RS67798B1 - Višekomponentna kompozicija koja sadrži gelan gumu i njena upotreba za lečenje želudačnog refluksa - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na višekomponentnu kompoziciju koja sadrži gelan gumu, njenu pripremu i na njenu upotrebu za lečenje želudačnog refluksa i bolesti ili simptoma koji iz njega proizilaze. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na višekomponentnu kompoziciju koja sadrži gelan gumu i alginsku kiselinu ili njenu relativnu so, kao što je na primer natrijum, kalijum alginat, kalcijum i magnezijum alginatna so ili njihove relativne smeše, za upotrebu u postupku za lečenje gastroezofagealne refluksne bolesti (GERD).

[0004] Dokument GB2349570 opisuje, u primeru 4, kompoziciju koja sadrži: (a) natrijum alginat; (b) simetikon; (c) ksantan gumu; (d) natrijum bikarbonat za lečenje gastroezofagealnog refluksa. Prisustvo gelan gume nije otkriveno.

[0005] Parijetalne ćelije, koje se nalaze u sluzokoži želuca i odgovorne su za lučenje hlorovodonične kiseline, sposobne su da oslobađaju H+ jone u lumen želuca razmenjujući ih sa K+ jonima kroz dejstvo H<+>/K<+>pumpe. Hemijski i fizički stimulusi izazivaju oslobađanje brojnih medijatora (gastrina, histamina, prostaglandina i somatostatina) koji fino regulišu ovu sekreciju. Međutim, u nekim slučajevima postoji neravnoteža u ovim regulacijama, što rezultira hipersekrecijom kiseline. Navedena hipersekrecija kiseline može dovesti do patoloških stanja kao što su gastroezofagealna refluksna bolest ili faringolaringealna (ili ekstraezofagealna) refluksna bolest ili do stvaranja čireva na sluzokoži gornjeg trakta digestivnog trakta.

[0006] Gastroezofagealna refluksna bolest (GERD) je kliničko stanje koje karakteriše masivni povratni tok gastroduodenalnog sadržaja u jednjak. Veoma kiseli želudačni sadržaj i žuč koja se u njemu nalazi u kontaktu sa sluzokožom jednjaka dovode do inflamatornih stanja koja mogu rezultirati pirozom ili čirevima jednjaka. Karakteristični simptomi ovog poremećaja mogu se podeliti na tipične (npr., regurgitacija kiseline, gorušica), atipične (npr., osećaj punoće u želudcu, bol u epigastrijumu, dispepsija, mučnina) i ekstraezofagealne (npr., hronični kašalj, bronhospazam, upaljeno grlo, laringitis).

[0007] [0005] Laringofaringealna refluksna bolest (LPRB) ili ekstraezofagealna refluksna bolest je kliničko stanje koje karakteriše povratni tok gastroduodenalnog sadržaja iz želuca u ekstraezofagealne regione kao što su gornji respiratorni trakt (nosna duplja, paranazalni sinusi, usna duplja, ždrelo, epiglotis i grkljan), periokularna regija (konjunktiva i suzni aparat) i aparat uha (Eustahijeva tuba i srednje uvo).

[0008] Hipersekrecija kiseline, gastroezofagealni, laringofaringealni ili ekstraezofagealni refluks i čirevi na želudačnoj i jednjačnoj sluzokoži mogu se lečiti i farmakološkom terapijom (H2 antihistaminici; inhibitori protonske pumpe, itd.), i jedinjenjima koja, u kontaktu sa sredinom želudačne kiseline, pružaju zaštitno dejstvo putem fizičkih mehanizama (na primer, plutajuća barijera).

[0009] Tehnički problem kojim se bavi i rešava ovaj pronalazak leži u obezbeđivanju inovativnih terapijskih rešenja sa antirefluksnim dejstvom (lečenje želudačnog refluksa i bolesti i/ili simptoma koji iz njega proizilaze) i visoko efikasnim gastroprotektorom, bez značajnih neželjenih efekata, koje može koristiti širok spektar subjekata kojima je to potrebno, a koje je isplativo.

[0010] Nakon opsežnog programa istraživanja i razvoja, prijavilac se bavi i rešava gore navedeni tehnički problem obezbeđivanjem inovativne kompozicije, za oralnu upotrebu, koja sadrži smešu M aktivnih komponenti koja sadrži ili, alternativno, sastoji se od (a) alginske kiseline ili njene soli (alginata), (b) simetikona i/ili dimetikona i (c) gelan gume, kako je opisano u daljem tekstu u ovom pronalasku (skraćeno, kompozicija/kompozicije ili smeša/smeše M pronalaska).

[0011] Kompozicije ili smeše M ovog pronalaska, prema bilo kom od opisanih primera izvođenja, vrše efikasno mehaničko dejstvo za lečenje želudačnog refluksa, kako bi se smanjile bolesti i/ili simptomi povezani sa njim. Pored toga, navedene kompozicije ili smeše M ovog pronalaska vrše odlično mukoadhezivno i mukoprotektivno dejstvo sa rezultirajućom sposobnošću da zaštite sluzokožu jednjaka od korozivno-inflamatornog dejstva želudačnih sokova koji se vraćaju tokom epizode refluksa, kao i sluzokožu želuca (efekat protiv kiselosti).

[0012] Posebno, kompozicije ili smeše M ovog pronalaska, zahvaljujući tome što su kombinacija specifičnih aktivnih komponenti i/ili njihova sinergija, koja je data kombinacijom (a)+(b)+(c), sposobni su da: (i) povećaju kvalitet, u smislu veće čvrstoće i veće elastičnosti, strukture gela koji se formira u želucu počevši od kompozicija ovog pronalaska kao rezultat kiselih pH uslova (gel sa efektom/dejstvom plutajuće barijere), (ii) povećaju brzinu formiranja pomenutog gela u želucu, i/ili (iii) pokažu visok gastroprotektivni ili mukoprotektivni kapacitet.

[0013] U stvari, prijavilac je iznenađujuće otkrio da u kiseloj pH sredini kao što je želudac, alginat i gelan guma dovode do formiranja plutajućeg želatinoznog taloga koji sprečava povratni tok želudačnog refluksa na nivou kardije, a samim tim i do jednjaka i ekstraezofagealnih regiona (na primer, ždrelo, grkljan, gornji respiratorni trakt, suzni kanal).

[0014] Povoljno, gelan guma omogućava formiranje, u kombinaciji sa alginatom i drugim komponentama kompozicije pronalaska, plutajućeg sloja koji je otporniji i dugotrajniji u odnosu na one poznate u prethodnoj tehnici. Konkretno, u prisustvu katjona, gelan guma je sposobna da formira gel. S obzirom na to da su soli prisutne u želudačnom soku, gelan guma je sposobna da želira in situ i, samim tim, jača zapreminu barijere.

[0015] Pored toga, pomenuto visoko gastroprotektivno ili protektivno dejstvo sluzokože kompozicijom ili smešom M pronalaska je uglavnom, ali ne samo, posledica njegove sposobnosti da formira na sluzokoži, na primer želudačnoj sluzokoži, visoko efikasan mukoadhezivni sloj, posebno zahvaljujući zbog prisustvu gelan gume u kompoziciji, u prisustvu alginske kiseline ili njene relativne kiseline, kao što je na primer natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum alginat so ili njihove smeše.

[0016] Pored toga, kompozicije pronalaska poželjno ne sadrže, u potpunosti ili skoro u potpunosti, izvore natrijuma.

[0017] Ovi i drugi ciljevi koji će biti očigledni iz detaljnog opisa koji sledi, postižu se smešama i kompozicijom ovog pronalaska zahvaljujući tehničkim karakteristikama navedenim u priloženim patentnim zahtevima.

[0019] SLIKE

[0021]

[0022] Slika 1 dijagram toka postupka za pripremu kompozicije pronalaska u vodenom tečnom obliku sirupa.

[0023] Slika 2 formiranje plutajuće barijere prema eksperimentalnim uslovima navedenim u eksperimentalnom delu (I.A.).

[0024] Slika 3a i 3b: respektivno, ostatak nakon filtracije i filtrat kiselih rastvora koji sadrže gelan gumu ili ksantan gumu.

[0025] Slika 4: histogram mukoadhezivnog indeksa Formulacije 1 koja sadrži magnezijum alginat i ksantan gumu (uporedna kompozicija): poređenje između zbira viskoziteta Uzoraka 1 i 2 i Uzorka 4.

[0026] Slika 5: histogram mukoadhezivnog indeksa Formulacije 2 koja sadrži magnezijum alginat i gelan gumu (kompozicija prema pronalasku): poređenje između zbira viskoziteta Uzoraka 1 i 3 i Uzorka 5.

[0028] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0029] Prvi predmet ovog pronalaska je kompozicija koja sadrži (i) smešu M aktivnih komponenti koja sadrži ili, alternativno, sastoji se od:

[0031] - (a) alginske kiseline ili njene prihvatljive farmaceutske ili prehrambene soli, poželjno alginata alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala (npr., magnezijuma, natrijuma, kalijuma i/ili kalcijuma, ili njihove relativne smeše) ili amonijuma (NH4(+));

[0032] - (b) simetikona i/ili dimetikona;

[0033] - (c) gelan gume;

[0035] i, opciono, navedena kompozicija sadrži (ii) najmanje jedan aditiv i/ili ekscipijens farmaceutskog ili prehrambenog kvaliteta.

[0036] Navedene kompozicije koje sadrže (i) smešu M aktivnih komponenti (a)+(b)+(c) i, opciono (ii) najmanje jedan farmaceutski ili prehrambeni aditiv i/ili ekscipijens, namenjene su za upotrebu kao lek.

[0037] Navedene kompozicije i smeše M ovog pronalaska (koje sadrže (a)+(b)+(c), i opciono, (ii) najmanje jedan farmaceutski ili prehrambeni aditiv i/ili ekscipijens, namenjene su za upotrebu u postupku za preventivni i/ili kurativni tretman gastričnog refluksa ili gastroezofagealne refluksne bolesti ili laringofaringealne ili ekstraezofagealne refluksne bolesti i/ili bolesti, poremećaja ili simptoma povezanog sa navedenim gastričnim refluksom kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu navedeni postupak lečenja predviđa primenu terapeutski efikasne doze jedne od navedenih kompozicija ili smeša M koje su predmet ovog pronalaska navedenom subjektu.

[0038] Navedene bolesti, poremećaji ili simptomi povezani sa gastričnim refluksom su odabrani iz sledećeg: laringofaringealna ili ekstraezofagealna refluksna bolest, ezofagitis (akutna ili hronična upala sluzokože jednjaka), čirevi jednjaka, deepitelizacija sluzokože jednjaka, regurgitacija kiseline, gorušica, osećaj punoće želuca, bol u epigastrijumu, dispepsija, mučnina, hronični kašalj, bronhospazam, upaljeno grlo, laringitis, osećaj globusa ili hipofarinksealni bolus, piroza, disfonija, nazofaringealna upala i svi poremećaji prvenstveno uzrokovani ili ko-uzrokovani gastričnim refluksom. Navedene bolesti, poremećaji ili simptomi povezani sa gastričnim refluksom mogu biti prisutni čak i u odsustvu dijagnoze gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0039] [0021] Smeša M kompozicije ovog pronalaska sadrži (a), (b), (c) i, opciono (e), prema bilo kom od opisanih primera izvođenja, može dalje da sadrži (d) bikarbonatnu so i/ili karbonatnu so sa alkalnim metalom ili zemnoalkalnim metalom, poželjno izabranu iz grupe koja sadrži ili se alternativno sastoji od natrijum bikarbonata, kalijum bikarbonata, magnezijum bikarbonata, kalcijum bikarbonata, natrijum bikarbonata, kalijum karbonata, magnezijum karbonata, kalcijum karbonata i njihovih smeša.

[0040] Primer (e) kalijum bikarbonata je kalijum bikarbonat E501 (regulator kiselosti), na primer EINES br.298-14-6 sa gustinom od oko 0,99-1,12 g/cm<3>i gustinom nakon zbijanja od oko 1,14-1,25 g/cm<3>.

[0041] Alginska kiselina je prirodni linearni polisaharid, sastavljena od monomera D-manuronske i D-glukuronske kiseline povezanih glikozidnim β(1→4) vezama; strukturna formula (C<6>H<8>O<6>)<n>. U kiselom pH okruženju, kao što je u želucu, prisustvo brojnih karboksilnih grupa duž lanca dovodi do toga da alginat formira gel niske gustine sposoban da pluta i akumulira se blizu gastroezofagealnog sfinktera; ovo ponašanje dovodi do smanjenja učestalosti i težine epizoda gastroezofagealnog refluksa.

[0042] S obzirom da alginska kiselina nije posebno rastvorljiva u vodi, so alginske kiseline, kao što je alginat alkalnog ili zemnoalkalnog metala, poželjno je prisutna u kompoziciji pronalaska.

[0043] Pri kiselom pH želuca, alginat se taloži u obliku gela. Istovremeno, reakcija između bikarbonata i/ili karbonata, ako su prisutni u kompoziciji pronalaska, i hlorovodonične kiseline prisutne u želucu stvara ugljen-dioksid koji prodire u poprečne veze gela i povećava njegovo plutanje.

[0044] Pogodno je da navedena (a) alginska kiselina ili njena so, koja je sadržana u kompoziciji ili smeši M pronalaska, poželjno zajedno sa (b) i (c) i, opciono, (d) i/ili (e), jeste ili je izvedena iz alginske kiseline koja ima prosečnu molekulsku težinu u opsegu od 10 kDalton (kDa) do oko 600 kDa; poželjno od oko 100 kDa do oko 400 kDa ili 500 kDa, još poželjnije od oko 200 kDa do oko 300 kDa, na primer oko 240 kDa (jedan dalton (Da) je jednak atomskoj masenoj jedinici (amu).

[0045] Navedena (a) alginska kiselina ili njena so, koja je sadržana u kompoziciji ili smeši M pronalaska, poželjno zajedno sa (b) i (c) i, opciono, (d) i/ili (e), može biti ili biti izvedena iz alginske kiseline koja ima prosečnu molekulsku težinu od oko 200-300 kDa (npr.240 kDa) i/ili se može dobiti iz morskih algi, kao što je na primer magnezijum alginat (npr. CAS broj 37251-44-8) dobijen iz alginske kiseline sa prosečnom molekulskom težinom od oko 230-250 KDa. Poželjno je da navedena alginska kiselina ili alginat (a) ne sadrži natrijum.

[0046] [0028] U poželjnom primeru izvođenja, navedena aktivna komponenta (a) koja se nalazi u kompoziciji ili smeši M pronalaska zajedno sa (b) i (c) i, opciono, (d) i/ili (e), prema bilo kom od opisanih primera izvođenja, je magnezijum alginat (na primer, CAS broj 37251-44-8), poželjno sa prosečnom molekulskom težinom od oko 200-300 kDa (npr.240 kDa) i/ili dobijene iz morskih algi.

[0047] Poželjno je da (a) ne sadrži natrijum.

[0048] Primeri (a) alginske kiseline ili alginata koji se mogu koristiti u kompoziciji ili smeši M pronalaska, prema bilo kom od opisanih primera izvođenja, predstavljeni su sa:

[0050] - Alginskom kiselinom EP (CAS broj 9005-32-7) u obliku praha žute boje slame sa prosečnom veličinom čestica od oko 80 mesh, viskozitetom manjim ili jednakim 50 cPs, indeksom kiselosti većim ili jednakim 230, karboksilnim grupama od oko 19-25, pH vrednošću od oko 2-3,5;

[0051] - Kalcijum alginatom (CAS broj 90005-35-0) sa opštom formulom (C<6>H<7>Ca<1/2>O6)<n>;

[0052] strukturne jedinice 195,16 (teorijski), 219 (prosečno) i makromolekuli: 10.000-600.000 (tipičan prosek);

[0053] - Magnezijum alginatom (CAS broj 37251-44-8) (sastav: guluronska kiselina od oko 65-75% i manuronska kiselina od oko 25-35% i sadržaj magnezijuma od oko 5,4-6,6) sa pH vrednošću od oko 6-9,5, viskozitetom (CPS) (LV, 12RPM) 7,5% prirodni bazni rastvor 25°C od oko 1.000-1.800;

[0054] - Kalijum alginatom, (CAS broj 90005-36-1), sa opštom formulom (C<6>H<7>KO<6>)n;

[0055] strukturne jedinice 214,22 (teorijski), 238 (prosečno) i makromolekuli: 10.000-600.000 (tipičan prosek);

[0056] - Kompozicijom: natrijum alginat E401 i saharoza, sa viskozitetom od oko 550-750 mPas (1% rastvor) i pH vrednošću od oko 6-8,5 (1% rastvor);

[0057] - Natrijum alginatom, (CAS broj 90005-38-3), sa opštom formulom (C<6>H<7>NaO<6>)n;

[0058] strukturne jedinice 198,11 (teorijski), 222 (prosečno) i makromolekuli: 10.000-600.000 (tipičan prosek).

[0060] Izraz „simetikon“ (primer CAS 8050-81-5), alternativno nazvan aktivirani dimetikon, odnosi se na polidimetilsiloksan (ili dimetikon, na primer CAS 63148-62-9) aktiviran silicijum dioksidom (sintetički polimer). Simetikon ima strukturnu formulu (C<2>H<6>OSi)<n>(SiO<2>)<m>sa promenljivom n i m (na primer, n=6 i m=3).

[0061] Poželjno, navedena aktivna komponenta (b), koja je prisutna u kompoziciji ili smeši M pronalaska zajedno sa (a) i (c), i opciono (d) i/ili (e) je simetikon, na primer jedinjenje sa CAS broj 8050-81-5 naziva se α-(trimetilsilil)-ω-metilpoli[oksi(dimetilsililen)] u smeši sa silicijum dioksidom.

[0062] Primeri simetikona (b) koji se mogu koristiti u kompozicijama ili smešama M ovog pronalaska, kombinovani sa (a), (c), i, opciono (d) i/ili (e) predstavljeni su sa:

[0064] - simetikonom u obliku simetikona rastvorljivog u vodi (vodena emulzija) sa antipenušajućim dejstvom od najviše 15 sekundi i sadržajem aktivne komponente sadržanim (simetikon) od 29% do 32% po težini i gustinom od oko 1 g/cm<3>;

[0065] - simetikonom kao što je jedinjenje koje se sastoji od tečnog polidimetilsiloksana (PDMS) i aerogel silicijum dioksida. Aerogel silicijum dioksid aktivira svojstva protiv penušanja tečnog silicijuma. Ovo jedinjenje ima specifičnu težinu na 25°C od oko 0,1; viskoznost na 25°C od oko 3000 cP; efikasnost manju od 15 sekundi; sastav PDMS od oko 92,5-97,5% i silicijum dioksida od oko 4-7%;

[0066] - simetikonom u obliku emulzije sa sadržajem čvrste materije od oko 31-34% po težini;

[0067] aktivni sastojak („Simetikon“, USP) od oko 30% po težini, gustina na 25°C od oko 1 g/ml, viskoznost na 25°C od oko 1500-5000 mPas, pH na 25°C od oko 3-5.

[0069] Alternativno, navedena aktivna komponenta (b), koja je pristna u kompoziciji ili smeši M pronalaska zajedno sa (a) i (c), i, opciono, (d) i/ili (e) može biti dimetikon.

[0070] Primeri dimetikona (b) koji se mogu koristiti u kompozicijama ili smešama M ovog pronalaska, kombinovani sa (a) i (c), i, opciono, (d) i/ili (e) predstavljeni su sa:

[0072] - dimetikonom CAS broj 63148-62-9, u tečnom obliku sa kinematičkim viskozitetom na 25°C od oko 332,5-367,5 mm2/s, gustinom na 25°C od oko 0,9660-0,9720 g/ml, indeksom prelamanja na 25°C od oko 1,4025-1,4045, hemijskim nazivom polidimetilsiloksan;

[0073] - dimetikonom CAS broj 63148-62-9, u tečnom obliku sa indeksom prelamanja od oko 1,4030-1,4050, gustinom na 25°C od oko 0,95-0,97 g/ml i viskozitetom na 25°C od oko 332-368 mm2/s;

[0074] - PEG-14 dimetikonom (komponente: PEG-14 dimetikon 95% po težini i propilen glikol 5% po težini) CAS broj 68937-54-2, u tečnom obliku sa indeksom prelamanja od oko 1,4500-1,4600, gustinom na 25°C od oko 1,063-1,077 g/ml i viskozitetom na 25°C od oko 300-600 mPas;

[0075] - Dimetikonom (komponenta: Stearoksi dimetikon 100%) CAS broj 68554-53-0, sa indeksom prelamanja od oko 1,4210-1,4270, gustinom na 50°C od oko 0,8600-0,9000 g/ml i rekristalizacijom od oko 20-30°C.

[0076] Dodatni primeri dimetikona koji se mogu koristiti u kontekstu ovog pronalaska su: cetil dimetikon, stearil dimetikon, stearoksi dimetikon, behenoksi dimetikon i svi polimeri koji pripadaju grupi dimetikon kopoliola, kao što su na primer: dimetikon PEG-8 adipat, dimetikon PEG-8 benzoat, dimetikon PEG-7 fosfat, dimetikon PEG-10 fosfat, dimetikon PEG/PPG-20/23 benzoat, PEG/PG-7 dimetikon, PEG-10 dimetikon, PEG-9 dimetikon, PEG-10 dimetikon, PEG-12 dimetikon, PEG-3 dimetikon, PEG-7 dimetikon, PEG-14 dimetikon, PEG/PPG-8/14 dimetikon, PEG/PPG-3/10 dimetikon, PEG/PPG-4/12 dimetikon, PEG/PPG-6/11 dimetikon, PEG/PPG-4 dimetikon, PEG/PPG-15/15 dimetikon, PEG/PPG-16/2 dimetikon, PEG/PPG-17/18 dimetikon, PEG/PPG-18/18 dimetikon, PEG/PPG-19/ PPG-20/6 dimetikon, PEG/PPG-20/15 dimetikon, PEG/PPG-20/20 dimetikon, PEG/PPG-20/23 dimetikon, PEG/PPG-20/29 dimetikon, PEG/PPG-22/23 dimetikon, PEG/PPG-22/24 dimetikon, PEG/PPG-23/6 dimetikon, PEG/PPG-25/25 dimetikon i PEG/PPG-27/27 dimetikon.

[0077] Simetikoni i dimetikoni su inertna i vodoodbojna silikonska jedinjenja sposobna da olakšaju pražnjenje želuca.

[0078] Gelan guma (c) je linearni polisaharid sastavljen od tetrasaharidnih jedinica formiranih jedinicama glukoze-ramnoze-glukoze-glukuronske kiseline.

[0079] Pogodno je da pomenuta (c) gelan guma, koja je sadržana u kompoziciji ili smeši M pronalaska zajedno sa (a), (b) i, opciono, (d) i/ili (e), ima prosečnu molekulsku težinu sadržanu u opsegu od 50 kDa do oko 2000 kDa (na primer 200 kDa, 300 kDa, 400 kDa, 500 kDa, 600 kDa, 800 kDa, 1000 kDa, 1200 kDa, 1400 kDa, 1600 kDa ili 1800 kDa); poželjno od oko 100 kDa do oko 600 kDa, još poželjnije od oko 200 kDa do oko 300 kDa. Primer gelan gume (c) koja se može koristiti u kontekstu ovog pronalaska zajedno sa (a), (b), i, opciono, (d) i/ili (e), je gelan guma koja ima CAS broj 71010-52-1 (primer proizvoda pod trgovačkim nazivom: Gellan Gum Kelcogel CG-LA).

[0080] Što se tiče kompozicija ovog pronalaska, analizirano je i primećeno da je, u kiseloj pH sredini, sličnoj pH vrednosti želuca, gelan guma sposobna da želira, što doprinosi - zajedno sa alginatnom solju - formiranju tečnog gela, koji se naziva plutajuća barijera kada se ovaj gel formira u želucu subjekta tretiranog kompozicijom ovog pronalaska.

[0081] „Tečni gelovi“ pokazuju ponašanje slično ponašanju jakih gelova kada im se doda spora i slaba smicajna čvrstoća, dok se ponašaju slično viskoznim tečnostima ako je smicajna čvrstoća koja im se dodaje jaka i brza. Ponašanje tečnih gelova može se iskoristiti za sprečavanje sedimentacije čestica u suspenziji.

[0082] Želiranje gelan gume u kiseloj pH sredini je posledica prelaska polisaharida iz konformacije slučajnog namotaja u konformaciju dvostruke spirale; dvostruke spirale, formirane u neutralnoj sredini i sa niskom jonskom jačinom, imaju tendenciju da se odbijaju zbog negativno naelektrisanih karboksilnih grupa; snižavanjem pH sredine i povećanjem njene jonske jačine, ova odbijanja su odsutna, što omogućava formiranje zona spoja između polisaharidnih lanaca i rezultirajuće formiranje trodimenzionalne mreže.

[0083] S obzirom na hemijske karakteristike gelan gume, može se pretpostaviti da je u kiselom pH okruženju želuca, želiranje gelana zajedno sa alginatnom soli, naročito kalcijum i/ili magnezijum alginatom, olakšano kako formiranjem spojnih zona između dvostrukih spirala, tako i njihovom stabilizacijom usled jonske interakcije potonjih sa katjonskim jonima (npr. alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala) koje oslobađa alginatna so.

[0084] Stoga, u kiselom pH okruženju želuca, kompozicija pronalaska je sposobna da formira plutajuću barijeru koja je otpornija i stabilnija u odnosu na proizvode trenutno poznate u struci, zbog interakcije i/ili sinergije gelan gume i alginata, naročito kalcijum i/ili magnezijum alginata.

[0085] Pored toga, gelan guma pruža kompoziciji ili smeši M pronalaska izražen mukoadhezivni kapacitet, kao što je pokazano u eksperimentalnom delu pomoću in vitro testa upotrebom mucina.

[0086] Poželjno, smeša M koja je sadržana u kompoziciju pronalaska sadrži ili, alternativno, sastoji se od: (a) alginata alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, poželjno magnezijum alginata, poželjno izvedenog iz alginske kiseline koja ima prosečnu molekulsku težinu od oko 200 kDa - 300 kDa, poželjno (b) simetikona (na primer CAS broj 8050-81-5), i (c) gelan gume (na primer CAS broj 71010-52-1) i, opciono, (d) bikarbonata alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, poželjno kalijum bikarbonata.

[0087] Na primer, smeša M koja je sadržana u kompoziciju pronalaska sadrži ili, alternativno, sastoji se od: (a) magnezijum alginata, poželjno sa prosečnom molekulskom težinom od oko 200 kDa - 300 kDa (na primer CAS broj 37251-44-8), poželjno (b) simetikona (na primer CAS broj 8050-81-5), i (c) gelan gume (na primer CAS broj 71010-52-1) i, opciono, (d) kalijum bikarbonata.

[0088] U dodatnom primeru, smeša M koja je sadržana u kompoziciju pronalaska sadrži ili, alternativno, sastoji se od: (a) magnezijum alginata, poželjno sa prosečnom molekulskom težinom od oko 200 kDa - 300 KDa, poželjno (b) simetikona, i (c) gelan gume, (d) kalijum bikarbonata i (e) magnezijumove soli, na primer magnezijum hlorida ili slične soli.

[0089] U jednom priemru izvođenja, kompozicija ili smeša M ovog pronalaska koja sadrži (a), (c) i, opciono, (d) (prema bilo kom od opisanih primera izvođenja), može dalje da sadrži (e) so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, poželjno gde je navedeni alkalni metal ili zemnoalkalni metal isti kao i komponenta (a) kada je navedena (a) u obliku alginatne soli. Navedena (e) so alkalnog ili zemnoalkalnog metala može biti izabrana od magnezijumove soli, kalijumove soli, kalcijumove soli ili njihove smeše, na primer magnezijum hlorida, kalijum hlorida, kalcijum hlorida; poželjno magnezijum hlorida. Poželjno (e) ne sadrži natrijum.

[0090] U sledećem priemru izvođenja, kompozicija ili smeša M ovog pronalaska koja sadrži (a), (b), (c) i, opciono, (d) (prema bilo kom od opisanih primera izvođenja), može dalje da sadrži (e) so alkalnog ili zemnoalkalnog metala, poželjno gde je navedeni alkalni metal ili zemnoalkalni metal isti kao i komponenta (a) kada je navedena (a) u obliku alginatne soli. Navedena (e) so alkalnog ili zemnoalkalnog metala može biti izabrana od magnezijumove soli, kalijumove soli, kalcijumove soli ili njihove smeše, na primer magnezijum hlorida, kalijum hlorida, kalcijum hlorida; poželjno magnezijum hlorida. Poželjno (e) ne sadrži natrijum.

[0091] Prisustvo - u kompoziciji pronalaska - date količine komponente (e) soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, na primer magnezijumove soli kao što je magnezijum hlorid, olakšava formiranje tečnog gela, posebno kada je kompozicija formulisana u tečnom obliku na bazi vode (npr. sirup).

[0092] Na osnovu hemijskih karakteristika gelan gume, pretpostavljeno je da je u kiseloj sredini želiranje gelan gume olakšano kako formiranjem spojnih zona između dvostrukih heliksa, tako i njihovom stabilizacijom usled jonske interakcije potonjih, u kiseloj sredini, sa alkalnim ili zemnoalkalnim metalom koji oslobađa alginat (a) i, ako je prisutna, soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala (e).

[0093] Kompozicije ovog pronalaska, koje sadrže navedenu (i) smešu M koja sadrži (a), (b), (c), (d) i, opciono, (d) i/ili (e), mogu da sadrže (ii) najmanje jedan prihvatljiv farmaceutski ili prehrambeni aditiv i/ili ekscipijens, odnosno supstancu bez terapeutske aktivnosti pogodnu za farmaceutsku ili prehrambenu upotrebu. U kontekstu ovog pronalaska, prihvatljivi aditivi i/ili ekscipijensi za farmaceutsku ili prehrambenu upotrebu sadrže sve pomoćne supstance poznate stručnjaku u ovoj oblasti za pripremu kompozicija u čvrstom, polučvrstom ili tečnom obliku, kao što su na primer, razblaživači, rastvarači (uključujući vodu), solubilizatori, sredstva za zakiseljavanje, zgušnjivači, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa, boje, zaslađivači, lubrikanti, surfaktanti, konzervansi, stabilizatori, puferi za stabilizaciju pH i njihove smeše.

[0094] [0054] Poželjno, kompozicija ili smeša M ovog pronalaska M koja sadrži (a), (b), (c) i izborno, (d) i/ili (e) prema bilo kom od opisanih primera izvođenja, ne sadrži antagonist histamin 2 receptora (H2 antagonist), kao što je na primer ranitidin, famotidin ili cimetidin. Kompozicije ili smeše M koje su predmet ovog pronalaska, prema bilo kom od opisanih oblika, mogu biti u tečnom obliku, kao što je rastvor, disperzija ili suspenzija čvrste supstance u tečnosti, u polučvrstom obliku, kao što je gel, krema ili pena, ili u čvrstom obliku, kao što su prah, granule, mikrogranule, pahuljice, tablete ili kapsule.

[0095] Poželjno je da su kompozicije ili smeše M pronalaska formulisane u obliku pogodnom za primenu oralnim putem, na primer u tečnom obliku, u čvrstom obliku.

[0096] Kompozicije ili smeše M pronalaska mogu biti formulisane u čvrstom obliku, poželjno u obliku granula, praha ili pahuljica za oralnu suspenziju ili disperziju na vodenoj bazi (vodena formulacija). Na primer, kompozicija pronalaska u pomenutom čvrstom obliku se primenjuje kod tretiranih subjekata u vodenoj formulaciji dispergovanjem ili suspendovanjem kompozicije pronalaska - čvrste u vodenoj sredini ili vodi - pre primene.

[0097] Alternativno, kompozicija pronalaska je poželjno formulisana u tečnom obliku na bazi vode (vodena formulacija), na primer u obliku suspenzije ili disperzije kao što je sirup na bazi vode.

[0098] Kompozicija pronalaska u obliku vodene formulacije (na primer u obliku čvrste supstance dispergovane ili suspendovane u vodenoj sredini, ili u obliku sirupa ili slično) pokazuje visoku stabilnost (>= 30 meseci), homogenost i odsustvo stvaranja taloga.

[0099] Navedena vodena formulacija kompozicije pronalaska, kao što je suspenzija čvrste supstance u vodenoj sredini ili sirup, pokazuje tiksotropne karakteristike, što je čini značajno pogodnijom za tretiranog subjekta. Pored toga, tokom gutanja od strane tretiranog subjekta, kompozicija pronalaska veoma efikasno prijanja na sluzokožu ždrela i jednjaka, što rezultira većim ublažavanjem iritacija laringofarinksa i jednjaka izazvanih gastričnim refluksom.

[0100] Pogodno je što kompozicija pronalaska u tečnom obliku na bazi vode (na primer, sirup) sadrži aktivne komponente u sledećim procentima po težini u odnosu na ukupnu težinu kompozicije:

[0102] - voda u procentu sadržanom u opsegu od 40% do 90% (na primer 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% ili 85%); poželjno od 55% do 80%, još poželjnije od 60% do 75%;

[0103] - pomenute (a) alginske kiseline ili njene soli, poželjno magnezijum alginata, u procentu sadržanom u opsegu od 0,5% do 15% (na primer 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 8%, 10%, 12% ili 14%); poželjno od 1% do 10%, još poželjnije od 1% do 5% (na primer oko 2,5% magnezijum alginata, kao što je CAS broj 37251-44-8);

[0104] - poželjno, pomenuti (b) ako je prisutan je simetikon i/ili dimetikon, poželjno simetikon, u procentu sadržanom u opsegu od 0,05% do 15%; poželjno od 0,1% do 10% (na primer 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% ili 9%); poželjnije od 0,5% do 5% (na primer oko 1,5% simetikona, kao što je CAS broj 8050-81-5);

[0105] - pomenuta (c) gelan guma u procentu sadržanom u opsegu od 0,01% do 20%, poželjno od 0,05% do 15%, poželjno od 0,05% do 10% (na primer 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 6%, 7%, 8%, 9% ili 10%); poželjno od 0,1% do 5%, još poželjnije od 0,1% do 2% (na primer oko 0,2% ili 0,3% ili 0,4% ili 0,5% gelan gume, kao što je CAS broj 71010-52-1);

[0106] - pomenuta (d) bikarbonatna i/ili karbonatna so alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, ako je prisutna, u procentu sadržanom u opsegu od 0,1% do 10% (na primer 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% ili 9%); poželjno od 0,5% do 5%, još poželjnije od 0,5% do 2,5% (na primer oko 1% kalijum bikarbonata).

[0108] Poželjno, u smeši M kompozicije pronalaska težinski odnos između komponenti (a) alginata (npr. magnezijum alginata) i (c) gelan gume ((a):(c)) je u opsegu od oko 1:1 do oko 10:1, poželjno od oko 2:1 do oko 8:1.

[0109] Poželjno, u smeši M kompozicije pronalaska težinski odnos između komponenti (a) alginata (npr. magnezijum alginata) i (b) simetikona (c) gelan gume ((a):(b):(c)) je u opsegu od oko 10:10:5 do oko 10:2:1, poželjno od oko 10:8:5 do 10:3:1, na primer oko 10:5, 6:1, 3.

[0110] U kontekstu ovog pronalaska, izraz „kompozicija“ se koristi da označi farmaceutsku kompoziciju i/ili kompoziciju medicinskog uređaja i/ili dijetetski suplement ili kompoziciju dijetetskog suplementa ili prehrambeni proizvod.

[0111] Predmet ovog pronalaska su kompozicije i smeše M ovog pronalaska (koje sadrže (a), (b), i (c), i, opciono, (d) i/ili (e), prema bilo kom od opisanih primera izvođenja) za upotrebu kao lek.

[0112] Predmet ovog pronalaska su kompozicije i smeše M ovog pronalaska (koje sadrže (a), (b) i (c), i, opciono, (d) i/ili (e), prema bilo kom od opisanih primera izvođenja) za upotrebu u postupku za preventivni i/ili kurativni tretman gastričnog refluksa ili gastroezofagealne refluksne bolesti ili laringofaringealne ili ekstraezofagealne refluksne bolesti, i/ili bolesti, poremećaja ili simptoma povezanog sa navedenim gastričnim refluksom kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu navedeni postupak lečenja predviđa primenu terapeutski efikasne doze jedne od navedenih kompozicija ili smeša M koje su predmet ovog pronalaska navedenom subjektu.

[0113] Navedene bolesti, poremećaji ili simptomi povezani sa gastričnim refluksom su odabrani od: laringofaringealne ili ekstra-ezofagealne refluksne bolesti, ezofagitisa (akutne ili hronične upale sluzokože jednjaka), čireva jednjaka, deepitelizacije sluzokože jednjaka, regurgitacije kiseline, gorušice, osećaja punoće želuca, epigastričnog bola, dispepsije, mučnine, hroničnog kašlja, bronhospazma, upale grla, laringitisa, osećaja globusa ili hipofarinksnog bolusa, piroze, disfonije, upale nazofarinksa i svih poremećaja prvenstveno uzrokovanih ili kouzrokovanih gastričnim refluksom.

[0114] Navedene bolesti, poremećaji ili simptomi povezani sa gastričnim refluksom mogu biti prisutni čak i u odsustvu dijagnoze gastroezofagealne refluksne bolesti.

[0115] Pored toga, kompozicije i smeše M ovog pronalaska, koje sadrže (a), (b) i (c), i opciono (d) i/ili (e) i/ili aditive/ekscipijense, prema bilo kom od opisanih primera izvođenja, su za upotrebu u lečenju reepitelizacije, kao pojedinačna terapija ili kao ađuvans dodatnih terapija.

[0116] Predmet ovog pronalaska je postupak za preventivno i/ili kurativno lečenje gastričnog refluksa ili gastroezofagealne refluksne bolesti ili laringofaringealne ili ekstraezofagealne refluksne bolesti, i/ili bolesti ili simptoma povezanog sa navedenim gastričnim refluksom kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu navedeni postupak lečenja predviđa primenu -navedenom subjektu - terapeutski efikasne doze jedne od navedenih kompozicija ili smeša koje su predmet ovog pronalaska (koje sadrže (a), (b), (c), i opciono (d) i/ili (e), prema bilo kom od opisanih primera izvođenja).

[0117] Predmet ovog pronalaska je neterapeutska upotreba kompozicija i smeša M ovog pronalaska (koje sadrže (a), (b), (c), i opciono (d) i/ili (e), prema bilo kom od opisanih primera izvođenja) za želudačne ili gastroezofagealne ili laringofaringealne ili ekstraezofagealne poremećaje kod zdravog subjekta, pri čemu navedena upotreba omogućava primenu jedne od navedenih kompozicija i smeša M ovog pronalaska navedenom subjektu.

[0118] Predmet ovog pronalaska je postupak za pripremu kompozicije ili smeše M ovog pronalaska formulisane u tečnom obliku na bazi vode (npr. sirup), pri čemu navedeni postupak sadrži sledeće korake:

[0120] 1. pripremu ukupne propisane količine vode i njena podela na prvi alikvot (alikvot 1), jednak oko 20%-60% v/v (na primer 25%, 35%, 45%, 50% ili 55%), poželjno 30%-40% v/v, u odnosu na ukupnu zapreminu vode, i na drugi alikvot (alikvot 2) za preostali deo; nakon čega sledi

[0121] 2. dodavanje u navedeni alikvot vode 2 navedene (d) soli bikarbonata i/ili karbonata alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala (npr., kalijum bikarbonata); nakon čega sledi 3. dalje dodavanje u navedeni alikvot vode 2 (a) alginske kiseline ili njene soli (npr. magnezijum alginata), (b) simetikona i/ili dimetikona (npr. simetikon ili simetikon CAS broj 8050-81-5), i preostale sirovine (npr., bikarbonata ili karbonata alkalnog ili zemnoalkalnog metala, poželjno kalijum bikarbonata), osim (c) gelan gume i, ako je prisutna, pomenute (e) soli alkalnog ili zemnoalkalnog metala (npr., magnezijum hlorida), i ostavljajući uz mešanje da bi se dobila smeša A; nakon čega slede ili istovremeno sa navedenim koracima 2-3;

[0122] 4. zagrevanje alikvota vode 1 na temperaturu od 60°C-90°C, poželjno 70°C-80°C, još poželjnije oko 75°C, dodavanje (c) gelan gume (npr., gelan gume CAS broj 71010-52-1) i ostavljanje uz mešanje da bi se dobila suspenzija B nakon koraka 4; opciono nakon čega sledi korak 5 putem

[0123] 5. dodavanja pomenute (e) soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala (npr., magnezijum hlorida) i ostaviti uz mešanje nekoliko minuta da bi se dobila suspenzija B nakon koraka 5; koraka 4 ili koraka 5 praćenog

[0124] 6. kombinovanjem pomenute suspenzije B nakon koraka 4 ili nakon koraka 5 sa smešom A dobijenom iz koraka 3 da bi se dobila suspenzija C; nakon čega sledi

[0125] 7. mešanje suspenzije C dok se ne dobije homogen izgled, a zatim ostavljanje da se ohladi, čime se dobija kompaktan i slab gel; nakon čega sledi

[0126] 8. ponovno mešanje gela dobijenog u koraku 7 čime se dobija viskozna i homogena suspenzija.

[0128] Primer postupka za pripremu kompozicije pronalaska u vodenoj formulaciji sirupa prikazan je na slici 1.

[0129] Radi jasnoće, da bi se postigao cilj ovog pronalaska, komponente (ili aktivne komponente) (a), (b), i (c) kompozicije ovog pronalaska mogu se primenjivati istovremeno ili odvojeno (poželjno u vremenskom intervalu od 5 minuta do 30 minuta) i bilo kojim redosledom; poželjno je da se aktivne komponente primenjuju na subjekta istovremeno, još poželjnije u jednoj kompoziciji radi bržeg dejstva i lakše primene. Kada se aktivne komponente ovog pronalaska primenjuju u jednoj kompoziciji, ta jedna kompozicija odgovara kompoziciji ovog pronalaska.

[0130] U kontekstu ovog pronalaska i izraz „subjekt/subjekti“ se koristi da označi ljudske ili životinjske subjekte, poželjno sisare (npr., kućne ljubimce kao što su psi, mačke, konji, ovce ili goveda). Poželjno je da su kompozicije ovog pronalaska namenjene za upotrebu u postupcima za lečenje ljudskih subjekata.

[0131] Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz kompozicija ili smeša ili drugo što sadrži komponentu u količini „sadržanoj u opsegu od x do y“ koristi se da označi da navedena komponenta može biti prisutna u kompoziciji ili smeši ili drugom u svim količinama prisutnim u navedenom opsegu, čak i ako nije navedeno, krajnjim količinama obuhvaćenim opsegom.

[0132] Osim ako nije drugačije naznačeno, sadržaj komponente u kompoziciji ili smeši odnosi se na težinski procenat te komponente u odnosu na ukupnu težinu navedene kompozicije ili smeše.

[0133] Osim ako nije drugačije naznačeno, naznaka da kompozicija ili smeša ili drugo „sadrži“ jednu ili više komponenti znači da mogu biti prisutne i druge komponente pored te ili onih koje su posebno naznačene, a naznaka da kompozicija ili smeša ili drugo „sastoji“ od određenih komponenti znači da je prisustvo drugih komponenti isključeno.

[0134] Izraz „terapeutski efikasna količina“ koristi se da označi količinu aktivnog jedinjenja i/ili bakterijskog soja koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, sisaru ili ljudskom biću, a koju traži i definiše pojedinac, istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar ili zdravstveni radnik.

[0135] U kontekstu ovog pronalaska, izraz „medicinski uređaj“ je u skladu sa Evropskom direktivom o medicinskim uređajima [npr., EU 2017/745 -(MDR), Direktiva 93/42/EEC-(MDD)].

[0137] PRIMERI

[0139] Primeri kompozicije ovog pronalaska koja sadrži (a)+(b)+(c) i druge, u tečnom obliku na bazi vode (vodena formulacija, na primer sirup) su prikazani u tabelama 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B.

[0141] Tabela 1A

[0144]

[0145] Tabela 2A

[0147]

[0149] Tabela 3A

[0151]

[0153] Tabela 1B

[0155]

[0157] Tabela 2B

[0158]

[0159]

[0162] Tabela 3B

[0165]

[0168] EKSPERIMENTALNI DEO

[0170] (I) FORMIRANJE plutajuće barijere

[0172] (I.A) Formiranje i trajnost plutajuće barijere u kiseloj sredini kompozicije koja sadrži magnezijum alginat i gelan gumu.

[0174] 1. Materijali i instrumenti:

[0176]

[0177] - 0,1 M rastvor hlorovodonične kiseline;

[0178] - pH-metar sa pHenomenal elektrodom (VWR);

[0179] - proizvod koji se analizira (videti tačku 2.).

[0181] 2. Priprema proizvoda koji se analizira

[0182] Koristeći postupak pripreme prema ovom pronalasku, pripremljeno je 300 g kompozicije prema ovom pronalasku (u daljem tekstu, proizvod) koja sadrži magnezijum alginat i gelan gumu, a čija je formulacija opisana u Tabeli 4A i 4B.

[0184] Tabela 4A

[0186]

[0189] Tabela 4B

[0191]

[0194] 3. Formiranje plutajuće barijere

[0196] Da bi se utvrdilo formiranje plutajuće barijere, sakupljeno je oko 50 ml rastvora hlorovodonične kiseline koncentracije 0,1 M i preneto u Erlenmajerovu bocu od 50 ml. Koristeći običnu mernu kašičicu kapaciteta oko 15 g, proizvod koji sadrži magnezijum alginat i gelan gumu sipan je u kiseli rastvor.

[0197] Sadržaj Erlenmajerove bočice je posmatran tokom 24 sata bez pomeranja ili mešanja.

[0198] 4. Rezultati i diskusija

[0200] 4.1 Merenje pH vrednosti

[0202] Korišćenjem pH-metra sa elektrodom, utvrđeno je da je zabeležena pH vrednost 0,1 M rastvora hlorovodonične kiseline jednaka 1,02.

[0204] 4.2. Posmatranje plutajuće barijere

[0206] Primećeno je da proizvod koji sadrži magnezijum alginat i gelan gumu može da formira gel odmah nakon kontakta sa kiselim rastvorom. Posle kratkog vremena, ovaj gel teži da pluta i pozicionira se na površini rastvora; kao što je prikazano na slici 2. Nakon 24 sata, vodeći računa da se sistem uopšte ne pomera i izbegavajući bilo kakvo pomeranje, prisustvo gela formiranog na površini rastvora je i dalje primećeno.

[0208] 5. Zaključci

[0210] Na osnovu izvršenih zapažanja, može se reći da je proizvod koji se ispituje (kompozicija prema pronalasku), koji sadrži magnezijum alginat i gelan gumu, u kontaktu sa kiselim rastvorom pri pH 1,02, sposoban da formira gel sposoban da pluta na površini rastvora; ovaj gel je sposoban da ostane najmanje 24 sata.

[0211] (I.B) Poređenje formiranja i trajnosti plutajuće barijere u kiseloj sredini kompozicije koja sadrži gelan gumu i kompozicije koja sadrži ksantan gumu.

[0213] Dizajn studije

[0215] Testirana je sposobnost formiranja plutajuće barijere in vitro kontaktom sa hlorovodoničnom kiselinom (0,1 M):

[0217] - suspenzija gelan gume (skraćeno, sGG), ili

[0218] - suspenzija ksantan gume (skraćeno, sGX).

[0220] Proizvodi koji se analiziraju

[0221] Priprema polimernih suspenzija:

[0223]

[0224] - Suspenzija gelan gume (sGG): 0,30 g gelan gume je prebačeno u čašu koja sadrži 99,70 g demineralizovane vode. Sistem je stavljen pod magnetnu mešalicu dok nije dobio homogen izgled, dobijajući suspenziju gelan gume u vodi koncentracije od 0,3% tež./tež.;

[0225] - Suspenzija ksantan gume (sGX): korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za sGG, dobijena je suspenzija ksantan gume u vodi koncentracije od 0,25% tež./tež. (0,25 g ksantan gume i 99,75 g demineralizovane vode).

[0227] Mala količina eritrozina je dodata u obe suspenzije kako bi se suspenzije obojile i efikasnije procenilo formiranje gela.

[0229] Postupak

[0231] Da bi se utvrdila sposobnost želiranja ispitivanih polisaharida (sGG i sGX), sakupljena su dva alikvota 0,1 M rastvora hlorovodonične kiseline od oko 40 ml svaki i preneta u dve Erlenmajerove boce od 50 ml. Približno 15 ml sGG i 15 ml sGX sipano je u svaku Erlenmajerovu bocu, respektivno. Korišćenjem pH-metra sa elektrodom, utvrđeno je da je zabeležena pH vrednost 0,1 M rastvora hlorovodonične kiseline jednaka 1,02.

[0232] Sposobnost želiranja je procenjena vizuelnom analizom dva dobijena sistema; pored toga, svaka alikvota je filtrirana pomoću papirnog filtera; na kraju, posmatrani su i filtrati i filteri.

[0234] Rezultati

[0236] [0095] Nakon sipanja dve suspenzije polisaharida (sGG i sGX) u odgovarajuće Erlenmajerove boce koje sadrže 0,1 M rastvor hlorovodonične kiseline, primećeno je da gelan guma odmah formira kompaktni gel koji pluta u rastvoru, dok je ksantan guma potpuno dispergovana (slike izostavljene). Dva kisela rastvora su potom filtrirana papirnim filterom kako bi se utvrdilo stvarno formiranje gela. Što se tiče gelan gume na papirnom filteru, sakupljen je kompaktni gel, a filtrat je bio potpuno bezbojan, što ukazuje da trenutno želiranje polisaharida nije omogućilo difuziju molekula boje u kiselom rastvoru (slike 3a i 3b desno). Papirni filter ksantan gume, s druge strane, nije zadržao ništa i filtrirani rastvor je obojen, s obzirom na to da nije formiran gel i da je molekul boje difundovao u kiseli rastvor (slike 3a i 3b levo).

[0237] Navedeni rezultati pokazuju da, za razliku od ksantan gume, gelan guma ima sposobnost želiranja u kiseloj sredini. U svetlu navedenog, jasno je da je barijera koja nastaje kombinovanim i/ili sinergističkim dejstvom magnezijum alginata/gelan gume kompaktniji i dugotrajniji u odnosu na kombinaciju magnezijum alginata/ksantan gume.

[0239] (II). MUKOADHEZIVNI KAPACITET

[0241] Mukoadhezivni kapacitet supstance je usko povezan sa interakcijom supstance koja se ispituje sa mucinima prisutnim na spoljašnjem sloju sluzokože koja nas zanima (npr., sluzokoža jednjaka).

[0242] Na osnovu ovog principa, kako bi se procenile funkcionalne razlike u upotrebi gelan gume u odnosu na ksantan gumu u formulacijama koje sadrže magnezijum alginat, procenjena je mukoadhezivnost

[0244] - formulacije 1 koja sadrži magnezijum alginat i gelan gumu i

[0245] - formulacije 2 koja sadrži magnezijum alginat i ksantan gumu

[0247] merenjem povećanja viskoznosti u suspenziji koja nastaje usled interakcije navedenih formulacija koje se ispituju sa mucinima.

[0249] 1. Uvod u mukoadhezivnost i viskoznost

[0251] Mukoadhezivnost se može definisati kao sposobnost supstance ili skupa supstanci da se lepe za biološko tkivo tokom dužeg vremenskog perioda. Postoji nekoliko hipoteza koje postavljaju teorijsku osnovu za objašnjenje ovog fenomena; jedna od njih je teorija difuzije; koja kaže da je kod mukoadhezivnih polimera ovo svojstvo rezultat difuzije polimernih lanaca u sloj glikoproteina prisutnih na površini sluzokože i glikoproteina u polimernom materijalu; difuzija jednog sloja u drugi dovodi do formiranja polutrajnih veza i interakcija. Glikoproteini koji doprinose fenomenu mukoadhezije nazivaju se mucini i to su molekuli sa veoma visokom molekulskom težinom; sa vodom, elektrolitima i malom količinom masti, oni formiraju zaštitni sloj sluzi koji pokriva sluzokožu.

[0252] Viskoznost suspenzije sastavljene od mucina data je konformacijom svakog molekula i silama međumolekularne interakcije koje dovode do preplitanja lanca. Prisustvo mukoadhezivnih polimera u suspenziji mucina dovodi do povećanja interakcija i preplitanja lanca tako da je ukupna viskoznost suspenzije opisana jednačinom ispod (jednačina 1).

[0255]

[0258] Jednačina 1

[0260] Pri čemu: vt = ukupni viskozitet; vm = viskozitet usled mucina; vp = viskozitet usled polimera; vb = komponenta viskoziteta usled mukoadhezije.

[0261] Stoga, mukoadhezivni kapacitet polimera ili skupa polimera može se odrediti merenjem viskoziteta rastvora koji sadrže jednake koncentracije polimera u prisustvu ili odsustvu mucina (Hassen et al. "Pharmaceutical Research", 7(5), 1990; Garga et al. "Pharmaceutics", 10, 1-16, 2018).

[0263] 2. Materijali:

[0265]

[0266] - Gelan guma (CAS broj 71010-52-1);

[0267] - Ksantan guma 200 MESH;

[0268] - Magnezijum alginat (CAS broj 37251-44-8);

[0269] - Svinjski želudačni mucini tipa II (Sigma Aldrich);

[0270] - Ubbelohde viskozimetri.

[0272] 3. Priprema formulacija

[0274] Da bi se procenila mukoadhezivnost dva ispitivanih antirefluks sirupa, pripremljene su dve različite formulacije (Formulacije 1 i 2) koje sadrže samo polisaharide i pH korektore predviđene u odgovarajućim proizvodima (Tabela 5 i 6).

[0275] - Formulacija 1: Suspenzija koja sadrži magnezijum alginat i ksantan gumu

[0277] Tabela 5

[0280]

[0281]

[0284] - Formulacija 2: Suspenzija koja sadrži magnezijum alginat i gelan gumu

[0286] Tabela 6

[0289]

[0292] 4. Priprema suspenzije mucina

[0294] Koristeći analitičku vagu, izmereno je 20 g mucina; ovi poslednji su potom prebačeni u čašu koja sadrži 180 g demineralizovane vode. Sistem je stavljen pod snažno magnetno mešanje oko 2 sata, kako bi se mucini hidrirali na optimalan način. Suspenzija mucina u demineralizovanoj vodi koncentracije od 10% tež./tež. dobijena je korišćenjem opisanog postupka.

[0296] 5. Priprema suspenzija magnezijum alginata

[0298] S obzirom na to da se u ispitivanim formulacijama koriste različite koncentracije magnezijum alginata, pripremljene su sledeće suspenzije kako bi se utvrdio doprinos polisaharida mukoadhezivnosti:

[0300] - Suspenzija 1: Magnezijum alginat 2,1% tež./tež.;

[0301] 2,10 g magnezijum alginata (polisaharida) je dispergovano u 97,90 g demineralizovane vode. Sistem je stavljen na magnetnu mešalicu dok nije postao potpuno homogen.

[0302] - Suspenzija 2: Magnezijum alginat 2,3% tež./tež.;

[0303] Slično tome, 2,30 g magnezijum alginata je dispergovano u 97,70 g demineralizovane vode.

[0305] Četiri kontrolna rastvora su pripremljena korišćenjem suspenzija 1 i 2:

[0307] - Kontrola 1: Suspenzija 1 razblažena 1:2;

[0308] 50 g suspenzije 1 je preneto u čašu koja sadrži 50 g demineralizovane vode.

[0309] - Kontrola 2: Suspenzija 2 razblažena 1:2;

[0310] 50 g suspenzije 2 je preneto u čašu koja sadrži 50 g demineralizovane vode.

[0311] - Kontrola 3: Suspenzija 1 Mucini 5%;

[0312] 50 g suspenzije 1 su razblaženi 1:2 sa suspenzijom mucina od 10%.

[0313] - Kontrola 4: Suspenzija 2 Mucini 5%;

[0314] 50 g suspenzije 2 su razblaženi 1:2 sa suspenzijom mucina od 10%.

[0316] 6. Priprema uzoraka

[0318]

[0319] - Uzorak 1: 5% tež./tež. suspenzije mucina

[0320] 50 g suspenzije mucina na 10% razblaženo je 1:2 dodavanjem 50 g demineralizovane vode; čime je dobijena suspenzija mucina u koncentraciji od 5% tež./tež.

[0321] - Uzorak 2: Formulacija 1 razblažena 1:2

[0322] 50 g formulacije 1 (paragraf 8.1.) prebačeno je u čašu koja sadrži 50 g demineralizovane vode. - Uzorak 3: Formulacija 2 razblažena 1:2

[0323] Koristeći isti metod opisan gore, Formulacija 2 je takođe razblažena 1:2 sa demineralizovanom vodom.

[0324] - Uzorak 4: Formulacija 1 Mucini 5 % tež./tež.

[0325] 50 g Formulacije 1 je preneto u čašu koja sadrži 50 g suspenzije mucina u koncentraciji od 10% tež./tež.

[0326] - Uzorak 5: Formulacija 2 Mucini 5 % tež./tež.

[0327] 50 g Formulacije 2 je preneto u čašu koja sadrži 50 g mucina 10% tež./tež.

[0329] Izvršena razblaženja omogućavaju da iste koncentracije ispitivanih supstanci budu prisutne u svakom uzorku (Tabela 7). Nakon različitih dodavanja, svaki uzorak je stavljen pod magnetnu mešalicu na 2 sata na sobnoj temperaturi.

[0330] Tabela 7 Sastav uzoraka koji se ispituju

[0333]

[0336] 7. Merenje viskoznosti i procena mukoadhezije

[0338] Viskoziteti svakog uzorka su mereni pomoću odgovarajućeg Ubbelohde viskozimetra. Viskoziteti su analizirani na sobnoj temperaturi, merenjem vremena potrebnog da suspenzije prođu kroz kapilar viskozimetra, a viskozitet (v) uzorka je izračunat primenom formule opisane u daljem tekstu (jednačina 2).

[0340] Jednačina 2: v=kt

[0341] pri čemu,

[0342] k = karakteristična konstanta svakog viskozimetra

[0343] t = vreme (izraženo u sekundama) potrebno da proizvod prođe kroz kapilarnu cev.

[0345] Viskoznost tri alikvote je izračunata za svaki uzorak.

[0346] Procena mukoadhezije je izračunata korišćenjem indeksa mukoadhezije ((Δ%) (jednačina 3)

[0347]

[0350] Jednačina 3 (F.C. Carvalho et al., „Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences“, 46, 1-17, 2010)

[0352] pri čemu:

[0353] vt = srednja viskoznost sistema sastavljenog od polisaharida i mucina

[0354] vm = srednja viskoznost suspenzije mucina 5% tež./tež.

[0355] vp = srednja viskoznost formulacija razblaženih 1:2.

[0357] 8. Rezultati i diskusija

[0359] 8.1. Kontrolni rastvori

[0361] Ovi rastvori su analizirani kako bi se procenio doprinos magnezijum alginata u interakciji sa mucinima pri dve različite predviđene koncentracije. Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 11.

[0363] Tabela 8

[0365]

[0368] Sledeći indeksi mukoadhezije dobijeni su korišćenjem jednačine 3 (paragraf 7):

[0369] Suspenzija 1: Δ% = 100

[0370] Suspenzija 2: Δ% = 130

[0372] Jasno je da veća koncentracija magnezijum alginata dovodi do većeg indeksa mukoadhezije; međutim, razlika između dve suspenzije nije velika.

[0373] 8.2. Uzorci rastvora

[0375] Viskoznosti prikazane u Tabeli 9 izračunate su na osnovu sprovedenih analiza i dobijenih vremena.

[0377] Tabela 9

[0380]

[0383] Da bi se utvrdila mukoadhezivnost ksantan gume i gelan gume, upoređeni su viskoziteti uzoraka 1; 2; 4 i uzoraka 1; 3; 5, respektivno.

[0384] Iz podataka prikazanih u Tabeli 9 jasno je da i u Formulaciji 1 i u Formulaciji 2 (paragraf 3) postoji značajno povećanje viskoznosti u prisustvu mucina; što ukazuje da u oba slučaja postoje interakcijske pojave između polisaharida i mucina (Slike 4 i 5).

[0385] Indeks mukoadhezije dve formulacije je izračunat na osnovu dobijenih podataka i korišćenjem jednačine 3 (paragraf 7):

[0387] - Formulacija 1: Δ% = 204

[0388] - Formulacija 2: Δ% = 375

[0390] Indeks mukoadhezije pokazuje da je Formulacija 2 (prema ovom pronalasku), koja sadrži magnezijum alginat i gelan gumu, znatno mukoadhezivnija u odnosu na Formulaciju 1 (uporednu), koja sadrži magnezijum alginat i ksantan gumu.

[0392] 9. Zaključci

[0393] Cilj studije bio je da se procene funkcionalne razlike između formulacija koje sadrže ksantan gumu ili gelan gumu u kombinaciji sa magnezijum alginatom za lečenje gastroezofagealne refluksne bolesti i bolesti ili simptoma povezanih sa njom.

[0394] S obzirom na to da je mukoadhezivnost date supstance usko povezana sa interakcijom supstance sa mucinima prisutnim na spoljašnjem sloju sluzokože (npr. sluzokoži jednjaka), procenjeno je povećanje viskoznosti u suspenzijama dobijenim iz formulacija koje su se ispitivale u prisustvu mucina.

[0395] Iz dobijenih rezultata je jasno da u obe formulacije (Formulacija 1 i 2) postoji značajan mukoadhezivni kapacitet; u stvari, viskoziteti dobijeni iz suspenzija sa polisaharidima i mucinima su mnogo veći od zbira suspenzija sa mucinima i samo sa polisaharidima (alginat guma). Konkretno, primećene razlike su jednake 44,4 cSt i 125,3 cSt, respektivno za Formulaciju 1 i Formulaciju 2.

[0396] Pored toga, izračunavanjem mukoadhezivnih indeksa, primećeno je da je ovaj poslednji značajno viši za Formulaciju 2 (prema pronalasku sa gelan gumom), u odnosu na Formulaciju 1 (u poređenju sa ksantan gumom).

[0397] Stoga se može pretpostaviti da magnezijum alginat i gelan guma sinergistički i značajno dublje interaguju sa mucinima nego u odnosu na kombinaciju magnezijum alginata i ksantan gume. Velika interakcija sa mucinima stoga rezultira većim mukoadhezivnim svojstvom Formulacije 2 (prema pronalasku sa gelan gumom); ova sposobnost bi omogućila relativnom proizvodu da se duže prilepi za površine sluzokože jednjaka, štiteći ovaj organ od korozivnoinflamatornog dejstva želudačnih sokova koji se vraćaju tokom epizode refluksa.

[0398] Zaključno, u svetlu gore navedenog, pored blagotvornog dejstva plutajuće barijere u želudačnoj sredini, proizvod koji sadrži kombinaciju magnezijum alginata i gelan gume takođe pokazuje efekat na sluzokožu jednjaka i/ili ždrela, s obzirom na to da je sposoban da formira zaštitni mukoadhezivni sloj na sluzokoži.

[0400] (III). Fizičko-hemijske karakteristike i karakteristike stabilnosti kompozicije prema pronalasku

[0402] Kompozicija prema pronalasku formulisana u tečnom obliku na bazi vode (tj. sirup) je pripremljena korišćenjem sirovina navedenih u Tabeli 4 i postupka pronalaska prema koracima 1-8, uključujući korak 5 i sprovođenje koraka 3 na 75°C.

[0403] Dobijena kompozicija prema pronalasku (u daljem tekstu, proizvod) izgleda kao viskozna tečnost, bez grudvica i tamno ružičaste boje. Proizvod je stabilan, bez stvaranja taloga.

[0404] pH vrednost proizvoda je od 8,1 do 9,0, sa gustinom od 1,063 g/ml do 1,200 g/ml. Viskozitet, procenjen pomoću Brookfield rotacionog viskozimetra, je od 1500 cps do 1550 cps (R3; 60 rpm; 90%).

[0405] Iz dobijenih podataka je jasno da proizvod ima odgovarajuće karakteristike za laku oralnu primenu.

[0406] Sprovedeni testovi stabilnosti pokazuju da proizvod zadržava svoje hemijsko-fizičke i mikrobiološke karakteristike tokom 30 meseci.

[0408] Eksperimentalni deo

[0410] Antirefluksne kompozicije koje su predmet ovog pronalaska, na primer formulacije prikazane u tabelama 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5 i 6, podvrgnute su sledećim testovima.

[0411] U nastavku su, kao primer, navedeni testovi sprovedeni na formulaciji prikazanoj u Tabeli 10. Isti rezultati i isti zaključci su takođe izvedeni za formulacije prikazane u gore pomenutim Tabelama 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5 i 6.

[0413] Tabela 10: Opis proizvoda: ANTIREFLUKSNI SIRUP (Formula na 100 g).

[0416]

[0417] 1. Biološka procena za identifikaciju efekata osetljivosti putem testa odložene preosetljivosti prema ISO 10993-10:2010 ((GPMT test) ISO 10993-10:2010)). Rezultati: formulacija iz Tabele 10 ne izaziva osetljivost.

[0418] 2. Biološka procena za identifikaciju sistemske toksičnosti putem testa sistemske toksičnosti prema ISO 10993-11:2017 putem oralne primene (sistemska toksičnost ISO 10993-11:2017 putem oralne primene). Rezultati: formulacija iz Tabele 10 ne izaziva toksične simptome i ispunjava zahteve testa.

[0419] 3. Biološka procena za identifikaciju iritativnih efekata putem testa iritacije oralne sluzokože prema ISO 10993-10:2010 (Test iritacije oralne sluzokože ISO 10993-10:2010)). Rezultati: formulacija iz Tabele 10 ne iritira oralnu sluzokožu.

[0420] 4. Procena citotoksičnosti pomoću in vitro testa na kulturama fibroblasta - UNI EN ISO 10993-5:2009 (E). Rezultati: Test citotoksičnosti je sproveden na kulturama fibroblasta L929 tretiranim skalarnim koncentracijama (razblaženja 1:2 počevši od 5,0 mg/ml) formulacije iz Tabele 10. Natrijum dodecil sulfat (SDS), supstanca sa poznatim citotoksičnim efektima, korišćena je kao pozitivna kontrola, dok je interni standard sa IC50 > 0,5 mg/ml (necitotoksična supstanca) korišćen kao negativna referenca. Dobijeni rezultati nisu pokazali smanjenje ćelijske vijabilnosti pri testiranim koncentracijama proizvoda, stoga je IC50 > 0,5 mg/ml. Vrednost IC50 > 0,5 mg/ml ukazuje na potpuno odsustvo citotoksičnih efekata testiranog proizvoda na kulturama fibroblasta.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi

1. Oralna kompozicija koja sadrži:

(i) smešu M koja sadrži ili, alternativno, sastoji se od:

- (a) alginske kiseline ili njene prihvatljive farmaceutske ili prehrambene soli; i

- (b) simetikona i/ili dimetikona;

- (c) gelan gume;

i, opciono, navedena kompozicija sadrži

(ii) najmanje jedan aditiv i/ili ekscipijens farmaceutskog ili prehrambenog kvaliteta.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu navedena kompozicija sadrži:

(i) smešu M koja sadrži ili, alternativno, sastoji se od:

- (a) alginske kiseline ili njene prihvatljive farmaceutske ili prehrambene soli,

- (b) simetikona;

- (c) gelan gume;

i, opciono, navedena kompozicija sadrži

(ii) najmanje jedan aditiv i/ili ekscipijens farmaceutskog ili prehrambenog kvaliteta.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu, navedena smeša M dodatno sadrži (d) bikarbonatnu i/ili karbonatnu so sa alkalnim metalom ili zemnoalkalnim metalom, poželjno izabranu iz grupe koja sadrži ili, alternativno, sastoji se od kalijum bikarbonata, magnezijum bikarbonata, kalcijum bikarbonata, kalijum karbonata, magnezijum karbonata, kalcijum karbonata i njihovih smeša; poželjno kalijum bikarbonata.

4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, pri čemu, navedena smeša M dodatno sadrži (e) so alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala; poželjno izabranu iz grupe koja sadrži

ili, alternativno, sastoji se od: kalijum hlorida, magnezijum hlorida, kalcijum hlorida i njihovih smeša; još poželjnije magnezijum hlorida.

5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu se navedena (a) alginska kiselina ili njena so sastoji od ili je izvedena iz alginske kiseline koja ima prosečnu molekulsku težinu u opsegu od 10 kDa do 600 kDa; poželjno od 100 kDa do 500 kDa, poželjnije od 200 kDa do 300 kDa.

6. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu navedena smeša M sadrži ili, alternativno, sastoji se od:

- (a) alginata alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala izabranog iz grupe koja sadrži ili, alternativno, sastoji se od: magnezijum alginata, kalijum alginata, kalcijum alginata i njihove smeše; poželjno magnezijum alginata i/ili alginata koji ima prosečnu molekulsku težinu u opsegu od 200 kDa do 300 kDa; i

- (b) simetikona i/ili dimetikona; i

- (c) gelan gume; i

- (d) bikarbonatne soli sa alkalnim metalom ili zemnoalkalnim metalom, poželjno kalijum bikarbonata; i

- (e) soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala; poželjno magnezijum hlorida.

7. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu navedena smeša M sadrži ili, alternativno, sastoji se od:

- (a) alginata alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala izabranog iz grupe koja sadrži ili, alternativno, sastoji se od: magnezijum alginata, kalijum alginata, kalcijum alginata i njihove smeše; poželjno magnezijum alginata i/ili alginata koji ima prosečnu molekulsku težinu u opsegu od 200 kDa do 300 kDa; i

- (b) simetikona; i

- (c) gelan gume; i

- (d) bikarbonatne soli sa alkalnim metalom ili zemnoalkalnim metalom, poželjno kalijum bikarbonata; i

- (e) soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala; poželjno magnezijum hlorida.

8. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, pri čemu je navedena kompozicija formulisana za oralnu upotrebu u praškastom ili granularnom čvrstom obliku za suspendovanje ili dispergovanje u vodenom medijumu ili, alternativno, u tečnom obliku za suspenziju ili disperziju u vodenoj sredini; poželjno u obliku sirupa.

9. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, pri čemu je navedena kompozicija poželjno u tečnom obliku na bazi vode, poželjno u obliku sirupa, sadrži aktivne komponente u sledećim težinskim procentima u odnosu na ukupnu težinu kompozicije:

- voda u procentu sadržanom u opsegu od 40% do 90%; poželjno od 55% do 80%, još poželjnije od 60% do 75%;

- navedena (a) alginska kiselina ili njena so, poželjno magnezijum alginat, u procentu sadržanom u opsegu od 0,5% do 15%; poželjno od 1% do 10%, još poželjnije od 1% do 5%, na primer oko 2,5% magnezijum alginata, poželjno sa CAS brojem 37251-44-8;

- poželjno, navedeno (b) ako je prisutno je simetikon i/ili dimetikon, poželjno simetikon, u procentu sadržanom u opsegu od 0,05% do 15%; poželjno od 0,1% do 10%; još poželjnije od 0,5% do 5%, na primer oko 1,5% simetikona, poželjno sa CAS brojem 8050-81-5;

- pomenuta (c) gelan guma u procentu sadržanom u opsegu od 0,01% do 20%, poželjno od 0,05% do 10%, još poželjnije od 0,1% do 2%, na primer oko 0,2% ili 0,3% ili 0,4% ili 0,5% gelan gume, poželjno sa CAS brojem 71010-52-1; i, opciono,

- pomenuta (d) bikarbonatna i/ili karbonatna so alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, ako je prisutna, u procentu sadržanom u opsegu od 0,1% do 10%, poželjno od 0,5% do 5%, još poželjnije od 0,5% do 2,5%, na primer oko 1% kalijum bikarbonata.

10. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, pri čemu u smeši M sadržanoj u navedenoj kompoziciji, težinski odnos između komponenti (a) alginata, poželjno magnezijum alginata, i (c) gelan gume ((a):(c)) je sadržan u opsegu od oko 1:1 do oko 10:1, poželjno od oko 2:1 do oko 8:1.

11. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, pri čemu u smeši M sadržanoj u navedenoj kompoziciji težinski odnos između komponenti (a) alginata, poželjno magnezijum alginata, i (b) simetikona (c) gelan gume ((a):(b):(c)) je sadržan u opsegu od oko 10:10:5 do oko 10:2:1, poželjno od oko 10:8:5 do 10:3:1, na primer oko 10:5,6:1,3.

12. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, pri čemu, navedena kompozicija je za upotrebu kao lek.

13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, pri čemu, navedena kompozicija je za upotrebu u postupku za preventivni i/ili kurativni tretman gastričnog refluksa, gastroezofagealne refluksne bolesti (GERD), laringofaringealne refluksne bolesti (LPRB) ili ekstraezofagealnog refluksa, ili bolesti i/ili simptoma povezanih sa navedenim gastričnim refluksom, kod subjekta kome je to potrebno.

14. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, pri čemu, navedena kompozicija je za upotrebu u postupku za preventivni i/ili kurativni tretman: ezofagitisa ili akutne ili hronične upale sluzokože jednjaka, čireva jednjaka, deepitelizacije sluzokože jednjaka, regurgitacije kiseline, gorušice, osećaja punoće želuca, epigastričnog bola, dispepsije, mučnine, hroničnog kašlja, bronhospazma, upale grla, laringitisa, osećaja globusa ili hipofaringealnog bolusa, piroze, disfonije i/ili upale nazofarinksa.

15. Postupak za pripremu kompozicije ili smeše M prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, pri čemu je kompozicija ili smeša M u tečnom obliku za suspenziju ili disperziju u vodenom medijumu, pri čemu navedeni postupak sadrži sledeće korake:

1. pripremanje propisane ukupne količine vode i njeno deljenje na dva alikvota da bi se dobio alikvot 1 i alikvot 2;

2. dodavanje u navedeni alikvot 2 vode navedene (d) bikarbonatne i/ili karbonatne soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, poželjno kalijum bikarbonata, da bi se dobio alikvot vode iz koraka 2;

3. dalje, dodavanje u navedeni alikvot vode iz koraka 2 navedene (a) alginske kiseline ili njene soli, poželjno magnezijum alginata, poželjno navedenog (b) simetikona i/ili dimetikona, poželjno simetikona, i, opciono, (e) soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, poželjno magnezijum hlorida, i ostavljanje uz mešanje da bi se dobila smeša A;

4. paralelno sa navedenim koracima 2-3, zagrevanje navedenog alikvota vode 1 na temperaturu od 60°C do 90°C, poželjno od 70°C do 80°C, još poželjnije oko 75°C, dodavanje navedene (c) gelan gume i mešanje da bi se dobila suspenzija B nakon koraka 4; opciono nakon čega sledi korak 5

5. dodavanja pomenute (e) soli alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, poželjno magnezijum hlorida, i ostavljanje uz mešanje nekoliko minuta da bi se dobila suspenzija B nakon koraka 5; 6. kombinovanje pomenute suspenzije B nakon koraka 4 ili nakon koraka 5 sa smešom A dobijenom iz koraka 3 da bi se dobila suspenzija C;

7. mešanje suspenzije C dok se ne dobije homogen izgled suspenzije i ostavljanje da se ohladi da bi se dobio kompaktan i slab gel iz koraka 7;

8. ponovno mešanje gela iz koraka 7 da bi se dobila viskozna i homogena suspenzija.