RS67806B1 - Mirikizumab u tretmanu ulceroznog kolitisa - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na mirikizumab za upotrebu u postupcima tretiranja ulceroznog kolitisa. Ulcerozni kolitis (UC) je hronična bolest nepoznatog uzroka koja je karakterisana inflamacijom u debelom crevu. Pacijenti imaju povremene napade bolesti sa periodima remisije između njih; primarni simptomi su krv u stolici, dijareja, i abdominalni bol, koji smanjuju sveukupni kvalitet života. Mnogi pacijenti sa UC-om doživljavaju težak klinički tok: približno 30% njih ima potrebu za kolektomijom unutar 10 godina od dijagnoze (Ordás i sar., Lancet, tom 380, br.9853, str.1606–1619, 2012). Cilj tretmana kod UC-a je indukcija i održavanje remisije (uključujući remisiju bez steroida). Konvencionalni lekovi korišćeni za tretman UC-u uključuju 5-aminosalicilnu kiselinu (5-ASA), steroide, i imunosupresivne lekove kao što je azatioprin (AZA) i 6-merkaptopurin (6-MP). Međutim, čak 40% pacijenata UC-a nema odgovor na ili ne održava odgovor na konvencionalne lekove i potrebni su im tretman sekundarnim lekom ili kolektomija (Burger D i sar., Gastroenterology, tom 140, br.6, str.1827–1837, 2011). Usled toga, razna biološka sredstva koja ciljaju specifične imunološke puteve su ispitivana kao potencijalna terapeutska sredstva za UC. Monoklonalna antitela inhibitori faktora nekroze tumora (anti-TNF-α) i odskora vedolizumab, antagonist receptora integrina, su odobreni od strane Administracije za hranu i lekove SAD i Evropske agencije za lekove.

[0005] Interleukin-23 (IL-23), član interleukin-12 (IL-12) porodice citokina, je heterodimerni protein sastavljen od dve podjedinice: podjedinice p40, koju deli sa IL-12, i podjedinice p19, koja je specifična za IL-23. IL-23 proizvode antigenprezentujuće ćelije, kao što su dendritične ćelije i makrofagi i kritično je uključen u održavanje i pojačavanje T helper 17 (Th17) ćelija. Stimulacija ovih ćelija sa IL-23 indukuje jedinstveni inflamatorni potpis koji uključuje interleukin-17A, interleukin-17F, interleukin-6, faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga, faktor nekroze tumora α, hemokinski ligand 20, hemokinski ligand 22, i IL-23 receptor. Dodatno uz Th17 ćelije, mnoge urođene imune ćelije odgovaraju na IL-23 i važne su kako u rezistenciji na infekcije tako i u ublažavanju patologije u mnogim autoimunim/inflamatornim bolestima uključujući UC i Kronovu bolest (engl. Crohn's Disease, CD). Više kompanija nastoji pronaći tretman određenog broja stanja sa terapijom koja cilja IL-23. Prvo takvo biološko sredstvo koje je pokazalo kliničku korist kod autoimune bolesti je bio ustekinumab, koji je monoklonalno antitelo odobreno od Administracije za hranu i lekove SAD za tretman psorijaze, psorijatičnog artritisa i CD-a.

[0006] Ustekinumab vezuje podjedinicu p40 koju dele IL-12 i IL-23; stoga cilja oba citokina, umesto specifično IL-23. Blokiranje IL-12 puta može sprečiti Th1 ćelijama indukovanu interferonsku blokadu razvoja Th17 ćelija, time potencijalno ograničavajući kliničku aktivnost antitela koja ciljaju p40. Agensi koji specifično ciljaju IL-23 podjedinicu p19 su pokazali kliničku aktivnost kod psorijaze i CD-a (Kopp T i sar., Nature, tom 521, br.

[0007] 7551, stranice 222–226, 2015; Sands BE i sar., Journal of Crohn's and Colitis, tom 9, Dodatak izdanju 1, str. S15–S16, 2015).

[0009] Smatra se da IL-23/Th17 put ima ulogu u UC-u (El-Bassat H i sar, Journal of Molecular Biomarkers & Diagnosis, tom 5, br.5, 100191, 2014). Ipak, klinička procena terapije usmerene na IL-23 kod UC-a još nije sprovedena i još postoji potreba za opcijama tretmana za ulcerozni kolitis koji vode do povoljnih ishoda za pacijente, na primer, u smislu efikasnosti, bezbednosti i/ili podnošljivosti tretmana. Posebno još postoji potreba za opcijama tretmana u obliku režima doziranja koji obezbeđuju optimalnu efikasnost.

[0011] Pominju se i sledeća dokumenta:

[0013] ● Alloca i sar., (2018) Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 32–33: 1–2, koji se odnosi na evoluirajuće strategije i ciljeve tretmana kod ulceroznog kolitisa;

[0015] ● US 2017/002060 A1 koji se odnosi na polinukleotide za in vivo produkciju antitela;

[0017] ● US 2012/282269 A1 koji se odnosi na anti-IL-23 antitela;

[0018] ● WO 2010/062663 A1 koji se odnosi na biomarkere inflamatorne bolesti creva i povezane postupke tretmana; i

[0020] ● US 2007/0009526 A1 koji se odnosi na anti-IL-23 antitela, kompozicije, postupke i upotrebe.

[0021] Referisanje u ovom dokumentu na postupke tretmana ukazuje da predmetni pronalazak obezbeđuje mirikizumab za upotrebu u takvim postupcima.

[0023] Shodno tome, u prvom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je mirikizumab za upotrebu u tretmanu umerenog do teškog ulceroznog kolitisa (UC), pri čemu tretman sadrži:

[0025] a) primenu tri indukcione doze mirikizumaba na pacijentu u intervalima od 4 nedelje, pri čemu svaka doza za indukciju sadrži 300 mg mirikizumaba i, pri čemu se svaka doza za indukciju primenjuje intravenskom infuzijom; i

[0027] b) primenu višestrukih doza mirikizumaba za održavanje na pacijentu subkutanom injekcijom, pri čemu se prva doza za održavanje primenjuje 2 do 8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju, pri čemu doza za održavanje sadrži 200 mg mirikizumaba.

[0029] Postupak prema predmetnom pronalasku sadrži primenu najmanje tri doze anti-IL-23p19 antitela mirikizumaba za indukciju na pacijentu kome je to potrebno u periodu indukcije da bi se indukovao željeni terapeutski efekat, terapeutski efekat je klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija. Ako pacijent ostvari željeni terapeutski efekat na kraju perioda indukcije, zatim se na njega/nju primenjuju višestruke doze za održavanje da bi se održao najmanje jedan terapeutski efekat dobijen tokom perioda indukcije, terapeutski efekat/efekti su klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija.

[0031] Ne postoji maksimalno trajanje perioda indukcije, ali tipično traje 12 nedelja, s tim da je kraj indukcije procena na kraju indukcije koja se obično sprovodi 4 ili 8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju. Na primer, period indukcije od 12 nedelja može da sadrži primenu doza za indukciju u nedelji 0, nedelji 4 i nedelji 8 te procenu na kraju indukcije u nedelji 12.

[0033] U predmetnom pronalasku, ulcerativni kolitis je umereni do teški ulcerozni kolitis.

[0034] U dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, pacijent nije lečen biološkim sredstvom. U alternativnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, pacijent je lečen biološkim sredstvom. U dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, pacijent je neuspešno lečen biološkim sredstvom ili neuspešno lečen konvencionalnim sredstvom.

[0036] Poželjno, prva doza za održavanje se primenjuje 4 do 6 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju.

[0038] Poželjnije, prva doza za održavanje se primenjuje 4 nedelje nakon primene poslednje doze za indukciju.

[0040] Još poželjnije, naknadna doza / naknadne doze za održavanje se primenjuju u intervalu/intervalima od 4, 8 ili 12 nedelja nakon primene prve doze za održavanje.

[0042] Svaka od najmanje tri doze za indukciju sadrži 300 mg mirikizumaba.

[0043] Najmanje tri doze za indukciju se primenjuju u intervalima od 4 nedelje putem intravenske infuzije.

[0045] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, ako pacijent nije ostvario klinički odgovor 4–12 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju, jedna, dve ili tri doze za produženu indukciju anti-IL-23p19 antitela se primenjuju na pacijentu, pri čemu se prva doza mirikizumaba za održavanje primenjuje na pacijentu ako je pacijent ostvario klinički odgovor 4–12 nedelja nakon primene poslednje doze za produženu indukciju i, pri čemu je klinički odgovor definisan kao ostvarenje smanjenja podocene za ≥ 2 boda i ≥ 30–35% u odnosu na početnu vrednost u Modifikovanom Majo rezultatu sa 9 tačaka (engl. Modified Mayo Score, MMS), sa smanjenjem podocene rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) za ≥ 1 ili podocenom RB-a od 0 ili 1.

[0047] Otelotvorenje predmetnog pronalaska obezbeđuje mirikizumab za upotrebu u postupku, pri čemu postupak sadrži primenu jedne, dve ili tri dodatne doze za indukciju – koje se nazivaju „dozama za produženu indukciju“ u svrhu razlikovanja od doze za početnu indukciju – ako pacijent ne ostvari klinički odgovor na kraju perioda početne indukcije. Doza i intervali doziranja tokom perioda produžene indukcije tipično su isti kao doza i intervali doziranja tokom perioda početne indukcije, ali mogu da se promene ako nadležni zdravstveni radnik ima razloga da veruje da bi pacijent mogao imati koristi od promena kao što je povećana doza mirikizumaba ili učestalije doziranje. Ako pacijent ostvari klinički odgovor na kraju perioda produžene indukcije, višestruke doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju da bi se održao klinički odgovor ili drugi željeni terapeutski efekat/efekti, kao što je klinička remisija, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija.

[0049] Prva doza za održavanje se primenjuje 2–8 nedelja nakon primene poslednje doze za produženu indukciju na pacijentu. Period od 2–8 nedelja uzima u obzir promenljivost u periodu između primene poslednje doze za produženu indukciju i procene na kraju produžene indukcije. Promenljivost može nastati od promenljivosti u učestalosti doziranja u periodu produžene indukcije. Na primer, učestalost doziranja u periodu produžene indukcije je svake 4 nedelje i procena na kraju produžene indukcije se sprovodi 4 nedelje nakon primene poslednje doze za produženu indukciju. Ako je pacijent ostvario klinički odgovor, prva doza za održavanje može da bude primenjena tokom posete za procenu na kraju indukcije (to jeste, 4 nedelje nakon primene poslednje doze za produženu indukciju) ili može da bude primenjena tokom kasnije posete zakazane kratko nakon toga.

[0050] Alternativno, učestalost doziranja u periodu produžene indukcije je svakih 8 nedelja i procena na kraju produžene indukcije se sprovodi 8 nedelja nakon primene poslednje doze za produženu indukciju. Ako je pacijent ostvario klinički odgovor, prva doza za održavanje može da bude primenjena tokom posete za procenu na kraju indukcije (to jeste, 8 nedelja nakon primene poslednje doze za produženu indukciju) ili može da bude primenjena tokom kasnije posete zakazane kratko nakon toga.

[0052] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, jedna, dve ili tri doze za produženu indukciju se primenjuju na pacijentu ako pacijent nije ostvario klinički odgovor 4 nedelje nakon primene poslednje doze za indukciju.

[0054] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, dve ili tri doze za produženu indukciju se primenjuju u intervalima od 4 nedelje.

[0055] U poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, tri doze za produženu indukciju se primenjuju u intervalima od 4 nedelje.

[0057] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, jedna, dve ili tri doze za indukciju sadrže 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ili 600 mg anti-IL-23p19 antitela.

[0059] U poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, jedna, dve ili tri doze za produženu indukciju sadrže 300 mg anti-IL-23p19 antitela.

[0061] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, jedna, dve ili tri doze za produženu indukciju se primenjuju putem intravenske infuzije.

[0063] Višestruke doze za održavanje sadrže 200 mg mirikizumaba.

[0064] Višestruke doze za održavanje se primenjuju na pacijentu i, pri čemu se prva doza za održavanje primenjuje 2 do 8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju.

[0066] Poželjno, prva doza za održavanje se primenjuje 4 do 6 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju.

[0068] Alternativno poželjno, prva doza za održavanje se primenjuje 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, ili 8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju.

[0070] Opet dodatno poželjno, prva doza za održavanje se primenjuje 4 nedelje nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju.

[0072] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadna doza / naknadne doze za održavanje se primenjuju u intervalu/intervalima od 4, 8 ili 12 nedelja nakon primene prve doze za održavanje.

[0074] Poželjno, naknadna doza / naknadne doze za održavanje se primenjuju u intervalu/intervalima od 4 nedelje.

[0075] Alternativno, poželjno se naknadna doza / naknadne doze za održavanje primenjuju u intervalu/intervalima od 8 nedelja.

[0077] Alternativno poželjno, naknadna doza / naknadne doze za dodatno održavanje se primenjuju u intervalu/intervalima od 12 nedelja.

[0079] Doze za održavanje se primenjuju subkutanom injekcijom.

[0081] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, ako pacijent razvije gubitak odgovora tokom perioda održavanja, jedna, dve ili tri doze anti-IL-23p19 antitela za spasavanje se primenjuju na pacijentu, pri čemu se jedna ili više doza mirikizumaba za dodatno održavanje primenjuje na pacijentu ako pacijent ostvari klinički odgovor 4–12 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje, pri čemu je gubitak odgovora definisan kao: (a) povećanje za ≥ 2 boda od početne vrednosti u kombinovanim ocenama učestalosti velike nužde (engl. stool frequency, SF) i rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) (b) kombinovane ocene SF-a i RB-a ≥ 4, prilikom 2 uzastopne posete u rastojanju ≥ 7 dana uz potvrđen negativan test na Clostridium difficile i (c) endoskopska podocena (engl. endoscopic subscore, ES) od 2 ili 3 i, pri čemu je klinički odgovor definisan kao ostvarenje smanjenja u podoceni Modifikovanog Majo rezultata sa 9 stavki (engl. Modified Mayo Score, MMS) za ≥ 2 boda i ≥ 30–35% od početne vrednosti, sa smanjenjem podocene rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) ≥ 1 ili podocenom RB-a od 0 ili 1.

[0083] Ovo otelotvorenje predmetnog pronalaska sadrži primenu jedne, dve ili tri doze anti-IL-23p19 antitela za spasenje ako pacijent razvije gubitak odgovora tokom perioda održavanja. Doza za spasavanje je doza anti-IL-23p19 antitela koja se primenjuje na pacijentu s ciljem ponovnog indukovanja / ponovnog ostvarenja terapeutskog efekta ostvarenog na kraju perioda indukcije, terapeutski efekat je klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija. Doza za spasavanje i intervali doziranja tokom perioda doziranja za spasavanje su tipično isti kao doza i intervali doziranja tokom perioda početne indukcije, ali mogu da se promene ako nadležni zdravstveni radnik ima razloga da veruje da bi pacijent mogao imati koristi od promena kao što je povećana doza anti-IL-23p19 antitela ili učestalije doziranje.

[0084] Ako pacijent ostvari klinički odgovor na kraju perioda doziranja za spasavanje, terapija za održavanje se ponovo pokreće i jedna ili više doza mirikizumaba za dodatno održavanje se primenjuje na pacijentu. Ove doze za održavanje se nazivaju „dozom/dozama za dodatno održavanje“ da bi se identifikovalo kao doze za održavanje koje se primenjuju kada se terapija za održavanje ponovo pokrene. Doza za dodatno održavanje je doza mirikizumaba primenjena na pacijentu za održavanje ili nastavljanje kliničkog odgovora ili drugog željenog terapeutskog efekta / terapeutskih efekata kao što je klinička remisija, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija ostvarenih nakon primene doze/doza za spasavanje tokom perioda spasavanja. Doza/doze za dodatno održavanje i intervali doziranja tokom ponovo pokrenute terapije održavanja tipično su isti kao doza za održavanje i intervali doziranja tokom perioda početnog održavanja, ali mogu da se promene ako nadležni zdravstveni radnik ima razloga da veruje da bi pacijent imao koristi od promena kao što je povećana doza anti-IL-23p19 antitela ili učestalije doziranje.

[0086] Prva doza za dodatno održavanje se primenjuje 4–12 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje na pacijentu. Period od 4–12 nedelja ostavlja prostor za promenljivost u periodu između primene poslednje doze za spasavanje i procene na kraju spasavanja. Promenljivost može nastati iz promenljivosti u učestalosti doziranja u periodu spasavanja. Na primer, učestalost doziranja u periodu spasavanja je svake 4 nedelje i procena na kraju produžene indukcije se sprovodi 4 nedelje nakon primene poslednje doze za produženu indukciju. Ako je pacijent ostvario klinički odgovor, prva doza za dodatno održavanje može da bude primenjena tokom posete za procenu na kraju spasavanja (to jeste, 4 nedelje nakon primene poslednje doze za spasavanje) ili može da bude primenjena tokom kasnije posete zakazane ubrzo nakon toga. Alternativno, učestalost doziranja u periodu spasavanja je svakih 8 nedelja i procena na kraju spasavanja se sprovodi 8 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje. Ako je pacijent ostvario klinički odgovor, prva doza za dodatno održavanje može da bude primenjena tokom posete za procenu na kraju indukcije (to jeste, 8 nedelja nakon primene poslednje doze za produženu indukciju) ili može da bude primenjena tokom kasnije posete zakazane kratko nakon toga.

[0087] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, dve ili tri doze za spasavanje se primenjuju u intervalima od 4 nedelje.

[0089] U poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska tri doze za spasavanje se primenjuju u intervalima od 4 nedelje.

[0091] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, jedna, dve ili tri doze za spasavanje sadrže 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ili 600 mg anti-IL-23p19 antitela.

[0093] Poželjno, jedna, dve ili tri doze za spasavanje sadrže 300 mg anti-IL-23p19 antitela. U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, jedna, dve ili tri doze za spasavanje se primenjuju putem intravenske infuzije.

[0095] Jedna ili više doza za dodatno održavanje sadrže 200 mg mirikizumaba.

[0096] Jedna ili više doza za dodatno održavanje sadrže 200 mg mirikizumaba.

[0097] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, višestruke doze za dodatno održavanje se primenjuju na pacijentu i, pri čemu se prva doza za dodatno održavanje primenjuje 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja ili 8 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje.

[0099] Poželjno, prva doza za dodatno održavanje se primenjuje 4 nedelje nakon primene poslednje doze za spasavanje.

[0101] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadna doza / naknadne dodatne doze za dodatno održavanje se primenjuju u intervalu/intervalima od 4, 8 ili 12 nedelja nakon primene prve doze za dodatno održavanje.

[0103] Poželjno, naknadna doza / naknadne doze za dodatno održavanje se primenjuju u intervalu/intervalima od 4 nedelje.

[0105] Alternativno poželjno, naknadna doza / naknadne doze za dodatno održavanje se primenjuju u intervalu/intervalima od 8 nedelja.

[0106] Dodatno alternativno poželjno, naknadna doza / naknadne doze za dodatno održavanje se primenjuju u intervalu/intervalima od 12 nedelja.

[0108] U predmetnom pronalasku, doza/doze za dodatno održavanje mogu da se primene subkutanom injekcijom.

[0110] U predmetnom pronalasku, anti-IL-23p19 antitelo primenjeno kao tri doze za indukciju i doze za održavanje je mirikizumab. Ostala anti-IL-23p19 antitela uključuju guselkumab, tildrakizumab, risankizumab ili brazikumab.

[0112] U opet dodatnom otelotvorenju predmetni pronalazak obezbeđuje mirikizumab za upotrebu u tretmanu umerenog do teškog ulceroznog kolitisa (UC), pri čemu tretman sadrži:

[0114] a) primenu tri indukcione doze mirikizumaba na pacijentu putem intravenske infuzije u intervalima od 4 nedelje, pri čemu svaka doza za indukciju sadrži 300 mg mirikizumaba; i

[0116] b) primenu doza mirikizumaba za održavanje na pacijentu subkutanom injekcijom u intervalima od 4 nedelje ili 12 nedelja, pri čemu se prva doza za održavanje primenjuje 2–8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju, pri čemu svaka doza za održavanje sadrži 200 mg mirikizumaba.

[0118] U poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, prva doza za održavanje se primenjuje 4–6 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju.

[0120] U dodatnom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadna doza / naknadne doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju u intervalima od 4 nedelje nakon primene prve doze za održavanje.

[0122] U alternativnom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadna doza / naknadne doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju u intervalima od 12 nedelja nakon primene prve doze za održavanje.

[0124] U opet dodatnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, mirikizumab je obezbeđen za upotrebu u tretmanu umerenog do teškog ulceroznog kolitisa (engl. ulcerative colitis, UC), pri čemu tretman sadrži:

[0125] a) primenu tri indukcione doze mirikizumaba na pacijentu putem intravenske infuzije u intervalima od 4 nedelje, pri čemu pacijent nije ostvario klinički odgovor 4 nedelje nakon primene poslednje doze za indukciju, tri doze mirikizumaba za produženu indukciju se primenjuju na pacijentu i, pri čemu svaka doza za indukciju i svaka doza za produženu indukciju sadrži 300 mg mirikizumaba; i

[0127] b) primenu doza mirikizumaba za održavanje na pacijentu subkutanom injekcijom u intervalima od 4 nedelje ili 12 nedelja, pri čemu se prva doza za održavanje primenjuje 2–8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju, pri čemu svaka doza za održavanje sadrži 200 mg mirikizumaba.

[0129] U poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, prva doza za održavanje se primenjuje 4–6 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju.

[0131] U dodatnom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadne doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju u intervalima od

[0132] 4 nedelje nakon primene prve doze za održavanje.

[0134] U alternativnom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadne doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju u intervalima od

[0135] 12 nedelja nakon primene prve doze za održavanje.

[0137] U opet dodatnom otelotvorenju predmetni pronalazak obezbeđuje mirikizumab za upotrebu u tretmanu umerenog do teškog ulceroznog kolitisa (UC), pri čemu tretman sadrži:

[0139] a) primenu tri indukcione doze mirikizumaba na pacijentu putem intravenske infuzije u intervalima od 4 nedelje, pri čemu svaka doza za indukciju sadrži 300 mg mirikizumaba; i

[0141] b) primenu doza mirikizumaba za održavanje na pacijentu subkutanom injekcijom u intervalima od 4 nedelje ili 12 nedelja, pri čemu se prva doza za održavanje primenjuje 2–8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju,

[0142] pri čemu, ako pacijent razvije gubitak odgovora tokom perioda održavanja, tri doze mirikizumaba za spasavanje se primenjuju na pacijentu u intervalima od 4 nedelje, pri čemu svaka doza za spasavanje sadrži 300 mg mirikizumaba,

[0144] pri čemu se doze mirikizumaba za dodatno održavanje primenjuju na pacijentu ako pacijent ostvari klinički odgovor 4 nedelje nakon primene poslednje doze za spasavanje, pri čemu se prva doza za dodatno održavanje primenjuje 2–8 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje,

[0146] pri čemu je gubitak odgovora definisan kao: (a) povećanje ≥ 2 boda od početne vrednosti u kombinovanim ocenama učestalosti velike nužde (engl. stool frequency, SF) i rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) (b) kombinovana ocena SF-a i RB-a ≥ 4, prilikom 2 uzastopne posete u rastojanju ≥ 7 dana uz potvrđeni negativni test za Clostridium. difficile i (c) endoskopska podocena (engl. endoscopic subscore, ES) od 2 ili 3,

[0148] pri čemu je klinički odgovor definisan kao ostvarenje smanjenja podocene Modifikovanog Majo rezultata sa 9 stavki (engl. Modified Mayo Score, MMS) za ≥ 2 stavke i ≥ 30–35% od početne vrednosti, sa smanjenjem podocene rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) ≥ 1 ili ocene RB-a od 0 ili 1; i

[0149] pri čemu svaka doza za održavanje sadrži 200 mg mirikizumaba.

[0151] U poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, prva doza za održavanje se primenjuje 4–6 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju i prva doza za dodatno održavanje se primenjuje 4–6 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje.

[0153] U dodatnom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadna doza / naknadne doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju u intervalima od 4 nedelje nakon primene prve doze za održavanje i naknadna doza / naknadne doze mirikizumaba za dodatno održavanje se primenjuju u intervalima od 4 nedelje nakon primene prve doze za dodatno održavanje.

[0155] U alternativnom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadna doza / naknadne doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju u intervalima od 12 nedelja nakon primene prve doze za održavanje i naknadna doza / naknadne doze mirikizumaba za dodatno održavanje se primenjuju u intervalima od 12 nedelja nakon primene prve doze za dodatno održavanje.

[0157] U opet dodatnom otelotvorenju predmetni pronalazak obezbeđuje mirikizumab za upotrebu u tretmanu umerenog do teškog ulceroznog kolitisa (UC), pri čemu tretman sadrži:

[0159] a) primenu tri indukcione doze mirikizumaba na pacijentu putem intravenske infuzije u intervalima od 4 nedelje, pri čemu pacijent nije ostvario klinički odgovor 4 nedelje nakon primene poslednje doze za indukciju, tri doze mirikizumaba za produženu indukciju se primenjuju na pacijentu i, pri čemu svaka doza za indukciju i svaka doza za produženu indukciju sadrži 300 mg mirikizumaba; i

[0161] b) primenu doza mirikizumaba za održavanje na pacijentu subkutanom injekcijom u intervalima od 4 nedelje ili 12 nedelja, pri čemu se prva doza za održavanje primenjuje 2–8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju,

[0163] pri čemu, ako pacijent razvije gubitak odgovora tokom perioda održavanja, tri doze mirikizumaba za spasavanje se primenjuju na pacijentu u intervalima od 4 nedelje, pri čemu svaka doza za spasavanje sadrži 300 mg mirikizumaba,

[0165] pri čemu se doza/doze mirikizumaba za dodatno održavanje primenjuju na pacijentu ako pacijent ostvari klinički odgovor 4 nedelje nakon primene poslednje doze za spasavanje, pri čemu se prva doza / prve doze za dodatno održavanje primenjuju 2–8 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje,

[0167] pri čemu je gubitak odgovora definisan kao: (a) povećanje ≥ 2 boda od početne vrednosti u kombinovanim ocenama učestalosti velike nužde (engl. stool frequency, SF) i rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) (b) kombinovana ocena SF-a i RB-a ≥ 4, prilikom 2 uzastopne posete u rastojanju ≥ 7 dana uz potvrđeni negativni test za Clostridium. difficile i (c) endoskopska podocena (engl. endoscopic subscore, ES) od 2 ili 3,

[0169] pri čemu je klinički odgovor definisan kao ostvarenje smanjenja podocene Modifikovanog Majo rezultata sa 9 stavki (engl. Modified Mayo Score, MMS) za ≥ 2 stavke i ≥ 30–35% od početne vrednosti, sa smanjenjem podocene rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) ≥ 1 ili ocene RB-a od 0 ili 1,

[0171] i, pri čemu svaka doza za održavanje i svaka doza za dodatno održavanje sadrži 200 mg mirikizumaba.

[0173] U poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, prva doza za održavanje se primenjuje 4–6 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju i prva doza za dodatno održavanje se primenjuje 4–6 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje.

[0175] U dodatnom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadna doza / naknadne doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju u intervalima od 4 nedelje nakon primene prve doze za održavanje i naknadna doza / naknadne doze mirikizumaba za dodatno održavanje se primenjuju u intervalima od 4 nedelje nakon primene prve doze za dodatno održavanje.

[0177] U alternativnom poželjnom otelotvorenju predmetnog pronalaska, naknadne doze mirikizumaba za održavanje se primenjuju u intervalima od 12 nedelja nakon primene prve doze za održavanje i naknadne doze mirikizumaba za dodatno održavanje se primenjuju u intervalima od 12 nedelja nakon primene prve doze za dodatno održavanje.

[0179] Slike

[0181] Slika 1 ilustruje prosečne koncentracije mirikizumaba u serumu procenjene prema farmakokinetičkom (PK) modelu populacije u kliničkom ispitivanju.

[0183] Slika 2 ilustruje stope indukcije krajnjih tačaka od interesa u nedelji 12 u odnosu na prosečnu koncentraciju mirikizumaba u svakoj doznoj grupi.

[0185] Slika 3 iscrtava prosečnu koncentraciju mirikizumaba tokom indukcije kod pacijenata procenjenu prema modelu na osnovu statusa kliničkog odgovora (gornje polje) ili kliničke remisije (donji panel).

[0186] Slika 4 iscrtava zapaženu koncentraciju mirikizumaba tokom indukcije kod pacijenata u nedelji 12 na osnovu statusa kliničkog odgovora (gornje polje) ili kliničke remisije (donji panel).

[0188] Slika 5 iscrtava model-simuliranu promenu Modifikovanog Majo rezultata (engl. Modified Mayo Score, MMS) u nedelji 12 u odnosu na koncentraciju mirikizumaba u nedelji 12.

[0190] Detaljni opis

[0192] UC je oblik kolitisa, inflamatorna bolest creva, obično debelog creva, koja uključuje karakteristične ulkuse. Simptomi aktivne bolesti obično uključuju dijareju pomešanu sa krvlju, obično propraćenu promenljivim stepenima abdominalnog bola, od blage nelagode do veoma bolnih grčeva.

[0194] Postoji određen broj postupaka za procenjivanje težine bolesti, uključujući Majo rezultat, Modifikovani Majo rezultat (engl. Modified Mayo Score, MMS) i Indeks aktivnosti bolesti ulceroznog kolitisa (engl. Ulcerative Colitis Disease Activity Index, UCDAI).

[0196] Majo rezultat je kompozitni instrument koji sadrži sledeće 4 podocene: (i) učestalost velike nužde (engl. Stool Frequency, SF): Podocena SF-a je mera koju prijavljuje pacijent. Ova stavka izveštava o broju velikih nuždi u periodu od 24 časa, relativno u odnosu na normalni broj velikih nuždi za tog pacijenta u istom periodu, na skali od 4 boda. Velika nužda je definisana kao odlazak na toalet kada pacijent ima pražnjenje creva ili izbaci samo krv, ili krv i sluz. Ukupni broj velikih nuždi u periodu od 24 časa beleži pacijent. Referentni „normalni“ SF za tog pacijenta se tipično beleži na početku ispitivanja ili perioda posmatranja. Normalni SF za tog pacijenta je na prijavljenom SF-u kada je pacijent bio u remisiji ili, ako pacijent nikada nije ostvario remisiju, prijavljeni SF pre početne pojave znakova i simptoma UC-a.

[0198] Podocena učestalosti velike nužde Ocena Normalni broj velikih nuždi za subjekta 0

[0199] 1 do 2 velike nužde više nego normalno 1

[0200] 3 do 4 velike nužde više nego normalno 2 Podocena učestalosti velike nužde Ocena 5 ili više velikih nuždi više nego normalno 3

[0202] (ii) Rektalno krvarenje (engl. rectal bleeding, RB): Podocena RB-a je mera koju prijavljuje pacijent. Ova stavka izveštava o najvećoj količini krvi izbačenoj putem rektuma za dati dan, na skali od 4 boda.

[0204] Podocena rektalnog krvarenja Ocena Nije uočena krv 0 Tragovi krvi u stolici u manje od pola slučaja 1 Očita krv (više nego samo tragovi) ili tragovi krvi u stolici u većini slučaja 2 Izbačena samo krv 3

[0206] (iii) Endoskopska podocena (ES): ES je mera koju prijavljuje lekar i koja izveštava o najgorem izgledu sluzokože prilikom fleksibilne sigmoidoskopije ili kolonoskopije, na skali od 4 boda. Dosledno trenutnoj kliničkoj praksi, friabilnost je isključena iz definicije ES-a sa ocenom 1.

[0208] Endoskopska podocena Ocena Normalno ili neaktivna bolest 0 Blaga bolest (eritem, smanjeni vaskularni obrazac) 1 Umerena bolest (istaknut eritem, odsutan vaskularni obrazac, friabilnost, 2 erozije)

[0209] Teška bolest (spontano krvarenje, ulceracija) 3

[0211] (iv) Globalna procena lekara (engl. Physician's Global Assessment, PGA): PGA je mera koju prijavljuje lekar i koja sažima procenu pacijentovu aktivnost bolesti UC-a na skali od 4 boda.

[0213] Globalna procena lekara Ocena Normalno 0

[0214] Blaga bolest 1 Umerena bolest 2

[0215] Teška bolest 3

[0216] Svaka od podocena se ocenjuje na skali od 4 boda, u rasponu od 0 do 3, tako da daju maksimalnu Majo rezultat od 12 bodova.

[0218] MMS je modifikacija izvornog Referentnog Majo indeksa (Schroeder i sar., New Eng J Med, 317(26):1625–1629, 1987) i uključuje 3 od 4 podocene Majo rezultata. Ne uključuje Globalnu procenu lekara. MMS ocenjuje tri podocene, svaka na skali od 0 do 3 sa maksimalnom ukupnom ocenom 9. Sledeća tabela sažima respektivne podskale MMS-a za ocenjivanje.

[0220] Tabela 1: Modifikovani Majo rezultat

[0222]

[0225] Pacijenti koji imaju Majo rezultat od 6–12 ili MMS od 4–9, svaku sa ES-om ≥ 2, definisani su kao osobe sa umerenim do teškim aktivnim

[0226] ulceroznim kolitisom.

[0228] Kako se ovde koristi, pojam „lečen biološkim sredstvom“ se odnosi na pacijente na koje je primenjeno biološko sredstvo, na primer, anti-TNF-α antitelo, za tretman UC-a, posebno za tretman umerenog do teškog UC-a. To mogu biti pacijenti na koje jeste ili nije primenjen konvencionalni lek za tretman UC-a.

[0229] Konvencionalni lekovi za tretman UC-a uključuju 5-aminosalicilnu kiselinu (5-ASA), steroide, i imunosupresivne lekove kao što je azatioprin (AZA) i 6-merkaptopurin (6-MP).

[0231] Kako se ovde koristi, pojam „neuspešno lečen biološkim sredstvom“ se odnosi na pacijente na koje je primenjeno biološko sredstvo, na primer, anti-TNF-α antitelo, za tretman UC-a, posebno za tretman umerenog do teškog UC-a. To mogu biti pacijenti na koje jeste ili nije primenjen konvencionalni lek za tretman UC-a. Konvencionalni lekovi za tretman UC-a uključuju 5-aminosalicilnu kiselinu (5-ASA), steroide, i imunosupresivne lekove kao što je azatioprin (AZA) i 6-merkaptopurin (6-MP). Takvi pacijenti imaju neadekvatan odgovor na, gubitak odgovora na, ili ne podnose bilošku terapiju za UC (kao što su anti-TNF antitela ili antiintegrinska antitela) ili na inhibitore janus kinaze (JAK) (kao što je tofacitinib). U kontekstu pojma „neuspešno lečen biološkim sredstvom“, neadekvatni odgovor označava znakove i simptome uporno aktivne bolesti uprkos tretmanu za indukciju pri odobrenom doziranjz za indukciju koje je navedeno na etiketi produkta u vreme upotrebe. U kontekstu pojma „neuspešno lečen biološkim sredstvom“, gubitak odgovora je definisan kao ponovna pojava znakova i simptoma aktivne bolesti tokom odobrenog doziranja za održavanje nakon prethodne kliničke koristi (prestanak uprkos kliničkoj koristi se ne vrednuje kao neuspešnost ili nepodnošenje biološke terapije za UC). U kontekstu pojma „neuspešno lečen biološkim sredstvom“, nepodnošenje znači istorija nepodnošenja infliksimaba, adalimumaba, golimumaba, vedolizumaba, tofacitiniba ili drugih odobrenih bioloških sredstava ili inhibitora JAK-a (uključujući, ali ne ograničeno na, događaj povezan sa infuzijom, demijelinaciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, ili bilo koji drugi neželjeni događaj (engl. adverse event, AE) koji je doveo do smanjenja doze ili prekida davanja leka).

[0233] Kako se ovde koristi, pojam „nelečen biološkim sredstvom“ se odnosi na pacijente na koje nije primenjeno biološko sredstvo, na primer, anti-TNF-α antitelo, za tretman UC-a, posebno za tretman umerenog do teškog UC-a. To mogu biti pacijenti na koje jeste ili nije primenjen konvencionalni lek za tretman UC-a. Konvencionalni lekovi za tretman UC-a uključuju 5-aminosalicilnu kiselinu (5-ASA), steroide, i imunosupresivne lekove kao što je azatioprin (AZA) i 6-merkaptopurin (6-MP).

[0234] Kako se ovde koristi, pojam „neuspešno lečen konvencionalnim sredstvom“ se odnosi na pacijente koji imaju neadekvatan odgovor na, gubitak odgovora na, ili ne podnose najmanje jedan od sledećih lekova:

[0236] (i) kortikosteroidi

[0238] - Kolitis otporan kortikosteroide je definisan kao znakovi i/ili simptomi aktivnog UC-a uprkos oralnom unosu prednizona (ili njegovog ekvivalenta) pri dozama od najmanje 30 mg/danu tokom minimalno 2 nedelje.

[0240] - Kolitis zavisan od kortikosteroida, definisan kao (a) nemogućnost smanjenja kortikosteroida ispod ekvivalenta 10 mg/danu prednizona unutar 3 meseci od početka primanja kortikosteroida bez povratka znakova i/ili simptoma aktivnog UC-a i (b) relaps unutar 3 meseca od završetka ciklusa lečenja kortikosteroidima.

[0242] - Istorija nepodnošenja kortikosteroida uključuje, ali nije ograničena na, Kušingov sindrom, osteopeniju/osteoporozu, hiperglikemiju, ili neuropsihijatrijske nuspojave, uključujući insomniju, povezane sa tretmanom kortikosteroidima).

[0244] (ii) imunomodulatori:

[0246] - znakovi i/ili simptomi uporno aktivne bolesti uprkos najmanje 3 meseca tretmana sa jednim od sledećih:

[0248] (a) oralnim AZA (≥ 1,5 mg/kg/danu) ili 6-MP (≥ 0,75 mg/kg/danu), ili

[0249] (b) oralnim AZA ili 6-MP unutar terapeutskog raspona utvrđenog testiranjem metabolita tiogvanina, ili

[0251] (c) kombinacijom tiopurina i alopurina unutar terapeutskog raspona utvrđenog testiranjem metabolita tiogvanina

[0253] - Istorija nepodnošenja najmanje jednog imunomodulatora uključuje, ali nije ograničena na, mučninu/povraćanje, abdominalni bol, pankreatitis, abnormalnosti u testu funkcije jetre, i limfopeniju)

[0254] Pacijenti neuspešno lečeni konvencionalnim sredstvima nisu neuspešno lečeni niti su pokazali nepodnošenje biološkog leka (anti-TNF antitela ili antiintegrinskog antitela) koji je naznačen za tretman UC-a.

[0256] Koristeći MMS, kako se ovde koristi, „klinička remisija“ je definisana kao podocena RB-a od 0, podocena SF-a od 0 ili 1 (sa povećanjem za ≥ 1 bod od početne vrednosti), i ES-om od 0 ili 1 (isključujući friabilnost). Koristeći MMS, kako se ovde koristi, „klinički odgovor“ je definisan kao ostvarenje smanjenja podocena MMS-a sa 9 stavki za ≥ 2 boda i ≥ 30–35% od početne vrednosti i podocene RB-a ≥ 1 ili podocene RB-a od 0 ili 1. Koristeći MMS, kako se ovde koristi, „endoskopska remisija“ je definisana kao ostvarenje Majo ES-a od 0. Koristeći MMS, kako se ovde koristi, „endoskopsko zaceljenje“ je definisano kao ostvarenje Majo ES-a od 0 ili 1. Koristeći MMS, kako se ovde koristi „simptomatska remisija“ je definisana kao ostvarenje SF = 0 ili SF = 1 sa smanjenjem za ≥ 1 bod, i RB = 0. Koristeći MMS, kako se ovde koristi, „gubitak odgovora“ je definisan kao: (a) povećanje ≥ 2 boda od početne vrednosti u kombinovanim ocenama učestalosti velike nužde (engl. stool frequency, SF) i rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding, RB) (b) kombinovana ocena SF-a i RB-a ≥ 4, prilikom 2 uzastopne posete u rastojanju ≥ 7 dana uz potvrđeni negativni test za Clostridium difficile i (c) endoskopska podocena (engl. endoscopic subscore, ES) od 2 ili 3.

[0258] Kako se ovde koristi, „doza“ ili „doziranje“ se odnosi na primenu supstance (na primer, anti-IL-23p19 antitela) da bi se ostvario terapeutski cilj (na primer, tretman ulceroznog kolitisa).

[0260] Kako se ovde koristi, „period indukcije“ se odnosi na period tretmana pacijentu koji sadrži primenu mirikizumaba na pacijentu da bi se indukovala klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija, svaki od navedenih pojmova je kao što je prethodno definisan. Ne postoji maksimalno trajanje „perioda indukcije“, ali obično traje 12 nedelja. Kraj perioda indukcije je tipično procena na kraju indukcije koja se sprovodi 4 ili 8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju.

[0262] Kako se ovde koristi, „doza za indukciju“ se odnosi na prvu dozu mirikizumaba primenjenu na pacijentu da bi se indukovala klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija, svaki od navedenih pojmova je kao što je prethodno definisan. „Doza za indukciju“ može da bude jedna doza ili, alternativno, skup doza. „Doza za indukciju“ se primenjuje tokom perioda indukcije.

[0264] Kako se ovde koristi, „period produžene indukcije“ se odnosi na period tretmana pacijentu koji sadrži primenu anti-IL-23p19 antitela na pacijentu koje je potrebno da bi se indukovala klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija, svaki od navedenih pojmova je kao što je prethodno definisan, jer klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija nisu ostvareni tokom perioda početne indukcije. „Period produžene indukcije“ može da traje 4, 8 ili 12 nedelja.

[0266] Kako se ovde koristi, „doza za produženu indukciju“ se odnosi na dodatnu dozu anti-IL-23p19 antitela za indukciju primenjenu na pacijentu da bi se indukovala klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija, svaki od navedenih pojmova je kao što je prethodno definisan, jer klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija nisu ostvareni tokom perioda početne indukcije. „Doza za produženu indukciju“ može da bude jedna doza ili, alternativno, skup doza. Ne postoji minimalno ili maksimalno trajanje „perioda produžene indukcije“, ali obično traje 12 nedelja. Kraj perioda produžene indukcije je tipično procena na kraju produžene indukcije koja se sprovodi 4 ili 8 nedelja nakon primene poslednje doze za produženu indukciju. „Doza za produženu indukciju“ se primenjuje tokom perioda produžene indukcije.

[0268] Kako se ovde koristi, „period održavanja“ se odnosi na period tretmana koji sadrži primenu mirikizumaba na pacijentu da bi se održao željeni terapeutski efekat, željeni terapeutski efekat je klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija, svaki od navedenih pojmova je kao što je prethodno definisan. „Period održavanja“ sledi nakon perioda indukcije ili perioda produžene indukcije i stoga se započinje kada se ostvari željeni terapeutski efekat – klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija.

[0269] Kako se ovde koristi, „doza za održavanje“ se odnosi na naknadnu dozu mirikizumaba primenjenu na pacijentu da bi se održao ili nastavio željeni terapeutski efekat, tačnije, klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija, svaki od navedenih pojmova je kao što je prethodno definisan. „Doza za održavanje“ se primenjuje nakon doze za indukciju. „Doza za održavanje“ može da bude jedna doza ili, alternativno, skup doza.

[0271] U kontekstu u kom pacijent razvije gubitak odgovora tokom perioda održavanja, ponovo ostvari željeni terapeutski efekat nakon primene jedne ili više doza za spasenje i ponovo mu se počne davati terapija za održavanje, doza za održavanje se naziva „dozom za dodatno održavanje“. „Doza za održavanje“ ili „doza za dodatno održavanje“ se primenjuje tokom perioda održavanja terapije. Doza za dodatno održavanje i intervali doziranja tokom perioda ponovo pokrenutog održavanja tipično su isti kao doza i intervali doziranja tokom perioda početnog održavanja, ali mogu da se promene ako nadležni zdravstveni radnik ima razloga da veruje da bi pacijent mogao imati koristi od promena kao što je povećana doza mirikizumaba ili učestalije doziranje.

[0273] Kako se ovde koristi, pojam „doza za spasavanje“ se odnosi na dozu anti-IL-23p19 antitela primenjenog na pacijentu koji je razvio gubitak odgovora da bi se ponovo indukovao / ponovo ostvario terapeutski efekat ostvaren na kraju perioda indukcije, terapeutski efekat je klinička remisija, klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija, svaki od navedenih pojmova je prethodno definisan.

[0275] Kako se ovde koristi, pojam „period spasavanja“ se odnosi na period tretmana pacijentu koji sadrži primenu anti-IL-23p19 antitela na pacijentu da bi se ponovo indukovala klinička remisija, terapeutski efekat ostvaren na kraju perioda indukcije, terapeutski efekat je klinički odgovor, endoskopska remisija, endoskopsko zaceljenje i/ili simptomatska remisija, svaki od navedenih termina kao što je prethodno definisan. „Period spasavanja“ može da traje 4, 8 ili 12 nedelja.

[0277] Doza za spasavanje i intervali doziranja tokom perioda spasavanja su tipično isti kao doza i intervali doziranja tokom perioda početne indukcije, ali mogu da se promene ako nadležni zdravstveni radnik ima razloga da veruje da bi pacijent mogao imati koristi od promena kao što je povećana doza anti-IL-23p19 antitela ili učestalije doziranje.

[0279] Kako se ovde koriste, pojmovi „tretiranje“, „tretirati“, ili „tretman“ se odnose na obuzdavanje, usporavanje, slabljenje, smanjivanje, ili poništavanje napredovanja ili težine postojećeg simptoma, poremećaja, stanja, ili bolesti, ili ublažavanje kliničkih simptoma i/ili znakova stanja. Korisni ili poželjni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, olakšanje simptoma, smanjenje razmera bolesti ili poremećaja, stabilizaciju bolesti ili poremećaja (tj., u kojoj se bolest ili poremećaj ne pogoršava), odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti ili poremećaja, ublažavanje ili palijacija bolesti ili poremećaja, i remisija (bilo delimična ili potpuna) bolesti ili poremećaja, bilo da se može detektovati ili da se ne može detektovati. Osobe kojima je potreban tretman uključuju osobe koje već imaju bolest.

[0281] Kako se ovde koristi, pojam „antitelo“ je dodatno namenjen da obuhvata antitela, digestivne fragmente, njegove specificirane delove ili varijante, uključujući mimetike antitela ili sadrži delove antitela koja oponašaju strukturu i/ili funkciju antitela ili njegovog specificiranog fragmenta ili dela, uključujući antitela sa jednim lancem i njihove fragmente. Funkcionalni fragmenti uključuju antigen-vezujuće fragmente koji se vezuju za humani IL-23. Na primer, fragmenti antitela koji se mogu vezati za IL-12/23 ili njihovi delovi, uključujući, ali ne ograničeno na, Fab (npr. putem papainske digestije), Fab' (npr., putem pepsinske digestije i delimične redukcije) i F(ab')<2>(npr., putem pepsinske digestije), facb (npr., plazminske digestije), pFc' (npr., putem pepsinske ili plazminske digestije), Fd (npr., putem pepsinske digestije, delimične redukcije i ponovne agregacije), Fv ili scFv (npr., putem tehnika molekularne biologije) fragmente, obuhvaćeni su predmetnim pronalaskom (pogledajte, npr. Colligan i sar., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, NY, NY, (1994–2001)).

[0283] Takvi fragmenti se mogu proizvesti enzimskim cepanjem, sintetičkim ili rekombinantnim tehnikama, kao što je poznato u predmetnoj oblasti i/ili kao što je ovde opisano. Antitela se takođe mogu proizvesti u različitim skraćenim oblicima koristeći gene antitela u kojima je jedan ili više stop kodona uvedeno uzvodno od prirodnog mesta zaustavljanja. Na primer, kombinovani gen koji kodira deo teškog lanca F(ab')<2>može biti dizajniran tako da uključuje sekvence DNK koje kodiraju domen CH1 i/ili zglobni region teškog lanca. Različiti delovi antitela mogu se hemijski spojiti konvencionalnim tehnikama ili se mogu pripremiti kao neprekinuti protein korišćenjem tehnika genetskog inženjeringa.

[0285] Kako se ovde koristi, „anti-IL-23p19 antitelo“ se odnosi na antitelo koje se vezuje za podjedinicu p19 humanog IL-23, ali se ne vezuje za podjedinicu p40 humanog IL-23. Anti-IL-23p19 antitelo se tako vezuje za humani IL-23, ali se ne vezuje za humani IL-12.

[0287] Primeri anti-IL-23p19 antitela koja mogu da se koriste u postupcima predmetnog obelodanjivanja uključuju guselkumab, tildrakizumab, risankizumab, i brazikumab. Anti-IL-23p19 antitelo koje može da se koristi u predmetnom pronalasku je mirikizumab.

[0289] Guselkumab, CAS registarski br.1350289-85-8, je potpuno humano IgG<1>lambda monoklonalno antitelo koje se vezuje za podjedinicu p19 humanog IL-23. Antitelo i postupci pravljenja istog su opisani u Patentu SAD br.7,935,344.

[0291] Tildrakizumab, CAS registarski br.1326244-10-3, je humanizovano, IgG1 kappa monoklonalno antitelo koje cilja podjedinicu p19 humanog IL-23.

[0292] Antitelo i postupci pravljenja istog su opisani u Patentu SAD br.8,293,883.

[0294] Risankizumab, CAS registarski br.1612838-76-2, je humanizovano, IgG1 kappa monoklonalno antitelo koje cilja podjedinicu p19 humanog IL-23.

[0295] Antitelo i postupci pravljenja istog su opisani u Patentu SAD br.8,778,346.

[0297] Mirikizumab, CAS registarski br.1884201-71-1, je humanizovano, IgG<4>-kappa monoklonalno antitelo koje cilja podjedinicu p19 humanog IL-23. Antitelo i postupci pravljenja istog su opisani u Patentu SAD br.9,023,358.

[0299] Brazikumab, CAS registarski br.1610353-18-8, je humanizovano, IgG<2>-lambda monoklonalno antitelo koje cilja podjedinicu p19 humanog IL-23. Antitelo i postupci pravljenja istog su opisani u Patentu SAD br.8,722,033.

[0300] Anti-IL-23p19 antitelo, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži isto, može da bude primenjena parenteralnim rutama (npr., subkutano, intravenski, intraperitonealno, intramuskularno, ili transdermalno).

[0302] Pojam „intravenska infuzija“ se odnosi na uvođenje agensa u venu životinjskog ili ljudskog pacijenta tokom vremenskog perioda većeg od približno 15 minuta, uopšteno između približno 30 do 90 minuta.

[0304] Pojam „subkutana injekcija“ se odnosi na uvođenje agensa pod kožu životinjskog ili ljudskog pacijenta, poželjno unutar džepa između kože i tkiva ispod nje, relativno sporom, postojanom isporukom iz posude za lek. Stiskanje i povlačenje kože nagore i dalje od tkiva koje se nalazi ispod kože može stvoriti navedeni džep.

[0306] Farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-IL-23p19 antitelo za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu da budu pripremljene postupcima dobro poznatim u predmetnoj oblasti (npr., Remington: The Science and Practice a/Pharmacy, 19. izdanje (1995), (A. Gennaro i sar., Mack Publishing Co.) i sadrže antitelo kao što je ovde otkriveno, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata.

[0308] Primeri

[0310] Primer 1: kliničko ispitivanje

[0312] Pregled

[0314] Ovo ispitivanje je višecentarsko, randomizovano, dvostruko slepo, paralelno, placebom kontrolisano ispitivanje mirikizumaba faze 2 kod pacijenata sa umerenim do teškim ulceroznim kolitisom (UC). Umereni do teški UC je definisan kao MMS od 6 do 12, sa endoskopskom podocenom ≥ 2. Ispitivanje sadrži period provere od maksimalno 28 dana, period zaslepljene intravenske terapije od 12 nedelja, period subkutane terapije od 92 nedelje za osobe sa odgovorom u nedelji 12 i produžetak intravenske i subkutane terapije od 92 nedelja za osobe bez odgovora u nedelji 12.

[0316] Ciljevi

[0317] Primarni cilj je bio da se testira hipoteza da je tretman mirikizumabom superioran nad placebom u indukovanju kliničke remisije nakon 12 nedelja tretmana (u nedelji 12). Sekundarni ciljevi su uključivali sledeće:

[0319] ● ocenu bezbednosti i podnošljivosti tretmana mirikizumabom;

[0321] ● ocenu efikasnosti mirikizumaba u indukovanju kliničkog odgovora u nedelji 12;

[0323] ● ocenu endoskopske remisije u nedelji 12 i nedelji 52;

[0325] ● ocenu efekta tretmana mirikizumabom za održavanje na trajnost kliničke remisije, endoskopske remisije i kliničkog odgovora u nedelji 52; i

[0327] ● karakterizaciju farmakokinetičkog (PK) profila mirikizumaba.

[0329] Krajnje tačke su bile definisane korišćenjem MMS-a, koji je Majo rezultat sa 9 stavki, sa izuzetkom Globalne procene lekara (engl. Physician's Global Assessment, PGA). Endoskopije se očitavaju centralno. Stepeni endoskopskog zaceljenja su takođe utvrđene u nedelji 12 i nedelji 52. Definicije krajnjih tačaka su kako sledi:

[0331] ● Klinička remisija: Ostvarenje sledećih Majo podocena: podocena rektalnog krvarenje (engl. rectal bleeding, RB) od 0, podocena učestalost velike nužde (engl. stool frequency, SF) od 0 ili 1 (sa smanjenjem za ≥ 1 bod od početne vrednosti), i podocena endoskopije od 0 ili 1.

[0333] ● Klinički odgovor: Ostvarenje smanjenja podocena Majo rezultata sa 9 stavki za ≥ 2 boda i ≥ 35% od početne vrednosti i podocene RB-a ≥ 1 ili podocene RB-a od 0 ili 1.

[0335] ● Endoskopska remisija: Ostvarenje Majo ES-a od 0.

[0337] ● Endoskopsko zaceljenje: Ostvarenje Majo ES-a od 0 ili 1.

[0339] Postupci

[0341] Ovo ispitivanje sadrži period provere, dva perioda tretmana za osobe sa odgovorom u nedelji 12 (slepi period intravenske indukcije od 12 nedelja i subkutani period održavanje od 92 nedelje) i dva perioda tretmana za osobe bez odgovora u nedelji 12 koje žele nastaviti učestvovati u ispitivanju (slepi period intravenske indukcije od 12 nedelja i produžetak intravenskog i subkutanog perioda od 92 nedelje). Približno dve tezine pacijenata randomizovanih na tretman ispitivanja prethodno su bili izloženi najmanje jednoj terapiji biološkim sredstvom (antagonistom TNF-a ili vedlizumabom), i približno jedna trećina pacijenata nije lečena terapijom biološkim sredstvom.

[0343] a) Period provere

[0345] Pacijenti se procenjuju na pogodnost za ispitivanje ≤ 28 pre posete za utvrđivanje početne vrednosti. Pri poseti za utvrđivanje početne vrednosti, pacijenti koji ispunjavaju kriterijume pogodnosti se ravnomerno randomizuju u 1 od 4 odeljenja tretmana za indukciju.

[0347] Pogodni pacijenti su muški ili ženski pacijenti starosti 18–75 godina u vreme prvobitne provere, sa umerenim do teškim aktivnim UC-om definisanim Majo rezultatom od 6 do 12 (ili MMS-om od 4–9) sa endoskopskom podocenom ≥ 2 unutar 14 dana pre prve doze ispitivanog tretmana, i imaju znakove UC-a koji se proteže proksimalno u odnosu na rektum (≥ 15 cm zahvaćenog debelog creva). Pacijenti moraju ili:

[0349] (a) biti nelečeni terapijom biološkim sredstvom (npr., antagonistom TNF-a ili vedolizumabom) i imati najmanje 1 od sledećih:

[0351] - neadekvatan odgovor ili nepodnošenje trenutnog tretmana oralnim ili intravenskim (IV) kortikosteroidima ili imunomodulatorima (6-MP ili AZA) ili

[0353] - istoriju zavisnosti od kortikosterioda (ili nemogućnost uspešnog postepenog smanjivanja kortikosteroida bez vraćanja UC-a)

[0355] ili

[0357] (b) takođe su dobili tretman sa 1 ili više bioloških agensa (kao što su antagonisti TNF-a ili, vedolizumab, ili eksperimentalna terapeutskih sredstva za UC; biološka sredstva ili oralni inhibitori kinaze) pri dozama odobrenim za tretman UC-a sa dokumentovanom istorijom neuspešnog odgovora ili nepodnošenja takvog tretmana ili bez nje.

[0359] Pacijenti mogu da primaju terapeutske doze sledećih lekova:

[0361] (a) oralna 5-ASA jedinjenja: ako je propisana doza bila stabilna tokom najmanje dve nedelje pre utvrđivanja početne vrednosti;

[0363] (b) oralna terapija kortikosteroidima (prednizon ≤ 20 mg/danu ili ekvivalent): ako je propisana doza bila stabilna tokom najmanje 2 nedelje pre utvrđivanja početne vrednosti;

[0365] (c) AZA ili 6-MP: ako je propisana doza bila stabilna tokom najmanje 8 nedelja pre utvrđivanja početne vrednosti.

[0367] b) Period indukcije

[0369] Period indukcije od 12 nedelja je dizajniran da bi se utvrdila efikasnost i bezbednost mirikizumaba primenjenog intravenski (IV) u nedelji 0, nedelji 4, i nedelji 8 u poređenju sa placebom. U nedelji 0 (početna vrednost), pacijenti se uključuju u četiri odeljenja tretmana za indukciju (placebo, 50 mg mirikizumaba, 200 mirikizumaba ili 600 mg mirikizumaba) da bi se adekvatno ocenile krajnje tačke kliničkog odgovora i remisije. Pacijenti koji su uključeni u ispitivanje su raslojeni po odeljenjima tretmana na osnovu prethodne izloženosti terapije biološkim sredstvima za tretman UC-a. Slepi ispitivani lek (mirikizumab ili placebo) se primenjuje u nedelji 0, nedelji 4 i nedelji 8.

[0371] Podešavanje doze na osnovu izloženosti je korišćeno za dve grupe doza mirikizumaba na osnovu koncentracija mirikizumaba u plazmi. Nivoi doze kod pacijenata u grupama sa 50 mg mirikizumaba i 200 mg mirikizumaba su mogli biti povećani tokom poseta u nedelji 4 i nedelji 8, ako bi projektovane najniže koncentracije za te posete pale ispod unapred specificiranih pragova. Pacijenti u grupi sa dozom mirikizumaba od 600 mg su ostali na fiksnoj dozi tokom celog perioda indukcije.

[0373] c) Period održavanja

[0374] Period održavanja je dizajniran da istraži bezbednost i trajnost kliničkih odgovora i remisija pri tretmanu sa 200 mg mirikizumaba primenjenog subkutano (SC) svake četiri nedelje (Q4W) ili svakih dvanaest nedelja (Q12W). Pacijenti koji su ostvarili odgovor sa slepim doziranjem mirikizumaba za indukciju se ponovo randomizuju u jedno od dva odeljenja tretmana mirikizumabom za održavanje (200 mg svake 4 nedelje [Q4W] subkutano (SC) ili 200 mg svakih 12 nedelja [Q12W] SC). Pacijenti u ogranku sa placebom koji su ostvarili klinički odgovor ostaju na placebu. Pacijenti koji imaju kliničke odgovore u nedelji 12 nastavljaju učestvovati u ispitivanju u periodu održavanja do nedelje 52. Pacijenti koji ulaze u period doziranja mirikizumabom za održavanje se raslojavaju prema njihovom statusu remisije u nedelji 12.

[0376] d) Period produžetka

[0378] Pacijenti koji se randomizuju u periodu indukcije ali nemaju klinički odgovor u nedelji 12 imaju opciju da nastave u periodu produžetka ispitivanja ili da prestanu učestvovati u ispitivanju. Period produžetka se sastoji od delova indukcije i održavanja koji su modifikovane verzije perioda indukcije i održavanja u primarnom dizajnu ispitivanja. Tokom perioda produžetka indukcije, pacijenti primaju 600 mg ili 1000 mg mirikizumaba intravenski (IV) primenjenog u nedelji 0, nedelji 4, i nedelji 8 produžetka. Pacijenti koji imaju klinički odgovor sa doziranjem za indukciju u periodu produžetka imaju priliku da nastave sa terapijom za održavanje u periodu produžetka, dok se osobe bez odgovora tokom perioda produžetka isključuju iz ispitivanja.

[0379] Pacijenti koji nastave sa tretmanom za održavanje tokom perioda produžetka primaju 200 mg mirikizumaba primenjenog SC Q4W (nezaslepljeno).

[0381] Sažetak ispitivanja

[0383] Ukupno je bilo 249 pacijenata u populaciji sa namerom tretmana (engl. intent-to-treat, ITT). Demografske karakteristike su bile uravnotežene između grupe sa mirikizumabom (ukupno) i placebom (ukupno). Od 249 randomizovanih pacijenata, 100 ih je bilo ženskog spola. Srednja starost (±standardna devijacija) je bila 42,6 godina (±13,9 godina).

[0385] Karakteristike bolesti su bile uravnotežene između ukupne tretirane grupe sa mirikizumabom i placebom. Približno 42% pacijenata je imalo umereno aktivnu bolest pri početnoj vrednosti (Majo rezultat 6 do 8: placebo 42,9%; ukupno mirikizumab 41,8%), dok je približno 58% imalo tešku aktivnu bolest pri početnoj vrednosti (Majo rezultat 9 do 12: placebo 57,1%; ukupno mirikizumab 58,2%). U MMS-u, fekalni kalprotektin i C-reaktivni protein (CRP) pri početnoj vrednosti su bili uravnoteženi između grupa.

[0387] Nije bilo značajnih razlika između ukupne grupe sa mirikizumabom i placebom u odnosu na udeo pacijenata koji primaju oralne kortikosteroide ili 5-aminosalicilate pri početnoj vrednosti. Veći udeo pacijenata u grupi sa placebom primalo je terapiju tiopurinom pri početnoj vrednosti u poređenju sa ukupnom grupom sa mirikizumabom (ukupno mirikizumab 23,1%; placebo 39,7%).

[0389] Rezultati: Sažetak

[0391] Endoskopski video snimci su očitavani centralno od strane stručnjaka zaslepljenih u pogledu raspodele tretmana i vremenske tačke. Poređenja stepena kliničke remisije (primarnog ishoda), kliničkog odgovora, endoskopskog zaceljenja, endoskopske remisije, i simptomatske remisije su urađena korišćenjem analizom logističke regresije. Karakteristike pri početnoj vrednosti su bile slične između tretiranih grupa. Većina pacijenata (63%) je ili bila izložena ili je neuspešno lečena biološkim sredstvom.

[0393] U nedelji 12, stope kliničke remisije su bile veće (p < 0,01) kod pacijenata tretiranih sa 200 mg mirikizumaba, ali ne kod onih sa 50 mg mirikizumaba ili 600 mg mirikizumaba, u poređenju sa placebom tretiranim pacijentima (Tabela). Stope kliničkog odgovora u nedelji 12 su bile veće (p < 0,05) za sve grupe sa mirikizumabom, u poređenju sa grupom sa placebom. Stope endoskopskog zaceljenja su bile veće (p < 0,05) za grupe sa 50 i 200 mg mirikizumaba u poređenju sa placebom tretiranim pacijentima. Stope endoskopske remisije su bile slične između svih grupa. Stope simptomatske remisije su bile veće (p < 0,01) za grupe sa 200 i 600 mg mirikizumaba u poređenju sa placebom tretiranim pacijentima. Iako je izloženost mirikizumabu rasla sa dozom, efikasnost nije pratila tipično poravnavanje odgovora na dozu ili izloženost. Stepeni ozbiljnih neželjenih događaja (engl. serious adverse events, SAEs) i neželjenih događaja nastalih tretmanom (engl. treatment-emergent adverse events, TEAEs) su bili slični između tretiranih grupa.

[0395] Uzeti zajedno, podaci o ishodu u nedelji 12 ukazuju da su pacijenti u grupi sa 200 mg mirikizumaba imali bolji odgovor na tretman u nedelji 12 nego pacijenti u grupi sa placebom ili 50 mg mirikizumaba. Štaviše, pacijenti u grupi sa 200 mg mirikizumaba su imali bolji odgovor na tretman u nedelji 12 nego pacijenti u grupi sa 600 mg mirikizumaba.

[0397] Na osnovu podataka o efikasnosti dostupnih za period održavanja ovog ispitivanja, sa dva režima SC doziranja mirikizumaba od 200 mg svake četiri nedelje (Q4W) i 200 mg svakih dvanaest nedelja (Q12W) je uočeno da imaju slične stope kliničke remisije, kliničkog odgovora, i endoskopskog zaceljenja u nedelji 52. Karakteristike početne vrednosti (engl. baselin, BL) pacijenata koji su ušli u period održavanja bili su slični između grupa. Pri BL-u, 52,7% njih je ranije primilo biološko sredstvo. U nedelji 52, 46,8% (Q4W) i 37,0% (Q12W) njih je bilo u kliničkoj remisiji. Dodatno tome, 80,9% (Q4W) i 76,1% (Q12W) njih je imalo klinički odgovor, i 57,4% (Q4W) i 47,8% (Q12W) njih je imalo ES = 0/1. Među osobama u kliničkoj remisiji u nedelji 12, 61,1% (Q4W) i 38,5% (Q12W) njih je ostalo u kliničkoj remisiji u nedelji 52. Među osobama sa kliničkim odgovorom (ali bez remisije) u nedelji 12, 37,9% (Q4W) i 36,4% (Q12W) njih je ostvarilo kliničku remisiju u nedelji 52. Tokom perioda održavanja, 1 pacijent je prekinuo ispitivanje zbog neželjenog događaja (engl. adverse event, AE), i slične učestalosti AE-ova nastalih tretmanom i ozbiljnih AE-ova je prijavljeno u obe tretirane grupe.

[0398] Mirikizumab je tako pokazao trajnu efikasnost (procenjenu višestrukim merama) bez neočekivanih bezbednosnih signala i sa malim brojem prekida zbog AE-ova tokom celog perioda održavanja.

[0400] Analize podataka o koncentraciji mirikizumaba su pokazale da se izloženost povećavala proporcionalno sa dozom. Izloženost je bio značajan faktor predviđanja promene od osnovne vrednosti u MMS-u u nedelji 12, ali nije bilo snažnog odnosa između izloženosti i kliničkog odgovora ili remisije kod pojedinačnih pacijenata.

[0401] Tokom održavanja, režim Q12W je dao promenljiviji profil koncentracije mirikizumaba, dok je Q4W profil koncentracije bio dosledniji. Režim Q4W je takođe dao najniže koncentracije koje su bile slične najnižim vrednostima u nedelji 12 dobijenim u kohordi za indukciju sa 200 mg.

[0403] Mirikizumab je uopšteno dobro podnošen, uz mali broj prekida zbog neželjenih događaja (engl. adverse events, AEs). Nije bilo klinički značajnih bezbednosnih nalaza, i nije zapažen odnos doze u periodima indukcije ili održavanja. U svim grupama, neželjeni događaji nastali tretmanom (engl. treatment-emergent adverse events, TEAEs) su uopšteno bili blage ili umerene težine. Nije bilo smrti.

[0405] Rezultati: Nedelja 12 – Efikasnost

[0407] Endoskopski video snimci su očitavani centralno od strane stručnjaka zaslepljenih u pogledu raspodele tretmana i vremenske tačke. Poređenja stepena kliničke remisije (primarnog ishoda), kliničkog odgovora, endoskopskog zaceljenja, endoskopske remisije, i simptomatske remisije su urađena korišćenjem analizom logističke regresije.

[0409] Podaci o primarnim, sekundarnim i ključnim istraživačkim krajnjim tačkama u nedelji 12 (bez odgovora, imputacija [NRI], ITT populacija) su sažeti u Tabeli 2.

[0411] Tabela 2: Sažetak mera efikasnosti u nedelji 12

[0413] Placebo Miri IV Q4W Miri IV Q4W Miri IV IV Q4W 50 mg<a>(N = 63) 200 mg<a>(N = 62) Q4W (N = 63) 600 mg (N = 61) Klinička remisija

[0414] Nx 59 61 60 57 n (%) 3 (4,8%) 10 (15,9%) 14 (22,6%) 7 (11,5%) 95% CIb (0,0%, (6,8%, 24,9%) (12,2%, 33,0%) (3,5%,

[0415] 10,0%) 19,5%) Razlika u 11,1% 17,8% 6,7% odnosu na

[0416] placebo

[0417] 95% CIb (0,7%, 21,6%) (6,2%, 29,5%) (-2,9%,

[0418] 16,3%) p-vrednost u 0,066 0,004 0,142 odnosu na

[0419] placebo<c>

[0420] Klinički odgovor

[0421] Nx 59 61 60 57 n (%) 13 (20,6%) 26 (41,3%) 37 (59,7%) 30 (49,2%) 95% CIb (10,6%, (29,1%, 53,4%) (47,5%, 71,9%) (36,6%,

[0422] 30,6%) 61,7%) Razlika u 20,6% 39,0% 28,5% odnosu na

[0423] placebo

[0424] 95% CIb (4,9%, 36,4%) (23,3%, 54,8%) (12,5%,

[0425] 44,6%) p-vrednost u 0,014 < 0,001 0,001 odnosu na

[0426] placebo<c>

[0427] Endoskopsko zaceljenje

[0428] Nx 59 61 60 57 n (%) 4 (6,3%) 15 (23,8%) 19 (30,6%) 8 (13,1%) 95% CIb (0,3%, (13,3%, 34,3%) (19,2%, 42,1%) (4,6%,

[0429] 12,4%) 21,6%) Razlika u 17,5% 24,3% 6,8% odnosu na

[0430] placebo

[0431] 95% CIb (5,3%, 29,6%) (11,3%, 37,3%) (-3,6%,

[0432] 17,2%) p-vrednost u 0,012 < 0,001 0,215 odnosu na

[0433] placebo<c>

[0434] Histološka remisija

[0435] Nx 53 54 55 52 n (%) 10 (18,9%) 7 (13,0%) 25 (45,5%) 19 (36,5%) 95% CIb (8,3%, (4,0%, 21,9%) (32,3%, 58,6%) (23,5%,

[0436] 29,4%) 49,6%) Razlika u -5,9% 26,6% 17,7% odnosu na

[0437] placebo

[0438] 95% CIb (-19,7%, 7,9%) (9,7%, 43,4%) (0,9%,

[0439] 34,5%) p-vrednost u 0,411 0,004 0,044 odnosu na

[0440] placebo<c>

[0441] Endoskopska remisija

[0442] Nx 59 61 60 57 n (%) 1 (1,6%) 2 (3,2%) 2 (3,2%) 1 (1,6%) 95% CIb (0,0%, (0,0%, 7,5%) (0,0%, 7,6%) (0,0%,

[0443] 4,7%) 4,8%) Razlika u 1,6% 1,6% 0,1% odnosu na

[0444] placebo

[0445] 95% CIb (-3,7%, 6,9%) (-3,7%, 7,0%) (-4,4%,

[0446] 4,5%) p-vrednost u NA NA NA odnosu na

[0447] placebo<c>

[0449] Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; ES = endoskopska podocena;

[0450] ITT = populacija sa namerom tretmana; IV = intravenski; Miri = mirikizumab;

[0451] N = broj pacijenata u analiziranoj populaciji; n = broj pacijenata u specificiranoj kategoriji; NA = nije primenljivo; NRI = imputacija osoba bez odgovora; Nx = broj pacijenata u analizi bez nedostajućih podataka; Q4W = svake 4 nedelje;

[0452] RB = rektalno krvarenje; SF = učestalost velike nužde; vs = u odnosu na.

[0453] <a>Za ukupno 73% pacijenata u grupi sa 50 mg i 44% pacijenata u grupi sa 200 mg je doza podešena na osnovu izloženosti pre nedelje 12, što je dovelo do srednjih vrednosti doza mirikizumaba od 100 mg i 250 mg, tim redom.

[0454] <b>Intervali pouzdanosti su izračunati korišćenjem Waldovog postupka.

[0455] <c>Analiza logističke regresije sa geografskim regionom i ranijim primanjem biološkog sredstva kao faktorima.

[0456] Napomena: Procenat odgovora se izračunava formulom n/Nx * 100%. Klinička remisija u nedelji 12 je definisana kao ostvarenje Majo podocene RB-a od 0, Majo podocene SF-a od 0 ili 1 (sa smanjenjem od 1 boda od početne vrednosti) i Majo ES-a od 0 ili 1. Klinički odgovor u nedelji 12 je definisan kao ostvarenje u nedelji 12 smanjenja u podocenama Majo rezultata sa 9 stavki (koje sadrže podocene RB-a, SF-a, i endoskopske nalaze) uključujući ≥ 2 boda i ≥ 35% od početne vrednosti sa smanjenjem podocene RB-a ≥ 1 ili sa podocenom RB-a od 0 ili 1. Endoskopsko zaceljenje je definisano kao ostvarenje podocene endoskopskih nalaza od 0 ili 1. Histološka remisija je definisana kao Geboes histološke podocene od 0 za parametre neutrofila u lamini propriji, neutrofila u epitelu, i erozije ili ulceracije. Endoskopska remisija u nedelji 12 je definisana kao ostvarenje Majo endoskopske ocene od 0 u nedelji 12.

[0457] U nedelji 12, stope kliničke remisije su bile veće (p < 0,01) kod

[0458] pacijenata tretiranih sa 200 mg mirikizumaba, ali ne onih sa 50 mg mirikizumaba ili 600 mg mirikizumaba, u poređenju sa placebom tretiranim pacijentima. Stope kliničkog odgovora u nedelji 12 su bile veće (p < 0,05) za sve grupe sa mirikizumabom u poređenju sa grupom sa placebom. Stope endoskopskog zaceljenja su bile veće (p < 0,05) za grupe sa 50 mg mirikizumaba i 200 mg mirikizumaba u poređenju sa placebom tretiranim pacijentima. Stope endoskopske remisije su bile slične između svih grupa. Stope simptomatske remisije su bile veće (p < 0,01) za grupe sa 200 mg i 600 mg mirikizumaba u poređenju sa placebom tretiranim pacijentima.

[0460] Sveukupno, značajna efikasnost relativno u odnosu na placebo je zapažena u nedelji 12 u grupama sa 50 mg i 200 mg IV Q4W u istraživanju i maksimalna efikasnost je zapažena u grupama sa 200 mg IV Q4W. Zbog primene podešavanja na osnovu izloženosti, ukupna prosečna doza za indukciju koju su pacijenti u kohortama sa 50 mg i 200 mg primili bila je 100 mg i 250 mg, tim redom. Iako se izloženost mirikizumabu povećavala proporcionalno dozi, pacijenti u grupi sa 600 mg mirikizumaba nisu imali bolji odgovor na tretman u nedelji 12 od pacijenata u grupi sa 200 mg mirikizumaba.

[0462] Rezultati: Nedelja 12 – Efikasnost po ranijoj terapiji biološkim sredstvom

[0463] Da bi se utvrdilo da li su pacijenti nelečeni terapijom biološkim sredstvom imali bolje kliničke ishode od pacijenata koji su ranije izloženi biološkim sredstvima, podaci o kliničkoj remisiji, kliničkom odgovoru, i endoskopskom zaceljenju su pregledani po podgrupi ranijeg tretmana biološkim sredstvom (lečeni biološkim sredstvom u odnosu na nelečene biološkim sredstvom).

[0465] Stope kliničke remisije, kliničkog odgovora i endoskopskog zaceljenja u nedelji 12 su bile veće kod pacijenata nelečenih biološkim sredstvom u poređenju sa pacijentima lečenim biološkim sredstvom (pogledajte Tabele 3–5).

[0467] Stope kliničke remisije u grupi nelečenih biološkim sredstvom sa 200 mg mirikizumaba su bile veće od placeba (36,4% u odnosu na 8,7%, p = 0,035, Tabela 3).

[0469] Stope kliničkog odgovora u grupama nelečenih biološkim sredstvom sa 200 mg mirikizumaba (72,7% u odnosu na 34,8%, p = 0,017) i lečenih biološkim sredstvom sa 200 mg mirikizumaba (52,5% u odnosu na 12,5%, p < 0,001) i 600 mg mirikizumaba (42,1% u odnosu na 12,5%, p = 0,005) su bile veće od placeba (Tabela 4).

[0471] Stope endoskopskog zaceljenja su bile veće od placeba u grupama nelečenih biološkim sredstvom sa 50 mg mirikizumaba (37,5% u odnosu na 8,7%, p = 0,036) i 200 mg mirikizumaba (50,0% u odnosu na 8,7%, p = 0,003, Tabela 5).

[0473] Tabela 3: Analiza podgrupa – Stope kliničke remisije na osnovu MMS-a u nedelji 12, prethodno lečeni biološkim sredstvom u odnosu na nelečene biološkim sredstvom

[0475] Podgrupa Placebo IV Miri IV Q4W Miri IV Q4W Miri IV Q4W Q4W 50 mg<a>(N = 63) 200 mg<a>(N = 62) 600 mg

[0476] (N = 63) (N = 61) Ranija terapija biološkim sredstvom

[0477] Ns 40 39 40 38 n (%) 1 (2,5%) 3 (7,7%) 6 (15,0%) 3 (7,9%) Nelečeni biološkim sredstvom

[0478] Ns 23 24 22 23 n (%) 2 (8,7%) 7 (29,2%) 8 (36,4%)* 4 (17,4%) Skraćenice: IV = intravenski; Miri = mirikizumab; N = broj pacijenata u analiziranoj populaciji; n = broj pacijenata u specificiranoj kategoriji; NRI = imputacija osoba bez odgovora; Ns = broj pacijenata u svakoj podgrupi; Q4W = svake 4 nedelje.<a>Za ukupno 73% pacijenata u grupi sa 50 mg i 44% pacijenata u grupi sa 200 mg je doza podešena na osnovu izloženosti pre nedelje 12, što je dovelo do srednjih vrednosti doza mirikizumaba od 100 mg i 250 mg, tim redom.

[0479] Napomena: p-vrednost u odnosu na placebo: *p < 0,05. p-vrednost je iz Fišerovog preciznog testa. Procenat odgovora se izračunava formulom

[0480] n/Ns * 100%.

[0482] Tabela 4: Analiza podgrupa – Stope kliničkog odgovora na osnovu MMS-a u nedelji 12, prethodno lečeni biološkim sredstvom u odnosu na nelečene biološkim sredstvom

[0484] Podgrupa Placebo IV Miri IV Q4W Miri IV Q4W Miri IV Q4W Q4W (N = 63) 50 mg<a>(N = 63) 200 mg<a>(N = 62) 600 mg (N = 61) Ranija terapija biološkim sredstvom

[0485] n (%) 5 (12,5%) 11 (28,2%) 21 (52,5%)*** 16 (42,1%)**

[0486] Nelečeni biološkim sredstvom

[0487] Ns 23 24 22 23 n (%) 8 (34,8%) 15 (62,5%) 16 (72,7%)* 14 (60,9%) Skraćenice: IV = intravenski; Miri = mirikizumab; N = broj pacijenata u analiziranoj populaciji; n = broj pacijenata u specificiranoj kategoriji; NRI = imputacija osoba bez odgovora; Ns = broj pacijenata u svakoj podgrupi;

[0488] Q4W = svake 4 nedelje.

[0489] <a>Za ukupno 73% pacijenata u grupi sa 50 mg i 44% pacijenata u grupi sa 200 mg je doza podešena na osnovu izloženosti pre nedelje 12, što je dovelo do srednjih vrednosti Miri doza od 100 mg i 250 mg, tim redom.

[0490] Napomena: p-vrednost u odnosu na placebo: *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001. p-vrednost je iz Fišerovog preciznog testa. Procenat odgovora se izračunava formulom n/Ns * 100%.

[0492] Tabela 5: Analiza podgrupa – Stope endoskopskog zaceljenja na

[0493] osnovu MMS-a u nedelji 12, prethodno lečeni biološkim sredstvom u odnosu na

[0494] nelečene biološkim sredstvom

[0496] Podgrupa Placebo IV Miri IV Q4W Miri IV Q4W Miri IV Q4W Q4W 50 mg<a>(N = 63) 200 mg<a>(N = 62) 600 mg

[0497] (N = 63) (N = 61) Ranija terapija biološkim sredstvom

[0498] Ns 40 39 40 38 n (%) 2 (5,0%) 6 (15,4%) 8 (20,0%) 4 (10,5%)

[0499] Nelečeni biološkim sredstvom

[0500] Ns 23 24 22 23

[0501] n (%)<2 (8,7%) 9>11 (50,0%)** 4 (17,4%)

[0502] <(37,5%)*>

[0503] Skraćenice: IV = intravenski; Miri = mirikizumab; N = broj pacijenata u analiziranoj populaciji; n = broj pacijenata u specificiranoj kategoriji; NRI = nonresponder imputation; Ns = broj pacijenata u svakoj podgrupi;

[0504] Q4W = svake 4 nedelje.

[0505] <a>Za ukupno 73% pacijenata u grupi sa 50 mg i 44% pacijenata u grupi sa 200 mg je doza podešena na osnovu izloženosti pre nedelje 12, što je dovelo do srednjih vrednosti Miri doza od 100 mg i 250 mg, tim redom.

[0506] Napomena: p-vrednost u odnosu na placebo: *p < 0,05; **p < 0,01. p-vrednost je iz Fišerovog preciznog testa. Procenat odgovora se izračunava formulom n/Ns * 100%.

[0507] Stope kliničke remisije, kliničkog odgovora i endoskopskog zaceljenja su bile veće kod pacijenata nelečenih biološkim sredstvom koji su primali mirikizumab u poređenju sa pacijentima lečenim biološkim sredstvom.

[0509] Rezultati: Period održavanja – nedelja 52

[0511] Pacijenti sa kliničkim odgovorom u nedelji 12 su ponovo randomizovani da primaju 200 mg mirikizumaba SC Q4W ili 200 mg mirikizumaba SC Q12W. Nije bilo randomizovanog povlačenja u grupe sa placebom tokom održavanja.

[0512] Preliminarni podaci o primarnim, sekundarnim, i ključnim istraživačkim krajnjim tačkama u nedelji 52 su sažeti u Tabelama 6a i 6b. Konačni podaci o primarnim, sekundarnim, i ključnim istraživačkim krajnjim tačkama u nedelji 52 su sažeti u Tabeli 7.

[0514] Stope za svaku meru efikasnosti u preliminarnom očitanju u nedelji 52 prikazane u Tabelama 6a i 6b su bile uporedive između grupa sa mirikizumabom za održavanje Q4W i Q12W, osim endoskopske remisije, koja je bila brojčano veća u grupi Q12W.

[0516] Tabela 6a: Sažetak mera efikasnosti u nedelji 52

[0518]

200 mg Miri SC Q12W

[0519] n/N % (95% CI) Klinička remisija 10/23 43,48% (23,2%, 9/23 39,13% (19,2%,

[0520] 63,7%) 59,1%) Klinički odgovor 18/23 78,26% (61,4%, 16/23 69,57% (50,8%,

[0521] 95,1%) 88,4%) Endoskopsko 12/23 52,17% (31,8%, 13/23 56,52% (36,3%, zaceljenje 72,6%) 76,8%) Endoskopska 3/23 13,04% (0,0%, 10/23 43,48% (23,2%, remisija 26,8%) 63,7%) Simptomatska 18/24 75,00% (57,7%, 14/23 60,87% (40,9%, remisija 92,3%) 80,8%) Simptomatski 18/24 75,00% (57,7%, 16/23 69,57% (50,8%, odgovor 92,3%) 88,4%) Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; Miri = mirikizumab; N = broj pacijenata koji su prekinuli učešće tokom perioda održavanja ili su imali dostupne podatke za posetu u nedelji 52; n = broj pacijenata u specificiranoj kategoriji; Q4W = svake 4

200 mg Miri SC Q4W 200 mg Miri SC Q12W n/N % (95% CI) n/N % (95% CI) nedelje; Q12W = svakih 12 nedelja; SC = subkutano. Napomena: Intervali pouzdanosti su izračunati korišćenjem Waldovog postupka.

[0522] Tabela 6b: Trajna klinička remisija u nedelji 52

[0524] 200 mg Miri SC Q4W 200 mg Miri SC Q12W n/Nx % (95% C

% (95% CI)

[0525] 6/8 75,0% (45,0%, 10 60,00% (17,1%, 100%)

[0526] Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; Miri = mirikizumab; Nx = broj osoba u remisiji u nedelji 12 koji su imali dostupne podatke za posetu u nedelji 52; n = broj pacijenata u specificiranoj kategoriji; Q4W = svake 4 nedelje; Q12W = svakih 12 nedelja; SC = subkutano.

[0527] Napomena: Procenat odgovora je izračunat formulom n/Nx * 100%. Intervali pouzdanosti su izračunati korišćenjem Waldovog postupka. Trajna klinička remisija u nedelji 52 je definisana kao klinička remisija u nedelji 52 kod pacijenata koji su imali kliničku remisiju u nedelji 12.

[0528] Tabela 7: Podaci o primarnim, sekundarnim, i ključnim istraživačkim krajnjim tačkama u nedelji 52

[0530]

[0531]

[0534] Na konačnom očitanju u nedelji 52, među osobama u kliničkoj remisiji u nedelji 12, 61,1% (Q4W) i 38,5% (Q12W) njih je ostalo u kliničkoj remisiji u nedelji 52. Među osobama sa kliničkim odgovorom (ali bez remisije) u nedelji 12, 37,9% (Q4W) i 36,4% (Q12W) njih je ostvarilo kliničku remisiju u nedelji 52. Mirikizumab tako pokazuje trajnu efikasnost

[0536] Rezultati: Period produžetka – nedelja 12

[0538] Pacijenti randomizovani na tretman placebom ili mirikizumabom za indukciju i koji nisu imali klinički odgovor u nedelji 12 su bili pogodni za ulazak u period produžetka, koji sadrži dva dela: period produžene indukcije od 12 nedelja praćen periodom produženog održavanja od 28 nedelja. U periodu produžene indukcije, pacijenti su primali neprekidni tretman za indukciju sa fiksnom dozom od 600 mg mirikizumaba IV Q4W u nedelji 0, nedelji 4 i nedelji 8, uz procenu efikasnosti u nedelji 12 produžetka. Da bi se istražilo da li veća doza za produženu indukciju može da se dovede u vezu sa poboljšanim ishodom, doza je povećana na 1000 mg mirikizumaba IV Q4W.

[0540] Od pacijenata koji su primali tretman za produženu indukciju sa mirikizumabom, 50,0% tretiranih sa 600 mg mirikizumaba IV Q4W i 43,8% tretiranih sa 1000 mg mirikizumaba IV Q12W, tim redom, ostvarilo je klinički odgovor, 15,0% i 9,4% njih je ostvarilo kliničku remisiju, 20,0% i 15,6% njih je ostvarilo endoskopsku ocenu od 0/1 i 0 i 3,0% je imalo endoskopsku ocenu od 0 na kraju perioda produžene indukcije (u nedelji 24). Među osobama bez odgovora na placebo, 58,0% i 71,9% njih koji su tokom 12 nedelja primali 600 mg ili 1000 mg mirikizumaba IV Q4W, tim redom, ostvarilo je klinički odgovor, 25,0% i 25,0% njih je ostvarilo kliničku remisiju, 25,0% i 37,5% njih je ostvarilo endoskopsku ocenu od 0/1, i 0 i 9,4% njih je ostvarilo endoskopsku ocenu od 0 na kraju produžene indukcije (u nedelji 24). Neželjeni događaji (engl. adverse events, AEs) nastali tretmanom, prekidi zbog AE-ova, i ozbiljni AE-ovi su bili slični između svih tretiranih grupa tokom perioda produžene indukcije.

[0542] Tabela 8: Tretirane grupe u produženoj indukciji (osobe bez kliničkog odgovora u nedelji 12)

[0544]

[0545]

[0548] Doziranje mirikizumabom za produženu indukciju i održavanje pokazalo je efikasnost (procenjenu višestrukim merama) do nedelje 52 istraživanja. Ono što je važno jeste da je dodatnih 12 nedelja produžene indukcije mirikizumabom omogućilo da 43,8–50,0% osoba bez odgovora na indukciju mirikizumabom ostvari klinički odgovor. 65,8% ovih pacijenata je imalo klinički odgovor u nedelji 52 sa 200 mg mirikizumaba SC Q4W.

[0550] Rezultati: Bezbednost

[0552] Mirikizumab je dobro podnošen sa malim brojem prekida učešća zbog neželjenih događaja (engl. adverse events, AEs). Incidence ozbiljnih neželjenih događaja (engl. serious adverse events, SAEs) i neželjenih događaja nastalih tretmanom (engl. treatment emergent adverse events, TEAEs) su bili slični između tretiranih grupa sa placebom i mirikizumabom, bez zapaženog odnosa doze u periodima indukcije ili održavanja. Nije bilo smrti tokom istraživanja. Pregledi AE-ova po periodima indukcije, održavanja i produženog istraživanja su prikazani u Tabelama 9–11.

[0554] Tabela 9: Pregled neželjenih događaja – Period indukcije

[0555] PBO IV Miri IV Miri IV Miri IV Miri Ukupno p-Q4W Q4W Q4W Q4W ukupno (n = 248 vrednost<a>Mi N = 63) 50 mg* 200 mg* 600 mg (n = 185 ) ri ukupno u

(N = 63) (N = 62) (N = 60) ) odnosu na

[0556] Broj n (%) n (%) n (%) n (%)<PBO>n (%)

[0557] pacijenata<b>

[0559] Smrti<c>0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) > 0,999

[0560] SAE-ovi

2 (3,2) 0 (0,0) 2 (3,2) 3 (5,0) 5 (2,7) 7 (2,8) > 0,999

[0561] Prekidi 3 (4,8) 0 (0,0) 1 (1,6) 2 (3,3) 3 (1,6) 6 (2,4) 0,173 učešća u

[0562] istraživanju

[0563] zbog AE-a

[0565] TEAE-ovi 100 132 0,664

[0566] (50,8) (57,1) (51,6) (53,3) (54,1) (53,2)

[0568] TEAE-ovi 10 12 7 (11,3) 11 30 (16,2) 40 (16,1) > 0,999 ovezani sa 159 190 183

[0570]

[0572] Skraćenice: AE = neželjeni događaj; IV = intravenski; Miri = mirikizumab; n = broj pacijenata sa najmanje 1 neželjenim događajem po vrsti događaja; N = broj pacijenata u bezbednosnoj populaciji; PBO = placebo; Q4W = svake 4 nedelje; SAE = ozbiljni neželjeni događaj; TEAE = neželjeni događaj nastao tretmanom; vs = u odnosu na.

[0573] <a>Poređenja između grupa su urađena korišćenjem Fišerovog preciznog testa. Nisu izvršena podešavanja za višestrukost.

[0574] <b>Pacijenti mogu da se ubrajaju u više od 1 kategorije.

[0575] <c>Smrti su takođe uključene kao SAE-ovi i prekidi zbog AE-ova.

[0576] <d>Uključuje događaje koji su smatrani povezanim sa ispitivanim tretmanom prema proceni istraživača.

[0577] *Za ukupno 73% pacijenata u grupi sa 50 mg i 44% pacijenata u grupi sa 200 mg je doza prilagođena na osnovu izloženosti pre nedelje 12, što je dovelo do srednjih vrednosti Miri doza od 100 mg i 250 mg, tim redom.

[0578] Tabela 10: Pregled neželjenih događaja – Period održavanja

[0580]

[0581]

[0583] Skraćenice: AE = neželjeni događaj; Miri = mirikizumab; n = broj pacijenata sa najmanje 1 neželjenim događajem po vrsti događaja; N = broj pacijenata u bezbednosnoj populaciji; PBO = placebo; Q4W = svake 4 nedelje;

[0584] Q12W = svakih 12 nedelja; SAE = ozbiljni neželjeni događaj; SC = subkutano; TEAE = neželjeni događaj nastao tretmanom; vs = u odnosu na.

[0585] <a>Poređenja između grupa su urađena korišćenjem Fišerovog preciznog testa. Nisu izvršena podešavanja za višestrukost.

[0586] <b>Pacijenti mogu da se ubrajaju u više od 1 kategorije.

[0587] <c>Smrti su takođe uključene kao SAE-ovi i prekidi zbog AE-ova.

[0588] <d>Uključuje događaje koji su smatrani povezanim sa ispitivanim tretmanom prema proceni istraživača.

[0589] Tabela 11: Pregled neželjenih događaja -

[0591] Produžena indukcija i produženo održavanje

[0593]

[0594] Produžena indukcija i produženo održavanje

[0597]

[0599] Skraćenice: AE = neželjeni događaj; IV = intravenski; Miri = mirikizumab; n = broj pacijenata sa najmanje 1 neželjenim događajem po vrsti događaja; N = broj pacijenata u bezbednosnoj populaciji; Q4W = svake 4 nedelje; Q12W = svakih 12 nedelja; SAE = ozbiljni neželjeni događaj; SC = subkutano; TEAE = neželjeni događaj nastao tretmanom.

[0600] <a>Pacijenti mogu da se ubrajaju u više od 1 kategorije.

[0601] <b>Smrti su takođe uključene kao SAE-ovi i prekidi zbog AE-ova.

[0602] <c>Uključuje događaje koji su smatrani povezanim sa ispitivanim tretmanom prema proceni istraživača.

[0604] Rezultati: Modeliranje farmakokinetike (PK) i izloženosti/odgovora

[0605] i) Sažetak analiza PK populacije

[0607] Ukupno 2828 uzoraka koncentracije mirikizumaba u serumu je uzeto od 229 pacijenata tokom perioda indukcije, održavanja i produžetka, te su korišćeni u analizi PK. Podaci o koncentraciji su analizirani korišćenjem postupaka za PK populacije. Utvrđeno je da model sa 2 odeljka, sa apsorpcijom prvog reda za SC doze za održavanje najbolje opisuje PK mirikizumaba. Procenjeni tipični klirensi populacije su bili 0,023 l/h (2,8% SD procene (SEE)), i nasumična promenljivost među pacijenatima u prividnom klirensu je bila 32% (% CV). Procenjena SC biološka raspoloživost je bila 42%.

[0609] Procenjene tipične vrednosti populacije za centralne i periferne zapremine distribucije i klirensa između odeljaka su bili 3,5 l, 1,4 l i 0,0064 l/h, tim redom. Ukupno 303 uzorka (9%) su bila ispod donje granice kvantizacije u testu mirikizumaba (100 ng/ml). Izuzevši ove uzorke, upoređeni su sa modelima standardne imputacije ili uslovne procene u modeliranju PK i nije zapažen uticaj na procenjene parametre PK.

[0611] Slika 1 prikazuje prosečnu koncentraciju mirikizumaba u serumu izračunatu korišćenjem PK modelom procenjenih vrednosti klirensa pojedinačnih pacijenata, zajedno sa referentnom linijom koja ukazuje gde se očekuje da se nalazi srednja prosečna koncentracija za 300 mg fiksne IV doze.

[0613] Model PK-a populacije je korišćen za ocenjivanje uticaja sledećih kovarijabli: starosti, roda, BMI-ja, telesne težine, etničkog porekla, nivoa doze, statusa pušenja, mesta injekcije, statusa ranijeg primanja biološkog sredstva, početne vrednosti albumina, vremenski promenljivog albumina, početne vrednosti CRP-a, početne vrednosti fekalnog kalprotektina, početne vrednosti MMS-a, početne vrednosti podocene RB-a, raširenosti bolesti, i imunogenosti (ADA /-, TE-ADA /-, ADA titar, neutralizirajući ADA /-). Jedini faktori za koje je utvrđeno da imaju statistički značajan uticaj je vremenski promenljiv albumin na klirens i telesna težina na centralnu zapreminu distribucije.

[0615] ii) Sažetak zapaženih koncentracija tokom održavanja

[0617] U grupi sa 200 mg mirikizumaba SC Q4W, prvi uzorak je prikupljen 2 do 10 dana nakon prve doze, i svi naknadni uzorci su prikupljeni pre doziranja i tako predstavljaju najniže koncentracije. Q4W režim je dao najniže koncentracije koje su bile dosledne tokom perioda održavanja. Ove najniže koncentracije su bile slične najnižim koncentracijama zapaženim u grupi sa 200 mg IV mirikizumaba za indukciju u nedelji 12 u periodu indukcije.

[0619] U grupi sa 200 mg mirikizumaba SC Q12W, prvi uzorak je prikupljen 2 do 10 dana nakon prve doze, i naknadni uzorci su prikupljani 4, 8 ili 12 nedelja nakon doze. Uzorci prikupljeni u nedelji 24, nedelji 48 i nedelji 72 su uzeti pre primene doze i predstavljaju najniže koncentracije. Većina pacijenata u grupi sa ovom dozom je imala koncentracije ispod granice kvantizacije (engl. below quantitation limit, BQL) pri najnižoj vrednosti. Ovo je bilo očekivano na osnovu dugog intervala između doza. SC Q12W režim je dao promenljiviji profil koncentracije nego Q4W režim.

[0621] iii) Sažetak zapaženih podataka o odgovoru na izloženost

[0622] Slika 2 prikazuje zapaženi klinički odgovor, kliničku remisiju, endoskopski odgovor, i simptomatski odgovor u odnosu na srednju prosečnu koncentraciju u svakoj grupi za indukciju. Izloženost se povećavala na način proporcionalan dozi. Srednje vrednosti odnosa odgovora i izloženosti za ucrtane krajnje tačke su pratile isti opšti obrazac, sa povećanjem stopa između grupa sa placebom i 50 mg, i između grupa sa 50 mg i 200 mg, ali sa smanjenjem između grupa sa 200 mg i 600 mg.

[0624] Slika 3 i Slika 4 prikazuje prosečne koncentracije pojedinačnih pacijenata ili zapažene koncentracije u nedelji 12, grupisane po tome da li je pacijent ostvario klinički odgovor ili remisiju. Ovi grafovi prikazuju da je postojalo značajno preklapanje u koncentracijama pojedinačnih pacijenata kod pacijenata koji su ostvarili odgovor ili remisiju u odnosu na pacijente koji nisu ostvarili ove krajnje tačke. Grafovi takođe prikazuju da niža efikasnost zapažena kod grupe sa 600 mg nije bila zbog niske izloženosti kod nekih pacijenata, pošto su pacijenti u kohortama sa 50 mg i 200 mg ostvarili klinički odgovor i remisiju pri izloženosti sličnoj ili nižoj od najniže za pojedinačne pacijenate u grupi sa 600 mg. Pacijenti sa najnižim zapaženim koncentracijama u nedelji 12 u Trećini 1 i Trećini 2 u grupi sa 600 mg koji nisu ostvarili remisiju su slični koncentracijama pacijenata koji jesu ostvarili remisiju u grupama sa 50 mg i 200 mg.

[0626] iv) Sažetak analiza na osnovu modela

[0628] Odnos između izloženosti i efikasnosti je istražen korišćenjem MMS-a. Direktno ocenjivanje MMS-a obezbeđuje rezoluciju odnosa efikasnosti i izloženosti pošto je mera koja ima više nivoa u poređenju sa binarnim krajnjim tačkama kliničkog odgovora i remisije. MMS je ocenjen korišćenjem ocenjivanja promene od početne vrednosti do nedelje 12 u MMS-u i pacijenti sa najvećim smanjenjem od početne vrednosti u MMS-u su tumačeni kao pacijenti koji su ostvarili najbolju efikasnost. U modelu su ocenjivane sledeće kovarijable: početna vrednost albumina, početna vrednost CRP-a, početna vrednost fekalnog kalprotektina, status ranijeg tretmana biološkim sredstvom, rasprostranjenost bolesti, početna vrednost MMS-a, početna vrednost podocene SF-a, početna vrednost podocene RB-a, početna vrednost ES-a, status pušenja, telesna težina, i da li je pacijentu doza promenjena na osnovu izloženosti.

[0629] Odnos između izloženosti mirikizumabu i smanjenja u MMS-u u nedelji 12 ukazuje da doze ispod 300 mg mogu dovesti do smanjene efikasnosti, i da bi doza od 300 mg proizvela 91% maksimalnog efekta mogućeg sa mirikizumabom. Nadalje, očekuje se da doza od 300 mg da srednju prosečnu koncentraciju koja pokriva većinu izloženosti pojedinačnih pacijenata koje su zapažene u kohorti sa 200 mg u istraživanju (pogledajte Sliku 5).

[0631] U periodu održavanja, dosledniji profil koncentracije je zapažen sa Q4W režimom doziranja u poređenju sa Q12W režimom, koji je dao promenljiviji profil koncentracije. Q4W režim je također dao najniže koncentracije koje su bile slične najnižim koncentracijama u nedelji 12 dobijenim u grupi sa 200 mg za indukciju koje su ostvarile najbolju efikasnost. Pacijenti koji su ostvarili klinički odgovor ili kliničku remisiju u nedelji 52 su takođe obično imali veće koncentracije u održavanju. Ovi rezultati sugerišu da režim sa 200 mg SC Q4W ima veću verovatnoću da obezbedi bolju efikasnost održavanja nego režim 200 mg Q12W.

[0633] Primer 2: kliničko ispitivanje

[0635] Deo A

[0637] Pregled

[0639] Ovo ispitivanje je višecentarsko, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje sa paralelnim ogrankom dizajnirano za ocenu bezbednosti i efikasnosti mirikizumaba, u poređenju sa placebom, tokom perioda indukcije od 12 nedelja. Populacija ispitivanja uključuje pacijente sa umerenim do teškim aktivnim UC-om koji imaju neadekvatan odgovor na, gubitak odgovora na, ili ne podnose terapiju kortikosteroidom ili imunomodulatorom za UC (koji se nazivaju „neuspešno lečenim konvencionalnim sredstvima“ u ovom ispitivanju), i one koji imaju neadekvatan odgovor na, gubitak odgovora na, ili ne podnose terapiju biološkim sredstvom za UC (koji se nazivaju „neuspešno lečenim biološkim sredstvima“ u ovom ispitivanju). Pacijenti koji završe Deo A do kraja nedelje12 će proći kroz kontrolu nakon tretmana unutar Dela A ili su pogodni da učestvuju u Delu B.

[0640] Pacijenti koji prekinu tretman pre procene u nedelji 12, ili oni koji nisu u stanju ili nisu voljni da učestvuju u Delu B će proći kontrolu nakon tretmana 16 nedelja nakon poslednje posete. Ispitivanje sadrži period provere od maksimalno 28 dana, i period slepe intravenske terapije od 12 nedelja.

[0642] Ciljevi

[0644] Primarni cilj je da se testira hipoteza da je mirikizumab superioran nad placebom u indukovanju kliničke remisije u nedelji 12 kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom (UC).

[0646] Sekundarni ciljevi uključuju sledeće:

[0648] ● da se oceni efikasnost tretmana mirikizumabom u poređenju sa placebom u indukovanju kliničkog odgovora u nedelji 12;

[0650] ● da se oceni efikasnost tretmana mirikizumabom u poređenju sa placebom u indukovanju endoskopske remisije u nedelji 12;

[0652] ● da se oceni efikasnost tretmana mirikizumabom u poređenju sa placebom u indukovanju simptomatske remisije u nedelji 4 i nedelji 12;

[0654] ● da se oceni efikasnost tretmana mirikizumabom u poređenju sa placebom u indukovanju kliničkog odgovora kod populacije neuspešno lečene biološkim sredstvom u nedelji 12; i

[0656] ● da se oceni vreme do simptomatskog odgovora i vreme do simptomatske remisije.

[0658] Krajnje tačke su definisane korišćenjem MMS-a. Endoskopije se očitavaju centralno. Stope endoskopskog zaceljenja su takođe utvrđene nedelje 12. Definicije krajnjih tačaka su kako sledi:

[0660] ● Klinička remisija: Ostvarenje sledećih MMS podocena: podocena rektalnog krvarenje (engl. Rectal Bleeding, RB) od 0, podocena učestalosti velike nužde (engl. Stool Frequency, SF) od 0 ili 1 (sa smanjenjem za ≥ 1 bod od početne vrednosti), i endoskopska podocena (engl. endoscopic subscore, ES) od 0 ili 1 (izuzimajući friabilnost).

[0661] ● Klinički odgovor: Ostvarenje smanjenja podocena Majo rezultat sa 9 stavki za ≥ 2 boda i ≥ 30% od početne vrednosti i podocene RB-a ≥ 1 ili podocene RB-a od 0 ili 1.

[0663] ● Endoskopska remisija: Ostvarenje Majo ES-a od 0.

[0665] ● Endoskopsko zaceljenje: Ostvarenje Majo ES-a od 0 ili 1.

[0667] ● Simptomatska remisija: SF = 0, ili SF = 1 sa smanjenjem za ≥ 1 bod od početne vrednosti, i RB = 0.

[0669] ● Simptomatski odgovor: smanjenje za najmanje 30% od početne vrednosti u kompozitnom SF-u i RB-u.

[0671] Postupci

[0673] Ovo ispitivanje sadrži period provere i period slepe intravenske indukcije od 12 nedelja.

[0675] a) Period provere

[0677] Pacijenti se procenjuju na pogodnost za ispitivanje ≤ 28 pre posete za utvrđivanje početne vrednosti. Pri poseti za utvrđivanje početne vrednosti, pacijenti koji ispunjavaju kriterijume pogodnosti se ravnomerno randomizuju u 1 od 4 odeljenja tretmana za indukciju.

[0679] Pogodni pacijenti su muški ili ženski pacijenti starosti 18–80 godina u vreme prvobitne provere. Pacijenti moraju imati:

[0681] i) uspostavljenu dijagnozu UC-a u trajanju ≥ 3 meseca pre utvrđivanja početne vrednosti (u nedelji 0), koja uključuje endoskopske dokaze UC-a i histopatološki izveštaj koji podržava dijagnozu UC-a;

[0683] ii) umereni do teški aktivni UC definisan Modifikovanim Majo rezultatom (engl. Modified Majo Score, MMS) od 4 do 9 sa endoskopskom podocenom (engl. endoscopic subscore, ES) ≥ 2, sa endoskopijom izvedenom unutar 10 dana pre utvrđivanja početne vrednosti;

[0684] iii) dokaze UC-a koji se proteže proksimalno u odnosu na rektum (distalno u odnosu na rektosigmoidni spoj, koji se nalazi približno 10–15 cm od analne granice).

[0686] iv) dokumentaciju:

[0688] a) kontrolne kolonoskopije (izvedene prema lokalnom standardu) unutar 12 meseci pre utvrđivanja početne vrednosti za:

[0690] – pacijente sa pankolitisom u trajanju > 8 godina, ili

[0692] – pacijente sa kolitisom leve strane u trajanju > 12 godina, ili

[0693] – pacijente sa primarnim sklerozirajućim holangitisom.

[0695] ILI

[0697] b) kod pacijenata na koje se a) ne može primeniti, ažuran pregled na kolorektalni kancer (izveden prema lokalnom standardu). Prema diskreciji istraživača, kolonoskopija (umesto fleksibilne sigmoidoskopije) može da bude izvedena kao endoskopija za proveru za ovo ispitivanje. Pacijenti koji nemaju nalaz kolonoskopije dostupan u izvornoj dokumentaciji će dobiti kolonoskopiju prilikom provere.

[0699] Pacijenti mogu da primaju terapeutske doze sledećih lekova:

[0701] (a) oralna 5-ASA jedinjenja: ako je propisana doza bila stabilna tokom najmanje dve nedelje pre utvrđivanja početne vrednosti;

[0703] (b) terapija oralnim kortikosteroidom prednizonom ≤ 20 mg/danu ili ekvivalentom, ili tabletama budesonida sa produženim oslobađanjem 9 mg/danu [budesonid MMX]); ako je propisana doza bila stabilna tokom najmanje 2 nedelje pre endoskopije za proveru. ili

[0705] (c) AZA, 6-MP i metotreksat: ako su ovi imunomodulatori propisani pri stabilnoj dozi tokom najmanje 8 nedelja pre endoskopije za proveru.

[0707] b) Period indukcije

[0708] Ovo ispitivanje uključuje upoređivanje IV primene mirikizumaba u odnosu na placebo tokom perioda indukcije od 12 nedelja:

[0710] Tretirana grupa Opis

[0711] Ogranak sa dozom 300 mg se daje kao intravenska infuzija (u nedelji 0, mirikizumaba 1 nedelji 4, nedelji 8)

[0712] Kontrola Placebo se daje kao intravenska infuzija (u nedelji 0, nedelji 4, nedelji 8)

[0714] IV infuzija mirikizumaba ili placeba će se sprovesti tokom najmanje 30 minuta.

[0716] Primarna krajnja tačka je klinička remisija u nedelji 12 (mirikizumab u odnosu na placebo). Klinička remisija je zasnovana na MMS-u.

[0718] MMS i kompozitne ocene SF-a i RB-a, derivirane iz procene Majo ocene se koriste za utvrđivanje glavnih sekundarnih krajnjih tačaka.

[0720] Deo B

[0722] Pregled

[0724] Deo B je višecentarsko, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje paralelnog ogranka koje procenjuje bezbednost i efikasnost 200 mg mirikizumaba Q4W SC u održavanju odgovora na tretman u nedelji 40 (to jeste, u kombinaciji sa Delom A, 52 nedelje neprekidne terapije). Populacija ispitivanja uključuje pacijente sa umerenim do teškim aktivnim UC-om koji su završili Deo A. Deo A uključuje pacijente koji imaju neadekvatan odgovor na, gubitak odgovora na, ili ne podnose konvencionalnu terapiju (nebiološkim sredstvom) za UC („neuspešno lečeni konvencionalnim sredstvom“), i one koji imaju neadekvatan odgovor na, gubitak odgovora na, ili ne podnose terapiju biološkim sredstvom za UC („neuspešno lečeni biološkim sredstvom“).

[0726] Pacijenti koji su ostvarili klinički odgovor sa slepim tretmanom mirikizumabom tokom Dela A se randomizuju 2:1 na slepih 200 mg mirikizumaba Q4W SC ili slepi placebo. Pacijenti koji su imali odgovor na slepi placebo u ispitivanju indukcije ostaju na slepom placebu u Delu B. Otvorena terapija za spasavanje sa 300 mg mirikizumaba Q4W intravenski (IV) se primenjuje u 3 doze ako pacijent izgubi odgovor.

[0728] Pacijenti koji nisu ostvarili klinički odgovor sa slepim mirikizumabom ili sa slepim placebom tokom Dela A dobijaju otvorenu terapiju za produženu indukciju sa 300 mg mirikizumaba Q4W IV primenjenog u 3 doze. Pacijenti koji ostvare odgođen klinički odgovor (definisan korišćenjem početne vrednosti ispitivanja indukcije) dobijaju otvorenih 200 mg mirikizumaba Q4W SC. Osobe bez odgovora u ispitivanju produžene indukcije koji ne ostvare klinički odgovor u nedelji 12 Dela A se isključuju.

[0730] Ciljevi

[0732] Primarni cilj je da se testira hipoteza da je mirikizumab superioran nad placebom u održavanju kliničke remisije u nedelji 40 (u nedelji 52 neprekidne terapije) među pacijentima kod kojih je indukovana klinička remisija mirikizumabom. To uključuje utvrđivanje udela pacijenata koji su bili u kliničkoj remisiji u nedelji 12 u Delu A i koji su u kliničkoj remisiji u nedelji 40, to jeste, sa trajnom kliničkom remisijom.

[0734] Sekundarni ciljevi uključuju sledeće:

[0736] ● Da se oceni efikasnost mirikizumaba u poređenju sa placebom u ostvarenju kliničke remisije u nedelji 40 među pacijentima kod kojih je indukovan klinički odgovor mirikizumabom.

[0738] ● Da se oceni efikasnost mirikizumaba u poređenju sa placebom u endoskopskoj remisji u nedelji 40 među pacijentima kod kojih je indukovan klinički odgovor mirikizumabom.

[0740] ● Da se oceni efikasnost mirikizumaba u poređenju sa placebom u ostvarivanju remisije bez kortikosteroida bez hirurškog zahvata među pacijentima kod kojih je indukovan klinički odgovor mirikizumabom i koji primaju kortikosteroide prilikom indukcije početne vrednosti.

[0741] ● Da se proceni, u podgrupi pacijenata kod kojih biološki agensi nisu uspeli ili su uzrokovali nepodnošenje, kliničke remisije u nedelji 40 među pacijentima kod kojih je indukovan klinički odgovor mirikizumabom.

[0743] ● Da se oceni, u podgrupi pacijenata kod kojih biološki agensi nisu uspeli ili su uzrokovali nepodnošenje, endoskopske remisije u nedelji 40 među pacijentima kod kojih je indukovan klinički odgovor mirikizumabom.

[0745] ● Da se proceni, u podgrupi pacijenata kod kojih biološki agensi nisu uspeli ili su uzrokovali nepodnošenje, kliničke remisije u nedelji 40 među pacijentima kod kojih je indukovana klinička remisija mirikizumabom.

[0747] ● Da se oceni efikasnost mirikizumaba u poređenju sa placebom u ostvarivanju remisije bez kortikosteroida bez hirurškog zahvata među pacijentima kod kojih je indukovana klinička remisija mirikizumabom i koji primaju kortikosteroide prilikom indukcije početne vrednosti.

[0749] Krajnje tačke su definisane korišćenjem MMS-a. Endoskopije se očitavaju centralno. Stope endoskopskog zaceljenja su takođe utvrđene u nedelji 52. Definicije krajnjih tačaka su kako sledi:

[0751] ● Klinička remisija: Ostvarenje sledećih MMS podocena: podocena rektalnog krvarenje (engl. Rectal Bleeding, RB) od 0, podocena učestalosti velike nužde (engl. Stool Frequency, SF) od 0 ili 1 (sa smanjenjem za □ 1 bod od početne vrednosti), i endoskopska podocena (engl. endoscopic subscore, ES) od 0 ili 1 (izuzimajući friabilnost).

[0753] ● Klinički odgovor: Ostvarenje smanjenja podocena Majo rezultata sa 9 stavki za ≥ 2 boda i ≥ 30% od početne vrednosti i podocene RB-a ≥ 1 ili podocene RB-a od 0 ili 1.

[0755] ● Endoskopska remisija: Ostvarenje Majo ES-a od 0.

[0757] ● Endoskopsko zaceljenje: Ostvarenje Majo ES-a od 0 ili 1.

[0758] ● Simptomatska remisija: SF = 0, ili SF = 1 sa smanjenjem za ≥ 1 bod od početne vrednosti, i RB = 0.

[0759] ● Simptomatski odgovor: smanjenje za najmanje 30% od početne vrednosti u kompozitnom SF-u i RB-u.

[0761] ● Remisija bez kortikosteroida bez hirurškog zahvata je definisana kao:

[0762] - Klinička remisija; i

[0764] - Nekorišćenje kortikosteroida ≥ 12 nedelja pre procene

[0765] Postupci

[0767] Populacija pacijenata

[0769] Pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim UC-om koji su zavrđili Deo A i koji ispunjavaju zahteve za pogodnost se uključuju u ovo ispitivanje. Ispitivanje uključuje pacijente koji ostvare klinički odgovor ili kliničku remisiju sa slepim doziranjem mirikizumaba ili placeba u Delu A, kao i pacijente koji ne ostvare klinički odgovor sa slepim mirikizumabom ili placebom tokom Dela A.

[0771] Dodeljivanje tretmana

[0773] Dodeljivanje tretmana u ispitivanju održavanja zavisi od toga da li su pacijenti imali odgovor na doziranje ispitivanog leka u Delu A i da li dožive gubitak odgovora (engl. loss of response, LOR) tokom ovog ispitivanja kako sledi:

[0775] i) Osobe sa odgovorom na mirikizumab iz Dela A

[0777] Pacijenti koji ostvare klinički odgovor sa slepim mirikizumabom u Delu A se randomizuju da primaju slepih 200 mg mirikizumaba Q4W SC ili slepi placebo SC Q4W (randomizovano povlačenje) u odnosu 2:1. Randomizacija je raslojena da bi se ostvarila uporedivost unutar grupe, na osnovu statusa neuspešnog lečenja biološkim sredstvom (da ili ne), statusa remisije pri indukciji (da ili ne), upotrebe kortikosteroida (da ili ne), i regiona (Severna Amerika/Evropa/Ostalo). Pacijenti će ostati na dodeljenom randomizovanom tretmanu tokom ostatka Dela B osim ako razviju sekundarni LOR.

[0779] Gubitak odgovora (engl. Loss of Response, LOR) je definisan kao: - povećanje za ≥ 2 boda od početne vrednosti u Delu B u kombinovanim ocenama SF RB;

[0781] - kombinovana ocena SF RB ≥ 4, prilikom 2 uzastopne posete (u razmaku ≥ 7 dana, i sa potvrđenim negativnim testom na C. difficile); i

[0783] - potvrđen centralno očitanom endoskopskom ocenom (engl. endoscopic score, ES) od 2 ili 3

[0785] SC doziranje se nastavlja prema rasporedu doziranja do utvrđivanja putem endoskopije da li je LOR potvrđen. Ako se LOR potvrdi na osnovu endoskopije u nedelji 12 ili kasnije (i test na toksin C. difficile u stolici je negativan), pacijenti se spasavaju sa otvorenih 300 mg mirikizumaba Q4W IV u 3 doze. Prva IV doza za spasavanje može da bude primenjena čim se LOR potvrdi putem centralno očitane endoskopije, ako je prošlo ≥ 7 dana od poslednje SC doze.

[0786] Naknadne doze će se davati svake 4 nedelje za ukupno 3 doze.

[0788] Ako endoskopija ne potvrdi sekundarni LOR, pacijenti nastavljaju primati SC doziranje ispitivanog leka, uz održavanje planiranog intervala doziranja. Ako se nastavi dozirati ispitivani lek, izvodi se dodatna endoskopija u nedelji 40, prilikom posete za rani prekid (engl. early termination visit, ETV) ili neplanirane posete (engl. unscheduled visit, UV).

[0790] Pacijenti koji, po mišljenju istraživača, dobiju kliničku korist nakon završetka LOR terapije za spasavanje (12 nedelja nakon prve IV doze za spasavanje) se razmatraju za uključivanje u dugoročno produženo ispitivanje Dela C, da primaju dodatno SC doziranje. Kada se LOR IV terapija za spasavanje započne, u Delu B više nije dostupno dodatno SC doziranje.

[0792] ii) Osobe sa odgovorom na placebo iz Dela A

[0794] Pacijenti koji ostvare klinički odgovor sa slepim placebom u Delu A nastavljaju primati slepi placebo tokom ostatka ispitivanja održavanja. SC injekcije placeba se primenjuju Q4W da bi se ispitivanje održalo slepim. Ako se LOR potvrdi na osnovu endoskopije u nedelji 12 ili kasnije (i test na toksin C. difficile u stolici je negativan), pacijenti se spasavaju sa otvorenih 300 mg Q4W IV mirikizumaba u 3 doze. Iste procene i procedure LOR-a treba da se izvode kao što je opisano za osobe sa odgovorom na mirikizumab iz Dela A.

[0796] iii) Osobe bez odgovora na mirikizumab i placebo iz Dela A

[0797] Pacijenti koji ne ostvare klinički odgovor na slepi mirikizumab ili slepi placebo u Delu A dobijaju otvorenu terapiju za produženu indukciju sa 300 mg mirikizumaba IV u nedelji 0, nedelji 4, i nedelji 8 te se podvrgavaju endoskopiji u nedelji 12.

[0799] Pacijenti koji ostvare odgođen odgovor (u poređenju sa početnom vrednošću u ispitivanju indukcije) sa terapijom mirikizumabom za produženu indukciju u nedelji 12 naknadno dobijaju otvorenih 200 mg mirikizumaba Q4W SC sa početkom u nedelji 12. Pacijenti ostaju na ovom režimu doziranja i podvrgavaju se endoskopiji u nedelji 40.

[0801] Pacijenti koji, po mišljenju istraživača, dobiju kliničku korist, mogu se razmatrati za uključivanje u dugoročno produženo ispitivanje Dela C, da primaju dodatno SC doziranje.

[0803] Pacijenti koji ne ostvare klinički odgovor na IV terapiju mirikizumabom za produženu indukciju u nedelji 12 u poređenju sa početnom vrednošću u indukciji, prekidaju primati ispitivani lek i podvrgavaju se procedurama za rani prekid primanja ispitivanog leka, uključujući kontrolu nakon tretmana.

[0805] iv) Period kontrole nakon tretmana

[0807] Pacijenti će biti podvrgnuti periodu kontrole nakon tretmana od maksimalno 16 nedelja:

[0809] - Pacijenti koji prekinu primati ispitivani lek, sa poslednjom dozom primenjenom IV, vraćaju se u posete za kontrolu nakon tretmana u nedelji 4 i nedelji 16 nakon posete za kraj tretmana.

[0811] - Pacijenti koji prekinu primati ispitivani lek, sa poslednjom dozom primenjenom SC, vraćaju se u posete za kontrolu nakon tretmana u nedelji 4 i nedelji 12 nakon posete za kraj tretmana.

[0812] - Pacijenti koji zatim uđu u dugoročno produženo ispitivanje Dela C ne moraju proći kroz period kontrole nakon tretmana.

[0814] Deo C

[0816] Pregled

[0818] Deo C je ambulantno, otvoreno, višecentarsko, dugoročno produženo ispitivanje sa jednim ogrankom koje ocenjuje efikasnost i bezbednost mirikizumaba kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim UC-om koji su učestvovali u prvobitnom ispitivanju mirikizumaba za UC, uključujući, ali ne ograničeno na, ispitivanje opisano u Primeru 1 i Delu B.

[0820] Ciljevi

[0822] Primarni cilj je da se oceni dugoročna efikasnost mirikizumaba.

[0823] Sekundarni cilj je da se oceni efekat terapije mirikizumabom na histološku remisiju (zaceljenje sluzokože).

[0825] Postupci

[0827] Pacijenti iz ispitivanja Primera 1 i Dela B su pogodni za uključivanje u Deo C.

[0829] Populacija pacijenata

[0831] Ispitivanje Primera 1 je randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje koje istražuje efikasnost i bezbednost mirikizumaba kod pacijenata sa umerenim do teškim UC-om. Ispitivanje sadrži dvostruko slepi period indukcije od 12 nedelja praćen periodom održavanja (do 144 nedelje) ili periodom produžetka (12 nedelja produžene indukcije, do 132 nedelje produženog održavanja) za najviše 156 nedelja ukupno. Ispitivani pacijenti pogodni za razmatranje za uključivanje u Deo C uključuju sledeće:

[0833] ● Pacijente koji obave posetu za endoskopiju u nedelji 52 perioda održavanja i procenu na kraju ispitivanja / posete za rani prekid, ili

[0834] ● Pacijente koji obave posetu za endoskopiju u nedelji 40 perioda produžetka i procenu na kraju ispitivanja / posete za rani prekid.

[0836] U vreme njegove poslednje posete za ispitivanje Primera 1, pacijent može da prima slepi mirikizumab 200 mg SC Q4W, slepi mirikizumab 200 mg SC Q12W, slepi placebo SC Q4W, ili nezaslepljeni (otvoreni) mirikizumab 200 mg SC Q4W. Pacijenti koji primaju slepi placebo SC u vreme njihove poslednje posete u ispitivanju Primera 1 će prvi put primiti mirikizumab u Delu C.

[0838] Deo B je randomizovano, dvostruko slep, placebom kontrolisano ispitivanje koje ocenjuje efikasnost i bezbednost 200 mg mirikizumaba primenjenog SC Q4W u održavanju odgovora na tretman u nedelji 40 (u nedelji 52 neprekidne terapije) kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim UC-om koji završe 12 nedelja tretmana za indukciju. Pacijenti iz Dela B pogodni za razmatranje za uključenje u AMAP uključuju sledeće:

[0840] ● Pacijente koji obave posetu u nedelji 40 na slepoj terapiji sa SC mirikizumabom ili placebom bez da dožive gubitak odgovora (engl. loss of response, LOR) tokom Dela B

[0842] ● Pacijente koji obave posetu u nedelji 40 na otvorenoj terapiji sa SC mirikizumabom nakon što ostvare odgovor na ponovno uvođenje sa IV mirikizumabom

[0844] ● Pacijente koji obave poseti za rani prekid Dela B nakon što prime IV dozu za spasavanje za LOR i koji su imali kliničku korist u vreme njihove poslednje posete u Delu B,

[0846] Pacijent može da prima slepi mirikizumab 200 mg SC Q4W, slepi placebo SC Q4W, otvoreni (nezaslepljeni) mirikizumab 300 mg IV, ili otvoreni mirikizumab 200 mg SC Q4W. Pacijenti koji primaju slepi placebo SC u vreme njihove poslednje posete u Delu B će prvi put primati mirikizumab u Delu C.

[0848] Ispitivani tretman

[0850] 200 mg mirikizumaba se primenjuje subkutano svake 4 nedelje.

[0851] Pacijenti primaju otvoreni mirikizumab u Delu C, nezavisno od toga da li su primali slepi ili nezaslepljeni (otvoreni) mirikizumab ili slepi placebo kada je završilo njihovo učešće u prvobitnom ispitivanju. Tokom Dela C nije dostupno spasavanje sa mirikizumabom

[0853] Endoskopija se izvodi u nedelji 52 (1. godine), u nedelji 100 (2. godine), i u nedelji 160 (3. godine) Dela C. Poslednja endoskopija izvedena u prvobitnom ispitivanju može da se koristi kao početna vrednost za Deo C. Kod pacijenata iz Dela C kod kojih nije izvedena endoskopija unutar 8 meseci od nedelje 0 Dela C se u nedelji 0 izvodi endoskopija. Pacijentima sa pankolitisom u trajanju > 8 godina, kolitisom leve strane u trajanju > 12 godina, ili primarnim sklerozirajućim holangitisom je potreba kontrolna kolonoskopija za kolorektalni kancer za displaziju i malignost povezanu sa UC-om. Pacijentima sa porodičnom istorijom kolorektalnog kancera, ličnom istorijom povećanog rizika od kolorektalnog kancera, starosti > 50 godina, ili sa drugim poznatim faktorima rizika takođe je potrebna kolonoskopija za kontrolu kolorektalnog kancera.

[0855] _____________________

Claims (22)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu umerenog do teškog ulceroznog kolitisa (UC), naznačen time što uključuje primenu na pacijentu kome je to potrebno efektivne količine mirikizumaba, pri čemu tretman sadrži:

a) primenu tri indukcione doze mirikizumaba na pacijentu u intervalima od 4 nedelje da bi se ostvario terapeutski efekat koji sadrži kliničku remisiju, klinički odgovor, endoskopsku remisiju, endoskopsko zaceljenje, simptomatski odgovor i/ili simptomatsku remisiju, pri čemu svaka doza za indukciju sadrži 300 mg mirikizumaba i, pri čemu se svaka doza za indukciju primenjuje intravenskom infuzijom,

pri čemu, ako pacijent nije ostvario terapeutski efekat 4–12 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju, jedna, dve, ili tri doze mirikizumaba za produženu indukciju se primenjuju putem intravenske infuzije na pacijentu da bi se indukovao terapeutski efekat, pri čemu jedna, dve ili tri doze za produženu indukciju sadrže 300 mg mirikizumaba; i

b) primenu višestrukih doza mirikizumaba za održavanje na pacijentu subkutanom injekcijom, pri čemu se prva doza za održavanje primenjuje 2 do 8 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju, pri čemu doza za održavanje sadrži 200 mg mirikizumaba.

2. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se doze mirikizumaba za indukciju primenjuju na pacijentu u nedelji 0, nedelji 4, i nedelji 8.

3. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačen time što se doza za indukciju primenjuje tokom perioda doziranja za indukciju od 12 nedelja.

4. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se jedna, dve ili tri doze za produženu indukciju primenjuju na pacijentu ako pacijent nije ostvario terapeutski efekat 4 nedelje nakon primene poslednje doze za indukciju.

5. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 4, naznačen time što se jedna, dve ili tri doze za produženu indukciju primenjuju u intervalima od 4 nedelje.

6. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što se tri doze za produženu indukciju primenjuju u intervalima od 4 nedelje.

7. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema bilo kom patentnom zahtevu 1–6, naznačen time što se prva doza za održavanje primenjuje 4 do 6 nedelja nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju.

8. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što se prva doza za održavanje primenjuje 4 nedelje nakon primene poslednje doze za indukciju ili poslednje doze za produženu indukciju.

9. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8, naznačen time što se naknadna doza / naknadne doze primenjuju u intervalu/intervalima od 4, 8, ili 12 nedelja nakon primene prve doze za održavanje.

10. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što se naknadna doza / naknadne doze primenjuju u intervalu/intervalima od 4 nedelje nakon primene prve doze za održavanje.

11. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 10, naznačen time što tretman dodatno sadrži primenu jedne, dve, ili tri doze mirikizumaba za spasavanje na pacijentu putem intravenske infuzije, pri čemu jedna, dve, ili tri doze za spasavanje sadrže 300 mg mirikizumaba.

12. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što se dve ili tri doze za spasavanje primenjuju u intervalima od 4 nedelje.

13. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što se tri doze za spasavanje primenjuju u intervalima od 4 nedelje.

14. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 12 ili patentnom zahtevu 13, naznačen time što se jedna ili više dodatnih doza mirikizumaba za održavanje primenjuju na pacijentu subkutanom injekcijom ako pacijent ponovo ostvari terapeutski efekat 4 do 12 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje, pri čemu jedna ili više dodatnih doza za održavanje sadrže 200 mg mirikizumaba.

15. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što se višestruke dodatne doze za održavanje primenjuju na pacijentu i, pri čemu se prva dodatna doza za održavanje primenjuje 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, ili 8 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje.

16. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 15, naznačen time što se prva dodatna doza za održavanje primenjuje 4 nedelje nakon primene poslednje doze za spasavanje.

17. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 15 i patentnom zahtevu 16, naznačen time što se naknadna doza / naknadne doze za dodatno održavanje primenjuju u intervalu/intervalima od 4, 8, ili 12 nedelja nakon primene prve doze za dodatno održavanje.

18. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 17, naznačen time što se naknadna doza / naknadne doze za dodatno održavanje primenjuju u intervalu/intervalima od 4 nedelje nakon primene prve doze za dodatno održavanje.

19. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što pacijent nije lečen biološkim sredstvom.

20. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je pacijent lečen biološkim sredstvom.

21. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je pacijent neuspešno lečen biološkim sredstvom ili neuspešno lečen konvencionalnim sredstvom.

22. Mirikizumab za upotrebu u tretmanu UC-a prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što tretman dodatno sadrži:

tokom doziranja za održavanje, primenu tri doze mirikizumaba za spasavanje na pacijentu putem intravenske infuzije u intervalima od 4 nedelje,

pri čemu svaka doza za spasavanje sadrži 300 mg mirikizumaba,

pri čemu se doze mirikizumaba za dodatno održavanje primenjuju na pacijentu ako pacijent ponovo ostvari terapeutski efekat 4 nedelje nakon primene poslednje doze za spasavanje.

pri čemu se prva doza za dodatno održavanje primenjuje 2–8 nedelja nakon primene poslednje doze za spasavanje i, pri čemu svaka doza za dodatno održavanje sadrži 200 mg mirikizumaba.

______________________