RS67682B1 - Jedinjenja ciklopropil-amida kao dvostruki inhibitori lsd1/hdac - Google Patents

Jedinjenja ciklopropil-amida kao dvostruki inhibitori lsd1/hdac

Info

Publication number
RS67682B1
RS67682B1 RS20260074A RSP20260074A RS67682B1 RS 67682 B1 RS67682 B1 RS 67682B1 RS 20260074 A RS20260074 A RS 20260074A RS P20260074 A RSP20260074 A RS P20260074A RS 67682 B1 RS67682 B1 RS 67682B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
amino
cyclopropyl
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
RS20260074A
Other languages
English (en)
Inventor
Sridharan Rajagopal
Mahanandeesha S Hallur
Purushottam Dewang
Kannan Murugan
C H Durga Prasanna Kumar
Pravin Iyer
Chandrika Mulakala
Dhanalakshmi Sivanandhan
Sreekala Nair
Mohd Zainuddin
Subramanyam Janardhan Tantry
Chandru Gajendran
Sriram Rajagopal
Original Assignee
Jubilant Epicore LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jubilant Epicore LLC filed Critical Jubilant Epicore LLC
Publication of RS67682B1 publication Critical patent/RS67682B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST TEHNIKE
[0005] Opisana su nova jedinjenja koja se mogu koristiti kao profilaktička ili terapeutska sredstva za lečenje kancera, šizofrenije, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti i slično.
[0007] POZADINA
[0009] Regulacija transkripcije je glavni događaj u ćelijskoj diferencijaciji, proliferaciji i apoptozi. Transkripciona aktivacija skupa gena određuje ćelijsku funkciju i strogo je regulisana različitim faktorima. Jedan od regulatornih mehanizama uključenih u ovaj proces je promena u tercijarnoj strukturi DNK, što utiče na transkripcione faktore prema njihovim ciljnim DNK režimima. Integritet nukleozoma regulisan je statusom acetilacije osnovnog histona, što rezultira permisivnošću za transkripciju. Smatra se da regulacije transkripcionih faktora uključuju promene u strukturi hromatina. Promena afiniteta histonskih proteina za spiralnu DNK u nukleozomu menja strukturu hromatina. Veruje se da hipoacetilirani histoni imaju veći afinitet prema DNK i formiraju čvrsto vezani DNK-histon kompleks i čine DNK nepristupačnom za transkripcionu regulaciju. Status acetilacije histona regulisan je uravnoteženim aktivnostima histon acetil transferaze (HAT) i histon deacetilaze (HDAC).
[0010] [0003] Humane histonske deacetilaze (HDAC) su klasifikovane u dve različite klase, HDAC i sirtuine. HDAC su podeljeni u dve podklase na osnovu njihove sličnosti sa histonskim deacetilazama kvasca, RPD 3 (klasa I uključuje HDAC 1, 2, 3 i 8) i Hda 1 (klasa II uključuje HDAC 4, 6, 7, 9 i 10). Svi HDAC imaju visoko konzervirani katalitički domen zavisan od cinka. Sve je više dokaza da stanje acetilacije proteina, a samim tim i porodice HDAC enzima, igra ključnu ulogu u modulaciji nekoliko bioloških procesa, uključujući transkripciju i ćelijski ciklus. Nekoliko strukturnih klasa inhibitora HDAC je identifikovano i prikazano u Marks et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1210-1215; L. Zhang, et.al., Medicinal Research Reviews, 2015, 35, 63-84; P.K. Agrawala, et.al., HOAJ Biology 2013, 2, 1-8. Druga jedinjenja koja mogu inhibirati HDAC aktivnost su trihostatin A (TSA), PXDlOl, tropoksin (TPX), natrijum butirat (NaB), natrijum valproat (VPA), peptidi koji sadrže cikličnu hidroksaminsku kiselinu (CHAP), depsipeptid FK-228, MGCDO103 i MS-275. Gore pomenuti inhibitori takođe mogu derepresirati gene supresora tumora (npr. p21wafl/cfl), što rezultira antiproliferativnim efektima in vitro i antitumorskim efektima in vivo. Trenutno postoje četiri inhibitora HDAC koja je odobrila FDA za lečenje različitih vrsta kancera. Vorinostat, izotdaks i belinostat su odobreni za lečenje kožnog T-ćelijskog limfoma i panibinostat je odobren za lečenje multiplog mijeloma.
[0011] Druga grupa enzima poznata kao lizin metil transferaze i lizin demetilaze uključena je u modulaciju metilacije histona. Poznato je da lizin demetilaze (LSD1 i LSD2) uklanjaju metil grupu iz mono i dimetilovanog Lys4 histona H3 (H3K4me1/2) putem enzimske oksidacije zavisne od flavin adenin dinukleotida (FAD) i oslobađaju formaldehid kao nusproizvod. Demetilacija posredovana LSD1 nije ograničena samo na histone; drugi supstrati koji nisu histoni, kao što su p53, STAT3, E2F1 i MYPT1, takođe su demetilovani, što dovodi do promene u ćelijskim funkcijama. LSD1 je prekomerno eksprimiran u različitim ćelijama i tkivima kancera, neuroblastomu, kanceru prostate, kanceru dojke, leukemiji, kanceru pluća i ćelijama kancera bešike. Poznato je da je inhibicija LSD1 malim molekulom ili RNKi povezana sa inhibicijom rasta ćelija kancera moduliranjem ekspresije gena za preživljavanje i transkripcione aktivnosti p53. U literaturi je opisano nekoliko novih ireverzibilnih inhibitora LSD1, a dva jedinjenja, ORY-1001 i GSK-2879552, ušla su u fazu 1 kliničkog ispitivanja, (N. Miyata, et.al., J. Med.Chem, 54, 8236-8250, 2011; R.P. Clausen, et.al., Bioorg.Med.Chem., 19, 3625-3636, 2011; J. W. Hφjfeldt, et.al., Nature Drug Discovery, 12, 917-930, 2013, Manfred Jung and et.al., Clinical Epigenetics (2016) 8:57).
[0012] Još jedan skorašnji izveštaj sugeriše da je unakrsna komunikacija između LSD1 i HDAC povezana sa promenama u ekspresiji gena što dovodi do inhibicije rasta i apoptoze (Huang et al. Carcinogenesis, 34, 1196-1207, 2013). Ova i druge slične studije sugerišu da inhibicija i LSD1 i HDAC može pokazati sinergizam u moduliranju ekspresije gena i u indukovanju inhibicije rasta. Singh, et al., (Neuro-Oncology, 13, 894-903, 2011) su pokazali da kombinovana inhibicija LSD1 i HDAC može dovesti do kooperativne regulacije ključnih puteva ćelijske smrti kod multiformnog glioblastoma (GBM, oblik agresivnog tumora mozga). Fiskus, et al., (Leukemia, 1-10, 2014) su pokazali da je kombinovani tretman inhibitorom LSD1 SP2509 i inhibitorom HDAC panobinostatom bio sinergistički smrtonosan protiv kultivisanih i primarnih blasta AML. Kod miševa kojima su graftovane humane ćelije AML, kombinovani tretman i SP2509 i panobinostatom značajno je poboljšao preživljavanje u poređenju sa SP2509 ili panobinostatom.
[0013] Cole, et al., su otkrili dvostruke inhibitore LSD1/HDAC i njihovu korisnost u lečenju različitih bolesti ili poremećaja (US2017/0029366).
[0014] Iako postoji nekoliko hemoterapija i lekova za kancer zasnovanih na ciljanim terapijama, efikasan lek za kancer je i dalje nedostižan. Dalje, razvoj stečene otpornosti i recidiv bolesti su glavna pitanja koja tek treba rešiti. Stoga je potreban novi pristup lečenju kancera zasnovan na mehanizmima, koji bi imali jači efekat na signalni put i/ili uticali na višestruke puteve i međusobno isključive mehanizme u ćelijama. U tom smislu, novi dvostruki inhibitori LSD-1/HDAC imaće bolju efikasnost u lečenju višestrukih kancera u poređenju sa lečenjem samo inhibitorima LSD-1 ili HDAC.
[0016] CILJ
[0018] Jedan cilj ovde je da se obezbedi jedinjenje koje može delovati kao inhibitor LSD-1 i/ili HDAC i njegova farmaceutska kompozicija.
[0019] Još jedan cilj ovog pronalaska je da se obezbedi jedinjenje za upotrebu u postupku sprečavanja ili lečenja proliferativne bolesti primenom terapeutske količine takvog jedinjenja.
[0021] REZIME
[0023] Ovo otkriće (ne pronalazak) opisuje jedinjenje Formule I
[0026]
[0028] njegove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, polimorfe, solvate, intermedijere, farmaceutski prihvatljive soli, metabolite i njihove prolekove,
[0029] pri čemu,
[0031] Ar je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog C<5-6>arila, C<1-6>heteroarila i C<2-10>heterociklila sa heteroatomima izabranim od N, O, S;
[0032] W predstavlja vezu ili CR<4>R<5>, pri čemu,
[0033] R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C<1-8>alkila, C<5-6>arila i C<1-6>heteroarila sa heteroatomima izabranim od N, O, S;
[0034] Y je veza ili je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog C<1-8>alkila, C<1-8>alkenila, C<1-8>alkinila, C<5-6>arila, C<1-6>heteroarila, C<2-10>heterociklila, C<3-8>cikloalkila, -CO-i -CO-C<2-10>heterociklila;
[0035] pri čemu C<1-8>alkil, C<5-6>aril, C<1-6>heteroaril, C<2-10>heterociklil, C<3-8>cikloalkil, je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C<1-6>alkila, okso (=O), C<3-8>cikloalkila, halogena, OH i cijano;
[0036] Z predstavlja vezu ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C<1-8>alkila, C<1-8>alkenila, C<1-8>alkinila, C<7-12>-alkilarila, C<7-12>-alkenilarila, C<7-15>-arilalkenila, C<2-12>- alkilheteroarila, - CO-C<7-12>alkilarila, -CO-C<7-12>alkenilarila, -CONR<6>-C<1-8>alkila, -NR<6>CO-C<1-8>alkila-, -NR<6>-C<1-8>alkila, -O-C<1-8>alkila-, -CONR<6>-C<5-6>arila-, C<5-6>arila, C<1-6>heteroarila, C<2-10>heterociklila, -CO-C<2-10>heterociklila, -NR<6>-CO-OC<1-8>alkila, O-CO-NR<6>-C<1-8>alkila, -NR<6>CO-C<5-6>arila-, -NR<6>-C<5-6>arila, -NR<6>-C<1-6>heteroarila, -C<1-8>alkil-O-C<5-6>arila, -O-C<5-6>arila, O-C<1-6>heteroarila, -NR<6>-CO-OC<5-6>arila, -CONR<6>-C<7-12>alkilarila, -CONR<6>-C<7-12>alkenilarila, -SO<2>-C<5-6>arila, -SO<2>-C<7-12>alkilarila, -NR<6>SO<2>-C<7-12>alkilarila, C<1-8>alkil-CONR<6>-C<5-6>arila i O-CO-NR<6>-C<5-6>arila;
[0037] R<6>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C<1-8>alkila, C<1-6>haloalkila, C<3-8>cikloalkila, C<5-6>arila i C<1-6>heteroarila, sa heteroatomima izabranim od N, O, S;
[0038] R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksi, nitro, cijano, azido, nitrozo, okso (=O), tiokso (=S), -SO<2>-, amino, hidrazino, formila, C<1-8>alkila, C<1-8>haloalkila, C<1-8>alkoksi, C<1-8>haloalkoksi, C<7-12>arilalkoksi, C<3-8>cikloalkila, C<3-8>cikloalkiloksi, C<5-6>arila, C<2-10>heterociklila, C<1-6>heteroarila, alkilamino, -COOR<a>, - C(O)R<b>, -C(S)R<a>, -C(O)NRaR<b>, -C(S)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<d>R<c>, - N(R)<a>)SOR<d>, -N(R<a>)SO<2>R<b>, -NR<a>C(O)OR<b>, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>-, -NR<a>C(S)R<b>-, - SONR<a>R<b>-, -SO<2>NR<a>R<b>-, -OR<a>, -OR<a>C(O)OR<b>-, -OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, - OC(O)NR<a>R<b>-, -R<a>NR<b>R<c>, -R<a>OR<b>-, -SR<a>, -SOR<a>i -SO<2>R<a>, pri čemu je R<a>, R<b>i R<c>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C<1-8>alkila, C<3-8>cikloalkila, C<5-6>arila, C<7-15>arilalkila, C<2-10>heterociklila, C<1-6>heteroarila i C<2-12>heteroarilalkila sa heteroatomima izabranim od N, O, S;
[0039] pri čemu C<7-12>arilalkoksi, C<1-8>alkil, C<5-6>aril, C<1-6>heteroaril, C<2-10>heterociklil, C<3-8>cikloalkil, je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C<1-6>alkila, C<5-6>arila, C<1-6>heteroarila, C<2-10>heterociklila, okso (=O), C<3-8>cikloalkila, halogena, OH, amino i cijano; R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C<1-8>alkila, i C<5-6>arila;
[0040] R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od -OR<7>, anilina, amino C<5-6>arila i amino C<1-6>heteroarila, pri čemu anilin, amino C<5-6>aril i amino C<1-6>heteroaril, je opciono supstituisan jednom ili više grupa izabranih od C<1-8>alkila, halogena, OH, amino i cijano; R<7>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C<1-8>alkila, C<5-6>arila, C<2-10>heterociklila i -COR<8>, pri čemu je R<8>izabran iz grupe koja se sastoji od C<1-8>alkila, C<5-6>arila, C<1-6>heteroarila, C<3-8>cikloalkila i C<2-10>heterociklila.
[0042] Ove i druge karakteristike, aspekti i prednosti predstavljenog predmeta biće bolje shvaćeni uz pomoć sledećeg opisa. Ovaj rezime je dat da bi se u pojednostavljenom obliku predstavio izbor koncepata. Ovaj rezime nije namenjen da identifikuje ključne karakteristike ili esencijalne karakteristike otkrića, niti je namenjen da se koristi za ograničavanje obima predmeta.
[0044] KRATAK OPIS PRILOŽENIH CRTEŽA
[0046] Sledeći crteži čine deo ove specifikacije i uključeni su radi dalje ilustracije aspekata ovog otkrića. Opis se može bolje razumeti pozivanjem na crteže u kombinaciji sa detaljnim opisom specifičnih primera izvođenja predstavljenih ovde.
[0048] Slika 1 prikazuje modulaciju tubulina i acetilacije histona u MM.1S ćelijama, u skladu sa jednim primerom izvođenja ovog otkrića.
[0049] Slika 2 prikazuje studiju efikasnosti na modelu multiplog mijeloma, u skladu sa jednim primerom izvođenja ovog otkrića.
[0050] Slika 3 prikazuje modulaciju CD86 i CD11b u MV411 ćelijama, u skladu sa jednim primerom izvođenja ovog otkrića.
[0052] DETALJAN OPIS
[0054] Definicije
[0056] Radi lakšeg snalaženja, pre daljeg opisa ovog otkrića, ovde su prikupljeni određeni termini korišćeni u specifikaciji i primeri. Ove definicije treba čitati u svetlu ostatka otkrića i razumeti ih na način koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti. Termini koji se ovde koriste imaju značenja koja su prepoznata i poznata stručnjacima u ovoj oblasti, međutim, radi lakšeg snalaženja i potpunosti, određeni termini i njihova značenja navedeni su u nastavku.
[0057] Članovi „a“, „an“ i „the“ se koriste da bi se odnosili na jedan ili na više od jednog (tj. na najmanje jedan) gramatički objekat člana.
[0058] Termini „sadrže“ i „koji sadrži“ koriste se u inkluzivnom, otvorenom smislu, što znači da se mogu uključiti dodatni elementi. U celoj ovoj specifikaciji, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, reč „sadrže“ i varijacije, kao što su „sadrži“ i „koji sadrži“, podrazumevaće uključivanje navedenog elementa ili koraka ili grupe elemenata ili koraka, ali ne i isključivanje bilo kog drugog elementa ili koraka ili grupe elemenata ili koraka.
[0059] Termin „uključujući“ se koristi u značenju „uključujući, ali ne ograničavajući se na“. „Uključujući“ i „uključujući, ali ne ograničavajući se na“ se koriste naizmenično.
[0060] U strukturnim formulama datim ovde i kroz ceo ovaj opis, sledeći termini imaju naznačeno značenje, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0061] Jedinjenja opisana ovde mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostrukih veza i stoga mogu postojati kao stereoizomeri, kao što su izomeri sa dvostrukim vezama (tj. geometrijski izomeri), regioizomeri, enantiomeri ili dijastereomeri. Shodno tome, hemijske strukture prikazane ovde obuhvataju sve moguće enantiomere i stereoizomere ilustrovanih ili identifikovanih jedinjenja, uključujući stereoizomerski čist oblik (npr. geometrijski čist, enantiomerski čist ili dijastereomerski čist) i enantiomerne i stereoizomerne smeše. Enantiomerne i stereoizomerne smeše mogu se razdvojiti na svoje komponente enantiomere ili stereoizomere korišćenjem tehnika razdvajanja ili tehnika hiralne sinteze koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Jedinjenja takođe mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni oblik, keto oblik i njihove smeše. Shodno tome, hemijske strukture prikazane ovde obuhvataju sve moguće tautomerne oblike ilustrovanih ili identifikovanih jedinjenja. Takođe se razume da se neki izomerni oblici, kao što su dijastereomeri, enantiomeri i geometrijski izomeri, mogu razdvojiti fizičkim i/ili hemijskim metodama i od strane stručnjaka u ovoj oblasti. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili sastojci od drugih rastvarača za kristalizaciju, kao što su alkoholi, etar i slično.
[0062] Termin „solvat“, kako se ovde koristi, odnosi se na kristalnu rešetku koja sadrži rastvarač.
[0063] Termin „hidrat“ se odnosi na specifičniji oblik solvata, gde je rastvarač voda.
[0064] [0021] Kako se ovde koristi, termin „supstituisan“ se smatra da obuhvata sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Ilustrativni supstituenti, na primer, uključuju one opisane gore. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više i isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe ovog otkrića, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisanih ovde koji zadovoljavaju valence heteroatoma.
[0065] Termin „polimorfi“ odnosi se na kristalne oblike istog molekula, a različiti polimorfi mogu imati različita fizička svojstva kao što su, na primer, temperature topljenja, toplote topljenja, rastvorljivosti, brzine rastvaranja i/ili vibracioni spektri kao rezultat rasporeda ili konformacije molekula u kristalnoj rešetki.
[0066] Termin „prolekovi“ odnosi se na prekursor jedinjenja Formule (I), koji nakon primene podleže hemijskoj konverziji metaboličkim procesima pre nego što postane aktivne farmakološke supstance. Generalno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja pronalaska, koji se lako mogu konvertovati in vivo u jedinjenje pronalaska.
[0067] Termin „alkil“ se odnosi na ravne ili razgranate alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj atoma ugljenika, koje su vezane za ostatak molekula jednim atomom, koji može biti opciono supstituisan jednim ili više supstituenata. Poželjne alkil grupe uključuju, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično.
[0068] Termin „aril“ se odnosi na aromatične radikale koji imaju 6 do 14 atoma ugljenika, koji mogu biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata. Poželjne aril grupe uključuju, bez ograničenja, fenil, naftil, indanil, bifenil i slično.
[0069] Termin „arilalkil“ se odnosi na aril grupu direktno vezanu za alkil grupu, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne arilalkil grupe uključuju, bez ograničenja, -CH₄<2>C<6>H<5>, -C<2>H<4>C<6>H<5>, i slično.
[0070] Termin „heterociklil“ odnosi se na heterociklični prstenasti radikal koji može biti opciono supstituisan jednim ili više supstituenata. Heterociklični prstenasti radikal može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika, što rezultira stvaranjem stabilne strukture.
[0071] [0028] Pored toga, termin „heterociklil“ se odnosi na stabilan prstenasti radikal od 3 do 15 članova, koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma izabranih od azota, fosfora, kiseonika i sumpora. Za potrebe ovog pronalaska, heterociklični prstenasti radikal može biti monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistemi, a atomi azota, fosfora, ugljenika ili sumpora u heterocikličnom prstenastom radikalu mogu biti opciono oksidovani do različitih oksidacionih stanja. Pored toga, atom azota može biti opciono kvaternizovan; a prstenasti radikal može biti delimično ili potpuno zasićen. Poželjne heterociklil grupe uključuju, bez ograničenja, azetidinil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofuranil, karbazolil, cinolinil, dioksolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, piridil, pteridinil, purinil, kinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrazolil, imidazolil, tetrahidroizohinolinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolinil, triazolil, indanil, izoksazolil, izoksazolidinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolil, hinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, hinolil, izohinolil, dekahidroizohinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzooksazolil, tienil, morfolinil, tiomorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, hromanil i izohromanil.
[0072] Termin „heteroaril“ se odnosi na aromatični heterociklični prstenasti radikal kao što je gore definisan. Heteroarilni prstenasti radikal može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika, što rezultira stvaranjem stabilne strukture.
[0073] Termin „heteroarilalkil“ se odnosi na heteroaril grupu direktno vezanu za alkil grupu, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne heteroarilalkil grupe uključuju, bez ograničenja, -CH<2>-piridinil, -C<2>H<4>-furil i slično.
[0074] Termin „kondenzovani heterociklil“ odnosi se na monociklični ili policiklični prsten, policiklični sistem prstena odnosi se na sistem prstena koji sadrži 2 ili više prstenova, poželjno bicikličnih ili tricikličnih prstenova, u kojima prstenovi mogu biti kondenzovani, premošćeni ili spiro prstenovi ili bilo koje njihove kombinacije. Kondenzovani prsten, kako se ovde koristi, znači da su dva prstena povezana jedan sa drugim preko dva susedna atoma prstena zajednička za oba prstena. Kondenzovani prsten može da sadrži 1-4 hetero atoma nezavisno izabrana od N, O i S. Prstenovi mogu biti kondenzovani azotom ili -CH- grupom.
[0075] Termin „premošćeni prsten“, kako se ovde koristi, znači da prsten sadrži linkersku grupu (C(Rq)<2>)p-koja povezuje zajedno bilo koja dva nesusedna atoma ugljenika ili azota prstena, pri čemu, p je 1 ili 2 i svaki nezavisno je vodonik ili C<1-4>alkil.
[0076] Termin „cikloalkil“ se odnosi na nearomatični mono ili policiklični prstenasti sistem od oko 3 do 12 atoma ugljenika, koji može biti opciono supstituisan jednim ili više supstituenata. Policiklični prsten označava ugljovodonične sisteme koji sadrže dva ili više prstenastih sistema sa jednim ili više zajedničkih atoma ugljenika u prstenu, tj. spiro, kondenzovane ili premošćene strukture. Poželjne cikloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklooktanil, perhidronaftil, adamantil, noradamantil i norbornil grupe, premošćene ciklične grupe ili spirobiciklične grupe, npr., spiro [4.4]non-2-il i slično.
[0077] Termin „alkoksi“ se odnosi na alkil grupu vezanu preko kiseonične veze sa ostatkom molekula, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne alkoksi grupe uključuju, bez ograničenja, -OCH<3>, -OC<2>H<5>i slično.
[0078] Termin „alkiltio“ se odnosi na alkil grupu vezanu preko sumporne veze za ostatak molekula, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne alkiltio grupe uključuju, bez ograničenja, -SCH<3>, -SC<2>H<5>i slično.
[0079] Termin „alkilamino“ se odnosi na alkil grupu kako je gore definisana, vezanu preko amino veze za ostatak molekula, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne alkilamino grupe uključuju, bez ograničenja, -NHCH<3>, -N(CH<3>)<2>, i slično.
[0080] Termin „alkenil“ se odnosi na alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može biti pravolinijski ili razgranat lanac sa oko 2 do 10 atoma ugljenika, koji mogu biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata. Poželjne alkenil grupe uključuju, bez ograničenja, etenil, 1-propenil, 2-propenil, izo-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil i slično.
[0081] Termin „alkinil“ se odnosi na ravne ili razgranate ugljovodonične radikale koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i imaju u opsegu od 2-12 atoma ugljenika, koji mogu biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata. Poželjne alkinil grupe uključuju, bez ograničenja, etinil, propinil, butinil i slično.
[0082] Termin „alkilaril“ se odnosi na alkil grupu direktno vezanu za aril grupu, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne alkilaril grupe uključuju, bez ograničenja, -CH<2>-fenil, -C<2>H<4>-fenil, C<3>H<6>-fenil i slično.
[0083] Termin „alkenilaril“ odnosi se na alkenil grupu direktno vezanu za aril grupu, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne alkenilaril grupe uključuju, bez ograničenja, -CH=CH-fenil, -CH<2>-CH=CH-fenil i slično.
[0084] Termin „arilalkenil“ se odnosi na aril grupu direktno vezanu za alkenil grupu, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne arilalkenil grupe uključuju, bez ograničenja, -C<6>H<5>-CH=CH-, -C<6>H<5>-CH=CH-CH<2>i slično.
[0085] Termin „arilalkinil“ se odnosi na aril grupu direktno vezanu za alkinil grupu, koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne arilalkenil grupe uključuju, bez ograničenja, -C<6>H<5>-etinil, -C<6>H<5>-propinil i slično
[0086] Termin „-CO-alkilaril“ odnosi se na karbonilnu grupu direktno vezanu za alkilarilnu grupu koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne „-CO-alkilarilne grupe uključuju, bez ograničenja, -CO-CH<2>-fenil, -CO-C<2>H<4>-fenil i slično.
[0087] Termin „-CO-alkenilaril“ odnosi se na karbonil grupu direktno vezanu za alkenilaril grupu koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne „-CO-alkenilaril“ grupe uključuju, bez ograničenja, -CO-CH=CH-fenil, -CO-CH<2>-CH=CH-fenil i slično.
[0088] Termin „-CO-heterociklil“ odnosi se na karbonil grupu direktno vezanu preko heteratoma ili atoma ugljenika heterociklil grupe koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne „-CO-heterociklil“ grupe uključuju, bez ograničenja, -CO-piperazinil, -CO-N-piperdinil (podrazumeva da je vezivanje preko azota piperdinil grupe), -CO-C-piperidinil (podrazumeva da je vezivanje preko ugljenika piperdinil grupe) i slično. Termin „alkil-O-aril-“ odnosi se na alkil grupu vezanu za aril preko kiseoničnog linkera koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjne grupe bez ograničenja uključuju -(CH<2>)<2>-O-fenil- i slično.
[0089] Termin - "-SO<2>alkilaril-" se odnosi na -SO<2>- grupu vezanu za alkilaril grupu koja može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata. Poželjno '-SO<2>alkilaril-' grupe uključuju -SO<2>-CH<2>-Aril i slično.
[0090] Razume se da su u porodicu jedinjenja Formule (I) uključeni izomerni oblici, uključujući dijastereoizomere, enantiomere, tautomere i geometrijske izomere u konfiguracionom izomeru „E“ ili „Z“ ili smeši „E“ i „Z“ izomera. Takođe se razume da se neki izomerni oblici, kao što su dijastereomeri, enantiomeri i geometrijski izomeri, mogu razdvojiti fizičkim i/ili hemijskim metodama i od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
[0091] Jedinjenja opisana ovde mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i/ili smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smeše treba da budu u okviru opisanog predmeta pronalaska.
[0092] Jedinjenja opisana ovde uključuju izotope vodonika, ugljenika, kiseonika, fluora, hlora, joda i sumpora koji se mogu ugraditi u jedinjenja, kao što su, bez ograničenja,<2>H (O),<3>H (T),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<35>S,<36>Cl i<125>I. Jedinjenja ovog pronalaska gde su atomi izotopski obeleženi, na primer radioizotopi kao što su<3>H,<13>C,<14>C, i slično, mogu se koristiti u metaboličkim studijama, kinetičkim studijama i tehnikama snimanja kao što je pozitronska emisiona tomografija koja se koristi za razumevanje distribucije lekova u tkivima. Jedinjenja pronalaska gde je vodonik zamenjen deuterijumom mogu poboljšati metaboličku stabilnost i farmakokinetička svojstva leka, kao što je poluživot in vivo. Jedinjenja pronalaska izotopski obeležena sa<18>F mogu biti korisna kao PET studije snimanja.
[0093] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na jedinjenja ili kompozicije koje su fiziološki podnošljive i koje obično ne izazivaju alergijske ili slične neželjene reakcije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, želudačne tegobe ili vrtoglavicu kada se primenjuju kod ispitanika.
[0094] Farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog pronalaska uključuju soli izvedene iz neorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn i Mn i amonijum, supstituisane amonijumove soli, aluminijumove soli i slično; soli organskih baza kao što su N, N'-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, dicikloheksilamin, benzilamin, trialkilamin, tiamin, guanidin, dietanolamin, α-feniletilamin, piperidin, morfolin, piridin, hidroksietilpirolidin, hidroksietilpiperidin i slično, soli takođe uključuju soli aminokiselina kao što su glicin, alanin, cistin, cistein, lizin, arginin, fenilalanin, guanidin itd. Soli mogu uključivati kisele adicione soli gde je to prikladno, a to su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartrati, maleati, fumarati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, tozilati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati i slično.
[0095] Ovde su opisani prolekovi jedinjenja Formule (I), koji nakon primene podležu hemijskoj konverziji metaboličkim procesima pre nego što postanu aktivne farmakološke supstance. Generalno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja pronalaska, koji se lako mogu konvertovati in vivo u jedinjenje pronalaska.
[0096] Jedinjenja opisana ovde mogu se takođe pripremiti u bilo kom čvrstom ili tečnom fizičkom obliku, na primer, jedinjenje može biti u kristalnom obliku, u amorfnom obliku i imati bilo koju veličinu čestica. Pored toga, čestice jedinjenja mogu biti mikronizovane ili nanoizirane, ili mogu biti aglomerirane, granule čestica, prahovi, ulja, uljane suspenzije ili bilo koji drugi oblik čvrstog ili tečnog fizičkog oblika.
[0097] Jedinjenja opisana ovde mogu takođe pokazivati polimorfizam. Ovaj pronalazak dalje uključuje različite polimorfe jedinjenja ovog pronalaska. Termin polimorf se odnosi na određeno kristalno stanje supstance, koje ima posebna fizička svojstva kao što su difrakcija X-zraka, IR spektri, tačka topljenja i slično.
[0098] Termini „histonska deacetilaza“ i „HDAC“ se odnose na bilo koji enzim iz porodice enzima koji uklanjaju acetil grupe iz ε-amino grupa lizinskih ostataka na N-terminusu histona ili tubulina. Osim ako kontekst ne naznači drugačije, termin „histon“ se odnosi na bilo koji histonski protein, uključujući H1, H2A, H2B, H3, H4 i H5, iz bilo koje vrste. Humani HDAC proteini ili genski proizvodi uključuju, ali nisu ograničeni na, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10 i HDAC-11. Histonska deacetilaza takođe može biti izvedena iz protozoalnog ili gljivičnog izvora.
[0099] Termin „inhibitor histon deacetilaze“ ili „inhibitor histon deacetilaze“ koristi se za identifikaciju jedinjenja koje je sposobno da interaguje sa histon deacetilazom i inhibira njenu aktivnost, posebno njenu enzimsku aktivnost. Inhibicija enzimske aktivnosti histon deacetilaze znači smanjenje sposobnosti histon deacetilaze da ukloni acetil grupu sa histona ili tubulina. Poželjno je da takva inhibicija bude specifična, tj. inhibitor histon deacetilaze smanjuje sposobnost histon deacetilaze da ukloni acetil grupu sa histona ili tubulina pri koncentraciji koja je niža od koncentracije inhibitora koja je potrebna da bi se proizveo neki drugi, nepovezani biološki efekat.
[0100] Termin „inhibitor lizin demetilaze“ ili „inhibitor lizin demetilaze“ koristi se za identifikaciju jedinjenja koje je sposobno da interaguje sa histon demetilazom i inhibira njenu aktivnost, posebno njenu enzimsku aktivnost. Inhibicija enzimske aktivnosti histon demetilaze znači smanjenje sposobnosti histon demetilaze da ukloni metil grupu iz histona. Inhibitor histon demetilaze uključuje uklanjanje ili mono metil ili dimetil ili trimetil grupe iz histona. Poželjno je da je takva inhibicija specifična, tj. inhibitor histon demetilaze smanjuje sposobnost histon demetilaze da ukloni metil grupu iz histona pri koncentraciji koja je niža od koncentracije inhibitora koja je potrebna da bi se proizveo neki drugi, nepovezani biološki efekat.
[0101] Termin „Dvostruki inhibitor LSD-1/HDAC“ je sposoban da ukloni acetil grupu iz histona ili tubulin i metil grupu iz histona. Ovi inhibitori su sposobni da inhibiraju više od jednog HDAC izozima i svi ti izozimi su obuhvaćeni pored inhibicije aktivnosti LSD-1.
[0102] Termin dvostruki inhibitor LSD1/HDAC6 koristi se za identifikaciju jedinjenja koje je sposobno da selektivno interaguje sa enzimima HDAC6, pored toga što ima enzimske interakcije za LSD-1. Dvostruki inhibitor LSD-1/HDAC6 je sposoban da ukloni acetil grupu iz tubulina i metil grupu iz histona.
[0103] Termin dvostruki inhibitor LSD1/HDAC1 koristi se za identifikaciju jedinjenja koje je sposobno da selektivno interaguje sa HDAC1 enzimima, pored toga što ima enzimske interakcije za LSD-1. Dvostruki inhibitor LSD-1/HDAC 1 je sposoban da ukloni acetil grupu iz histona i metil grupu iz histona.
[0104] Termin dvostruki inhibitor LSD1/HDAC8 koristi se za identifikaciju jedinjenja koje je sposobno da selektivno interaguje sa HDAC8 enzimima, pored toga što ima enzimske interakcije za LSD-1. Dvostruki inhibitor LSD-1/HDAC8 je sposoban da ukloni acetil grupu iz histona i metil grupu iz histona.
[0105] Pošto je termin jednom opisan, isto značenje važi za njega, kroz ceo patent.
[0106] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje ili njegove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere, polimorfe i racemske smeše, izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih:
[0108] 1) TFA so (E)3(4(((2(4-Ciklopropilfenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida 2) TFA so (E)-3-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-N-hidroksiakrilamida
[0109] 3) TFA so (E)-3-(4-(((2-(4-((4-Fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida
[0110] 4) TFA so (E)-N-hidroksi-3-(4-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)fenil) akrilamida
[0111] 5) TFA so (E)-3-(4-(((2-(4'-Hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida
[0112] 6) TFA so (E)-3-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida
[0113] 7) TFA so (E)-N-hidroksi-3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)fenil) akrilamida
[0114] 8) TFA so 2-(4-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0115] 9) TFA so hidroksiamida 2-[4-(2-fenil-ciklopropilamino)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline
[0116] 10) TFA so hidroksiamida 2-{4-[2-[4-fluorofenil)-ciklopropilamino]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilne kiseline
[0117] 11) TFA so 2-(4-(((2-(4-((4-Fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0118] 12) TFA so 2-(4-((2-(4-((4-Fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0119] 13) TFA so 2-(4-((2-(4'-Hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0120] 14) TFA so 2-(4-(((2-(4'-Hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0121] 15) TFA so 2-(4-(((2-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0122] 16) TFA so 2-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0123] 17) TFA so N-hidroksi-2-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
[0124] 18) TFA so N-hidroksi-2-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
[0125] 19) TFA so N-hidroksi-2-(4-((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
[0126] 20) TFA so 2-(4-((((1R,2S)-2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0127] 21) TFA so 2-(4-((((1S,2R)-2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0128] 22) TFA so 4-(4-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksibenzamida
[0129] 23) TFA so N-hidroksi-2-(2-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksamida
[0130] 24) TFA so N-hidroksi-2-(2-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksamida
[0131] 25) TFA so 2-(2-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0132] 26) TFA so 3-(((2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)metil)-N-hidroksibenzamida
[0133] 27) TFA so N-hidroksi-3-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)benzamida
[0134] 28) TFA so N-hidroksi-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)benzamida
[0135] 29) TFA so N-hidroksi-6-((2-fenilciklopropil)amino)heksanamida
[0136] 30) TFA so 4-(3-((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)propil)-N-hidroksibenzamida
[0137] 31) TFA so N-(6-hidroksikarbamoil-heksil)-4-[(2-fenil-ciklopropilamino)-metil]-benzamida 32) TFA so 4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-N-(7-(hidroksiamino)-7-oksoheptil) benzamida
[0138] 33) TFA so hidroksiamida 4-(2-fenil-ciklopropilamino)-cikloheksankarboksilne kiseline 34) TFA so (1S,4R)-N-hidroksi-4-((1S)-1-((2-fenilciklopropil)amino)etil) cikloheksankarboksamida
[0139] 35) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
[0140] 36) TFA so N-hidroksi-4-{4-[(2-fenil-ciklopropilamino)-metil]-piperidin-1-ilmetil}-benzamida
[0141] 37) TFA so 4-((4-(((2-(4-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)-N-hidroksibenzamida
[0142] 38) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
[0143] 39) TFA so 6-((4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)-N-hidroksinikotinamida
[0144] 40) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil) benzamida
[0145] 41) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzamida
[0146] 42) TFA so N-hidroksi-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamida 43) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0147] 44) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida 45) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-((metil (2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0148] 46) TFA so N-hidroksi-4-(3-(6-((2-fenilciklopropil)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-1)propil) benzamida
[0149] 47) TFA so 4-[3-(4-{[2-(4-fluorofenil)-ciklopropilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propil]-N-hidroksi-benzamida
[0150] 48) TFA so 4-(3-(3-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)-N-hidroksi benzamida
[0151] 49) TFA so 4-(3-(4-(((2-(3-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksi benzamida
[0152] 50) TFA so 4-(3-(4-(((2-(3,4-Difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0153] 51) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0154] 52) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0155] 53) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0156] 54) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(piperidin-1-karbonil)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0157] 55) TFA so N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(2-(((1-(3-(4-(hidroksikarbamoil)fenil)propil)piperidin-4-il)metil)amino)ciklopropil)benzamida
[0158] 56) TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-Hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0159] 57) TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0160] 58) TFA so 4-(3-(3-(((2-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0161] 59) TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-cijano-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0162] 60) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0163] 61) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0164] 62) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0165] 63) TFA so N-hidroksi-4-(3-(3-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)propil)benzamida
[0166] 64) TFA so 4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0167] 65) TFA so 3-(3-(3-(((2-(4-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0168] 66) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0169] 67) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0170] 68) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0171] 69) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0172] 70) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil) benzamida
[0173] 71) TFA so N-hidroksi-4-(3-(2-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)propil)benzamida
[0174] 72) TFA so 4-(3-(2-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0175] 73) TFA so 4-(3-(4-(((2-(3,4-Difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0176] 74) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil) benzamida
[0177] 75) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil) benzamida
[0178] 76) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)propil)benzamida
[0179] 77) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil) benzamida
[0180] 78) TFA so 4-(3-(6-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2-(1H)-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[0181] 79) TFA so 4-((7-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-N-hidroksibenzamida
[0182] 80) TFA so 4-((2-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-N-hidroksibenzamida
[0183] 81) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4(((2-(1,3,3,-trimetil-2-oksoindolin-5-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0184] 82) TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil) benzamida
[0185] 83) TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0186] 84) TFA so N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil) benzamida
[0187] 84A. TFA so N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamida
[0188] 84B. TFA so N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-((((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamida
[0189] 85) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil) benzamida
[0190] 86) TFA so N-hidroksi-4-((N-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)sulfamoil) metil)benzamida
[0191] 87) TFA so 4-(N-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)sulfamoil)-N-hidroksibenzamida
[0192] 88) TFA so N-hidroksi-4-(2-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)etil) benzamida
[0193] 89) TFA so N-hidroksi-N4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)tereftalamida
[0194] 90) TFA so N1-(2-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)-N4-hidroksitereftalamida
[0195] 91) TFA so N-hidroksi-4-((4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperazin-1-il)metil)benzamida
[0196] 92) TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperazin-1-il)propil) benzamida
[0197] 93) TFA so N-hidroksi-4-(3-(1-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperidin-4-il)propil)benzamida
[0198] 94) TFA so N-hidroksi-4-(3-(2-okso-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil) benzamida
[0199] 95) TFA so N-hidroksi-4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)etoksi)benzamida
[0200] 96) TFA so 6-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)-N-hidroksinikotinamida
[0201] 97) TFA so N-hidroksi-6-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinamida
[0202] 98) TFA so 6-(2-(4-(((2-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)-N-hidroksinikotinamida
[0203] 99) TFA so N-hidroksi-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)benzamida
[0204] 100) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propoksi)benzamida
[0205] 101) TFA so N-hidroksi-4-(3-((2-fenilciklopropil)amino)propoksi)benzamida
[0206] 102) TFA so 2-((2-(4-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)amino)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[0207] 103) TFA so 5-(2-((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[0208] 103A) TFA so 5-(2-(((1R,2S)-2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[0209] 103B) TFA so 5-(2-(((1S,2R)-2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[0210] 104) TFA so 2-(2-((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-7-karboksamida
[0211] 104A) TFA so 2-(2-(((1S,2R)-2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
[0212] 104B) TFA so 2-(2-(((1R,2S)-2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
[0213] 105) TFA so 5-(4-((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[0214] 106) TFA so 5-(4-(4-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butanoil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[0215] 107) TFA so 2-(4-((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-7-karboksamida
[0216] 108) TFA so 2-(4-((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksiizoindolin-5-karboksamida
[0217] 109) TFA so N-hidroksi-2-(4-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butanoil) izoindolin-5-karboksamida
[0218] 110) TFA so N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-4-karboksamida
[0219] 111) TFA so 2-(3-(4-(((2-(4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksitiazol-4-karboksamida
[0220] 112) TFA so N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-5-karboksamida
[0221] 113) TFA so N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil) oksazol-4-karboksamida
[0222] 114) TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il) prop-1-en-1-il)benzamida
[0223] 114A) TFA so N-hidroksi-4-((E)-3-okso-3-(4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
[0224] 114B) TFA so N-hidroksi-4-((E)-3-okso-3-(4-((((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
[0225] 115) TFA so 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
[0226] 115A) TFA so 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
[0227] 116) TFA so (E)-4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
[0228] 117) TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
[0229] 118) TFA so (E)-4-(3-(3-(((2-(4-Fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
[0230] 119) TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-(3-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil) azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
[0231] 120) TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) fenil)akrilamida
[0232] 121) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil) benzamida
[0233] 122) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0234] 123) N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamid TFA so
[0235] 124) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0236] 125) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-(piperidin-1-karbonil)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0237] 126) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)benzamida
[0238] 127) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(6-((2-fenilciklopropil)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)propil) benzamida
[0239] 128) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0240] 129) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0241] 130) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0242] 131) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0243] 132) TFA so N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[0244] 133) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-okso-3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0245] 134) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0246] 135) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzamida
[0247] 136) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzamida
[0248] 137) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)benzamida
[0249] 138) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)propil)benzamida
[0250] 139) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il) etil)benzamida
[0251] 140) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
[0252] 141) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
[0253] 142) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
[0254] 143) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
[0255] 144) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
[0256] 145) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil) benzamida
[0257] 146) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil) benzamida
[0258] 147) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)benzamida
[0259] 148) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)etoksi)benzamida 149) TFA so N-(2-aminofenil)-6-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinamida
[0260] 150) TFA so N-(-2-aminofenil)-2-((2-4(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamida
[0261] 151) TFA so N-(2-aminofenil)-5-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)glicil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[0262] 152) TFA so N-(2-aminofenil)-2-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
[0263] 153) TFA so N-(2-aminofenil)-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)oksazol-4-karboksamida
[0264] 154) TFA so N-(2-aminofenil)-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-5-karboksamida
[0265] 155) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetamido) metil)benzamida
[0266] 156) TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
[0267] 157) TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
[0268] 158) TFA so N-(4-((2-aminofenil)karbamoil)benzil)-4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-karboksamida
[0269] 159) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(2-okso-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[0270] 160) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil) benzamida
[0271] 161) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)metil) benzamida
[0272] 162) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)etil) benzamida
[0274] Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kako je navedeno u zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, opciono u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
[0275] Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisana, pri čemu je kompozicija u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kapsule, praha, sirupa, rastvora, aerosola i suspenzije.
[0276] Jedinjenja navedena u zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija mogu se koristiti za lečenje stanja posredovanog preko LSD1; lečenje i/ili prevenciju proliferativnog poremećaja ili kancera; ili lečenje kancera zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim sredstvima ili necitotoksičnim sredstvima.
[0277] Lečenje i/ili prevencija stanja posredovanog preko LSD1 ili proliferativnog poremećaja ili kancera, može da sadrži primenu na subjekta koji pati od stanja posredovanog preko LSD1 ili proliferativnog poremećaja ili kancera, terapeutski efikasne količine jedinjenja navedenog u zahtevu 1 ili farmaceutske kompozicije.
[0278] Jedinjenja navedena u zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija mogu se koristiti za lečenje stanja posredovanog preko HDAC; lečenje i/ili prevenciju proliferativnog poremećaja ili kancera; ili lečenje kancera zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim sredstvima ili necitotoksičnim sredstvima.
[0279] Lečenje i/ili prevencija stanja posredovanog preko HDAC ili proliferativnog poremećaja ili kancera, može sa da sadrži primenu na subjekta koji pati od stanja posredovanog preko HDAC ili proliferativnog poremećaja ili kancera, terapeutski efikasne količine jedinjenja navedenog u zahtevu 1 ili farmaceutske kompozicije.
[0280] Jedinjenja navedena u zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija mogu se koristiti za lečenje stanja posredovanog preko oba - i LSD1 i HDAC; lečenje i/ili prevenciju proliferativnog poremećaja ili kancera; ili lečenje kancera zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim sredstvima ili necitotoksičnim sredstvima.
[0281] Lečenje i/ili prevencija stanja posredovanog preko oba - i LSD1 i HDAC ili proliferativnog poremećaja ili kancera, može da sadrži primenu na subjekta koji pati od stanja posredovanog preko oba - i LSD1 i HDAC ili proliferativnog poremećaja ili kancera, terapeutski efikasne količine jedinjenja navedenog u zahtevu 1 ili farmaceutske kompozicije.
[0282] Lečenje kancera može da sadrži primenu kombinacije jedinjenja navedenih u zahtevu 1 ili farmaceutske kompozicije, sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim sredstvima ili necitotoksičnim sredstvima na subjekta kome je to potrebno.
[0283] Lečenje kancera može da sadrži primenu kombinacije jedinjenja navedenih u zahtevu 1 ili farmaceutske kompozicije, sa drugim klinički relevantnim imunomodulatorima, na subjekta kome je to potrebno.
[0284] Lečenje proliferativnih stanja ili kancera može da sadrži primenu na subjekta koji pati od proliferativnih stanja ili kancera, terapeutski efikasne količine jedinjenja navedenog u zahtevu 1, u prisustvu ili odsustvu drugih klinički relevantnih citotoksičnih sredstava ili necitotoksičnih sredstava na subjekta kome je to potrebno.
[0285] Lečenje kancera kod pacijenta može uključivati primenu efikasne količine jedinjenja navedenih u zahtevu 1. Kancer može biti ili hematološki malignitet ili solidni tumor. Hematološki malignitet je izabran iz grupe koja se sastoji od B-ćelijskog limfoma, T-ćelijskog limfoma i leukemije. U slučaju solidnih tumora, tumori su izabrani iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera pluća, kancera jajnika, kancera prostate, kancera glave, kancera vrata, kancera bubrega, kancera želuca, kancera debelog creva, kancera pankreasa i kancera mozga.
[0286] Kao što je gore diskutovano, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje proliferativnih bolesti. Proliferativna bolest uključuje, na primer, tumorsku bolest i/ili metastaze. Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje proliferativne bolesti koja je refraktorna na lečenje drugim hemoterapeutskim sredstvima; ili tumora koji je refraktoran na lečenje drugim terapijama zbog rezistencije na više lekova.
[0287] Jedinjenja ovog pronalaska su u stanju da uspore rast tumora, zaustave rast tumora ili dovedu do regresije tumora i da spreče stvaranje metastaza tumora (uključujući mikrometastaze) i rast metastaza (uključujući mikrometastaze). Pored toga, mogu se koristiti kod epidermalne hiperproliferacije.
[0288] Jedinjenje ovog pronalaska može se koristiti kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za kancer. Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer dojke, kancer prostate, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer rektuma, kancer jednjaka, kancer dvanaestopalačnog creva, kancer jezika, kancer ždrela, tumor mozga, neurinom, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer jetre, kancer bubrega, kancer žučnih kanala, kancer tela materice, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer mokraćne bešike, kancer kože, hemangiom, maligni limfom, maligni melanom, kancer štitne žlezde, tumor kostiju, vaskularni fibrom, retinoblastom, kancer penisa, pedijatrijski solidni kancer, limfom, mijelom i leukemiju (uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (HLL), akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL) ili leukemiju dlakavih ćelija) ili kutani T-ćelijski limfom (CTCL).
[0289] Jedinjenje navedeno u zahtevu 1 može se koristiti u lečenju i/ili sprečavanju neurodegenerativnog poremećaja ili stanja.
[0290] U sledećem aspektu, jedinjenje se može primenjivati u kombinovanoj terapiji kombinovanjem jedinjenja navedenog u zahtevu 1 sa jednim ili više odvojenih sredstava, ne ograničavajući se na ciljeve kao što su DNK metiltransferaza, proteini toplotnog šoka (npr. HSP90), kinaza, epigenetske i druge matriksne metaloproteinaze.
[0291] „Kombinovana terapija“ obuhvata primenu predmetnih jedinjenja u dodatnoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima (kao što su, ali nisu ograničeni na njih, različiti antineoplastični agensi) i terapijama koje nisu lekovi (kao što su, ali nisu ograničeni na, hirurgija ili radioterapija). Jedinjenja opisana ovde mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, poželjno, ona koja će pojačati efekat jedinjenja pronalaska. Jedinjenja se mogu primenjivati istovremeno ili sekvencijalno u odnosu na drugu terapiju lekovima.
[0292] U drugom aspektu, predmetna jedinjenja mogu se kombinovati sa antineoplastičnim sredstvima (npr. malim molekulima, citotoksičnim reagensima, necitotoksičnim reagensima, monoklonskim antitelima, antisens RNK i fuzionim proteinima) koja inhibiraju jedno ili više bioloških ciljnih mesta. Takva kombinacija može poboljšati terapeutsku efikasnost u odnosu na efikasnost postignutu bilo kojim od sredstava pojedinačno i može sprečiti ili odložiti pojavu rezistentnih varijanti.
[0293] U sledećem aspektu, predmetna jedinjenja mogu se kombinovati sa imunoknološkim lekovima, ne ograničavajući se na PDL-1, IDO, TDO, CTLA4 ili bilo koje druge lekove koji su uključeni u imunomodulaciju.
[0295] PRIMERI
[0297] Sledeći primeri pružaju detalje o sintezi, aktivnostima i primenama jedinjenja ovog otkrića. Treba razumeti da je sledeće samo reprezentativno i da pronalazak nije ograničen detaljima navedenim u ovim primerima.
[0298] Takođe je obezbeđen postupak, kao što je prikazan u sledećoj šemi-1, za pripremu jedinjenja Formule (I), gde su sve grupe kao što su ranije definisane.
[0301]
[0303] Navedeni postupak za pripremu jedinjenja Formule (I) sadrži sledeće:
[0304] Korak 1: Jedinjenje 1 je reagovalo sa aldehidom ili ketonom u protonskim rastvaračima kao što je MeOH, itd., da bi se dobio intermedijerni imin koji je reagovao sa natrijum borohidridom (NaBH<4>) ili njegovim ekvivalentom da bi se dobilo jedinjenje 2 ili jedinjenje 1 su alkilovani odgovarajućim supstituisanim halo jedinjenjem u prisustvu neorganske ili organske baze da bi se dobilo jedinjenje 2.
[0305] Korak 2: Hidrolizom intermedijernog jedinjenja 2 sa neorganskom bazom dobijena je odgovarajuća kiselina. Kuplovanje kiseline sa aktivatorskim sredstvima kao što su EDCI.HCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid) i HOBt (1-hidroksibenzotriazol) ili (1-propilfosfonski anhidrid)T<3>P/trietilamin i slično u prisustvu odgovarajućeg amina NH<2>R<2>da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I) ili alternativno reakcija intermedijernog jedinjenja 2 sa NH<2>R<2>i neorganskom bazom je dala jedinjenje formule (I)
[0307] Sinteza intermedijera
[0309] A-1-metil 2-(4-formilpiperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[0311]
[0314]
[0317] Korak 1: metil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat-II
[0319]
[0320] U mešani rastvor metil 2-hloropirimidin-5-karboksilata (I, 2,5 g, 14,53 mmol) u DMF (25 ml) dodat je piperidin-4-ilmetanol (2 g, 17,44 mmol) i kalijum karbonat (4,01 g, 29,07 mmol) i mešan je 5 sati na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije praćen je pomoću TLC, nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana i ugašena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 150 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (II, 3,6 g, 83%). LC-MS m/z izračunato za C<12>H<17>N<3>O<3>, 251,1, pronađeno 252,1 [M+H]<+>.
[0322] Korak 2: metil 2-(4-formilpiperidin-1-il) pirimidin-5-karboksilat-A-1
[0324]
[0327]
[0330] U mešani rastvor DMSO (5,6 g, 171,71 mmol) u dihlorometanu (40 ml) dodat je oksalil hlorid (6,02 g, 47,81 mmol) na -78 °C (ukapavanjem) i, uz kontinuirano mešanje na 30 °C, metil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat (II, 3 g, 11,95 mmol) rastvoren u dihlorometanu (10 ml) je polako dodat i nastavljeno je mešanje 3 sata na -78 °C (ukapavanjem). U reakcionu smešu je dodat trietilamin (14,4 g, 143,42 mmol) i mešana je 12 sati na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC, reakciona smeša je ugašena amonijum hloridom (100 ml), ekstrahovana etil acetatom (2 x 150 ml). Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (A-1, 2 g, 67 %). LC-MS m/z izračunato za C<12>H<15>N<3>O<3>, 249,1, pronađeno 250,1 [M+H]<+>.
[0332] A-2 metil (E)-3-(4-(4-formilpiperidin-1-il)fenil)akrilat
[0334]
[0335]
[0338] Intermedijer A-2 je sintetisan korišćenjem estra metil-4-fluorocimetne kiseline i piperidin-4-il-metanola koristeći postupak za sintezu A-1. LC-MS m/z izračunato za C<16>H<19>NO<3>273.1, pronađeno 274,1 [M+H]<+>.
[0340] A-3-etil 2-(4-oksopiperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[0342]
[0345]
[0348] Intermedijer A-3 je sintetisan korišćenjem etil 2-hloropirimidin-5-karboksilata i 4-oksopiperidina koristeći postupak za sintezu A-1.
[0349] LC/MS m/z izračunato za C<12>H<15>N<3>O<3>, 249,1, pronađeno 250,1 [M+H]<+>
[0351] A-4 metil 2-(2-formil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksilat
[0353]
[0356]
[0359] Korak 1: terc-butil estar (IV)2-hidroksimetil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-karboksilne kiseline
[0361]
[0362] U mešani rastvor 7-terc-butil 2-metil 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-2,7(8H)-dikarboksilata (III, 0,42 g, 1,42 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (12 ml) dodat je diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H) (4,97 ml, 4,98 mmol, 1M rastvor THF) ukapavanjem na -35 °C do -40 °C. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida na -30 °C i ekstrahovana je dihlorometanom (3 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (IV, 0.34 g, 94 %). LC-MS m/z izračunato za C<12>H<19>N<3>O<3>, 253,1; pronađeno 254,4 [M+H]<+>.
[0364] Korak 2: (5,6,7,8-Tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-metanol hidrohlorid (V)
[0366]
[0369]
[0372] U rastvor terc-butil estra 2-hidroksimetil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-karboksilne kiseline (IV, 0,34 g, 1,34 mmol) u suvom metanolu (12 ml) dodat je 20% HCl u dioksanu (18 ml) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvor je isparavan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je trituriran dietiletrom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bledožuta čvrsta supstanca (V, 0,25 g, 95 %). LC-MS m/z izračunato za C<7>H<11>N<3>O, 153,1; pronađeno 154,2 [M+H]<+>.
[0374] Korak 3: metil estar (VI) 2-(2-hidroksimetil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-5-karboksilne kiseline
[0376]
[0379]
[0382] [0099] U suspenziju (5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-metanol hidrohlorida (V, 0.35 g, 1,85 mmol) je dodat kalijum karbonat (0,51 g, 3,71 mmol) na 0 °C i mešano na toj temperaturi 5 minuta. Zatim je dodat metil estar 2-hloro-pirimidin-5-karboksilne kiseline (0,38 g, 2,22 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Reakciona smeša je ugašena ledom i rastvarač je isparavan da bi se dobio ostatak. Dodata je voda i formirani talog je filtriran, ispran vodom i n-heksanom da bi se dobio čisti proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (VI, 0,36 g, 68%). LC-MS m/z izračunato za C<13>H<15>N<5>O<3>, 289,1; pronađeno 290,1 [M+H]<+>.
[0384] Korak 4: Intermedijer A-4 metil estar- 2-(2-Formil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-5-karboksilne kiseline
[0386]
[0389]
[0392] U rastvor metil estra 2-(2-hidroksimetil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirimidin-5-karboksilne kiseline (VI, 0,36 g, 1,24 mmol) u suvom dihlorometanu (15 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (1,32 g, 3,11 mmol) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dodat je vodeni rastvor natrijum tiosulfata (10 ml, 10%) i mešan je 15 minuta. Zatim je razblažen dihlorometanom, a organski deo je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca koja je zatim triturirana sa n-pentanom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (A-4, 0,35 g, 95%), LC-MS m/z izračunato za C<13>H<13>N<5>O<3>, 287,1; pronađeno 288,1 [M+H]<+>.
[0394] A-5-metil 7-(4-formilbenzamido)heptanoat-postupak
[0396]
[0397] U mešani rastvor 4-formilbenzoeve kiseline (1 g, 6,66 mmol) i metil 7-aminoheptanoata (VII, 1,16 g, 7,33 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je trietilamin (2,3 ml, 16,6 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C i dodat je T<3>P (6,35 mL, 10 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena ledom. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3×25 mL). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (A-5, 1,8 g, 92 %). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<21>NO<4>, 291,1; pronađeno 292,2 [M+H]<+>.
[0399] A-6- 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-karbaldehid
[0401]
[0404]
[0407] Korak 1: 2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)etanon (IX)
[0409]
[0412]
[0415] U mešani rastvor piperidin-4-ilmetanola (VIII, 5,0 g, 4,3 mmol) u dihlorometanu (200 ml) dodat je trietilamin na 0 °C, a zatim trifluorosirćetnim anhidridom, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 12 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, organski deo je ispran zasićenim amonijum hloridom, vodom, a zatim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao lepljivo ulje (IX, 8,5 g, 92 %). LC-MS m/z izračunato za C<8>H<12>F<3>NO, 211,1; pronađeno 212,1 [M+H]<+>.
[0417] Korak 2: 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-karbaldehid (A-6)
[0418]
[0421] Rastvor dimetil sulfoksida (4 mL) i dihlorometana (60 mL) je ohlađen na -68 °C. Oksalil hlorid (3,2 mL) je polako dodavan ukapavanjem i reakciona smeša je mešana 30 minuta na -68 °C. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor 2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)etanona (IX, 2 g, 9,48 mmol) u 4 ml dihlorometana na -68°C, nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana 1,5 sat na -68°C, a zatim je ukapavanjem dodat trietilamin na -68°C. Reakciona smeša je mešana na -68°C tokom 4-6 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno 16 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, a organski deo je ispran vodom, zasićenim amonijum hloridom, slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao lepljivo ulje (A-6, 1,9 g, 96%), LC-MS m/z izračunato za C<8>H<10>F<3>NO<2>, 209,1; pronađeno 210,1 [M+H]<+>.
[0423] A-7: Etil 4-((4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoat
[0425]
[0428]
[0431] Korak 1: Etil 4-((4-(hidroksimetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoat-XI
[0433]
[0436]
[0439] U mešani rastvor etil 4-(azidometil)benzoata (X, 2 g, 9,75 mmol) u DMF (80 ml) dodat je propargil alkohol (0,6 ml, 10,7 mmol) i DIPEA (2,7 ml, 14,6 mmol), a zatim je dodat bakar (I) jodid (0,9 g, 4,87 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi.
[0440] Dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida sa nekoliko kapi amonijaka (20 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2×100 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetat-heksan kao eluent da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (XI, 2,1 g, 87 %). LC-MS m/z izračunato za C<13>H<15>N<3>O<3>, 261,1; pronađeno 262,1 [M+H]<+>.
[0442] Korak 2: etil 4-((4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoat - Intermedijer A-7
[0444]
[0447]
[0450] U mešani rastvor etil 4-((4-(hidroksimetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoata (XI, 1 g, 3,83 mmol) u etil acetatu (25 ml) dodat je IBX (1,6 g, 5,74 mmol) i zagrejan je na 75 °C tokom 16 sati. Dodata je voda (50 ml) i ekstrahovan je etil acetatom (2×50 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetat-heksan kao eluent da bi se dobio proizvod iz naslova kao čvrsta supstanca (A-7, 0,75 g, 76 %). LC-MS m/z izračunato za C<13>H<13>N<3>O<3>, 259,1; pronađeno 260,1 [M+H]<+>.
[0452] A-8 i A-9: etil 4-(3-(4-formil-1H-imidazol-1-il)propil)benzoat i etil 4-(3-(5-formil-1H-imidazol-1-il)propil)benzoat
[0454]
[0457]
[0460] [0115] U mešani rastvor natrijum hidrida (0,124 g, 5,20 mmol) u THF (3,5 ml) dodat je 1H-imidazol-4-karbaldehid (0,5 g, 5,20 mmol) u porcijama na 0 °C. Posle 1 sata mešanja, dodat je etil 4-(3-bromopropil)benzoat (XII, 1,4 g, 5,20 mmol) i 18-krunski etar (0,2 g) na 0 °C i temperatura je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 60 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (2×50 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana kao eluent da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (A-8, 0,19 g, 13%),<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,68 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88-7,84 (m, 3H), 7,33 (d, 2H, J=8 Hz), 4,28 (q, 2H, J=6,8 Hz), 4,06 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,62 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J=7,2 Hz). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<18>N<2>O<3>, 286,1; pronađeno 287,1 [M+H]<+>i lepljivo ulje (A-9, 0,2 g, 15%),<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,70 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J=8 Hz), 7,31 (d, 2H, J=7,6 Hz), 4,32-4,25 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J=8 Hz), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,29 (t, 3H,J=7,2 Hz). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<15>N<2>O<3>, 286,1; pronađeno 287,1 [M+H]<+>.
[0462] A-10: etil 4-((4-formil-1H-imidazol-1-il)metil)benzoat
[0464]
[0467]
[0470] Intermedijer A-10 je sintetisan počevši od etil 4-(bromometil)benzoata i 1H-imidazol-4-karbaldehida prema protokolu datom za A-8. LC-MS m/z izračunato za C<14>H<14>N<2>O<3>, 258,1, pronađeno 259,1 [M+H]<+>.
[0472] A-11: etil 4-(3-(4-formil-1H-pirazol-1-il)propil)benzoat
[0474]
[0475] Intermedijer A-11 je sintetisan počevši od 1H-pirazol-4-karbaldehida i metil 4-(3-bromopropil)benzoatepirazola prema protokolu datom za A-8. LC-MS m/z izračunato za C<16>H<15>N<2>O<3>, 286,1; pronađeno 287,0 [M+H]<+>.
[0477] A-12-metil 4-((4-formil-1H-pirazol-1-il)metil)benzoat
[0479]
[0482]
[0485] Intermedijer A-12 sintetisan je počevši od 1H-pirazol-4-karbaldehida i etil 4-(bromometil)benzoata prema protokolu datom za A-8. LC-MS m/z izračunato za C<14>H<14>N<2>O<3>, 258,1; pronađeno 259,1 [M+H]<+>.
[0487] A-13- metil 4-(2-(4-formil-1H-imidazol-1-il)etil)benzoat
[0489]
[0492]
[0495] Intermedijer A-13 je sintetisan počevši od 1H-pirazol-4-karbaldehida i metil 4-(bromoetil)benzoata prema protokolu datom za A-8. LC-MS m/z izračunato za C<14>H<14>N<2>O<3>, 258,1; pronađeno 259,1 [M+H]<+>.
[0497] A-14: Metil 4-((2-formil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzoat
[0499]
[0500] Korak 1: Metil 4-((2-(hidroksimetil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzoat (XIII)
[0502]
[0505]
[0508] U suspenziju (5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-metanol hidrohlorida (V, 0,52 g, 2,75 mmol) dodat je kalijum karbonat (1,14 g, 8,27 mmol) na 0 °C i mešana je na toj temperaturi 5 minuta. Zatim je dodat metil 4-(bromometil)benzoat (0,69 g, 3,03 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC, nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena ledom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran hladnom vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (XIII, 0,47 g, 52%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<19>N<3>O<3>, 301,1; pronađeno 302,2 [M+H]<+>.
[0510] Korak 2: Metil 4-((2-formil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzoat -Intermedijer A-14
[0512]
[0515]
[0518] [0128] U rastvor metil 4(2-hidroksimetil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)il)metil)benzoata (XIII, 0,43 g, 1,42 mmol) u suvom dihlorometanu (15 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (1,51 g, 3,57 mmol) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dodat je 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata (5 ml) i mešan 15 minuta. Zatim je razblažen dihlorometanom, a organski deo je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca koja je zatim triturisana sa n-pentanom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (A-14, 0,41 g, 96%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<17>N<3>O<3>, 299,1; pronađeno 300,1 [M+H]<+>.
[0520] A-15-metil 4-(2-(4-formilpiperidin-1-il)etil)benzoat
[0522]
[0525]
[0528] Intermedijer A-15 je sintetisan počevši od piperidin-4-il-metanola i metil 4-(bromoetil)benzoata prateći protokol dat za A-14. LC-MS m/z izračunato za C<16>H<21>NO<3>, 275,1; pronađeno 276,1 [M+H]<+>.
[0530] A-16-metil 4-(3-(4-oksopiperidin-1-il)propil)benzoat
[0532]
[0535]
[0538] Intermedijer A-16 sintetisan je počevši od 4-okso-piperidin hidrohloridne soli i metil 4-(brompropil)benzoata prateći protokol dat za A-14. LC-MS m/z izračunato za C<16>H<21>NO<3>, 275,1; pronađeno 276,1 [M+H]<+>.
[0540] A-17- etil 4-(3-(4-formil-2-oksopiperidin-1-il)propil)benzoat
[0542]
[0545]
[0548] Intermedijer A-17 je sintetisan počevši od 2-okso-piperidin-il-4-metanola i metil 4-(brompropil)benzoata prateći protokol dat za A-14. LC-MS m/z izračunato za C<18>H<23>NO<4>, 317,1; pronađeno 318,0 [M+H]<+>.
[0550] A-18-metil 4-(3-(2-formil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)propil)benzoat
[0551]
[0554] Korak 1: etil estar (XIV)4-[3-(2-hidroksimetil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-propil]-benzoeve kiseline
[0556]
[0559]
[0562] U mešani rastvor (5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-metanola, HCl soli (V, 0,1 g, 0,53 mmol) u metanolu (8 ml) dodat je etil estar 4-(3-okso-propil)-benzoeve kiseline (0,13 g, 0,63 mmol) i natrijum bikarbonat (0,044 g, 0,53 mmol) i molekularna sita (približno 1 g) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je zagrejana do refluksa 30 minuta. Ohlađena je na sobnu temperaturu i dodat je natrijum cijanoborohidrid (0,036 g, 0,58 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Dodat je led i reakciona smeša je filtrirana. Rastvor je isparavan da bi se dobio ostatak. Dodata je voda i ekstrahovana dihlorometanom (2×30 ml). Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojno ulje (XIV, 0,09 g, 50 %). LC-MS m/z izračunato za C<19>H<25>N<3>O<3>, 343,2; pronađeno 344,3 [M+H]<+>.
[0564] Korak 2: Intermedijer A-18 etil estar 4-[3-(2-Formil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-propil]-benzoeve kiseline
[0566]
[0567]
[0570] U mešani rastvor etil estra 4-[3-(2-hidroksimetil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-propil]-benzoeve kiseline (XIV, 0,09 g, 0,26 mmol) u suvom dihlorometanu (10 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (0,28 g, 0,65 mmol) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dodat je 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata (1 ml) i mešan 15 minuta, zatim razblažen dihlorometanom (20 ml) i organski deo je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (A-18, 0,08 g, 90%) koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z izračunato za C<19>H<23>N<3>O<3>, 341,1; pronađeno 342,2 [M+H]<+>.
[0572] A-19- metil 4-(2-(4-formilpiperidin-1-il)propil)benzoat
[0574]
[0577]
[0580] Intermedijer A-19 sintetisan je počevši od piperidin-4-il-metanola i etil estra 4-(3-oksopropil)-benzoeve kiseline prateći protokol dat za A-18. LC-MS m/z izračunato za C<18>H<25>NO<3>, 303,2; pronađeno 304,1 [M+H]<+>.
[0582] A-20-metil 4-(3-(7-formil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propil)benzoat
[0584]
[0585] Intermedijer A-20 sintetisan je počevši od (1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)metanol hidrohlorida i etil estra 4-(3-okso-propil)-benzoeve kiseline prateći protokol dat za A-18. LC-MS m/z izračunato za C<21>H<23>NO<3>, 337,2; pronađeno 338,1 [M+H]<+>.
[0587] A-21- etil 4-(3-(6-formil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propil)benzoat
[0589]
[0592]
[0595] Intermedijer A-21 je sintetisan počevši od (1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)metanol hidrohlorida i etil estra 4-(3-okso-propil)-benzoeve kiseline prateći protokol dat za A-18. LC-MS m/z izračunato za C<22>H<25>NO<3>, 351,2; pronađeno 352,2 [M+H]<+>.
[0597] A-22-metil 4-((7-formil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)benzoat
[0599]
[0602]
[0605] Intermedijer A-22 sintetisan je počevši od (1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)metanol hidrohlorida i metil estra 4-formil-benzoeve kiseline prateći protokol dat za A-18. LC-MS m/z izračunato za C<19>H<19>NO<3>, 309,1; pronađeno 310,1 [M+H]<+>.
[0607] A-23: Metil 4-(3-okso-3-(4-oksopiperidin-1-il)propil)benzoat
[0609]
[0612]
[0615] [0149] U mešani rastvor 3-(4-(metoksikarbonil)fenil)propanske kiseline (0,6 g, 2,88 mmol) i piperidin-4-onhidrohlorida (0,57 g, 5,76 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je trietilamin (1,2 g, 8,64 mmol), reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i dodat je T<3>P (2,14 mL, 7,20 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC, nakon završetka reakcije i smeša je ugašena ledom. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3×25 mL). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao bledožuto ulje (A-23, 0,79 g, 94%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<19>NO<4>, 289,1; pronađeno 290,2 [M+H]<+>.
[0617] A-24- metil 4-(2-(4-formilpiperidin-1-il)-2-oksoetil)benzoat-postupak
[0619]
[0622]
[0625] Korak 1: metil 4-(2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)benzoat-XVI
[0627]
[0630]
[0633] U mešani rastvor 2-(4-(metoksikarbonil)fenil)sirćetne kiseline (1 g, 5,15 mmol) i piperidin-4-ilmetanola (0,65 g, 5,67 mmol) u dihlorometanu (25 ml) dodat je trietilamin (1,07 ml, 7,72 mmol), reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i dodat je T<3>P (4,91 mL, 7,72 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC, nakon završetka reakcije, smeša je ugašena ledom. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3×25 mL). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao gumasta čvrsta supstanca (XVI, 1,2 g, 80%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<21>NO<4>, 291,1; pronađeno 292,1 [M+H]<+>.
[0635] Korak 2: metil 4-(2-(4-formilpiperidin-1-il)-2-oksoetil)benzoat-A-24
[0636]
[0639] U mešani rastvor oksalil hlorida (0,23 mL, 2,69 mmol) u suvom dihlorometanu (5 mL) dodat je ukapavanjem suvi dimetilsulfoksid (0,28 mL, 4,06 mmol) na -78 °C i mešano je 15 minuta. Rastvor metil 4-(2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)benzoata (XVI, 0,2 g, 0,68 mmol) u suvom dihlorometanu je dodat ukapavanjem, a zatim je polako dodat trietilamin (6,25 ml, 45,36 mmol) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (100 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao svetlo žuto ulje (A-24, 0,2 g, kvantitativni prinos). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<19>NO<4>, 289,1; pronađeno 290,1 [M+H]<+>.
[0641] A-25-etil 5-(4-oksobutanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat
[0643]
[0646]
[0649] Korak 1 etil 5-(4-hidroksibutanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat-XVIII
[0651]
[0654]
[0657] [0157] U rastvor TFA soli etil 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilata (XVII, 0,5 g, 1,50 mmol) u trietilaminu (1 ml) dodat je dihidrofuran-2(3H)-on (0,11 ml, 1,50 mmol) i zagrejan je na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 mL) i isprana sa 1N rastvorom HCl, vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod u obliku lepljivog ulja (XVIII, 0,2 g, 44 %). LC-MS m/z izračunato za C<14>H<19>NO<4>S, 297,1; pronađeno 298,2 [M+H]<+>.
[0659] Korak 2: etil 5-(4-oksobutanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat-A-25
[0661]
[0664]
[0667] U mešani rastvor oksalil hlorida (0,23 mL, 2,69 mmol) u suvom dihlorometanu (5 mL) dodat je ukapavanjem suvi dimetil sulfoksid (0,28 mL, 4,06 mmol) na -78 °C i mešan 15 minuta. Rastvor etil 5-(4-hidroksibutanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilata (XVIII, 0,2 g, 0,67 mmol) u suvom dihlorometanu je dodat ukapavanjem, a zatim je polako dodat trietilamin (6,25 ml, 45,36 mmol) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (100 ml). Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao svetlo žuto ulje (A-25, 0,2 g, kvantitativni prinos). LC-MS m/z izračunato za C<14>H<17>NO<4>S, 295,1; pronađeno 296,2 [M+H]<+>.
[0669] A-26- etil 2-(4-oksobutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilat
[0671]
[0674]
[0677] Intermedijer A-26 je sintetisan počevši od etil 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilata i dihidrofuran-2(3H)-ona prateći protokol dat za A-25. LC-MS m/z izračunato za C<16>H<19>NO<4>, 289,1; pronađeno 290,1 [M+H]<+>.
[0679] A-27- etil 2-(4-oksobutanoil)izoindolin-5-karboksilat
[0680]
[0683] Intermedijer A-27 je sintetisan počevši od etil izoindolin-5-karboksilata i dihidrofuran-2(3H)-ona prateći protokol dat za A-25. LC-MS m/z izračunato za C<15>H<17>NO<4>, 275,1; pronađeno 276,1 [M+H]<+>.
[0685] A-28-etil 4-(3-(4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)benzoat
[0687]
[0690]
[0693] Intermedijer A-28 je sintetisan počevši od etil 4-(3-azidopropil)benzoata prateći protokol dat za A-7. LC-MS m/z izračunato za C<15>H<17>N<3>O<3>, 287,1; pronađeno 288,1 [M+H]<+>.
[0695] A-29-metil 4-(3-(4-formilpiperidin-1-il)-3-oksopropil)benzoat
[0697]
[0700]
[0703] Intermedijer A-29 je sintetisan počevši od piperidin-4-ilmetanola i 3-(4-(metoksikarbonil)fenil)propanske kiseline prateći protokol dat za A-24. LC-MS m/z izračunato za C<18>H<23>NO<4>, 317,1; pronađeno 318,2 [M+H]<+>.
[0705] A-30: etil 2-(3-oksopropil)tiazol-4-karboksilat
[0707]
[0708]
[0711] Korak 1: etil-2(-3-hidroksiprop-1-in-1-il)tiazol-4-karboksilat-XX
[0713]
[0716]
[0719] U etil-2-bromotioazol-4-karboksilat (XIX, 4.0 g, 16,0 mmol) u zatvorenoj epruveti dodat je prop-2-in-1-ol (1,07 g, 18 mmol), trietilamin (5,92 ml, 42,0 mmol), CuI (0,16 g, 0,8 mmol) i acetonitril (60 ml), a zatim je degaziran argonom tokom 5 minuta. Dodat je PdCl<2>(PPh<3>)<2>(0,59 g, 8,0 mmol) i zaptivena epruveta je zagrevana na 80°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio proizvod naveden u naslovu kao tečnost braon boje (XX, 1,3 g, 36%). LC-MS m/z izračunato za C<9>H<9>NO<3>S, 211,0; pronađeno 212,0 [M+H]<+>.
[0721] Korak 2: etil 2-(3-hidroksipropil)tiazol-4-karboksilat-XXI
[0723]
[0726]
[0729] [0172] U mešani rastvor etil 2(-3-hidroksiprop-1-in-1-il)tiazol-4-karboksilata (XX, 1,3 g, 6,1 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je PtO<2>(0,069 mg, 3,0 mmol), trietilamin (0,6 ml, 4,3 mmol) i mešan je pod vodonikom na 30 psi tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta tečnost (XXI, 0,5 g, 50%). LC-MS m/z izračunato za C<9>H<13>NO<3>S, 215,1; pronađeno 216,1 [M+H]<+>.
[0731] Korak 3: etil 2-(3-oksopropil)tiazol-4-karoboksilat-A-30
[0733]
[0736]
[0739] U mešani rastvor dimetil sulfoksida (0,85 mL, 20,0 mmol) u suvom dihlorometanu (20 mL) dodat je oksalil hlorid (0,71 mL, 8,3 mmol) ukapavanjem na -70°C i mešan je na istoj temperaturi 30 minuta. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor etil 2-(3-hidroksipropil)tiazol-4-karboksilata (0,45 g, 2,0 mmol) u dihlorometanu (4 mL). Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na -70°C još 2 sata. Trietilamin (3,3 mL, 24,0 mmol) je polako dodat i mešan 20 minuta. Zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature. Nakon završetka reakcije, reakcija je ugašena vodom, organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta tečnost (A30, 0,4 g, 90%). LC-MS m/z izračunato za C<9>H<11>NO<3>S, 213,0; pronađeno 214,1 [M+H]<+>.
[0741] A-31: etil 2-(3-oksopropil)tiazol-5-karboksilat
[0743]
[0746]
[0749] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem etil 2-bromotijazol-5-karboksilata prateći postupak za sintezu A-30. LC-MS m/z izračunato za C<9>H<11>NO<3>S, 213,0; pronađeno 214,1 [M+H]<+>.
[0751] A-32: metil 2-(3-oksopropil)oksazol-4-karboksilat
[0753]
[0754]
[0757] Korak 1: metil (4-((terc-butildifenilsilil)oksi)butanoil)serinat-XXIII
[0759]
[0762]
[0765] U mešani rastvor serin metil estra (3,68 g, 23,7 mmol) u acetonitrilu (60 ml) dodat je EDC.HCl (4,55 g, 23,7 mmol), trietilamin (3,76 ml, 26,86 mmol) i mešan je 5 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je dodata 4-((terc-butildifenilsilil)oksi)butanska kiselina (XXII, 0,54 g, 15,8 mmol) i mešana je 1 sat u atmosferi argona. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i razblažena etil acetatom. Organski sloj je odvojen i ispran 1N rastvorom HCl, vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojna tečnost (XXIII, 2,46 g, 63%). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<33>NO<5>Si, 443,2; pronađeno 444,2 [M+H]<+>.
[0767] Korak 2: metil 2-(3-((terc-butildifenilsilil)oksi)propil)oksazol-4-karboksilat-XXIV
[0769]
[0772]
[0775] [0181] U mešani rastvor metil (4-((terc-butildifenilsilil)oksi)butanoil)(hidroksimetil)karbamata (XXIII, 2,46 g, 5,50 mmol) u dihlorometanu (25 ml) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (DAST, 0,8 ml, 6,10 mmol) na -78°C, a zatim je mešan 2 sata. Dodat je kalijum karbonat (2,27 g, 16,50 mmol) i zatim je mešan na -20°C tokom 1 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena vodom (50 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (35 ml), a zatim je dodat 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-en (DBU, 2,46 ml, 16,5 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Ukapavanjem je dodat rastvor CBrCl<3>(1,14 ml, 11,5 mmol) u dihlorometanu (4 ml) i mešan je 10 sati na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, smeša je razblažena etil acetatom (50 ml) i isprana sa 1N HCl, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova, bezbojno ulje (XXIV, 0,86 g, 36%). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<29>NO<4>Si, 423,3; pronađeno 424,3 [M+H]<+>.
[0777] Korak 3: metil 2-(3-hidroksipropil)oksazol-4-karboksilat-XXV
[0779]
[0782]
[0785] U mešani rastvor metil 2-(3-((terc-butildifenilsilil)oksi)propil)oksazol-4-karboksilata (XXIV, 0,86 g, 2,0 mmol) u THF (5 ml) dodat je TBAF (4,1 ml, 4,10 mmol) i mešan je 1 sat na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana etil acetatom (25 ml x 5). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova, braon tečnost (XXV, 0,3 g, 81 %). LC-MS m/z izračunato za C<8>H<11>NO<4>, 185,1; pronađeno 186,1 [M+H]<+>.
[0787] Korak 4: metil 2-(3-oksopropil)oksazol-4-karboksilat-A-32
[0789]
[0790] U mešani rastvor dimetilsulfoksida (0,57 mL, 8,1 mmol) u suvom dihlorometanu (10 mL) ukapavanjem je dodat oksalil hlorid (0,46 mL, 5,0 mmol) na -70°C i mešan je na istoj temperaturi 30 minuta. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor metil 2-(3-hidroksipropil)oksazol-4-karboksilata (0,25 g, 1,35 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Nakon završetka dodavanja, reakcija je mešana na -70°C još 2 sata. Trietilamin (2,2 mL, 24,0 mmol) je polako dodat i mešan 20 minuta. Zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature. Nakon završetka reakcije, reakcija je ugašena vodom, organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta tečnost (A-32, 0,2 g, 81%). LC-MS m/z izračunato za C<8>H<9>NO<4>, 183,1; pronađeno 184,1 [M+H]<+>.
[0792] A-33- metil (E)-4-(3-(4-formilpiperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat
[0794]
[0797]
[0800] Korak 1: metil (E)-4-(3-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat-XXVII
[0802]
[0805]
[0808] [0188] U mešani rastvor (E)-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)akrilne kiseline (XXVI, 3 g, 14,50 mmol) i piperidin-4-il-metanola (2,2 g, 18,9 mmol) u DMF (50 ml) dodat je EDC.HCl (2,5 g, 16,0 mmol), HOBt (2,1 g, 16,0 mmol) i DIPEA (3,7 ml, 29,0 mmol) na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je razblažen etil acetatom i ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (XXVII, 2,1 g, 48 %). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<21>NO<4>, 303,2; pronađeno 304,2 [M+H]<+>.
[0810] Korak 2: metil (E)-4-(3-(4-formilpiperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat-A-33
[0812]
[0815]
[0818] U mešani rastvor dimetil sulfoksida (2,8 mL, 39,6 mmol) u suvom dihlorometanu (40 mL) ukapavanjem je dodat oksalil hlorid (2,2 mL, 26,0 mmol) na -70°C i mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor metil (E)-4-(3-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoata (XXVI, 2 g, 6,60 mmol) u dihlorometanu (10 ml). Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na -70°C još 2 sata. Trietilamin (11 ml, 79,2 mmol) je polako dodat i mešan 20 minuta. Zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature. Nakon završetka reakcije, reakcija je ugašena vodom, organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio proizvod iz naslova A-33 kao žuta tečnost (2 g, kvantitativni prinos). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<19>NO<4>, 301,1; pronađeno 302,1 [M+H]<+>.
[0820] Sinteza intermedijera - amina
[0822] B-1 i B-2-(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorid (I-8) i (1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorid (I-9)
[0824]
[0825]
[0828] Korak 1: 2-((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)izoindolin-1,3-dion i 2-((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)izoindolin-1,3-dion-XXIX
[0830]
[0833]
[0836] Smeša 2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropilamin hidrohlorida (XXVIII, 1,5 g, 7,99 mmol), izobenzofuran-1,3-diona (1,77 g, 11,99 mmol) i diizopropiletilamina (4,27 ml, 23,97 mmol) je zagrejana u zatvorenoj epruveti na 150°C tokom 12 sati i ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (3×50 ml). Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni da bi se dobio racemski proizvod (1,9 g). Racemski proizvod je razdvojen hiralnom preparativnom HPLC, Chiralpakia (250 mm x 4,6 mm x 5 µm) koristeći 0,1% TFA u ACN:MeOH (20:80%) rastvaraču da bi se dobio izomer 1 (0,73 g) i izomer 2 (0,77 g). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<12>FNO<2>, 281,1; pronađeno 282,2 [M+H]<+>.
[0837] (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin
[0839]
[0842]
[0845] U mešani rastvor 2-[2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil]-izoindol-1,3-diona (izomer 2, 0,77 g, 2,73 mmol) u smeši dihlorometana i etanola (12 ml, 5:1) dodat je hidrazin hidrat (0,41 ml, 8,21 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Formirao se talog koji je filtriran i ispran dihlorometanom. Filtrat je isparavan da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (0,47 g, 95%). Sirovi proizvod je prenet u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z izračunato za C<9>H<10>FN, 151,1; pronađeno 152,2 [M+H]<+>.
[0847] B-2 (Izomer 2): (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorid
[0849]
[0852]
[0855] U mešani rastvor 2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropilamina (hiralno čistog, 0,47 g, 2,108 mmol) u dioksanu (5 ml) dodat je HCl u rastvoru dioksana (2 ml) na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Ohlađena je do sobne temperature i rastvarač je isparavan da bi se dobio ostatak koji je triturisan dietil etrom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (B-2, 0,42 g, 72 %). LC-MS m/z izračunato za C<9>H<10>FN, 151,1; pronađeno 152,2 [M+H]<+>.
[0857] B-1 (Izomer 1): (1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorid
[0859] Jedinjenje je sintetisano iz 2-((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)izoindolin-1,3-diona (B-1, izomer 1) prateći isti postupak sinteze (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropanamin hidrohlorida, LC-MS m/z izračunato za C<9>H<10>FN, 151,1; pronađeno 152,2 [M+H]<+>.
[0860] B-3- 2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil) acetamid hidrohlorid.
[0862]
[0865]
[0868] Korak 1: terc-butil 4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil) piperidin-1-karboksilat-XXX
[0870]
[0873]
[0876] [0201] U mešani rastvor 2-(4-fluorofenil)ciklopropan-1-amin hidrohlorida (XXVIII, 0,5 g, 2,66 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je terc-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilat (0,57 g, 2,66 mmol) i natrijum bikarbonat (0,20 g, 2,30 mmol) i molekularna sita (približno 1 g) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je zagrejana do refluksa 2 sata. Ohlađena je na 0°C, zatim je dodat natrijum borohidrid (0,1 g, 2,66 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodat je led i reakciona smeša je filtrirana. Rastvor je isparavan da bi se dobio ostatak. Dodata je voda i ekstrahovana etil acetatom (2×100 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. U mešani rastvor sirovog jedinjenja u suvom dihlorometanu (20 ml) dodat je TEA (0,92 ml, 6,65 mmol) i zatim ohlađen na 0°C. Zatim je oprezno ukapavanjem dodat trifluorosirćetni anhidrid (0,56 mL, 3,99 mmol) i dobijena smeša je mešana 2 sata na toj temperaturi. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, a organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje braon boje (XXX, 1,1 g, 93 %). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<28>F<4>N<2>O<3>, 444,2; pronađeno 445,2 [M+H]<+>.
[0878] Korak 2: 2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamid hidrohlorid - Intermedijer B-3
[0880]
[0883]
[0886] U mešani rastvor terc-butil 4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil) piperidin-1-karboksilata (XXX, 1,1 g, 2,40 mmol) u dioksanu (3 ml) dodat je 20% HCl u dioksanu (3 ml) na 0 °C i mešan je 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i triturisana sa dietil etrom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (B-3, 0,8 g, 94 %). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<20>F<4>N<2>O, 344,1; pronađeno 345,1 [M+H]<+>.
[0888] B-4-N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamid
[0890]
[0893]
[0896] Korak 1: terc-butil 3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil) azetidin-1-karboksilat-XXXII
[0898]
[0899] U mešani rastvor 2-(4-fluorofenil)ciklopropan-1-amin hidrohlorida (1,2 g, 6,41 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilat (XXXI, 1,2 g, 6,41 mmol) i natrijum bikarbonat (0,48 g, 5,77 mmol) i molekularna sita (približno 1 g) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je zagrejana do refluksa 2 sata. Ohlađena je na 0 °C, zatim je dodat natrijum borohidrid (0,24 g, 6,41 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodat je led i reakciona smeša je filtrirana. Rastvor je isparen da bi se dobio ostatak. Dodata je voda i ekstrahovana etil acetatom (2×100 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. U mešani rastvor sirovog jedinjenja u suvom dihlorometanu (10 ml) dodat je trietilamin (2,2 ml, 16,02 mmol) i zatim ohlađen na 0 °C. Zatim je oprezno ukapavanjem dodat trifluorosirćetni anhidrid (0,98 ml, 7,05 mmol) i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi 2 sata. Napredak reakcije praćen je pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, a organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (XXXII, 2,3 g, 86 %). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<24>F<4>N<2>O<3>, 416,2; pronađeno 317,3 [M-Boc H]<+>.
[0901] Korak-2: TFA so N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil) acetamida - Intermedijer B-4
[0903]
[0906]
[0909] U rastvor jedinjenja (XXXII, 2,3 g, mmol) u dihlorometanu (2,5 ml) dodata je TFA (2,5 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je trituriran dietil etrom, a zatim osušen pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (B-4, 1,8 g, 78%). LC-MS m/z izračunato za C<15>H<16>F<4>N<2>O, 316,1; pronađeno 221,1 [M-TFA]<+>.
[0911] B-5: N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-jodofenil)ciklopropil)acetamid
[0912]
[0915] Intermedijer B-5 sintetisan je prateći postupak za sintezu B-4. LC-MS m/z izračunato za C<15>H<16>F<3>IN<2>O, 424,0; pronađeno 425,0 [M+1]<+>.
[0917] B-6- 2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropan-1-amin
[0919]
[0922]
[0925] Korak 1: (E)-metil3-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)akrilat-XXXIII
[0927]
[0930]
[0933] U mešani rastvor (E)-metil 3-(4-hidroksifenil)akrilata (5,1 g, 28,6 mmol) u suvom DMF (50 ml) dodat je 1-(bromometil)-4-fluorobenzen (6,5 g, 34,3 mmol) i kalijum karbonat (11,86 g, 85,9 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dodata je ledena voda, a zatim ekstrahovana etil acetatom (3× 50 ml). Kombinovani organski ekstrakt je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (XXXIII, 8 g, 97 %). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<15>FO<3>, 286,1; pronađeno 287,1 [M+H]<+>.
[0935] Korak 2: metil 2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropankarboksilat-XXXIV
[0936]
[0939] U mešani rastvor (E)-metil 3-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)akrilata (2 g, 6,9 mmol) u dietil etru (50 ml) dodat je Pd(OAc)<2>(0,31 g, 1,3 mmol) na 0 °C i mešano 20 minuta. Sveže pripremljen rastvor diazometana (30 ekvivalenta) u dietil etru je zatim polako dodat i mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana dihlorometanom. Filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (XXXIV, 1,96 g, 94 %). LC-MS m/z izračunato za C<18>H<17>FO<3>, 300,1; pronađeno 301,1 [M+H]<+>.
[0941] Korak-3: 2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropankarboksilna kiselina-XXXV
[0943]
[0946]
[0949] U mešani rastvor metil 2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropankarboksilata (1,86 g, 6,2 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i metanolu (10 ml) dodat je litijum hidroksid (0,52 g, 12,4 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C tokom 12 sati. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom, a zatim zakiseljena do pH 2 sa 2N vodenim rastvorom HCl. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (XXXV, 1,65 g, 93%). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<15>FO<3>, 286,1; pronađeno 285,1 [M-H].
[0951] Korak 4: terc-butil (2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)karbamat-XXXVI
[0953]
[0954] U mešani rastvor 2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropankarboksilne kiseline (XXXV, 1,74 g, 6 mmol) u t-butanolu (50 ml) dodat je trietilamin (1,26 ml, 9,10 mmol), difenilfosforilazid (1,44 ml, 6,60 mmol) i zatim zagrejan na 80 °C tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je razblažen etil acetatom (100 ml) i ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, nakon čega je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (XXXVI, 1,05 g, 48%), LC-MS m/z izračunato za C<21>H<24>FNO<3>, 357,2; pronađeno 358,2 [M+H]<+>.
[0956] Korak 5: 2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropanaminhidrohlorid-B-6
[0958]
[0961]
[0964] U mešani rastvor terc-butil (2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)karbamata (XXXVI, 1,05 g, 2,9 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodata je 20% HCl u 4-dioksanu (10 ml) na 0°C, a zatim je zagrejano na 50°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a dobijena čvrsta supstanca je triturisana dietil etrom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (B-6, 0,76 g, 88%).
[0965] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 8,39 (bs, 3H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,04 (s, 2H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 1H), 1,14-1,09 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<16>FNO, 257,1, pronađeno 258,2.
[0967] B-7-2-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)ciklopropan-1-amin hidrohlorid
[0969]
[0970]
[0973] Korak 1: terc-butil (2-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)ciklopropil)karbamat-XXXIX
[0975]
[0978]
[0981] U mešani rastvor terc-butil (2-(4-jodofenil)ciklopropil)karbamata (XXXVII, 1 g, 2,78 mmol) u smeši dimetoksietana (8 ml) i vode (0,5 ml) dodata je (1-metil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina (0,42 g, 3,34 mmol) i kalijum karbonat (0,76 g, 5,57 mmol), a zatim je degaziran tokom 5 minuta. Dodat je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (0,22 g, 0,27 mmol) i zagrejan na 120 °C u mikrotalasnoj pećnici tokom 2 sata. Dodata je voda i ekstrahovan etil acetatom (2×100 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (XXXIX, 0,29 g, 40%), LC-MS m/z izračunato za C<18>H<23>N<3>O<2>, 313,2; pronađeno 214,2 [M-Boc+H]<+>.
[0983] Korak 2: 2-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)ciklopropan-1-amin hidrohlorid -Intermedijer B-7
[0985]
[0988]
[0991] [0227] U mešani rastvor terc-butil (2-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)ciklopropil)karbamata (XXXIX, 0,29 g, 1,11 mmol) u dioksanu (15 ml) dodat je 20% HCl u dioksanu (10 ml) na 0 °C i mešan je 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (I-23, 0,18 g, 50%), LC-MS m/z izračunato za C<13>H<15>N<3>, 213,1; pronađeno 214,1 [M+H]<+>.
[0993] B-8- 2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropan-1-amin hidrohlorid
[0995]
[0998]
[1001] Gore navedeni intermedijer B-8 je sintetisan prateći eksperimentalni postupak B-7. LC-MS m/z izračunato za C<14>H<16>N<2>O, 228,1; pronađeno 229,1 [M+H]<+>.
[1003] B-9- 4-(4-(2-aminociklopropil)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrohlorid
[1005]
[1008]
[1011] Intermedijer B-9 je sintetisan prateći eksperimentalni postupak B-7. LC-MS m/z izračunato za C<15>H<16>N<2>O, 240,1; pronađeno 241,1 [M+H]<+>.
[1013] B-10: 2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropan-1-amin
[1015]
[1018]
[1021] Intermedijer B-10 je sintetisan prateći eksperimentalni postupak B-7. LC-MS m/z izračunato za C<15>H<14>ClN, 243,1 pronađeno 244,1 [M+H]<+>.
[1023] B-11- 2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropan-1-amin
[1025]
[1026]
[1029] Intermedijer B-11 je sintetisan prateći eksperimentalni postupak B-7. LC-MS m/z izračunato za C<13>H<13>N<3>, 211,1, pronađeno 212,1 [M+H]<+>.
[1031] B-12- 2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropan-1-amin
[1033]
[1036]
[1039] Intermedijer B-12 je sintetisan prateći eksperimentalni postupak B-7. LC-MS m/z izračunato za C<15>H<14>FN, 227,1; pronađeno 228,1[M+H]<+>.
[1041] B-13: 2-(4'-cijano-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropan-1-amin
[1043]
[1046]
[1049] Intermedijer B-13 je sintetisan prateći eksperimentalni postupak B-7. LC-MS m/z izračunato za C<16>H<14>N<2>, 234,1; pronađeno 235,1 [M+H]<+>.
[1051] B-14: 2-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)ciklopropan-1-amin
[1053]
[1056]
[1059] Intermedijer B-14 je sintetisan prateći eksperimentalni postupak B-7. LC-MS m/z izračunato za C<15>H<13>F<3>N<2>, 278,1; pronađeno 279,1[M+H]<+>.
[1060] B-15- 2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropan-1-amin
[1062]
[1065]
[1068] Korak 1: etil (E)-3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)akrilat-XLI
[1070]
[1073]
[1076] U mešani rastvor trietilfosfonoacetata (7,75 mL, 39,13 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) dodat je 60% natrijum hidrid (0,94 g, 39,13 mmol) na 0 °C, a zatim je mešan 1 h. Dodat je 1-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehid (XL, 4,5 g, 32,57 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) i mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je razblažen etil acetatom (100 ml) i ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojno ulje (XLI, 5,4 g, prinos 80%). LC-MS m/z izračunato za C<11>H<16>N<2>O<2>, 208,1; pronađeno 209,1 [M+H]<+>.
[1078] Korak 2: etil 2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropan-1-karboksilat-XLII
[1080]
[1081]
[1084] U rastvor etil (E)-3-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)akrilata (XLI, 0,5 g, 2,40 mmol) u dietil etru (10 ml) dodat je Pd(OAc)<2>(0,026 g, 0,12 mmol) na 0 °C i mešan 20 minuta. Sveže pripremljen rastvor diazometana (30 ekv.) u dietil etru je zatim polako dodat i mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana dihlorometanom. Filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (XLII, 0,37 g, 69 %). LC-MS m/z izračunato za C<12>H<18>N<2>O<2>, 222,1; pronađeno 223,1 [M+H]<+>.
[1086] Korak 3: 2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropan-1-karboksilna kiselina-XLIIII
[1088]
[1091]
[1094] U mešani rastvor etil 2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropan-1-karboksilata (XLII, 0,37 g, 1,78 mmol) u vodi (8 ml) i metanolu (2 ml) dodat je natrijum hidroksid (0,28 g, 7,11 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom, a zatim zakiseljena do pH 5 sa 2N vodenim rastvorom HCl. Dobijena lepljiva čvrsta supstanca je ekstrahovana dihlorometanom (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojno lepljivo ulje (XLIIII, 0,3 g, 87 %). LC-MS m/z izračunato za C<10>H<14>N<2>O<2>, 194,1; pronađeno 195,1 [M+H]<+>.
[1096] Korak 4: terc-butil (2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)karbamat-XLIV
[1098]
[1099] U mešani rastvor 2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (XLIIII, 0,3 g, 1,55 mmol) u t-butanolu (10 ml) dodat je trietilamin (0,65 ml, 4,64 mmol) difenilfosforilazid (0,5 ml, 2,32 mmol) i zatim zagrejan na 80 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je razblažen etil acetatom (100 ml) i ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (XLIV, 0,13 g, 33 %). LC-MS m/z izračunato za C<14>H<23>N<3>O<2>, 265,2; pronađeno 266,2 [M+H]<+>.
[1101] Korak 5: 2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropan-1-amin hidrohlorid-B15
[1103]
[1106]
[1109] U rastvor terc-butil (2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)karbamata (XLIV, 0.13 g, 0,49 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) dodata je 20% HCl u 1,4-dioksanu (3 ml) na 0°C, a zatim je zagrejana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a dobijena čvrsta supstanca je triturirana dietil etrom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (B-15, 0,06 g, 61%). LC-MS m/z izračunato za C<9>H<15>N<3>, 165,1; pronađeno 166,1 [M+H]<+>.
[1111] B-16- 2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropan-1-amin
[1113]
[1116]
[1119] Intermedijer B-16 je sintetisan počevši od 1-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida prateći eksperimentalni postupak B-15. LC-MS m/z izračunato za C<12>H<13>N<3>, 199,1; pronađeno 200,1 [M+H]<+>.
[1121] B-17- 2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropan-1-amin
[1122]
[1125] Intermedijer B-17 je sintetisan je počevši od 2-metiltiazol-5-karbaldehida prateći eksperimentalni postupak B-15. LC-MS m/z izračunato za C<7>H<10>N<2>S, 154,0; pronađeno 155,1 [M+H]<+>.
[1127] B-18- 2-(piridin-3-il)ciklopropan-1-amin
[1129]
[1132]
[1135] Korak 1: (E)-N-metoksi-N-metil-3-(piridin-3-il)akrilamid-XLVI
[1137]
[1140]
[1143] [0259] U mešani rastvor (E)-3-(piridin-3-il)akrilne kiseline (XLV, 10 g, 67,1 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (13 g, 134 mmol) u DMF (300 ml) dodat je EDC.HCl (16,6 g, 87,1 mmol), HOBt (9 g, 67 mmol) i TEA (46 ml, 335 mmol) na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je razblažen etil acetatom i ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanoladihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (XLVI, 8,2 g, 64 %). LC-MS m/z izračunato za C<10>H<12>N<2>O<2>, 192,0; pronađeno 193,1 [M+H]<+>.
[1145] Korak 2: N-metoksi-N-metil-2-(piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksamid-XLVII
[1147]
[1150]
[1153] U mešani rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (2,75 g, 12,5 mmol) u suvom dimetil sulfoksidu (20 ml) dodat je 60% natrijum hidrid (12,5 g, 12,5 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi, a zatim je mešan 3 sata. Dodat je (E)-N-metoksi-N-metil-3-(piridin-3-il)akrilamid (1,2 g, 6,25 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 ml) i mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom, a zatim ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, nakon čega je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana, da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojno ulje (XLVII, 0,9 g, 70%), LC-MS m/z izračunato za C<11>H<14>N<2>O<2>, 206,1; pronađeno 207,1 [M+H]<+>.
[1155] Korak 3: 2-(piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilna kiselina-XLVIII
[1157]
[1160]
[1163] [0263] U mešani rastvor N-metoksi-N-metil-2-(piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksamida (XLVII, 0,9 g, 4,3 mmol) u vodi (2 ml) i etanolu (1 ml) dodat je kalijum hidroksid (0,731 g, 13 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom, a zatim zakiseljena do pH 5 sa 2N vodenim rastvorom HCl. Dobijeni sirovi proizvod je koncentrovan pod vakuumom, a zatim je dodat metanol (5 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojno lepljivo ulje (XLVIII, 0,45 g, 64%). LC-MS m/z izračunato za C<9>H<9>NO<2>, 163,1; pronađeno 164,1 [M+H]<+>.
[1165] Korak 4: terc-butil (2-(piridin-3-il)ciklopropil)karbamat-XLIX
[1167]
[1170]
[1173] U mešani rastvor 2-(piridin-3-il)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (XLVIII, 0,4 g, 2,43 mmol) u t-butanolu (20 mL) dodat je trietilamin (0,845 mL, 6,07 mmol), difenilfosforilazid (0,67 mL, 3,16 mmol) i zatim je zagrejana na 80 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je razblažen etil acetatom (100 mL) i ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, nakon čega je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojno lepljivo ulje (XLIX, 0,11 g, 20%). LC-MS m/z izračunato za C<13>H<18>N<2>O<2>, 234,1; pronađeno 235,1 [M+H]<+>.
[1175] Korak-5: TFA so 2-(piridin-3-il)ciklopropan-1-amina -B-18
[1177]
[1180]
[1183] U mešani rastvor terc-butil (2-(piridin-3-il)ciklopropil)karbamata (XLIX, 0,05 g, 0,21 mmol) u dihlorometanu (1 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) na 0°C, a zatim je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a dobijena čvrsta supstanca je triturirana dietil etrom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao kremasta čvrsta supstanca (B-18, 0,03 g, 62%). LC-MS m/z izračunato za C<8>H<10>N<2>, 134,1; pronađeno 135,1 [M+H]<+>.
[1185] B-19- 5-(4-(2-aminociklopropil)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrohlorid
[1187]
[1188]
[1191] Korak 1: terc-butil (2-(4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil)ciklopropil)karbamat-LI
[1193]
[1196]
[1199] U mešani rastvor terc-butil (2-(4-jodofenil)ciklopropil)karbamata (L, 1 g, 2,78 mmol) u smeši dimetoksietana (8 ml) i vode (2 ml) dodata je (6-metoksipiridin-3-il)borna kiselina (0,47 g, 3,06 mmol) i kalijum karbonat (0,77 g, 5,56 mmol), a zatim je degaziran 5 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,16 g, 1,39) i zagrejan na 60 °C tokom 2 sata. Dodata je voda i ekstrahovana etil acetatom (2×100 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći metanol-dihlorometan da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (LI, 0,84 g, 89%). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<24>N<2>O<3>, 340,2; pronađeno 341,2 [M+H]<+>.
[1201] Korak 2: terc-butil (2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil) karbamat-LII
[1203]
[1206]
[1209] U mešani rastvor terc-butil (2-(4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil)ciklopropil)karbamata (LI, 0,85 g, 2,5 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je metil jodid (1,5 ml) i zagrejan je na 60 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi proizvod je triturisan dietil etrom da bi se dobio proizvod iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (LII, 0,80 g, 94 %). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<24>N<2>O<3>, 340,2; pronađeno 341,2 [M+H]<+>.
[1210] Korak 3: 5-(4-(2-aminociklopropil)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrohlorid- B-19
[1212]
[1215]
[1218] U mešani rastvor terc-butil (2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil)karbamata (LII, 0,85 g, 2,5 mmol) u dioksanu (5 ml) dodat je 20% HCl u dioksanu (3 ml) na 0 °C i zagrejan na 60 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (B-19, 0,47 g, 68%). LC-MS m/z izračunato za C<15>H<16>N<2>O, 240,1; pronađeno 241,1 [M+H]<+>.
[1220] B-20- 5-(2-aminociklopropil)-1,3,3-trimetilindolin-2-on hidrohlorid
[1222]
[1225] [0277] U mešanu suspenziju indolin-2-ona (LIII, 4,0 g, 27,0 mmol) u acetonitrilu (160 ml), u porcijama je dodat N-bromosukcinimid (6,24 g, 35,1 mmol) na 0°C pod atmosferom azota, a zatim je mešan 3 sata na 15-20°C. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (100 ml) da bi se dobila čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sinterovani levak, isprana vodom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (LIV, 6,0 g, 93%). LC-MS m/z izračunato za C<8>H<6>BrNO, 210,9; pronađeno 212,0. [M+H]<+>.
[1227] Korak 2: 5-Bromo-1,3,3-trimetilindolin-2-on-LV
[1229]
[1232]
[1235] U mešani rastvor 5-bromoindolin-2-ona (LIV, 7,25 g, 34,36 mmol) u tetrahidrofuranu (70 ml) pod atmosferom azota, dodat je natrijum hidrid (5,9 g, 137,0 mmol) u porcijama na 0 °C. Nakon dodavanja natrijum hidrida, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim ohlađena na 0 °C. Dodat je metil jodid (8,5 ml, 137,0 mmol), a zatim je ostavljeno da se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona masa je ohlađena na 0 °C i pažljivo ugašena ledenom vodom. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (150 ml) i etil acetatom (150 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon čvrsta supstanca (LV, 7,4 g, 85%). LC-MS m/z izračunato za C<11>H<12>BrNO, 253,0; pronađeno 254,0 [M+H]<+>.
[1237] Korak 3: (E)-etil 3-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)akrilat-LVI
[1239]
[1242]
[1245] [0281] U mešani rastvor 5-bromo-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (LV, 9,0 g, 35,0 mmol) u trietilaminu (25 ml) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1,92 g, 1,75 mmol) i etil akrilat (5,59 ml, 52,5 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 120°C tokom 12 sati. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature, a zatim razblažena etil acetatom (50 ml). Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom (100 ml), 1.5N rastvor HCl (100 mL), vodom (100 mL), osušen preko natrijum sulfata, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio proizvod u obliku žute čvrste supstance (LVI, 5,0 g, 70%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<19>NO<3>, 273,1; pronađeno 274,1 [M+H]<+>.
[1247] Korak 4: etil 2-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)ciklopropankarboksilat-LVII
[1249]
[1252]
[1255] U mešani rastvor (E)-etil, 3-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)akrilata (LVI, 2,0 g, 7,2 mmol) u dietil etru (20 ml) dodat je Pd(OAc)<2>(0,32 g, 1,40 mmol), na 0 °C i mešan 20 minuta. Sveže pripremljeni diazometan (30 ekvivalenta) u dietil etru je zatim polako dodat i mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana dihlorometanom. Filtrat je isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (LVII, 1,74 g, 82 %). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<21>NO<3>, 287,1; pronađeno 288,1 [M+H]<+>.
[1257] Korak-5: 2-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)ciklopropankarboksilna kiselina-LVIII
[1259]
[1262]
[1265] U mešani rastvor etil 2-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)ciklopropankarboksilata (LVII, 1,7 g, 14,0 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml), metanolu (5 ml) i vodi (2 ml) dodat je litijum hidroksid (0,62 g, 14,0 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C tokom 12 sati. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom, a zatim zakiseljena do pH 2 vodenim rastvorom 2N HCl. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (LVIII, 1,2 g, 79%). LC-MS m/z izračunato za C<15>H<17>NO<3>, 259,1; pronađeno 260,1 [M+H]<+>.
[1267] Korak 6: terc-butil (2-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)ciklopropil)karbamat-LIX
[1268]
[1271] U mešani rastvor 2-(1,3,3-trimetil-2oksoindolin-5-il)ciklopropankarboksilne kiseline (LVIII, 3,0 g, 11,50 mmol) u t-butanolu (200 ml) dodat je trietilamin (2,32 ml, 17,2 mmol), difenilfosforil azid (2,86 ml, 12,6 mmol) i zatim je zagrejan na 80 °C tokom 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (LIX, 2,5 g, 65%). LC-MS m/z izračunato za C<19>H<26>N<2>O<3>, 330,2; pronađeno 331,2 [M+H]<+>.
[1273] Korak-7: 5-(2-aminociklopropil)-1,3,3-trimetilindolin-2-on hlorovodonična kiselina-B-20
[1275]
[1278]
[1281] U rastvor terc-butil (2-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)ciklopropil)karbamata, koji se meša (LIX, 12 g, 51,0 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) dodata je 20% HCl u 4-dioksanu (36 ml) na 0°C, a zatim je zagrejano na 50°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a dobijena čvrsta supstanca je triturisana dietil etrom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (B-20, 7,7 g, 87%). LC-MS m/z izračunato za C<14>H<18>N<2>O, 230,1; pronađeno 231,1 [M+H]<+>.
[1283] B-21- 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)acetamid hidrohlorid
[1285]
[1286]
[1289] Korak 1: terc-butil 6-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat-LX
[1291]
[1294]
[1297] U mešani rastvor 2-fenilciklopropan-1-amin hidrohlorida (XXVIII, 0,2 g, 1,17 mmol) i terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (0,3 g, 1,41 mmol) u DCE (6 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0,89 g, 4,20 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi 0,5 sati. Dodat je metanol (1 ml), a zatim etil acetat (10 ml) i 1M rastvor kalijum karbonata i mešanje je nastavljeno 30 minuta. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca. Sirovi proizvod je razblažen suvim dihlorometanom (5 mL) i ohlađen na 0°C. Dodati su trietilamin (0,5 mL, 3,51 mmol) i trifluorosirćetni anhidrid (0,25 mL, 1,70 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 mL) i isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca koja je prečišćena hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetat-heksan da bi se dobio proizvod iz naslova kao tečnost braon boje (LX, 0,2 g, 40%). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<27>F<3>N<2>O<3>, 424,2; pronađeno 425,2 [M+H]<+>.
[1299] Korak-2: 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)acetamid hidrohlorid - Intermedijer B-21
[1301]
[1302]
[1305] U mešani rastvor terc-butil 6-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (LX, 0,2 g, 0,47 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) dodata je 20% HCl u 1,4-dioksanu (5 ml) i zatim je refluksovan 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca je triturirana sa dietil etrom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova B-21 kao bela čvrsta supstanca (0,15 g, 98 %). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<19>F<3>N<2>O, 324,1; pronađeno 325,1 [M+H]<+>.
[1307] B-22-N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)acetamid hidrohlorid
[1309]
[1312]
[1315] Intermedijer B-22 je sintetisan počevši od intermedijera B-12 prateći postupak dat za sintezu B-4. LC-MS m/z izračunato za C<21>H<20>F<4>N<2>O, 392,1; pronađeno 393,1 [M+H]<+>.
[1317] B-23-N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)acetamid hidrohlorid
[1319]
[1322]
[1325] Intermedijer B-23 je sintetisan počevši od intermedijera B-7 prateći postupak dat za sintezu B-4. LC-MS m/z izračunato za C<19>H<21>F<3>N<4>O, 378,1; pronađeno 379,1 [M+H]<+>.
[1326] B-24-N-(azetidin-3-ilmetil)-N-(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)-2,2,2-trifluoroacetamid hidrohlorid
[1328]
[1331]
[1334] Intermedijer B-24 je sintetisan počevši od intermedijera B-8 prateći postupak dat za sintezu B-4. LC-MS m/z izračunato za C<20>H<22>F<3>N<3>O<2>, 393,1; pronađeno 394,2 [M+H]<+>.
[1336] B-25-N-((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamid hidrohlorid
[1338]
[1341]
[1344] Korak 1: terc-butil (2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido) metil)piperidin-1-il)etil)karbamat-LXI
[1346]
[1349]
[1352] [0303] U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamid hidrohlorida (B-3, 0,5 g, 1,40 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je terc-butil (2-bromoetil)karbamat (0,35 g, 1,50 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,75 mL, 4,2 mmol). Zatim je reakciona smeša zagrejana na 50 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL), isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon tečnost (LXI, 0,6 g, 85 %). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<33>F<4>N<3>O<3>, 487,2; pronađeno 488,2 [M+H]<+>.
[1354] Korak 2: N-((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil) ciklopropil)acetamid hidrohlorid-B-25
[1356]
[1359]
[1362] U mešani rastvor terc-butil (2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido) metil)piperidin-1-il)etil)karbamata (LXI, 0,6 g, 1,20 mmol) u dioksanu (5 ml) dodat je 20% HCl u dioksanu (3 ml) na 0 °C i mešan je 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i triturisana sa dietil etrom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (B-25, 0,48 g, kvantitativni prinos). LC-MS m/z izračunato za C<19>H<2S>F<4>N<3>O, 387,2; pronađeno 388,2 [M+H]<+>.
[1364] B-26- N-((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil) acetamid hidrohlorid
[1366]
[1369]
[1372] Intermedijer B-26 je sintetisan počevši od 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida i terc-butil (2-bromoetil)karbamata prateći eksperimentalni postupak B-25. LC-MS m/z izračunato za C<19>H<26>F<3>N<3>O, 369,2; pronađeno 370,1 [M+H]<+>.
[1373] B-27- N-((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)metil)-N-(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)-2,2,2-trifluoroacetamid hidrohlorid
[1375]
[1378]
[1381] Intermedijer B-27 je sintetisan počevši od N-(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)-2,2,2-trifluoro-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida i terc-butil (2-bromoetil)karbamata prateći eksperimentalni postupak B-25. LC-MS m/z izračunato za C<19>H<22>F<5>N<2>O, 389,2; pronađeno 390,1 [M+H]<+>.
[1383] Sinteza intermedijernih estara-I serija
[1385] I-2 metil estar (E)-3-[4-({terc-butoksikarbonil-[2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil]-amino}-metil)-fenil]-akrilne kiseline (LXII)
[1387]
[1390]
[1393] Korak 1: metil estar (E)-3-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-akrilne kiseline (I-1)
[1395]
[1398]
[1401] [0312] U mešani rastvor 2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropilamin hidrohlorida (XXVIII, 0,2 g, 1,06 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je metil estar (E)-3-(4-formil-fenil)-akrilne kiseline (0,24 g, 1,28 mmol) i natrijum bikarbonat (0,08 g, 0,95 mmol) i molekularna sita (približno 1 g) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je zagrejana do refluksa 2,5 sata. Ohlađena je na 0°C i dodat je natrijum borohidrid (0,036 g, 0,95 mmol), mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodat je led i reakciona smeša je filtrirana. Rastvor je isparavan da bi se dobio ostatak. Dodata je voda i ekstrahovana dihlorometanom (2×50 ml). Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanoladihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuto ulje (LXII, 0,3 g, 90 %). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<20>FNO<2>, 325,1; pronađeno 326,3 [M+H]<+>.
[1403] Korak 2: metil estar (E)-3-[4-({terc-butoksikarbonil-[2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil]-amino}-metil)-fenil]-akrilne kiseline (I-2)
[1405]
[1408]
[1411] U mešani rastvor metil estra (E)-3-(4-{[2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-akrilne kiseline (XLVI, 0,25 g, 0,76 mmol) u smeši tetrahidrofurana i vode (6 ml, 1:1) dodat je natrijum bikarbonat (0,087 g, 2,3 mmol) i Boc anhidrid (0,22 ml, 0,92 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi tokom 2 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, a organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (I-2, 0,19 g, 58 %). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<28>FNO<4>, 425,2; pronađeno 326,3 [M-Boc+1]<+>.
[1413] Sledeća jedinjenja su sintetisana korišćenjem postupka za sintezu I-2
[1415] I-3 metil (E)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil) amino)metil)fenil)akrilat
[1417]
[1418] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-6 i metil estra (E)-3-(4-formil-fenil)-akrilne kiseline prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<34>FNO<5>, 531,2; pronađeno 532,2 [M+H]<+>.
[1420] I-4 metil (E)-3-(4-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)fenil)akrilat
[1422]
[1425]
[1428] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i aldehida A-2 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>N<2>O<4>, 490,3; pronađeno 434,2 [M-56]<+>.
[1430] I-5 metil (E)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil) amino)metil)fenil)akrilat
[1432]
[1435]
[1438] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-10 i metil-4-formil estra cimetne kiseline prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<32>ClNO<4>, 517,2; pronađeno 462,2 [M-56]<+>.
[1440] I-6 metil (E)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)akrilat
[1442]
[1443]
[1446] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-8 i metil-4-formil estra cimetne kiseline prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<34>N<2>O<5>, 502,2; pronađeno 503,2 [M+H]<+>.
[1448] I-7 metil (E)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)fenil)akrilat
[1450]
[1453]
[1456] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-11 i metil-4-formil estra cimetne kiseline prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<29>H<31>N<3>O<4>, 485,2; pronađeno 486,2 [M+H]<+>.
[1458] I-8 metil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1460]
[1463]
[1466] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenil ciklopropil amina i aldehida A-1 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<33>FN<4>O<4>, 484,2; pronađeno 485,2 [M+H]<+>.
[1468] I-9 metil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1469]
[1472] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i ketona A-3 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<25>H<32>N<4>O<4>, 452,2; pronađeno 453,2[M+H]<+>.
[1474] I-10 metil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1476]
[1479]
[1482] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenilciklopropil amina i ketona A-3 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<25>H<31>FN<4>O<4>, 470,2; pronađeno 471,2 [M+H]<+>.
[1484] I-11 metil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1486]
[1489]
[1492] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-6 i aldehid A-1 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<39>FN<4>O<5>, 590,3; pronađeno 591,2 [M+H]<+>.
[1494] I-12 metil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino) piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1495]
[1498] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-6 i ketona A-3 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<37>FN<4>O<5>, 576,2; pronađeno 577,3 [M+H]<+>.
[1500] I-13 metil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino) piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1502]
[1505]
[1508] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-10 i ketona A-3 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<35>ClN<4>O<4>, 562,2; pronađeno 563,2 [M+H]<+>.
[1510] I-14 metil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1512]
[1515]
[1518] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-10 i aldehida A-1 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<37>ClN<4>O<4>, 576,2; pronađeno 577,2 [M+H]<+>.
[1520] I-15 etil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1522]
[1523]
[1526] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-12 i aldehida A-1 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<39>FN<4>O<4>, 574,3; pronađeno 575,3 [M+H]<+>.
[1528] I-16 metil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1530]
[1533]
[1536] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-8 i aldehida A-1 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<39>N<5>O<5>, 561,2; pronađeno 562,2 [M+H]<+>.
[1538] I-17 metil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1540]
[1543]
[1546] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-11 i aldehida A-1 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<36>N<6>O<4>, 544,3, pronađeno 545,2 [M+H]<+>.
[1548] I-18 metil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1549]
[1552] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-metoksifenil ciklopropil amina i aldehida A-1 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<36>N<4>O<5>, 496,2, pronađeno 497,3 [M+H]<+>.
[1554] I-19 metil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1556]
[1559]
[1562] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-metoksifenil ciklopropil amina i ketona A-3 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<34>N<4>O<5>, 482,2, pronađeno 483,2 [M+H]<+>.
[1563] I-20 metil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1565]
[1568]
[1571] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenil ciklopropil amina B-1 i aldehida A-1 prateći postupak sinteze od I-2. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<33>FN<4>O<4>, 484,2, pronađeno 485,2 [M+H]<+>.
[1573] I-21 metil 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[1575]
[1576]
[1579] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenil ciklopropil amina B-2 i aldehida A-1 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<33>FN<4>O<4>, 484,2, pronađeno 485,2 [M+H]<+>.
[1581] I-22 metil 4-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)benzoat
[1583]
[1586]
[1589] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenil ciklopropil amina i aldehida A-2 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<35>FN<2>O<4>, 482,2, pronađeno 483,3 [M+H]<+>.
[1591] I-23 metil 2-(2-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksilat
[1593]
[1596]
[1599] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i aldehida A-4 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<32>N<6>O<4>, 504,2, pronađeno 505,2 [M+H]<+>.
[1601] I-24 metil 2-(2-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksilat
[1603]
[1604]
[1607] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-metoksifenilciklopropil amina i aldehida A-4 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<34>N<6>O<5>, 534,2, pronađeno 535,2 [M+H]<+>.
[1609] I-25 metil 2-(2-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksilat
[1611]
[1614]
[1617] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenilciklopropil amina i aldehida A-4 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<31>FN<e>O<4>, 522,2, pronađeno 523,2 [M+H]<+>.
[1619] I-26 metil 3-(((2-(4-bromofenil)ciklopropil)(terc-butoksikarbonil)amino)metil)benzoat
[1621]
[1624]
[1627] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-bromofenilciklopropil amina i metil-3-formil estra benzoeve kiseline prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<23>H<26>BrNO<4>, 459,1, pronađeno 460,1 [M+H]<+>.
[1629] I-27 metil 3-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)benzoat
[1631]
[1632]
[1634] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i metil-3-formil estra benzoeve kiseline prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<23>H<27>NO<4>, 381,2, pronađeno 382,1 [M+H]<+>.
[1635] I-28 metil 4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)benzoat
[1636]
[1639]
[1641] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i metil-4-formil estra benzoeve kiseline prateći postupak za sintezu intermedijera I-2. LC-MS m/z izračunato za C<23>H<27>NO<4>, 381,2, pronađeno 382,1 [M+H]<+>.
[1642] I-29 etil 6-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)heksanoat
[1643]
[1646]
[1648] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i metil 6-oksoheksanoata prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<22>H<33>NO<4>, 375,2, pronađeno 276,2 [M-BocH]<+>.
[1649] I-30 etil 4-(3-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)propil)benzoat
[1650]
[1651] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i metil 4-(3-oksopropil)benzoata prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<32>FNO<4>, 441,2, pronađeno 386,2 [M-55]<+>.
[1653] I-31 metil 7-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)benzamido) heptanoat
[1655]
[1658]
[1661] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i aldehida A-5 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<40>N<2>O<5>, 508,3, pronađeno 509,3 [M+H]<+>.
[1663] I-32 metil 7-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) benzamido)heptanoat
[1665]
[1668]
[1671] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenilciklopropil amina i aldehida A-5 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<39>FN<2>O<5>, 526,3, pronađeno 527,3 [M+H]<+>.
[1673] I-33 metil 4-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)cikloheksankarboksilat
[1675]
[1676] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i metil 4-oksocikloheksan-1-karboksilata prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<22>H<31>NO<4>, 373,2, pronađeno 374,2 [M+H]<+>.
[1678] I-34 (1S,4R)-metil 4-((1S)-1-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)etil) cikloheksan karboksilat
[1680]
[1683]
[1686] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i metil (1R,4R)-4-acetilcikloheksan-1-karboksilata prateći postupak za sintezu I-2 LC-MS m/z izračunato za C<24>H<35>NO<4>, 401,2, pronađeno 402,2 [M+H]<+>.
[1688] I-35 metil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoat
[1690]
[1693]
[1696] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-19 i metil 4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoata prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<35>H<43>N<3>O<5>, 585,3, pronađeno 586,3 [M+H]<+>.
[1698] I-36 metil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoat
[1700]
[1701] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i metil 4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoata prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<29>H<38>N<2>O<4>, 478,3, pronađeno 479,3 [M+H]<+>.
[1703] I-37 metil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoat
[1705]
[1708]
[1711] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-8 i metil 4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoata prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<34>H<43>N<3>O<5>, 573,3, pronađeno 574,3 [M+H]<+>.
[1713] I-38 metil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)metil)benzoat
[1715]
[1718]
[1721] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-11 i metil 4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoata prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<40>N<4>O<4>, 556,3, pronađeno 557,3 [M+H]<+>.
[1723] I-39 metil 6-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)nikotinat
[1724]
[1727] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-8 i metil 6-((4-formilpiperidin-1-il)metil)nikotinata prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<42>N<4>O<5>, 574,3, pronađeno 575,3 [M+H]<+>.
[1729] I-40 etil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoat
[1731]
[1734]
[1737] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i aldehida A-12 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<33>N<3>O<4>, 475,2, pronađeno 476,2 [M+H]<+>.
[1739] I-41 etil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoat
[1741]
[1744]
[1747] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i aldehida A-7 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<32>N<4>O<4>, 476,2, pronađeno 477,2 [M+H]<+>.
[1749] I-42 metil 4-(2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzoat
[1750]
[1753] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i aldehida A-15 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<40>N<2>O<4>, 492,66, pronađeno 393,6 [M+H-Boc]<+>.
[1755] I-43 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1757]
[1760]
[1763] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<44>N<2>O<4>, 520,3, pronađeno 521,3 [M+H]<+>.
[1765] I-44 etil 4-(3-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil) benzoat
[1767]
[1770]
[1773] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropil amina i aldehida A-16 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<42>N<2>O<4>, 506,3, pronađeno 507,3 [M+H]<+>.
[1774] I-46 etil 4-(3-(6-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)propil)benzoat
[1776]
[1779]
[1782] U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)acetamid hidrohlorida (B-21, 0,2 g, 0,5 mmol) u acetonitrilu (2 ml) dodat je etil 4-(3-brompropil)benzoat (0,149 g, 0,5 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,26 ml, 1,5 mmol). Zatim je reakciona smeša zagrejana na 60 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 ml), isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon gumasta čvrsta supstanca (I-46, 0,140 g, 49 %). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<33>F<3>N<2>O<3>, 514,2; pronađeno 515,3 [M+H]<+>.
[1784] I-47 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoat
[1786]
[1789]
[1792] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenilciklopropil amina i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<43>FN<2>O<4>, 538,3, pronađeno 539,3 [M+H]<+>.
[1794] I-48 etil 4-(3-(3-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)propil)benzoat-
[1796]
[1797]
[1800] Intermedijer I-48 je sintetisan korišćenjem B-4 i etil 4-(3-bromopropil)benzoata prateći postupak za sintezu I-46. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<39>FN<2>O<4>, 510,3, pronađeno 511,3 [M+H]<+>.
[1802] I-49 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(3-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoat
[1804]
[1807]
[1810] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 3-fluorofenilciklopropil amina i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<43>FN<2>O<4>, 538,3, pronađeno 539,3 [M+H]<+>.
[1812] I-50 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoat
[1814]
[1817]
[1820] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 3,4-difluorofenilciklopropil amina i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<42>F<2>N<2>O<4>, 556,3, pronađeno 557,3 [M+H]<+>.
[1822] I-51 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoat
[1823]
[1826] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-metoksifenilciklopropil amina i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<46>N<2>O<5>, 550,3, pronađeno 551,3 [M+H]<+>.
[1828] I-52 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1830]
[1833]
[1836] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-6 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<39>H<49>FN<2>O<5>, 644,3, pronađeno 645,4 [M+H]<+>.
[1838] I-53: etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-jodofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoat
[1840]
[1843]
[1846] [0415] Korak 1: U mešani rastvor 2-(4-jodofenil)ciklopropan-1-amin hidrohlorida (LXIII, 1,0 g, 3,30 mmol) u metanolu (50 ml) dodat je etil 4-(3-(4-formilpiperidin-1-il)propil)benzoat (I-3, 1,13 g, 3,30 mmol) i natrijum bikarbonat (0,25 g, 2,90 mmol) i molekularna sita (približno 2 g) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je zagrejana do refluksa 2 sata. Ohlađena je na 0 °C, zatim je dodat natrijum borohidrid (0,12 g, 3,30 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodat je led i reakciona smeša je filtrirana. Rastvor je isparen da bi se dobio ostatak. Dodata je voda i ekstrahovana etil acetatom (2×200 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. U mešani rastvor sirovog jedinjenja u smeši tetrahidrofurana i vode (20 ml, 1:1) dodat je natrijum bikarbonat (0,69 g, 8,25 mmol) i Boc anhidrid (1,05 ml, 4,90 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi 2 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, a organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (LXIV, 1 g, 54%), LC-MS m/z izračunato za C<32>H<43>IN<2>O<4>, 646,2; pronađeno 647,1 [M+H]<+>.
[1847] Korak 2: U mešani rastvor etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-jodofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoata (LXIV, 1 g, 1,5 mmol) u toluenu (50 ml) je dodat N, N-dimetiletan-1,2-diamin (0,16 g, 1,80 mmol) i degaziran argonom tokom 10 minuta. Zatim su dodati paladijum acetat (0,008 g, 0,037 mmol), bis[(2-difenilfosfino)fenil] etar (0,080 g, 0,15), hloroform (0,36 ml, 4,5 mmol) i cezijum hidroksid hidrat (2,51 g, 15,0 mmol) i zagrejani na 100 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Zatim je reakciona smeša filtrirana kroz celit, isprana toluenom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon ulje (I-53, 0,57 g, 58%), LC-MS m/z izračunato za C<37>H<54>N<4>O<5>, 634,4; pronađeno 635,4 [M+H]<+>.
[1849] I-54 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1851]
[1852] Jedinjenje I-54 je sintetisano prateći postupak za sintezu I-53. LC-MS m/z izračunato za C<37>H<51>N<3>O<6>, 633,4, pronađeno 634,4 [M+H]<+>.
[1854] I-55 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(piperidin-1-karbonil)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1856]
[1859]
[1862] Jedinjenje je sintetisano prateći postupak za sintezu I-53. LC-MS m/z izračunato za C<38>H<53>N<3>O<5>, 631,4, pronađeno 632,4 [M+H]<+>.
[1864] I-56 metil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1866]
[1869]
[1872] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-10 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<37>H<45>ClN<2>O<4>, 616,3, pronađeno 617,3 [M+H]<+>.
[1874] I-57 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1876]
[1879]
[1882] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-12 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<38>H<47>FN<2>O<4>, 614,3, pronađeno 615,3 [M+H]<+>.
[1883] I-58 metil 4-(3-(3-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil) amino)metil)azetidin-1-il)propil)benzoat
[1885]
[1888]
[1891] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-22 i metil 4-(3-bromopropil)benzoata prateći postupak za sintezu I-46LC-MS m/z izračunato za C<32>H<32>F4N<2>O<3>, 568,2, pronađeno 569,2 [M+H]<+>.
[1893] I-59 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4'-cijano-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1895]
[1898]
[1901] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-13 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<39>H<47>N<3>O<4>, 621,3, pronađeno 622,3 [M+H]<+>.
[1903] I-60 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1905]
[1908]
[1911] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-9 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<38>H<49>N<3>O<5>, 627,3, pronađeno 628,3 [M+H]<+>.
[1912] I-61 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1914]
[1917]
[1920] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-11 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<36>H<46>N<4>O<4>, 598,3, pronađeno 599,3 [M+H]<+>.
[1922] I-62 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1924]
[1927]
[1930] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-7 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<35>H<46>N<4>O<4>, 586,3, pronađeno 587,3 [M+H]<+>.
[1932] I-63 etil 4-(3-(3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil) acetamido)metil)azetidin-1-il)propil)benzoat-Postupak
[1934]
[1937]
[1940] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-23 i etil 4-(3-bromopropil)benzoata prateći postupak za sintezu I-46LC-MS m/z izračunato za C<31>H<35>F<3>N<4>O<3>, 568,2, pronađeno 569,2 [M+H]<+>.
[1941] I-64 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1943]
[1946]
[1949] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-8 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<37>H<49>N<3>O<5>, 615,4, pronađeno 616,4 [M+H]<+>.
[1951] I-65 etil 4-(3-(3-((N-(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)-2,2,2-trifluoroacetamido)metil)azetidin-1-il)propil)benzoat
[1953]
[1956]
[1959] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-23 i etil 4-(3-bromopropil)benzoata prateći postupak za sintezu I-46LC-MS m/z izračunato za C<32>H<36>F<3>N<3>O<4>, 583,2 pronađeno 584,3 [M+H]<+>.
[1961] I-66 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil) ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1963]
[1964] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-14 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<38>H<46>F<3>N<3>O<4>, 665,3; pronađeno 666,3 [M+H]<+>.
[1966] I-67 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1968]
[1971]
[1974] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-15 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<48>N<4>O<4>, 552,4; pronađeno 553,4 [M+H]<+>.
[1976] I-68 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[1978]
[1981]
[1984] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-16 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<35>H<46>N<4>O<4>, 586,4; pronađeno 586,4 [M+H]<+>.
[1986] I-69 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoat
[1988]
[1991]
[1994] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-17 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<43>N<3>O<4>S, 541,3; pronađeno 542,3 [M+H]<+>.
[1995] I-70 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoat
[1997]
[2000]
[2003] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-18 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<43>N<3>O<4>, 521,3; pronađeno 522,3 [M+H]<+>.
[2005] I-71 etil 4-(3-(2-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)propil)benzoat
[2007]
[2010]
[2013] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-metoksifenilciklopropilamina i aldehida A-18 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<34>H<44>N<4>O<5>, 588,3; pronađeno 589,3 [M+H]<+>.
[2015] I-72 etil 4-(3-(2-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)propil)benzoat
[2017]
[2020]
[2023] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenilciklopropilamina i aldehida A-18 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<41>FN<4>O<4>, 576,3; pronađeno 577,3 [M+H]<+>.
[2024] I-73 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzoat
[2026]
[2029]
[2032] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 3,4-difluorofenilciklopropilamina i aldehida A-8 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<35>F<2>N<3>O<4>, 539,3; pronađeno 540,3 [M+H]<+>.
[2034] I-74 etil 4-(3-(5-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il) propil) benzoat
[2036]
[2039]
[2042] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i aldehida A-9 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<37>N<3>O<4>, 503,3; pronađeno 504,3 [M+H]<+>.
[2044] I-75 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzoat
[2046]
[2047] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i aldehida A-8 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<37>N<3>O<4>, 503,4; pronađeno 504,3 [M+H]<+>.
[2049] I-76 etil 4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)propil)benzoat
[2051]
[2054]
[2057] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i aldehida A-11 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<37>N<3>O<4>, pronađeno 503,4 504,3 [M+H]<+>.
[2059] I-77 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)benzoat
[2061]
[2064]
[2067] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i aldehida A-28 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<29>H<36>N<4>O<4>, 504,2; pronađeno 505,3 [M+H]<+>.
[2069] I-78 etil 4-(3-(6-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propil)benzoat
[2071]
[2072] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenilciklopropilamina i aldehida A-20 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<36>H<43>FN<2>O<4>, 586,3; pronađeno 587,3 [M+H]<+>.
[2074] I-79 metil 4-((7-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)benzoat
[2076]
[2079]
[2082] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i aldehida A-22 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<37>FN<2>O<4>, 544,2; pronađeno 545,3 [M+H]<+>.
[2084] I-80 metil 4-((2-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzoat
[2086]
[2089]
[2092] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-fluorofenilciklopropilamina i aldehida A-14 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<35>FN<4>O<4>, 534,2; pronađeno 535,3 [M+H]<+>.
[2094] I-81 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il) ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoat
[2096]
[2097] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-20 i aldehida A-19 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<37>H<51>N<3>O<5>, 617,4; pronađeno 618,4 [M+H]<+>.
[2099] I-82 metil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksopropil)benzoat
[2101]
[2104]
[2107] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i aldehida A-29 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<40>N<2>O<5>, 520,3; pronađeno 465,2 [M-55]<+>.
[2109] I-83 metil 4-(3-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)-3-oksopropil)benzoat
[2111]
[2114]
[2117] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i ketona A-23 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>N<2>O<5>, 506,3; pronađeno 451,2 [M-55]<+>.
[2119] I-84 metil 4-(2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)benzoat
[2121]
[2122] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i aldehida A-24 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>N<2>O<5>, 506,3; pronađeno 451,2 [M-55]<+>.
[2124] I-85 metil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)benzoat-
[2126]
[2129]
[2132] I-85 4-((4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)sulfonil)benzoeva kiselina
[2134] U mešani rastvor terc-butil (2-fenilciklopropil)(piperidin-4-ilmetil)karbamata (1 g, 3,03 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je trietilamin (0,63 ml, 4,5 mmol) i metil 4-(hlorosulfonil)benzoat (0,78 g, 3,33 mmol) na 0 °C i mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana 10% vodenim rastvorom NaHCO<3>, vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (I-85, 1,5 g, 92%). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<36>N<2>O<6>S, 528,2; pronađeno 429,1 [M-Boc+H]<+>.
[2136] I-86 etil 4-((N-(2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)etil)sulfamoil)metil)benzoat-
[2138]
[2141]
[2144] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-26 i etil 4-((hlorosulfonil)metil)benzoata prateći postupak za sintezu I-85. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<34>F<3>N<3>O<5>S, 595,2; pronađeno 596,3 [M+H]<+>.
[2145] I-87 metil 4-(N-(2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil) piperidin-1-il)etil)sulfamoil)benzoat
[2147]
[2150]
[2153] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-25 i metil 4-(hlorosulfonil)benzoata prateći postupak za sintezu I-85. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<31>F<4>N<3>O<5>S, 585,2; pronađeno 586,2 [M+H]<+>.
[2155] I-88 metil 4-(2-((4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)sulfonil)etil)benzoat
[2157]
[2160]
[2163] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamid hidrohlorida i metil 4-(2-(hlorosulfonil)etil)benzoata prateći postupak za sintezu I-85. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<31>F<3>N<2>O<5>S, 552,2; pronađeno 553,2 [M+H]<+>.
[2165] I-89 metil 4-((2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)etil)karbamoil)benzoat
[2167]
[2168] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-26 i metil 4-(hlorokarbonil)benzoata prateći postupak za sintezu I-85. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<32>F<3>N<3>O<4>, 531,2; pronađeno 532,2 [M+H]<+>.
[2170] I-90 metil 4-((2-(4-((N-(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)-2,2,2-trifluoroacetamido)metil) piperidin-1-il)etil)karbamoil)benzoat
[2172]
[2175]
[2178] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-27 i metil 4-(hlorokarbonil)benzoata prateći postupak za sintezu I-85. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<30>F<5>N<3>O<4>, 567,2; pronađeno 568,2 [M+H]<+>.
[2180] I-91 metil 4-((4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-fenilciklopropil)glicil)piperazin-1-il)metil)benzoat
[2182]
[2185]
[2188] Korak 1: terc-butil 4-(4-(metoksikarbonil)benzil)piperazin-1-karboksilat-LXVII
[2190]
[2191] U rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (LXV, 2 g, 10,8 mmol) u acetonitrilu (100 ml) dodat je kalijum karbonat (1,7 g, 12,9 mmol) i metil 4-(bromometil)benzoat (LXVI, 2,4 g, 10,8 mmol) i mešan je 24 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a zatim razblažena etil acetatom (50 ml). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojna tečnost (LXVII, 2,7 g, 75 %). LC-MS m/z izračunato za C<18>H<26>N<2>O<4>, 334,2; pronađeno 335,2 [M+H]<+>.
[2193] Korak 2: metil 4-(piperazin-1-ilmetil)benzoat hidrohlorid-LXVIII
[2195]
[2198]
[2201] U mešani rastvor terc-butil 4-(4-(metoksikarbonil)benzil)piperazin-1-karboksilata (LXVII, 2,7 g, 8,08 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) dodata je 20% HCl u 1,4-dioksanu (50 ml) i mešano je 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana dietil etrom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (LXVIII, 1,8 g, 75 %). LC-MS m/z izračunato za C<13>H<18>N<2>O<2>, 234,2; pronađeno 235,2 [M+H]<+>.
[2203] Korak 3: metil 4-((4-((2-fenilciklopropil)glicil)piperazin-1-il)metil)benzoat-I-91
[2205]
[2208]
[2211] [0497] U mešani rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-fenilciklopropil)glicina (LXVIII, 0,10 g, 0,34 mmol) u suvom dihlorometanu (10 ml) dodat je metil 4-(piperazin-1-ilmetil)benzoat hidrohlorid (0,11 g, 0,37 mmol), zatim trietilamin (0,24 ml, 1,71 mmol) i ohlađeno na 0°C. Dodat je T3P (0,6 ml, 0,86 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom (10 ml x 3). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći metanol-dihlorometan da bi se dobio proizvod iz naslova kao gumasta čvrsta supstanca (I-91, 0,1 g, 57 %). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<37>N<3>O<5>, 507,3; pronađeno 508,3 [M+H]<+>.
[2213] I-92 metil 4-((4-(2-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperazin-1-il)metil)benzoat
[2215]
[2217]
[2220] Korak 1: Metil 4-(3-okso-3-(piperazin-1-il)propil)benzoat-LXIX
[2222]
[2225]
[2228] U mešani rastvor 3-(4-(metoksikarbonil)fenil)propanske kiseline (0,29 g, 1,41 mmol) i piperazina (0,36 g, 4,25 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je trietilamin (0,60 g, 4,25 mmol), reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, zatim ohlađena na 0°C i dodat je propilfosfonski anhidrid (1,04 ml, 3,54 mmol), a dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC, nakon završetka reakcije, smeša je ugašena ledom. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom (3×25 ml). Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo svetlo bledo žuto ulje (LXIX, 0,37 g, 93 %). LC-MS m/z izračunato za C<15>H<20>N<2>O<3>, 276,2; pronađeno 278,3 [M+H]<+>.
[2229] Korak 2: metil 4-(3-(4-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-fenilciklopropil)glicil)piperazin-1-il)-3-oksopropil)benzoat-1-92
[2231]
[2234]
[2237] U rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-fenilciklopropil)glicina (LXIX, 0,2 g, 0,69 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je metil 4-(3-okso-3-(piperazin-1-il)propil)benzoat (0,23 g, 0,82 mmol), trietil amin (0,29 ml, 2,05 mmol) na 0°C, a zatim je dodat T<3>P (0,50 mL, 1,72 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je razblažena dihlorometanom (20 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (0,37 g, kvantitativni prinos). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<39>N<3>O<6>, 549,3; pronađeno 550,3 [M+H]<+>.
[2239] I-93 metil 4-(3-(1-(2-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperidin-4-il)propil)benzoat
[2241]
[2242] Korak 1: terc-butil 4-(2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilat (LXXI)
[2244]
[2247]
[2250] U mešani rastvor 2-(piperidin-4-il)etanola (LXX, 1 g, 7,72 mmol) u smeši tetrahidrofurana i vode (40 ml, 1:1) dodat je natrijum bikarbonat (1,62 g, 19,32 mmol) i Boc anhidrid (2,6 ml, 11,6 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 3 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, a organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao gumasta čvrsta supstanca (LXXI, 1,6 g, 88 %). LC-MS m/z izračunato za C<12>H<23>NO<3>, 229,2; pronađeno 130,2 [M-Boc]<+>.
[2252] Korak 2: terc-butil 4-(2-oksoetil)piperidin-1-karboksilat (LXXII)
[2254]
[2257]
[2260] U mešani rastvor terc-butil 4-(2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilata (LXXI, 1,5 g, 6,55 mmol) u suvom dihlorometanu (40 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (3,3 g, 7,86 mmol) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je ugašena sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata (20 ml) i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml), a zatim ekstrahovana dihlorometanom (2 x 50 ml). Organski deo je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao žuta polučvrsta supstanca (LXXII, 0,9 g, 60 %).
[2262] Korak 3: (E)-terc-butil 4-(3-(4-(metoksikarbonil)fenil)alil)piperidin-1-karboksilat (LXXIII)
[2264]
[2265]
[2268] U mešani rastvor metil 4-((dietoksifosforil)metil)benzoata (0,9 g, 3,96 mmol) u suvom THF (40 ml) dodat je 60% natrijum hidrid na 0 °C i mešano je 1 sat. Rastvor terc-butil 4-(2-oksoetil)piperidin-1-karboksilata (LXXII, 1,1 g, 3,96 mmol) u suvom THF je dodat i mešan dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim amonijum hloridom, a zatim ekstrahovana etil acetatom (100 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetat-heksan da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojna tečnost (LXXIII, 0,7 g, 50 %). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<29>NO<4>, 359,2; pronađeno 260,2 [M-Boc H]<+>.
[2270] Korak 4: Terc-butil 4-(3-(4-(metoksikarbonil)fenil)propil)piperidin-1-karboksilat (LXXIV)
[2272]
[2275]
[2278] U mešani rastvor (E)-terc-butil 4-(3-(4-(metoksikarbonil)fenil)alil)piperidin-1-karboksilata (LXXIII, 0,71 g, 1,97 mmol) u metanolu (20 ml) dodato je 10% Pd-C i mešano 0,5 sati u balonu sa vodonikom na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojna lepljiva čvrsta supstanca (LXXIV, 0,71 g, 99%). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<31>NO<4>, 361,2; pronađeno 262,2 [M-Boc H]<+>.
[2280] Korak 5: Metil 4-(3-(piperidin-4-il)propil)benzoat hidrohlorid - Intermedijer LXXV
[2282]
[2283] U mešani rastvor terc-butil 4-(3-(4-(metoksikarbonil)fenil)propil)piperidin-1-karboksilata (LXXIV, 0,7 g, 1,9 mmol) u dioksanu (15 ml) dodata je 20% HCl u dioksanu na 0 °C i mešano je 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (LXXV, 0,41 g, 72%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<23>NO<2>, 261,1; pronađeno 262,2 [M+H]<+>.
[2285] Korak 6: Metil 4-(3-(1-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-fenilciklopropil)glicil)piperidin-4-il)propil)benzoat-1-93
[2287]
[2290]
[2293] U mešani rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-fenilciklopropil)glicina (0,1 g, 0,34 mmol) i metil 4-(3-(piperidin-4-il)propil)benzoat hidrohlorida (LXXV, 0,11 g, 0,37 mmol) u DMF (2 ml) dodat je EDC.HCl (0,058 g, 0,37 mmol), HOBt (0,05 g, 0,37 mmol) i DIPEA (0,13 ml, 1,03 mmol) na 0°C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (I-93, 0,12 g, 68 %). LC-MS m/z izračunato za C<32>H<42>N<2>O<5>, 534; pronađeno 535 [M+H]<+>.
[2295] I-94 etil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-2-oksopiperidin-1-il)propil)benzoat
[2297]
[2300]
[2303] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina i aldehida A-17 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<42>N<2>O<5>, 534,3; pronađeno 535,2 [M+H]<+>.
[2304] I-95 metil 4-(2-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)etoksi) benzoat
[2306]
[2309]
[2312] Korak 1: Metil 4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)etoksi)benzoat (LXXVII)
[2314]
[2317]
[2320] U mešani rastvor metil 4-(2-bromoetoksi)benzoata (LXXVI, 0,45 g, 1,77 mmol) u dimetilformamidu (15 ml) dodat je 2-fenilciklopropanamin (0,5 g, 2,95 mmol) i kalijum karbonat (1,22 g, 8,84 mmol) i dobijena smeša je mešana na temperaturi od 60 °C tokom 12 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC, nakon završetka reakcije, reakcija je ugašena ledom i rastvarač je potpuno uklonjen da bi se dobio ostatak. Dodata je voda i ostatak je ekstrahovan dihlorometanom (3×25 ml). Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen kombinovanom fleš hromatografijom koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (LXXVII, 0,32 g, 35%), LC-MS m/z izračunato za C<19>H<21>NO<3>, 311,1; pronađeno 312,2 [M+H]<+>.
[2322] Korak 2: Metil 4-(2-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)etoksi) benzoat (I-95)
[2324]
[2325]
[2328] U mešani rastvor metil 4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)etoksi)benzoata (LXXVII, 0,2 g, 0,64 mmol) u smeši tetrahidrofurana i vode (14 ml, 1:1) dodat je natrijum bikarbonat (0,16 g, 1,92 mmol) i Boc anhidrid (0,16 ml, 0,77 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi tokom 1 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, a organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bledožuto ulje (I-95, 0,16 g, 61 %). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<29>NO<5>, 411,2; pronađeno 312,1 [M-Boc H]<+>.
[2330] I-96 metil 6-(2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil) piperidin-1-il)etoksi)nikotinat
[2332]
[2335]
[2338] Korak 1: metil 6-(2-bromoetoksi)nikotinat
[2340]
[2343]
[2346] [0525] U rastvor metil 6-hidroksinikotinata (1,2 g, 7,84 mmol) u DMF (10 ml) dodato je 60% natrijum hidrida (0,75 g, 17,25 mmol) na 0 °C. Zatim je dodat 1,2-dibromoetan (6,57 ml, 7,84 mmol) i smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakcija je ugašena ledom i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (LXXVIII, 0,73 g, 35%). LC-MS m/z izračunato za C<9>H<10>BrNO<3>, 259,0; pronađeno 261,0 [M+H]<+>.
[2348] Korak 2: metil 6-(2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido) metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinat-1-96
[2350]
[2353]
[2356] U rastvor metil 6-(2-bromoetoksi)nikotinata (LXXVIII, 0,54 g, 2 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je 2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamid hidrohlorid (B-3, 0,80 g, 2 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1,07 mL, 6 mmol). Zatim je reakciona smeša zagrejana na 40 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smesa je razblažena etil acetatom (50 mL), isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon tečnost (I-96, 0,8 g, 74 %). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<29>F<4>N<3>O<4>, 523; pronađeno 524 [M+H]<+>.
[2358] I-97 metil 6-(2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinat
[2360]
[2363]
[2366] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina prateći postupak za sintezu I-96. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<30>F<3>N<3>O<4>, 505,2; pronađeno 506,2 [M+H]<+>.
[2367] I-98 metil 6-(2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil) acetamido)metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinat
[2369]
[2372]
[2375] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-12 prateći postupak za sintezu I-96. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<33>F<4>N<3>O<4>, 599,2; pronađeno 600,2 [M+H]<+>.
[2377] I-99 metil 4-(2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)etoksi)benzoat
[2379]
[2382]
[2385] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina prateći postupak za sintezu I-95. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<31>F<3>N<2>O<4>, 504,2; pronađeno 505,2 [M+H]<+>.
[2387] I-100 metil 4-(3-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)propoksi)benzoat
[2389]
[2392]
[2395] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina prateći postupak za sintezu I-95. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<33>F<3>N<2>O<4>, 518,2; pronađeno 519,2 [M+H]<+>.
[2397] I-101 metil 4-(3-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)propoksi) benzoat
[2398]
[2401] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem fenilciklopropilamina prateći postupak za sintezu I-95. LC-MS m/z izračunato za C<25>H<31>NO<5>, 425,2; pronađeno 426,1 [M+H]<+>.
[2403] I-102 metil 2-((2-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil) piperidin-1-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilat
[2405]
[2408]
[2411] U rastvor N-((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamid hidrohlorida (B-25, 0,48 g, 1,60 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je metil 2-(etilsulfonil)pirimidin-5-karboksilat (0,4 g, 1,7 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (0,86 mL, 4,8 mmol). Zatim je reakciona smeša zagrejana na 50 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL), isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje braon boje (I-102, 0,250 g, 41 %). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<31>F<4>N<5>O<3>, 537,2; pronađeno 538,2 [M+H]<+>.
[2413] I-103 etil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat
[2415]
[2416]
[2419] Korak 1: 5-(terc-butil)-2-etil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilat LXXIX
[2421]
[2424]
[2427] U mešani rastvor terc-butil 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-karboksilata (11,5 g, 48,09 mmol) u tetrahidrofuranu (75 ml) je dodat 1.6M rastvor n-butil litijuma u n-heksanu (36 ml, 57,71 mmol) na -78 °C i mešano na istoj temperaturi tokom 3 sata, etil hloroformat (52,19 g, 480,9 mmol) je dodat ukapavanjem na -78 °C i ostavljeno da se meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena amonijum hloridom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio LXXIX kao žućkasta tečnost (3,75 g, 23%). LC-MS m/z izračunato za C<15>H<21>NO<4>S, 311,1, pronađeno 212,1 [M-Boc+H]<+>.
[2429] Korak 2: TFA so etil 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilata LXXX
[2431]
[2432] U mešani rastvor 5-(terc-butil)-2-etil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilata (LXXIX, 0,5 g, 1,68 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1,5 g, 13,47 mmol) na 0 °C i ostavljen je da se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije praćen je pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, smeša je potpuno koncentrovana i isprana dietil etrom da bi se dobio proizvod. LXXX kao tečnost braon boje (0,50 g, 91 %). LC-MS m/z izračunato za C<10>H<13>NO<3>S, 211,0, pronađeno 212,1 [M+H]<+>.
[2434] Korak 3: etil 5-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)glicil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat I-103
[2436]
[2439]
[2442] U rastvor TFA soli etil 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilata 4 (0,2 g, 0,65 mmol), N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)glicina 5 (0,16 g, 0,78 mmol), trietilamina (0,261 g, 2,59 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodat je propilfosfonski anhidrid (T3P, 0,514 g, 1,62 mmol) i mešano 12 sati na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije praćen je pomoću TLC. Nakon završetka, reakcija je ugašena vodom (20 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 30 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobio proizvod iz naslova I-103 kao bezbojna tečnost (0,15 g, 57%). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<31>FN<2>O<5>S, 502,2, pronađeno 503,2 [M+H]<+>.
[2444] I-104 metil 2-(2-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilat
[2446]
[2447] U mešani rastvor metil 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilat hidrohlorida (0,25 g, 1,1 mmol) i 2-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)sirćetne kiseline (0,34 g, 1,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), dodat je EDC.HCl (0,42 g, 2,2 mmol), HOBt (0,18 g, 1,32 mmol) i trietilamin (0,61 mL, 4,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na toj temperaturi tokom 16 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (I-104, 0,25 g, 47%). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<31>FN<2>O<5>, 482,2; pronađeno 483,1 [M+H]<+>.
[2449] I-105 etil 5-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat
[2451]
[2454]
[2457] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2-(4-fluorofenil)ciklopropanamina i A-25 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<23>H<35>FN<2>O<5>S, 530,2; pronađeno 531,2 [M+H]<+>.
[2459] I-106 etil 5-(4-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil) piperidin-1-il)butanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilat
[2461]
[2464]
[2467] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-3 i A-25 prateći postupak za sintezu I-2.
[2468] LC-MS m/z izračunato za C<31>H<37>F<4>N<3>O<4>S, 623,2; pronađeno 624,3 [M+H]<+>.
[2469] I-107 etil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilat
[2471]
[2474]
[2477] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2-(4-fluorofenil)ciklopropanamina i A-26 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<29>H<35>FN<2>O<5>, 510,2; pronađeno 511,3 [M+H]<+>.
[2479] I-108 metil 2-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil) izoindolin-5-karboksilat
[2481]
[2484]
[2487] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2-(4-fluorofenil)ciklopropanamina i A-27 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<33>FN<2>O<5>, 496,2; pronađeno 497,2 [M+H]<+>.
[2489] I-109 metil 2-(4-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)butanoil)izoindolin-5-karboksilat
[2491]
[2492] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida i ketona A-27 prateći postupak za sintezu I-2LC-MS m/z izračunato za C<31>H<36>F<3>N<3>O<4>, 571,2; pronađeno 572,3 [M+H]<+>.
[2494] I-110 metil 2-(3-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-4-karboksilat
[2496]
[2499]
[2502] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida i aldehida A-30 prateći postupak za sintezu I-2LC-MS m/z izračunato za C<25>H<30>F<3>N<3>O<3>S, 509,2; pronađeno 510,2 [M+H]<+>.
[2504] I-111 metil 2-(3-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil) acetamido)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-4-karboksilat
[2506]
[2509]
[2512] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida i aldehida A-30 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<33>F<4>N<3>O<3>S, 603,2; pronađeno 604,2 [M+H]<+>.
[2514] I-112 etil 2-(3-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-5-karboksilat
[2516]
[2517] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amin 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida i aldehida A-31 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<32>F<3>N<3>O<3>S, 523,2; pronađeno 524,2 [M+H]<+>.
[2519] I-113 metil 2-(3-(4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)propil)oksazol-4-karboksilat
[2521]
[2524]
[2527] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amin 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida i aldehida A-32 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<25>H<30>F<3>N<3>O<4>, 493,2; pronađeno 494,2 [M+H]<+>.
[2529] I-114 (E)-metil 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat
[2531]
[2534]
[2537] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2-fenilciklopropanamin hidrohlorida i aldehida A-33 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<38>N<2>O<5,>518.2; pronađeno 519,3 [M+H]<+>.
[2539] I-115 Metil 4-((E)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat
[2541]
[2542]
[2545] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem B-1 i aldehida A-33 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<37>FN<2>O<5>, 536,2; pronađeno 537,2 [M+H]<+>.
[2547] I-116 (E)-metil4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil) ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat
[2549]
[2552]
[2555] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem B-8 i aldehida A-33 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<36>H<43>N<3>O<6>, 613,3; pronađeno 614,2 [M+H]<+>.
[2557] I-117 (E)-metil4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat
[2559]
[2562]
[2565] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem B-11 i aldehida A-33 prateći postupak za sintezu I-2. LC-MS m/z izračunato za C<35>H<40>N<4>O<5>, 596,3; pronađeno 597,3 [M+H]<+>.
[2567] I-118 (E)-metil4-(3-okso-3-(3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido) metil)azetidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzoat
[2569]
[2570]
[2573] U mešani rastvor TFA soli metil (E)-4-(3-okso-3-(3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil)azetidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzoata (B-4, 0,50 g, 1,51 mmol) i (E)-3-(4-(metoksikarbonil)fenil)akrilne kiseline (0,40 g, 1,97 mmol) u dihlorometanu (20 ml), dodati su HOBt (0,05 g, 0,30 mmol) i trietilamin (0,46 ml, 4,55 mmol) na sobnoj temperaturi i ohlađeno na 0°C. Zatim je dodat EDC.HCl (0,43 g, 2,27 mmol) i mešano 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (B-118, 0,49 g, 65 %). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<24>F<4>N<2>O<4>, 504,2; pronađeno 505,2 [M+H]<+>.
[2575] I-119 (E)-metil4-(3-okso-3-(3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) ciklopropil)acetamido)metil)azetidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzoat
[2577]
[2580]
[2583] Korak 1: metil (E)-4-(3-(3-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-jodofenil)ciklopropil)amino) metil)azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat-LXXXII
[2585]
[2586]
[2589] U mešani rastvor metil (E)-4-(3-okso-3-(3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-jodofenil)ciklopropil)acetamido)metil)azetidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzoata (LXXXI, 0,2 g, 0,33 mmol) u metanolu (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0,1 g, 2,40 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi 3 sata. Nakon završetka reakcije, rastvarač je isparavan pod vakuumom. Ostatak je pomešan sa smešom tetrahidrofurana-vode (6 ml, 1:1). Nakon toga je dodat Boc anhidrid (0,08 ml, 0,39 mmol) i natrijum bikarbonat (0,08 g, 0,98 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je isparen, a zatim razblažen dihlorometanom. Kombinovani deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, čime se dobija proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (LXXXII, 0,25 g, 63 %). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<33>IN<2>O<5>, 616,1; pronađeno 617,1 [M+H]<+>.
[2591] Korak 2: Metil (E)-4-(3-(3-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoat-I-119
[2593]
[2596]
[2599] [0581] U mešani rastvor metil (E)-4-(3-(3-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-jodofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoata (LXXXII, 0,25 g, 0,41 mmol) u DMF (3 ml) je dodata (1-metil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina (0,06 g, 0,49 mmol) i kalijum karbonat (0,11 g, 0,82 mmol), a zatim je degazirano 5 minuta. Dodat je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometanski kompleks (0,016 g, 0,02 mmol) i zagrejan na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru 2 sata. Dodata je voda i ostatak je ekstrahovan etil acetatom (2×100 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanol-dihlorometan da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (I-119, 0,2 g, 86 %). LC-MS m/z izračunato za C<33>H<38>N<4>O<5>, 570,3; pronađeno 571,2 [M+H]<+>.
[2601] Sinteza kiselih Intermedijera
[2603] I-120 (E)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)fenil) akrilna kiselina
[2605]
[2608]
[2611] U mešani rastvor (E)-metil 3-(4-(((tetra-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)akrilata (I-2, 0,38 g, 0,89 mmol) u smeši metanola i vode (20 ml, 4:1) dodat je natrijum hidroksid (0,11 g, 2,68 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi tokom 1 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, rastvarač je isparavan i ispran etil acetatom. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 5 sa 2N HCl i ekstrahovana dihlorometanom, a organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (I-120, 0,31 g, 86 %). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<26>FNO<4>, 411,2; pronađeno 312,2 [M-Boc H]<+>.
[2613] I-121 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2615]
[2618]
[2621] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-43 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<40>N<2>O<4>, 492,3; pronađeno 493,3 [M+H]<+>.
[2622] I-122 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2624]
[2627]
[2630] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-47 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<39>FN<2>O<4>, 510,3; pronađeno 511,3 [M+H]<+>.
[2632] I-123 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2634]
[2637]
[2640] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-51 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<42>N<2>O<5>, 522,3; pronađeno 523,3 [M+H]<+>.
[2642] I-124 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2644]
[2647]
[2650] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-50 prateći postupak za sintezu intermedijera I-120. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>F<2>N<2>O<4>, 528,3; pronađeno 529,3 [M+H]<+>.
[2652] I-125 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(piperidin-1-karbonil)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2653]
[2656] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-54 prateći postupak za sintezu intermedijera I-120. LC-MS m/z izračunato za C<36>H<49>N<3>O<5>, 603,4; pronađeno 604,4 [M+H]<+>.
[2658] I-127 4-(3-(6-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)propil)benzoeva kiselina
[2660]
[2663]
[2666] Korak: 4-(3-(6-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)propil)benzoeva kiselina
[2668] U mešani rastvor etil 4-(3-(6-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)propil)benzoata (0,4 g, 0,77 mmol) u smeši tetrahidrofurana i vode (10 ml, 1:1) dodat je litijum hidroksid (0,097 g, 2,30 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi 3 sata. Nakon nestanka početnog materijala I-46, dodat je Boc anhidrid (0,33 mL, 1,50 mmol) i mešano je 2 h na sobnoj temperaturi.
[2669] Reakcioni rastvarač je isparavan, a zatim zakiseljen sa 2N rastvorom HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (50 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0,31 g, 81%). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>N<2>O<4>, 490,3; pronađeno 489,3 [M-H]<+>.
[2671] I-128 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2673]
[2674]
[2677] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-67 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<44>N<4>O<4>, 524,3; pronađeno 525,4 [M+H]<+>.
[2679] I-129 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2681]
[2684]
[2687] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-68 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<42>N<4>O<4>, 558,3; pronađeno 559,3 [M+H]<+>.
[2689] I-130 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2691]
[2694]
[2697] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-69 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<39>N<3>O<4>S, 513,3; pronađeno 514,3 [M+H]<+>.
[2699] I-131 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2701]
[2702] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-70 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<29>H<39>N<3>O<4>, 493,3; pronađeno 494,3 [M+H]<+>.
[2704] I-133 4-(3-(4-((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)-3-oksopropil)benzoeva kiselina
[2706]
[2709]
[2712] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-83 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<20>H<36>N<2>O<5>, 492,2; pronađeno 491,2 [M-H]<+>.
[2714] I-134 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksopropil)benzoeva kiselina
[2716]
[2719]
[2722] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-82 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>N<2>O<5>, 506,2; pronađeno 506,3 [M]<+>.
[2724] I-135 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2726]
[2727] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-73 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<31>F<2>N<3>O<4>, 511,2; pronađeno 512,2 [M+H]<+>.
[2729] I-136 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2731]
[2734]
[2737] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-75 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<33>N<3>O<4>, 475,2; pronađeno 476,2 [M+H]<+>.
[2739] I-137 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2741]
[2744]
[2747] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-77 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<32>N<4>O<4>, 476,2; pronađeno 477,2 [M+H]<+>.
[2749] I-138 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2751]
[2754]
[2757] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-76 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<33>N<3>O<4>, 475,2; pronađeno 476,3 [M+H]<+>.
[2758] I-139 4-(2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzoeva kiselina
[2760]
[2763]
[2766] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-42 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<29>H<38>N<2>O<4>, 478,2; pronađeno 479,3 [M+H]<+>.
[2768] I-140 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoeva kiselina
[2770]
[2773]
[2776] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-36 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<36>N<2>O<4>, 464,3; pronađeno 465,3 [M+H]<+>.
[2778] I-141 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoeva kiselina
[2780]
[2783]
[2786] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-35 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<34>H<41>N<3>O<5>, 571,3; pronađeno 572,3 [M+H]<+>.
[2788] I-142 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)metil)benzoeva kiselina
[2789]
[2792] Jedinjenje je sintetisano prateći postupak za sintezu intermedijera I-120 koristeći odgovarajući estar (estar je sintetisan korišćenjem B-7 i metil 4-((4-formilpiperidin-1-il)metil)benzoata koristeći postupak opisan za sintezu I-2). LC-MS m/z izračunato za C<32>H<40>N<4>O<4>, 544,3; pronađeno 545,3 [M+H]<+>.
[2794] I-143 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoeva kiselina
[2796]
[2799]
[2802] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-37 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<33>H<41>N<3>O<5>, 559,3; pronađeno 560,3 [M+H]<+>.
[2804] I-144 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzoeva kiselina
[2806]
[2809]
[2812] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-38 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<32>H<38>N<4>O<4>, 542,2; pronađeno 543,3 [M+H]<+>.
[2813] I-145 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoeva kiselina
[2815]
[2818]
[2821] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-40 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<29>N<3>O<4>, 447,2; pronađeno 448,2 [M+H]<+>.
[2823] I-146 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoeva kiselina
[2825]
[2828]
[2831] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-41 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<25>H<28>N<4>O<4>, 448,2; pronađeno 449,2 [M+H]<+>.
[2833] I-147 4-(2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)benzoeva kiselina
[2835]
[2838]
[2841] Jedinjenje je sintetisano prateći postupak za sintezu intermedijera I-120 koristeći odgovarajući estar (estar je sintetisan korišćenjem 4-fluorociklopropilamina i aldehida A-24 koristeći postupak opisan za sintezu I-2). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<35>FN<2>O<5>, 510,2; pronađeno 455,2 [M-55]<+>.
[2842] I-148 4-(2-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)etoksi)benzoeva kiselina
[2844]
[2847]
[2850] Jedinjenje je sintetisano prateći postupak za sintezu intermedijera I-120 koristeći odgovarajući estar (estar je sintetisan korišćenjem 4-fluorociklopropilamina i LXXVI, koristeći postupak opisan za sintezu I-95). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<26>FNO<5>, 415,2; pronađeno 416,2 [M+H]<+>.
[2852] I-149 6-(2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinska kiselina
[2854]
[2857]
[2860] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-95 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<36>FN<3>O<5>, 513,2; pronađeno 514,3 [M+H]<+>.
[2862] I-150 2-((2-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilna kiselina
[2864]
[2867]
[2870] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-101 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<36>FN<5>O<4>, 513,3; pronađeno 512,3 [M-H]<+>.
[2871] I-151 5-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)glicil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksilna kiselina
[2873]
[2876]
[2879] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-102 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<24>H<27>FN<2>O<5>S, 474,2; pronađeno 475,2 [M+H]<+>.
[2881] I-152 2-(N-(terc-butoksikarbonil)-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)glicil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
[2883]
[2886]
[2889] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-103 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<26>H<29>FN<2>O<5>, 468,2; pronađeno 469,2 [M+H]<+>.
[2891] I-153 2-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)oksazol-4-karboksilna kiselina
[2893]
[2896]
[2899] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-112 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<37>N<3>O<5>, 483,2; pronađeno 484,2 [M+H]<+>.
[2901] I-154 2-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-5-karboksilna kiselina
[2902]
[2905] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-111 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<27>H<37>N<3>O<4>S, 499,2; pronađeno 500,3 [M+H]<+>.
[2907] I-155 4-((2-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetamido)metil) benzoeva kiselina
[2909]
[2912]
[2915] Ovo jedinjenje I-155 sintetisano je prateći postupak za sintezu I-120 koristeći odgovarajući estar (estar je sintetisan korišćenjem 2-((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)sirćetne kiseline i metil 4-(aminometil)benzoata koristeći postupak opisan za sintezu I-103). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<27>FN<2>O<5>, 442,2; pronađeno 443,2 [M+H]<+>.
[2917] I-156 (E)-4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoeva kiselina
[2919]
[2922]
[2925] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-114 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<35>FN<2>O<5>, 522,2; pronađeno 523,4 [M+H]<+>.
[2927] I-157 (E)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzoeva kiselina
[2928]
[2931] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-117 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<23>H<23>FN<2>O<3>, 394,1; pronađeno 395,2 [M+H]<+>.
[2933] I-158 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-karboksamido)metil)benzoeva kiselina
[2935]
[2938]
[2941] Korak 1: metil 4-((4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksamido)metil)benzoat-LXXXIII
[2943]
[2946]
[2949] [0657] U mešani rastvor metil 4-(aminometil)benzoata (1,0 g, 6,06 mmol) u vodi dodat je karbonildiimidazol (1,18 g, 7,26 mmol) na 0°C i mešan je 1 sat, a zatim zagrejan na sobnu temperaturu. Zatim je dodat piperidin-4-ilmetanol (0,84 g, 7,26 mmol) i mešanje je nastavljeno 12 sati. Dobijeni beli talog je filtriran kroz sinterovani levak. Filtrat je ekstrahovan dihlorometanom (2 x 100 ml) i spojeni organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (LXXXIII, 0,26 g, 49%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<22>N<2>O<4>, 306,1; pronađeno 307,2 [M+H]<+>.
[2951] Korak 2: metil 4-((4-formilpiperidin-1-karboksamido)metil)benzoat-LXXXIV
[2953]
[2956]
[2959] U mešani rastvor dimetil sulfoksida (0,55 ml, 7,84 mmol) u dihlorometanu polako je dodat oksalil hlorid (0,45 mL, 5,22 mmol) na -78°C. Nakon 30 minuta mešanja, ukapavanjem je dodat rastvor metil 4-((4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksamido)metil)benzoata (LXXXIII, 0,4 g, 1,30 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana 3 sata na -78°C. Dodat je trietilamin (2,1 ml, 15,68 mmol) i mešan je 0,5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao žuto-braon ulje (LXXXIV, 0,35 g, 89%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<20>N<2>O<4>, 304,1; pronađeno 305,1 [M+H]<+>.
[2961] Korak 3: metil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-karboksamido)metil)benzoat-LXXXV
[2963]
[2966]
[2969] [0661] U mešani rastvor 2-(4-fluorofenil)ciklopropilamin hidrohlorida (0,2 g, 1,06 mmol) u metanolu (15 ml) dodat je metil 4-((4-formilpiperidin-1-karboksamido)metil)benzoat (LXXXIV, 0.39 g, 1,28 mmol), natrijum bikarbonat (0,08 g, 0,95 mmol) i molekularna sita (približno 1 g) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je zagrejana do refluksa tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je natrijum borohidrid (0,35 g, 0,95 mmol). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodata je ledena voda i reakciona smeša je filtrirana. Rastvor je isparavan da bi se dobio ostatak. Voda je dodata ostatku i ekstrahovana dihlorometanom (2 × 50 ml). Kombinovani organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao braon ulje (0,44 g). Sirovi proizvod je rastvoren u smeši tetrahidrofurana-vode (20 ml, 1:1). Natrijum bikarbonat (0,26 g, 3,07 mmol) i Boc anhidrid (0,26 ml, 1,25 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na toj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao gusto braon ulje (LXXXV, 0,22 g, 40 %). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>FN<3>O<5>, 539,3; pronađeno 540,3 [M+H]<+>.
[2971] Korak 4: 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-karboksamido)metil)benzoeva kiselina (Intermedijer I-158))
[2973]
[2976]
[2979] U mešani rastvor metil 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-karboksamido)metil)benzoata (LXXXV, 0,22 g, 0,40 mmol) u smeši tetrahidrofurana-vode (6 ml, 1:1) i dodat je litijum hidroksid (0,029 g, 1,22 mmol) i mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, smeša je isparavana, ostatak je razblažen ledenom vodom i zakiseljen do pH 5 sa 2N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (50 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (I-158, 0,22 g, kvantitativni prinos). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<36>FN<3>O<5>, 525,2; pronađeno 526,2 [M+H]<+>.
[2981] I-159 4-(3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)-2-oksopiperidin-1-il)propil)benzoeva kiselina
[2983]
[2984]
[2987] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-93 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>N<2>O<5>, 506,2; pronađeno 507,2 [M+H]<+>.
[2989] I-160 4-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)benzoeva kiselina
[2991]
[2994]
[2997] I-160 4-((4-((2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)acetamido)metil)piperidin-1-il)sulfonil)benzoeva kiselina
[2999] U mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-N-(2-fenilciklopropil)-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (1 g, 2,7 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodati su trietilamin (1,1 ml, 8,10 mmol) i 4-(hlorosulfonil)benzoeva kiselina (0,66 g, 2,7 mmol) na 0 °C i mešana je na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Zatim je dobijeni ostatak pomešan sa tetrahidrofuranom-vodom (20 ml, 1:1) i dodat je litijum hidroksid (0,28 g, 6,7 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 3 sata, dodat je Boc anhidrid (0,88 ml, 4 mmol) i mešanje je nastavljeno 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je isparen, a ostatak je zakiseljen sa 2N HCl i ekstrahovan dihlorometanom. Kombinovani organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (I-160, 1,2 g, 84 %). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<34>N<2>O<6>S, 514,2; pronađeno 415,1 [M-Boc+H]<+>.
[3001] I-161 Postupak sa estrom 4-(((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)metil)benzoeve kiseline
[3003]
[3004]
[3007] Korak 1: Jedinjenje je sintetisano korišćenjem amina B-3 i metil 4-((hlorosulfonil)metil)benzoata prateći postupak za sintezu I-85.
[3008] Korak 2: Hidroliza estra LXXXVI, nakon čega sledi zaštita sa (Boc)<2>O je rezultirala u I-161 kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z izračunato za C<28>H<36>N<2>O<6>S, 528,2; pronađeno 529,2 [M+H]<+>.
[3010] I-162 4-(2-((4-(((terc-butoksikarbonil)(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)etil)benzoeva kiselina
[3012]
[3015]
[3018] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-88 prateći postupak za sintezu I-120. LC-MS m/z izračunato za C<29>H<38>N<2>O<6>S, 542,2; pronađeno 543,2 [M+H]<+>.
[3020] Primer 1
[3022] Sinteza (E)-3(4(((2(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida (XLIV)
[3024]
[3025]
[3028] Korak 1: metil estar (E)-3-(4-{[2-(4-ciklopropil-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-akrilne kiseline (LXXXVIII)
[3030]
[3033]
[3036] 2-(4-Ciklopropil-fenil)-ciklopropilamin.HCl (LXXXVII, 0,3 g, 1,43 mmol); koji je pripremljen cikloproponacijom alkena (kao što je opisano u Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3047-3051) je rastvoren u dihloretanu i dodat je trietilamin (približno 1 mL) i mešan je 5 minuta. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio slobodni amin. U mešani rastvor metil estra (E)-3-(4-formil-fenil)-akrilne kiseline (0,22 g, 1,19 mmol) koji je sintetisan korišćenjem objavljenog postupka (J. Org. Chem., 2011, 76(19), 8036-8041) u 1,2-dihloretanu (20 mL) je dodato u slobodni ciklopropilamin i dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom 1 sata. Ohlađena na 0 °C, dodat je natrijumtriacetoksiborohidrid (0,5 g, 2,39 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je razblažen dihlorometanom (50 mL). Organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao gumasto ulje (LXXXVIII, 0,22 g, 55%), LC-MS m/z izračunato za C<23>H<25>NO<2>, 347,1; pronađeno 348,2 [M+H]<+>.
[3038] Korak 2: (E)-3-(4-{[2-(4-ciklopropil-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-N-hidroksiakrilamid - Primer 1
[3039]
[3042] U rastvor hidroksilamin hidrohlorida (0,79 g, 11,41 mmol) u metanolu (5 ml) dodat je rastvor kalijum hidroksida (0,64 g, 11,41 mmol) u metanolu (5 ml) na 5-10 °C i mešan je na toj temperaturi 15 minuta. Formirani talog je filtriran kroz pamučni čep, a filtrat je dodat u rastvor metil estra (E)-3-(4-{[2-(4-ciklopropil-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-akrilne kiseline (LXXXVIII, 0,22 g, 0,63 mmol) u metanolu na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3×50 ml). Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen trituracijom sa acetonitrilnim rastvaračem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (Primer 1, 0,28 g, 13%).
[3043] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,7 (bs, 1H), 8,98 (bs, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J=8 Hz), 6,88 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8 Hz), 6,41 (d, 1H, J=16 Hz), 3,75 (s, 2H), 2,91-2,75 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 3H), 0,58-0,53 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<24>N<2>O<2>, 348,1; pronađeno 349,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,6%.
[3045] Primer 2
[3047] TFA so (E)-3-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-N-hidroksiakrilamida
[3049]
[3050]
[3053] Primer 2
[3055] Korak 1: terc-butil estar [2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil]-[4-((E)-2-hidroksikarbamoilvinil)-benzil]-karbaminske kiseline (LXXXIX)
[3057]
[3060]
[3063] U rastvor hidroksilamin hidrohlorida (0,147 g, 2,11 mmol) u metanolu dodat je rastvor kalijum hidroksida (0,12 g, 2,11 mmol) u metanolu na 5-10 °C i mešan na toj temperaturi 15 minuta. Formirani talog je filtriran kroz pamučni čep, a filtrat je dodat u rastvor metil estra (E)-3-[4-({terc-butoksikarbonil-[2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil]-amino}-metil)-fenil]-akrilne kiseline (I-2, 0,05 g, 0,12 mmol) u metanolu (4 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je kalijum hidroksid (0,12 g, 2,11 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor je uklonjen i voda je dodata dobijenom ostatku. pH vodenog dela je podešen na 7,0 pomoću 10% rastvora sirćetne kiseline, a zatim ekstrahovan etil acetatom (3 × 30 ml). Kombinovani organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je triturisan vodom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (LXXXIX, 0,035 g, 73 %). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<27>FN<2>O<4>, 426,2; pronađeno 427,2 [M+H]<+>.
[3065] Korak 2: TFA so (E)-3-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-N-hidroksiakrilamida - Primer 2
[3066]
[3069] U mešani rastvor terc-butil estra [2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil]-[4-((E)-2-hidroksikarbamoil-vinil)-benzil]-karbaminske kiseline (LXXXIX, 0,15 g, 0,36 mmol) u suvom dihlorometanu (2 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi tokom 1 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću HPLC sa obrnutom fazom koristeći Chemsil C<18>(250 mm x 4,6 mm x 5 mikrona) kolonu sa 0,1% TFA vodi:ACN da bi se dobio čisti proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (Primer) 2, 0,04 g, 26 %).
[3070] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,76 (bs, 1H), 9,18 (bs, 1H), 9,04 (bs, 1H), 7,59 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,18-7,07 (m, 4H), 6,48 (d, 1H, J=16 Hz), 4,30 (s, 2H), 2,89 (bs, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 1,45-1,37 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<19>H<19>FN<2>O<2>, 326,1; pronađeno 327,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 97,1%.
[3071] Sledeća jedinjenja su sintetizovana korišćenjem postupka opisanog u Primeru 2
[3073] Primer 3 TFA so (E)-3-(4-(((2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil) fenil)-N-hidroksiakrilamida
[3075]
[3078]
[3081] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-3 prateći postupak za primer 2.
[3082] [0688]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,75 (bs, 1H), 9,02 (bs, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 5H), 7,20 (t, 2H, J=9 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,47 (d, 1H, J=15,6 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,19-4,14 (m, 2H), 2,76-2,45 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,31-1,22 (m, 1H), 1,14-1,10 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<25>FN<2>O<3>, 432,1, pronađeno 433,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 96,3%.
[3084] Primer 4 TFA so (E)-N-hidroksi-3-(4-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)fenil)akrilamida
[3086]
[3089]
[3092] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-4 prateći postupak za primer 2.
[3093] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,53 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1H), 7,42-7,26 (m, 5H), 7,24-7,15 (m, 3H), 6,94 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,22 (d, 1H, J=15,6 Hz), 5,32 (bs, 1H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 3,08-2,96 (m, 3H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,49-1,41 (m, 1H), 0,86-0,80 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<29>N<3>O<2>, 391,2; pronađeno 392,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,4%.
[3095] Primer 5 TFA so (E)-3-(4-(((2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida
[3097]
[3100]
[3103] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-5 prateći postupak za primer 2.
[3104] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,75 (s, 1H), 9,20 (bs, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,61-7,56 (m, 4H), 7,50-7,42 (m, 5H), 7,21-7,19 (m, 2H), 6,48 (d, 1H, J=16 Hz), 4,32-4,25 (m, 2H), 1,48-1,32 (m, 2H), 1,25-1,15 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<23>ClN<2>O<2>, 418,1; pronađeno 419,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 92,8%.
[3106] Primer 6 TFA so (E)-3-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) fenil)-N-hidroksiakrilamida
[3107]
[3110] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-6 prateći postupak za primer 2.
[3111] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,74 (s, 1H), 9,25 (bs, 2H), 9,02 (bs, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,40-1,30 (m,1H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<25>N<3>O<3>, 403,2; pronađeno 404,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,8%.
[3113] Primer 7 TFA so (E)-N-hidroksi-3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) fenil) akrilamida
[3115]
[3118]
[3121] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-7 prateći postupak za primer 2.
[3122] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,76 (s, 1H), 9,36 (bs, 2H), 9,25 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<22>N<4>O<2>, 386,2; pronađeno 387,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,3%.
[3124] Primer 8 TFA so 2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3125]
[3128] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-8 prateći postupak za primer 2.
[3129] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,02 (s, 1H), 8,75 (bs, 2H), 8,64 (s, 2H), 7,23 - 7,20 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 7,14 - 7,10 (dd, J = 9,2, 8,8 Hz, 2H), 4,70 - 4,67 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 5H), 2,44 - 2,41 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,82 - 1,79 (m, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 1H), 1,30 - 1,25 (q, 1H), 1,20 - 1,12 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato [M+H]<+>385.2, pronađeno 386,2. HPLC čistoća 99,8%.
[3131] Primer 9 TFA so hidroksiamida 2-[4-(2-fenil-ciklopropilamino)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline
[3133]
[3136]
[3139] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-9 prateći postupak za primer 2.
[3140] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,96 (bs, 1H), 8,94 (bs, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,50-4,4 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 2H), 0,86-0,81 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<19>H<23>N<5>O<2>, 353,2; pronađeno 354,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3142] Primer 10 TFA so hidroksiamida 2-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilne kiseline
[3144]
[3145] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-10 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,95 (bs, 1H), 8,93 (bs, 1H), 8,63 (s, 2H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,50-4,41 (m, 2H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 3H), 1,28-1,15 (m, 3H), 0,99-0,89 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<19>H<22>FN<5>O<2>, 371,1; pronađeno 372,1 [M+H]<+>. HPLC čistoća 97,7%.
[3147] Primer 11 TFA so 2-(4-(((2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3149]
[3152]
[3155] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-11 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,03 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,72 (bs, 2H), 8,66 (s, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,94 (d, 2H, J=8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,71 (d, 2H, J=12,4 Hz), 3,08-2,85 (m, 6H), 2,40-2,34 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 1H), 1,24-1,11 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<30>FN<5>O<3>, 491,2; pronađeno 492,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 96,7%.
[3157] Primer 12 TFA so 2-(4-((2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3159]
[3162]
[3165] [0712] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-12 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,07 (bs, 1H), 9,0 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 8,84 (bs, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,49-7,35 (m, 2H), 7,20 (t, 2H, J=8,8 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,94 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,77 (d, 2H, J=12,8 Hz), 3,63-3,54 (m, 1H), 3,05-2,90 (m, 4H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<28>FN<5>O<3>, 477,2; pronađeno 476,2 [M-H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3167] Primer 13 TFA so 2-(4-((2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3169]
[3172]
[3175] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-13 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,07 (s, 1H), 9,01-8,96 (m, 3H), 8,68 (s, 2H), 7,67 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7,50 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 4,78 (d, 2H, J= 12,8 Hz), 3,60 (bs, 1H), 3,02 (t, 4H, J= 12.4 Hz), 2,13 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 1,50-1,47 (m, 3H), 1,40-1,38 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<26>ClN<5>O<2>, 464,1; pronađeno 464,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,8%.
[3177] Primer 14 TFA so 2-(4-(((2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3179]
[3182]
[3185] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-14 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,03 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,89 (bs, 2H), 8,66 (s, 2H), 7,67 (d, 2H, J=11,2 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8 Hz), 7,28 (d, 2H, J=7,6 Hz), 4,71 (d, 2H, J=13,2 Hz), 3,09-2,91 (m, 5H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,41-1,31 (m, 1H), 1,27-1,12 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<28>ClN<5>O<2>, 477,1; pronađeno 476,4 [M-H]<+>. HPLC čistoća 98,8%.
[3186] Primer 15 TFA so 2-(4-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3188]
[3191]
[3194] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-15 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,02 (bs, 1H), 8,96 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 4H), 4,74-4,55 (m, 2H), 3,08-2,93 (m, 6H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,51-1,44 (m, 1H), 1,36-1,32 (m, 1H), 1,24-1,15 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<38>FN<5>O<2>, 461,2; pronađeno 462,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[3196] Primer 16 TFA so 2-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3198]
[3201]
[3204] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-16 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,02 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,85 (bs, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,31-7,26 (m, 4H), 4,69 (d, J=12,8 Hz, 2H), 3,08-2,92 (m, 5H), 2,55 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,25-1,10 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<30>N<6>O<3>, 462,2; pronađeno 463,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,1%.
[3205] Primer 17 TFA so N-hidroksi-2-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
[3207]
[3210]
[3213] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-17 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,02 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 8,90 (bs, 2H), 8,83 (bs, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8Hz, 2H), 4,73-4,67 (m, 2H), 3,08-2,93 (m, 5H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,25-1,13 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<27>N<7>O<2>, 445,2, pronađeno 446,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3215] Primer 18 TFA so N-hidroksi-2-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
[3217]
[3220]
[3223] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-18 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,03 (bs, 1H), 8,96 (bs, 1H), 8,79 (bs, 2H), 8,68 (s, 2H), 7,10 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,86 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,77 (d, 2H, J=13,2 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 5H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,24-1,13 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<27>N<5>O<3>, 397,2; pronađeno 398,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 96,2%.
[3225] Primer 19 TFA so N-hidroksi-2-(4-((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
[3227]
[3228] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-19 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,06 (bs, 1H), 9,04 (bs, 2H), 8,67 (s, 2H), 7,19 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J=9,2 Hz), 4,78-4,73 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<25>N<5>O<3>, 383,2; pronađeno 384,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 97,1%.
[3230] Primer 20 TFA so 2-(4-((((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3232]
[3235]
[3238] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-20 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,02 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,64 (s, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 4,72-4,62 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 4H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,40-1,38 (m, 1H), 1,35-1,09 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<24>FN<5>O<2>[M+H]<+>385.1, pronađeno 386,2. HPLC čistoća 98,2%.
[3240] Primer 21 TFA so 2-(4-((((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3242]
[3245]
[3248] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-21 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,02 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,64 (s, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 4,72-4,62 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 4H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,40-1,38 (m, 1H), 1,35-1,09 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<24>FN<5>O<2>[M+H]<+>385.1, pronađeno 386,1. HPLC čistoća 98,1%.
[3249] Primer 22 TFA so 4-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksibenzamida
[3251]
[3254]
[3257] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-22 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,98 (bs, 1H), 8,82 (bs, 2H), 7,61 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 3H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,42-2,35 (1H, m), 1,87-1,77 (m, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,34-1,20 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<26>FN<3>O<2>, 383,2; pronađeno 384,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,0%.
[3259] Primer 23 TFA so N-hidroksi-2-(2-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksamida
[3261]
[3264]
[3267] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-23 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 8,71 (s, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,45-4,38 (m, 2H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,02-0,88 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<23>N<7>O<2>, 405,1; pronađeno 406,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,2%. (3 zamenljiva protona spojena sa rastvaračem)
[3269] Primer 24 TFA so N-hidroksi-2-(2-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksamida
[3271]
[3272]
[3275] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-24 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,22 (bs, 2H), 8,76 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,96 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,03-4,91 (m, 2H), 4,29-4,13 (m, 4H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H), 1,23-1,13 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<25>N<7>O<3>, 435,2, pronađeno 436,1[M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[3277] Primer 25 TFA so 2-(2-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[3279]
[3282]
[3285] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-25 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,18 (bs, 1H), 9,28 (bs, 2H), 8,75 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,12-7,02 (m, 4H), 4,96 (q, 2H, J=17,2 Hz), 4,25-4,22 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 2,87 (t, 1H, J=3,2 Hz), 2,29 (s, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,23 (t, 1H, J= 6.8 Hz). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<22>FN<7>O<2>, 423,2; pronađeno 424,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[3287] Primer 26 TFA so 3-(((2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)metil)-N-hidroksibenzamida
[3289]
[3292]
[3295] [0740] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-26 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,09 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,77 (s, 2H), 2,92 (bs, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,04-0,99 (m, 1H), 0,95-0,90 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<17>BrN<2>O<2>, 360,0; pronađeno 361,0 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,0%.
[3297] Primer 27 TFA so N-hidroksi-3-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)benzamida
[3299]
[3302]
[3305] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-27 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,09 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,18 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,08 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,0 (d, 2H, J=7,2 Hz), 3,79 (s, 2H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,22-2,20 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,02-0,97 (m, 1H), 0,93-0,84 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<18>N<2>O<2>282.1; pronađeno 283,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3307] Primer 28 TFA so N-hidroksi-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)benzamida
[3309]
[3312]
[3315] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-28 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 59,20 (bs, 2H), 7,65 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,18 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,07 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,80 (d, 2H, J=7,6 Hz), 3,75 (s, 2H), 2,88-2,75 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 0,98-0,85 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<17>H<18>N<2>O<2>282.1; pronađeno 283,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[3317] Primer 29 TFA so N-hidroksi-6-((2-fenilciklopropil)amino)heksanamida
[3319]
[3320]
[3323] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-29 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,31 (bs, 1H), 8,77 (bs, 2H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 3H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,62-1,38 (m, 5H), 1,32-1,25 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<15>H<22>N<2>O<2>, 263,3; pronađeno 263,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 96,4%.
[3325] Primer 30 TFA so 4-(3-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)propil)-N-hidroksibenzamida
[3327]
[3330]
[3333] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-30 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,12 (s, 1H), 8,94 (bs, 2H), 7,68 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,20-7,08 (m, 4H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<19>H<21>FN<2>O<2>, 328,1; pronađeno 329,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 96,6%.
[3335] Primer 31 TFA so N-(6-hidroksikarbamoil-heksil)-4-[(2-fenil-ciklopropilamino)-metil]-benzamida
[3337]
[3340]
[3343] [0750] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-31 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,29 (bs, 1H), 8,63 (bs, 1H), 8,32 (t, 1H, J=5,2 Hz), 7,74 (d, 2H, J=8 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,85 (d, 2H, J=7,6 Hz), 3,79 (s, 2H), 3,34-3,19 (m, 2H), 2,91 (bs, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,92 (t, 1H, J=7,2 Hz), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,32-1,20 (m, 4H), 1,02-0,97 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<31>N<3>O<3>, 409,2; pronađeno 410,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 97,0%.
[3345] Primer 32 TFA so 4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-N-(7-(hidroksiamino)-7-oksoheptil)benzamida
[3347]
[3350]
[3353] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-32 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,30 (bs, 1H), 9,39 (bs, 2H), 8,46-8,44 (m, 1H), 7,86 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8 Hz), 7,19-7,09 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 3,26-3,21 (m, 2H), 2,93-1,88 (m, 1H), 2,44-2,43 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 5H), 1,31-1,24 (m, 5H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<30>FN<3>O<3>, 427,2; pronađeno 428,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,6%.
[3355] Primer 33 TFA so hidroksiamida 4-(2-fenil-ciklopropilamino)-cikloheksankarboksilne kiseline
[3357]
[3360]
[3363] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-33 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,26 (bs, 1H), 8,54 (bs, 1H), 7,21 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,09 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,00 (d, 2H, J=7,6 Hz), 2,82 (s, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,84-1,59 (m, 5H), 1,50-1,26 (m, 5H), 1,01-0,92 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato C<16>H<22>N<2>O<2>[M+H]<+>275.1, pronađeno 275,1. HPLC čistoća 95%.
[3365] Primer 34 TFA so (1S,4R)-N-hidroksi-4-((1S)-1-((2-fenilciklopropil)amino)etil) cikloheksan-karboksamida
[3367]
[3368]
[3371] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-34 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,34 (bs, 1H), 8,76 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 5H), 1,43-1,29 (m, 5H), 1,19-1,00 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<18>H<26>N<2>O<2>, 302,2; pronađeno 303,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,1%.
[3373] Primer 35 TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
[3375]
[3378]
[3381] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-35 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,29 (bs, 1H), 9,57 (bs, 1H), 9,00 (bs, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,55 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 5H), 2,02-1,80 (m, 3H), 1,51-1,27 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<34>FN<4>O<3>, 486,3; pronađeno 487,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3383] Primer 36 TFA so N-hidroksi-4-{4-[(2-fenil-ciklopropilamino)-metil]-piperidin-1-ilmetil}-benzamida
[3385]
[3386] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-36 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,80 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8 Hz), 7,33 (d, 2H, J=8 Hz), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 1H), 1,16-1,04 (m, 2H), 0,81-0,62 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<29>N<3>O<2>, 379,2; pronađeno 380,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3388] Primer 37 TFA so 4-((4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)metil)-N-hidroksibenzamida
[3390]
[3393]
[3396] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-37 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,28 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 9,04-8,84 (bs, 2H), 7,83 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,32-7,24 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,06-2,92 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,50-1,32 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<34>N<4>O<3>,474,3; pronađeno 475,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,9%.
[3398] Primer 38 TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
[3400]
[3403]
[3406] [0764] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-38 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,27 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,06 (bs, 1H), 7,82 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J =8Hz), 7,55(d,2H, J =8Hz), 7,33 (d, 2H, J=8Hz), 4,32 (s, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,07-2,92 (m, 5H), 2,00-1,92 (m, 4H), 1,55-1,49 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<31>N<5>O<2>, 457,2; pronađeno 458,6[M+H]<+>. HPLC čistoća 99,0%.
[3408] Primer 39 TFA so 6-((4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)metil)-N-hidroksinikotinamida
[3410]
[3413]
[3416] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-39 prateći postupak za primer 2.
[3417] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,45 (bs, 1H), 9,97 (bs, 1H), 9,05 (bs, 2H), 9,00-8,93 (m, 1H), 8,22 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,60 (d, 1H, J =8,4 Hz, 7,33-7,24 (m, 4H), 4,52-4,48 (m, 3H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 3H), 1,58-1,48 (m, 3H), 1,38-1,31 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<33>N<5>O<3>, 475,3, pronađeno 476,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3419] Primer 40 TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzamida
[3421]
[3424]
[3427] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-40 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,16 (bs, 1H), 9,01 (bs, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J=8 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,36 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<22>N<4>O<2>, 362,4; pronađeno 363,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,1%.
[3429] Primer 41 TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzamida
[3430]
[3433] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-41 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,19 (bs, 1H), 9,39 (bs, 2H), 9,03 (bs, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<20>H<21>N<5>O<2>, 363,2; pronađeno 364,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3435] Primer 42 TFA so N-hidroksi-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamida
[3437]
[3440]
[3443] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-42 prateći postupak za primer 2.
[3444] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,17 (bs, 1H), 9,69 (bs, 1H), 9,11 (bs, 2H), 7,72 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J=7,2 Hz), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,40-3,15 (m, 3H), 3,10-2,90 (m, 7H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 3H), 1,35-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<31>N<3>O<2>, 393,5; pronađeno 394,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 97%
[3446] Primer 43 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3448]
[3449] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-43 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 7,66 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,30-7,26 (t, 4H, J=7,6 Hz), 7,22-7,20 (t, 1H, J=6,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J=7,6 Hz), 3,53 (m, 2H), 3,15-2,97 (m, 4H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 5H), 1,46-1,35 (m, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<33>N<3>O<2>, 407,2; pronađeno 408,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99%.
[3451] Primer 44 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3453]
[3456]
[3459] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-44 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 9,45 (bs, 1H), 9,26 (bs, 2H), 7,69 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7,33-7,26 (m, 4H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 1H), 3,06-2,91 (m, 5H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,48-1,41 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<31>N<3>O<2>, 393,2; pronađeno 394,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[3461] Primer 45 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-((metil(2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3463]
[3466]
[3469] [0780] U mešani rastvor primera 43 (0.05 g, 0,12 mmol) u metanolu (5 ml) dodat je paraformaldehid (0,007 g, 0,24 mmol) i TEA (0,037 g, 0,36 mmol) i nastavljeno je mešanje 1 sat na sobnoj temperaturi, dodat je natrijum borohidrid (0,09 g, 0,245 mmol) i nastavljeno je mešanje 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 20 ml). Organski deo je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno pomoću HPLC sa obrnutom fazom koristeći Chemsil C<18>(250 mm x 4,6 mm x 5 mikrona) kolonu sa 0,1% TFA u vodi:ACN da bi se dobilo (0,02 g, 20%).
[3470] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,16 (s, 1H), 9,35 (bs, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30-7,10 (m, 7H), 3,53-3,50 (m, 3H), 3,28-2,76 (m, 10H), 2,67-2,63 (m, 3H), 2,04-1,83 (m, 4H), 1,48-1,28 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<35>N<3>O<2>, 421,3; pronađeno 422,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[3472] Primer 46 TFA so N-hidroksi-4-(3-(6-((2-fenilciklopropil)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-1)propil)benzamida
[3474]
[3477]
[3480] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-46 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,12 (bs, 1H), 9,97 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,26 (bs, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8 Hz), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,14 (d, 2H, J=7,2 Hz), 4,25-4,19 (m, 2H), 4,14-3,98 (m, 3H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,14-3,02 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 3H), 2,94-2,84 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<31>N<3>O<2>, 405,5; pronađeno 406,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[3482] Primer 47 TFA so 4-[3-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propil]-N-hidroksi-benzamida
[3484]
[3487]
[3490] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-47 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,27 (bs, 1H), 8,96 (bs, 3H), 7,70 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8 Hz), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 4H), 2,962,82 (m, 3H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 6H), 1,49-1,35 (m, 3H), 1,31-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<32>FN<3>O<2>, 425,3; pronađeno 426,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 97,1%
[3492] Primer 48 TFA so 4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)-N-hidroksi benzamida
[3494]
[3497]
[3500] U rastvor hidroksilamin hidrohlorida (0,38 g, 5,33 mmol) u metanolu dodat je rastvor kalijum hidroksida (0,3 g, 5,33 mmol) u metanolu na 5-10 °C i mešan je na toj temperaturi 15 minuta. Formirani talog je filtriran kroz pamučni čep, a filtrat je dodat u rastvor etil 4-(3-(3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil)azetidin-1-il)propil)benzoata (I-48, 0,15 g, 0,3 mmol) u metanolu (4 ml) na sobnoj temperaturi. Dodat je kalijum hidroksid (0,3 g, 5,33 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor je uklonjen i dobijenom ostatku je dodata ledena voda. pH vodenog dela je podešen na 7,0 pomoću 10% rastvora sirćetne kiseline. Sirovi proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je pomešan sa dihlorometanom (5 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na istoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila sirova TFA so proizvoda koja je prečišćena pomoću HPLC sa obrnutom fazom koristeći Chemsil C<18>(250 mm x 4,6 mm x 5 mikrona) kolonu sa 0,1% TFA u vodi:ACN da bi se dobio čisti proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca (0,04 g, prinos 34%). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<28>FN<3>O<2>, 397,5; pronađeno 398,5 [M+H]<+>.
[3502] Primer 49 TFA so 4-(3-(4-(((2-(3-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3503]
[3506] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-49 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 9,07 (bs, 3H), 7,69 (d, 2H, J=8 Hz), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,04-7,00 (m, 3H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 5H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 5H), 1,53-1,30 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<32>FN<3>O<2>, 425,3; pronađeno 426,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,4%.
[3508] Primer 50 TFA so 4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3510]
[3513]
[3516] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-50 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,06 (bs, 1H), 8,94 (bs, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8Hz), 7,40-7,24 (m, 4H), 7,09-7,03 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 3H), 3,30-3,12 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 5H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,69-2,64 (m, 2H), 1,98-1,86 (m, 5H), 1,48-1,30 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<31>F<2>N<3>O<2>, 443,2, pronađeno 444,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[3518] Primer 51 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[3520]
[3521] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-51 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 8,98 (bs, 1H), 7,69 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,07-3,01 (m, 4H), 2,91-2,86 (m, 3H), 2,67-2,53 (m, 3H), 2,00-1,92 (m, 5H), 1,40-1,38 (m, 3H), 1,22-1,17 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<35>N<3>O<3>[M+H]<+>438.2, pronađeno 438,3. HPLC čistoća 99,5%.
[3523] Primer 52 TFA so 4-(3-(4-(((2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3525]
[3528]
[3531] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-52 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,10 (bs, 1H), 8,96 (bs, 1H), 8,82 (bs, 2H), 7,71 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,31 (d, 2H, J=8 Hz), 7,20 (t, 2H, J=8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 4H), 2,92-2,85 (m, 4H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 5H), 1,45-1,34 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<32>H<38>FN<3>O<3>, 531,3; pronađeno 532,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,9%.
[3533] Primer 53 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)ciklopropil) amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[3535]
[3538]
[3541] [0797] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-54 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,07 (bs, 1H), 9,41 (bs, 1H), 9,27 (bs, 2H), 7,69 (d, 2H, J=8Hz), 7,36 7,29 (m, 3H), 7,27-7,22 (m, 3H), 3,65-3,45 (m, 7H), 3,41-3,25 (m, 3H), 3,10-2,98 (m, 5H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 3H), 2,01-1,85 (m, 5H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,45-1,31 (m, 2H).LC-MS m/z izračunato za C<30>H<40>N<4>O<4>, 520,3; pronađeno 521,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[3543] Primer 54 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(piperidin-1-karbonil)fenil)ciklopropil) amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[3545]
[3548]
[3551] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-55 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,31 (bs, 1H), 9,15 (bs, 3H), 7,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 6H), 3,27-3,26 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 5H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 5H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,53-1,32 (m, 7H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<42>N<4>O<3>, 518,3, pronađeno 519,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,4%.
[3553] Primer 55 TFA so N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(2-(((1-(3-(4-(hidroksikarbamoil)fenil) propil) piperidin-4-il)metil)amino)ciklopropil)benzamida
[3555]
[3558]
[3561] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-53 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,15 (bs, 1H), 9,51 (bs, 1H), 9,43 (bs, 1H), 9,16 (bs, 2H), 8,65 (bs, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,30-7,23 (m, 4H), 3,50-3,48 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 5H), 2,90-2,81 (m, 8H), 2,69-2,60 (m, 3H), 2,00-1,82 (m, 5H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<43>N<5>O<3>, 521,3; pronađeno 522,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,97%.
[3562] Primer 56 TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3564]
[3567]
[3570] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-56 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 9,39 (bs, 1H), 9,08 (bs, 2H), 7,70-7,64 (m, 4H), 7,59 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,30-7,25 (m, 4H), 3,53-3,43 (m, 3H), 3,08-2,97 (m, 5H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 5H), 1,52-1,32 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<36>ClN<3>O<2>, 518,2; pronađeno 518,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3572] Primer 57 TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3574]
[3577]
[3580] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-57 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,92 (bs, 2H), 7,75-7,64 (m, 4H), 7,57 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,35-7,20 (m, 6H), 3,6-3,5 (m, 2H), 3,10-2,96 (m, 5H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 3H), 2,02-1,86 (m, 5H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,44-1,28 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<36>FN<3>O<2>, 501,3; pronađeno 502,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3582] Primer 58 TFA so 4-(3-(3-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3584]
[3585]
[3588] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-58 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 10,05 (bs, 1H), 9,17 (bs, 2H), 9,00 (bs, 1H), 7,70-7,64 (m, 4H), 7,57 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,28-7,24 (m, 6H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,48-3,31 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 3H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,75-1,73 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<32>FN<3>O<2>, 473,5; pronađeno 474,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3590] Primer 59 TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-cijano-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3592]
[3595]
[3598] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-59 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 9,12 (bs, 1H), 8,92 (bs, 2H), 7,97-7,93 (m, 3H), 7,72-7,66 (m, 5H), 7,35-7,24 (m, 4H), 3,70-3,45 (m, 4H), 3,18-2,98 (m, 4H), 3,30-3,16 (bs, 2H), 3,08-2,98 (bs, 4H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 4H), 1,55-1,30 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<32>H<36>N<4>O<2>, 508,3; pronađeno 527,3 [M+H+17]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3600] Primer 60 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3601]
[3604] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-60 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,21 (bs, 1H), 8,95 (bs, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,56-3,48 (m, 5 H), 3,26-3,18 (m, 1 H), 3,07-2,97 (m, 5 H), 2,92-2,82 (m, 2 H), 2,69-2,63 (m, 3 H), 2,02-1,94 (m, 5 H), 1,48-1,27 (m, 3 H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<38>N<4>O<3>, 514,3, pronađeno 513,3[M-H]<+>. HPLC čistoća 99,3%.
[3606] Primer 61 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[3608]
[3611]
[3614] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-61 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (s, 1H), 9,24 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 8,98 (bs, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J=11,6 Hz, 2H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 5H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 5H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<35>N<5>O<2>, 485,2; pronađeno 486,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3616] Primer 62 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3618]
[3619]
[3622] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-62 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 11,13 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 -7,62 (d, J=8 Hz, 2H), 7,48 -7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35-7,20 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15-7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,24-3,19 (m, 1H), 3,02-2,95 (m, 4H), 2,89-2,86 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,48-2,30 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 5H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,27-1,22 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<37>N<5>O<2>, 487,3; pronađeno 488,3[M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3624] Primer 63 TFA so N-hidroksi-4-(3-(3-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)azetidin-1-il)propil)benzamida
[3626]
[3629]
[3632] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-63 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 9,79 (bs, 1H), 8,99 (bs, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J=8 Hz), 4,22-4,14 (m, 1H), 4,11-3,95 (m, 2H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,29-3,01 (m, 5H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,34-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<33>N<5>O<2>, 459,6; pronađeno 460,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99%.
[3634] Primer 64 TFA so 4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3635]
[3638] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-64 prateći postupak za primer 2.
[3639] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ11,13 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,92 (bs, 2H), 7,69 (d, 2H, J=7,6Hz), 7,32-7,28 (m, 6H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 5H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 4H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 1H), 1,40-1,32 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<38>N<4>O<3>,502,3; pronađeno 503,3[M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[3641] Primer 65 TFA so 3-(3-(3-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3643]
[3646]
[3649] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-65 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 9,81 (bs, 1H), 8,97 (bs, 3H), 7,69 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,33-7,26 (m, 6H), 4,21-4,18 (m, 1H), 4,12-4,00 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,29-2,98 (m, 5H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<34>N<4>O<3>, 474,6; pronađeno 475,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99%.
[3651] Primer 66 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3653]
[3654]
[3657] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-66 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,18 (bs, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,99 (bs, 2H), 8,33 (d, 1H, J=8 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,77 (d, 2H, J=8 Hz), 7,70 (d, 1H, J=8 Hz), 7,62 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30 (d, 1H, J=8 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8 Hz), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 1H), 3,10-2,84 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,01-1,86 (m,5H), 1,56-1,50 (m,1H), 1,45-1,32 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<35>F<3>N<4>O<2>, 552,3; pronađeno 553,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,1%.
[3659] Primer 67 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[3661]
[3664]
[3667] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-67 prateći postupak za primer 2.
[3668] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,10 (bs, 1H), 8,78 (bs, 2H), 7,70 (d, 2H, J=8 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 3H), 4,40-4,36 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,30-3,11 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H), 2,92-2,76 (m, 4H), 2,24-1,98 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 5H) 1,41-1,30 (m, 8H), 1,10-1,05 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<37>N<5>O<2>, 439,6; pronađeno 440,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,2%.
[3670] Primer 68 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[3672]
[3673] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-68 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 8,88 (bs, 3H), 8,36 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 5H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 4H), 2,95-2,84 (m, 3H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 6H), 1,45-1,34 (m, 3H), 1,25-1,19 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<35>N<5>0<2>, 473,3; pronađeno 474,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[3675] Primer 69 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3677]
[3680]
[3683] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-69 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,10 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 9,10 (bs, 2H), 7,69 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J=7,6 Hz), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 4H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,00-1,86 (m, 5H) 1,56-1,46 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 2H), 1,32-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<32>N<4>O<2>S, 428,5; pronađeno 429,5 [M+H]<+>.
[3685] Primer 70 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3687]
[3690]
[3693] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-70 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,11 (bs, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,75-7,67 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J=8,4 Hz), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 5H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 5H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<32>N<4>O<2>, 408,3; pronađeno 409,3 [M+H]<+>.
[3694] Primer 71 TFA so N-hidroksi-4-(3-(2-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)propil)benzamida
[3696]
[3699]
[3702] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-71 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,18 (bs, 1H), 9,31 (bs, 2H), 7,69 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,02 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,23-4,11 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H) 3,16-3,08 (m, 2H), 2,88-2,76 (m, 1H) 2,71-2,65 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<33>N<5>O<3>, 475,3; pronađeno 474,5 [M-H]<+>. HPLC čistoća 99,2%.
[3704] Primer 72 TFA so 4-(3-(2-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3706]
[3709]
[3712] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-72 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,12 (s, 1H), 9,27 (bs, 2H), 7,68 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,89 (bs, 4H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,67 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,31 (d, 1H, J=6,0 Hz), 1,96 (bs, 2H), 1,37 (t, 1H, J=4,4 Hz), 1,24 (s, 1H), 1,21 (s, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<30>FN<5>O<2>, 463,2; pronađeno 464,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[3714] Primer 73 TFA so 4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3716]
[3717]
[3720] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-73 prateći postupak za primer 2.
[3721] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,12 (bs, 1H), 9,20 (bs, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,38-7,17 (m, 5H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,05-3,92 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,43-1,34 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<24>F<2>N<4>O<2>, 426,2; pronađeno 427,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,4%.
[3723] Primer 74 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzamida
[3725]
[3728]
[3731] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-74 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,31-7,24 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,08 (d, 2H, J=7,6 Hz), 4,37 (s, 2H), 4,20-4,16 (m, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<26>N<4>O<2>, 390,2; pronađeno 391,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,0%.
[3733] Primer 75 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil) benzamida
[3735]
[3736] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-75 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,20 (bs, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,08 (d, 2H, J=7,2 Hz), 4,30-4,23 (m, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 1H) 1,27-1,22 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<26>N<4>O<2>, 390,2; pronađeno 391,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3738] Primer 76 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)propil)benzamida
[3740]
[3743]
[3746] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-76 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,11 (bs, 1H), 9,03 (bs, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,29-7,16 (m, 5H), 7,12 (d, 2H, J=7,6 Hz), 4,20-4,17 (m, 2H), 4,07 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,43-1,37 (m, 1H) 1,31-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<26>N<4>O<2>, 390,2; pronađeno 391,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3748] Primer 77 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)benzamida
[3750]
[3753]
[3756] [0848] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-77 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,12 (bs, 1H), 9,44 (bs, 2H), 8,99 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,30-7,24 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,42-4,36 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 1H) 1,29-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<25>N<5>O<2>, 391,4; pronađeno 392,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[3758] Primer 78 TFA so 4-(3-(6-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propil)-N-hidroksibenzamida
[3760]
[3763]
[3766] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-78 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 9,91 (bs, 1H), 9,37 (bs, 1H), 9,21 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 4H), 4,96-4,77 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 4,05-3,94 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,78-3,66 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,26-3,27 (m, 2H), 3,07-2,93 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<32>FN<3>O<2>, 473,2; pronađeno 474,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 96,9%.
[3768] Primer 79 TFA so 4-((7-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-N-hidroksibenzamida
[3770]
[3773]
[3776] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-79 prateći postupak za primer 2.
[3777] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,28 (bs, 1H), 10,4 (bs, 1H), 9,30 (bs, 1H), 9,19 (bs, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,11-7,09 (m, 4H), 4,56-4,46 (m, 2H), 4,28-4,20 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<23>FN<3>O<2>, 445,2; pronađeno 446,1 [M+H]<+>. HPLC čistoća 97,0%.
[3778] Primer 80 TFA so 4-((2-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-N-hidroksibenzamida
[3780]
[3783]
[3786] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-80 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,17 (s, 1H), 9,14 (bs, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 4H), 4,21-3,71 (m, 8H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,26-1,19 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<26>FN<5>O<2>, 436,1; pronađeno 436,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3788] Primer 81 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4(((2-(1,3,3,-trimetil-2-oksoindolin-5-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3790]
[3793]
[3796] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-81 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,16 (bs, 1H), 9,30 (bs, 1H), 8,98 (bs, 3H), 7,69 (d, 2H, J=8 Hz), 7,29 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J=8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8Hz), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,07-2,98 (m, 3H), 2,95-2,82 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 5H), 1,46-1,36 (m, 3H), 1,29-1,20 (m, 7H). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<40>N<4>O<3>, 504,3; pronađeno 505,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3798] Primer 82 TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3800]
[3801] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-82 prateći postupak za primer 2.
[3802] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,09 (s, 1H), 8,90 (bs, 1H), 8,72 (bs, 2H), 7,64 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,38-4,32 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,64-2,61 (m, 3H), 2,59-2,40 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1H), 1,08-0,95 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<31>N<3>O<3>, 421,2; pronađeno 422,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[3804] Primer 83 TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3806]
[3809]
[3812] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-83 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,1 (bs, 1H), 8,95 (bs, 2H), 7,64 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H) 2,08-1,95 (m, 2H), 1,45-1,31 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<29>N<3>O<3>, 407,2; pronađeno 408,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3814] Primer 84 TFA so N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamida
[3816]
[3819]
[3822] [0864] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-84 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 8,77 (bs, 2H), 7,66 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,34-7,23 (m, 4H), 7,22-7,13 (m, 3H), 4,36-4,33 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,04-2,92 (m, 4H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,41-2,40 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 1H), 1,10-0,92 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<29>N<3>O<3>, 407,2; pronađeno 408,2 [M+1]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3824] Primer 84 A TFA so N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)etil)benzamida
[3826]
[3829]
[3832] LC-MS m/z izračunato za C<24>H<29>N<3>O<3>, 407,2; pronađeno 408,2 [M+1]<+>.
[3834] Primer 84 B TFA so N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-((((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)etil)benzamida
[3836]
[3839]
[3842] LC-MS m/z izračunato za C<24>H<29>N<3>O<3>, 407,2; pronađeno 408,2 [M+1]<+>.
[3844] Primer 85 TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)benzamida
[3846]
[3849]
[3852] [0870] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-85 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,43 (bs, 1H), 9,21 (bs, 1H), 8,71 (bs, 2H), 7,96 (d, 2H, J=8 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,02-2,87 (m, 3H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 1H), 1,31-1,19 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<27>N<3>O<4>S, 429,5; pronađeno 430,5 [M+1]<+>. HPLC čistoća 98,5%.
[3854] Primer 86 TFA so N-hidroksi-4-((N-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)sulfamoil)metil)benzamida
[3856]
[3859]
[3862] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-86 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,22 (bs, 1H), 9,33 (bs, 1H), 9,02 (bs, 3H), 7,75 (d, 2H, J=8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8 Hz), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,46-3,25 (m, 2H), 3,21-3,09 (m, 3H), 3,06-2,88 (m, 4H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 3H), 1,51-1,35 (m, 3H), 1,32-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<34>N<4>O<4>S, 486,6; pronađeno 487,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[3864] Primer 87 TFA so 4-(N-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)sulfamoil)-N-hidroksibenzamida
[3866]
[3869]
[3872] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-87 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,42 (bs, 1H), 9,25 (bs, 2H), 8,89 (bs, 2H), 8,08 (bs, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,87 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 3,56-3,48 (m, 3H), 3,22-3,08 (m, 5H), 3,06-2,89 (m, 5H), 1,96-1,81 (m, 3H), 1,48-1,36 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<31>FN<4>O<4>S, 490,2; pronađeno 491,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3873] Primer 88 TFA so N-hidroksi-4-(2-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)etil)benzamida
[3875]
[3878]
[3881] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-88 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,14 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,75 (bs, 2H), 7,66 (d, 2H, J=8 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8Hz), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 3H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 3H), 3,06-2,94 (m, 5H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 3H), 1,48-1,40 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<31>N<3>O<4>S, 457,2; pronađeno 458,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,1%.
[3883] Primer 89 TFA so N-hidroksi-N4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)tereftalamida
[3885]
[3888]
[3891] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-89 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,32 (bs, 1H), 9,06 (bs, 2H), 8,86 (bs, 1H), 8,81 (bs, 2H), 7,90 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8 Hz), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 3H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,08-2,93 (m, 5H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 3H), 1,34-1,28 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<32>N<4>O<3>, 436,3; pronađeno 437,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[3893] Primer 90 TFA so N1-(2-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)-N4-hidroksitereftalamida
[3895]
[3896]
[3899] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-90 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,32 (bs, 1H), 9,10 (bs, 2H), 8,95 (bs, 1H), 8,81 (bs, 2H), 7,90 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,29-7,45 (m, 1H), 3,67-3,51 (m, 4H), 3,27-3,20 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 5H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<30>F<2>N<4>O<3>, 472,2; pronađeno 473,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,4%.
[3901] Primer 91 TFA so N-hidroksi-4-((4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperazin-1-il)metil)benzamida
[3903]
[3906]
[3909] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-91 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,27 (bs, 1H), 9,29 (bs, 2H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,14 (d, 2H, J= 6,8 Hz,), 4,30-4,20 (m, 5H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,50-3,32 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,47-1,28 (m, 1H), 1,74-1,51 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<28>N<4>O<3>, 408,2; pronađeno 409,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,7%.
[3911] Primer 92 TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil) piperazin-1-il)propil)benzamida
[3913]
[3914]
[3917] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-92 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,10 (s, 1H), 9,21 (bs, 2H), 8,96 (bs, 1H), 7,64 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,35-7,26 (m, 4H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 4,28-4,20 (m, 2H), 3,54-3,35 (m, 8H), 2,88-2,81 (m, 3H), 2,70-2,62 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<30>N<4>O<4>, 450,1; pronađeno 451,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 92,7%.
[3919] Primer 93 TFA so N-hidroksi-4-(3-(1-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperidin-4-il)propil)benzamida
[3921]
[3924]
[3927] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-93 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,09 (s, 1H), 9,11 (bs, 2H), 8,91 (bs, 1H), 7,65 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,29-7,13 (m, 7H), 4,33-4,13 (m, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,31-2,84 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,65-2,57 (m, 3H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 4H), 1,26-1,16 (m, 3H), 1,06-0,98 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<33>N<3>O<3>, 435,2; pronađeno 436,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,9%.
[3929] Primer 94 TFA so N-hidroksi-4-(3-(2-okso-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[3931]
[3934]
[3937] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-94 prateći postupak za primer 2. LC-MS m/z izračunato za C<25>H<31>N<3>O<3>, 421,5; pronađeno 422,5 [M+H]<+>.
[3938] Primer 95 TFA so N-hidroksi-4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)etoksi)benzamida
[3940]
[3943]
[3946] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-95 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,06 (bs, 1H), 9,20 (bs, 2H), 7,73 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,34-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<18>H<20>N<2>O<3>, 312,1; pronađeno 313,1 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[3948] Primer 96 TFA so 6-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)-N-hidroksinikotinamida
[3950]
[3953]
[3956] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-96 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,01 (bs, 1H), 9,17 (bs, 1H), 8,94 (bs, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,77 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,13 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6,46 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,25-4,35 (m, 2H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,28-3,14 (m, 1H), 3,08-2,90 (m, 5H), 2,04-1,85 (m, 3H), 1,48-1,24 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<29>FN<4>O<3>, 428,2; pronađeno 429,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[3958] Primer 97 TFA so N-hidroksi-6-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinamida
[3960]
[3961]
[3964] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-97 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,02 (bs, 1H), 9,26 (bs, 1H), 9,03 (bs, 2H), 8,30 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=9,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,46 (d, J=10Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 2H), 3,80-3,62 (m, 3H), 3,43-3,37 (m,3H), 3,24-3,12 (m, 1H), 3,08-2,91 (m, 4H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,52-1,35 (m, 3H), 1,33-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<30>N<4>O<3>, 410,2; pronađeno 411,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,2%.
[3966] Primer 98 TFA so 6-(2-(4-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)etoksi)-N-hidroksinikotinamida
[3968]
[3971]
[3974] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-98 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,02 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,93 (bs, 3H), 8,30 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,58 (d,J=8,4 Hz, 2H), 7,32-7,24 (m, 4H), 6,46 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 4,34-4,28 (m, 2 H), 3,71-3,65 (m, 3 H), 3,26-3,24 (m, 1 H), 3,08-2,96 (m, 3 H), 2,57-2,54 (m, 3 H), 2,02-1,93 (m, 3 H), 1,52-1,39 (m, 4 H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<33>FN<4>O<3>, 504,2; pronađeno 505,2[M+H]<+>. HPLC čistoća 98,2%.
[3976] Primer 99 TFA so N-hidroksi-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)benzamida
[3977]
[3980] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-99 prateći postupak za primer 2.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,0 (bs, 1H), 9,5 (bs, 1H), 8,9 (bs, 2H), 7,75 (d, 2H, J=8 Hz), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J= 8 Hz), 4,41-4,35 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 5H), 2,00-1,91 (m,3H), 1,51-1,41 (m,3H), 1,32-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<31>N<3>O<3>, 409,2; pronađeno 410,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,1%.
[3982] Primer 100 TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propoksi)benzamida
[3984]
[3987]
[3990] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-100 prateći postupak za primer 2.
[3991] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,04 (s, 1H), 9,12 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 7,72 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 6,96 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,11-4,08 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 3H), 2,14-2,09 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 3H), 1,48-1,32 (m, 3H), 1,32-1,28 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<33>N<3>O<3>, 423,2; pronađeno 424,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,2%.
[3993] Primer 101 TFA so N-hidroksi-4-(3-((2-fenilciklopropil)amino)propoksi)benzamida
[3995]
[3998]
[4001] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-101 prateći postupak za primer 2.
[4002] [0904]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,03 (s, 1H), 8,92 (bs, 3H), 7,72 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,28-3,21 (bs, 2H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<19>H<22>N<2>O<3>, 326,3; pronađeno 327,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[4004] Primer 102 TFA so 2-((2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)amino)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
[4006]
[4009]
[4012] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-102 prateći postupak za primer 2.
[4013] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ11,07 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 9,14 (bs, 2H), 8,66 (s, 2H), 7,87 (bs, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,38-3,12 (m, 3H), 3,08-2,88 (m, 5H), 2,00-1,82 (m, 3H) 1,52-1,38 (m, 3H), 1,33-1,20 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<29>N<6>O<2>,428,2; pronađeno 429,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4015] Primer 103 TFA so 5-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[4017]
[4020]
[4023] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-103 prateći postupak za primer 2.
[4024] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,16 (bs, 1H), 9,22 (bs, 2H), 9,06 (bs, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H) 4,59-4,48 (m, 2H), 4,43-4,29 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 2H), 1,51-1,48 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 1H); LC-MS m/z izračunato za C<19>H<20>FN<3>O<3>S, 389,1; pronađeno 390,1 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,3%.
[4025] Primer 103A TFA so 5-(2-(((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[4027]
[4030]
[4033] LC-MS m/z izračunato za C<19>H<20>FN<3>O<3>S, 389,1; pronađeno 390,1 [M+H]<+>
[4035] Primer 103B TFA so 5-(2-(((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[4037]
[4040]
[4043] LC-MS m/z izračunato za C<19>H<20>FN<3>O<3>S, 389,1; pronađeno 390,1 [M+H]<+>
[4045] Primer 104 TFA so 2-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
[4047]
[4050]
[4053] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-104 prateći postupak za primer 2.
[4054] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,16 (bs, 1H), 9,22 (bs, 2H), 8,96 (bs, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 2H), 4,66-4,64 (m, 2H), 4,35-4,31 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 2H), 1,49-1,46 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<22>FN<3>O<3>, 383,2; pronađeno 384,1 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[4055] Primer 104A TFA so 2-(2-(((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
[4057]
[4060]
[4063] LC-MS m/z izračunato za C<21>H<22>FN<3>O<3>, 383,2; pronađeno 384,1 [M+H]<+>.
[4065] Primer 104B TFA so 2-(2-(((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
[4067]
[4070]
[4073] LC-MS m/z izračunato za C<21>H<22>FN<3>O<3>, 383,2; pronađeno 384,1 [M+H]<+>.
[4075] Primer 105 TFA so 5-(4-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[4077]
[4080]
[4083] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-105 prateći postupak za primer 2.
[4084] [0924]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,08 (bs, 1H), 9,04 (bs, 1H), 8,84 (bs, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 7,11 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,40 (q, 1H), 1,25 (q, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<24>FN<3>O<3>S, 417,2; pronađeno 418,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[4086] Primer 106 TFA so 5-(4-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butanoil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[4088]
[4091]
[4094] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-106 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,04 (bs, 1H), 9,05 (bs, 2H), 8,84 (bs, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 4H), 2,97-2,86 (m, 4H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,58-2,56 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 6H), 1,48-1,28 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<35>FN<4>O<3>S, 514,2; pronađeno 515,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,2%.
[4096] Primer 107 TFA so 2-(4-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
[4098]
[4101]
[4104] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-107 prateći postupak za primer 2.
[4105] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,13 (bs, 1H), 8,86 (bs, 2H), 8,92 (bs, 2H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,14-7,06 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,63 (d, J=10 Hz, 2H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,58-2,56 (m, 2H), 2,452,38 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<26>FN<3>O<3>, 411,2; pronađeno 412,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[4107] Primer 108 TFA so 2-(4-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksiizoindolin-5-karboksamida
[4109]
[4112]
[4115] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-108 prateći postupak za primer 2.
[4116] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,19 (bs, 1H), 8,79 (bs, 2H), 7,75-7,62 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,16-3,10 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,43-2,36 (m,3H), 1,94-1,88 (m,2H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,33-1,27 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<24>FN<3>O<3>, 397,2; pronađeno 398,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,2%.
[4118] Primer 109 TFA so N-hidroksi-2-(4-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butanoil)izoindolin-5-karboksamida
[4120]
[4123]
[4126] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-109 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,20 (bs, 1H), 9,14 (bs, 2H), 8,88 (bs, 3H), 7,68 (d, 1H, J=8 Hz), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,34-3,15 (m, 1H), 3,10-2,88 (m, 8H), 2,01-1,71 (m, 6H), 1,50-1,27 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<36>N<4>O<3>, 476,3; pronađeno 477,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4127] Primer 110 TFA so N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-4-karboksamida
[4129]
[4132]
[4135] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-110 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,32 (bs, 1H), 9,46 (bs, 1H), 9,09 (bs, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 3H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,30-2,83 (m, 9H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,06-1,71 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, 3H), 1,30-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<30>N<4>O<2>S, 414,2; pronađeno 415,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[4137] Primer 111 TFA so 2-(3-(4-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)-N-hidroksitiazol-4-karboksamida
[4139]
[4142]
[4145] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-111 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,98 (bs, 1H), 9,13 (bs, 2H), 8,24 (bs, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,58 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,30-7,25 (m, 4H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 3H), 3,10-3,06 (m, 6H), 2,98-2,86 (m, 3H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<33>FN<4>O<2>S, 508,2; pronađeno 509,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4146] Primer 112 TFA so N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-5-karboksamida
[4148]
[4151]
[4154] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-112 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,32 (bs, 1H), 9,45 (bs, 1H), 9,09 (bs, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,31-3,10 (m, 3H), 3,09-3,02 (m, 3H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 3H), 1,32-1,27 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<30>N<4>O<2>S, 415,2; pronađeno 416,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,3%.
[4156] Primer 113 TFA so N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)oksazol-4-karboksamida
[4158]
[4161]
[4164] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-113 prateći postupak za primer 48.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,92 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 9,09 (bs, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,32-7,14 (m, 5H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,32-3,12 (m, 3H), 3,08-2,81 (m, 6H), 2,15-1,73 (m, 6H), 1,50-1,37 (m, 3H), 1,30-1,23 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<22>H<30>N<4>O<3>, 398,2; pronađeno 399,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4166] Primer 114 TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
[4167]
[4170] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-114 prateći postupak za primer 2.
[4171] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,24 (bs, 1H), 9,02 (bs, 1H), 8,76 (bs, 2H), 7,79-7,72 (m, 4H), 7,47 (d, 1H, J=15Hz), 7,33 (d, 1H, J=15Hz), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 3H), 4,47-4,42 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 3,11-2,97 (m, 4H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 1H), 1,33-1,27 (m, 1H), 1,19-1,09 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<29>N<3>O<3>, 419,2; pronađeno 420,2 [M+1]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4173] Primer 114A TFA so N-hidroksi-4-((E)-3-okso-3-(4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
[4175]
[4178]
[4181] LC-MS m/z izračunato za C<25>H<29N3>O<3>, 419,2; pronađeno 420,2 [M+1]<+>.
[4183] Primer 114B TFA so N-hidroksi-4-((E)-3-okso-3-(4-((((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
[4185]
[4188]
[4191] LC-MS m/z izračunato za C<25>H<29>N<3>O<3>, 419,2; pronađeno 420,2 [M+1]<+>.
[4192] Primer 115 TFA so 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
[4194]
[4197]
[4200] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-115 prateći postupak za primer 2.
[4201] LC-MS m/z izračunato za C<25>H<28>FN<3>O<3>, 437,5; pronađeno 438,5 [M+1]<+>.
[4203] Primer 115A TFA so 4-((E)-3-(4-((((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
[4205]
[4208]
[4211] LC-MS m/z izračunato za C<25>H<28>FN<3>O<3>, 437,5; pronađeno 438,5 [M+1]<+>.
[4213] Primer 116 TFA so (E)-4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
[4215]
[4216] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-116 prateći postupak za primer 2.
[4217] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,84-8,72 (bs, 2H), 7,76 (m, 4H), 7,48 (d, J =16,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J =16,0 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 4H), 4,4-4,3 (dd, 2H), 3,15-2,98 (m, 4H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04-1,9 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H), 1,40-1,30 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,25-1,08 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<34>N<4>O<4>, 514,2; pronađeno 515,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4219] Primer 117 TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
[4221]
[4224]
[4227] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-117 prateći postupak za primer 2.
[4228] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,24 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 8,92-8,72 (bs, 2H), 7,83-7,73 (m, 4H), 7,69 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J=16 Hz, 1H), 4,55-4,26 (m, 2H), 3,18-3,00 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,88-1,72 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H), 1,25-1,08 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<31>N<5>O<3>, 497,2; pronađeno 498,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4230] Primer 118 TFA so (E)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
[4232]
[4233] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-118 prateći postupak za primer 2.
[4234] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,25 (bs, 1H), 9,03 (bs, 1H), 8,91 (bs, 2H), 7,81-7,61 (m, 4H), 7,45 (d, J=16Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,74 (d, J =15Hz, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 3H), 3,10-2,93 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<23>H<24>FN<3>O<3>, 409,2; pronađeno 410,1[M+H]<+>. HPLC čistoća 98,5%.
[4236] Primer 119 TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-(3-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
[4238]
[4241]
[4244] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-119 prateći postupak za primer 2.
[4245] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,24 (bs, 1H), 9,01 (bs, 1H), 8,91 (bs, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56-7,70 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J=8 Hz), 6,74 (d, 1H, J=14 Hz), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,83 (m, 3H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,01-2,94 (m,2H), 2,47-2,35 (m,3H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<29>N<5>O<3>, 471,23; pronađeno 472,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4247] Primer 120 TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)fenil) akrilamida
[4249]
[4250] Korak 1: (E)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)fenil) akrilna kiselina (XC)
[4252]
[4255]
[4258] U mešani rastvor (E)-metil 3-(4-(((tetra-butoksikarbonil)(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)akrilata (I-2, 0,38 g, 0,89 mmol) u smeši metanola i vode (20 ml, 4:1) dodat je natrijum hidroksid (0,11 g, 2,68 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na toj temperaturi tokom 1 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, rastvarač je isparavan i ispran etil acetatom. Reakciona smeša je zakiseljena sa 2N HCl i ekstrahovana dihlorometanom, a organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod naveden u naslovu kao beličasta čvrsta supstanca (XC, 0,31 g, 86,2 %), LC-MS m/z izračunato za C<24>H<26>FNO<4>, 411,2; pronađeno 311,2 [M-Boc]<+>.
[4260] Korak 2: (E)-terc-butil 4-(3-((2-aminofenil)amino)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzil(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)karbamat (XCI)
[4262]
[4265]
[4268] [0971] U mešani rastvor (E)-3-(4-(((terc-butoksikarbonil)-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)akrilne kiseline (XC, 0,28 g, 0,68 mmol) u suvom dihlorometanu (8 ml), dodat je benzen-1,2-diamin (0,22 g, 2,04 mmol), zatim trietilamin (0,28 ml, 2,04 mmol), ohlađen na 0°C i dodat je T3P (0,50 ml, 1,70 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta polučvrsta supstanca (XCI, 0,26 g, 68%). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<32>FN<3>O<3>, 501,2; pronađeno 502,3 [M+H]<+>.
[4270] Korak 3: (E)-N-(2-aminofenil)-3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)fenil) akrilamid - Primer 120
[4272]
[4275]
[4278] U mešani rastvor (E)-tetra-butil 4(3-((2-aminofenil)amino)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzil(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)karbamata (XCI, 0,26 g, 0,52 mmol) u suvom dihlorometanu (10 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0,63 ml, 8,30 mmol) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen obrnuto-faznom HPLC koristeći Chemsil C<18>(250 mm x 4,6 mm x 5 mikrona) kolonu sa 0,1% TFA u vodi:ACN da bi se dobio čisti proizvod kao bledožuta čvrsta supstanca (Primer 120: 0,204 g, 96%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,43 (bs, 1H), 9,34 (bs, 2H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,19-7,06 (m, 4H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,62-6,56 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 1H). LC-MS izračunato za C<25>H<24>FN<3>O, 401,2; pronađeno 402,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 94,8%.
[4280] Primer 121 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[4282]
[4285]
[4288] [0975] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-121 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,79 (bs, 1H), 9,59 (bs, 1H), 9,13 (bs, 2H), 7,94 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,79-6,73 (m, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,08-2,82 (m, 7H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,06-1,87 (m, 6H), 1,50-1,38 (m, 3H), 1,30-1,20 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<38>N<4>O, 482,3; pronađeno 483,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 92,6%.
[4290] Primer 122 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[4292]
[4295]
[4298] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-122 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,73 (bs, 1H), 9,60 (bs, 1H), 9,14 (bs, 2H), 7,94 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,36 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,24-7,17 (m, 3H), 7,16-7,08 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 4H), 2,95-2,82 (m, 3H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,06-1,87 (m, 5H), 1,50-1,38 (m, 3H), 1,30-1,20 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<37>FN<4>O, 500,6; pronađeno 501,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 92,6%.
[4300] Primer 123 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[4302]
[4305]
[4308] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-123 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,64 (s, 1H), 9,30 (bs, 1H), 8,92 (bs, 1H), 7,93 (d, 2H J=8 Hz), 7,36 (d, 2H,J=8 Hz), 7,15 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,08 (d, 2H,J= 8 Hz), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 6,65-6,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54-3,50 (m, 3H), 3,08-3,00 (m, 4H), 2,94-2,82 (m, 3H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 5H), 1,42-1,36 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<32>H<4>N<4>O<2>, 512,3; pronađeno 513,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 97,2%.
[4309] Primer 124 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[4311]
[4314]
[4317] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-124 prateći postupak za primer 120.
[4318] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,71 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,01 (bs, 2H), 7,94 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,37 (d, 2H, J =7,6 Hz), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J =7,6Hz), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,72-6,67 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,29-2,82 (m, 8H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,14-1,72 (m, 6H), 1,49-1,31 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<36>F<2>N<4>O, 518,3, pronađeno 519,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4320] Primer 125 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-(piperidin-1-karbonil)fenil) ciklopropil) amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[4322]
[4325]
[4328] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-125 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,70 (bs, 1H), 8,96 (bs, 1H), 8,90 (bs, 1H), 7,95 (bs, 1H), 7,94 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J =7,6 Hz), 7,29 (d, 2H, J =8 Hz), 7,23 (d, 2H, J =8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,01 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8Hz), 6,73-6,65 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 5H), 3,30-3,17 (m, 3H), 3,09-3,00 (m, 5H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 5H), 1,55-1,32 (m, 9H). LC-MS m/z izračunato za C<37>H<47>N<5>O<2>, 593,4, pronađeno 594,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,9%.
[4330] Primer 126 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)propil)benzamida
[4331]
[4334] Primer 126
[4336] Korak 1: N-(2-aminofenil)-4-(3-hidroksipropil)benzamid-XCIII
[4338]
[4341]
[4344] U mešani rastvor 4-(3-hidroksipropil)benzoeve kiseline (XCII, 0,7 g, 3,89 mmol) u suvom dihlorometanu (15 ml) dodat je benzen-1,2-diamin (1,26 g, 11,66 mmol), trietilamin (1,64 ml, 11,66 mmol) i ohlađeno na 0°C. Zatim je dodat T3P (1,48 ml, 4,66 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje (XCIII, 0,6 g, 57 %). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<18>N<2>O<2>, 270,1; pronađeno 271,0 [M+H]<+>.
[4346] Korak 2: terc-butil (2-(4-(3-hidroksipropil)benzamido)fenil)karbamat-XCIV
[4348]
[4349]
[4352] U mešani rastvor N-(2-aminofenil)-4-(3-hidroksipropil)benzamida (XCIII, 0,3 g, 0,90 mmol) u smeši tetrahidrofurana-vode (1:1, 10 ml) dodat je natrijum bikarbonat (0,227 g, 2,71 mmol) i Boc anhidrid (0,23 ml, 1,08 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao gusto ulje (XCIV, 0,25 g, 61%). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<26>N<2>O<4>, 370,1; pronađeno 371,0 [M+H]<+>.
[4354] Korak 3: N-(2-aminofenil)-4-(3-bromopropil)benzamid-XCV
[4356]
[4359]
[4362] U mešani rastvor terc-butil (2-(4-(3-hidroksipropil)benzamido)fenil)karbamata (XCIV, 0,3 g, 0,90 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je trifenilfosfin (0,31 g, 0,95 mmol) i tetrabromometan (0,41 g, 1,09 mmol) na 0°C. Posle 16 sati, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao gusto ulje (XCV, 0,17 g, 70%). LC-MS m/z izračunato za C<16>H<17>BrN<2>O, 332,0; pronađeno 333,1 [M+H]<+>.
[4364] Korak 4: terc-butil (2-(4-(3-bromopropil)benzamido)fenil)karbamat-XCVI
[4366]
[4367]
[4370] U mešani rastvor N-(2-aminofenil)-4-(3-bromopropil)benzamida (XCV, 0,22 g, 0,66 mmol) u smeši tetrahidrofurana-vode (1:1, 10 ml) dodat je natrijum bikarbonat (0,16 g, 1,98 mmol) i Boc anhidrid (0,17 ml, 0,79 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent etil acetata-heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao gusto ulje (XCVI, 0,23 g, 82%). LC-MS m/z izračunato za C<21>H<25>BrN<2>O<3>, 432,1; pronađeno 433,0 [M+H]<+>.
[4372] Korak 5: terc-butil(2-(4-(3-(3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido) metil)azetidin-1-il)propil)benzamido)fenil)karbamat-XCVII
[4374]
[4377]
[4380] U rastvor trifluoroacetatne soli N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil) acetamida (XCVI, 0,18 g, 0,54 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je terc-butil (2-(4-(3-bromopropil)benzamido)fenil) karbamat (0,28 g, 0,65 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (0,29 mL, 1,61 mmol). Zatim je reakciona smeša zagrejana na 60 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smesa je razblažena etilacetatom (50 mL), isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent metanola-dihlorometana da bi se dobio proizvod iz naslova kao lepljivo ulje braon boje (XCVII, 0,13 g, 36 %). LC-MS m/z izračunato za C<36>H<40>F<4>N<4>O<4>, 668,3; pronađeno 669,1 [M+H]<+>.
[4381] Korak-6: TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)propil)benzamida - Primer 126
[4383]
[4386]
[4389] U rastvor terc-butil (2-(4-(3-(3-((2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-fluorofenil)ciklopropil)acetamido)metil)azetidin-1-il)propil)benzamido)fenil)karbamata (XCVII, 0,17 g, 0,25 mmol) u metanolu (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0,10 g, 0,76 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen dihlorometanom i ohlađen na 0 °C. Dodata je TFA (0,46 ml) i mešana je 1 sat na istoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću HPLC sa obrnutom fazom koristeći Chemsil C<18>(250 mm x 4,6 mm x 5 mikrona) kolone sa 0,1% TFA u vodi:ACN da bi se dobio čisti proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca (Primer 126, 0,04 g, 37 %).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,87 (bs, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,01 (bs, 2H), 7,93 (d, 2H, J=8 Hz), 7,34 (s, 2H, J=7,6 Hz), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 3H), 6,99 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,65 (t, 1H, J=7,6 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,42-3,28 (m, 2H), 3,20-3,02 (m, 4H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<33>FN<4>O, 472,3; pronađeno 473,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4391] Primer 127 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(6-((2-fenilciklopropil)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)propil)benzamida
[4393]
[4396]
[4399] [0999] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-127 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,48 (bs, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,55 (bs, 2H), 7,93 (d, 2H,J=7,6 Hz), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,25-7,14 (m, 4H), 7,00 (t, 1H,J=7,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,68 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,38-4,4,26 (m, 1H), 3,75-3,62 (m, 1H), 3,38-3,15 (m, 4H), 3,00-2,96 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,24-2,04 (m, 3H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,45-1,32 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<36>N<4>O, 480,3; pronađeno 481,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4401] Primer 128 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[4403]
[4406]
[4409] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-128 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,73 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,34 (bs, 2H), 7,94 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,37 (d, 2H, J=8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8 Hz), 6,73 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,42-4,35 (m, 1H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 4H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,23-2,19 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 5H), 1,46-1,40 (m, 9H), 1,21-1,06 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<42>N<6>O, 514,3; pronađeno 515,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,8%.
[4411] Primer 129 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[4413]
[4416]
[4419] [1003] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-129 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,70 (bs, 1H), 9,54 (bs, 1H), 9,09 (bs, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J=8 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J=8 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8 Hz), 7,28 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8 Hz), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J=8 Hz), 6,71-6,66 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 4H), 2,95-2,84 (m, 3H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 5H), 1,50-1,41 (m, 3H), 1,25-1,19 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<34>H<40>N<6>O, 548,3; pronađeno 549,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99%.
[4421] Primer 130 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[4423]
[4426]
[4429] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-130 prateći postupak za primer 120. LC-MS m/z izračunato za C<29>H<37>N<5>OS, 503,7; pronađeno 504,7 [M+H]<+>.
[4431] Primer 131 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[4433]
[4436]
[4439] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-131 prateći postupak za primer 120. LC-MS m/z izračunato za C<30>H<37>N<5>O, 483,6; pronađeno 484,6 [M+H]<+>.
[4441] Primer 132 TFA so N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil) amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[4443]
[4446]
[4449] [1009] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-122 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,53 (s, 1H), 9,42 (bs, 1H), 9,04 (bs, 2H), 7,95 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 3H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,37-6,32 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 3H), 2,95-2,81 (m, 3H), 2,74-2,64 (m, 2H), 2,06-1,85 (m, 5H), 1,46-1,36 (m, 3H), 1,29-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<36>F<2>N<4>O, 518,3; pronađeno 519,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,6%.
[4451] Primer 133 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-okso-3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida
[4453]
[4456]
[4459] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-133 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,69 (s, 1H), 8,99 (bs, 2H), 7,88 (d, 2H, J=8 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8 Hz), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,88-6,86 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<34>N<4>O<2>482.3, pronađeno 483,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 94,3%.
[4461] Primer 134 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
[4463]
[4466]
[4469] [1013] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-134 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,70 (bs, 1H), 8,80 (bs, 2H), 7,88 (d, 2H, J=8 Hz), 7,36 (d, 2H,J=8Hz), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 4H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,02-2,82 (m, 3H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,33-1,20 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<36>N<4>O<2>, 496,3; pronađeno 497,4 [M+H]<+>. HPLC čistoća 96,2%.
[4471] Primer 135 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino) metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzamida
[4473]
[4476]
[4479] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-135 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,75 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,04 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,90 (t, 1H,J=8,0 Hz), 6,76 (t, 1H, J=7,6 Hz), 4,22 (s, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<29>F<2>N<5>O, 501,2; pronađeno 502,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,5%.
[4481] Primer 136 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzamida
[4483]
[4486]
[4489] [1017] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-136 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,73 (bs, 1H), 9,00 (bs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,09 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8 Hz), 6,74 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,23-4,18 (m, 2H), 4,04-4,00 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<31>N<5>O, 465,3; pronađeno 466,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4491] Primer 137 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)benzamida
[4493]
[4496]
[4499] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-137 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,71 (bs, 1H), 9,47 (bs, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,32 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,02 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J=8 Hz), 6,71 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,23-4,18 (m, 2H), 4,04-4,00 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<30>N<6>O, 466,2; pronađeno 467,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,7%.
[4501] Primer 138 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)propil)benzamida
[4503]
[4506]
[4509] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-138 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,69 (bs, 1H), 9,09 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 7,91 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,20 (t, 2H, J=7,6 Hz),7,12 (d, 2H, J=7,6 Hz),7,01 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J=8 Hz), 6,70 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,42-4,17 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,65-2,57 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<31>N<5>O, 465,3; pronađeno 466,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99%.
[4510] Primer 139 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamida
[4512]
[4515]
[4518] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-139 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,64 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,89 (bs, 2H), 7,96 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,21-7,12 (m, 3H), 6,98 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J=8,0 Hz), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 3H), 3,10-3,02 (m, 4H), 3,01-2,92 (m, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 3H), 1,34-1,28 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<36>N<4>O, 468,6; pronađeno 469,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99%.
[4520] Primer 140 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
[4522]
[4525]
[4528] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-140 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,75 (s, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,94 (bs, 2H), 8,25 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8 Hz), 7,29 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,25-7,10 (m, 3H), 6,97 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,72 (t, 1H, J=6,8 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,46-3,34 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 1H), 3,06-2,86 (m, 5H), 2,02-1,78 (m, 3H), 1,52-1,34 (m, 3H), 1,32-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<34>N<4>O, 454,2; pronađeno 455,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 96,5%.
[4529] Primer 141 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
[4531]
[4534]
[4537] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-141 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,86 (bs, 2H), 9,09 (bs, 2H), 8,08-8,60 (m, 3H), 7,79 (dd, J=9,2, 2 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,22-7,19 (m, 3H), 7,04 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,46 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,28-3,10 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 5H), 2,02-1,82 (m, 3H), 1,51-1,37 (m, 3H), 1,34-1,27 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<35>H<39>N<5>O<2>, 561,3; pronađeno 560,6[M-H]<+>. HPLC čistoća 99,9%.
[4539] Primer 142 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
[4541]
[4544]
[4547] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-142 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,77 (bs, 1H), 8,89 (bs, 1H), 8,08 (bs, 2H), 8,08 (bs, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8Hz, 2H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 4,46-4,32 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, 5H), 1,98-1,84 (m, 3H), 1,46-1,36 (m, 3H), 1,30-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<35>H<39>N<5>O<2>,534,3; pronađeno 535,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4548] Primer 143 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
[4550]
[4553]
[4556] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-143 prateći postupak za primer 120.
[4557] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,76 (bs, 1H), 9,69 (bs, 1H), 9,03 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,07 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,34-7,25 (m, 4H), 7,16 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,00 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8Hz, 1H), 6,65 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,46-4,32 (m, 2H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,26-3,13 (m, 1H), 3,08-2,91 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,51-1,31 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<35>H<39>N<5>O<2>,549,3; pronađeno 550,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4559] Primer 144 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
[4561]
[4564]
[4567] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-145 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,77 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 9,02 (bs, 2H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2 h), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 h), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1 h), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1 Hz), 6,65 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,27-3,12 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 5H), 2,03-1,82 (m, 3H), 1,56-1,37 (m, 4H). LC-MS m/z izračunato za C<33>H<36>N<6>O, 532,3; pronađeno 533,6 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,9%.
[4568] Primer 145 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzamida
[4570]
[4573]
[4576] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-145 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,65 (bs, 1H), 9,02 (bs, 2H), 7,93 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,98 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 6,63 (t, 1H, J=7,2 Hz), 5,41 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<27>N<5>O, 437,2; pronađeno 438,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,7%.
[4578] Primer 146 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzamida
[4580]
[4583]
[4586] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-146 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,72 (bs, 1H), 9,44 (bs, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8 Hz), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,00 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,84 (d, 1H, J=8 Hz), 6,67 (t, 1H, J=7,2 Hz), 5,73 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,99-2,98 (m, 1H), 2,40-2,37 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<26>H<26>N<6>O, 438,2; pronađeno 439,5 [M+H]<+>. HPLC čistoća 98,9%.
[4588] Primer 147 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-2-oksoetil)benzamida
[4590]
[4591]
[4594] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-147 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,73 (s, 1H), 8,793 (bs, 2H), 7,91 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,23-7,19 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,05-2,92 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H), LC-MS m/z izračunato za C<30>H<33>FN<4>O<2>,500,1; pronađeno 501,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,9%.
[4596] Primer 148 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)etoksi) benzamida
[4598]
[4601]
[4604] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-148 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,69 (s, 1H), 9,18 (bs, 2H), 7,98 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,21-7,19 (m, 3H), 7,14-7,01 (m, 5H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 3H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<24>H<24>FN<3>O<2>, 405,4; pronađeno 406,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[4606] Primer 149 TFA so N-(2-aminofenil)-6-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinamida
[4608]
[4609] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-149 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,48 (s, 1H), 9,29 (bs, 1H), 8,98 (bs, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,06 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 3H), 6,98 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 6,80 (d,J=7,6 Hz, 1H), 6,61 (t,J=7,2 Hz, 1 H), 6,51 (d,J= 9,6 Hz, 1 H), 4,40-4,30 (m, 2 H), 3,70-3,65 (m, 2 H), 3,46-3,39 (m, 2 H), 3,30-3,25 (m, 1 H), 3,05-2,95 (m, 5 H), 2,03-1,95 (m, 3 H), 1,49-1,39 (m, 3 H), 1,31-1,26 (m, 1 H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<34>FN<5>O<2>, 503,2; pronađeno 504,3[M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4611] Primer 150 TFA so N-(-2-aminofenil)-2-((2-4(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamida
[4613]
[4616]
[4619] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-150 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,68 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,08 (bs, 2H), 8,88 (s, 2H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,24-7,10 (m, 5H), 7,03 (t, 1H, J=7,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8Hz), 6,73 (t, 1H, J=7,6 Hz), 3,76-3,60 (m, 4H), 3,34-3,21 (m, 3H), 3,05-2,92 (m, 4H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,01-1,92 (m,3H), 1,49-1,40 (m,3H), 1,30-1,24 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<34>FN<7>O, 503,2; pronađeno 504,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4621] Primer 151 TFA so N-(2-aminofenil)-5-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)glicil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
[4623]
[4624] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-151 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 9,65 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 3H), 6,98 (bs, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,63 (bs, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,37 - 4,35 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,48 (bs, 1H), 1,28 - 1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato [M+H]<+>464.1, pronađeno 465,0. HPLC čistoća 99,0%.
[4626] Primer 152 TFA so N-(2-aminofenil)-2-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
[4628]
[4631]
[4634] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-152 prateći postupak za primer 120.
[4635] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,66 (bs, 1H), 9,26 (bs, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,34-7,32 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,25-7,15 (m, 3H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,71-6,64 (m, 1H), 4,74-4,70 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,76-3,74 (m, 3H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<27>H<27>FN<4>O<2>, 458,2; pronađeno 459,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,2%.
[4637] Primer 153 TFA so N-(2-aminofenil)-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)oksazol-4-karboksamida
[4639]
[4642]
[4645] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-153 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,36 (bs, 2H), 8,94 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,23-7,15 (m, 3H), 6,98 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 3H), 3,07-2,90 (m, 7H), 2,15-2,11 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 3H), 1,49-1,40 (m, 3H), 1,32-1,26 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<35>N<5>O<2>, 473,3; pronađeno 474,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4646] Primer 154 TFA so N-(2-aminofenil)-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-5-karboksamida
[4648]
[4651]
[4654] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-154 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,87 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,00 (bs, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,23-7,09 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8 Hz), 6,66 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,28-2,88 (m, 9H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 3H), 1,49-1,39 (m, 3H), 1,32-1,22 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<35>N<5>OS, 489,3; pronađeno 490,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4656] Primer 155 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) acetamido)metil) benzamida
[4658]
[4661]
[4664] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-155 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,70 (s, 1H), 9,30 (bs, 2H), 8,97 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J=8 Hz), 7,39 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,44 (d, 2H, J=6 Hz), 3,98-3,74 (m, 5H), 2,92 (m, 1H), 1,47-1,45 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<25>H<25>FN<4>O<2>, 432,2; pronađeno 433,0 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,8%.
[4666] Primer 156 TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
[4668]
[4669]
[4672] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-156 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,81 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 8,00 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8 Hz), 7,53 (d, 1H, J=15,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J=15,6 Hz), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 1H), 4,52-4,28 (m, 2H), 3,17-2,92 (m, 4H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,48-2,45 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<31>H<33>FN<4>O<2>, 512,6; pronađeno 513,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,7%.
[4674] Primer 157 TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) metil) azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
[4676]
[4679]
[4682] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-157 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,80 (bs, 1H), 8,95 (bs, 2H), 8,00 (d, J =8 Hz, 2H), 7,79 (d, J=8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 5H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,79 (d, J= 16Hz, 1H), 6,75-6,67 (m, 1H), 4,47-4,42 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 1,47-1,40 (m, 1H), 1,33-1,27 (m, 1H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<29>FN<4>O<2>, 484,2; pronađeno 485,2 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,6%.
[4684] Primer 158 TFA so N-(4-((2-aminofenil)karbamoil)benzil)-4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-karboksamida
[4686]
[4687]
[4690] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-158 prateći postupak za primer 120.
[4691] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,75 (s, 1H), 8,82 (bs, 2H), 7,91 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,16-7,08 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 2H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,07-2,91 (m, 3H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,48-2,43 (bs, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1H), 1,15-1,00 (m, 2H). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<34>FN<5>O<2>, 515,2; pronađeno 516,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,9%.
[4693] Primer 159 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(2-okso-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
[4695]
[4698]
[4701] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-159 prateći postupak za primer 120. LC-MS m/z izračunato za C<31>H<36>N<4>O<2>, 496,6; pronađeno 497,6 [M+H]<+>.
[4703] Primer 160 TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)benzamida
[4705]
[4706] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-160 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,88 (bs, 1H), 8,73 (bs, 2H), 8,19 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 4H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 4H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,34-1,21 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<28>H<32>N<4>O<3>S, 504,2; pronađeno 505,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,4%.
[4708] Primer 161 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)metil)benzamida
[4710]
[4713]
[4716] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-161 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,83 (bs, 1H), 8,88 (bs, 2H), 7,98 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,52 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 4H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,05-2,94 (m, 3H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H), 1,46-1,42 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 5H). LC-MS m/z izračunato za C<29>H<34>N<4>O<3>S, 518,2; pronađeno 519,2 [M+H]<+>.
[4718] Primer 162 TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)etil)benzamida
[4720]
[4723]
[4726] [1072] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem I-162 prateći postupak za primer 120.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 9,73 (bs, 1H), 8,85 (bs, 2H), 7,92 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8 Hz), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 4H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,40-2,35 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,84 2,76 (m, 2H), 2,43-2,40 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 3H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 3H). LC-MS m/z izračunato za C<30>H<36>N<4>O<3>S, 532,3; pronađeno 533,3 [M+H]<+>. HPLC čistoća 99,4%.
[4728] BIOLOŠKE METODE
[4730] TR-FRET test za LSD1 (Perkin Elmer)
[4732] Enzim LSD1 je proizveden interno. Tranilcipromin (TCP), inhibitor LSD1 je nabavljen od Selleckchem. Enzim LSD1, TCP i biotinilovani peptidni supstrat su razblaženi u puferu za ispitivanje neposredno pre upotrebe.2X inhibitor (10 µl, razblažen u puferu za ispitivanje) ili pufer za ispitivanje i 5 nM enzima su dodati u ploču sa 96 bunarčića i inkubirani na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta.5 µL biotinilovanog histonskog H3K4me1 peptida (4X) je dodato u svaki bunarčić i inkubirano na sobnoj temperaturi (RT) tokom 1 sata. Stop rastvor koji sadrži 300 µM tranilcipromina u 1X LANCE puferu za detekciju je dodat u bunarčiće i inkubiran 5 minuta na RT. Zatim je pripremljena detekciona smeša koja sadrži 2 nM Eu-Ab i 50 nM ULightstreptavidin u 1X LANCE puferu za detekciju i dodata u reakcionu smešu. Ova smeša je inkubirana 1 sat na sobnoj temperaturi. Očitavanja su obavljena pomoću Pherastar Reader u TR-FRET režimu (ekscitacija na 337 nm i emisija na A-665 nm, B-620 nM).
[4734] Test histon deacetilaze (BPS Biosciences)
[4736] Test histon deacetilaze je urađen prema uputstvima proizvođača. Ukratko, pufer za test, 200µM HDAC supstrata (fluorogeni HDAC acetilovani peptidni supstrat za HDAC klase I (HDAC 1, 2 i 3) i HDAC klase 2b (HDAC 6 i 10) i 1% BSA su uzeti kao glavna smeša i alikvotirani kao 40µl po bunarčiću. Jedinjenja (10X) su razblažena u puferu za test i dodata su u odgovarajuće bunarčiće crne ploče sa 96 bunarčića. Humani rekombinantni enzim HDAC6 je odmrznut na ledu i dodato je 5µl (7ng/ul) enzima po bunarčiću. Ploča je inkubirana na 37°C tokom 1 sata. Zatim je dodat rastvor razvijača (50µl po bunarčiću) i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Fluorescencija je merena na talasnoj dužini ekscitacije od 350-380 nm i talasnoj dužini emisije od 440-480 nm.
[4737] Kao što je gore opisano, jedinjenja su testirana na inhibitornu aktivnost enzima LSD1, HDAC1, HDAC2 i HDAC6.
[4739] Antikancerogena aktivnost: Alamar Blue test
[4740] Ćelije su posejane u količini od 5000 ćelija po bunarčiću u ploču za kulturu tkiva sa 96 bunarčića i inkubirane na 37°C/ 5% CO2. Nakon 16-24 sata, sveža podloga je dodata u bunarčiće. Jedinjenja su zatim (1% DMSO konc.) dodata ćelijama u 10 koncentracija u rasponu od 10-0,0005 μM, pripremljenih u trostrukim serijskim razblaženjima. Ćelije su inkubirane 68-72 sata na 37°C/ 5% CO2. dodat je Alamar Blue<™>reagens i inkubiran 1-3 sata na 37°C/ 5% CO2. Ploče su očitane na fluorescentnom čitaču na talasnim dužinama ekscitacije od 540 nm i emisije od 590 nm.
[4741] Kao što je gore opisano, jedinjenja su testirana na antikancerogenu aktivnost u različitim ćelijskim linijama tumora i određeni su G1<50>.
[4743] Metabolička stabilnost
[4745] Mikrozomalna suspenzija je pripremljena dodavanjem mikrozoma jetre u 100 mM kalijum fosfatni pufer (pH 7,4) da bi se dobila konačna koncentracija proteina od 0,5 mg/mL. Osnovni rastvor NCE (10 mM u DMSO) je dodat mikrozomima da bi se dobila konačna koncentracija od 1 µM. Inkubacije su sprovedene sa NADPH (konačna koncentracija 1 mM) tokom 0, 5, 15 i 30 minuta na 37°C, nakon čega su reakcije prekinute acetonitrilom (odnos prekida 1:1). Uzorci su vorteksovani i centrifugirani na 5000 rpm tokom 10 minuta da bi se uklonili proteini. Supernatant je analiziran na LC-MS/MS.
[4747] Tabela 1: Lista odabranih jedinjenja sa enzimskom, ćelijskom aktivnošću i metaboličkom stabilnošću
[4750]
[4751]
[4752]
[4753]
[4754]
[4755]
[4756]
[4758] Tabela 3: Antikancerogena proliferacija (EC50 u µM) u različitim ćelijskim linijama nakon 144 h
[4761]
[4763] Farmakokinetičke studije in vivo kod miševa
[4764] Sve eksperimente na životinjama odobrio je Institucionalni etički komitet za životinje (IAEC/JDC/2015/72). Mužjaci miševa Balb/C (n=24) nabavljeni su od kompanije Vivo Biotech, Hajderabad, Indija. Životinje su smeštene u objektu za životinje Jubilant Biosys u prostoriji sa kontrolisanom temperaturom (22 ± 2°C) i vlažnošću (30-70%) (15 izmena vazduha/sat) sa ciklusima svetlosti i tame od 12:12 sati, imale su slobodan pristup hrani za glodare (Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG., Im Seelenkamp 20, D-32791, Lage, Germany) i vodi nedelju dana pre upotrebe u eksperimentalne svrhe. Nakon oko 4 sata posta (tokom perioda posta životinje su imale slobodan pristup vodi) životinje su podeljene u dve grupe (n=12/grupi). Životinje iz grupe I (27-29 g) su primale NCE oralno u dozi od 10 mg/kg (jačina: 1,0 mg/ml; zapremina doze: 10 ml/kg), dok su životinje iz grupe II (29-31 g) primale NCE intravenski (jačina: 0,1 mg/ml; zapremina doze: 10 ml/kg) pri dozi od 2,0 mg/kg. Serijski uzorci krvi nakon doziranja (100 µl, urađeno je retko uzorkovanje i u svakoj vremenskoj tački korišćena su tri miša za uzorkovanje krvi) sakupljeni su pomoću mikropipeta (Microcaps<®>; kataloški broj: 1-000-0500) kroz repnu venu u polipropilenske cevi koje sadrže rastvor K<2.>EDTA kao antikoagulant u koncentracijama od 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 i 24 (za oralnu primenu) i 0,12, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 i 24 (za intravensku studiju). Plazma je sakupljena centrifugiranjem krvi pomoću Biofuge (Hereaus, Nemačka) na 1760 g tokom 5 minuta i čuvana zamrznuta na -80 ± 10°C do analize. Životinjama je dozvoljen pristup hrani 2 sata nakon doziranja.
[4765] Kriterijumi za prihvatanje analitičkih serija obuhvatali su sledeće: (i) 67% tačnosti QC uzoraka mora biti u okviru 85-115% nominalne koncentracije (ii) ne manje od 50% na svakom nivou QC koncentracije mora ispunjavati kriterijume prihvatanja (US DHHS, FDA, CDER, 2001). Podaci o koncentraciji jedinjenja u plazmi u odnosu na vreme analizirani su nekompartmentalnom metodom koristeći Phoenix WinNonlin verziju 6.3 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
[4767] Tabela 2: Farmakokinetični podaci in vivo
[4770]
[4771] Ekspresija biomarkera procenjena Western blotingom
[4773] Ćelijski lizati su pripremljeni u RIPA puferu (150 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1%NP-40, 0,5% natrijum deoksiholat, 0,1% SDS, 0,5 mM PMSF, 1X koktel inhibitora proteaze) i 5-10 μg proteina je napunjeno za SDS-PAGE. Proteini su zatim preneti na nitroceluloznu membranu, a zatim ispitani odgovarajućim antitelima. Trake od interesa su vizualizovane hemiluminiscencijom. Korišćena antitela su H3K4 mono, di i tri metil iz Abcam, acetil alfa tubulin i acetil histon (K9) iz Cell signaling technologies.
[4775] Ekspresija biomarkera procenjena pomoću qPCR
[4777] RNK je ekstrahovana iz ćelija ili uzoraka tumora korišćenjem TRI reagensa (protokol proizvođača). Generalno se koristi 1µg RNK po uzorku sa 10mM dNTP i 50µM slučajnih prajmera (Thermo). Uzorci se drže na 65°C tokom 5 minuta, zatim 1 min na ledu, a zatim se master miks (5X pufer za lanac, 0.1M DTT, inhibitor RNase out, Superscript) dodaje svakom uzorku, a zatim se RT reakcija završava u PCR mašini (25°C - 5 min, 50°C - 60 min, 70°C - 15 min). 25-30 ng tako pripremljene cDNK koristi se za QPCR korišćenjem odgovarajućih prajmera za CD86, CD11b, GFi1B i β aktin. SYBR Green qPCR ploča je postavljena prema protokolima proizvođača.
[4779] Studije ksenografta
[4781] Implantacija tumorskih ćelija i randomizacija životinja
[4783] Pet miliona (5x10<6>) ćelija u 100 µl medijuma bez seruma pomešane su sa jednakom količinom matrigela i cela smeša je ubrizgana subkutano u desni bok. Tumori su mereni Vernijeovim kaliperima periodično nakon prve nedelje injekcije. Kada je zapremina tumora dostigla 120-150 mm<3>(3-4 nedelje nakon injekcije) životinje su nasumično raspoređene u različite grupe tako da je njihova zapremina tumora približno slična u svim grupama.
[4785] Određivanje in vivo efikasnosti i inhibicija rasta tumora
[4787] [1082] Za oralno doziranje, jedinjenja su pripremljena u formulaciji koja sadrži 0,5% metil celuloze i 0,01% Tween 80. Životinjama su davana jedinjenja pripremljena u specifičnim formulacijama u potrebnim dozama. Veličina i telesna težina tumora merene su dva ili tri puta nedeljno. Tumori su sakupljeni na kraju studije nakon eutanazije životinja prema odobrenim protokolima. Od sakupljenog tumora jedan deo je brzo zamrznut i dat za farmakokinetičke studije, a druga polovina je homogenizovana i lizati su testirani za ciljnu inhibiciju korišćenjem western blotinga. Pre nego što je tumor sakupljen, krv (~ 200µL) je sakupljena očnim krvarenjem za farmakokinetičke studije. Promene u zapremini tumora (Δ zapremine) za svaku tretiranu (T) i kontrolnu (C) grupu izračunate su oduzimanjem srednje zapremine tumora prvog dana tretmana (dan početka) od srednje zapremine tumora na određeni dan posmatranja. Ove vrednosti su korišćene za izračunavanje procentualnog rasta (% T/C) korišćenjem formule:
[4790]
[4793] pri čemu je ΔT > 0, ili
[4796]
[4799] Pri čemu je ΔT < 0 i Ti je srednja zapremina tumora na početku eksperimenta. Procenat inhibicije rasta tumora izračunat je kao [100 - % T/C].

Claims (1)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje ili njegovi stereoizomeri, njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri, polimorfi i racemske smeše, izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih:
1) TFA so (E)-3(4(((2(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida 2) TFA so (E)-3-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-fenil)-N-hidroksiakrilamida
3) TFA so (E)-3-(4-(((2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida
4) TFA so (E)-N-hidroksi-3-(4-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)fenil) akrilamida
5) TFA so (E)-3-(4-(((2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida
6) TFA so (E)-3-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)fenil)-N-hidroksiakrilamida
7) TFA so (E)-N-hidroksi-3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)fenil) akrilamida
8) TFA so 2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
9) TFA so hidroksiamida 2-[4-(2-fenil-ciklopropilamino)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-karboksilne kiseline
10) TFA so hidroksiamida 2-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilne kiseline
11) TFA so 2-(4-(((2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
12) TFA so 2-(4-((2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
13) TFA so 2-(4-((2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
14) TFA so 2-(4-(((2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
15) TFA so 2-(4-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
16) TFA so 2-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
17) TFA so N-hidroksi-2-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
18) TFA so N-hidroksi-2-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
19) TFA so N-hidroksi-2-(4-((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida
20) TFA so 2-(4-((((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
21) TFA so 2-(4-((((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
22) TFA so 4-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-N-hidroksibenzamida
23) TFA so N-hidroksi-2-(2-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksamida
24) TFA so N-hidroksi-2-(2-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pirimidin-5-karboksamida
25) TFA so 2-(2-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
26) TFA so 3-(((2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)metil)-N-hidroksibenzamida
27) TFA so N-hidroksi-3-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)benzamida
28) TFA so N-hidroksi-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)benzamida
29) TFA so N-hidroksi-6-((2-fenilciklopropil)amino)heksanamida
30) TFA so 4-(3-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)propil)-N-hidroksibenzamida
31) TFA so N-(6-hidroksikarbamoil-heksil)-4-[(2-fenil-ciklopropilamino)-metil]-benzamida 32) TFA so 4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-N-(7-(hidroksiamino)-7-oksoheptil) benzamida
33) TFA so hidroksiamida 4-(2-fenil-ciklopropilamino)-cikloheksankarboksilne kiseline 34) TFA so (1S,4R)-N-hidroksi-4-((1S)-1-((2-fenilciklopropil) amino)etil)cikloheksankarboksamida
35) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
36) TFA so N-hidroksi-4-{4-[(2-fenil-ciklopropilamino)-metil]-piperidin-1-ilmetil}-benzamida
37) TFA so 4-((4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)-N-hidroksibenzamida
38) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
39) TFA so 6-((4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)-N-hidroksinikotinamida
40) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil) benzamida
41) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzamida
42) TFA so N-hidroksi-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamida 43) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
44) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida 45) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-((metil (2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
46) TFA so N-hidroksi-4-(3-(6-((2-fenilciklopropil)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-1)propil) benzamida
47) TFA so 4-[3-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-ciklopropilamino]-metil}-piperidin-1-il)-propil]-N-hidroksi-benzamida
48) TFA so 4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)-N-hidroksi benzamida
49) TFA so 4-(3-(4-(((2-(3-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksi benzamida
50) TFA so 4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
51) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
52) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
53) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
54) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(piperidin-1-karbonil)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
55) TFA so N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(2-(((1-(3-(4-(hidroksikarbamoil)fenil)propil)piperidin-4-il)metil)amino)ciklopropil)benzamida
56) TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
57) TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
58) 4-(3-(3-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamid
59) TFA so 4-(3-(4-(((2-(4'-cijano-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
60) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
61) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
62) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
63) N-hidroksi-4-(3-(3-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)propil)benzamid
64) TFA so 4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
65) TFA so 3-(3-(3-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
66) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)ciklopropil)amino) metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
67) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
68) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
69) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
70) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-(piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil) benzamida
71) TFA so N-hidroksi-4-(3-(2-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)propil)benzamida
72) TFA so 4-(3-(2-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a] pirazin-7(8H)-il)propil)-N-hidroksibenzamida
73) TFA so 4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)-N-hidroksibenzamida
74) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil) benzamida
75) N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil) benzamid 76) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)propil) benzamida
77) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)benzamida
78) TFA so 4-(3-(6-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2-(1H)-il)propil)-N-hidroksibenzamida
79) TFA so 4-((7-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-N-hidroksibenzamida
80) TFA so 4-((2-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-N-hidroksibenzamida
81) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4(((2-(1,3,3,-trimetil-2-oksoindolin-5-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
82) TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
83) TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida
84) TFA so N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil) benzamida
84A. N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamid
84B. N-hidroksi-4-(2-okso-2-(4-((((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)benzamid
85) TFA so N-hidroksi-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil) benzamida
86) TFA so N-hidroksi-4-((N-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)sulfamoil) metil)benzamida
87) 4-(N-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)sulfamoil)-N-hidroksibenzamid
88) TFA so N-hidroksi-4-(2-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)etil) benzamida
89) TFA so N-hidroksi-N4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)tereftalamida
90) TFA so N1-(2-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)-N4-hidroksitereftalamida
91) TFA so N-hidroksi-4-((4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperazin-1-il)metil)benzamida
92) TFA so N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperazin-1-il)propil)benzamida
93) TFA so N-hidroksi-4-(3-(1-(2-((2-fenilciklopropil)amino)acetil)piperidin-4-il)propil)benzamida
94) TFA so N-hidroksi-4-(3-(2-okso-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
95) TFA so N-hidroksi-4-(2-((2-fenilciklopropil)amino)etoksi)benzamida
96) TFA so 6-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)-N-hidroksinikotinamida
97) TFA so N-hidroksi-6-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinamida
98) TFA so 6-(2-(4-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)-N-hidroksinikotinamida
99) TFA so N-hidroksi-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)benzamida
100) TFA so N-hidroksi-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propoksi)benzamida
101) TFA so N-hidroksi-4-(3-((2-fenilciklopropil)amino)propoksi)benzamida
102) TFA so 2-((2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)amino)-N-hidroksipirimidin-5-karboksamida
103) TFA so 5-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
103A) 5-(2-(((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid
103B) 5-(2-(((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid
104) TFA so 2-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-7-karboksamida
104A) 2-(2-(((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid
104B) 2-(2-(((1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid
105) TFA so 5-(4-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
106) TFA so 5-(4-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butanoil)-N-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
107) TFA so 2-(4-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-7-karboksamida
108) TFA so 2-(4-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)butanoil)-N-hidroksiizoindolin-5-karboksamida
109) TFA so N-hidroksi-2-(4-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)butanoil) izoindolin-5-karboksamida
110) TFA so N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-4-karboksamida
111) 2-(3-(4-(((2-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)-N-hidroksitiazol-4-karboksamid
112) TFA so N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-5-karboksamida
113) N-hidroksi-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil) oksazol-4-karboksamid
114) TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il) prop-1-en-1-il)benzamida
114A) TFA so N-hidroksi-4-((E)-3-okso-3-(4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
114B) TFA so N-hidroksi-4-((E)-3-okso-3-(4-((((1S,2R)-2-fenilciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
115) TFA so 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
115A) TFA so 4-((E)-3-(4-((((1S,2R)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
116) TFA so (E)-4-(3-(4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
117) TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-okso-3-(4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)prop-1-en-1-il)benzamida
118) TFA so (E)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)-N-hidroksibenzamida
119) TFA so (E)-N-hidroksi-4-(3-(3-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil) azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
120) TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)fenil) akrilamida
121) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
122) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
123) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-metoksifenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
124) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
125) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-(piperidin-1-karbonil)fenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
126) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)azetidin-1-il)propil)benzamida
127) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(6-((2-fenilciklopropil)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)propil)benzamida
128) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
129) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
130) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(2-metiltiazol-5-il)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
131) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(piridin-3-il)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
132) TFA so N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)propil)benzamida
133) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-okso-3-(4-((2-fenilciklopropil)amino)piperidin-1-il)propil)benzamida
134) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-okso-3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamida
135) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzamida
136) N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-imidazol-1-il)propil)benzamid
137) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)benzamida
138) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)propil)benzamida
139) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il) etil)benzamida
140) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
141) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)ciklopropil) amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzamida
142) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
143) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)ciklopropil) amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
144) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-(4-(pirimidin-5-il)fenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)metil)benzamida
145) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzamida
146) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzamida
147) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil)benzamida
148) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)etoksi)benzamida 149) TFA so N-(2-aminofenil)-6-(2-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etoksi)nikotinamida
150) TFA so N-(-2-aminofenil)-2-((2-4(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamida
151) TFA so N-(2-aminofenil)-5-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)glicil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-karboksamida
152) TFA so N-(2-aminofenil)-2-(2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida
153) TFA so N-(2-aminofenil)-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)oksazol-4-karboksamida
154) TFA so N-(2-aminofenil)-2-(3-(4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)tiazol-5-karboksamida
155) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((2-((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)acetamido)metil) benzamida
156) TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-4-(3-(4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) piperidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
157) TFA so (E)-N-(2-aminofenil)-4-(3-(3-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino)metil) azetidin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il)benzamida
158) TFA so N-(4-((2-aminofenil)karbamoil)benzil)-4-(((2-(4-fluorofenil)ciklopropil)amino) metil) piperidin-1-karboksamida
159) N-(2-aminofenil)-4-(3-(2-okso-4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)propil)benzamid
160) TFA so N-(2-aminofenil)-4-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil) benzamida
161) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)metil)benzamida
162) TFA so N-(2-aminofenil)-4-(2-((4-(((2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)etil)benzamida
2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema patentnom zahtevu 1, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je kompozicija u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kapsule, praha, sirupa, rastvora, aerosola i suspenzije.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju stanja posredovanog HDAC enzimima, LSD1 enzimima ili i HDAC enzimima i LSD1 enzimima, u ćeliji.
5. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2 za upotrebu u lečenju stanja posredovanog preko LSD1 ili HDAC ili oba LSD1 i HDAC, izabranih iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera želuca, kancera pluća, kancera debelog creva, kancera rektuma, kancera jednjaka, kancera dvanaestopalačnog creva, kancera jezika, kancera ždrela, tumora mozga, neurinoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera jetre, kancera bubrega, kancera žučnih kanala, kancera tela materice, kancera grlića materice, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, kancera kože, hemangioma, malignog limfoma, malignog melanoma, kancera štitne žlezde, tumora kostiju, vaskularnog fibroma, retinoblastoma, kancera penisa, pedijatrijskog solidnog kancera, limfoma, mijeloma i leukemije (uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL) ili leukemiju dlakavih ćelija) ili kutanog T-ćelijskog limfoma (CTCL); za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji proliferativnog poremećaja ili kancera; ili za upotrebu u lečenju kancera zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim sredstvima ili necitotoksičnim sredstvima.
RS20260074A 2016-05-09 2017-05-08 Jedinjenja ciklopropil-amida kao dvostruki inhibitori lsd1/hdac RS67682B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641016129 2016-05-09
PCT/IN2017/050167 WO2017195216A1 (en) 2016-05-09 2017-05-08 Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
EP17737887.4A EP3455204B1 (en) 2016-05-09 2017-05-08 Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67682B1 true RS67682B1 (sr) 2026-02-27

Family

ID=59315674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260074A RS67682B1 (sr) 2016-05-09 2017-05-08 Jedinjenja ciklopropil-amida kao dvostruki inhibitori lsd1/hdac

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11352322B2 (sr)
EP (1) EP3455204B1 (sr)
JP (1) JP7034941B2 (sr)
KR (1) KR102479789B1 (sr)
CN (1) CN109153636B (sr)
AU (1) AU2017263361B2 (sr)
CA (1) CA3022561A1 (sr)
DK (1) DK3455204T3 (sr)
ES (1) ES3060188T3 (sr)
FI (1) FI3455204T3 (sr)
HR (1) HRP20260102T1 (sr)
IL (1) IL262538B2 (sr)
LT (1) LT3455204T (sr)
PT (1) PT3455204T (sr)
RS (1) RS67682B1 (sr)
SI (1) SI3455204T1 (sr)
SM (1) SMT202600025T1 (sr)
WO (1) WO2017195216A1 (sr)
ZA (1) ZA201808100B (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2734209T3 (es) 2013-08-06 2019-12-04 Imago Biosciences Inc Inhibidores de KDM1A para el tratamiento de enfermedades
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
PL3256218T3 (pl) 2015-02-12 2025-03-31 Imago Biosciences Inc. Inhibitor kdm1a i jego zastosowanie w terapii
WO2018035259A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Imago Biosciences, Inc. Methods and processes for the preparation of kdm1a inhibitors
MX2020001323A (es) 2017-08-03 2020-03-20 Oryzon Genomics Sa Metodos para tratar alteraciones del comportamiento.
EP3736266A4 (en) * 2018-01-04 2021-01-06 Peking University Shenzhen Graduate School COMPOUND SIMULTANEOUSLY INHIBITING THE LSD1 AND HDAC TARGETS AND ITS APPLICATION
BR112021001066A2 (pt) * 2018-05-11 2021-04-20 Imago Biosciences, Inc. composto, método de tratamento de uma doença mediada por kdm1a, método de tratamento de uma doença mediada por globina, composição farmacêutica; método de inibição de kdm1a, método para obter um efeito em um paciente, e método para inibir pelo menos uma função de kdm1a
CN112424175B (zh) * 2018-07-20 2022-10-28 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种lsd1抑制剂的盐及其晶型
CN112672994B (zh) * 2018-09-13 2022-09-13 南昌弘益药业有限公司 作为lsd1抑制剂的杂螺环类化合物及其应用
WO2020052649A1 (zh) * 2018-09-13 2020-03-19 南京明德新药研发有限公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺类化合物及其应用
EP3890715A4 (en) * 2018-12-04 2023-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System ANTI-ADENOMATOUS POLYPOSIS COLI (APC) THERAPEUTICS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111484497B (zh) * 2019-01-25 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
EP3930746A4 (en) 2019-02-25 2023-03-15 Emory University CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS FOR MANAGEMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS OR CONDITIONS
ES3053813T3 (en) 2019-03-20 2026-01-26 Oryzon Genomics Sa Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
SG11202109159VA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Oryzon Genomics Sa Methods of treating borderline personality disorder
CN114341366A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 奥莱松基因组股份有限公司 用于使用kdm1a抑制剂个体化治疗小细胞肺癌的生物标志物和方法
WO2021058024A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 南京明德新药研发有限公司 Lsd1抑制剂
IT202000007873A1 (it) 2020-04-14 2021-10-14 St Europeo Di Oncologia S R L Molecole per uso nel trattamento delle infezioni virali
CN115485282B (zh) * 2021-02-09 2025-09-09 南昌弘益药业有限公司 一种氧氮杂螺环化合物、其盐型及其晶型
JP2024513260A (ja) 2021-04-08 2024-03-22 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ 骨髄癌処置のためのｌｓｄ１阻害剤の組み合わせ
CN113444069B (zh) * 2021-07-07 2022-05-03 新乡医学院 一类2-芳基-4-(1h-吡唑-3-基)吡啶类lsd1/hdac双靶点抑制剂
WO2023284651A1 (zh) * 2021-07-12 2023-01-19 南京明德新药研发有限公司 N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺类化合物及其应用
KR20240164498A (ko) * 2022-03-10 2024-11-19 주빌런트 에피코어 엘엘씨 이중 lsd1/hdac 억제제
CN119546292A (zh) 2022-05-09 2025-02-28 奥莱松基因组股份有限公司 使用lsd1抑制剂治疗恶性周围神经鞘瘤(mpnst)的方法
JP2025516648A (ja) 2022-05-09 2025-05-30 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｌｓｄ１阻害薬を用いるｎｆ１変異腫瘍の治療法
CN120529900A (zh) 2022-11-24 2025-08-22 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗癌症的LSD1抑制剂和Menin抑制剂的组合
WO2025235516A1 (en) * 2024-05-08 2025-11-13 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Development of lysine-specific demethylase 1 (lsd1) inhibitors as anti-cancer reagents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175183A (en) * 1989-02-01 1992-12-29 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
CA2046872A1 (en) 1989-02-01 1990-08-02 Dee W. Brooks Lipoxygenase inhibiting compounds
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
WO2006017216A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
KR20070057822A (ko) * 2004-08-09 2007-06-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 히스톤 디아세틸라제 (ｈｄａｃ) 억제제 활성을 갖는히드록시아미드 화합물
EP2361242B1 (en) * 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
EP2927212A4 (en) * 2012-11-28 2016-06-08 Univ Kyoto LSD1-SELECTIVE HEMMER WITH LYSINE STRUCTURE
EP3003301B1 (en) * 2013-05-30 2021-02-24 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
SI3105218T1 (sl) * 2014-02-13 2019-11-29 Incyte Corp Ciklopropilamini kot inhibitorji LSD1
JP2017508798A (ja) 2014-03-07 2017-03-30 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ヒストンリジン特異的デメチラーゼ（ｌｓｄ１）およびヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害剤
US10081624B2 (en) * 2014-08-26 2018-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
JP6916795B2 (ja) * 2015-12-29 2021-08-11 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｌｓｄ１阻害剤
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017263361A1 (en) 2018-10-04
WO2017195216A1 (en) 2017-11-16
JP2019521082A (ja) 2019-07-25
WO2017195216A4 (en) 2018-02-22
LT3455204T (lt) 2026-01-26
DK3455204T3 (da) 2026-02-02
US12479797B2 (en) 2025-11-25
SI3455204T1 (sl) 2026-03-31
ES3060188T3 (en) 2026-03-25
US20200308110A1 (en) 2020-10-01
EP3455204A1 (en) 2019-03-20
JP7034941B2 (ja) 2022-03-14
IL262538B2 (en) 2023-06-01
US11352322B2 (en) 2022-06-07
CA3022561A1 (en) 2017-11-16
SMT202600025T1 (it) 2026-03-09
IL262538A (en) 2018-12-31
HRP20260102T1 (hr) 2026-04-24
AU2017263361B2 (en) 2021-08-05
EP3455204B1 (en) 2025-10-29
KR102479789B1 (ko) 2022-12-22
CN109153636A (zh) 2019-01-04
FI3455204T3 (fi) 2026-01-30
KR20190005838A (ko) 2019-01-16
ZA201808100B (en) 2020-02-26
US20220281815A1 (en) 2022-09-08
PT3455204T (pt) 2026-01-27
CN109153636B (zh) 2021-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12479797B2 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors
KR102785137B1 (ko) Rip1 억제 화합물 및 그를 제조 및 사용하는 방법
EA039783B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
TWI820266B (zh) 巨環化合物及其用途
CA2998545A1 (en) Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors
TW202402735A (zh) Ｎ－（吡咯啶－３－基或哌啶－４－基）乙醯胺衍生物
CA3183575A1 (en) Ampk activators
TW202204341A (zh) Ｎ－雜芳基烷基－２－（雜環基及雜環基甲基）乙醯胺衍生物
CN111517969B (zh) 地佐辛衍生物及其医药用途
EP3853225B1 (en) N-(5-(3-(1-((thiazol-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)pyridin-2-yl)acrylamide derivatives as cdk7 inhibitors for the treatment of cancer
CA3178647A1 (en) Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same
CN111683936B (zh) 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
KR20180053357A (ko) 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민 유도체
CA3216045A1 (en) Compounds as pd1/pd-l1 inhibitors and methods thereof
TW202136243A (zh) Zeste增強子同源物2抑制劑及其用途
HK1263406A1 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
HK1263406B (zh) 作为双重lsd1/hdac抑制剂的环丙基-酰胺化合物
HK40072682A (en) Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
HK40068242B (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
HK40068242A (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
HK40002986A (zh) 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂