oštećenja (dizartrija), poremećaj gutanja sličan zaostajanju zalogaja hrane u grlu ili grudima (disfagiju), slabost protoka vazduha u pluća (respiratorna), bihejvioralni poremećaji, disegzekutivno oštećenje frontotemporalna demencija.
[0081] U jednom izvođenju, simptom amiotrofne lateralne skleroze (ALS) jeste neuropatološki simptom.
[0082] U jednom izvođenju, simptom amiotrofne lateralne skleroze jeste atrofija mišića, gubitak motoričkih neurona, gubitak ćelija prednjeg roga, skleroza bočnih stubova kičmene moždine, ili glioza (oštećenje nekog područja mozga).
[0083] U jednom izvođenju, simptomi amiotrofne lateralne skleroze (ALS) jesu stopa pada (a) u funkciji pluća, (b) u funkcionalnoj nesposobnosti, ili (c) u oceni sposobnosti vezanih za donje ekstremitete. U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna u smislu da prouzrokuje preživaljavanje subjekta ili prouzrokuje neurozaštitu kod tog subjekta.
[0084] [0034] U nekim izvođenjima, lečenje subjekta pridopidinom daje kao rezultat smanjeni pad ili poboljšanje kod subjekta, u jednom ili više od sledećih domena, 1) govor, 2) pljuvačka, 3) gutanje, 4) rukopis, 5) sečenje hrane i držanje pribora za jelo (sa ili bez gastronomije), 6) oblačenje i higijena, 7) okretanje u krevetu i podešavanje krevetnine, 8) pešačenje/šetanje, 9) penjanje uz stepenice, 10) disanje, 11) dispneja (kratkoća daha), 12) ortopneja (disanje samo u uspravnom položaju tela), i 13) insuficijencija (slabljenje nekog organa ili sistema organa).
[0085] U nekim izvođenjima pacijenti se nadgledaju za promene u gore navedenim domenima korišćenjem skale ocenjivanja, na primer skale za ocenu funkcionalnosti sa amiotrofnom lateralnom skelrozom (ALSFRS) ALSFRS (ALSFRS-R) i funkcionalna promena kod pacijenta se nadgleda tokom vremena.
[0086] U nekim izvođenjima, pseudobulbari efekat (PBA) se nadgleda kod pacijenata. U nekim izvođenjima, ozbiljnost i/ili učestalost izliva emocija kod subjekata koji pokazuju pseudobulbarnog afekta (PBA) se smanjuje sa lečenjem pridopidinom.
[0087] U jednom izvođenju, pridopidin se isporučuje na dnevnoj bazi.
[0088] U jednom izvođenju, pridopidine se isporučuje češće od jednom dnevno.
[0089] U jednom izvođenju, pridopidin se isporučuje dvaput dnevno. U nekom izvođenju, pridopidin se isporučuje triput dnevno.
[0090] U jednom izvođenju, pridopidine se isporučuje ređe od jednom dnevno, na primer, svakog drugog dana, tri puta nedeljno, dva puta nedeljno ili jednom nedeljno.
[0091] U jednom izvođenju, pridopidin se isporučuje oralno.
[0092] U nekim izvođenjima, jedinična doza farmaceutske supstance sadrži 10‑250 mg pridopidina. U nekim izvođenjima, supstanca sadrži 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, ili 112,5 mg pridopidina.
[0093] U jednom izvođenju, između 10 - 225 mg pridopidina se isporučuje pacijentu svakog dana. U jednom drugom izvođenju, između 45 - 180 mg pridopidina se isporučuje pacijentu svakog dana. U jednom drugom izvođenju, 10 mg, 22.5 mg, 45 mg, 67.5, mg, 90 mg, 100 mg, 112.5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, ili 180 mg pridopidina se isporučuje pacijentu svakog dana.
[0094] U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca se isporučuje dvaput dnevno. U jednom drugom izvođenju, jednaka količina farmaceutske supstance se isporučuje pri svakoj isporuci. U jednom izvođenju, dve doze se isporučuju u razmaku od najmanje 6 sati, najmanje 7 sati, najmanje 8 sati, najmanje 9 sati, najmanje 10 sati, najmanje 11 sati. U nekim izvođenjima, farmaceutska supstanca se isporučuje tokom najmanje 12 nedelja, najmanje 20 nedelja, najmanje 24 nedelje, najmanje 26 nedelja, najmanje 52 nedelja, ili najmanje 78 nedelja.
[0095] U jednom izvođenju, pridopidin jeste pridopidin hidrohlorid.
[0096] U jednom izvođenju, subjekat je ljudski subjekat.
[0097] U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količine pridopidina i količine drugog jedinjenja, na primer jedinjenje korisno za lečenje pacijenata sa amiotrofnom lateralnom sklerozome (ALS).
[0098] U nekim izvođenjima, drugo jedinjenje jeste riluzol, edaravon, kombinacija dekstrometorfana i hinidina ili lakvinimoda.
[0099] U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca korisna za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) obuhvata pridopidin i drugo jedinjenje, koje se sprema da bude isporučeno istovremeno ili u širem vremenskom opsegu.
[0100] U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca je u jediničnom obliku doze, korisna za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom, koja obuhvata:
[0102] a) količinu pridopidina;
[0104] b) količinu drugog jedinjenja,
[0106] pri čemu odgovarajuća količina pomenutog drugog jedinjenja i pomenuti pridopidin u pomenutoj supstanci jesu delotvorni, posle istovremene isprouke pomenutom subjektu jedan ili više pomenutih jediničnih oblika doze pomenutog jedinjenja, za lečenje subjekta. U nekim izvođenjima, drugo jedinjenje je riluzol, edaravaon ili dekstrometorfan/hinidin.
[0107] U nekom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu pridopidina za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) kao dodatnu terapiju drugom jedinjenju koje je riluzol. U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu pridopidina za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) kao pomoćnu terapiju drugom jedinjenju koje je edaravon. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu pridopidina za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) kao pomoćnu terapiju drugom jedinjenju koje je edaravon.
[0108] U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu pridopidina za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS)
[0111] 1
[0112] istovremeno ili u širem vremenskom opsegu sa drugim jedinjenjem koje je riluzol. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu pridopidina za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom istovremeno ili u širem vremenskom opsegu sa drugim jedinjenjem koje je edaravon. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu pridopidina za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom istovremeno ili u širem vremenskom opsegu sa drugim jedinjenjem koje je dekstrometorfan/hinidin edaravon. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu pridopidina za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) istovremeno ili u širem vremenskom opsegu sa drugim jedinjenjem koje je lakvinimod. U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu jedinjenja koje je riluzol za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) kao pomoćnu terapiju uz pridopidin. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu jedinjenja koje je edaravon za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) kao pomoćnu terapiju uz pridopidin. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu jedinjenja koje je dekstrometorfan/hinidin za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) kao dopunsku terapiju za pridopidin. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu jedinjenja koje je lakvinimod za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) kao pomoćnu terapiju uz pridopidin.
[0113] U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu jedinjenja koje je riluzol za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) istovremeno ili u širem vremenskom opsegu sa pridopidinom.
[0114] U jednom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu jedinjenja koje je edaravon za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) istovremeno ili u širem vremenskom opsegu sa pridopidinom. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska supstanca obuhvata količinu jedinjenja koje je dekstrometorfan/hinidin za upotrebu za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) istovremeno ili u širem vremenskom opsegu sa pridopidinom.
[0115] U jednom izvođenju, pomoćna terapija je za lečenje, ili ublažavanje simptoma amiotrofne lateralne skleroze (ALS).
[0116] [0055] U jednom izvođenju, subjektu se isporučuje kombinacija riluzola i pridopidina korisna za lečenje, ili ublažavanje simptoma amiotrofne lateralne skleroze. [0056] U jednom izvođenju, subjektu se isporučuje kombinacija edaravona i pridopidina korisna za lečenje, ili ublažavanje simptoma amiotrofne lateralne skleroze.
[0117] U jednom izvođenju, subjektu se isporučuje kombinacija dektrometorfana/hinidina i pridopidina korisna za lečenje, ili ublažavanje simptoma amiotrofne lateralne skleroze.
[0118] Ovde se opisuje da ta supstanca može da deluje smanjenjem stope neurološkog pogoršanja kod subjekta.
[0119] U jednom izvođenju, terapijski delotvorna količina drugog jedinjenja, koje je riluzol, edaravon, dekstrometorfan/hinidin, ili lakvinimod, je isporučen subjektu.
[0120] U jednom izvođenju, pridopidin i drugo jedinjenje se isporučuju u jednoj jediničnoj dozi. U jednom drugom izvođenju, pridopidin i drugo jedinjenje se isporučuju u više od jedne jedinične doze.
[0121] U jednom izvođenju, količina pridopidina i količina drugog jedinjenja se isporučuje istovremeno. U jednom izvođenju, količina pridopidina i količina drugog jedinjenja se isporučuje u širem vremenskom opsegu.
[0122] U jednom drugom izvođenju, isporuka drugog jedinjenja prethodi isporuci pridopidina. U jednom drugom izvođenju, isporuka pridopidina prethodi isporuci drugog jedinjenja.
[0123] U jednom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini edaravon pre početka terapije koju čini pridopidin. U jednom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini riluzol pre početka terapije koju čini pridopidin. U jednom drugom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini lakvinimod pre početka terapije koju čini pridopidin. U jednom drugom izvođenju, subjekat prima dekstrometorfan/hinidin pre početka terapije koju čini pridopidin.
[0124] U jednom drugom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini edaravon tokom najmanje 24 nedelje, 28 nedelja, 48 nedelja, ili 52 nedelje pre početka terapije koju čini pridopidin. U jednom drugom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini riluzol tokom najmanje 24 nedelje, 28 nedelja, 48 nedelja, ili 52 nedelje pre početka terapije koju čini pridopidin. U jednom drugom izvođenju, subjekat prima dekstrometorfan/hinidin tokom najmanje 1 nedelje, 2 nedelje, 4 nedelje, ili 6 nedelja pre početka terapije koju čini pridopidin.
[0125] [0065] U jednom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini pridopidin pre početka terapije koju čini edaravon. U jednom drugom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini pridopidin tokom najmanje 24 nedelje, 28 nedelja, 48 nedelja, ili 52 nedelje pre početka terapije koju čini edaravon.
[0126] U jednom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini pridopidin pre početka terapije koju čini pridopidin. U jednom drugom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini pridopidin tokom najmanje 24 nedelje, 28 nedelja, 48 nedelja, ili 52 nedelje pre početka terapije koju čini riluzol.
[0127] U jednom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini pridopidin pre pokretanja terapije koju čini lakvinimod. U jednom drugom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini pridopidin tokom najmanje 24 nedelje, 28 nedelja, 48 nedelja, ili 52 nedelje pre početka terapije koju čini lakvinimod.
[0128] U jednom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini pridopidin pre početka terapije koju čini dekstrometorfan/hinidin. U jednom drugom izvođenju, subjekat prima terapiju koju čini pridopidin tokom najmanje 24 nedelje, 28 nedelja, 48 nedelja, ili 52 nedelje pre početka terapije koju čini dekstrometorfan/hinidin.
[0129] U jednom izvođenju, između 0,5 mg do 1,5 mg lakvinimoda se isporučuje pacijentu na dan. U jednom drugom izvođenju, 0,5 mg ili 1,0 mg lakvinimoda se isporučuje pacijentu na dan. U jednom izvođenju, lakvinimod se isporučuje oralno.
[0130] U jednom izvođenju, između 10‑200 mg riluzola se isporučuje pacijentu na dan.
[0131] U jednom drugom izvođenju, 50 mg, 100 mg, ili 200 mg riluzola se isporučuje pacijentu na dan.
[0132] U jednom izvođenju, riluzol se isporučuje oralno. U jednom izvođenju, dekstrometorfan/hinidin se isporučuje oralno.
[0133] U jednom izvođenju, između 5-60 mg edaravona se isporučuje pacijentu na dan. U jednom drugom izvođenju, 30 mg, ili 60 mg edaravona se isporučuje pacijentu na dan.
[0134] U jednom izvođenju, edaravon se isporučuje intravenoznom infuzijom. U jednom drugom izvođenju, edaravon se isporučuje jednom na dan tokom 10 dana posle čega sledi period bez leka u trajanju od 14 dana. U jednom drugom izvođenju, edaravon se isporučuje jednom na dan tokom 14 dana posle čega sledi period bez leka u trajanju od 14 dana.
[0135] U jednom izvođenju, svaka od količine drugog jedinjenja je uzeta sama, i količina pridopidina je uzeta zasebno je delotvorna za lečenje subjekta. U jednom drugom izvođenju, bilo koja količina drugog jedinjenja kada se uzme zasebno, količina pridopidina kada se uzme zasebno, je manje delotvorna za lečenje subjekta. U jednom drugom izvođenju, bilo koja količina drugog jedinjenja kada se uzme zasebno,
[0138] 1
[0139] količina pridopidina kada se uzme zasebno, je manje delotvorna za lečenje subjekta.
[0140] U jednom izvođenju, pridopidin se isporučuje dopunski uz drugo jedinjenje. U jednom drugom izvođenju, drugo jedinjenje se isporučuje dopunski uz pridopidin.
[0141] U jednom izvođenju, početna doza količine drugačije od predviđene doze se isporučuje tokom perioda vremena na početku periodične isporuke pacijentu. [0077] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se pospeši BDNF aksonalni transport u motoričke neurone subjekta pogođenih amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0142] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da pospeši aktivaciju vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) u motoričkim neuronima subjekta sa amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0143] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se očuva struktura nervno-mišićnog čvorišta (NMJ) u ćelijama mišića subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS). [0080] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se poboljša kontrakciju mišića kod subjekta pogođenih amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0144] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da poboljša stopu inervacije tkiva mišića kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0145] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da pospeši aksonalni rast motoričkog neurona kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0146] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se poboljša opstanak mišića kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0147] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se smanji dalja napredak gubljenja mišićnog tkiva kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0148] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se smanji aksonalna razgradnja kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0149] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se očuva formiranje nervno-mišićnog čvorišta (NMJ) kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0150] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se očuva struktura i funkcija nervno-mišićnog čvorišta (NMJ) kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0151] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se smanji nagomilavanje (agregacija) proteina kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0152] U jednom izvođenju, količina pridopidina je delotvorna da se ublaži napredak pseudobulbarne bolesti kod subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0153] U nastavku opisa je paket koji obuhvata:
[0155] farmaceutsku supstancu koja obuhvata količinu pridopidina; i
[0157] opciono instrukcije za upotrebu farmaceutske supstance za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0159] Još je opisan terapijski paket za doziranje, ili za upotrebu za doziranje, subjektu, koji obuhvata:
[0161] Jednu ili više jediničnih doza, svaka jedinična doza obuhvata količinu pridopidina, pri čemu količina pomenutog pridopidina u pomenutoj jediničnoj dozi jeste delotvorna, posle isporuke pomenutom subjektu, za lečenje amiotrofne lateralne skleroze (ALS) kod subjekta, i
[0163] zavšenu farmaceutsku posudu za nju, pomenuta posuda sadrži pomenutu jediničnu dozu ili jedinične doze, pomenuta posuda opciono još sadrži ili obuhvata označavanje usmeravanje upotrebe pomenutog pakovanja za lečenje subjekta pogođenog amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS). Takva jedinična doza obuhvata 10‑250 mg pridopidina, ili na primer 10 mg, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, ili 112,5 mg pridopidina.
[0164] U jednom izvođenju, količina drugog jedinjenja i količina pridopidina se pripremaju da se isporuče istovremeno ili u širem vremenskom opsegu.
[0165] Još je opisan terapijski paket za doziranje, ili za upotrebu za doziranje, subjektu pogođenom amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS), koji obuhvata:
[0166] jednu ili više jediničnih doza, svaka jedinična doza obuhvata:
[0167] količinu pridopidina i
[0168] količinu drugog jedinjenja koje je riluzol, edaravaon ili dekstrometorfan/hinidin,
[0171] 1
[0172] pri čemu odgovarajuća količina pomenutog pridopidina i drugog jedinjenja u pomenutoj jediničnoj dozi jesu delotvorne, posle istovremene isporuke pomenutom subjektu, da bi se lečio subjekat, i
[0173] zavšenu farmaceutsku posudu za nju, pomenuta posuda sadrži pomenutu jediničnu dozu ili jedinične doze, pomenuta posuda opciono još sadrži ili obuhvata označavanje usmeravanje upotrebe pomenutog pakovanja za lečenje pomenutog subjekta.
[0174] U jednom izvođenju, supstanca obuhvata delotvornu količinu pridopidina i terapijski delotvorne količine riluzola, edaravona ili dekstrometorfana/hinidina.
[0175] Za gore opisana izvođenja, svako opisano izvođenje ovde se razmatra kao primenljivo na svako od drugih opisanih izvođenja.
[0177] Farmaceutski prihvatljive soli
[0179] Kao što je ovde korišćeno, "pridopidin" znači baza pridopidina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao i derivati, na primer deuterijumom obogaćena verzija pridopidina i soli. Primer deuterijumom obogaćenog pridopidina i soli i njihove postupke pripremanja moguće je naći u objavama prijava u SAD br. U.S. 2013‑0197031, 2016‑0166559 i 2016‑0095847. U izvesnim izvođenjima, pridopidin je farmaceutski prihvatljiva so, kao što je HCl so ili tartrat so. Preporučljivo, u svim izvođenjima kako je ovde opisano, pridopidin je u obliku hidrohloridne soli.
[0180] Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli obuhvataju netoksične neorganske adicione soli i organske soli sa dodatom kiselinom kao što je hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, perhlorat, fosfat, sulfat, format, acetat, akonat, askorbat, benzensulfonat, benzoat, cinamat, citrat, embonat, enantat, fumarat, glutamat, glikolat, laktat, maleat, malonat, mandelat, metan sulfonat, naftalen‑2-sulfonat, ftalat, salicilat, sorbat, stearat, sukcinat, tartrat, toluen-p-sulfonat, i slična. Takve soli je moguće formirati postupcima dobro poznatim i opisanim u tehnici.
[0181] "Deuterijumom obogaćen" znači da je obilje deuterijuma na bilo kom relevantnom mestu jedinjenja više od obilja deuterijuma koji se prirodno javlja na mestu u količini jedinjenja. U prirodi je zastupljenost deuterijuma oko 0,0156%. Dakle, u "deuterijumom obogaćenom" jedinjenja, obilje deuterijuma na bilo kom relevantnom mestu jeste veće od 0,0156% i može da se kreće u opsegu od više od 0,0156% do 100%. Deuterijumom obogaćena jedinjenja moguće je dobiti razmenom vodonika sa
[0184] 1
[0185] deuterijumom ili sintetisanjem jedinjenja sa početnim materijalima obogaćenim deuterijumom.
[0187] Farmaceutske supstance
[0189] Kako se pridopidin za upotrebu prema ovom pronalasku može isporučiti u obliku sirovog jedinjenja, preporučena isporuka pridopidina, opciono u obliku fiziološki prihvatljive soli, jeste u farmaceutskoj supstanci zajedno sa jednim ili više adjuvanasa, ekscipijenasa, nosača, puferskih sredstava, razblaživača, i/ili drugih farmaceutskih pomoćnih sredstava.
[0190] U jednom izvođenju, farmaceutske supstance obuhvataju pridopidin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili derivate, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača samim tim, i, opciono, drugi terapijski i/Ili profilaktički sastojci poznati u korišćeni u ovoj oblasti obuhvataju riluzol, edaravon ili Nuedexta® (dekstrometorfan/hinidin).
[0191] Nosač(i) mora da bude "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i pogodan za isporuku humanom subjektu.
[0193] Kombinovana terapija
[0195] Kombinacija aktivnog jedinjenja pridopidina i jednog dodatnog, ili više, terapijskih i/ili profilaktičkih sastojaka može da se formuliše za isporuku istovremeno ili u širem vremenskom opsegu, sa barem nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem, aditivom, adjuvansom ili farmaceutskim pomoćnim sredstvom. Ovo ima implikaciju da kombinacija dva aktivna jedinjenja može da se isporuči:
[0197] <->kao kombinacija koja je deo iste formulacije leka, dva aktivna jedinjenja se isporučuju istovremeno, ili
[0199] <->kao kombinacija dve jedinice, svaka sa jednom od aktivnih supstanci koja povećava mogućnost isporuke pacijentu istovremeno ili u širem vremenskom opsegu.
[0201] Efekti bilo kog pojedinačnog leka se odnose na njegovu apsorpciju, raspodelu, i izbacivanje iz organizma. Kada se dva leka uvedu u telo, svaki lek može da utiče na
[0204] 1
[0205] apsorpciju, raspodelu, i izbacivanje iz organizma drugog i otuda, da menja dejstva drugog. Na primer, jedan lek može da inhibira, aktivira ili indukuje proizvodnju enzima obuhvaćenih u metaboličku rutu eliminacije drugog leka (Guidance for Industry (Smernice za industriju, 1999).
[0206] Ne samo da može interakcija između dva leka da utiče na predviđenu terapijsku aktivnost svakog leka, već ta interakcija može da poveća nivoe toksičnih metabolita (Guidance for Industry, 1999). Interakcija može i da podigne ili oslabi neželjena dejstva svakog leka. Dakle, posle isporuke dva leka za lečenje bolesti, nepredvidivo je koja će se promena desiti u negativnom pratećem profilu svakog leka.
[0207] Pored toga, teško je precizno predvideti kada se dejstva interakcije između dva leka postati očigledna. Na primer, metaboličke interakcije između lekova mogu da postanu očigledne posle početne isporuke drugog leka, pošto dva leka dostignu postojano stanje koncentracije ili posle prekida jednog od lekova (Guidance for Industry, 1999).
[0208] U jednom primeru, kombinovana isporuka GA i interferon (IFN) je eksperimentalno pokazao da ukine kliničku delotvornost bilo koje terapije (Brod 2000). U još jednom eksperimentu, prijavljeno je da je dodavanje prednizona u kombinovanoj terapiji sa IFN-β antagonizovalo njegovo dejstvo regulatora povećanja.
[0209] Dakle, kada se dva leka isporuče za lečenje istog stanja, nepredvidivo je da li će svaki da dopuni, da li neće imati nikakvo dejstvo, ili će da ometa, terapijsku aktivnost drugog kod subjekta koji je čovek.
[0211] Isporuka pacijentu
[0213] Farmaceutska supstanca za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom može da se isporuči bilo kojom uobičajenom rutom, koja odgovara željenoj terapiji.
[0214] Preporučene rute isporuke obuhvataju oralnu isporuku, posebno za tabletu, za kapsulu, za dražeje, za prah, ili u tečnom obliku, intranazalnu isporuku, intradermalnu isporuku, i parenteralnu isporuku, posebno ubrizgavanjem u kožu, potkožno, u mišić, ili intravenoznu injekciju. Farmaceutsku supstancu može da proizvede stručnak upotrebom standardnih postupaka i uobičajenih tehnika odgovarajućih za željenu formulaciju. Kada se želi, supstance prilagođene da daju zadržano otpuštanje aktivnog sastojka mogu da se koriste.
[0217] 1
[0218] Tablete mogu da sadrže pogodne vezivače, lubrikanse, agense razgradnje (dezintegranse), agense za poboljšanje boje, ukusa, agense koji indukuju protok, i agense za otapanje. Na primer, za oralnu isporuku u obliku jedinične doze tableta ili kapsula, komponenta aktivnog leka može da se kombinuje sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što je laktoza, želatin, agar, skrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol, mikrokristalna celuloza i slična. Pogodni vezivači obuhvataju skrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni skrob, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragakant, ili natrijum alginat, povidon, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi, i slično. Lubrikansi korišćeni u ovim oblicima doze obuhvataju natrijum oleat, natrijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, talk i slično. Razgrađivači (dezintegransi) obuhvataju skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, kroskarmelozni natrijum, natrijum skrob glikolat i slične.
[0219] Opšte tehnike i supstance za pravljenje oblika doze korisnih u ovom pronalasku se opisuju u sledećim referencama: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms (Drugsand the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds).
[0221] Pojmovi
[0223] Kako je ovde korišćeno, i osim ako nije drugačije navedeno, svaki od sledećih pojmova će imati definiciju iznetu dole u tekstu.
[0224] Kako je ovde korišćeno, "riluzol" znači riluzol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu
[0227] 1
[0228] so, kao i derivate, na primer deuterijumom obogaćenu verziju riluzola i soli. Riluzol je opisan u Prescribers’ Digital Reference (Digitalnoj referenci za prepisivanje leka) (Riluzole PDR 2017).
[0229] Kako je ovde korišćeno, "riluzol" znači riluzol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao i derivate, na primer deuterijumom obogaćenu verziju riluzola i soli. Edaravon je opisan u Prescribers’ Digital Reference (Digitalnoj referenci za prepisivanje leka) (Edaravone PDR 2017).
[0230] "Kombinacija dekstrometorfana i hinidina" ili "dekstrometorfan/hinidin" ili "dekstrometorfan hidrobromid/hinidin sulfat" se odnosi na kombinaciju dekstrometorfan hidrobromid (20 mg) i hinidin sulfat (10 mg) kao što je Nuedexta®. Nuedexta® je lek koji je trenutno na tržištu za lečenje pseudobulbarnog efekta (PBA) kod, između ostalog, pacijenata sa amiotrofnom lateralnom sklerozom. Nuedexta® pokazuje delovanje na receptore sigma‑1 i NMDA receptore u mozgu. Skorašnji podaci pokazuju da kombinacija ima delovanje na bulbarnu funkciju u amiotrofnoj lateralnoj sklerozi (ALS), ali ne na druge aspekte motoričkih funkcija (Smit 2017). Dekstrometorfan hidrobromid/hinidin sulfat je opisan u Prescribers’ Digital Reference (Digitalna referenca za prepisivanje leka) (Dekstrometorfan hidrobromid/hinidin sulfat PDR 2017).
[0231] Kako je ovde korišćeno, "količina" ili "doza" pridopidina kako je izmereno u miligramima se odnosi na miligrame nederivatizovane baze pridopidina prisutne u preparatu, bez obzira na oblik preparata. "Doza od 45 mg pridopidina" znači količinu pridopidina u preparatu je dovoljna da obezbedi 45 mg nederivatizovane baze pridopidina koja ima prirodnu prisutnu raspodelu izotopa, bez obzira na oblik preparata. Dakle, kada je u obliku soli, npr. pridopidin hidrohlorid, masa soli oblika neophodnog da obezbedi dozu od 45 mg nederivatiozvanu bazu pridopidina bi bila veća od 45 mg usled prisustva dodatnog jona soli. Slično tome, kada je u obliku deuterijumom obogaćenog derivata, masa derivatizovanog oblika neophodnog da se obezbedi doza od 45 mg nederivatiozvane baze pridopidina ima prirodno prisutnu raspodelu izotopa bi bila veća od 45 mg usled prisustva dodatnog deuterijuma.
[0232] Prema bilo kom ovde opisanom opsegu, misli da su sve stotine, desetine i cele jedinične količine obuhvaćene opsegom specifično opisane. Dakle, na primer, 0,01 mg do 50 mg znači da 0,02, 0,03...0,09; 0,1; 0,2, 0,9; i 1, 249 mg jediničnih količina unit su obuhvaćene u izvođenja.
[0233] U bilo kom opsegu vremena opisanim ovde (tj. nedelje, meseci, ili godine),
[0236] 2
[0237] podrazumeva se da su sve dužine vremena dana i/ili nedelja unutar opsega specifično opisane. Dakle, na primer, 3-6 meseci znači da 3 meseca i 1 dan, 3 meseca i 1 nedelja, i 4 meseca jesu obuhvaćeni kao izvođenja.
[0238] Kako je ovde korišćeno, "oko" u kontekstu brojčane vrednosti ili opsega znači ±10% numeričke vrednosti ili opsega navedenog ili za koji se traži zaštita.
[0239] Kako je ovde korišćeno, "monoterapija" znači lečenje sa pojedinačnim aktivnim agensom, na primer lečenje samo pridopidinom.
[0240] Kako je ovde korišćeno, "adjuvansno" znači lečenje sa ili isporuka dodatnog jedinjenja, sa primarnim jedinjenjem, na primer za povećanje efikasnosti ili bezbednosti primarnog jedinjenja ili za olakšavanje njegove aktivnosti.
[0241] Kako je ovde korišćeno, "periodična isporuka" znači ponovljeno/ponovljenu isporuku odvojenu nekim vremenskim periodom. Vremenski period između isporuka je preporučljivo dosleda s vremena na vreme. Periodična isporuka može da obuhvati isporuku, npr. jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, nedeljno, dva puta nedeljno, tri puta nedeljno, četiri puta nedeljno i tako dalje, itd.
[0242] Kako je ovde korišćeno, "kombinacija" znači skup reagenasa za upotrebu u terapiji bilo istovremeno ili u širem vremenskom opsegu. Istovremena isporuka se odnosi na isporuku mešavine (bilo prave mešavine, suspenzije, emulzije ili druge fizičke kombinacije) pridopidina i drugog jedinjenja (na primer, riluzola). U ovom slučaju, kombinacija može da bude mešanje ili odvojene posude pridopidina i drugog jedinjenja koji si kombinovani neposredno pre isporuke pacijentu. Istovremena isporuka, ili isporuka u širem vremenskom opsegu se odnosi na odvojenu isporuku pridopidina i drugog jedinjenja (na primer, riluzola) u isto vreme, ili u vremenski periodima dovoljno blizu zajedno sa aditivom ili preporučljivo sinergijskom aktivnošću u odnosu na aktivnost bilo pridopidina ili drugog jedinjenja samog se primećuje ili je dovoljno blizu privremeno približno da se omoguće pojedinačna terapijska dejstva svakog agensa da se preklope.
[0243] Kako je ovde korišćeno, "dodatno" ili "pomoćna terapija" znači skup reagenasa za upotrebu u terapiji, pri čemu subjekat koji primat terapiju počinje prvi režim lečenja jednog ili više reagenasa pre početka drugog režima lečenja jednog ili više različitih reagenasa pored prvog režima lečenja, tako da se ne počinje sa svim reagensima korišćenim za terapiju u isto vreme. Na primer, dodavanje terapije pridopidina pacijentu koji već prima terapiju riluzola.
[0244] [0122] Kako je ovde korišćeno, "delotvorno" kada se odnosi na količinu pridopidina se odnosi na količinu pridopidina koja je dovoljna da da kao prinos željeni terapijski odgovor. U preporučenom izvođenju, količina pridopidina isporučena pacijentu ne daje kao rezultat neželjena prateća dejstva (kao što je toksičnost, iritacija, ili alergijski odgovor).
[0245] "Isporučivanje subjektu" ili "isporučivanje (humanom) pacijentu" znači davanje, doziranje, ili nanošenje medicinskih supstanci, lekova, ili lekovitih naprava subjektu/pacijentu da ublaži, izleči, ili smanji simptome povezane sa bolešću, poremećajem ili stanjem, npr. patološkim stanjem.
[0246] "Lečenje" kako je korišćeno ovde obuhvata indukovanje inhibicije, regresiju, ili zastoj bolesti ili poremećaja, ili slabljenje, potiskivanje, inhibiranje, smanjenje ozbiljnosti, eliminisanje ili pretežno eliminisanje, ili poboljšavanje simptoma bolesti ili poremećaja. [0125] "Inhibicija" napredovanja bolesti ili komplikovanja bolesti kod subjekta znači sprečavanje ili smanjenje progresije bolesti i/ili komplikacije bolesti kod subjekta.
[0247] "Simptom" povezan sa bolešću ili poremećajem obuhvata bilo kakvu kliničku ili laboratorijsku manifestaciju povezanu sa bolešću ili poremećajem i koja nije ograničena na ono što subjekat oseća ili primećuje.
[0248] Kako je ovde korišćeno, "subjekat pogođen" bolešću, poremećajem ili stanjem znači subjekat koji je klinički dijagnostikovan da ima bolest, poremećaj ili stanje.
[0249] Iz glijalne ćelije izveden neurotrofni faktor (GDNF) je protein kodiran genom iz glijalne ćelije izvedenog neurotrofnog faktora (GDNF) i veruje se da pospešuje opstanak velikog broja neurona.
[0250] Iz mozga izveden neurotrofni faktor (BDNF), je protein proizveden pomoću neurona i služi da održava funkcionisanje i da pospeši rast neurona i neurogeneze.
[0252] EKSPERIMENTALNI DETALJI
[0254] Eksperiment 1: Test aksonalnog transporta
[0256] Zdravi motorički neuroni (MN) produžavaju aksone preko velikih rastojanja i kroz različita vanćelijska mikrookruženja da bi se formirale sinapse sa mišićima.
[0257] Sposobnost neurona da zadrži ovu specijalizovanu morfologiju zavisi od citoskeletnih elemenata i neprekidnog transporta proteina i organela prema i od tela ćelije. Izmene skeleta ćelije su glavna putanja na koju se ukazuje u patogenezi amiotrofne lateralne skleroze (ALS) koja utiče na aksonalni transport, rast i funkciju neuromišićnog čvorišta (NMJ) (Eykens and Robberecht, 2015). Izmene u transportu aksona su jedan od prvih ćelijskih procesa koji se javljaju kod neurodegenerativnom oboljenju, uključujući amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS). Aksonalni transport je procenjen korišćenjem sistema in vitro pregrađivanja mikrofluidnih pregrada/komora koje odvajaju tela neuronskih ćelija od njihovih aksona i sinapsi, omogućavajući studiju retrogradnog/anterogradnog transporta specifičnim nadgledanjem i manipulacijom ćelijskih mikrookruženja (Sl.1b; Zahavi 2015; Ionescu 2016).
[0258] Kvantni tačkicama označeni iz mozga izveden neurotrofni faktor (BDNF) se retrogradno transportuje u aksonima rasta eksplanta motoričkih neurona u mikrofluidnoj komori (MFC). Mikrofluidna pregrada /komora (MFC) je korišćena da se analizira aksonalni transport kvantnim tačkicama označenog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (Qdot BDNF). Aksonalni transport kvantnim tačkicama označenog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) na modelu superoksid dismutaze (SOD1) (SOD1G93A) za amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS) su proučavali (Bilsland 2010; Perlson 2009; De Vos 2007). Efekat pridopidina na transport kvantnim tačkicama označenog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) (Qdot BDNF) duž aksona motoričkih neurona je procenjen na eksplantima kičmenog stuba iz miševa iz legla sa superoksid dismutazom (SOD1) i miševa koji pripadaju leglu divljeg tipa (LM). Eksperimentalni radni tok za ogled aksonalnog transporta (s leva na desno, Sl. 1a): superoksid dismutaza SOD1G93A ili divlji tip (LM) eksplanata kičmenog stuba su raspoređeni na ploče u mikrofluidnoj komori (MFC). Otprilike 5 dana posle raspoređivanja na tacne, aksoni počinju da prelaze u dalju pregradu.6. dana posle raspoređivanja na tacne, količina pridopidina je dodata u obe pregrade.7. dana kvantnim tačkicama označenog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (Qdot BDNF) je dodat u distalnu pregradu i aksonalni transport je sniman/slikan. Šematska ilustracija mikrofluidnog sistema komore (Sl.1b): Eksplanti kičmenog stuba (SC) iz embriona miševa divljeg tipa ili miševa sa superoksid dismutazom (SOD1G93A) E12.5 su raspoređeni na tacne u bližoj pregradi mikrofluidne komore. Motorički neuroni (MN) iz kičmenog stuba šalju svoje aksone prema daljoj pregradi. U ovo fazi (trenutku, tački) testiranja kvantnim tačkicama označenog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (Qdot BDNF) je primenjen isključivo na ovu pregradu. Aksonalni transport kvantnim tačkicama označenog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (Qdot BDNF) je zatim vizalizovan i sniman konfokalnim sistemom snimanja vrtložnim diskom visoke rezolucije.
[0259] Konfokalna mikroskopija sa vrtložnim diskom je korišćena da se prati kvantnim
[0262] 2
[0263] tačkicama označen iz mozga izveden neurotrofni faktor (Qdot BDNF) duž aksona eksplantnih kultura motoričkog neurona. Slike isteka vremena aksonalnog transporta kvantnim tačkicama označenog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (Qdot BDNF) kako je dobijeno pri uvećanju od 60X (Sl.1c). Strelice sa žutim vrhovima ukazuju na pojedinačnu česticu kvantnim tačkicama označen iz mozga izveden neurotrofni faktor (Qdot BDNF) koja je retrogadno transportovana (levo) prema telu ćelije. Razmera: 10 µm. Donji panel pokazuje kimograf potpunog kvantnim tačkicama označen iz mozga izveden neurotrofni faktor (Qdot BDNF) filma sa vremenskim istekom. Razmere: horizontalna 10 µm; vertikalna 100 sekundi (Sl.1c).
[0264] Farmaceutsko pomoćno sredstvo i pridopidin su dodati na obe strane komore u 2 koncentracije (0,1 µM, i 1µM) 6. eksperimentalnog dana, i kvantnim tačkicama označen iz mozga izveden neurotrofni faktor (Qdot BDNF) je dodat u dalju pregradu posle inkubacije sa pridopidinom tokom noći (Sl.1a i 1b). Šest nezavisnih bioloških ponavljanja, iz 6 različitih kultura je testirano tako da iz svake kulture i eksplant sa neuronskim/glijnim ~250 iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) česticama je praćen duž aksona u žlebovima. Brzina n se odnosi na pomeranje pojedinačne iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) čestice. Eksperiment je ponovljen sa motoričkim neuronima (MN) iz sigma 1 receptora laboratorijskih miševa (S1R KO ili S1R (Langa, 2003). Trbušni (ventralni) deo segmenata kičmenog stuba iz embriona S1R KO miševa su kultivisani i raspoređeni na ploče u mikrofluidnoj komori (MFC) kako je opisano gore u tekstu, i aksonalni transport kvantnim tačkicama označenog iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (Qdot-BDNF) je analiziran.
[0265] SOD1G93 i S1R KO eksplanti sa ili bez pridopidinom su upoređeni na kontrolnim pripadnicima legla (LM).
[0266] Praćenje kvantnim tačkicama označene iz mozga izvedene neurotrofnog faktora (Qdot-BDNF) čestice je izvedeno na Bitplane Imaris, korišćenjem funkcije poluautomatskog praćenja tačke. Kriterijumi uključivanja za analizu čestice: trajanje praćenja > 10 frejmova (okvirnih delova snimka, filma) ; prosečna brzina ≥ 0,2 µm/sek; trajanje zaustavljanja: brzina < 0,1µm/sek za 3 frejma. Podaci su zatim izvezeni u MATLAB za dalju analizu transporta čestice uključujući trenutne brzine (Sl.
[0267] 2a) iz 6 nezavisnih kultura; i Stop broj / zbir zaustavnih (Sl.2b).
[0269] Rezultati:
[0270] Sl.2a pokazuje da je pridopidin pospešio trenutnu brzinu aksonalnog transporta iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) u SOD1G93A motoričke neurone. Trenutna brzina retrogradnog transporta iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) je uobičajeno smanjena u SOD1G93A motoričkim neuronima. SOD1G93A motorički neuroni (MN) pokazuju manje brzine od motoričkih neurona iz (kontrolnog legla) divljeg tipa (WT MN). Terapija pridopidinom je ubrzala trenutne brzine i motoričkih neurona u leglu divljeg tipa (WT MN) (0,1µM) i SOD1G93A motoričkh neurona (MN) (0,1 µM i 1 µM). Primena 25 µM ili 100 µM riluzola na SOD1G93A motoričke neurone (MN) nije uticala na trenutne brzine. S1R‑/ motoričkih neurona (MN) je otkrilo nedostatke za iz mozga izveden neurotrofni faktor (BDNF) aksonalnog transporta. Pridopidin je bilo 0,1 µM ili 1 µM nije mogao da oporavi ove nedostatke u S1R KO motoričkim neuronima (MN) (Sl.2a).
[0271] Broj zaustavnih čestica (broj prebrojanih zaustavnih kvantnog tačkicama označenog iz mozga izvedenih neurotrofnog faktora (Qdot-BDNF) u sekundi), pokazuje da je pridopidin smanjio broj pauza tokom aksonalnog transporta kod motoričkih neurona divljeg tipa (WT) (plavi) (0,1 µM samo) i motoričkih neurona SOD1G93A (crveni) (oba 0,1 µM i 1 µM). Parametri aksonalnog transporta kvantnim česticama označenih iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (Qdot-BDNF) u S1R‑/‑motoričkim neuronima (MN) pokazuju da oni nisu reagovali na pridopidine kod bilo koje od testiranih koncentracija (Sl.2b).
[0273] Ovi rezultati pokazuju da je pridopidin pospešio aksonalni transport iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) u SOD1G93A motoričkim neuronima, i ima kapacitet da ispravi nedostatke povezane sa amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0275] Eksperiment 2: Ogledi rasta/degeneracije izduženog dela nervne ćelije (akson) mišića
[0277] Rana pojava patogeneze amiotrofne lateralne skleroze (ALS) jeste degeneracija aksona. Pregradni sistem kokulture mikrofluidne komore je korišćen da bi se odredilo da li pridopidin menja degeneraciju aksona (Sl.3). Primarne ćelije mišića iz presimptomatičnih (P60) divljeg tipa (WT) ili SOD1G93A miševa su kultivisane. 6. dana primarni mioblasti skeleta su kultivisani u distalnoj pregradi mikrofluidne pregrade/komore (MFC). Oko šest dana posle toga (12. dana), eksplanti
[0280] 2
[0281] trbušnog dela kičmenog stuba iz divljeg tipa (WT) ili SOD1G93A E12.5 embriona miševa koji ispoljavaju HB9-GFP (specifični motorički neuronski marker) su raspoređeni u proksimalnoj pregradi, posle čega je usledila primena pridopidina ili pomoćnog farmaceutskog sredstva na obe pregrade. Pridopidin je osvežen svakog drugog dana. Dva dana posle raspoređivanja eksplanta na ploče (dan 14), procenjeni su rast i degeneracija motoričkog aksona korišćenjem živog snimanja na konfokalnom sistemu vrtložnog diska. Aksonalni rast je praćen snimanjem svakih 10 min tokom 8 sati Eksperimenti su ponovljeni tri puta.
[0283] Rezultati:
[0285] Podaci pokazuju da je pridopidin povećao rast aksona (Sl.4). Miociti koji nose SOD1G93A mutaciju imaju smanjen broj zdravih aksona koji su mogli da pređu u dalju pregradu mikrofluidne pregradne komore u poređenju sa micitima sa divljim tipom (WT) pripadnika legla (LM). Lečenje sa 1 µM pridopidin (još dalja desna traka) je pokazala povećani broj aksona koji prelaze u dalju pregradu (pregrada sa ćelijama mišića). (Y osa je prosečan broj žlebova sa askonima koji prelaze u pregradu mišića).
[0286] Ovi rezultati pokazuju da je pridopidin pospešio rast aksona i ima kapacitet da ispravi sa amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) srodne nedostatke.
[0288] Eksperiment 3: Merenje formiranja i funkcije neuromišićnog čvorišta (NMJ)
[0290] Poremećaj sinapse je najranija ćelijska pregrada poremećeja za amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS). Da bi se ispitala sposobnost pridopidina da utiče na funkciju sinapse u modelu amiotrofne lateralne skleroze, kulture iz Eksperimenta 2 su rasle približno još četiri dana (dan 18), kada se aksoni produže u dalju pregradu i generišu veze ili spojeve neuromišićnog čvorišta (NMJ). U ovoj kokulturi, primarni miociti potpuno diferenciranih i formiranih veza sa aksonima motoričkih neurona (MN), i ove veze su bile post-sinaptički markeri, (AchR (acetilholin R)) kolokalizovan sa HB9:GFP neuronima. Sl.5a: Gornji panel: Slika faze miocita u daljoj pregradi spojena aksonima (strelice sa zelenom glavom /zeleno obojene glave strelica). Razmera: 20 µm. Donji panel: Slike većeg uvećanja miocita: kontaktne tačke motoričkih neurona (MN) otkrivaju formiraju formiranje neuromišićnih čvorišta (NMJ) gledano kolokalizacijom posinaptičkih AChR sa HB9::GFP aksonima i 3-dimenziona kolokacija pre i postsinaptičkih markera (kolok). Da bi se procenila funkcija neuromišićnih čvorišta
[0293] 2
[0294] (NMJ), snimci kontrakcije mišića su dobijeni brzinom frejma od 30 frejmova u sekundi za 1000 frejmova (Sl.5b). Tragovi kontrakcije mišića kako su ekstrahovani od intenziteta tokom vremena merenja kontrakcije mišića pokazuju ravan trag nekontrakcije, nepomični miocit (gornji), i trag kontrakcije miocita koji pokazuje više događaja izuzetnog skoka (donji).
[0295] Da bi se proučila dejstva pridopidina na formiranje i funkciju motoričkog neurona (MN) i neuromišićnih čvorišta (NMJ), bilo 0,1 ili 1 µM pridopidina ili pomoćnog farmaceutskog sredstva je dodato. Merenje % inervacije i inervacijom indukovane kontrakcije miocevčica je procenjeno korišćenjem živog prikaza ćelije kako je prikazano pre (Ionescu 2015; Zahavi 2015). Ukratko, ispitana je aktivnost kontrakcije mišića u daljoj pregradi mikrofluidne komore (MFC), koje su preklapane najmanje jednim aksonom. Mišići su kategorisani u dve grupe: ’Skupljanje’ ili ’nemaskupljanja’, zavisno od aktivnosti njihove pokretljivosti tokom snimanja filma.
[0296] Pokretljivost mišića je validirana generisanjem dijagrama intenziteta tokom vremena za svaki mišić (Sl.5b). Broj skupljanja vlakana mišića po komori je podeljen sa ukupnim brojem vlakana mišića analiziranih u istoj komori, što je dalo prinos procenat skupljanja miocevčica kao izlazni rezultat aktivnosti neuromišićnog čvorišta (NMJ).
[0298] Rezultati:
[0300] Lečenje ćelija mišića sa pridopidinom je moglo da indukuje invervaciju što vodi do veće verovatnoće da dođe do pojave izuzetnog skoka/pucanja mišića. Stopa inervacije mišića koji nose mutaciju superoksid dismutaze (SOD1) je niža u poređenju sa miićima divljeg tipa (WT) (20% inervacije u poređenju sa ~ 40% kod divljih tipova (WT). Pridopidin od 1 µM (mikromolara) spasava stopu inervacije mišića koji nose mutaciju superoksid dismutaze (SOD1) do nivoa koji su blizu nivoima divljeg tipa (Sl.
[0301] 6).
[0302] Procenat kontraktovanja miovlakana u kokulturama, pokazuje da samo ~10% mišića u odsustvu motoričkih neurona (MN) naspram 74% u kulturama koje obuhvataju motoričke neurone (MNs). Kombinacije kokulture koje obuhvataju najmanje jedan od tipova ćelije koji ispoljavaju SOD1G93A pokazuju značajno niži procenat kontraktovanja miocita (Sl. 7a). Lečenje SOD1G93A miocita kokultivisanih sa pridopidinom (0,1 µM i 1µM) povećava procenat kontrakcije miocita i oporavlja neuromišićnu aktivnost do nivoa divljeg tipa (WT).
[0305] 2
[0306] Kombinacija S1R‑/MN sa miocitima divljeg tipa (WT) daje kao rezultat mali broj kontrakcija miocevčica u poređenju sa motoričkim neuronima (MN) divljeg tipa (WT). Primena 0,1 µM pridopidina na S1R‑/kokulture nije oporavila neuromišićnu aktivnost, kao što je viđeno za istu koncentraciju pridopidina u ko-kulturama sa neuronima divljeg tipa (WT).
[0308] Povećanje procenta kontrakcija miocita primećeno posle terapije sa 1µM pridopidina je značajno niža od procenta kontrakcija miocita kod nelečenih i lečenih kultura divljeg tipa (WT). Podaci su se pokazali kao srednja ± standardna greška srednje vrednosti (SEM). * p-vrednost < 0,05; ** p-vrednost < 0,01, *** p-vrednost < 0,001, **** p-vrednost < 0,0001. (Studentski t-test).
[0310] Eksperiment 4: Aktivacija vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) u motoričkim neuronima divljeg tipa (WT) i SOD1G93A motoričkim neuronima (MN)
[0312] Putanja vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) pospešuje brojne ćelijske funkcije koje obuhvataju proliferaciju i diferencijaciju. Fosforilacija vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) (aktivacija) kod neurona pkoji se dovode u vezu sa neurotrofnim signaliziranjem, kao što je stimulus iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF), koji za uzvrat, pospešuje zaštitu neurona i neuronski opstanak (Bonni 1999). Prethodno je uspostavljeno da pridopidin pospešuje signaliziranje grane koja analizira transkriptom RNK molekula u skup svih ćelija ili populaciji ćelija) strijatuma (pacova kroz S1R, što za uzvrat, pospešuje aktivaciju vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) (Geva 2016). Primarne kulture motoričkih neurona (MN) u 2DIV su izgladnjivane tokom noći u neurotrofinu i u podlozi bez seruma (PNB).
[0313] Sledećeg dana, kulture su tretirane tokom 30 minuta pridopidinom ili sa iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) kao pozitivna kontrola.
[0315] Rezultati:
[0317] Vestern blot (Western blot) analiza za fosforilisanim vanćelijskim signalom regulisane kinaze (pERK) pokazuju značajnu aktivaciju signalom regulisane kinaze pridopidinom (0,1 µM i 1 µM), u kulturama od samo 30 minuta u motoričkim neuronima divljeg tipa (WT MN) (levi panel) i SOD1G93A (srednji panel), ali ne u
[0320] 2
[0321] S1R‑/‑ motoričkim neuronima (MN) (desni panel) (Sl. 8a). Kvantifikacija
[0322] fosforilisane vanćelijskim signalom regulisane kinaze (pERK) otkriva ~ 3,5 i ~4‑
[0323] struko povećanje u motoričkim neuronima divljeg tipa (WT MN) koje sledi dozu od 0,1 µM i 1 µM pridopidina, prema datom redosledu.
[0324] SOD1G93A ispoljava ~2,9 i ~8,5-struko povećanje u fosforilisanoj vanćelijskim signalom regulisanoj kinazi (pERK) posle 0,1 µM i 1 µM doze pridopidina, prema datom redosledu. Pridopidin nije indukovao fosforilaciju vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) kod S1R‑/‑ motoričkih neurona (MN). Podaci su pokazali kao
[0325] srednje odnose fosforilisane vanćelijskim signalom regulisane kinaze (pERK)/vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) ± standardna greška sredinje vrednosti (SEM).
[0326] * p-vrednost < 0,05, ~ p-vrednost <0,1 (Studentski t-test) (Sl.8b).
[0328] Eksperiment 5: Dejstvo pridopidina na mutiranu superoksid dismutazu (SOD1) se nagomila u kičmenom stubu SOD1G93A miševa
[0330] Pridopidin je indukovao neurozaštitna svojstva aktivacijom S1R, kako je pokazano za njegovo dejstvo na aksonalni transport, aksonalnu degeneraciju, funkciju neuromišićnih čvorišta (NMJ) i aktivaciju vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK). S1R boravi na vanćelijskim regulisanoj (ER) membrani koja je veoma blizu mitohondijskoj spoljnoj membrani, pri čemu mutirani protein superoksid dismutaze 1 (SOD1) pokazuje tendenciju da se nagomila u kičmenom stubu SOD1G93A miševa (Millecamps and Julien 2013). Pre-simptomatski SOD1G93A miševi (5 nedelja starosti) i kontrolni divljeg tipa (WT) su tretirani bilo slanim rastvorom, 3 ili 30 mg/kg pridopidina, dnevno potkožno s.c. (potkožno) isporuka tokom 11 nedelja (sve do 16 nedelja starosti). Na kraju ovog eksperimenta, slabinski pršljenovi kičmenog stuba (L1-L6) su ekstrahovani, fiksirani, i umetnuti za kriosekcionisanje. Dalje, 10 µM segmenti su pripremljeni i obojeni sa NSC500 bojom da bi se vizuelizovala gomilanja superoksid dismutaze 1 (SOD1) (Hammarström 2010). Dejstvo in-vivo pridopidin terapije na broj mutiranih gomila superoksid dismutaze 1 (SOD1) u sivoj i beloj materiji kičmenog stuba je procenjeno.
[0332] Rezultati:
[0333] Sl.9a‑ levi panel: malo uvećanje reprezentativnih slika fluorescentno označenih
[0336] 2
[0337] kičmenih stubova za 4 mišje grupe. Desni panel: visoko uvećane slike za regione označene na levom panelu kvadratom. Razmere: Levi panel: 500 µm; Desni panel 50 µm. Od vrha do dna: divlji tip (WT) pomoćno farmaceutsko sredstvo, SOD1G93A pomoćno farmaceutsko sredstvo, SOD1G93A 0,3 mg/kg pridopidina, SOD1G93A 30 mg/kg, svi obojeni sa NSC500 bojom da se označe mutirane superoksid dismutazom 1 (SOD1) gomile proteina. Značajno povećanje broja mutiranih superoksid dismutazom 1 (mSOD1) gomila je primećeno i kod sive i kod bele materije kičmenih stubova miševa SOD1G93A u poređenju sa miševima divljeg tipa (WT). Pridopidin u količini od 30 mg/kg je značajno smanjio broj nagomilavanja i u sivoj i u beloj materiji
[0339] SOD1G93A kičmenih stubova za ~50% (Sl.9a‑9c). Podaci
[0340] su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti (SEM). * pvrednost < 0,05; ** pvrednost < 0,01 (jednosmernu ANOVA su pratili Fisher’s (Fišerovi) posle ovoga testovi najmanje značajne razlike (LSD)). (Sl.9b‑9c y-osa je broj NSC500-pozitivnih nagomilavanja superoksid dismutaze 1 (SOD1) po kvadratnom mm).
[0342] Eksperiment 6: In-vivo procena atrofije mišićnog vlakna i očuvanosti neuromišićnog čvora /(NMJ)
[0344] Oštećenje neuromišićnog čvora (NMJ) i naknadno trošenje mišića skeleta su dve glavne patologije amiotrofne lateralne skleroze (ALS). Dejstvo pridopidina na atrofiju miišićnog vlakna i očuvanje neuromišićnog čvora (NMJ) je procenjeno in-vivo. Predsimptomatski SOD1G93A miševi i kontrolni miševi divljeg tipa (WT) (5 nedelja stari) su lečeni bilo slanim rastvorom, ili pridopidinom 3 ili 30 mg/kg, dnevnom s.c. isporukom tokom 11 nedelja. Trbušasti mišići lista (Gastrocnemius) od miševa iz pomoćnog farmaceutskog sredstva ili pridopidinom lečeni (30 mg/kg s.c.) miševi su ekstrahovani iz SOD1G93A i miševa divljeg tipa (WT) starosti 16 nedelja. Poprečni preseci mišića sub bojeni hematoksilinom i eozinom (Hematoxylin & Eosin (H& E), i srednji prečnik vlakna mišića je kvantifikovan za svaku grupu (Sl. 10a). Očuvanje neuromišićnog čvora (NMJ) je procenjeno konfokalnim snimanje kolokalizacije pre (NFH+Synapsin-I (zeleno)‑ i post-sinaptički (AchR (BTX; crveni) markeri i prebrojavanje potpuno inverviranih neuromišićnih čvorišta (NMJ) u trbušastom mišiću lista (Gastrocnemius) (Sl.11a).
[0345] Rezultati:
[0347] Sl. 10a: Reprezentativne slike H&E bojenih poprečnih preseka iz trbušastog mišića lista (Gastrocnemius) miševa iz 4 grupe: Pomoćno farmaceutsko sredstvo-divlji tip (WT) je tretirano, WT‑30 mg/kgDivlji tip (WT) pomoćnog farmaceutskog sredstva
[0348] tretiran sa WT‑30 mg/kg
[0350] , mutirani SOD1G93A (superoksid dismutaza 1G93A) pomoćnim farmaceutskim sredstvom tretiran, i SOD1G93A‑30 mg/kg pridopidinom tretiranih miševa. Histologija mišića mutiranih SOD1G93A pomoćnim farmaceutskim sredstvom tretiranih miševa je bila slaba i otkrila je mali prečnik vlakna mišića u poređenju sa divljim tipom (WT) tretiranim pomoćnim farmaceutskim sredstvom i divljim tipom (WT) 30 mg/kg tretiranog pridopidinom (Sl.10a‑10b). Pridopidin (30 mg/kg, s.c dnevna isporuka pacijentu kom je potrebno) dovodi do značajnog povećanja ~ 4 µm prečnika vlakna mišića za mišiće (mutirani superoksid dismutaza 1) SOD1G93A i ~ 5 µm za divlji tip (WT) mišića.
[0351] Očuvanje neuromišićnog čvorišta (NMJ) za miševe tretirane sa SOD1G93A pomoćnim farmaceutskim sredstvom ukazuje da je očekivani masivni gubitak ~60% neuromišićnog čvorišta (NMJ) i morfološke promene u post-sinaptičkom aparatu u mišićima SOD1 G93A miševa u poređenju sa divljim tipom (WT) miševa (Sl.11a‑11b).
[0352] Sasvim neočekivano, lečenje pridopidinom je ograničilo gubitak neuromišićnog čvorišta (NMJ) za (mutirane superoksid dismutazom 1) SOD1G93A miševe do ~20%. Podaci su se pokazali kao srednja ± standardna greška srednje vrednosti (SEM). * pvrednost < 0,05; ** p-vrednost < 0,01; *** p-vrednost <
[0354] <0.01>(Studentski t-test, dvostruko slepog tipa).
[0355] U celini, ovi rezultati pokazuju da je pridopidine ispoljio neurozaštitna dejstva u slučaju amitropne lateralne skleroze na modelima ćelija i životinja. In-vitro, na (mutiranim superoksid dismutazom 1) SOD1G93A motoričkim neuronima (MN), pridopidin pospešuje aksonalni transport iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF), povišeno reguliše aktivaciju vanćelijskims signalom regulisane (ERK) aktivacije, pospešuje aksonalni rast, oporavlja inervaciju mišića i poboljšava formiranje i funkciju neuromišićnog čvorišta (NMJ).
[0356] S1R je posredovao u ovim neurozaštitnim dejstvima. In-vivo lečenje pridopidinom SOD1G93A ALS miševa je smanjilo nagomilavanje mutirane superoksid dismutaze 1 (SOD1) u kičmenom stubu (jedna od specifičnih oznaka fenotipa bolesti), je povećala
[0359] 1
[0360] amiotrofnom lateralnom sklerozom smenjen prečnik vlakna mišića i očuvala degenerisana neuromišićna čvorišta (NMJ) primećena u obolelom tkivu. Ovi podaci podržavaju upotrebu pridopidina kao neurozaštitnog agensa i S1R kao terapijskog cilja za lečenje pacijenata sa amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
[0361] Dodatni modeli životinje sa amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS) korisni za testiranje pridopidina su opisani, na primer, McGoldrick (2013).
[0362] Na svim slikama, skraćenice su kao u nastavku: Geno.=genotip (tj. divlji tip (LM), mutiran superoksid dismutaze 1 (SOD1),
[0363] Prido.=pridopidin, mpk=miligrama po kilogramu.
[0365] Eksperiment 7. Lečenje amiotrofne lateralne skleroze (ALS) kod ljudskog subjekta
[0367] Periodično oralno isporučivanje pridopidina obezbeđuje klinički smislenu prednost za smanjenje simptoma amiotrofne lateralne skleroze ( ALS) kod ljudskih subjekata pogođenih amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS). Terapija pridopidinom obezbeđuje efikasnost za lečenje pacijenta bez nepodesnih neželjenih pratećih efekata i delotvorna je za barem jedno od sledećih izvođenja.
[0369] 1. Terapija je delotvorna za poboljšavanje simptoma amiotrofne lateralne skleroze (ALS);
[0370] 2. Terapija je delotvorna za pospešivanje aksonalnog transporta iz mozga izvedenog neurotrofnog faktora (BDNF) u motoričke neurone i/ili pospešivanje vanćelijskim signalom regulisane kinaze (ERK) aktivacije;
[0371] 3. Terapija je delotvorna za poboljšanje neuromišićnog čvorišta (NMJ) formiranje i očuvanje, očuvanje strukture neuromišićnog čvorišta (NMJ), očuvanje funkcije i/ili poboljšanje stope inervacije mišićnog tkiva neuromišićnog čvorišta (NMJ);
[0372] 4. Terapija je delotvorna za pospešivanje aksonalnog rasta motoričkog neurona i/ili smanjenje aksonalne degeneracije, uključujući aksonalnu degeneraciju motoričkog neurona;
[0373] 5. Terapija je delotvorna za pospešivanje opstanka ćelije mišića, pospešivanje prečnika i funkcije vlakna mišića, smanjenje napredovanja gubljenja vlakna mišića, i/ili poboljšanje kontrakcije mišića; i ili
[0374] 6. Terapija je delotvorna za smanjenje nagomilavanja superoksid dismutaze 1 (SOD1) i/ili slabljenje napredovanja pseudobulbarne bolesti.
[0377] 2
[0378] Kod nekih pacijenata, dežurni lekar isporučuje pridopidin i drugo jedinjenje, pri čemu to drugo jedinjenje jeste riluzol, edaravon, dekstrometorfan/hinidin. U nekim izvođenjima, drugo jedinjenje jeste lakvinimod.
[0380] REFERENCE [0158]
[0382] Banci et al. (2008) SOD1 and Amyotrophic Lateral Sclerosis: Mutations and Oligomerization, PLoS One 3(2):e1677.
[0383] Bilsland et al. (2010) Deficits in axonal transport precede ALS symptoms in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A.107(47):20523‑8.
[0384] Bonni A, et al. (1999) Cell survival promoted by the Ras-MAPK signaling pathway by transcription-dependent and -independent mechanisms. Science 286:1358‑1362
[0385] Bozzoni et al. (2016) Amyotrophic lateral sclerosis and environmental factors", Funct. Neurol.31(1):7‑19.
[0387] Brod et al. (2000) Combination therapy with glatiramer acetate (copolymer‑1) and a type I interferon
[0388] (IFN-α) does not improve experimental autoimmune encephalomyelitis. Annals of Neurology, 47:127‑131.
[0390] Cedarbaum (1999) The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. J. Neurol. Sci.169(1‑2):13‑21.
[0391] De Vos et al. (2007) Familial amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants perturb fast axonal transport to reduce axonal mitochondria content. Hum. Mol. Genet. 16(22):2720‑2728.
[0392] Eykens C, Robberecht W (2015) The genetic basis of amyotrophic lateral sclerosis: recent breakthroughs. Adv. Genomics Genetics 5:327‑345.
[0393] Geva et al. (2016). Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease. HMG 25(18): 3975‑87.
[0395] Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug interaction studies study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling, U.S. Dept. Health and Human Svcs., FDA, Ctr. for Drug Eval. and Res., Ctr. For Biologics Eval. and Res., Clin. Pharm., Nov.1999 <http://www.fda.gov/cber/ gdlns/metabol.pdf>.
[0396] Hammarström P, et al, (2010) A fluorescent pentameric thiophene derivative detects in vitro-formed prefibrillar protein aggregates. Biochemistry 49:6838‑45 Ionescu et al. (2016) Compartmental microfluidic system for studying muscleneuron communication and neuromuscular junction maintenance. (2016) European Journal of Cell Biology 95(2) 69‑88.
[0397] Langa F et al. (2003) Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (sigma 1) knockout mice. Eur. J. Neurosci.18:2188‑96.
[0398] Maier et al. (2013) Differentiated NSC‑34 motorneuron-like cells as experimental model for cholinergic neurodegeneration, Neurochem. Int.
[0399] 62(8):1029‑38.
[0400] Martel et al. (2016) From animal models to human disease: a genetic approach for personalized medicine in ALS, Acta Neuropathol. Commun.4(1):70.
[0401] McGoldrick et al. (2013) Rodent models of amyotrophic lateral sclerosis. BBA Mol. Basis of Disease 1832 (9):1421‑1436.
[0402] Millecamps and Julien (2013) Axonal transport deficits and neurodegenerative diseases. Nat. Rev. Neurosci.14:161‑76.
[0403] Perlson, et al. (2009) A Switch in Retrograde Signaling from Survival to Stress in Rapid Onset Neurodegeneration. J. Neurosci.2009 29(31): 9903‑9917.
[0404] Peters et al. (2015) Emerging mechanisms of molecular pathology in ALS, J. Clin. Invest. 125(5):1767‑1779.
[0405] Ponten, et al. (2010). In vivo pharmacology of the dopaminergic stabilizer pridopidine. Eur J. Pharmacol. 644(1‑3):88‑95.
[0406] Riva et al. (2016) Recent advances in amyotrophic lateral sclerosis, J. Neurol. 263:1241‑1254.
[0407] Ryskamp, et al (2017) The sigma‑1 receptor mediates the beneficial effects of pridopidine in a mouse model of Huntington disease. Neurobiol. of Disease 97(Pt A):46‑59.
[0408] Sahlholm et al. (2013) The dopamine stabilizers ACR16 and (‑)‑OSU6162 display nanomolar affinities at the s‑1 receptor. Molec. Psychiatry 18, 12‑14.
[0411] 4
[0412] Sahlholm et al. (2015) Pridopidine selectively occupies sigma‑1 rather than
[0413] dopamine D2 receptors at behaviorally active doses. Psychopharm.
[0414] 232(18):3342‑53.
[0415] Smith, et al. (2017). Enhanced Bulbar Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis: The Nuedexta. Treatment Trial. Neurotherapeutics, 14(3), 762‑772.
[0417] Song et al. (2013) An update on amine oxidase inhibitors: Multifaceted drugs, Prog. Neuropyschopharmacol. Biol. Psychiatry 44:118‑124.
[0418] Zou et al. (2016) Toward precision medicine in amyotrophic lateral sclerosis, Ann. Transl. Med.4(2):27.
[0419] Zahavi, et al. (2015) A compartmentalized microfluidic neuromuscular co-culture system reveals spatial aspects of GDNF functions. J. Cell Sci.128, 1241‑1252.
[0420] Riluzole Drug Summary, PDR (Prescribers’ Digital Reference), www.pdr.net/drugsummary/Rilutek-ri- luzole‑526 accessed July 28, 2017.
[0422] Edaravone‑ Drug Summary, PDR (Prescribers’ Digital Reference),
[0423] www.pdr.net/drug-summary/Radi- cava-edaravone‑24080 accessed July 28, 2017. Dextromethorphan hydrobromide/quinidine sulfate Drug Summary, PDR (Prescribers’ Digital Reference), http://www.pdr.net/drug-summary/Nuedextadextromethorphan-hydrobromide-quinidine-sul
[0424] fate-1344.3281 accessed August 14, 2017.
[0425] U.S. Patent No.7,923,459.
[0426] U.S. Patent No. RE46117.
[0427] PCT Application Publication No. WO 2016/138135. PCT Application Publication No. WO 2017/015609.

Claims (7)

1. Patentni zahtevi
1. Pridopidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kod inhibiranja ili smanjenja napredovanja paralize moždanih mišića (bulbarna paraliza) ili pseudobulbarnog afekta (PBA) kod subjekta sa amiotrofnom lateralnom sklerozom (ALS).
2. Pridopidin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pridopidin smanjuje nivo jačine i/ili učestalost eksplozivnih izliva emocija kod subjekata kod kojih se javlja pseudobulbarni afekat (PBA).
3. Pridopidin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu se pridopidin isporučuje svakodnevno ili češće od jednom dnevno.
4. Pridopidin za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu se pridopidin isporučuje dva puta dnevno.
5. Pridopidin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1‑4, pri čemu se pridopidin isporučuje oralno.
6. Pridopidin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1‑5, pri čemu količina
isporučenog pridopidina jeste od 10 mg tokom dana do 90 mg tokom dana.
7. Pridopidin za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1‑6, pri čemu pridopidin so jeste pridopidin hidrohlorid.
RS20251174A 2017-08-14 2018-08-13 Lečenje amiotrofne lateralne skleroze pridopidinom RS67438B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762545315P 2017-08-14 2017-08-14
EP22205384.5A EP4154882B1 (en) 2017-08-14 2018-08-13 Treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67438B1 true RS67438B1 (sr) 2025-12-31

Family

ID=63405481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251174A RS67438B1 (sr) 2017-08-14 2018-08-13 Lečenje amiotrofne lateralne skleroze pridopidinom

Country Status (22)

Country Link
US (1) US11406625B2 (sr)
EP (3) EP3668509B1 (sr)
JP (1) JP7082186B2 (sr)
CN (2) CN111278440B (sr)
AU (1) AU2018317346B2 (sr)
BR (1) BR112020003119A2 (sr)
CA (1) CA3072882C (sr)
DK (2) DK4154882T3 (sr)
EA (1) EA202090510A1 (sr)
ES (2) ES3054187T3 (sr)
FI (2) FI4154882T3 (sr)
HR (1) HRP20251431T1 (sr)
HU (1) HUE061505T2 (sr)
IL (1) IL272596B2 (sr)
LT (1) LT4154882T (sr)
MX (1) MX2020001836A (sr)
PL (2) PL4154882T3 (sr)
PT (1) PT4154882T (sr)
RS (1) RS67438B1 (sr)
SI (1) SI4154882T1 (sr)
SM (1) SMT202500426T1 (sr)
WO (1) WO2019036358A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG188298A1 (en) 2010-09-03 2013-04-30 Ivax Int Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
WO2018039475A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of pridopidine for treating dystonias
ES3025836T3 (en) 2016-08-24 2025-06-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Use of pridopidine for treating functional decline
US12102627B2 (en) 2016-09-16 2024-10-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating rett syndrome
HRP20251431T1 (hr) 2017-08-14 2026-01-02 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Liječenje amiotrofične lateralne skleroze pridopidinom
US12036213B2 (en) 2017-09-08 2024-07-16 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating drug induced dyskinesias
AU2018329628B2 (en) 2017-09-08 2021-04-22 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating drug induced dyskinesias
TW202545902A (zh) * 2018-10-11 2025-12-01 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
EP3920924A4 (en) 2019-02-04 2022-11-16 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. LOW-DOSE PRIDOIDIN FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE AND OTHER PARKINSONIC-RELATED DISEASES
MX2022010006A (es) * 2020-02-13 2022-09-19 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Terapia combinada para el tratamiento de la amiotrofica lateral con pridopidina y otro agente activo.
WO2022188029A1 (zh) * 2021-03-09 2022-09-15 兆科药业（广州）有限公司 一种含牛磺熊去氧胆酸、苯丁酸钠的复方散剂/颗粒剂、制备方法、用途以及其药物组合物
CN112972480A (zh) * 2021-03-09 2021-06-18 兆科药业（广州）有限公司 一种含牛磺熊去氧胆酸、苯丁酸钠的复方散剂/颗粒剂、制备方法、用途以及其药物组合物
US20230277630A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis
US12138272B2 (en) 2022-05-12 2024-11-12 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2025154076A1 (en) * 2024-01-18 2025-07-24 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Method of prolonging the survival of a subject with als
CN117603982B (zh) * 2024-01-22 2024-04-19 中国医学科学院北京协和医院 肌萎缩侧索硬化症的SQSTM1的p.P374TfsTer18突变致病基因及其应用
WO2025189145A1 (en) * 2024-03-07 2025-09-12 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating wolfram syndrome

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
US20040063751A1 (en) 2002-05-31 2004-04-01 Pharmacia Corporation Combination therapy for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor(s) and a second drug
CA2584831C (en) 2004-10-13 2013-09-17 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
SI2146961T1 (sl) 2007-04-12 2014-08-29 IVAX International GmbH N-oksidni in/ali di-N-oksidni derivati stabilizatorjev/modulatorjev dopaminskega receptorja, ki izkazujejo izboljšane profile kardiovaskularnih stranskih učinkov
TW200848063A (en) 2007-04-23 2008-12-16 Combinatorx Inc Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
SG188298A1 (en) 2010-09-03 2013-04-30 Ivax Int Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
CN103958469B (zh) 2011-09-07 2016-04-20 梯瓦制药国际有限责任公司 一种新的普利多匹定盐酸盐多晶型形态
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
HK1206297A1 (en) 2012-04-04 2016-01-08 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
EP2900226A4 (en) 2012-09-27 2016-03-30 Teva Pharma COMBINATION OF RASAGILIN AND PRIDOPIDIN FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS, ESPECIALLY HUNTINGTON'S DISEASE
HK1211525A1 (en) * 2012-09-27 2016-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod and pridopidine for treating neurodegenerative disorders
SG11201509030TA (en) 2013-05-07 2015-11-27 Bio Blast Pharma Ltd Treatment of protein aggregation myopathic and neurodegenerative diseases by parenteral administration of trehalose
PE20160195A1 (es) * 2013-06-21 2016-05-14 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Uso de pridopidina en dosis altas para el tratamiento de enfermedad de huntington
PE20161220A1 (es) 2014-01-22 2016-11-23 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Formulaciones de pridopidina de liberacion modificada
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
EP3236964A4 (en) 2014-12-22 2018-09-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH L-tartrate salt of pridopidine
WO2016138135A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sigma-1 receptor modulators for treating huntington's disease
EP4282479A3 (en) 2015-02-25 2024-02-21 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to treat depression or anxiety
CA2993183A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pridopidine base formulations and their use
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
HRP20251431T1 (hr) 2017-08-14 2026-01-02 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Liječenje amiotrofične lateralne skleroze pridopidinom

Also Published As

Publication number Publication date
PL4154882T3 (pl) 2026-01-19
EP4620471A2 (en) 2025-09-24
FI4154882T3 (fi) 2025-11-14
ES2938546T3 (es) 2023-04-12
DK4154882T3 (da) 2025-12-01
JP2020530847A (ja) 2020-10-29
BR112020003119A2 (pt) 2020-10-13
ES3054187T3 (en) 2026-01-30
US20200179355A1 (en) 2020-06-11
CN111278440A (zh) 2020-06-12
EP4154882B1 (en) 2025-08-27
PL3668509T3 (pl) 2023-03-20
HRP20251431T1 (hr) 2026-01-02
CN111278440B (zh) 2023-04-25
CA3072882A1 (en) 2019-02-21
CA3072882C (en) 2023-03-21
EA202090510A1 (ru) 2020-06-08
US11406625B2 (en) 2022-08-09
WO2019036358A1 (en) 2019-02-21
FI3668509T3 (fi) 2023-03-14
LT4154882T (lt) 2025-11-25
PT4154882T (pt) 2025-11-19
EP3668509B1 (en) 2022-11-16
EP4620471A3 (en) 2025-11-26
JP7082186B2 (ja) 2022-06-07
IL272596A (en) 2020-03-31
SMT202500426T1 (it) 2026-01-12
CN116370473A (zh) 2023-07-04
IL272596B1 (en) 2024-01-01
HUE061505T2 (hu) 2023-07-28
EP3668509A1 (en) 2020-06-24
IL272596B2 (en) 2024-05-01
CN116370473B (zh) 2024-12-27
EP4154882A1 (en) 2023-03-29
AU2018317346B2 (en) 2021-08-26
SI4154882T1 (sl) 2026-01-30
DK3668509T3 (da) 2023-02-20
MX2020001836A (es) 2020-08-10
AU2018317346A1 (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS67438B1 (sr) Lečenje amiotrofne lateralne skleroze pridopidinom
US10751329B2 (en) Treatment of CDKL5 disorders with GSK3β inhibitor tideglusib
US12551474B2 (en) Use of pridopidine for the treatment of fragile X syndrome
US20100178277A1 (en) Methods and compositions for stimulating cells
US20210030734A1 (en) Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine
US20240148708A1 (en) Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine
EP4103179B1 (en) Combination therapy for use in treating amyotrophic lateral sclerosis using pridopidine and cnm-au8 nanocrystalline gold
US20230190724A1 (en) Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine
HK40025981A (en) Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine
HK40025981B (en) Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine
EA043430B1 (ru) Способ лечения бокового амиотрофического склероза придопидином
US20260034109A1 (en) Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine
BR122025001464A2 (pt) Uso de pridopidina e, opcionalmente, de um segundo composto para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ela) e composição farmacêutica