RS67452B1 - Umrežene poli(alilamin)ske polimerne farmaceutske kompozicije - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na umrežene poli(alilamin)ske polimere predmetnog pronalaska kako je definisano u priloženom patentnom zahtevu 1. Umreženi poli(alilamin)ski polimeri mogu se koristiti kao neapsorbujući farmaceutski proizvod za terapijsku primenu, na primer, za lečenje metaboličke acidoze. Konkretnije, odnosi se na farmaceutske kompozicije koje sadrže takve polimere, farmaceutske proizvode koji sadrže takve polimere ili njihove farmaceutske kompozicije.

[0005] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke i procese za pripremu umreženih poli(alilamin)skih polimera. Ovi postupci i procesi nisu obuhvaćeni zahtevima za zaštitu patentnih prava, ali su korisni za razumevanje načina kako se prave umreženi poli(alilamin)ski polimera predmetnog pronalaska.

[0007] Bilo koje reference na postupke lečenja terapijom ili hirurškim zahvatom u ovom opisu treba tumačiti kao reference na umrežene poli(alilamin)ske polimere, kompozicije ili farmaceutske kompozicije za upotrebu u tim postupcima.

[0009] U američkom patentu br. US 9,205,107, Klaerner et al. stavljaju na uvid javnosti umrežene poli(alilamin)ske polimere, koji se mogu koristiti za lečenje metaboličkih stanja kod kojih bi uklanjanje protona i/ili hloridnih jona iz gastrointestinalnog trakta obezbedilo fiziološke koristi kao što je povećanje koncentracije bikarbonata u serumu. U njima je opisan niz umreženih aminskih polimera, uključujući umrežene poli(alilamin)ske polimere pripremljene istovremenom polimerizacijom alilamina i umrežavanjem polimera sa dialilaminom.

[0011] [0005] Veverimer je umreženi poli(alilamin)ski polimer, koji se može koristiti za lečenje metaboličkih stanja. Wesson et al. „Long-term safety and efficacy of veverimer in patients with metabolic acidosis in chronic kidney disease: a multicentre, randomised, blinded, placebocontrolled, 40-week extension”, The Lancet, Volume 394, izdanje 10196, P396‑406, 2019 i Bushinsky et al. „Randomized, Controlled Trial of TRC101 to Increase Serum Bicarbonate in Patients with CKD”, Clin. J. Am. Soc. Nephrol.13: 26‑35, 2018 stavljaju na uvid javnosti lečenje metaboličke acidoze veverimerom.

[0013] Jedan način pravljenja polimernog leka veverimer opisan je u Primeru sinteze A u WO2019/236636 A1 i u WO2016/094685 A1. Veverimer polimer napravljen na ovaj način ima jedinstveni ID broj 019070-A3 FA u Tabeli S-1 Primera sinteze A u WO2019/236636 A1. Ovde je stavljen na uvid javnosti poboljšani veverimer polimer, na primer, zbog svoje poboljšane stabilnosti u prisustvu kiseonika, kao i postupci kojima se može napraviti, i veverimer u pakovanju, dizajniranom da ublaži probleme sa stabilnošću u prisustvu kiseonika.

[0015] Iako priprema poli(alilamin)skih polimera iz alilamina i dialilamina, kako su opisali Bianchi et al., Inoue et al. i Klaerner et al., obezbeđuje određene prednosti u odnosu na umrežavanje linearnog poli(alilamina) sa epihlorhidrinom, dobijeni umreženi aminski polimeri mogu da imaju neželjene nečistoće ili proizvode razgradnje povezane sa procesom, kao što su alilamin ili njegovi derivati. U nekim slučajevima, nepotpuna inkorporacija dialilamina ili multialilamina, kao što je 1,3-bis(alilamino)propan ili njegova so, može da dovede do nezasićenih supstituenata kovalentno vezanih za kičmu polimera, što može da prouzrokuje stvaranje alilamina i srodnih nečistoća tokom obrade koji ograničavaju stabilnost, uključujući sušenje poli(alilamina) ili tokom skladištenja. Takvi mehanizmi stvaranja alilaminskih nečistoća uključuju, ali nisu ograničeni na, uklanjanje nezasićenih supstituenata posredovano kiseonikom, temperaturom, vodom, kiselinama i bazama, što rezultira alilaminom ili srodnim nečistoćama.

[0017] Jedan pristup za poboljšanje profila čistoće i profila stabilnosti polimera, kao što je veverimer, koji sadrži ostatke 2-propen-1-ilamina ili njegove soli i 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli, jeste poboljšanje efikasnosti polimerizacije (tj. poboljšanje konverzije alil grupa). Generalno, postupci za poboljšanje efikasnosti polimerizacije su oni koje favorizuju propagaciju lanca u odnosu na procese koji ograničavaju propagaciju, kao što su prenos lanca, prekid lanca i radikalsko kuplovanje. Tokom koraka polimerizacije radikala, ovi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na:

[0019] a) povećanje koncentracije 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u rastvoru kapljica monomera,

[0020] b) povećanje relativne koncentracije 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, dodavanjem 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, u poluserijskom ili kontinuiranom procesu tokom reakcije,

[0022] c) smanjenje temperature reakcije radi podsticanja propagacije, ili

[0024] d) povećanje koncentracije ili količine inicijatora.

[0026] Bilo koja od ovih ili drugih metoda, ili njihova kombinacija, mogla bi da poboljša efikasnost umrežavanja mereno rezidualnim alil grupama vezanim za kičmu polimera (tj. ’okačenih/visećih’) u<13>C NMR i smanjeno formiranje alilamina u konačnom polimeru, poželjno veverimeru. Konkretno, minimiziranjem broja nereagovanih alil grupa iz 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli, mogu da se poboljšaju profil čistoće i profil stabilnosti dobijenog polimera, poželjno veverimera.

[0028] Među različitim aspektima predmetnog pronalaska, stoga se može uočiti postupak za pripremu kompozicija koje imaju terapijsku primenu. Postupak obuhvata

[0030] (a) u prvom koraku, formiranje poli(alilamin)skog polimera u obliku perli u reakcionoj smeši za kongruentnu polimerizaciju i umrežavanje koja sadrži 2-propen-1-ilamin ili njegovu so, 1,3-bis(alilamino)propan ili njegovu so, inicijator polimerizacije radikala, surfaktant, kiselinu, vodu i organski sistem rastvarača, pri čemu manje od 1,1% od ukupnog broja atoma ugljenika koji čine umreženi poli(alilamin)ski polimer su sp<2>alil ugljenici, i

[0032] (b) u drugom koraku, dalje umrežavanje poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši koja sadrži 1,2-dihloretan, sredstvo za bubrenje za poli(alilamin)ski polimer i sistem rastvarača za disperziju kako bi se formirao umreženi poli(alilamin)ski polimer, koji ima odnos bubrenja manji od 2.

[0034] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska.

[0036] Veverimer je polimerni lek koji može da ima sledeća strukturna svojstva:

[0037] Veverimer može da bude poli(alilamin-ko-N,N’-dialil-1,3-diaminopropan-ko-1,2-diaminoetan).

[0039] [0012] Preciznije, veverimer može da bude poli[(N<1>,N<3>-di(prop-2-en-1-il)propan-1,3-diamin)-koprop-2-en-1-amin], umrežen sa polimerom sa N, N’-etan-1,2-diil mostovima (molski odnos je ≈ 2:5:2 (tj. on je oko 2 : oko 5 : oko 2 od N<1>,N<3>-di(prop-2-en-1-il)propan-1,3-diamina : prop-2-en-1-amina : N, N’-etan-1,2-diilni mostovi)).

[0040] Strukturna reprezentacija veverimera može da bude Formula 5:

[0042]

[0044] pri čemu

[0045] a = ostatak N, N’-dialil-1,3-diaminopropan dihidrohlorida,

[0046] b = ostatak alilamina,

[0047] c = ostatak 1,2-dihloretana (etilensko umrežavanje između dva amina); etilenska veza između dve alilaminske grupe je prikazana kao primer jedne od mnogih mogućih veza između amina, m = veliki broj koji ukazuje na proširenu polimernu mrežu.

[0048] Veverimer može da sadrži sledeće količine ostataka monomera:

[0049] a) 20-25 mol% ostatka N,N’-dijalil-1,3-diaminopropana ili njegove soli (takođe nazvanog 1,3-bis(alilamino)propan ili njegova so),

[0050] b) 50-60 mol% ostatka 2-propen-1-ilamina ili njegove soli, i

[0051] c) 20-25 mol% ostatka 1,2-dihloretana,

[0052] pri čemu ukupni mol% ostataka nije veći od 100 mol%.

[0053] [0015] Veverimer može da ima težinski odnos ugljenika i azota u rasponu od oko 3,7:1 do oko 3,8:1, tim redom. Težinski odnos ugljenika i azota može se odrediti analizom elemenata. Na primer, težinski odnos ugljenika i azota može se odrediti analizom elemenata korišćenjem Perkin-Elmer 2400 analizatora elemenata, kao što je ovde detaljnije opisano na drugom mestu.

[0055] Veverimer može da bude neapsorbujuća kompozicija koja je nerastvorljiva, npr. pod fiziološkim uslovima.

[0057] Veverimer može da ima srednju veličinu čestica veću od 1 mikrometra i manju od 1 milimetra. Veličina čestica veverimera može da se meri vlažnom laserskom difrakcijom korišćenjem Mijeve teorije.

[0059] Veverimer se može pripremiti na sledeći način:

[0060] Veverimer se može dobiti prvo kopolimerizacijom 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, kako bi se formirao poli(alilamin)ski polimer, nakon čega sledi umrežavanje poli(alilamin)skog polimera sa 1,2-dihloretanom.

[0062] Na primer, veverimer se može dobiti prvo kopolimerizacijom 2-propen-1-ilamin hidrohlorida i 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida kako bi se formirao poli(alilamin)ski polimer, nakon čega sledi umrežavanje poli(alilamin)skog polimera sa 1,2-dihloretanom.

[0064] KRATAK OPIS PRONALASKA

[0066] Pronalazak je naveden u priloženom skupu patentnih zahteva.

[0068] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je jedinični dozni oblik koji ima spoljašnjost i unutrašnjost, a unutrašnjost sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska, pri čemu je brzina prenosa kiseonika između spoljašnjosti i unutrašnjosti jediničnog doznog oblika manja od oko 0,050 CC/m<2>/dan.

[0070] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je jedinični dozni oblik koji sadrži zapečaćeni omotač koji sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska, pri čemu zapečaćeni omotač sadrži višeslojni laminat unutrašnjeg kontaktnog sloja, spoljašnji sloj; i barijerni sloj postavljen između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja, pri čemu je brzina prenosa kiseonika između višeslojnog laminata manja od oko 0,050 cc/m<2>/dan.

[0072] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u terapiji.

[0073] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za lečenje poremećaja kiselo-bazne ravnoteže.

[0075] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju metaboličke acidoze.

[0077] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u usporavanju progresije bolesti bubrega.

[0079] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u usporavanju progresije hronične bolesti bubrega.

[0081] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u usporavanju progresije bolesti bubrega kod pacijenta sa metaboličkom acidozom povezanom sa hroničnom bolešću bubrega.

[0083] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u poboljšanju fizičke funkcije pacijenta.

[0085] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u poboljšanju fizičke funkcije pacijenta sa metaboličkom acidozom.

[0087] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u poboljšanju kvaliteta života pacijenta.

[0089] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u poboljšanju kvaliteta života pacijenta sa metaboličkom acidozom.

[0091] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska u zatvorenoj posudi.

[0093] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska u zatvorenoj posudi, koja obuhvata barijeru protiv vlage.

[0094] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska u zatvorenoj posudi, koja obuhvata barijeru protiv kiseonika.

[0096] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska u zatvorenoj posudi koja, obuhvata barijeru protiv vlage i barijeru protiv kiseonika.

[0098] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska u zatvorenoj kesici.

[0100] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska u zatvorenoj posudi koja sadrži polimer, metal, staklo ili keramički materijal.

[0102] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži zatvorenu posudu koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska i inertnu atmosferu.

[0104] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži zatvorenu posudu i umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska unutar zatvorene posude, pri čemu zatvorena posuda sadrži višeslojni laminat unutrašnjeg kontaktnog sloja, spoljašnji sloj; i barijerni sloj postavljen između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja.

[0106] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži zatvorenu posudu i umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska unutar zatvorene posude, pri čemu zatvorena posuda sadrži višeslojni laminat unutrašnjeg kontaktnog sloja, spoljašnji sloj; i sloj koji ne propušta kiseonik, postavljen između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja.

[0108] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži zatvorenu posudu i umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska unutar zatvorene posude, pri čemu zatvorena posuda sadrži višeslojni laminat unutrašnjeg kontaktnog sloja, spoljašnji sloj; i sloj koji sprečava vlagu postavljen između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja.

[0110] [0043] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži zatvorenu posudu i umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska unutar zatvorene posude, pri čemu zatvorena posuda sadrži višeslojni laminat unutrašnjeg kontaktnog sloja, spoljašnj sloj; i sloj koji ne propušta kiseonik i sloj koji ne propušta vlagu, postavljenih između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja.

[0112] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži zatvorenu posudu i umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska unutar zatvorene posude, pri čemu zatvorena posuda sadrži višeslojni laminat unutrašnjeg kontaktnog sloja, spoljašnji sloj; i sloj za uklanjanje kiseonika, koji se nalazi između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja.

[0114] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je postupak lečenja poremećaja kiselinsko-bazne ravnoteže kod životinje oralnom primenom farmaceutske kompozicije, koja sadrži umreženi poli(alilamin) predmetnog pronalaska.

[0116] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je postupak lečenja osobe koja pati od poremećaja kiselo-bazne ravnoteže, karakterisanog osnovnom vrednošću serumskog bikarbonata manjom od 22 mEq/l, pri čemu postupak obuhvata oralno administriranje dnevne doze farmaceutske kompozicije, koja sadrži umreženi poli(alilamin) predmetnog pronalaska kako bi se povećala vrednost serumskog bikarbonata pacijenta za najmanje 1 mEq/l od početne vrednosti u periodu lečenja ne dužem od 1 meseca.

[0118] Ostali aspekti i karakteristike biće delimično očigledni, a delimično istaknuti u daljem tekstu.

[0120] SKRAĆENICE I DEFINICIJE

[0122] Sledeće definicije i postupci su dati radi boljeg definisanja predmetnog pronalaska i vođenja stručnjaka u ovoj oblasti u primeni predmetnog pronalaska. Osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi se shvataju u skladu sa konvencionalnom upotrebom od strane stručnjaka u relevantnoj oblasti. Izraz „kapacitet apsorpcije”, kako se ovde koristi u vezi sa polimerom i sredstvom za bubrenje (ili u slučaju smeše sredstava za bubrenje, smešom sredstava za bubrenje), jeste količina sredstva za bubrenje (ili takve smeše) apsorbovana tokom perioda od najmanje 16 sati na sobnoj temperaturi od strane date količine suvog polimera (npr. u obliku suve perle) uronjenog u višak sredstva za bubrenje (ili takve smeše).

[0124] Skraćenice koje se pojavljuju u sledećoj tabeli imaju navedeno značenje:

[0125]

[0128] Izraz „aliciklični” označava zasićenu monocikličnu grupu od 3 do 8 atoma ugljenika i obuhvata ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično.

[0130] Izraz „alkilna grupa”, kako se koristi, bilo samostalno ili u okviru drugih izraza, obuhvata zasićene linearne ili razgranate ugljenične radikale koji imaju, na primer, jedan do oko dvadeset atoma ugljenika ili, u specifičnim realizacijama, jedan do oko dvanaest atoma ugljenika. U drugim realizacijama, alkilne grupe su „niže alkil” grupe, koje imaju jedan do oko šest atoma ugljenika. Primeri takvih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil i slično. U specifičnijim realizacijama, niže alkilne grupe imaju jedan do četiri atoma ugljenika.

[0132] Izraz „alil”, kako se ovde koristi, označava deo koji ima strukturnu formulu H<2>C=CH-CH<2>-<*>, gde * označava tačku vezivanja dela za ostatak molekula. U nekim realizacijama, tačka vezivanja * je za heteroatom u ostatku molekula, kao što je azot.

[0133] Izraz „ekvivalenti alila”, kako se ovde koristi, označava ukupan broj molova alilnih grupa koje čine 2-propen-1-ilamin ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan ili njegova so, u kombinaciji, prisutne u reakcionoj smeši.

[0135] Izrazi „alilamin” i AAH označavaju deo koji ima strukturnu formulu H<2>C=CH-CH<2>NH<2>.

[0137] Izraz „sadržaj vodene čvrste materije” odnosi se na koncentraciju čvrstih materija u vodenoj fazi na početku polimerizacije = (masa AAH masa DAPDA masa inicijatora (npr. V-50)) / (masa AAH masa DAPDA masa inicijatora (npr. V-50) masa vode); „masa inicijatora” predstavlja samo masu dodavanja prvog inicijatora (npr. V-50). Da bi se izrazio sadržaj vodene čvrste materije kao tež. %, vrednost se množi sa 100.

[0139] Izraz „aromatična grupa” ili „arilna grupa” označava aromatičnu grupu koja ima jedan ili više prstenova, pri čemu takvi prstenovi mogu da budu povezani zajedno poput priveska ili fuzionisani. U određenim realizacijama, aromatična grupa je jedan, dva ili tri prstena. Monociklične aromatične grupe mogu da sadrže 5 do 10 atoma ugljenika, obično 5 do 7 atoma ugljenika, a još uobičajenije 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu. Uobičajene policiklične aromatične grupe imaju dva ili tri prstena. Policiklične aromatične grupe koje imaju dva prstena obično imaju 8 do 12 atoma ugljenika, poželjno 8 do 10 atoma ugljenika u prstenovima. Primeri aromatičnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, fenantril, antril ili acenaftil.

[0141] Izraz „pri puštanju u promet” znači u stanju kakvo je proizvedeno u trenutku završetka proizvodnje.

[0143] „Šaržni proces”, kako se ovde koristi, označava proces u kome se reaktanti dovode u reaktor, reakcija se sprovodi, a reakcioni proizvod se uklanja iz reaktora na kraju reakcije.

[0145] Izraz „perla” se koristi za opisivanje umreženog polimera, koji je uglavnom sfernog oblika.

[0147] Izraz „bikarbonatni ekvivalent” se koristi za opisivanje organske kiseline ili anjona koji daje bikarbonat. Citrat i sukcinat su primeri bikarbonatnih ekvivalenata.

[0149] [0061] Izraz „vezuje se”, kako se ovde koristi u vezi sa polimerom i jednim ili više jona, odnosno, katjonom (npr. polimerom koji „vezuje protone”) i anjonom, je polimer koji „vezuje jone” i/ili kada se povezuje sa jonom, generalno, iako ne nužno na nekovalentan način, sa dovoljnom snagom povezivanja da barem deo jona ostane vezan pod uslovima in vitro ili in vivo u kojima se polimer koristi dovoljno dugo da se izvrši uklanjanje jona iz rastvora ili iz tela.

[0151] U određenim realizacijama, izraz „klinički značajno povećanje”, kako se ovde koristi u vezi sa lečenjem, odnosi se na lečenje koje poboljšava ili obezbeđuje vrednu promenu kod pojedinca iz disfunkcionalnog stanja nazad u relativno normalno funkcionalno stanje, ili pomera merenje tog stanja u smeru normalnog funkcionisanja, ili barem značajnog poboljšanja stannje u odnosu na nelečeno stanje. Za izračunavanje kliničkog značaja može se koristiti niz postupaka. Neograničavajuća lista postupaka za izračunavanje kliničkog značaja uključuje: Jacobson-Truax, Gulliksen-Lord-Novick, Edwards-Nunnally, Hageman-Arrindell i Hijerarhijsko linearno modeliranje (HLM).

[0153] „Kontinuirani proces”, kako se ovde koristi, označava proces u kome se jedan ili više reaktanata kontinuirano doprema u reaktor, a proizvod reakcije izlazi kao kontinuirani tok proizvoda.

[0155] Izraz „umreživač”, kako se koristi, bilo sam ili u okviru drugih izraza, obuhvata etilenske umreživače, na primer, dihaloetan izabran iz grupe koja se sastoji od 1,2-dihloretana, 1,2-dibrometana, 1,2-dijodetana, 1,2-difluoretana, 1-hlor-2-jodetana, 1-hlor-2-brometana, 1-hlor-2-fluoretana, 1-brom-2-jodetana, 1-fluor-2-jodetana i 1-fluor-2-brometana. Bilo koja referenca ovde na 1,2-dihloretan može se zameniti bilo kojim etilenskim umreživačem, uključujući i one opisane u ovom pasusu.

[0157] Izraz „dialilamin” označava amino deo koji ima dve alil grupe.

[0159] Izrazi „suva perla” i „suvi polimer” odnose se na perle ili polimere koji sadrže ne više od 5 tež. % nepolimernog sredstva za bubrenje ili rastvarača. Često je sredstvo za bubrenje/rastvarač voda koja preostaje na kraju prečišćavanja. Oni se generalno uklanjaju liofilizacijom ili sušenjem u peći pre skladištenja ili daljeg umrežavanja prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Količina sredstva za bubrenje/rastvarača može da se meri zagrevanjem (npr. zagrevanjem na 100-200°C) i merenjem dobijene promene težine. Ovo se naziva „gubitak pri sušenju” ili „LOD”.

[0161] Izraz „gel” se koristi za opisivanje umreženog polimera koji ima nepravilan oblik.

[0162] Izraz „heteroaril” označava monociklični ili biciklični aromatični radikal od 5 do 10 atoma u prstenu, osim ako nije drugačije naznačeno, gde su jedan ili više (u jednoj realizaciji, jedan, dva ili tri) atoma u prstenu heteroatomi izabrani iz N, O ili S, dok su preostali atomi u prstenu ugljenik. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, tienil, tiazolil, imidazolil, furanil, indolil, izoindolil, oksazolil, izoksazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, tetrazolil i slično. Kao što je ovde definisano, izrazi „heteroaril” i „aril” se međusobno isključuju. „Heteroarilen” označava dvovalentni heteroaril radikal.

[0164] Izraz „heteroatom” označava atom koji nije ugljenik i vodonik. Obično, ali ne isključivo, heteroatomi se biraju iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, sumpora, fosfora, azota, bora i kiseonika. Grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu da sadrže različite heteroatome.

[0166] Izraz „heterociklo”, „heterociklični” ili heterociklil” označava zasićenu ili nezasićenu grupu od 4 do 8 atoma u prstenu u kojoj su jedan ili dva atoma u prstenu heteroatomi, kao što su N, O, B, P i S(O)<n>, gde je n ceo broj od 0 do 2, a preostali atomi prstena su atomi ugljenika. Dodatno, jedan ili dva atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu mogu se opciono zameniti -C(O)- grupom. Preciznije, izraz heterociklil uključuje, ali nije ograničen na, pirolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oksopirolidinil, 2-oksopiperidinil, morfolino, piperazino, tetrahidropiranil, tiomorfolino i slično. Kada je heterociklični prsten nezasićen, može da sadrži jednu ili dve dvostruke veze u prstenu, pod uslovom da prsten nije aromatičan. Kada heterociklična grupa sadrži najmanje jedan atom azota, ovde se takođe naziva heterocikloamino i predstavlja podskup heterociklične grupe.

[0168] „Inicijator” je izraz koji se koristi za opisivanje reagensa koji inicira polimerizaciju.

[0170] Molski procenat ili „mol%” određene komponente umreženog poli(alilamin)skog polimera može da se izračuna na sledeći način:

[0172]

[0175] pri čemu su komponente umreženih poli(alilamin)skih polimera ostaci navedeni u datoj realizaciji. Na primer, ostaci 2-propen-1-ilamina ili njegove soli, 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli i 1,2-dihloretana.

[0176] Umreženi poli(alilamin)ski polimer može da bude definisan mol% komponenti umreženog poli(alilamin)skog polimera (npr. ostaci monomera i sredstva za umrežavanje). U ovim realizacijama, ukupni mol% ne sme preći 100 mol%. Na primer, mol% 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli, plus mol% 2-propen-1-ilamina ili njegove soli, plus mol% 1,2-dihloretana je ≤ 100 mol%.

[0178] U daljem tekstu dat je primer kako se mogu izračunati molski odnos i mol%. Ovaj primer koristi poznati ulazni molski odnos 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, koji se koristi za proizvodnju intermedijernog poli(alilaminskog) polimera i količinu HCl generisanu drugim korakom umrežavanja poli(alilaminskog) polimera 1,2-dihloretanom (DCE) da bi se izračunao mol% svake komponente u konačnom umreženom poli(alilaminskom) polimeru.

[0180] Ovaj primer se zasniva na principu da DCE može da reaguje sa 2 aminske grupe, tako da stvara 2 ekvivalenta HCl kada uvede ostatak etilena u umreženi poli(alilamin)ski polimer. Dakle, količina proizvedene HCl pokazuje koliko je ostataka etilena ugrađeno u umreženi poli(alilamin)ski polimer.

[0182] Ovaj primer je izveden na uzorku sirovog umreženog poli(alilamin)skog polimera (tj. odmah nakon umrežavanja DCE). HCl se ekstrahuje iz uzorka sirovog umreženog poli(alilamin)skog polimera rastvorom natrijum hidroksida, a Cl se analizira anjonskom hromatografijom.

[0184] [0077] Preciznije, oko 2 grama sirovog umreženog poli(alilamin)skog polimera je uzorkovano odmah nakon reakcije umrežavanja DCE. Uzorak je ispran sa 20 mL metanola mešanjem tokom dva sata na orbitalnoj mućkalici, a zatim vakuumski filtriran preko frita. Ispiranje metanolom je ponovljeno ukupno dva puta. Gubitak sušenja polimera ispranog metanolom određen je standardnom upotrebom uravnoteženja vlage. Oko 100 mg sirovog umreženog poli(alilamin)skog polimera ispranog metanolom je precizno izmereno u bočicu i dodato je 10 mL vodenog rastvora natrijum hidroksida koncentracije 50 mM. Cl je ekstrahovan iz polimera tokom 16 sati na 37°C, nakon čega je supernatant filtriran kroz najlonski špric filter od 0,45 μm. Anjonska hromatografija je korišćena za određivanje koncentracije Cl u supernatantu. IC (npr. Dionex ICS-5000, Thermo Scientific) metoda se sastoji od AG19 zaštitne kolone i AS19 analitičke kolone, generatora eluenta kalijum hidroksida (KOH), zapremine ubrizgavanja od 25 mikrolitara, sa vremenom rada od oko 17 minuta i brzinom protoka od 1,0 mL/min. Koncentracija KOH je 20 mM tokom 8 minuta, nakon čega sledi zadržavanje na 70 mM KOH tokom 4 minuta i ponovno uravnoteženje na 20 mM KOH tokom 5 minuta. Za kvantifikaciju je korišćen hloridni standard na sledeći način.

[0185] Koncentracija hlorida u mM u rastvorima uzoraka izračunata je na sledeći način:

[0187]

[0189] Pri čemu:

[0190] C = koncentracija hlorida u rastvoru uzorka, mM;

[0191] Cs = koncentracija hlorida u hloridnom standardu, mM;

[0192] P = površina pika uzorka;

[0193] Ps = prosečna površina pika 6 injekcija hloridnog standarda.

[0194] Ovaj proračun se može izvršiti pomoću sistema za hromatografske podatke.

[0195] Određivanje mase ekstrahovanog poli(alilamin)skog polimera:

[0197]

[0199] pri čemu:

[0200] W<P>= Masa uzorka pretvorena u poli(alilamin)ski polimer u suvom, slobodnom aminskom obliku, mg;

[0201] W<S>= Masa uzorka, mg;

[0202] LOD = Gubitak pri sušenju uzorka (tež. %);

[0203] 100 = Konverzija procenta u razlomak za LOD;

[0204] C = Koncentracija hlorida u filtratu ekstrakcije, mM;

[0205] 0.01 = Zapremina rastvora natrijum hidroksida od 50 mM, L;

[0206] 98.96 = Molekulska masa 1,2-dihloretana, g/mol;

[0207] 2 = Molarni odnos hlorida i 1,2-dihloretana.

[0208] Određivanje reagovanog DCE:

[0210]

[0213] pri čemu:

[0215] C = Koncentracija hlorida u filtratu ekstrakcije, mM;

[0217] W<P>= Masa poli(alilamin)skog polimera izračunata gore, mg;

[0219] 0.01 = Zapremina rastvora natrijum hidroksida od 50 mM, L.

[0221] Izračunavanje težinskog procenta etilenskih umrežavanja po gramu poli(alilamin)skog polimera

[0223] Na primer, sledeća količina etilena može da se izračuna korišćenjem gore opisanog postupka: 3,97 mmol etilena / g poli(alilamin)skog polimera.

[0225] 3,97 mmol etilen/g poli(alilamin)skog polimera = 111,1 mg etilen/g poli(alilamin)skog polimera;

[0226] Težinski % etilen/g poli(alilamin)skog polimera = 111,1 mg etilena/(1000 mg poli(alilamin)skog polimera 111,1 mg etilena) = 10 tež. % ostataka etilena ili DCE u umreženom poli(alilamin)skom polimeru.

[0228] Izračunavanje težinskog procenta ostataka 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u umreženom poli(alilamin)skom polimeru:

[0230] Težinski procenat ostataka 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u umreženom poli(alilaminskom) polimeru može se izračunati korišćenjem težinskog udela poli(alilaminskog) polimera umreženog poli(alilaminskog) polimera i poznatih ulaznih molskih odnosa 2-propen-1-ilamina i 1,3-bis(alilamino)propana, koji se koriste za proizvodnju intermedijernog poli(alilaminskog) polimera:

[0231] Na primer, koristeći 0,90 kao težinski udeo poli(alilamin)skog polimera umreženog poli(alilamin)skog polimera (tj. 10% umreženog poli(alilamin)skog polimera je etilen, 90% je poli(alilamin)ski polimer) i 35,7 tež. % ostataka 2-propen-1-ilamina i 64,3 tež. % ostataka 1,3-bis(alilamino)propana izračunato iz ulaznih molskih odnosa 2-propen-1-ilamina i 1,3 bis(alilamino)propana, koji se koriste za pravljenje poli(alilamin)skog polimera (60 mol% 2-propen-1-ilamina : 40 mol% 1,3-bis(alilamino)propana):

[0233] 60 mol% 2-propen-1-ilamina može se konvertovati u tež. % u poli(alilamin)skom polimeru na sledeći način;

[0235] (34.26 / 34.26 61.68) x 100 = 35.7 tež. % ostataka 2-propen-1-ilamina;

[0236] 40 mol% 1,3-bis(alilamino)propana može se konvetovati u tež. % u poli(alilamin)skom polimeru na sledeći način

[0238] (61.68 / 34.26 61.68) x 100 = 64.3 tež. % ostataka 1,3-bis(alilamino)propana;

[0239] Težinski procenat ostataka 2-propen-1-ilamina i 1,3-bis(alilamino)propana u poli(alilaminskom) polimeru može se konvetovati u tež. % u umreženom poli(alilaminskom) polimeru na sledeći način;

[0241] Tež. % ostataka 2-propen-1-ilamina = 0.90 × 35.7 tež. % = 32.1 tež. % u umreženom poli(alilamin)skom polimeru;

[0243] Tež. % ostataka 1,3-bis(alilamino)propana = 0.90 × 64.3 tež. % = 57.9 tež. % u umreženom poli(alilamin)skom polimeru;

[0245] Izračunavanje mmol/g ostataka 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u umreženom poli(alilaminskom) polimeru iz težinskog procenta ostataka 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli u umreženom poli(alilaminskom) polimeru:

[0247] Iz gore navedenih proračuna težinskih procenta, u 1 g umreženog poli(alilamin)skog polimera nalazi se: 0,32 g ostataka 2-propen-1-ilamina, 0,58 g ostataka 1,3-bis(alilamino)propana, 0,1 g etilena;

[0249] 0.32 g ostataka 2-propen-1-ilamina/57.1 g/mol = 5.6 mmol ostataka 2-propen-1-ilamina;

[0251] 0.58 g ostataka 1,3-bis(alilamino)propana/154.15 g/mol = 3.8 mmol ostataka 1,3-bis(alilamino)propana;

[0253] 0.10g etilena / 28 g/mol = 3.6 mmol etilena.

[0254] Izračunavanje mol% ostataka 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u umreženom poli(alilaminskom) polimeru iz težinskog procenta 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u umreženom poli(alilaminskom) polimeru:

[0256]

[0258] mol% ostataka 2-propen-1-ilamina = (5.6/(5.6+3.8+3.6) = 43%;

[0259] mol% ostataka 1,3-bis(alilamino)propana = (3.8/(5.6+3.8+3.6) = 29%;

[0260] mol% ostataka 1,2-dihloretana = (3.6/(5.6+3.8+3.6) = 28%;

[0261] Još jedan radni primer kako se mogu izračunati molski odnos i mol% dat je u daljem tekstu. Ovaj primer koristi analizu elemenata za određivanje težinskog procenta etilenskih umrežavanja. Težinski procenat etilenskih umreženja se zatim može koristiti za izračunavanje molskog odnosa i mol% korišćenjem gornjih jednačina.

[0263] Izračunavanje mmol inkorporiranog etilena / g poli(alilamin)skog polimera korišćenjem analize elemenata

[0265]

[0267] pri čemu:

[0269] C wt%-pp je tež. % ugljenika u poli(alilamin)skom polimeru iz analize elemenata;

[0271] C wt%-cpp je tež. % ugljenika u umreženom poli(alilamin)skom polimeru iz analize elemenata;

[0272] N wt%-pp je tež. % azota u poli(alilamin)skom polimeru iz analize elemenata;

[0274] N wt%-cpp je tež. % azota u umreženom poli(alilamin)skom polimeru iz analize elemenata;

[0275] 1000 je konverzija iz molova u milimole;

[0277] 2 x 12.02 je masa etilenskog ugljenika (težina 2 mola ugljenika);

[0279] 100 je konverzija iz tež. % u težinu.

[0280] C tež. % i N tež. % poli(alilamin)skog polimera i umreženog poli(alilamin)skog polimera može se odrediti korišćenjem analize elemenata, na primer, postupkom analize elemenata opisanim za određivanje težinskog odnosa ugljenika i azota.

[0282] Izraz „monoalilamin” označava amino deo, koji ima jednu alil grupu.

[0284] Izraz „multililamin” označava amino deo, koji ima dve ili više alil grupa i uključuje, na primer, dialilamine, trialilamine, itd.

[0286] Izraz „neapsorbujući”, kako se ovde koristi, ima svoje uobičajeno značenje u tehnici. Stoga, ako je nešto neapsorbujuće, ono se ne apsorbuje tokom prolaska kroz humani gastrointestinalni trakt. Ovo se može meriti bilo kojim odgovarajućim sredstvima. Jedna od opcija poznata stručnjaku jeste ispitivanje fecesa kako bi se videlo da li se neapsorbujući materijal dobija nakon prolaska kroz gastrointestinalni trakt. U praksi, količina neapsorbujućeg materijala dobijenog u ovom scenariju nikada neće biti 100% administriranog materijala. Na primer, oko 90-99% materijala može se dobiti iz fecesa. Druga opcija poznata stručnjaku jeste traženje prisustva materijala u limfi, krvi, intersticijalnoj tečnosti, sekretima iz različitih organa (npr. pankreasa, jetre, creva, itd.) ili u telu organa (npr. jetra, bubrezi, pluća, itd.), jer oralno administriranje neapsorbujućeg materijala ne bi dovelo do povećanja količine tog materijala u ovim matricama i tkivima. Neapsorbujuće kompozicije mogu da budu čestice koje su u suštini nerastvorljive u humanom gastrointestinalnom traktu i imaju veličinu čestica, koja je dovoljno velika da izbegne pasivnu ili aktivnu apsorpciju kroz humani gastrointestinalni trakt. Na primer, neapsorbujuće kompozicije podrazumevaju da supstanca ne ulazi u limfu, krv, intersticijalne tečnosti ili organe kroz glavne tačke ulaska u humani gastrointestinalni trakt, naime, paracelularnim ulaskom između ćelija crevnog epitela, endocitnim unosom kroz ćelije crevnog epitela ili ulaskom preko M ćelija koje čine sistem za uzorkovanje antigena crevnog epitela i imuni nadzor (Jung, 2000), bilo kroz aktivne ili pasivne procese transporta. Postoji poznato ograničenje veličine čestica koje se apsorbuju u humanom gastrointestinalnom traktu (Jung et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 147‑160; Jani et al., Internation. Journal of Pharmaceutics, 84 (1992) 245‑252; i Jani et al., J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41:809‑812), tako da bi stručnjak znao da materijali koji, kada se nađu u gastrointestinalnom traktu, imaju veličinu od najmanje 1 mikrometra, ne bi bili apsorbujući.

[0287] „Opcion” ili „opciono” znači da se sledeći opisani događaj ili okolnost može, ali ne mora dogoditi, i da opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se ne dešava. Na primer, „heterociklil grupa opciono supstituisana alkil grupom” znači da alkil može, ali ne mora biti prisutan, i opis uključuje realizacije u kojima je heterociklil grupa supstituisana alkil grupom i realizacije u kojima heterociklil grupa nije supstituisana alkilom.

[0289] Izraz „delimično inkorporirani multialilaminski ostatak”, kako se ovde koristi, označava ostatak multialilamina, koji (i) je inkorporiran u poli(alilamin)ski polimer i (ii) poseduje najmanje jednu viseću alil grupu. (tj. barem jednu alil grupu, koja nije učestvovala u reakciji da bi postala atom lanca i samo „visi” sa lanca kičme poli(alilamin)skog polimera). Na primer, delimično inkorporirani dialilaminski ostatak je ostatak dialilamina u kome je jedna od dve alil grupe inkorporiranog dialilamina viseća alil grupa polimernog lanca.

[0291] „Veličina čestica” se meri vlažnom laserskom difrakcijom korišćenjem Mijeove teorije. Čestice se disperguju u odgovarajućem rastvaraču, kao što su voda ili metanol, i dodaju se u komoru za uzorak da bi se postigla obskuracija crvenog kanala od 10-20%. Može se izvršiti sonikacija, a može se dodati i disperzivno sredstvo, kao što je surfaktant (npr. Tween-80), kako bi se poremetile slabe interakcije čestica-čestica. Podešavanje indeksa prelamanja čestica koje se koriste za izračunavanje raspodele veličine je odabrano tako da se minimiziraju artefakti u rezultatima i vrednost parametra R, koju određuje softver za lasersku difrakciju. Beleže se vrednosti D(0.1), D(0.5) i D(0.9) koje karakterišu raspodelu veličine čestica po zapremini.

[0293] Na primer, veličina čestica se meri vlažnom laserskom difrakcijom korišćenjem Mijeove teorije na sledeći način. Čestice se disperguju u metanolu i dodaju u komoru za uzorak da bi se postigla obskuracija crvenog kanala od 10-20%. Izvodi se sonikacija. Podešavanje indeksa prelamanja čestica koje se koriste za izračunavanje raspodele veličine je odabrano tako da se minimiziraju artefakti u rezultatima i vrednost parametra R, koju određuje softver za lasersku difrakciju. Beleže se vrednosti D(0.1), D(0.5) i D(0.9) koje karakterišu raspodelu veličine čestica na osnovu zapremine.

[0295] „Farmaceutski prihvatljiv”, kako se koristi u vezi sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom, označava nosač, razblaživač ili ekscipijens, tim redom, koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koji je generalno bezbedan, netoksičan i nije ni biološki niti na drugi način nepoželjan za veterinarsku upotrebu i/ili humanu farmaceutsku upotrebu.

[0296] Izraz „postpolimerizacijsko umrežavanje” je izraz koji opisuje reakciju na već formiranu perlu ili gel, gde se u već formiranu perlu ili gel uvodi još umrežavanja da bi se stvorila perla ili gel koji ima povećanu količinu umrežavanja.

[0298] Izraz „modifikacija nakon polimerizacije” je izraz koji opisuje modifikaciju već formirane perle ili gela, gde reakcija ili tretman uvodi dodatnu funkcionalnost. Ova funkcionalnost može da bude kovalentno ili nekovalentno povezana sa već formiranom perlom.

[0300] Izraz „poluserijski/polušaržni proces”, kako se ovde koristi, odnosi se na varijaciju serijskog/šaržnog procesa u kome se jedan ili više reaktanata dodaje povremeno ili kontinuirano u reaktor.

[0302] [0100] Test „Simulirana želudačna tečnost/sok” ili „SGF” opisuje test za određivanje ukupnog kapaciteta vezivanja hlorida za ispitivani polimer korišćenjem definisanog pufera, koji simulira sadržaj želudačne tečnosti na sledeći način: Simulirana želudačna tečnost (SGF) se sastoji od 35 mM NaCl, 63 mM HCl, pH 1.2. Da bi se izvršio test, polimer slobodnog amina koji se testira priprema se u koncentraciji od 2,5 mg/ml (25 mg suve mase) u 10 mL SGF pufera. Smeša se inkubira na 37 °C preko noći tokom ~12-16 sati uz mešanje na rotacionom mikseru. Osim ako nije drugačije naznačen vremenski period, podaci o vezivanju SGF ili kapaciteti vezivanja navedeni ovde se određuju u vremenskom periodu ovog trajanja. Nakon inkubacije i mešanja, epruvete koje sadrže polimer se centrifugiraju 2 minuta na 500-1000Xg da bi se uzorci za testiranje peletirali. Približno 750 mikrolitara supernatanta se uklanja i filtrira korišćenjem odgovarajućeg filtera, na primer, špric filtera sa veličinom pora od 0,45 mikrometara ili staklene filter ploče od 800 mikrolitara i sa veličinom pora od 1 mikrometar sa 96 ležišta, koja je postavljena preko ploče za sakupljanje od 2 ml sa 96 ležišta. Ovim poslednjim rasporedom može se pripremiti više uzoraka testiranih u SGF puferu za analizu, uključujući kontrolnu epruvetu koja sadrži slepi pufer, koji se obrađuje kroz sve korake analize. Sa uzorcima poređanim na filter ploči i pločom za sakupljanje postavljenom na dnu, jedinica se centrifugira na 1000Xg tokom 1 minuta da bi se filtrirali uzorci. U slučajevima malih setova uzoraka, umesto filter ploče može se koristiti špric filter, da bi se prebacilo ~2-4 ml filtrata u posudu od 15 ml. Nakon filtracije, odgovarajući filtrati se razblažuju 4 puta vodom, a sadržaj hlorida u filtratu se meri jonskom hromatografijom (IC). IC metoda (npr. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) sastoji se od AS11 kolone i mobilne faze KOH od 15 mM, zapremine ubrizgavanja od 5 mikrolitara, vremena rada od 3 minuta, zapremine pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzine protoka od 1,25 mL/min. Da bi se odredio hlorid vezan za polimer, vrši se sledeći proračun:

[0304]

[0306] Kapacitet vezivanja izražen kao mmol hlorida/g polimera: gde CI start odgovara početnoj koncentraciji hlorida u SGF puferu, CI eq odgovara ravnotežnoj vrednosti hlorida u razblaženim izmerenim filtratima nakon izlaganja test polimeru, 4 je faktor razblaživanja, a 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.

[0308] [0101] „Simulirani neorganski pufer tankog creva” ili „SIB” je test za određivanje kapaciteta vezivanja hlorida i fosfata slobodnih aminskih test polimera u testu selektivnog specifičnog interferirajućeg pufera (SIB). Kapacitet vezivanja hlorida i fosfata slobodnih aminskih ispitivanih polimera određen je korišćenjem testa selektivnog specifičnog interferirajućeg pufera (SIB) na sledeći način: Pufer koji se koristi za SIB test sadrži 36 mM NaCl, 20 mM NaH<2>PO<4>, 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonske kiseline (MES) puferovane do pH 5.5. SIB pufer sadrži koncentracije hlorida, fosfata i pH koje su prisutne u humanom duodenumu i gornjem gastrointestinalnom traktu (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy. 2004;60(3):351‑5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci.1966;11(7):503‑21) i predstavlja efikasnu meru selektivnosti vezivanja hlorida u poređenju sa vezivanjem fosfata od strane polimera. Da bi se izvršio test, slobodni aminski polimer koji se testira priprema se u koncentraciji od 2,5 mg/ml (25 mg suve mase) u 10 ml SIB pufera. Smeša se inkubira na 37 °C tokom 1 sata uz mešanje na orbitalnom šejkeru pri 200 do 300 obrtaja u minuti. Osim ako nije drugačije navedeno vreme, podaci o SIB vezivanju ili kapaciteti vezivanja navedeni ovde se određuju u vremenskom periodu ovog trajanja. Nakon inkubacije i mešanja, epruvete koje sadrže polimer se centrifugiraju 2 minuta na 1000Xg da bi se uzorci za testiranje peletirali. 750 mikrolitara supernatanta se uklanja i filtrira korišćenjem staklene filter ploče od 800 mikrolitara, veličine pora 1 mikrometar, sa 96 ležišta, koja je postavljena preko ploče za sakupljanje od 2 ml sa 96 ležišta; ovim rasporedom može se pripremiti više uzoraka testiranih u SIB puferu za analizu, uključujući standardne kontrole slobodnog aminskog sevelamera, slobodnog aminskog biksalomera i kontrolnu epruvetu koja sadrži slepi pufer, koji se obrađuje kroz sve korake analize. Sa uzorcima poređanim na filter ploči i pločom za sakupljanje postavljenom na dnu, jedinica se centrifugira na 1000Xg tokom 1 minuta da bi se uzorci filtrirali. U slučajevima malih skupova uzoraka, umesto filter ploče može se koristiti špric filter (0,45 mikrometara), da bi se prebacilo ~2-4 mL filtrata u bočicu od 15 mL. Nakon filtracije u ploču za sakupljanje, odgovarajući filtrati se razblažuju pre merenja sadržaja hlorida ili fosfata. Za merenje hlorida i fosfata, filtrati koji se analiziraju se razblažuju 4 puta vodom. Sadržaj hlorida i fosfata u filtratu se meri jonskom hromatografijom (IC). IC metoda (npr. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) sastoji se od kolone AS24A, mobilne faze KOH od 45 mM, zapremine ubrizgavanja od 5 mikrolitara, sa vremenom rada od oko 10 minuta, zapremine pranja/ispiranja od 1000 mikrolitara i brzinom protoka od 0,3 mL/min. Da bi se odredio hlorid vezan za polimer, vrši se sledeći proračun:

[0310] gde CI<start>odgovara početnoj koncentraciji hlorida u SIB puferu, Cl<final>odgovara konačnoj vrednosti hlorida u izmerenim razblaženim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, 4 je faktor razblaživanja, a 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml. Da bi se odredio fosfat vezan za polimer, vrši se sledeći proračun:

[0312] gde P<start>odgovara početnoj koncentraciji fosfata u SIB puferu, P<final>odgovara konačnoj vrednosti fosfata u izmerenim razblaženim filtratima nakon izlaganja ispitivanom polimeru, 4 je faktor razblaživanja, a 2,5 je koncentracija polimera u mg/ml.

[0314] Izraz „sp<2>alil ugljenik”, kako se ovde koristi, označava svaki od dva sp<2>hibridizovana atoma ugljenika sastavljena od alilnog dela.

[0316] [0103] Izraz „supstituisani hidrokarbil”, „supstituisani alkil”, „supstituisani alkenil”, „supstituisani aril”, „supstituisani heterociklo” ili „supstituisani heteroaril”, kako se ovde koristi, označava hidrokarbilne, alkilne, alkenilne, arilne, heterociklo ili heteroarilne grupe koje su supstituisane sa najmanje jednim atomom koji nije ugljenik i vodonik, uključujući grupe u kojima je atom ugljeničnog lanca supstituisan heteroatomom kao što je azot, kiseonik, silicijum, fosfor, bor, sumpor ili atom halogena. Ovi supstituenti uključuju halogen, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi, keto, acil, aciloksi, nitro, amino, amido, nitro, cijano, tiol, ketale, acetale, estre i etre.

[0318] „Koeficijent bubrenja” ili jednostavno „bubrenje” opisuje količinu vode koju apsorbuje data količina polimera podeljenu sa težinom alikvota polimera. Koeficijent bubrenja se izražava kao: bubrenje = (g nabubrelog polimera - g suvog polimera)/g suvog polimera. Postupak koji se koristi za određivanje koeficijenta bubrenja za bilo koji dati polimer obuhvata sledeće:

[0320] a. 50-100 mg suvog (manje od 5 tež. % sadržaja vode) polimera se stavlja u epruvetu od 11 ml koja se može zatvoriti (sa zatvaračem sa navojem) poznate težine (težina epruvete = Težina A).

[0321] b. Dejonizovana voda (10 ml) se dodaje u epruvetu koja sadrži polimer. Epruveta se zatvara i mućka 16 sati (preko noći) na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije, epruveta se centrifugira na 3000xg tokom 3 minuta, a supernatant se pažljivo uklanja vakuumskim usisavanjem. Za polimere koji formiraju veoma rastresit sediment, vrši se još jedan korak centrifugiranja.

[0322] c. Nakon koraka (b), beleži se težina nabubrelog polimera plus epruveta (Težina B).

[0324] d. Zamrzavanje na -40 ºC tokom 30 minuta. Liofilizovanje 48 sati. Merenje osušenog polimera i epruvete (beleženje toga kao Težina C).

[0326] e. Izračunajte g apsorbovane vode po g polimera, definisano kao: [(Težina B - Težina A)-(Težina C - Težina A)] / (Težina C - Težina A).

[0328] „Ciljni jon” je jon za koji se polimer vezuje i obično se odnosi na glavne jone koje je polimer vezao ili jone čije se vezivanje za polimer smatra da proizvodi terapeutski efekat polimera (npr. vezivanje protona i hlorida što dovodi do neto uklanjanja HCl).

[0330] Izraz „teorijski kapacitet” predstavlja izračunato, očekivano vezivanje hlorovodonične kiseline u „SGF” testu, izraženo u mmol/g. Teorijski kapacitet se zasniva na pretpostavci da je 100% amina iz monomera i umreživača ugrađeno u umreženi polimer na osnovu njihovih odgovarajućih odnosa unosa. Teorijski kapacitet je stoga jednak koncentraciji aminskih funkcionalnosti u polimeru (mmol/g). Teorijski kapacitet pretpostavlja da je svaki amin dostupan za vezivanje odgovarajućih anjona i katjona i nije prilagođen za vrstu formiranog amina (npr. ne oduzima kapacitet kvaternarnih amina koji nisu dostupni za vezivanje protona).

[0331] „Terapeutski efikasna količina” označava količinu umreženog aminskog polimera koji se vezuje za protone, a koja je, kada se primeni na pacijenta za lečenje bolesti, dovoljna da sprovede takav tretman bolesti. Količina koja predstavlja „terapeutski efikasnu količinu” variraće u zavisnosti od polimera, težine bolesti i starosti, težine, itd. sisara koji se leči.

[0333] „Lečenje” ili „tretman” bolesti obuhvata (i) inhibiranje bolesti, tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili njenih kliničkih simptoma; ili (ii) ublažavanje bolesti, tj. izazivanje regresije bolesti ili njenih kliničkih simptoma. Inhibicija bolesti, na primer, uključivala bi profilaksu.

[0335] Izraz „trialilamin” označava amino deo koji ima tri alil grupe.

[0337] Izraz „vinil” označava deo koji ima strukturnu formulu R<x>H<y>C=CH-*, gde * označava tačku vezivanja dela za ostatak molekula, i pri čemu su X i Y nezavisno 0, 1 ili 2, tako da je X+Y=2, a R je ugljovodonik ili supstituisani ugljovodonik. U nekim realizacijama, tačka vezivanja * je za heteroatom u ostatku molekula, kao što je azot.

[0339] Izraz „ekvivalenti vode” označava broj molova vode.

[0341] Izraz „tež. % umreživača” predstavlja izračunati procenat, po masi, uzorka polimera koji je izveden iz umreživača. Tež. % umreživača se izračunava korišćenjem odnosa unosa polimerizacije i pretpostavlja potpunu konverziju monomera i umreživača. Masa koja se pripisuje umreživaču jednaka je očekivanom povećanju molekulske težine u beskonačnoj polimernoj mreži nakon reakcije (npr. 1,3-dihlorpropan je 113 amu, ali se samo 42 amu dodaje polimernoj mreži nakon umrežavanja sa DCP, jer atomi hlora, kao odlazeće grupe, nisu ugrađeni u polimernu mrežu).

[0342] Protokol za ostale analize i određivanja na koje se ovde upućuje

[0344] Postupak ekstrakcije katjonskom IC: U dobro zatvorenu bočicu kapaciteta između 15 i 50 mL, poli(alilamin)skog polimera (~1,0 g) dodaje se 10 mL 1,2 M HCl. Bočica se mućka na sobnoj temperaturi najmanje 24 sata. Supernatant se filtrira kroz filter za špric od 0,45 mikrometara, a zatim kroz kolonu za neutralizaciju pre analize jonskom hromatografijom (IC). IC metoda (npr. Dionex ICS-5000, Thermo Scientific) sastoji se od zaštitne kolone CG19 i analitičke kolone CS19, generatora eluenta metan sulfonske kiseline (MSA), sa zapreminom ubrizgavanja od 25 mikrolitara, sa vremenom rada od oko 40 minuta i brzinom protoka od 0,3 mL/min.

[0345] Koncentracija MSA je 2 mM tokom 10 minuta, nakon čega sledi povećanje do 70 mM MSA od 10 do 28 minuta, zadržavanje na 70 mM MSA tokom 3 minuta i ponovno uravnoteženje na 2 mM MSA tokom 9 minuta. Ova procedura se koristi za merenje sadržaja alilamina od 0,25 ppm ili više. Ako uzorci sadrže manje od 0,25 ppm, onda se ekstrakcioni supernatant analizira LCMS postupkom kao što je opisano u sledećoj proceduri.

[0347] U dobro zatvorenu bočicu kapaciteta između 15 i 50 mL, poli(alilamin)skog polimera (~1,0 g) dodaje se 10 mL 1,2 M HCl. Bočica se mućka na 200 RPM na sobnoj temperaturi najmanje 24 sata. Supernatant se filtrira kroz špric filter od 0,45 mikrometara. Uzorak se razblaži dva puta internim standardom (IS), koji se sastoji od 10 mikrograma/mL dietilamina u 0,1% heptaflurobuternoj kiselini (HFBA) u vodi. HPLC metoda (npr. Agilent 1260 HPLC) sastoji se od kolone Acclaim 120 C182,1 x 50 mm sa veličinom čestica 5 mikrometara, zapremine ubrizgavanja od 5 mikrolitara, mobilne faze koja se sastoji od A) 0,1% HFBA u vodi i B) 0,1% HFBA u acetonitrilu, sa gradijentom od 0% B tokom 3 minuta, postepenog povećanja do 100% B od 3-3,5 minuta, zadržavanja na 100% B od 3,5-6 minuta i uravnoteženja na 0% B do 10 minuta, sa brzinom protoka od 0,4 mL/min. Metoda masenog spektrometra (MS) (npr. API 4000 trostruki kvadrupolni tandem MS) sa elektrosprej jonizacijom sa temperaturom izvora približno 500°C i naponom od 5000 V u pozitivnom jonu, režim višestrukog praćenja reakcija sa masama alilamina Q1 i Q3 približno 58,7 i 58,1 amu, tim redom, i masama IS Q1 i Q3 približno 74,7 i 73,1 amu. Pritisak izvora gasa, energija sudara, potencijal deklasterizacije, ulazni potencijal i izlazni potencijal su optimizovani za korišćenu instrumentaciju.

[0349] [0115] Određivanje procenta sp<2>alil ugljenika putem kvantitativne NMR sa magičnim uglom rotacije (MAS)<13>C u čvrstom stanju: Kvantitativna NMR sa magičnim uglom rotacije (MAS)<13>C u čvrstom stanju vrši se na Bruker AVANCE III 800 MHz (18,8T) spektrometru sa standardnim otvorom, koji radi na 800,25 MHz i 201,24 MHz za<1>H i<13>C, tim redom, sa sistemom rotora od cirkonijuma od 4 mm na frekvenciji rotacije od 16 kHz. Eksperiment sa jednim impulsom je izveden sa impulsom pobuđivanja od 30 stepeni od 1,2 µs koristeći kašnjenje relaksacije od 8 s, koje je optimizovano za kvantitativnu analizu, vreme akvizicije od 8,6 ms i akuminaciju od oko 20.000 skeniranja. Razdvajanje protona od 100 kHz je primenjeno tokom akvizicije<13>C podataka. Hemijski pomak se odnosi na TMS standard. Integracija pikova alil ugljenika između 110 - 150 ppm i vrhova alkil ugljenika između 0 - 80 ppm koristi se za kvantifikaciju procenta sp<2>alil ugljenika poli(alilamin)skog polimera korišćenjem sledeće formule:

[0351]

[0354] Prilikom predstavljanja elemenata predmetnog pronalaska ili njegovih poželjnih realizacija, članovi „a”, „an”, „the” (u engleskom jeziku) i „dati” treba da znače da postoji jedan ili više elemenata. Izrazi „koji obuhvata”, „koji uključuje” i „koji ima” treba da budu inkluzivni, a ne isključivi (tj. mogu da postoje i drugi elementi pored navedenih elemenata).

[0356] Određivanje procenta sp<2>alil ugljenika putem kvantitativne NMR sa magičnim uglom rotacije krospolarizacije (CPMAS)<13>C u čvrstom stanju:

[0358] Kvantitativna NMR sa magičnim uglom rotacije krospolarizacije (CPMAS)<13>C u čvrstom stanju vrši se na uzorcima poli(alilaminskih) polimera korišćenjem Redstone 360 MHz spektrometra, koji radi na 363,331 MHz i 91,369 MHz za<1>H i<13>C, tim redom, sa cirkonijumskom sondom od 7 mm na frekvenciji rotacije od 7 kHz. Eksperiment kros-polarizacije se izvodi pod uglom od 90 stepeni impulsom pobuđivanja<1>H od 5 µs, vremenom kontakta 2,5 ms i kašnjenjem ponovnog ciklusa od 3 s, koji je kalibrisan za analizu poli(alilamin)skog polimera na osnovu kvantitativnih spektara jednog impulsa. Korišćeno je razdvajanje protona od 12V i 18V i proširenje linije od 35 Hz, a akumulirano je oko 3500 spektralnih snimaka. Integracija pikova alil ugljenika između 110 - 150 ppm i pikova alkil ugljenika između 0 - 80 ppm koristi se za kvantifikaciju procenta sp<2>alil ugljenike poli(alilamin)skog polimera koristeći sledeću formulu:

[0360]

[0363] Određivanje težinskog odnosa ugljenika i azota umreženog poli(alilamin)skog polimera analizom elemenata:

[0365] [0118] Analiza elemenata je standardni postupak za merenje sadržaja ugljenika, vodonika i azota u organskim supstancama, koja pripada opštem znanju stručnjaka. Stručnjak će razumeti da sve metodologije merenja analize elemenata daju isti rezultat unutar odgovarajuće granice tačnosti merenja. Analiza elemenata se može izvršiti bilo kojim analizatorom elemenata pogodnim za merenje organskog ugljenika, vodonika i azota. Sledeći postupak analize elemenata je dat kao primer kako se može izvršiti analiza elemenata.

[0367] Ugljenik, vodonik i azot se određuju pomoću analizatora elemenata Perkin-Elmer 2400. Ovaj analizator koristi sagorevanje da bi pretvorio elemente uzorka u jednostavne gasove, tj. CO<2>, H<2>O i N<2>. Po ulasku u analizator, uzorak se sagoreva u okruženju čistog kiseonika. Proizvodni gasovi se odvajaju u stacionarnim uslovima i mere se kao funkcija toplotne provodljivosti. Instrument se kalibriše pre analize uzorka pomoću organskog standarda za praćenje Nacionalnog instituta za standarde i tehnologiju (NIST). Na primer, standard može da ima sadržaj azota u rasponu od oko 11-45 tež. %. Da li sistem odgovara potvrđuje se analizom organskog standarda za praćenje NIST-a. Standard mora biti proveren sa tačnošću od ±0,1% svoje teorijske vrednosti za sva tri elementa: ugljenik, vodonik i azot. Uzorci umreženih poli(alilamin)skih polimera za analizu se obično suše na 60°C u peći pod vakuumom pre analize kako bi se uklonila vlaga.

[0369] Težinski odnos ugljenika i azota poli(alilamin)skog polimera koji se koristi za pravljenje umreženog poli(alilamin)skog polimera može se, takođe, odrediti analizom elemenata. Postupak koji se koristi za određivanje težinskog odnosa ugljenika i azota poli(alilamin)skog polimera može da bude kao što je gore opisano.

[0371] Postupak ekstrakcije GC-FID: U dobro zatvorenu bočicu kapaciteta između 10 i 20 ml, koja sadrži poli(alilamin)ski polimer (~0,1 g), dodato je 5 ml acetonitrila. U drugu dobro zatvorenu bočicu kapaciteta između 10 i 20 ml, koja sadrži poli(alilamin)ski polimer (~1,5 g), dodato je 5 ml metanola. Bočice se zatvaraju i mućkaju na sobnoj temperaturi na 200 o/min tokom 24 sata. Supernatant se filtrira kroz špric filter od 0,45 mikrometara pre nego što se analizira gasnom hromatografijom sa detekcijom plamene jonizacije (GC-FID). GC (npr. Agilent 6890) metoda se sastoji od približno 4 metra DB-1 kolone, unutrašnjeg prečnika 0,32 mm, povezane serijski sa 30 metara DB-wax kolonom, unutrašnjeg prečnika 0,32 mm, sa konstantnim protokom helijuma od 2,5 ml/min. Ubrizgavanje 2 mikrolitra se vrši u dovod na 200°C, sa odnosom podele od 1:10. Program gradijenta u peći sastoji se od zadržavanja od 5 minuta na 40°C, nakon čega sledi porast temperature od 10°C/min do 180°C, nakon čega sledi porast temperature od 20°C/min do 240°C i zadržavanje od 3 minuta. FID akvizicija se vrši na temperaturi od 300°C.

[0373] [0122] Test stabilnosti zagrevanja (Test stabilnosti 2): U dve odvojene, dobro zatvorene bočice, kapaciteta između 15 i 50 mL, sipa se masa poli(alilamin)skog polimera (po 1,0 g). Uzorak iz jedne bočice se direktno ekstrahuje da bi se odredio početni sadržaj alilamina prema postupku ekstrakcije katjonskom IC. Preostali uzorak se čvrsto zatvara, a zatim stavlja u konvekcijsku pećnicu podešenu na 60°C. Nakon 72 sata, uzorci se vade iz peći, hlade na 4°C, a zatim ekstrahuju na isti način opisan u postupku ekstrakcije katjonskom IC.

[0375] Analiza nečistoća pri puštanju u promet: U tri odvojene, dobro zatvorene bočice, kapaciteta između 15 i 50 mL, sipa se osušeni poli(alilamin)ski polimer (1,0 g u prvu bočicu, 1,5 g u drugu bočicu i 0,1 g u treću bočicu). Uzorak iz jedne bočice koji sadrži 1,0 g poli(alilamin)skog polimera ekstrahuje se da bi se odredio početni sadržaj alilamina prema postupku ekstrakcije katjonima IC. Preostala dva uzorka se ekstrahuju da bi se odredio početni alil metil etar i sadržaj alil alkohola prema postupku ekstrakcije GC-FID.

[0377] Test stabilnosti na vazduhu (Test stabilnosti 1): U HDPE bocu od 35 mL dodaje se 4,5 g poli(alilamin)skog polimera. Boca se zatvara, a zatim čuva u komori sa kontrolisanom vlažnošću od 60% na 25°C tokom 7 dana. Boca se uklanja iz komore, a uzorak polimera se ekstrahuje da bi se odredio sadržaj alilamina prema postupku ekstrakcije katjonskom IC metodom.

[0379] Procena stabilnosti pri pakovanju u kesicu od milar folije (Test stabilnosti 3): U trostrano zatvorenu kesicu dimenzija približno 2,5” x 3”, sastavljenu od laminata koji sadrži sloj metalne folije, dodaje se oko 3 g poli(alilamin)skog polimera, a zatim se kesica termički zatvara. Više kesica poli(alilamin)skog polimera se priprema i zatim stavlja u pojedinačne komore za testiranje koje su kontrolisane na 25°C i 60% relativne vlažnosti, i 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom perioda do 6 meseci. U željeno vreme, kesice se vade iz svake komore za testiranje, a uzorci polimera se ekstrahuju da bi se odredio sadržaj alilamina prema postupku ekstrakcije katjonskom IC.

[0381] OPIS SLIKA

[0383]

[0385] Slika 1A: Koncentracija alilamina (AA) (ppm) prisutna kada je veverimer upakovan u materijale za pakovanje A, B i C na 25°C/60% relativne vlažnosti tokom 6 nedelja. Jedinični dozni oblici A, B i C su čuvani na 25°C/60% relativne vlažnosti tokom 6 nedelja, a koncentracija alilamina je merena u T0 (početno) i u 1, 2, 4. i 6. nedelji. Na Sl. 1A, jedinični dozni oblik A je prikazan kvadratima (npr. gornja linija u 6. nedelji), jedinični dozni oblik B je prikazan krugovima (npr.

[0386] donja linija u 6. nedelji), a jedinični dozni oblik C je prikazan krstićima (x) (npr. srednja linija u 6. nedelji). Jedinični dozni oblik A pokazuje povećanje koncentracije alilamina tokom perioda od 6 nedelja, što nije primećeno kod jediničnih doznih oblika B i C.

[0388] Slika 1B: Koncentracija alilamina (AA) (ppm) prisutna kada je veverimer upakovan u jedinične dozne oblike A, B i C na 40°C/75% relativne vlažnosti tokom 6 nedelja. Jedinični dozni oblici A, B i C su čuvani na 40°C/75% relativne vlažnosti tokom 6 nedelja, a koncentracija alilamina je merena u T0 (početno) i u 1, 2, 4. i 6. nedelji. Na Sl. 1B, jedinični dozni oblik A je prikazan kvadratima (npr. gornja linija u 6. nedelji), B je prikazan krugovima (npr. srednja linija u 6. nedelji), a C je prikazan krstićima (x) (npr. donja linija u 6. nedelji). Jedinični dozni oblik A pokazuje povećanje koncentracije alilamina tokom perioda od 6 nedelja pod uslovima koji nisu viđeni kod jediničnih doznih oblika B i C.

[0390] Slika 2: Koncentracija alilamina (AA) (ppm) u jediničnim doznim oblicima od 1,5; 3,0 i 4,5 g na 25°C/60% relativne vlažnosti tokom 3 meseca. Jedinični dozni oblici od 1,5; 3,0 i 4,5 g su čuvani na 25°C/60% relativne vlažnosti tokom 3 meseca, a koncentracija alilamina je merena u T0 (početno) i nakon toga mesečno. Na Sl. 2, 1,5 g je prikazano krugovima (npr. gornja linija u 3. mesecu), 3,0 g je prikazano kvadratima (npr. srednja linija u 3. mesecu), a 4,5 g je prikazano trouglovima (npr. donja linija u 3. mesecu). Jedinični dozni oblici od 1,5; 3,0 i 4,5 g pokazuju da se koncentracija AA povećava tokom vremena.

[0392] Slika 3: Koncentracija alilamina (AA) (ppm) u jediničnim doznim oblicima od 1,5; 3,0 i 4,5 g na 40°C/75% relativne vlažnosti tokom 3 meseca. Jedinični dozni oblici od 1,5; 3,0 i 4,5 g su čuvani na 40°C/75% relativne vlažnosti tokom 3 meseca, a koncentracija alilamina je merena u T0 (početno) i nakon toga mesečno. Na Sl. 3, 1,5 g je prikazano krugovima (npr. gornja linija u 3. mesecu), 3,0 g je prikazano kvadratima (npr. srednja linija u 3. mesecu), a 4,5 g je prikazano trouglovima (npr. donja linija u 3. mesecu). Jedinični dozni oblici od 1,5; 3,0 i 4,5 g pokazuju da se koncentracija AA povećava tokom vremena.

[0394] Slika 4: Koncentracija alilamina (AA) (ppm) u jediničnim doznim oblicima od 1,5 g sa hvatačem kiseonika na 25°C/60% relativne vlažnosti i 40°C/75% relativne vlažnosti tokom 6 meseci. Koncentracija alilamina u jediničnom doznom obliku merena je u T0 i u različitim intervalima nakon toga. Na Sl. 4, jedinični dozni oblik od 1,5 g na 25°C/60% relativne vlažnosti je prikazan krstićima (X) (npr. gornja linija u 2. mesecu), a jedinični dozni oblik od 1,5 g na 40°C/75% relativne vlažnosti je prikazan trouglovima (npr. donja linija u 2. mesecu). Jedinični dozni oblici pokazuju da je koncentracija AA približno konstantna tokom 6 meseci.

[0396] Slika 5: Koncentracija alilamina (AA) (ppm) u jediničnim doznim oblicima od 1,5 g u okruženju vazduha, 8% kiseonika i 92% azota i 99+% azota na 25°C/60% relativne vlažnosti tokom 6 meseci. Koncentracija alilamina u jediničnom doznom obliku merena je u T0 i u različitim intervalima nakon toga. Na Sl. 5, jedinični dozni oblik od 1,5 g u vazduhu je prikazan krstićima (X) (npr. gornja linija u 6. mesecu), jedinični dozni oblik od 1,5 g u 8% kiseonika i 92% azota je prikazan trouglovima (npr. srednja linija u 6. mesecu), a jedinični dozni oblik od 1,5 g u 99+% azota je prikazan krugovima (npr. donja linija u 6. mesecu). Jedinični dozni oblici pokazuju da je koncentracija AA približno konstantna tokom 6 meseci.

[0398] Slika 6: Koncentracija alilamina (AA) (ppm) u jediničnim doznim oblicima od 1,5 g sa okruženjima vazduha, 8% kiseonika i 92% azota i 99+% azota 40°C/75% relativne vlažnosti tokom 6 meseci. Koncentracija alilamina u jediničnom doznom obliku merena je u T0 i u različitim intervalima nakon toga. Na Sl. 6, jedinični dozni oblik od 1,5 g u vazduhu je prikazan krstićima (X) (npr. gornja linija u 6. mesecu), jedinični dozni oblik od 1,5 g u 8% kiseonika i 92% azota je prikazan trouglovima (npr. srednja linija u 6. mesecu), a jedinični dozni oblik od 1,5 g u 99+% azota je prikazan krugovima (npr. donja linija u 6. mesecu). Jedinični dozni oblici pokazuju da je koncentracija AA približno konstantna tokom 6 meseci.

[0400] REALIZACIJE

[0402] [0127] Predmetni pronalazak uključuje zapažanje da tokom sinteze umreženog poli(alilamin)skog polimera, kao što je veverimer, neinkorporirani 2-propen-1-ilamin monomer i/ili delimično inkorporirani ostaci 1,3-bis(alilamino)propan monomera, mogu da budu izvor nečistoća alilamina (tj. alilamin i njegovi derivati kao što su alilalkiletri i alilalkoholi) u poli(alilaminskom) proizvodu. Ovi monomeri mogu da budu prisutni kao so. Bez želje da se ograničimo teorijom, smatra se da rezidualni neinkorporirani 2-propen-1-ilamin monomer i/ili delimično inkorporirani ostaci 1,3-bis(alilamino)propan monomera prisutni u umreženom poli(alilaminskom) polimeru, kao što je veverimer, mogu reagovati sa kiseonikom nakon što je polimer napravljen i tako proizvesti nečistoće alilamina (npr. H<2>C=CHCH<2>NH<2>). Na primer, utvrđeno je da je veverimer polimer naveden kao jedinstveni ID 019070-A3 FA u Tabeli S-1 Primera sinteze iz A WO2019/236636 A1 proizvedeno H<2>C=CHCH<2>NH<2>kada su izloženi kiseoniku. Visoki nivoi nečistoća, kao što je H<2>C=CHCH<2>NH<2>, nepoželjni su u finalnom proizvodu, koji se primenjuje na pacijente, npr. zbog potencijalnih bezbednosnih problema.

[0404] Nekoliko načina za smanjenje nivoa nečistoća alilamina kao što je H<2>C=CHCH<2>NH<2>u umreženom poli(alilamin)skom polimeru predmetnog pronalaska su ovde opisani.

[0406] Jedan pristup opisan ovde jeste proizvodnja umreženog poli(alilamin)skog polimera, kao što je veverimer, koji sadrži manje neugrađenog 2-propen-1-ilamin monomera, ili njegove soli, i/ili delimično ugrađenih ostataka 1,3-bis(alilamino)propan monomera, ili njegove soli. Smanjenje količine takvih neugrađenih i/ili delimično ugrađenih monomera može smanjiti količinu alilaminskih nečistoća prisutnih u finalnom proizvodu. Stoga su ovde opisani postupci za izradu umreženog poli(alilamin)skog polimera predmetnog pronalaska sa smanjenim nivoima takvih neugrađenih i/ili delimično ugrađenih monomera, na primer, mereno u odnosu na nivoe sp2 ugljenika prisutnih u proizvodu. Takođe su ovde opisani umreženi poli(alilamin)ski polimeri predmetnog pronalaska sa smanjenim nivoima takvih neugrađenih i/ili delimično ugrađenih monomera, na primer, mereno u odnosu na nivoe sp2 ugljenika prisutnih u proizvodu. Pokazano je da takvi proizvodi imaju poželjna svojstva, npr. nivoe alilaminskih nečistoća (npr. H<2>C=CHCH<2>NH<2>) u takvim proizvodima su smanjeni.

[0408] Još jedan pristup koji je ovde stavljen na uvid javnosti je pakovanje umreženog poli(alilamin)skog polimera predmetnog pronalaska na takav način da se smanji njegova izloženost kiseoniku. Pristup korišćenja pakovanja za ublažavanje zabrinutosti u vezi sa nečistoćama, kao što su nivoi alilaminskih nečistoća (npr. H<2>C=CHCH<2>NH<2>), može se koristiti u kombinaciji sa umreženim poli(alilamin)skim polimerom predmetnog pronalaska.

[0410] U skladu sa jednim aspektom predmetnog pronalaska, umreženi poli(alilamin)ski polimeri predmetnog pronalaska mogu se koristiti terapeutski. U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer može se koristiti za vezivanje HCl iz gastrointestinalnog trakta životinje, uključujući, na primer, ljude, nakon davanja terapeutski efikasne količine (tj. efikasne doze) umreženog poli(alilamin)skog polimera da bi se postigla terapeutska ili profilaktička korist.

[0412] [0132] Postupci lečenja i medicinska upotreba umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska opisani su u WO2014/197725 A1, WO2016/094685 A1, WO2017/193050 A1, WO2017/193064 A1, WO2017/193024 A1, WO2019/090176 A1, WO2019/090177 A1, WO2019/236639 A1, WO2019/236636 A1 i WO2019/236124 A1.

[0414] U skladu sa jednim aspektom predmetnog pronalaska, umreženi poli(alilamin)ski polimeri predmetnog pronalaska su za upotrebu u bilo kom postupku lečenja ili medicinskoj upotrebi opisaniim u bilo kom od dokumenata WO2014/197725 A1, WO2016/094685 A1, WO2017/193050 A1, WO2017/193064 A1, WO2017/193024 A1, WO2019/090176 A1, WO2019/090177 A1, WO2019/236639 A1, WO2019/236636 A1 i WO2019/236124 A1.

[0416] U skladu sa jednim aspektom predmetnog pronalaska, umreženi poli(alilamin)ski polimer može da se formira u koracima: (prvi) istovremeni korak polimerizacije i umrežavanja (ponekad se naziva „prvi korak umrežavanja” ili, jednostavnije, „prvi korak”) i, opciono, (drugi) korak umrežavanja nakon polimerizacije (ponekad se naziva „drugi korak umrežavanja” ili, jednostavnije, „drugi korak”). U prvom koraku, umrežavanje je poželjno uz očuvanje kapaciteta, tj. poštedu slobodnih amina, umrežavanje od ugljenika do ugljenika. U drugom koraku, umrežavanje troši amine i usmereno je ka podešavanju selektivnosti za ciljnu vrstu. Na osnovu željenog visokog kapaciteta, težinski odnos C-N je poželjno optimizovan kako bi se maksimizirale funkcionalnosti amina za vezivanje ciljne vrste, uz istovremeno održavanje sferne polimerne čestice kontrolisane veličine čestica kako bi se osigurala neapsorpcija i prihvatljiv osećaj u ustima koji je stabilan pod gastrointestinalnim uslovima. Treba napomenuti da se izrazi „prvi” i „drugi” koriste samo za označavanje relativnog redosleda između ova dva koraka i da se drugi koraci mogu razmatrati kao deo procesa, bilo pre, posle ili između „prvog koraka” i „drugog koraka”.

[0418] [0135] U prvom koraku, 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, istovremeno se polimerizuju i umrežavaju u heterogenoj reakcionoj smeši koja sadrži 2-propen-1-ilamin, ili njegovu so, 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegovu so, radikalski inicijator, vodu i organski rastvarač da bi se formirala polimerna mreža koja je umrežena preko ugljenične kičme. Pogodno je što svaka reakcija umrežavanja u ovom koraku formira vezu ugljenik-ugljenik (za razliku od reakcija supstitucije u kojima se veza ugljenik-heteroatom formira tokom umrežavanja), a aminske funkcionalnosti 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, ne podležu reakcijama umrežavanja i čuvaju se u konačnom polimeru (tj. primarni amini 2-propen-1-ilamina ili njegove soli i 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli ostaju primarni, sekundarni amini ostaju sekundarni, a tercijarni amini ostaju tercijarni). Dobijeni poli(alilamin)ski polimer može da se zatim dalje umreži u drugom koraku sa 1,2-dihloretanom.

[0420] Kao što je prethodno napomenuto, neinkorporirani 2-propen-1-ilamin ili njegova so, (tj.2-propen-1-ilamin, ili njegova so, koji nije kovalentno ugrađen u polimer) i delimično ugrađeni 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, ostaci mogu da budu izvor nečistoća alilamina (tj. alilamin i njegovi derivati kao što su alilalkiletri i alilalkoholi) u poli(alilaminskom) proizvodu. U skladu sa jednom realizacijom predmetnog pronalaska, parametri procesa mogu se kontrolisati kako bi se ograničila količina alilnih nečistoća (i) koje oslobađa umreženi poli(alilamin)ski polimer u proizvedenom stanju (tj. nakon završetka drugog koraka, ponekad se ovde naziva i „pri puštanju u promet”)), i/ili (ii) oslobađa umreženi poli(alilamin)ski polimer kao funkcija skladištenja i vremena.

[0422] [0137] Generalno, poželjno je da umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 20 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Na primer, u jednoj realizaciji umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 15 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 12,5 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 10 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 7,5 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 5 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 4 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 3 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 2 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 1 ppm alilamina u proizvedenom stanju. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 500 ppb alilamina u proizvedenom stanju. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 100 ppb alilamina u proizvedenom stanju. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 50 ppb alilamina u proizvedenom stanju. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 1 ppb alilamina u proizvedenom stanju. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, količina alilamina, ako je ima, u umreženom poli(alilamin)skom polimeru je manja od granice detekcije za alilamin u proizvedenom stanju. U svakom takvom primeru realizacije navedenom u ovom pasusu, sadržaj alilamina može se odrediti analizom nečistoća pri oslobađanju, nakon čega sledi postupak ekstrakcije katjonskom IC.

[0424] U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 20 ppm alilamina nakon skladištenja u zatvorenom prostoru tokom 3 meseca na 25°C nakon proizvodnje. U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 20 ppm alilamina nakon skladištenja u zatvorenom prostoru tokom 6 meseci na 25°C nakon proizvodnje. U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 20 ppm alilamina nakon skladištenja u zatvorenom prostoru tokom 9 meseci na 25°C nakon proizvodnje. U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 20 ppm alilamina nakon skladištenja u zatvorenom prostoru tokom 12 meseci na 25°C nakon proizvodnje. U jednoj realizaciji, sadržaj alilamina u umreženom poli(alilamin)skom polimeru povećava se za manje od 20 ppm alilamina nakon skladištenja u zatvorenom prostoru tokom 3 meseca na 25°C. U jednoj realizaciji, sadržaj alilamina u umreženom poli(alilamin)skom polimeru povećava se za manje od 20 ppm alilamina nakon skladištenja u zatvorenom prostoru tokom 6 meseci na 25°C. U jednoj realizaciji, sadržaj alilamina u umreženom poli(alilamin)skom polimeru povećava se za manje od 20 ppm alilamina nakon skladištenja u zatvorenom prostoru tokom 9 meseci na 25°C. U jednoj realizaciji, sadržaj alilamina u umreženom poli(alilamin)skom polimeru povećava se za manje od 20 ppm alilamina nakon skladištenja u zatvorenom prostoru tokom 12 meseci na 25°C. U svakom takvom primeru realizacije navedenom u ovom pasusu, sadržaj alilamina može se odrediti postupkom ekstrakcije katjonskom IC.

[0426] [0139] Da bi se olakšala istovremena polimerizacija i reakcija umrežavanja, 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, su poželjno protonirani u reakcionoj smeši. U jednoj realizaciji, stoga, 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i/ili 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, uvode se u reakcionu smešu kao njihove odgovarajuće kisele soli (npr. hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina ili oblik soli bromovodonične kiseline). Alternativno, 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i/ili 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, mogu se uvesti u reakcionu smešu u svom slobodnom aminskom obliku (oblicima), a kiselina se može odvojeno dodati u reakcionu smešu. Na primer, kiselina može da bude sumporna kiselina, fosforna kiselina ili hlorovodonična kiselina (HCl). Kao dalji primer, kiselina je HCl. U obe realizacije, reakciona smeša sadrži dovoljno kiseline da održi 2-propen-1-ilamin, ili njegovu so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegovu so, u vodenoj fazi. Obično, reakciona smeša će sadržati najmanje 0,5 ekvivalenta kiseline po ekvivalentu alilamina u reakcionoj smeši (nezavisno od toga da li je kiselina uvedena kao kisela so 2-propen-1-ilamina ili njegove soli, i/ili 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli, ili je odvojeno dodata u reakcionu smešu). U određenim realizacijama, reakciona smeša će sadržati najmanje 0,75 ekvivalenta kiseline po ekvivalentu alilamina u reakcionoj smeši. U određenim realizacijama, reakciona smeša će sadržati najmanje 1 ekvivalent kiseline po ekvivalentu alilamina u reakcionoj smeši.

[0428] 2-propen-1-ilamin i 1,3-bis(alilamino)propan su navedeni u Tabeli C. Kao što je prikazano, 2-propen-1-ilamin i 1,3-bis(alilamino)propan su u obliku HCl soli. Kao što je prethodno napomenuto, i 2-propen-1-ilamin i 1,3-bis(alilamino)propan mogu se uvesti u reakcionu smešu u obliku soli (npr. kao so hlorovodonične kiseline, so sumporne kiseline, so fosforne kiseline, so bromovodonične kiseline ili njihova kombinacija), u obliku slobodne baze ili kao njihova kombinacija.

[0430] Tabela C

[0432]

[0435] Reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i umrežavanje sadrži inicijator polimerizacije radikala pored 2-propen-1-ilamina ili njegove soli i 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli. Inicijator može da bude izabran iz bilo kog širokog spektra inicijatora, uključujući katjonske i inicijatore polimerizacije radikala. Primeri inicijatora polimerizacije za istovremenu polimerizaciju i reakciju umrežavanja uključuju peroksi i azo inicijatore slobodnih radikala, kao što su azodiizobutironitril, azodiizovaleronitril, dimetilazodiizobutirat, 2,2’-azobis(izobutironitril), 2,2’-azobis(N,N’-dimetil-eneizobutiramidin)dihidrohlorid, 2,2’-azobis(2metilpropionamidin)dihidrohlorid, 2,2’-azobis(2-amidinopropan)dihidrohlorid, 2,2’-azobis(N,N’-dimetilenizobutiramidin), 1,1’-azo bis(I-cikloheksankarbo-nitril), 4,4’-azobis(4-cijanopentanska kiselina), 2,2’-azobis(izobutiramid)dihidrat, 2,2’-azobis(2-metilpropan), 2,2’-azobis(2-metilbutironitril), VAZO 67, cijanopentanska kiselina, peroksipivalati, dodecilbenzen peroksid, benzoil peroksid, di-t-butil hidroperoksid, t-butil peracetat, acetil peroksid, dikumil peroksid, kumilhidroperoksid, dimetil bis(butilperoksi)heksan. Na primer, inicijator polimerizacije radikala je V-50 (2,2’-azobis(2-metilpropionamidin)dihidrohlorid).

[0437] [0142] Dosadašnje iskustvo je pokazalo da količina inicijatora u odnosu na količinu 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u reakcionoj smeši utiče na karakteristike dobijenog polimera. Na primer, količina delimično inkorporiranog 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, teži da se poveća kako se povećava odnos broja alil ekvivalenata i broja inicijatorskih ekvivalenata u reakcionoj smeši. Obično je, dakle, da će odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja inicijatorskih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biti u rasponu od oko 6:1 do oko 70:1, tim redom. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja inicijatorskih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 7:1 do oko 60:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja inicijatorskih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 8:1 do oko 50:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduje 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja ekvivalenata inicijatora uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 10:1 do oko 45:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduje 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja ekvivalenata inicijatora uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 15:1 do oko 40:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduje 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja inicijatorskih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 17,5:1 do oko 35:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduje 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja inicijatorskih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 20:1 do oko 30:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduje 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja inicijatorskih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće oko 22,5:1 do oko 30:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduje 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja inicijatorskih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće oko 25:1 do oko 27,5:1, tim redom.

[0439] Dosadašnje iskustvo je, takođe, pokazalo da kombinovana količina 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u odnosu na količinu vode u reakcionoj smeši, utiče na karakteristike dobijenog polimera. Stoga će obično težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biti u rasponu od oko 0,01 do oko 3, tim redom. Na primer, u jednoj realizaciji težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,05 do oko 2,75, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,07 do oko 2,5, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,1 do oko 2,25, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,15 do oko 2, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,2 do oko 1,75, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,25 do oko 1,5, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,25 do oko 1,25, tim redom.

[0440] Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,3 do oko 1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,35 do oko 0,75, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos kombinovane količine 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, i količine vode u reakcionoj smeši biće u rasponu od oko 0,4 do oko 0,5, tim redom. U svakom od ovih primera realizacije u ovom pasusu, pretpostavlja se da su vrste 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u svojim odgovarajućim oblicima slobodnog amina u svrhu izračunavanja težinskog odnosa.

[0442] [0144] Dosadašnje iskustvo je dodatno pokazalo da odnos broja alil ekvivalenata i broja vodenih ekvivalenata u reakcionoj smeši utiče na karakteristike dobijenog polimera. Uobičajeno je, dakle, da će odnos broja alil ekvivalenata koje poseduje 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biti u rasponu od oko 0,01:1 do oko 1:1, tim redom. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduje 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 0,015:1 do oko 0,75:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 0,02:1 do oko 0,5:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 0,03:1 do oko 0,4:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 0,04:1 do oko 0,3:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 0,05:1 do oko 0,25:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 0,06:1 do oko 0,2:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 0,07:1 do oko 0,175:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos broja alil ekvivalenata koje poseduju 2-propen-1-ilamin, ili njegova so, i 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, u kombinaciji, i broja vodenih ekvivalenata uvedenih u reakcionu smešu biće od oko 0,08:1 do oko 0,15:1, tim redom.

[0444] Da bi se proizvele polimerne perle, a ne gel, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja je poželjno heterogena reakciona smeša koja sadrži surfaktant, vodu i organski sistem rastvarača (pored 2-propen-1-ilamina ili njegove soli, 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli, kiseline i inicijatora). Pogodno je da heterogeni procesi polimerizacije proizvode polimerne čestice u obliku u suštini sfernih perli, čiji se prečnik može kontrolisati u rasponu od 3 do 1000 mikrometara, poželjno u rasponu od 10 do 500 mikrometara, a u nekim realizacijama u rasponu od 40-180 mikrometara.

[0446] Generalno, surfaktant koji se nalazi u reakcionoj smeši za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja može da bude jonski ili nejonski. Primeri surfaktanta uključuju sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monostearat, sorbitan monopalmitat, etilen glikol monostearat, gliceril monostearat, polietilen glikol monostearat, hidrogenizovano ricinusovo ulje polietilen glikola, polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monooleat, polietilen glikol i diizooktil sulfosukcinat, razgranatu dodecilbenzensulfonsku kiselinu, linearnu dodecilbenzensulfonsku kiselinu, natrijum razgranati alkilbenzensulfonat, natrijum razgranati dodecilbenzensulfonat, natrijum alfa olefin sulfonat, natrijum linearni alkilbenzensulfonat, izopropilamin razgranati alkilbenzensulfonat, natrijum lauril sulfat. Na primer, surfaktant je razgranata dodecilbenzensulfonska kiselina.

[0448] [0147] Sistem organskih rastvarača koji čini reakciona smeša istovremene polimerizacije i umrežavanja može da bude bilo koji iz širokog spektra organskih rastvarača koji se ne mešaju sa vodom i koji se mogu koristiti za disperziju vodene faze. Primeri sistema organskih rastvarača mogu obuhvatiti heksan, cikloheksan, heptan, oktan, dekan, petrolej etar, tečni parafin, hlorbenzen, toluen, ksilene, etil acetat, propil acetat i izopropil acetat, ili kombinaciju dva ili više njih. Na primer, sistem organskih rastvarača može da obuhvata heptan.

[0450] Reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži bilo koju od širokog spektra kiselina. Na primer, u jednoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži mineralnu kiselinu ili organsku kiselinu. Primeri mineralnih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i fosfornu kiselinu. Primeri organskih kiselina uključuju mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu i limunsku kiselinu. U jednoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži kiselinu izabranu iz grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline, sirćetne kiseline, metilfosforne kiseline, mravlje kiseline, limunske kiseline i njihovih kombinacija. U jednoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži kiselinu izabranu iz grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline i njihovih kombinacija. U jednoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži hlorovodoničnu kiselinu. Generalno, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži najmanje 0,4 ekvivalenta kiseline po ekvivalentu alil amina. Na primer, u jednoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži najmanje 0,6 ekvivalenata kiseline po ekvivalentu alil amina. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži najmanje 0,8 ekvivalenata kiseline po ekvivalentu alil amina. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži najmanje 0,9 ekvivalenata kiseline po ekvivalentu alil amina. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži najmanje 0,95 ekvivalenata kiseline po ekvivalentu alil amina. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži najmanje 1,0 ekvivalent kiseline po ekvivalentu alil amina. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša za istovremenu polimerizaciju i korak umrežavanja sadrži najmanje 1 ekvivalent kiseline po ekvivalentu alil amina.

[0452] [0149] U svakoj od gore navedenih realizacija, kiselina se može uvesti u reakcionu smešu istovremene reakcije polimerizacije i umrežavanja nezavisno od dodavanja 2-propen-1-ilamina ili njegove soli i 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli u reakcionu smešu prvog koraka. Alternativno, u svakoj od gore navedenih realizacija, kiselina se može uvesti u reakcionu smešu istovremene reakcije polimerizacije i umrežavanja kao komponenta kisele soli 2-propen-1-ilamina ili njegove soli, 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli, ili i 2-propen-1-ilamina ili njegove soli i 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli.

[0454] Korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja može se izvoditi na temperaturi u rasponu od oko 25 °C do oko 85 °C. Obično, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi na temperaturi u rasponu od oko 30 °C do oko 85 °C. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi na temperaturi u rasponu od oko 35 °C do oko 85 °C. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi na temperaturi u rasponu od oko 40 °C do oko 85 °C. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi na temperaturi u rasponu od oko 45 °C do oko 85 °C. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi na temperaturi od oko 60-80 °C. Generalno, temperatura se može održavati relativno konstantnom tokom reakcije ili se može povećavati kontinuirano ili postepeno.

[0456] [0151] Korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja može se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 2 sata. Obično, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 5 sati. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 10 sati. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 15 sati. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 20 sati. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 25 sati. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 30 sati. U nekim realizacijama, korak istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 35 sati. U nekim realizacijama, istovremena polimerizacija i reakcija umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije od najmanje oko 40 sati. Međutim, obično, istovremena polimerizacija i reakcija umrežavanja će se izvoditi tokom vremena reakcije ne dužeg od oko 50 sati.

[0458] Sadržaj vodene čvrste materije (ASC) istovremene polimerizacije i reakcije umrežavanja može da bude oko 20 do oko 60 tež. %. U nekim realizacijama, sadržaj vodene čvrste materije je oko 30 do oko 50 tež. %. U nekim realizacijama, sadržaj vodene čvrste materije je oko 30 do oko 45 tež. %. U nekim realizacijama, sadržaj vodene čvrste materije je oko 43 tež. %.

[0460] Generalno, istovremena reakcija polimerizacije i umrežavanja može da uključuje, pojedinačnu reakciju polimerizacije, postepeno dodavanje pojedinačnih polaznih materijala putem niza reakcija, postepeno dodavanje blokova monomera ili njihove kombinacije. Reakcija se može izvoditi kao šaržni, polušaržni/poluserijski ili kontinuirani proces.

[0462] U jednoj realizaciji, istovremeni korak polimerizacije i umrežavanja daje prethodno formirane poli(alilamin)ski polimerne perle koje imaju kapacitet vezivanja ciljne vrste i ciljani odnos bubrenja. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji perle imaju kapacitet vezivanja hlorida od najmanje 10 mmol/g u simuliranom želudačnom soku („SGF”) i odnos bubrenja u rasponu od 1 do 10. U jednoj realizaciji, prethodno formirane poli(alilamin)ski polimerne perle naznačene su odnosom bubrenja od oko 2 i 10, tipičnije od oko 2 do oko 8, a u nekim realizacijama od oko 2 do 3, od oko 3 do 4 ili od oko 4 do oko 6.

[0464] Pored toga, ako su prethodno formirane perle poli(alilamin)skog polimera koje nastaju u prvom koraku polimerizacije protonirane, to može smanjiti količinu umrežavanja azot-azot u drugom koraku umrežavanja. Shodno tome, u određenim realizacijama, prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer je barem delimično deprotoniran tretmanom bazom, poželjno jakom bazom kao što je hidroksidna baza. Na primer, u jednoj realizaciji baza može da bude NaOH, KOH, NH<4>OH, NaHCO<3>, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, LiOH, Li<2>CO<3>, CsOH ili drugi hidroksidi metala. U daljem primeru, baza je NaOH. Ako se naelektrisanja uklone iz prethodno formirane umrežene aminske polimerne perle deprotonacijom, perla će težiti kolapsu i sredstvo za umrežavanje na bazi 1,2-dihloretana koje se koristi u drugom koraku umrežavanja možda neće moći da pristupi mestima vezivanja na polimeru, osim ako se ne spreči kolaps perle. Jedan od načina sprečavanja kolapsa umrežene polimerne perle je upotreba sredstva za bubrenje, kao što je voda, za bubrenje perle, čime se omogućava 1,2-dihloretanskom sredstvu za umrežavanje da u drugom koraku pristupi mestima vezivanja.

[0465] [0156] Kao što je prethodno napomenuto, 1,3-bis(alilamino)propan, ili njegova so, monomeri koji su samo delimično ugrađeni u poli(alilamin)ski polimer u prvom koraku će uvesti viseće alil grupe (tj. barem jednu alil grupu koja nije učestvovala u reakciji da bi postala atom lanca i samo „visi” sa poli(alilamin)skog polimernog lanca) na poli(alilamin)ski polimer. Kao takvo, određivanje broja sp<2>alil ugljenika koji vise na kičmi umreženog poli(alilamin)skog polimera, a koji ostaju u poli(alilamin)skom polimeru nakon završetka istovremene polimerizacije i koraka umrežavanja (tj. prvog koraka), mogu se koristiti za određivanje količine delimično inkorporiranog 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli. Generalno, poželjno je da broj sp<2>alil ugljenika čine nizak procenat ukupnih atoma ugljenika u poli(alilamin)skom polimeru. Na primer, u jednoj realizaciji, sp<2>alil ugljenika koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 1,1% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 1,0% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,9% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,8% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,75% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,7% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,6% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,5% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,4% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,3% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,25% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,2% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,1% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu čine manje od 0,05% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu nisu detektovani u polimernim perlama. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu mogu činiti više od 0,3% ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru, ali su manji od gornjih granica navedenih gore, npr. 1,0%. U svakom od gore navedenih primerna realizacije, procenat sp<2>alilnih ugljenika koji vise na poli(alilamin)skom polimernom lancu u perlama mogu se odrediti kvantitativnim putem merenja<13>C čvrstom stanju NMR spektroskopijom sa rotacijom pod magičnim uglom (MAS) na Bruker AVANCE III 800 MHz (18,8T) standardnom spektrometru sa otvorom, koji radi na 800,25 MHz i 201,24 MHz za<1>H i<13>C, tim redom, sa sistemom rotora od cirkonijuma od 4 mm na frekvenciji rotacije od 16 kHz, kao što je detaljnije opisano ovde na drugom mestu. U svakom od gore navedenih primera realizacije, procenat sp<2>alil ugljenika koji vise na kičmi poli(alilamin)skog polimera u perlama mogu se odrediti bilo kojom od ovde opisanih metoda.

[0467] U drugom koraku umrežavanja, prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer je umrežen sa 1,2-dihloretanom.

[0469] [0158] Generalno, poželjno je da broj sp<2>alil ugljenika čine nizak procenat ukupnih atoma ugljenika u umreženom polimeru nakon polimerizacije. Na primer, u jednoj realizaciji, sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera umreženog poli(alilamin)skog polimera čine manje od 1,0% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,9% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,8% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Na primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,75% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Na primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,7% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,6% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,5% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,4% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,3% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,25% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,2% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,1% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera čine manje od 0,05% od ukupnog broja atoma ugljenika u polimeru. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji sp<2>alil ugljenici koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera nisu detektovani u polimernim perlama. U svakom od gore navedenih primera realizacije, procenat sp<2>alilnih ugljenika, koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera u perlama mogu se odrediti kvantitativnim metodom merenja<13>C u čvrstom stanju NMR spektroskopijom sa rotacijom pod magičnim uglom (MAS) na Bruker AVANCE III 800 MHz (18,8T) standardnom spektrometru sa otvorom, koji radi na 800,25 MHz i 201,24 MHz za<1>H i<13>C, tim redom, sa sistemom rotora od cirkonijuma od 4 mm na frekvenciji rotacije od 16 kHz, kao što je detaljnije opisano na drugom mestu ovde. U svakom od gore navedenih primera realizacije, procenat sp<2>alil ugljenika, koji vise na postpolimerizacijskoj kičmi umreženog polimera u perlama mogu se odrediti bilo kojom od ovde opisanih metoda.

[0471] [0159] Dobijeni postpolimerizacijski umreženi polimer imaće odnos sp3 ugljenika i sp2 ugljenika, koji je veći od odnosa sp3 ugljenika i sp2 ugljenika u prethodno formiranom poli(alilamin)skom polimeru. Dakle, druga reakcija umrežavanja sa 1,2-dihloretanom će povećati količinu sp3 ugljenika u postpolimerizacijski umreženom polimeru, dok će količina sp2 ugljenika ostati nepromenjena u odnosu na prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer. U određenim implementacijama, na primer, u kojima je prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer značajno umrežen u drugom koraku umrežavanja, postepeno povećanje sp3 ugljenika može da bude dovoljno da degradira odnos signala i šuma za sp2 ugljenik, čime se smanjuje osetljivost merenja. U određenim realizacijama, stoga, umesto direktnog merenja količina sp2 ugljenika i sp3 ugljenika u dobijenom postpolimerizacijskom umreženom polimeru pomoću NMR, može da bude korisno izmeriti količinu sp2 ugljenika u prethodno formiranom poli(alilamin)skom polimeru, odrediti koliko sp3 ugljenika (i sp2 ugljenika, ako ga ima) je dodato polimeru tokom drugog koraka umrežavanja, a zatim izračunati relativni udeo sp2 i sp3 ugljenika u rezultujućem postpolimerizacijskom umreženom polimeru. Primeri su dati u tabelama 10 i 11 u kojima je procenat sp2 ugljenika eksperimentalno određen i za prethodno formirane poli(alilamin)ske polimere i za odgovarajuće umrežene poli(alilamin)ske polimere. Za one u kojima je sp2 ugljenik mogao biti kvantifikovan u prethodno formiranom umreženom poli(alilamin)skom polimeru, prosečan odnos procenta sp2 ugljenika u umreženim poli(alilamin)ski polimerima prema odgovarajućem prethodno formiranom poli(alilamin)skom polimeru bio je oko 0,9. Ovaj faktor je primenjen gde god je to primenljivo u Tabeli 11 deo 2, kako bi se izračunao procenat sp2 ugljenika koji sadrži određene primere umreženih poli(alilamin)skih polimera u Tabeli 11.

[0473] U nekim realizacijama, sredstvo za umrežavanje u 2. koraku je 1,2-dihloretan (videti Tabelu B).

[0475] Tabela B

[0477]

[0480] [0161] U jednoj realizaciji, prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer formiran u istovremenoj reakciji polimerizacije i umrežavanja se dalje umrežava u drugom koraku umrežavanja u reakcionoj smeši koja sadrži 1,2-dihloretan, sredstvo za bubrenje za prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer i sistem rastvarača za disperziju. Sistem rastvarača za disperziju sadrži dovoljnu količinu rastvarača za disperziju prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši kako bi se izbegle reakcije umrežavanja između polimernih čestica (tj. između perli) i dobijena agregacija. U jednoj takvoj realizaciji, na primer, odnos rastvarača koji sadrži sistem rastvarača za disperziju i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši je najmanje 2:1 (mililitri rastvarača : grami prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera). Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos rastvarača koji sadrži dispergujući sistem rastvarača i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši je najmanje 3:1 (mililitri rastvarača : grami prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera). Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos rastvarača koji sadrži dispergujući sistem rastvarača i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši je najmanje 4:1 (mililitri rastvarača : grami prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera). Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos rastvarača koji sadrži dispergujući sistem rastvarača i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši je najmanje 5:1 (mililitri rastvarača : grami prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera). Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos rastvarača koji sadrži dispergujući sistem rastvarača i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši je najmanje 7,5:1 (mililitri rastvarača : grami prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera). Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos rastvarača koji sadrži dispergujući sistem rastvarača i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši je najmanje 10:1 (mililitri rastvarača : grami prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera). Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, odnos rastvarača koji sadrži dispergujući sistem rastvarača i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši je najmanje 20:1 (mililitri rastvarača : grami prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera). U svakoj od gore navedenih realizacija, sistem disperzivnih rastvarača može da sadrži kombinaciju (i) inertnog rastvarača (u odnosu na prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer) kao što je jedan od nepolarnih rastvarača prethodno identifikovanih u vezi sa organskim sistemom rastvarača u kome se prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer formira u prvom koraku umrežavanja i (ii) 1,2-dihloretana (DCE) kao rastvarača za umrežavanje. Alternativno, u svakoj od gore navedenih realizacija, sistem disperzivnih rastvarača može isključivo da sadrži kao rastvarače 1,2-dihloretan (DCE), ali ne i inertni rastvarač, tako da ima dvostruku ulogu, i kao rastvarač (disperzantno sredstvo) i kao umrežavajuće sredstvo. U daljoj alternativi, u svakoj od gore navedenih realizacija, sistem disperzivnih rastvarača može isključivo da sadrži kao rastvarače čisti 1,2-dihloretan (DCE), ali ne i inertni rastvarač, tako da ima dvostruku ulogu, i kao rastvarač (disperzantno sredstvo) i kao umrežavajuće sredstvo.

[0481] Kao što je gore navedeno, u određenim realizacijama, sredstvo za bubrenje za prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer je uključeno u reakcionu smešu drugog koraka umrežavanja, tj. zajedno sa 1,2-dihloretanom. Generalno, sredstvo za bubrenje i 1,2-dihloretan mogu da budu mešivi ili nemešivi, a sredstvo za bubrenje može da bude bilo koja kompozicija ili kombinacija kompozicija, koje imaju kapacitet da nabubre prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer. Primeri sredstava za bubrenje uključuju polarne rastvarače kao što su voda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan, propilen karbonat ili njihova kombinacija. Na primer, sredstvo za bubrenje je voda. Dodatno, količina sredstva za bubrenje uključena u reakcionu smešu drugog koraka umrežavanja će obično biti manja od kapaciteta apsorpcije prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera za sredstvo za bubrenje. Na primer, generalno je poželjno da težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja bude manji od 4:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 3:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 2:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 1:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 0,5:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 0,4:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši biće manji od 0,3:1. Međutim, generalno, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja će obično biti najmanje 0,05:1, tim redom.

[0483] [0163] Drugi korak umrežavanja može se sprovesti na temperaturi u rasponu od oko 25 °C do oko 85 °C. Obično, drugi korak umrežavanja će se sprovesti na temperaturi u rasponu od oko 35 °C do oko 80 °C. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovesti na temperaturi u rasponu od oko 45 °C do oko 80 °C. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovesti na temperaturi u rasponu od oko 55 °C do oko 75 °C. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovesti na temperaturi u rasponu od oko 60 °C do oko 75 °C. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovesti na temperaturi u rasponu od oko 65 °C do oko 75 °C. Generalno, temperatura se može održavati relativno konstantnom tokom drugog koraka umrežavanja ili se može postepeno ili kontinuirano povećavati.

[0485] Drugi korak umrežavanja može se sprovoditi u periodu od oko 2 do 20 sati. Obično, drugi korak umrežavanja će se sprovoditi u periodu od oko 4 do 20 sati. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovoditi u periodu od oko 5 do 20 sati. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovoditi u periodu od oko 6 do 20 sati. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovoditi u periodu od oko 8 do 20 sati. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovoditi u periodu od oko 10 do 20 sati. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovoditi u periodu od oko 12 do 18 sati. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovoditi u periodu od oko 14 do 18 sati. U nekim realizacijama, drugi korak umrežavanja će se sprovoditi u periodu od oko 15 do 17 sati.

[0487] U jednoj realizaciji, dobijeni prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer je barem delimično deprotoniran bazom i kombinovan sa neprotonirajućim sredstvom za bubrenje kako bi se slobodni amin polimer nabubrio bez protoniranja aminskih funkcija pre drugog koraka umrežavanja. Tako se, na primer, količina neprotonirajućeg sredstva za bubrenje može odabrati da bi se podesio naknadni stepen umrežavanja, efikasno formirajući šablon koji se zatim fiksira na mestu putem koraka umrežavanja koji troši amin.

[0489] Prednosti deprotonovanih prethodno formiranih polimernih perli u drugom koraku umrežavanja ističu prednosti korišćenja dva koraka za dobijanje konačnog proizvoda. U prvom koraku umrežavanja, da bi se formirala aminska polimerna perla, svi monomeri (tj. 2-propen-1-ilamin ili njegova so i 1,3-bis(alilamino)propan ili njegova so) protoniraju se kako bi ostali u vodenoj fazi i kako bi se izbegle reakcije prenosa radikala koje ozbiljno ograničavaju polimerizaciju neprotonizovanog alilamina (i derivata). Kada se perla formira putem umrežavanja ugljenik-ugljenik, perla se zatim može deprotonovati i dalje umrežiti sa 1,2-dihloretanom u drugom koraku umrežavanja.

[0491] [0167] U jednoj realizaciji, selektivnost za hlorid u odnosu na druge konkurentske jone postiže se pomoću visoko umreženih aminskih polimera. Na primer, relativno visok kapacitet vezivanja hlorida može se postići reakcijom prethodno formirane poli(alilamin)ske polimerne perle sa čistim 1,2-dihloretanom u prisustvu sredstva za bubrenje (vode). Iako ova „nedispergovana” reakcija omogućava pristup visokoj selektivnosti za hlorid u odnosu na konkurentske jone u SIB testovima, ona takođe rezultira makroskopski (i mikroskopski) agregiranim polimernim perlama. Shodno tome, povoljno je uključiti rastvarač (npr. heptan) u drugi korak umrežavanja kako bi se dispergovale prethodno formirane umrežene polimerne perle kako bi se izbegle reakcije između perli i posledična agregacija. Međutim, upotreba previše rastvarača (disperzanta) može razblažiti reakcioni rastvor do tačke gde dobijena perla nije dovoljno umrežena da bi imala željenu selektivnost za hlorid u odnosu na druge konkurentske anjone. Korišćenjem sredstva za umrežavanje (tj. 1,2-dihloretana) koje, takođe, funkcioniše kao rastvarač (disperzant), međutim, može se u reakcionu smešu uključiti dovoljna količina rastvarača (disperzanta) kako bi se izbegle reakcije između perli i agregacija bez razblaživanja smeše do tačke gde stepen umrežavanja koji troši amine nije dovoljan. Na primer, u nastojanju da se iskoriste dispergujuća svojstva rastvarača (da bi se izbegla agregacija tokom reakcije) uz održavanje reaktivnosti, 1,2-dihloretan (DCE) je korišćen čist, čime je obavljao dvostruku ulogu, i kao rastvarač (disperzant) i kao sredstvo za umrežavanje. Zanimljivo je da je otkriveno da DCE ima odlična dispergujuća svojstva kao rastvarač, u poređenju sa sličnim reakcijama sa DCP i/ili heptanom. Pored toga, primećena je manja agregacija kada su perle prvo dispergovane u DCE, a zatim u drugoj operaciji je dodata voda da bi perle nabubrile. Ako se voda doda u prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer pre nego što se perla disperguje u DCE, može doći do agregacije.

[0493] [0168] U svakoj od gore navedenih realizacija, reakciona smeša za drugi korak umrežavanja može da sadrži širok raspon količina 1,2-dihloretana. Na primer, u jednoj realizaciji, 1,2-dihloretan se može koristiti u velikom višku u odnosu na količinu prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionim smešama. Drugim rečima, u takvim realizacijama, 1,2-dihloretan je rastvarač za umrežavanje, tj. on je i rastvarač za reakcionu smešu i sredstvo za umrežavanje prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. U takvim realizacijama, drugi rastvarači se mogu opciono uključiti u sistem dispergujućih rastvarača reakcione smeše drugog koraka umrežavanja, ali nisu obavezni. Alternativno, prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer, sredstvo za bubrenje i 1,2-dihloretan mogu da budu dispergovani u sistemu dispergujućih rastvarača, koji se meša sa 1,2-dihloretanom i ne meša sa sredstvom za bubrenje. Na primer, u nekim realizacijama sredstvo za bubrenje može da bude polarni rastvarač; u nekim takvim realizacijama, na primer, sredstvo za bubrenje može da sadrži vodu, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan ili njihovu kombinaciju. Na primer, kada sredstvo za bubrenje sadrži polarni rastvarač, sistem disperzivnih rastvarača za drugi korak umrežavanja će obično obuhvatati nepolarni rastvarač kao što je pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, benzen, toluen, 1,4-dioksan, hloroform, dietil etar, dihlormetan, dihloretan, dihlorpropan, dihlorbutana ili njihova kombinacija. U određenim realizacijama, 1,2-dihloretan i rastvarač koji sadrži sistem disperzivnih rastvarača mogu da budu isti.

[0495] Primetno je da u rastvaraču za umrežavanje (npr. reakcija dispergovana DCE) postoji veliki višak sredstva za umrežavanje bez obzira na količinu rastvarača za umrežavanje (npr. 1,2-dihloretana (DCE)), koji se koristi za disperziju perle (npr. i 1 g:3 mL::perla:DCE i 1 g:10 mL::perla:DCE predstavljaju veliki višak sredstva za umrežavanje, od kojih se većina ne troši tokom reakcije). Uprkos tome, relativni stepen umrežavanja, kao i kapacitet i performanse hlorida u SIB testu uglavnom nisu pogođeni promenama u odnosu reaktivnog sredstva za umrežavanje i polimerne perle. To je moguće zato što je reakcija ograničena kapacitetom polimerne perle za neutralizaciju kiseline, a ne količinom sredstva za umrežavanje. (npr. DCE).

[0497] [0170] Da bi se efikasnije reagovalo sa 1,2-dihloretanom (DCE), amini prethodno formirane polimerne perle poželjno imaju slobodan elektronski par (neutralan, deprotoniran). Kako slobodni amini prethodno formirane polimerne perle reaguju sa 1,2-dihloretanom (DCE), proizvodi se HCl i amini postaju protonirani, čime se ograničava reakcija. Iz tog razloga, prethodno formirane poli(alilamin)ski polimerne perle poželjno počinju kao slobodni amin u drugom koraku umrežavanja. Ako se prethodno formirana poli(alilamin)ski polimerna perla protonira nakon prvog koraka umrežavanja ugljenik-ugljenik, umrežavanje koje troši amine u drugom koraku umrežavanja biće ograničeno, čime se smanjuje željena selektivnost za hlorid u odnosu na druge konkurentske jone. Ovo je pokazano dodavanjem poznatih količina HCl u prethodno formirane poli(alilamin)ske polimerne perle neposredno pre umrežavanja sa DCE u drugom koraku umrežavanja. Kada se pre umrežavanja u drugom koraku umrežavanja doda manje od 3 mol % HCl (u odnosu na amin u prethodno formiranoj polimernoj aminskoj perli), ukupni kapacitet hlorida (SGF) i selektivnost hlorida u SIB su slični perlama koje nisu tretirane HCl u drugom koraku umrežavanja. Kada se pre umrežavanja u drugom koraku umrežavanja doda više od 5 mol % HCl (u odnosu na amin u prethodno formiranoj polimernoj aminskoj perli), ukupni kapacitet hlorida (SGF) se povećava, a selektivnost hlorida u SIB se smanjuje, što ukazuje na manju inkorporaciju 1,2-dihloretana.

[0499] Upotreba 1,2-dihloretana („DCE”) kao rastvarača za umrežavanje, takođe, generiše molekule HCl tokom drugog koraka umrežavanja. Ovi molekuli HCl protoniraju neka od slobodnih aminskih mesta, koja blokiraju mesta reakcije za reakciju umrežavanja i time ograničavaju broj mesta vezivanja dostupnih za umrežavanje. Shodno tome, upotreba DCE stvara samoograničavajući efekat na sekundarno umrežavanje.

[0501] S obzirom na veliki višak 1,2-dihloretana kao dvostrukog umreživača/rastvarača, može doći do monoinkorporacije 1,2-dihloretana, što dovodi do alkil hloridnih funkcionalnih grupa na umreženoj polimernoj perli, koje su hidrofobne prirode i mogu povećati nespecifične interakcije sa nepoželjnim rastvorenim supstancama, osim HCl, koje su hidrofobnije prirode. Ispiranje rastvorom amonijum hidroksida pretvara alkil-hloridne u alkil-aminske funkcionalne grupe, koje su hidrofilne i minimizira nespecifične interakcije sa nepoželjnim rastvorenim supstancama. Druge modifikacije koje daju više hidrofilnih grupa od alkil hlorida, kao što je -OH, pogodne su za gašenje monoinkorporiranog umreživača/rastvarača.

[0503] [0173] Kao što je gore navedeno, u određenim realizacijama, sredstvo za bubrenje za prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer može da bude uključeno u reakcionu smešu drugog koraka umrežavanja za drugi korak umrežavanja zajedno sa 1,2-dihloretanom. Generalno, sredstvo za bubrenje i 1,2-dihloretan mogu da budu mešivi ili nemešivi, a sredstvo za bubrenje može da bude bilo koji kompozicija ili kombinacija kompozicija, koje imaju kapacitet da nabubre prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer. Primeri sredstava za bubrenje uključuju polarne rastvarače kao što su voda, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan, propilen karbonat ili njihova kombinacija. Na primer, sredstvo za bubrenje je voda. Dodatno, količina sredstva za bubrenje uključenog u reakcionu smešu drugog koraka umrežavanja obično će biti manja od kapaciteta apsorpcije prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera za sredstvo za bubrenje. Na primer, generalno je poželjno da težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja bude manji od 4:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 3:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 2:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 1:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 0,5:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 0,4:1. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja biće manji od 0,3:1. Međutim, generalno, težinski odnos sredstva za bubrenje i prethodno formiranog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje 0,05:1, tim redom.

[0505] [0174] Kada sredstvo za bubrenje sadrži vodu, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 4:1 (voda prema polimeru). Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje, a težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 3,5:1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje, a težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 3:1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje, a težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 2,5:1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje i težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 2:1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje i težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 1,5:1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje i težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 1:1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje i težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 0,75:1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje, a težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 0,5:1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, reakciona smeša drugog koraka umrežavanja sadrži vodu kao sredstvo za bubrenje, a težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti manji od oko 0,25:1. Međutim, generalno, kada se voda koristi kao sredstvo za bubrenje, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 0,15:1 (voda prema polimeru), ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 0,2:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 0,25:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 0,5:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 0,75:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 1:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 1,5:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 2:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 2,5:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Kao dalji primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 3:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Na primer, u jednoj realizaciji, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionoj smeši drugog koraka umrežavanja obično će biti najmanje oko 3,5:1, ali manji od kapaciteta apsorpcije vode prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera. Dakle, u određenim realizacijama, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera biće u rasponu od oko 0,15:1 do oko 4:1. Kao dalji primer, u određenim realizacijama, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera biće u rasponu od oko 0,2:1 do oko 3,5:1. Kao dalji primer, u određenim realizacijama, težinski odnos vode i prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera biće u rasponu od oko 0,2:1 do oko 3:1.

[0507] [0175] Reakciona smeša u drugom koraku umrežavanja može da sadrži širok raspon količina 1,2-dihloretana. Na primer, u jednoj realizaciji, 1,2-dihloretan se može koristiti u velikom višku u odnosu na količinu prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera u reakcionim smešama u drugom koraku umrežavanja. Drugim rečima, u takvim realizacijama, 1,2-dihloretan je rastvarač za umrežavanje, tj. on je i rastvarač za reakcionu smešu drugog koraka umrežavanja i sredstvo za umrežavanje za prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer. U takvim realizacijama, drugi rastvarači mogu se opciono uključiti u reakcionu smešu drugog koraka umrežavanja, ali nisu potrebni. Alternativno, prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer, sredstvo za bubrenje i 1,2-dihloretan mogu da se disperguju u rastvaraču, koji se meša sa 1,2-dihloretanom i ne meša sa sredstvom za bubrenje. Na primer, u nekim realizacijama sredstvo za bubrenje može da bude polarni rastvarač; u nekim takvim realizacijama, na primer, sredstvo za bubrenje može da sadrži vodu, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, nitrometan ili njihovu kombinaciju. Na primer, kada sredstvo za bubrenje sadrži polarni rastvarač, sistem rastvarača za reakcionu smešu u drugom koraku umrežavanja će obično sadržati nepolarni rastvarač kao što je pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, benzen, toluen, 1,4-dioksan, hloroform, dietil etar, dihlormetan, dihloretan, dihlorpropan, dihlorbutan ili njihova kombinacija. U određenim realizacijama, sredstvo za umrežavanje i rastvarač mogu da budu isti; tj. rastvarač je 1,2-dihloretan.

[0509] U onim realizacijama u kojima reakciona smeša u drugom koraku umrežavanja sadrži sredstvo za bubrenje, ponekad je poželjno kombinovati prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer sa rastvaračem (ponekad se alternativno naziva disperzantom) pre nego što se prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer kombinuje sa sredstvom za bubrenje u reakcionoj smeši u drugom koraku umrežavanja. U određenim realizacijama, dobijeni umreženi polimer ima tendenciju da bude manje agregiran kada se prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer kombinuje sa rastvaračem (disperzantom) koji se ne meša sa sredstvom za bubrenje, pre nego što se prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer kombinuje sa sredstvom za bubrenje. Stoga, u određenim realizacijama manje od 25% čestica u reprezentativnom uzorku populacije postpolimerizacionih umreženih aminskih čestica agregirano je u aglomerate. Na primer, u nekim realizacijama manje od 20% čestica u reprezentativnom uzorku populacije postpolimerizacionih umreženih aminskih čestica agregirano je u aglomerate. Kao dalji primer, u nekim realizacijama manje od 15% čestica u reprezentativnom uzorku populacije postpolimerizacionih umreženih aminskih čestica agregirano je u aglomerate. Kao dalji primer, u nekim realizacijama manje od 10% čestica u reprezentativnom uzorku populacije postpolimerizacionih umreženih aminskih čestica agregirano je u aglomerate. Kao dalji primer, u nekim realizacijama manje od 5% čestica u reprezentativnom uzorku populacije postpolimerizacionih umreženih aminskih čestica agregirano je u aglomerate. Kao dalji primer, u nekim realizacijama manje od 1% čestica u reprezentativnom uzorku populacije postpolimerizacionih umreženih aminskih čestica agregirano je u aglomerate. Agregacija se može proceniti mikroskopijom ili drugim sredstvima za merenje raspodele veličine čestica. Nedostatak agregacije može se definisati kao generalno odvojene, slobodno tekuće perle kojima nedostaju makroskopske i/ili mikroskopske grudvice. Raspodela veličine čestica (kako je definisano na drugom mestu) može ukazivati na to da je došlo do agregacije, na primer, ako se prosečna veličina (d(50)) i/ili d(90) umreženog poli(alilamin)skog polimera poveća nakon koraka umrežavanja u odnosu na prethodno formirane perle poli(alilamin)skog polimera kao što je prethodno opisano.

[0510] U jednoj realizaciji, prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer se formira u prvom koraku i prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer se dalje umrežava u drugom koraku umrežavanja bez izolovanja prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera između prvog i drugog koraka umrežavanja (ponekad se naziva „sinteza u jednom koraku”). Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer formira se u reakcionoj smeši prvog koraka (kao što je prethodno ovde opisano) i, bez izolovanja prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera formiranog u reakcionoj smeši prvog koraka, prethodno formirani poli(alilamin)ski polimer se zatim umrežava korišćenjem 1,2-dihloretana. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, prethodno formirani polimer može da bude dispergovan u bilo kom od nepolarnih rastvarača opisanih ovde (uključujući, na primer, 1,2-dihloretan kao rastvarača za umrežavanje) da bi se formirala reakciona smeša drugog koraka umrežavanja i sredstvo za bubrenje se dodaje ovoj reakcionoj smeši. U jednom takvom primeru realizacije, umreživač i rastvarač su 1,2-dihloretan, a sredstvo za bubrenje sadrži vodu. U svakoj od gore navedenih realizacija, prethodno formirani polimer je polimer koji sadrži amin i sadrži ostatke 2-propen-1-ilamina ili njegove soli i 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli.

[0512] U jednom primeru realizacije, prethodno formirani poliaminski polimer je umrežen, na primer, pod uslovima suspenzije, da bi se generisala čestica ciljane veličine čestica i morfologije. Kada se kao sredstvo za disperziju koristi sredstvo za umrežavanje koje se ne meša sa vodom (npr.

[0513] 1,2-dihloretan (DCE)), postižu se visoke selektivnosti vezivanja hlorida, kao što je pokazano, na primer, u SIB.

[0515] U jednoj realizaciji, aminski polimer se može formirati, a zatim dalje umrežiti u istoj reakcionoj boci i u jednoj reakcionoj seriji. Umreženi aminski polimer se može pripremiti, na primer, pod uslovima suspenzije da bi se generisala čestica ciljane veličine čestica i morfologije. U istoj reakcionoj boci, i bez izolacije, sadržaj vode u perlama može da bude smanjen Din-Starkovim postupcima ili drugim sličnim tehnikama isparavanja. Voda se podešava na ciljanu količinu tako da se može sprovesti druga reakcija umrežavanja da bi se dobio konačni polimer sa željenim svojstvima i karakteristikama.

[0517] [0180] U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)aminski polimer formiran u drugom koraku umrežavanja (kao što je prethodno opisano) se tretira da bi se smanjila koncentracija bilo kojih preostalih grupa koje reaguju sa aminom (tj. alkil hloridne funkcionalne grupe) uvedenih u umreženi polimer 1,2-dihloretanom. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer se tretira sredstvom za gašenje kao što je baza, ispira se, zagreva ili na drugi način tretira da bi se uklonile ili ugasile grupe koje reaguju sa aminom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer tretira se amonijum hidroksidom. Tretman amonijum hidroksidom može se sprovesti odmah nakon reakcije, tokom koraka ispiranja ili nakon što je polimer ispran i osušen, u kom slučaju se polimer može obraditi kroz još jednu seriju koraka ispiranja. U drugoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer se zagreva u konvencionalnoj ili vakuumskoj peći na temperaturu iznad sobne temperature tokom određenog vremenskog perioda, na primer, 60°C tokom perioda dužeg od 36 sati. Inkubacija u peći može se odvijati u inertnoj atmosferi (npr. azot ili argon) kako bi se smanjila mogućnost oksidacije.

[0519] Umreženi poli(alilamin)ski polimeri

[0521] Kao što je prethodno napomenuto, umreženi poli(alilamin)ski polimeri, koji imaju medicinsku upotrebu ovde opisanu, poseduju sposobnost uklanjanja HCl.

[0523] U nekim realizacijama, umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska je neapsorbujući prah koji se slobodno sipa sastavljen od sfernih perli sa niskim bubrenjem, prečnika približno 100 mikrometara; svaka perla je jedan umreženi molekul velike molekulske težine.

[0525] [0183] Generalno, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima poželjan raspon veličine čestica koji je (i) dovoljno veliki da se izbegne pasivna ili aktivna apsorpcija kroz gastrointestinalni trakt i (ii) dovoljno mali da ne izazove zrnastost ili neprijatan osećaj u ustima kada se proguta kao prah, kesica i/ili tableta za žvakanje/dozni oblik sa prosečnom veličinom čestica od najmanje 3 mikrona. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži populaciju čestica koje imaju prosečnu veličinu čestica (zapreminska raspodela) veću od 1 mikrometra i manju od 1 milimetra. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži populaciju čestica koje imaju prosečnu veličinu čestica (zapreminska raspodela) u rasponu od 5 do 1.000 mikrona. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži populaciju čestica koje imaju prosečnu veličinu čestica (zapreminska raspodela) u rasponu od 5 do 500 mikrona. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži populaciju čestica koje imaju srednju veličinu čestica (raspodelu zapremine) u rasponu od 10 do 400 mikrona. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži populaciju čestica koje imaju srednju veličinu čestica (raspodelu zapremine) u rasponu od 10 do 300 mikrona. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži populaciju čestica koje imaju srednju veličinu čestica (raspodelu zapremine) u rasponu od 20 do 250 mikrona. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima raspon veličine čestica od 30 do 250 mikrona. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima raspon veličine čestica od 40 do 180 mikrona. U određenim realizacijama, manje od 7% čestica u populaciji (na osnovu broja) ima prečnik manji od 10 mikrona. Na primer, u takvim realizacijama, manje od 5% čestica u česticama u populaciji (na osnovu broja) ima prečnik manji od 10 mikrona. Kao dalji primer, u takvim realizacijama, manje od 2,5% čestica u česticama u populaciji (na osnovu broja) ima prečnik manji od 10 mikrona. Kao dalji primer, u takvim realizacijama, manje od 1% čestica u česticama u populaciji (na osnovu broja) ima prečnik manji od 10 mikrona. U svakom od primernih realizacije navedenih u ovom pasusu, čestice su poželjno u obliku perli.

[0527] [0184] Da bi se minimizirali gastrointestinalni neželjeni efekti kod pacijenata, koji su često povezani sa velikim zapreminskim polimernim gelom koji se kreće kroz gastrointestinalni trakt, poželjan je nizak odnos bubrenja umreženog poli(alilamin)skog polimera (0,5 do 10 puta veći od sopstvene težine u vodi). Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 2. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1,9. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1,8. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1,7. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1,6. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1,5. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1,4. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1,3. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1,2. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 1. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 0,9. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 0,8. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 0,7. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja manji od 0,6. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja od najmanje 0,5 i manji od 2. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer ima odnos bubrenja od oko 0,7 do oko 1,7.

[0529] Generalno, umreženi poli(alilamin)ski polimer će imati teorijski kapacitet vezivanja za protone od najmanje oko 7,5 mEq/g (kako je određeno SGF testom). Na primer, u nekim realizacijama umreženi poli(alilamin)ski polimer će imati teorijski kapacitet vezivanja za protone od najmanje oko 8 mEq/g. Kao dalji primer, u nekim realizacijama umreženi poli(alilamin)ski polimer će imati teorijski kapacitet vezivanja za protone od najmanje oko 8,5 mEq/g. Kao dalji primer, u nekim realizacijama umreženi poli(alilamin)ski polimer će imati teorijski kapacitet vezivanja za protone od najmanje oko 9 mEq/g. Kao dalji primer, u nekim realizacijama umreženi poli(alilamin)ski polimer će imati teorijski kapacitet vezivanja za protone od najmanje oko 9,5 mEq/g. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, umreženi poli(alilamin)ski polimer će imati teorijski kapacitet vezivanja za protone od najmanje oko 10 mEq/g. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, umreženi poli(alilamin)ski polimer će imati teorijski kapacitet vezivanja za protone od najmanje oko 10,5 mEq/g. Kao dalji primer, u nekim realizacijama, umreženi poli(alilamin)ski polimer će imati teorijski kapacitet vezivanja za protone od najmanje oko 11 mEq/g. Generalno, umreženi poli(alilamin)ski polimer će obično imati teorijski kapacitet vezivanja za protone koji nije veći od oko 35 mEq/g. Na primer, u nekim realizacijama, teorijski kapacitet vezivanja umreženih poli(alilamin)skih polimera za protone nije veći od 30 mEq/g. Kapaciteti vezivanja navedeni u ovom pasusu su teorijski kapaciteti vezivanja za protone i teorijski kapaciteti vezivanja za hloridne jone, nezavisno i pojedinačno, a ne njihov zbir.

[0531] [0186] Fosfat, bikarbonat, ekvivalenti bikarbonata, konjugovane baze žuči i masnih kiselina su potencijalni interferentni anjoni za hlorid ili druge konjugovane baze jakih kiselina u želucu i tankom crevu. Stoga je poželjno brzo i preferencijalno vezivanje hlorida u odnosu na fosfat, ekvivalente bikarbonata i konjugovane baze žuči i masnih kiselina u tankom crevu, a SIB test se može koristiti za određivanje kinetike i preferencijalnog vezivanja. Pošto je vreme prolaska kroz debelo crevo sporo (2-3 dana) u odnosu na tanko crevo, i pošto se uslovi u debelom crevu neće pojaviti kod oralno primenjenog umreženog poli(alilamin)skog polimera dok se ne pojavi uslov u želucu i tankom crevu, kinetika vezivanja hlorida umreženim poli(alilamin)skim polimerom ne mora biti tako brza u debelom crevu ili pod in vitro uslovima koji su dizajnirani da imitiraju kasno tanko crevo/debelo crevo. Međutim, poželjno je da vezivanje hlorida i selektivnost u odnosu na druge interferentne anjone budu visoki, na primer, nakon 24 i/ili 48 sati ili duže.

[0533] U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 2,5 mEq/g u simuliranom neorganskom testu tankog creva („SIB”). Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 3 mEq/g u SIB testu. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 3,5 mEq/g u SIB testu. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4 mEq/g u SIB testu. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 4,5 mEq/g u SIB testu. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5 mEq/g u SIB testu. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 5,5 mEq/g u SIB testu. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od najmanje 6 mEq/g u SIB testu. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja hloridnih jona od oko 4,1 mEq/g do oko 5,4 mEq/g u SIB testu.

[0535] [0188] U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer vezuje značajnu količinu hlorida u odnosu na fosfat, kao što je prikazano, na primer, u SIB testu. Na primer, u jednoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je najmanje 1:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je najmanje 2:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je najmanje 2,25:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je najmanje 2,5:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je najmanje 2,75:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je najmanje 3:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je najmanje 4:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je najmanje 5:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji odnos količine vezanog hlorida i vezanog fosfata u SIB testu je od oko 2,1:1 do oko 10,8:1, tim redom.

[0537] U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u simuliranom želudačnom soku od najmanje 7,5 mEq/g u SGF testu. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 8 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 8,5 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 9 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 9,5 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 10 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 10,5 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 11 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 11,5 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 12 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od najmanje 12,5 mEq/g. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida u SGF testu od oko 9,0 mEq/g do oko 12,6 mEq/g.

[0538] Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF, koji je najmanje 50% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida, tim redom, umreženog poli(alilamin)skog polimera nakon 24 sata u SGF. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF, koji je najmanje 60% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida, tim redom, umreženog poli(alilamin)skog polimera nakon 24 sata u SGF. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF, koji je najmanje 70% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida, tim redom, umreženog poli(alilamin)skog polimera nakon 24 sata u SGF. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer naznačen je kapacitetom vezivanja protona i kapacitetom vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF, koji je najmanje 80% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida, tim redom, umreženog poli(alilamin)skog polimera nakon 24 sata u SGF. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer karakteriše kapacitet vezivanja protona i kapacitet vezivanja hlorida nakon 1 sata u SGF, koji je najmanje 90% kapaciteta vezivanja protona i kapaciteta vezivanja hlorida, tim redom, umreženog poli(alilamin)skog polimera nakon 24 sata u SGF.

[0540] U onim realizacijama u kojima umreženi poli(alilamin)ski polimer vezuje hloridne jone, generalno je poželjno da umreženi poli(alilamin)ski polimer selektivno vezuje hloridne jone u odnosu na druge kontra-jone kao što su bikarbonatni ekvivalentni anjoni, fosfatni anjoni i konjugovane baze žuči i masnih kiselina. Drugim rečima, generalno je poželjno u ovim realizacijama da umreženi poli(alilamin)ski polimer (i) uklanja više hloridnih jona nego bikarbonatni ekvivalentni anjoni, (ii) uklanja više hloridnih jona nego fosfatnih anjona i (iii) uklanja više hloridnih jona nego konjugovane baze žuči i masnih kiselina. Stoga je povoljno što tretman umreženim poli(alilamin)skim polimerom ne izaziva niti pogoršava hipofosfatemiju (tj. koncentracija fosfora u serumu manja od oko 2,4 mg/dl ne povećava značajno lipoproteine niske gustine („LDL”)), niti na drugi način negativno utiče na nivoe metabolički relevantnih anjona u serumu ili debelom crevu.

[0541] U nekim realizacijama, težinski odnos ugljenika i azota umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska može se kretati od oko 2:1 do oko 6:1, tim redom. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos ugljenika i azota umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska može se kretati od oko 2,5:1 do oko 5:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos ugljenika i azota umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska može se kretati od oko 3:1 do oko 4,5:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos ugljenika i azota umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska može se kretati od oko 3,25:1 do oko 4,25:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos ugljenika i azota umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska može se kretati od oko 3,4:1 do oko 4:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos ugljenika i azota umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska može se kretati od oko 3,5:1 do oko 4:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos ugljenika i azota umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska može se kretati od oko 3,6:1 do oko 3,9:1, tim redom. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, težinski odnos ugljenika i azota umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska može se kretati od oko 3,7:1 do oko 3,8:1, tim redom. U svakoj od prethodnih realizacija, težinski odnos ugljenika i azota može se odrediti analizom elemenata. Na primer, težinski odnos ugljenika i azota može se odrediti analizom elemenata korišćenjem analizatora elemenata Perkin-Elmer 2400, kao što je detaljnije opisano ovde na drugom mestu.

[0543] Na primer, u svakom od gore navedenih primera realizacije navedenih u gornjim pasusima, ostatak 2-propen-1-ilamina ili njegove soli, i/ili ostatak 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli, može da bude ostatak soli hlorovodonične kiseline, soli sumporne kiseline, soli fosforne kiseline, soli bromovodonične kiseline ili njihove kombinacije. Kao dalji primer, u svakom od gore navedenih primera realizacije navedenih u gornjim pasusima, ostatak 2-propen-1-ilamina ili njegove soli, i/ili ostatak 1,3-bis(alilamino)propana ili njegove soli je ostatak soli hlorovodonične kiseline.

[0545] Farmaceutske kompozicije i administriranje

[0547] Generalno, nivoi doziranja umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska za terapeutsku i/ili profilaktičku upotrebu mogu se kretati od oko 3 g/dan do oko 9 g/dan.

[0548] Opciono, dnevna doza se može administrirati kao jedna doza (tj. jednom dnevno) ili podeljeno u više doza (npr. dve, tri ili više doza) tokom dana. Poželjno je da se dnevna doza daje jednom dnevno.

[0550] Generalno, umreženi poli(alilamin)ski polimeri mogu se davati kao fiksna dnevna doza ili titrirati na osnovu vrednosti serumskog bikarbonata pacijenta kome je potrebno lečenje ili drugih indikatora acidoze. Titracija se može obaviti na početku lečenja ili tokom njega, po potrebi, a početni i nivoi doze održavanja mogu se razlikovati od pacijenta do pacijenta na osnovu težine osnovne bolesti.

[0552] Na primer, u jednoj realizaciji, preporučena početna doza umreženog poli(alilamin)skog polimera predmetnog pronalaska za terapeutsku i/ili profilaktičku upotrebu je oko 6 g/dan. U jednoj realizaciji, početna doza se podešava u koracima od oko 3 g, do oko 9 g/dan ili do oko 3 g/dan. U jednoj realizaciji, podešavanje doze se vrši da bi se postigao željeni nivo bikarbonata u serumu. U jednoj realizaciji, podešavanje doze se vrši u intervalima od oko 2 nedelje.

[0554] U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska se daje sa hranom. U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska se daje oralno kao suspenzija u vodi.

[0556] [0199] Efikasnost umreženog poli(alilamin)skog polimera može se utvrditi na životinjskim modelima ili na ljudskim dobrovoljcima i pacijentima. Pored toga, in vitro, ex vivo i in vivo pristupi su korisni za uspostavljanje vezivanja HCl ili drugih ciljnih vrsta. In vitro rastvori za vezivanje mogu se koristiti za merenje kapaciteta vezivanja protona, hlorida i drugih jona pri različitim pH vrednostima. Ex vivo ekstrakti, kao što je sadržaj gastrointestinalnog lumena od ljudi dobrovoljaca ili od životinja-modela, mogu se koristiti u slične svrhe. Selektivnost vezivanja i/ili zadržavanja određenih jona preferencijalno u odnosu na druge se, takođe, može pokazati u takvim in vitro i ex vivo rešenjima. In vivo modeli metaboličke acidoze mogu se koristiti za testiranje efikasnosti umreženog poli(alilamin)skog polimera u normalizaciji kiselo-bazne ravnoteže - na primer, 5/6 nefrektomisanih pacova hranjenih hranom koja sadrži kazein (kao što je opisano u Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international. 2008;73(2):192‑9), ili pacova hranjenih adeninom (Terai K, K Mizukami i M Okada.2008. Comparison of chronic renal failure rats and modification of the preparation protocol as a hyperphosphatemia model. Nephrol.13: 139‑146).

[0558] Metabolička acidoza, bez obzira na etiologiju, smanjuje bikarbonat ekstracelularne tečnosti i, samim tim, smanjuje ekstracelularni pH. Odnos između pH vrednosti seruma i bikarbonata seruma opisan je Henderson-Haselbalhovom jednačinom.

[0561]

[0564] gde je 0,03 koeficijent fizičke rastvorljivosti za CO<2>, a [HCO<3>-] i PaCO<2>su koncentracije bikarbonata i parcijalni pritisak ugljen-dioksida, tim redom.

[0566] Postoji nekoliko laboratorijskih testova koji se mogu koristiti za definisanje metaboličke acidoze. Testovi u osnovi mere ili koncentraciju bikarbonata (HCO<3>-) ili protona (H<+>) u različitim biološkim uzorcima, uključujući vensku ili arterijsku krv. Ovi testovi mogu meriti koncentraciju ili bikarbonata (HCO<3>-) ili protona (H<+>) enzimskom metodologijom, jon-selektivnim elektrodama ili analizom gasova u krvi. I kod enzimske i kod postupaka sa jon-selektivnim elektrodama, bikarbonat se „meri”. Koristeći analizu gasova u krvi, nivo bikarbonata može se izračunati pomoću Henderson-Haselbalhove jednačine.

[0568] U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimeri se daju (oralno) životinji, uključujući čoveka, u režimu doziranja od jedne, dve ili čak više (tj. najmanje tri) doze dnevno za lečenje poremećaja kiselo-bazne ravnoteže (npr. metabolička acidoza) i postizanje trajnog povećanja serumskog bikarbonata ili drugih ciljnih vrsta kao što je prethodno opisano.

[0570] [0203] Umreženi poli(alilamin)ski polimer opisan ovde može da bude obezbeđen u bilo kom obliku pogodnom za oralno davanje. Takvi oblici uključuju praškove, tablete, pilule, pastile, kesice, kapsule, eliksire, suspenzije, sirupe, gelove, meke ili tvrde želatinske kapsule i slično. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži samo umreženi poli(alilamin)ski polimer. Alternativno, farmaceutska kompozicija može da sadrži nosač, razblaživač ili ekscipijens pored umreženog poli(alilamin)skog polimera. Primeri nosača, ekscipijenasa i razblaživača, koji se mogu koristiti u ovim formulacijama, kao i u drugim, uključuju hranu, pića, laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, metil celulozu, metilhidroksibenzoate, propilhidroksibenzoate, propilhidroksibenzoate i talk. Farmaceutski ekscipijensi korisni u farmaceutskim kompozicijama dalje uključuju vezivo, kao što je mikrokristalna celuloza, koloidni silicijum dioksid i njihove kombinacije (Prosolv 90), karbopol, providon i ksantan guma; sredstvo za poboljšanje ukusa, kao što su saharoza, manitol, ksilitol, maltodekstrin, fruktoza ili sorbitol; lubrikant, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, natrijum stearil fumurat i masne kiseline biljnog porekla; i, opciono, dezintegrant, kao što su kroskarmeloza natrijum, gelan guma, nisko supstituisani hidroksipropil etar celuloze, natrijum skrob glikolat. Ostali aditivi mogu da uključuju plastifikatore, pigmente, talk i slično. Takvi aditivi i drugi pogodni sastojci su dobro poznati u struci; videti, npr. Gennaro A R (ed), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20. izdanje.

[0572] U jednoj realizaciji, umreženi poli(alilamin)ski polimer može se davati zajedno sa drugim aktivnim farmaceutskim sredstvima u zavisnosti od stanja koje se leči. Ova istovremena administracija može uključivati istovremeno davanje dva sredstva u istom doznom obliku, istovremeno davanje u odvojenim doznim oblicima i odvojeno davanje. Na primer, za lečenje metaboličke acidoze, umreženi poli(alilamin)ski polimer može se davati zajedno sa uobičajenim tretmanima, koji su potrebni za lečenje osnovnih komorbiditeta, uključujući, ali ne ograničavajući se na, hipertenziju, dijabetes, gojaznost, srčanu insuficijenciju i komplikacije hronične bolesti bubrega. Ovi lekovi i umreženi poli(alilamin)ski polimer mogu se formulisati zajedno u istom doznom obliku i davati istovremeno, sve dok ne pokazuju nikakve klinički značajne interakcije lekova. Alternativno, ovi tretmani i umreženi poli(alilamin)ski polimer mogu se primenjivati odvojeno i sekvencijalno, pri čemu se davanje jednog prati davenjem drugog.

[0574] [0205] U jednoj realizaciji, dnevna doza tretmana hronične metaboličke acidoze poboljšava usklađenost (3 g/dan, 6 g/dan ili 9 g/dan umreženog poli(alilamin)skog polimera predmetnog pronalaska) i postiže povećanje serumskog bikarbonata od približno 3 mEq/L pri ovim dnevnim dozama. Neapsorbovana priroda polimera i nedostatak opterećenja natrijuma i/ili unošenja drugih štetnih jona za takav oralni lek omogućavaju prvi put bezbedan, hronični tretman metaboličke acidoze bez pogoršanja krvnog pritiska/hipertenzije i/ili bez izazivanja povećanog zadržavanja tečnosti i preopterećenja tečnošću. Još jedna prednost je dalje usporavanje progresije bolesti bubrega i vremena do početka doživotne terapije zamene bubrežne funkcije (terminalna bubrežna insuficijencija „ESRD”, uključujući dijalizu 3 puta nedeljno) ili potrebe za transplantacijom bubrega. Oba su povezana sa značajnom smrtnošću, niskim kvalitetom života i značajnim opterećenjem zdravstvenih sistema širom sveta. Samo u Sjedinjenim Državama, približno 20% od 400.000 pacijenata sa ESRD umire, a 100.000 novih pacijenata počinje dijalizu svake godine.

[0576] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je farmaceutski proizvod, koji sadrži zapečaćeno pakovanje i umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska unutar zapečaćenog pakovanja. Jedinični dozni oblici opisani ovde mogu da imaju bilo koji oblik koji je u skladu sa jednim ili više opisanih zahteva. Na primer, jedinični dozni oblik može da uključuje bočicu, bocu, epruvetu, teglu, kutiju, kadu, blister pakovanje, kesicu (uključujući i štapićno pakovanje) ili drugu zapečaćenu posudu. U jednom primeru realizacije, jedinični dozni oblik je kesica.

[0578] Kao što je ovde stavljeno na uvid javnosti, umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska može da stvori određene nečistoće kada je izložen kiseoniku, npr. H<2>C=CHCH<2>NH<2>. Jedinični dozni oblik može da sadrži karakteristike za rešavanje ili smanjenje takvih potencijalnih nečistoća, npr. karakteristiku za smanjenje količine kiseonika koji dolazi u kontakt sa polimerom tokom skladištenja.

[0580] Pristupi pakovanju za rešavanje ili smanjenje takvih potencijalnih nečistoća uključuju sledeće: jedinični dozni oblik sa niskom propustljivošću za kiseonik; jedinični dozni oblik sa malom količinom gasa prisutnog unutar jediničnog doznog oblika; jedinični dozni oblik koji sadrži gasove osim vazduha unutar jediničnog doznog oblika i/ili jedinični dozni oblik koji sadrži komponentu koja apsorbuje kiseonik, npr. sredstvo za uklanjanje kiseonika. Svaki pristup pakovanju može se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim pristupom pakovanju koji je ovde opisan. Svaki pristup pakovanju, samostalno ili u kombinaciji, može se koristiti sa umreženim poli(alilamin)skim polimerom predmetnog pronalaska i sve takve kombinacije su opisane. Na primer, jedan ili više pristupa pakovanju opisanih ovde za rešavanje ili smanjenje potencijalnih nečistoća, npr. pristupi sumirani u ovom pasusu, mogli bi se koristiti za obezbeđivanje farmaceutskog proizvoda koji sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska, sa niskim nivoima sp2 ugljenika kao što je ovde opisano (manje od 1,0% od ukupnog broja atoma ugljenika prisutnih u umreženom poli(alilamin)skom polimeru su sp<2>alil ugljenici). Takav farmaceutski proizvod može da obezbedi prihvatljiv ili poboljšan rok trajanja kao što je ovde definisano.

[0582] [0209] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik obuhvata zapečaćeno pakovanje koje je poželjno značajno nepropusno za vlagu i kiseonik kako bi se povećala stabilnost farmaceutske kompozicije (npr. stabilnost veverimera). Na primer, jedinični dozni oblik može da sadrži zapečaćeni kontejner (npr. zapečaćenu kesicu), koji sprečava ili smanjuje prodor vlage i kiseonika prilikom pakovanja poli(alilamin)skog polimera u kontejner.

[0584] Veličina kontejnera koji se koristi za formiranje jediničnog doznog oblika i/ili količina farmaceutske kompozicije u kontejneru može se odabrati tako da se smanji prostor na vrhu kontejnera nakon pakovanja. Prostor na vrhu je zapremina koja se nalazi unutar jediničnog doznog oblika, a koja nije farmaceutska kompozicija. Prostor na vrhu sadrži jedan ili više gasova, na primer, inertni gas kao što je azot ili smešu gasova kao što je vazduh. Minimiziranjem zapremine prostora na vrhu, stabilnost umreženog poli(alilamin)skog polimera predmetnog pronalaska može se povećati tokom skladištenja, posebno kada prostor na vrhu sadrži kiseonik.

[0586] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu od 0 cm<3>do 120 cm<3>. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu od 10 cm<3>do 110 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu od 20 cm<3>do 100 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu od 20 cm<3>do 40 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu od 0 cm<3>do 20 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu od 50 cm<3>do 70 cm<3>.

[0588] [0212] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 70% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 65% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 60% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 55% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 45% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 35% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 25% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 15% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju i prostor na vrhu, pri čemu je zapremina prostora na vrhu manja od 5% ukupne zapremine jediničnog doznog oblika.

[0590] U nekim realizacijama, prostor na vrhu je minimiziran kompresijom jediničnog doznog oblika pre zaptivanja farmaceutske kompozicije unutar jediničnog doznog oblika.

[0592] [0214] Jedinični dozni oblik sa relativno malim prostorom na vrhu će imati relativno veliki broj grama farmaceutske kompozicije u odnosu na zapreminu prostora na vrhu. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od najmanje 0,01 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od najmanje 0,02 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od najmanje 0,03 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od najmanje 0,04 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od najmanje 0,05 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,01 g do 0,5 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,01 g do 0,2 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,05 g do 0,2 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,05 g do 0,15 g po cm<3>zapremine prostora na vrhu jediničnog doznog oblika.

[0594] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 3 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 90 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 3 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 75 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 3 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 60 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 3 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 45 cm<3>.

[0596] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 6 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 120 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 6 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 105 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 6 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 90 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 6 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 75 cm<3>.

[0598] [0217] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 9 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 140 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 9 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 125 cm<3. U>nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 9 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 110 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 9 g i pri čemu je zapremina prostora na vrhu jediničnog doznog oblika manja od 95 cm<3>.

[0600] [0218] Zapečaćeni jedinični dozni oblik sa relativno malim prostorom na vrhu imaće relativno veliki broj grama farmaceutske kompozicije u odnosu na njegovu ukupnu zapreminu. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od najmanje 0,02 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od najmanje 0,03 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od najmanje 0,04 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,01 g do 0,5 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,01 g do 0,25 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,01 g do 0,15 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,02 g do 0,1 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,03 g do 0,08 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,04 g do 0,07 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,02 g do 0,2 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,04 g do 0,18 g po cm<3>ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 0,06 g do 0,16 g po cm<3>od ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika.

[0602] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 3 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 100 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 3 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 90 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 3 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 80 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 3 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 70 cm<3>.

[0604] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 6 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 160 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 6 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 150 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 6 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 140 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 6 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 130 cm<3>.

[0606] [0221] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 9 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 200 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 9 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 190 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 9 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 180 cm<3.>U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je farmaceutska kompozicija prisutna u količini od 9 g i pri čemu je ukupna zapremina zatvorenog jediničnog doznog oblika manja od 170 cm<3>.

[0608] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica. U takvim realizacijama kesica ima visinu (v) i širinu (š) i zidovi kesice se mogu savijati, ali se ne i rastezati, a ukupna zapremina zatvorene kesice može se proceniti prema Formuli X:

[0610] Formula X može da se koristi za definisanje ukupne zapremine zatvorenog jediničnog doznog oblika, kada je dozni oblik kesica. Na primer, kada je jedinični dozni oblik kesica, svaki opis količine leka u gramima po cm<3>ukupne zapremine odnosi se na količinu leka u gramima po cm<3>ukupne zapečaćene zapremine procenjene Formulom X.

[0612] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g, 6 g ili 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 25 cm, a visina kesice manja od 25 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g, 6 g ili 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 20 cm, a visina kesice manja od 25 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g, 6 g ili 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 15 cm, a visina kesice manja od 20 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g, 6 g ili 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 10 cm, a visina kesice manja od 15 cm.

[0614] [0225] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 25 cm, a visina kesice manja od 25 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 20 cm, a visina kesice manja od 25 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 15 cm, a visina kesice manja od 20 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 10 cm, a visina kesice manja od 15 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 9 g i pri čemu je širina kesice manja od 9 cm, a visina kesice manja od 12 cm.

[0616] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 6 g i pri čemu je širina kesice manja od 25 cm, a visina kesice manja od 25 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 6 g i pri čemu je širina kesice manja od 20 cm, a visina kesice manja od 25 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 6 g i pri čemu je širina kesice manja od 15 cm, a visina kesice manja od 20 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 6 g i pri čemu je širina kesice manja od 10 cm, a visina kesice manja od 15 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 6 g i pri čemu je širina kesice manja od 8 cm, a visina kesice manja od 11 cm.

[0618] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g i pri čemu je širina kesice manja od 25 cm, a visina kesice manja od 25 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g i pri čemu je širina kesice manja od 20 cm, a visina kesice manja od 25 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g i pri čemu je širina kesice manja od 15 cm, a visina kesice manja od 20 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g i pri čemu je širina kesice manja od 10 cm, a visina kesice manja od 15 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g i pri čemu je širina kesice manja od 9 cm, a visina kesice manja od 10 cm. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je kesica, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju u količini od 3 g i pri čemu je širina kesice manja od 8 cm, a visina kesice manja od 9 cm.

[0620] [0228] Bilo koji prostor na vrhu prisutan u bilo kom jediničnom doznom obliku opisanom ovde može da bude ispunjen inertnim gasom kao što je azot, ili može na drugi način sadržati smanjene nivoe kiseonika. Prostor na vrhu prisutan u jediničnom doznom obliku može da sadrži bilo koji gas, i ovde se gas prisutan u prostoru na vrhu naziva gasom prostora na vrhu. U nekim realizacijama, gas prostora na vrhu je azot. U nekim realizacijama, gas prostora na vrhu je argon. U nekim realizacijama, gas prostora na vrhu je helijum. U nekim realizacijama, gas prostora na vrhu je neon. U nekim realizacijama, gas prostora na vrhu je ugljen-dioksid. U nekim realizacijama, gas prostora na vrhu je azot. U nekim realizacijama, gas prostora na vrhu je smeša gasova pomenutih ovde. Na primer, u nekim realizacijama, gas prostora na vrhu je smeša inertnih gasova, npr. smeša azota i ugljen-dioksida. U nekim realizacijama, referenca na gas prostora na vrhu kao na određeni gas znači da se gas prostora na vrhu u suštini sastoji od ili se sastoji od navedenog gasa.

[0622] U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu uključuje druge gasove, kao što je kiseonik, koji nisu inertni. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 21%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 20%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 18%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 16%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 14%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 12%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 10%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 8%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 6%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 4%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 2%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 1%. U nekim realizacijama, procenat kiseonika prisutnog u gasu u prostoru na vrhu je manji od 0,5%.

[0624] [0230] U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je smeša kiseonika i drugog gasa. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤20% kiseonika (O<2>) i ≥80% azota (N<2>). U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤18% O<2>i ≥82% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤16% O<2>i ≥84% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤14% O<2>i ≥86% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤12% O<2>i ≥88% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤10% O<2>i ≥90% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤8% O<2>i ≥92% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤6% O<2>i ≥94% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤4% O<2>i ≥96% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je <2% O<2>i ≥98% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤1% O<2>i ≥99% N<2>. U nekim realizacijama, gas u prostoru na vrhu je ≤0,5% O<2>i ≥99,5% N<2>. U takvim realizacijama, gas u prostoru na vrhu može se u suštini sastojati od ili se sastojati od navedenih gasova.

[0626] U drugim realizacijama, jedinični dozni oblici opisani ovde su upakovani na vazduhu i/ili je prostor na vrhu jediničnog doznog oblika vazduh. Gas u prostoru na vrhu može se postići pakovanjem u prisustvu tog gasa. Gas u prostoru na vrhu može se, takođe, menjati nakon koraka pakovanja, npr. dodavanjem ili promenom gasa unutar farmaceutskog doznog oblika nakon proizvodnje, npr. preko ventila u pakovanju.

[0628] [0232] Materijal od koga je napravljen kontejner koji se koristi za ovde opisane jedinične dozne oblike može se izabrati tako da se minimizira ulazak vlage i kiseonika unutar kontejnera nakon pakovanja. Na primer, poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska može da bude upakovan u višeslojnu kesicu koja sadrži najmanje jedan ili više slojeva koji služe kao barijerni sloj za ulazak vlage i kiseonika. U drugom primeru, poli(alilamin)ski polimer može da bude upakovan u jednoslojni ili višeslojni plastični, metalni ili stakleni kontejner koji ima najmanje jedan ili više barijernih slojeva ugrađenih u strukturu koji ograničavaju ulazak kiseonika i/ili vlage nakon pakovanja. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, kesica (ili drugi kontejner ili pakovanje) može da sadrži višeslojni laminat od unutrašnjeg kontaktnog sloja, spoljašnjeg sloja i barijernog sloja postavljenog između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja. U takvim realizacijama, višeslojni laminat može, takođe, da sadrži jedan ili više slojeva adheziva i/ili sloj za štampanje. Na primer, laminat može da sadrži sledeće slojeve sledećim redosledom: unutrašnji kontaktni sloj, adheziv, barijerni sloj, adheziv, sloj za štampanje i spoljašnji sloj. U nekim realizacijama, jedan ili više slojeva bilo kog ovde opisanog multilaminata mogu da budu spojeni jedan za drugi pomoću adheziva i/ili laminacijom (npr. laminacijom ekstruzijom). U nekim realizacijama, slojevi bilo kog ovde opisanog multilaminata su spojeni jedan za drugi pomoću adheziva i/ili laminacijom (npr. laminacijom ekstruzijom). U nekim realizacijama, slojevi bilo kog ovde opisanog multilaminata su spojeni jedan za drugi pomoću adheziva. U nekim realizacijama, slojevi bilo kog ovde opisanog multilaminata su spojeni jedan za drugi laminacijom (npr. laminacijom ekstruzijom).

[0630] U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik je napravljen od, ili sadrži, plastiku. Na primer, plastika može da bude polietilen (npr. linearni polietilen niske gustine ili polietilen niske gustine), polipropilen, poli(etilen tereftalat), poliester, najlon ili polivinilhlorid. U takvim realizacijama, plastika može da bude u obliku filma ili folije. Na primer, kada je jedinični dozni oblik kesica, kesica može da bude napravljena od bilo kog od polietilena, polipropilena, poli(etilen tereftalata), poliestera, najlona ili polivinilhlorida, opciono kao deo višeslojnog laminata. U jednoj realizaciji, kesica (ili drugi kontejner ili pakovanje) sadrži višeslojni laminat koji obuhvata unutrašnji kontaktni sloj, spoljašnji sloj; i barijerni sloj postavljen između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja. U takvim realizacijama, bilo koji od slojeva može da bude napravljen od bilo koje od navedenih plastika. Konkretnije, unutrašnji kontaktni sloj može da sadrži bilo koji od polietilena, polipropilena, poli(etilen tereftalata), poliestera, najlona ili polivinilhlorida. U jednoj realizaciji, unutrašnji kontaktni sloj sadrži polietilen. U jednoj realizaciji, unutrašnji kontaktni sloj je linearni polietilen niske gustine. U jednoj realizaciji, unutrašnji kontaktni sloj je polietilen niske gustine. Konkretnije, spoljašnji sloj može da sadrži bilo koji od polietilena, polipropilena, poli(etilen tereftalata), poliestera, najlona, polivinil hlorida ili papira. U jednoj realizaciji, spoljašnji sloj je poli(etilen tereftalat). U jednoj realizaciji, barijerni sloj može da bude bilo koji aluminijumski sloj opisan ovde. U jednoj realizaciji, barijerni sloj može da sadrži bilo koji plastični sloj opisan ovde i bilo koji aluminijumski sloj opisan ovde. Na primer, barijerni sloj može da sadrži polietilen niske gustine i aluminijumsku foliju. U jednom primeru realizacije, jedinični dozni oblik opisan ovde je kesica napravljena od laminata sledećih komponenti sledećim redosledom: unutrašnji kontaktni sloj napravljen od polietilena niske gustine, barijerni sloj napravljen od aluminijumske folije praćen polietilenom niske gustine, sloj za štampanje napravljen od mastila i spoljašnji sloj napravljen od poli(etilen tereftalata), opciono sa adhezivima između bilo kog od ovih slojeva, opciono pri čemu je aluminijumska folija debljine oko 18μm. U jednom primeru realizacije, ovde opisani jedinični dozni oblik je kesica napravljena od laminata sledećih komponenti sledećim redosledom: unutrašnji kontaktni sloj napravljen od polietilena niske gustine, barijerni sloj napravljen od aluminijumske folije praćen polietilenom niske gustine, sloj za štampanje napravljen od mastila i spoljašnji sloj napravljen od poli(etilen tereftalata), opciono gde su ti slojevi laminirani zajedno ekstruzijom, pri čemu je opciono aluminijumska folija debljine oko 18 μm.

[0631] U jednom aspektu, jedinični dozni oblik ima spoljašnjost i unutrašnjost, pri čemu unutrašnjost sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska, gde je brzina prenosa kiseonika između spoljašnjosti i unutrašnjosti jediničnog doznog oblika manja od oko 0,050 kubnih centimetara po kvadratnom metru dnevno (cc/m<2>/dan).

[0633] U jednom aspektu, jedinični dozni oblik sadrži zapečaćeno kućište koje sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska, pri čemu zapečaćeno kućište sadrži višeslojni laminat unutrašnjeg kontaktnog sloja, spoljašnjeg sloja; i barijerni sloj postavljen između kontaktnog sloja i spoljašnjeg sloja, pri čemu je brzina prenosa kiseonika između višeslojnog laminata manja od oko 0,050 kubnih centimetara po kvadratnom metru dnevno (cc/m<2>/dan).

[0635] U bilo kom aspektu, navedena brzina prenosa kiseonika je, u nekim realizacijama, manja od oko 0,030 cc/m<2>/dan. U bilo kom aspektu, navedena brzina prenosa kiseonika je, u nekim realizacijama, manja od oko 0,010 cc/m<2>/dan. U bilo kom aspektu, navedena brzina prenosa kiseonika je, u nekim realizacijama, manja od oko 0,009 cc/m<2>/dan. U bilo kom aspektu, navedena brzina prenosa kiseonika je, u nekim realizacijama, manja od oko 0,007 cc/m<2>/dan. U bilo kom aspektu, navedena brzina prenosa kiseonika je, u nekim realizacijama, manja od oko 0,005 cc/m<2>/dan. U bilo kom aspektu, navedena brzina prenosa kiseonika je, u nekim realizacijama, manja od oko 0,003 cc/m<2>/dan.

[0637] Tamo gde je brzina prenosa kiseonika navedena za jedinični dozni oblik opisan ovde, ta brzina prenosa se može kontrolisati odabirom odgovarajućih materijala i odgovarajuće debljine tih materijala, prilikom konstruisanja jediničnog doznog oblika. Materijali koji se mogu koristiti za kontrolu brzine prenosa kiseonika jediničnog doznog oblika uključuju aluminijum, etilen vinil alkohol, staklo, poliester (npr. polietilen tereftalat) i poliamide (npr. najlon). Jedan ili više ovih materijala mogu se koristiti za postizanje navedene brzine prenosa kiseonika.

[0639] [0238] Na primer, jedan ili više slojeva aluminijuma mogu se koristiti za kontrolu brzine prenosa kiseonika. Stoga, u jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde sadrži najmanje jedan sloj aluminijuma. Na primer, sloj koji sadrži aluminijum može da bude deo barijernog sloja kao što je ovde opisano. Preciznije, sloj koji sadrži aluminijum može da bude barijerni sloj. Na primer, barijerni sloj može da sadrži bilo koji od ovde opisanih slojeva aluminijuma. Na primer, barijerni sloj može u suštini da se sastoji od bilo kog od ovde opisanih slojeva aluminijuma. Na primer, barijerni sloj može da se sastoji od bilo kog od ovde opisanih slojeva aluminijuma. U nekim realizacijama, barijerni sloj i/ili sloj aluminijuma imaju bilo koju od ovde opisanih brzina prenosa kiseonika kada se mere samostalno.

[0641] U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma opisanog ovde je veća od 5 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma opisanog ovde je veća od 8 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma opisanog ovde je veća od 10 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma opisanog ovde je veća od 12 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma opisanog ovde je veća od 15 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma opisanog ovde je veća od 18 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma opisanog ovde je veća od 20 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma opisanog ovde je veća od 25 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma je 9 - 20 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma je 15 - 20 µm. U jednoj realizaciji, debljina sloja aluminijuma je oko 18 µm.

[0643] U bilo kom aspektu, jedinični dozni oblici su napravljeni od jednog konzistentnog materijala, na primer, kesice napravljene od jedne vrste lista ili višeslojnog laminata. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik može da sadrži različite materijale na različitim delovima (npr. krajevima) jediničnog doznog oblika. U takvim scenarijima, zahtevi navedeni ovde za jedinični dozni oblik mogu se primeniti na jedan ili više takvih delova. Ili, u takvim scenarijima, zahtevi navedeni ovde za jedinični dozni oblik mogu se primeniti na suštinski sve takve delove. Ili, u takvim scenarijima, zahtevi navedeni ovde za jedinični dozni oblik mogu se primeniti na sve takve delove. Stoga, na primer, jedinični dozni oblici opisani ovde uključuju zapečaćene bočice (npr. napravljene od plastike ili stakla) zatvorene poklopcem, gde oba dela (poklopac i bočica) imaju brzinu prenosa kiseonika kao što je navedeno bilo gde ovde, npr. manje od 0,005 cc/m<2>/dan. U takvom primeru, zapečaćena bočica može da ima brzinu prenosa kiseonika između spoljašnjosti i unutrašnjosti jediničnog doznog oblika koja je kao što je ovde navedeno, npr. manja od 0,005 cc/m<2>/dan.

[0645] U bilo kom aspektu, jedinični dozni oblik može da sadrži slojeve koji čine dozni oblik, na primer, unutrašnji kontaktni sloj, spoljašnji sloj i barijerni sloj i potencijalno dodatne slojeve. Bilo koji od ovih slojeva može sam ili zajedno biti odgovoran za određenu brzinu prenosa kiseonika. Slojevi mogu da budu spojeni zajedno pomoću adheziv, toplotnog zaptivanja, ekstruzione laminacije ili bilo kojim drugim postupkom pričvršćivanja.

[0646] U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik sadrži hvatač kiseonika. U jednom primeru realizacije, jedinični dozni oblik sadrži jedan ili više slojeva za hvatanje kiseonika koji sadrže hvatač kiseonika. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik sadrži hvatač kiseonika koji je u kontaktu sa umreženim poli(alilamin)skim polimerom, npr. kao ekscipijens. U jednoj realizaciji, hvatač kiseonika je prisutan u unutrašnjosti jediničnog doznog oblika, npr. u posebnom umetku. U jednoj realizaciji, hvatač kiseonika je u komunikaciji sa unutrašnjošću jediničnog doznog oblika, npr. formiran je u poklopcu jediničnog doznog oblika.

[0648] Hvatač kiseonika, kako je ovde opisano, može da bude bilo koji materijal koji apsorbuje kiseonik. U jednoj realizaciji, hvatač kiseonika je bilo koji materijal koji se može oksidovati pod ambijentalnim uslovima. U jednoj realizaciji, hvatač kiseonika je jedan ili više od sledećih: gvožđe (npr. prah gvožđa ili aktivirano gvožđe), oksid gvožđa, prahovi oksida gvožđa, soli gvožđa kao što su sulfat gvožđa ili hlorid gvožđa, sulfiti, bisulfiti, redukujuća jedinjenja sumpora kao što su ditionit, askorbinska kiselina i/ili njihove soli, Pd, Cu, ZN, Mg, Mn, Co(II), Zn, askorbinska kiselina, soli askorbinske kiseline, izoaskorbinska kiselina, tokoferol, hidrohinon, katehol, rongalit, sorboza, lignin, galna kiselina, karbonat galne kiseline i kalijum karbonat, eritorbinska kiselina, hinoni, katehol, butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), polinezasićene masne kiseline, glukoza oksidaza, lakaza i etanol oksidaza. Dostupni su i dodatni hvatači kiseonika, npr. u američkim patentnim prijavama US 20060076536, 20070084144 i 20060260967. Hvatači kiseonika su komercijalno dostupni, npr. StabilOx.<®>(MultisorbTechnologies), cikloheksen metil akrilatirani (EMCM) polimer (Chevron-Phillips Chemical Company) ili SHELFPLUS.TM kompanije Ciba’s Specialty Chemical). U jednom primeru realizacije, hvatač je gvožđe.

[0650] [0244] U jednoj realizaciji, hvatač kiseonika u jediničnom doznom obliku sadrži jedan ili više slojeva za uklanjanje kiseonika koji sadrže hvatač kiseonika. Takvi slojevi su poznati u tehnici, na primer, videti Gaikwad et al., Environmental Chemistry Letters vol. 16, str. 523‑538(2018). U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblici opisani ovde sadrže sloj (film) kao što je otkriveno u Gaikwad et al., tačnije bilo koji od onih stavljenih na uvid javnosti u Tabeli 2 kod Gaikwad et al., ili njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblici opisani ovde sadrže sloj (film) kao što je stavljeno na uvid javnosti u Tabeli 3 kod Gaikwad et al., ili njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblici opisani ovde sadrže sloj (film) kao što je stavljeno na uvid javnosti kod Gaikwad et al., tačnije bilo koji od onih stavljenih na uvid javnosti u odeljku „višeslojni aktivni filmovi” ili njihove kombinacije. Zaista, takvi slojevi su već komercijalno dostupni, na primer, jedinični dozni oblik opisan ovde može da sadrži Oxy Vanish-Dry Film (Mitsubishi), Ageless Omac (Mitsubishi), Activ-Films™ (Sorbead India), Oxbar (Crown, Cork and Seal), Amosorb 3000 (AMOCO), Self Plus (Ciba Specialty Chemicals), ZERO2 (Visy Industries) i OS1000 (Cryovac Sealed Air). U jednom primeru realizacije, ovde opisan oblik jedinične doze sadrži Oxy Vanish-Dry Film (Mitsubishi).

[0652] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska je proizvod koji sadrži višestruke jedinične dozne oblike opisane ovde. Proizvod može dodatno da sadrži jedan ili više hvatača kiseonika kako je ovde definisano. Na primer, proizvod može da sadrži poseban kontejner koji sadrži hvatač kiseonika pored višestrukih jediničnih doznih oblika.

[0654] U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od najmanje godinu dana. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od jedne godine. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od najmanje dve godine. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od dve godine. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od najmanje tri godine. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od tri godine. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od najmanje četiri godine. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od četiri godine. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik sadrže izjavu da proizvod ima rok trajanja od najmanje pet godina. U jednoj realizaciji, proizvod i/ili jedinični dozni oblik obuhvata izjavu da proizvod ima rok trajanja od pet godina.

[0656] [0247] U bilo kojoj takvoj realizaciji, izjava u vezi sa rokom trajanja može navesti da rok trajanja počinje od datuma proizvodnje (npr. izjava može navesti da proizvod treba upotrebiti u roku od dve godine od datuma proizvodnje). I/ili u bilo kojoj takvoj realizaciji, izjava u vezi sa rokom trajanja može da bude izražena datumom isteka (ili slično), u kom slučaju je rok trajanja razlika između tog datuma isteka i datuma na koji se datum isteka očitava (npr. datum isteka može da bude više od dve godine u budućnosti, u odnosu na datum na koji se očitava, u kom slučaju bi rok trajanja bio više od dve godine).

[0658] Jedinični dozni oblici opisani ovde mogu ispoljavati visok stepen stabilnosti. Na primer, umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska neće sadržati značajnu količinu nečistoća čak ni nakon skladištenja tokom dužeg vremenskog perioda, npr. najmanje jednu, dve, tri, četiri ili pet godina.

[0660] [0249] U jednoj realizaciji, ovde opisani jedinični dozni oblik štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 20 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje pet godina nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 15 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje pet godina nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 20 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje četiri godine nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 15 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje četiri godine nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 20 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje tri godine nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 15 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje tri godine nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 20 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje dve godine nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 15 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje dve godine nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 20 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje godinu dana nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik opisan ovde štiti umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska tako da će polimer imati manje od 15 ppm CH<2>CHCH<2>NH<2>najmanje godinu dana nakon stavljanja u jedinični dozni oblik. U svim takvim realizacijama, zahtev za čistoću na koji se odnosi izraz „najmanje X godina nakon stavljanja u jedinični dozni oblik”, takođe, otkriva mogućnost da je zahtev za čistoćom ispunjen u godini X.

[0662] Postupci lečenja i medicinska upotreba umreženih poli(alilamin)skih polimera

[0664] Postupci lečenja i medicinska upotreba umreženih poli(alilamin)skih polimera predmetnog pronalaska opisane su u WO2014/197725 A1, WO2016/094685 A1, WO2017/193050 A1, WO2017/193064 A1, WO2017/193024 A1, WO2019/090176 A1, WO2019/090177 A1, WO2019/236639 A1, WO2019/236636 A1 i WO2019/236124 A1.

[0666] U skladu sa jednim aspektom predmetnog pronalaska, umreženi poli(alilamin)ski polimeri predmetnog pronalaska su za upotrebu u bilo kojoj od metoda lečenja ili medicinskih upotreba opisanih u bilo kom od WO2014/197725 A1, WO2016/094685 A1, WO2017/193050 A1, WO2017/193064 A1, WO2017/193024 A1, WO2019/090176 A1, WO2019/090177 A1, WO2019/236639 A1, WO2019/236636 A1 i WO2019/236124 A1.

[0668] Na primer, umreženi poli(alilamin)ski polimeri predmetnog pronalaska su za upotrebu u bilo kom od postupaka lečenja poremećaja kiselo-bazne ravnoteže, kao što je metabolička acidoza, opisanih u bilo kom od WO2014/197725 A1, WO2016/094685 A1, WO2017/193050 A1, WO2017/193064 A1, WO2017/193024 A1, WO2019/090176 A1, WO2019/090177 A1, WO2019/236639 A1, WO2019/236636 A1 i WO2019/236124 A1.

[0670] [0253] Početna vrednost serumskog bikarbonata može da bude koncentracija serumskog bikarbonata određena u jednoj vremenskoj tački ili može da bude srednja ili medijalna vrednost dve ili više koncentracija serumskog bikarbonata određenih u dve ili više vremenskih tačaka. Na primer, u jednoj realizaciji, početna vrednost serumskog bikarbonata može da bude vrednost koncentracije serumskog bikarbonata određena u jednoj vremenskoj tački, a početna vrednost serumskog bikarbonata se koristi kao osnova za određivanje akutnog kiselog stanja koje zahteva hitan tretman. U drugoj realizaciji, početna vrednost tretmana serumskog bikarbonata je srednja vrednost koncentracije serumskog bikarbonata za uzorke seruma uzete u različitim vremenskim tačkama (npr. različitim danima). Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, početna vrednost tretmana serumskog bikarbonata je srednja vrednost koncentracije serumskog bikarbonata za uzorke seruma uzete različitih dana (npr. najmanje 2, 3, 4, 5 ili više dana, koji mogu da budu uzastopni ili razdvojeni jednim ili više dana ili čak nedeljama). Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, početna vrednost tretmana serumskog bikarbonata je srednja vrednost koncentracije serumskog bikarbonata za uzorke seruma uzete dva uzastopna dana pre početka tretmana.

[0672] U jednoj realizaciji, početna vrednost serumskog bikarbonata je vrednost koncentracije serumskog bikarbonata određena u jednoj vremenskoj tački. U drugoj realizaciji, početna vrednost serumskog bikarbonata je srednja vrednost najmanje dve koncentracije serumskog bikarbonata određene u različitim vremenskim tačkama. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, početna vrednost serumskog bikarbonata je srednja vrednost najmanje dve koncentracije serumskog bikarbonata za uzorke seruma uzete različitih dana. Kao dalji primer, početna vrednost serumskog bikarbonata je srednja ili medijalna vrednost najmanje dve koncentracije serumskog bikarbonata za uzorke seruma uzete neuzastopnih dana. Kao dalji primer, u jednom takvom postupku, neuzastopni dani su razdvojeni najmanje dva dana. Kao dalji primer, u jednom takvom postupku, neuzastopni dani su razdvojeni najmanje jednom nedeljom. Kao dalji primer, u jednom takvom postupku, neuzastopni dani su razdvojeni najmanje dve nedelje. Kao dalji primer, u jednom takvom postupku, neuzastopni dani su razdvojeni najmanje tri nedelje.

[0674] U određenim realizacijama, pojedinac se leči dnevnom dozom tokom perioda od najmanje jednog dana. Na primer, u jednoj takvoj realizaciji, pojedinac se leči dnevnom dozom tokom perioda od najmanje jedne nedelje. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, pojedinac se leči dnevnom dozom tokom perioda od najmanje jednog meseca. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, pojedinac se leči dnevnom dozom tokom perioda od najmanje dva meseca. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, pojedinac se leči dnevnom dozom tokom perioda od najmanje tri meseca. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, pojedinac se leči dnevnom dozom tokom perioda od najmanje nekoliko meseci. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, pojedinac se leči dnevnom dozom tokom perioda od najmanje šest meseci. Kao dalji primer, u jednoj takvoj realizaciji, pojedinac se leči dnevnom dozom tokom perioda od najmanje jedne godine.

[0676] Lečenje osoba obolelih od raka i dijabetesa

[0678] [0256] Gillies et al. (BBA - Reviews on Cancer 1871 (2019) 273‑280) opisuje efekat acidoze na progresiju raka i dijabetes. Zakiseljavanje okolnog mikrookruženja tumora dovodi do važnih posledica za progresiju raka, uključujući povećanu invaziju i metastaze. Zakiseljavanje, takođe, utiče na dijabetes tako što sprečava vezivanje insulina za njegov receptor, što dovodi do periferne rezistencije i pogoršanja simptoma.

[0680] Gillies et al. predlaže acidozu kao relevantnu terapijsku metu za lečenje raka i opisuje tri pristupa ciljanju: pufere, nanomedicinu i inhibitore protonske pumpe. Gillies et al. zaključuje da je pokazano da direktno ciljanje ekstracelularne kiselosti obezbeđuje prekliničku ili kliničku korist kod raka i dijabetesa. Predložen je niz terapijskih sredstava, uključujući komercijalno dostupnu mešavinu bikarbonatnih i karbonatnih soli za kontrolu rasta melanoma.

[0682] Veverimer (TRC101) se pominje u Gillies et al. kao alternativno sredstvo koje se može koristiti za direktno povećanje pH vrednosti. Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju osobe obolele od raka.

[0684] U nekim aspektima, rak je povezan sa acidozom. U nekim aspektima, acidoza je metabolička acidoza. U drugim aspektima, acidoza je laktatna acidoza.

[0686] Dalji aspekt predmetnog pronalaska je kompozicija, koja sadrži umreženi poli(alilamin)ski polimer predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju dijabetesa.

[0688] U nekim aspektima, dijabetes je dijabetes tipa 1. U drugim aspektima, dijabetes je dijabetes tipa 2.

[0690] Nakon detaljnog opisa pronalaska, biće očigledno da su modifikacije i varijacije moguće bez odstupanja od obima pronalaska definisanog u priloženim patentnim zahtevima. Štaviše, treba razumeti da su svi primeri u predmetnoj prijavi dati kao neograničavajući primeri.

[0692] PRIMERI

[0694] Sledeći neograničavajući primeri dati su radi dalje ilustracije predmetnog pronalaska. Stručnjaci u tehnici trebalo bi da podrazumevaju da tehnike opisane u sledećim primerima predstavljaju pristupe za koje su pronalazači utvrdili da dobro funkcionišu u praksi pronalaska i stoga se mogu smatrati primerima načina njegove primene. Međutim, stručnjaci u tehnici trebalo bi da, u svetlu predmetnog pronalaska, shvate da se mnoge izmene mogu napraviti u specifičnim realizacijama koje su opisane, a da se i dalje dobije približan ili sličan rezultat bez odstupanja od obima pronalaska.

[0695] Primeri umreženih poli(alilamin)skih polimera, pri čemu više od 1,0% od ukupnog broja atoma ugljenika prisutnih u umreženim poli(alilamin)ski polimerima su sp<2>alil ugljenici, su uporedni primeri i stoga nisu polimeri predmetnog pronalaska.

[0697] Primer 1 - primeri iz hemije

[0699] Sledeći primeri hemije su predstavljeni u šest kategorija na osnovu manipulisanih parametara procesa:

[0701] (a) sadržaj vode (Tabela 10_1 polimeri 1-6, 12-16, 56-57; Tabela 10_2 polimeri 35-39)

[0703] (b) vreme reakcije (Tabela 10_1 polimeri 7; Tabela 10_2 polimeri 29-34, 40-43)

[0705] (c) temperatura reakcije (Tabela 10_1 polimeri 8-11 Tabela 10_2 polimeri 24-28)

[0707] (d) sadržaj inicijatora u radikalskoj polimerizaciji (Tabela 10_1 polimeri 17-23, 58)

[0709] (e) odnos DCE i poli(alilamin)skog polimera (Tabela 10_2 polimeri 44-51)

[0711] (f) odnos AAH i DAPDA (Tabela 10_1 polimeri 53 - 55)

[0713] (g) zatvaranje kontejnera (Tabela 10_2 polimer 52).

[0715] Opisan je opšti postupak polimerizacije i u svakom slučaju navedeni su specifični primeri uz upućivanje na tabele parametara sinteze, koji su varirani u okviru opšteg postupka. Takođe, date su tabele fizičko-hemijskih karakteristika dobijenih polimera.

[0717] Opšti postupak polimerizacije za perle formirane polimerizacijom radikala (adicija/rast lanca) i postpolimerizacijskim umrežavanjem poli(alilaminskih) perli

[0719] [0267] Vodeni osnovni rastvor je pripremljen rastvaranjem 2-propen-1-ilamina, ili njegove soli, i 1,3-bis(alilamino)propana, ili njegove soli, u vodi. Reaktor opremljen mešalicom je napunjen vodenim osnovnim rastvorom i surfaktantom rastvorenim u hidrofobnom organskom suspendujućem rastvaraču. Pripremljen je rastvor inicijatora radikala. Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. Rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim zagrejan do 48 sati. Druga porcija inicijatora može se dodati u reakcionu smešu ukoliko je potrebno, u zavisnosti od kinetike polimerizacije. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena, a perle su prečišćene. Perle su osušene. Primeri uslova koji su pogodni za sintezu polimera opisanih u ovom primeru uključuju, ali nisu ograničeni na, kombinacije prikazane u Tabeli 10 deo 1. Ovi polimeri su zatim podvrgnuti postupcima umrežavanja nakon polimerizacije kao što je opisano u daljem tekstu i u Tabeli 10 deo 2.

[0721] Dobijeni osušeni poliamin opisan u gore navedenom postupku stavljen je u reaktor i dodat je 1,2-dihloretan, koji opciono može delovati kao rastvarač. U dobijenu suspenziju dodato je sredstvo za bubrenje. Smeša je zagrejana uz mešanje tokom potrebnog vremena da bi se postigao završetak reakcije. Reakciona smeša je ohlađena, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom i sušene dok se više nema vode za uklanjanje, a težina ostaje konstantna. Primeri umrežavanja nakon polimerizacije opisani u ovom primeru uključuju, ali nisu ograničeni na, polimere prikazane u Tabeli 10, Deo 2. Tabela 11 opisuje ključna fizičko-hemijska svojstva primera polimera prikazanih u Tabeli 10.

[0723] Primer 1 (a-1) Specifični postupak za polimer pripremljen sa promenljivim sadržajem vode

[0724] Vodeni rastvor je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (371,1 g) i 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”) (386,0 g) u vodi (757,1 g). Reaktor opremljen mešalicom odozgo i dovodom za azot je napunjen vodenim rastvorom i surfaktantom (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 36,0 g) rastvorenim u heptanu (3264 g, „Sistem rastvarača 1”). U posebnoj posudi je pripremljen rastvor 2,2’-azobis(2-metilpropionamidin)dihidrohlorida (V-50) (76,8 g) u vodi (435,3 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok se pH vrednost filtrata nije približila neutralnom, IPA i konačno heptanom, a zatim sušene 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 12.

[0726] 1,2-dihloretan („DCE”) (750 g) je dodat u reaktor napunjen gore navedenim dobijenim poliaminskim perlama (100 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (25 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati. Ohlađene perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok se pH filtrata nije približio neutralnom, i konačno metanolom, a zatim sušene 24 sata. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_Deo 2 i Tabeli 11 kao polimer broj 14.

[0727] Primer 1 (a-2) Specifični postupak za post-umreženi polimer pripremljen sa promenljivim sadržajem vode

[0729] Vodeni osnovni rastvor AAH je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (402,8 g) u vodi (207,5 g). Vodeni osnovni rastvor DAPDA je pripremljen rastvaranjem 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”, 419,0 g) u vodi (419,0 g). U reaktor od 6 litara sa staklenim omotačem, opremljen mešalicom odozgo, staklenom mešalicom sa sidrom, dovodom za azot i levkom za dodavanje, stavljen je surfaktant (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 60,0 g) rastvoren u heptanu (3284 g) i oba vodena osnovna rastvora. U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (83,4 g) u vodi (472,6 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Šest sati nakon prvog dodavanja V-50, priprema se dodatni rastvor V-50 (41,7 g u 236,3 g H<2>O), propušta se azot i dodaje se u reakcionu smešu. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom jednom metanolom, 4 puta sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 9, i dva puta metanolom. Perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 37.

[0731] Sledeći postupak je izveden korišćenjem različitih količina vode (tj. 6, 8, 10, 12 ili 14 g, tim redom).

[0733] 1,2-dihloretan („DCE”) (200 g) je dodat u reaktor sa oblogom napunjen gore navedenim dobijenim poliaminskim perlama (40 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (10 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati. Suspenzija je oceđena, a sirovi proizvod je izolovan filtracijom. Perle su prečišćene pranjem i filtracijom (4 puta sa 1N NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 9, i jednom sa metanolom). Prečišćene perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 24 sata. Osušeni polimer je upakovan u hermetički zatvorenu posudu, koja obezbeđuje barijeru za kiseonik i vlagu. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_2 i Tabeli 11_2 kao polimer 37.

[0735] Primer 1 (b-1) Specifični postupak za post-umreženi polimer pripremljen sa promenljivim vremenom reakcije

[0736] Vodeni rastvor je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (402,8 g) i 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”) (419,0 g) u vodi (727,4 g). Reaktor opremljen mešalicom odozgo i dovodom za azot je napunjen vodenim rastvorom i surfaktantom (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 60,0 g) rastvorenim u heptanu (3261,6 g, „Sistem rastvarača 1”). U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (83,4 g) u vodi (472,6 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok se pH filtrata ne približi neutralnom, IPA, konačno heptanom, i sušene 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 28.

[0738] 1,2-dihloretan („DCE”) (799,8 g) je dodat u reaktor napunjen gore navedenim poliaminskim perlama (133,3 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (33,3 g) i zagrevane na 65°C tokom 10 sati. Ohlađene perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok filtrat nije dostigao neutralni pH, i konačno metanolom, i sušene 24 sata. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_Deo 2 i Tabeli 11 kao polimer broj 28.

[0740] Primer 1 (b-2) Specifični postupak za polimer pripremljen sa promenljivim vremenom reakcije

[0742] [0276] Da bi se pripremio 56 tež. % vodeni rastvor alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”), alilamin (2-propen-1-ilamin, „AA”), 614 kg alilamina (2-propen-1-ilamin, „AA”) je polako dodato u ohlađeni rastvor 34 tež. % hlorovodonične kiseline (1002 L) tako da je temperatura bila između -10°C i 30°C. Rastvor je mešan najmanje 30 minuta. Vodeni osnovni rastvor DAPDA je pripremljen rastvaranjem 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”, 925 kg) u vodi (925 kg). U reaktor sa staklenim omotačem opremljen mešalicom odozgo, staklenom mešalicom sa sidrom i ulazom za azot, dodat je surfaktant (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 43 kg) rastvoren u heptanu (2346 kg), 596 kg rastvora DAPDA i 514 kg rastvora AAH. U posebnoj posudi, pripremljen je rastvor V-50 (60 kg) u vodi (291 kg). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Šest sati nakon prvog dodavanja V-50, priprema se dodatni rastvor V-50 (30 kg u 145 kg H<2>O), propušta se azot i dodaje se u reakcionu smešu. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 11, i metanolom. Perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 41.

[0744] Sledeći postupak je sproveden korišćenjem različitih vremena reakcije. Reakcije su zagrevane na 65°C tokom 12, 16 ili 20 sati.

[0746] 1,2-dihloretan („DCE”) (175 g) je dodat u reaktor sa oblogom napunjen dobijenim poliaminskim perlama (35 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (8,75 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati (videti napomenu iznad u vezi sa vremenom reakcije). Suspenzija je oceđena, a sirovi proizvod je izolovan filtracijom. Perle su prečišćene ispiranjem sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 11, i metanolom. Prečišćene perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 24 sata. Osušeni polimer je upakovan u hermetički zatvorenu posudu, koja obezbeđuje barijeru za kiseonik i vlagu. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_2 i Tabeli 11_2 kao polimer 41.

[0748] Primer 1 (c-1) Specifični postupak za polimer pripremljen sa promenljivom temperaturom reakcije u koraku polimerizacije radikala

[0750] Vodeni rastvor je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (67,1 g) i 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”) (69,8 g) u vodi (121,2 g). Reaktor opremljen mešalicom odozgo i dovodom za azot je napunjen vodenim rastvorom i surfaktantom (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 10,0 g) rastvorenim u heptanu (543,6 g, „Sistem rastvarača 1”). U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (13,9 g) u vodi (78,8 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevan na 75°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom sa 1 M rastvorom NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok se pH filtrata nije približio neutralnom, IPA i konačno heptanom, a zatim sušene 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 11.

[0751] 1,2-dihloretan („DCE”) (500,3 g) je dodat u reaktor napunjen gore dobijenim poliaminskim perlama (66,7 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (16,7 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati. Ohlađene perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok filtrat nije dostigao neutralni pH, i konačno metanolom, i sušene 24 sata. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_Deo 2 i Tabeli 11 kao polimer broj 11.

[0753] Primer 1 (c-2) Specifični postupak za post-umreženi polimer pripremljen sa promenljivom temperaturom reakcije

[0755] Vodeni rastvor je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (402,8 g) i 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”) (419,0 g) u vodi (727,4 g). Reaktor opremljen mešalicom odozgo i dovodom za azot je napunjen vodenim rastvorom i surfaktantom (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 60,0 g) rastvorenim u heptanu (3261,6 g, „Sistem rastvarača 1”). U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (83,4 g) u vodi (472,6 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom sa 1 M rastvorom NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok se pH filtrata ne približi neutralnom, IPA i konačno heptanom, a zatim sušene 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 28.

[0757] 1,2-dihloretan („DCE”) (750 g) je dodat u reaktor napunjen gore dobijenim poliaminskim perlama (100 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (25 g) i zagrevane na 75°C tokom 16 sati. Ohlađene perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok filtrat nije dostigao neutralni pH, i konačno metanolom, i sušene 24 sata. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_Deo 2 i Tabeli 11 kao polimer broj 28.

[0758] Primer 1 (d-1) Specifični postupak za polimer pripremljen sa promenljivim sadržajem inicijatora

[0760] [0283] Vodeni osnovni rastvor je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (64,3 g) i 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”) (66,9 g) u vodi (242,3). Boca sa okruglim dnom sa 3 grla i četiri bočne pregrade, opremljena mešalicom odozgo, Din-Starkovim aparatom i kondenzatorom, i dovodom za azot, napunjen je vodenim osnovnim rastvorom i surfaktantom (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 19,6 g) rastvorenim u rastvoru hlorobenzen/heptan 74:26 (1120 g, „Sistem rastvarača 2”). U posebnom sudu je pripremljen rastvor V-50 (6,7 g) u vodi (37,7 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom dva puta metanolom, vodom, dva puta sa 1 M HCl, vodom, 4 puta sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v) i vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 7. Perle su sušene u liofilizatoru 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 21.

[0762] 1,2-dihloretan („DCE”) (75,0 g) je dodat u reaktor napunjen gore dobijenim poliaminskim perlama (10,0 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (2,5 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati. Ohlađene perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom dva puta metanolom, vodom, dva puta sa 1 M HCl, vodom, 4 puta sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v) i vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 7. Polimer je sušen u liofilizatoru 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_Deo 2 i Tabeli 11 kao polimer 21.

[0764] Primer 1 (d-2) Specifični postupak za polimer pripremljen sa promenljivim sadržajem inicijatora

[0766] [0285] Vodeni osnovni rastvor je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (11,0 g) i 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”) (11,4 g) u vodi (37,1 g). Boca sa okruglim dnom sa 3 grla i četiri bočne pregrade, opremljena mešalicom odozgo, Din-Starkovim aparatom i kondenzatorom, i dovodom za azot, napunjen je vodenim osnovnim rastvorom i surfaktantom (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 3,0 g) rastvorenim u rastvoru hlorobenzen/heptan 74:26 (300 g, „Sistem rastvarača 2”). U posebnom sudu je pripremljen rastvor V-50 (2,4 g) u vodi (13,6 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Drugi deo rastvora inicijatora (16,0 g) i reakciona smeša su degazirani i spojeni pre povećanja temperature na 115°C za završni korak dehidracije. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom dva puta metanolom, vodom, dva puta sa 1 M HCl, vodom, 4 puta sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v) i vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 7. Perle su sušene u liofilizatoru 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 23.

[0768] 1,2-dihloretan („DCE”) (75,0 g) se dodaje u reaktor napunjen gore navedenim poliaminskim perlama (10,0 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle se disperguju pre dodavanja vode (2,5 g) i zagrevaju na 65°C tokom 16 sati. Ohlađene perle se prečišćavaju ispiranjem i filtracijom dva puta metanolom, vodom, dva puta sa 1 M HCl, vodom, 4 puta sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v) i vodom dok pH rastvora nakon ispiranja ne bude 7. Polimer se suši u liofilizatoru 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_Deo 2 i Tabeli 11 kao polimer 23.

[0769] Primer 1 (d-3) Specifični postupak za polimer pripremljen sa promenljivim sadržajem inicijatora

[0771] Sledeći postupak je sproveden korišćenjem različitih količina V-50 pri prvom dodavanju (tj. 4,6, 7,4 i 9,1 g, tim redom). Uvek se koristi rastvor V-50 od 15 tež. %, a dodavanje vode se prilagođava u skladu sa tim kako bi se održala ista ukupna količina vode.

[0773] Vodeni osnovni rastvor AAH je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (46,2 g) u vodi (23,8 g). Vodeni osnovni rastvor DAPDA je pripremljen rastvaranjem 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”, 48,0 g) u vodi (48,0 g). U reaktor od 1 litra sa staklenim omotačem, opremljen mešalicom odozgo, staklenom mešalicom sa sidrom, dovodom za azot i levkom za dodavanje, stavljen je surfaktant (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 6,6 g) rastvoren u heptanu (359 g), oba vodena osnovna rastvora i vodi (19,3 g). U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (9,1 g) u vodi (51,6 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevana na 67°C tokom 16 sati. Šest sati nakon prvog dodavanja V-50, priprema se dodatni rastvor V-50 (4,6 g u 26,3 g H<2>O), propušta se azot i dodaje se u reakcionu smešu. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom jednom metanolom, 4 puta sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 9, i dva puta metanolom. Perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 19.

[0774] 1,2-dihloretan („DCE”) (200 g) je dodat u reaktor sa oblogom napunjen dobijenim poliaminskim perlama (40 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (10 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati. Suspenzija je oceđena, a sirovi proizvod je izolovan filtracijom. Perle su prečišćene pranjem i filtracijom (4 puta sa 1N NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 11, i jednom sa metanolom). Prečišćene perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 24 sata. Osušeni polimer je upakovan u hermetički zatvorenu posudu koja obezbeđuje barijeru za kiseonik i vlagu. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_2 i Tabeli 11_2 kao polimer 19.

[0776] Primer 1 (e-1) Specifični postupak za polimer pripremljen sa promenljivim odnosima DCE i poli(alilamin)skog polimera

[0778] Vodeni osnovni rastvor AAH je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (263,0 g) u vodi (263,0 g). Vodeni osnovni rastvor DAPDA je pripremljen rastvaranjem 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”, 273,6 g) u vodi (273,6 g). U reaktor od 6 litara sa staklenim omotačem, opremljen mešalicom odozgo, staklenom mešalicom sa sidrom, dovodom za azot i levkom za dodavanje, dodat je surfaktant (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 84,0 g) rastvoren u heptanu (3284 g) i oba vodena osnovna rastvora. U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (54,5 g) u vodi (308,6 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom dva puta metanolom, vodom, dva puta 1 M HCl, vodom, 3 puta 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 9, dva puta izopropanolom i dva puta heptanom. Prečišćene perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 49.

[0780] Sledeći postupak je sproveden korišćenjem različitih količina poliamina i vode, kako bi se podesio odnos DCE:polimer bez uticaja na ukupnu zapreminu reakcije ili odnos voda:polimer. Reakcije su izvedene sa sledećim količinama poliamina i vode (90 g poliamina, 22,5 g vode; 60 g, 15 g; 36 g, 9 g; 18 g, 4,5 g).

[0782] [0292] 1,2-dihloretan („DCE”) (450 g) je dodat u reaktor sa oblogom napunjen dobijenim poliaminskim perlama (60 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (15 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati. Suspenzija je oceđena, a sirovi proizvod je izolovan filtracijom. Perle su prečišćene pranjem i filtracijom (dva puta metanolom, vodom, dva puta 1 M HCl, vodom, 4 puta 1 M NaOH (aq), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 9, i jednom metanolom). Prečišćene perle su sušene u vakuumskoj peći na 40°C tokom 48 sati. Osušeni polimer je upakovan u hermetički zatvorenu posudu koja obezbeđuje barijeru za kiseonik i vlagu. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_2 i Tabeli 11_2 kao polimer 49.

[0784] Primer 1 (e-2) Specifični postupak za polimer pripremljen sa promenljivim odnosima DCE i poli(alilamin)skog polimera

[0786] Vodeni osnovni rastvor AAH je pripremljen rastvaranjem alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, „AAH”) (402,8 g) u vodi (207,5 g). Vodeni osnovni rastvor DAPDA je pripremljen rastvaranjem 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”, 419,0 g) u vodi (419,0 g). U reaktor od 6 litara sa staklenim omotačem, opremljen mešalicom odozgo, staklenom mešalicom sa sidrom, dovodom za azot i levkom za dodavanje, stavljen je surfaktant (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 60,0 g) rastvoren u heptanu (3284 g) i oba vodena osnovna rastvora. U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (83,4 g) u vodi (472,6 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim je zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem i filtracijom (3 puta sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 7, dva puta izopropanolom i dva puta heptanom. Perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 45.

[0788] Sledeći postupak je sproveden korišćenjem različitih količina poliamina i vode, kako bi se podesio odnos DCE:polimer bez uticaja na ukupnu zapreminu reakcije ili odnos voda:polimer. Reakcije su izvedene sa sledećim količinama poliamina i vode (90 g poliamina, 22,5 g vode; 60 g, 15 g; 36 g, 9 g; 18 g, 4,5 g).

[0790] 1,2-dihloretan („DCE”) (450 g) je dodat u reaktor sa oblogom napunjen gore navedenim dobijenim poliaminskim perlama (60 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (15 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati. Suspenzija je oceđena, a sirovi proizvod je izolovan filtracijom. Perle su prečišćene pranjem i filtracijom (4 puta sa 1N NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 9, i jednom sa metanolom).

[0791] Prečišćene perle su sušene u vakuumskoj peći na 40°C tokom 48 sati. Osušeni polimer je upakovan u hermetički zatvorenu posudu, koja obezbeđuje barijeru za kiseonik i vlagu. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_2 i Tabeli 11_2 kao polimer 45.

[0793] Primer 1 (f-1) Specifična procedura za polimer skladišten sa promenljivim zatvaranjem kontejnera

[0795] Da bi se pripremio 56 tež. % vodeni rastvor alilamin (2-propen-1-ilamin, AAH) hidrohlorida, alilamin (2-propen-1-ilamin, AA, 305 kg) je polako dodat u ohlađeni rastvor 34 tež. % hlorovodonične kiseline (585 kg) tako da je temperatura bila između -10°C i 30°C. Rastvor je mešan najmanje 30 minuta. Vodeni osnovni rastvor DAPDA je pripremljen rastvaranjem 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”, 56,2 kg) u vodi (56,2 kg). U reaktor sa staklenim omotačem opremljen mešalicom odozgo, staklenom mešalicom sa sidrom i ulazom za azot, dodat je surfaktant (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 8,0 kg) rastvoren u heptanu (437 kg), rastvor DAPDA i 96 kg rastvora AAH. U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (11,2 kg) u vodi (63,5 kg). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Šest sati nakon prvog dodavanja V-50, priprema se dodatni rastvor V-50 (5,6 kg u 31,7 kg H<2>O)s, propušta se azot i dodaje se u reakcionu smešu. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 11, i metanolom. Perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 52.

[0797] 1,2-dihloretan („DCE”) (322 kg) je dodat u reaktor sa oblogom napunjen dobijenim poliaminskim perlama (65,7 kg) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (15,6 kg) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati (videti napomenu iznad u vezi sa vremenom reakcije). Suspenzija je oceđena, a sirovi proizvod je izolovan filtracijom. Perle su prečišćene ispiranjem sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 11, i metanolom. Prečišćene perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 72 sata. Osušeni polimer je upakovan u hermetički zatvorenu posudu koja obezbeđuje barijeru za kiseonik i vlagu. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_2 i Tabeli 11_2 kao polimer 52.

[0799] Češće je sadržaj sp2 ugljenika u poli(alilamin)ski polimerima koji se sastoje od alilamin hidrohlorida i 1,3-bis(alilamino)propan hidrohlorida meren pre umrežavanja sa 1,2-dihloretanom.

[0800] Kao što je već diskutovano, korisno je odrediti sadržaj sp2 ugljenika u takvim prethodno formiranim poli(alilamin)skim polimerima, jer se u ovoj fazi može dobiti veći odnos signal-šum za sp2 ugljenik pomoću 13C ssNMR. Sve vrednosti procenta sp2 alil ugljenika date u Tabeli 11 deo 1 su direktno merene. U nekim slučajevima, procenat sp2 alil ugljenika u umreženim poli(alilamin)ski polimerima datim u primerima je direktno meren pomoću NMR, a to je naznačeno u Tabeli 11 deo 2. Alternativno, procenat sp2 alil ugljenika prisutnog u umreženim poli(alilamin)ski polimerima datim u primeru je izračunat množenjem procenta sp2 alil ugljenika u odgovarajućem prethodno formiranom poli(alilamin)skom polimeru sa faktorom 0,9. Faktor je izveden iz dodavanja sp3 ugljenika tokom umrežavanja prethodno formiranog poli(alilamin)skog polimera sa 1,2-dihloretanom.

[0802] Primer 1 (g-1) Specifični postupak za promenljivi odnos DAPDA i AAH

[0804] Sledeći postupak je sproveden korišćenjem različitih relativnih količina AAH i DAPDA. Reakcije su sprovedene sa sledećim količinama AAH i DAPDA (38,9 g AAH, 50,9 g DAPDA; 44,0 g AAH, 45,8 g DAPDA; 49,7 g AAH, 40,2 g DAPDA).

[0806] Da bi se pripremio 56 tež. % vodeni rastvor alilamin hidrohlorida (2-propen-1-ilamin, AAH), alilamin (2-propen-1-ilamin, AA, 614 kg) je polako dodat u ohlađeni 34 tež. % rastvor hlorovodonične kiseline (1002 L) tako da je temperatura bila između -10°C i 30°C. Rastvor je mešan najmanje 30 minuta. Vodeni osnovni rastvor DAPDA je pripremljen rastvaranjem 1,3-bis(alilamino)propan dihidrohlorida („DAPDA”, 925 kg) u vodi (925 kg). U reaktor sa staklenim omotačem zapremine 1 L, opremljen mešalicom odozgo, staklenom mešalicom sa sidrom, dovodom za azot i levkom za dodavanje, dodat je surfaktant (razgranati dodecilbenzen sulfonat, 6,6 g) rastvoren u heptanu (357 g), osnovni rastvor AAH (38,9 g) i osnovni rastvor DAPDA (50,9 g). U posebnoj posudi je pripremljen rastvor V-50 (9,1 g) u vodi (51,6 g). Dve smeše su nezavisno propumpane azotom. U inertnoj atmosferi, rastvor inicijatora je dodat u reakcionu smešu uz mešanje, a zatim zagrevan na 67°C tokom 16 sati. Šest sati nakon prvog dodavanja V-50, dodat je dodatni rastvor V-50 (4,5 g u 25,8 g H<2>O) se priprema, propušta azot i dodaje u reakcionu smešu. Nakon hlađenja posude na sobnu temperaturu, organska faza je uklonjena dekantovanjem, a perle su prečišćene ispiranjem sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 11, i metanolom. Perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 48 sati. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_1 i Tabeli 11_1 kao polimer 53.

[0807] 1,2-dihloretan („DCE”) (200 g) je dodat u reaktor sa oblogom napunjen dobijenim poliaminskim perlama (40 g) i opremljen mešalicom odozgo. Perle su dispergovane pre dodavanja vode (10 g) i zagrevane na 65°C tokom 16 sati. Suspendovana tečnost je oceđena, a sirovi proizvod je izolovan filtracijom. Perle su prečišćene ispiranjem sa 1 M NaOH (1:1 voda:MeOH, v/v), vodom dok pH rastvora nakon ispiranja nije bio 11, i metanolom. Prečišćene perle su sušene u vakuumskoj peći na 60°C tokom 24 sata. Osušeni polimer je upakovan u hermetički zatvorenu posudu, koja obezbeđuje barijeru za kiseonik i vlagu. Ovaj polimer je prikazan u Tabeli 10_2 i Tabeli 11_2 kao polimer 53.

[0809] Primer 2 - uporedni polimeri napravljeni postupkom opisanim u WO2016/094685 A1:

[0811] Tri uporedna poli(alilamin)ska polimera i tri uporedna umrežena poli(alilamin)ska polimera (polimeri 62, 63 i 64 u tabelama ispod) testirana su na % sp<2>ugljenika i količinu (ppm) alilamina formiranu dnevno u testu stabilnosti zagrevanjem (Test stabilnosti 2).

[0813] Uporedni poli(alilamin)ski polimeri i umreženi poli(alilamin)ski polimeri su pripremljeni korišćenjem postupka opisanog u paragrafima [0385], [0386] i [0388] u WO2016/094685A1.

[0815] % sp<2>ugljenika u poli(alilamin)skim polimerima 62, 63 i 64 izmeren je korišćenjem<13>CPMAS ssNMR (kvantitativna NMR sa magičnim uglom rotacije krospolarizacije (CPMAS)<13>C u čvrstom stanju) metode i % sp<2>ugljenika umreženih poli(alilamin)skih polimera 62, 63 i 64 je izmeren korišćenjem<13>C MAS ssNMR metode (kvantitativna NMR sa magičnim uglom spinovanja (MAS)<13>C u čvrstom stanju).

[0817] Umreženi poli(alilamin)ski polimeri 62, 63 i 64 su, takođe, podvrgnuti testu stabilnosti zagrevanjem (Test stabilnosti 2).

[0818] la k<a r>ad<i i>je c<i>z<a e>r m<l>i i po p<e>r<l>

[0820] <e>rn<i>h m<l>i po<i>h<)>sk<i>n am<l>i<l (>a po<l>i e<z>a S<i>n<t>1:<e>o

[0821] 10_ D la<T>ab<e>

[0823]

[0824]

[0825]

[0826] <a>k<t>av<a>s<(>N la

[0827] d<i>k<a>r<a>

[0828] om<i>j<a>c

[0829] <e>r<i>z m

[0830] po<l>i m no<r>e<ž>m t-u

[0831] po<s i>h j<e>n b<i>do<l>i p<e>r h

[0832] <e>rn<i>im po<l>h k<i )>s<i>n

[0833] i<l>am

[0834] <l>i<(>a<l>po<i>h en<r>e<ž>um

[0835] e<z>a n<t>S<i>2:<e>o _ D 10 a b<e>l T<a>

[0836]

[0837]

[0838]

[0839]

[0840]

[0841]

[0842] <a>la<i>k r<a>d om<i>j z<a>c<e>r<i>im po<l>m<ž>no<r>e

[0843] -um<s>t po n<i>h<i>j<e>ob i d r<l>p<e>h n<i e>r m<l>i po

[0844] k<i>h<)>s<i>n m<l>a a<l>i<l>i<(>po<i>h n<ž>e<r>e um<i>ne<s>ob O

[0845] 2:<e>o D

[0846] 1_ a<1>b<e>l<T>a

[0847]

[0848]

[0849] i3

[0850] o<s>t<i>ln s<t>ab<t>a t<e>s z a<i i>k<a>l<r>ad<i>je z<a>c<e>r<i l>im i po p<e>r<l i>h<ž>en<r>e m<s>t-u po<i>ne<s>ob

[0853] 12:O

[0854] a

[0855] T<a>b<e>l

[0856]

[0857] Primer 3 - primeri koji se odnose na stabilnost umreženog poli(alilamin)skog polimera u odnosu na kiseonik sa različitim pristupima pakovanju

[0859] Sledeći primeri prikazuju nekoliko pristupa smanjenju izloženosti umreženog poli(alilamin)skog polimera ovde opisanog kiseoniku, čime se smanjuje ili eliminiše razgradnja, merenjem koncentracije alilamina. Stoga se ovi pristupi, takođe, odnose na povećanje stabilnosti ovde opisanog polimera.

[0861] Opšte napomene

[0863] Sledeći primeri uključuju jedinične dozne oblike proizvedene punjenjem umreženog poli(alilamin)skog polimera opisanog ovde u materijal pakovanja. Materijali pakovanja su poznati i Tabela A0 daje detalje o komercijalno dostupnim materijalima pakovanja. Materijali pakovanja mogu da obuhvataju aluminijumske folije i laminatne filmove. Primer materijala pakovanja može da bude formiran od četvoroslojne laminatne mreže (sastavljene od polietilen tereftalata (PET)/polietilena niske gustine (LDPE)/folije/LDPE). Materijal pakovanja može da bude termički zapečaćen sa četiri strane da bi se formiralo pakovanje. Spoljni sloj/površina pakovanja može da bude PET, a unutrašnji sloj ili površina u kontaktu sa umreženim poli(alilamin)skim polimerom opisanim ovde može da bude LDPE. Materijali pakovanja ne moraju da sadrže slojeve adheziva ako su proizvedeni ekstruzionom laminacijom. Drugi materijali pakovanja mogu da budu proizvedeni od četvoroslojne laminatne trake i slojeva adheziva.

[0865] Za materijale pakovanja opisane ovde, brzina prenosa kiseonika može da se meri metodom definisanom u standardu: ASTM D3985 (npr. DOI: 10.1520/D3985-17). Za materijale pakovanja opisane ovde, brzina prenosa vodene pare može da se meri metodom definisanom u standardu: ASTM F1249 (npr. DOI: 10.1520/F1249-20).

[0866] Tabela A0: primer materijala pakovanja pogodnih za oblike jediničnih doza opisanih ovde.

[0867]

[0868] Primer 3 (a) Uticaj materijala pakovanja na stabilnost

[0869] Uvod

[0871] Kao što je gore pomenuto, umreženi poli(alilamin)ski polimer ovde opisan je veverimer. Veverimer se može obezbediti u dozama od 3 g, 6 g i 9 g, što zahteva pakovanje u materijal pakovanja Da bi se formirao jedinični dozni oblik. Pretpostavljeno je da ako materijal pakovanja minimizira izloženost veverimera atmosferskom kiseoniku, onda će to povećati stabilnost (npr. rok trajanja/dugoročno skladištenje) veverimera unutar materijala pakovanja.

[0873] Da bi se ovo istražilo, tri različita materijala pakovanja koji sadrže 1,5 g veverimera podvrgnuta su studiji stabilnosti kako bi se utvrdio efekat materijala za pakovanje na minimiziranje razgradnje veverimera kiseonikom pod različitim uslovima (npr. temperatura i/ili relativna vlažnost tokom vremena).

[0875] Materijali pakovanja za testiranje

[0877] Za testiranje su odabrani materijali pakovanja koji su imali barijerska svojstva za prodor kiseonika i vode. Nabavljena su tri komercijalno dostupna materijala pakovanja, koja se sastoje od aluminijumskih laminatnih filmova (detalji u Tabeli A1).

[0879] Dodatne tehničke informacije o materijalima pakovanja za ispitivanje, npr. struktura, brzina prenosa kiseonika (O<2>TR), i brzina prenosa vodene pare (WVTR) su, takođe, predstavljene u Tabeli A1.

[0881] Tabela A1: Informacije o laminiranim filmovima od aluminijumske folije ocenjenim kao materijal pakovanja

[0883]

[0884]

[0887] Proizvodnja pakovanja veverimera

[0889] Veverimer (1,5 g) je upakovan u pakovanja dimenzija 7,62 cm x 10,16 cm (3” x 4”) pripremljena od aluminijumskih laminata opisanih u Tabeli A1, što je dalo oblike jediničnih doza za testiranje. Za aluminijumske laminatne filmove B i C, pakovanja zapečaćena sa 3 strane veličine 7,62 cm x 10,16 cm (3” x 4”) su napunjena veverimerom, a preostala (gornja) strana je ručno termički zapečaćena prenosivim uređajem za termičko zatvaranje u Tricidi. Za A, pakovanja zapečaćena sa 3 strane veličine ~7,62 cm x ~10,16 cm

su pripremljena u Tricidi termičkim zatvaranjem, a preostala (gornja) strana je termički zapečaćena nakon dodavanja veverimera. Tako su proizvedeni oblici jediničnih doza napravljeni od materijala pakovanja A, B i C.

[0891] Studija stabilnosti sa različitim laminatnim filmovima od aluminijumske folije

[0893] Nakon proizvodnje jediničnih doznih oblika za testiranje, započeta je studija stabilnosti. Studija je merila koncentraciju alilamina (proizvoda razgradnje) tokom perioda od šest nedelja u jediničnim doznim oblicima A, B i C na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/75% RH. Koncentracija (ppm) alilamina (AA) u jediničnom doznom obliku određena je katjonskom izmenjivačkom jonskom hromatografijom (prema protokolu opisanom ovde u odeljku „Postupak ekstrakcije katjonskom

[0895] Kumulativna koncentracija alilamina u jediničnim doznim oblicima A, B i C tokom šest nedelja na 25°C/60% RH prikazana je u Tabeli A2. Kumulativna koncentracija alilamina u jediničnim doznim oblicima A, B i C tokom šest nedelja na 40°C/75% RH prikazana je u Tabeli A3. Podaci o donjoj granici detekcije (LOD) su, takođe, uključeni za studije na 25°C/60% RH i 40°C/75% RH u Tabelama A4 i A5, tim redom.

[0897] Tabela A2: Koncentracija (ppm) AA u jediničnim doznim oblicima veverimera na 25°C/60% RH

[0899]

[0902] Napomena: Granica kvantifikacije (QL) za merenje AA je 1,3 ppm. Vrednost AA na T0 je procenjena na 0,9 ppm za potrebe izračunavanja/grafičkog prikazivanja.

[0904] Tabela A3: Koncentracija (ppm) AA u jediničnim doznim oblicima veverimera na 40°C/75% RH

[0907] Napomena: Granica kvantifikacije (QL) za merenje AA je 1,3 ppm. Vrednost AA na T0 je procenjena na 0,9 ppm za potrebe izračunavanja/grafičkog prikazivanja.

[0909] Tabela A4: Podaci o LOD za jedinične dozne oblike veverimera na 25°C/60% RH

[0911]

[0914] Tabela A5: Podaci o LOD za jedinične dozne oblike veverimera na 40°C/75% RH

[0916]

[0919] Podaci iz Tabele 2A su prikazani na Sl.1A. Podaci iz Tabele A3 su prikazani na Sl.1B.

[0921] Diskusija o rezultatima

[0923] [0319] Podaci u Tabeli 2A i na Sl.1A pokazuju da koncentracija alilamina raste tokom vremena za jedinični dozni oblik A. Ovo ukazuje na to da kiseonik, oblik vazduha, ulazi u jedinični dozni oblik i uzrokuje razgradnju veverimera i formiranje alilamina. Podaci u Tabeli 2A i na Sl. 1A pokazuju da je koncentracija alilamina u suštini konstantna nakon jedne nedelje za jedinične dozne oblike B i C (uporediti podatke o LOD iz Tabele A4). Ovo ukazuje na to da minimalno ili nikakvo prisustvo kiseonika ulazi u jedinični dozni oblik. Slični trendovi su primećeni za podatke u Tabeli A3 i na Sl.1B. Svako blago povećanje koncentracije AA može se pripisati kiseoniku koji je već prisutan u jediničnom doznom obliku, npr. zato što je jedinični dozni oblik proizveden u vazduhu, tako da je vazduh bio prisutan u prostoru na vrhu.

[0925] S obzirom na to da su podaci za jedinične dozne oblike B i C iz Tabele A3 i Sl.1B dobijeni pod stresnijim uslovima (40°C/75% RH) nego podaci u Tabeli A2 i Sl. 1A (25°C/60% RH), primetno je da su rezultati u suštini isti, npr. konstantnih ~5 ppm alilamina. Ovo sugeriše da su jedinični dozni oblici B i C efikasni u sprečavanju ulaska kiseonika u jedinični dozni oblik. Pakovanja B i C (npr. laminirani filmovi od aluminijumske folije) imaju brzinu prenosa kiseonika (cc/m<2>/dan) od <0,045 i <0,005 tim redom. Ovi podaci bi ukazivali na to da umreženi poli(alilamin)ski polimer opisan ovde (npr. veverimer) u materijalu pakovanja sa brzinom prenosa kiseonika (cc/m<2>/dan) od 0,05 ili manje može da bude pogodan za proizvodnju stabilnog oblika jedinične doze.

[0927] Primer 3 (b) Uticaj prostora na vrhu pakovanja na stabilnost

[0929] Uvod

[0931] Primer 3 (a) pokazuje da jedinični dozni oblici sa B ili C kao materijalom pakovanja (ili materijalom sa brzinom prenosa kiseonika (cc/m<2>/dan) od 0,05 ili manje) sprečava ulazak kiseonika u jedinični dozni oblik. Shodno tome, umreženi poli(alilamin)ski polimer (npr. veverimer) se ne razgrađuje značajno i stabilan je tokom dužih vremenskih perioda.

[0933] Jedinični dozni oblik ima fiksnu zapreminu. Različite količine (npr. doze od 3 g, 6 g ili 9 g) umreženog poli(alilamin)skog polimera (npr. veverimer) mogu se ubaciti u materijal pakovanja da bi se proizveo jedinični dozni oblik. Različite količine (ili masa) umreženog poli(alilamin)skog polimera (npr. veverimer) imaće različite zapremine. Stoga, jedinični dozni oblik koji sadrži manje lekovite supstance (npr. umreženi poli(alilamin)ski polimer kao što je veverimer) imaće veći prostor na vrhu. Iz toga sledi da će jedinični dozni oblik koji sadrži više lekovite supstance imati manji prostor na vrhu. U ovom kontekstu, prostor na vrhu se može smatrati zapreminom zatvorenog materijala pakovanja umanjenom za zapreminu lekovite supstance unutar pakovanja.

[0934] Ako se jedinični dozni oblik proizvodi na vazduhu, količina kiseonika u jediničnom doznom obliku će varirati u zavisnosti od količine lekovite supstance.

[0936] Dakle, ovaj primer istražuje uticaj različitih količina kiseonika u prostoru na vrhu jediničnog doznog oblika na stabilnost lekovite supstance (npr. umreženog poli(alilamin)skog polimera kao što je veverimer).

[0938] Proizvodnja pakovanja veverimera (jediničnih doznih oblika)

[0940] Postupak opisan u Primeru 3 (a) je praćen za proizvodnju jediničnih doznih oblika za ovaj Primer. Veverimer u količinama od 1,5; 3,0 i 4,5 g je upakovan u paketiće dimenzija 6,35 cm x 7,94 cm (2,5” × 3,125”) od materijala pakovanja B da bi se proizveli jedinični dozni oblici od 1,5; 3,0 i 4,5 g. Kao što je gore pomenuto, kako se količina veverimera u pakovanju povećava, odnos zapremine glavne mase i veverimera se smanjuje, jer su dimenzije, a samim tim i zapremina pakovanja, fiksni.

[0942] Za referencu, zapremina na vrhu zatvorenog pakovanja može se proceniti prema poznatim postupcima, npr. Formulom X opisanom ovde, na drugom mestu. Na primer, za 3 g veverimera upakovanog u pakovanje dimenzija 6,35 cm x 7,94 cm (2,5” × 3,125”), procenjena zapremina na vrhu je 29 cm<3>, a odnos zapremine prostora na vrhu i mase veverimera je 10 cm<3>/g.

[0944] Studija stabilnosti sa različitim zapreminama prostora na vrhu

[0946] Nakon proizvodnje jediničnih doznih oblika za testiranje, započeta je studija stabilnosti. Studija je merila koncentraciju alilamina (proizvoda razgradnje) tokom perioda od tri meseca u jediničnim doznim oblicima od 1,5; 3,0 i 4,5 g na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/75% RH. Koncentracija (ppm) alilamina (AA) u jediničnom doznom obliku određena je katjonskom izmenjivačkom jonskom hromatografijom (prema protokolu opisanom ovde u odeljku „Postupak ekstrakcije katjonskom

[0948] Kumulativna koncentracija alilamina u jediničnim doznim oblicima od 1,5; 3,0 i 4,5 g tokom tri meseca na 25°C/60% RH prikazana je u Tabeli A6. Kumulativna koncentracija alilamina u jediničnim doznim oblicima od 1,5; 3,0 i 4,5 g tokom tri meseca na 40°C/75% RH prikazana je u Tabeli A7.

[0949] Tabela A6: Koncentracija (ppm) AA u jediničnim doznim oblicima veverimera na 25°C/60% RH

[0951]

[0954] Tabela A7: Koncentracija (ppm) AA u jediničnim doznim oblicima veverimera na 40°C/75% RH

[0956]

[0959] Podaci iz Tabele A6 su prikazani na Sl.2. Podaci iz Tabele A7 su prikazani na Sl 3.

[0961] Diskusija o rezultatima

[0963] Podaci u Tabeli A6 i na Sl.2 pokazuju da koncentracija alilamina postepeno raste od oko 1 ppm do oko 2-3 ppm tokom vremena kod jediničnih doznih oblika od 1,5; 3,0 i 4,5 g. Ovo ukazuje na to da se mala količina polimera unutar jediničnog doznog oblika razgrađuje kiseonikom i formira alilamin. Za jedinične dozne oblike od 1,5; 3,0 i 4,5 g, brzina formiranja alilamina se smanjuje tokom tromesečne studije. Ovo ukazuje na to da se kiseonik u jediničnom doznom obliku troši, a ne nadoknađuje, npr. iz vazduha izvan jediničnog doznog oblika, što bi se slagalo sa rezultatima iz Primera 3(a) da jedinični dozni oblik B sprečava ulazak kiseonika u jedinični dozni oblik.

[0965] [0330] Kao što je gore diskutovano, prostor na vrhu pakovanja jediničnog doznog oblika smanjuje se sa povećanjem količine leka u pakovanju jediničnog doznog oblika. Stoga bi količina kiseonika u jediničnim doznim oblicima od 1,5; 3,0 i 4,5 g trebalo da bude najveća za jedinični dozni oblik od 1,5 g, a najmanja za jedinični dozni oblik od 4,5 g. Podaci u Tabeli A6 i na Sl.2 pokazuju da je najveća koncentracija AA izmerena u jediničnom doznom obliku od 1,5 g. Nasuprot tome, najniža koncentracija AA izmerena je u jediničnom doznom obliku od 4,5 g. Ovi rezultati pokazuju da manja količina kiseonika u jediničnom doznom obliku rezultira manjim formiranjem AA i samim tim manjom razgradnjom kiseonikom.

[0967] Slični trendovi su primećeni za podatke u Tabeli A7 i na Sl.3.

[0969] Stoga, podaci pokazuju da se minimalna degradacija polimera usled kiseonika koji je već prisutan u jediničnom doznom obliku javlja kod jediničnih doznih oblika od 1,5; 3,0 i 4,5 g. Najveća degradacija, merena koncentracijom AA, javlja se kod jediničnog doznog oblika od 4,5 g, što je posledica toga što ovaj jedinični dozni oblik ima najveći prostor na vrhu, a samim tim i najviše prisutnog kiseonika.

[0971] Zaključno, ovaj primer pokazuje da je pristup povećanju stabilnosti umreženog poli(alilamin)skog polimera (npr. veverimera) smanjenje zapremine prostora na vrhu u jediničnom doznom obliku.

[0973] Primer 3 (c) Uticaj hvatača kiseonika u jediničnom doznom obliku

[0975] Uvod

[0977] Primer 3 (b) pokazuje da preostala količina kiseonika u jediničnom doznom obliku, npr. zbog toga što se jedinični dozni oblik proizvodi na vazduhu, dovodi do izvesne degradacije umreženog poli(alilamin)skog polimera ovde opisanog (npr. veverimera). Primer 3(b), takođe, pokazuje da ako se količina kiseonika smanji, npr. smanjenjem prostora na vrhu u jediničnom doznom obliku, degradacija polimera se dodatno minimizira.

[0979] Pretpostavljeno je da ako u jediničnom doznom obliku nema kiseonika, onda se neće primetiti degradacija umreženog poli(alilamin)skog polimera opisanog ovde (npr. veverimer). Dalje je pretpostavljeno da će sredstvo za uklanjanje kiseonika smanjiti količinu kiseonika u jediničnom doznom obliku tako da ne dođe do degradacije polimera posredovane kiseonikom (mereno koncentracijom alilamina).

[0981] Dakle, ovaj primer istražuje efekat hvatača kiseonika u jediničnom doznom obliku na stabilnost lekovite supstance (npr. umreženog poli(alilamin)skog polimera kao što je veverimer).

[0982] Proizvodnja kesica veverimera (jediničnih doznih oblika)

[0984] Postupak opisan u Primeru 3(a) je praćen za proizvodnju jediničnih doznih oblika za ovaj Primer. Veverimer u količini od 1,5 g je upakovan u pakovanja od materijala pakovanja D dimenzija 6,35 cm x 7,94 cm (2,5” × 3,125”). Materijal pakovanja D sadrži hvatač kiseonika. Materijal pakovanja D ima kompoziciju PET (12 µm) / aluminijumska folija (12 µm) / sloj hvatača kiseonika (70 µm) / adheziv. Materijal pakovanja D ima zapreminu apsorpcije kiseonika veću ili jednaku 0,01 mL/cm<2>na 25°C/0% RH tokom 7 dana (0% relativne vlažnosti može se postići u suvim uslovima korišćenjem sredstva za sušenje).

[0986] Studija stabilnosti sa hvatačem kiseonika

[0988] Nakon proizvodnje jediničnog doznog oblika za testiranje, započeta je studija stabilnosti. Studija je merila koncentraciju alilamina tokom perioda od šest meseci u jediničnom doznom obliku od 1,5 g sa hvatačem kiseonika na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/75% RH. Koncentracija (ppm) alilamina (AA) u jediničnom doznom obliku određena je katjonskom izmenjivačkom jonskom hromatografijom (prema protokolu opisanom ovde u odeljku „Postupak ekstrakcije katjonskom

[0990] Kumulativna koncentracija alilamina u jediničnom doznom obliku od 1,5 g sa hvatačem kiseonika tokom šest meseci na 25°C/60% RH i 40°C/75% RH prikazana je u Tabeli A8. Podaci iz Tabele A8 su predstavljeni na Sl.4.

[0992] Tabela A8: Koncentracija (ppm) AA u jediničnom doznom obliku veverimera na 25°C/60% RH i 40°C/75% RH

[0994]

[0997] Diskusija o rezultatima

[0998] Podaci u Tabeli A8 i na Sl.4 pokazuju da je koncentracija alilamina konstantna tokom šest meseci za jediničnu dozu od 1,5 g sa hvatačem kiseonika na 25°C/60% RH i 40°C/75% RH. Ovo ukazuje na to da nije došlo do značajne degradacije, jer se koncentracija alilamina nije povećala.

[1000] Zaključno, ovaj primer pokazuje da pristup povećanju stabilnosti umreženog poli(alilamin)skog polimera opisanog ovde (npr. veverimera) može da bude uklanjanje kiseonika iz jediničnog doznog oblika, što se može postići pomoću hvatača kiseonika.

[1002] Primer 3 (d) Uticaj okruženja jediničnog doznog oblika na stabilnost

[1003] Uvod

[1005] Primer 3 (c) pokazuje da ako se kiseonik u jediničnom doznom obliku ukloni, npr. pomoću hvatača kiseonika, razgradnja umreženog poli(alilamin)skog polimera ovde opisanog (npr. veverimera) je minimizirana. U primeru c), jedinični dozni oblik je proizveden na vazduhu, što objašnjava zašto je izvesna količina kiseonika prisutna u jediničnom doznom obliku.

[1007] Pretpostavljeno je da ako u jediničnom doznom obliku nije bilo kiseonika kada je proizveden, onda se neće primetiti degradacija umreženog poli(alilamin)skog polimera ovde opisanog (npr. veverimera). Dalje je pretpostavljeno da bi proizvodnja jediničnog doznog oblika u sredinama sa niskim sadržajem kiseonika ili sredinama bez kiseonika rezultirala manjom ili nikakvom degradacijom (mereno koncentracijom alilamina) polimera usled izlaganja kiseoniku.

[1009] Dakle, ovaj primer istražuje uticaj sredina sa bez kiseonika ili sa niskim sadržajem kiseonika kod jediničnog doznog oblika na stabilnost lekovite supstance (npr. umreženog poli(alilamin)skog polimera kao što je veverimer).

[1011] Proizvodnja kesica veverimera (jediničnih doznih oblika)

[1013] [0345] Postupak opisan u Primeru 3 (a) je praćen za proizvodnju jediničnih doznih oblika za ovaj Primer. Veverimer u količini od 1,5 g je upakovan u pakovanja dimenzija 2,54 cm x 7,62 cm (1” × 3”) pripremljena od materijala pakovanja E u tri različita okruženja. Okruženja su bila vazduh, 8% kiseonika i 92% azota, i 99+% azota. Tako su proizvedena tri jedinična dozna oblika od 1,5 g, svaki sa unutrašnjim okruženjem od vazduha, 8% kiseonika i 92% azota, ili 99+% azota. Materijal pakovanja E je laminacija folije i polietilena. Konkretno, materijal pakovanja E je laminat PET/adheziv/folija/adheziv/LLDPE sa brzinom prenosa kiseonika od 0,001 cc/m<2>/dan i brzinom prenosa vodene pare < 0,0005 g/100 inča<2>/dan.

[1015] Studija stabilnosti sa različitim okruženjima

[1017] Nakon proizvodnje jediničnog doznog oblika za testiranje, započeta je studija stabilnosti. Studija je merila koncentraciju alilamina tokom perioda od šest meseci u jediničnim doznim oblicima od 1,5 na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) i 40°C/75% RH. Koncentracija (ppm) alilamina (AA) u jediničnom doznom obliku određena je katjonskom izmenjivačkom jonskom hromatografijom (prema protokolu opisanom ovde u odeljku „Postupak ekstrakcije katjonskom IC”).

[1019] Kumulativna koncentracija alilamina u jediničnim doznim oblicima od 1,5 g sa različitim okruženjima tokom šest meseci na 25°C/60% RH prikazana je u Tabeli A9. Kumulativna koncentracija alilamina u jediničnim doznim oblicima od 1,5 g sa različitim okruženjima tokom šest meseci na 40°C/75% RH prikazana je u Tabeli A10.

[1021] Tabela A9: Koncentracija (ppm) AA u jediničnom doznom obliku veverimera na 25°C/60% relativne vlažnosti

[1023]

[1026] Tabela A10: Koncentracija (ppm) AA u jediničnom doznom obliku veverimera na 40°C/75% RH

[1028]

[1029] Podaci iz Tabele A9 su prikazani na Sl.5. Podaci iz Tabele A10 su prikazani na Sl.6.

[1030] Diskusija o rezultatima

[1032] Ovaj primer pokazuje da se pristup za obezbeđivanje stabilnosti umreženog poli(alilamin)skog polimera ovde opisanog (npr. veverimer) može postići uklanjanjem kiseonika iz jediničnog doznog oblika ili smanjenjem količine kiseonika u jediničnom doznom obliku. Kiseonik se može ukloniti iz jediničnog doznog oblika proizvodnjom jediničnog doznog oblika u inertnom okruženju. Azotno okruženje je primer inertnog okruženja.

Claims (11)

1. Patentni zahtevi

1. Umreženi poli(alilamin)ski polimer, pri čemu je umreženi poli(alilamin)ski polimer veverimer, a manje od 1,0% od ukupnog broja atoma ugljenika prisutnih u umreženom poli(alilamin)skom polimeru su sp<2>alil ugljenici, pri čemu

procenat sp<2>alil ugljenika u umreženom poli(alilamin)skom polimeru se određuje pomoću<13>C NMR, i

integracija pikova sp<2>alil ugljenika između 110 - 150 ppm i pikova alkil ugljenika između 0 - 80 ppm se koristi za kvantifikaciju procenta sp<2>alil ugljenika korišćenjem formule

2. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema zahtevu 1, pri čemu manje od 0,9% od ukupnog broja atoma ugljenika prisutnih u umreženom poli(alilamin)skom polimeru su sp<2>alil ugljenici.

3. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu manje od 0,8% od ukupnog broja atoma ugljenika prisutnih u umreženom poli(alilamin)skom polimeru su sp<2>alil ugljenici.

4. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu manje od 0,7% od ukupnog broja atoma ugljenika prisutnih u umreženom poli(alilamin)skom polimeru su sp<2>alil ugljenici.

5. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu manje od 0,6% od ukupnog broja atoma ugljenika prisutnih u umreženom poli(alilamin)skom polimeru su sp<2>alil ugljenici.

6. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu više od 0,3% od ukupnog broja atoma ugljenika prisutnih u umreženom poli(alilamin)skom polimeru su sp<2>alil ugljenici.

7. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu umreženi poli(alilamin)ski polimer sadrži manje od 20 ppm alilamina (H<2>C=CHCH<2>NH<2>) kao nečistoće, pri čemu se sadržaj alilamina određuje postupkom ekstrakcije katjonskom IC.

8. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se pri testiranju testom stabilnosti zagrevanjem, kao što je sprovedeno u specifikaciji (Test stabilnosti 2), sadržaj alilamina u umreženom poli(alilamin)skom polimeru povećava za manje od 2,5 ppm/dan alilamina.

9. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se prilikom testiranja testom stabilnosti zagrevanjem (Test stabilnosti 2) sadržaj alilamina u umreženom poli(alilamin)skom polimeru povećava za manje od 2,0 ppm/dan alilamina.

10. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se prilikom testiranja testom stabilnosti zagrevanjem (Test stabilnosti 2) sadržaj alilamina u umreženom poli(alilamin)skom polimeru povećava za manje od 1,5 ppm/dan alilamina.

11. Umreženi poli(alilamin)ski polimer prema bilo kom prethodnom zahtevu za upotrebu u postupku lečenja metaboličke acidoze.