RS67660B1 - Oftalmološke formulacije - Google Patents

Oftalmološke formulacije

Info

Publication number
RS67660B1
RS67660B1 RS20260054A RSP20260054A RS67660B1 RS 67660 B1 RS67660 B1 RS 67660B1 RS 20260054 A RS20260054 A RS 20260054A RS P20260054 A RSP20260054 A RS P20260054A RS 67660 B1 RS67660 B1 RS 67660B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
weight
ophthalmic formulation
formulation according
trehalose
mannitol
Prior art date
Application number
RS20260054A
Other languages
English (en)
Inventor
Flavio Mantelli
Marco Maria Gentile
Maria Concetta Dragani
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of RS67660B1 publication Critical patent/RS67660B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Stanje tehnike
[0005] Epitel rožnjače je najudaljeniji deo rožnjače. Njegova mera je oko 50 mikrona i sastoji se od pet do sedam slojeva veoma pravilno raspoređenih, nekeratinizovanih pločastih epitelnih ćelija. Njegova spoljašnja površina je prekrivena tankim kontinuiranim slojem suza, dok je unutrašnja površina u kontaktu sa Boumanovim slojem koji povezuje epitel sa stromom rožnjače.
[0006] Epitel rožnjače deluje kao zaštitna barijera za rožnjaču, doprinosi održavanju konstantnog nivoa hidratacije u stromi i služi kao optički interfejs. Posebno, barijerna funkcija epitela je usmerena protiv fizičkih trauma, patogena i hemikalija, pretnji za stromu koja se nalazi ispod nje i koja može izgubiti svoju transparentnost ako je oštećena.
[0007] Epitelne ćelije karakteriše veoma brza obnova: ćelije skvamoznog epitela se kontinuirano izbacuju u suznu masu i istovremeno se obnavljaju ćelijama koje se kreću centralno iz limbusa i anteriorno iz bazalnih slojeva epitela. Ova obnova se dodatno ubrzava nakon povrede tako da lezije koje zahvataju epitel obično spontano i brzo zarastaju.
[0008] Međutim, u nekim patološkim stanjima, gore navedena ravnoteža je ugrožena, što rezultira otkazom mehanizama koji podstiču reepitelizaciju rožnjače. U ovim situacijama, normalni procesi regeneracije epitela nisu efikasni u zarastanju rane, što dovodi do fokalnih područja gubitka epitela koja se nazivaju defekti rožnjačnog epitela.
[0009] Razni etiološki faktori mogu izazvati defekte rožnjačnog epitela, kao što su, na primer, abnormalnosti kapaka ili suznog filma, inflamatorne bolesti, mehaničke traume, nedostatak epitelnih matičnih ćelija, operacije ili različiti poremećaji očne površine, uključujući sindrom suvog oka, neurotrofičnu keratopatiju, sindrom rekurentne erozije i gornji limbički keratokonjunktivitis kao što je suvi keratokonjunktivitis. Defekti rožnjačnog epitela su jedna od najčešće viđenih očnih patologija kod opšte populacije pacijenata.
[0010] [0006] Područje gubitka epitela se obično vizualizuje upotrebom fluorescentne boje, koja se ukapava ili kao kapi (pomešane sa topikalnim anestetikom) ili putem papirne trake impregnirane fluorescentnom supstancom nakon ukapavanja topikalnog anestetika. Boja se vizualizuje pomoću kobalt-plavog filtera koji uzrokuje da boja fluorescira u jarko zelenoj boji. Fluorescentna supstanca ne boji netaknuti epitel rožnjače, ali boji stromu rožnjače, čime se demarkira područje gde je došlo do gubitka epitela.
[0011] Do danas se koristi nekoliko terapijskih postupaka za lečenje defekata epitela rožnjače.
[0012] Topikalni antibiotici se obično primenjuju svim pacijentima, nezavisno od uzroka lezije, kao profilaktički tretman protiv infekcija. Drugi tretmani se posebno biraju na osnovu kliničkog stanja epitela i kako bi se rešila osnovna etiologija.
[0013] Ovi tretmani mogu uključivati, na primer, podmazivanje i zaštitu očne površine od isušivanja, kontaktna sočiva u obliku zavoja, flastere pod pritiskom, tarzorafiju, oralne tetracikline i kortikosteroide.
[0014] Na primer, mogu se koristiti veštačke suze za podmazivanje koje sadrže polimere rastvorljive u vodi, kao što su hidroksietilceluloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, hijaluronska kiselina, polietilen glikol, propilen glikol, glicerin, polisorbat, polivinil alkohol, polivinilpirolidon i poliakrilna kiselina. Ovi polimeri imaju sposobnost da apsorbuju vodu, čime se povećava debljina suznog filma na površini oka, čime se štiti rožnjača i smanjuju trenje i iritaciona nelagodnost.
[0015] Zajednički cilj različitih tretmana je pokrivanje i zaštita defekta epitela rožnjače kako bi se pomoglo proliferaciji limbalnih matičnih ćelija i migraciji zrelih ćelija rožnjačnog epitela radi zarastanja epitelnih defekta.
[0016] Takođe, trehaloza je nedavno uvedena kao tretman kod pacijenata sa suvim očima kako bi se sprečili defekti rožnjačnog epitela. To je prirodni disaharid i deluje tako što štiti epitelne ćelije rožnjače od isušivanja i visoke osmolarnosti.
[0017] Nažalost, kod značajnog broja pacijenata, defekti epitela rožnjače ne reaguju na standardne dostupne terapijske tretmane i gore navedene terapijske strategije pokazuju malu efikasnost.
[0018] Patent WO 2020/210248 A1 obelodanjuje kompoziciju za lečenje očnih stanja koja sadrži MSC sekretom, manitol, trehaloza dihidrat, hipromelozu i PEG.
[0019] Patent US 2019/224120 A1 obelodanjuje oftalmološku kompoziciju koja sadrži trehalozu, jedan ili više nejonskih surfaktanata, polietilen glikol, manitol i karboksimetil celulozu.
[0020] CN 101181 279 A obelodanjuje eštačke suze koje sadrže trehalozu i hipromelozu. Stoga postoji potreba u struci za razvojem efikasnijih oftalmoloških formulacija koje se mogu koristiti u lečenju defekata epitela rožnjače.
[0021] Suština pronalaska
[0023] Sada je iznenađujuće pronađeno da je kombinacija trehaloze, manitola i hidroksipropilmetil celuloze posebno efikasna u indukovanju zarastanja defekata epitela rožnjače kada se primenjuje lokalno na oko.
[0024] Posebno, kao što će biti pokazano u eksperimentalnom delu, pronalazači predmetnog pronalaska su pronašli da kombinacija gore navedenih komponenti rezultira sinergističkim efektom na proces zarastanja epitela.
[0025] Štaviše, pronalazači su pronašli da je primećeni efekat indukovanog zarastanja nezavisan od svojstava lubrikanta formulacije. U stvari, formulacije koje imaju aktivnost lubrikanta sličnu onoj formulacija prema pronalasku, ali ne sadrže gore navedenu kombinaciju komponenti, ne pokazuju ekvivalentnu sposobnost indukovanja zarastanja.
[0026] Shodno tome, jedan predmet ovog pronalaska je oftalmološka formulacija koja sadrži trehalozu, manitol i hidroksipropilmetil celulozu.
[0027] Još jedan predmet ovog pronalaska je oftalmološka formulacija prema prvom predmetu pronalaska za primenu u prevenciji i/ili lečenju defekta epitela rožnjače.
[0029] Definicije
[0031] Termin "oftalmološki" koji se odnosi na formulaciju ili rastvor odnosi se na formulaciju ili rastvor pogodan za primenu u oko.
[0032] Termin "oftalmološki prihvatljivi ekscipijensi" se odnosi na ekscipijente koji su pogodni za uključivanje u oftalmološku formulaciju. Termin "ekscipijens" odnosi se na supstance prisutne u formulaciji koje nemaju nikakvu terapijsku aktivnost.
[0033] Termin " puferski agens" se odnosi na jedinjenja, obično slabe kiseline ili baze, koja su u stanju da održe kiselost (pH) rastvora blizu izabrane vrednosti nakon dodavanja druge kiseline ili baze.
[0034] Termin "nejonski surfaktanti", kako se ovde koristi, odnosi se na surfaktante koji imaju nenaelektrisanu hidrofilnu grupu, koja se ne jonizuje ni na jednoj pH vrednosti.
[0035] Primeri nejonskih surfaktanta obuhvataju poloksamere, polisorbate, ciklodekstrine, alkilaril polietere, polioksietilenglikol alkil etre, tiloksapol i polioksile.
[0037] Slike
[0038] Slika 1 prikazuje procenat oštećenog područja izazvanog potkožnim injekcijama skopolamin hidrobromida, kod miševa koji nisu tretirani (kontrola), tretirani komercijalnim kapima za oči za podmazivanje (stari) ili tretirani oftalmološkom formulacijom br. 2 u Primeru 1 (novi), mereno kao što je opisano u Primeru 2.
[0039] Slika 2 prikazuje srednji broj ćelija po mikroskopskom polju obojenih tripan plavom bojom u testu sprovedenom na imortalizovanoj ćelijskoj liniji ljudskog kornealnog epitela HCEpiC izloženoj stresu desikacije i tretiranoj fiziološkim puferom ili različitim kompozicijama, mereno kao što je opisano u Primeru 3.
[0041] Opis
[0043] Kao što je pokazano u eksperimentalnom delu, pronalazači su pronašli da primena formulacije koja sadrži trehalozu, manitol i hidroksipropilmetil celulozu indukuje zarastanje defekata epitela rožnjače. Konkretno, kao što će biti opisano u eksperimentalnom delu, kada se gore navedene tri komponente kombinuju, primećuje se sinergistički efekat na proces zarastanja. Shodno tome, prvi predmet ovog pronalaska je oftalmološka formulacija koja sadrži trehalozu, manitol i hidroksipropilmetil celulozu.
[0044] Poželjno je da hidroksipropilmetil celuloza ima molekulsku težinu takvu da obezbeđuje 2% rastvor u vodi sa viskozitetom između 3800 i 4300 mPas, poželjno 4.000 mPas.
[0045] Poželjno je da oftalmološka formulacija prema pronalasku sadrži samo jedan celulozni etar.
[0046] Oftalmološka formulacija prema pronalasku sadrži trehalozu, manitol i hidroksipropilmetil celulozu.
[0047] Poželjno je da oftalmološka formulacija prema ovom pronalasku ne sadrži nikakav nejonski surfaktant.
[0048] Još poželjnije je da pomenuta oftalmološka formulacija ne sadrži nikakav surfaktant.
[0049] Poželjno je da oftalmološka formulacija prema ovom pronalasku dodatno sadrži antioksidativno jedinjenje. Pronalazači su otkrili da prisustvo antioksidativnog jedinjenja dodatno povećava efikasnost formulacije u indukovanju zarastanja epitela rožnjače.
[0050] Bilo koji antioksidans pogodan za oftalmološku primenu može se koristiti u formulaciji prema ovom pronalasku.
[0051] Poželjno je da je navedeno antioksidativno jedinjenje izabrano iz L-metionina i cisteina. Poželjno je da oftalmološka formulacija prema pronalasku dodatno sadrži pufere. Poželjno je da su navedeni puferi pogodni za održavanje pH vrednosti rastvora između 6,5 i 8, još poželjnije između 6,8 i 7,5, a još poželjnije između 7 i 7,4. Poželjno je da su navedeni puferi izabrani iz natrijum fosfata, fosfata/citrata, tris fosfata/borata, aminokiselinskih agenasa ili njihovih kombinacija, poželjno natrijum fosfatnog pufera.
[0052] Poželjno je da oftalmološka formulacija prema pronalasku dodatno sadrži polietilen glikol.
[0053] Poželjno je da navedeni polietilen glikol ima molekulsku težinu između 4000 i 8000 g/mol, poželjnije između 5000 i 7000 g/mol, poželjnije između 5500 i 6500 g/mol, još poželjnije od 6000 g/mol.
[0054] Prema poželjnom tehničkom rešenju, oftalmološka formulacija prema ovom pronalasku ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze i, opciono, jedne ili više dodatnih komponenti izabranih sa liste koja se sastoji od antioksidativnih jedinjenja, puferskih sredstava, polietilen glikola i oftalmološki prihvatljivih eksipijenasa.
[0055] Prema posebno poželjnom tehničkom rešenju, oftalmološka formulacija prema ovom pronalasku ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze i, opciono, jedne ili više dodatnih komponenti izabranih sa liste koja se sastoji od antioksidativnih jedinjenja, puferskih sredstava i polietilen glikola.
[0056] Prema drugom posebno poželjnom tehničkom rešenju, oftalmološka formulacija prema ovom pronalasku ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze i jednog ili više antioksidativnih jedinjenja, puferskih sredstava i polietilen glikola.
[0057] Prema daljem posebno poželjnom tehničkom rešenju, formulacija ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze, puferskih sredstava i polietilen glikola.
[0058] Prema daljem posebno poželjnom tehničkom rešenju, formulacija ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze, i jednog ili više antioksidativnih jedinjenja, puferskih sredstava i polietilen glikola
[0059] Prema daljem posebno poželjnom tehničkom rešenju, formulacija ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze, puferskih sredstava i polietilen glikola.
[0060] [0045] Poželjna oftalmološka formulacija prema gore navedenim poželjnim tehnčkim rešenjima ima kompoziciju koja sadrži, poželjno se sastoji od, trehaloze u količini između 60 i 85 težinskih%, poželjno između 70 i 80 težinskih%, manitola u količini između 10 i 30 težinskih%, poželjno između 15 i 25 težinskih%, hidroksipropilmetil celuloze, u količini između 0,5 i 2,5 težinskih%, poželjno između 1 i 2 težinski% i, opciono, fosfatnog pufera u količini između 3 i 10 težinskih%, poželjno između 5 i 8 težinskih%, metionina u količini između 0,005 i 0,02 težinskih%, poželjno između 0,01 i 0,015 težinskih%, polietilen glikola u količini između 5 i 25 težinskih%, poželjno između 10 i 20 težinskih%.
[0061] Oftalmološka formulacija prema ovom pronalasku može biti u obliku praha, na primer liofilizovanog praha, koji se rastvara u trenutku primene u odgovarajućem vodenom razblaživaču da bi se formirao oftalmološki rastvor za improvizovanu primenu, ili može biti oftalmološki rastvor spreman za upotrebu. Poželjno je da gore navedena formulacija bude u obliku rastvora.
[0062] pH vrednost navedenog oftalmološkog rastvora spremnog za upotrebu je poželjno između 6,5 i 8, poželjnije između 6,8 i 7,5, još poželjnije između 7 i 7,4.
[0063] Poželjno je da, kada je oftalmološka formulacija u obliku oftalmološkog rastvora, sadrži navedena puferska sredstva.
[0064] Oftalmološki rastvor spreman za upotrebu prema ovom pronalasku ima osmolarnost poželjno između 200 i 380 mOsmol/Kg, poželjnije između 250 i 330 mOsmol/Kg, još poželjnije između 280 i 320 mosmol/Kg.
[0065] Poželjno je da trehaloza bude prisutna u oftalmološkom rastvoru prema pronalasku u koncentraciji između 40 i 60 mg/ml, poželjnije između 45 i 55 mg/ml, još poželjnije između 48 i 52 mg/ml, a još poželjnije između 50 i 51 mg/ml.
[0066] Poželjno je da je manitol prisutan u oftalmološkom rastvoru prema pronalasku u koncentraciji između 8 i 20 mg/ml, poželjnije između 10 i 16 mg/ml, još poželjnije između 12 i 14 mg/ml, još poželjnije između 13 i 13,5 mg/ml.
[0067] Poželjno je da je koncentracija hidroksipropilmetil celuloze u oftalmološkom rastvoru prema pronalasku takva da se dobije kinematički viskozitet od oko 1-25 cSt određen na 25°C korišćenjem kapilarnog viskozimetra.
[0068] Poželjno je da je ukupna količina hidroksipropilmetil celuloze u oftalmološkom rastvoru prema pronalasku između 0,4 i 2 mg/ml, poželjno između 0,8 i 1,6 mg/ml, još poželjnije između 1 i 1,3 mg/ml.
[0069] Poželjno je da koncentracija puferskog sredstva u oftalmološkom rastvoru prema ovom pronalasku bude između 2 i 6 mg/ml, poželjno između 4 i 5 mg/ml.
[0070] Poželjno je da koncentracija polietilen glikola u oftalmološkom rastvoru prema ovom pronalasku, kada je prisutan, bude između 6 i 14 mg/ml, poželjnije između 8 i 13 mg/ml, još poželjnije između 9 i 12 mg/ml, još poželjnije između 10 i 11 mg/ml.
[0071] Poželjno je da koncentracija navedenog antioksidansa u oftalmološkom rastvoru prema ovom pronalasku, kada je prisutan, bude između 0,004 i 0,02 mg/ml, još poželjnije između 0,008 i 0,012 mg/ml.
[0072] Prema poželjnom tehničkom rešenju, kada je oftalmološka formulacija u obliku praha, ona sadrži gore navedeno pufersko sredstvo u suvom obliku.
[0073] Prema alternativnom tehničkom rešenju, kada je oftalmološka formulacija u obliku praha, ona ne sadrži nijedno od gore navedenih puferskih sredstava u suvom obliku, a puferska sredstva su prisutna u vodenom razblaživaču u kome je prah rastvoren da bi se formirao ekstemporalni oftalmološki rastvor.
[0074] Kao što će biti pokazano u eksperimentalnom delu, oftalmološka formulacija prema pronalasku je efikasna u prevenciji i/ili lečenju defekata epitela rožnjače.
[0075] Dakle, drugi predmet ovog pronalaska je oftalmološka formulacija prema prvom predmetu pronalaska za primenu u prevenciji i/ili lečenju defekata epitela rožnjače.
[0076] Predmetni pronalazak takođe obelodanjuje postupak, koji nije deo pronalaska, za prevenciju i/ili lečenje defekta epitela rožnjače kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata i) identifikaciju subjekta pogođenog defektom epitela rožnjače i ii) lokalnu primenu oftalmološkog rastvora prema pronalasku na oči subjekta.
[0077] Poželjno je da su navedeni defekti epitela rožnjače defekti epitela rožnjače povezani sa oštećenom osetljivošću rožnjače, suvim okom, neurotrofičnim keratitisom ili hirurškim zahvatom.
[0079] EKSPERIMENTALNI DEO
[0081] Primer 1
[0083] Oftalmološki rastvori čija je kompozicija navedena u tabelama 1 i 2 ispod, pripremljeni su rastvaranjem sastojaka u vodi za injekcije i podešavanjem pH vrednosti na 7-7,4.
[0085] Tabela 1: formulacija br.1.
[0086]
[0089] Obe formulacije imaju osmolarnost između 280 i 320 mosm/Kg.
[0091] Primer 2
[0093] Sposobnost oftalmološke formulacije br. 2 iznad da spreči oštećenje epitela rožnjače testirana je na mišijem modelu suvog oka izazvane skopolaminom, u poređenju sa referentnom komercijalnom formulacijom kapi za oči za podmazivanje.
[0094] Korišćena referentna formulacija sadržala je natrijum hijaluronat 0,18% kao aktivni sastojak i pomoćne supstance natrijum hlorid, kalijum hlorid, dinatrijum fosfat, natrijum citrat, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid u vodi za injekcije. Rastvor je bio hipotoničan (150 mOsm/l) i podešen na pH 7,3.
[0095] Miševi (N=5 po grupi) su nasumično raspoređeni na početku u tri grupe i svi su podvrgnuti protokolu potkožnih injekcija od 0,5 mg/0,2 ml skopolamin hidrobromida, kao što je prethodno opisano, da bi se izazvalo suvo oko i oštećenje epitela (Yeh S i sar. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003).
[0096] Tri grupe su se sastojale od kontrolne grupe, koja nije primala nikakav tretman, grupe koja je tretirana oftalmološkom formulacijom br. 2 i grupe koja je tretirana komercijalnom formulacijom kapi za oči za podmazivanje koja je gore opisana.
[0097] Detaljnije, životinje iz tretiranih grupa su primale deset mikrolitara test formulacija ukapanih tri puta dnevno u oba oka od 1. dana nakon prve injekcije skopolamina do 25. dana. Kontrolna grupa nije primala nikakav tretman kapima za oči. Tretmani su bili kodirani, a raspodela grupa je bila slepa za tehničara koji je primenjivao tretman i za istraživača koji je procenjivao ishod eksperimenta. Identifikacija grupe je otkrivena na kraju analize.
[0098] In vivo bojenje fluorescentnom supstancom je vršeno tokom cele studije do završetka 25. dana, digitalne slike su dobijene pod proreznom lampom sa kobaltno plavim svetlom pri uvećanju od 10 puta i analizirane poluautomatski na bojenje fluorescentnom supstancom pomoću softvera ImageJ.
[0099] Kao što je prikazano na Slici 1, u vremenskom okviru ove studije, tretman referentnom formulacijom nije doveo do značajnog smanjenja, u poređenju sa kontrolom, obima površine povrede rožnjače izazvane skopolaminom. Naprotiv, formulacija br.2 je značajno smanjila obim oštećenja epitela u poređenju i sa kontrolom i sa referentnom formulacijom.
[0100] Ovi podaci pokazuju da je lekoviti efekat formulacije prema pronalasku posledica direktnog efekta na proces zarastanja epitela i da je nezavisan od aktivnosti lubrikanta, što je očigledno iz nedostatka efekta kod komercijalne referentne formulacije. Ovo je dodatno sugerisano činjenicom da je preventivni efekat posebno očigledan u ranim vremenskim tačkama, u prvih 17 dana studije, dostižući statističku značajnost 9. dana.
[0101] Nije primećena značajna razlika između grupa u drugim parametrima koji su procenjivani tokom studije, uključujući sekreciju suza i leukocitnu infiltraciju konjunktive.
[0103] Primer 3
[0105] Sposobnost različitih kompozicija da spreče oštećenje ćelija epitela rožnjače testirana je na immortalizovanoj ćelijskoj liniji ljudskog epitela rožnjače (HCEpiC, Innoprot, Španija).
[0106] Detaljnije, ćelije su izložene desikacijskom stresu kao što je prethodno objavljeno (Zebo Huang i Alan Tunnacliffe, J Physiol, 2004 Jul 1; 558(Pt 1): 181-191.): ukratko, konfluentne ćelije su isprane PBS-om i, nakon što je tečnost pažljivo potpuno uklonjena aspiracijom, stavljene su u komore za vlažnost i sušene 4 sata. Vlažnost u komorama je održavana zasićenim BaCl2 (90% relativne vlažnosti; RH), zasićenim CuSO4 (98% RH) ili sterilnom vodom (100% RH) u hermetički zatvorenoj kutiji od polipropilena (u mm: 162 × 176 × 100; w × d × h) na 37°C.
[0107] Ćelije su zatim rehidrirane 2 sata na 37°C neposredno pre analize korišćenjem Dulbekovog modifikovanog Iglovog medijuma za kultivaciju dopunjenog sa 10% fetalnog goveđeg seruma, kome je dodato sledeće:
[0109] - 4,4 mg/ml fosfatno-slanog pufera (uzorak 1),
[0110] - 0,2% hijaluronske kiseline (uzorak 2),
[0111] - 50,4 mg/ml trehaloze (uzorak 3),
[0112] - 50,4 mg/ml trehaloze i 0,2% hijaluronske kiseline (uzorak 4),
[0113] - 50,4 mg/ml trehaloze, 13,1 mg/ml manitola i 1,1 mg/ml hidropropilmetilceluloze (HPMC 4000 mPa.s) (uzorak 5),
[0114] - 13,1 mg/ml manitola i 1,1 mg/ml hidropropilmetilceluloze (HPMC 4000 mPa.s) (uzorak 6), ili - 13,1 mg/ml manitola (uzorak 7), ili 1,1 mg/ml hidropropilmetilceluloza (HPMC 4000 mPa.s) (Uzorak 8).
[0116] Nakon inkubacije, vitalnost ćelija u različitim uzorcima od 1 do 8 je procenjena tripan plavim testom kao što je opisano u Aragona P i sar, The Scientific World Journal, vol. 2014, Article ID 717835, 9 pages, 2014. Konkretno, tripan plavo je korišćeno za merenje srednjeg broja mrtvih ćelija po mikroskopskom polju, što je prikazano na Slici 2.
[0117] Kao što je prikazano na Slici 2, kombinacija trehaloze sa manitolom i hidropropilmetilcelulozom rezultirala je značajno manjim brojem obojenih ćelija po mikroskopskom polju u poređenju sa svim ostalim uzorcima. Rezultati jasno pokazuju da kombinacija tri komponente postiže smanjenje broja obojenih ćelija koje je mnogo veće od očekivanog na osnovu rezultata dobijenih pojedinačnim komponentama ili njihovim dvostrukim kombinacijama. Ovo pokazuje prisustvo sinergijskog efekta kada se tri gore navedene komponente kombinuju i potvrđuje efekat zarastanja epitelnih ćelija takve kompozicije koji je primećen na in vivo životinjskim modelima.

Claims (11)

1. Patentni zahtevi
1. Oftalmološka formulacija koja ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze i, opciono, jedne ili više dodatnih komponenti izabranih sa liste koja se sastoji od antioksidativnih jedinjenja, puferskih sredstava, polietilen glikola i oftalmološki prihvatljivih ekscipijenasa, pri čemu oftalmološka formulacija ne sadrži nikakav nejonski surfaktant.
2. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze i, opciono, jedne ili više dodatnih komponenti izabranih sa liste koja se sastoji od antioksidativnih jedinjenja, puferskih sredstava i polietilen glikola.
3. Oftalmološka formulacija prema patentnim zahtevima 1 ili 2, koja ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze, manitola, hidroksipropilmetil celuloze, puferskih sredstava i polietilen glikola.
4. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu su navedena antioksidativna jedinjenja L-metionin i cistein.
5. Oftalmološka formulacija prema patentnim zahtevima 1 do 4, pri čemu navedeni polietilen glikoli imaju molekulsku težinu između 4000 i 8000 g/mol, poželjnije između 5000 i 7000 g/mol, poželjnije između 5500 i 6500 g/mol, još poželjnije od 6000 g/mol i/ili su navedena puferska sredstva izabrana od natrijum fosfata, fosfata/citrata, tris fosfata/borata, aminokiselinskih sredstava ili njihovih kombinacija, poželjno natrijum fosfatnog pufera.
6. Oftalmološka formulacija prema patentnim zahtevima 1 do 5, koja ima kompoziciju koja se sastoji od trehaloze u količini između 60 i 85 težinskih%, poželjno između 70 i 80 težinskih%, manitola u količini između 10 i 30 težinskih%, poželjno između 15 i 25 težinskih%, hidroksipropilmetil celuloze u količini između 0,5 i 2,5 težinskih%, poželjno između 1 i 2 težinskih% i, opciono, fosfatnog pufera u količini između 3 i 10 težinskih%, poželjno između 5 i 8 težinskih%, metionina u količini između 0,005 i 0,02 težinskih%, poželjno između 0,01 i
0,015 težinskih%, polietilen glikola u količini između 5 i 25 težinskih%, poželjno između 10 i 20 težinskih%.
7. Oftalmološka formulacija prema patentnim zahtevima 1 do 6, u obliku praha, poželjno liofilizovanog praha.
8. Oftalmološka formulacija prema patentnim zahtevima 1 do 6, u obliku rastvora.
9. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je pH navedenog rastvora poželjno između 6,5 i 8, poželjnije između 6,8 i 7,5, još poželjnije između 7 i 7,4 i/ili je osmolarnost navedenog rastvora između 200 i 380 mOsmol/kg, poželjno između 250 i 330 mOsmol/kg, poželjnije između 280 i 320 mosm/Kg.
10. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 8 ili 9, koja sadrži trehalozu u koncentraciji između 40 i 60 mg/ml, poželjnije između 45 i 55 mg/ml, još poželjnije između 48 i 52 mg/ml, još poželjnije između 50 i 51 mg/ml, i/ili manitol u koncentraciji između 8 i 20 mg/ml, poželjnije između 10 i 16 mg/ml, još poželjnije između 12 i 14 mg/ml, još poželjnije između 13 i 13,5 mg/ml i/ili hidroksipropilmetil celulozu u koncentraciji između 0,4 i 2 mg/ml, poželjno između 0,8 i 1,6 mg/ml, još poželjnije između 1 i 1,3 mg/ml, i/ili pufersko sredstvo u koncentraciji između 2 i 6 mg/ml, poželjno između 4 i 5 mg/ml, i/ili antioksidans u koncentraciji između 0,004 i 0,02 mg/ml, poželjnije između 0,008 do 0,012 mg/ml i/ili polietilen glikol u koncentraciji između 6 i 14 mg/ml, poželjnije između 8 i 13 mg/ml, još poželjnije između 9 i 12 mg/ml, još poželjnije između 10 i 11 mg/ml.
11. Oftalmološka formulacija prema patentnim zahtevima 1 do 10 za primenu u prevenciji i/ili lečenju defekata epitela rožnjače, poželjno pri čemu su navedeni defekti epitela rožnjače povezani sa oštećenom osetljivošću rožnjače, suvim okom, neurotrofičnim keratitisom ili hirurškim zahvatom.
RS20260054A 2019-11-25 2020-11-25 Oftalmološke formulacije RS67660B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102019000022029A IT201900022029A1 (it) 2019-11-25 2019-11-25 Formulazioni oftalmiche
EP20209808.3A EP3827814B1 (en) 2019-11-25 2020-11-25 Ophthalmic formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67660B1 true RS67660B1 (sr) 2026-02-27

Family

ID=69811802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260054A RS67660B1 (sr) 2019-11-25 2020-11-25 Oftalmološke formulacije

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP3827814B1 (sr)
CN (1) CN112826829A (sr)
DK (1) DK3827814T3 (sr)
ES (1) ES3058536T3 (sr)
FI (1) FI3827814T3 (sr)
HR (1) HRP20260046T1 (sr)
IT (1) IT201900022029A1 (sr)
LT (1) LT3827814T (sr)
PL (1) PL3827814T3 (sr)
PT (1) PT3827814T (sr)
RS (1) RS67660B1 (sr)
SI (1) SI3827814T1 (sr)
SM (1) SMT202600001T1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119258198A (zh) * 2023-07-07 2025-01-07 重庆科润生物医药研发有限公司 一种含重组人神经生长因子的组合物及其应用和眼用制剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101181279A (zh) * 2007-10-16 2008-05-21 黑龙江海昌生物技术有限公司 含海藻糖的人工泪液及其制备和应用方法
CN107913246A (zh) * 2016-10-09 2018-04-17 刘力 局部给药的眼用药物组合物
US11583496B2 (en) * 2016-10-12 2023-02-21 PS Therapy Inc. Drug vehicle compositions and methods of use thereof
US10881693B2 (en) * 2019-04-09 2021-01-05 Combangio, Inc. Processes for making and using a mesenchymal stem cell derived secretome

Also Published As

Publication number Publication date
DK3827814T3 (da) 2026-01-19
PT3827814T (pt) 2026-01-20
SI3827814T1 (sl) 2026-03-31
CN112826829A (zh) 2021-05-25
HRP20260046T1 (hr) 2026-02-27
SMT202600001T1 (it) 2026-03-09
ES3058536T3 (en) 2026-03-11
FI3827814T3 (fi) 2026-01-21
LT3827814T (lt) 2026-02-10
IT201900022029A1 (it) 2021-05-25
EP3827814B1 (en) 2025-12-17
PL3827814T3 (pl) 2026-04-27
EP3827814A1 (en) 2021-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230404961A1 (en) Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
Pinheiro et al. The impact of glaucoma medications on corneal wound healing
Rieck et al. Recombinant human basic fibroblast growth factor (Rh-bFGF) in three different wound models in rabbits: corneal wound healing effect and pharmacology
AU2017340245A1 (en) Compositions comprising PEDF-derived short peptides and uses thereof
KR20220058577A (ko) 포도막염 치료를 위한 안과용 조성물
Liang et al. In vitro corneal and conjunctival wound-healing assays as a tool for antiglaucoma prostaglandin formulation characterization
EP3827814B1 (en) Ophthalmic formulations
KR101819709B1 (ko) 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물
RU2493854C2 (ru) Глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы
JP7850475B2 (ja) レコフラボン（ｒｅｃｏｆｌａｖｏｎｅ）を含む眼球乾燥症を処置するための点眼組成物
KR20230019108A (ko) 안구건조증 치료용 마이크로에멀젼
HK40053198B (en) Ophthalmic formulations
HK40053198A (en) Ophthalmic formulations
KR101794225B1 (ko) 안지오제닌을 유효성분으로 함유하는 각막 내피의 창상 치료용 약학조성물
KR20170126468A (ko) 안구 건조증 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 짧은 합성 펩티드의 용도
EP4302767B1 (en) Ophthalmic composition comprising eriocitrin for treating dry eye syndrome
JP2020075918A (ja) 角膜上皮創傷治癒促進用の眼科用組成物
CN115721656A (zh) 包含瑞巴派特或其盐的药物组合物及其制备方法和在制备眼用制剂中的用途
EP4355298A1 (en) Ophthalmic composition comprising xanthohumol
WO2025011440A2 (zh) 含重组人β-神经生长因子的眼用制剂及其应用
WO2016028800A1 (en) Treatment of corneal haze
HK40109631A (zh) 用於治疗干眼病的包含瑞可黄酮的滴眼剂组合物
Kinoshita et al. Systemic Issues and Dry Eye Disease
CN108261541A (zh) 含纤连蛋白及环孢素的复方滴眼液及其制备方法和应用