RS67848B1 - Supstituisana triciklična jedinjenja - Google Patents

Supstituisana triciklična jedinjenja

Info

Publication number
RS67848B1
RS67848B1 RS20260291A RSP20260291A RS67848B1 RS 67848 B1 RS67848 B1 RS 67848B1 RS 20260291 A RS20260291 A RS 20260291A RS P20260291 A RSP20260291 A RS P20260291A RS 67848 B1 RS67848 B1 RS 67848B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
ethyl
amino
quinazolin
difluoro
Prior art date
Application number
RS20260291A
Other languages
English (en)
Inventor
Sanjay Pralhad Kurhade
Prathap Sreedharan Nair
Sachin Sethi
Manojkumar Ramprasad Shukla
Milind Dattatraya Sindkhedkar
Venkata P Palle
Rajender Kumar Kamboj
Samiron Phukan
Pradeep Rangrao Patil
Sayyed Majid
Ramesh Phadatare
Navnath Walke
Vipul Pachpute
Balasaheb Gore
Vikas Tambe
Rohan Limaye
Avadhut Bhosale
Sachin Mahangare
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of RS67848B1 publication Critical patent/RS67848B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I),
[0008]
[0010] njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom, njegovu farmaceutsku kompoziciju, postupak proizvodnje jedinjenja, njegovu upotrebu kao inhibitora SOS1 i njegovu terapeutsku upotrebu kod različitih patoloških stanja.
[0012] POZADINA PRONALASKA
[0014] Višestruki signalni putevi kontrolišu početak, progresiju, širenje, metastazu i imunološku evaziju kancera. Ključni signalni putevi uključuju RTK/RAS put, PI3K put, Wnt put, Myc put i put ćelijskog ciklusa (Francisco Sanchez-Vega et al., Cell, 2018, 173(2):321-337.e10). Proteini RAS porodice (KRAS, HRAS i NRA i njihovi odgovarajući mutanti) su male GTPaze koje postoje u ćelijama u stanju vezanom za GTP (neaktivnom) ili u stanju vezanom za GDP (aktivnom) (Siqi Li et al, Nat. Rev. Cancer, 2018, 18(12):767-777). Aktivnost RAS proteina je modulirana proteinima poznatim kao proteini koji aktiviraju GTPazu (GAP) ili faktori razmene nukleotida guanina (GEF). GAP proteini koji pripadaju RAS porodici uključuju članove kao što su NF1, TSC2, IQGAP1, itd., koji aktiviraju funkciju GTPaze RAS proteina i tako prekidaju signalizaciju katalizujući hidrolizu GTP-a u GDP. Nasuprot tome, GEF RAS porodice uključuju proteine kao što su SOS1, SOS2, RASGRP, RASGRF2, itd., koji aktiviraju RAS proteine razmenom GTP-a za GDP (Johannes L. Bos et al, Cell, 2007, 129(5):865-77).
[0015] Ras-GTP se vezuje za efektorske proteine kao što su Raf i PI3K, što zauzvrat dovodi do aktivacije signalnih puteva RAF-MEK-ERK (MAPK) i PI3K-mTOR-AKT (PI3K) (Suzanne Schubbert et al., Nat. Rev. Cancer, 2007, 7(4):295-308). Pokretanje jednog ili više ovih ćelijskih signalnih puteva dovodi do pokretanja i održavanja onkogenog fenotipa koji uključuje poboljšanu ćelijsku proliferaciju, povećano preživljavanje ćelija, izmenjeni metabolizam, angiogenezu, migracioni potencijal i imunološku evaziju, što na kraju dovodi do uspostavljanja i metastaziranja kancera (Yousef Ahmed Fouad et al., Am. J. Cancer Res., 2017, 1;7(5):1016-1036; Douglas Hanahan et al., Cell, 2011, 4;144(5):646-74). RAS proteini podležu tačkastim mutacijama na nekoliko aminokiselinskih ostataka – ključna žarišta su pozicije G12, G13 i Q61. Ove mutacije čine RAS proteine konstitutivno aktivnim jer su proteini pretežno u aktivnom GTP-vezanom obliku (Ian A. Prior et al., Cancer Res.2012, 15; 72(10): 2457-2467; Adrienne D. Cox, et al., Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11):828-51). Interakcija RAS proteina sa GEF kao što je „Son of Sevenless 1“ (SOS1) igra ključnu ulogu u prenošenju signala do nishodnih efektora. SOS1 protein sadrži nekoliko domena kao što su Dbl homologi domen (DH), Pleckstrin homologi domen (PH), RAS izmenjivački motiv (REM), CDC25 homologi domen i C-terminalni domen bogat prolinom (PxxP) (Pradeep Bandaru et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2019, 1;9(2). pii: a031534). Pokazano je da SOS1 ima katalitičko mesto kao i alosterično mesto. Katalitičko mesto je preferencijalno vezano za RAS-GDP, dok se RAS-GTP vezuje za alosterično mesto sa boljim afinitetom nego RAS-GDP (S. Mariana Margarit et al., Cell, 2003, 7;112(5):685-95; Hao-Hsuan Jeng et al., Nat. Commun., 2012; 3:1168). Pored toga, vezivanje onkogenog KRAS za SOS1 podstiče aktivaciju divljeg tipa HRAS i NRAS (Hao-Hsuan Jeng et al., Nat. Commun., 2012;3:1168). Katalitička (razmena guanin nukleotida) funkcija SOS1 je kritična za onkogenu aktivnost KRAS u ćelijama kancera (You X et al., Blood. 2018, 13;132(24):2575-2579; Erin Sheffels et al., Sci Signal.2018, 4;11(546). pii: eaar8371). SOS1 igra ključnu ulogu u prenosu signala nakon ćelijske aktivacije pomoću receptora tirozin kinaza (RTK) (Frank McCormick et al., Nature, 1993, 6;363(6424):45-51; Stephane Pierre et al., Biochem Pharmacol. 2011, 1;82(9):1049-56). Pored toga, receptori na limfocitima (receptor B ćelija i T ćelija) (Mateusz Poltorak et al., Eur J Immunol. 2014, 44(5):1535-40; Stephen R. Brooks et al., J Immunol. 2000, 15;164(6):3123-31) i hematopoetske ćelije (Mario N. Lioubin et al., Mol Cell Biol., 1994, 14(9):5682-91).
[0016] Uloga SOS1 u RAS-posredovanim signalnim putevima čini ga atraktivnim ciljnim mestom za terapiju kancera. Pokazano je da farmakološka intervencija sa inhibitorima SOS1 ublažava ili eliminiše nishodne efektorske događaje RAS-posredovanih puteva (Roman C.
[0017] Hillig et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.2019, 12;116(7):2551-2560; Chris R. Evelyn et al., J Biol Chem., 2015, 15; 290(20): 12879-98).
[0018] Pored kancera, nasledne SOS1 mutacije su uključene u patogenezu RASopatija kao što su npr. Noonan-ov sindrom (NS), kardio-facijelni-kutani sindrom (CFC) i nasledna gingivalna fibromatoza tipa 1 (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011,82(9):1049-56).
[0019] Pored toga, druge bolesti povezane sa ekspresijom hSOS1 su značajno ushodno regulisane u ćelijskim ekstraktima pune krvi pedijatrijskih pacijenata sa akutnom vanboničko stečenom infekcijom Staphylococcus aureus i kod pacijenata sa sindromom akutnog respiratornog distresa (ARDS)/akutnom povredom pluća (ALI) i sepsom (F.C. Baltanás, et al. BBA - Reviews on Cancer 1874 (2020) 188445).
[0020] Pored toga, objavljeno je nekoliko patentnih prijava vezanih za SOS1, a to su: WO2004003152, WO2014144148, WO2016077793, WO2018115380, WO2018172250, WO2019122129, WO2019201848, WO2020180768 i WO2020180770.
[0021] Navedeno pokazuje da postoji nezadovoljena potreba za jedinjenjima koja inhibiraju SOS1 za lečenje bolesti ili poremećaja koji uključuju SOS1, posebno kancera koji zavisi od SOS1.
[0023] KRATAK SAŽETAK PRONALASKA
[0025] Predmetni pronalazak pruža jedinjenje opšte formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegove kombinacije sa odgovarajućim drugim lekom ili lekovima, njegove farmaceutske kompozicije i njegovu upotrebu u lečenju različitih bolesti ili poremećaja, uključujući kancere,
[0028]
[0030] pri čemu, prsten A, prsten B, R<1>do R<4>, i n su kao što su opisani u ovde nastavku. Jedinjenja ovog pronalaska su snažni inhibitori SOS1.
[0031] Prema jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I), njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegove kombinacije sa pogodnim lekom i njegove farmaceutske kompozicije.
[0032] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) kako je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, razblaživačima i slično, koji su korisni za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih preko SOS1.
[0033] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) kako je ovde definisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, razblaživačima i slično, korisnim za lečenje bolesti ili poremećaja kao što su kancer, infektivna bolest ili poremećaj, ili bolest ili poremećaj RASopatija.
[0034] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti koju karakteriše prekomerna ili abnormalna proliferacija ćelija, kao što je kancer.
[0035] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti kao što su kancer pankreasa, kancer pluća, kolorektalni kancer, kanceri klase 3 sa BRAF mutacijom, hematološki kancer, holangiokarcinom, multipli mijelom, melanom, kancer materice, kancer endometrijuma, kancer štitne žlezde, akutna mijeloidna leukemija, kancer bešike, urotelijalni kancer, kancer želuca, kancer grlića materice, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, difuzni krupnoćelijski limfom B-ćelija, kancer jednjaka, hronična limfocitna leukemija, hepatocelularni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, kancer prostate, glioblastom, kancer bubrega, sindrom čistog mukoznog neuroma, fibrozni epulis i sarkomi.
[0036] [0015] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti kao što su neurofibromatoza tipa 1 (NF1), Noonan-ov sindrom sa višestrukim lentiginima (NSML), sindrom sličan Noonano-vom/sindrom višestrukih lezija džinovskih ćelija, nasledna gingivalna fibromatoza (HGF), sindrom kapilarne malformacijearteriovenske malformacije (CM-AVM), Legius-ov sindrom, akutna infekcija Staphylococcus aureus (pedijatrijski pacijenti), sindrom čistog mukoznog neuroma, fibrozni epulis, sindrom akutnog respiratornog distresa/akutno oštećenje pluća i sepsa, Costello-ov sindrom (CS) i kardio-facijalno-kutani sindrom (CFC sindrom).
[0037] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u terapijskim režimima u kontekstu prve linije, druge linije ili bilo koje dalje linije lečenja.
[0038] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u prevenciji, kratkoročnom ili dugoročnom lečenju gore pomenutih bolesti, opciono u kombinaciji sa radioterapijom i/ili hirurgijom.
[0039] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za lečenje različitih gore pomenutih kancera koji sadrže hiperaktivne ili abnormalno aktivirane signalne puteve koji uključuju RAS i/ili SOS1 proteine.
[0040] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak pruža upotrebu jedinjenja formule I, njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim sredstvima kao što su zračenje, hemoterapeutska sredstva i/ili ciljana sredstva kod višestrukih kancera i njihovih podtipova kao što su gore navedeni. Sredstva koja se mogu koristiti za kombinovanu terapiju uključuju ciljana sredstva kao što su inhibitori RTK, inhibitori ciklin-zavisne kinaze (CDK), inhibitori Ser-Thr kinaze, inhibitori nereceptorske tirozin kinaze, inhibitori epigenetskog mehanizma kao što su histonske metiltransferaze (HMT), DNK metiltransferaze (DNMT), protein arginin metiltransferaze (PRMT), inhibitori RAS, inhibitori KRAS, inhibitori MEK, inhibitori ERK1/2, inhibitori fokalne adhezione kinaze (FAK), inhibitori PI3K, inhibitori AKT i inhibitori mTOR.
[0042] DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0044] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegovu kombinaciju sa jednim ili više drugih lekova, njegovu farmaceutsku kompoziciju, postupak proizvodnje jedinjenja, njegovu upotrebu kao inhibitora SOS1 i njegovu terapeutsku upotrebu u lečenju ili ublažavanju različitih patoloških stanja.
[0045] Reference na postupke lečenja u narednim pasusima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja i/ili prevencije bolesti kod subjekta.
[0046] Jedinjenje formule (I) je kao što je prikazano ispod:
[0047]
[0049] Pri čemu,
[0050] Prsten A je izabran od fenila i
[0052]
[0054] Prsten B je izabran od
[0055]
[0056]
[0059] R<1>je izabran od metila, etila, izopropila i ciklopropila;
[0060] R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od vodonika, fluora i metila; R<4>je izabran od fluora, -NH<2>, -CH<3>, -CF<3>, -CHF<2>,
[0061]
[0063] „n“ je ceo broj izabran od 1, 2 i 3.
[0064] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje opšte formule (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je prsten A izabran od fenila i
[0066]
[0068] pri čemu je prsten B izabran od
[0069]
[0070]
[0071] R<1>je izabran od metila, etila, izopropila i ciklopropila; R<2>i R<3>su nezavisno
[0072] izabrani od vodonika, fluora i metila; R<4>je izabran od fluora, -NH<2>, -CH<3>, -CF<3>, -CHF<2>,
[0074]
[0077] U sledećem aspektu, pronalazak pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0078] U sledećim aspektima, pronalazak pruža postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja inhibiranjem SOS1 kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0079] U sledećem aspektu, pronalazak pruža postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja inhibiranjem interakcije SOS1 i RAS porodice proteina kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0080] U sledećim aspektima, pronalazak pruža postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja, pri čemu, navedena bolest, poremećaj i/ili stanje je kancer.
[0081] U određenim primerima izvođenja, postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja je kancer, pri čemu je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, kancera pluća, kolorektalnog kancera, kancera klase 3 sa BRAF mutacijom, hematološkog kancera, holangiokarcinoma, multiplog mijeloma, melanoma, kancera materice, kancera endometrijuma, kancera štitne žlezde, akutne mijeloidne leukemije, kancera bešike, urotelijalnog kancera, kancera želuca, kancera grlića materice, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, difuznog krupnoćeijskog limfoma B ćelija, kancera jednjaka, hronične limfocitne leukemije, hepatocelularnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera prostate, glioblastoma, kancera bubrega, sindroma čistog mukoznog neuroma, fibroznog epulisa i sarkoma.
[0082] U sledećim aspektima, pronalazak pruža postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja, pri čemu je navedena bolest akutna infekcija Staphylococcus aureus (pedijatrijski pacijenti), sindrom akutnog respiratornog distresa/akutno oštećenje pluća i sepsa.
[0083] U sledećim aspektima, pronalazak pruža postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja, pri čemu je navedena bolest, poremećaj i/ili stanje RASopatija.
[0084] U određenim primerima izvođenja, postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja je RASopatija, pri čemu je RASopatija izabrana iz grupe koja se sastoji od neurofibromatoze tipa 1 (NF1), Noonan-ovog sindroma (NS), Noonan-ovog sindroma sa višestrukim lentiginima (NSML), sindroma kapilarne malformacije-arteriovenske malformacije (CM-AVM), Costello-ovog sindroma (CS), kardio-facijalnog-kutanog sindroma (CFC), Legius-ovog sindroma, sindroma sličnog Noonan-ovom/sindroma višestrukih lezija džinovskih ćelija i nasledne gingivalne fibromatoze (HGF).
[0085] U sledećim aspektima, pronalazak pruža postupak, u kome se jedinjenje opšte formule (I), njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom ili više farmakološki aktivnih supstanci.
[0086] U sledećim aspektima, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja opšte formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja inhibiranjem SOS1 kod subjekta, koja sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja.
[0087] U sledećim aspektima, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja opšte formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja inhibiranjem interakcije SOS1 i RAS porodice proteina kod subjekta, koja sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja.
[0088] U sledećim aspektima, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja, pri čemu, navedena bolest, poremećaj i/ili stanje je kancer.
[0089] [0037] U određenim primerima izvođenja, upotreba jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja je kancer, pri čemu je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, kancera pluća, kolorektalnog kancera, kancera klase 3 sa BRAF mutacijom, hematološkog kancera, holangiokarcinoma, multiplog mijeloma, melanoma, kancera materice, kancera endometrijuma, kancera štitne žlezde, akutne mijeloidne leukemije, kancera bešike, urotelijalnog kancera, kancera želuca, kancera grlića materice, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, kancera jednjaka, hronične limfocitne leukemije, hepatocelularnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera prostate, glioblastoma, kancera bubrega, sindroma čistog mukoznog neuroma, fibroznog epulisa i sarkoma.
[0090] U sledećim aspektima, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja, pri čemu je navedena bolest akutna infekcija Staphylococcus aureus (pedijatrijski pacijenti), sindrom akutnog respiratornog distresa/akutno oštećenje pluća i sepsa.
[0091] U sledećim aspektima, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja, pri čemu, navedena bolest je RASopatija.
[0092] U određenim primerima izvođenja, upotreba jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja koje je RASopatija, pri čemu je RASopatija izabrana iz grupe koja se sastoji od neurofibromatoze tipa 1 (NF1), Noonan-ovog sindroma (NS), Noonan-ovog sindroma sa višestrukim lentiginima (NSML), sindroma kapilarne malformacije-arteriovenske malformacije (CM-AVM), Costello-ovog sindroma (CS), kardio-facijalno-kutanog sindroma (CFC), Legius-ovog sindroma, sindroma sličnog Noonan-ovom/sindroma višestrukih lezija džinovskih ćelija i nasledne gingivalne fibromatoze (HGF).
[0093] U sledećim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje opšte formule (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje i/ili prevenciju kancera, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa najmanje još jednom farmakološki aktivnom supstancom.
[0094] U sledećim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje opšte formule (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje i/ili prevenciju kancera, pri čemu se jedinjenje primenjuje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.
[0095] Kad god je naznačen opseg broja atoma u strukturi (npr. C<1>do C<20>alkil itd.), posebno se predviđa da se može koristiti bilo koji podopseg ili pojedinačni broj atoma ugljenika koji spadaju u naznačeni opseg. Tako, na primer, navođenje opsega od 1-6 atoma ugljenika (npr. C<1>do C<6>), 2-6 atoma ugljenika (npr. C<2>do C<6>), 3-6 atoma ugljenika (npr. C<3>do C<6>), kako se koristi u odnosu na bilo koju hemijsku grupu (npr. alkil itd.) na koju se ovde poziva, obuhvata i konkretno opisuje 1, 2, 3, 4, 5 i/ili 6 atoma ugljenika, prema potrebi, kao i bilo koji njihov podopseg (npr., 1-2 atoma ugljenika, 1-3 atoma ugljenika, 1-4 atoma ugljenika, 1-5 atoma ugljenika, 1-6 atoma ugljenika, 2-3 atoma ugljenika, 2-4 atoma ugljenika, 2-5 atoma ugljenika, 2-6 atoma ugljenika, 3-4 atoma ugljenika, 3-5 atoma ugljenika, 3-6 atoma ugljenika, 4-5 atoma ugljenika, 4-6 atoma ugljenika, prema potrebi).
[0096] Opšti termini koji se koriste u formuli mogu se definisati na sledeći način; međutim, navedeno značenje ne treba tumačiti kao ograničavanje obima termina per se.
[0097] Termin „alkil“, kako se ovde koristi, označava pravolančani ili razgranati ugljovodonik koji sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika. Poželjno je da alkil lanac sadrži od 1 do 10 atoma ugljenika. Još poželjnije je da alkil lanac sadrži do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil.
[0098] Termin „haloalkil“, kako se ovde koristi, označava alkil grupu kako je gore definisana, u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika pomenute alkil grupe supstituisan halogenom. Haloalkil grupa je ilustrovana hlorometilom, 1-hloroetilom i slično.
[0099] Termin „perhaloalkil“, kako se ovde koristi, označava alkil grupu kako je gore definisana, pri čemu su svi atomi vodonika pomenute alkil grupe supstituisani halogenom. Perhaloalkil grupa je ilustrovana trifluorometilom, pentafluoroetilom i sličnim.
[0100] Termin „karbociklus“ ili „karbociklični prsten“, kako se ovde koristi, označava monociklični, biciklični ili triciklični zasićeni ili nezasićeni nearomatični prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika, poželjno monociklični cikloalkil prsten koji sadrži 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih prstenastih sistema uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Biciklični prstenasti sistemi uključuju monociklični prstenasti sistem kondenzovan preko veze sa drugim cikličnim sistemom koji može biti aliciklični prsten ili aromatični prsten. Biciklični prstenovi takođe uključuju spirociklične sisteme gde je drugi prsten anuliran na jednom atomu ugljenika. Biciklični prstenasti sistemi su takođe ilustrovani premošćenim monocikličnim prstenastim sistemom u kome su dva nesusedna atoma ugljenika monocikličnog prstena povezana alkilen mostom. Reprezentativni primeri bicikličnih prstenastih sistema uključuju, ali nisu ograničeni na, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan i biciklo[4.2.1]nonan, biciklo[3.3.2]dekan, biciklo[3.1.0]heksan, biciklo[4.1.0]heptan, biciklo[3.2.0]heptane, oktahidro-1H-inden, spiro[2.5]oktan, spiro[4.5]dekan, spiro[biciklo[4.1.0]heptan-2,1'-ciklopentan], heksahidro-2'H-spiro[ciklopropan-1,1'-pentalen]. Triciklični prstenasti sistemi su sistemi u kojima su biciklični sistemi, kao što su gore opisani, dodatno povezani trećim prstenom, koji može biti aliciklični prsten ili aromatični prsten. Triciklični prstenasti sistemi su takođe ilustrovani bicikličnim prstenastim sistemom u kome su dva nesusedna atoma ugljenika bicikličnog prstena povezana vezom ili alkilenskim mostom. Reprezentativni primeri tricikličnih prstenastih sistema uključuju, ali nisu ograničeni na, triciklo[3.3.1.0<3.7>]nonan i triciklo[3.3.1.1<3.7>]dekan (adamantan).
[0101] Termin „cikloalkil“, kako se ovde koristi, označava monovalentni karbociklični prsten.
[0102] Termin „aril“, kako se ovde koristi, odnosi se na monovalentni monociklični, biciklični ili triciklični aromatični ugljovodonični prstenasti sistem. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil i slično. Aril grupa takođe uključuje delimično zasićene biciklične i triciklične ugljovodonične prstenaste sisteme sa najmanje jednim aromatičnim prstenom, npr. tetrahidro-naftalen. Aril grupa takođe uključuje biciklične sisteme poput 2,3-dihidro-inden-5-ila i 2,3-dihidro-1-indenon-5-ila.
[0103] Termin „heteroaril“, kako se ovde koristi, odnosi se na 5-14-člani monociklični, biciklični ili triciklični sistem prstena koji ima 1-4 heteroatoma u prstenu izabrana od O, N ili S, a preostali atomi prstena su ugljenik (sa odgovarajućim atomima vodonika, osim ako nije drugačije naznačeno), pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu prstena aromatičan. Termin „heteroaril“, kako se ovde koristi, takođe uključuje delimično zasićene biciklične i triciklične aromatične sisteme prstena, npr. 2,3-dihidro-izobenzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1-izobenzofuranon-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-4-il, 2,3-dihidro-1H-indol-6-il i 2,3-dihidro-1-izoindolinon-5-il. Heteroaril grupe mogu biti opciono supstituisane jednim ili više supstituenata. U jednom primeru izvođenja, 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma svakog prstena heteroaril grupe mogu biti supstituisani supstituentom. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, piridil, 1-okso-piridil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, oksadiazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, hinolinil, pirazolil, izotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, triazolil, tiadiazolil, izohinolinil, benzoksazolil, benzofuranil, indolizinil, imidazopiridil, imidazolil, tetrazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotiazolil, benzoksadiazolil, indolil, azaindolil, imidazopiridil, hinazolinil, purinil, pirolo[2,3]pirimidinil, pirazolo[3,4]pirimidinil, i benzo(b)tienil, 2,3-tiadiazolil, 1H-pirazolo[5,1-c]-1,2,4-triazolil, pirolo[3,4-d]-1,2,3-triazolil, ciklopentatriazolil, 3H-pirolo[3,4-c] izoksazolil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,3-dihidroizobenzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1-izobenzofuranon-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-4-il, 2,3-dihidro-1H-indol-6-il, 2,3-dihidro-1H-indol-7-il, 2,3-dihidro-1-izoindolinon-5-il, benzo[1,3]dioksol-4-il, benzo[1,3]dioksol-5-il, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 2,3-dihidrobenzotien-4-il, 2-oksoindolin-5-il i slično.
[0104] [0052] Termin „heterociklus“ ili „heterociklični prsten“ ili „heterociklil“, kako se ovde koristi, označava „karbociklus“ ili „karbociklični prsten“ ili „cikloalkil“ grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika zamenjen heteroatomima/grupama izabranim od N, S, SO<2>, i O. Heterociklus može biti vezan sa matičnim molekulskim delom preko bilo kog atoma ugljenika ili bilo kog atoma azota koji se nalazi u heterociklusu. Reprezentativni primeri monocikličnog heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiazolidinil, tiazolidinil, tiazolidinil, tiazolidinil, tiamorfolinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil (tiomorfolin sulfon), tiopiranil i tritianil. Reprezentativni primeri bicikličnog heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il, 1,3-benzodioksolil, 1,3-benzoditiolil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, 2,3-dihidro-1-benzofuranil, 2,3-dihidro-1-benzotienil, 2,3-dihidro-1H-indolil i 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil. Termin heterociklus takođe uključuje premoštene i spiro heterociklične sisteme kao što su azabiciklo[3.2.1]oktan, azabiciklo[3.3.1]nonan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il, 8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il, 6-azaspiro[2.5]oktan-6-il, 5-azaspiro[2.5]oktan-5-il, 4-azaspiro[2.4]heptan-4-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, tetrahidrofuran-3-il, oksetan-3-il, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, 2-azaspiro[3.3]heptan-6-ol-2-il, morfolin-3-on-4-il, 1-metilpiridin-2(1H)-on-5-il, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, piridin-2(1H)-on-5-il, piridin-2(1H)-on-4-il i slično.
[0105] „Halogen“ znači fluor, hlor, brom ili jod.
[0106] Termin „okso“ označava dvovalentni kiseonik (=O) vezan za matičnu grupu. Na primer, okso vezan za ugljenik formira karbonil, okso supstituisan na cikloheksanu formira cikloheksanon i slično.
[0107] Termin „anuliran” znači da je posmatrani prstenasti sistem ili spojen sa drugim prstenom na ugljenikovom atomu cikličnog sistema, ili preko veze unutar cikličnog sistema, kao u slučaju fuzionisanih ili spiro-prstenastih sistema.
[0108] Termin „premošćen“ znači da razmatrani prstenasti sistem sadrži alkilen most sa 1 do 4 metilenske jedinice koje spajaju dva nesusedna atoma prstena.
[0109] Jedinjenje, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, njegova kombinacija sa odgovarajućim lekom, njegova farmaceutska kompozicija kao što je gore opisana, pri čemu je jedinjenje opšte formule (I) izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
[0110] (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 1);
[0111] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 2);
[0112] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 3);
[0113] 4-((1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 4);
[0114] 4-((1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 5);
[0115] 4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-metilfenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 6);
[0116] 2,6-dimetil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 7);
[0117] 4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 8);
[0118] 4-((1-(3,3-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 9);
[0119] (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 10);
[0120] 4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 11);
[0121] (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-(ciklopropilmetil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 12);
[0122] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 13);
[0123] (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 14);
[0124] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 15);
[0125] (R)-2-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-etil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 16);
[0126] (4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il)metanon (Jedinjenje 17); (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 18);
[0127] 2,6,8,8-tetrametil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 19);
[0128] 4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 20);
[0129] (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 21);
[0130] 4-((1-(2-fluoro-3-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 22);
[0131] 4-((1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 23);
[0132] (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 24);
[0133] (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 25);
[0134] (R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,8,8-trimetil-7-morfolino-8H[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 26);
[0135] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,9-tetrametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 27);
[0136] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8,9-pentametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 28); (R)-9-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,3,7-trimetilpirimido[4,5-g]hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (Jedinjenje 29);
[0137] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 30);
[0138] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 31);
[0139] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-izopropil-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 32); (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 33); (R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 34);
[0140] (R)-2,2-Difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 35);
[0141] 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((1R)-1-((2,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 36);
[0142] (R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,7,7-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 37);
[0143] (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetilpirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 38);
[0144] (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetilpirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 39);
[0145] (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,9-trimetil-6,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7,8-dion (Jedinjenje 40);
[0146] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,8,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 41);
[0147] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,9,9-tetrametil-8,9-dihidropirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 42);
[0148] N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((R/S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 43);
[0149] N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((S/R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 44);
[0150] (R)-1-(3-(1-((2,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 45);
[0151] 4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 46);
[0152] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-10-fluoro-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 47);
[0153] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(2-metoksietil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 48);
[0154] (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-etil-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 49);
[0155] (R)-1-(3-(1-((6-etil-2,8,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 50);
[0156] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 51);
[0157] (R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)-2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 52);
[0158] 4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 53);
[0159] 4-(((1R)-1-(2-fluoro-3-(1,1,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 54);
[0160] 4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metil-3-(metilamino)propil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 55);
[0161] (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 56);
[0162] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 57);
[0163] (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 58);
[0164] 4'-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 59);
[0165] 2',8'-dimetil-4'-((1-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)spiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 60);
[0166] 4'-((1-(3-(difluorometil)-2-metilfenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 61);
[0167] (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 62);
[0168] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(2-metoksietil)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 63); (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 64); (R)-6-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 65);
[0169] (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopropan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 66);
[0170] (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopropan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 67);
[0171] (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 68);
[0172] 4-((1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 69);
[0173] (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 70);
[0174] (S)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 71);
[0175] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 72);
[0176] 4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 73);
[0177] 4-((1-(2-fluoro-3-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 74);
[0178] (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 75);
[0179] 4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 76);
[0180] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 77);
[0181] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-izopropil-2,8,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 78);
[0182] (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 79);
[0183] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 80);
[0184] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 81);
[0185] 4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 82);
[0186] 2,6,6,8-tetrametil-4-((1-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 83);
[0187] 4-((1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 84);
[0188] 4-((1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-3-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 85);
[0189] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 86);
[0190] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-izopropil-6,6,8-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 87);
[0191] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-2,6,6-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 88);
[0192] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-2,6,6-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 89);
[0193] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8,9-pentametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 90); (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6-dietil-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 91);
[0194] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6-bis(fluorometil)-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 92);
[0195] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 93);
[0196] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 94);
[0197] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 95);
[0198] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 96); 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-hidroksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 97); 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 98);
[0199] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 99);
[0200] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-hidroksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 100); 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 101); (S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 102);
[0201] (S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 103);
[0202] (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-etil-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 104);
[0203] (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-izopropil-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 105); (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-(2,2-difluoroetil)-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-on (Jedinjenje 106);
[0204] (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,2,3,6-tetrametil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-8-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 107);
[0205] (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((1,2,2,3,6-pentametil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-8-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 108);
[0206] (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,3,6-trimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 109);
[0207] (R)-2-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 110);
[0208] (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,6-dimetiloksazolo[4,5-g]hinazolin-2(1H)-on (Jedinjenje 111);
[0209] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7,8-dion (jedinjenje 112);
[0210] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 113);
[0211] (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,7-tetrametil-6,7-dihidro-8H-pirolo[3,4-g]hinazolin-8-on (Jedinjenje 114);
[0212] 4-((1-(2-fluoro-3-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 115);
[0213] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-fluoro-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 116); (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8,8-difluoro-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 117); (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,7,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-pirolo[3,4-g]hinazolin-6-on (Jedinjenje 118);
[0214] (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 119);
[0215] (S)-4-(((S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 120); 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 121);
[0216] (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 122);
[0217] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-(2-metoksietil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 123);
[0218] 4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',3,6'-trimetilspiro[oksazolidin-5,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-2,7'(6'H)-dion (Jedinjenje 124); 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6-dimetil-8-(trifluorometil)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 125);
[0219] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (jedinjenje 126); 4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 127);
[0220] 4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 128);
[0221] 4-(((1R)-1-(3-(3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 129);
[0222] 4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metil-3-(metilamino)propil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 130);
[0223] 4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 131);
[0224] 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-8-(2-metoksietil)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 132);
[0225] 4-(((1R)-1-(2-fluoro-3-(piperidin-3-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 133);
[0226] (R)-4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 134);
[0227] 4-(((1R)-1-(3-(3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 135);
[0228] 2,6,8,8-tetrametil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 136);
[0229] 4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 137);
[0230] (R)-4'-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 138); i 4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 139).
[0231] Prema karakteristici ovog pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) pri čemu su svi simboli kao što su ranije definisani, mogu se pripremiti postupcima ilustrovanim u šemama i primerima datim u nastavku. Međutim, otkriće ne treba tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska kojim se dolazi do jedinjenja formule (I) kako je gore opisano. Dalje, u sledećim šemama, gde se pominju specifične baze, kiseline, reagensi, rastvarači, sredstva za kuplovanje itd., podrazumeva se da se mogu koristiti i druge baze, kiseline, reagensi, rastvarači, sredstva za kuplovanje itd., poznati u struci, i stoga su uključeni u obim ovog pronalaska. Varijacije u reakcionim uslovima, na primer, temperaturi i/ili trajanju reakcije, koje se mogu koristiti kao što je poznato u struci, takođe su uključene u obim ovog pronalaska. Svi izomeri jedinjenja formule opisanog u ovim šemama, osim ako nije drugačije naznačeno, takođe su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0232] Odgovarajući derivati α-metil amina predstavljeni formulom (A5) mogu se pripremiti prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano na šemi A u nastavku.
[0235]
[0238] [0060] Jedinjenje formule (A1) podleže metalno katalizovanom unakrsnom kuplovanju sa alkoksi vinil stananom, npr. tributil(1-etoksivinil)kalajem u prisustvu paladijumskih katalizatora kao što je Pd(Ph<3>P)<2>Cl<2>, Pd<2>(dba)<3>i slično; opciono korišćenjem baza kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i slično, u ugljovodoničnim rastvaračima kao što je toluen ili etarskim rastvaračima kao što je 1,4-dioksan da bi se dobio alkoksi vinil intermedijer koji zauzvrat obezbeđuje jedinjenje formule (A2) u kiselom stanju korišćenjem vodenih mineralnih kiselina kao što je hlorovodonična kiselina u etarskom rastvaraču kao što je THF, 1,4-dioksan i slično. Slična transformacija može se izvršiti reakcijom jedinjenja formule (A1) sa n-alkilvinil etrom korišćenjem katalizatora kao što je paladijum (II) acetat i slično, liganda kao što je 1,3-bis(difenilfosfino)propan i slično, u prisustvu organskih baza kao što su DIPEA, TEA i slično u alkoholnim rastvaračima kao što je etilen glikol i na povišenim temperaturama, u rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, THF i njihove smeše da bi se dobio alkoksi vinil intermedijer koji zauzvrat obezbeđuje jedinjenje formule (A2) u kiselom stanju korišćenjem vodenih mineralnih kiselina kao što je hlorovodonična kiselina u etarskom rastvaraču kao što je THF, 1,4-dioksan i slično.
[0239] Jedinjenje formule (A2) je zatim reagovalo sa odgovarajućim hiralno čistim tbutansulfinamidom u prisustvu Luisove kiseline kao što su titanijum alkoksidi, npr. titanijum tetraetoksid, titanijum izopropoksid i slično, u etarskim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, THF i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (A3).
[0240] Jedinjenje formule (A3) je reagovalo sa redukcionim sredstvom kao što su metalni hidridi, npr. natrijum borohidrid, L-elektrid i slično, u rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, metanol i slično, opciono u prisustvu vode, da bi se dobio sulfinamid formule (A4). Glavni dijastereoizomer u jedinjenju formule (A4) je nakon redukcije odvojen ili korišćen kao takav.
[0241] Jedinjenje formule (A4) pod kiselim uslovima podleže cepanju redukovanog derivata ketimina da bi se generisao amin formule (A5) kao slobodna baza ili so. Kiseline koje se koriste za transformaciju mogu uključivati mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, organske kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina i slično.
[0242] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u šemi B u nastavku
[0243]
[0246] [0065] Jedinjenje formule (B2) može se sintetizovati od jedinjenja formule (B1) prateći reakcioni protokol kao što je navedeno u EP2243779 (R<a>= R<b>= CH<3>) i WO2015164480 (R<a>i R<b>zajedno formiraju prsten). Jedinjenje formule (B2) je pretvoreno u odgovarajući ciklični amid formule (B3) putem selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem različitih redukcionih sredstava. Iako nisu ograničeni, takva redukciona sredstva uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Takva redukcija jedinjenja formule (B2) može se izvršiti u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i njihove smeše. Nitracija jedinjenja formule (B3) sa nitracionim reagensima kao što su, ali nisu ograničeni na, pušljiva azotna kiselina, kalijum nitrat i slično u kiselinama kao što su, ali bez ograničenja na, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina i slično, anhidridi poput sirćetnog anhidrida, trifluorosirćetnog anhidrida i slično, ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (B4). Jedinjenje formule (B4) može se dalje alkilovati korišćenjem odgovarajućeg alkil halida u prisustvu baza kao što je Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na temperaturi od 20°C do 60°C što dovodi do jedinjenja formule (B5). Alternativni sintetički put ka jedinjenju formule (B5) je transformacija intermedijera jedinjenja formule (B4) putem Mitsunobu reakcije sa odgovarajućim alkoholom, koristeći različite reagense kao što su, ali bez ograničenja DEAD, DIAD itd. Takve reakcije se mogu izvesti u aprotonskim rastvaračima kao što su, npr., etri kao što su THF, dioksan i slično; ugljovodonici, npr. toluen ili njihove smeše, na temperaturi od 25°C do 90°C. Jedinjenje formule (B5) je pretvoreno u odgovarajući anilin derivat jedinjenja formule (B6) putem selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem različitih redukcionih sredstava. Iako nisu ograničeni, takva redukciona sredstva uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid i slično. Takva redukcija jedinjenja formule (B5) može se sprovesti u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše. Jedinjenje formule (B6) nakon tretmana sa odgovarajućim alkilnitrilima korišćenjem kiselina kao što su, ali bez ograničenja, metan sulfonska kiselina, HCl itd. na 25°C-120°C da bi se dobilo jedinjenje formule (B7), koje bi se dalje moglo spajati sa različitim hiralnim derivatima benzil amina (A5) korišćenjem različitih reagenasa za spajanje kao što su, ali bez ograničenja, BOP, PyBop itd. i organske baze kao što su DBU, DIPEA itd. u polarnom aprotonskom rastvaraču kao što su DMF, DMSO itd. na 0°-120°C da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0247] Alternativno, jedinjenje formule (I) može se pripremiti od jedinjenja formule (B7) reakcijom sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (B8).
[0248] [0067] Jedinjenje formule (B8) podleže nukleofilnoj reakciji supstitucije sa različitim hiralnim benzilnim aminima (A5) što dovodi do konačnog jedinjenja formule (I) korišćenjem organskih baznih reagensa kao što su, ali bez ograničenja, DIPEA, TEA itd., opciono nerazblaženi ili u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su dioksan, THF itd. na 0°C -130°C. Karbonilna funkcionalna grupa u jedinjenju formule (I) podleže daljoj redukciji korišćenjem različitih redukcionih reagenasa kao što su, ali bez ograničenja, boran DMS, boran THF, LiAlH<4>u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su THF, dioksan itd. na temperaturi od 70 - 90°C što dovodi do konačnog jedinjenja formule (I).
[0249] Jedinjenje formule (I) je ostavljeno da reaguje sa fluorinacionim reagensom kao što je DAST, martin sulfuran u rastvaračima kao što su DCM, hloroform, THF, etar, 1,4-dioksan da bi se dobilo jedinjenje formule (B9).
[0250] Jedinjenje formule (B9) podleže reakciji epoksidacije da bi se dobilo jedinjenje formule (B10). Ova reakcija se izvodi vodonik-peroksidom u prisustvu kisele sredine korišćenjem organskih kiselina kao što je mravlja kiselina i slično.
[0251] Jedinjenje formule (B10) otvaranjem epoksida nukleofilnim reagensom daje jedinjenje formule (I). Takve transformacije mogu se izvršiti reakcijom epoksidnog jedinjenja sa različitim nukleofilnim reagensima kao što su natrijum alkoksidi, primarni ili sekundarni amini u alkoholnim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi.
[0252] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi-C u nastavku
[0253]
[0256] [0072] Jedinjenje formule (C2) se priprema prateći postupak opisan u Chemistry - A European Journal, 2015, vol.21, # 4, p.1482 – 1487. Jedinjenje formule (C2) se pretvara u odgovarajući derivat 4-okso hromen karboksilnog estra jedinjenja formule (C3) korišćenjem odgovarajućeg alfa diketo estra i baznih reagensa kao što su, ali bez ograničenja NaOMe, NaOEt, K<t>OBu itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA itd. na 0°C - 75°C. Halogenacija jedinjenja formule (C3) korišćenjem N-halosukcinamid reagensa kao što su, ali bez ograničenja NBS, NIS i NCS daje odgovarajuće dihalo jedinjenje formule (C4) putem npr. benzilne halogenacije u aprotonskim halogenovanim rastvaračima kao što je CCl<4>, DCM itd. na 0°-80°C. Derivat aldehida jedinjenja formule (C5) može se sintetizovati oksidacijom jedinjenja formule (C4). Jedinjenje formule (C5) podleže kiseloj hidrolizi koja dovodi do jedinjenja formule (C6), koje se dalje može funkcionalizovati u odgovarajući amid jedinjenja formule (C7) korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što je, ali bez ograničenja PyBop u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na temperaturi u rasponu od 0°C do 30°C tokom oko 1-16 sati. Jedinjenje formule (C8) može se dobiti oksidacijom jedinjenja formule (C7) odgovarajućim oksidacionim reagensom kao što je, ali bez ograničenja, sulfaminska kiselina i natrijum hlorit. Jedinjenje formule (C8) kada se kondenzuje sa odgovarajućim amidinom reakcijom kuplovanja daje derivat hinazolin enona jedinjenja formule (C9). Redukcija enona jedinjenja formule (C9) korišćenjem reagensa kao što je, ali bez ograničenja H<2>-Pd/C dovodi do odgovarajućeg jedinjenja formule (C10). Jedinjenje formule (C10) može se transformisati u odgovarajuće jedinjenje formule (C11) putem halogenizacije korišćenjem reagensa kao što su fosfor oksihalid, tionil hlorid i slično, u aprotonskim rastvaračima kao što su hlorobenzen, toluen i njihove smeše. Jedinjenje formule (C11) podleže kuplovanju sa različitim hiralnim benzilnim aminima (A5) što dovodi do konačnog jedinjenja formule (I). Ova reakcija se može izvršiti organskom bazom kao što su DIPEA, TEA, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; opciono čisto ili u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i isti na temperaturi u rasponu od 20-130°C.
[0257] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi - D ovde u nastavku.
[0260]
[0263] [0074] Jedinjenje formule (D1) se pretvara u odgovarajući acetil derivat jedinjenja formule (D2) putem N-acilacione reakcije korišćenjem acetil hlorida i korišćenjem organskih baznih reagenasa kao što su, ali bez ograničenja, piridin, DIPEA, TEA itd. u halogenizovanim rastvaračima kao što su, ali bez ograničenja, hloroform, dihlorometan i slične njihove smeše. Nitracija jedinjenja formule (D2) sa nitracionim reagensima kao što su, ali bez ograničenja, pušljiva azotna kiselina, kalijum nitrat i slično u kiselinama kao što su, ali bez ograničenja, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina i slično, anhidridi poput sirćetnog anhidrida, trifluorosirćetnog anhidrida i slično, ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (D3).
[0264] Deprotekcija acetil grupe jedinjenja formule (D3) korišćenjem neorganskih baza kao što su Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim protonskim rastvaračima kao što su metanol, etanol itd. na odgovarajućoj temperaturi dalo je jedinjenje formule (D4).
[0265] Jedinjenje formule (D4) može se dalje alkilovati korišćenjem alkil halida i baza kao što su NaH, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su THF, DMF i DMSO itd. na temperaturi od 20°C do 60°C što dovodi do jedinjenja formule (D5).
[0266] Jedinjenje formule (D5) može se pretvoriti u odgovarajući derivat anilina, jedinjenje formule (D6), putem selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem različitih redukcionih sredstava. Iako nisu ograničeni, takva redukciona sredstva uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Takva redukcija jedinjenja formule (D6) može se izvršiti u jednom ili više rastvarača, kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše.
[0267] Jedinjenje formule (D6) je ostavljeno da reaguje sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagenasa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (D7).
[0268] Jedinjenje formule (D7) je reagovalo sa POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (D8).
[0269] Jedinjenje formule (D8) je reagovalo sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu DIPEA, TEA, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; opciono čisto ili u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarni aprotonski rastvarači kao što su DMF, DMA, DMSO i isti na temperaturi u rasponu od 20-130°C, da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0270] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u šemi - E u nastavku.
[0271]
[0274] Jedinjenje formule (E1) može se sintetizovati prateći reakcioni protokol opisan u WO200879759. Jedinjenje formule (E2) može se sintetizovati odgovarajućom zamenom aromatičnog halogena odgovarajućim alkil aminom korišćenjem odgovarajućih baza kao što su TEA, NaH, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su THF, DMF, DMSO itd. na temperaturi od 20°C do 120°C.
[0275] [0083] Jedinjenje formule (E2) može se pretvoriti u odgovarajući ciklični amid formule (E3) putem selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem različitih redukcionih sredstava. Iako nisu ograničeni, takva redukciona sredstva uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Takva redukcija jedinjenja formule (E2) može se izvršiti u jednom ili više rastvarača, alkoholu kao što je metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše. Jedinjenje formule (E3) može se dalje alkilovati korišćenjem baza kao što su NaH, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su THF, DMF i DMSO itd. na temperaturi od 20°C do 60°C što dovodi do jedinjenja formule (E4). Jedinjenje formule (E5) može se sintetizovati estarskom hidrolizom jedinjenja formule (E4) korišćenjem baza kao što su NaOH, LiOH i KOH itd. Jedinjenje formule (E5) koje, kuplovanjem sa različitim amidinima kao što su acetamidin, formamidin itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na temperaturi od 80°C do 100°C, dovodi do jedinjenja formule (E6). Jedinjenje formule (E6) može se pretvoriti u odgovarajuće jedinjenje formule (E7) halogenacijom korišćenjem reagensa kao što je POCl<3>, POBr<3>, SOCl<2>itd.
[0276] Jedinjenje formule (E7) podleže nukleofilnoj reakciji supstitucije sa različitim hiralnim benzil aminima (A5) što dovodi do jedinjenja formule (I) korišćenjem aprotonskih rastvarača poput dioksana, THF i slično, na temperaturi od 0°C do 130°C i baza kao što su, ali sa ograničenjem na, DIPEA, TEA i njihova kombinacija.
[0277] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u šemi -F u nastavku.
[0279]
[0282] [0086] Jedinjenje formule (F2) može se sintetizovati prateći reakcioni protokol kao što je naveden u EP2243779 (R<c>= R<d>= CH<3>) i WO2015164480 (R<c>i R<d>zajedno formiraju prsten). Jedinjenje formule (F2) je pretvoreno u odgovarajući ciklični amid formule (F3) putem selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem različitih redukcionih sredstava. Iako nisu ograničena, takva redukciona sredstva uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Takva redukcija jedinjenja formule (F2) može se izvršiti u jednom ili više rastvarača, kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše. Nitracija jedinjenja formule (F3) sa nitracionim reagensima kao što su, ali nisu ograničeni na, pušljiva azotna kiselina, kalijum nitrat i slično u kiselinama kao što su, ali nisu ograničeni na, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina i slično, anhidridi poput sirćetnog anhidrida, trifluorosirćetnog anhidrida i slično, ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (F4).
[0283] Jedinjenje formule (F4) može se tretirati sa SOCl<2>, POCl<3>, POBr<3>i njihovom kombinacijom korišćenjem DMF da bi se dobio intermedijer (intermedijer reakcije halogenacije), koji podleže nukleofilnoj reakciji supstitucije sa odgovarajućim aminima što dovodi do jedinjenja formule (F5), korišćenjem organskih baznih reagensa kao što su, ali bez ograničenja na, DIPEA, TEA itd. u polarnom aprotonskom rastvaraču kao što je dioksan, THF itd. na odgovarajućoj temperaturi. Jedinjenje formule (F5) može se pretvoriti u odgovarajući derivat anilina, jedinjenje formule (F6) putem selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem različitih redukcionih sredstava. Iako nisu ograničeni, takva redukciona sredstva uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid i slično. Takva redukcija jedinjenja formule (F5) može se izvršiti u jednom ili više rastvarača, kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i njihove smeše. Jedinjenje formule (F6) nakon tretmana odgovarajućim nitrilnim rastvaračima kao što je, ali bez ograničenja, acetonitril korišćenjem kiselina kao što su, ali bez ograničenja, metan sulfonska kiselina, HCl itd. na 25°C-120°C da bi se dobilo jedinjenje formule (F7), koje se može transformisati u intermedijer (F8), putem npr. triflata ili halogenizacije itd. odgovarajućeg jedinjenja formule (F7). Jedinjenje formule (F8) podleže nukleofilnoj reakciji supstitucije sa različitim hiralnim benzil aminom (A5), korišćenjem aprotonskih rastvarača kao što su dioksan, THF itd., na temperaturi od 0°C-130°C i baza kao što su, ali ograničavajući se na, DIPEA, TEA itd. što dovodi do konačnog jedinjenja formule (I).
[0284] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi - G ovde u nastavku.
[0285]
[0288] Jedinjenje formule (G1) je ostavljeno da reaguje sa odgovarajućim karbamatom u prisustvu katalizatora kao što je (tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum(II) acetat, Bis(dibenzilidenaceton)2 Pd(0), rac 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5 bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (0) i slično; u prisustvu liganda kao što su RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP ili slično; koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DIPEA, kalijum trifosfat i slično; u odgovarajućem rastvaraču izabranom od THF, 1,4-dioksana, dimetoksietana, DMF, DMA, toluena i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (G2)
[0289] Ciklizacijom jedinjenja formule (G2) dobijeno je jedinjenje formule (G3), u prisustvu odgovarajuće baze, poželjno neorganskih baza kao što su karbonati alkalnih metala, npr. NaC<2>O<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaO<t>Bu, kalijum fosfat ili njihova smeša. Takve reakcije se mogu izvoditi u rastvaračima kao što su, npr., etri kao što su THF, dioksan i slično; ugljovodonici, npr. toluen; amidi kao što su DMF, DMA ili njihove smeše.
[0290] [0091] Nitracija jedinjenja formule (G3) sa nitracionim reagensima kao što su, ali bez ograničenja, pušljiva azotna kiselina, kalijum nitrat i slično u kiselinama kao što su, ali bez ograničenja, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina i slično, anhidridi poput sirćetnog anhidrida, trifluorosirćetnog anhidrida i slično, ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (G4).
[0291] Jedinjenje formule (G4) je alkilovano da bi se dobilo jedinjenje formule (G5). Ova konverzija je izvršena u prisustvu alkalnih hidrida poput natrijum hidrida i slično; ili baza poput kalijum karbonata i slično; i alkilujućih reagenasa alkil halida npr. metil jodid i slično; u prisustvu rastvarača kao što su THF, DMF ili njihova smeša(e).
[0292] Jedinjenje formule (G6) je dobijeno iz jedinjenja formule (G5) korišćenjem redukcije metala korišćenjem gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida ili slično u rastvaračima odabranim od THF, 1,4-dioksana, metanola, etanola ili slično ili njihovih smeša pod kiselim uslovima korišćenjem amonijum hlorida, sirćetne kiseline, hlorovodonične kiseline ili slično ili njihovih smeša. Ova transformacija se takođe može izvršiti katalitičkom hidrogenacijom korišćenjem Pd/C i njegovih u rastvaračima etil acetatu, metanolu ili njihovim smešama.
[0293] Jedinjenje formule (G6) reagovalo je sa alkilnitrilima u prisustvu reagensa kao što je metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (G7).
[0294] Jedinjenje formule (G7) je reagovalo sa POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (G8).
[0295] Jedinjenje formule (G8) je reagovalo sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu trietil amina, N,N-etildiizopropil amina, piridina, DBU ili slično u rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, toluen, DCM, DMSO ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0296] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u šemi H u nastavku.
[0297]
[0300] Jedinjenje formule (H1) može se sintetizovati reakcionim protokolom kao što je navedeno u (WO243823). Jedinjenje formule (H2) može se sintetizovati od jedinjenja formule (H1) korišćenjem oksidacionih sredstava kao što su MnO<2>, H<2>O<2>, AgNO<3>, DDQ i njihove smeše.
[0301] Jedinjenje formule (H2) podleže reakciji alkilacije korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO i njihove smeše; na temperaturi od 20°C do 60°C dato je jedinjenje formule (H3).
[0302] [0100] Alternativni sintetički put ka jedinjenju formule (H3) je transformacija intermedijera jedinjenja formule (H2) putem Mitsunobu reakcije sa odgovarajućim alkoholom, korišćenjem različitih reagensa kao što su, ali bez ograničenja DEAD, DIAD itd. Takve reakcije se mogu izvoditi u aprotonskim rastvaračima kao što su, npr., etri kao što su THF, dioksan i slično; ugljovodonici, npr. toluen ili njihove smeše, na temperaturi od 25°C do 90°C.
[0303] Jedinjenje formule (H4) može se sintetizovati estarskom hidrolizom formule (H3) korišćenjem baza kao što su NaOH, LiOH, KOH i slično; u polarnim protonskim rastvaračima kao što su metanol, etanol i slično.
[0304] Jedinjenje formule (H4) reakcijom sa acetamidinom, formamidinom i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO i njihove smeše na povišenim temperaturama dalo je jedinjenje formule (H5).
[0305] Jedinjenje formule (H7) je reagovalo sa POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (H6).
[0306] Jedinjenje formule (H6) je reagovalo sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu trietil amina, N,N-etildiizopropil amina, piridina, DBU ili slično u rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, toluen, DCM, DMSO ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0307] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi - I ovde u nastavku.
[0309]
[0312] Jedinjenje formule (I2) dobijeno je tretiranjem jedinjenja formule (I1) oksidacionim sredstvom kalijum permanganatom, kalijum dihromatom, natrijum dihromatom u prisustvu kiselina kao što su sumporna kiselina, sirćetna kiselina i slično, u smeši 1:1 t-butanola i vode kao rastvarača.
[0313] Jedinjenje formule (I2) je podvrgnuto esterifikaciji u alkoholnim rastvaračima kao što su metanol, etanol i njihovo jedinjenje u prisustvu hlorinacionih sredstava kao što su tionil hlorid, oksalil hlorid i njihove smeše, ili u prisustvu kiselih reagensa kao što su sumporna i metan sulfonska kiselina, da bi se dobilo jedinjenje formule (I3). Jedinjenje formule (I3) je podvrgnuto reakciji C-N kuplovanja, npr. Buchwald reakciji sa 1-metilureom, dajući jedinjenje formule (I4). Ova reakcija može biti posredovana odgovarajućim katalizatorom kao što je, npr., Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>, Pd<2>dba<3>, Pd(PPh<3>)<4>, Pd(OAc)<2>ili njihove smeše; odgovarajućim ligandom kao što su Xantphos, BINAP, Ru-Phos, XPhos ili njihove smeše; u prisustvu odgovarajuće baze, poželjno neorganskih baza kao što su karbonati alkalnih metala, npr. K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaO<t>Bu, kalijum fosfat ili njihova smeša. Takve reakcije se mogu izvoditi u rastvaračima kao što su, npr., etri kao što su THF, dioksan i slično; ugljovodonici, npr. toluen; amidi kao što su DMF, DMA ili njihove smeše.
[0314] Nitracija jedinjenja formule (I4) sa nitracionim reagensima kao što su, ali bez ograničenja, pušljiva azotna kiselina, kalijum nitrat i slično u kiselinama kao što su, ali bez ograničenja, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina i slično, anhidridi poput anhidrida sirćetne kiseline, anhidrida trifluorosirćetne kiseline i slično, ili njihova(e) smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (I5).
[0315] Jedinjenje formule (I5) je alkilovano da bi se dobilo jedinjenje formule (I6). Ova konverzija je izvršena u prisustvu alkalnih hidrida poput natrijum hidrida i slično; ili baza poput kalijum karbonata i slično; i alkilujućih reagensa alkil halida npr. metil jodida i slično; u prisustvu rastvarača poput THF, DMF ili njihove smeše(a).
[0316] Jedinjenje formule (I7) je dobijeno iz jedinjenja formule (I6) korišćenjem redukcije metala korišćenjem gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida ili slično u rastvaračima odabranim od THF, 1,4-dioksan, metanola, etanola ili slično ili njihovih smeša pod kiselim uslovima korišćenjem amonijum hlorida, sirćetne kiseline, hlorovodonične kiseline ili slično ili njihovih smeša. Ova transformacija se takođe može izvršiti katalitičkom hidrogenacijom korišćenjem Pd/C i u rastvaračima etil acetatu, metanolu ili njihovim smešama.
[0317] Jedinjenje formule (I7) reagovalo je sa acetonitrilom u prisustvu reagensa kao što je metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (I8).
[0318] Jedinjenje formule (I8) je reagovalo sa POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (I9).
[0319] Jedinjenje formule (I9) je reagovalo sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu trietil amina, N,N-etildiizopropil amina, piridina, DBU ili slično u rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, toluen, DCM, DMSO ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0320] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi - J ovde u nastavku.
[0323]
[0326] Jedinjenje formule (J2) može se sintetizovati iz jedinjenja formule (J1) prateći reakcioni protokol kao što je navedeno u ACS Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 9, # 8, p. 827 -831 (R<b>= R<c>= CH<3>). Nakon termičke ciklizacije na povišenoj temperaturi (temperaturama), jedinjenje formule (J2) može podleći ciklizaciji prstena da bi se proizvelo jedinjenje formule (J3). Takva reakcija se može sprovesti korišćenjem Luisovih kiselina kao što su, ali nisu ograničene na AlCl<3>, BF<3>itd., bilo čisto ili korišćenjem rastvarača kao što su DCM, DCE, hlorbenzen, toluen, ksilen, itd. i slično ili njihove smeše. Nitracija jedinjenja formule (J3) sa nitrujućim reagensima kao što su, ali bez ograničenja, pušljiva azotna kiselina, kalijum nitrat i slično u kiselinama kao što su, ali bez ograničenja, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina i slično, anhidridi poput anhidrida sirćetne kiseline, anhidrida trifluorosirćetne kiseline i slično, ili njihove smeše da bi se dobilo jedinjenje formule (J4). Jedinjenje formule (J4) može se dalje alkilovati korišćenjem baza kao što su NaH, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su THF, DMF, DMSO itd.
[0327] na odgovarajućoj temperaturi što dovodi do jedinjenja formule (J5). Jedinjenje formule (J5) je pretvoreno u odgovarajući anilin derivat jedinjenja formule (J6) putem selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem različitih redukcionih sredstava. Takva redukciona sredstva uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid i slično. Takva redukcija se može izvršiti u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše. Jedinjenje formule (J6) nakon tretmana sa odgovarajućim alkilnitrilima korišćenjem kiselina kao što su, ali bez ograničenja, metan sulfonska kiselina, HCl itd. na odgovarajućoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje formule (J7). Halogenacija jedinjenja formule (J7) da bi se proizvelo jedinjenje formule (J8). Takva reakcija se može sprovesti upotrebom čistih halogenirajućih reagensa, kao što su, ali bez ograničenja POCl<3>, POBr<3>, SOCl<2>i slično na odgovarajućoj temperaturi. Ova reakcija se takođe može sprovesti korišćenjem kombinacije halogenišućih reagensa i organskih baza kao što su POCl<3>, POBr<3>, SOCl<2>i slično; i organske baze poput DIPEA, TEA, N,N-dimetilanilina i slično; korišćenjem rastvarača kao što su DCE, DCM, hlorobenzen, toluen i slično ili njihove smeše na odgovarajućoj temperaturi. Jedinjenje formule (I) može se dobiti korišćenjem nukleofilne supstitucije benzil amina (A5) sa jedinjenjem formule (J8). Takva reakcija može se izvesti na odgovarajućoj temperaturi u prisustvu baza poput DIPEA, TEA i slično; u rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, DCE, ACN, DMSO, itd., i slično, ili njihove smeše.
[0328] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u šemi -K u nastavku.
[0330]
[0331] Jedinjenje formule (K1) je podvrgnuto esterifikaciji u alkoholnim rastvaračima kao što su metanol, etanol i drugi u prisustvu hlorinacionih sredstava kao što su tionil hlorid, oksalil hlorid i drugi, ili u prisustvu kiselih reagensa kao što su sumporna i metan sulfonska kiselina, da bi se dobilo jedinjenje formule (K2). Jedinjenje formule (K3) može se sintetizovati odgovarajućom zamenom aromatičnog halogena odgovarajućim alkil aminom u alkoholnim rastvaračima kao što su metanol, etanol i drugi.
[0332] Jedinjenje formule (K3) je reagovalo sa oksalil hloridom u prisustvu baza kao što su trietil amin, N,N-etildiizopropil amin, piridin, DBU ili slično u rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, toluen, DCM ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (K4).
[0333] Jedinjenje formule (K4) je podvrgnuto ciklizaciji korišćenjem ditionatnih soli u prisustvu smeše rastvarača kao što su THF, 1,4-dioksan, u alkoholnim rastvaračima kao što su metanol, etanol i voda, njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (K5).
[0334] Jedinjenje formule (K5) je alkilovano da bi se dobilo jedinjenje formule (K6). Ova konverzija je izvršena u prisustvu alkalnih hidrida poput natrijum hidrida i slično; ili baza poput kalijum karbonata i slično; i alkilujućih reagensa alkil halida npr. metil jodida i slično; u prisustvu rastvarača poput THF, DMF ili njihove smeše(a).
[0335] Jedinjenje formule (K6) je podvrgnuto reakciji C-N kuplovanja, npr. Buchwald reakciji sa terc-butil karbamatom, što je dalo jedinjenje formule (K7). Ova reakcija može biti posredovana odgovarajućim katalizatorom kao što su, npr., Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>, Pd<2>dba<3>, Pd(PPh<3>)<4>, Pd(OAc)<2>ili njihove smeše; odgovarajući ligand kao što su Xantphos, BINAP, Ru-Phos, XPhos ili njihove smeše; u prisustvu odgovarajuće baze, poželjno neorganskih baza kao što su karbonati alkalnih metala, npr. K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaOtBu, kalijum fosfat ili njihova smeša. Takve reakcije se mogu izvoditi u rastvaračima kao što su, npr., etri kao što su THF, dioksan i slično; ugljovodonici, npr. toluen; amidi kao što su DMF, DMA ili njihove smeše.
[0336] Jedinjenje formule (K7) podleže deprotekciji korišćenjem kiselina poput organskih kiselina kao što su trifluorosirćetna kiselina, metan sulfonska kiselina i slično, mineralnih kiselina poput hlorovodonične kiseline, sirćetne kiseline (vodene ili u etarskim rastvaračima), sumporne kiseline i slično; korišćenjem rastvarača poput dihlorometana, dihloretana, THF, 1,4-dioksana i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (K8).
[0337] Jedinjenje formule (K8) reagovalo je sa alkil nitrilima u prisustvu reagensa kao što je metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (K9).
[0338] Jedinjenje formule (K9) je reagovalo sa POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (K10).
[0339] Jedinjenje formule (K10) je reagovalo sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu trietil amina, N,N-etildiizopropil amina, piridina, DBU ili slično u rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, toluen, DCM, DMSO ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0340] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi - L ovde u nastavku.
[0343]
[0346] [0127] Jedinjenje formule (L1) je ostavljeno da reaguje sa N-hidroksiacetamidom u prisustvu baza kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na temperaturi od 20°C do 80°C što dovodi do jedinjenja formule (L2). Nitracija jedinjenja formule (L2) sa nitracionim reagensima kao što su, ali bez ograničenja, pušljiva azotna kiselina, kalijum nitrat i slično u kiselinama kao što su, ali bez ograničenja, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina i slično, anhidridi poput anhidrida sirćetne kiseline, anhidrida trifluorosirćetne kiseline i slično, ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (L3). Jedinjenje formule (L3) je pretvoreno u odgovarajuće anilinsko derivatno jedinjenje formule (L4) putem selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem različitih redukcionih sredstava. Iako ne ograničavajući se, takva redukciona sredstva uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid i slično. Takva redukcija jedinjenja formule (L3) može se sprovesti u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše. Jedinjenje formule (L4) je ostavljeno da reaguje sa odgovarajućim acil halidom u prisustvu organskih baznih reagensa kao što su, ali bez ograničenja, DIPEA, TEA itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na temperaturi od 20°C do 80°C, što dovodi do jedinjenja formule (L5). Jedinjenje formule (L5) može se dalje alkilovati korišćenjem baza kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na temperaturi od 20°C do 60°C što dovodi do jedinjenja formule (L6). Jedinjenje formule (L6) koje, nakon kuplovanja sa različitim amidinima kao što su acetamidin, formamidin itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na temperaturi od 80°C do 100°C, dovodi do jedinjenja formule (L7).
[0347] Jedinjenje formule (L8) može se pripremiti od jedinjenja formule (L7) reakcijom sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (L8).
[0348] Jedinjenje formule (L8) podleže nukleofilnoj reakciji supstitucije sa različitim hiralnim benzilnim aminima (A5) što dovodi do konačnog jedinjenja formule (I) korišćenjem organskih baznih reagensa kao što su, ali bez ograničenja, DIPEA, TEA itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su dioksan, THF itd. na 0°C -130°C.
[0349] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u šemi - M u nastavku.
[0351]
[0352] Karbonilna funkcionalna grupa u jedinjenju formule (M1) na daljoj redukciji korišćenjem različitih redukcionih reagensa kao što su, ali bez ograničenja, trietil silan, boran DMS, boran THF, LiAlH4 u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su THF, dioksan itd. ili slično u kiselinama kao što su, ali bez ograničenja, trifluorosirćetna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina i slično, ili njihova smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (M2).
[0353] Jedinjenje formule (M2) je pretvoreno u jedinjenje formule (M3) korišćenjem Fridelcraft acilacije. Ova transformacija je sprovedena reakcijom jedinjenja formule (M2) sa odgovarajućim acil halidom u prisustvu Luisovih kiselina kao što su aluminijum trihlorid, cink hlorid, bor trifluorid eterat i slično, u halogenovanim rastvaračima kao što su dihlorometanom, dihloretanom i slično.
[0354] Jedinjenje formule (M3) je ostavljeno da reaguje sa smešom broma i vodenih rastvora metalnih hidroksida kao što su NaOH, KOH ili slično ili njihovim smešama da bi se dobilo jedinjenje formule (M4).
[0355] Jedinjenje formule (M4) koje pri kuplovanju sa različitim amidinima kao što su acetamidin, formamidin itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na temperaturi od 80°C do 100°C dovodi do jedinjenja formule (M5).
[0356] Jedinjenje formule (M6) može se pripremiti iz jedinjenja formule (M5) reakcijom sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (M6).
[0357] Jedinjenje formule (M6) podleže nukleofilnoj reakciji supstitucije sa različitim hiralnim benzilnim aminima (A5) što dovodi do konačnog jedinjenja formule (I) korišćenjem organskih baznih reagensa kao što su, ali bez ograničenja, DIPEA, TEA itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su dioksan, THF itd. na 0°C -130°C.
[0358] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi - N ovde u nastavku.
[0359]
[0362] Jedinjenje formule (N2) je dobijeno oksidacijom jedinjenja formule (N1). Ova transformacija se može izvršiti oksidacionim reagensima kao što su kalijum permanganat, kalijum dihromat, natrijum dihromat i slično; u prisustvu kiselina kao što je H<2>SO<4>, sirćetna kiselina i slično.
[0363] Jedinjenje formule (N3) je dobijeno od jedinjenja formule (N2) reakcijom esterifikacije. Ova transformacija se može izvršiti reakcijom alkohola kao što su metanol, etanol i slično; u prisustvu mineralnih kiselina kao što je sumporna kiselina, organskih kiselina kao što je metan sulfonska kiselina i slično, ili u prisustvu hloridnih reagensa kao što su tionil hlorid, oksalil hlorid i slično. Ova transformacija se takođe može izvršiti Mitsonobuovom reakcijom između kiseline (N3) i odgovarajućih alkohola u prisustvu triaril fosfina i azo karboksilata kao što su DEAD, DIAD i slično.
[0364] Reakcija između jedinjenja formule (N3) i supstituisanih dialkil dikarboksilata (jedinjenje formule (N4)) u prisustvu baze dala je jedinjenje formule (N5). Ova vrsta transformacija može se sprovesti ili na sobnoj temperaturi ili na povišenim temperaturama korišćenjem alkalnih baza kao što su NaOH, KOH i slično; karbonata kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat i slično; ili organskih baza kao što su trietilamin, diizopropiletilamin i slično; u amidnim rastvaračima kao što su DMF, DMA i slično; etarskim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, THF i slično.
[0365] Jedinjenje formule (N5) podleže reduktivnoj ciklizaciji da bi se dobilo jedinjenje formule (N6). Redukcija nitro grupe je sprovedena korišćenjem različitih reagensa; iako nisu ograničeni, takvi redukcioni agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i njihove smeše.
[0366] Jedinjenje formule (N6) podleže N-alkilaciji korišćenjem alkil halida i baza kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dobija se jedinjenje formule (N7).
[0367] Jedinjenje formule (N7) je reagovalo sa terc-butil karbamatom u prisustvu katalizatora kao što je (tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum (II) acetat, bis(dibenzilidenaceton)<2>Pd(0), racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5 bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (0) i slično; u prisustvu liganda kao što su RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP ili slično; korišćenjem odgovarajuće baze kao što je natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DIPEA, kalijum trifosfat i slično; u odgovarajućem rastvaraču izabranom od THF, 1,4-dioksana, dimetoksietana, DMF, DMA, toluena i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (N8).
[0368] Jedinjenje formule (N8) podleže deprotekciji upotrebom kiselina poput organskih kiselina kao što su trifluorosirćetna kiselina, metan sulfonska kiselina i slično, mineralnih kiselina poput hlorovodonične kiseline, sirćetne kiseline (vodene ili u etarskim rastvaračima), sumporne kiseline i slično; upotrebom rastvarača poput dihlorometana, dihloretana, THF, 1,4-dioksana i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (N9).
[0369] Jedinjenje formule (N9) je ostavljeno da reaguje sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (N10). Ista transformacija se može izvršiti korišćenjem trialkil ortoacetata u prisustvu amonijum acetata, u odgovarajućim polarnim protonskim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično.
[0370] Alternativno, jedinjenje formule (N8) reakcijom sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično može direktno dati jedinjenje formule (N10)
[0371] Jedinjenje formule (N10) se takođe može dobiti direktno iz jedinjenja formule (N8) reakcijom alkilnitrila u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina i njihove smeše.
[0372] Jedinjenje formule (N10) koje reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (N11). Jedinjenje formule (N11) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (N12). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0373] Jedinjenje formule (N12) pretvoreno u jedinjenje formule (I) u prisustvu alkalnih hidroksida kao što su NaOH, LiOH i njihovi, u rastvaračima kao što su metanol, etanol i njihovi ili korišćenjem tetrabutil amonijum halida u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i njihove smeše.
[0374] Jedinjenje formule (N12) podleže reakciji dekarboksilacije da bi se dobilo jedinjenje formule (N13). Ova transformacija se može izvršiti kiselim reagensima kao što su mineralne kiseline poput sumporne kiseline, organske kiseline poput trifluorosirćetne kiseline i slično; slična transformacija se može postići korišćenjem natrijum hlorida, litijum hlorida i slično, u rastvaračima kao što je dimetil sulfoksid i slično; na povišenim temperaturama.
[0375] Jedinjenje formule (N13) pretvoreno u jedinjenje formule (I) korišćenjem cerijum amonijum nitrata, talijum nitrata i njihovih proizvoda u prisustvu alkoholnih rastvarača kao što su metanol, etanol i njihovi proizvodi.
[0376] Pored toga, jedinjenje formule (N7) podleže reakciji dekarboksilacije da bi se dobilo jedinjenje formule (N14). Ova transformacija se može postići korišćenjem natrijum hlorida, litijum hlorida i sličnih, u rastvaračima kao što je dimetil sulfoksid i slično, na povišenim temperaturama. Slična transformacija može se izvršiti kiselim reagensima kao što su mineralne kiseline poput sumporne kiseline, organske kiseline poput trifluorosirćetne kiseline i sličnih.
[0377] Jedinjenje formule (N14) podleže reakciji C-alkilacije sa alkil halidima u prisustvu baza kao što su NaH, natrijum/kalijum alkoksidi, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, obezbeđuju jedinjenje formule (N15)
[0378] Jedinjenje formule (N15) može se pretvoriti u jedinjenje formule (I) u pet koraka primenom analognog protokola pomenutog gore u šemi -N za konverziju jedinjenja formule (N7) u jedinjenje formule (N12).
[0379] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u šemi-O u nastavku.
[0380]
[0383] Jedinjenje formule (O1) je pretvoreno u jedinjenje formule (O2) korišćenjem Fridelcraft acilacije. Ova transformacija je izvršena reakcijom jedinjenja formule (O1) sa odgovarajućim acil halidom u prisustvu Luisovih kiselina kao što su aluminijum trihlorid, cink hlorid, bor trifluorid eterat i slično, u halogenovanim rastvaračima kao što su dihlorometanom, dihloretanom i slično.
[0384] [0157] Jedinjenje formule (O2) je ostavljeno da reaguje sa piridinom, opciono u rastvaračima kao što su THF, toluen, ksilen ili slično ili njihove smeše, nakon čega je usledila obrada vodenim rastvorima metalnih hidroksida kao što su NaOH, KOH ili slično ili njihove smeše da bi se dobilo jedinjenje formule (O3).
[0385] Derivat kiseline jedinjenja formule (O3) podleže reakciji esterifikacije do odgovarajućeg jedinjenja formule (O4) korišćenjem rastvarača kao što su metanol, etanol, propanol, terc-butanol, koristeći kisele uslove kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, tionil hlorid ili slično ili njihova smeša(e).
[0386] Jedinjenje formule (O4) je podvrgnuto kuplovanju sa alkil/supstituisanim alkil halidima/dihalidima do odgovarajuće formule (O5) korišćenjem baza kao što su litijum diizopropilamid, butil litijum, litijum bis(trimetilsilil)amid, natrijum bis(trimetilsilil)amid, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, natrijum etoksid, natrijum metoksid, cezijum karbonat, kalijum karbonat ili slično, moguće u prisustvu aditiva kao što je N,N,N',N'-tetrametiletan-1,2-diamin u rastvaračima odabranim od THF, 1,4-dioksana, DMF i slično.
[0387] Alternativno, jedinjenje formule (O1) podleže reakciji alkilacije/acilacije da bi se dobilo jedinjenje formule (O11). Reakcija je sprovedena korišćenjem alkil halida/acil halida i baza poput litijum diizopropilamida, butil litijuma, litijum bis(trimetilsilil)amida, natrijum bis(trimetilsilil)amida, natrijum terc-butoksida, kalijum terc-butoksida, natrijum etoksida, natrijum metoksida, cezijum karbonata, kalijum karbonata ili slično, moguće u prisustvu aditiva kao što je N,N,N',N'-tetrametiletan-1,2-diamin u rastvaračima odabranim iz THF, 1,4-dioksana, DMF i slično.
[0388] Jedinjenje formule (O11) je pretvoreno u jedinjenje formule (013) primenom sličnog protokola navedenog gore za konverziju jedinjenja formule (O1) u jedinjenje formule (O3).
[0389] Jedinjenje formule (013) podleže reakciji esterifikacije do odgovarajućeg jedinjenja formule (O5) korišćenjem rastvarača kao što su metanol, etanol, propanol, terc-butanol, koristeći kisele uslove kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, tionil hlorid ili slično ili njihova smeša(e).
[0390] Jedinjenje formule (O5) može dalje reagovati sa alkil halidom, acil hloridima koristeći baze kao što su K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>itd. u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na povišenim temperaturama što dovodi do jedinjenja formule (O6)
[0391] [0164] Jedinjenje formule (O6) je ostavljeno da reaguje sa terc-butil karbamatom u prisustvu katalizatora kao što je (tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum (II) acetat, Bis(dibenzilidenaceton)2Pd(0), racemski 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5-bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) i slično; u prisustvu liganda kao što su RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP ili slično; koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DIPEA, kalijum trifosfat i slično; u odgovarajućem rastvaraču izabranom od THF, 1,4-dioksana, dimetoksietana, DMF, DMA, toluena i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (O7).
[0392] Jedinjenje formule (O7) podleže deprotekciji upotrebom kiselina poput organskih kiselina kao što su trifluorosirćetna kiselina, metan sulfonska kiselina i slično, mineralnih kiselina poput hlorovodonične kiseline, sirćetne kiseline (vodene ili u etarskim rastvaračima), sumporne kiseline i slično; upotrebom rastvarača poput dihlorometana, dihloretana, THF, 1,4-dioksana i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (O8).
[0393] Jedinjenje formule (O8) je ostavljeno da reaguje sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (O9). Ista transformacija se može izvršiti korišćenjem trialkil ortoacetata u prisustvu amonijum acetata, u odgovarajućim polarnim protonskim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slični.
[0394] Dalje, jedinjenje formule (O7) reakcijom sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično može direktno dati jedinjenje formule (O9)
[0395] Jedinjenje formule (O9) koje reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (O10). Jedinjenje formule (O10) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što su diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0396] Dalje, jedinjenje formule (O10) je pretvoreno u jedinjenje formule (014) korišćenjem halogenacionih reagenasa kao što su NBS, NCS, brom i slično, u polarnim rastvaračima kao što su DMF, AcOH, DCM i slično.
[0397] Jedinjenje formule (015) je pripremljeno od jedinjenja formule (014) korišćenjem C-C reakcija kuplovanja kao što je Suzuki reakcija kuplovanja, koristeći odgovarajuću bornu kiselinu u prisustvu Pd katalizatora kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum(II)acetat, Bis(dibenzilidenaceton)2Pd(0), rac 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5 bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(0), Pd(PPh<3>)<4>i kao u bazi kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, kalijum fosfat i slično; u rastvaračima kao što su toluen, 1,4-dioksan, DMA, DMF i slično
[0398] Jedinjenje formule (014) može se pretvoriti u jedinjenje formule (I) korišćenjem sličnog protokola koji je ranije korišćen za konverziju jedinjenja formule (O9) u jedinjenje formule (I) u dva koraka.
[0399] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u šemi P u nastavku.
[0401]
[0404] Jedinjenje formule (P2) je dobijeno oksidacijom jedinjenja formule (P1). Ova transformacija se može izvršiti oksidacionim reagensima kao što su kalijum permanganat, kalijum dihromat, natrijum dihromat i slično; u prisustvu kiselina kao što je H<2>SO<4>, sirćetna kiselina i slično.
[0405] Jedinjenje formule (P2) podleže N-alkilaciji korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su NaH, kalijum/natrijum alkoksidi, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, organske baze kao što su diizopropiletilamin, DBU, DABCO i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, daju jedinjenje formule (P3). Jedinjenje formule (P3) reaguje sa organometalnim reagensima poput Grignard reagensa, dialkil cinka, alkil litijuma i slično; silanskim reagensima poput trifluorometil trimetil silana i slično; u etarskim rastvaračima poput THF, MTBE i slično, dajući jedinjenja formule (P4)
[0406] Jedinjenje formule (P4) podleže O-alkilaciji korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaH i njihove smeše; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dobija se jedinjenje formule (P5).
[0407] Jedinjenje formule (P5) pretvoreno u jedinjenje formule (P6) u prisustvu alkalnih hidroksida kao što su NaOH, LiOH i njihova smeša, u rastvaračima kao što su metanol, etanol i njihovi ili korišćenjem rastvarača kao što su THF, 1,4-dioksan i njihove smeše.
[0408] Jedinjenje formule (P6) reakcijom sa acetamidinom, formamidinom i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO i metalima kao što je bakar, na povišenim temperaturama, dalo je jedinjenje formule (P7).
[0409] Alternativno, jedinjenje formule (P5) je ostavljeno da reaguje sa terc-butil karbamatom u prisustvu katalizatora kao što je (tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum (II) acetat, Bis(dibenzilidenaceton)2Pd(0), racemski 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5-bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum(0) i slično; u prisustvu liganda kao što su RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP ili slično; koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DIPEA, kalijum trifosfat i slično; u odgovarajućem rastvaraču izabranom od THF, 1,4-dioksana, dimetoksietana, DMF, DMA, toluena i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (P9).
[0410] Jedinjenje formule (P9) podleže deprotekciji upotrebom kiselina poput organskih kiselina kao što su trifluorosirćetna kiselina, metan sulfonska kiselina i slično, mineralnih kiselina poput hlorovodonične kiseline, sirćetne kiseline (vodene ili u etarskim rastvaračima), sumporne kiseline i slično; upotrebom rastvarača poput dihlorometarana, dihloretana, THF, 1,4-dioksana i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (P10).
[0411] Jedinjenje formule (P10) je ostavljeno da reaguje sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (P7). Ista transformacija se može izvršiti korišćenjem trialkil ortoacetata u prisustvu amonijum acetata, u odgovarajućim polarnim protonskim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično.
[0412] Alternativno, jedinjenje formule (P9) reakcijom sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično može direktno dati jedinjenje formule (P7)
[0413] Jedinjenje formule (P7) koje reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (P8). Jedinjenje formule (P8) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0414] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi-Q u nastavku
[0415]
[0418] [0184] Reakcija između jedinjenja formule (Q1) i supstituisanih dialkil dikarboksilata u prisustvu baze dala je jedinjenje formule (Q2). Ova vrsta transformacija može se sprovesti na odgovarajućoj temperaturi korišćenjem alkalnih baza kao što su NaOH, KOH i slično; karbonata kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat i slično; ili organskih baza kao što su trietilamin, diizopropil etil amin i slično; u amidnim rastvaračima kao što su DMF, DMA i slično; etarskim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, THF i njihove smeše.
[0419] Jedinjenje formule (Q2) podleže reakciji dekarboksilacije da bi se dobilo jedinjenje formule (Q3). Ova transformacija je sprovedena u polarnim rastvaračima kao što su DMSO, DMF i slično, koristeći natrijum hlorid, litijum hlorid i slično. Slična transformacija se može izvršiti korišćenjem kiselina kao što su sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično, na odgovarajućoj temperaturi.
[0420] Reduktivna ciklizacija jedinjenja formule (Q3) daje jedinjenje formule (Q4). Redukcija nitro grupe je sprovedena korišćenjem različitih reagensa; iako nisu ograničeni, takvi redukcioni agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše.
[0421] Jedinjenje formule (Q4) podleže reakciji alkilacije reagujući sa odgovarajućim alkil halidom u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum terc butoksid, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropil etil amina, DBU, DABCO i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na odgovarajućoj temperaturi, obezbeđuje jedinjenje formule (Q5).
[0422] [0188] Alternativno, jedinjenje formule (Q3) podleže reakciji C-alkilacije reagujući sa odgovarajućim alkil halidom u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum terc butoksid i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO, aceton i slično, etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (Q11). Jedinjenje formule (Q11) podleže reduktivnoj ciklizaciji sličnoj konverziji jedinjenja formule (Q3) u jedinjenje formule (Q4) da bi se dobilo jedinjenje formule (Q12). Jedinjenje formule (Q12) podleže reakciji N-alkilacije sa alkil halidima u prisustvu baza kao što su NaH, kalijum/natrijum alkoksidi, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dobija se jedinjenje formule (Q5). Alternativno, jedinjenje formule (Q2) podleže C-alkilaciji korišćenjem odgovarajućeg alkil halida u prisustvu baza poput natrijum hidrida, kalijum terc-butoksida, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO, aceton i slično, etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (Q13).
[0423] Jedinjenje formule (Q13) je pretvoreno u jedinjenje formule (Q15) u dva koraka, i to reduktivnom ciklizacijom i N-alkilacijom, prateći slične reakcije koje se koriste za konverziju jedinjenja formule (Q3) u jedinjenje formule (Q5).
[0424] Jedinjenje formule (Q15) podleže reakciji dekarboksilacije da bi se dobilo jedinjenje formule (Q16). Ova transformacija je sprovedena u polarnim rastvaračima kao što su DMSO, DMF i slično, koristeći natrijum hlorid, litijum hlorid i slično. Slična transformacija se može izvršiti korišćenjem kiselina kao što su sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično, na povišenim temperaturama.
[0425] Jedinjenje formule (Q16) podleže C-alkilaciji korišćenjem odgovarajućeg alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO, aceton i slično, etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (Q5).
[0426] Jedinjenje formule (Q5) je ostavljeno da reaguje sa terc-butil karbamatom u prisustvu katalizatora kao što je (tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum(II) acetat, Bis(dibenzilidenaceton)2 Pd(0), rac 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5 bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (0) i slično; u prisustvu liganda kao što su RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP ili slično; koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DIPEA, kalijum trifosfat i slično; u odgovarajućem rastvaraču izabranom iz THF, 1,4-dioksana, dimetoksietana, DMF, DMA, toluena i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (Q6).
[0427] Jedinjenje formule (Q6) podleže deprotekciji korišćenjem kiselina poput organskih kiselina kao što su trifluorosirćetna kiselina, metan sulfonska kiselina i slično, mineralnih kiselina poput hlorovodonične kiseline, sirćetne kiseline (vodene ili u etarskim rastvaračima), sumporne kiseline i slično; korišćenjem rastvarača poput dihlorometana, dihloretana, THF, 1,4-dioksana i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (Q7).
[0428] Jedinjenje formule (Q7) je ostavljeno da reaguje sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (Q8). Ista transformacija se može izvršiti korišćenjem trialkil ortoacetata u prisustvu amonijum acetata, u odgovarajućim polarnim protonskim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično.
[0429] Alternativno, jedinjenje formule (Q6) reakcijom sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično može direktno dati jedinjenje formule (Q8)
[0430] Jedinjenje formule (Q8) koje reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (Q9). Jedinjenje formule (Q9) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0431] Jedinjenje formule (Q9) je ostavljeno da reaguje sa 1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohloridom u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može sprovesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i isti. Jedinjenje formule (I) je ostavljeno da reaguje sa fluorinacionim reagensom kao što je DAST, martin sulfuran u rastvaračima kao što su DCM, hloroform, THF, etar, 1,4-dioksan da bi se dobilo jedinjenje formule (Q10).
[0432] Jedinjenje formule (Q10) je ostavljeno da reaguje sa osmijum tetraoksidom, kalijum osmat dihidratom (Sharpless asimetrična dihidroksilaciona metoda) korišćenjem kalijum hlorata, vodonik-peroksida, kalijum fericijanida, N-metilmorfolin N-oksida, hiralnog kinina ili slično, u rastvaračima kao što su aceton, terc-butanol-voda, da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0433] Jedinjenje formule (I) podleže mezilaciji, tozilaciji i reakcijama u prisustvu organskih baza kao što su TEA, DIPEA, piridin i slično, u rastvaračima kao što su THF, DCM i njihove smeše, da bi se dobilo jedinjenje formule (Q17).
[0434] Jedinjenje formule (Q17) podleže reakciji zamene sa primarnim ili sekundarnim aminima u prisustvu alkoholnih rastvarača kao što su etanol, IPA i njihove smeše, dajući jedinjenje formule (I).
[0435] Jedinjenje formule (Q10) podleže reakciji epoksidacije da bi se dobilo jedinjenje formule (Q18). Ova reakcija se izvodi vodonik-peroksidom u prisustvu kisele sredine korišćenjem organskih kiselina kao što je mravlja kiselina i slično.
[0436] Jedinjenje formule (Q18) otvaranjem epoksida nukleofilnim reagensom daje jedinjenje formule (I). Takve transformacije mogu se izvršiti reakcijom epoksidnog jedinjenja sa različitim nukleofilnim reagensima kao što su natrijum alkoksidi, primarni ili sekundarni amini u alkoholnim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenoj temperaturi.
[0437] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi-R u nastavku
[0438]
[0441] Reakcija između jedinjenja formule (R1) i supstituisanih dialkil dikarboksilata (jedinjenje formule (R2) u prisustvu baze dala je jedinjenje formule (R3). Ova vrsta transformacija može se sprovesti ili na sobnoj temperaturi ili na povišenim temperaturama korišćenjem alkalnih baza kao što su NaOH, KOH i slično; karbonata kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat i slično; ili organskih baza kao što su trietilamin, diizopropiletilamin i slično; u amidnim rastvaračima kao što su DMF, DMA i slično; etarskim rastvaračima kao što su dioksan, THF i slično.
[0442] Jedinjenje formule (R3) podleže alkilaciji korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid, baze kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, obezbeđuju jedinjenje formule (R4).
[0443] Jedinjenje formule (R4) je ostavljeno da reaguje sa terc-butil karbamatom u prisustvu katalizatora kao što je (tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum (II) acetat, Bis(dibenzilidenaceton)2Pd(0), rac 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5 bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum (0) i slično; u prisustvu liganda kao što su RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP ili slično; koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DIPEA, kalijum trifosfat i slično; u odgovarajućem rastvaraču izabranom od THF, 1,4-dioksana, dimetoksietana, DMF, DMA, toluena i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (R5).
[0444] Jedinjenje formule (R5) podleže reduktivnoj ciklizaciji da bi se dobilo jedinjenje formule (R6). Ova nitro redukcija može se postići redukcionim sredstvima, uključujući hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše. Jedinjenje formule (R6) podleže N-alkilaciji korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid, baze kao što su K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, obezbeđuju jedinjenje formule (R7).
[0445] Jedinjenje formule (R7) može se pretvoriti u jedinjenje formule (R11) primenom protokola od 4 koraka pomenutog u konverziji jedinjenja formule (N8) u jedinjenje formule (N12)
[0446] Jedinjenje formule (R11) podleže reakciji dekarboksilacije da bi se dobilo jedinjenje formule (R12). Ova transformacija se može izvršiti kiselim reagensima kao što su mineralne kiseline poput sumporne kiseline, organske kiseline poput trifluorosirćetne kiseline i slično; slična transformacija se može postići korišćenjem natrijum hlorida, litijum hlorida i slično, u rastvaračima kao što je dimetil sulfoksid i slično; na povišenim temperaturama. Jedinjenje formule (R12) se pretvara u jedinjenje formule (I) korišćenjem cerijevog amonijum nitrata, talijum nitrata i slično u prisustvu alkoholnih rastvarača poput metanola, etanola i slično.
[0447] Dalje, jedinjenje formule (R11) reakcijom sa alkalijama kao što su NaOH, LiOH i slično, u alkoholnim rastvaračima kao što su metanol, etanol i drugi, daje jedinjenje formule (I) gde (R<d>= -OH)
[0448] Jedinjenje formule (R10) podleže nukleofilnoj supstituciji zajedno sa oksidacijom vazduhom u prisustvu baza poput LiOH i slično, u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol u prisustvu vazduha, dajući jedinjenje formule (R13).
[0449] Jedinjenje formule (R13) na O-alkilaciji korišćenjem odgovarajućeg alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO, aceton i slično, etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (R14). Ova reakcija je dala proizvod dekarboksilacije, odnosno jedinjenje formule (R15).
[0450] Jedinjenje formule (R14) podleže reakciji spajanja sa jedinjenjem formule (A5) da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za spajanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; bilo reakcijom u bazi ili u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0451] Jedinjenje formule (R15) podleže reakciji fluorisanja pomoću fluorirajućih reagensa kao što su DAST, selectflour i njihovi sastojci, ili reakciji C-alkilacije sa različitim alkil halidima u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO, aceton i slično, etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (R16).
[0452] Jedinjenje formule (R16) može se pretvoriti u jedinjenje formule (I) analognim protokolom pomenutim gore za konverziju (R14) u jedinjenje formule (I).
[0453] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi S:
[0454]
[0457] [0217] Jedinjenje formule (S2) je pripremljeno iz jedinjenja formule (S1) reakcijom oksidacije, nakon čega je usledila reakcija N-alkilacije. Ova oksidacija je izvršena reagensima poput tercijarnog butil hidroperoksida, selen dioksida, mangan dioksida i slično; u prisustvu katalitičkih reagensa CuI, Cu(I) i njihove smeše. Dalje, N-alkilacija je sprovedena korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid, baze kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama daju jedinjenje formule (S2). Jedinjenje formule (S2) reaguje sa organometalnim reagensima poput Grignard reagensa, dialkil cinka, alkil litijuma i sličnih; silanskim reagensima poput trifluorometil trimetil silana i sličnih; u etarskim rastvaračima poput THF, MTBE i sličnih daju jedinjenja formule (S3).
[0458] Jedinjenje formule (S3) podleže O-alkilaciji da bi se dobilo jedinjenje formule (S4). Ova transformacija se može izvršiti korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, natrijum hidrid; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama.
[0459] Jedinjenje formule (S5) može se pripremiti iz jedinjenja formule (S4) primenom reakcije halogenacije. Takve reakcije se mogu izvesti u prisustvu halogenirajućih reagensa kao što su N-halosukcinamid, halogenovodonična kiselina i slično; u rastvaračima kao što su DMF, sirćetna kiselina i slično; opciono u prisustvu aditiva kao što je trifluorosirćetna kiselina i slično, u katalitičkim ili molarnim razmerama; i na sobnoj temperaturi ili na povišenim temperaturama.
[0460] Jedinjenje formule (S5) podleže hidrolizi estarske grupe da bi se dobilo jedinjenje formule (S6). Ova transformacija se može izvršiti u prisustvu alkalnih hidroksida kao što su NaOH, LiOH i njihova smeša, u rastvaračima kao što su metanol, etanol i njihova smeša ili korišćenjem rastvarača kao što su THF, 1,4-dioksan i njihova smeša
[0461] Jedinjenje formule (S6) reakcijom sa acetamidinom, formamidinom i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO i metali bakar i slično; opciono u prisustvu aditiva kao što je prolin i njegovo, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dalo je jedinjenje formule (S7).
[0462] Alternativno, jedinjenje formule (S7) može se pripremiti u tri koraka. Jedinjenje formule (S4) podleže reakciji nitracije da bi se dobilo jedinjenje formule (S9). Ova reakcija je sprovedena u prisustvu reagensa za nitraciju kao što su kalijum nitrat, natrijum nitrat, azotna kiselina i slično; u kiselim rastvaračima kao što su sumporna kiselina i slično.
[0463] [0223] Jedinjenje formule (S9) podleže reakciji redukcije da bi se dobilo jedinjenje formule (S10). Ove transformacije se mogu sprovesti upotrebom redukcionih sredstava, uključujući hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše.
[0464] Jedinjenje formule (S10) je ostavljeno da reaguje sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (S7). Ista transformacija se može izvršiti korišćenjem trialkil ortoacetata u prisustvu amonijum acetata, u odgovarajućim polarnim protonskim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično.
[0465] Jedinjenje formule (S7) koje reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (S8). Jedinjenje formule (S8) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; bilo čisto ili u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarni aprotonski rastvarači kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0466] Dalje, jedinjenje formule (S2) podleže reakciji difluoracije sa reagensima kao što su DAST, selektfluor i slično, u hlorisanom rastvaraču kao što je dihlorometan i slično; obezbeđeno je jedinjenje formule (S11) (R<c>, R<d>= F)
[0467] Takođe, jedinjenje formule (S1) podleže c-alkilaciji i N-alkilaciji istovremeno u prisustvu alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, obezbeđuju jedinjenje formule (S11) (R<c>, R<d>= alkil)
[0468] Jedinjenje formule (S11) može se pretvoriti u jedinjenje formule (I) primenom analognog protokola od pet koraka kao što je gore pomenuto za konverziju jedinjenja formule (S4) u jedinjenje formule (I). Dalje, jedinjenje formule (S11) može se pretvoriti u jedinjenje formule (S14) primenom analognog protokola od tri koraka kao što je gore pomenuto za konverziju jedinjenja formule (S4) u jedinjenje formule (S7) preko jedinjenja formule (S5), a zatim jedinjenja formule (S6).
[0469] [0229] Jedinjenje formule (S14) može se pretvoriti u jedinjenje formule (I) primenom analognog dvostepenog protokola kao što je gore pomenuto za konverziju jedinjenja formule (S7) u jedinjenje formule (I). Jedinjenje formule (I) dalje reaguje sa različitim organometalnim reagensima kao što je LiAlH<4>, BH<3>-DMS i slično daju jedinjenje formule (I). Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično.
[0470] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi T:
[0472]
[0475] Nitracija jedinjenja formule (T1) sa nitracionim reagensima kao što su, ali bez ograničenja, pušljiva azotna kiselina, kalijum nitrat i slično u kiselinama kao što su, ali bez ograničenja, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina i slično, anhidridi poput anhidrida sirćetne kiseline, anhidrida trifluorosirćetne kiseline i slično, ili njihova(e) smeša(e) da bi se dobilo jedinjenje formule (T2).
[0476] Jedinjenje formule (T2) podleže reakciji esterifikacije do odgovarajućeg jedinjenja formule (T3) korišćenjem rastvarača kao što su metanol, etanol, propanol, terc-butanol, koristeći kisele uslove kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, tionil hlorid ili slično ili njihova smeša(e).
[0477] Derivat jedinjenja formule (T3) podleže reakciji N-alkilovanja do odgovarajućeg jedinjenja formule (T4) korišćenjem alkilamina i rastvarača kao što su metanol, etanol, propanol, terc-butanol.
[0478] Jedinjenje formule (T4) redukcijom nitro grupe do odgovarajućeg anilinskog jedinjenja formule (T5). Redukcija nitro grupe je sprovedena korišćenjem različitih reagensa; iako nisu ograničeni, takvi redukcioni agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše.
[0479] Ciklizacija jedinjenja formule (T5) korišćenjem CDI u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO, halogenizovanim rastvaračima kao što je DCM, hloroform, etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dala je jedinjenje formule (T6).
[0480] Jedinjenje formule (T6) podleže N-alkilaciji korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dobija se jedinjenje formule (T7).
[0481] Jedinjenje formule (T7) je ostavljeno da reaguje sa terc-butil karbamatom u prisustvu katalizatora kao što je (tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum(II) acetat, Bis(dibenzilidenaceton)2 Pd(0), rac 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5 bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (0) i slično; u prisustvu liganda kao što su RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP ili slično; koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DIPEA, kalijum trifosfat i slično; u odgovarajućem rastvaraču izabranom od THF, 1,4-dioksana, dimetoksietana, DMF, DMA, toluena i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (T8).
[0482] Jedinjenje formule (T8) podleže deprotekciji korišćenjem kiselina poput organskih kiselina kao što su trifluorosirćetna kiselina, metan sulfonska kiselina i slično, mineralnih kiselina poput hlorovodonične kiseline, sirćetne kiseline (vodene ili u etarskim rastvaračima), sumporne kiseline i slično; korišćenjem rastvarača poput dihlorometana, dihloretana, THF, 1,4-dioksana i slično da bi se dobilo jedinjenje formule (T9).
[0483] Jedinjenje formule (T9) je ostavljeno da reaguje sa alkil nitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (T10). Ista transformacija se može izvršiti korišćenjem trialkil ortoacetata u prisustvu amonijum acetata, u odgovarajućim polarnim protonskim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično.
[0484] Jedinjenje formule (T10) koje reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (T11). Jedinjenje formule (T11) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0485] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi U:
[0488]
[0491] [0242] Jedinjenje formule (T4) reakcijom sa acetamidinom, formamidinom i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO i njihovi na povišenim temperaturama dalo je jedinjenje formule (U2). Jedinjenju formule (U2) je dozvoljeno da reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (U3). Jedinjenje formule (U3) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (U4). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0492] Redukcija jedinjenja formule (U4) daje jedinjenje formule (U5). Redukcija nitro grupe je sprovedena korišćenjem različitih reagensa; iako nisu ograničeni, takvi redukcioni agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše.
[0493] Ciklizacijom jedinjenja formule (U5) korišćenjem odgovarajućeg ketona u kiselinskom katalizatoru kao što je pTsOH, benzen sulfonska kiselina, sumporna kiselina i sirćetna kiselina na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama dobijeno je jedinjenje formule (U6).
[0494] Jedinjenje formule (U6) podleže N-alkilaciji korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dobija se jedinjenje formule (I). Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi V:
[0495]
[0498] Jedinjenje formule (V2) može se pripremiti od jedinjenja formule (V1) putem reakcije reduktivne ciklizacije. Ove transformacije se mogu izvršiti korišćenjem redukcionih reagensa kao što je kontaktna hidrogenacija u prisustvu Raney nikla, Pd/C, Pt/C i slično; u etarskim rastvaračima kao što je 1,4-dioksan i slično; opciono na sobnoj temperaturi ili na povišenim temperaturama.
[0499] Jedinjenje formule (V2) podleže reakciji diazotizacije korišćenjem terc-butil nitrita, izoamil nitrita, natrijum nitrita i slično; nakon čega sledi reakcija sa bakarnim halidima i slično; može dati jedinjenje formule (V3)
[0500] Jedinjenje formule (V3) podleže C-alkilaciji i N-alkilaciji istovremeno u prisustvu alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama obezbeđuju jedinjenje formule (V4)
[0501] Jedinjenje formule (V4) može se pretvoriti u jedinjenje formule (I) primenom analognog protokola u 3 koraka pomenutog u šemi-P za konverziju jedinjenja formule (P6) u jedinjenje formule (I).
[0502] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi W:
[0505]
[0508] Jedinjenje formule (W1) podleže reakciji esterifikacije da bi se dobilo jedinjenje formule (W2). Ova transformacija se može izvršiti reakcijom alkohola kao što su metanol, etanol i slično; u prisustvu mineralnih kiselina kao što je sumporna kiselina, organskih kiselina kao što je metan sulfonska kiselina i slično, ili u prisustvu hloridnih reagensa kao što su tionil hlorid, oksalil hlorid i slično. Ova transformacija se takođe može izvršiti Mitsonobu reakcijom između kiseline (W1) i odgovarajućih alkohola u prisustvu triaril fosfina i azokarboksilata kao što su DEAD, DIAD i slično.
[0509] [0252] Jedinjenje formule (W2) podleže reakciji benzilne halogenacije korišćenjem halogenišućih reagensa kao što je N-halo sukcinimid i slično; u prisustvu inicijatora kao što su benzoil peroksid, AIBN i slično; u rastvaračima kao što je ugljen-tetrahlorid i slično; na povišenoj temperaturi daje jedinjenje formule (W3).
[0510] Jedinjenje formule (W3) reakcijom sa amonijum hidroksidom na sobnoj temperaturi ili na povišenim temperaturama u alkoholnim rastvaračima kao što su metanol, etanol i slično podleže reakciji ciklizacije da bi se dobilo jedinjenje formule (W4).
[0511] Jedinjenje formule (W4) podleže C-alkilaciji i N-alkilaciji istovremeno u prisustvu alkil halida u prisustvu baza kao što su natrijum hidrid, kalijum/natrijum alkoksid, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dobija se jedinjenje formule (W5).
[0512] Jedinjenje formule (W5) reakcijom sa metalnim cijanidima kao što je bakar(I) cijanid i slično u polarnom aprotonskom rastvaraču kao što je DMF i slično na povišenim temperaturama daje jedinjenje formule (W6).
[0513] Jedinjenje formule (W6) podleže reakciji hidrolize da bi se dobilo jedinjenje formule (W7). Ova transformacija se može izvršiti u prisustvu alkalnih hidroksida kao što su NaOH, LiOH i njihovi, u rastvaračima kao što su metanol, etanol i njihovi ili korišćenjem rastvarača kao što su DMF, THF, 1,4-dioksan.
[0514] Jedinjenje formule (W7) može se pretvoriti u jedinjenje formule (I) primenom analognog protokola u 3 koraka pomenutog u šemi P za konverziju jedinjenja formule (P6) u jedinjenje formule (I). Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi-Y u nastavku
[0515]
[0518] Jedinjenje formule (Y1) reaguje sa bazama kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>i slično; u rastvaračima kao što su DMF, DMSO i njihovi, na povišenim temperaturama da bi se dobilo jedinjenje formule (Y2)
[0519] Jedinjenje formule (Y2) podleže reakciji redukcije da bi se dobilo jedinjenje formule (Y3). Takve redukcije nitro grupe su sprovedene korišćenjem različitih reagensa; iako nisu ograničeni, takvi redukcioni agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše.
[0520] Ciklizacija jedinjenja formule (Y3) korišćenjem CDI u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO, halogenizovanim rastvaračima kao što je DCM, hloroform, etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dala je jedinjenje formule (Y4).
[0521] [0261] Jedinjenje formule (Y4) podleže N-alkilaciji korišćenjem alkil halida u prisustvu baza kao što su NaH, kalijum/natrijum alkoksidi, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i slično; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, dobija se jedinjenje formule (Y5). Jedinjenje formule (Y5) je ostavljeno da reaguje sa terc-butil karbamatom u prisustvu katalizatora kao što je (tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), paladijum(II) acetat, Bis(dibenzilidenaceton)2Pd(0), racemski 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2,5-bis(tri-tbutilfosfin)paladijum(0) i slično; u prisustvu liganda kao što su RuPhos, Xanthphos, Davephos, BINAP ili slično; korišćenjem odgovarajuće baze kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, DIPEA, kalijum trifosfat i njihovo poreklo; u odgovarajućem rastvaraču izabranom od THF, 1,4-dioksana, dimetoksietana, DMF, DMA, toluena i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (Y6).
[0522] Jedinjenje formule (Y6) podleže deprotekciji u kiselim uslovima korišćenjem organskih kiselina kao što su trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina i slično, mineralnih kiselina kao što je hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina (vodena ili u etarskim rastvaračima), sumporna kiselina i slično; korišćenjem rastvarača kao što su dihlorometan, dihloretan, THF, 1,4-dioksan i slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (Y7).
[0523] Jedinjenje formule (Y7) je ostavljeno da reaguje sa alkilnitrilom u prisustvu kiselih reagenasa kao što su metan sulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično, da bi se dobilo jedinjenje formule (Y8). Ista transformacija se može izvršiti korišćenjem trialkil ortoacetata u prisustvu amonijum acetata, u odgovarajućim polarnim protonskim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično.
[0524] Jedinjenje formule (Y8) koje reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama da bi se dobilo jedinjenje formule (Y9).
[0525] Jedinjenje formule (Y9) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično, na povišenim temperaturama.
[0526] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi-Z u nastavku
[0527]
[0530] Jedinjenje formule (Z1) podleže reakciji oksidacije korišćenjem oksidacionih reagensa kao što su tercijarni butil hidroperoksid, selen dioksid, mangan dioksid i slično; u prisustvu katalitičkih reagensa CuI, Cu(I) i njihovih; da bi se dobilo jedinjenje formule (Z2).
[0531] Jedinjenje formule (Z3) može se dobiti iz jedinjenja formule (Z2) primenom reakcije karbonilne zaštite korišćenjem diola kao što je 2,2-dimetilpropan-1,3-diol i slično; u prisustvu blago kiselih reagensa kao što je PTSA i slično; korišćenjem ugljovodoničnih rastvarača kao što je cikloheksan i slično.
[0532] Jedinjenje formule (Z3) na N-alkilaciji korišćenjem alkil halida i baza kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama obezbeđuju jedinjenje formule (Z4)
[0533] Jedinjenje formule (Z4) podleže hidrolizi estarske grupe u prisustvu alkalnih hidroksida kao što su NaOH, LiOH i njihovi, korišćenjem rastvarača kao što su metanol, etanol i njihovi ili korišćenjem rastvarača kao što su THF, 1,4-dioksan i njihovi; da bi se dobilo jedinjenje formule (Z5).
[0534] Jedinjenje formule (Z5) može se pretvoriti u jedinjenje formule (Z8) primenom analognog protokola u 3 koraka pomenutog u šemi P za konverziju jedinjenja formule (P6) u jedinjenje formule (I).
[0535] Jedinjenje formule (Z8) deprotekcijom ketala u kiseloj sredini daje jedinjenje formule (I). Ova transformacija je izvršena upotrebom mineralnih kiselina kao što su HCl, H<2>SO<4>i slično; upotrebom rastvarača kao što su 1,4-dioksan, THF, sirćetna kiselina i slično.
[0536] Dalje, jedinjenje formule (I) može se pretvoriti u jedinjenje formule (I) Wolff kishner redukcionim postupkom korišćenjem redukcije hidroksilamin hidrohloridom u alkalnoj sredini. Takva transformacija se takođe može izvršiti korišćenjem Clemmensen reakcije redukcije u kiseloj sredini.
[0537] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi-AA u nastavku
[0539]
[0542] Jedinjenje formule (AA1) Henry-evom reakcijom sa nitroalkanom u baznoj sredini dalo je jedinjenje formule (AA2). Takve transformacije mogu se izvršiti u prisustvu organskih baza kao što su DIPEA, DABCO i DBU i slično, koristeći nitroalkane kao rastvarač.
[0543] [0276] Jedinjenje formule (AA2) nitro redukcijom je dalo jedinjenje formule (AA3). Redukcija nitro grupe je sprovedena korišćenjem različitih reagensa; iako nisu ograničeni, takvi redukcioni agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i njihove smeše.
[0544] Jedinjenje formule (AA3) podleže reakciji formiranja karbamata posredovanoj reagensima kao što je korišćenje CDI u polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMSO, halogenizovani rastvarači kao što je DCM, hloroform, etarski rastvarači kao što su THF, 1,4-dioksan, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, pod uslovom da jedinjenje formule (AA4)
[0545] Jedinjenje formule (AA4) podleže N-alkilaciji korišćenjem alkil halida i baza kao što je K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama obezbeđuju jedinjenje formule (AA5)
[0546] Jedinjenje formule (AA5) može se transformisati u jedinjenje formule (I) u pet koraka analognih protokolu navedenom u šemi-S za konverziju jedinjenja formule (S4) u jedinjenje formule (I).
[0547] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi-AB u nastavku
[0548]
[0551] Jedinjenje formule (AB1) podleže reakciji aldolnog tipa sa aldehidima i ketonima, tj. acetaldehidom u prisustvu sekundarnih amina kao što su dietil amin, pirolidin i slično, dajući aldolni intermedijer koji dalje podleže karbonilnoj redukciji korišćenjem NaBH<4>i slično, u alkoholnim rastvaračima kao što su metanol, etanol i njihove smeše obezbeđuju diolno jedinjenje formule (AB2)
[0552] Jedinjenje formule (AB2) podleže reakciji O-alkilovanja sa alkil halidima u prisustvu baza kao što su NaH, natrijum/kalijum alkoksidi, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>; organske baze poput diizopropiletilamina, DBU, DABCO i tako dalje; u polarnim aprotonskim rastvaračima poput DMF, DMSO, acetona i slično, etarskim rastvaračima poput THF, 1,4-dioksana i slično, na sobnoj temperaturi ili povišenim temperaturama, obezbeđuju jedinjenje formule (AB3)
[0553] [0283] Jedinjenje formule (AB3) podleže reakciji nitracije da bi se dobilo jedinjenje formule (AB4). Ova reakcija je sprovedena u prisustvu reagensa za nitraciju kao što su kalijum nitrat, natrijum nitrat, azotna kiselina i slično; u kiselim rastvaračima kao što su sumporna kiselina i slično.
[0554] Jedinjenje formule (AB4) podleže reakciji redukcije da bi se dobilo jedinjenje formule (AB5). Ove transformacije se mogu sprovesti upotrebom redukcionih sredstava, uključujući hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala poput gvožđa, kalaja ili kalaj hlorida i slično. Ove reakcije se izvode u jednom ili više rastvarača, npr. etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; alkoholu kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične njihove smeše.
[0555] Jedinjenje formule (AB5) je ostavljeno da reaguje sa alkil nitrilom u prisustvu kiselih reagensa kao što su metansulfonska kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (AB6). Ista transformacija se može izvršiti korišćenjem trialkil ortoacetata u prisustvu amonijum acetata, u odgovarajućim polarnim protonskim rastvaračima kao što su etanol, metanol i slično.
[0556] Jedinjenje formule (AB6) koje reaguje sa fosforil halidima kao što je POCl<3>ili POBr<3>opciono u rastvaračima kao što su toluen, ksilen, hlorobenzen ili slično ili njihove smeše, opciono korišćenjem organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili slično da bi se dobilo jedinjenje formule (AB7).
[0557] Jedinjenje formule (AB7) je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (A5) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0558] Jedinjenja formule (I) su pripremljena prateći sekvencijalne transformacije kao što je prikazano i opisano u Šemi – AC u nastavku
[0559]
[0562] Jedinjenje formule (Q9) podleže reakciji spajanja sa jedinjenjem formule (A5) da bi se dobilo jedinjenje formule (I). Reakcija se može izvesti u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin, trietilamin, DBU ili slično, ili korišćenjem reagensa za spajanje kao što su DCC, EDC, BOP, pyBOP, HBTU ili slično; bilo reakcijom u bazi ili u etarskim rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan i slično ili polarnim aprotonskim rastvaračima kao što su DMF, DMA, DMSO i slično.
[0563] Jedinjenje formule (AC1) je podvrgnuto C-C reakciji spajanja, npr. Suzuki reakciji spajanja sa odgovarajućom bornom kiselinom ili bornim estrom, da bi se dobilo jedinjenje formule (AC2). Ova reakcija može biti posredovana odgovarajućim katalizatorom kao što je, npr., Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>, Pd<2>dba<3>, Pd(PPh<3>)<4>, PdCl<2>(dppf)<.>DCM adukt ili njihove smeše; u prisustvu odgovarajuće baze, poželjno neorganskih baza kao što su K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaO<t>Bu, kalijum fosfat ili njihova smeša. Takve reakcije se mogu izvoditi u rastvaračima kao što su, npr., etri kao što su THF, 1,4-dioksan i slično; ugljovodonici, npr. toluen; amidi kao što su DMF, DMA ili njihove smeše.
[0564] [0291] Jedinjenje formule (AC2) podleže reakciji hidrogenacije u prisustvu katalizatora kao što je Pd(OH)<2>na ugljeniku, paladijum na ugljeniku i slično; u jednom ili više rastvarača, npr. alkohol kao što su metanol, etanol i slično; pod kiselim uslovima koji uključuju amonijum hlorid, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i njihove smeše, opciono u prisustvu vode da bi se dobilo jedinjenje formule (AC3)
[0565] Jedinjenje formule (AC3) podleže reakciji deprotekcije posredovanoj kiselinama kao što su organske kiseline, npr. trifluorosirćetna kiselina, metan sulfonska kiselina i slično, mineralne kiseline, npr. hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina (vodena ili u etarskim rastvaračima), sumporna kiselina i slično; korišćenjem rastvarača kao što su dihlorometan, dihloretan, THF, 1,4-dioksan i njihove smeše da bi se dobilo jedinjenje formule (I)
[0566] Svi intermedijeri korišćeni za pripremu jedinjenja ovog pronalaska pripremljeni su pristupima objavljenim u literaturi ili postupcima poznatim stručnjacima u oblasti organske sinteze. Detaljni eksperimentalni postupci za sintezu intermedijera dati su u nastavku.
[0567] Intermedijeri i jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti u čistom obliku bilo kojom pogodnom metodom, na primer, destilacijom rastvarača u vakuumu i/ili rekristalizacijom ostatka dobijenog iz pogodnog rastvarača, kao što su pentan, dietil etar, izopropil etar, hloroform, dihlorometan, etil acetat, aceton ili njihove kombinacije, ili podvrgavanjem jednoj od metoda prečišćavanja, kao što je hromatografija na koloni (npr. fleš hromatografija) na pogodnom nosećem materijalu kao što je aluminijum oksid ili silika gel, koristeći eluent kao što je dihlorometan, etil acetat, heksan, metanol, aceton i/ili njihove kombinacije. Preparativni LC-MS postupak se takođe može koristiti za prečišćavanje molekula opisanih ovde.
[0568] Osim ako nije drugačije naznačeno, obrada obuhvata raspodelu reakcione smeše između organske i vodene faze naznačene u zagradama, razdvajanje slojeva i sušenje organskog sloja iznad natrijum sulfata, filtraciju i isparavanje rastvarača. Prečišćavanje, osim ako nije drugačije naznačeno, obuhvata prečišćavanje tehnikama hromatografije na silika gelu, generalno korišćenjem mobilne faze sa odgovarajućim polaritetom, i prečišćavanje selektivnom kristalizacijom.
[0569] Soli jedinjenja formule (I) mogu se dobiti rastvaranjem jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču, na primer u hlorisanom ugljovodoniku, kao što je metil hlorid ili hloroform, ili alifatičnom alkoholu male molekulske težine, na primer, etanolu ili izopropanolu, koji se zatim tretira željenom kiselinom ili bazom kao što je opisano u Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)" i u "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use," by P. Heinrich Stahland Camille G. Wermuth, Wiley- VCH (2002). Spiskovi odgovarajućih soli mogu se naći i u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Na primer, so može biti alkalnog metala (npr. natrijuma ili kalijuma), zemnoalkalnog metala (npr. kalcijuma) ili amonijuma.
[0570] Jedinjenje pronalaska ili njegova kompozicija može se potencijalno primenjivati kao farmaceutski prihvatljiva so dobijena adicijom kiseline, bazom neutralisana ili adiciona so, formirana reakcijom sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, perhlorna kiselina, azotna kiselina, tiocijanska kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, i organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina i fumarna kiselina, ili reakcijom sa neorganskom bazom, kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid. Konverzija u so se postiže tretmanom baznog jedinjenja sa najmanje stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Tipično, slobodna baza se rastvara u inertnom organskom rastvaraču kao što je dietil etar, etil acetat, hloroform, etanol, metanol i slično, a kiselina se dodaje u sličan rastvarač. Smeša se održava na odgovarajućoj temperaturi (npr. između 0 °C i 50 °C). Dobijena so se spontano taloži ili se može izdvojiti iz rastvora manje polarnim rastvaračem.
[0571] Stereoizomeri jedinjenja formule (I) ovog pronalaska mogu se pripremiti stereospecifičnom sintezom ili razdvajanjem racemske smeše jedinjenja korišćenjem optički aktivnog amina, kiseline ili sredstva za formiranje kompleksa, i odvajanjem dijastereomerne soli/kompleksa frakcionom kristalizacijom ili kolonskom hromatografijom.
[0572] Prolekovi jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti in situ tokom izolovanja i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja sa odgovarajućim derivatizujućim sredstvom. Na primer, hidroksilne grupe se mogu pretvoriti u estarske grupe tretmanom karboksilnom kiselinom u prisustvu katalizatora. Primeri prolekova alkoholnih grupa koje se mogu cepati uključuju supstituisane ili nesupstituisane, razgranate ili nerazgranate niže alkil estarske grupe, npr. etil estre, niže alkenil estre, di-niže alkilamino nižealkil estre, npr. dimetil aminoetil estar, acilamino niže alkil estre, aciloksi niže alkil estre (npr. pivaloiloksimetil estar), aril estre, npr. fenil estar, aril-niže alkil estre, npr. benzil estar, opciono supstituisane, npr. metil, halo ili metoksi supstituentima, aril i aril-niže alkil estre, amide, nižealkil amide, di-niže alkil amide i hidroksi amide.
[0573] Jedinjenja formule (I) ovog pronalaska mogu postojati u tautomernim oblicima, kao što je keto-enolni tautomer. Takvi tautomerni oblici se smatraju aspektom ovog pronalaska i takvi tautomeri mogu biti u ravnoteži ili preovlađujući u jednom od oblika.
[0574] [0301] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska koja su identična onima navedenim ovde, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj drugačiji od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u izobilju u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl i<123>I respektivno.
[0575] Stoga, ovaj pronalazak dalje pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenja opšte formule (I) kako su gore definisana, njihov tautomerni oblik, njihov stereoizomer, njihov polimorf, njihov solvat, njihove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima, ekscipijentima i slično.
[0576] Farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens je poželjno onaj koji je hemijski inertan prema jedinjenju pronalaska i onaj koji nema štetne neželjene efekte ili toksičnost pod uslovima upotrebe. Takvi farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijensi uključuju fiziološki rastvor (npr.
[0577] 0,9% fiziološki rastvor), Cremophor EL<®>(koji je derivat ricinusovog ulja i etilen oksida dostupan od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (npr., 5% Cremophor EL/5% etanol/90% fiziološki rastvor, 10% Cremophor EL/90% fiziološki rastvor ili 50% Cremophor EL/50% etanol), propilen glikol (npr., 40% propilen glikol/10% etanol/50% voda), polietilen glikol (npr., 40% PEG 400/60% fiziološki rastvor) i alkohol (npr., 40% etanol/60% voda). Poželjni farmaceutski nosač je polietilen glikol, kao što je PEG 400, a posebno kompozicija koja sadrži 40% PEG 400 i 60% vode ili fiziološkog rastvora. Izbor nosača će delimično biti određen izabranim jedinjenjem, kao i posebnim postupkom koji se koristi za primenu kompozicije. Shodno tome, postoji širok spektar pogodnih formulacija farmaceutske kompozicije ovog pronalaska.
[0578] Formulacije za oralnu, aerosolnu, parenteralnu, subkutanu, intravensku, intraarterijsku, intramuskularnu, intratekalnu, intraperitonealnu, rektalnu i vaginalnu primenu mogu se razviti za jedinjenje formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegov polimorf, njegov solvat i njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0579] Farmaceutske kompozicije se mogu primenjivati parenteralno, npr. intravenski, intraarterijski, subkutano, intradermalno, intratekalno ili intramuskularno. Stoga, pronalazak obezbeđuje kompozicije za parenteralnu primenu koje sadrže rastvor jedinjenja pronalaska rastvoren ili suspendovan u prihvatljivom nosaču pogodnom za parenteralnu primenu, uključujući vodene i nevodene, izotonični sterilni rastvori za injekcije.
[0580] [0306] Generalno, zahtevi za efikasne farmaceutske nosače za parenteralne kompozicije su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Videti Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982), i ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986). Takve kompozicije uključuju rastvore koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatske supstance i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže sredstva za suspendovanje, sredstva za rastvaranje, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Jedinjenje se može primenjivati u fiziološki prihvatljivom razblaživaču u farmaceutskom nosaču, kao što je sterilna tečnost ili smeša tečnosti, uključujući vodu, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i srodne rastvore šećera, alkohol, kao što su etanol, izopropanol (na primer, u lokalnim primenama), ili heksadecil alkohol, glikoli, kao što su propilen glikol ili polietilen glikol, dimetilsulfoksid, glicerol ketali, kao što je 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-metanol, etri, kao što je poli(etilenglikol) 400, ulje, masna kiselina, estar ili glicerid masne kiseline, ili acetilovani glicerid masne kiseline, sa ili bez dodatka farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, kao što je sapun ili deterdžent, suspendujućeg sredstva, kao što su pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili karboksimetilceluloza, ili emulgatora i drugih farmaceutskih adjuvanasa.
[0581] Ulja korisna u parenteralnim formulacijama uključuju naftna, životinjska, biljna i sintetička ulja. Konkretni primeri ulja korisnih u takvim formulacijama uključuju ulje od kikirikija, sojino, susamovo, pamučno, kukuruzno, maslinovo, vazelinsko i mineralno ulje. Pogodne masne kiseline za upotrebu u parenteralnim formulacijama uključuju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu i izostearinsku kiselinu. Etil oleat i izopropil miristat su primeri pogodnih estara masnih kiselina. Pogodni sapuni za upotrebu u parenteralnim formulacijama uključuju masne alkalne metalne, amonijumove i trietanolaminske soli, a pogodni deterdženti uključuju (a) katjonske deterdžente kao što su, na primer, dimetil dialkil amonijum halidi i alkil piridinijum halidi, (b) anjonske deterdžente kao što su, na primer, alkil, aril i olefin sulfonati, alkil, olefin, etar i monoglicerid sulfati i sulfosukcinati, (c) nejonske deterdžente kao što su, na primer, masni amin oksidi, alkanolamidi masnih kiselina i polioksietilen polipropilenski kopolimeri, (d) amfoterne deterdžente kao što su, na primer, alkil-β-aminopropionati i 2-alkilimidazolin kvaternarne amonijum soli, i (e) njihove smeše.
[0582] [0308] Parenteralne formulacije će tipično sadržati od oko 0,5% ili manje do oko 25% ili više po težini jedinjenja pronalaska u rastvoru. Mogu se koristiti konzervansi i puferi. Da bi se minimizirala ili eliminisala iritacija na mestu injekcije, takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više nejonskih surfaktanata koji imaju hidrofilno-lipofilni balans (HLB) od oko 12 do oko 17. Količina surfaktanata u takvim formulacijama će se tipično kretati od oko 5% do oko 15% po težini. Pogodni surfaktanti uključuju estre polietilen sorbitan masnih kiselina, kao što je sorbitan monooleat i adukte visoke molekulske težine etilen oksida sa hidrofobnom bazom, formirane kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom. Parenteralne formulacije mogu biti predstavljene u zatvorenim kontejnerima za jedinične ili višedozne doze, kao što su ampule i bočice, i mogu se čuvati u liofilizovanom stanju, što zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog ekscipijensa, na primer, vode, za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za injekcije mogu se pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta.
[0583] Lokalne formulacije, uključujući one koje su korisne za transdermalno oslobađanje lekova, dobro su poznate stručnjacima u ovoj oblasti i pogodne su u kontekstu ovog pronalaska za primenu na kožu.
[0584] Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu se sastojati od (a) tečnih rastvora, kao što je efikasna količina jedinjenja pronalaska rastvorena u razblaživačima, kao što su voda, fiziološki rastvor ili sok od pomorandže; (b) kapsula, kesica, tableta, lozengi i pastila, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu jedinjenja pronalaska, kao čvrste materije ili granule; (c) prahova; (d) suspenzija u odgovarajućoj tečnosti; i (e) odgovarajućih emulzija. Tečne formulacije mogu da uključuju razblaživače, kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol i polietilen alkoholi, bilo sa ili bez dodatka farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, sredstva za suspendovanje ili emulgatora. Oblici kapsula mogu biti uobičajenog tipa želatina sa tvrdom ili mekom ljuskom, koji sadrže, na primer, surfaktante, lubrikante i inertne punioce, kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni skrob. Oblici tableta mogu da sadrže jedan ili više od laktoze, saharoze, manitola, kukuruznog skroba, krompirovog skroba, alginske kiseline, mikrokristalne celuloze, akacije, želatina, guar gume, koloidnog silicijum dioksida, natrijum kroskarmeloze, talka, magnezijum stearata, kalcijum stearata, cink stearata, stearinske kiseline i drugih pomoćnih supstanci, boja, razblaživača, pufera, sredstava za raspadanje, sredstava za vlaženje, konzervanasa, sredstava za poboljšanje ukusa i farmakološki kompatibilnih pomoćnih supstanci. Oblici pastila mogu da sadrže sastojak jedinjenja u aromi, obično saharozi i akaciji ili tragakantu, kao i pastile koje sadrže jedinjenje pronalaska u inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija, emulzije, gelovi i slično, koje sadrže, pored jedinjenja pronalaska, takve pomoćne supstance kao što je poznato u struci.
[0585] [0311] Jedinjenje ovog pronalaska, samo ili u kombinaciji sa drugim pogodnim komponentama, može se napraviti u aerosolnim formulacijama za primenu putem inhalacije. Jedinjenje pronalaska se poželjno isporučuje u fino usitnjenom obliku zajedno sa surfaktantnom supstancom i pogonskim sredstvom. Tipični procenti jedinjenja pronalaska mogu biti od oko 0,01% do oko 20% po težini, poželjno od oko 1% do oko 10% po težini. Surfaktant, naravno, mora biti netoksičan i poželjno rastvorljiv u pogonskom sredstvu. Reprezentativni primeri takvih surfaktanta su estri ili parcijalni estri masnih kiselina koje sadrže od 6 do 22 atoma ugljenika, kao što su kaproinska, oktanska, laurinska, palmitinska, stearinska, linolna, linolenska, olesterinska i oleinska kiselina sa alifatičnim polihidričnim alkoholom ili njegovim cikličnim anhidridom. Mogu se koristiti mešoviti estri, kao što su mešoviti ili prirodni gliceridi. Surfaktant može činiti od oko 0,1% do oko 20% težine kompozicije, poželjno od oko 0,25% do oko 5%. Ostatak sastava je obično potisni gas. Nosač takođe može biti uključen po želji, npr. lecitin, za intranazalnu primenu. Ove aerosolne formulacije mogu se staviti u prihvatljive potisne gasove pod pritiskom, kao što su dihlordifluorometan, propan, azot i slično. Takođe se mogu formulisati kao farmaceutski proizvodi za preparate bez pritiska, kao što je nebulizator ili atomizer. Takve formulacije spreja mogu se koristiti za prskanje sluzokože.
[0586] Pored toga, jedinjenje pronalaska može se napraviti u supozitorijama mešanjem sa različitim bazama, kao što su emulgatorske baze ili baze rastvorljive u vodi. Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejevi koji sadrže, pored sastojka jedinjenja, nosače koji su poznati u struci kao odgovarajući.
[0587] Koncentracija jedinjenja u farmaceutskim formulacijama može da varira, npr. od manje od oko 1% do oko 10%, pa sve do oko 20% do oko 50% ili više po težini, i može se odabrati prvenstveno prema zapremini tečnosti i viskozitetu, u skladu sa izabranim načinom primene.
[0588] Na primer, tipična farmaceutska kompozicija za intravensku infuziju može biti napravljena tako da sadrži 250 ml sterilnog Ringerovog rastvora i 100 mg najmanje jednog jedinjenja pronalaska. Stvarni postupci za pripremu parenteralno primenljivih jedinjenja pronalaska biće poznati ili očigledni stručnjacima u ovoj oblasti i detaljnije su opisani, na primer, u Remington's Pharmaceutical Science (17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985).
[0589] Stručnjaku u ovoj oblasti biće jasno da se, pored gore pomenutih farmaceutskih kompozicija, jedinjenje ovog pronalaska može formulisati kao inkluzioni kompleksi, kao što su ciklodekstrinski inkluzioni kompleksi ili lipozomi. Lipozomi mogu poslužiti za usmeravanje jedinjenja ovog pronalaska na određeno tkivo, kao što je limfoidno tkivo ili kancerogene ćelije jetre. Lipozomi se takođe mogu koristiti za povećanje poluživota jedinjenja ovog pronalaska. Dostupni su mnogi postupci za pripremu lipozoma, kao što je opisano u, na primer, Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) i U.S. Patentima br.4235871, 4501728, 4837028 i 5019369.
[0590] Jedinjenja pronalaska mogu se primenjivati u dozi dovoljnoj za lečenje bolesti, stanja ili poremećaja. Takve doze su poznate u struci (videti, na primer, Physicians' Desk Reference (2004)). Jedinjenja se mogu primenjivati korišćenjem tehnika kao što su one opisane, na primer, Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) i Physicians' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004).
[0591] Pogodne doze i režimi doziranja mogu se odrediti konvencionalnim tehnikama određivanja raspona poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Generalno, lečenje se započinje manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja ovog pronalaska. Nakon toga, doza se povećava malim koracima dok se ne postigne optimalni efekat u datim okolnostima. Predmet ovog postupka može da uključi primenu od oko 0,1 µg do oko 50 mg najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska po kg telesne težine pojedinca. Za pacijenta od 70 kg, doze od oko 10 µg do oko 200 mg jedinjenja ovog pronalaska bi se češće koristile, u zavisnosti od fiziološkog odgovora pacijenta.
[0592] Na primer, a bez namere da se ograniči pronalazak, doza farmaceutski aktivnog sredstva (sredstava) opisanih ovde za postupke lečenja bolesti ili stanja kao što su gore opisani može biti od oko 0,001 do oko 1 mg/kg telesne težine subjekta dnevno, na primer, oko 0,001 mg, 0,002 mg, 0,005 mg, 0,010 mg, 0,015 mg, 0,020 mg, 0,025 mg, 0,050 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg ili 1 mg/kg telesne težine dnevno. Doza farmaceutski aktivnog sredstva (sredstava) opisanih ovde za opisane postupke može biti od oko 1 do oko 1000 mg/kg telesne težine subjekta koji se leči dnevno, na primer, oko 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ili 1000 mg/kg telesne težine dnevno.
[0593] Termini „lečiti“, „ublažiti“ i „inhibirati“, kao i reči koje iz njih potiču, kako se ovde koriste, ne podrazumevaju nužno 100% ili potpuno lečenje, ublažavanje ili inhibiciju. Umesto toga, postoje različiti stepeni lečenja, ublažavanja i inhibicije za koje stručnjak u ovoj oblasti prepoznaje da imaju potencijalnu korist ili terapeutski efekat. U tom smislu, opisani postupci mogu da obezbede bilo koju količinu bilo kog nivoa lečenja, ublažavanja ili inhibicije poremećaja kod sisara. Na primer, poremećaj, uključujući njegove simptome ili stanja, može se smanjiti za, na primer, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ili 10%. Pored toga, lečenje, ublažavanje ili inhibicija koju pruža inovativni postupak može da uključi lečenje, ublažavanje ili inhibiciju jednog ili više stanja ili simptoma poremećaja, npr. kancera. Takođe, za potrebe ovog teksta, „lečenje“, „ublažavanje“ ili „inhibicija“ mogu obuhvatiti odlaganje početka poremećaja ili njegovog simptoma ili stanja.
[0594] [0320] U skladu sa pronalaskom, termin subjekt obuhvata „životinju“ koja zauzvrat obuhvata sisara kao što je, bez ograničenja, red Rodentia, kao što su miševi, i red Lagomorpha, kao što su zečevi. U jednom aspektu, sisari su iz reda Carnivora, uključujući Felines (mačke) i Canines (psi). U drugom aspektu, sisari su iz reda Artiodactyla, uključujući Bovines (krave) i Swine (svinje) ili iz reda Perssodactyla, uključujući Equines (konje). U dodatnom aspektu, sisari su iz reda Primates, Ceboids ili Simoids (majmuni) ili iz reda Antropoids (ljudi i majmuni). U još jednom aspektu, sisar je čovek.
[0595] Predmetni pronalazak pruža farmaceutsku kompoziciju koji sadrži jedinjenje opšte formule (I) kako je ovde definisano, njegov tautomerni oblik i njegov stereoizomer, njegov polimorf, njegov solvat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, razblaživačima i slično, koji su korisni za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih putem SOS1.
[0596] Predmetni pronalazak pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) kako je ovde definisano, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegov polimorf, njegov solvat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, razblaživačima i slično, korisnim za lečenje bolesti ili poremećaja kao što su kancer, infektivna bolest ili poremećaj, ili bolest ili poremećaj RASopatija.
[0597] Predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti karakterisanih prekomernom ili abnormalnom proliferacijom ćelija, kao što je kancer.
[0598] Predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa odgovarajućim lekom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti kao što su kancer pankreasa, kancer pluća, kolorektalni kancer, kanceri klase 3 BRAF-mutanta, hematološki kancer, holangiokarcinom, multipli mijelom, melanom, kancer materice, kancer endometrijuma, kancer štitne žlezde, akutna mijeloidna leukemija, kancer bešike, urotelni kancer, kancer želuca, kancer grlića materice, skvamoznoćelijski karcinom glave i vrata, difuzni krupnoćelijski limfom B-ćelija, kancer jednjaka, hronična limfocitna leukemija, hepatocelularni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, kancer prostate, glioblastom, kancer bubrega, sindrom čistog mukoznog neuroma, fibrozni epulis i sarkomi.
[0599] Jedinjenja koja pripadaju ovom pronalasku mogu se koristiti za lečenje različitih vrsta raka pomenutih u nastavku, koje sadrže hiperaktivne ili abnormalno aktivirane signalne puteve koji uključuju SOS1 proteine.
[0600] Jedinjenja koja pripadaju ovom pronalasku mogu se koristiti za lečenje različitih vrsta raka pomenutih u nastavku, koje sadrže hiperaktivne ili abnormalno aktivirane signalne puteve koji uključuju RAS i/ili SOS1 proteine.
[0601] Jedinjenja, njihov tautomerni oblik, njihov stereoizomer, njihova farmaceutski prihvatljiva so, njihov polimorf ili njihov solvat, njihova kombinacija sa odgovarajućim lekom, njihova farmaceutska kompozicija, kao što su opisani u nastavku, mogu biti pogodni za lečenje bolesti koje karakteriše prekomerna ili abnormalna proliferacija ćelija, kao što je kancer.
[0602] Kancer, tumor i druge proliferativne bolesti mogu se lečiti jedinjenjima ovog pronalaska, ali nisu ograničene na:
[0604] 1. Kancer glave i vrata, npr. kancer nosne duplje, paranazalnih sinusa, nazofarinksa, usne duplje (uključujući usnu, desni, alveolarni greben, retromolarni trigon, dno usta, jezik, tvrdo nepce, bukalnu sluzokožu), orofarinksa (uključujući bazu jezika, krajnik, krajnički stub, meko nepce, krajničku jamu, zid ždrela), srednjeg uha, grkljana (uključujući supraglotis, glotis, subglotis), glasne žice, hipofarinks, pljuvačne žlezde (uključujući male pljuvačne žlezde).
[0605] 2. Kancer pluća, npr. nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom vretenastih ćelija, adenokarcinom, krupnoćelijski karcinom, svetloćelijski karcinom, bronhoalveolarni karcinom), sitnoćelijski kancer pluća (SCLC) (sitnoćelijski kancer, intermedijarni ćelijski kancer, kombinovani sitnoćelijski kancer), kancer pluća klase 3 sa BRAF mutacijom.
[0606] 3. Neoplazme medijastinuma, npr. neurogeni tumori (uključujući neurofibrom, neurilemom, maligni švanom, neurosarkom, ganglioneuroblastom, ganglioneurom, neuroblastom, feohromocitom, paragangliom), tumori germinativnih ćelija (uključujući seminom, teratom, neseminom), tumori timusa (uključujući timom, timolipom, karcinom timusa, karcinoid timusa), mezenhimalni tumori (uključujući fibrom, fibrosarkom, lipom, liposarkom, miksom, mezoteliom, leiomiom, leiomiosarkom, rabdomiosarkom, ksantogranulom, mezenhimom, hemangiom, hemangioendoteliom, hemangiopericitom, limfangiom, limfangiopericitom, limfangiomiom).
[0607] 4. Kancer gastrointestinalnog (GI) trakta, npr. kancer jednjaka, želuca (kancer želuca), ezofagiogastrični adenokarcinom pankreasa, jetre i bilijarnog stabla (uključujući hepatocelularni karcinom (HCC), npr. HCC u detinjstvu, fibrolamelarni HCC, kombinovani HCC, HCC vretenastog oblika, HCC svetlih ćelija, HCC džinovskih ćelija, karcinosarkom HCC, sklerozirajući HCC; hepatoblastom; holangiokarcinom).
[0608] 5. Holangiocelularni karcinom; hepatični cistadenokarcinom; angiosarkom, hemangioendoteliom, leiomiosarkom, maligni švanom, fibrosarkom, Klatskin-ov tumor), žučna kesa, ekstrahepatični žučni kanali, tanko crevo (uključujući dvanaestopalačno crevo, jejunum, ileum), debelo crevo (uključujući cekum, debelo crevo, rektum, anus; kolorektalni kancer, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)), genitourinarni sistem (uključujući bubrege, npr. bubrežnu karlicu, karcinom bubrežnih ćelija, nefroblastom (Wilms-ov tumor), hipernefrom, Grawitz-ov tumor; ureter; mokraćna bešika, npr. karcinom urahusa, urotelijalni karcinom; uretra, npr. distalna, bulbomembranska, prostatična; prostata (androgen-zavisna, androgen-nezavisna, kastraciono-rezistentna, hormonski nezavisna, hormonski refraktorna), penis).
[0609] 6. Kancer testisa, npr. seminomi, neseminomi.
[0610] 7. Ginekološki kanceri, npr. kanceri jajnika, jajovoda, peritoneuma, grlića materice, vulve, vagine, tela materice (uključujući endometrijum i fundus).
[0611] 8. Kancer dojke, npr. karcinom dojke (infiltrativni duktalni, koloidni, lobularnoinvazivni, tubularni, adenocistični, papilarni, medularni, mucinozni), kancer dojke pozitivan na hormonske receptore (kancer dojke pozitivan na estrogenske receptore, kancer dojke pozitivan na progesteronske receptore), Her2 pozitivan kancer dojke, trostruko negativan kancer dojke, Paget-ova bolest dojke.
[0612] 9. Kancer endokrinog sistema, npr. kancer endokrinih žlezda, štitne žlezde (karcinomi/tumori štitne žlezde; papilarni, folikularni, anaplastični, medularni), paratiroidne žlezde (paratiroidni karcinom/tumor), kore nadbubrežne žlezde (karcinom/tumori kore nadbubrežne žlezde), hipofize (uključujući prolaktinom, kraniofaringiom), timusa, nadbubrežnih žlezda, epifize, karotidnog tela, tumori ostrvaca, paraganglija, pankreasni endokrini tumori (PET; nefunkcionalni PET, PPoma, gastrinom, insulinom, VIPom, glukagonom, somatostatinom, GRFom, ACTHom), karcinoidni tumori.
[0613] 10. Sarkomi mekih tkiva, npr. fibrosarkom, fibrozni histiocitom, liposarkom, leiomiosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, limfangiosarkom, Kaposi-ev sarkom, glomusni tumor, hemangiopericitom, sinovijalni sarkom, gigantocelularni tumor tetivne ovojnice, solitarni fibrozni tumor pleure i peritoneuma, difuzni mezoteliom, maligni tumor periferne nervne ovojnice (MPNST), granularni ćelijski tumor, svetloćelijski sarkom, melanocitni švanom, pleksosarkom, neuroblastom, ganglioneuroblastom, neuroepiteliom, ekstraskeletni Ewing-ov sarkom, paragangliom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, mezenhimom, alveolarni sarkom mekih delova, epitelioidni sarkom, ekstrarenalni rabdoidni tumor, desmoplastični sitnoćelijski tumor.
[0614] 11. Sarkomi kostiju, npr. mijelom, sarkom retikulum ćelija, hondrosarkom (uključujući centralni, periferni, svetloćelijski, mezenhimalni hondrosarkom), osteosarkom (uključujući parostealni, periostalni, visokog stepena površinskog, sitnoćelijski, zračenjem indukovani osteosarkom, Paget-ov sarkom), Ewing-ov tumor, maligni tumor džinovskih ćelija, adamantinom, (fibrozni) histiocitom, fibrosarkom, hordom, sarkom malih okruglih ćelija, hemangioendoteliom, hemangiopericitom, osteohondrom, osteoidni osteom, osteoblastom, eozinofilni granulom, hondroblastom;
[0615] 12. Mezoteliom, npr. pleuralni mezoteliom, peritonealni mezoteliom.
[0616] 13. Kancer kože, npr. bazalnoćelijski karcinom, skvamoznoćelijski karcinom, Merkelov ćelijski karcinom, melanom (uključujući kutani, površinski šireći, lentigo maligna, akralni lentiginozni, nodularni, intraokularni melanom), aktinična keratoza, kancer kapaka, melanom klase 3 sa BRAF mutacijom.
[0617] 14. Neoplazme centralnog nervnog sistema i mozga, npr. astrocitom (cerebralni, cerebelarni, difuzni, fibrilarni, anaplastični, pilocitni, protoplazmatski, gemistocitni), glioblastom, gliomi, oligodendrogliomi, oligoastrocitomi, ependimomi, ependimoblastomi, tumori horoidnog pleksusa, meduloblastomi, meningiomi, švanomi, hemangioblastomi, hemangiomi, hemangiopericitomi, neuromi, ganglioneuromi, neuroblastomi, retinoblastomi, neurinomi (npr. akustični), tumori spinalne ose.
[0618] 15. Limfomi i leukemije, npr. Ne-Hodgkin-ovi limfomi B-ćelija (NHL) (uključujući limfom malih limfocita (SLL), limfoplazmacitoidni limfom (LPL), limfom mantle ćelija (MCL), folikularni limfom (FL), difuzni limfom velikih ćelija (DLCL), Burkitt-ov limfom (BL)), ne-Hodgkin-ovi limfomi T-ćelija (uključujući anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL), adultnu leukemiju/limfom T-ćelija (ATLL), kutani T-ćelijski limfom (CTCL), periferni T-ćelijski limfom (PTCL)), limfoblastični T-ćelijski limfom (T-LBL), adultni limfom T-ćelija, limfoblastični B-ćelijski limfom (B-LBL), imunocitom, hronična limfocitna leukemija B-ćelija (B-CLL), hronična limfocitna leukemija T-ćelija (T-CLL), sitnoćelijski limfocitni limfom B ćelija (B-SLL), kutani T-ćelijski limfom (CTLC), primarni limfom centralnog nervnog sistema (PCNSL), imunoblastom, Hodgkin-ova bolest (HD) (uključujući HB sa pretežno nodularnim limfocitima) (NLPHD), nodularna skleroza HD (NSHD), mešovitoćelijska HD (MCHD), klasična HD bogata limfocitima, HD sa smanjenim limfocitima (LDHD)), leukemija velikih granularnih limfocita (LGL), hronična mijelogena leukemija (CML), akutna mijelogena/mijeloidna leukemija (AML), akutna limfna/limfoblastna leukemija (ALL), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna/limfatička leukemija (CLL), prolimfocitna leukemija (PLL), leukemija dlakavih ćelija, hronična mijelogena/mijeloidna leukemija (CML), mijelom, plazmacitom, multipli mijelom (MM), plazmacitom, mijelodisplastični sindromi (MDS), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML).
[0619] 16. Kancer nepoznate primarne lokacije (CUP).
[0620] 17. Epitelni karcinomi, npr. skvamozno-ćelijski karcinom (SCC) (karcinom in situ, površinski invazivni, verukozni karcinom, pseudosarkom, anaplastični, prelaznoćelijski, limfoepitelni), adenokarcinom (AC) (dobro diferenciran, mucinozni, papilarni, pleomorfni džinovskih ćelija, duktalni, sitnoćelijski, pečatnih ćelija, vretenasto-ćelijski, svetloćelijski, sitnoćelijski, koloidni, adenoskvamozni, mukoepidermoidni, adenoidnocistični), mucinozni cistadenokarcinom, acinarno-ćelijski karcinom, krupnoćelijski karcinom, sitnoćelijski karcinom, neuroendokrini tumori (sitnoćelijski karcinom, paragangliom, karcinoid), onkocitni karcinom. i
[0621] 18. Neepitelni kanceri, npr. sarkomi (fibrosarkom, hondrosarkom, rabdomiosarkom, leiomiosarkom, hemangiosarkom, sarkom džinovskih ćelija, limfosarkom, fibrozni histiocitom, liposarkom, angiosarkom, limfangiosarkom, neurofibrosarkom), limfom, melanom, tumori germinativnih ćelija, hematološke neoplazme, mešoviti i nediferencirani karcinomi.
[0623] Svi gore pomenuti kanceri, koji se karakterišu svojom specifičnom lokacijom ili poreklom u telu, podrazumevaju i primarne tumore i metastatske tumore koji iz njih nastaju.
[0624] Svi gore pomenuti kanceri mogu se dalje razlikovati prema njihovoj histopatološkoj klasifikaciji.
[0625] Jedinjenje formule I, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, njegova kombinacija sa odgovarajućim lekom ili njegova farmaceutska kompozicija kao što su gore opisani, mogu biti pogodni za lečenje bolesti kao što su neurofibromatoza tipa 1 (NF1), Noonan-ov sindrom sa višestrukim lentiginima (NSML), sindrom sličan Noonan-ovom/višestrukih lezija džinovskih ćelija, nasledna gingivalna fibromatoza (HGF), sindrom kapilarne malformacije-arteriovenske malformacije (CM-AVM), Legius-ov sindrom, akutna infekcija Staphylococcus aureus (pedijatrijski pacijenti), sindrom čistog mukoznog neuroma, fibrozni epulis, sindrom akutnog respiratornog distresa/akutno oštećenje pluća i sepsa, Costello-ov sindrom (CS) i kardiofacijelno-kutani sindrom (CFC sindrom).
[0626] Jedinjenje formule I, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, njegova kombinacija sa odgovarajućim lekom ili njegova farmaceutska kompozicija, kao što su gore opisani, može se koristiti u terapijskim režimima u kontekstu prve linije, druge linije ili bilo koje dalje linije lečenja.
[0627] Jedinjenje formule I, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, njegova kombinacija sa odgovarajućim lekom ili njegova farmaceutska kompozicija, kao što su gore opisani, mogu se koristiti za prevenciju, kratkoročno ili dugoročno lečenje gore pomenutih bolesti, opciono i u kombinaciji sa radioterapijom i/ili hirurgijom.
[0628] Jedinjenje formule I, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, koji pripadaju ovom pronalasku, mogu se kombinovati sa drugim sredstvima kao što su zračenje, hemoterapeutska sredstva i/ili ciljana sredstva kod višestrukih kancera i njihovih podtipova kao što je gore pomenuto. Sredstva koja se mogu koristiti za kombinovanu terapiju uključuju ciljana sredstva kao što su inhibitori RTK, inhibitori ciklin-zavisne kinaze (CDK), inhibitori Ser-Thr kinaze, inhibitori nereceptorske tirozin kinaze, inhibitori epigenetskog mehanizma kao što su histon metil transferaze (HMT), DNK metil transferaze (DNMT), protein arginin metil transferaze (PRMT), inhibitori RAS, inhibitori KRAS, inhibitori MEK, inhibitori ERK1/2, inhibitori fokalne adhezione kinaze (FAK), inhibitori PI3K, inhibitori AKT i inhibitori mTOR.
[0629] Sledeći primeri su dati da bi se dalje ilustrovao ovaj pronalazak i ne treba ih tumačiti na bilo koji način tako da ograničavaju obim ovog pronalaska.
[0630] Svi<1>HNHR spektri su određeni u naznačenom rastvaraču, a hemijska pomeranja su prikazana u δ jedinicama nizvodno od internog standarda tetrametilsilana (TMS), a konstante interprotonskog sprezanja su prikazane u hercima (Hz).
[0631] Neki od reprezentativnih primera ovog pronalaska su pripremljeni prateći jednu ili više reakcionih šema kao što su gore opisane.
[0632] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima koji su dati samo kao primeri pronalaska i ne ograničavaju obim pronalaska. Primeri navedeni u nastavku demonstriraju sintetičke postupke za pripremu relevantnih jedinjenja. Određene modifikacije biće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti i namenjeni su da budu uključeni u obim pronalaska.
[0633] Oznake „or1“, „or2“ i „or3“ u strukturnim formulama označavaju da je hiralni centar utvrđen da je R ili S, ovde apsolutna konfiguracija nije određena.
[0634] Skraćenice:
[0635] Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice:
[0637] ACN = Acetonitril
[0638] AcOH = sirćetna kiselina
[0639] AIBN = Azobisizobutironitril
[0640] BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
[0641] BOP = Benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat CAN = Cerijum amonijum nitrat
[0642] CCl<4>= Ugljen-tetrahlorid
[0643] CDCl<3>= Deuterizovani hloroform
[0644] CDI = 1,1'-karbonildiimidazol
[0645] DABCO = 1,4-diazabiciklo[2.2.2] oktan
[0646] DAST = Dietilaminosumpor trifluorid
[0647] dba = Benzilidenaceton
[0648] DBU = 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
[0649] DCC = Dicikloheksil karbodimid
[0650] DCE = Dihlorometan
[0651] DCM = dihlorometan
[0652] DCM = dihlorometan
[0653] DDQ = 2,3-Dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon
[0654] DEA = Dietil amin
[0655] DEAD = Dietil azodikarboksilat
[0656] DIAD = Diizopropil azodikarboksilat
[0657] DIPEA = Diizopropiletilamin
[0658] DMA = Dimetil acetamid
[0659] DMF = N,N-dimetilformamid
[0660] DMS = Dimetil sulfid
[0661] DMSO = Dimetil sulfoksid
[0662] DMSO-d<6>= Deuterizovani dimetil sulfoksid
[0663] EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
[0664] HBTU = 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HEX = n-heksan
[0665] HOBt = Hidroksibenzotriazol
[0666] IPA = 2-propanol
[0667] LCMS = Tečna hromatografija i masena spektrometrija
[0668] LiOH = litijum hidroksid
[0669] Me = metil
[0670] MTBE = metil terc-butil etar
[0671] NaH = Natrijum hidrid
[0672] NBS = N-bromo sukcinimid
[0673] NCS = N-hlorsukcinimid
[0674] NIS = N-jodosukcinimid
[0675] NMO = N metil morfolin n-oksid
[0676] NMP = N-metil-2-pirolidinon
[0677] NMR = Nuklearna magnetna rezonanca
[0678] Pd/C = Paladijum na ugljeniku
[0679] POCl<3>= Fosfor oksihlorid
[0680] Pt/C = Platina na ugljeniku
[0681] PyBop = Benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat pTsOH = p-toluen sulfonska kiselina
[0682] RT = sobna temperatura
[0683] Rt = vreme zadržavanja
[0684] TEA = Trietilamin
[0685] THF = tetrahidrofuran
[0686] TPP = Trifenil fosfen
[0687] TBAF = Tetrabutil amonijum fluorid
[0689] Primer 1: Priprema (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilina
[0691]
[0692]
[0695] Korak 1: (R)-2-metil-N-(1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etiliden)propan-2-sulfinamid
[0697]
[0700]
[0703] U mešani rastvor 1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (60 g, 257 mmol) u THF (600,0 ml), na sobnoj temperaturi su dodati (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (46,8 g, 386 mmol) i tetraetoksititanijum (135 ml, 643 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrejana na 80 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ugašena hladnom vodom (100 ml) i razblažena etil acetatom (600 ml). Dobijena smeša je propuštena kroz celitni sloj i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (200 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 g, prinos 70,5%).
[0704] MS(ES+) m/z = 337,2 (M+1)
[0706] Korak 2: (R)-2-metil-N-((R/S)-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)propan-2-sulfinamid
[0708]
[0709]
[0712] U mešani rastvor (R, E)-2-metil-N-(1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etiliden)propan-2-sulfinamida (60,0 g, 178 mmol) u THF (300,0 mL) i vodi (6,0 mL), dodat je NaBH<4>(13,50 g, 357 mmol) na -78 °C. Reakcija je mešana na istoj temperaturi 25 minuta, ugašena hladnom vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 x 200,0 ml). Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi materijal (dijastereomerna smeša) je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao glavni proizvod (40 g, prinos 66,3%).
[0713] MS(ES+) m/z = 339,1 (M+1)
[0715] Korak 3: (R/S)-1-(3-Nitro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0717]
[0720]
[0723] U mešani rastvor (R/S)-2-metil-N-((R)-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)propan-2-sulfinamida (30,0 g, 89 mmol) u DCM (100,0 ml) dodat je 4M HCl u dioksanu (222,0 ml, 887 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvor je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo čvrsto jedinjenje. Dodat je dietil etar (200,0 ml) i mešan 15 minuta, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21,2 g, prinos 88%).
[0724] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,92 (s, 2H), 8,80 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,53 - 8,47 (m, 2H), 4,83 - 4,69 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0726] Korak 4: (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilin
[0727]
[0730] (R/S)-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid (12 g, 44,3 mmol) je stavljen u Parr-ov šejker koji sadrži MeOH (300,0 ml) i pažljivo je dodat Pd-C (0,944 g, 8,87 mmol). Reakcija je mešana 3 sata pod pritiskom vodonika (40 psi). Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je alkalizovan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Sloj bikarbonata je ekstrahovan sa DCM (150,0 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,5 g, prinos 95%). Hiralnost jedinjenja je potvrđena kao 'R' pomoću VCD eksperimenta.
[0731] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 6,85 - 6,77 (m, 2H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[0733] Primer 2: Priprema (R/S)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorida
[0735]
[0737]
[0740] Korak 1: (R)-N-(1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0742]
[0743]
[0746] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od 1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (komercijalni) prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u Primeru - 1, Korak - 1 (14,1 g, prinos 85%)
[0747] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 2,82 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H).
[0749] Korak 2: (R/S)-N-((R)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0751]
[0754]
[0757] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 1 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 2 primera 1 (5,30 g, prinos 70%). Dobijeno je kao glavni izomer.
[0758] MS(ES+) m/z = 312,34 (M+1)
[0759] (t<ret>(min) = 1,88, eluirano kao drugi pik)
[0761] Korak - 3: (R/S)-1-(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0763]
[0764]
[0767] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 2 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 3 primera 1 (3,40 g, prinos 82%).
[0768] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,84 (s, 2H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 4,76 - 4,61 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0770] Primer 3: Priprema (R/S)-1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etan-1-amina.
[0772]
[0775]
[0778] Korak 1: 1-Bromo-3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzen.
[0780]
[0781]
[0784] U mešani rastvor 1-(3-bromo-2-fluorofenil)etan-1-ona (3,50 g, 16,13 mmol) u DCM (35,0 ml) dodat je DAST (17,0 ml, 129 mmol) i zagrejan na 50 °C tokom 48 sati. Reakciona smeša je polako ugašena u ledenoj vodi, a zatim je alkalizovana zasićenim rastvorom NaHCO<3>. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (100,0 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu heksana-etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,0 g, prinos 78%) kao bezbojno ulje.
[0785] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 2,03-2,08 (m, 3H).
[0787] Korak 2: 1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etan-1-on
[0789]
[0792]
[0795] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1987, vol.60, # 2, p.767 - 768 (2,0 g, prinos 79%).
[0796] MS(ES+) m/z = 202,14 (M+)
[0798] Korak 3: (R)-N-(1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0800]
[0801]
[0804] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 2 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 1 primera 1 (2,10 g, prinos 73%)
[0805] MS(ES+) m/z = 306,2 (M+1)
[0807] Korak 4: (R/S)-N-((R)-1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0809]
[0812]
[0815] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 3 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 2 primera 1 (1,60 g, prinos 79%)
[0816] MS(ES+) m/z = 308,34 (M+1).
[0818] Korak 5: (R/S)-1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0820]
[0821] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 4 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 3 primera 1 (1,2 g, prinos 92%)
[0822] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,80 (s, 2H), 7,92 - 7,80 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,62 (m, 1H), 2,03 (t, J = 19,2 Hz, 3H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0824] Korak 6: (R/S)-1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etan-1-amin.
[0826]
[0829]
[0832] U mešani rastvor (R/S)-1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etan-1-amin hidrohlorida (0,150 g, 0,626 mmol) u DCM (10,0 ml) dodat je zasićeni rastvor NaHCO<3>i mešan 5 minuta na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (20,0 mL x 2), organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (sirovo) (0,110 g, prinos 86%).
[0833] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[0835] Primer - 4: Priprema (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida i (S)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida
[0837]
[0838]
[0841] Korak - 1: Etil 2-(3-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat.
[0843]
[0846]
[0849] U mešani rastvor etil 2-bromo-2,2-difluoroacetata (69,1 g, 341 mmol) u DMSO (200,0 ml) dodat je bakar u prahu (21,65 g, 341 mmol) i reakcija je mešana 30 minuta, nakon čega je dodat 1-bromo-2-fluoro-3-jodobenzen (41,0 g, 136 mmol). Reakcija je mešana na 70 °C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom (400,0 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran dietil etrom (400,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom heksan-etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24,1 g, prinos 59,5%) kao bezbojna tečnost.
[0850] MS(ES+) m/z = 297,90 (M+1).
[0851] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0852] Korak - 2: 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol.
[0854]
[0857]
[0860] U mešani rastvor etil 2-(3-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata (10,0 g, 33,7 mmol) u THF (100,0 ml) dodat je metil magnezijum bromid u dietil etru (3M, 33,7 ml, 101,0 mmol) ukapavanjem na 0 °C i reakcija je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl i ekstrahovana dietil etrom (100,0 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu heksan-etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,2 g, prinos 97%) kao bezbojna tečnost.
[0861] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H)
[0863] Korak - 3: 1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etan-1-on
[0865]
[0868]
[0871] [0391] U mešani rastvor 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ola (12,5 g, 44,2 mmol) u toluenu (150,0 ml), dodat je tributil(1-etoksivinil)stanan (19,14 g, 53,0 mmol), TEA (15,39 ml, 110 mmol) i reakcija je prečišćena sa N<2>tokom 10 min. Dodat je PdCl<2>(PPh<3>)<2>(1,24 g, 1,766 mmol) i reakcija je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je isparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 11,5 g sirovog proizvoda. Sirovi proizvod kao takav je rastvoren u THF (50,0 ml) i dodat je HCl:voda (1:1) (3,0 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 15 minuta. Reakciona smeša je neutralisana zasićenim NaHCO<3>(5.0 mL) i ekstrahovana etil acetatom (100,0 mL x 3). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu heksan-etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,8 g, prinos 81%) kao uljasto jedinjenje.
[0872] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 2,68 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
[0874] Korak - 4: (R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0876]
[0879]
[0882] U mešani rastvor 1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etan-1-ona (8,7 g, 35,3 mmol) u THF (100,0 ml), na sobnoj temperaturi su dodati (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (6,42 g, 53,0 mmol) i titanijum (IV)izopropoksid (25,9 ml, 88 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena ledeno hladnom vodom (100,0 ml) i razblažena etil acetatom (100,0 ml). Smeša je filtrirana kroz celit. Organski sloj filtrata je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent heksan-etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,9 g, prinos 72,1%). MS(ES+) m/z = 350,28 (M+1)
[0883] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,82 - 2,75 (m, 3H), 1,22 (s, 15H).
[0885] Korak - 5: (R&S) -(R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0886]
[0889] U mešani rastvor (R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (8,7 g, 24,90 mmol) u THF (90,0 ml) dodat je NaBH<4>(1.13 g, 29,9 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100,0 ml x 3). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu heksana-etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša dijastereomera. Dva dijastereomera su razdvojena pomoću preparativne HPLC.
[0891] a. (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (prinos 42,3%, glavni izomer).
[0894]
[0897] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 5,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,74 - 4,62 (m, 1H), 1,40 (d, J =6,8 Hz, 3H), 1,20 (bs, 6H), 1,10 (s, 9H).
[0898] b. (R)-N-((S/R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (prinos 15%, sporedni izomer).
[0899]
[0902] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 5,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,78 - 4,64 (m, 1H), 1,49 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,20 (bs, 6H), 1,10 (s, 9H).
[0904] Korak - 6a: (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid.
[0906]
[0909]
[0912] U mešani rastvor (R)-N-((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (Korak-5a, 3,65 g, 10,39 mmol) u DCM (30,0 ml) dodat je 4M HCl u dioksanu (12,98 ml, 51,9 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor je isparavan i ostatak je kristalizovan iz dietil etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,7 g, prinos 92,0%) kao bela čvrsta supstanca. Hiralnost jedinjenja je potvrđena kao 'R' pomoću rendgenske kristalografije.
[0913] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,73 - 8,67 (m, 2H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 5,48 - 5,36 (m, 1H), 4,70 - 4,58 (m, 1H), 1,54 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,22 (bs, 6H).
[0915] Korak - 6b. (S)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid.
[0916]
[0919] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera 'b' iz koraka 5 koristeći analogni protokol naveden u koraku 6a iz primera 4 (prinos 90%). Hiralnost jedinjenja je potvrđena kao 'S' pomoću VCD eksperimenta.
[0920] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,78 - 8,71 (m, 2H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 4,72 - 4,57 (m, 1H), 1,54 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,22 (bs, 6H).
[0922] Primer - 5: Priprema (R)-2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorida
[0924]
[0927]
[0930] Korak - 1: Etil 2-(3-acetil-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat
[0932]
[0933]
[0936] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 1-(2-fluoro-3-jodofenil)etan-1-ona korišćenjem analognog protokola navedenog u Primeru 4-Korak-1 (4,1 g, prinos 69,3%)
[0937] MS(ES+) m/z = 260.13
[0938] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 2,67 (d, J= 5,1 Hz, 3H), 1,37 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0940] Korak 2: etil (R)-2-(3-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat
[0942]
[0945]
[0948] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 korišćenjem analognog protokola navedenog u koraku 4 primera 4 (0,52 g, prinos 74%).
[0949] MS(ES+) m/z = 264,28
[0951] Korak 3: (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0953]
[0956]
[0957] Naslovljeno jedinjenje kao glavni izomer je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 korišćenjem analognog protokola pomenutog u koraku 5 primera 4 (0,41 g, prinos 92%).
[0958] MS(ES+) m/z = 324,08 (M+1).
[0960] Korak 4: (R)-2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorid
[0962]
[0965]
[0968] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 koristeći analogan protokol naveden u koraku 3 primera 1 (0,055 g, prinos 81%).
[0969] Hiralnost jedinjenja je potvrđena kao 'R' pomoću VCD eksperimenta.
[0970] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,60 (bs, 2H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H) 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,73 - 4,62 (m, 1H), 3,94 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0972] Primer 6: Priprema (1R/S)-1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etan-1-amin hidrohlorida
[0974]
[0977]
[0978] Korak 1: N-metoksi-N-metiltetrahidrofuran-2-karboksamid
[0980]
[0983]
[0986] U mešani rastvor tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (6,0 g, 51,7 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (10,08 g, 103 mmol) i HATU (23,5 g, 62,0 mmol) u DMF (100,0 ml) dodat je DIPEA (22,5 ml, 129 mmol) i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (6,0 g, prinos 72,9%).
[0987] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 4,73 - 4,66 (m, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,66 - 3,59 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,18 - 3,12 (m, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H).
[0989] Korak 2: (3-bromofenil)(tetrahidrofuran-2-il)metanon
[0991]
[0994]
[0997] U mešani rastvor 1,3-dibromobenzena (6,4 mL, 53,4 mmol) u THF (50,0 mL) polako je dodat nBuLi (21,3 mL, 53,4 mmol) na -78 °C i mešano 30 minuta na -78 °C. Rastvor N-metoksi-N-metiltetrahidrofuran-2-karboksamida (5,0 g, 31,4 mmol) u THF (30,0 mL) je polako dodat na -78 °C. Reakcija se polako zagrejala do sobne temperature tokom perioda od 1 sata. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50,0 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje.
[0998] Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g, prinos 24,96%).
[0999] MS(ES+) m/z = 159,13 (M+)
[1001] Korak 3: 2-((3-bromofenil)difluorometil)tetrahidrofuran
[1003]
[1006]
[1009] Rastvor (3-bromofenil)(tetrahidrofuran-2-il)metanona (2,0 g, 7,84 mmol) i DAST (10,36 ml, 78 mmol) zagrevan je na 50 °C tokom 18 sati, uz mešanje. Reakciona smeša je polako ugašena u ledenoj vodi, a zatim je alkalizovan pomoću NaHCO3. Ovo je ekstrahovano etil acetatom (2 x 30,0 ml). Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni u gradijentu etil acetata i heksana do jedinjenja iz naslova (1,50 g, prinos 69,0 %).
[1010] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,70 (s, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,94 -1,82 (m, 2H).
[1012] Korak 4: 1-(3-(Difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etan-1-on.
[1014]
[1017]
[1020] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem intermedijera iz koraka 3, prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 3 Primera 4 (prinos 30%)
[1021] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,15 - 8,12 (m, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 2H).
[1023] Korak 5: (R)-N-(1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid.
[1025]
[1028]
[1031] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 4 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 4 primera 4 (1,10 g, prinos 64%)
[1032] MS(ES+) m/z = 344,34 (M+1).
[1034] Korak 6: (R)-N-((1R/S)-1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1036]
[1039]
[1042] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano kao intermedijer iz koraka 5 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 5 primera 4 (0,9 g, prinos 89%)
[1043] MS(ES+) m/z = 346,2 (M+1).
[1045] Korak 7: (R/S)-1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[1046]
[1049] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 6 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 6 primera 4. (0,65 g, prinos 90%)
[1050] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,55 (s, 2H), 7,73 – 7,63 (m, 2H), 7,58 – 7,51 (m, 2H), 4,53 – 4,37 (m, 2H), 3,78 – 3,65 (m, 2H), 2,05 – 1,89 (m, 2H), 1,88 - 1,64 (m, 3H), 1,52 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
[1052] Primer 7: Priprema (R/S)-1-(3-(difluorometil)-2-metilfenil)etan-1-amin hidrohlorida.
[1054]
[1057]
[1060] Korak 1: (R)-N-(1-(3-(difluorometil)-2-metilfenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1062]
[1063] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od 1-(3-(difluorometil)-2-metilfenil)etan-1-ona (pripremljenog korišćenjem postupka opisanog u Journal of Medicinal Chemistry 2018, vol 61, #12, p.5235-5244.) prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 4 primera 4 (3,05 g, prinos 67,4%).
[1064] MS(ES+) m/z = 288,2 (M+1).
[1066] Korak 2: (R)-N-((R/S)-1-(3-(difluorometil)-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1068]
[1071]
[1074] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 1 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 5 primera 4 (1,1 g, prinos 36,4%) potreban izomer t<ret>min = 1,77
[1075] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,57 (dd, J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 4,91 - 4,89 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,52 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H).
[1077] Korak 3: (R/S)-1-(3-(difluorometil)-2-metilfenil)etan-1-amin hidrohlorid.
[1079]
[1082]
[1085] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 2 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 3 Primera 1 (0,45 g, prinos 67,0%).
[1086] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,51 (s, 2H), 7,77 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (, J = 54,7 Hz, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,49 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
[1088] Primer 8: Priprema (R/S)-3-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)anilina
[1090]
[1093]
[1096] Korak 1: 1-bromo-3-(difluorometil)-5-nitrobenzen
[1098]
[1101]
[1104] [0453] U mešani rastvor 3-bromo-5-nitrobenzaldehida (35,0 g, 152,0 mmol) rastvorenog u DCM (350,0 ml), dodat je DAST (101,0 ml, 761,0 mmol) ukapavanjem na 0 °C i reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, a mešanje je nastavljeno 18 sati. Reakcija je sipana preko leda i ekstrahovana sa DCM (400,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (500,0 ml x 2), fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Uklanjanjem rastvarača dobijen je sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta heksan-etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36,0 g, prinos 94%).
[1105] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,59 - 8,57 (m, 1H), 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 7,20 (t, J = 55,0 Hz, 1H).
[1107] Korak 2: 1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etan-1-on
[1109]
[1112]
[1115] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem intermedijera iz koraka 1 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 3 Primera 4. (Količina: 2,2 g, prinos 55 %)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,78 - 8,76 (m, 1H), 8,66 - 8,63 (m, 1H), 8,55 - 8,53 (m, 1H), 7,27 (t, J = 55 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H).
[1117] Korak 3: (R)-N-(1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1119]
[1122]
[1125] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano korišćenjem intermedijera iz koraka 2 i prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 4 primera 4.
[1126] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,76 - 8,74 (m, 1H), 8,57 - 8,54 (m, 1H), 8,49 - 8,46 (m, 1H), 7,30 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
[1128] Korak 4: (R)-N-((R/S)-1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1130]
[1133]
[1135] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem intermedijera iz koraka 3, prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 5 Primera 4. (1,85 g, prinos 55%).
[1136] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,53 - 8,51 (m, 1H), 8,29 - 8,31 (m, 1H), 8,12 - 8,10 (m, 1H), 7,22 (t, 1H = 55,3 Hz, 1H), 6,05 (d, 1H = 8,3 Hz, 1H), 4,70 - 4,58 (m, 1H), 1,45 (d, 1H = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
[1138] Korak 5: (R/S)-1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etan-1-amin hidrohlorid
[1140]
[1143]
[1146] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem intermedijera iz koraka 4, prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 6 Primera 4.
[1147] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,89 (s, 2H), 8,69 - 8,66 (m, 1H), 8,45 - 8,41 (m, 1H), 8,30 - 8,28 (m, 1H), 7,26 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[1149] Korak 6: (R/S)-3-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)anilin
[1151]
[1152]
[1155] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem intermedijera iz koraka 5, prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 6 primera 3. (0,5 g, prinos 98%) kao sirova čvrsta supstanca.
[1156] <1>1H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 6,80 (t, J = 55 Hz, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 2H), 6,57 -6,54 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 1,92 - 1,71 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[1158] Primer 9: Sinteza (R&S)-3-(3-((R&S)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorida
[1160]
[1163] Korak 1: 1-bromo-3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorobenzen.
[1164]
[1167] U mešani rastvor 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ola (12,5 g, 44,2 mmol) u DCM (130,0 ml) dodat je Martin-ov sulfuran (29,7 g, 44,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentnom eluacijom (0-2%) etil acetata: n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,1 g, prinos 69,2%) kao bezbojna tečnost.
[1168] MS(ES+) m/z = 264,10 (M+).
[1169] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 5,36 - 5,21 (m, 2H), 1,91 - 1,84 (m, 3H).
[1171] Korak 2: 3-(3-bromo-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol
[1173]
[1176]
[1179] U mešani rastvor 1-bromo-3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorobenzena (7,0 g, 26,4 mmol) u acetonu (60,0 ml) i vodi (15,0 ml) dodat je N-metilmorfolin N-oksid (6,19 g, 52,8 mmol) i kalijum osmat dihidrat (0,584 g, 1,584 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena hladnom vodom (70,0 ml) i jedinjenje je ekstrahovano etil acetatom (70,0 ml x 3). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijentom etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,7 g, prinos 85%) kao braon tečnost.
[1180] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,90 - 7,79 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 1H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 1,18 (s, 3H).
[1182] Korak 3: (S/R)-1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil) etan-1-on (pik-1) i (R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil) etan-1-on (pik 2)
[1184]
[1187]
[1190] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisano u koraku 3 primera 4, koristeći 3-(3-bromo-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol, a zatim su dalje razdvojena hiralnom hromatografijom (instrumentalni postupak: MEOH_0,1%DEA_100_B_1,0 ML_8MIN, brzina protoka: 1.00 mL/min) da bi se dobila dva izomera kao pik 1 (1,25 g, prinos 41%) i pik 2 (1,35 g, prinos 45%) respektivno.
[1191] Pik 1:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,98 - 7,83 (m, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 2,59 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H). Hiralna čistoća - 99,93%, (RT - 3,75) Pik 2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,95 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,33 (m, 2H), 2,59 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H). Hiralna čistoća - 93,76%, (RT - 4,28).
[1193] Korak 4: (R)-N-(1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (pik 1) i (R)-N-(1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (pik 2)
[1195]
[1196]
[1199] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 3 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 4 primera 4 (pik 1 i pik 2, respektivno). (pik-1) (1,60 g, prinos 63%) MS(ES+) m/z = 366,35 (M+1).
[1200] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,79 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,73 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 2,68 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
[1202] (pik-2): (1,80 g, prinos 71%)
[1203] MS(ES+) m/z = 366,35 (M+1).
[1205] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,73 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 2,68 (d, J= 2,6 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,08 (s, 3H).
[1207] Korak 5a: (R)-N-((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1209]
[1210] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 4 prateći analogni reakcioni protokol pomenut u koraku 5 primera 4 (pik 1) (0,45 g, prinos 37%).
[1212] (Glavni izomer pika 1):
[1214] MS(ES+) m/z = 368,35 (M+1)
[1215] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 5,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,71 - 4,65 (m, 2H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 1,40 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
[1217] Korak 5b: (R)-N-((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1219]
[1222]
[1225] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 4 prateći analogni reakcioni protokol pomenut u koraku 5 primera 4 (pik 2) (0,41 g, prinos 34%) (Glavni izomer pika 2):
[1226] MS(ES+) m/z = 368,35 (M+1).
[1227] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 5,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,76 - 4,61 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
[1229] Korak 6a: (R/S)-3-(3-((R/S)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorid
[1230]
[1233] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 5a prateći analogan protokol kao što je opisan u koraku 6 primera 4. (Glavni izomer pika 1) (0,42 g, prinos 94%)
[1234] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,62 (s, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 5,43 - 5,21 (m, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H) MS(ES+) m/z = 264,15 (M+1).
[1236] Korak 6b: (S/R)-3-(3-((S/R)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorid
[1238]
[1241]
[1244] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 5a prateći analogni protokol kao što je opisan u koraku 6 primera 4. (Glavni izomer pika 2 (0,52 g, prinos 86%) MS(ES+) m/z = 364,15 (M+1).
[1245] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,60 (s, 2H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 5,37 - 5,28 (m, 1H), 4,76 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 4,73 - 4,61 (m, 1H), 3,49 -3,35 (m, 2H), 1,53 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H)
[1247] Primer 10: (R/S)-1-(3-(1-aminoetil)fenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid
[1248]
[1251] Korak - 1: 1-(3-bromofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
[1253]
[1256]
[1259] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od komercijalno dostupnog etil 2-(3-bromofenil)-2,2-difluoroacetata (komercijalno dostupan) prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 2 primera 4 (prinos 65%)
[1260] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
[1262] Korak - 2: 1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etan-1-on
[1264]
[1265]
[1268] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 1 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 3 primera 4 (3,80 g, prinos 67%)
[1269] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,13 - 8,07 (m, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
[1271] Korak - 3: (R)-N-(1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1273]
[1276]
[1279] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 2 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 4 primera 4. (4,0 g, prinos 72,5%) MS(ES+) m/z = 332,28 (M+1).
[1281] Korak - 4: (R/S)-2-metil-N-((R/S)-1-(3-(1,1,2,2-tetrafluoro-2-hidroksietil)fenil)etil) propan-2-sulfinamid
[1283]
[1284]
[1287] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 3 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 5 primera 4 (1,6 g, prinos 39,5%) MS(ES+) m/z = 334,11 (M+1).
[1289] Korak - 5: (R/S)-1-(3-(1-aminoetil)fenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid
[1291]
[1294]
[1297] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 4 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 6 primera 4 (1,1 g, prinos 86%)
[1298] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,68 - 8,53 (m, 3H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,57 - 4,38 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 -1,13 (m, 6H).
[1300] Primer 11: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)-2-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorid
[1302]
[1305]
[1306] Korak 1: Etil 2-(3-acetil-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetat
[1308]
[1311]
[1314] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-jodo-2-metilfenil)etan-1-ona (komercijalno dostupan) i prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 3 Primera 4 (11,5 g, prinos 90%).
[1315] MS(ES+) m/z = 257,2 (M+1)
[1317] Korak 2: (R/S)-N-((R)-1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksietil)-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1319]
[1322]
[1325] [0516] U mešani rastvor etil 2-(3-acetil-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetata (proizvod iz koraka 1 iz primera 11) (10 g, 39,0 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5,20 g, 42,9 mmol) u THF (100 ml) dodat je pod atmosferom azota i reakciona masa je zagrejana na 80 °C tokom 16 sati. Nakon potpunog utroška polaznog materijala, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na -78 °C, nakon čega je dodat natrijum borohidrid (5,17 g, 137 mmol), a zatim je temperatura smeše postepeno podignuta na sobnu temperaturu. Reakcija je ponovo praćena pomoću TLC, koji je pokazao potpuni utrošak formiranog intermedijernog imina. Reakciona masa je sipana u ledeno hladnu vodu, zatim joj je dodat etil acetat (200 ml) i mešana je 30 minuta. Formirana suspenzija je filtrirana, ostatak je ispran etil acetatom (50 ml x 3). Dva sloja filtrata i vodenog sloja su razdvojena, ponovo isprana etil acetatom (100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, a zatim prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni koristeći eluent 20% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,5 g, prinos 20,06%).
[1326] MS(ES+) m/z = 320,03 (M+1).
[1328] Korak 3: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)-2-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorid
[1330]
[1333]
[1336] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano korišćenjem proizvoda iz koraka 2 intermedijera 11 i prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 6 primera 4. (1,2 g, prinos 70%)
[1337] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,72 - 8,58 (m, 3H), 7,86 - 7,73 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 4,72 - 4,54 (m, 1H), 3,90 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 2,43-2,39 (m, 3H), 1,49-1,46 (m, 3H).
[1339] Primer 12: - (R/S)-1-(3,3-Difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etan-1-amin
[1341]
[1344]
[1347] Korak 1: (R)-N-((R/S)-1-(3,3-Difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1349]
[1350]
[1353] U mešani rastvor (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,0 g, 3,09 mmol) (proizvod iz koraka 3 iz Primera 5) u THF (5,0 ml) dodat je 18-kruna-6 (0,409 g, 1,546 mmol) i cezijum karbonat (3,02 g, 9,28 mmol) u atmosferi azota i reakciona masa je zagrevana na 80 °C tokom 16 sati. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (30,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 40-50% etil acetat: n-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,69 g, 76%)
[1354] (MS(ES+) m/z = 304,34 (M+1)
[1356] Korak 2: (R/S)-1-(3,3-Difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etan-1-amin
[1358]
[1361]
[1364] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano od intermedijera iz koraka 1 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 6 primera 4 (0,35 g, prinos 90%).
[1365] MS(ES+) m/z = 198,18 (M+).
[1366] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,60 (s, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 2H), 4,55 - 4,50 (m, 1H), 1,53 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
[1368] Primer 13: Sinteza (R/S)-2-(3-((S/R)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol hidrohlorida
[1369]
[1372] Korak 1: 1-Bromo-2-fluoro-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen
[1374]
[1377]
[1380] U mešani rastvor metil trifenil fosfonijum bromida (16,81 g, 47,0 mmol) u THF (20,0 ml), dodat je n-butillitijum (18,07 ml, 45,2 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena na -78°C i rastvor 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (10,2 g, 37,6 mmol) u THF (20,0 ml) je dodat ukapavanjem. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i dalje mešana tokom 1 sata. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH<4>Cl (5,0 mL) i ekstrahovana etil acetatom (10,0 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (5,0 mL), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 10-20% etil acetat: n-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,5 g, prinos 84%)
[1381] MS(ES+) m/z = 268,06, 270,06 (M, M+2)
[1382] Korak 2: 2-(3-bromo-2-fluorofenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol
[1384]
[1387]
[1390] U mešani rastvor 1-bromo-2-fluoro-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzena (8,2 g, 30,5 mmol) u acetonu (80,0 ml) i vodi (20,0 ml) dodat je 4-metilmorfolin N-oksid (7,14 g, 61,0 mmol) i kalijum osmat dihidrat (0,674 g, 1,82 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100,0 ml) i isprana zasićenim rastvorom NaHCO<3>. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent 0-60% etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,1 g, prinos 99%).
[1391] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 1H).
[1393] Korak 3: (R&S)-1-(2-fluoro-3-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etan-1-on
[1395] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 2 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 3 primera 4, a enantiomeri su razdvojeni hiralnom preparativnim HPLC upotrebom HPLC postupka - Hiralna HPLC Mobilna faza A Heks 0,1% DEA Mobilna faza B : IPA -MeOH (1:1) 0,1% DEA
[1397] a. pik 1: (R/S)-1-(2-fluoro-3-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etan-1-on
[1400]
[1403] (Pik-1: 3,4 g, prinos 41%, T<ret>-3,75 min, hiralna čistoća 99,62%)
[1404] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,05 - 7,94 (m, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,38 (t, 1H = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 2,58 (d, 1H = 4,2 Hz, 3H).
[1405] b. pik 2: (S/R)-1-(2-fluoro-3-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etan-1-on
[1408]
[1411] pik-2: (3,4 g 41% prinos, T<ret>-4,73 min, hiralna čistoća: 99,85)
[1412] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,05 - 7,94 (m, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 1H), 7,38 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 2,58 (d, J= 4,2 Hz, 3H).
[1414] Korak 4a: (R)-N-((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1416]
[1419]
[1422] Naslovna jedinjenja su sintetizovana od intermedijera iz koraka 3 (pik 1) prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 2 primera 11 (0,60 g, prinos 15,36%). Glavni izomer je korišćen dalje. MS(ES+) m/z = 372,02 (M+1).
[1423] (Glavni izomer pika 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,59 -7,52 (m, 1H), 7,24 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,14 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 4,71 - 4,62 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 4,06 - 3,92 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H).
[1424] HPLC acetonitril-voda (9:1) 0,1% mravlje kiseline T<ret>: 1,47 min
[1425] Korak 4b: (R)-N-((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[1427]
[1430]
[1433] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana iz pika 2 intermedijera iz koraka 3 prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 2 primera 11 (0,90 g, prinos 23,04%). Glavni izomer je korišćen dalje. MS(ES+) m/z = 372,04(M+1).
[1434] (Glavni izomer pika 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,59 -7,53 (m, 1H), 7,24 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,15 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
[1435] HPLC acetonitril-voda (9:1) 0,1% mravlja kiselina T<ret>: 1,56 min
[1437] Korak 5a: (R/S)-3-(3-((R/S)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorid
[1439]
[1442]
[1445] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana korišćenjem intermedijera iz koraka 4a, prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 6 Primera 4 (0,55 g, prinos 96%)
[1446] MS(ES+) m/z = 268,92 (M+1)
[1447] (Glavni izomer iz koraka 5a) :<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,66 (bs, 3H), 7,81 -7,75 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,35 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 4,69 - 4,55 (m, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,52 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
[1449] Korak 5b: (R/S)-3-(3-((S/R)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorid
[1451]
[1454]
[1457] Naslovljena jedinjenja su sintetizovana prateći analogni reakcioni protokol kao što je opisan u koraku 6 primera 4 pripreme koristeći korak 4b. (0,70 g, prinos 95%) MS(ES+) m/z = 268,91 (M+1)
[1458] (Glavni izomer koraka-5b) :<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 4,68 - 4,57 (m, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[1460] Primer 14: Priprema (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 1)
[1462]
[1464]
[1467] Korak 1: Metil 7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1468]
[1471] U mešani rastvor metil 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (10,0 g, 48,3 mmol) (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol.26, # 6, p.1571 - 1575) u sirćetnoj kiselini (200,0 mL), pušljiva azotna kiselina (88,0 mL, 1931,0 mmol) je polako dodata na 0 °C u inertnoj atmosferi. Reakcija je mešana 2 sata na istoj temperaturi. Reakcija je sipana u ledeno hladnu vodu (500,0 mL) i mešana 30 minuta. Dobijeni talog je filtriran, ispran ledeno hladnom vodom (500,0 mL) i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,0 g, 99,0%) kao bela čvrsta supstanca.
[1472] GCMS m/z = 252,14 (M+).
[1473] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,32 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
[1475] Korak 2: Metil 4-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1477]
[1480]
[1483] U mešani rastvor metil 7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (2,0 g, 7,93 mmol) u DMF (20,0 ml) dodat je K<2>CO<3>(4,38 g, 31,7 mmol), kalijum jodid (0,26 g, 1,586 mmol) i jodometan (2,48 ml, 39,7 mmol) i reakciona masa su zagrejani na 50 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena u vodi (100,0 ml) i ekstrahovana etil acetatom (150,0 ml), organski sloj je ispran vodom (100,0 ml), fiziološkim rastvorom (100,0 ml) i osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-30% etil acetat u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 4-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oksazin-6-karboksilat (1,6 g, prinos 76,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1484] GCMS m/z = 266,05 (M+).
[1485] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
[1487] Korak 3: Metil 7-amino-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1489]
[1492]
[1495] Suspenziji metil 4-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (1,5 g, 5,63 mmol) u sirćetnoj kiselini (30,0 ml) dodato je gvožđe (0,94 g, 16,90 mmol) uz mešanje na 90 °C tokom 30 minuta, a zatim je smeša filtrirana. Dobijeni filtrat je ispran vodenim rastvorom K<2>CO<3>(100,0 mL), zatim je vodeni sloj ekstrahovan etil acetatom (100,0 mL x 2), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio metil 7-amino-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat (1,2 g, prinos 90%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1496] GCMS m/z = 236,14 (M+)
[1497] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,33 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).
[1499] Korak 4: 2,6-Dimetil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[1501]
[1504]
[1507] [0565] U mešani rastvor metil 7-amino-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (1,2 g, 5,08 mmol) u acetonitrilu (20,0 ml) dodata je metan sulfonska kiselina (2,31 ml, 35,6 mmol) na 25°C i reakcija je mešana na 115°C tokom 16 sati u zatvorenoj epruveti. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je isparena, a ostatak je razblažen sa 30,0 ml vode i neutralisan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidroksida da bi se dobio beli talog. Talog je filtriran, ispran vodom (15,0 ml) i ostatak je osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-hidroksi-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,780 g, prinos 62,6%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1508] MS (ES+) m/z = 246,33 (M+1)
[1509] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,17 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[1511] Korak 5: (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[1513]
[1516]
[1519] U mešani rastvor 2,6-dimetil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-diona (0,40 g, 1,63 mmol) u DMF (15,0 ml) dodat je DBU (1,23 ml, 8,16 mmol), BOP (0,72 g, 1,63 mmol), a zatim je dodat (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilin hidrohlorid (0,59 g, 2,447 mmol) i reakciona masa je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-4% metanol u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,36 g, prinos 51,2%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1520] MS (ES+) m/z = 432,17 (M+1).
[1521] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 6,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,63-5,53 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[1522] Primeri 15 - 21 u Tabeli-1 sintetizovani su prateći analogni reakcioni protokol koji je korišćen za pripremu Primera 14 korišćenjem odgovarajućih hiralnih amina i komercijalno dostupnog hiralnog amina, na primer 20.
[1523] Tabela-1
[1524]
[1525]
[1526]
[1528] Primer 22: Priprema (R/S)-4-((1-(3,3-Difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 9)
[1529]
[1530] Suspenziji 2,6-dimetil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-diona (0,17 g, 0,69 mmol) (intermedijer iz Primera 14, korak 4), kalijum karbonata (0,283 g, 2,08 mmol) u acetonitrilu (3,0 ml) dodat je fosfonitrilni hloridni trimer (0,241 g, 0,69 mmol) i reakciona masa je mešana na 25 °C tokom 1 sata, dodat je (R/S)-1-(3,3-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etan-1-amin (0,097 g, 0,485 mmol) i reakciona masa je mešana 1 sat, dodat je vodeni rastvor amonijaka (0,45 ml, 20,80 mmol) i mešan je 1 sat, nakon čega je dodat zasićeni vodeni rastvor K<2>CO<3>(5,0 mL) i reakciona masa je mešana 16 h na sobnoj temperaturi, organski sloj je odvojen i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-4% metanol u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R/S)-4-((1-(3,3-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,012 g, prinos 4,06%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1531] MS (ES+) m/z = 427,10 (M+1).
[1532] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 2H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 5,84-5,76 (m, 1H), 4,88 (t, J = 16,7 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, J=7,0 Hz, 3H).
[1534] Primeri 23: Priprema (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amina (Jedinjenje 10)
[1536]
[1539]
[1542] [0578] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 1) u THF (5,0 mL) dodat je kompleks boran tetrahidrofurana (3,0 mL, 3,01 mmol) na 0 °C, a zatim je reakciona masa zagrejana na 70 °C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ohlađena na 0 °C, ugašena dodavanjem metanola i filtrirana kroz celit, filtrat je ekstrahovan etil acetatom (50,0 mL x 2) i vodom (25,0 mL), osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno reverznom preparacionom metodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (0,07 g, prinos 27,8%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1543] MS (ES+) m/z = 417,10 (M+).
[1544] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,60 - 5,54 (m, 3H), 4,38 - 4,30 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,54 (d, J= 7,1 Hz, 3H).
[1546] Primer 24: Priprema (R&S)-4-(((R)-1-(3-amino-5(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 11)
[1548]
[1551] Korak 1: (R&S)-metil 7-nitro-3-okso-4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-3,4-dihidro-2H benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1553]
[1554] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 14 Korak 1 i 3-(bromometil) tetrahidrofuran primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 14, Korak 2 (1,1 g, prinos 68,70%).
[1555] MS (ES+) m/z = 337,1 (M+1).
[1556] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,12 - 3,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,73 - 3,55 (m, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,65 - 1,52 (m, 1H).
[1558] Korak 2: (R&S)-Metil 7-amino-3-okso-4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-6-karboksilat
[1560]
[1563]
[1566] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (0,85 g, prinos 85,00%).
[1567] MS (ES+) m/z = 307,2 (M+1).
[1568] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,43 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,92 - 3,83 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,65 - 1,52 (m, 1H).
[1570] Korak 3: (R&S)-2-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[1572]
[1573] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 14 Korak 4 (0,6 g, prinos 72,90%).
[1574] MS (ES+) m/z = 316,2 (M+1).
[1575] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,21 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,67 - 3,53 (m, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,73 - 1,52 (m, 1H).
[1577] Korak 4: (R&S)- 4-(((R)-1-(3-amino-5(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 11)
[1579]
[1582]
[1585] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 5
[1587] Hiralnim razdvajanjem gore navedenog jedinjenja data su dva stereoizomera
[1589] Pik 1 4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-6-(((R/S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 11a)
[1591]
[1594]
[1597] MS (ES+) m/z = 502,19 (M 1).
[1598] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (bs, 1H), 7,11 (bs, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,71 (bs, 1H), 5,69 - 5,53 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,30 - 4,08 (m, 2H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,72 - 3,55 (m, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,68 - 1,54 (m, 4H).
[1599] Hiralna HPLC: Heks. 0,1% DEA:IPA-DCM (1:1) 0,1% DEA (10:90) tret: 3,68 min
[1601] Pik 2: 4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-6-(((S/R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 11b)
[1603]
[1606]
[1609] MS (ES+) m/z = 502,19 (M 1).
[1610] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (bs, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,71 (bs, 1H), 5,69 - 5,54 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,31 - 4,08 (m, 2H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,72 - 3,55 (m, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,67 - 1,54 (m, 4H).
[1611] Hiralna HPLC: Heks. 0,1% DEA:IPA-DCM (1:1) 0,1% DEA (10:90) tret: 4,59 min
[1613] Primer 25: Priprema (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-(ciklopropilmetil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 12)
[1615]
[1616]
[1619] Korak 1: Metil 4-(ciklopropilmetil)-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1621]
[1624]
[1627] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 14, Korak 1, i (bromometil) ciklopropana primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 14, Korak 2 (1,69 g, prinos 93,0%)
[1628] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,64-0,57 (m, 2H), 0,52-0,46 (m, 2H).
[1630] Korak 2: Metil 7-amino-4-(ciklopropilmetil)-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1632]
[1633]
[1636] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (1.61 g, 100%) sirovi prinos.
[1637] MS (ES+) m/z = 277,2 (M+1).
[1638] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,49 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12 - 0,92 (m, 1H), 0,53 - 0,44 (m, 2H), 0,40 - 0,29 (m, 2H).
[1640] Korak 3: 6-(ciklopropilmetil)-2-metil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[1642]
[1645]
[1648] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (0,89 g, prinos 57,50%).
[1649] MS (ES+) m/z = 286,27 (M 1).
[1650] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,18 - 1,07 (m, 1H), 0,55 - 0,47 (m, 2H), 0,42 - 0,34 (m, 2H).
[1652] Korak 4: (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-(ciklopropilmetil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 12)
[1654]
[1655]
[1658] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 5 (0,51 g, prinos 78,0%).
[1659] MS (ES+) m/z = 472,23 (M+1).
[1660] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 6,71 (bs, 1H), 5,69 - 5,49 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,58 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,23 - 1,20 (m, 1H), 0,60 - 0,19 (m, 4H).
[1662] Primer 26: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 13 )
[1664]
[1667]
[1670] Korak 1: Metil 4-etil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1672]
[1673] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 14 Korak 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 2 (4,36 g, prinos 78,0%).
[1674] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,75 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1676] Korak 2: Metil 7-amino-4-etil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[1678]
[1681]
[1684] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 14 Korak 3 (3,2 g, prinos 90,0%).
[1685] MS (ES+) m/z = 251,1 (M+1).
[1686] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,37 (s, 1H), 6,62 (bs, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,86 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1688] Korak 3: 6-Etil-2-metil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[1690]
[1693]
[1696] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (2,71 g, prinos 84,0%).
[1697] MS (ES+) m/z = 260,1 (M+1).
[1698] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,20 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,17 - 3,88 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 - 1,01 (m, 3H).
[1699] Korak 4: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 13)
[1701]
[1704]
[1707] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 3 i odgovarajućeg amina koristeći sličan protokol pomenut u Primeru 14 Korak 5 (0,028 g, prinos 8,0%).
[1708] MS (ES+) m/z = 461,2 (M+1).
[1709] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 - 7,61 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,87 - 5,78 (m, 1H), 5,77 - 5,68 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,63 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,28 - 1,22 (m, 3H).
[1711] Primer 27: Priprema (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona. (Jedinjenje-14)
[1713]
[1715]
[1718] Korak 1: 2-Etil-6-metil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[1720]
[1721]
[1724] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 14 Korak 3 i propionitrila primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (1,4 g, prinos 85,0%).
[1725] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,14 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,6 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[1727] Korak 2: (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje-14)
[1729]
[1732]
[1735] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 5 (0,09 g, prinos 18,5%).
[1736] MS (ES+) m/z = 446,11 (M+1).
[1737] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 6,70 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 5,61 - 5,47 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,62 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[1739] Primer 28: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 15)
[1741]
[1742]
[1745] U mešani rastvor 2-etil-4-hidroksi-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (0,9 g, 3,47 mmol) (Primer 27 Korak 1) u hlorobenzenu (50,0 mL) dodat je DIPEA (6,06 mL, 34,7 mmol), a zatim POCl<3>(1,94 mL, 20,83 mmol) na 0 °C i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 0,5 sati. Nakon toga, reakciona smeša je zagrejana na 92 °C tokom 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena hladnom vodom (50,0 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (30,0 mL x 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi ostatak. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-30% etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-hloro-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,68 g, prinos 70,5%).
[1746] GCMS m/z = 277,0 (M+).
[1747] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,67 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,82 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
[1749] Korak 2: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 15)
[1751]
[1752]
[1755] U mešani rastvor 4-hloro-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (0,06 g, 0,216 mmol) u 1,4-dioksanu (5,0 ml) dodat je (R)-2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorid i Hunig-ova baza (0,19 ml, 1,08 mmol) u mikrotalasnoj bočici i reakciona masa je zagrejana na 120 °C tokom 18 sati. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen korišćenjem eluenta 60-70% etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,048 g, prinos 48,0%).
[1756] MS (ES+) m/z = 461,0 (M+1).
[1757] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,38 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,83 - 5,76 (m, 1H), 5,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,59-2,52 (m, 2H), 1.63 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,11 - 1,06 (m, 3H).
[1759] Primer 29: Priprema (R)-2-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje-16)
[1761]
[1763]
[1766] Korak 1: 2-Ciklopropil-6-metil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[1767]
[1770] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 14 Korak 3 i ciklopropan karbonitril primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (1,02 g, prinos 59,2%).
[1771] MS (ES+) m/z = 272,2 (M+1).
[1772] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,39 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 4H).
[1774] Korak 2: 4-Hloro-2-ciklopropil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[1776]
[1779]
[1782] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0.62 g, prinos 58,0%).
[1783] MS (ES+) m/z = 290,1 (M+1).
[1784] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,55 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 1,17 - 1,03 (m, 4H).
[1786] Korak 3: (R)-2-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje-16)
[1788]
[1789]
[1792] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 2 i odgovarajućeg amina koristeći sličan protokol pomenut u Primeru 28 Korak 2 (0,021 g, prinos 13,0%).
[1793] MS (ES+) m/z = 473,1 (M+1).
[1794] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,76 - 5,71 (m, 1H), 5,63 - 5,60 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,86 - 1,82 (m, 1H), 1,60 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,86 - 0,82 (m, 1H), 0,73 - 0,62 (m, 1H), 0,51 - 0,40 (m, 1H).
[1796] Primer 30: Priprema (R&S)-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il)metanona (Jedinjenje 17a i 17b)
[1798]
[1799]
[1802] Korak 1: 1-(5-bromo-2-hidroksi-4-metilfenil)etan-1-on.
[1804]
[1807]
[1810] U mešani rastvor 1-(2-hidroksi-4-metilfenil) etan-1-ona (30,0 g, 200,0 mmol) u hloroformu (300,0 ml) na -12°C dodat je brom (10,50 ml, 204,0 mmol) u hloroformu (80,0 ml) tokom 10 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -12°C tokom 1 sata, zatim sipana u vodu (300,0 ml) i razblažena sa 300,0 ml DCM. Organski sloj je ispran vodom (200,0 ml), 10% natrijum tiosulfatom (2 x 200,0 ml) i fiziološkim rastvorom (100,0 ml), organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, zatim koncentrovano u vakuumu da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Ovo sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent 0-10% etil acetat u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-(5-bromo-2-hidroksi-4-metilfenil)etan-1-on (39,0 g, prinos 85,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1811] GCMS m/z = 230,10 (M+1).
[1812] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,80 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,99 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,33 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
[1814] Korak 2: Etil 6-bromo-7-metil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilat
[1816]
[1819]
[1822] U mešani rastvor 1-(5-bromo-2-hidroksi-4-metilfenil)etan-1-ona (1,1 g, 4,80 mmol) i dietil oksalata (1,97 ml, 14,41 mmol) u DMF (5,0 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (39,2 g, 349,0 mmol) u porcijama na 0-5 °C i reakciona smeša je mešana 3 sata na 0-5 °C u atmosferi azota. Zatim je dodat koncentrovani rastvor HCl (0,5 ml) u 10 ml vode na 0°C, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 20,0 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u etanolu (5,0 mL) i potom je dodata koncentrovana HCl (1,60 mL, 19,21 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u atmosferi azota tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent 0-15% etil acetat n-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 6-bromo-7-metil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilat (0,8 g, prinos 53,5%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1823] MS (ES+) m/z = 311,21 (M+1).
[1824] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,36 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1826] Korak 3: Etil 6-bromo-7-(bromometil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksilat
[1828]
[1829] U mešani rastvor etil 6-bromo-7-metil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (13,0 g, 41,8 mmol) u ugljen-tetrahloridu (130,0 ml) dodati su NBS (7,81 g, 43,9 mmol) i AIBN (0,69 g, 4,18 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zagrejana na 85 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-5% etil acetat u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 6-bromo-7-(bromometil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksilat (12,0 g, prinos 73,6%) kao bela čvrsta supstanca.
[1830] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1832] Korak 4: Etil 6-bromo-7-formil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilat
[1834]
[1837]
[1840] U smešu etil 6-bromo-7-(bromometil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (10,0 g, 25,6 mmol) i molekulskih sita 30,0 g u acetonitrilu (100,0 ml) na sobnoj temperaturi dodat je 4-metil-4-oksidomorfolin-4-ijum (10,51 g, 90 mmol). Dobijena smeša je mešana u atmosferi azota tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa 150,0 ml etil acetata i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom (50,0 ml), 1N HCl (15,0 ml) i fiziološkim rastvorom (25,0 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, etil 6-bromo-7-formil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilat (8,1 g, prinos 97,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1841] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,26 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1843] Korak 5: 6-Bromo-7-formil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilna kiselina
[1844]
[1847] U smešu etil 6-bromo-7-formil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (8,0 g, 24,61 mmol) u sirćetnoj kiselini (70,0 ml) dodata je koncentrovana HCl (7,48 ml, 246,0 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 sat na 85 °C. Smeša je razblažena sa 100,0 ml vode. Reakciona smeša je ekstrahovana u etil acetatu (80,0 ml x 3), organski sloj je ispran vodom (35,0 ml) i fiziološkim rastvorom (50,0 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 6-bromo-7-formil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilna kiselina (7,2 g, 98,49%), kao beličasta čvrsta supstanca.
[1848] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,27 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,00 (s, 1H).
[1850] Korak 6: 6-Bromo-4-okso-2-(pirolidin-1-karbonil)-4H-hromen-7-karbaldehid
[1852]
[1855]
[1858] U mešani rastvor 6-bromo-7-formil-4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (7,1 g, 23,90 mmol) u DMF (60,0 ml) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi dodat je bromo(tripirolidin-1-il) fosfanijum heksafluorofosfat (13,37 g, 28,7 mmol), pirolidin (2,04 g, 28,7 mmol), a zatim je dodata Hunig-ova baza (8,35 ml, 47,8 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim sipana u vodu (100,0 ml) i razblažena sa 100,0 ml dihlorometana. Organski sloj je ispran vodom (50,0 ml) i fiziološkim rastvorom (50,0 ml), organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-50% etil acetat u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-bromo-4-okso-2-(pirolidin-1-karbonil)-4H-hromen-7-karbaldehid (4,8 g, prinos 57,4%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1859] MS (ES+) m/z = 350,22 (M+1).
[1860] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,28 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,52 - 3,48 (m, 2H), 1,91 - 1,88 (m, 4H).
[1862] Korak 7: 6-bromo-4-okso-2-(pirolidin-1-karbonil)-4H-hromen-7-karboksilna kiselina
[1864]
[1867]
[1870] U suspenziju 6-bromo-4-okso-2-(pirolidin-1-karbonil)-4H-hromen-7-karbaldehida (4,7 g, 13,42 mmol) i sulfaminske kiseline (1,69 g, 17,45 mmol) u acetonu (40,0 ml) uz mešanje dodat je rastvor natrijum hlorita (1,7 g, 18,79 mmol) u vodi (10,0 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je destilovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak i ekstrahovana je etil acetatom (50,0 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (50,0 ml), fiziološkim rastvorom (20,0 ml) i osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 6-bromo-4-okso-2-(pirolidin-1-karbonil)-4H-hromen-7-karboksilna kiselina (4,7 g, prinos 95,72%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1871] MS (ES+) m/z = 366,16 (M+).
[1872] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,77 - 3,73 (m, 2H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 2,18 - 1,85 (m, 4H).
[1874] Korak 8: 2-metil-7-(pirolidin-1-karbonil)-3H-pirano[2,3-g]hinazolin-4,9-dion
[1876]
[1879]
[1882] [0691] U suspenziju 6-bromo-4-okso-2-(pirolidin-1-karbonil)-4H-hromen-7-karboksilne kiseline (4,6 g, 12,56 mmol) i acetamidin hidrohlorida (1,78 g, 18,84 mmol) u DMF (50,0 ml) uz mešanje dodat je cezijum karbonat (8,19 g, 25,1 mmol). Smeša je temeljno deoksigenisana prečišćavanjem azotom tokom 15 minuta, a zatim je dodat bakar (I) jodid (0,48 g, 2,51 mmol), dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 16 sati. Vruća reakciona masa je filtrirana kroz celit i isprana sa DMF (20,0 ml x 2), a filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-6% metanol u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-metil-7-(pirolidin-1-karbonil)-3H-pirano[2,3-g]hinazolin-4,9-dion (1,7 g, prinos 41,6%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1883] MS (ES+) m/z = 326,13 (M+1).
[1884] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,86 - 3,73 (m, 2H), 3,59 - 3,41 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 4H).
[1886] Korak 9: (R&S)-(4-hidroksi-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il) metanon
[1888]
[1891]
[1894] U mešani rastvor 4-hidroksi-2-metil-7-(pirolidin-1-karbonil)-9H-pirano[2,3-g]hinazolin-9-ona (1,0 g, 3,07 mmol) u metanolu (5,0 ml) dodat je Pd/C (3,27 g, 30,7 mmol) i podvrgnut redukciji u atmosferi vodonika u Parr-ovom šejkeru tokom 3 dana. Reakcija je filtrirana kroz celit i rastvarač je isparen da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Ovo sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent 0-5% metanol u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4-hidroksi-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il)metanon (0,4 g, prinos 41,5%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1895] MS (ES+) m/z = 314,40 (M+1).
[1896] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,00 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 5,03 - 4,98 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 2H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14 - 1,97 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H).
[1898] Korak 10: (R&S)-(4-Hloro-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il) metanon
[1900]
[1901]
[1904] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 9 primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 28 Korak 1 (0,13 g, prinos 79,0%).
[1905] MS (ES+) m/z = 332,34 (M+1).
[1906] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,76 (s, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 1H), 5,18 (dd, J= 6,7, 3,9 Hz, 1H), 3,70–3,62 (m, 1H), 3,53 (dt, J= 10,3, 6,1 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 2H), 3,06 (dt, J= 12.5, 6,8 Hz, 1H), 3,01 - 2,89 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H).
[1908] Korak 11: Priprema (R&S)-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il)metanona.
[1910]
[1913]
[1916] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 10 i odgovarajućeg hiralnog amina korišćenjem analognog protokola pomenutog u primeru 28, korak 2 (0,15 g, prinos 13,0%).
[1917] Dijastereomer formiran u ovom proizvodu je odvojen preparativnim HPLC postupkom sa reverznom fazom.
[1919] Pik 1: ((R/S)-4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il)metanon.
[1921] (Jedinjenje 17a)
[1922]
[1925] MS (ES+) m/z = 500,02 (M+1).
[1926] HPLC RT: 1,39 min
[1928] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,61 - 5,45 (m, 3H), 5,07 - 4,97 (m, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,52 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
[1930] Pik 2: (S/R)-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il)metanon (Jedinjenje 17b)
[1932]
[1935]
[1938] MS (ES+) m/z = 500,30 (M+1).
[1939] HPLC RT: 1,58 min
[1941] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (bs, 1H), 5,60 - 5,45 (m, 3H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 2H) 3,04 - 2,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
[1942] Primer 31: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 18)
[1944]
[1946]
[1949] Korak 1: Metil 2,2-dimetil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[1951]
[1954]
[1957] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (pripremljenog postupkom opisanim u EP2243779) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 1 (8,24 g, prinos 99,0%).
[1958] MS (ES+) m/z = 281,27 (M+1).
[1960] Korak 2: Metil 2,2,4-trimetil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1962]
[1963]
[1966] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u primeru 14 Korak 2 (4.13 g, prinos 98%).
[1967] GCMS m/z = 294,07 (M+).
[1968] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 1,48 (s, 6H).
[1970] Korak 3: Metil 7-amino-2,2,4-trimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[1972]
[1975]
[1978] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 14 Korak 3 (3,57 g, prinos 99,0%)
[1979] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,33 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,40 (s, 6H).
[1981] Korak 4: 2,6,8,8-Tetrametil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[1983]
[1984] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 14 Korak 4 (3,1 g, prinos 86%).
[1985] MS (ES+) m/z = 274,27 (M+1).
[1986] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,17 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
[1988] Korak 5: 4-Hloro-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[1990]
[1993]
[1996] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 28 Korak 1 (0,35 g, prinos 65,6%).
[1997] MS (ES+) m/z = 292,2 (M+1).
[1998] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,63 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
[2000] Korak 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 18)
[2002]
[2003] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 i odgovarajućeg hiralnog amina primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 28 Korak 2 (0,05 g, prinos 21,96%).
[2004] MS (ES+) m/z = 475,17 (M+1).
[2005] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,92 - 5,77 (m, 1H), 5,77 - 5,64 (m, 1H), 4,12 - 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
[2006] Sledeći Primer 32-34 prikazani u Tabeli-2 pripremljeni su korišćenjem sličnog postupka opisanog u Primeru 31 korišćenjem odgovarajućih hiralnih amina i komercijalnog hiralnog amina za jedinjenje 19
[2008] Tabela-2
[2011]
[2012]
[2015] Primer 35: 4-(((R&S)-1-(2-Fluoro-3-((R&S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[2017] (Jedinjenje 22)
[2019]
[2022]
[2025] Naslovno jedinjenje kao dijastereomerna smeša je pripremljeno od intermedijera iz Primera 31 Korak 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2.
[2026] MS (ES+) m/z = 523,32 (M+1).
[2027] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,91 - 5,82 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,24 - 4,03 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
[2028] Hiralno čisti dijastereomeri pripremljeni odvojeno korišćenjem hiralno čistog amina na sledeći način.
[2029] Pik 1: 4-(((R/S)-1-(2-fluoro-3-((S/R)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 22a)
[2031]
[2034]
[2037] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 31 Korak 5 & Primera 13 Korak 5a primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2.
[2038] MS (ES+) m/z = 523,32 (M+1).
[2039] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 7,18 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 5,19 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,59 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
[2041] Pik 2: 4-(((R/S)-1-(2-fluoro-3-((R/S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 22b)
[2043]
[2044]
[2047] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 31 Korak 5 i Primera 13 Korak 5b primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2.
[2048] MS (ES+) m/z = 523,19 (M+1).
[2049] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,53 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,89 - 5,82 (m, 1H), 5,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
[2051] Primer 36: 4-(((R&S)-1-(3-((R&S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 23)
[2053]
[2056]
[2059] Naslovno jedinjenje kao dijastereomerna smeša je pripremljeno od intermedijera iz Primera 31 Korak 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2
[2060] Hiralno čisti dijastereomeri pripremljeni odvojeno korišćenjem hiralno čistog amina na sledeći način.
[2061] Pik 1: 4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 23a)
[2063]
[2066]
[2069] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 31 Korak 5 i Primera 9 Korak 6a primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2.
[2070] MS (ES+) m/z = 519,32 (M+1).
[2071] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,88 - 5,80 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
[2073] Pik 2: 4-(((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 23b)
[2075]
[2078]
[2081] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 31 Korak 5 & Primera 9 Korak 6b primenom sličnog protokola pomenutog u Primer 28 Korak 2.
[2082] MS (ES+) m/z = 519,32 (M+).
[2083] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,91 - 5,79 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,73 - 4,64 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
[2085] Primer 37: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 24)
[2087]
[2090]
[2093] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Primera 34 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23 (0,017 g, prinos 11,69%).
[2094] MS (ES+) m/z = 446,3 (M+1).
[2095] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,96 - 6,79 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,74 - 5,42 (m, 3H), 3,11 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (s, 6H). Primer 38: Priprema (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin]-7'(6'H)-ona (Jedinjenje 25)
[2097]
[2100] Korak 1: Metil 3-okso-3,4-dihidrospiro[benzo[b][1,4]oksazin-2,1'-ciklopropan]-6-karboksilat
[2101]
[2104] U mešani rastvor metil 4-(1-(etoksikarbonil)ciklopropoksi)-3-nitrobenzoata (2,8 g, 9,05 mmol) (pripremljenog postupkom opisanim u WO2009/106599) u sirćetnoj kiselini (15,0 mL) dodato je gvožđe (1,52 g, 27,2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 30 minuta. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak, ostatak je razblažen vodom (20,0 mL) i bazifikovan zasićenim rastvorom K<2>CO<3>. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50,0 mL x 2), organski sloj je ispran vodom (50,0 mL), fiziološkim rastvorom (50,0 mL), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-okso-3,4-dihidrospiro[benzo[b][1,4]oksazin-2,1'-ciklopropan]-6-karboksilat (1,4 g, prinos 66,3%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[2105] GCMS m/z = 233,05 (M+).
[2106] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,96 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,31 - 1,09 (m, 4H).
[2108] Korak 2: Metil 7-nitro-3-okso-3,4-dihidrospiro[benzo[b][1,4]oksazin-2,1'-ciklopropan]-6-karboksilat
[2110]
[2113]
[2116] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 1 (1.1 g, prinos 65,9%).
[2117] GCMS m/z = 278,01 (M+).
[2118] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,45 - 1,27 (m, 4H).
[2119] Korak 3: Metil 4-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidrospiro[benzo[b][1,4]oksazin-2,1'-ciklopropan]-6-karboksilat
[2121]
[2124]
[2127] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 2 (0,91 g, prinos 61,9%).
[2128] MS (ES+) m/z = 293,09 (M+1).
[2129] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,39 - 1,30 (m, 4H).
[2131] Korak 4: Metil 7-amino-4-metil-3-okso-3,4-dihidrospiro[benzo[b][1,4]oksazin-2,1'-ciklopropan]-6-karboksilat
[2133]
[2136]
[2139] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (0,8 g, prinos 99,0%).
[2140] GCMS m/z = 262,02 (M+).
[2141] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>, D<2>O izmena) δ 7,34 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,25 - 1,05 (m, 4H).
[2143] Korak 5: 2',6'-dimetil-3',6'-dihidrospiro[ciklopropan-1,8'-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin]-4',7'-dion
[2145]
[2146] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (0,19 g, prinos 22,96%).
[2147] MS (ES+) m/z = 272,1 (M+1).
[2148] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,20 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,35 - 1,27 (m, 4H).
[2150] Korak 6: 4'-Hloro-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin]-7'(6'H)-on
[2152]
[2155]
[2158] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0.12 g, prinos 65,0%).
[2159] MS (ES+) m/z = 289,21 (M+).
[2160] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,61 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,46 - 1,31 (m, 4H).
[2162] Korak 7: (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 25)
[2164]
[2167]
[2170] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 i odgovarajućeg hiralnog amina primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,05 g, prinos 21,96%).
[2171] MS (ES+) m/z = 472,96 (M+1).
[2172] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,89 - 5,79 (m, 1H), 5,74 - 5,71 (m, 1H), 4,11 - 3,90 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 - 1,23 (m, 4H).
[2174] Primer 39: Priprema (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,8,8-trimetil-7-morfolino-8H[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ola (Jedinjenje 26)
[2176]
[2179] Korak 1: Metil 2,2-dimetil-3-morfolino-7-nitro-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2181]
[2184]
[2187] [0793] U mešani rastvor metil 2,2-dimetil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (2,5 g, 8,92 mmol) (intermedijer iz Primera 31 Korak 1) u SOCl<2>(13,02 mL, 178,0 mmol) je dodat DMF (0,14 ml, 1,784 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana na 70 °C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dobijeni ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (10,0 mL) i TEA (1,24 mL, 8,92 mmol), a zatim je dodat morfolin (2,33 mL, 26,8 mmol) i reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom (30,0 mL) i ekstrahovana etil acetatom (30,0 mL x 2). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent (0-30%) etil acetat u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 2,2-dimetil-3-morfolino-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat (2,5 g, prinos 80%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[2188] MS (ES+) m/z = 350,41 (M+1).
[2189] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,54 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 4H), 3,61 -3,57 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
[2191] Korak 2: Metil 7-amino-2,2-dimetil-3-morfolino-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[2193]
[2196]
[2199] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (1,8 g, prinos 82,0%).
[2200] MS (ES+) m/z = 320,22 (M+1).
[2201] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,41 (s, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 - 3,62 (m, 4H), 3,26 - 3,20 (m, 4H), 1,46 (s, 6H).
[2203] Korak 3: 2,8,8-Trimetil-7-morfolino-3,8-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-on
[2205]
[2208]
[2211] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 14 Korak 4 (0,8 g, prinos 51,9%).
[2212] MS (ES+) m/z = 329,47 (M+1).
[2213] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,95 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,72 - 3,65 (m, 4H), 3,46 - 3,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,54 (s, 6H).
[2215] Korak 4: 4-Hloro-2,8,8-trimetil-7-morfolino-8H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin
[2217]
[2220]
[2223] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Korak 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,21 g, prinos 39,8%).
[2224] MS (ES+) m/z = 347,34 (M+1).
[2225] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,61 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,71-3,68 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
[2227] Korak 5: (R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,8,8-trimetil-7-morfolino-8H[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol. (Jedinjenje 26)
[2229]
[2232]
[2235] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 4 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4-Korak 6a) koristeći sličan protokol pomenut u Primeru 28 Korak 2 (0,081 g, prinos 33,6 %).
[2236] MS (ES+) m/z = 558,32 (M+1).
[2237] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,85 - 5,74 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 4H), 3,47 - 3,42 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,58 - 1,51 (m, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[2238] Primer 40: Priprema (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,9-tetrametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-ona. (Jedinjenje 27)
[2240]
[2243] Korak 1: Metil 2-bromo-4-((1-metoksi-1-oksopropan-2-il)amino)-5-nitrobenzoat.
[2245]
[2248]
[2251] [0815] U mešani rastvor metil 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoata (10,0 g, 36,0 mmol) (WO200879759) i metil alaninata (5,56 g, 54,0 mmol) u DMF (100,0 ml) dodat je TEA (12,53 ml, 90,0 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100,0 ml) i isprana sa H<2>O (50,0 mL x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent (0 do 20%) etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 2-bromo-4-((1-metoksi-1-oksopropan-2-il)amino)-5-nitrobenzoat (10,0 g, prinos 77,0%) kao žuta čvrsta supstanca.
[2252] MS (ES+) m/z = 361,10 (M+1).
[2253] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,93 - 4,79 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[2255] Korak 2: Metil 7-bromo-2-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat
[2257]
[2260]
[2263] U mešani rastvor metil 2-bromo-4-((1-metoksi-1-oksopropan-2-il)amino)-5-nitrobenzoata (10,0 g, 27,7 mmol) u anhidrovanom etanolu (100,0 ml) dodat je kalaj(II) hlorid (26,3 g, 138,0 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 95°C tokom 5 sati. Nakon završetka reakcije, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim neutralisana vodenim rastvorom NaHCO<3>(10% 100.0 mL) i dodat je etil acetat (100,0 mL), a zatim je filtrirana na celitnom sloju. Nakon što je filtrat odvojen, vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (200,0 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (100,0 mL x 2) i zasićenim fiziološkim rastvorom (100,0 mL), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 7-bromo-2-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat (6,5 g, prinos 78,0%) kao bledožuta čvrsta supstanca.
[2264] MS (ES+) m/z = 299,21 (M+1).
[2265] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,47 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2267] Korak 3: Metil 7-bromo-1,2,4-trimetil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat.
[2269]
[2270]
[2273] U mešani rastvor metil 7-bromo-2-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (3,0 g, 10,03 mmol) u DMF (20,0 ml) dodat je natrijum hidrid (60%) (1,44 g, 30,1 mmol) i metil jodid (1,57 ml, 25,07 mmol) i reakciona masa je mešana 30 minuta na 0 °C. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodom (50,0 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (100,0 ml), organski sloj je ispran vodom (100,0 ml) i fiziološkim rastvorom (100,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 7-bromo-1,2,4-trimetil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat (1,9 g, prinos 57,9%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[2274] MS (ES+) m/z = 327,22 (M+1), 329,22 (M+2).
[2275] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,44 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,15 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2277] Korak 4: 7-bromo-1,2,4-trimetil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilna kiselina
[2279]
[2282]
[2285] [0827] U mešani rastvor metil 7-bromo-1,2,4-trimetil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (4,1 g, 12,53 mmol) u metanolu (20,0 ml), THF (20,0 ml) i vodi (20,0 ml) dodat je litijum hidroksid (3,0 g, 125 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 25 °C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je alkalizirano sa 50% NaHCO<3>(50,0 mL) i ekstrahovano etil acetatom (100,0 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (50,0 mL x 2) i zasićenim fiziološkim rastvorom (100,0 mL), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7-bromo-1,2,4-trimetil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilna kiselina (3,2 g, prinos 82,0%) kao braon čvrsta supstanca.
[2286] MS (ES+) m/z = 313,21 (M+1), 315,15 (M+2).
[2287] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,84 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,14 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2289] Korak 5: 2,6,8,9-Tetrametil-3,6,8,9-tetrahidropirazino[2,3-g]hinazolin-4,7-dion.
[2291]
[2294]
[2297] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 30 Korak 8 (2,3 g, prinos 83,0%).
[2298] MS (ES+) m/z = 273,15 (M+1).
[2299] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,93 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,09 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
[2301] Korak 6: 4-Hloro-2,6,8,9-tetrametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on
[2303]
[2306]
[2309] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,38 g, prinos 35,60%).
[2310] MS (ES+) m/z = 291,21 (M+1), 293,27 (M+2).
[2311] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,43 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2312] Korak 7: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8,9-tetrametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on
[2314]
[2317]
[2320] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4-Korak 6a) koristeći sličan protokol pomenut u Primeru 28 Korak 2 (0,35 g, prinos 54,80%). Hiralnim razdvajanjem gore navedenog jedinjenja dobijena su dva stereoizomera kao
[2322] Pik 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,9-tetrametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on. (Jedinjenje 27a)
[2324]
[2327]
[2330] MS (ES+) m/z = 502,31 (M+1).
[2331] Hiralna HPLC: ACN_0,1%DEA-MEOH-0,1% DEA (90:10) t<ret>: 4,26 min
[2332] [0843]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,52 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,36 -7,31 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,94 - 5,80 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,25 - 4,11 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[2334] Pik 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,9-tetrametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on. (Jedinjenje 27b)
[2336]
[2339]
[2342] MS (ES+) m/z = 502,31 (M+1).
[2343] Hiralna HPLC: ACN_0,1%DEA-MEOH-0,1% DEA (90:10) t<ret>: 4,64 min
[2344] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,35 -7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,89 - 5,84 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13-1,09 (m, 3H).
[2346] Primer 41: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8,9-pentametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-ona (Jedinjenje 28)
[2348]
[2349] Korak 1: Metil 2-bromo-4-((1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)amino)-5-nitrobenzoat.
[2351]
[2354]
[2357] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoata (WO200879759) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 40 Korak 1 (2,1 g, prinos 78,0%)
[2358] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,64 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J= 4,3 Hz, 3H), 1,65 (s, 6H).
[2360] Korak 2: Metil 7-bromo-2,2-dimetil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat
[2362]
[2365]
[2368] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 40 Korak 2 (1,40, 80,0% prinos).
[2369] MS (ES+) m/z = 313,28 (M+1).
[2370] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,95 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,47 (s, 6H).
[2372] Korak 3: Metil 7-bromo-1,2,2,4-tetrametil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat.
[2374]
[2375]
[2378] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 40 Korak 3 (1,2 g, prinos 79,0%).
[2379] MS (ES+) m/z = 341,34 (M+1), 343,34 (M+2).
[2380] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,44 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).
[2382] Korak 4: 7-Bromo-1,2,2,4-tetrametil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilna kiselina.
[2384]
[2387]
[2390] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 40 Korak 4 (1,1 g, prinos 96,0%).
[2391] MS (ES+) m/z = 329,0 (M+2).
[2392] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,92 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
[2394] Korak 5: 2,6,8,8,9-Pentametil-3,6,8,9-tetrahidropirazino[2,3-g]hinazolin-4,7-dion.
[2396]
[2399]
[2402] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 30 Korak 8 (0,70 g, prinos 72,70%).
[2403] MS (ES+) m/z = 287,34 (M+1).
[2404] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,94 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).
[2406] Korak 6: 4-Hloro-2,6,8,8,9-pentametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on
[2408]
[2411]
[2414] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,15 g, prinos 28,20%).
[2415] MS (ES+) m/z = 305,28 (M+1).
[2416] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,44 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).
[2418] Korak 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8,9-pentametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on
[2420]
[2423]
[2426] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 koristeći odgovarajući hiralni amin primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,065 g, prinos 29,60%).
[2427] MS (ES+) m/z = 516,28 (M+1).
[2428] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,96 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 1H), 7,45 -7,34 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,99 - 5,92 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,69 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H),
[2430] Primer 42: Priprema (R)-9-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,3,7-trimetilpirimido[4,5-g]hinazolin-2,4(1H,3H)-diona (Jedinjenje 29)
[2432]
[2434]
[2437] Korak 1: 2-bromotereftalina kiselina
[2439]
[2440] U rastvor 3-bromo-4-metilbenzoeve kiseline (15,0 g, 69,8 mmol) u 200,0 ml smeše tbutanola i vode u odnosu 1:1, dodat je kalijum permanganat (62,8 g, 398 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90°C tokom 16 sati. Nakon toga, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je dodatno zakiseljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Dobijeni rastvor je dodatno razblažen vodom (10,0 ml) i dobijeni talozi su sakupljeni filtracijom. Talozi su dodatno osušeni da bi se dobila 2-bromotereftalna kiselina kao sirova bela čvrsta supstanca. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći eluent 60-70% etil acetat u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 2-bromotereftalna kiselina (15,1 g, prinos 88,0%) kao bela čvrsta supstanca.
[2441] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 13,60 (s, 2H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8.0, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
[2443] Korak 2: Dimetil 2-bromotereftalat
[2445]
[2448]
[2451] U mešani rastvor 2-bromotereftalne kiseline (15,0 g, 61,2 mmol) u metanolu (150,0 ml) je ukapavanjem dodat tionil hlorid (4,91 ml, 67,3 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i dalje mešana tokom 16 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatku je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan je dihlorometanom (3 x 150,0 ml). Spojena organska faza je isprana vodom (200,0 ml), fiziološkim rastvorom (100,0 ml) i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ova reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo 26,7 g sirove supstance, koja je prečišćena hromatografijom na koloni koristeći eluent 0-30% etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova dimetil 2-bromotereftalat (15,5 g, prinos 93%) kao beličastu čvrstu supstancu.
[2452] MS (ES+) m/z = 274,04 (M+1).
[2453] 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
[2454] Korak 3: Metil 3-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-karboksilat
[2456]
[2459]
[2462] U rastvor dimetil 2-bromotereftalata (3,00 g, 10,99 mmol) i 1-metiluree (1,06 g, 14,28 mmol) u 1,4-dioksanu (10,0 ml) dodat je cezijum karbonat (7,16 g, 21,97 mmol), xantphos (0,64 g, 1,099 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1,00 g, 1,099 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 120°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana da bi se dobila sirova čvrsta supstanca. Sirovoj čvrstoj supstanci je dodato 60,0 ml dihlorometana i mešano je 5 minuta. Ova reakciona smeša je filtrirana da bi se dobila sirova čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom na koloni koristeći eluent 0-10% metanola u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, metil 3-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-karboksilat 1,5 g, prinos 58,3%, kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[2463] MS (ES+) m/z = 235,27 (M+1).
[2464] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,63 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (s, 3H).
[2466] Korak 4: Metil 3-metil-6-nitro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-karboksilat
[2468]
[2469] U rastvor metil 3-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-karboksilata (0,5 g, 2,135 mmol) u sumpornoj kiselini (10,0 ml) na 0°C polako je dodat kalijum nitrat (0,22 g, 2,13 mmol). Ova reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim je sipana u ledenu vodu (10,0 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 10,0 ml dihlorometana, ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ova reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći eluent 0-50% etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-metil-6-nitro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-karboksilat (0,5 g, prinos 84,0%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[2470] MS (ES+) m/z = 278,21 (M+).
[2471] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,18 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (s, 3H).
[2473] Korak 5: Metil 1,3-dimetil-6-nitro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-karboksilat
[2475]
[2478]
[2481] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 40 Korak 3 (1,6 g, prinos 95,0%).
[2482] MS (ES+) m/z = 294,02 (M+1).
[2483] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,33 (s, 3H).
[2485] Korak 6: Metil 6-amino-1,3-dimetil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-karboksilat
[2487]
[2488]
[2491] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (1,35 g, prinos 94,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[2492] MS (ES+) m/z = 264,15 (M+1).
[2493] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,29 (s, 3H).
[2495] Korak 7: 1, 3, 7-Trimetil-1, 8-dihidropirimido[4,5-g]hinazolin-2,4,9(3H)-trion
[2497]
[2500]
[2503] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (1,1 g, prinos 82,0%).
[2504] MS (ES+) m/z = 273,15 (M+1).
[2506] Korak 8: 9-Hloro-1, 3, 7-trimetilpirimido[4,5-g]hinazolin-2,4(1H,3H)-dion
[2508]
[2509] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 7 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,35 g, prinos 43,70%).
[2510] MS (ES+) m/z = 291,21 (M+1).
[2511] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
[2513] Korak 9: (R)-9-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,3,7-trimetilpirimido[4,5-g]hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (6) (Jedinjenje 29)
[2515]
[2518]
[2521] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 8 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4-Korak 6a) koristeći sličan protokol pomenut u Primeru 28 Korak 2 (0,04 g, prinos 23,19%).
[2522] MS (ES+) m/z = 502,43 (M+1).
[2523] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,81 (s, 1H), 8,24 - 8,18 (m, 2H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,88 - 5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H),
[2525] Primer 43: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 30)
[2527]
[2528]
[2531] Korak 1: Metil 2-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2533]
[2536]
[2539] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 1 koristeći metil 2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat (referenca: US5597820). (12,2 g, prinos 91%).
[2540] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,30 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,93 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2542] Korak 2: Metil 2,4-dimetil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2544]
[2547]
[2550] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 14 Korak 2 (11,0 g, prinos 87,0%).
[2551] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,75 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,98 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2553] Korak 3: Metil 7-amino-2,4-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2555]
[2558]
[2561] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (7,2 g, prinos 73,3%).
[2562] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,33 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,73 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2564] Korak 4: 2,6,8-Trimetil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion.
[2566]
[2569]
[2572] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (5,2 g, prinos 71,7%).
[2573] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,38 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,91 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2575] Korak 5: 4-Hloro-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on.
[2577]
[2578]
[2581] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (1,3 g, prinos 60,7%).
[2582] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2584] Korak 6: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 30)
[2586]
[2589]
[2592] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 korišćenjem odgovarajućeg hiralnog amina primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,22 g, prinos 53,10%).
[2593] Ovo jedinjenje je razdvojeno hiralnim preparativnim HPLC postupkom da bi se dobila dva stereoizomera kao-
[2595] Pik 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 30a)
[2597]
[2598]
[2601] MS (ES+) m/z = 461,17 (M+1).
[2602] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,87 - 5,78 (m, 1H), 5,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2603] Hiralna HPLC: Heks.0,1%DEA:IPA-MeOH(1:1)(60:40) t<ret>: 4,72 min
[2605] Pik 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 30b)
[2607]
[2610]
[2613] MS (ES+) m/z = 461,17 (M+1).
[2614] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,89 - 5,77 (m, 1H), 5,77 - 5,71 (m, 1H), 4,94 - 4,84 (m, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2615] Hiralna HPLC: Heks.0,1%DEA:IPA-MeOH(1:1) (60:40) t<ret>: 5,41 min
[2616] Primer 44: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on.
[2617] (Jedinjenje 31)
[2619]
[2622]
[2625] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Primera 43 Korak 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 -Korak 6a) korišćenjem sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,3 g, prinos 54,80%).
[2626] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom
[2628] Pik 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 31a)
[2630]
[2633]
[2636] MS (ES+) m/z = 489,1 (M+1).
[2637] Hiralna HPLC: Heks.0,1%DEA:IPA-MeOH(1:1) (60:40) t<ret>: 4,23 min
[2638] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,38 -7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,91 - 5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,95 - 4,79 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[2640] Pik 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 31b)
[2642]
[2645]
[2648] MS (ES+) m/z = 489,2 (M+1).
[2649] Hiralna HPLC: Heks.0,1%DEA:IPA-MeoH(1:1) (60:40) t<ret>: 4,69 min
[2650] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,57 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,41 -7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,91 - 5,77 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,97 - 4,85 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[2652] Primer 45: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-izopropil-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 32)
[2654]
[2655]
[2658] Korak 1: Metil 2-izopropil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[2660]
[2663]
[2666] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (pripremljenog metodom opisanom u WO2017/40963) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 1 (5,10 g, prinos 90,0%)
[2667] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,33 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2669] Korak 2: Metil 2-izopropil-4-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2671]
[2672] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 2 (4,10 g, prinos 78,0%).
[2673] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,77 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,14 - 0,99 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2675] Korak 3: Metil 7-amino-2-izopropil-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2677]
[2680]
[2683] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (2,81 g, prinos 78,0%).
[2684] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,32 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,23-2,17 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2686] Korak 4: 8-Izopropil-2,6-dimetil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion.
[2688]
[2691]
[2694] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (1,75 g, prinos 60,5%).
[2695] MS (ES+) m/z = 288,0 (M+1).
[2697] Korak 5: 4-Hloro-8-izopropil-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on.
[2698]
[2701] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,95 g, prinos 59,5%).
[2702] MS (ES+) m/z = 306,34 (M+), 308,40 (M+2).
[2704] Korak 6: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-izopropil-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 32)
[2706]
[2709]
[2712] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,3 g, prinos 50,76%).
[2713] Hiralnim razdvajanjem gore navedenog jedinjenja data su dva stereoizomera kao –
[2715] Pik 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-izopropil-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 32a)
[2717]
[2718]
[2721] MS (ES+) m/z = 516,82 (M+).
[2722] Hiralna HPLC: Heks.0,1%DEA:IPA-MeOH(1:1) (60:40) t<ret>: 3,95 min
[2723] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,38 -7,27 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,89 - 5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2725] Pik 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-izopropil-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 32b)
[2727]
[2730]
[2733] MS (ES+) m/z = 516,82 (M+).
[2734] Hiralna HPLC: Heks.0,1%DEA:IPA-MeOH(1:1) (60:40) t<ret>: 4,49 min
[2735] [0975]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,89 - 5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,22 -2,07 (m, 1H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2737] Primer 46: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 33)
[2739]
[2742]
[2745] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Primera 31 Korak 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 -Korak 6a) korišćenjem sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,070 g, prinos 27,1%). (Jedinjenje 33).
[2746] MS (ES+) m/z = 503,4 (M+1).
[2747] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,39 -7,27 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,92 - 5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[2749] Primer 47: (R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol. (Jedinjenje 34)
[2751]
[2752]
[2755] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Primera 46 koristeći sličan protokol pomenut u Primeru 23 (0,037 g, prinos 29,30 %).
[2756] MS (ES+) m/z = 489,24 (M+1).
[2757] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,89 - 5,73 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[2759] Primer 48: (R)-2,2-Difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol. (Jedinjenje 35)
[2761]
[2764]
[2767] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Primera 31 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23. (0,015 g, prinos 17,17%).
[2768] MS (ES+) m/z = 461,23 (M+1).
[2769] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,09 (s, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,88 - 5,78 (m, 1H), 5,72 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
[2771] Primer 49: (R&S)-2,2-Difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-((-2,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol. (Jedinjenje 36)
[2773]
[2776]
[2779] Dva stereoizomera sintetizovana odvojeno kao što je navedeno u nastavku.
[2781] Pik 1: 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-(((S/R)-2,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 36a)
[2783] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Jedinjenje 30a primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23 Korak 1.
[2786]
[2789] MS (ES+) m/z = 447,17 (M+1).
[2790] [0992]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,49 -7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 4,44 - 4,38 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 3,45 - 3,32 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
[2792] Pik 2: 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-(((R/S)-2,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol
[2794] (Jedinjenje 36b).
[2796] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Jedinjenja 30b primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23 Korak 1.
[2799]
[2802] MS (ES+) m/z = 447,17 (M+1).
[2803] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,87 - 5,81 (m, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 2H), 3,45 - 3,32 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[2805] Primer 50: (R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,7,7-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 37)
[2807]
[2808]
[2811] Korak 1: Metil 4-acetil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2813]
[2816]
[2819] U rastvor metil 3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (8,1 g, 36,6 mmol) (referenca: WO40963) i piridina (29,6 mL, 366 mmol) u DCM (80,0 mL) dodat je acetil hlorid (3,90 mL, 54,9 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM (50,0 mL x 3), organski sloj je ispran sa 30,0 mL vode, 20,0 mL fiziološkog rastvora i osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom etil acetata i nheksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,9 g, 92,0%) kao bezbojna polučvrsta supstanca.
[2820] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
[2822] Korak 2: Metil 4-acetil-3,3-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2824]
[2825]
[2828] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Korak 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 1 (5,1 g, prinos 87,0%).
[2829] GCMS m/z 308,18 (M+).
[2830] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
[2832] Korak 3: Metil 3,3-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2834]
[2837]
[2840] U rastvor metil 4-acetil-3,3-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (5,1 g, 16,54 mmol) u MeOH (50,0 ml) dodat je K<2>CO<3>(9.15 g, 66,2 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor je isparen i ostatak je razblažen vodom (200,0 ml) i ekstrahovan sa DCM (100,0 ml x 3), organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata : n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,1 g, 93,0%) kao žuta čvrsta supstanca.
[2841] MS (ES+) m/z = 266,18 (M+).
[2843] Korak 4: Metil 3,3,4-trimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2845]
[2846] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 2 (3,5 g, prinos 83,0%).
[2847] MS (ES+) m/z = 280,09 (M+).
[2849] Korak 5: Metil-7-amino-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[2851]
[2854]
[2857] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (2,95 g, prinos 97,0%).
[2858] MS (ES+) m/z = 250,12 (M+).
[2860] Korak 6: 2,6,7,7-Tetrametil-3,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-on.
[2862]
[2865]
[2868] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primera 14 Korak 4 (2,7 g, prinos 90,0%).
[2869] MS (ES+) m/z = 260,0(M+1).
[2871] Korak 7: 4-Hloro-2,6,7,7-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin.
[2873]
[2874] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 primenom sličnog protokola pomenutog u Primera 28 Korak 1 (0,35 g, prinos 40,8%).
[2875] MS (ES+) m/z = 278,27 (M+1).
[2877] Korak 8: (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,7,7-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g] hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol. (Jedinjenje 37)
[2879]
[2882]
[2885] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 7 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,094 g, prinos 21,38%).
[2886] MS (ES+) m/z = 489,12 (M+1).
[2887] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,33 -7,27 (m, 2H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,86 - 5,76 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 6H).
[2889] Primer 51: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetilpirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 38)
[2891]
[2892]
[2895] Korak 1: Metil 4-formil-3-propionamidobenzoat.
[2897]
[2900]
[2903] U mešani rastvor metil 3-bromo-4-formilbenzoata (3,0 g, 12,34 mmol) (Tetrahedron, 2008, vol. 64, # 4, p. 688 - 695, European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 92, p.
[2904] 818 - 838), propionamida (1,35 g, 18,51 mmol), Pd<2>(dba)<3>(1,13 g, 1,234 mmol), xantphos (1,43 g, 2,47 mmol) i Cs<2>CO<3>(10,05 g, 30,9 mmol) u inertnoj atmosferi. Reakcija je mešana na 75°C tokom 12 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom (50,0 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100,0 ml). Organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30,0 ml) i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-50% etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1,8 g, prinos 62,0%).
[2905] MS (ES+) m/z = 235,14 (M+).
[2907] Korak 2: Metil 3-metil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-7-karboksilat.
[2909]
[2910]
[2913] U rastvor metil 4-formil-3-propionamidobenzoata (2,9 g, 12,33 mmol) i K<2>CO<3>(2,56 g, 18,49 mmol) u DMF (10,0 ml) je mešan na 100 °C tokom 2 sata u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je razblažena vodom (30,0 ml) i ekstrahovana etil acetatom (50,0 ml x 2). Kombinovani organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent eluenta etil acetata : n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1,5 g, prinos 56,0% kao žuta čvrsta supstanca.
[2914] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
[2916] Korak 3: Metil 3-metil-6-nitro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-7-karboksilat.
[2918]
[2921]
[2924] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 1 (1,0 g, prinos 92%).
[2925] MS (ES+) m/z = 260,96 (M-1)
[2927] Korak 4: Metil 1,3-dimetil-6-nitro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-7-karboksilat.
[2929]
[2930] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 2 (0,90 g, prinos 85%).
[2931] MS (ES+) m/z = 277,08 (M+1).
[2933] Korak 5: Metil 6-amino-1,3-dimetil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-7-karboksilat.
[2935]
[2938]
[2941] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (0,65 g, prinos 81,0%).
[2942] MS (ES+) m/z = 247,21 (M+1).
[2944] Korak 6: 2,6,8-Trimetil-3,6-dihidropirido[2,3-g]hinazolin-4,7-dion.
[2946]
[2949]
[2952] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (0,20 g, prinos 38,6%).
[2953] MS (ES+) m/z = 256,02 (M+1).
[2955] Korak 7: 4-Hloro-2,6,8-trimetilpirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on.
[2957]
[2958] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,19 g, prinos 89,0%).
[2959] MS (ES+) m/z = 274,08 (M+1).
[2961] Korak 8: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetilpirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 38)
[2963]
[2966]
[2969] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 7 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,03 g, prinos 8,92%).
[2970] MS (ES+) m/z = 485,24 (M+1).
[2971] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 5,92 - 5,83 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[2973] Primer 52: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetilpirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on. (Jedinjenje 39)
[2975]
[2976]
[2979] Korak 1: Etil 7-bromo-2-metil-3-okso-3,4-dihidrohinoksalin-6-karboksilat.
[2981]
[2984]
[2987] U mešani rastvor etil 7-bromo-2-metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (4,6 g, 14,69 mmol) (WO2019/243823) u THF (50,0 mL) dodat je mangan-dioksid (12,77 g, 147,0 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana etil-acetatom (100,0 mL) i filtrat je isparen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (3,5 g, 77,0%).
[2988] MS (ES+) m/z = 311,21 (M+1).
[2990] Korak 2: Etil 7-bromo-2,4-dimetil-3-okso-3,4-dihidrohinoksalin-6-karboksilat.
[2992]
[2995]
[2998] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 40 Korak 3 (2,8 g, prinos 77,0%).
[2999] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[3001] Korak 3: 7-Bromo-2,4-dimetil-3-okso-3,4-dihidrohinoksalin-6-karboksilna kiselina.
[3003]
[3006]
[3009] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 40 Korak 4 (1,8 g, prinos 70,4%).
[3010] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 13,78 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
[3012] Korak 4: 2,6,8-Trimetil-3,6-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-4,7-dion.
[3014]
[3017]
[3020] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 30 Korak 8 (1,49 g, prinos 90,0%).
[3021] MS (ES+) m/z = 257,14(M+1).
[3023] Korak 5: 4-Hloro-2,6,8-trimetilpirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on.
[3025]
[3026] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,05 g, prinos 11,66%).
[3027] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,43 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
[3029] Korak 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetilpirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 39)
[3031]
[3034]
[3037] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,023 g, prinos 15,31%).
[3038] MS (ES+) m/z = 486,36 (M+1).
[3039] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,90 - 5,82 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[3041] Primer 53: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,9-trimetil-6,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7,8-dion.(Jedinjenje 40)
[3043]
[3044]
[3047] Korak 1: Etil 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoat
[3049]
[3052]
[3055] U mešani rastvor 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoeve kiseline (40,5 g, 153,0 mmol) (US2018/291002, 2018, A1) u etanolu (300,0 ml) na 0°C, H<2>SO<4>(16,35 mL, 307,0 mmol) je dodavana ukapavanjem tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana i ugašena zasićenim rastvorom NaHCO<3>(100,0 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200,0 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100,0 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, etil 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoat (36,5 g, prinos 81,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3056] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[3058] Korak 2: Etil 2-bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoat.
[3060]
[3061]
[3064] U mešani rastvor etil 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoata (6,0 g, 20,54 mmol) u etanolu (60,0 ml) i 40% metenamina (7,97 ml, 41,1 mmol) u etanolu dodat je na 0°C. Nakon dodavanja, dobijena smeša je mešana 1 sat na 0°C. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakcionoj smeši je dodat dietil etar (100,0 ml) i talog je odvojen filtracijom. Proizvod je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, etil 2-bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoat (5,4 g, prinos 87,0%) kao žuti prah.
[3065] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,70 - 8,46 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[3067] Korak 3: Etil 2-bromo-4-(2-etoksi-N-metil-2-oksoacetamido)-5-nitrobenzoat.
[3069]
[3072]
[3075] U mešani rastvor etil 2-bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoata (5,3 g, 17,49 mmol) u THF (50,0 ml) polako su dodati TEA (24,37 ml, 175 mmol) i etil oksalil hlorid (19,57 ml, 175 mmol) na 0°C. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je mešana na 75°C tokom 30 minuta. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je dovedena do sobne temperature, pa je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO<3>(100.0 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200,0 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100,0 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (6,0 g) kao lepljiva čvrsta supstanca, koja je kao takva korišćena za sledeću reakciju.
[3076] MS (ES+) m/z = 403,1 (M+1).
[3078] Korak 4: Etil 7-bromo-1-metil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat.
[3080]
[3083]
[3086] U mešani rastvor etil 2-bromo-4-(2-etoksi-N-metil-2-oksoacetamido)-5-nitrobenzoata (6,0 g, 14,88 mmol) u THF (30,0 ml), etanolu (30,0 ml) i vodi (30,0 ml) dodat je natrijum ditionat (9,20 g, 44,6 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona masa je zagrevana na 100 °C tokom 3 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, ohlađena je na sobnu temperaturu i ugašena vodom. Reakciona masa je ekstrahovana etil acetatom (2 x 100,0 ml). Organski sloj je ispran vodom (100,0 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent (1-5%) metanola u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 7-bromo-1-metil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat (1,9 g, prinos 39,0%) kao bela čvrsta supstanca.
[3087] MS (ES+) m/z = 327,22 (M+1).
[3088] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,15 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[3090] Korak 5: Etil 7-bromo-1,4-dimetil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat.
[3092]
[3095]
[3098] [1084] U mešani rastvor etil 7-bromo-1-metil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (1,9 g, 5,81 mmol) u DMF (50,0 ml) dodat je K<2>CO<3>(2,41 g, 17,42 mmol) i zatim je ukapavanjem dodat metil jodid (1,09 ml, 17,42 mmol) i reakciona masa je mešana na 25 °C tokom 3 sata. Napredak reakcije je praćen tankoslojnom hromatografijom (TLC). Nakon završetka reakcije, ugašena vodom, čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, etil 7-bromo-1,4-dimetil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat (1,7 g, prinos 86,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3099] MS (ES+) m/z = 341,22 (M+1).
[3100] <1\>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,71 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[3102] Korak 6: Etil 7-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,4-dimetil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat.
[3104]
[3107]
[3110] U mešani rastvor etil 7-bromo-1,4-dimetil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (0,6 g, 1,76 mmol) u 1,4-dioksanu (15,0 ml) dodat je terc-butil karbamat (0,31 g, 2,64 mmol), Cs<2>CO<3>(0,688 g, 2,110 mmol) i suspenzija je degazirana azotom tokom 10 minuta. Ovome su dodati xantphos (0,122 g, 0,211 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (0,081 g, 0,088 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 110 °C tokom 3 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent (0 - 10%) metanola u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 7-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,4-dimetil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat (0,6 g, prinos 90,0%) kao braon čvrsta supstanca.
[3111] MS (ES+) m/z = 378,35 (M+1).
[3112] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
[3113] Korak 7: Etil 7-amino-1,4-dimetil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat hidrohlorid
[3115]
[3118]
[3121] U mešani rastvor etil 7-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,4-dimetil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (0,6 g, 1,59 mmol) u 1,4-dioksanu (5,0 ml) dodat je 4M HCl u dioksanu (9,94 ml, 39,7 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 60 °C tokom 1,5 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC, nakon završetka reakcije, reakciona masa je isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi etil 7-amino-1,4-dimetil-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat hidrohlorid (0,48 g, prinos 96,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3122] MS (ES+) m/z = 278,21 (M+1)
[3124] Korak 8: 2,6,9-Trimetil-6,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-4,7,8(3H)-trion.
[3126]
[3129]
[3132] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 7 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (0,31 g, prinos 74,4%).
[3133] MS (ES+) m/z = 273,15 (M+1).
[3134] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,26 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
[3135] Korak 9: 4-Hloro-2,6,9-trimetil-6,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7,8-dion.
[3137]
[3140]
[3143] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 8 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,22 g, prinos 74,10%).
[3144] MS (ES+) m/z = 291,21 (M+1)
[3145] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,87 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
[3147] Korak 10: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,9-trimetil-6,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7,8-dion. (Jedinjenje-41)
[3149]
[3152]
[3155] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 9 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,2 g, prinos 55,2%).
[3156] MS (ES+) m/z = 502,31 (M+1).
[3157] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 5,92 - 5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[3159] Primer 54: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,8,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona
[3161] (Jedinjenje 41)
[3163]
[3165]
[3168] Korak 1: Metil 4-etil-2,2-dimetil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[3170]
[3173]
[3176] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 18 Korak 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 2 (5,7 g, prinos 74,0%).
[3177] MS (ES+) m/z = 309,34 (M+1)
[3178] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,20 - 1,05 (m, 3H).
[3179] Korak 2: Metil 7-amino-4-etil-2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[3181]
[3184]
[3187] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (3.48 g, prinos 70,0%).
[3188] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,35 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,84 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[3190] Korak 3: 6-Etil-2,8,8-trimetil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[3192]
[3195]
[3198] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (3,2 g, prinos 89,0%)
[3199] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,20 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,19 (t, J =7,1 Hz, 3H).
[3201] Korak 4: 4-Hloro-6-etil-2,8,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[3203]
[3204]
[3207] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (1,8 g, prinos 53,7%).
[3208] MS (ES+) m/z = 306,1 (M+1).
[3210] Korak 5: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,8,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[3212]
[3215]
[3218] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 4 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,52 g, prinos 77,0%).
[3219] MS (ES+) m/z = 517,3 (M+1).
[3220] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,17 - 4,11 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,32 - 1,19 (m, 9H).
[3221] Primer 55: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,9,9-tetrametil-8,9-dihidropirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-ona (Jedinjenje-42)
[3223]
[3226] Korak 1: Metil 3-(3-metilbut-2-enamido)benzoat.
[3228]
[3231]
[3234] U mešani rastvor metil 3-aminobenzoata (10,0 g, 66,2 mmol) u DCM (100,0 ml) dodat je N,N-diizopropiletilamin (57,8 ml, 331,0 mmol), 3-metilbut-2-enoil hlorid (8,63 g, 72,8 mmol) je dodat ukapavanjem tokom 10 minuta, a zatim 4-dimetilaminopiridin (0,81 g, 6,62 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je mešana 16 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM (100,0 ml). Organski sloj je odvojen i ispran vodom (100,0 ml) i fiziološkim rastvorom (100,0 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Sirova masa je prečišćena pomoću fleš kolonske hromatografije korišćenjem eluenta 0-70% etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-metilbut-2-enamido)benzoat (14,0 g, prinos 91,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3235] MS (ES+) m/z = 234,17 (M+1).
[3236] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,06 (s, 1H), 8,45 - 8,26 (m, 1H), 7,99 - 7,73 (m, 1H), 7,71 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,29 (m, 1H), 5,97 - 5,66 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 3H), 1,91 - 1,85 (m, 3H).
[3238] Korak 2: Metil 4,4-dimetil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilat.
[3240]
[3243]
[3246] U mešanu smešu metil 3-(3-metilbut-2-enamido)benzoata (5,0 g, 21,43 mmol) i aluminijum hlorida (5,72 g, 42,9 mmol) dodato je zagrevanje na 150 °C tokom 1 sata. Napredak reakcije praćen je pomoću TLC. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvorena u etil acetatu (100,0 ml). Organski sloj je ispran vodom (30,0 ml), fiziološkim rastvorom (30,0 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijena čvrsta supstanca je prečišćena iz dietil etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-metilbut-2-enamido)benzoat (1,33 g, 26,6%) kao beličasta čvrsta supstanca MS (ES+) m/z = 234,25 (M+1).
[3247] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,34 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).
[3249] Korak 3: Metil 4,4-dimetil-6-nitro-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilat
[3251]
[3252] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 42 Korak 4 (0,23 g, prinos 96,0%).
[3253] MS (ES+) m/z = 278,91 (M+1).
[3254] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,84 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 1,29 (s, 6H).
[3256] Korak 4: Metil 1,4,4-trimetil-6-nitro-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilat
[3258]
[3261]
[3264] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 40 Korak 3 (0,21 g, prinos 87,0%).
[3265] MS (ES+) m/z = 292,94 (M+1).
[3266] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,03 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,59 (s, 2H), 1,29 (s, 6H).
[3268] Korak 5: Metil 6-amino-1,4,4-trimetil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilat
[3270]
[3273]
[3276] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (0,17 g, prinos 88,0%).
[3277] MS (ES+) m/z = 263,33 (M+1).
[3278] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,19 (s, 6H).
[3280] Korak 6: 4-Hloro-2,6,9,9-tetrametil-8,9-dihidropirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on
[3282]
[3285]
[3288] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (0,13 g, prinos 79,0%).
[3289] MS (ES+) m/z = 272,25 (M+1).
[3290] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,20 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,52 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
[3292] Korak 7: 4-Hloro-2,6,9,9-tetrametil-8,9-dihidropirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on
[3294]
[3297]
[3300] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,07 g, prinos 61,8%).
[3301] MS (ES+) m/z = 289,21 (M+).
[3302] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
[3304] Korak 8: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,9,9-tetrametil-8,9-dihidropirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on.
[3305]
[3308] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 7 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,025 g, prinos 24,12%).
[3309] MS (ES+) m/z = 501,50 (M+1).
[3310] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 5,89 - 5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[3312] Primer 56: Priprema N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((R/S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amina (Jedinjenje-43)
[3314]
[3317]
[3320] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Primera 24a primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23 Korak 1 (0,005 g, prinos 17,14%).
[3321] MS (ES+) m/z = 488,20 (M+1)
[3322] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,20 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 6,91 - 6,74 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,69 - 5,46 (m, 3H), 4,41 - 4,22 (m, 2H), 3,90 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 3H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,60 - 1,52 (m, 3H).
[3324] Primer 57: Priprema N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((S/R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amina (Jedinjenje 44)
[3326]
[3329]
[3332] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Primera 24b primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23 Korak 1 (0,005 g, prinos 12,86%). (Jedinjenje-44)
[3333] MS (ES+) m/z = 488,24 (M+1)
[3334] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,22 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,94 - 6,79 (m, 2H), 6,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,75 - 5,35 (m, 3H), 4,37 - 4,19 (m, 2H), 3,88 -3,78 (m, 2H), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 3H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 - 1,94 (m, 1H), 1,71 - 1,61 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[3336] Primer 58: Priprema (R)-1-(3-(1-((2,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ola. (Jedinjenje-45)
[3338]
[3339]
[3342] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Primera 16 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23 (0,008 g, prinos 27,4%). (Jedinjenje-45)
[3343] MS (ES+) m/z = 461,20 (M+1).
[3344] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,92 - 5,73 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,39 - 4,25 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[3346] Primer 59: (R&S)-4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 46)
[3348]
[3351]
[3354] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 43 Korak 5 i korišćenjem odgovarajućeg hiralnog amina primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,2 g, prinos 40,20%).
[3355] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[3357] Pik 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 46a)
[3358] MS (ES+) m/z = 446,17 (M+1).
[3361]
[3364] Hiralna HPLC: Heks.0,1%DEA:IPA-DCM(1:1) (70:30) t<ret>: 5,16 min.
[3365] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (bs, 1H), 5,66 - 5,58 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,91 - 4,81 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,57 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3367] Pik 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 46b)
[3369]
[3372]
[3375] MS (ES+) m/z = 446,11 (M+1)
[3376] Hiralna HPLC: Heks.0,1% DEA:IPA-MeOH (1:1) 0,1% DEA (70:30) t<ret>: 6,11 min [1177]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 2H), 6,72 - 6,70 (m, 1H), 5,64 - 5,58 (m, 1H), 5,58 - 5,54 (m, 2H), 4,93 - 4,83 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3378] Primer 60: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-10-fluoro-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje-47)
[3380]
[3383]
[3386] Korak 1: Metil 2-bromo-3-fluoro-4-hidroksibenzoat.
[3388]
[3391]
[3394] [1180] U bočicu sa zatvaračem sa navojem dodat je N-hidroksiacetamid (5,38 g, 71,7 mmol), K<2>CO<3>(16,52 g, 120,0 mmol), metil 2-bromo-3,4-difluorobenzoat (6,0 g, 23,90 mmol) i DMSO (20,0 ml). Posuda je zatvorena i zagrejana na 80 °C tokom 2 sata i praćena konverzijom pomoću TLC. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena sa približno 9 ekvivalenata 2M HCl do konačnog pH od približno 3-6. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 x 100,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (20,0 ml), fiziološkim rastvorom (20,0 ml), osušen preko natrijum sulfata i isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa 40% etil acetata u n-heksanu kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,5 g, prinos 92,0%) kao bela čvrsta supstanca.
[3395] MS (ES+) m/z = 247,14 (M -2) (-ve mod)
[3397] Korak 2: Metil 2-bromo-3-fluoro-4-hidroksi-5-nitrobenzoat
[3399]
[3402]
[3405] U mešani rastvor metil 2-bromo-3-fluoro-4-hidroksibenzoata (5,5 g, 22,09 mmol) u H<2>SO<4>(10,0 mL) na 0 °C dodata je kalijum nitroperoksna kiselina (2,46 g, 24,29 mmol) u porcijama tokom više od 10 minuta, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana na ledenu vodu, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom sa 40% etil acetata u n-heksanu kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,0 g, prinos 92,0%).
[3406] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,00 (s, 1H), 8,21-8,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H).
[3408] Korak 3: Metil 5-amino-2-bromo-3-fluoro-4-hidroksibenzoat
[3410]
[3411] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 i primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3 (5,0 g, prinos 93,0%).
[3412] MS (ES+) m/z = 264,02 (M+).
[3414] Korak 4: Metil 7-bromo-8-fluoro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[3416]
[3419]
[3422] U smešu metil 5-amino-2-bromo-3-fluoro-4-hidroksibenzoata (3,5 g, 13,26 mmol) u DMF (40,0 ml) ukapavanjem su dodavani Et<3>N (5,54 mL, 39,8 mmol) i 2-bromoacetil bromid (3,21 g, 15,91 mmol) tokom 10 minuta i zagrevani na 80 °C tokom 2 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100,0 mL) i isprana sa H<2>O (20,0 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa 10% etil acetata u n-heksanu kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,7 g, prinos 92,0%).
[3423] MS (ES+) m/z = 302,21 (M -2) (-ve mod)
[3425] Korak 5: Metil 7-bromo-8-fluoro-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat.
[3427]
[3428] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 i primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 2 (1,9 g, prinos 79,0%).
[3429] MS (ES+) m/z = 319,34 (M 1)
[3431] Korak 6: 10-Fluoro-2,6-dimetil-3,6-dihidro-4H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4,7(8H)-dion
[3433]
[3436]
[3439] Smeša metil 7-bromo-8-fluoro-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (0,5 g, 1,57 mmol), acetimidamid hidrohlorida (0,223 g, 2,36 mmol), bakar(I) jodida (0,06 g, 0,314 mmol) i cezijum karbonata (1,02 g, 3,14 mmol) u DMF (10,0 ml) je zagrevana na 120 °C tokom 12 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona masa je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,35 g, prinos 85,0%) kao žuta čvrsta supstanca.
[3440] MS (ES+) m/z = 264,15 (M+1).
[3442] Korak 7: 4-Hloro-10-fluoro-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[3444]
[3445] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 i primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,25 g, prinos 78,0%).
[3446] MS (ES+) m/z = 282,15 (M+1).
[3448] Korak 8: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-10-fluoro-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 47)
[3450]
[3453]
[3456] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 7 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,025 g, prinos 5,72%).
[3457] MS (ES+) m/z = 493,36 (M 1)
[3458] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52 - 7,65 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,89 - 5,73 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[3460] Primer 61: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(2-metoksietil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 48)
[3462]
[3463]
[3466] Korak 1: Metil 4-(2-metoksietil)-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[3468]
[3471]
[3474] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 14 Korak 1 i 1-bromo-2-metoksietana primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 2 (1,6 g, prinos 87,0%).
[3475] MS (ES+) m/z = 311,34 (M+1)
[3476] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H).
[3478] Korak 2: Metil 7-amino-4-(2-metoksietil)-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[3480]
[3481] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 i primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 3. (1,4 g, prinos 97,0%).
[3482] MS (ES+) m/z = 281,1 (M+1).
[3484] Korak 3: 4-Hidroksi-6-(2-metoksietil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[3486]
[3489]
[3492] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 i primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 4 (0,3 g, prinos 20,76%).
[3493] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,17 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[3495] Korak 4: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(2-metoksietil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on. (Jedinjenje 48)
[3497]
[3500]
[3503] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 i korišćenjem odgovarajućeg hiralnog amina primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 5. (0,02 g, prinos 4,01%).
[3504] MS (ES+) m/z = 491,17 (M+1)
[3505] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,85 - 5,77 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,47 - 4,20 (m, 3H), 3,94 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
[3507] Primer 62: Priprema (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-etil-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona. (Jedinjenje 49)
[3509]
[3512]
[3515] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 26 Korak 3 i primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 14 Korak 5 (0,089 g, prinos 17,27%).
[3516] (Jedinjenje-49)
[3517] MS (ES+) m/z = 446,2 (M+1).
[3518] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,93 - 6,83 (m, 2H), 6,73 - 6,69 (m, 1H), 5,68 - 5,58 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,26 -3,99 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,58 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[3520] Primer 63: Priprema (R)-1-(3-(1-((6-etil-2,8,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ola. (Jedinjenje 50)
[3522]
[3523]
[3526] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja 41 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23 Korak 1 (0,165 g, prinos 42,4%)
[3527] MS (ES+) m/z = 503,2 (M+1)
[3528] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,58 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,18 (m, 3H). Primer 64: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 51)
[3531]
[3534] [1227] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona Jedinjenje 18 (0,25 g, 0,53 mmol) u DMF (5,0 ml) je degaziran sa N<2>i dodat je NaH (0,023 g, 0,58 mmol) na 0°C i mešan je 5 minuta, a zatim je ukapavanjem dodavan jodometan (0,036 ml, 0,58 mmol) na 0°C tokom 30 minuta. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena u 10,0 ml ledeno hladne vode, čvrsti talog je filtriran i osušen da bi se dobilo sirovo čvrsto jedinjenje. Sirovo čvrsto je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći (5-6% metanol u DCM) kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil) 2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,140 g, prinos 54,4%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3535] MS (ES+) m/z = 489,2 (M+1).
[3536] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 4,00 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).
[3538] Primer 65: Priprema (R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)-2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amina (Jedinjenje 52)
[3540]
[3543]
[3546] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja 51 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 23 Korak 1 (0,036 g, prinos 37,1%).
[3547] MS (ES+) m/z = 475,17 (M+1)
[3548] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,45 -7,36 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 3,99 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,59 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
[3550] Primer 66: Priprema (R&S)-4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona. (Jedinjenje 53)
[3552]
[3553]
[3556] Korak 1 (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[3558]
[3561]
[3564] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (0,4 g, 0,796 mmol) u DCM (2,0 ml) dodat je dimetilamino)sumpor trifluorid (0,315 ml, 2,388 mmol) na -78°C i mešan 30 minuta. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena sa 20,0 ml dihlorometana, isprana sa 10,0 ml 10% HCl, 5,0 ml vode i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent (0-10%) metanola u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino [3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,37 g, prinos 96,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3565] MS (ES+) m/z = 485,33 (M+1).
[3567] Korak 2: 4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[3569]
[3570]
[3573] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (0,32 g, 0,660 mmol) rastvoren u mravljoj kiselini (5,0 ml) i dodat je 50% vodonik-peroksid (0,02 ml, 0,660 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakcija je razblažena dihlorometanom i alkalizovana zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum-sulfata i isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent (0-10%) metanola u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,33 g, prinos 100,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3574] MS (ES+) m/z = 501,09 (M+1).
[3576] Korak 3: (R&S)-4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on.
[3578]
[3581]
[3582] U mešani rastvor 4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (0,13 g, 0,26 mmol) u metanolu (2,0 mL) dodat je natrijum metoksid 30% u metanolu (0,234 g, 1,299 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 24 sata. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirova reakciona smeša je razblažena sa 20,0 mL dihlorometana i isprana sa 5,0 mL vode i 5,0 mL fiziološkog rastvora. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i isparen da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent (0-10%) metanola u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.0,14 g čvrstog jedinjenja je podvrgnuto hiralnom preparativnom prečišćavanju da bi se dobila oba izomera u obliku beličaste čvrste supstance. Hiralnim razdvajanjem gore navedenog jedinjenja data su dva stereoizomera.
[3584] Pik 1: 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[3586] (Jedinjenje 53a)
[3588]
[3591]
[3594] MS (ES+) m/z = 533,50 (M+1).
[3595] Hiralna HPLC: Heks.0,1% DEA: IPA - MeOH (1:1) (85:15) t<ret>: 9,78 min
[3596] Pik 1:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,87 - 5,81 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[3597] Pik 2: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 53b)
[3599]
[3602]
[3605] MS (ES+) m/z = 533,5 (M+1)
[3606] Hiralna HPLC: Heks.0,1% DEA: IPA - MeOH (1:1) (85:15) t<ret>: 10,64 min [1250] Pik 2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 -7,59 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,87 - 5,81 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
[3608] Primer 67: Priprema (R&S)-4-(((1R)-1-(2-fluoro-3-(1,1,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil propil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 54)
[3610]
[3613]
[3614] U mešani rastvor 4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (0,20 g, 0,40 mmol) (Primer 66 Korak 2) u dihlorometanu (10,0 mL) dodat je HF-piridin (0,28 g, 1,998 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Sirova reakciona smeša je razblažena sa 20,0 mL dihlorometana i isprana sa 10,0 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, 5,0 mL vode i 5,0 mL fiziološkog rastvora. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata, isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent (0-10%) metanola u dihlorometanu da bi se dobilo sirovo jedinjenje 0,280 g koje je podvrgnuto RP-prep prečišćavanju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R&S)-4-(((1R)-1-(2-fluoro-3-(1,1,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etil) amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,099 g, prinos 47,6%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3615] MS (ES+) m/z = 521,42 (M+1).
[3616] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,39 - 8,34 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5,88 - 5,78 (m, 1H), 4,58 - 4,22 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,31 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,27 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[3618] Primer 68: Priprema (R&S)-4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metil-3-(metilamino)propil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 55)
[3620]
[3623]
[3626] [1256] U rastvor 4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (0,16 g, 0,320 mmol) (Primer 66 Korak 2) u IPA (3,0 mL) dodat je metanamin u etanolu (301,0 mg, 3,20 mmol), a zatim voda (1,0 mL) i TEA (0,089 mL, 0,64 mmol). Reakcija je mešana na 80°C tokom 16 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirova reakciona smeša je razblažena sa 20,0 mL dihlorometana i isprana sa 5,0 mL vode, 5,0 mL fiziološkog rastvora. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Dobijeno sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent (0-10%) metanola u dihlorometanu da bi se dobilo 0,3 g čvrstog jedinjenja koje je podvrgnuto RP-prep prečišćavanju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R&S)- 4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metil-3-(metilamino)propil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (0,13 g, prinos 77,0%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[3627] MS (ES+) m/z = 532,13 (M+1).
[3628] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,39 - 8,34 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 5,87 - 5,79 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,71 - 2,55 (m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 6H), 1,64 - 1,56 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
[3630] Primer 69: Priprema (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ola (Jedinjenje 56)
[3632]
[3635] Korak 1: 7-Bromohroman
[3637]
[3638]
[3641] Smeši 7-bromohroman-4-ona (8,0 g, 35,2 mmol) u TFA (70,0 ml) dodat je trietilsilan (28,1 ml, 176,0 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom i razblažen sa 90,0 ml vode, a zatim je smeši dodato 90,0 ml vodenog rastvora natrijum bikarbonata, nakon čega je izvršena ekstrakcija etil acetatom (90,0 ml x 3). Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata, a rastvor je destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći eluent 10% etil acetat: n-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7-bromohroman (5,5 g, prinos 73,3%).
[3642] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,02 - 6,95 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 4,29 - 4,10 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,11-1,91 (m, 2H).
[3644] Korak 2: 1-(7-bromohroman-6-il)etan-1-on
[3646]
[3649]
[3652] [1264] U mešani rastvor acetil hlorida (2,39 mL, 33,6 mmol) u suvom DCM (50,0 mL) u kupatilu na -10°C dodat je aluminijum hlorid (3,79 g, 28,4 mmol) u malim porcijama. Smeša je mešana 15 minuta dok rastvor nije postao homogen. Ovaj rastvor je dodat u rastvor 7-bromohromana (5,5 g, 25,8 mmol) u dihlorometanu (10,0 mL) na -10°C ukapavanjem tokom 10 minuta. Nakon završenog dodavanja, rastvor je mešan na -10°C tokom 30 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor je preliven preko smeše od 50,0 g usitnjenog leda i 10,0 mL koncentrovane HCl. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (50,0 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 10-15% etil acetat u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-(7-bromohroman-6-il)etan-1-on (6,1 g, prinos 93,0%) čvrstog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,37 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H).
[3654] Korak 3: 7-bromohroman-6-karboksilna kiselina
[3656]
[3659]
[3662] U mešani rastvor kalijum hidroksida (13,72 g, 245,0 mmol) u vodi (50,0 ml) na 0 °C, ukapavanjem je dodat brom (4,20 ml, 82,0 mmol) tokom 10 minuta. Dobijenom rastvoru je ukapavanjem dodat 1-(7-bromohroman-6-il)etan-1-on (5,2 g, 20,38 mmol) na 0 °C tokom 10 minuta. Reakciona smeša je zagrejana na 55 °C i održavana 16 sati. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena sa 40,0 ml natrijum tiosulfata. Smeša je zakiseljena na pH 2-3 pomoću konc. HCl (30,0 ml). Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 7-bromohroman-6-karboksilna kiselina (5,21 g, prinos 99%).
[3663] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,62 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,19 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H).
[3665] Korak 4: 2-metil-3,6,7,8-tetrahidro-4H-pirano[3,2-g]hinazolin-4-on
[3667]
[3670]
[3673] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 30 Korak 8 (1,80 g, prinos 41,2%).
[3674] MS (ES+) m/z = 217,51 (M+1).
[3675] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,04 - 11,77 (m, 1H), 7,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,45 - 4,09 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14-1,86 (m, 2H).
[3676] Korak 5: 4-Hloro-2-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[3,2-g]hinazolin
[3678]
[3681]
[3684] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 1 (0,35 g, prinos 64,5%).
[3685] MS (ES+) m/z = 235,33 (M+1).
[3686] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,51 - 4,26 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H).
[3688] Korak 6: (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje-56)
[3690]
[3693]
[3696] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 koristeći odgovarajući hiralni amin primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,03 g, prinos 10,87%).
[3697] MS (ES+) m/z = 417,04 (M+).
[3698] [1279]<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 8,23 - 8,12 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,24 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,84 - 5,65 (m, 2H), 4,28 - 4,20 (m, 2H), 3,94 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[3700] Primer 70: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona. (Jedinjenje 57)
[3702]
[3705]
[3708] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 31 Korak 5 koristeći odgovarajući hiralni amin primenom sličnog protokola pomenutog u Primeru 28 Korak 2 (0,072 g, prinos 43,30%).
[3709] MS (ES+) m/z = 485,42 (M+1).
[3710] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) d 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,71 - 5,62 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,14 (s, 6H).
[3712] Primer 71: Priprema (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-ona
[3714] (Jedinjenje 58)
[3716]
[3717]
[3720] Korak 1: 6'-bromospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-2'-on
[3722]
[3725]
[3728] U suspenziju 6-bromoindolin-2-ona (30,0 g, 141 mmol) i TMEDA (42,4 ml, 283,0 mmol) u THF (500,0 ml), uz mešanje, ukapavanjem je dodat n-BuLi (113,0 ml, 283 mmol) tokom 30 minuta na -78°C. Reakcija je mešana 1 sat, nakon čega je ukapavanjem dodat 1,4-dibromobutan (84,0 ml, 707 mmol) tokom 10 minuta. Reakcija je zagrejana na -20°C tokom 1 sata, zatim na sobnu temperaturu i mešana 3 sata. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 x 500,0 ml). Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u 10% etil acetatu-n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,0 g, 37,2%).
[3729] MS(ES+) m/z = 266,0 (M+1).
[3731] Korak 2: 6'-Bromo-5'-(2-hloroacetil)spiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-2'-on
[3732]
[3735] Suspenziji 6'-bromospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-2'-ona (4,4 g, 16,53 mmol) i aluminijum hlorida (7,94 g, 59,5 mmol) u 1,2-dihloretanu (50,0 ml), ukapavanjem je dodat 2-hloroacetil hlorid (2,76 ml, 34,7 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 20 minuta i na 50°C tokom 17 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana na led. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i isprana vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u 20% etil acetatu-n-heksanu kao eluentu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,0 g, prinos 88,0%).
[3736] MS(ES+) m/z = 344,22 (M+1).
[3738] Korak 3: 6'-Bromo-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilna kiselina
[3740]
[3743]
[3745] Smeša 6'-bromo-5'-(2-hloroacetil)spiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-2'-ona (5,0 g, 14,59 mmol) i piridina (34,2 ml, 423 mmol) zagrevana je na 90°C tokom 2,5 sata. Formirani talog je odfiltriran i ispran etanolom (25,0 ml). Ovoj čvrstoj supstanci je dodat vodeni rastvor NaOH (50,0 ml, 2,5 M) i dobijena smeša je zagrevana na 80°C tokom 2 sata da bi se dobio tamnocrveni rastvor. Reakciona smeša je zakiseljena hlorovodoničnom kiselinom (5,0 M) do pH = 2-3 da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (30,0 ml) i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5 g, prinos 33,1%).
[3746] MS(ES+) m/z = 310,28 (M+1).
[3748] Korak 4: Metil 6'-bromo-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilat
[3750]
[3751]
[3754] Suspenziji 6'-bromo-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilne kiseline (1,5 g, 4,84 mmol) u MeOH (20,0 ml), dodata je H<2>SO<4>(0.258 mL, 4,84 mmol) na 0°C i reakcija je mešana na 90°C tokom 48 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, MeOH je isparen, a ostatak je neutralisan upotrebom vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5 g, prinos 96%).
[3755] MS(ES+) m/z = 323,90(M), 326,15 (M+2).
[3757] Korak 5: Metil 6'-bromo-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilat
[3759]
[3762]
[3765] U ledeno ohlađeni rastvor metil 6'-bromo-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilata (1,5 g, 4,63 mmol) u DMF (10,0 ml), dodati su K<2>CO<3>(0,799 g, 5,78 mmol) i MeI (0,318 ml, 5,09 mmol) tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smesa je sipana u ledenu vodu, čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,4 g, prinos 89%).
[3766] MS(ES+) m/z = 338,40 (M), 340,22 (M+2).
[3768] Korak 6: Metil 6'-((terc-butoksikarbonil)amino)-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilat
[3770]
[3771] U mešani rastvor metil 6'-bromo-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilata (0,90 g, 2,66 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (15,0 ml) dodat je terc-butil karbamat (0,34 g, 2,93 mmol). Reakciona smeša je degazirana azotom tokom 10 minuta, nakon čega je dodat Cs<2>CO<3>(1,56 g, 4,79 mmol), xantphos (0,185 g, 0,319 mmol) i Pd<2>(dba)<3>(0,122 g, 0,133 mmol). Reakcija je mešana na 120°C tokom 1 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent etil acetata - n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,90 g, prinos 90%).
[3772] MS(ES+) m/z = 375,3 (M+1).
[3774] Korak 7: Metil 6'-amino-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilat
[3776]
[3779]
[3782] U mešani rastvor metil 6'-((terc-butoksikarbonil)amino)-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilata (1,8 g, 4,81 mmol) u 1,4-dioksanu (10,0 ml), dodat je HCl u dioksanu (4M, 8,0 ml) na 25°C i reakcija je mešana na 55°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio lepljivi ostatak. Ostatak je triturisan dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,0 g, prinos 66,9%). Kao takvo je korišćeno za sledeću reakciju.
[3783] MS(ES+) m/z = 275,27 (M+1).
[3785] Korak 8: 2',8'-Dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-4',7'(3'H,8'H)-dion
[3787]
[3788] U mešani rastvor metil 6'-amino-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopentan-1,3'-indolin]-5'-karboksilata (0,6 g, 2,187 mmol) u acetonitrilu (15,0 ml), dodat je MSA (1,420 ml, 21,87 mmol) i reakcija je mešana na 100 °C tokom 36 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, rastvarač je isparen, a dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (25,0 ml). Organski sloj je ispran vodenim rastvorom NaHCO<3>(2 x 10,0 mL) i vodom (10,0 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,25 g, prinos 40,3%).
[3789] MS(ES+) m/z = 284,40 (M+1).
[3791] Korak 9: 4'-Hloro-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on
[3793]
[3796]
[3799] Suspenziji 2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-4',7'(3'H,8'H)-diona (0,030 g, 0,106 mmol) u hlorobenzenu (3,0 ml), dodat je DIPEA (0,050 ml, 0,286 mmol), a zatim je ukapavanjem dodat POCl<3>(0,025 mL, 0,265 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 90°C tokom 2,5 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen. Ostatak je sipan u ledeno hladnu vodu i ekstrahovan etil acetatom (2 x 10,0 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (25,0 mL), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovano pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,030 g, prinos 94%).
[3800] MS(ES+) m/z = 302,34 (M+1).
[3802] Korak-10: (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 58)
[3804]
[3805]
[3808] U mešani rastvor 4'-hloro-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-ona (0,060 g, 0,199 mmol) u 1,4-dioksanu (3,0 ml), dodat je (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid (0,068 g, 0,239 mmol) i DIPEA (0,174 ml, 0,994 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 120°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je isparena i osušena pod visokim vakuumom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno korišćenjem preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0,035 g, prinos 34,3%)
[3809] MS(ES+) m/z = 512,36 (M+1).
[3810] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,24 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,86 - 5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 - 1,95 (m, 6H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,59 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[3811] Primeri 72-75 u Tabeli-3 sintetizovani su prateći analogni postupak kao što je opisan u Primeru 71 koristeći odgovarajući intermedijer i odgovarajući hiralni amin i komercijalno dostupan hiralni amin za jedinjenje 73.
[3813] Tabela-3
[3816]
[3817]
[3818]
[3820] Primer 76: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(2-metoksietil)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona
[3821] (Jedinjenje 63)
[3822]
[3823]
[3826] Korak 1: Dimetil 2-(5-hloro-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)malonat
[3828]
[3831]
[3834] U ohlađeni (0 °C) rastvor dimetil malonata (12,17 mL, 106,0 mmol) u DMF (165,0 mL) dodat je metil 2-hloro-4-fluoro-5-nitrobenzoat (16,5 g, 70,6 mmol) i K<2>CO<3>(29,3 g, 212,0 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u ledeno hladan 2 M vodeni rastvorom HCl i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200,0 ml), kombinovani organski sloj je ispran vodom (200,0 ml), fiziološkim rastvorom (150,0 ml) i osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Uklanjanjem rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijeni sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom u 10% etil acetatu - n-heksanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18,2 g, prinos 74,5%).
[3835] MS(ES+) m/z = 346,14 (M+1).
[3836] Korak 2: Metil 2-hloro-4-(2-metoksi-2-oksoetil)-5-nitrobenzoat
[3838]
[3841]
[3844] Rastvor dimetil 2-(5-hloro-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)malonata (10,0 g, 28,9 mmol), LiCl (2,453 g, 57,9 mmol) u DMSO (100,0 ml) i vodi (1,042 ml, 57,9 mmol) je zagrejan na 90°C tokom 5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu (200,0 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100,0 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100,0 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata-n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,6 g, 67,3%).
[3845] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,68 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
[3847] Korak 3: Metil 2-hloro-4-(1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)-5-nitrobenzoat
[3849]
[3852]
[3855] U mešani rastvor metil 2-hloro-4-(2-metoksi-2-oksoetil)-5-nitrobenzoata (1,0 g, 3,48 mmol) i metil jodida (0,543 ml, 8,69 mmol) u DMF (10,0 ml) dodat je natrijum hidrid (0,417 g, 10,43 mmol) tokom 30 minuta na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahovana etil acetatom (2 x 20,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobila uljasta masa. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u 30% etil acetatu-nheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,8 g, 72,9%).
[3856] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,50 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,70 (s, 6H).
[3858] Korak 4: Metil 5-hloro-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[3860]
[3863]
[3866] U mešani rastvor metil 2-hloro-4-(1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)-5-nitrobenzoata (0,8 g, 2,53 mmol) u sirćetnoj kiselini:etanolu (1:1, 20,0 ml), dodato je gvožđe (0,388 g, 6,95 mmol) i dobijena smeša je mešana na 100°C tokom 1 sata. Reakcija je razblažena vodom (20,0 ml) i etil acetatom (50,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u MeOH-DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,6 g, 93 %).
[3867] MS(ES+) m/z = 254,27 (M+1).
[3869] Korak 5: Metil 5-hloro-1-(2-metoksietil)-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[3871]
[3874]
[3877] U mešani rastvor metil 5-hloro-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (Korak-4, 2 g, 7,88 mmol) u acetonitrilu (30,0 ml), K<2>CO<3>, (1,63 g, 11,83 mmol) je dodat na 0°C, a zatim je dodat 1-bromo-2-metoksietan (1,315 g, 9,46 mmol) ukapavanjem na istoj temperaturi. Reakcija je zagrejana i mešana na 90°C tokom 48 sati. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen. Dobijena sirova masa je prečišćena fleš hromatografijom u eluentu etil acetat-n-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,6 g, prinos 65,1%)
[3878] MS(ES+) m/z = 311,97 (M+1).
[3880] Korak 6: Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-(2-metoksietil)-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[3882]
[3885]
[3888] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,3 g, prinos 95%).
[3889] MS(ES+) m/z = 393,22 (M+1).
[3891] Korak 7: Metil-5-amino-1-(2-metoksietil)-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[3893]
[3896]
[3899] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,22 g, prinos 88%).
[3900] MS(ES+) m/z = 293,15 (M+1)
[3902] Korak 8: 6-(2-metoksietil)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[3904]
[3905]
[3908] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primer 71-Korak-8 (0,2 g, 87 %).
[3909] MS(ES+) m/z = 302,34 (M+1).
[3911] Korak 9: 4-Hloro-6-(2-metoksietil)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[3913]
[3916]
[3919] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,1 g, prinos 47,1%)
[3920] MS(ES+) m/z = 319,96 (M+1).
[3922] Korak 10: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(2-metoksietil)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 63)
[3924]
[3925] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 9 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 - Korak 10 (0,020 g, 17,22 %).
[3926] MS(ES+) m/z = 531,57 (M+1).
[3927] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H). Primer 77 Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona
[3928] (Jedinjenje 64)
[3930]
[3933] Korak 1: Metil 5-hloro-1-etil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[3935]
[3938]
[3941] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 76 Korak-4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 76-Korak-5 tretiranog etil bromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0,40 g, prinos 90%)
[3942] MS(ES+) m/z = 282,34 (M+1).
[3943] Korak 2: Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-etil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[3945]
[3948]
[3951] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-6 (0,4 g, prinos 78%).
[3952] MS(ES+) m/z = 363,41 (M+1).
[3954] Korak 3: Metil 5-amino-1-etil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[3956]
[3959]
[3962] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-7 (0,65 g, prinos 99%).
[3963] MS(ES+) m/z = 263,15 (M+1).
[3965] Korak 4: 6-Etil-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[3967]
[3968] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,45 g, prinos 83%)
[3969] MS(ES+) 272,27 (M+).
[3971] Korak 5: 4-Hloro-6-etil-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[3973]
[3976]
[3979] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-9. Kao takav je korišćen za sledeći korak [1363] MS(ES+) m/z = 289,15 (M+).
[3981] Korak 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 64)
[3983]
[3986]
[3989] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-10 (0,030 g, prinos 17,37%)
[3990] MS(ES+) m/z = 501,36 (M+1).
[3991] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 8,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 5,87 - 5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,83 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 1H), 1,21 (s, 3H)
[3992] Primer 78 Priprema (R)-6-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (Jedinjenje 65)
[3994]
[3997]
[4000] Korak 1. Metil 5-hloro-1-ciklopropil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4002]
[4005]
[4008] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 76 Korak-4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 76-Korak-5 tretiranog ciklopropil bromidom (0,15 g, prinos 59%).
[4009] MS(ES+) m/z = 294,15 (M+1).
[4010] Korak 2. Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-ciklopropil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4012]
[4015]
[4018] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-6 (0,40 g, prinos 44,8%).
[4019] MS(ES+) m/z = 375,28 (M+1).
[4021] Korak 3. Metil 5-amino-1-ciklopropil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4023]
[4026]
[4029] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-7 (0,30 g, prinos 90%).
[4031] MS(ES+) m/z = 275,08 (M+1)
[4033] Korak 4. 6-Ciklopropil-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[4035]
[4036] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,25 g, prinos 91%).
[4037] MS(ES+) m/z = 284,27
[4039] Korak 5. 4-Hloro-6-ciklopropil-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[4041]
[4044]
[4047] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-9 (0,24 g, prinos 90%)
[4048] MS(ES+) m/z = 302,28
[4050] Korak 6: (R)-6-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[4052] (Jedinjenje 65)
[4054]
[4057]
[4060] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-10
[4061] MS(ES+) m/z = 512,43 (M+).
[4062] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) d 8,33 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 5,87 - 5,60 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,62 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,17 - 1,09 (m, 2H), 0,98 - 0,84 (m, 2H).
[4064] Primer 79: Priprema (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopropan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-ona (Jedinjenje 66)
[4066]
[4069]
[4072] Korak 1: 6'-bromospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on
[4074]
[4075] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od komercijalno dostupnog 6-bromoindolin-2-ona i 1,2-dibrometana primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-korak-1 (2,0 g, 35,6%).
[4076] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,61 - 1,57 (m, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 2H).
[4078] Korak 2: 6'-Bromo-5'-(2-hloroacetil)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on
[4080]
[4083]
[4086] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-2 (11,2 g, prinos 85%).
[4087] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,67 - 1,48 (m, 2H).
[4089] Korak 3: 6'-Bromo-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-5'-karboksilna kiselina
[4091]
[4094]
[4097] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-3 (7,5 g, prinos 76%).
[4098] MS(ES+) m/z = 282,21, 284,09 (M, M+2).
[4100] Korak 4: Metil 6'-bromo-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-5'-karboksilat
[4102]
[4103]
[4106] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-4 (7,4 g, 97%).
[4107] MS(ES+) m/z = 296,21(M+), 298,21 (M+2).
[4109] Korak 5: Metil 6'-bromo-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-5'-karboksilat
[4111]
[4114]
[4117] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-5 (1,9 g, 91%).
[4118] MS(ES+) m/z = 310,1 (M)
[4120] Korak 6: 6'-((Terc-butoksikarbonil)amino)-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-5'-karboksilat
[4122]
[4125]
[4128] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-6 (1,95 g, Prinos: 83%)
[4129] MS(ES+) m/z = 347,51(M+1)/ 247,51 (M-100)
[4131] Korak 7: metil 6'-amino-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-5'-karboksilat
[4133]
[4134]
[4137] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-7 (1,5 Prinos: 97%)
[4138] MS(ES+) m/z = 247,2(M+1)
[4140] Korak 8: 2',8'-Dimetilspiro[ciklopropan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-4',7'(3'H,8'H)-dion
[4142]
[4145]
[4148] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-8 (1,1 g, prinos 87%)
[4149] MS(ES+) m/z = 256,27(M+1).
[4151] Korak 9: 4'-Hloro-2',8'-dimetilspiro[ciklopropan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on
[4153]
[4156]
[4159] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-9 (0,065 g, Prinos: 76%)
[4160] MS(ES+) m/z = 274,21 (M+1).
[4161] Korak-10: (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopropan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 66)
[4163]
[4166]
[4169] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 9 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-10 (0,025 g, prinos 25%).
[4170] MS(ES+) m/z = 457,17(M+1).
[4171] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) d 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,84 - 5,76 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,94 (t, J =14,3 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,73 - 1,64 (m, 4H), 1,58 (d, J= 7,1 Hz, 3H).
[4172] Primer 80 u Tabeli-4 sintetizovani su prateći analogni postupak kao što je opisan u Primeru 71-Korak-10 koristeći odgovarajuće intermedijere i odgovarajuće hiralne amine.
[4174] Tabela-4
[4177]
[4178]
[4180] Primer 81 Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (Jedinjenje 68)
[4181]
[4183]
[4184] Korak 1: Metil 5-hloro-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4186]
[4189]
[4192] U mešani rastvor metil 2-hloro-4-(2-metoksi-2-oksoetil)-5-nitrobenzoata (Primer 76-Korak-2, 5,6 g, 19,47 mmol) u etanol-sirćetnoj kiselini (60,0 ml, odnos 1:1), dodato je gvožđe (2,19 g, 38,9 mmol) na 25 °C i reakcija je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, a ostatak je neutralisan vodenim rastvorom NaHCO<3>(30,0 mL). Dodat je etil acetat (60,0 mL) i dobijena smeša je filtrirana kroz celit. Odvojeni vodeni sloj od filtrata je ekstrahovan etil acetatom (50,0 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100,0 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći 0-50% etil acetat - n-heksan kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, prinos 27,3%) kao bela čvrsta supstanca.
[4193] MS(ES+) m/z = 225,19 (M+), 227,14 (M+2).
[4195] Korak 2: Metil 5-hloro-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4197]
[4200]
[4203] [1427] U mešani rastvor metil 5-hloro-2-oksoindolin-6-karboksilata (1,2 g, 5,32 mmol) u DMF (20,0 ml) dodat je metil jodid (0,998 ml, 15,96 mmol). Reakcija je ohlađena na -10°C i dodat je NaH u porcijama (0,64 g, 15,96 mmol). Reakcija je mešana na -10°C tokom 1 sata. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida (20,0 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30,0 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (30,0 ml), fiziološkim rastvorom (30,0 ml), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći 0-20% etil acetat - n-heksan kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, prinos 84%).
[4204] MS(ES+) m/z = 268,40 (M+1).
[4206] Korak 3: Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4208]
[4211]
[4214] U rastvor metil 5-hloro-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (1,2 g, 4,48 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (15,0 ml) dodati su terc-butil karbamat (0,683 g, 5,83 mmol) i Cs<2>CO<3>(2.63 g, 8,07 mmol). Suspenzija je degazirana azotom tokom 10 minuta. Xantphos (0,311 g, 0,538 mmol) i Pd<2>(dba)<3>(0.205 g, 0,224 mmol) su dodate i rezultujuća reakciona smeša je zagrejana na 120 °C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta etil acetata - heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g, prinos 70,4%). MS(ES+) m/z = 349,2 (M+1).
[4216] Korak 4: Metil 5-amino-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat hidrohlorid
[4218]
[4221]
[4224] [1432] U rastvor metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (1,1 g, 3,16 mmol) u 1,4-dioksanu (10,0 ml), dodat je HCl (4M u 1,4-dioksanu, 8,0 ml) na 0°C i reakcija je zagrejana na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio lepljivi ostatak. Ostatak je triturisan dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,85 g, prinos 95%). Sirovi materijal je korišćen kao takav za sledeću reakciju.
[4225] MS(ES+) m/z = 249,27 (slobodni amin)
[4227] Korak 5: 2,6,8,8-Tetrametil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[4229]
[4232]
[4235] U rastvor metil 5-amino-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat hidrohlorida (0,45 g, 1,580 mmol) u acetonitrilu (10,0 ml), dodata je metansulfonska kiselina (1,026 ml, 15,80 mmol) i dobijena reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Rastvor je isparen pod vakuumom, a dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (25,0 ml). Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10,0 ml) i vodom (10,0 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,4 g, prinos 198%). Sirovi materijal je korišćen kao takav za sledeći korak.
[4236] MS(ES+) m/z = 258,1 (M+1).
[4238] Primer 81 – intermedijer iz koraka 5 se takođe može sintetizovati sledećim putevima
[4240]
[4241]
[4244] Korak 1a: Metil 1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4246]
[4249]
[4252] U mešani rastvor metil 2-oksoindolin-6-karboksilata (10,0 g, 52,3 mmol) u DMF od 100,0 ml dodat je metil jodid (11,45 ml, 183 mmol), a zatim je u delovima dodat natrijum hidrid (7,99 g, 183 mmol) na -10 °C. Reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom (250,0 ml), dobijeni talog je filtriran i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,2 g, 69,7%).
[4253] MS(ES+) m/z = 234,27 (M+1).
[4255] Korak 2a: Metil 5-bromo-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4257]
[4258] U mešani rastvor metil 1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (1,0 g, 4,29 mmol) u DMF-u (20,0 ml) dodat je n-bromo sukcinimid (0,76 g, 4,29 mmol) na -10°C. Reakciona smeša je u početku mešana na -10°C tokom 30 minuta, zagrejana na sobnu temperaturu tokom 1 sata, a zatim dodatno zagrejana i mešana na 100°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena hladnom vodom (50,0 ml), istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,55 g, prinos 60%).
[4259] MS(ES+) m/z = 312,15 (M+1).
[4261] Korak 3a: 2,6,8,8-Tetrametil-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7(6H,8H)-dion
[4263]
[4266]
[4269] U mešani rastvor metil 5-bromo-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,50 g, 1,602 mmol) u DMF (30,0 ml), dodat je acetimidamid hidrohlorid (0,182 g, 1,922 mmol), L-prolin (0,037 g, 0,320 mmol), Cs<2>CO<3>(1.56 g, 4,81 mmol), smeša je mešana 30 minuta u atmosferi azota na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat bakar(I) jodid (0,030 g, 0,160 mmol) i zagrejana je pod atmosferom N<2>na 80 °C tokom 18 h. Reakciona masa je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom u MeOH-DCM kao eluentu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,40 g, prinos 80%).
[4270] MS(ES+) m/z = 257,02 (M+)
[4272] Korak 4a: 5-bromo-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilna kiselina
[4274]
[4275] U mešani rastvor metil 5-bromo-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,80 g, 2,56 mmol) u THF (2,0 ml), MeOH (2,0 ml) i vodi (2,0 ml) dodat je LiOH (0,30 g, 12,81 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 80 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je led i reakciona smesa je zakiseljena zasićenim rastvorom limunske kiseline. Talog čvrste supstance je filtriran i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,74 g, prinos 97%).
[4276] MS(ES+) m/z = 300,15 (M+2)
[4278] Korak 5a: 2,6,8,8-Tetrametil-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7(6H,8H)-dion
[4280]
[4283]
[4286] Smeša 5-bromo-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilne kiseline (0,740 g, 2,482 mmol), acetimidamid hidrohlorida (0,352 g, 3,72 mmol), cezijum karbonata (2,426 g, 7,45 mmol) i bakar(I) jodida (0,095 g, 0,496 mmol) zagrejana je u DMF (10,0 ml) pod atmosferom N<2>na 85 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Talog čvrste supstance je filtriran i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,49 g, prinos 77%).
[4287] MS(ES+) m/z = 257,02 (M<+>)
[4289] Korak 6a: Metil 1,3,3-trimetil-5-nitro-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4291]
[4294]
[4297] [1454] U mešani rastvor metil 1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,5 g, 2,143 mmol) u H<2>SO<4>(10.0 mL) na 0 °C je dodat KNO<3>(2,14 g, 0,22 mmol) u porcijama tokom više od 10 minuta, reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana na ledenu vodu, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,45 g, prinos 75%).
[4298] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,28 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
[4300] Korak 7a: Metil 5-amino-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[4302]
[4305]
[4308] U mešani rastvor metil 1,3,3-trimetil-5-nitro-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,5 g, 1,797 mmol) u sirćetnoj kiselini (10,0 ml), dodato je gvožđe (0,291 g, 5,21 mmol) na 25 °C i reakcija je mešana na 90 °C tokom 1 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen pod vakuumom, a ostatak neutralisan sa vodenim rastvorom NaHCO<3>(30,0 mL). Dodat je etil acetat (100 mL) i dobijena smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 x 50,0 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100,0 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta MeOH-DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0,250 g, prinos 56,0%).
[4309] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,16 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).
[4311] Korak 8a: 2,6,8,8-Tetrametil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[4313]
[4314] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 7a primenom analognog protokola koji je korišćen u Koraku 5 primera 81 (0,2 g, prinos 77%).
[4315] MS(ES+) m/z = 258,17 (M+1).
[4317] Korak 6: 4-Hloro-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[4319]
[4322]
[4325] Suspenziji 2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-diona (0,380 g, 1,477 mmol) u hlorobenzenu (6,0 mL) dodat je DIPEA (0,696 ml, 3,99 mmol), a zatim je ukapavanjem dodat POCl<3>(0,344 ml, 3,69 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 90°C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je sipana u hladnu vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20,0 ml). Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (25,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovan pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,4 g, prinos 98%).
[4326] MS(ES+) m/z = 276,2 (M+1).
[4328] Korak 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 68)
[4330]
[4331] U mešani rastvor 4-hloro-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (100 mg, 0,363 mmol) u 1,4-dioksanu (3,0 ml), na sobnoj temperaturi su dodati (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid (86 mg, 0,302 mmol) i DIPEA (0,264 ml, 1,511 mmol). Dobijena smeša je mešana na 120 °C tokom 30 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos 17,00%).
[4332] MS(ES+) m/z = 487,2 (M+1).
[4333] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 5,85 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[4334] Primeri 82-87b u Tabeli-5 sintetizovani su prateći analogni postupak kao što je opisan u Primeru 81 koristeći odgovarajuće intermedijere i odgovarajuće hiralne amine.
[4336] Tabela-5
[4338]
[4339]
[4340]
[4341] Primer 88 (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 75)
[4343]
[4346]
[4349] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (0,1 g, 0,206 mmol) (Primer 81, Jedinjenje 68) u THF (2,0 mL) je dodat BH<3>.DMS (0,154 mL, 0,308 mmol) na 0°C i zagrejan na 70°C tokom 1,5 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature, rastvarač je isparen, a ostatak je mešan u 1M HCl (10,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona masa je ekstrahovana etil acetatom, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC reverzno-faznim postupkom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,020 g, prinos 20,59 %).
[4350] MS(ES+) m/z = 473,42, 474,33
[4351] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,15 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 5,84 - 5,76 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,17 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,58 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[4353] Primer 89: 4-(((R)-1-(3-((R&S)-1,1-Difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on. (Jedinjenje 76)
[4355]
[4356]
[4359] Korak 1: (R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-metilalil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[4361]
[4364]
[4367] U rastvor (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona, uz mešanje (Primer 81, Jedinjenje 68) (0,25 g, 0,514 mmol) u DCM (5,0 ml) dodat je DAST (1,82 g, 11,3 mmol, 1,49 ml) na -70 °C. Reakcija je mešana na -70 °C tokom 0,5 sati, i postepeno zagrejana do 0 °C tokom još 0,5 sati pod atmosferom N<2>. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NaHCO<3>(30,0 mL), ekstrahovana sa DCM (50,0 mL × 2). Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u 5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,2 g, prinos 83%).
[4368] MS(ES+) m/z = 469,53 (M+1).
[4370] Korak 2: 4-(((R)-1-(3-((R&S)-1,1-Difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on.
[4372]
[4373]
[4376] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (0,20 g, 0,427 mmol)(Korak 1) u acetonu (2,0 mL), terc-butanolu (0,800 mL) i vodi (0,800 mL) dodati su NMO (0,125 g, 1,067 mmol) i osmijum tetroksid (6,70 µl, 0,021 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcija je ugašena rastvorom natrijum tiosulfata, ekstrahovana sa DCM (2 x 25,0 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,17 g). Dijastereomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom.
[4377] Metoda hiralnog razdvajanja: CHIRALPAK IE CRL-005 Heks._IPA_50_50_A_B_1.0 ML _8MIN_241NM; 1.0 mL/min
[4379] Pik 1: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 76a)
[4381]
[4384]
[4386] t<ret>(min) = 4.45
[4387] MS(ES+) m/z = 503,42 (M+1).
[4388] [1483]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 5,84 - 5,80 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,54 - 3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[4390] Pik 2: 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 76b)
[4392]
[4394] t<ret>(min) = 5,18
[4395] MS(ES+) m/z = 503,42
[4396] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,22 - 7,20 (m, 1H), 5,84 - 5,81 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,71 - 4,69 (m, 1H), 3,50 - 3,36 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
[4398] Primer 90: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 77)
[4400]
[4401]
[4404] Korak 1: Metil 2-bromo-4-(2-etoksi-2-oksoetil)-5-nitrobenzoat
[4406]
[4409]
[4412] U mešani rastvor kalijum terc-butoksida (16,18 g, 144 mmol) u DMF (20,0 ml), ukapavanjem je dodat etil 2-hloroacetat (11,78 g, 96 mmol) tokom 10 minuta na -78°C, a zatim je dodat metil 2-bromo-5-nitrobenzoat u DMF (150,0 ml) na -78°C. Reakcija je zagrejana na -60°C tokom 15 minuta. Reakcija je sipana u zasićeni rastvor amonijum hlorida (700,0 ml) i ekstrahovana sa MTBE (3 x 300,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (500,0 ml), fiziološkim rastvorom (300,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent etil acetata - n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,30 g, prinos 24,94%).
[4413] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,49 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[4415] Korak 2: Metil 2-bromo-4-(1-etoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)-5-nitrobenzoat
[4417]
[4418]
[4421] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 76 Korak-3 (1,0 g, prinos 61,7%).
[4422] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,36 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[4424] Korak 3: Etil 2-metil-2-(2-metil-6-nitro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-7-il)propanoat
[4426]
[4429]
[4432] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola kao iz Primera 81-Korak-3a. (0,334 g, prinos 50,8%).
[4433] MS(ES+) m/z = 320,22 (M+1).
[4435] Korak 4: (R)-Etil 2-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2-metil-6-nitrohinazolin-7-il)-2-metilpropanoat.
[4437]
[4438] Suspenziji etil 2-metil-2-(2-metil-6-nitro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-7-il)propanoata (0,05 g, 0,157 mmol) u acetonitrilu (2,0 ml), na 0°C su dodati (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol (0,04 g, 0,157 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (0,12 ml, 0,783 mmol), a zatim je tokom 10 minuta u porcijama dodat BOP (0,083 g, 0,188 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 sati. Reakcija je sipana u ledenu vodu (30,0 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 20,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,030 g, prinos 34,9%).
[4439] MS(ES+) m/z = 549,33 (M+1).
[4441] Korak 5: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on Jedinjenje 77
[4443]
[4446]
[4449] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru-76 Korak-4 (0,045 g, prinos 52,2%)
[4450] MS(ES+) m/z = 473,33 (M+1).
[4451] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,06 (s, 1H), 8,98 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 5,91 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[4453] Primer 91: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-izopropil-2,8,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 78)
[4454]
[4457] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (0,04 g, 0,085 mmol) u NMP (100,0 mL) dodati su 2-bromopropan (0,016 g, 0,127 mmol) i kalijum karbonat (10,8 g, 78 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 50 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100,0 mL) i organski sloj je ispran vodom (50,0 mL), fiziološkim rastvorom (50,0 mL), osušen preko Na<2>SO<4>, koncentrovan i prečišćeno fleš hromatografijom koristeći eluent 50-70% etil acetat-n-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,015 g, prinos 34,4%).
[4458] MS(ES+) m/z = 515,42 (M+1).
[4459] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,62 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,59 - 1,51 (m, 6H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)
[4461] Primer 92: Priprema (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-ona (Jedinjenje 79)
[4463]
[4464]
[4467] Korak 1: 1-Terc-butil 6-metil 5-hloro-2-oksoindolin-1,6-dikarboksilat
[4469]
[4472]
[4475] U mešani rastvor intermedijera iz Primera 76 - korak 4 (2,45 g, 10,86 mmol) u THF (25,0 ml), dodat je di-terc-butildikarbonat (3,28 ml, 14,12 mmol) i Na<2>CO<3>(1,381 g, 13,03 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrejana na 70 °C tokom 18 sati, ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 100,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova masa. Sirova masa je prečišćena fleš hromatografijom koristeći 20-40% etil acetat-n-heksan kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,82 g, prinos 51,5%).
[4476] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,33 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,67 (s, 9H).
[4478] Korak 2: 1'-Terc-butil 6'-metil 5'-hloro-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-1',6'-dikarboksilat
[4480]
[4481]
[4484] U mešani rastvor 1-(terc-butil) 6-metil 5-hloro-2-oksoindolin-1,6-dikarboksilata (3,4 g, 10,44 mmol) u DMSO (5,0 ml), dodati su K<2>CO<3>(5,77 g, 41,8 mmol) i 1,2-dibromoetan (2,160 ml, 14,72 mmol) su dodati na -10°C tokom 15 minuta. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona masa je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (100,0 ml), fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (1,8 g, prinos 49%).
[4485] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,44 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,97 - 1,91 (m, 2H) 1,68 (s, 9H), 1,67 - 1,64 (m, 2H).
[4487] Korak 3: Metil 5'-hloro-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-6'-karboksilat
[4489]
[4492]
[4495] U mešani rastvor iz koraka 2 (1,8 g, 5,12 mmol) u DCM (20,0 ml) dodat je HCl u 1,4-dioksanu (8,53 ml, 25,6 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona masa je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (20,0 ml), fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova masa. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, prinos 96%).
[4496] MS(ES+) m/z = 252,17 (M+1).
[4498] Korak 4: Metil 5'-hloro-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-6'-karboksilat
[4499]
[4502] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru-76 Korak-5. (0,75 g, prinos 59,2%).
[4503] MS(ES+) m/z = 265,92(M+1).
[4505] Korak 5: Metil 5'-((terc-butoksikarbonil)amino)-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-6'-karboksilat
[4507]
[4510]
[4513] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-6. (0,60 g, prinos 92%)
[4514] MS(ES+) m/z = 247,11 (M-100).
[4516] Korak 6: Metil 5'-amino-1'-metil-2'-oksospiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-6'-karboksilat
[4518]
[4521]
[4524] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-7. (0,030 g, prinos 56,3%)
[4525] MS(ES+) m/z = 247,17(M+1).
[4527] Korak 7: 2',6'-Dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-4',7'(3'H,6'H)-dion
[4528]
[4531] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-8. (0,010 g, prinos 32,2%).
[4532] MS(ES+) m/z = 256,17 (M+1).
[4534] Korak 8: 4'-Hloro-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on
[4536]
[4539]
[4542] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primera 71 Korak-9. (0,055 g, prinos 64,1%).
[4543] MS(ES+) m/z = 273,94 (M+1).
[4545] Korak 9: (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 79)
[4547]
[4548] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 8 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10. (0,025 g, prinos 31,6%) [1535] MS(ES+) m/z = 485,10 (M+1).
[4549] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,34 -7,29 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,66 - 1,63 (m, 2H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[4551] Primer 93: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-ona (Jedinjenje 80)
[4553]
[4556] Korak 1: 6-Bromo-3,3-dimetilindolin-2-on
[4558]
[4559] U mešani rastvor 6-bromoindolin-2-ona (5,0 g, 23,58 mmol) u THF (50,0 ml), polako su dodati kalijum terc-butoksid (12,70 g, 113 mmol) i kompleks bakar(I) bromid-dimetil sulfid (0,970 g, 4,72 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana 15 minuta na 0°C i dodat je metil jodid (1,327 ml, 21,22 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakcija je ugašena rastvorom amonijum hlorida (20,0 ml) i ekstrahovana u etil acetatu (2 x 150,0 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvarač je isparen, a dobijeno jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,00 g, prinos 88%).
[4560] MS(ES+) m/z = 241,4 (M), 243,4 (M+2).
[4562] Korak 2: 6-bromo-5-(2-hloroacetil)-3,3-dimetilindolin-2-on
[4564]
[4567]
[4570] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-2 (2,5 g, prinos 86%).
[4571] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 10,78 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 1,29 (s, 6H).
[4573] Korak 3: 6-bromo-3,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilna kiselina
[4575]
[4576] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71- Korak 3 (1,67 g, prinos 74,4%) koji je korišćen u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
[4577] MS(ES+) m/z = 284,34 (M), 286,15 (M+2).
[4579] Korak 4: Metil 6-bromo-3,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4581]
[4584]
[4587] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-4 (1,0 g, prinos 79%).
[4588] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
[4590] Korak 5: Metil 6-bromo-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4592]
[4595]
[4598] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5 (0,9 g, prinos 86%).
[4599] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,82 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
[4601] Korak 6: Metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4602]
[4605] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-6 (0,8 g, prinos 80%).
[4606] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,65 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,37 (s, 9H).
[4608] Korak 7: Metil 6-amino-1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4610]
[4613]
[4616] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-7. (0,6 g, prinos 92%).
[4617] MS(ES+) m/z = 217,5 (M+1).
[4619] Korak 8: 2,6,6,8-Tetrametil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion
[4621]
[4624]
[4627] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-8. (0,45 g, prinos 83%)
[4628] MS(ES+) m/z = 257,2 (M+1).
[4629] Korak 9: 4-Hloro-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (10714-168).
[4631]
[4634]
[4637] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-9. (0,4 g, prinos 83%)
[4638] MS(ES+) m/z = 276,08 (M+1).
[4640] Korak 10: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 80)
[4642]
[4645]
[4648] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 9 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-10. (0,020 g, prinos 17,18%)
[4649] MS(ES+) m/z = 459,23 (M+1).
[4650] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,46 -7,37 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 5,75 - 5,70 (m, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H)
[4651] Primeri 94-98b u Tabeli-6 sintetizovani su prateći analogni postupak kao što je opisan u Primeru 93 koristeći odgovarajući intermedijer i odgovarajući hiralni amin/komercijalno dostupan hiralni amin za jedinjenje 96.
[4652] Tabela-6
[4653]
[4654]
[4655]
[4657] Primer 99: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-ona (Jedinjenje 86)
[4658]
[4659]
[4662] Korak 1: 2-Etil-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion
[4664]
[4667]
[4670] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera-93-Korak-7 koristeći propionitril primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,45 g, prinos 74,9%).
[4671] MS(ES+) m/z = 272,0 (M+1).
[4673] Korak 2: 4-Hloro-2-etil-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[4675]
[4678]
[4681] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,40 g, prinos 83%).
[4682] MS(ES+) m/z = 290,27 (M+1).
[4684] Korak 3: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 86)
[4685]
[4688] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 2 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,11 g, prinos 42,5%).
[4689] MS(ES+) m/z = 501,3 (M+1).
[4690] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,82 - 5,77 (m, 1H), 5,32 (s, 1H, zamenljivo), 3,21 (s, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 - 1,36 (m, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[4692] Primer 100: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-izopropil-6,6,8-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 87)
[4694]
[4697] Korak 1: 2-Izopropil-6,6,8-trimetil-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7(6H,8H)-dion 10673-528
[4699]
[4700]
[4703] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera-93 Korak-7 koristeći izobutironitril primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-8 (0,39 g, prinos 97%).
[4704] MS(ES+) m/z = 286,34 (M+1).
[4706] Korak 2: 4-Hloro-2-izopropil-6,6,8-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on 10673-530
[4708]
[4711]
[4714] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,40, 94 % prinosa).
[4715] MS(ES+) m/z = 304,40 (M+1).
[4717] Korak 3: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-izopropil-6,6,8-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 87)
[4719]
[4720] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 2 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,012 g, prinos 14,17%).
[4721] MS(ES+) m/z = 515,2 (M+1).
[4722] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43 - 1,36 (m, 6H) 1,24, (s, 3H), 1,20 (s, 3H) 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[4724] Primer 101: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-2,6,6-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 88)
[4726]
[4729]
[4732] Korak 1: Metil 6-bromo-1-etil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4734]
[4735]
[4738] U mešani rastvor metil 6-bromo-3,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilata Primer 93 Korak 4 (0,5 g, 1,67 mmol) u DMF (10,0 ml), dodat je K<2>CO<3>(0,29 g, 2,09 mmol) i etil jodid (0,15 ml, 1,84 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakcija je razblažena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana etil acetatom (2 x 25,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila sirova čvrsta supstanca koja je prečišćena fleš hromatografijom korišćenjem 50% etil acetatan-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0,5 g, prinos 91%).
[4739] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H), 1,13 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[4741] Korak 2: Metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-etil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4743]
[4746]
[4749] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,31 g, prinos 55,8%).
[4750] MS(ES+) m/z = 348,34 (M+1).
[4752] Korak 3: Metil 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4754]
[4755] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,22 g, prinos 86 %).
[4756] MS(ES+) m/z = 231,39 (M+1).
[4758] Korak 4: 8-Etil-2,6,6-trimetil-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7(6H,8H)-dion
[4760]
[4763]
[4766] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,20 g, prinos 73,4%).
[4767] MS(ES+) m/z = 272,27 (M+1).
[4769] Korak 5: 4-Hloro-8-etil-2,6,6-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[4771]
[4774]
[4777] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,14 g, prinos 87 %).
[4778] MS(ES+) m/z = 289,21 (M+1).
[4780] Korak 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-2,6,6-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 88)
[4782]
[4783]
[4786] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 10, korak 10 (0,014 g, prinos 13%)
[4787] MS(ES+) m/z = 473,23 (M+1).
[4788] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,37 (s, 1H), 8,30 - 8,18 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,87 - 5,75 (m, 1H), 5,75 - 5,67 (m, 1H), 3,95 (t, J= 14,3 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 -1,37 (m, 6H) 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[4790] Primer 102: Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-2,6,6-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona
[4791] (Jedinjenje 89)
[4793]
[4796]
[4799] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Primera 101-korak-5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 -Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-10 (0,007 g, prinos 5,79%)
[4800] MS(ES+) m/z = 501,19 (M+1).
[4801] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,40 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,89 - 5,74 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 - 1,37 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 - 1,18 (m, 3H).
[4803] Primer 103: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8,9-pentametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 90)
[4805]
[4808] Korak 1: 9-Bromo-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion.
[4810]
[4813]
[4816] U mešani rastvor 2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-diona (0,180 g, 0,700 mmol) (Primer 93 korak 8) u hloroformu (10,0 mL) dodat je NBS (0,149 g, 0,840 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50-55°C tokom 4,5 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (20,0 mL) i isprana vodom (20,0 mL), fiziološkim rastvorom (20,0 mL) i osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvor je isparen pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu DCM-MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,165 g, 70,2%).
[4817] MS(ES+) m/z = 336,1 (M+).
[4818] Korak 2: 2,6,6,8,9-Pentametil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion
[4820]
[4823]
[4826] U mešani rastvor 9-bromo-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-diona (Korak-1, 0,165 g, 0,491 mmol) i metil borne kiseline (0,123 g, 2,061 mmol) u 1,4-dioksanu (10,0 ml) je degaziran sa gasovitim N<2>tokom 15 minuta. Dodati su PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>kompleks (0,040 g, 0,049 mmol) i Na<2>CO<3>(0,218 g, 2,061 mmol) i reakcija je mešana na 105°C tokom 30 sati. Reakciona masa je razblažena sa DCM (10,0 ml) i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom (10,0 ml), fiziološkim rastvorom (10,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvor je isparen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,082 g, 61,6%).
[4827] MS(ES+) m/z = 272,2 (M+1).
[4829] Korak 3: 4-Hloro-2,6,6,8,9-pentametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[4831]
[4834]
[4837] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,060 g, prinos 80%).
[4838] MS(ES+) m/z = 289,65 (M)<+>
[4840] Korak 4: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8,9-pentametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 90)
[4842]
[4843]
[4846] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 3 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,14 g, prinos 47%).
[4847] MS(ES+) m/z = 501,1 (M+1).
[4848] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,23 (s, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 5,84 - 5,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[4850] Primer 104: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6-dietil-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 91)
[4852]
[4855]
[4856] Korak 1: 6-bromo-5-(2-hloroacetil)indolin-2-on
[4858]
[4861]
[4864] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 6-bromoindolin-2-ona primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-2 (38 g, prinos 93%).
[4865] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 10,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,53 (s, 2H).
[4867] Korak 2: 6-bromo-2-oksoindolin-5-karboksilna kiselina
[4869]
[4872]
[4875] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-3 (27 g, prinos 80%).
[4876] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 12,93 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,51 (s, 2H). Korak 3: Metil 6-bromo-2-oksoindolin-5-karboksilat (10716-209)
[4879]
[4882] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-4 (20 g, prinos 72%)
[4883] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 10,77 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).
[4885] Korak 4: Metil 6-bromo-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4886]
[4889] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-5 (2,0, 76% prinos).
[4890] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 7,71 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,15 (s, 3H).
[4892] Korak 5: Metil 6-bromo-3,3-dietil-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4894]
[4897]
[4900] U mešani rastvor metil 6-bromo-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilata (0,54 g, 1,901 mmol) u etil jodidu (0,338 ml, 4,18 mmol) DMF (15,0 ml), dodat je natrijum hidrid (0,19 g, 4,75 mmol) u porcijama na -10 °C. Reakcija je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i razblažena je vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 20,0 ml) i spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparavani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu n-heksan-etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,55 g, 85%).
[4901] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 7,74 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,92 - 1,69 (m, 4H), 0,52 - 0,37 (m, 6H).
[4903] Korak 6: Metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,3-dietil-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4905]
[4906] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-6 (0,450 g, prinos 58,1%).
[4907] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 10,67 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,86 - 1,69 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 0,51 - 0,42 (m, 6H).
[4909] Korak 7: Metil 6-amino-3,3-dietil-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4911]
[4914]
[4917] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71 korak 7 (0,300 g, prinos 91%).
[4918] MS(ES+) m/z = 277,21 (M+1).
[4920] Korak 8: 6,6-dietil-2,8-dimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion
[4922]
[4925]
[4928] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 Korak-8 (0,150 g, prinos 97%).
[4929] MS(ES+) m/z = 286,0 (M+1).
[4931] Korak 9: 4-Hloro-6,6-dietil-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[4933]
[4934] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (Prinos: 94 %).
[4935] MS(ES+) m/z = 304,2 (M+1).
[4937] Korak-10: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6-dietil-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 91)
[4939]
[4942]
[4945] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 9 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,030 g, prinos 11,81%).
[4946] MS(ES+) m/z = 514,19 (M+1).
[4947] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,36 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,83 - 5,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,94 - 1,79 (m, 4H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,58 - 0,48 (m, 6H).
[4949] Primer 105 Priprema (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6-bis(fluorometil)-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g] hinazolin-7-ona (Jedinjenje 92)
[4951]
[4952]
[4955] Korak 1: Metil 6-bromo-3,3-bis(hidroksimetil)-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4957]
[4960]
[4963] Suspenziji metil 6-bromo-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilata (Primer 104, korak 4, 0,30 g, 1,056 mmol) i Na<2>CO<3>(0,022 g, 0,211 mmol) u 1,4-dioksanu (5,0 ml), dodat je rastvor formaldehida (vodeni 37%, 0,5 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, nakon čega je reakciona smeša filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu heksan-etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,25 g, prinos 68,8%).
[4964] MS(ES+) m/z = 346,28 (M+2).
[4966] Korak 2: Metil 6-bromo-3,3-bis(fluorometil)-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat.
[4968]
[4969] U mešani rastvor metil 6-bromo-3,3-bis(hidroksimetil)-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilata (0,20 g, 0,581 mmol) u DCM (5,0 ml) polako je dodat DAST (0,384 ml, 2,91 mmol) na -78 °C, a zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa DCM (50,0 ml x 2). Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,1 g, prinos 49,4%).
[4970] MS(ES+) m/z = 348,28 (M+).
[4972] Korak 3: Metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,3-bis(fluorometil)-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat.
[4974]
[4977]
[4980] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,080 g, prinos 72,5%)
[4981] MS(ES+) m/z = 285,21 (M-100), 384,54 (M+).
[4983] Korak 4: Metil 6-amino-3,3-bis(fluorometil)-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[4985]
[4988]
[4991] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,060 g, prinos 90%).
[4992] MS(ES+) m/z = 285,21 (M+1).
[4993] Korak 5: 6,6-Bis(fluorometil)-2,8-dimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion
[4995]
[4998]
[5001] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,015 g, prinos 91%)
[5002] MS(ES+) m/z = 294,21 (M+1)
[5004] Korak 6: 4-Hloro-6,6-bis(fluorometil)-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[5006]
[5009]
[5012] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,015 g, prinos 94%)
[5013] MS(ES+) m/z = 312,15 (M+1).
[5015] Korak 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6-bis(fluorometil)-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 92)
[5017]
[5018]
[5021] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,010 g, prinos 11,93%).
[5022] MS(ES+) m/z = 523,32 (M+1).
[5023] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,51 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,83 - 5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,59 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[5025] Primer 106: Priprema (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-ona
[5027] (Jedinjenje 93a i jedinjenje 93b)
[5029]
[5030]
[5033] Korak 1: Dietil 2-(4-bromo-5-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)-2-metilmalonat
[5035]
[5038]
[5041] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od komercijalno dostupnog metil 2-bromo-5-fluoro-4-nitrobenzoata primenom analognog protokola navedenog u Primeru 76-Korak-1. (3,7 g, prinos 47,6 %).
[5042] <1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,31 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (m, 6H)
[5044] Korak 2: 3-Etil 5-metil 6-bromo-3-metil-2-oksoindolin-3,5-dikarboksilat
[5046]
[5047]
[5050] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola navedenog u primeru 76 - korak 4 (2,6 g, prinos 85%).
[5051] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 11,13 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,20 - 4,02 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
[5053] Korak 3: 3-Etil 5-metil 6-bromo-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,5-dikarboksilat
[5055]
[5058]
[5061] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5 (1,1 g, prinos 81%)
[5062] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 7,73 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,18 - 3,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[5064] Korak 4: Metil 6-bromo-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5066]
[5069]
[5072] [1695] U mešani rastvor 3-etil 5-metil 6-bromo-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,5-dikarboksilata (Korak 3)(3,0 g, 8,10 mmol) u TFA (6,24 ml, 81,0 mmol), dodata je H<2>SO<4>(30% vodeni rastvor, 14,40 ml, 81 mmol) i reakcija je mešana na 60°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 150,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (60,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent etil acetata-n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,3 g, 95%).
[5073] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,76 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 - 3,48 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,36 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
[5075] Korak 5: Metil 6-bromo-3-etil-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5077]
[5080]
[5083] U mešani rastvor metil 6-bromo-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilata (0,40 g, 1,342 mmol) (Korak 4) u DMF (5,0 mL), dodat je NaH (0,064 g, 1,610 mmol), a zatim etil jodid (0,130 mL, 1,610 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 150,0 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (60,0 mL), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent etil acetata - n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,38 g, 87%).
[5084] MS(ES+) m/z = 367,28 (M+41).
[5086] Korak 6: Metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-etil-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5088]
[5091]
[5094] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,35 g, prinos 83%).
[5095] MS(ES+) m/z = 363,2 (M+1)
[5097] Korak 7: Metil 6-amino-3-etil-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5099]
[5102]
[5105] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,28 g, prinos 97%).
[5106] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,53 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 0,49 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
[5108] Korak 8: 6-Etil-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion
[5110]
[5113]
[5116] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,20 g, prinos 79%).
[5117] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,12 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,92 - 1,75 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 0,49 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[5119] Korak 9: 4-Hloro-6-etil-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[5121]
[5122] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,20 g, prinos 94%).
[5123] MS(ES+) m/z = 290,1 (M+1).
[5125] Korak 10: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[5127]
[5130]
[5133] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 9 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,11 g, prinos 31%)
[5134] MS(ES+) m/z = 501,31 (M+1).
[5135] Ovo jedinjenje je dalje podvrgnuto hiralnoj preparativnoj HPLC i dva stereoizomera su razdvojena i okarakterisana na sledeći način:
[5136] Postupak hiralnog razdvajanja CHIRALPAK OX-H CRL-081Heks._0.1%DEA_IPA-MEOH_80_20_B_A_1.2 ML_10MIN_264NM 1.20 mL/min
[5138] Pik-1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-6-etil-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 93a)
[5140]
[5141]
[5144] MS(ES+) m/z = 501,31 (M+1).
[5145] t<ret>(min) = 6,53
[5147] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,86 - 5,74 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,94 - 1,79 (m, 2H), 1,59 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,54 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
[5149] Pik-2 (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 93b)
[5151]
[5154]
[5157] MS(ES+) m/z = 501,31 (M+1).
[5158] t<ret>(min) = 7,70
[5160] [1719]<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,84 - 5,74 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,59 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,56 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[5162] Primer 107: Priprema (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Jedinjenje 94)
[5164]
[5167]
[5170] Korak 1: Metil 6-bromo-3-(metoksimetil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5172]
[5175]
[5178] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 106-Korak-4 koristeći hloro(metoksi)metan primenom analognog protokola pomenutog u Primeru-106-Korak-7 (0,22 g, prinos 63,9%).
[5179] MS(ES+) m/z = 342,22(M+), 344,22(M+2).
[5180] Korak 2: Metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(metoksimetil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5182]
[5185]
[5188] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola navedenog u primeru 71-korak 6 (0,15 g, prinos 61,7%).
[5189] MS(ES+) m/z = 379,28 (M+1).
[5191] Korak 3: Metil 6-amino-3-(metoksimetil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5193]
[5196]
[5199] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,12 g, prinos 96%).
[5200] MS(ES+) m/z = 279,21 (M+1).
[5202] Korak 4: 6-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion
[5204]
[5207]
[5210] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,10 g, prinos 91%).
[5211] MS(ES+) m/z = 287,96 (M+1).
[5212] Korak 5: 4-Hloro-6-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[5214]
[5217]
[5220] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,10 g, prinos 94%).
[5221] MS(ES+) m/z = 306,28 (M+1).
[5223] Korak 6: 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[5225]
[5228]
[5231] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,055 g, prinos 45%)
[5232] MS(ES+) m/z = 517,24 (M+1).
[5233] Prečišćeno jedinjenje je podvrgnuto hiralnoj separaciji na koloni i dva stereo izomera su izolovana hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[5234] Postupak hiralnog razdvajanja CHIRALPAK OX-H CRL-081Heks._0.1%DEA_IPA-MEOH_80_20_B_A_1.2 ML_10MIN_264NM 1,20 mL/min
[5235] Pik 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 94a)
[5237]
[5240]
[5243] MS(ES+) m/z = 517,07 (M+1).
[5244] Pik-1, t<ret>(min) = 5,42
[5246] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,84 - 5,74 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)
[5248] Pik-2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-6-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 94b)
[5250]
[5253]
[5256] MS(ES+) m/z = 517,24 (M+1).
[5257] Pik-2, t<ret>(min) = 5,92
[5258] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,83 - 5,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)
[5260] Primer 108: Priprema (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-ona (Jedinjenje 95)
[5262]
[5265]
[5268] Korak 1: 3-Etil 5-metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,5-dikarboksilat
[5270]
[5273]
[5276] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera-106-Korak-3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (2,25 g, prinos 91%).
[5277] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,66 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,17 - 4,00 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[5278] Korak 2 Etil 2,6,8-trimetil-4,7-diokso-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-6-karboksilat
[5280]
[5283]
[5286] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,48 g, 30,9%). Ovde je jedinjenje zaštićeno Boc grupom podvrgnuto ciklizaciji u kiseloj sredini.
[5287] MS(ES+) m/z = 316,34 (M+1).
[5289] Korak 3: Etil 4-hloro-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-6-karboksilat
[5291]
[5294]
[5297] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,172 g, 96%).
[5298] MS(ES+) m/z = 334,40 (M+1).
[5300] Korak 4: Etil 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-6-karboksilat.
[5302]
[5303]
[5306] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 3 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Koraku 10 primera 71 (0,073 g, prinos 26,0%).
[5307] MS(ES+) m/z = 545,20 (M+1).
[5309] Korak 5: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 95)
[5311]
[5314]
[5317] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 106-Korak-4 (0,080 g, 92%)
[5318] MS(ES+) m/z = 473,36 (M+1).
[5319] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,33 (s, 1H), 8,24 - 8,17 (m, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,87 - 5,77 (m, 1H), 5,36 - 5,31 (m, 1H), 3,70 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz 3H), 1,50-1,43 (m, 3H) 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[5321] Primer 109: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 96)
[5323]
[5324]
[5327] U mešani rastvor 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-ona Jedinjenja 95 (7,5 g, 15,87 mmol) u MeOH (150,0 ml) dodat je CAN (9,14 g, 34,9 mmol) na 25 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo lepljivo jedinjenje koje je rastvoreno u DCM (200,0 ml) i isprano vodom (3 x 100,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša dijastereomera.
[5328] Dva dijastereomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom
[5330] Pik-1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (0,60 g, prinos 7,52%) (Jedinjenje 96a)
[5332]
[5335]
[5338] MS(ES+) m/z = 503,43 (M+1).
[5339] RT: t<ret>(min) = 9,96.
[5341] [1766]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,82 - 5,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,58 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[5343] Pik-2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (0,45 g, prinos 5,64%)
[5345] (Jedinjenje 96b)
[5347]
[5350]
[5353] MS(ES+) m/z = 503,43 (M+1).
[5354] RT: t<ret>(min) = 10,61
[5356] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8,44 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,35 -7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,81 - 5,76 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H) 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H)
[5358] Jedinjenja 96a i 96b (Primer 109) se takođe mogu pripremiti sledećim postupkom:
[5360]
[5361]
[5364] Korak 1: 6-Bromo-1-metilindolin-2-on
[5366]
[5369]
[5372] Suspenziji 6-bromo-1-metilindolin-2,3-diona (4,30 g, 17,91 mmol) i hidrazin hidrata (11,54 ml, 233 mmol) uz mešanje dodata je voda na 125 °C tokom 4 sata. U reakcionu smešu je dodata voda i ekstrahovana je sa DCM (2 x 50,0 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova smeša. Sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom 10% etil acetat-n-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,65 g, prinos 69,0%) beličaste čvrste supstance. MS(ES+) m/z = 227,89 (M+1).
[5374] Korak 2: 6-bromo-5-(2-hloroacetil)-1-metilindolin-2-on
[5375]
[5378] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-2 (3,0 g, prinos 64%).
[5379] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,73 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,15 (s, 3H).
[5381] Korak 3: 6-bromo-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilna kiselina
[5383]
[5386]
[5389] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-3 (2,0 g, prinos 74,7%).
[5390] MS(ES+) m/z = 270,08 (M+1).
[5392] Korak 4: Metil 6-bromo-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5394]
[5397]
[5400] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-4 (0,27 g, prinos 36,7%).
[5401] MS(ES+) m/z = 284,21 (M+2).
[5402] Korak 5: Metil 6-bromo-1-metil-2,3-dioksoindolin-5-karboksilat
[5404]
[5407]
[5410] Suspenzija metil 6-bromo-1-metil-2-oksoindolin-5-karboksilata (1,0 g, 3,52 mmol) i selen dioksida (0,98 g, 8,80 mmol) u DMSO (5,0 ml) je zagrejana na 50 °C tokom 1 sata. Voda je dodata u reakcionu smešu i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,90 g, prinos 86%) kao crvena čvrsta supstanca.
[5411] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).
[5413] Korak 6: Metil 6-bromo-3-hidroksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5415]
[5418]
[5421] U mešani rastvor metil 6-bromo-1-metil-2,3-dioksoindolin-5-karboksilata (1 g, 3,35 mmol) u DCM (25 ml) dodat je dimetil cink (15,21 ml, 22,81 mmol, 1,5 M rastvor u toluenu) na 0 °C i mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Praćenje reakcije je vršeno pomoću TLC, što pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,9 g, prinos 85%).
[5422] MS(ES+) m/z = 314,28 (M+1).
[5424] Korak 7: Metil 6-bromo-3-metoksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilat
[5425]
[5428] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5 (0,13 g, prinos 89%).
[5429] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,77 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
[5431] Korak 8: 6-bromo-3-metoksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilna kiselina
[5433]
[5436]
[5439] U mešani rastvor metil 6-bromo-3-metoksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-5-karboksilata (0,35 g, 1,067 mmol) u THF (0,5 ml) i vodi (0,5 ml) dodat je LiOH (0,13 g, 5,33 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je zakiseljen zasićenim rastvorom limunske kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50,0 ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,30 g, prinos 90%).
[5440] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 13,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,44 (s, 3H)
[5442] Korak 9: 6-metoksi-2,6,8-trimetil-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7(6H,8H)-dion
[5444]
[5445]
[5448] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 81a - Korak 3a (0,02 g, prinos 46,0%).
[5449] MS(ES+) m/z = 274,21 (M+1).
[5451] Korak 10: 4-Hloro-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on
[5453]
[5456]
[5459] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Koraka 9 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,030 g, prinos 94%). MS(ES+) m/z = 292,02 (M+1).
[5461] Korak 11: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[5463]
[5466]
[5469] Naslovljeno jedinjenje kao dijastereomerna smeša je pripremljeno iz Koraka 10 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,030 g, prinos 94%).
[5470] Analitički podaci upareni sa podacima navedenim u primeru 109 (Jedinjenje 96a i Jedinjenje 96b)
[5471] Primer 110: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-hidroksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 97)
[5473]
[5476]
[5479] U mešani rastvor etil 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-6-karboksilata (Primer 108 - Korak 4, 0,070 g, 0,129 mmol) u EtOH (0,7 ml) dodat je LiOH·H<2>O (0,006 g, 0,154 mmol) rastvaranjem u vodi (0,3 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i triturirana sa vodom (10,0 ml). Vodeni sloj je dekantiran i osušen pod sniženim pritiskom, a dobijeni dijastereomeri su prečišćeni fleš hromatografijom sa obrnutom fazom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Dva dijastereomera su razdvojena preparativnim HPLC postupkom sa reverznom fazom.
[5481] Pik-1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-6-hidroksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (0,012 g, prinos 19,11%)
[5483] (Jedinjenje 97a)
[5485]
[5486]
[5489] MS(ES+) m/z = 489,31 (M+1).
[5490] Hromatografija sa obrnutom fazom t<ret>(min) = 1,26
[5492] <1>H NMR (400 MHz, DMSO- d<6>) d 8,46 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,86 - 5,74 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,58 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[5494] Pik-2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-6-hidroksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (0,012 g, prinos 19,11%) (Jedinjenje 97b)
[5496]
[5499]
[5502] MS(ES+) m/z = 489,31 (M+1).
[5503] Hromatografija sa reverznom fazom t<ret>(min) = 1,28
[5505] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,45 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,86 - 5,77 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,57 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[5506] Primer 111: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 98)
[5508]
[5511]
[5514] Korak 1: Dimetil 2-(5-hloro-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)-2-metilmalonat
[5516]
[5519]
[5522] [1809] U mešani rastvor dimetil 2-(5-hloro-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)malonata Primer 76- Korak 1 (2,6 g, 7,52 mmol) u DMF (25,0 ml), dodat je K<2>CO<3>(1,455 g, 10,53 mmol), a zatim metil jodid (0,658 ml, 10,53 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je razblažena etil acetatom (100,0 ml), isprana vodom (30,0 ml x 2) i fiziološkim rastvorom (30,0 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i uklanjanjem rastvarača dobijen je sirov materijal. Ovaj sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom koristeći 10% etil acetat-n-heksan kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,6 g, prinos 96%).
[5523] MS(ES+) m/z = 360,16 (M+1).
[5525] Korak 2: Dimetil-5-hloro-3-metil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilat
[5527]
[5530]
[5533] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Koraku 4 primera 76 (2,0 g, 97%).
[5534] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,02 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,56 (s, 3H).
[5536] Korak 3: Dimetil 5-hloro-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilat
[5538]
[5541]
[5544] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak 5 (8,0 g, prinos 76%).
[5545] MS(ES+) m/z = 312.28
[5546] Korak 4: Metil 5-hloro-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[5548]
[5551]
[5554] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru-106-Korak-4 (0,82 g, prinos 84%).
[5555] MS(ES+) m/z = 254,08 (M+1).
[5557] Korak 5: Metil 5-hloro-3-(metoksimetil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[5559]
[5562]
[5565] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 4 i metoksi metil hlorida koristeći analogni protokol pomenut u Primeru-106-Korak-5 (0,55 g, prinos 78%).
[5566] MS(ES+) m/z = 298,21 (M+1).
[5568] Korak 6: Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(metoksimetil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[5570]
[5571] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,090 g, prinos 79%).
[5572] MS(ES+) m/z = 379,35 (M+1).
[5574] Korak 7: Metil 5-amino-3-(metoksimetil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[5576]
[5579]
[5582] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,45 g, prinos 98%).
[5583] MS(ES+) m/z = 279,27 (M+1)
[5585] Korak 8: 8-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[5587]
[5590]
[5593] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,30 g, prinos 73,0%).
[5594] MS(ES+) m/z = 287,96 (M+1).
[5596] Korak 9: 4-Hloro-8-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[5598]
[5599] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,28 g, prinos 88%).
[5600] MS(ES+) m/z = 306,28 (M+1).
[5602] Korak-10: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 98)
[5604]
[5607]
[5610] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 9 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10.
[5611] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom [1838] HPLC postupak: CHIRALPAK IC CRL-087 HEKS_0.1%DEA_IPA_DCM<_>80_20_A_B_1,2 ml _15MIN_238NM_1,20 ml/min
[5613] Pik-1: (R/S)- 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (0,020 g, prinos 18,18%)
[5615] (Jedinjenje 98 a)
[5617]
[5618]
[5621] MS(ES+) m/z = 517,30 (M+1)
[5622] t<ret>(min) = 7,16
[5624] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,30 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,38 -7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 1H), 5,88 - 5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,74 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 - 1,16 (m, 9H).
[5626] Pik-2:-(S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (0,032 g, prinos 29,1%).
[5628] (Jedinjenje 98b)
[5630]
[5633]
[5636] MS(ES+) m/z = 517,30 (M+1).
[5637] t<ret>(min) = 9,20
[5639] [1842]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 1H), 5,92 - 5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 - 1,20 (m, 9H).
[5641] Primer 112: Priprema (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (Jedinjenje 99)
[5643]
[5646]
[5649] Korak 1: Dimetil 2-(5-hloro-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)-2-metilmalonat
[5651]
[5654]
[5657] [1845] U rastvor dimetil 2-(5-hloro-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)malonata (Primer 76 Korak-1, 65 g, 188 mmol) u DMF (250 ml), dodati su K<2>CO<3>(36,4 g, 263 mmol) i metil jodid (16,46 ml, 263 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 500,0 ml). Spojeni organski sloj je ispran vodom (2 x 500,0 ml), fiziološkim rastvorom (500,0 ml) i osušen na anhidrovanom Na<2>SO<4>. Organski sloj je isparen na rotacionom isparivaču da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 g, prinos 89%).
[5658] MS(ES+) m/z = 360,22 (M+1).
[5660] Korak 2: Dimetil 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)-2-metilmalonat
[5662]
[5665]
[5668] U rastvor dimetil 2-(5-hloro-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)-2-metilmalonata (10 g, 27,8 mmol) u suvom 1,4-dioksanu (150,0 ml) dodat je terc-butil karbamat (4,89 g, 41,7 mmol), Cs<2>CO<3>(11,78 g, 36,1 mmol). Dobijena suspenzija je degazirana azotom tokom 10 minuta. Dodati su Xantphos (1,930 g, 3,34 mmol) i Pd<2>(dba)<3>(2,55 g, 2,78 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 120 °C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata-n-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g, prinos 82%).
[5669] MS(ES+) m/z = 441,23 (M+1).
[5671] Korak 3: Dimetil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilat
[5673]
[5676]
[5679] [1851] U mešani rastvor dimetil 2-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)-2-metilmalonata (10 g, 22,71 mmol)) u etanolu (120,0 ml) i sirćetnoj kiselini (20,0 ml) dodato je gvožđe (2,54 g, 45,4 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je raspodeljen između etil acetata (200,0 ml) i vode (100,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,51 g, prinos 99%).
[5680] MS(ES+) m/z = 379,35 (M 1).
[5682] Korak 4: Dimetil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilat
[5684]
[5687]
[5690] U mešani rastvor dimetil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilata (8,5 g, 22,46 mmol) u DMF (100,0 ml), dodati su K<2>CO<3>(4,04 g, 29,2 mmol) i metil jodid (1,826 ml, 29,2 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200,0 ml), isprana vodom (2 x 300,0 ml) i fiziološkim rastvorom (100,0 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (silika gel, korišćeni eluent: 0 do 30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio dimetil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilat (7 g, 17,84 mmol, prinos 79%) MS(ES+) m/z = 393,2 (M+1).
[5692] Korak 5: Dimetil 5-amino-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilat hidrohlorid
[5694]
[5697]
[5700] [1856] U rastvor dimetil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilata (7,0 g, 17,84 mmol) u 1,4-dioksanu, dodat je HCl (4M u 1,4-dioksanu, 12,0 ml) na 0°C i reakcija je mešana na 70°C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je isparen pod vakuumom da bi se dobio sirov materijal. Sirovi proizvod je triturisan dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,6 g, prinos 95%). Sirovi proizvod je korišćen kao takav za sledeći korak.
[5701] MS(ES+) m/z = 293,34 (M+1, amin bez soli).
[5703] Korak 6: Metil 2,6,8-trimetil-4,7-diokso-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirolo[2,3-g] hinazolin-8-karboksilat
[5705]
[5708]
[5711] U rastvor dimetil 5-amino-1,3-dimetil-2-oksoindolin-3,6-dikarboksilat hidrohlorida (5,5 g, 16,73 mmol) u acetonitrilu (20,0 ml), dodata je metansulfonska kiselina (10,86 ml, 167 mmol) i reakcija je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Rastvor je isparen, a ostatku je dodat etil acetat (50,0 ml), ispran je vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 15,0 ml) i vodom (15,0 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi metil 2,6,8-trimetil-4,7-diokso-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-8-karboksilat (3,2 g, 10,62 mmol, prinos 63,5%).
[5712] MS(ES+) m/z = 302,2 (M+1).
[5714] Korak 7: Metil 4-hloro-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-8-karboksilat
[5716]
[5719]
[5722] [1862] Suspenziji metil 2,6,8-trimetil-4,7-diokso-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-8-karboksilata (1 g, 3,32 mmol) u hlorobenzenu (15,0 mL) dodat je DIPEA (1,739 ml, 9,96 mmol), a zatim je ukapavanjem dodat POCl<3>(0,773 ml, 8,30 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 90 °C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je sipana u hladnu vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30,0 ml). Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (25,0 ml), osušen preko Na<2>SO<4>, koncentrovan do sušenja pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g, prinos 94%).
[5723] MS(ES+) m/z = 319,96 (M+).
[5725] Korak 8: Metil 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-8-karboksilat
[5727]
[5730]
[5733] Suspenziji metil 4-hloro-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-8-karboksilata (1 g, 3,13 mmol) u dioksanu (15,0 ml) dodati su (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid (0,887 g, 3,13 mmol) i DIPEA (2,73 ml, 15,64 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 120 °C tokom 16 sati. Rastvor je isparen, a sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu MeOH-DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, prinos 72,3%).
[5734] MS(ES+) m/z = 531,44 (M+1).
[5736] Korak-9: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 99)
[5738]
[5739] U rastvor metil 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-8-karboksilata (1 g, 1,885 mmol) u TFA (1,452 ml, 18,85 mmol), dodata je H<2>SO<4>(3,35 ml, 18,85 mmol) i reakcija je mešana na 80 °C tokom 6 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, sipana u led, a istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i rastvarač je isparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,8 g, prinos 90%).
[5740] MS(ES+) m/z = 473,36 (M+1).
[5741] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,24 - 8,16 (m, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 5,84 - 5,79 (m, 1H), 5,37 - 5,31 (m, 1H), 3,70 - 3,61 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,32 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,45-1,37 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[5743] Primer 113: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-hidroksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 100)
[5745]
[5748]
[5751] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 112 - Korak 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru-110.
[5752] Dijastereoizomeri formirani u proizvodu su razdvojeni preparativnim HPLC postupkom sa reverznom fazom.
[5754] Pik 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-hidroksi-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on
[5756] (Jedinjenje 100a)
[5757]
[5760] MS(ES+) m/z = 489,42 (M+1)
[5761] Hromatografija sa reverznom fazom t<ret>(min) = 1,81
[5763] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,25 - 8,18 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,87 - 5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[5765] Pik 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-hidroksi-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 100b)
[5767]
[5770]
[5773] MS(ES+) m/z = 489,42 (M+1).
[5774] Hromatografija sa reverznom fazom (t<ret>(min) = 1,87
[5776] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,36 - 8,25 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,85 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) Hromatografija sa reverznom fazom (t<ret>(min) = 1,87
[5777] Primer 114 (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 101)
[5779]
[5782]
[5785] U mešani rastvor 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (0,8 g, 1,693 mmol) u metanolu (15,0 mL) dodat je cerijum amonijum nitrat (2,042 g, 3,72 mmol) na 25 °C u inertnoj atmosferi i dobijena reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo lepljivo jedinjenje koje je rastvoreno u DCM (20,0 ml) i isprano vodom (3 x 10,0 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću RP HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša dijastereomera (0,17 g, prinos 20%).
[5786] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 5,87 - 5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,90 (S, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[5788] (NMR spektri dijastereomerne smeše)
[5790] MS(ES+) m/z = 503,43 (M+1).
[5791] Dijastereomeri Primer 114 razdvojeni su preparativnim hiralnim HPLC postupkom HPLC postupak: CHIRALPAK IC CRL-087 HEKS0,1% DEA_IPA-DCM_70_30_A_B_1,2 ML _10 MIN_290 nm 1,2 ml/min
[5793] Pik 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (0,015 g, prinos 1,763%)
[5795] (Jedinjenje 101a)
[5797]
[5800]
[5803] t<ret>(min) = 4,58
[5804] MS(ES+) m/z = 503,43 (M+1)
[5806] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 5,87 - 5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[5808] Pik 2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (0,020 g, prinos 2,3%)
[5810] (Jedinjenje 101b)
[5812]
[5813]
[5816] t<ret>(min) = 5,39
[5817] MS(ES+) m/z = 503,44 (M+1)
[5819] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 5,87 - 5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[5821] Primer 115 (S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[5823] (Jedinjenje 102)
[5825]
[5828] Korak 1: 8-hidroksi-4-metoksi-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on
[5830]
[5831]
[5834] Rastvor metil 4-hloro-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-8-karboksilata (2,65 g, 8,29 mmol) Primer 112 - Korak 7 u metanolu (30 mL) je mešan na 50°C tokom 15 minuta i ohlađeno na sobnu temperaturu, dodat je LiOH (0,595 g, 24,86 mmol) na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena na koloni korišćenjem metanola u dihlorometanu (0-5%) da bi se dobio 8-hidroksi-4-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (2,02 g, 7,39 mmol, prinos 89%).
[5835] MS(ES+) m/z = 274,21(M+ 1).
[5837] Korak 2: 4,8-Dimetoksi-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on
[5839]
[5842]
[5845] U mešani rastvor 8-hidroksi-4-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (2,300 g, 8,42 mmol) i MeI (1,052 mL, 16,83 mmol) u DMF (30 mL) dodat je NaH (0,539 g, 13,47 mmol) u porcijama na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 45 minuta. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH<4>Cl i ekstrahovana etil acetatom (50,0 mL x 2). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemat. Enantiomeri su razdvojeni hiralnim preparativnim postupkom
[5847] HPLC
[5849] HPLC postupak: CHIRALPAK IC CRL-087 Kolona ACN_0.1%DEA_100_B_1.0 ML _10MIN_254NM Brzina protoka: 1,0 mL/min
[5850] Pik 1:-(R/S)-4,8-dimetoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (0,49 g, prinos 20,2%)
[5851]
[5854]
[5856] t<ret>(min) = 5,22
[5857] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,80 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
[5858] Pik 2:-(S/R)-4,8-dimetoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (0,49 g, prinos 20,2%) (0,35 g, 14,47%)
[5859]
[5862]
[5864] t<ret>(min) = 5,98
[5865] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,80 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
[5866] Stereohemija izomera pika 2 je „S“, potvrđena rendgenskom kristalografijom.
[5867] Intermedijer iz koraka 2 može se takođe pripremiti sledećim postupkom
[5868]
[5869]
[5872] Korak 2a: Metil 3-hidroksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[5874]
[5877]
[5880] U mešani rastvor komercijalno dostupnog metil 1-metil-2,3-dioksoindolin-6-karboksilata (1 g, 4,56 mmol) u DCM (25 ml) dodat je 1,5 M rastvor dimetil cinka (9,12 ml, 13,69 mmol) u toluenu na -20 °C. Reakciona smeša je postepeno zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Praćenje reakcije je vršeno pomoću TLC, što pokazuje završetak reakcije. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom u 20 do 30% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,8 g, prinos 74,5%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[5881] GCMS m/z: 235,20(M+)
[5883] Korak 2b: Metil 3-metoksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[5885]
[5886] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2a prateći analogan protokol kao što je naveden u primeru 115-korak 2.
[5887] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,77 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
[5889] Korak 2c: Metil 5-bromo-3-metoksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[5891]
[5894]
[5897] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2b prateći analogan protokol kao što je naveden u primeru 81-korak 2a.
[5898] MS(ES+) m/z = 330,28(M+2)
[5900] Korak 2d: 5-bromo-3-metoksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilna kiselina
[5902]
[5905]
[5908] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2c prateći analogan protokol kao što je naveden u primeru 81-korak 4a.
[5909] MS(ES+) m/z = 314,25(M+)
[5911] Korak 2e: 8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[5913]
[5914] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2d prateći analogan protokol kao što je naveden u primeru 81-korak 5a.
[5915] MS(ES+) m/z = 274,40(M+1)
[5917] Korak 2f: 4-hloro-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[5919]
[5922]
[5925] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2e prateći analogan protokol kao što je naveden u primeru 71-korak 9
[5926] MS(ES+) m/z = 292,25(M+1)
[5928] Korak 2g: 4,8-dimetoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[5930]
[5933]
[5936] Rastvor 4-hloro-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (korak 2f, 100 mg, 0,360 mmol) u 10 ml metanola mešan je na 60 °C tokom 15 minuta. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je isparena na rotacionom isparivaču i prečišćena na koloni koristeći 30% etil acetat u n-heksanu kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, prinos 67,7%).
[5937] MS(ES+) m/z = 288,17(M+1)
[5939] Korak 3: (S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[5940] (Jedinjenje 102)
[5942]
[5945]
[5948] U suspenziju (R/S)-3-(3-((R/S)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorida (0,051 g, 0,171 mmol) (Primer 9-korak-6A) u DIPEA (2 mL) dodat je (S/R)-4,8-dimetoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Korak 2 - Pik 2) (0,041 g, 0,143 mmol) na sobnoj temperaturi i rezultujuća reakciona smeša je zagrejana na 130°C tokom 12 sati u zatvorenoj bočici. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM-MeOH (5,0 ml) i koncentrovana u vakuumu do sušenja. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,015 g, 20,21%). (jedinjenje 102)
[5949] MS(ES+) m/z = 519,42 (M+1),
[5950] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[5952] Primer 116 (S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 103)
[5954]
[5955]
[5958] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 115-Korak-2 (Pik 2) i (S/R)-3-(3-((S/R)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorida (Primer 9-korak-6b), primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 115.
[5959] (0,025 g, prinos 29%)
[5960] MS(ES+) m/z = 519,42(M+1)
[5961] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,73 - 4,65 (m, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
[5962] Jedinjenja 101a i 101b (Primer 114) mogu se takođe sintetizovati pomoću enantiomera [pomenutih u piku 1 i piku 2 koraka 2 (primer 115) respektivno] korišćenjem (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 115.
[5964] Primer 117: Priprema (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-etil-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-ona (Jedinjenje 104)
[5966]
[5967]
[5970] Korak 1: 2-Bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoeva kiselina
[5972]
[5975]
[5978] U mešani rastvor 2-bromo-4-fluorobenzoeve kiseline (26,3 g, 120 mmol) u H<2>SO<4>(235,0 mL) na 0 °C je dodat KNO<3>(12,75 g, 126 mmol) u porcijama tokom više od 10 minuta, reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana na ledenu vodu, filtrirana i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31,0 g, prinos 98%).
[5979] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 10,9 Hz, 1H).
[5981] Korak 2: Etil 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoat
[5983]
[5986]
[5989] U mešani rastvor 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoeve kiseline (25,0 g, 95 mmol) u etanolu (200,0 ml), dodata je konc. H<2>SO<4>(10,0 mL) i reakciona smeša je refluksovana 20 sati.
[5990] Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnim rastvorom NaHCO<3>i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 g, prinos 98%).
[5991] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[5993] Korak 3: Etil 2-bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoat.
[5995]
[5998]
[6001] U mešani rastvor etil 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoata (5,0 g, 17,12 mmol) u MeOH (25,0 ml), ukapavanjem je dodat metenamin (2,66 g, 34,2 mmol) na 0°C tokom 10 minuta. Dobijena smeša je mešana 1 sat uz hlađenje ledom. Dodat je dietil etar (50,0 ml) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana dietil etrom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,0 g, prinos 77%).
[6002] MS(ES+) m/z = 303,15 (M+1), 305,15 (M+2).
[6004] Korak 4: Etil 5-amino-2-bromo-4-(metilamino)benzoat
[6006]
[6009]
[6012] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 14-Korak-3 (2,5 g, prinos 92%) kao čvrsta supstanca.
[6013] MS(ES+) m/z = 273,08 (M+), 275,08(M+2).
[6014] Korak 5: Etil 6-bromo-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6016]
[6019]
[6022] U mešani rastvor etil 5-amino-2-bromo-4-(metilamino)benzoata (2,5 g, 9,15 mmol) u DMF (15,0 ml) dodat je CDI (2,23 g, 13,73 mmol) i reakcija je mešana na 60°C tokom 1 sata u zatvorenoj epruveti. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je usitnjeni led, istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,5 g, prinos 91%).
[6023] MS(ES+) m/z = 297,15 (M<+>), 299,21 (M+2).
[6025] Korak 6: Etil 6-bromo-3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6027]
[6030]
[6033] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5 (0,45 g, prinos 82%) kao čvrsta supstanca.
[6034] MS(ES+) m/z = 327,15 (M), 329,15 (M+2)
[6036] Korak 7: Etil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6038]
[6039]
[6042] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,365 g, prinos 72,7%).
[6043] MS(ES+) m/z = 363,41 (M+1)
[6045] Korak 8: Etil 6-amino-3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6047]
[6050]
[6053] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,291 g, prinos 99%).
[6054] MS(ES+) m/z = 263,14
[6056] Korak 9: 1-Etil-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2,8(3H,7H)-dion
[6058]
[6061]
[6064] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,195 g, prinos 74,4%).
[6065] MS(ES+) m/z = 258,39 (M+)
[6067] Korak 10: 8-Hloro-1-etil-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-on
[6068]
[6071] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 9 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,200 g, prinos 98%).
[6072] MS(ES+) m/z = 277,15 (M+1).
[6074] Korak 11: (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-etil-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-on (Jedinjenje 104)
[6076]
[6079]
[6082] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 10 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,065 g, prinos 36,9%)
[6083] MS(ES+) m/z = 488,36 (M+1).
[6084] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,18 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,35 -7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 5,88 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,01 - 3,93 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,69 - 1,56 (m, 3H), 1,39 - 1,31 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 - 1,19 (m, 3H).
[6086] Primer 118: Priprema (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-izopropil-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-ona (Jedinjenje 105)
[6087]
[6090] Korak 1: Etil 6-bromo-3-izopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6092]
[6095]
[6098] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 117 Korak-5 i odgovarajućeg alkil halida primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5 (0,25 g, prinos 54,8%)
[6099] MS(ES+) m/z = 343,22 (M+2).
[6101] Korak 2: Etil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-izopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6103]
[6104] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,18 g, prinos 86%)
[6105] MS(ES+) m/z = 378,28 (M+1).
[6107] Korak 3: Etil 6-amino-3-izopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6109]
[6112]
[6115] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,14 g, prinos 94%).
[6116] MS(ES+) m/z = 278,28 (M+1).
[6118] Korak 4: 1-Izopropil-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2,8(3H,7H)-dion
[6120]
[6123]
[6126] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,10 g, prinos 82%).
[6127] MS(ES+) m/z = 273,15 (M+1).
[6129] Korak 5: 8-Hloro-1-izopropil-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-on
[6131]
[6132]
[6135] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,080 g, prinos 74,9%).
[6136] MS(ES+) m/z = 290,40 (M+1).
[6138] Korak 6: (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-izopropil-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-on (Jedinjenje 105)
[6140]
[6143]
[6146] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,010 g, prinos 9,66%)
[6147] MS(ES+) m/z = 502,43 (M+1)
[6148] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 5,93 - 5,81 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,74 - 4,62 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,68 - 1,52 (m, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[6150] Primer 119: Priprema (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-(2,2-difluoroetil)-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-ona (Jedinjenje 106)
[6152]
[6153]
[6156] Korak 1: Etil 6-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6158]
[6161]
[6164] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 117-Korak-5 i 1,1-difluoro-2-jodoetana korišćenjem analognog reakcionog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5 (0,24 g, prinos 39,5%)
[6165] MS(ES+) m/z = 363,22 (M+), 365,10 (M+2).
[6167] Korak 2: Etil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2,2-difluoroetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6169]
[6172]
[6175] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,140 g, prinos 55,3%).
[6176] MS(ES+) m/z = 400,10 (M+1)
[6178] Korak 3: Etil 6-amino-3-(2,2-difluoroetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6180]
[6183]
[6186] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,115 g, prinos 98%).
[6187] MS(ES+) m/z = 300,21(M+1)
[6189] Korak 4: 1-(2,2-Difluoroetil)-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2,8(3H,7H)-dion10716-297
[6191]
[6194]
[6197] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,070 g, prinos 69,4%).
[6198] MS(ES+) m/z = 295,15 (M+1)
[6200] Korak 5: 8-Hloro-1-(2,2-difluoroetil)-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-on
[6202]
[6203]
[6206] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,065 g, prinos 87%).
[6207] MS(ES+) m/z = 313,21(M+1)
[6209] Korak 6: (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-(2,2-difluoroetil)-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-on (Jedinjenje 106)
[6211]
[6214]
[6217] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,025 g, prinos 22,97%) [1996] MS(ES+) m/z = 524,32 (M+1).
[6218] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,16 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 6,66 - 6,31 (m, 1H), 5,88 - 5,79 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[6219] MS(ES+) m/z = 524,32 (M+1).
[6221] Primer 120: ((R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((1,2,2,3,6-pentametil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-8-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol
[6222] (Jedinjenje 107) i (Jedinjenje 108)
[6224]
[6227]
[6230] Korak 1: 2-bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoeva kiselina
[6232]
[6235]
[6238] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od etil 2-bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoata Primer 117-Korak-3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 81-korak-4a.
[6239] (1,51 g, prinos 83%).
[6240] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,62 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 - 8,46 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 3H).
[6242] Korak 2: 2-metil-7-(metilamino)-6-nitrohinazolin-4(3H)-on
[6244]
[6245] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 81a-Korak5a (0,100 g, prinos 58,7%)
[6246] MS(ES+) m/z = 235,08.
[6248] Korak 3: 4-Hloro-N,2-dimetil-6-nitrohinazolin-7-amin
[6250]
[6253]
[6256] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-9 (0,10 g, prinos 54,5%).
[6257] MS(ES+) m/z = 253,08 (M+1).
[6259] Korak 4: (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-7-(metilamino)-6-nitrohinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol
[6261]
[6264]
[6267] Naslovno jedinjenje je pripremljeno pomoću intermedijera u koraku 3 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-10 (0,110 g, prinos 60,0%).
[6268] MS(ES+) m/z = 464,30 (M+1).
[6269] Korak 5: (R)-1-(3-(1-((6-amino-2-metil-7-(metilamino)hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
[6271]
[6274]
[6277] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 14-Korak-3 (0,58 g, prinos 98,0%).
[6278] MS(ES+) m/z = 434,23 (M+1).
[6280] Korak 6: (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,2,3,6-tetrametil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-8-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol
[6282] (Jedinjenje 107)
[6284]
[6287]
[6290] [2016] U mešani rastvor (R)-1-(3-(1-((6-amino-2-metil-7-(metilamino)hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ola (0,20 g, 0,461 mmol) u acetonu (6,0 ml), dodat je pTsOH (0,088 g, 0,461 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. U ostatak je dodat etil acetat (20,0 ml) i 6,0 ml vodenog rastvora NaHCO<3>, dobijena smeša je filtrirana kroz celitni sloj. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3 x 10,0 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom koristeći 0-40% etil acetat-n-heksan kao eluent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,218 g, prinos 92,0%).
[6291] MS(ES+) m/z = 474,36 (M+1).
[6292] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 -7,23 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,83 - 5,67 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[6294] Primer 121: (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((1,2,2,3,6-pentametil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-8-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 108)
[6296]
[6299]
[6302] U mešani rastvor (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,2,3,6-tetrametil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-8-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ola (0,030 g, 0,063 mmol) (Primer 120 - jedinjenje 107) u AcOH (1,0 mL) dodat je paraformaldehid (0,019 g, 0,634 mmol) i mešan je 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat natrijum cijanoborohidrid (0,020 g, 0,317 mmol) i reakcija je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa MeOH (2,0 mL) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,007 g, prinos 22,66%).
[6303] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,20 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,82 - 5,73 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,55 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[6304] MS(ES+) m/z = 488,36 (M+1).
[6305] Primer br. 122: (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-1,3,6-trimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 109)
[6307]
[6310]
[6313] Korak 1: 2-hloro-4-(metilamino)-5-nitrobenzoeva kiselina
[6315]
[6318]
[6320] Metenamin (3,54 g, 45,5 mmol) je dodat u ledom ohlađenu smešu 2-hloro-4-fluoro-5-nitrobenzoeve kiseline (10,0 g, 45,5 mmol) i vode (150,0 ml). Rezultirana smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je zakiseljena sa 10% HCl. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10,0 g, prinos 95%).
[6321] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,65 (s, 1H), 8,53 (q, J= 4,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,99 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
[6323] Korak 2: Metil 2-hloro-4-(metilamino)-5-nitrobenzoat
[6325]
[6326]
[6329] U mešani rastvor 2-hloro-4-(metilamino)-5-nitrobenzoeve kiseline (10,5 g, 45,5 mmol) u MeOH (150 ml) dodat je tionil hlorid (4,98 ml, 68,3 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen. Ostatak je suspendovan u hladnoj vodi (100,0 ml), filtriran pod vakuumom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (11,0 g, prinos 99%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,62 (s, 1H), 8,58 (q, J= 5,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
[6331] Korak 3: metil 5-amino-2-hloro-4-(metilamino)benzoat
[6333]
[6336]
[6339] U mešani rastvor metil 2-hloro-4-(metilamino)-5-nitrobenzoata (6,0 g, 24,53 mmol) u etanolu (60,0 ml) dodato je gvožđe (6,85 g, 123 mmol), vodeni rastvor NH<4>Cl (35,0 mL, 245 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana preko celitnog sloja. Celitni sloj je ispran sa 20% etil acetatom: MeOH. Spojeni filtrat je isparen, a tako dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (2 x 100,0 mL). Spojeni organski sloj je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog rastvora Na<2>SO<4>. Rastvor je isparen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu heksan-etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,8 g, prinos 34,2%).
[6340] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,14 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,64 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
[6342] Korak 4: Metil 6-hloro-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6344]
[6345]
[6348] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 117-Korak-5. (2,3 g, prinos 93%) kao čvrsta supstanca.
[6349] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
[6351] Korak 5: metil 6-hloro-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6353]
[6356]
[6359] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5. (1,1 g, prinos 80%).
[6360] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 6H).
[6362] Korak 6: Metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6364]
[6367]
[6370] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,70 g, prinos 76%).
[6371] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,47 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,33 (d, J = 1,9 Hz, 6H), 1,50 (s, 9H).
[6372] Korak 7: Metil 6-amino-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[6374]
[6377]
[6380] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7. (0,49 g, prinos 99%).
[6381] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,37 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
[6383] Korak 8: 1,3,6-trimetil-1,7-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2,8(3H)-dion
[6385]
[6388]
[6391] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8. (0,25 g, prinos 60,2%)
[6392] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,03 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
[6394] Korak 9: 8-hloro-1,3,6-trimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on
[6396]
[6397] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 8 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9. (0,060 g, prinos 46,5%).
[6398] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
[6400] Korak 10 (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,3,6-trimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 109)
[6402]
[6405]
[6408] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 9 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10. (0,040 g, prinos 40%).
[6409] MS(ES+) m/z = 474,42 (M+1)
[6410] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 5,91 - 5,76 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[6412] Primer 123: (R)-2-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[6414] (Jedinjenje 110)
[6416]
[6417]
[6420] Korak 1: 2-ciklopropil-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[3,2-g]hinazolin-4,7-dion
[6422]
[6425]
[6428] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera-93-Korak-7 i ciklopropil nitrila korišćenjem analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-8 (0,450 g, prinos 90%)
[6429] MS(ES+) m/z = 284,34(M+1)
[6431] Korak 2: 4-hloro-2-ciklopropil-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[6433]
[6436]
[6439] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,100 g, prinos 94%)
[6440] MS(ES+) m/z = 302,34 (M+1)
[6442] Korak 3: (R)-2-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil) etil)amino)-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 110)
[6444]
[6445]
[6448] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka - 2 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10
[6449] MS(ES+) m/z = 512,32 (M+1)
[6450] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,33 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,69 - 5,58 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,58 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,00 - 0,93 (m, 1H), 0,84 - 0,77 (m, 1H), 0,73 - 0,66 (m, 1H), 0,59 - 0,51 (m, 1H).
[6452] Primer 124: (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,6-dimetiloksazolo[4,5-g]hinazolin-2(1H)-on (Jedinjenje 111)
[6454]
[6457] Korak 1: Etil 2-bromo-4-hidroksi-5-nitrobenzoat
[6459]
[6460]
[6463] U mešani rastvor N-hidroksiacetamida (4,63 g, 61,6 mmol) u DMSO (40,0 ml) dodat je kalijum karbonat (14,20 g, 103 mmol) i etil 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoat (6,0 g, 20,54 mmol) u bočici sa poklopcem sa navojem. Posuda je zatvorena i zagrejana na 80 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zakiseljena sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (pH = 3 do 6) i ekstrahovana sa etil acetatom (100,0 ml). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (50,0 ml) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvor je isparen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,2 g, prinos 87%) kao žuta čvrsta supstanca.
[6464] MS(ES+) m/z = 290,52(M+)
[6466] Korak 2: Etil 5-amino-2-bromo-4-hidroksibenzoat
[6468]
[6471]
[6474] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka-1 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 14-Korak-3 (3,1 g, prinos 69,1%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[6475] MS(ES+) m/z = 261,96 (M+2)
[6477] Korak 3: Etil 6-bromo-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-5-karboksilat
[6479]
[6482]
[6485] [2072] U mešani rastvor etil 5-amino-2-bromo-4-hidroksibenzoata (3,1 g, 11,92 mmol) u anhidrovanom THF (20,0 ml) na 25 °C dodat je CDI (2,12 g, 13,11 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50,0 ml) i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (100,0 ml). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (50,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,3 g, prinos 38,1%)
[6486] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,03 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[6488] Korak 4: Etil 6-bromo-3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-5-karboksilat
[6490]
[6493]
[6496] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka-3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5 (1,25 g, prinos 92%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[6497] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[6499] Korak 5: Etil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo [d]oksazol-5-karboksilat
[6501]
[6504]
[6507] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka-4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-6 (0,41 g, prinos 91 %).
[6508] MS(ES+) m/z = 337,40 (M+1)
[6510] Korak 6: Etil 6-amino-3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-5-karboksilat
[6511]
[6514] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka-5 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-7 (0,33 g, prinos 99%).
[6515] MS(ES+) m/z = 237,20 (M)
[6517] Korak 7: 1,6-dimetil-1,7-dihidrooksazolo[4,5-g]hinazolin-2,8-dion
[6519]
[6522]
[6525] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka-6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,017 g, prinos 60,8%).
[6526] MS(ES+) m/z = 232,20 (M+1)
[6528] Korak - 8: 8-hloro-1,6-dimetiloksazolo[4,5-g]hinazolin-2(1H)-on
[6530]
[6533]
[6536] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 7 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-9 (0,070 g, prinos 38,1%).
[6537] MS(ES+) m/z = 250,08 (M+1)
[6539] Korak 9: (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,6-dimetiloksazolo[4,5-g]hinazolin-2(1H)-on (Jedinjenje 111)
[6541]
[6542]
[6545] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka-8 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-10 (0,035 g, prinos 29,2%).
[6546] MS(ES+) m/z = 461,30 (M+1)
[6547] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 5,86 - 5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[6549] Primer 125: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7,8-dion (jedinjenje 112)
[6551]
[6553]
[6556] Korak 1: metil 5-hloro-2,3-dioksoindolin-6-karboksilat
[6558]
[6559]
[6562] U mešani rastvor komercijalno dostupnog metil 5-hloro-2-oksoindolin-6-karboksilata (7,0 g, 31,0 mmol) u DCE (100,0 ml) dodat je 2-hidroperoksi-2-metilpropan (8,59 ml, 62,0 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodata je još jedna količina 2-hidroperoksi-2-metilpropana (8,59 ml, 62,0 mmol) i 0,1 ekvivalent Cu(OAc)<2>i mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je razblažena sa DCM (100,0 mL) i isprana vodom (3 x 50,0 mL).
[6563] Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,0 g, prinos 67,3%)
[6564] MS(ES+) m/z = 241,02 (M+2)
[6566] Korak 2: metil 5-hloro-5',5'-dimetil-2-oksospiro[indolin-3,2'-[1,3]dioksan]-6-karboksilat
[6568]
[6571]
[6574] Smeša metil 5-hloro-2,3-dioksoindolin-6-karboksilata (0,90 g, 3,76 mmol), 2,2-dimetilpropan-1,3-diola (0,430 g, 4,13 mmol) i pTsOH (0,072 g, 0,376 mmol) u cikloheksanu (25,0 ml) zagrejana je na 100 °C tokom 16 sati. Rastvor je isparen, a reakciona smeša je razblažena hladnom vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan u etil acetatu (2 x 20,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu heksan-etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0,85 g, prinos 69,1%)
[6575] MS(ES+) m/z = 326,05 (M+1)
[6577] Korak 3: metil 5-hloro-1,5',5'-trimetil-2-oksospiro[indolin-3,2'-[1,3]dioksan]-6-karboksilat
[6578]
[6581] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka-2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-5 (0,760 g, prinos 87%)
[6582] MS(ES+) m/z = 338,58
[6584] Korak 4: 5-hloro-1,5',5'-trimetil-2-oksospiro[indolin-3,2'-[1,3]dioksan]-6-karboksilna kiselina
[6586]
[6589]
[6592] U mešani rastvor metil 5-hloro-1,5',5'-trimetil-2-oksospiro[indolin-3,2'-[1,3]dioksan]-6-karboksilata (0,17 g, 0,494 mmol) u MeOH-THF (4,0 ml (1:1) i vodi (1,0 ml) dodat je LiOH (0,024 g, 0,989 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana na istoj temperaturi 2 sata. Rastvor je isparen, a ostatak je zakiseljen (pH: 4-5) korišćenjem rastvora limunske kiseline. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,154 g, prinos 96%).
[6593] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 13,72 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,48 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,55 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
[6595] Korak 5: 2,5',5',6-tetrametil-3,6-dihidrospiro[pirolo[2,3-g]hinazolin-8,2'-[1,3]dioksan]-4,7-dion
[6597]
[6598]
[6601] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka-4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru-81 korak-5a (0,090 g, prinos 60,1%).
[6602] MS(ES+) m/z = 330,25.
[6604] Korak 6: 4-hloro-2,5',5',6-tetrametilspiro[pirolo[2,3-g]hinazolin-8,2'-[1,3]dioksan]-7(6H)-on
[6606]
[6609]
[6611] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno od intermedijera iz koraka 5 prateći analogan protokol korišćen u Primeru 71-Korak 9 (0,025 g, prinos 23,67%)
[6612] MS(ES+) m/z = 348,33 (M+1).
[6614] Korak 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,5',5',6-tetrametilspiro[pirolo[2,3-g]hinazolin-8,2'-[1,3]dioksan]-7(6H)-on
[6616]
[6617] Naslovno jedinjenje je dobijeno reakcijom intermedijera iz koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) prateći analogan protokol korišćen u Primeru 71-Korak-10 (0,015 g, prinos 62,3%)
[6618] MS(ES+) m/z = 559,50 (M+1).
[6620] Korak-8: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7,8-dion (Jedinjenje 112)
[6622]
[6625]
[6628] Smeša (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,5',5',6-tetrametilspiro[pirolo[2,3-g]hinazolin-8,2'-[1,3]dioksan]-7(6H)-ona (0,024 g, 0,043 mmol), koncentrovane HCl (0,559 ml, 6,44 mmol) i AcOH (0,492 ml, 8,59 mmol) u dioksanu (0,5 ml) je zagrejana na 90 °C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena hladnim zasićenim rastvorom NaHCO<3>i ekstrahovana u etil acetatu (2 x 20,0 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparena da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, što je dalo jedinjenje iz naslova (0,007 g, prinos 34,5%).
[6629] MS(ES+) m/z = 473,42 (M+1).
[6630] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 5,85 - 5,74 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[6632] Primer 126- (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 113)
[6634]
[6635]
[6638] Smeša (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7,8-diona (jedinjenje 55, 0,100 g, 0,212 mmol) i rastvora hidrazin hidrata u vodi (98%) (1329 µl, 42,3 mmol) zagrejana je na 95 °C tokom 4 sata. Reakcija je razblažena hladnom vodom (10,0 mL) i ekstrahovana u etil acetatu (2 x 10,0 mL). Organski sloj je izolovan, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu MeOH-DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,044 g, prinos 45,3%).
[6639] MS(ES+) m/z = 459,23 (M+1)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 5,81 - 5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[6641] Primer 127- (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,7-tetrametil-6,7-dihidro-8H-pirolo[3,4-g]hinazolin-8-on (Jedinjenje 114)
[6643]
[6646] Korak 1: Metil 6-amino-1-oksoizoindolin-5-karboksilat
[6648]
[6649]
[6652] U mešani rastvor dimetil 2-amino-5-cijanotereftalata (2,2 g, 9,39 mmol) u MeOH (45,0 ml), TEA (11,00 ml, 79 mmol) i dioksanu (30,0 ml), dodat je Raney nikl (0,551 g, 9,39 mmol) i reakciona smeša je mešana pod pritiskom od 100 psi H<2>na 70°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu DCM-MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,35 g, prinos 18,07%).
[6653] MS(ES+) m/z = 207,17 (M+1).
[6655] Korak 2: Metil 6-bromo-1-oksoizoindolin-5-karboksilat
[6657]
[6660]
[6663] U mešani rastvor metil 6-amino-1-oksoizoindolin-5-karboksilata (1,5 g, 7,27 mmol) u acetonitrilu (30,0 ml) dodat je terc-butil nitrit (1,92 ml, 14,55 mmol) na 0 °C tokom perioda od 10 minuta. Nakon mešanja na 0 °C tokom 1 sata, u reakcionu smešu je dodat CuBr (1,56 g, 10,91 mmol) u porcijama tokom 10 minuta i reakcija je zagrejana na 60 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa DCM (100,0 ml) i isprana vodom (50,0 ml) i vod. HCl (1N, 50,0 ml) da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom u gradijentu heksana i etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,7 g, prinos 35,6%).
[6664] MS(ES+) m/z = 270,17 (M+), 272,17 (M+2).
[6666] Korak 3: Metil 6-bromo-2,3,3-trimetil-1-oksoizoindolin-5-karboksilat
[6668]
[6669]
[6671] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno od intermedijera iz koraka 2 prateći analogan protokol korišćen u Primeru 81-Korak-2a (0,8 g, 72,9 %).
[6672] MS(ES+) m/z = 314,17 (M+2)
[6674] Korak 4: 6-bromo-2,3,3-trimetil-1-oksoizoindolin-5-karboksilna kiselina
[6676]
[6679]
[6682] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 81 korak-4a (0,025 g, prinos 65,4%).
[6683] MS(ES+) m/z = 297,17 (M+1).
[6685] Korak 5: 2,6,6,7-tetrametil-6,7-dihidro-3H-pirolo[3,4-g]hinazolin-4,8-dion
[6687]
[6690]
[6693] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno od intermedijera iz koraka 4 prateći analogan protokol korišćen u Primeru 81-Korak-5a
[6694] MS(ES+) m/z = 258,25 (M+1).
[6696] Korak 6: 4-hloro-2,6,6,7-tetrametil-6,7-dihidro-8H-pirolo[3,4-g]hinazolin-8-on
[6698]
[6699] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno od intermedijera iz koraka 5 prateći analogan protokol korišćen u Primeru 71-Korak-9 (0,050 g, prinos 78%).
[6700] MS(ES+) m/z = 276,25 (M+1).
[6702] Korak 7: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,7-tetrametil-6,7-dihidro-8H-pirolo[3,4-g]hinazolin-8-on (Jedinjenje 114)
[6704]
[6707]
[6710] Naslovno jedinjenje je dobijeno reakcijom od intermedijera iz koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) prateći analogan protokol korišćen u Primeru 71-Korak-10 (0,010 g, prinos 16,19%).
[6711] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,71 (s, 1H), 8,50 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 5,86 - 5,76 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,57 - 1,52 (m, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[6712] MS(ES+) m/z = 487,42 (M+1).
[6714] Primer 128 4-((1-(2-fluoro-3-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 115a) i (Jedinjenje 115b)
[6716]
[6717]
[6720] Korak - 1: 1-(3-bromo-2-fluorofenil)ciklopropan-1-karbonitril
[6722]
[6725]
[6728] U mešani rastvor 2-(3-bromo-2-fluorofenil)acetonitrila (komercijalni) (14,0 g, 65,4 mmol) i 1,2-dibrometana (7,36 ml, 85 mmol) u THF (150,0 ml), dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (6,54 g, 164 mmol) u porcijama na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati pod inertnom atmosferom. Reakciona smeša je ugašena dodatkom izopropil alkohola (10,0 ml) i vode (200,0 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200,0 ml). Spojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovano u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent 0-5% etil acetat u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,0 g, prinos 57,3%).
[6729] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,60-7,53 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,46 - 1,38 (m, 2H).
[6731] Korak - 2: etil 1-(3-bromo-2-fluorofenil)ciklopropan-1-karboksilat
[6733]
[6734] U mešani rastvor 1-(3-bromo-2-fluorofenil)ciklopropan-1-karbonitrila (9 g, 37,5 mmol)) u etanolu (150 ml) dodata je H<2>SO<4>(15 mL) na 25-30 °C i mešano na 80 °C tokom 16 sati. Reakcija je koncentrovana i sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200,0 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,5 g, prinos 41,8%) kao bezbojna tečnost.
[6735] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,53-7,47 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,71,1,67 (m, 2H), 1,22-1,16 (m, 5H).
[6737] Korak - 3: etil 1-(3-acetil-2-fluorofenil)ciklopropan-1-karboksilat
[6739]
[6742]
[6745] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola kao što je navedeno u primeru 4 - korak 3 (3,8 g, prinos 99%)
[6746] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,85-7,78 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,25-1,16 (m, 5H).
[6748] Korak - 4: etil 1-(3-(1-)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-2-fluorofenil)ciklopropan-1-karboksilat
[6750]
[6753]
[6756] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola kao što je navedeno u primeru 4 - korak 4 i korak 5 (4 g, prinos 70,4%)
[6757] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,43-7,37 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 4,08-3,95 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 3H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,22-1,14 (m, 2H), 1,12-1,04 (m, 12H).
[6759] Korak - 5: etil 1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)ciklopropan-1-karboksilat hidrohlorid
[6761]
[6764]
[6767] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola kao što je navedeno u primeru 1 - korak 3 (2,5 g, prinos 77%)
[6768] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,69 (s, 3H), 7,67 - 7,49 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,69 - 4,52 (m, 1H), 4,11 - 3,93 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 5H), 1,28 - 1,17 (m, 2H), 1,13 - 1,02 (m, 3H).
[6770] Korak - 6: (R/S)-etil 1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)ciklopropan-1-karboksilat
[6772]
[6775]
[6777] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 5 i hloro intermedijera (Primer 81 - Korak 6) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 - Korak 10 (0,60 g, prinos 84%)
[6778] MS(ES+) m/z = 491,13 (M+).
[6780] Korak - 7: 1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina
[6781]
[6784] U mešani rastvor etil 1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)ciklopropan-1-karboksilata (0,300 g, 0,612 mmol) u etanolu (4 ml) dodat je rastvor NaOH (0,122 g, 3,06 mmol) u 1 ml vode i mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena vodom (10 ml) i zakiseljena konc. HCl (pH = 6-7). Istaložena čvrsta supstanca je zatim filtrirana i osušena u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,100 g, 0,216 mmol, prinos 35,4%).
[6785] MS(ES+) m/z = 463,10 (M+1).
[6787] Korak - 8: (R/S)-4-((1-(2-fluoro-3-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[6789]
[6792]
[6795] [2166] U mešani rastvor 1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (0,200 g, 0,432 mmol) u THF (1 ml) dodat je trietilamin (0,090 ml, 0,649 mmol) na 0 °C u inertnoj atmosferi, a zatim je ukapavanjem dodat etil hloroformat (0,056 g, 0,519 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 0 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana i isprana anhidrovanim THF (5 ml). THF filtrat je mešan na 0 °C pod atmosferom N<2>i dodat je MeOH (2 mL), a zatim je u porcijama dodat NaBH<4>(0.16 g, 0,432 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 35 minuta. Nakon završetka reakcije. Zatim je dodat zasićeni Na<2>SO<4>. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 10 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovan do sušenja i prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom, a zatim i hiralnom preparativnom HPLC hromatografijom (Heks._0.1%DEA_IPA_DCM_70_30_A_D_1.0 ML _12MIN_250nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova-
[6797] Pik-1: (R/S)-4-((1-(2-fluoro-3-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (0,010 g, prinos 5,16%)
[6799] (Jedinjenje 115a)
[6801]
[6804]
[6807] MS(ES+) m/z = 449,42 (M+1),
[6808] Hiralna RT - 5,89 min.
[6810] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21-8,12 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 -7,33 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 5,89 - 5,80 (m, 1H), 4,69 - 4,64 (m, 1H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,87-0,85 (m, 2H), 0,70-0,65 (m, 2H). Pik-2: (S/R)-4-((1-(2-fluoro-3-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (0,006 g, prinos 3,09%) (Jedinjenje 115b)
[6813]
[6816] MS(ES+) m/z = 449,42 (M+1),
[6817] Hiralna RT - 6,63 min.
[6818] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,16 - 8,09 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 -7,36 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 5,91 - 5,80 (m, 1H), 4,72 - 4,61 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,90-0,81 (m, 2H), 0,73-0,63 (m, 2H).
[6820] Primer 129 (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-fluoro-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 116)
[6822]
[6825] Korak 1: 4-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[6827]
[6830]
[6833] Rastvor metil 4-hloro-2,6,8-trimetil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-8-karboksilata (Primer 112 Korak-7) 1 g, 3,13 mmol) u MeOH (10,0 ml) je mešan na 50°C tokom 10 minuta i ohlađen na sobnu temperaturu, pa je dodat LiOH (0,187 g, 7,82 mmol) na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i fleš prečišćena upotrebom MeOH-DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sporedni proizvod.
[6834] MS(ES+) m/z = 257,17(M+1)
[6836] Korak 2: 8-fluoro-4-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[6837]
[6840] U ledeno ohlađeni rastvor 4-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (0,100 g, 0,389 mmol) u acetonitrilu (1 ml) i vodi (1 ml) dodat je SELECTFLUOR (0,413 g, 1,166 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C tokom 2 sata. Reakcija je razblažena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta MeOH-DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,075 g, prinos 70,1%).
[6841] MS(ES+) m/z = 276,17 (M+1)
[6843] Korak 3: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-fluoro-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 116)
[6845]
[6848]
[6851] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 2 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 115.
[6852] Dva dijastereomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[6854] Pik-1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-fluoro-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 116a)
[6855]
[6858] MS(ES+) m/z = 491,42 (M+1)
[6859] Hiralno RT: 4,35 min
[6861] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,34 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 5,86 - 5,74 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,77 (d, J = 23,0 Hz, 3H), 1,61 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)
[6863] Pik-2 (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-fluoro-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 116b)
[6865]
[6868]
[6871] MS(ES+) m/z = 491,39 (M+1)
[6872] Hiralno RT: 4,98 min
[6874] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,35 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 5,86 - 5,74 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,79 (d, J = 23,0 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)
[6875] Primer 130: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8,8-difluoro-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 117 )
[6877]
[6880]
[6883] Korak 1: Metil 3,3-difluoro-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[6885]
[6888]
[6891] U mešani rastvor metil 1-metil-2,3-dioksoindolin-6-karboksilata (0,200 g, 0,912 mmol) u DCM (10 ml) dodat je DAST (0,603 ml, 4,56 mmol) na -78 °C. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 12 sati. Reakciona masa je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak. Prečišćen je fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,170 g, prinos 77%).
[6892] MS(ES+) m/z = 241,25 (M+)
[6894] Korak 2: Metil 3,3-difluoro-1-metil-5-nitro-2-oksoindolin-6-karboksilat
[6896]
[6897]
[6900] Rastvor metil 3,3-difluoro-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,050 g, 0,207 mmol) u sumpornoj kiselini (1,0 ml) je ohlađen na -5 °C i kalijum nitrat (0,023 g, 0,228 mmol) je dodat u porcijama. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona masa je sipana u ledenu vodu (5 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2×5 ml). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,060 g, 0,210 mmol, prinos 101%) kao sirova čvrsta supstanca.
[6901] MS(ES+) m/z = 286,21 (M)
[6903] Korak 3: metil 5-amino-3,3-difluoro-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[6905]
[6908]
[6911] U mešani rastvor metil 3,3-difluoro-1-metil-5-nitro-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,500 g, 1,747 mmol) u MeOH (30 ml) i THF (15,00 ml), dodat je Pd-C (1,673 g, 1,572 mmol) pod azotom i reakciona smeša je hidrogenizovana na Parr mućkalici na 70 psi tokom 5 sati. Reakciona masa je filtrirana i filtrat je isparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u heksanu-etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0,40 g, prinos 89%).
[6912] MS(ES+) m/z = 256,46 (M+)
[6914] Korak 4: 8,8-difluoro-2,6-dimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[6916]
[6917] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-8 (0,250 g, prinos 60%)
[6918] MS(ES+) m/z = 266,17 (M+1)
[6920] Korak 5: 4-hloro-8,8-difluoro-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[6922]
[6925]
[6928] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-Korak-9 (0,15 g, prinos 70%)
[6929] MS(ES+) m/z = 284,25 (M+1)
[6931] Korak 6: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8,8-difluoro-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 117)
[6933]
[6936]
[6939] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 - Korak 10 (0,045 g, prinos 32,3%)
[6940] MS(ES+) m/z = 495,42 (M+1)
[6941] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,85 - 5,75 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,62 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H)
[6942] Primer 131: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,7,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-pirolo[3,4-g]hinazolin-6-on (Jedinjenje 118)
[6944]
[6947]
[6950] Korak 1: Metil 4-bromo-5-jodo-2-metilbenzoat
[6952]
[6955]
[6958] U mešani rastvor 4-bromo-5-jodo-2-metilbenzoeve kiseline (28,0 g, 82 mmol) u MeOH (300,0 ml) ukapavanjem je dodata H<2>SO<4>(17,51 mL, 329 mmol), reakcija je mešana na 70°C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen, reakciona smeša je sipana u vodu (50,0 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 500,0 mL), organski sloj je ispran vodom (100,0 mL), fiziološkim rastvorom (100,0 mL), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26,5 g, prinos 91%).
[6959] GC/MS m/z = 354,08 (M+) 356,08 (M+2)
[6961] Korak 2: Metil 4-bromo-2-(bromometil)-5-jodobenzoat
[6962]
[6965] U mešani rastvor metil 4-bromo-5-jodo-2-metilbenzoata (8 g, 22,54 mmol) u ugljentetrahloridu (80 ml), dodati su AIBN (0,740 g, 4,51 mmol) i NBS (4,41 g, 24,79 mmol) i reakcija je mešana na 85°C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je isparen. Ostatak je raspoređen između vode (50,0 ml) i DCM (50,0 ml). Organski sloj je ispran vodom (50,0 ml), fiziološkim rastvorom (50,0 ml) i osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvarač je isparen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,8 g, prinos 38,9%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[6966] <1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,44 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
[6968] Korak 3: 5-bromo-6-jodoizoindolin-1-on
[6970]
[6973]
[6975] Metil 4-bromo-2-(bromometil)-5-jodobenzoat (3,6 g, 8,30 mmol) je rastvoren u MeOH (30 ml) i dodat je NH<4>OH (12,92 mL, 83 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvor je isparen i ostatak je podeljen između vode i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i rastvarač je potpuno isparen da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćen je fleš hromatografijom u gradijentu MeOH-DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5 g, prinos 53,5%).
[6976] MS(ES+) m/z = 340,08 (M+2)
[6978] Korak 4: 5-bromo-6-jodo-2,3,3-trimetilizoindolin-1-on
[6980]
[6981]
[6983] Naslovno jedinjenje je dobijeno od intermedijera iz koraka 3 prateći analogan protokol korišćen u primeru 81-korak 2 (1,6 g, prinos 95%)
[6984] MS(ES+) m/z = 380,20/382,17 (M+), (M+2)
[6986] Korak 5: 6-bromo-1,1,2-trimetil-3-oksoizoindolin-5-karbonitril
[6988]
[6991]
[6994] U mešani rastvor 5-bromo-6-jodo-2,3,3-trimetilizoindolin-1-ona (1,6 g, 4,21 mmol) u DMF (20 ml) dodat je Cu(I)CN (0,377 g, 4,21 mmol), temperatura reakcije je podignuta na 140°C i mešana 16 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena ledenom vodom i ekstrahovana sa DCM (25 ml x 3). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Rastvor je isparen i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u etil acetatu u heksanu kao gradijentu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (1,1 g, prinos 94%)
[6995] MS(ES+) m/z = 280,85 (M+2)
[6997] Korak 6: 6-bromo-1,1,2-trimetil-3-oksoizoindolin-5-karboksilna kiselina
[6999]
[7002]
[7005] [2219] U mešani rastvor 6-bromo-1,1,2-trimetil-3-oksoizoindolin-5-karbonitrila (1,1 g, 3,94 mmol) u vodi (5,0 ml) dodata je sumporna kiselina (4,20 ml, 79 mmol) i reakcija je mešana na 140°C tokom 36 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u hladnu vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 25,0 ml). Spojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,0 g, prinos 85%).
[7006] MS(ES+) m/z = 300,09 (M+2)
[7008] Korak 7: 2,7,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-3H-pirolo[3,4-g]hinazolin-4,6-dion
[7010]
[7013]
[7016] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 81 - Korak 5a (0,61 g, 2,371 mmol, prinos 70,7%) [2223] MS(ES+) m/z = 258,03 (M+2)
[7018] Korak 8: 4-hloro-2,7,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-pirolo[3,4-g]hinazolin-6-on
[7020]
[7023]
[7026] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 7 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71- Korak 9 (0,32 g, prinos 66%)
[7027] MS(ES+) m/z = 276.25
[7029] Korak-9: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,7,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-pirolo[3,4-g]hinazolin-6-on (Jedinjenje 118)
[7031]
[7032]
[7035] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 8 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71 - Korak 10 (0,077 g, prinos 295)
[7036] MS(ES+) m/z = 487,42 (M+1)
[7037] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,91 (s, 1H), 8,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 5,86 - 5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[7039] Primer 132 (R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 119)
[7041]
[7044]
[7047] U mešani rastvor (R)-1-(3-(1-((6-amino-2-metil-7-(metilamino)hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ola (Primer 120 - Korak 5) 0,077 g, 0,178 mmol) u DMF (2,0 ml) dodat je CDI (0,043 g, 0,266 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena ledeno hladnom vodom. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana, osušena i prečišćena pomoću RP HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,010 g, prinos 12,25%) kao bela čvrsta supstanca.
[7048] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,36 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 5,87 - 5,74 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)..
[7049] MS(ES+) m/z = 460,30 (M+1)
[7051] Primer 133: (S)-4-(((S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 120)
[7053]
[7056]
[7059] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz Pika 2 Primera 114-Korak-2a i (S)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6b) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 115 (0,015 g, prinos 17%)
[7060] MS(ES+) m/z = 503,42 (M+1)
[7061] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,30 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 5,87 - 5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7063] Primer 134: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 121a i jedinjenje 121b)
[7065]
[7066]
[7069] Korak 1: Metil 3-hidroksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7071]
[7074]
[7077] U mešani rastvor metil 1-metil-2,3-dioksoindolin-6-karboksilata (7 g, 31,9 mmol) u THF (70 ml) dodat je metil magnezijum bromid (15,97 ml, 47,9 mmol) na -60 °C i mešan je 1 sat. Reakcija je praćena pomoću TLC, koja je pokazala potpuni utrošak početnog materijala. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahovana etil acetatom (2×100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i filtriran. Filtrat je rotaciono isparen, a dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 30-80% smeša etil acetata i heksana kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,2 g, 17,85 mmol, prinos 55,9%) kao crvena čvrsta supstanca.
[7079] Korak 2: metil 3-etoksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7081]
[7084]
[7087] [2242] U mešani rastvor metil 3-hidroksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (4,2 g, 17,85 mmol) u DMF 15 ml dodat je etil jodid (1,731 ml, 21,43 mmol), a zatim je u porcijama dodat NaH (1,285 g, 21,43 mmol) na -10 °C. Reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 1 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC, koja je pokazala potpuni utrošak početnog materijala. Reakciona masa je razblažena vodom (100 ml) i etil acetatom (100 ml), slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2×50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i filtriran. Filtrat je rotaciono isparen, a dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 30-80% smeša etil acetata i heksana kao eluent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,1 g, 11,77 mmol, prinos 65,9%).
[7088] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,08 - 2,91 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[7090] Korak 3: Metil 3-etoksi-1,3-dimetil-5-nitro-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7092]
[7095]
[7098] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 81- Korak 6a.
[7099] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,17 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,11 - 2,99 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[7101] Korak 4: metil 5-amino-3-etoksi-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7103]
[7106]
[7109] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 14 - Korak 3.
[7110] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,19 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,06 - 2,92 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[7111] Korak 5: 8-etoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[7113]
[7116]
[7119] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-8 .
[7120] MS(ES+) m/z = 288,09 (M+1).
[7122] Korak 6: 4-hloro-8-etoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7124]
[7127]
[7130] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-9 .
[7131] MS(ES+) m/z = 306,4 (M+1).
[7133] Korak 7: (R & S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-etoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7135]
[7136] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71-Korak-10
[7137] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[7138] Hiralni HPLC postupak: HEKS_0,1%DEA_IPA_DCM_70_30_B_C_1,0 ML _10MIN_/1,0 ml/min
[7140] Pik-1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-etoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (80 mg, prinos 23,68%) (Jedinjenje 121a)
[7142]
[7145]
[7148] MS(ES+) m/z = 517,24 (M+1)
[7149] RT - 4,53 min
[7151] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,36 - 8,22 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 5,87 - 5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,14 - 2,94 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,05 - 0,99 (m, 3H).
[7153] Pik-2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-etoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on. (80 mg, prinos 23,68%) (Jedinjenje 121b)
[7155]
[7156]
[7159] MS(ES+) m/z = 517,24 (M+1)
[7160] RT - 5,13 min
[7162] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 1H), 5,86 - 5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,12 - 2,91 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,05 - 0,98 (m, 3H).
[7164] Primer 135: (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (jedinjenje 122)
[7166]
[7169]
[7172] Korak 1: 1-(terc-butil) 6-metil 2-okso-2',3',5',6'-tetrahidrospiro[indolin-3,4'-piran]-1,6-dikarboksilat
[7174]
[7175] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem intermedijera iz Primera 92-Korak-1 i odgovarajućeg dibromo jedinjenja primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 92-Korak-2.
[7176] MS(ES+) m/z = 261,96 (M-100), 303,21 (M-55)
[7178] Korak 2: Metil 2-okso-2',3',5',6'-tetrahidrospiro[indolin-3,4'-piran]-6-karboksilat
[7180]
[7183]
[7186] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola kao što je navedeno u Primeru 71-Korak-7
[7187] MS(ES+) m/z = 262,2 (M+1)
[7189] Korak 3: metil 1-metil-2-okso-2',3',5',6'-tetrahidrospiro[indolin-3,4'-piran]-6-karboksilat
[7191]
[7194]
[7197] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola kao što je naveden u Primeru 71-Korak-5
[7198] MS(ES+) m/z = 276,40 (M+1)
[7200] Korak 4 metil 5-bromo-1-metil-2-okso-2',3',5',6'-tetrahidrospiro[indolin-3,4'-piran]-6-karboksilat
[7202]
[7203]
[7206] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola kao što je naveden u Primeru 81-Korak-2a
[7207] MS(ES+) m/z = 354,33(M+), 356,17 (M+2)
[7209] Korak 5: 5-bromo-1-metil-2-okso-2',3',5',6'-tetrahidrospiro[indolin-3,4'-piran]-6-karboksilna kiselina
[7211]
[7214]
[7217] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola kao što je naveden u Primeru 81 Korak 4a
[7218] MS(ES+) m/z = 342,25 (M+2)
[7220] Korak 6: 2',6'-dimetil-2,3,3',5,6,6'-heksahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-4',7'-dion
[7222]
[7225]
[7228] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola kao što je naveden u Primeru 81 - Korak 5a
[7229] MS(ES+) m/z = 300,25 (M+1)
[7230] Korak 7: 4'-hloro-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on
[7232]
[7235]
[7238] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 6 primenom analognog protokola kao što je naveden u Primeru 71-Korak-9
[7239] MS(ES+) m/z = 318,46 (M+1)
[7241] Korak-8 (R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (jedinjenje 122)
[7243]
[7246]
[7249] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 7 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola kao što je naveden u Primeru 71-Korak-10
[7250] MS(ES+) m/z = 529,37 (M+1)
[7251] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 5,88 - 5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,84 -1,80 (m, 2H), 1,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H) 1,21 (s, 3H).
[7252] Primer 136: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-(2-metoksietil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 123a i jedinjenje 123b)
[7254]
[7257] Korak 1: Metil 5-hloro-3-(2-metoksietil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat (10716-456)
[7259]
[7262]
[7265] U rastvor metil 5-hloro-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,500 g, 1,971 mmol) Primer 111 - korak 4 u DMF (10,0 mL) pod atmosferom azota dodat je Cs<2>CO<3>(1,284 g, 3,94 mmol), a zatim 1-bromo-2-metoksietan (329 mg, 2,365 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, pa je reakcija ugašena dodatkom vode (10,0 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 30,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,55 g, prinos 90%).
[7266] MS(ES+) m/z = 312,40 (M+1)
[7267] Korak 2: metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(2-metoksietil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7269]
[7272]
[7275] U mešani rastvor metil 5-hloro-3-(2-metoksietil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,45 g, 1,443 mmol) u dioksanu (10,0 ml), dodati su terc-butil karbamat (254 mg, 2,165 mmol), Cs<2>CO<3>(1,035 g, 3,18 mmol) i suspenzija je degazirana azotom tokom 10 minuta. Dodati su Pd(OAc)<2>(32,4 mg, 0,144 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (103 mg, 0,217 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 120 °C tokom 3 sata. Rastvor je isparen, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,50 g, prinos 88%).
[7276] MS(ES+) m/z = 393,29 (M+1)
[7278] Korak 3: Metil 5-amino-3-(2-metoksietil)-1,3-dimetil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7280]
[7283]
[7286] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-korak-7 (0,40 g, prinos 95%),
[7287] MS(ES+) m/z = 293,34 (M+1)
[7289] Korak 4: 8-(2-metoksietil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[7290]
[7293] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-korak-8 (0,250 g, prinos 68,2%).
[7294] MS(ES+) m/z = 302,46 (M+1)
[7296] Korak 5: 4-hloro-8-(2-metoksietil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7298]
[7301]
[7304] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-korak-9 (0,250 g, prinos 94%).
[7305] MS(ES+) m/z = 320,03 (M+1)
[7307] Korak 6: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-(2-metoksietil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (jedinjenje 123)
[7309]
[7310] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 5 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-korak-10. Prečišćavanje je obavljeno preparativnim HPLC postupkom.
[7311] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[7313] Pik-1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-(2-metoksietil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 123a )
[7315]
[7318]
[7321] MS(ES+) m/z = 531,43 (M+1)
[7322] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,32 - 8,24 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 5,84 - 5,79 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,04 -2,93 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 2,19 - 2,10 (m, 2H), 1,61 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7324] Pik-2: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-(2-metoksietil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 123b)
[7326]
[7327]
[7330] MS(ES+) m/z = 531,43 (M+1)
[7331] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,41 - 8,28 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 5,89 - 5,78 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,05 - 2,89 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 2H), 1,61 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7333] Primer 137: (R&S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',3,6'-trimetilspiro[oksazolidin-5,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-2,7'(6'H)-dion (Jedinjenje 124)
[7335]
[7337]
[7340] Korak 1: metil 3-hidroksi-1-metil-3-(nitrometil)-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7342]
[7343]
[7346] U rastvor metil 1-metil-2,3-dioksoindolin-6-karboksilata (500 mg, 2,281 mmol) u nitrometanu (2785 mg, 45,6 mmol) dodat je DABCO (25,6 mg, 0,228 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Smeša je razblažena etil acetatom (20,0 ml) i vodom (20,0 ml). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (10,0 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u 50% EA-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,520 g, prinos 81%).
[7347] MS(ES+) m/z = 280,08 (M+)
[7349] Korak 2: Metil 3-(aminometil)-3-hidroksi-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7351]
[7354]
[7357] U mešani rastvor metil 3-hidroksi-1-metil-3-(nitrometil)-2-oksoindolin-6-karboksilata (0,5 g, 1,784 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (15,0 ml), aktivirani cink (2,33 g, 35,7 mmol) u prahu je dodat u porcijama tokom 45 minuta u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i filtrirana kroz sloj celita. Sloj celita je ispran sa AcOH. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (520 mg sirove supstance, prinos 100%).
[7358] MS(ES+) m/z = 251,17(M+1)
[7360] Korak 3: metil 1-metil-2,2'-dioksospiro[indolin-3,5'-oksazolidin]-6-karboksilat
[7362]
[7363]
[7366] U mešani rastvor metil 3-(aminometil)-3-hidroksi-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilata (500 mg, 1,998 mmol) u THF (25,0 ml), dodat je CDI (389 mg, 2,398 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana na 50°C tokom 16 sati. Reakcija je filtrirana kroz celitni sloj i celitni sloj je ispran sa THF (30,0 ml). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu MeOH-DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,31 g, prinos 56,2%).
[7368] Korak 4: metil 1,3'-dimetil-2,2'-dioksospiro[indolin-3,5'-oksazolidin]-6-karboksilat
[7370]
[7373]
[7376] U mešani rastvor metil 1-metil-2,2'-dioksospiro[indolin-3,5'-oksazolidin]-6-karboksilata (100 mg, 0,362 mmol) u THF (zapremina: 5 ml) pod N2 dodat je metil jodid (77 mg, 0,543 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat je natrijum hidrid (17,37 mg, 0,724 mmol). Nakon mešanja smeše na 0°C tokom 1 sata, reakcija je ugašena sa 20 ml vodenog NH4Cl. Vodeni rastvor reakcione smeše je ekstrahovan etil acetatom (2 x 15 ml). Spojeni organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno u 80 do 90% EA-heksanu da bi se dobilo 0,06 g braon čvrste supstance.
[7377] MS(ES+) m/z = 291,17 (M+1)
[7379] Korak 5: Metil 1,3'-dimetil-5-nitro-2,2'-dioksospiro[indolin-3,5'-oksazolidin]-6-karboksilat
[7380]
[7383] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 81-korak-6a (0,82 g prinos 89%)
[7384] MS(ES+) m/z = 336,25 (M+1)
[7386] Korak 6: metil 5-amino-1,3'-dimetil-2,2'-dioksospiro[indolin-3,5'-oksazolidin]-6-karboksilat
[7388]
[7391]
[7394] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 81-korak-7a
[7395] MS(ES+) m/z = 306,25 (M+1)
[7397] Korak 7: 2',3,6'-trimetil-3',6'-dihidrospiro[oksazolidin-5,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-2,4',7'-trion
[7399]
[7400] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 6 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-korak-8
[7401] MS(ES+) m/z = 315,25 (M+1)
[7403] Korak 8: 4'-hloro-2',3,6'-trimetilspiro[oksazolidin-5,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-2,7'(6'H)-dion
[7405]
[7408]
[7411] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 7 primenom analognog protokola pomenutog u Primeru 71-korak-9
[7412] MS(ES+) m/z = 333,40 (M+1)
[7414] Korak-9: (R&S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2',3,6'-trimetilspiro[oksazolidin-5,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-2,7'(6'H)-dion
[7416]
[7419]
[7422] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 8 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71 - Korak 10.
[7423] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom kao
[7424] Hiralni HPLC postupak: CHIRALPAK IC CRL-087_MEOH_0.1%DEA_A_1.0ML_8MIN
[7426] Pik-1: (S/R)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2',3,6'-trimetilspiro[oksazolidin-5,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-2,7'(6'H)-dion (Jedinjenje 124a)
[7428]
[7431]
[7434] HPLC Rt: 4,02 min.
[7435] MS(ES+) m/z = 543,87 (M+1)
[7437] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 5,85 - 5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
[7439] Pik-2: (R/S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2',3,6'-trimetilspiro[oksazolidin-5,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-2,7'(6'H)-dion (Jedinjenje 124b)
[7441]
[7442]
[7445] HPLC RT: 4,45 min.
[7446] MS(ES+) m/z = 543,87 (M+1)
[7448] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 5,85 - 5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7450] Primer 138 (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-metoksi-2,6-dimetil-8-(trifluorometil)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 125a i jedinjenje 125b)
[7452]
[7454]
[7457] Korak 1: Metil 3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilat
[7459]
[7460]
[7463] U mešani rastvor metil 1-metil-2,3-dioksoindolin-6-karboksilata (0,5 g, 2,281 mmol) u suvom THF (10,0 ml), ukapavanjem je dodat trifluorometil trietilsilan (0,515 ml, 2,74 mmol) na sobnoj temperaturi. Ovome je dodat TBAF 1,0 M u THF (0,456 ml, 0,456 mmol), a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim zagrejana na 60 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom NaHCO<3>i ekstrahovana je etil acetatom (100 ml). Organski slojevi su sakupljeni i osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, nakon čega je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca (0,6 g). Ovaj sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći eluent (20-30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilat (0,251 g, 0,868 mmol, prinos 38,0%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[7464] MS (ES+) m/z = 290,17 (M+1).
[7465] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,94 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,65 -7,60 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
[7467] Korak 2: Metil 3-metoksi-1-metil-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilat
[7469]
[7472]
[7475] [2353] U mešani rastvor metil 3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilata (2,2 g, 7,61 mmol) (Korak 1) u suvom DMF (zapremina: 5 ml) dodat je NaH (0,365 g, 9,13 mmol) na 0 °C, mešan 15 minuta, a zatim je dodat MeI (0,713 ml, 11,41 mmol) na 0 °C i mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon što je pomoću TLC provereno da li je reakcija završena, reakciona smeša je ugašena ledeno hlađenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (200 ml x 2). Organski slojevi su sakupljeni i osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca (3,0 g). Ovaj sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći eluent (30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio metil 3-metoksi-1-metil-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilat (2,155 g, 7,11 mmol, prinos 93%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[7476] MS (ES+) m/z = 304,42 (M+1).
[7478] Korak 3: Metil 3-metoksi-1-metil-5-nitro-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilat
[7480]
[7483]
[7485] kalijum nitroperoksna kiselina (KNO<3>)(0,092 g, 0,907 mmol) je dodata u porcijama u rastvor metil 3-metoksi-1-metil-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilata (0,25 g, 0,824 mmol) (Proizvod iz Koraka 2) u H<2>SO<4>(5 mL) na 0 °C tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0 °C. Reakciona smeša je sipana na ledeno hladnu vodu, čvrsti talog je filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio metil 3-metoksi-1-metil-5-nitro-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilat (0,28 g, prinos 96%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[7486] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,20 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
[7488] Korak 4: Metil 5-amino-3-metoksi-1-metil-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilat
[7490]
[7493]
[7496] [2358] U mešani rastvor metil 3-metoksi-1-metil-5-nitro-2-okso-3-(trifluorometil)indolin-6-karboksilata (2,0 g, 5,74 mmol) (proizvod iz koraka 3) u MeOH (30 ml), tetrahidrofuranu (10 ml) i vodi (4 ml) dodat je amonijum hlorid (3,07 g, 57,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 90 °C, zatim joj je u delovima dodato GVOŽĐE (0,962 g, 17,23 mmol) na 90 °C i zagrevanje je nastavljeno 2 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je filtrirana kroz sloj celita i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između etil acetata (100 ml) i vode (50 ml), zatim ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (3,0 g). Ovaj sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa gradijentnom eluacetil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (955 mg, 3,00 mmol, prinos 52,2%) kao svetlo braon čvrsta supstanca. MS (ES+) m/z = 319,08 (M+1).
[7498] Korak 5: 8-metoksi-2,6-dimetil-8-(trifluorometil)-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[7500]
[7503]
[7506] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-8 .
[7507] MS (ES+) m/z = 328,17 (M+1).
[7509] Korak 6: 4-hloro-8-metoksi-2,6-dimetil-8-(trifluorometil)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7511]
[7514]
[7517] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-9 (0,305 g, prinos 64,2%).
[7518] MS (ES+) m/z = 346,34 (M+1).
[7519] Korak 7: (R&S)- 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-metoksi-2,6-dimetil-8-(trifluorometil)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7521]
[7524]
[7527] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola navedenog u Primeru 71 - Korak 10.
[7528] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[7529] Hiralni postupak pripreme (Heks._0.1%DEA_IPA_DCM_70_30_B_C_1.0ML _10MIN_250nm)
[7531] Pik-1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-metoksi-2,6-dimetil-8-(trifluorometil)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 125a)
[7533]
[7536]
[7539] MS (ES+) m/z = 557,32 (M+1)
[7540] Pik-1: Vreme zadržavanja (min) – 4,17
[7541] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 5,87 - 5,76 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7543] Pik-2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-metoksi-2,6-dimetil-8-(trifluorometil)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 125b)
[7545]
[7548]
[7551] MS (ES+) m/z = 557,32 (M+1)
[7552] Pik-2: Vreme zadržavanja (min) - 4,69.
[7554] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,54 - 8,46 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 -7,59 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,87 - 5,77 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7556] Primer 139: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 126a) i (Jedinjenje 126b)
[7558]
[7559]
[7562] Korak 1: metil 3-etil-3-hidroksi-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7564]
[7567]
[7570] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 1-metil-2,3-dioksoindolin-6-karboksilata i etil magnezijum bromida primenom analognog protokola pomenutog u primeru-134-korak 1
[7571] MS (ES+) m/z = 273,40 (M+23)
[7573] Korak 2: Metil 3-etil-3-metoksi-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7575]
[7578]
[7581] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 134 - korak 2
[7582] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,78 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,95 - 1,77 (m, 2H), 0,62 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[7583] Korak 3: Metil 3-etil-3-metoksi-1-metil-5-nitro-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7585]
[7588]
[7591] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 81-korak 6a.
[7592] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,12 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,98 - 1,80 (m, 2H), 0,67 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[7594] Korak 4: metil 5-amino-3-etil-3-metoksi-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7596]
[7599]
[7602] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 14 - korak 3
[7603] MS(ES+) m/z = 279,46 (M+1)
[7605] Korak 5: 8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[7607]
[7610]
[7613] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-8
[7614] MS(ES+) m/z = 288,09 (M+1)
[7616] Korak 6: 4-hloro-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7618]
[7621]
[7624] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-9.
[7625] MS(ES+) m/z = 306,46 (M+1)
[7627] Korak 7: (R&S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7629]
[7632]
[7635] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71 - korak 10.
[7636] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[7637] Hiralni HPLC postupak Heks. 0,1% DEA_IPA_MEOH_90_10_A_C_1,5ML _16MIN_294nM
[7639] Pik 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 126a)
[7640]
[7643] MS(ES+) m/z = 517,50
[7644] Hiralna HPLC RT: 7,38 min
[7646] <1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 5,86 - 5,75 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,64 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[7648] Pik 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 126b)
[7650]
[7653]
[7656] MS(ES+) m/z = 517,50
[7657] Hiralna HPLC Rt: 8,60 min
[7659] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 5,91 - 5,73 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,64 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[7660] Primer 140 4-(((R)-1-(3-((R & S)-1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 127)
[7662]
[7665]
[7668] Korak 1: 4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7670]
[7673]
[7676] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (Primer 89-korak-1, 2,0 g, 4,27 mmol) u mravljoj kiselini (10,0 mL) 50% H<2>O<2>(5.23 mL, 85 mmol) i reakcija je mešana na 25 °C tokom 18 sati. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, ostatak je razblažen vodom (10,0 mL) i ekstrahovan sa DCM (2 x 20 mL). Spojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,8 g, prinos 87%). Sirovi proizvod je korišćen kao takav za sledeći korak.
[7677] MS(ES+) m/z = 435,3 (M+1)
[7679] Korak 2: 4-(((1R)-1-(3-(R&S)-(1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7680]
[7683] U mešani rastvor 4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (Korak-1, 0,50 gm, 1,032 mmol) u metanolu (5,0 mL) dodat je natrijum metoksid (0,929 g, 5,16 mmol) i reakcija je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je isparena na rotacionom isparivaču, ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dva puta etil acetatom (2 x 20,0 mL). Spojeni organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10,0 mL), osušen preko Na<2>SO<4>i isparen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom u gradijentu DCM-MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,16 g, prinos 30%) kao dijastereomerna smeša. Dva dijastereomera su razdvojena hiralnom preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[7684] Postupak hiralnog razdvajanja: CHIRALPAK IC CRL-087 Heks_0.1%DEA_IPA _75_25_B_D_1.2ML_12MIN_250nm, 1.2 ml/min
[7686] Pik-2: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 127a)
[7688]
[7691]
[7694] [2408]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 5,88 - 5,72 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,32 - 3,27 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
[7695] MS (ES+) m/z = 517,36 (M+1)
[7696] Hiralna HPLC Rt: 6,51 min
[7698] Pik 1: 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 127b)
[7700]
[7703]
[7706] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 5,88 - 5,72 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,32 - 3,30 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7707] MS (ES+) m/z = 517,3 (M+1)
[7708] Hiralna HPLC Rt: 5,46 min
[7710] Primer 141: (R & S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 128)
[7712]
[7713]
[7716] Korak 1: Metil 2'-okso-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,3'-indolin]-6'-karboksilat
[7718]
[7721]
[7724] U rastvor natrijum hidrida (2,301 g, 57,5 mmol), dodata je smeša 1-hloro-2-(hlorometoksi)etana (4,72 g, 36,6 mmol) i metil 2-oksoindolin-6-karboksilata (5,0 g, 26,2 mmol) u DMF (50,0 ml) na -10 °C. Dobijena smeša je polako zagrejana do sobne temperature tokom 1 sata i reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH<4>Cl. Dobijena reakciona masa je ekstrahovana etil acetatom (2 × 50,0 mL). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30,0 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom etil acetat-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,0 g, prinos 77%).
[7725] MS (ES+) m/z = 248,33 (M+1)
[7726] Korak 2: Metil 1'-metil-2'-okso-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,3'-indolin]-6'-karboksilat
[7728]
[7731]
[7734] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 81 - korak 2.
[7735] MS (ES+) m/z = 262,21 (M+1)
[7737] Korak 3: Metil 5'-bromo-1'-metil-2'-okso-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,3'-indolin]-6'-karboksilat
[7739]
[7742]
[7745] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 81 - korak 2a.
[7746] MS (ES+) m/z = 340,34 (M+), 342,34 (M+2)
[7748] Korak 4: 5'-Bromo-1'-metil-2'-okso-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,3'-indolin]-6'-karboksilna kiselina
[7750]
[7751] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 81 - korak 4a.
[7752] MS (ES+) m/z = 326,28 (M+), 328,34 (M+2)
[7754] Korak 5: 2',6'-Dimetil-3',4,5,6'-tetrahidro-2H-spiro[furan-3,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-4',7'-dion
[7756]
[7759]
[7762] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 81 - korak 5a.
[7763] MS (ES+) m/z = 286,46 (M+1)
[7765] Korak 6: 4'-Hloro-2', 6'-dimetil-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on
[7767]
[7770]
[7773] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71 - korak 9.
[7774] MS (ES+) m/z = 304,46 (M+1)
[7776] Korak 7: (R&S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2',6'-dimetil-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 128)
[7777]
[7780] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71 - korak 10.
[7781] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[7782] Hiralni HPLC postupak: CHIRALPAK IC CRL-087 HEks-0.1%DEA_IPA_DCM _65_35_A_B_1.2ML_15MIN_243nm/ 1.2 ml/min
[7784] Pik-1: (S/R)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2',6'-dimetil-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 128a)
[7786]
[7789]
[7792] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,28 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,92 - 5,76 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,24 -4,14 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 3,90 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7793] MS (ES+) m/z = 514,93 (M+1)
[7794] Hiralna HPLC Rt: 6,28 min
[7796] Pik-2: (R/S)-4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-2',6'-dimetil-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 128b)
[7798]
[7801]
[7804] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,87 - 5,75 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,94 - 3,81 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H). MS (ES+) m/z = 514,93 (M+1)
[7805] Hiralna HPLC Rt: 7,07 min
[7807] Primer 142 a: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 129a)
[7809]
[7810]
[7813] U mešani rastvor 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (Jedinjenje 76a, 0,100 g, 0,199 mmol) u piridinu (3,0 mL) na 0°C, ukapavanjem je dodat mezil hlorid (0,019 ml, 0,239 mmol) na 0°C i reakcija je mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakcija je koncentrovana do sušenja u vakuumu da bi se dobilo 0,21 g sirovog mezil intermedijera. Ovaj intermedijer je rastvoren u 2-propanolu (3,0 mL) i dodat je dimetilamin (8,97 mg, 0,199 mmol). Reakcija je mešana na 100°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena hladnom vodom (5,0 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 10,0 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0,041 g, prinos 38,9%).
[7814] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 5,84 - 5,78 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,32 - 2,26 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H)
[7815] MS (ES+) m/z = 530,49 (M+1)
[7817] Primer 142b: 4-(((R)-1-(3-((S/R)-3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 129b)
[7819]
[7820]
[7823] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja 76b korišćenjem analognog protokola kao što je navedeno u primeru 142.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,86 - 5,78 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 - 2,22 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
[7824] MS (ES+) m/z = 530,42 (M+1)
[7826] Primer 143a: 4-(((R)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metil-3-(metilamino)propil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 130a)
[7828]
[7831]
[7834] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja 76a korišćenjem analognog protokola kao što je navedeno u primeru 142.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 5,85 - 5,77 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,55 - 2,53 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) MS (ES+) m/z = 516,18 (M+1
[7835] Primer 143b 4-(((R)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metil-3-(metilamino)propil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 130b)
[7837]
[7840]
[7843] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja 76b korišćenjem analognog protokola kao što je naveden u primeru 142.
[7844] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 5,92 - 5,79 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,54 - 2,52 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). MS (ES+) m/z = 516,18 (M+1)
[7846] Primer 144: (S)-4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 131)
[7848]
[7851]
[7854] [2451] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz primera 115-korak-2f i (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilina (primer 1-korak-4) korišćenjem analognog protokola kao što je navedeno u primeru 71-korak-10.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,84 - 6,62 (m, 1H), 5,72 - 5,47 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H).
[7855] MS (ES+) m/z = 460,43 (M+1)
[7857] Primer 145: (R&S)- 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-8-(2-metoksietil)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 132)
[7859]
[7862]
[7865] Korak 1: Metil 3-hidroksi-3-(2-hidroksietil)-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7867]
[7870]
[7873] [2455] U rastvor metil 1-metil-2,3-dioksoindolin-6-karboksilata (3,0 g, 13,69 mmol) u acetaldehidu (60,3 g, 1369 mmol) dodat je dietilamin (0,715 ml, 6,84 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 10 minuta. Višak acetaldehida je uklonjen rotacionim isparavanjem pod sniženim pritiskom, a ostatak je ekstrahovan sa DCM (2 x 20,0 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi intermedijerni aldehid. Ovaj intermedijer je rastvoren u metanolu (50,0 mL) i NaBH<4>(0,570 g, 15,06 mmol) je dodat na 0 °C. Reakcija je mešana na istoj temperaturi 10 minuta i ugašena vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,3 g, prinos 63,4%).
[7874] MS (ES+) m/z = 266,33 (M+1)
[7876] Korak 2: Metil 3-metoksi-3-(2-metoksietil)-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7878]
[7881]
[7884] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 115-korak 2
[7885] MS (ES+) m/z = 294,40 (M+1)
[7887] Korak 3: Metil 3-metoksi-3-(2-metoksietil)-1-metil-5-nitro-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7889]
[7892]
[7895] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 2 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 81-korak 6a.
[7896] MS (ES+) m/z = 309,53 (M+1)
[7898] Korak 4: Metil 5-amino-3-metoksi-3-(2-metoksietil)-1-metil-2-oksoindolin-6-karboksilat
[7899]
[7902] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 3 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 81-korak 7a.
[7903] MS (ES+) m/z = 309,53 (M+1)
[7905] Korak 5: 8-metoksi-8-(2-metoksietil)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-3H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4,7-dion
[7907]
[7910]
[7913] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 4 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak 8. Kao takvo je korišćeno za sledeći korak.
[7914] MS (ES+) m/z = 318,46 (M+1)
[7916] Korak 6: 4-hloro-8-metoksi-8-(2-metoksietil)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7918]
[7921]
[7924] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 5 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak 9.
[7925] MS (ES+) m/z = 336,47 (M+1)
[7926] Korak 7: (R & S)- 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-metoksi-8-(2-metoksietil)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7928]
[7931]
[7934] Naslovno jedinjenje je pripremljeno reakcijom intermedijera iz koraka 6 i (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Primer 4 - Korak 6a) primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71 - korak 10.
[7935] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[7936] Hiralni postupak Heks. 0.1%DEA_IPA 60_40_A_D_1.2ML_12MIN_290NM CHIRALPAK IC-087
[7938] Pik 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-8-(2-metoksietil)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7940]
[7943]
[7946] [2477]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 1H), 5,88 - 5,74 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7947] MS (ES+) m/z = 546,93 (M+)
[7948] Hiralna HPLC Rt: 4,21 min
[7950] Pik 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-8-(2-metoksietil)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7952]
[7955]
[7958] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 5,88 - 5,78 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 - 2,08 (m, 2H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[7959] MS (ES+) m/z = 546,93 (M+)
[7960] Hiralna HPLC Rt: 5,64 min
[7962] Primer 146: (R & S)-4-(((R)-1-(2-fluoro-3-((R & S)-piperidin-3-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 133)
[7964]
[7965]
[7968] Korak 1: (R)-4-((1-(3-bromo-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[7970]
[7973]
[7976] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz Primera 81 - Korak 6 i komercijalno dostupnog (R)-1-(3-bromo-2-fluorofenil)etan-1-amina primenom sličnog protokola navedenog u Primeru 71 - Korak 10 MS (ES+) m/z = 457,29 (M+)
[7978] Korak 2: terc-butil (R)-5-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[7980]
[7981]
[7984] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-bromo-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (korak-1, 350 mg, 0,765 mmol), 1,4-dioksana (10,0 ml) i vode (2,0 ml), dodat je terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (355 mg, 1,148 mmol), kalijum karbonat (317 mg, 2,296 mmol) i PdCl<2>(dppf).DCM (62,5 mg, 0,077 mmol) u inertnoj atmosferi i reakcija je mešana na 120 °C tokom 16 sati u zatvorenoj bočici. Reakcija je razblažena etil acetatom (30,0 ml) i vodom (20,0 ml). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i isparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[7985] MS (ES+) m/z = 560,43 (M+1).
[7987] Korak 3: (R & S) - terc-butil 3-(2-fluoro-3-((R)-1-((2,6,8,8-tetrametil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)piperidin-1-karboksilat
[7989]
[7992]
[7995] [2487] Smeša terc-butil (R)-5-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (korak-2, 0,3 g, 0,536 mmol), amonijum formiata (0,237 g, 3,75 mmol) i Pd(OH)<2>na uglju (0,075 g, 0,536 mmol) u EtOH (10,0 ml) i vodi (2,0 ml) je mešana na 80 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata (30,0 ml) i vode (20,0 ml). Organski sloj je odvojen, dodat je anhidrovani Na<2>SO<4>i isparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom koristeći gradijent MeOH-DCM i dalje preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, prinos 93%).
[7996] MS (ES+) m/z = 562,58 (M+1).
[7998] Korak 4: (R & S)- 4-(((1R)-1-(2-fluoro-3-(piperidin-3-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (jedinjenje 133)
[8000]
[8003]
[8006] U mešani rastvor terc-butil 3-(2-fluoro-3-((R)-1-((2,6,8,8-tetrametil-7-okso-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)piperidin-1-karboksilata (korak-3, 0,1 g, 0,178 mmol) u DCM (10,0 ml) dodat je 4M HCl u dioksanu (0,890 ml, 3,56 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano je 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena azeotropskim koisparavanjem sa toluenom i dalje prečišćena preparativnom HPLC u baznoj sredini da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[8007] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,93 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,61 -7,52 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 6,08 - 5,94 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,16 - 2,99 (m, 1H), 2,99 - 2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 5H), 1,97 - 1,74 (m, 5H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
[8008] MS (ES+) m/z = 462,48 (M+1).
[8010] Primer 147: (R/S)-4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 134)
[8011]
[8014] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 4-hloro-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (intermedijer iz primera 81-korak-6) i (R/S)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina (primer 2-korak-3) primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-10.
[8015] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) d 8,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 5,82 - 5,70 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,65 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
[8016] MS (ES+) m/z = 447,36 (M+1).
[8018] Primer 148: (8R/S)-4-(((1R)-1-(3-(3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[8020] (Jedinjenje 135)
[8022]
[8025] Korak - 1: (R/S)-4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[8027]
[8028]
[8031] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja 101b primenom analognog protokola pomenutog u primeru 89-korak-1.
[8032] MS (ES+) m/z = 485,30 (M+1)
[8034] Korak - 2: (8R/S)-4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil) amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on
[8036]
[8039]
[8042] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 140-korak-1
[8043] MS (ES+) m/z = 501,44 (M+1)
[8045] Korak - 3: (8R/S)-4-(((1R)-1-(3-(3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 135)
[8047]
[8048]
[8051] U mešani rastvor (8R&S)-4-(((1R)-1-(3-(difluoro(2-metiloksiran-2-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (0,8 g, 1,598 mmol) u 2-propanolu (3,5 mL) i vodi (0,5 mL) dodati su dimetilamin (1,802 g, 15,98 mmol) i TEA (0,446 ml, 3,20 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Rastvor je uklonjen pod vakuumom, a sirovi proizvod (0,360 g) je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 0 do 10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,2 g, prinos 22,93%).
[8052] MS (ES+) m/z = 546,42 (M+1)
[8053] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,44 - 8,31 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 5,89 - 5,77 (m, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,15 - 2,98 (m, 2H), 2,90 - 2,87 (m, 3H), 2,42 - 2,18 (m, 3H), 1,66 - 1,58 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32 - 1,22 (m, 4H), 1,22 - 1,14 (m, 3H), 1,12 - 1,06 (m, 1H). (NMR dijastereomerne smeše)
[8054] Dva stereoizomera su razdvojena hiralnim preparativnim HPLC postupkom.
[8055] Hiralni postupak Heks._0.1%DEA_IPA_MEOH_90_10 _1.5ML_20Min_225NM CHIRALPAK OX-H CRL-061
[8057] Pik - 1: (S/R)-4-(((R)-1-(3-((S/R)-3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 135a)
[8059]
[8060]
[8063] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 5,89 - 5,67 (m, 1H), 5,25 (bs, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
[8064] MS (ES+) m/z = 546,42 (M+1), Hiralna HPLC RT: 9,14 min
[8066] Pik - 2: (S/R)-4-(((R)-1-(3-((R/S)-3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 135b)
[8068]
[8071]
[8074] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 5,88 - 5,77 (m, 1H), 5,29 (bs, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), MS (ES+) m/z = 546,42 (M+1), Hiralna HPLC RT: 10,07 min
[8076] Primer 149: (R/S)-2,6,8,8-tetrametil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (jedinjenje 136)
[8077]
[8080] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 4-hloro-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (intermedijer iz primera 81-korak-6) i (R/S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-10.
[8081] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,80 -7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 5,73 - 5,63 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
[8082] MS (ES+) m/z = 429,42 (M+1).
[8084] Primer 150: 4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 137)
[8086]
[8089]
[8092] Korak 1: 4,6-dimetoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on
[8094]
[8095]
[8098] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 4-hloro-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-ona (Primer 109-korak-10) primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-10 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-10
[8099] MS (ES+) m/z = 288,27 (M+1).
[8101] Korak 2: (R & S)-4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 137)
[8103]
[8106]
[8109] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od intermedijera iz koraka 1 i (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil) anilina (Primer 1-korak-4) primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-10 primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-10
[8110] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 - 8,37 (m, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 6,75 - 6,68 (m, 1H), 5,59 - 5,50 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,96 - 2,88 (m, 3H), 2,42 - 2,38 (m, 3H), 1,59 - 1,53 (m, 3H), 1,52 (s, 3H).
[8111] MS (ES+) m/z = 460,36 (M+1).
[8113] Primer 151: (R)-4'-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 138)
[8114]
[8117] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 4'-hloro-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-ona (Primer-135-korak-7) i (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilina (Primer 1-korak-4) primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-10
[8118] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 1H), 5,62 - 5,51 (m, 3H), 4,17 - 3,99 (m, 2H), 3,96 - 3,77 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,90 - 1,73 (m, 4H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[8119] MS (ES+) m/z = 486,42 (M+1)
[8121] Primer 152: (R & S)-4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 139)
[8123]
[8126]
[8129] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 4-hloro-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-ona (Primer-139-korak-6) i (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilina (Primer 1-korak-4) primenom analognog protokola pomenutog u primeru 71-korak-10.
[8130] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 6,76 - 6,65 (m, 1H), 5,61 - 5,52 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,97 - 1,79 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,69-0,58 (m, 3H).
[8131] MS (ES+) m/z = 474,55 (M+1).
[8133] Primer -153: Test interakcije KRAS-SOS1
[8135] Test interakcije je sproveden da bi se procenila sposobnost jedinjenja da poremete protein-protein interakcije između hSOS1 i hKRASG12C. Inhibitorni efekat jedinjenja na GST-hSOS1, 564-1049aa eksprimiran i prečišćen „in-house“ i HIS-hKRASG12C (R06-32DH, SignalChem) interakciju je procenjen korišćenjem HTRF tehnologije detekcije u biohemijskom testu. Jedinjenja su prethodno inkubirana sa 10-50 nM radnog rastvora hSOS1 po bunarčiću ploče sa 384 bunarića (Perkin Elmer, Cat #6007290) tokom 10 minuta na 20°C u puferu za test koji sadrži 5 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,05% BSA frakcije V i 0,0025% Igepal. Reakcija je započeta dodavanjem 100-300 nM radnog rastvora hKRASG12C u pufer za ispitivanje. Ukupna zapremina ispitivanja bila je 15 µL. Reakcija je nastavljena 30-60 minuta na 20°C. Zatim je dodat rastvor za detekciju koji sadrži MAb Anti-GST-d2 (# 61GSTDLA, Cisbio BioAssays) i MAb Anti-HIS-Tb (# 61HISTLA, Cisbio BioAssays), sve pripremljeno u HTRF puferu za detekciju (#61DB10RDF, Cisbio BioAssays) i dalje inkubiran 30-60 minuta na 20 °C. HTRF signal je zabeležen u PHERAStar čitaču mikroploča. Odnos signala dobijenih na 665 nm i 620 nm je korišćen za izračunavanje procenta inhibicije jedinjenja koristeći sledeću formulu:
[8136] IC<50>vrednosti inhibicije interakcije KRAS-SOS1 jedinjenja u skladu sa primerima izvođenja pronalaska date su u Tabeli-7 ispod: Jedinjenja sa IC<50>1 nM do 10 nM su grupisana u grupu A, jedinjenja sa IC<50>između 11 nM i 25 nM su grupisana u grupu B.
[8138] Tabela-7
[8140]
[8143] Primer -154: Test razmene guanin nukleotida (GNEA)
[8145] GNEA test je sproveden da bi se procenili efekti jedinjenja na razmenu nukleotida na hKRASG12C posredovan preko hSOS1. Inhibitorni efekat jedinjenja na HIS-hSOS1, 564-1049aa posredovano GTP punjenje na GST-hKRASG12C, 1-169aa, kako eksprimirano tako i prečišćeno u laboratoriji, procenjen je korišćenjem HTRF tehnologije detekcije u biohemijskom testu. Jedinjenja su prethodno inkubirana sa radnim rastvorom hSOS1 koji sadrži 10-50 nM hSOS1 i 200 nM EDA-GTP-DY-647P1 (proizvedeno po narudžbini, Jena Biosciences) po bunarčiću ploče sa 384 bunarčića (Perkin Elmer, Cat #6007290) tokom 10 minuta na 20°C u puferu za ispitivanje koji sadrži 10 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,05% BSA frakcije V i 0,0025% Igepal. Reakcija je započeta dodavanjem radnog rastvora hKRASG12C koji sadrži 25-125 nM hKRASG12C i MAb Anti-GST-Tb (#61GSTTLA, Cisbio BioAssays) u puferu za ispitivanje. Ukupna zapremina ispitivanja bila je 15 µL. Reakcija je nastavljena 30-60 minuta na 20°C. HTRF signal je zabeležen u PHERAStar čitaču mikroploča. Odnos signala dobijenog na 665 nm i 620 nm je korišćen za izračunavanje procenta inhibicije jedinjenja na sledeći način.
[8146]
[8149] IC<50>vrednosti inhibicije razmene guanin nukleotida jedinjenja pronalaska date su u Tabeli - 8 ispod: Jedinjenja sa IC<50>1 nM do 30 nM su grupisana u grupu A, jedinjenja sa IC<50>između 31 nM i 130 nM su grupisana u grupu B.
[8151] Tabela-8
[8154]
[8157] Primer -155: Protokol analize fosforilacije ERK
[8159] [2539] Jedinjenja su testirana na njihovu sposobnost da inhibiraju pERK nakon stimulacije EGF u DLD1 ćelijama. Ćelije su posejane u količini od 0,2 miliona ćelija po bunarčiću u ploču za tkivnu kulturu sa 96 bunarčića za vezivanje ćelija u kompletnoj podlozi od 100 µL i ostavljene su da se slegnu preko noći (16 do 20 sati). Sledećeg dana, ćelije su tretirane različitim koncentracijama test jedinjenja tokom 2 sata, nakon čega je usledila stimulacija sa 200 ng/ml hEGF (razblaženog u PBS) tokom 5 minuta. Ćelije su zatim jednom isprane sa PBS i lizirane u sveže pripremljenom puferu za lizu (obezbeđenom uz komplet za analizu alphascreen surefire ERK1/2 p-T202/Y204, kat. br.: TGRESB 10K, Perkin Elmer). Liza je sprovedena u mućkalici za ploče tokom 10-15 minuta. Lizat je prebačen na 386 belu opti-ploču (Perkin Elmer) i alphascreen za pERK je sproveden prema uputstvima proizvođača. Ploča je očitana nakon 2 sata inkubacije u mućkalici za ploče na 300 rpm, 25-28°C. Razlika između nestimulisane i stimulisane kontrole sa nosačem smatra se 100% ERK fosforilacijom, a procenat inhibicije jedinjenja je izračunat shodno tome.
[8161]
[8164] IC50<50>vrednosti inhibicije fosforilacije ERK jedinjenja pronalaska date su u Tabeli 9 ispod: Jedinjenja sa IC50<50>1 nM do 200 nM su grupisana u grupu A, jedinjenja sa IC<50>između 201 nM i 500 nM su grupisana u grupu B.
[8166] Tabela-9
[8169]
[8172] Primer -156: Protokol ispitivanja formiranja kolonija (aktivnost jednog agensa)
[8174] [2541] Ćelije DLD-1 / MIA PaCa-2 su posejane u gustini od 300 / 500 ćelija po bunarčiću, respektivno, u ploču za kulturu tkiva sa 48 bunarčića i ćelije su ostavljene da se slegnu preko noći (16 do 20 sati). Sledećeg dana, ćelije su tretirane različitim koncentracijama test ili referentnog jedinjenja i ploče za ispitivanje su inkubirane pod standardnim uslovima ćelijske kulture (37°C sa 5% CO<2>). Nakon 7 dana tretmana lekovima, medijum je uklonjen iz svakog bunarčića i ploče su isprane sa PBS. Kolonije su obojene rastvorom kristal ljubičaste boje tokom 2-5 minuta. Ploča je zatim pažljivo isprana pod mlazom vode iz slavine i osušena na vazduhu. Za kvantifikaciju, 200 µL rastvora za odbojavanje koji sadrži 10% ledene sirćetne kiseline dodato je u svaki bunarčić i kristal ljubičasta boja iz kolonija je ostavljena da se rastvori tokom 20-30 minuta na mućkalici za ploče. Nakon rastvaranja, apsorbancija ekstrahovane boje je zabeležena u BioTek Synergy Neo II čitaču ploča na 590 nm. Vrednosti apsorbancije su bile direktno proporcionalne rastu kolonija.
[8177]
[8180] Napomena: Blanko sadrži samo rastvor za odbojavanje
[8182] Primer -157: Test antikancerogene aktivnosti u 3D sferoidima
[8184] MIA PaCa-2 ćelije su posejane u količini od 2000 ćelija po bunarčiću u ploči za kulturu tkiva sa 96 bunarčića ultraniskog vezivanja u kompletnoj podlozi od 100 µL i ćelije su ostavljene da se slegnu preko noći (16 do 20 sati). Sledećeg dana, ćelije su tretirane različitim koncentracijama test ili referentnog jedinjenja i ploča za ispitivanje je inkubirana pod standardnim uslovima kulture ćelija kao što je gore pomenuto. 5. dan tretmana, ploča je centrifugirana na 1000 obrtaja u minuti tokom 5 minuta, a medijum je dopunjen svežim tretmanima. Ploča je inkubirana pod standardnim uslovima ćelijske kulture još 5 dana. Nakon 10 dana tretmana lekovima, 100 µL medijuma je uklonjeno iz svakog bunarčića, a zatim je dodato 100 µL/bunarčiću reagensa Cell Titer Glo (CTG) po bunarčiću. Ploča je umotana u aluminijumsku foliju i držana na mućkalici (700 obrtaja u minuti) tokom 3 minuta, nakon čega je usledila dodatna inkubacija od 10 minuta u mraku. 100 µL rastvora iz svakog bunarčiće je preneto na belu neprozirnu ploču za kulturu tkiva sa 96 bunarčića i očitano na BioTek Synergy Neo II čitaču ploča. RLU (relativne svetlosne jedinice) su bile direktno proporcionalne broju aktivno proliferirajućih ćelija.
[8185] Napomena: Blanko sadrži samo CTG i medijume (bez ćelija)
[8187] Eksperimenti in vivo:
[8189] In vivo efikasnost jedinjenja 68, 101b u dozi od 30 mg/kg, dva puta dnevno, oralno i jedinjenja 81 u dozi od 50 mg/kg, dva puta dnevno, oralno, procenjena je u MIA PaCa-2 modelu ksenografta humanog kancera pankreasa kod golih miševa.
[8190] Fragmenti tumora MIA PaCa-2 su implantirani potkožno u desni bok golih miševa. Miševi sa tumorom su nasumično raspoređeni kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od ~141-142 mm<3>(opseg zapremine tumora 72-242 mm<3>). Miševi su podeljeni u sledeće grupe (n=10/grupa): Kontrolna grupa sa nosačem, jedinjenja 68 i 101b u dozi od 30 mg/kg, dva puta dnevno, peroralno. Inhibicija rasta tumora za jedinjenja 68 i 101b pri 30 mg/kg, dva puta dnevno, peroralno, utvrđena je kao 63,82% i 65,71% respektivno.
[8191] Da bi se procenila efikasnost jedinjenja 81, miševi sa tumorom su randomizovani kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od ~181-183 mm<3>(opseg zapremine tumora 73-251 mm<3>). Miševi su podeljeni u sledeće grupe (n=8/grupi): kontrolna grupa sa nosačem i jedinjenje 81 (50 mg/kg, dva puta dnevno, peroralno). Inhibicija rasta tumora pri dozi od 50 mg/kg je bila 67,68%.

Claims (9)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje formule (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so,
pri čemu,
Prsten A je izabran od fenila i
Prsten B je izabran od
R<1>je izabran od metila, etila, izopropila i ciklopropila:
R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od vodonika, fluora i metila; R<4>je izabran od fluora, -NH<2>, -CH<3>, -CF<3>, -CHF<2>,
„n“ je ceo broj izabran od 1, 2 i 3.
2. Jedinjenje formule (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano od sledećih:
(R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 1);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 2);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 3);
4-((1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 4);
4-((1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 5);
4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-metilfenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 6);
2,6-dimetil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 7);
4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 8);
4-((1-(3,3-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 9);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 10);
4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 11);
(R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-(ciklopropilmetil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 12);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 13);
(R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 14);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 15);
(R)-2-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 16);
(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]hinazolin-7-il)(pirolidin-1-il)metanon (Jedinjenje 17);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 18);
2,6,8,8-tetrametil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 19);
4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 20);
(R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 21);
4-((1-(2-fluoro-3-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 22);
4-((1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 23);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 24);
(R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 25);
(R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,8,8-trimetil-7-morfolino-8H[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 26);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,9-tetrametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 27);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8,9-pentametil-8,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 28);
(R)-9-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,3,7-trimetilpirimido[4,5-g]hinazolin-2,4(1H,3H)-dion (Jedinjenje 29);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 30);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 31);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-izopropil-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 32);
(R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 33);
(R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 34);
(R)-2,2-Difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 35);
2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((1R)-1-((2,6,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 36);
(R)-1,1-Difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,7,7-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 37);
(R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetilpirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 38);
(R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetilpirazino[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 39);
(R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,9-trimetil-6,9-dihidropirazino[2,3-g]hinazolin-7,8-dion (Jedinjenje 40);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,8,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 41);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,9,9-tetrametil-8,9-dihidropirido[2,3-g]hinazolin-7(6H)-on (Jedinjenje 42);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((R/S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 43);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((S/R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 44);
(R)-1-(3-(1-((2,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 45);
4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 46);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-10-fluoro-2,6-dimetil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 47);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(2-metoksietil)-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 48);
(R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-etil-2-metil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 49);
(R)-1-(3-(1-((6-etil-2,8,8-trimetil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 50);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 51);
(R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)-2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-4-amin (Jedinjenje 52);
4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 53);
4-(((1R)-1-(2-fluoro-3-(1,1,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 54);
4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metil-3-(metilamino)propil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 55);
(R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[3,2-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje 56);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-[1,4]oksazino[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 57);
(R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 58);
4'-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 59);
2',8'-dimetil-4'-((1-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)spiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 60);
4'-((1-(3-(difluorometil)-2-metilfenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 61);
(R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopentan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 62);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(2-metoksietil)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 63); (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 64);
(R)-6-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 65);
(R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopropan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 66);
(R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',8'-dimetilspiro[ciklopropan-1,6'-pirolo[3,2-g]hinazolin]-7'(8'H)-on (Jedinjenje 67);
(R)-4-((1-(3-(1,1-Difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 68);
4-((1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 69);
(R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 70);
(S)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 71);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 72);
4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 73);
4-((1-(2-fluoro-3-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 74);
(R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,6,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 75);
4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 76);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 77);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-izopropil-2,8,8-trimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 78);
(R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetilspiro[ciklopropan-1,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 79);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 80);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 81);
4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 82);
2,6,6,8-tetrametil-4-((1-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 83);
4-((1-(3-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 84);
4-((1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-3-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 85);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-etil-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 86);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-izopropil-6,6,8-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 87);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-2,6,6-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 88);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-2,6,6-trimetil-6H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7(8H)-on (Jedinjenje 89);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,8,9-pentametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 90);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6-dietil-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 91);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6-bis(fluorometil)-2,8-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 92);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-etil-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 93);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 94); 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 95);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 96);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6-hidroksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 97);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-(metoksimetil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 98); 4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 99);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-hidroksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 100);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 101);
(S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 102);
(S/R)-4-(((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 103);
(R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-etil-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 104);
(R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-izopropil-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 105);
(R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1-(2,2-difluoroetil)-3,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2(3H)-on (Jedinjenje 106);
(R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2,2,3,6-tetrametil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-8-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 107);
(R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((1,2,2,3,6-pentametil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-g]hinazolin-8-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje 108);
(R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,3,6-trimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 109);
(R)-2-ciklopropil-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-6,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 110);
(R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-1,6-dimetiloksazolo[4,5-g]hinazolin-2(1H)-on (Jedinjenje 111);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7,8-dion (jedinjenje 112);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 113);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,6,7-tetrametil-6,7-dihidro-8H-pirolo[3,4-g]hinazolin-8-on (Jedinjenje 114);
4-((1-(2-fluoro-3-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 115);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-fluoro-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 116);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8,8-difluoro-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 117);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,7,8,8-tetrametil-7,8-dihidro-6H-pirolo[3,4-g]hinazolin-6-on (Jedinjenje 118);
(R)-8-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-g]hinazolin-2-on (Jedinjenje 119);
(S)-4-(((S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 120);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 121);
(R)-4'-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 122);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-(2-metoksietil)-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 123); 4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',3,6'-trimetilspiro[oksazolidin-5,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-2,7'(6'H)-dion (Jedinjenje 124);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6-dimetil-8-(trifluorometil)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 125);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (jedinjenje 126);
4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-3-metoksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 127);
4'-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-4,5-dihidro-2H-spiro[furan-3,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 128);
4-(((1R)-1-(3-(3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 129);
4-(((1R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metil-3-(metilamino)propil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 130);
4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 131);
4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-8-(2-metoksietil)-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 132);
4-(((1R)-1-(2-fluoro-3-(piperidin-3-il)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 133);
(R)-4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,6,8,8-tetrametil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 134);
4-(((1R)-1-(3-(3-(dimetilamino)-1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-8-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 135);
2,6,8,8-tetrametil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 136);
4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-6-metoksi-2,6,8-trimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[3,2-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 137);
(R)-4'-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidrospiro[piran-4,8'-pirolo[2,3-g]hinazolin]-7'(6'H)-on (Jedinjenje 138); i
4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8-etil-8-metoksi-2,6-dimetil-6,8-dihidro-7H-pirolo[2,3-g]hinazolin-7-on (Jedinjenje 139).
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema patentnim zahtevima 1 i 2, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
4. Jedinjenje formule (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1 i 2, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti inhibiranjem SOS1 kod subjekta, koje sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja, pri čemu je bolest izabrana od kancera, akutne infekcije Staphylococcus aureus (pedijatrijski pacijenti), sindroma akutnog respiratornog distresa/akutnog oštećenja pluća, sepse i RASopatije.
5. Jedinjenje formule (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1 i 2, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti inhibiranjem interakcije SOS 1 i RAS porodice proteina kod subjekta, koje sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja, pri čemu je bolest izabrana od kancera, akutne infekcije Staphylococcus aureus (pedijatrijski pacijenti), sindroma akutnog respiratornog distresa/akutnog oštećenja pluća, sepse i RASopatije.
6. Jedinjenje za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kancera prema patentnom zahtevu 4 ili 5, pri čemu je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, kancera pluća, kolorektalnog kancera, kancera klase 3 sa BRAF mutacijom, hematološkog kancera, holangiokarcinoma, multiplog mijeloma, melanoma, kancera materice, kancera endometrijuma, kancera štitne žlezde, akutne mijeloidne leukemije, kancera bešike, urotelijalnog kancera, kancera želuca, kancera grlića materice, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, kancera jednjaka, hronične limfocitne leukemije, hepatocelularnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera prostate, glioblastoma, kancera bubrega, sindroma čistog mukoznog neuroma, fibroznog epulisa i sarkoma.
7. Jedinjenje za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti prema patentnom zahtevu 4 ili 5, pri čemu je RASopatija izabrana iz grupe koja se sastoji od neurofibromatoze tipa 1 (NF 1), Noonan-ovog sindroma (NS), Noonan-ovog sindroma sa višestrukim lentiginima (NSML), sindroma kapilarne malformacije-arteriovenske malformacije (CM-AVM), Costello-ovog sindroma (CS), kardio-facijalno-kutanog sindroma (CFC), Legius-ovog sindroma, sindroma sličnog Noonan-ovom/višestrukih lezija džinovskih ćelija i nasledne gingivalne fibromatoze (HGF).
8. Jedinjenje formule (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnim zahtevima 1 i 2, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kancera, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa najmanje još jednom farmakološki aktivnom supstancom.
9. Jedinjenje formule (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnim zahtevima 1 i 2, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kancera, pri čemu se jedinjenje primenjuje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
503
RS20260291A 2019-12-27 2020-12-27 Supstituisana triciklična jedinjenja RS67848B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201921054254 2019-12-27
IN201921049099 2019-12-29
IN202021022668 2020-05-29
IN202021032769 2020-07-30
IN202021035200 2020-08-14
PCT/IB2020/062462 WO2021130731A1 (en) 2019-12-27 2020-12-27 Substituted tricyclic compounds
EP20842043.0A EP4081521B1 (en) 2019-12-27 2020-12-27 Substituted tricyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67848B1 true RS67848B1 (sr) 2026-03-31

Family

ID=74184675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260291A RS67848B1 (sr) 2019-12-27 2020-12-27 Supstituisana triciklična jedinjenja

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20230119316A1 (sr)
EP (1) EP4081521B1 (sr)
JP (1) JP7642647B2 (sr)
CN (1) CN115605476B (sr)
AU (1) AU2020412429B2 (sr)
BR (1) BR112022012641A2 (sr)
CA (1) CA3165864A1 (sr)
CL (1) CL2022001739A1 (sr)
CO (1) CO2022010460A2 (sr)
CR (1) CR20220363A (sr)
DK (1) DK4081521T3 (sr)
EC (1) ECSP22058816A (sr)
ES (1) ES3067740T3 (sr)
FI (1) FI4081521T3 (sr)
GE (2) GEAP202416015A (sr)
HR (1) HRP20260329T1 (sr)
IL (1) IL294198B2 (sr)
LT (1) LT4081521T (sr)
MA (1) MA58181B1 (sr)
MX (1) MX2022008066A (sr)
PE (1) PE20221283A1 (sr)
PH (1) PH12022551585A1 (sr)
PL (1) PL4081521T3 (sr)
PT (1) PT4081521T (sr)
RS (1) RS67848B1 (sr)
SA (1) SA522433155B1 (sr)
SI (1) SI4081521T1 (sr)
SM (1) SMT202600112T1 (sr)
UA (1) UA130721C2 (sr)
WO (1) WO2021130731A1 (sr)
ZA (1) ZA202207722B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL319363A (en) 2017-01-31 2025-05-01 Arvinas Operations Inc Cervalon ligands and bifunctional compounds containing them
MX2021000293A (es) 2018-07-09 2021-07-15 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos antihelminticos.
KR20220002890A (ko) 2019-03-19 2022-01-07 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 아자-벤조티오펜 및 아자-벤조푸란 화합물
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
BR112022024156A2 (pt) 2020-05-29 2023-02-14 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos heterocílicos antelmínticos
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
CA3196287A1 (en) * 2020-10-20 2022-04-28 Binhua Lv Substituted benzo or pyridopyrimidine amine inhibitor, preparation method therefor, and application thereof
CN116568681B (zh) * 2020-12-07 2026-01-02 北京泰德制药股份有限公司 Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
KR20230137368A (ko) * 2021-01-19 2023-10-04 루핀 리미티드 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 sos1 저해제들의약학적 조합물
EP4284804A1 (en) 2021-01-26 2023-12-06 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
CN114835719A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 苏州泽璟生物制药股份有限公司 取代双环并芳杂环胺类抑制剂及其制备方法和应用
CN115028644A (zh) * 2021-03-08 2022-09-09 首药控股(北京)股份有限公司 Sos1抑制剂杂环化合物
EP4313151A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors and ras inhibitors for use in the treatment of pain
JP2024514127A (ja) 2021-04-09 2024-03-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗がん剤療法
WO2022222875A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 昆药集团股份有限公司 一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023073641A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Anthelmintic pyrrolopyridazine compounds
CN115536660B (zh) * 2021-11-04 2025-09-02 北京福元医药股份有限公司 苄氨基取代的杂多环化合物及其组合物、制剂和用途
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
CN116265462B (zh) * 2021-12-17 2025-05-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
EP4463454A1 (en) 2022-01-14 2024-11-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Novel amine-substituted phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors
KR20230121208A (ko) * 2022-02-10 2023-08-18 (주)파로스아이바이오 Sos1 억제제 및 이의 유도체
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023165438A1 (zh) * 2022-03-03 2023-09-07 浙江海正药业股份有限公司 三环类衍生物及其制备方法和用途
GB202203976D0 (en) 2022-03-22 2022-05-04 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Tricyclic phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors
CN119768393A (zh) 2022-05-25 2025-04-04 医肯纳肿瘤学公司 Mek抑制剂和其用途
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
CN121487951A (zh) 2023-04-07 2026-02-06 锐新医药公司 大环ras抑制剂
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
EP4695261A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
CN118546078A (zh) * 2024-05-15 2024-08-27 郑州轻工业大学 4-羟基-3-[甲氧羰基（甲基）氨基]苯甲酸甲酯及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
WO1995006648A1 (fr) * 1993-09-03 1995-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive d'imidazoquinazoline
TW372967B (en) 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
WO2004003152A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Chiron Corporation Sos1 inhibitors
CA2557433C (en) * 2004-02-19 2013-05-14 Rexahn Corporation Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
JP2010513562A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝血剤として有用な二環状ラクタム第ｖｉｉａ因子阻害剤
CA2708866A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Hiroyuki Nakahira Bicyclic heterocyclic derivative
WO2009106599A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
CN102633812B (zh) * 2012-04-06 2014-11-12 中国药科大学 噁唑酮并喹唑啉衍生物、制备方法及用途
WO2014144148A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized sos1 peptides
SMT202000133T1 (it) 2014-04-23 2020-05-08 Incyte Corp 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-oni e pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-oni come inibitori di proteine bet
WO2016077793A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Children's Hospital Medical Center Sos1 inhibitors for cancer treatment
KR20180073553A (ko) * 2015-08-21 2018-07-02 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 알데히드 접합체 및 이의 용도
AR105911A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Forma Therapeutics Inc Inhibidores de hdac8 bicíclicos fusionados [6,6]
EP3558979B1 (en) * 2016-12-22 2021-02-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
CA3056970A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
JOP20190221A1 (ar) 2017-04-05 2019-09-23 Seal Rock Therapeutics Inc مركبات مثبطات كيناز منظم لإشارات الاستماتة 1 (ask1) واستخداماتها
PL3728254T3 (pl) * 2017-12-21 2023-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzyloaminopodstawione pirydopirymidynony i pochodne jako inhibitory sos1
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
WO2019243823A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL4081521T3 (pl) 2026-05-04
IL294198B2 (en) 2026-07-01
ES3067740T3 (en) 2026-05-25
GEP20247653B (en) 2024-08-12
FI4081521T3 (fi) 2026-03-11
IL294198B1 (en) 2026-03-01
UA130721C2 (uk) 2026-04-29
CN115605476A (zh) 2023-01-13
EP4081521B1 (en) 2025-12-10
AU2020412429A1 (en) 2022-08-18
WO2021130731A1 (en) 2021-07-01
AU2020412429B2 (en) 2025-12-04
DK4081521T3 (da) 2026-03-09
SI4081521T1 (sl) 2026-05-29
BR112022012641A2 (pt) 2022-09-06
CN115605476B (zh) 2024-05-24
ZA202207722B (en) 2023-03-29
IL294198A (en) 2022-08-01
ECSP22058816A (es) 2022-08-31
EP4081521A1 (en) 2022-11-02
LT4081521T (lt) 2026-03-25
PT4081521T (pt) 2026-03-31
PE20221283A1 (es) 2022-09-05
JP7642647B2 (ja) 2025-03-10
MX2022008066A (es) 2022-08-15
SMT202600112T1 (it) 2026-05-12
CA3165864A1 (en) 2021-07-01
JP2023514019A (ja) 2023-04-05
MA58181B1 (fr) 2026-03-31
SA522433155B1 (ar) 2025-04-20
GEAP202416015A (en) 2024-04-10
CR20220363A (es) 2022-09-23
US20260209247A1 (en) 2026-07-23
CO2022010460A2 (es) 2022-08-09
US20230119316A1 (en) 2023-04-20
CL2022001739A1 (es) 2023-03-31
HRP20260329T1 (hr) 2026-04-10
KR20220132543A (ko) 2022-09-30
PH12022551585A1 (en) 2023-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ZA202207722B (en) Substituted tricyclic compounds
ZA202206253B (en) Substituted tricyclic compounds
GB201902327D0 (en) Novel compounds
GB201905375D0 (en) Novel compounds
GB201912674D0 (en) Novel compounds
GB201905371D0 (en) Novel compounds
GB201918587D0 (en) Novel compounds
IL287813A (en) tricyclic compounds
ZA202303688B (en) Substituted tricyclic compounds
ZA202100237B (en) Tricyclic compounds
GB201908424D0 (en) Novel compounds
GB201913548D0 (en) Novel compounds
HUP1800332A1 (hu) Triciklusos vegyületek II
HK40069042A (en) Tricyclic compounds
GB201918076D0 (en) Novel compounds
GB201917863D0 (en) Novel compounds
GB201917320D0 (en) Novel compounds
GB201915129D0 (en) Novel compounds
GB201914623D0 (en) Novel compounds
GB201914624D0 (en) Novel compounds
GB201912865D0 (en) Novel compounds
GB201912836D0 (en) Novel compounds
GB201911960D0 (en) Novel compounds
GB201911777D0 (en) Novel compounds
GB201911781D0 (en) Novel compounds