RS67855B1 - Formulacija koja sadrži čestice - Google Patents

Formulacija koja sadrži čestice

Info

Publication number
RS67855B1
RS67855B1 RS20260297A RSP20260297A RS67855B1 RS 67855 B1 RS67855 B1 RS 67855B1 RS 20260297 A RS20260297 A RS 20260297A RS P20260297 A RSP20260297 A RS P20260297A RS 67855 B1 RS67855 B1 RS 67855B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
water
acid
particles
lipid component
component
Prior art date
Application number
RS20260297A
Other languages
English (en)
Inventor
Mr Dirk Vetter
Original Assignee
Woerwag Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55303894&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67855(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Woerwag Pharma Gmbh & Co Kg filed Critical Woerwag Pharma Gmbh & Co Kg
Publication of RS67855B1 publication Critical patent/RS67855B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/20—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na oralnu kompoziciju za isporuku bioaktivnih sredstava u gastrointestinalni trakt.
[0007] STANJE TEHNIKE
[0009] [0002] U oblasti isporuke oralnih lekova, od interesa je razvijanje gastroretentivnih doznih oblika za bioaktivne supstance. Supstance povezane sa bioaktivnošću tipično su sintetička jedinjenja, takozvani mali molekuli. Često takva sintetička jedinjenja zahtevaju sporo oslobađanje iz svog doznog oblika nakon oralnog davanja kako bi se neželjeni efekti sveli na minimum, a maksimalno povećala efikasnost. Za tu svrhu, lekovite supstance mogu biti uključene u matriks koji sadrži lipide. Zbog hidrofobne prirode lipidnih komponenata takve formulacije, lipofilna ili amfifilna bioaktivna supstanca može se sporije oslobađati u gastrointestinalni lumen u poređenju sa standardnim matriksom tablete koji sadrži visoko vodorastvorljive pomoćne supstance. Zbog činjenice da oslobađanje iz matriksa sa produženim oslobađanjem može trajati i do šest ili osam sati, ali je tipično vreme pražnjenja želuca ograničeno na samo dva sata, postoji potreba za projektovanjem gastroretentivnih svojstava u takvu formulaciju sa sporim oslobađanjem kako bi se maksimalno produžilo efektivno vreme isporuke leka. Gastroretencija se može postići tako što se formulacija čini mukoadhezivnom. Želudačni mukoadhezivni sistem vezaće se za sluzokožu želudačnog zida i produžiti vreme zadržavanja sistema, obezbeđujući duži period oslobađanja. Razmatrana je kombinacija mukoadhezivnih svojstava i lipidnog matriksa sa sporim oslobađanjem. US 2006/0134144 detaljno prikazuje mukoadhezivne kompozicije za rastvaranje nerastvoljivih lekova. Tu su farmaceutska jedinjenja formulisana sa monogliceridima i uljem. WO 03/037355 prijavioca Reckitt Benckiser Healthcare pominje poliakrilatne kompozicije za upotrebu u zaštiti sluzokože. Pored mukoadhezivnog polimera, takve kompozicije sadrže vitamine i ulje. EP 0580861 prijavioca Nippon Shinyaku Company traži zaštitu za kapsulu sa produženim oslobađanjem za adheziju u gastrointestinalnom traktu. Tvrde kapsule napunjene su lekovitom supstancom, adhezionim polimerom i polimerima za punjenje i tečnim parafinom. US 5,571,533 prijavioca Recordati prikazuje mukoadhezivne kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem za oralno davanje lekovite supstance furosemida. U tom patentu, fuorosemid-lipidne granule obložene su mukoadhezivnim polimerima. US 6,368,635 prijavioca Takeda Chemical Industries opisuje matrikse koji prianjaju za gastrointestinalnu sluzokožu. Triglicerid sa visokom tačkom topljenja pomešan je sa lekovitom supstancom i polimerom akrilne kiseline, a čvrsti dozni oblici pripremljeni su sa mukoadhezivnim svojstvima. Iz skorašnjih istraživanja u oblasti borbe protiv gojaznosti, pokazalo se da trigliceridi ili njihovi proizvodi digestivne razgradnje, slobodne masne kiseline, mogu delovati kao bioaktivne supstance sami po sebi. Na primer, dobro je dokumentovano da infuzija laurinske kiseline ili oleinske kiseline u duodenum pomoću sonde za hranjenje obezbeđuje snažnu signalizaciju sitosti. Posledično, postoji potreba za obezbeđivanjem formulacija slobodnih masnih kiselina sa produženim oslobađanjem. DE 3139920 A1 prikazuje granulate na bazi polisaharidnih guma u količinama zasnovanim na suvoj masi od 40–90 masenih % fiziološki prihvatljive polisaharidne gume i 10–60 masenih % fiziološki prihvatljivog lipida. Ingestibilne čestice imaju veličinu čestica od 0,5 do 5 mm, poželjno od 1 do 3 mm.
[0010] WO 2011/136975 A1 opisuje postupak i sistem za prikazivanje informacija o želudačnoj traci, a konkretnije informacija o želudačnoj traci koje mogu podržati podešavanje želudačne trake. Podešavanje želudačne trake može zavisiti od nekoliko podataka. Takvi podaci mogu uključivati vreme stanja sitosti.
[0011] Alternativni neinvazivni pristupi za lečenje gojaznosti mogu izazivati sitost ili osećaj punoće ili zadovoljstva putem različitih ingestibilnih kompozicija, kao što su gelirajući sistemi ili određene hranljive kompozicije.
[0012] Dok kod postavljanja želudačne trake, informacije o stanju sitosti mogu biti relevantne za zdravstvenog radnika radi praćenja efikasnosti uređaja, za neinvazivne kompozicije za izazivanje sitosti može biti korisno prikupljati i prikazivati informacije o stanju sitosti kako bi se podržalo davanje kompozicije koja izaziva sitost i povećala komplijansa.
[0013] Takve informacije o stanju sitosti konvencionalno se prikupljaju kao rukopisni dokumenti, ili unosom otkucanih podataka u računarske tabele ili obrasce. Poželjnije, takvi podaci o stanju sitosti mogu se prikupljati u realnom vremenu pomoću softverske aplikacije koja se pokreće na računaru ili mobilnom uređaju kao što je pametni telefon ili nosivi uređaj.
[0014] Cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje efikasnog postupka za isporuku masnih kiselina i lipida na bazi masnih kiselina u gastrointestinalni trakt. Dalji cilj je obezbeđivanje sredstava za isporuku takvih masnih kiselina i lipida do specifičnih područja gastrointestinalnog trakta, kao što su želudac ili duodenum. Dalji cilj je obezbeđivanje kompozicija, doznih oblika i/ili formulacija koje su korisne za oralnu isporuku masnih kiselina i lipida na bazi masnih kiselina. Još jedan dalji cilj je obezbeđivanje lečenja za gojaznost koje podstiče adherenciju prema terapiji i motiviše pacijenta da se pridržava propisanog režima davanja.
[0015] Dalji ciljevi postaće jasni na osnovu sledećeg opisa koji uključuje primere, kao i patentnih zahteva.
[0016] SUŠTINA PRONALASKA
[0018] Pronalazak obezbeđuje ingestibilnu česticu koja ne sadrži sintetičku lekovitu supstancu i ima prečnik sita u opsegu od 0,05 do 3 mm, koja sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, prvu lipidnu komponentu i opciono aminokiselinu, vitamin i/ili mikronutrijent. Prva lipidna komponenta sadrži jedinjenje masne kiseline srednjeg ili dugog lanca, a polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi sadrži najmanje jedan polimerni materijal izabran od poli(karboksilata), hitozana, celuloznih etara, ksantan gume i biljnih vlakana; pri čemu je maseni odnos prve lipidne komponente prema polimernoj komponenti koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi u opsegu od 1 do 3. Čestica je dalje karakterisana time da je polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi ugrađena u lipidnu komponentu. Ingestibilna čestica ne sadrži sintetičku lekovitu supstancu.
[0019] [0010] Prva lipidna komponenta u koju je ugrađena polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi može predstavljati aktivno jezgro ingestibilne čestice. Čestica može dalje biti obložena slojem obloge koji sadrži drugu lipidnu komponentu i/ili hidrofilnu komponentu. Opciono, sloj obloge u suštini ne sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi.
[0020] Ingestibilna čestica može sadržati inertno jezgro, npr., sastavljeno od inertnog materijala, pri čemu je prva lipidna komponenta, u koju je ugrađena polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, konstruisana kao obloga koja pokriva inertno jezgro. Povrh toga, čestica može dalje sadržati drugi sloj obloge koji pokriva prvu oblogu. Druga obloga sadrži drugu lipidnu komponentu i/ili hidrofilnu komponentu. Opciono, drugi sloj obloge u suštini ne sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi.
[0021] Poželjno, prva lipidna komponenta sadrži najmanje jedno jedinjenje masne kiseline srednjeg ili dugog lanca sa opsegom topljenja ispod 37 °C, bilo samo po sebi ili u hidratisanom stanju.
[0022] U jednom daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje kompozicije za oralno davanje koje sadrže ingestibilne čestice ili koje se pripremaju od njih, kao što su bočice, kesice, uske kesice (eng. stick packs), kapsule ili tablete ili druge dozne jedinice.
[0023] U još jednom daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje čestice i kompozicije na bazi čestica za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju gojaznosti, ili bolesti ili stanja povezanog sa gojaznošću, suzbijanjem apetita, izazivanjem sitosti i/ili smanjenjem telesne mase.
[0025] DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0027] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje ingestibilnu česticu koja ne sadrži sintetičku lekovitu supstancu i ima prečnik sita u opsegu od 0,05 do 3 mm, koja sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, prvu lipidnu komponetu i opciono aminokiselinu, vitamin i/ili mikronutrijent. Prva lipidna komponenta sadrži jedinjenje masne kiseline srednjeg ili dugog lanca, a polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi sadrži najmanje jedan polimerni materijal izabran od poli(karboksilata), hitozana, celuloznih etara, ksantan gume i biljnog vlakna; pri čemu je maseni odnos prve lipidne komponente prema polimernoj komponenti koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi u opsegu od 1 do 3. Čestica je dalje karakterisana time da je polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi ugrađena u lipidnu komponetu 1. Ingestibilna čestica ne sadrži sintetičku lekovitu supstancu.
[0028] Da bi se izbegla sumnja, treba razumeti da je prisustvo aminokiseline, vitamina i/ili mikronutrijenta u česticama prema pronalasku (i/ili smešama za pripremu navedenih čestica) opciono u svim izvođenjima, osim gde je drugačije eksplicitno navedeno. To znači da se, kako se upotrebljavaju ovde, spiskovi koji uključuju aminokiselinu, vitamin i/ili mikronutrijent jednostavno odnose na specifična izvođenja u kojima su prisutne opcione aminokiseline, vitamini i/ili mikronutrijenti, dok ne isključuju ona izvođenja koja ne sadrže te opcione komponente.
[0029] Dalje, uključivanje aminokiseline, vitamina i/ili mikronutrijenta u čestice prema pronalasku nezavisno je jedno od drugog; tj., čestice mogu da ne sadrže sve te komponente, da sadrže samo jednu, dve ili tri od četiri, ili mogu sadržati sve četiri.
[0030] [0018] Takođe treba razumeti da, kako se upotrebljavaju ovde, termini za jedninu ili odlike opisane u njihovom obliku za jedninu ne isključuju mnoštvo odgovarajućih odlika. Osim ako drugačije nije eksplicitno navedeno ili opisano, izrazi kao što su „aminokiselina“, „vitamin“, „mikronutrijent“, „polimer“ ili slično izabrani su isključivo iz razloga jednostavnosti i predviđeno je da obuhvataju jedno ili više od aminokiseline (aminokiselina), vitamina (vitaminā), mikronutrijenta (mikronutrijenata), polimera (polimerā) itd.; npr., u obliku mešavina, ili smeša, dve ili više odgovarajućih komponenata.
[0031] Pronalazači su ustanovili da su ingestibilne čestice, kako su definisane ovde, a posebno oralne kompozicije koje sadrže ili su pripremljene od mnoštva čestica, u stanju da efektivno izazovu sitost, suzbiju apetit, te se stoga mogu upotrebljavati za sprečavanje ili lečenje gojaznosti ili stanja povezanih sa gojaznošću; npr., upotrebom ingestibilnih čestica, kako je definisano ovde, i/ili kompozicija koje sadrže ili su pripremljene od mnoštva tih čestica za smanjenje telesne mase. Bez namere da se ograniči teorijom, trenutno se veruje da se, po oralnom davanju, masna kiselina ili estar masne kiseline obuhvaćen u čestici efektivnije isporučuje do sluzokože gastrointestinalnog trakta, kao što su želudac ili duodenum, zahvaljujući polimernoj komponenti koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, što može biti ključno za obezbeđivanje produžene ili na drugi način povećane interakcije materijala masne kiseline sa ciljnim strukturama u sluzokoži. Nadalje, polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi može biti ključna za obezbeđivanje produžene ili na drugi način povećane interakcije aminokiseline, vitamina i/ili mikronutrijenta (ako su prisutni) sa ciljnim strukturama u sluzokoži.
[0032] Moguće je da polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi produžava integritet čestice nakon ingestije u poređenju sa lipidnom česticom koja ne sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi. Produženi integritet čestice koja sadrži lipid može dovesti do bržeg pražnjenja čestica u želucu i samim tim brže interakcije masnih kiselina ili estara masnih kiselina izvedenih iz čestica sa sluzokožom creva. Produženi integritet čestice koja sadrži lipide takođe može dovesti do isporuke masnih kiselina ili estara masnih kiselina do distalnijih delova tankog creva, kao što su jejunum ili ileum.
[0033] Moguće je da polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi povećava svarljivost lipidne komponente koja je inače ograničeno svarljiva, kao što je tvrda mast kao, na primer, tristearin. U objavljenoj studiji o hranjenju pacova, ustanovljeno je da tristearin (Dynasan® 118, opseg topljenja 72–75 °C) obezbeđuje energetski sadržaj od samo 3 kcal/g, što odgovara pravoj svarljivosti stearinske kiseline iz tristearina od samo 0,15 g/g, nezavisno od unosa. Moguće je da polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi poboljšava svojstva vlaženja površine čestice i/ili olakšava pristup vodi i žučnim kiselinama i naknadno emulgovanje i hidrolizu lipida posredovanu lipazom.
[0034] Moguće je da polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi obezbeđuje čestici mukoadhezivna svojstva, posebno u kombinaciji sa produženim integritetom čestice.
[0035] Kako se upotrebljava ovde, ingestibilna čestica jeste čestica koja je u principu pogodna za oralno uzimanje, ili oralno davanje. Čestica koja bi zahvaljujući svojoj kompoziciji, veličini i morfologiji bila pogodna kao prehrambena komponenta ili komponenta farmaceutske kompozicije za oralnu upotrebu jeste primer ingestibilne čestice.
[0036] Čestica ima prečnik sita u opsegu od oko 0,05 mm do oko 3 mm, što znači da bi normalno prošla kroz sito koje ima otvor ili veličinu otvora od oko 3 mm, ali ne kroz sito koje ima otvor ili veličinu otvora od oko 0,05 mm ili manje. Čestica takođe može imati prečnik u opsegu od oko 0,1 mm do oko 2,5 mm, ili od oko 0,1 mm do oko 2 mm, kao, na primer, oko 0,25 ± 0,20 mm, oko 0,5 ± 0,25 mm, oko 1,0 ± 0,25 mm, oko 1,5 ± 0,25 mm, ili oko 2,0 ± 0,25 mm, respektivno. U okviru kompozicije koja sadrži mnoštvo čestica prema pronalasku, veličine tih čestica treba tumačiti tako da karakterišu poželjne srednje masene prečnike sita (eng. mass median sieve diameters) ingestibilnih čestica.
[0037] [0025] Polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi jeste hidrofilni ili amfifilni polimerni materijal sposoban za rastvaranje ili bubrenje u vodenoj sredini. Materijal može sadržati mukoadhezivno jedinjenje ili smešu mukoadhezivnih jedinjenja, ili može biti sposoban da izazove mukoadhezivnost čestice. Ako se radi o smeši, ona takođe može sadržati jedan ili više konstituenata koji sami po sebi ne bubre u vodi u vodi ili nisu mukoadhezivni, sve dok smeša bubri u vodi. Polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi sadrži najmanje jedan polimerni materijal izabran od poli(karboksilata), hitozana, celuloznih etara, ksantan gume i biljnog vlakna.
[0038] Kako se upotrebljava ovde, bubrenje vodom, ili u vodenoj sredini, tipično znači povećanje zapremine čvrstog tela uzrokovano prilivom, ili procesom difuzije vode koji je praćen hidratacijom, tj., vlaženjem i apsorpcijom vlage.
[0039] Polimerna kompozicija rastvorljiva u vodi je hdrofilni ili amfifilni polimer čija je rastvorljivost u vodi najmanje 1 mg/L.
[0040] Produženje integriteta čestica je produženje vremena tokom inkubacije pod uslovima in vivo ili simuliranim uslovima in vivo u kojima većina (više od 50%) čestica ne smanjuje svoju zapreminu ili masu, niti se topi u kapi. Integritet čestica može se lako zaključiti vizuelnim pregledom golim okom ili pomoću mikroskopa ili tehnologijom snimanja, uključujući mikroskopsko snimanje, i naknadnu računarski potpomognutu obradu slike.
[0041] Mukoadhezivnost je sposobnost prianjanja na sluzokožu, ili mukoznu membranu. Dostupni su razni konvencionalni postupci za određivanje mukoadhezivnosti, kao što su merenja zatezne čvrstoće, elipsometrija ili reološka merenja (D. Ivarsson et al., Colloids Surf B Biointerfaces, tom 92, stranice 353‑359, 2012). Iako ti postupci možda ne obezbeđuju apsolutne vrednosti za mukoadhezivnost kao takvu, oni ukazuju na prisustvo i relativnu veličinu mukoadhezivnosti materijala.
[0042] Da bi se odredila mukoadhezivnost u kontekstu ovog pronalaska, poželjno je da se koristi modifikovani postupak padajućeg tečnog filma (opisan između ostalih postupaka u Mucoadhesive drug delivery systems, Carvalho F.C. et al., Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences 46 (2010)). Prema tom postupku, izabrana mukozna membrana (npr., iz svinjskog želuca) stavlja se u Petrijevu šolju zajedno sa simuliranom želudačnom tečnošću na kontrolisanoj temperaturi od 37 °C. Petrijeva šolja se postavlja na sto uz podvrgavanje naginjanju. I naginjanje i zapremina pufera biraju se tako da mali talasi pufera kontinuirano prelaze preko površine tkiva sluzokože. Kod postupka padajućeg tečnog filma, slično mešanje postiže se pumpanjem pufera preko tkiva sluzokože nagnutog pod uglom od 45°. Količina čestica koje ostaju na mukoznoj membrani nakon određenog vremenskog intervala može se kvantifikovati različitim postupcima. Na primer, čestice se mogu prebrojati, opciono pomoću lupe ili mikroskopa, ili se mogu prikupiti, osušiti i izmeriti gravimetrijski.
[0043] U kontekstu pronalaska, polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi može imati, ili izazivati, dovoljnu mukoadhezivnu snagu da uzrokuje pričvršćivanje za mukoznu membranu prilikom kontakta sa njom, i da uzrokuje da čestica ili njena komponenta ostanu pričvršćene tokom vremenskog perioda koji je znatno duži nego kod materijala koji nije mukoadhezivan, kao što je čvrsti triglicerid ili lipofilni polimer, npr., politetrafluoroetilen. U jednom poželjnom izvođenju, polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi sadrži mukoadhezivni polimer. Posebno, ona sadrži najmanje jedan polimerni materijal izabran od poli(karboksilata), hitozana, celuloznih etara, ksantan gume i biljnog vlakna.
[0044] [0032] U kontekstu pronalaska, biljno vlakno uključuje izabrane pojedinačne komponente biljnih vlakana ili one izvedene iz njih, kao i njihove smeše. Na primer, pogodna polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi jeste ljuska semena psilijuma, ili vlakna ljuske semena psilijuma, koja se takođe nazivaju ljuska psilijuma ili jednostavno psilijum. Ljuske semena psilijuma su omotači semena biljke Plantago ovata, poznate i kao indijska bokvica ili plavi psilijum. Glavna komponenta ljuske semena psilijuma su rastvorljiva ali nesvarljiva polisaharidna vlakna koja lako bubre u vodi. Psilijum je poznat kao izvor dijetetskih vlakana i kao blagi laksativ ili omekšivač stolice.
[0045] Ako se upotrebljava poli(karboksilat), on se poželjno bira od poli(akrilne kiseline), poli(metakrilne kiseline), kopolimera akrilne i metakrilne kiseline i poli(hidroksietil metakrilne kiseline), ili od alginske kiseline ili pektina ili karboksimetilceluloze. Celulozni etar se poželjno bira od hidroksietil celuloze, hidroksipropil celuloze (poznate i kao hiproloza), hidroksipropil metilceluloze (poznate i kao hipromeloza) i metilceluloze. Ako se upotrebljava jonski polimer kao što je poli(karboksilat) i/ili karboksimetilceluloza, on može biti delimično ili potpuno neutralizovan, poželjno kao natrijumova ili kalijumova so, najpoželjnije kao natrijumova so. Povrh toga, polimerni materijal može biti barem delimično umrežen.
[0046] U jednom daljem poželjnom izvođenju, mukoadhezivni polimer je kopolimer akrilne kiseline i metakrilne kiseline, ili akrilne ili metakrilne kiseline i maleinske kiseline. Kopolimer može biti umrežen malim količinama polialkenil polietra. Takvi kopolimeri su veoma hidrofilni i sposobni da apsorbuju velike količine vode što uzrokuje njihovo bubrenje.
[0047] Posebno pogodni za sprovođenje pronalaska su, na primer, karbomeri. Karbomerne smole su polimeri velike molekulske mase, umreženi, na bazi akrilne kiseline. Komercijalne verzije karbomera prodaju se kao, npr., Carbopol®, Noveon®, Pemulen®, Polygel®, Synthalen®, Acritamer® ili Tego Carbomer®. Većina tih marki uključuje različite tipove karbomera.
[0048] Na primer, serija polimera Carbopol® sadrži homopolimere, kopolimere, interpolimere kao što je ilustrovano sa Carbopol® Aqua SF‑1 (akrilatni kopolimer, blago umreženi akrilatni kopolimer), Carbopol® Aqua SF‑2 (umreženi akrilatni polimer, tip 4), Carbopol® Aqua CC (umreženi poliakrilatni polimer, tip 1), Carbopol® 934 (karbomer, akrilatni homopolimer umrežen alil etrima saharoze), Carbopol® 940 (karbomer), Carbopol® 941 (karbomer), Carbopol® 971P (karbomer, blago umrežen alil pentaeritritolom), Carbopol® 71G (slobodno-tekući granularni oblik Carbopol®-a 971P za upotrebu u formulacijama sa direktnom kompresijom), Carbopol® 974P (karbomer, visoko umrežen), Carbopol® 980 (karbomer), Carbopol® 980 (karbomer), Carbopol® 981 (karbomer, umrežen alil pentaeritritolom), Carbopol® 1342 (umreženi akrilatni/C 10‑30 alkil akrilatni polimer, kopolimer akrilne kiseline i C10-C30 alkil akrilata umrežen alil pentaeritritolom), Carbopol® 1382 (umreženi akrilatni/C10‑30 alkil akrilatni polimer, kopolimer akrilne kiseline i C10-C30 alkil akrilata umrežen alil pentaeritritolom), Carbopol® 2984 (karbomer), Carbopol® 5984 (karbomer), Carbopol® Ultrez 10 (karbomer), Carbopol® Ultrez 20 (umreženi akrilatni/ C10‑30 alkil akrilatni polimer), Carbopol® Ultrez 21 (umreženi akrilatni/C10‑30 alkil akrilatni polimer), Carbopol® Ultrez 30 (karbomer), Carbopol® ETD 2001, Carbopol® ETD 2020 (umreženi akrilatni/C10‑30 alkil akrilatni polimer, interpolimer koji sadrži blok kopolimer polietilen glikola i estar alkilne kiseline dugog lanca), Carbopol® ETD 2050 (karbomer).
[0049] Među njima su poželjni tipovi polimera odobreni za farmaceutsku upotrebu, kao što su oni koji su u skladu sa farmakopejskom monografijom, kao što je monografija „Carbomer“ Evropske farmakopeje (Ph. Eur. 8) ili monografije u Američkoj farmakopeji / Nacionalnoj zbirci formula (USP-NF – US Pharmacopoeia/National Formulary), sa naslovima „Carbomer 910“, „Carbomer 934“, “Carbomer 934P“, „Carbomer 940“, „Carbomer 941“, „Carbomer Homopolymer“, „Carbomer Copolymer“, „Carbomer Interpolymer“, ili „Carbomer 1342“.
[0050] Takođe su posebno pogodni polikarbofili (USP-NF), koji predstavljaju polimere akrilne kiseline visoke molekulske mase umrežene divinil glikolom. Oni obezbeđuju odlična bioadhezivna svojstva. Primer poželjnih tipova polikarbofila je NOVEON® AA‑1.
[0051] Opciono, polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi sadrži najmanje jedan polisaharid odobren za oralnu upotrebu kao pomoćna supstanca ili aditiv za hranu ili sastojak hrane. Najmanje jedan polisaharid može biti izabran iz grupa katjonskih polisaharida, anjonskih polisaharida i nejonskih polisaharida.
[0052] Pogodni katjonski polisaharidi uključuju, ali nisu ograničeni na njih, hitozan, polisaharide modifikovane pomoću kvaternarnih amonijum grupa (na primer, katjonska guar guma, katjonska celuloza, katjonska hidroksietil celuloza i katjonski skrob), njihove derivate ili smeše dva ili više njih.
[0053] Alternativno, katjonski polisaharid je polimerni materijal sa baznim amino grupama koje su barem delimično protonovane u neutralnom okruženju. Katjonski polisaharid može biti obezbeđen ili uključen kao slobodna baza, kao kvantitativno protonovani oblik soli ili bilo koja smeša ta dva oblika.
[0054] Oblik „slobodne baze“ odnosi se na polimer kao što je poliglukozamin (hitozan) koji sadrži amino bočne lance u obliku baze, npr. ‑NH<2>. „Oblik soli“ odnosi se na polimer kao što je poliglukozamin (hitozan) koji sadrži amino bočne lance u obliku soli, npr., ‑NH<3>⁺ Cl- za hloridne soli amonijuma grupa. Razume se da oblik soli može da se odnosi na smeše soli, npr., oblik soli može biti sastavljen od smeša različitih soli kao što su ‑NH<3>⁺ Cl- i ‑NH<3>⁺ CH<3>‑COO-. „Bilo koja smeša dva oblika“ odnosi se na polimerni materijal koji sadrži amino grupe, gde je frakcija amino grupa prisutna u obliku slobodne baze, npr., kao ‑NH<2>za primarne amino grupe, a frakcija tih bočnih lanaca prisutna je u obliku soli, npr., ‑NH<3>⁺ Cl-. Na primer, takva smeša se može nazvati delimičnom hloridnom solju hitozana.
[0055] „Hitozan“ je za svrhu ovog pronalaska definisan kao hitozan izveden iz gljivica ili dobijen deacetilacijom hitina, pri čemu je prosečan stepen deacetilacije poželjno veći od oko 75%, veći od oko 80%, veći od oko 90% ili veći od oko 95%, respektivno. Stepen deacetilacije odnosi se na procenat amino grupa hitina koje su deacetilovane. Posebno poželjan hitozan izveden je iz gljivične biomase izabrane iz grupe koja se sastoji od Candida Guillermondii, Aspergillus niger, Aspergillus terreus i njihovih kombinacija, pri čemu materijal koji sadrži hitozan ima više od 85 procenata deacetilacije N-acetil grupa u hitinu i pokazuje viskoznost manju od 25 centipoaza (mPa·s) na 25 °C u 1 procentnom vodenom rastvoru sirćetne kiseline.
[0056] Pogodni anjonski polisaharidi uključuju, ali nisu ograničeni na njih, sulfatirane glikozaminoglikane, uključujući heparane, heparansulfate, heparine; alginate; propilen glikol alginate; karagenane; celulozne sulfate; karboksimetil celulozu; fukoidan; galaktane koji sadrže glukuronsku kiselinu ili galakturonsku kiselinu; hondroitine ili hondroitin sulfate; gelan gume; hijaluronane i hijaluronske kiseline; modifikovane skrobove kao što su skrobovi oktenil sukcinata ili monoskrobni fosfati, oksidovani skrobovi ili karboksimetilovani skrobovi; pektinske kiseline, pektine uključujući amidovane pektine, homogalakturonane, supstituisane galakturonane, ramnogalakturonane, njihove metil i etil estre; porfirane; sulfatirane galaktane; tragakant ili karaja gumu; ksantan gumu i ksilane.
[0057] Jedan posebno pogodan polikarboksilatni polisaharid je alginska kiselina. Alginska kiselina je linearni kopolimer sa homopolimernim blokovima (1‑4)‑povezanog β-D-manuronata (M) i njegovih C‑5 epimernih α-L-guluronatnih (G) ostataka, respektivno, kovalentno povezanih zajedno u različitim sekvencama ili blokovima. Monomeri se mogu pojaviti u homopolimernim blokovima uzastopnih G-ostataka (G-blokovi), uzastopnih M-ostataka (M-blokovi) ili naizmeničnih M i G-ostataka (MG-blokovi).
[0058] Anjonski polisaharid može biti uključen u obliku slobodne kiseline, ili kao neutralizovani oblik soli kiseline, ili kao smeša ovih, tj. kao delimično neutralizovana so. Oblik „slobodne kiseline“ odnosi se na polimerni materijal koji sadrži kiselinske grupe u nejonizovanom, protonizovanom obliku kiseline, npr., ‑COOH ili ‑SO<4>H<2>. „Oblik soli“ odnosi se na polimerni materijal sa kiselinskim grupama u jonizovanom obliku, ili obliku soli, npr. ‑COO- Na⁺ za natrijumove soli karboksilata ili ‑SO<4>2
- 2Na⁺ za natrijumove soli sulfata. Razume se da se oblik soli može odnositi na smeše soli, npr., oblik soli može biti sastavljen od smeša ‑COO- Na⁺ i ‑COO- K⁺ ili ‑COO‑ Ca<2>⁺ ‑COO- soli. „Bilo koja smeša dva oblika“ odnosi se na polimerni materijal koji sadrži kiselinske grupe, gde je frakcija tih grupa prisutna u nejonizovanom kiselinskom obliku, npr., kao ‑COOH za karboksilne kiseline, a još jedna frakcija kiselinskih grupa prisutna je u jonizovanom obliku soli, npr., ‑COO- Na⁺ za natrijumove soli karboksilnih kiselina. Na primer, takva smeša može se nazvati delimičnom natrijumovom solju alginske kiseline.
[0059] Poželjno, anjonski polisaharid je anjonsko dijetetsko vlakno. Dijetetska vlakna, za svrhu ovog pronalaska, jesu ugljenohidratni polimeri sa deset ili više monomernih jedinica koje endogeni enzimi u tankom crevu ljudi ne hidrolizuju. Oni tipično predstavljaju ugljenohidratne polimere koji su dobijeni iz prehrambenih sirovina fizičkim, enzimskim ili hemijskim sredstvima, ili sintetičke ugljenohidratne polimere.
[0060] Poželjno, anjonski polisaharid je alginska kiselina, karboksimetilceluloza, hijaluronan, natrijum alginat, propilen glikol alginat, karagenan, gelan guma, pektin, tragakant ili ksantan guma. Posebno je poželjno da najmanje jedan anjonski polisaharid bude karboksimetilceluloza, natrijum alginat ili propilen glikol alginat, pektin, ksantan guma ili hijaluronan. Opciono, koristi se kombinacija anjonskih polisaharida, kao što su natrijum alginat i ksantan, ili natrijum alginat i pektin.
[0061] Pektinski polisaharidi (pektini) bogati su galakturonskom kiselinom. Unutar pektinske grupe identifikovano je i okarakterisano nekoliko različitih polisaharida. Homogalakturonani su linearni lanci α‑(1‑4)‑povezane D-galakturonske kiseline. Supstituisani galakturonani karakterisani su prisustvom ostataka saharidnih dodataka (kao što su D-ksiloza ili D-apioza u respektivnim slučajevima ksilogalakturonana i apiogalakturonana) koji se granaju od glavnog lanca ostataka D-galakturonske kiseline. Pektini ramnogalakturonan I (RG-I) sadrže glavni lanac ponavljajućeg disaharida: 4)-α-D-galakturonska kiselina-(1,2)-α-L-ramnoza-(1). Sa mnogih ostataka ramnoze mogu se granati bočni lanci različitih neutralnih šećera. Neutralni šećeri su uglavnom D-galaktoza, L-arabinoza i D-ksiloza, pri čemu vrste i proporcije neutralnih šećera variraju u zavisnosti od porekla pektina. Još jedan strukturni tip pektina je ramnogalakturonan II (RG-II). Izolovani pektin ima molekulsku masu od tipično 60‑130.000 g/mol, koja varira u zavisnosti od porekla i uslova ekstrakcije. U prirodi, oko 80 procenata karboksilnih grupa galakturonske kiseline esterifikovano je metanolom. Taj udeo se smanjuje do različitog stepena tokom ekstrakcije pektina. Odnos esterifikovane prema neesterifikovanoj galakturonskoj kiselini određuje ponašanje pektina u prehrambenim primenama. Zbog toga se pektini klasifikuju kao visoko-esterifikovani pektini nasuprot nisko-esterifikovanim pektinima (skraćeno HM u odnosu na LM-pektine), pri čemu je više ili manje od polovine celokupne galakturonske kiseline esterifikovano. Neesterifikovane jedinice galakturonske kiseline mogu biti ili slobodne kiseline (karboksilne grupe) ili soli sa natrijumom, kalijumom ili kalcijumom. Soli delimično esterifikovanih pektina nazivaju se pektinati; ako je stepen esterifikacije ispod 5 procenata, soli se nazivaju pektati; oblik nerastvorljive kiseline naziva se pektinska kiselina. Amidovani pektin je modifikovani oblik pektina. Ovde, deo galakturonske kiseline pretvara se amonijakom u amid karboksilne kiseline. Najpoželjniji pektini su visoko-esterifikovani pektini.
[0062] Pogodni nejonski polisaharidi uključuju, ali nisu ograničeni na njih, agaroze; amilopektine; amiloze; arabinoksilane; beta glukane uključujući kalozu, kurdlan, hrizolaminarin ili leukozin, laminarin, lentinan, lihenin, pleuran, šizofilan, zimozan; kapsulane; celuloze uključujući hemiceluloze, celulozne estre kao što su celulozni acetat, celulozni triacetat, celulozni propionat, celulozni acetat propionat i celulozni acetat butirat; celulozne etre kao što su metilceluloza, hidroksietil metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza (hipromeloza), hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (hiproloza), hidroksietil hidroksipropil celuloza, metil etil celuloza ili alkoksi hidroksietil hidroksipropil celuloza, gde je alkoksi grupa nerazgranata ili razgranata i sadrži 2 do 8 atoma ugljenika; hitine; ciklodekstrine; dekstrane; dekstrine (na primer komercijalno dostupne kao Nutriose® ili Benefiber®); galaktoglukomanane; galaktomanane uključujući gumu piskavice, guar gumu, tara gumu, gumu semenki rogača ili gumu rogača; glukomanane uključujući konjac gumu; fruktane uključujući inulin, levan, sinistrin ili flein; maltodekstrine; glikogene; pululane; skrobove uključujući rezistentne skrobove, modifikovane skrobove kao što su acetilovani skrob, hidroksipropilovani skrob ili hidroksietil skrob; polidekstroze; velan gumu i ksiloglikane.
[0063] Poželjno, nejonski polisaharid je nejonsko dijetetsko vlakno. Poželjno, nejonski polisaharid izabran je iz grupe koja se sastoji od beta glukana, celuloznih etara, guar guma, galaktomananā, glukomananā, inulinā i dekstrinā. Poželjno, nejonski polisaharid je hidroksipropil metilceluloza (hipromeloza) ili guma semenki rogača, ili beta glukan iz ovsa ili ječma ili konjac guma ili rezistentni dekstrin. Među posebno poželjnim nejonskim polisaharidima su hidroksipropil metilceluloza (hipromeloza), hidroksipropilceluloza, beta glukan iz ovsa ili ječma i rezistentni dekstrin iz skroba.
[0064] Rezistentni dekstrini su polimeri glukoze kratkog lanca bez slatkog ukusa, koji su relativno otporni na hidrolitičko dejstvo ljudskih digestivnih enzima. Mogu se napraviti, na primer, od pšeničnog (linija proizvoda NUTRIOSE® FB ili Benefiber®) ili kukuruznog skroba (linija proizvoda NUTRIOSE® FM), pomoću visoko kontrolisanog procesa dekstrinizacije, nakon čega sledi korak hromatografskog frakcionisanja. Tokom koraka dekstrinizacije, skrob prolazi kroz određeni stepen hidrolize nakon čega sledi repolimerizacija koja ga pretvara u vlakno: pored tipičnih svarljivih veza skroba α‑1,4 i α‑1,6, formiraju se i nesvarljive glikozidne veze kao što su β‑1,2 ili β‑1,3, koje se ne mogu cepati enzimima u digestivnom traktu.
[0065] Opciono, polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi prema pronalasku sadrži više od jednog polisaharida. Posebno je poželjan izbor anjonskog polisaharida i nejonskog polisaharida, naročito kombinacije ksantan gume i hidroksipropil metilceluloze (hipromeloze).
[0066] Opciono, polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi prema pronalasku sadrži sintetički polimerni materijal koji bubri u vodi ili je rastvorljiv u vodi, kao što je polivinil alkohol, polivinil acetat, polietilen glikoli (PEG), polipropilen glikoli (PPG) ili polivinilpirolidoni (PVP). Takav polimer može biti linearan, razgranat ili umrežen, kao na primer kod krospovidona (umreženi polivinilpirolidon) ili PEG hidrogela.
[0067] Opciono, polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi sadrži tiolovani polimer kao što je hitozan-4-tiobutilamidin, konjugat hitozan-tioglikolne kiseline, konjugat hitozan-cisteina, konjugat hitozan glutationa, konjugat polikarbofil-cisteina, konjugat poliakrilne kiseline i cisteina, konjugat karboksimetil celuloze i cisteina, ili bilo koju smešu ili kombinaciju dva ili više ovih sastojaka.
[0068] [0056] Prva lipidna komponenta sadrži monoglicerid jedinjenja masne kiseline srednjeg ili dugog lanca. Jedinjenje masne kiseline, kako se upotrebljava ovde, može se odnositi na slobodnu masnu kiselinu, delimično ili potpuno neutralizovanu masnu kiselinu, tj. so masne kiseline, kao što je natrijumova, kalijumova ili kalcijumova so, ili esterifikovanu masnu kiselinu. Acilni lanac masne kiseline može biti zasićen ili nezasićen.
[0069] Masna kiselina srednjeg lanca se razume kao masna kiselina sa acilnim ostatkom od 6 do 12 atoma ugljenika, dok masna kiselina dugog lanca znači masna kiselina sa acilnim lancem od 13 do 21 atoma ugljenika. Među poželjnim monogliceridima masnih kiselina srednjeg lanca su kaprilna kiselina, kaprinska kiselina i laurinska kiselina, uključujući njihove estre i njihove natrijumove, kalijumove i kalcijumove soli. Primeri poželjnih monoglicerida masnih kiselina dugog lanca uključuju miristinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, arahidnu kiselinu, behensku kiselinu, miristoleinsku kiselinu, palmitoleinsku kiselinu, sapiensku kiselinu, oleinsku kiselinu, linolnu kiselinu i linolensku kiselinu, i odgovarajuće soli.
[0070] Prva lipidna komponenta sadrži jedan ili više parcijalnih glicerida masne kiseline srednjeg ili dugog lanca, posebno monogliceride masne kiseline srednjeg ili dugog lanca. Na primer, monoolein ili monolaurin su veoma pogodni za sprovođenje pronalaska, pojedinačno ili u kombinaciji jedan sa drugim. Kako se upotrebljava ovde, monoglicerid kao što je monoolein ili monolaurin može se uključiti kao suštinski čisto jedinjenje ili kao smeša mono- i digliceridā ili čak mono-, di- i trigliceridā sa različitim masnim kiselinama, ali sa visokim sadržajem („obogaćenim“) određenog monogliceridnog jedinjenja. Na primer, može se upotrebljavati tip monooleina koji sadrži najmanje oko 40% (ili najmanje oko 50%, ili 60% ili 70% ili 80% ili 90%) stvarnog monoglicerida oleinske kiseline.
[0071] Prva lipidna komponenta može, naravno, predstavljati smešu koja uključuje dve ili više masnih kiselina, i/ili estre ili soli masnih kiselina. Na primer, komponente mogu sadržati jednu ili više masnih kiselina, koje mogu biti delimično ili potpuno neutralizovane, u kombinaciji sa jednim ili više glicerida, kao što su trigliceridi.
[0072] Konstituent (konstituenti) prve lipidne komponente može predstavljati nativni, sintetički ili polusintetički materijal. Na primer, može se upotrebljavati kakao buter, koji je sam po sebi smešta različitih lipidnih jedinjenja, od kojih većina predstavlja jedinjenja masnih kiselina kao što je definisano ovde. Još jedan poželjan konstituent prve lipidne komponente je palmin stearin ili stearin iz palminih koštica. Palmin stearin je čvrsta frakcija palminog ulja koja se proizvodi delimičnom kristalizacijom na kontrolisanoj temperaturi.
[0073] U jednom izvođenju, prva lipidna komponenta sadrži jednu ili više slobodnih masnih kiselina. Na primer, slobodna oleinska kiselina ili laurinska kiselina mogu biti deo lipidne komponente. Druge poželjne slobodne masne kiseline su smeše nezasićenih masnih kiselina kao što su takozvane omega masne kiseline ili konjugovane linolne kiseline. Konjugovane linolne kiseline (CLA) su porodica izomera linolne kiseline. Konjugovana linolna kiselina je i trans masna kiselina i cis masna kiselina, jer su dvostruke veze CLA konjugovane i odvojene jednostrukom vezom između njih. Brendovi CLA prodaju se kao dijetetski suplementi (Tonalin®, BASF, i Clarinol®, Stepan). Omega-3 masne kiseline su polinezasićene masne kiseline (PUFA) sa dvostrukom vezom (C=C) na trećem atomu ugljenika od kraja ugljeničnog lanca. Primeri omega-3 masnih kiselina su α-linolenska kiselina (ALA) (nalazi se u biljnim uljima), eikozapentaenska kiselina (EPA) i dokozaheksaenska kiselina (DHA) (obe se često nalaze u morskim uljima). Ako prva lipidna komponenta sadrži nezasićenu masnu kiselinu, ona takođe može sadržati antioksidans kao što su vitamin E ili njegov derivat.
[0074] [0062] U jednom od poželjnih izvođenja, jedinjenje masnih kiselina srednjeg ili dugog lanca u prvoj lipidnoj komponenti, bilo samo po sebi in vitro ili u hidratisanom stanju in vivo, ima opseg topljenja ispod 37 °C. Kako se upotrebljava ovde, opseg topljenja se razume kao ispod 37 °C ako je donja (ali ne nužno i gornja) granica opsega ispod 37 °C. Drugim rečima, jedinjenje koje ima opseg topljenja od 35 °C do 38 °C primer je materijala sa opsegom topljenja ispod 37 °C prema pronalasku. Drugim rečima, barem deo materijala masnih kiselina u lipidnoj komponenti trebalo bi da se topi na fiziološkoj temperaturi ljudskog tela prema tom izvođenju. Povrh toga, navedeni opseg topljenja takođe je zadovoljen ako je lipidna komponenta sposobna za hidrataciju, pri čemu je opseg topljenja u hidratisanom stanju ispod 37 °C. Takvo ponašanje nekih lipida takođe je opisano kao „topljenje hidratacijom“.
[0075] Prema daljoj poželjnosti, prva lipidna komponenta sadrži jedinjenje masne kiseline srednjeg ili dugog lanca koje ima opseg topljenja, ili donju granicu opsega topljenja, između oko 10 °C i 37 °C, ili između oko 25 °C i 37 °C, respektivno.
[0076] Pronalazači su iznenađujuće ustanovili da čestice koje sadrže polimerne komponente koje bubre u vodi ili su rastvorljive u vodi, ugrađene u, ili obložene lipidnom komponentom koja sadrži takvo jedinjenje (jedinjenja) masnih kiselina sa niskom tačkom topljenja, mogu da pokažu produženi integritet čestica. Moguće je da se mukoadhezivna svojstva pridaju česticama, u zavisnosti od prirode polimerne komponente. Moguće je da ovi efekti sami ili u kombinaciji takođe doprinose, ili su povezani sa produženim vremenom zadržavanja čestica u želucu, povećanom bioraspoloživošću lipida (lipidā) i izazivanjem sitosti uzrokovane davanjem čestica.
[0077] Pronalazači su dalje iznenađujuće ustanovili da čestice koje sadrže polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, ugrađenu u, ili obloženu lipidnom komponentom koja sadrži takvo jedinjenje (jedinjenja) masnih kiselina sa niskom tačkom topljenja, mogu da formiraju viskoznu emulziju u gastrointestinalnom traktu. Moguće je da taj efekat takođe doprinosi, ili je povezan sa produženim vremenom zadržavanja čestica u želucu i izazivanjem sitosti uzrokovane njihovom davanjem.
[0078] Opciono, prva lipidna komponenta može sadržati jedan ili više daljih konstituenata koji mogu imati potpuno drugačije opsege topljenja. Na primer, smeša oleinske kiseline, koja ima opseg topljenja od 13 °C do 14 °C, i tvrde masti (tj. smeše triglicerida) koja ima opseg topljenja od 42 °C do 45 °C može se upotrebljavati kao prva lipidna komponenta. Kao alternativa tvrdoj masti, u takvoj smeši mogu se upotrebljavati miristinska kiselina (t.t.54 °C do 55 °C) ili laurinska kiselina (t.t.43 °C do 44 °C). Takođe može biti povoljno kombinovati masnu kiselinu sa solju masne kiseline u izabranom odnosu kako bi se opseg topljenja podesio na željeni optimum.
[0079] U jednom od poželjnih izvođenja, jedinjenje masnih kiselina u prvoj lipidnoj komponenti, bilo samo po sebi in vitro ili u hidratisanom stanju in vivo, ima opseg topljenja od oko 37 °C. Kako se upotrebljava ovde, opseg topljenja se razume kao iznad 37 °C ako je donja granica opsega iznad 37 °C. Drugim rečima, jedinjenje koje ima opseg topljenja od 40 °C do 44 °C primer je materijala sa opsegom topljenja iznad 37 °C prema pronalasku. Povrh toga, naznačeni opseg topljenja takođe je zadovoljen ako je lipidna komponenta sposobna za hidrataciju, pri čemu je opseg topljenja u hidratisanom stanju i dalje iznad 37 °C. Posebno poželjna prva lipidna komponenta koja ima opseg topljenja iznad 37 °C jeste frakcionisani ali nehidrogenizovani palmin stearin ili stearin iz palminih koštica. Palmin stearin je čvrsta frakcija palminog ulja koje se proizvodi delimičnom kristalizacijom na kontrolisanoj temperaturi. Primer poželjnog komercijalnog kvaliteta je Prifex® 300 kompanije Sime Darby Unimills.
[0080] [0068] Prema pronalasku, polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi ugrađena je unutar i/ili je obložena lipidnom komponentom. Kako se upotrebljava ovde, termin „ugrađen“ znači da je polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi uglavnom dispergovana unutar lipidne komponente, bilo molekularno, koloidno ili u obliku čvrste suspenzije. Lipidna komponenta formira kontinuiranu fazu u kojoj je polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi diskontinuirana i u dispergovanom obliku. Da bi se izbegla sumnja, ovo ne isključuje da deo materijala koji predstavlja polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi – tipično malu frakciju – nije u potpunosti ugrađen, već je pozicioniran na spoljašnjoj površini lipidne komponente.
[0081] Tipično, „ugrađen“ takođe znači, u kontekstu pronalaska, da su lipidna komponenta i polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi pomešane tako temeljno da je poroznost dobijene lipidno-polimerne kompozicije znatno smanjena u poređenju sa česticama formiranim od samog polimera koji bubri u vodi ili je rastvorljiv u vodi, na primer, onako kako se formiraju kompaktiranjem valjcima ili aglomerizacijom. Poroznost čestica može se odrediti porozimetrijom, analitičkom tehnikom koja se upotrebljava za određivanje različitih aspekata porozne prirode materijala koji se mogu kvantifikovati, kao što su prečnik pora, ukupna zapremina pora, i površina. Tehnika podrazumeva ubacivanje tečnosti koja ne kvasi pod visokim pritiskom u materijal pomoću porozimetra.
[0082] Termin „obložen“ znači da je čestica koja sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi u suštini okružena slojem lipidnog materijala koji predstavlja prvu lipidnu komponentu. U praksi, oba oblika („ugrađen u“ ili „obložen sa“) mogu donekle postojati uporedo, u zavisnosti od postupka pripreme.
[0083] U jednom od poželjnih izvođenja, čestica prema pronalasku može biti konstruisana tako da ima aktivno jezgro i oblogu koja pokriva jezgro, pri čemu aktivno jezgro sadrži prvu lipidnu komponentu sa ugrađenom ili obloženom polimernom komponentom koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, dok obloga sadrži drugu lipidnu komponentu i/ili hidrofilnu komponentu. Obloga može da u suštini ne sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi.
[0084] To izvođenje je posebno korisno zbog toga što obloga omogućava pogodno oralno davanje bez interakcije polimerne komponente koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi sa sluzokožom usta ili jednjaka tokom gutanja, jer obloga deluje kao zaštitni sloj. Obloga takođe obezbeđuje zaštitu od aglomerizacije i sinterovanja tokom proizvodnje, skladištenja i transporta, i doprinosi postizanju prihvatljivog roka trajanja.
[0085] Drugim rečima, u toj grupi izvođenja, aktivno jezgro može biti obloženo fiziološki neaktivnom oblogom, kao što je obloga od polimernog filma ili lipidna obloga. Obloga od polimernog filma, koja se zasniva na hidrofilnoj komponenti, može da ne sadrži lipide ili može sadržati relativno malu količinu lipida, npr., kao plastifikator. Lipidna obloga može biti sastavljena isključivo od druge lipidne komponente ili može sadržati izvesnu količinu hidrofilne komponente, npr., kao pojačivač raspadanja.
[0086] Obloga može biti konstruisana da se brzo raspada, tako da se aktivno jezgro čestice brzo oslobađa nakon gutanja. Poželjno, druga lipidna komponenta, tj. ona koja je uključena u oblogu čestice, sadrži jedan ili više lipida koji imaju tačku topljenja ili opseg topljenja ispod oko 37 °C, kao što je iznad definisano, kao što je opseg topljenja između oko 25 °C i oko 37 °C. Kompozicija druge lipidne komponente opciono može biti ista kao ona prve lipidne komponente. Alternativno, može biti drugačija.
[0087] [0075] Kao što je navedeno, obloga čestice prema tom izvođenju može sadržati hidrofilnu komponentu. Taj hidrofilni materijal može biti ugrađen ili dispergovan unutar drugog lipidnog materijala i može delovati kao pojačivač raspadanja za sloj obloge. Pojačavanje raspadanja može se postići različitim mehanizmima, u zavisnosti od izbora hidrofilne komponente. Na primer, sredstvo za raspadanje kao što je, npr., krospovidon, kroskarmeloza, nisko supstituisana hipromeloza ili čak jonoizmenjivačke smole mogu brzo da apsorbuju vodu, prošire se u zapremini i time uzrokuju oštećenje obloge. S druge strane, pomoćne supstance koje ne bubre i koje su visoko rastvorljive u vodi, kao što su šećeri ili šećerni alkoholi, mogu pretežno delovati kao sredstva za formiranje pora, pomoću kojih se brzo stvaraju vodeni kanali, što takođe pojačava raspadanje. Opciono, hidrofilna komponenta sadrži smešu hidrofilnih jedinjenja. Poželjno je da se hidrofilna komponenta razlikuje od polimerne komponente koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, i da nema ili ima samo nizak stepen mukoadhezivnosti.
[0088] Ako obloga sadrži samo hidrofilnu komponentu, ali ne i lipidnu komponentu, hidrofilna komponenta poželjno predstavlja sredstvo za formiranje filma kao što je polimer rastvorljiv u vodi. Primeri potencijalno pogodnih polimera za formiranje filma uključuju metilcelulozu, hiprolozu, hipromelozu, polivinil alkohol, povidon, polivinil acetat, (met)akrilatni kopolimer i slično. Opciono, kompozicija može sadržati dodatne sastojke kao što su jedan ili više plastifikatora, sredstava za modifikovanje pH vrednosti, sredstava za formiranje pora, sredstava za bojenje, zaslađivača, aroma, sredstava protiv prianjanja ili pomoćnih sredstava za dispergovanje.
[0089] U toj grupi izvođenja, gde čestice prema pronalasku imaju aktivno jezgro koje sadrži prvu lipidnu komponentu sa ugrađenom ili obloženom polimernom komponentom koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, okruženom oblogom, nadalje je poželjno da aktivno jezgro doprinosi najmanje oko 50% mase ukupne čestice. Opciono, masa aktivnog jezgra je najmanje oko 60%, ili čak najmanje oko 70% ukupne mase čestice.
[0090] U još jednom poželjnom izvođenju, čestica prema pronalasku sadrži inertno jezgro, prvu oblogu koja pokriva inertno jezgro, i drugu oblogu koja pokriva prvu oblogu. U tom slučaju, prva obloga sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, ugrađenu u prvu lipidnu komponentu, druga obloga sadrži drugu lipidnu komponentu i opciono hidrofilnu komponentu, i druga obloga takođe u suštini ne sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi. Hidrofilna komponenta može se izabrati kao što je iznad opisano. Kao u prethodno razmotrenom izvođenju, prva lipidna komponenta sa ugrađenom ili obloženom polimernom komponentom koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi okružena je slojem obloge koji sadrži drugu lipidnu komponentu. Razlika je u tome što prva lipidna komponenta i polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi ne formiraju jezgro čestice, već sloj na inertnom jezgru koje ima drugačiju kompoziciju.
[0091] Inertno jezgro može biti sastavljeno od farmaceutski inertnog materijala kao što je saharoza, skrob ili mikrokristalna celuloza. Specifični primeri pogodnih inertnih jezgara uključuju sferoide sa prosečnim prečnicima u opsegu od oko 100 ili 200 μm na bazi mikrokristalne celuloze, koji su, npr., komercijalno dostupni kao Cellets® 100 ili Cellets® 200; neutralna jezgra (eng. nonpareils) od skroba i šećera sličnog prečnika; ili kristale šećera sličnog prečnika, npr., kao one koji se mogu dobiti prosejavanjem.
[0092] U pogledu kompozicije i daljih opcionih odlika lipidnih komponenata, polimerne komponente koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi i hidrofilne komponente, poziva se na gornje razmatranje.
[0093] U kontekstu ovog izvođenja, inertno jezgro poželjno ne bi trebalo da doprinosi više od oko 70% mase ukupne čestice. Poželjnije, masa jezgra nije veća od oko 60%, ili nije veća od oko 50% ukupne mase čestice. U drugim izvođenjima masa jezgra je od oko 10% do oko 50%, ili od oko 10% do oko 40%, ili od oko 15% do oko 35% ukupne mase čestica.
[0094] Kao što je već razmotreno, ključna odlika pronalaska je to što je polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi ugrađena unutar, ili obložena prvom lipidnom komponentom, što izgleda da utiče na poboljšanu i/ili produženu interakciju masne kiseline sa njenom metom na gastrointestinalnoj sluzokoži. Ciljna struktura može, na primer, biti predstavljena receptorima spregnutim sa G-proteinom (GPCR) koji su uključeni u detekciju crevnih lipida, kao što je GPR120.
[0095] U nekim izvođenjima, to takođe može dovesti do povećane bioraspoloživosti prve lipidne komponente. Takođe može dovesti do povećane bioraspoloživosti aminokiseline, vitamina i/ili mikronutrijenta ako su prisutni. U tom kontekstu, biorapoloživost bi trebalo razumeti u širokom smislu, tako da uključuje raspoloživost, npr., prve lipidne komponente, ili njenih biološki aktivnih konstituenata, na biološkom ciljnom mestu, kao što je želudačna ili crevna sluzokoža, u smislu obima i/ili trajanja raspoloživosti.
[0096] Opciono, čestica može dalje sadržati aminokiselinu, vitamin, mirkonutrijent, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0097] Kako se upotrebljava ovde, aminokiselina je organsko jedinjenje koje ima amino grupu i karboksilnu grupu, uglavnom u generičkoj strukturi NH<2>‑CHR-COOH, gde R predstavlja bočni lanac koji je specifičan za svaku aminokiselinu. Opciono, karboksilna grupa je delimično ili potpuno neutralisana. Aminokiselina može biti obezbeđena u svom L-obliku, svom D-obliku ili u svom racemskom obliku. U jednom poželjnom izvođenju, aminokiselina je proteogena aminokiselina, tj. aminokiselina koja je potencijalni prekursor proteina po tome što može biti uključena u protein tokom njegove translacije, ili biosinteze. Proteogene L-aminokiseline, kako su trenutno identifikovane, jesu L-alanin, L-arginin, L-asparagin, L-aspartinska kiselina, L-cistein, L-glutaminska kiselina, L-glutamin, glicin, L-histidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan, L-tirozin, L-valin, L-selenocistein, L-pirolizin i N-formil-L-metionin. U još jednom izvođenju, aminokiselina je izabrana od 20 aminokiselina koje formiraju genetski kod, a ta grupa se sastoji od L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-aspartinske kiseline, L-cisteina, L-glutaminske kiseline, L-glutamina, glicina, L-histidina, L-izoleucina, L-leucina, L-lizina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptofana, L-tirozina i L-valina.
[0098] U još jednom poželjnom izvođenju, aminokiselina je izabrana iz grupe takozvanih esencijalnih aminokiselina koja se sastoji od onih aminokiselina koje ljudski organizam ne može da sintetiše, tj., L-histidina, L-izoleucina, L-leucina, L-lizina, L-metionina, L-fenilalanina, L-treonina, L-triptofana i L-valina.
[0099] U jednom daljem poželjnom izvođenju, aminokiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od L-izoleucina, L-valina, L-tirozina, L-metionina, L-lizina, L-arginina, L-cisteina, L-fenilalanina, L-glutamata, L-glutamina, L-leucina i L-triptofana. Od njih, posebno je poželjna grupa koja se sastoji od L-fenilalanina, L-leucina, L-glutamina, L-glutamata i L-triptofana. U još jednom poželjnom izvođenju, aminokiselina je L-triptofan.
[0100] Opciono, čestica sadrži dve ili više aminokiselina. Takva smeša ili kombinacija aminokiselina poželjno bi trebalo da sadrži najmanje jednu aminokiselinu kao što je opisano iznad, tj. proteogenu aminokiselinu ili aminokiselinu iz grupe aminokiselina koje formiraju genski kod, ili iz grupe esencijalnih aminokiselina, ili iz grupe aminokiselina koja se sastoji od L-izoleucina, L-valina, L-tirozina, L-metionina, L-lizina, L-arginina, L-cisteina, L-fenilalanina, L-glutamata, L-glutamina, L-leucina i L-triptofana. Posebno poželjne čestice sa smešama ili kombinacijama aminokiselina sadrže najmanje jednu aminokiselinu iz grupe koja se sastoji od L-fenilalanina, L-leucina, L-glutamina, L-glutamata i L-triptofana. Posebno, poželjan konstituent kombinacije dve ili više aminokiselina je L-triptofan.
[0101] Takođe poželjne su smeše ili kombinacije aminokiselina u kojima su najmanje dve aminokiseline članovi jedne od poželjnih grupa kao što je prethodno definisano. Povrh toga, smeše ili kombinacije aminokiselina mogu se upotrebljavati u česticama prema pronalasku u kojima su suštinski sve uključene aminokiseline članovi jedne od poželjnih grupa kao što je prethodno definisano.
[0102] Kako se upotrebljavaju ovde, vitamini su vitalni nutrijenti potrebni u malim količinama, koje, npr., ljudi (ili drugi organizmi) tipično ne mogu da sintetišu u dovoljnim količinama i koje stoga moraju da unose ishranom. Termin „vitamin“ je uslovni po tome što zavisi od određenog organizma; na primer, askorbinska kiselina je vitamin za ljude, dok ga mnoge druge životinje mogu sintetisati. Vitamini su organska jedinjenja klasifikovana prema svojoj biološkoj i hemijskoj aktivnosti, a ne prema svojoj strukturi. Svaki vitamin se odnosi na određeni broj vitamera, od kojih svi imaju biološku aktivnost određenog vitamina, mogu se pretvoriti u aktivni oblik vitamina u telu i grupisani su zajedno pod abecednim generičkim deskriptorima, kao što je „vitamin A“. Univerzalno priznati vitamini su poželjni za ovaj pronalazak (srodni vitamer(i) u zagradama): vitamin A (retinol, retinal i karotenoidi, uključujući beta-karoten, kriptoksantin, lutein, likopen, zeaksantin), vitamin B1 (tiamin), vitamin B2 (riboflavin), vitamin B3 (niacin, niacinamid), vitamin B5 (pantotenska kiselina), vitamin B6 (piridoksin, piridoksamin, piridoksal), vitamin B7 (biotin), vitamin B8 (ergadenilna kiselina), vitamin B9 (folna kiselina, folinska kiselina), vitamin B12 (cijanokobalamin, hidroksikobalamin, metilkobalamin), vitamin C (askorbinska kiselina), vitamin D (holekalciferol (D3), ergokalciferol (D2)), vitamin E (tokoferoli, tokotrienoli), vitamin K (filohinon, menahinoni). Vitamini prema pronalasku mogu biti obezbeđeni kao polusintetički i sintetički suplementi i/ili kao suplementi prirodnog porekla; kao, na primer, u obliku biljnih ekstrakata.
[0103] Kako se upotrebljava ovde, termin „mikronutrijenti“ odnosi se na nutrijente koji su ljudima i/ili drugim organizmima potrebni u malim količinama za njihove razne fiziološke funkcije, njihov pravilan rast i razvoj; uključujući, na primer, dijetetske mikrominerale ili elemente u tragovima u količinama generalno manjim od 100 mg/dan (za razliku od makrominerala). Mikrominerali ili elementi u tragovima uključuju najmanje bor, kobalt, hrom, kalcijum, bakar, fluorid, jod, gvožđe, magnezijum, mangan, molibden, selen, cink. Mikronutrijenti takođe uključuju fitohemikalije, kao što su terpenoidi ili polifenolna jedinjenja, kao i vitamine (tj. neka jedinjenja mogu se kvalifikovati za obe kategorije, vitamine i mikronutrijente).
[0104] Poželjni mikronutrijenti prema pronalasku mogu se izabrati od organskih kiselina, kao što su sirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, holin i taurin; i minerala u tragovima kao što su soli bora, kobalta, hroma, kalcijuma, bakra, fluorida, joda, gvožđa, magnezijuma, mangana, molibdena, selena, cinka, natrijuma, kalijuma, fosfora ili hlorida; i holesterola.
[0105] Opcione komponente, tj. aminokiseline, vitamin i/ili mikronutrijent mogu se uključiti unutar čestica prema pronalasku na različite načine. Na primer, hidrofilna jedinjenja kao što su aminokiseline, vitamini rastvorljivi u vodi i mikronutrijenti rastvorljivi u vodi mogu se uključiti u smešu sa polimerom koji je rastvorljiv u vodi ili koji bubri u vodi, dok se lipofilna jedinjenja mogu uključiti u smešu sa prvom i/ili drugom lipidnom komponentom.
[0106] Da bi se dalje pojačali korisni efekti čestice, maseni odnos prve lipidne komponente prema polimernoj komponenti koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi jeste u opsegu od oko 0,1 do oko 10. U nekim izvođenjima, maseni odnos je od oko 0,1 do oko 5, od oko 0,1 do oko 3, od oko 0,1 do oko 2 ili od oko 0,1 do oko 1. U daljim izvođenjima, taj maseni odnos je od oko 0,2 do oko 1,5, od oko 0,25 do oko 1,2, od oko 0,25 do oko 1,0, kao, na primer, oko 0,3, oko 0,5, oko 0,75, ili oko 1, respektivno. Posebno je poželjan maseni odnos od oko 0,5 do oko 5, ili od oko 0,75 do oko 4, ili od oko 1 do oko 3, respektivno.
[0107] [0095] Pronalazači su ustanovili da se efekat izazivanja sitosti slobodnom ili esterifikovanom masnom kiselinom pojačava ako se isporučuje u obliku čestice prema pronalasku, što omogućava suzbijanje apetita i prevenciju i/ili lečenje gojaznosti čak i bez farmakološke intervencije upotrebom sintetičkog leka. Stoga, čestica ne sadrži sintetičku lekovitu supstancu. Drugim rečima, čestica se u suštini može sastojati od polimerne komponente koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi i prve lipidne komponente, a opciono i druge lipidne komponente, aminokiseline, vitamina i/ili mikronutrijenta i opciono jednog ili više farmakološki inertnih pomoćnih supstanci kao što su hidrofilna komponenta ili inertni materijal jezgra.
[0108] Čestica prema pronalasku može biti u obliku granule, pelete, ili minitablete. Poželjnije, čestica je granula i/ili peleta.
[0109] Kako se upotrebljava ovde, granula se odnosi na aglomerisanu česticu koja je pripremljena od mnoštva manjih, primarnih čestica. Aglomerizacija, ili granulacija, za svrhu pripreme granule, može uključivati upotrebu tehnike suve, vlažne ili granulacije topljenjem.
[0110] Peleta, kako se upotrebljava ovde, razume se kao čestica sa relativno sfernim ili sferoidnim oblikom. Ako se priprema procesom aglomerizacije, peleta je specijalna vrsta granule. Međutim, pelete (tj. sferne ili sferoidne čestice) takođe se mogu pripremati drugim procesima osim aglomerizacije. Da bi se izbegla sumnja, stepen sferičnosti pelete može se razlikovati u različitim oblastima tehnike. U kontekstu ovog pronalaska, sferičnost pelete je u tipičnom opsegu peleta koje se upotrebljavaju u farmaceutskim formulacijama za oralnu upotrebu.
[0111] Minitableta, koja se često naziva i mikrotableta, jeste jedinica formirana kompresijom ili kompaktiranjem praha ili granula. Tipično se kompresija vrši na tablet-presama pomoću klipova (eng. punches).
[0112] Minitablete, tablete ili kapsule koje sadrže čestice prema pronalasku poželjno su formulisane i obrađene na takav način da se brzo raspadaju nakon oralnog davanja. Kako se upotrebljava ovde, raspadanje se razume kao znatna fizička promena morfologije minitablete, tablete ili kapsule, kao što je pucanje ili odvajanje obloge tablete, rastvaranje kapsule ili raspadanje tablete ili minitablete da bi se oslobodile čestice ili pelete ili granule prema pronalasku. Za detekciju takvog ponašanja pri raspadanju tablete, minitablete ili kapsule, može se upotrebljavati mikroskop. U pogledu aparata, hidrodinamičkih uslova i temperature, može se koristiti postupak <701> Američke farmakopeje 29 (USP29), osim što se voda može upotrebljavati kao ispitni medijum i što se žičana mreža može prilagoditi u pogledu veličine mreže ili otvora kako bi se uzeo u obzir prečnik sita tablete, mini-tablete ili kapsule. Kada se testiraju prema ovom postupku, minitablete ili tablete ili kapsule koje sadrže čestice prema pronalasku poželjno se raspadaju u roku od ne više od oko 15 minuta. Poželjnije, raspadaju se u roku od oko 10 minuta ili manje. Prema još jednom izvođenju, raspadaju se u roku od oko 8 minuta ili manje, ili u roku od oko 5 minuta ili manje, respektivno.
[0113] Čestice prema pronalasku mogu se pripremati postupkom koji obuhvata korak obrade smeše koja sadrži prvu lipidnu komponentu, polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi i opciono aminokiselinu, vitamin i/ili mikronutrijent (a) ekstrudiranjem smeše pomoću pužnog ekstrudera; (b) očvršćavanjem smeše raspršivanjem (eng. spray congealing), opciono pomoću tehnike raspada mlaza (eng. jet-break-up); (c) granulacijom smeše topljenjem; (d) kompresijom smeše u minitablete; (e) ubrizgavanjem rastopljene smeše u tečni medijum; ili (f) nanošenjem smeše raspršivanjem na inertna jezgra.
[0114] [0102] Priprema smeše koja sadrži prvu lipidnu komponentu, polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi i opciono aminokiseline, vitamina i/ili mikronutrijenta može se postići konvencionalnim sredstvima kao što su mešanje ili mešanje sa visokim smicanjem. Opciono, smeša se priprema pomoću iste opreme koja se takođe koristi za naredni korak u kome se formiraju čestice. Na primer, za pripremu rastopa koji treba upotrebiti za očvršćavanje (eng. congealing) rastopa, granulaciju topljenjem ili ubrizgavanje rastopa, možda neće biti potrebna priprema suvog premiksa pre topljenja konstituenata rastopa, već se mešanje i topljenje mogu izvoditi istovremeno u jednom koraku. Stoga, smešu koju treba obraditi prema gornjim koracima (a) do (f) treba široko tumačiti tako da sadrži bilo koji oblik kombinovanja materijala potrebnih za pripremu čestica.
[0115] U jednom izvođenju, smeša se ekstrudira pomoću pužnog ekstrudera. Opciono se za sprovođenje koraka ekstruzije upotrebljava dvostruki pužni ekstruder. Ektruder treba da ima sito sa otvorom koji je koristan za proizvođenje ekstrudata sa odgovarajućim prečnikom kao, na primer, 0,5 mm ili 1,0 mm. Brzina puža može se birati uzimajući u obzir kapacitet ekstrudera i obradivost smeše. Na primer, može biti korisno izabrati brzinu puža u opsegu od oko 20 do oko 100 oum.
[0116] Poželjno, korak ekstruzije sprovodi se bez upotrebe rastvarača i na relativno niskoj temperaturi, kao, na primer, ispod oko 35 °C, ili ispod oko 30 °C, npr., na sobnoj temperaturi. Takođe je poželjno da se korak ekstruzije sprovodi na temperaturi koja je niža od niže granice opsega topljenja konstituenta smeše koji ima najnižu tačku topljenja.
[0117] Takođe je poželjno da se sastojci koji se upotrebljavaju za pripremanje čestica ekstruzijom pomešaju ili blendiraju pre dovođenja u ekstruder.
[0118] Kao što je pomenuto iznad, sastojci se takođe mogu pomešati pomoću iste opreme koja se koristi za korak ekstruzije. Prema tome, takođe je poželjno da se sastojci koji se upotrebljavaju za pripremanje ekstrudiranih čestica dopremaju u ekstruder zajedničkim dovodom, pomoću odgovarajuće opreme za dovođenje, i opciono recikliraju unutar ekstrudera (npr., putem unutrašnjih bajpas petlji) dok se ne dobije ujednačena smeša koja je spremna za naknadnu ekstruziju.
[0119] Nakon koraka ekstruzije, ekstrudat se može sferonizovati kako bi se dobile približno sferne čestice. Za tu svrhu, može se upotrebljavati bilo koji konvencionalni sferonizator. Temperatura omotača sferonizatora poželjno treba da bude podešena tako da je niža od donje granice opsega topljenja konstituenta smeše koji ima najnižu tačku topljenja. Brzina ploča za sferonizaciju može se podesiti između oko 200 i oko 2.000 oum, kao što je oko 500 do oko 1.500 oum. Može se izvesti naknadno prosejavanje kako bi se izabrala optimalna veličina čestica proizvoda.
[0120] U jednom posebnom izvođenju, čestice se pripremaju od smeše očvršćavanjem raspršivanjem. Taj proces se takođe može nazivati hlađenjem raspršivanjem (eng. spray chilling ili spray cooling). U tom procesu, tečni rastop se atomizuje u sprej finih kapi približno sfernog oblika unutar komore za hlađenje raspršivanjem. Tu se kapi susreću sa strujom vazduha ili gasa koja je dovoljno hladna da očvrsne kapi. Struja vazduha ili gasa može imati istostrujni, mešovito-strujni ili protivstrujni smer protoka.
[0121] Da bi se poboljšalo formiranje kapi odgovarajuće veličine i oblika, može se upotrebljavati rotaciona mlaznica za raspršivanje sa mogućnošću zagrevanja ili fontanska mlaznica (eng. fountain nozzle). U kontekstu pronalaska, rotaciona mlaznica velike brzine jedan je od poželjnih tipova mlaznica za pripremu čestica.
[0122] Opciono, ujednačenost atomizovanih kapi može se dalje poboljšati pomoću tehnike raspada mlaza, kao što je elektrostatičko generisanje kapi, sečenje mlaza, pobuđivanje mlaza ili fokusiranje protoka. Generalno, raspad mlaza odnosi se na raspadanje mlaza tečnosti/gasa usled sila koje deluju na mlaz.
[0123] U procesima elektrostatičkog formiranja kapi, koristi se mlaznica opremljena elektrodom koja primenjuje električno naelektrisanje na rastopljeni sprej. Kod sečenja mlazom, sprej se usmerava kroz rezač sličan, npr., rotirajućem disku sa otvorima definisane veličine. Pobuđivanje mlazom znači pobuđivanje rastopljenog spreja ultrazvučnim talasima, što uzrokuje vibracije i olakšava odvajanje kapi.
[0124] Fokusiranje protoka je rezultat kombinovanja hidrodinamičkih sila sa specifičnom geometrijom, što se može postići upotrebom komore pod pritiskom sa kontinuiranim dovodom tečnosti za fokusiranje. Unutra, fokusirana tečnost ubrizgava se kroz kapilarnu cev za dovod čiji se kraj otvara ispred malog otvora koji povezuje komoru sa spoljašnjom sredinom. Fokusirajuća struja fluida oblikuje meniskus fluida u šiljak, što dovodi do mikromlaza koji izlazi iz komore kroz otvor. Kapilarna nestabilnost dovodi do raspada stacionarnog mlaza na homogene kapi.
[0125] U još jednom specifičnom izvođenju, čestice se pripremaju ubrizgavanjem istopljene smeše u tečnost. Tečnost može biti ohlađena do temperature ispod sobne temperature, ili poželjno do u suštini ispod donje granice opsega topljenja konstituenta lipidne komponente koji ima najnižu tačku topljenja. Tečnost bi trebalo izabrati uzimajući u obzir kompoziciju smeše, ali takođe imajući u vidu bezbednost i fiziološku podnošljivost. U mnogim slučajevima, pogodna tečnost je etanol.
[0126] U još jednom izvođenju, čestice se mogu formirati aglomerizacijom rastopa, ili granulacijom rastopa. U kontekstu pronalaska, aglomerizacija i granulacija mogu se upotrebljavati naizmenično. Za tu svrhu, konstituenti smeše mešaju se ili blendiraju i aglomerizuju, ili granulišu, u pogodnom tipu opreme, kao što je granulator koji se može zagrevati, mešalica/granulator sa visokim smicanjem ili granulator sa fluidizovanim slojem. U zavisnosti od tipa opreme, granulacija se može sprovoditi zagrevanjem smeše do temperature na kojoj najmanje jedan od konstituenata omekšava ili se topi, uz kontinuirano mešanje. U konvencionalnom granulatoru, to može dovesti do većih aglomerata koji se onda propuštaju kroz sito da bi se dobila željena veličina čestica. Ako se upotrebljava oprema sa fluidizovanim slojem, celokupna smeša može se fluidizovati i pažljivo zagrevati sve do temperature topljenja konstituenta sa najnižom tačkom topljenja. Alternativno, konstituent sa najnižom tačkom topljenja može se topiti i raspršivati na smešu fluidizovanog praha koja sadrži preostale konstituente.
[0127] Opciono, granule rastopa mogu se dalje obrađivati i komprimovati u minitablete. Za tu svrhu, poželjno je da se granule prvo blendiraju sa jednim ili više punilaca/vezivnih sredstava za tablete da bi se poboljšala plastičnost smeše. Povrh toga, pre kompresije mogu se takođe dodati konvencionalne pomoćne supstance da bi se poboljšao protok granula i smanjila njihova lepljivost. Tabletiranje se može sprovoditi pomoću bilo koje konvencionalne farmaceutske prese za tablete, kao što je ekscentrična presa ili rotaciona presa. Opciono, presa može biti opremljena alatom sa više klipova tako da svaka kompresija daje mnoštvo minitableta. Poželjni su klipovi za veoma male prečnike tableta, kao, na primer, između oko 1 mm i oko 3 mm, kao, na primer, oko 1,5 mm.
[0128] U jednom daljem izvođenju, čestice se pripremaju nanošenjem obloge raspršivanjem smeše koja sadrži prvu lipidnu komponentu i polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi na inertna jezgra. Kako se upotrebljava ovde, inertno jezgro je čestica od fiziološki prihvatljivog materijala koji je pogodan da bude obložen, i koji sam u suštini ne doprinosi fiziološkom efektu čestica prema pronalasku, tj. izazivanju sitosti. Primeri pogodnih jezgara uključuju kristale odgovarajuće veličine i oblika, kao što su kristali šećera (saharoza). U jednom od poželjnih izvođenja, sferne kuglice ili neutralna jezgra napravljena od šećera, skroba, celuloze, posebno mikrokristalne celuloze (npr., Cellets®) obložene su raspršivanjem smeše.
[0129] [0117] Nanošenje obloge raspršivanjem na inertna jezgra može se, na primer, izvoditi u aparatu sa fluidizovanim slojem. Smeša prve lipidne komponente i polimerne komponente koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi može se rastopiti i raspršiti na čestice fluidizovanog jezgra. Opciono se toj smeši mogu dodati i aminokiselina, vitamin i/ili mikronutrijent ako je prisutan. Alternativno, vodena ili organska disperzija (ili suspenzija, što se razume kao podvrsta disperzije) smeše raspršuje se po fluidizovanim jezgrima na takav način da voda ili rastvarač ispari i smeša prve lipidne komponente i polimerne komponente koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi – i opciono aminokiseline, vitamina i/ili mikronutrijenta ako je prisutan – formira oblogu na česticama inertnog jezgra.
[0130] Kao u svim drugim procesima pomenutim iznad, naredni korak klasifikovanja dobijenih čestica pomoću sita može biti koristan kako bi se dobila ujednačenija raspodela veličina čestica.
[0131] Za pripremu čestica prema pronalasku koje dodatno poseduju oblogu (ili drugu oblogu koja pokriva prvu oblogu) koja sadrži drugu lipidnu komponentu i/ili hidrofilnu komponentu, ali ne i polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, takva druga obloga takođe se može naneti pomoću konvencionalnih farmaceutskih tehnika nanošenja obloge raspršivanjem. U jednom od poželjnih izvođenja, za tu svrhu upotrebljava se oblaganje fluidizovanim slojem, upotrebljavajući čestice prema pronalasku, pripremljene kao što je opisano iznad, kao aktivna jezgra koja su fluidizovana i na koja se raspršuje ili rastop ili disperzija/suspenzija druge lipidne komponente, ili rastvor ili disperzija/suspenzija hidrofilne komponente. Ako su prisutne i druga lipidna komponenta i hidrofilna komponenta, mogu se naneti zajedno u obliku disperzije/suspenzije u vodi ili rastvaraču, ili kao rastop lipida u kome je hidrofilna komponenta dispergovana.
[0132] Prema jednom daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je ingestibilna čestica koja se može dobiti postupkom kao što je opisano iznad.
[0133] U jednom daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje čvrstu kompoziciju za oralno davanje koja sadrži mnoštvo čestica kao što je opisano iznad, ili koja je pripremljena od mnoštva čestica, kao, na primer, kompresijom čestica u tablete. Ako nisu komprimovane u tablete, čestice se u principu mogu puniti u kapsule, kesice, uske kesice, ili posude (npr., bočice od stakla ili drugih materijala). U jednom od poželjnih izvođenja, granule se pune u kesice, uske kesice, ili posude na takav način da je pojedinačna doza smeštena u jednom primarnom pakovanju. Opciono, kompozicija može sadržati čestice zajedno sa jednim ili više daljih neaktivnih sastojaka.
[0134] Ako čestice treba progutati kao takve, takođe je poželjno da one imaju srednji maseni prečnik sita u opsegu od oko 0,1 mm do oko 3 mm. Takođe su poželjni srednji maseni prečnici sita u opsegu od oko 0,5 mm do oko 3 mm, ili od oko 0,75 mm do oko 2,5 mm, ili od oko 1 mm do oko 2 mm. U drugim poželjnim izvođenjima, srednji maseni prečnik sita može biti u opsegu od oko 0,1 mm do oko 0,4 mm, od oko 0,2 mm do oko 0,5 mm, ili od oko 0,2 mm do oko 0,4 mm, respektivno.
[0135] Prezentovanje i oralno davanje u obliku čestica u kesicama, uskim kesicama ili posudama takođe su korisni jer je poželjno da se relativno velika količina kompozicije daje kao pojedinačna doza. U jednom od poželjnih izvođenja, pojedinačna doza sadrži najmanje oko 2 g kompozicije, a poželjnije najmanje oko 3 g kompozicije. U još jednom izvođenju, pojedinačna doza sadrži od oko 3 g do oko 20 g kompozicije. U daljem izvođenju, količina obuhvaćena u pojedinačnoj dozi je od oko 4 g do oko 15 g kompozicije, ili od oko 5 g do oko 12 g, ili od oko 5 g do oko 10 g, respektivno. Takođe je poželjno da kompozicija poseduje visoke sadržaje čestica prema pronalasku, kao, na primer, najmanje oko 50%, ili najmanje oko 60%, ili najmanje oko 70%, ili najmanje oko 80 masenih %. Posebno je poželjan sadržaj čestica u kompoziciji od najmanje oko 90%, ili najmanje oko 95%, ili najmanje oko 98%, kao, na primer, oko 100 masenih %.
[0136] [0124] Za svrhu davanja, kompozicija može biti suspendovana u tečnosti ili polučvrstom nosaču. Tečnost može jednostavno biti voda ili voćni sok ili mlečni napitak ili bilo koja druga, poželjno negazirana, ingestibilna tečnost. Opciono se može obezbediti zajedno sa kompozicijom u okviru kompleta. Prednost toga je što se kontrolišu priroda i količina tečnosti, a davanje se može lakše ponoviti. Suspenzija za piće spremna za upotrebu može imati, na primer, zapreminu u opsegu od oko 30 ml do oko 300 ml, ili od oko 50 ml do oko 200 ml.
[0137] U jednom poželjnom izvođenju, kompozicija prema pronalasku daje se kao suspenzija za piće. Ustanovljeno je da je suspenzija za piće prema pronalasku korisna za davanje velikih količina, kao što je, na primer, 1 g ili više, kompozicije pri čemu poseduje dobru pitkost i osećaj u ustima. Pitkost takve suspenzije za piće prema pronalasku može se oceniti postupcima koji se upotrebljavaju za određivanje tečljivosti vlažnih granularnih materijala. Posebno, dinamička merenja ugla mirovanja mogu se izvršiti pomoću aparata sa rotirajućim bubnjem gde su ceo bubanj ili njegovo dno i vrh providni ili poluprovidni. Takav aparat je komercijalno dostupan, na primer, od kompanija Mercury Scientific, SAD (Revolution Powder Analyzer) i APTIS, Belgija (GranuDruM powder rheometer). U pogodnom eksperimentalnom podešavanju za dinamička merenja ugla mirovanja vlažnog granularnog materijala koji sadrži vodenu tečnost, bubanj je poželjno napravljen od PTFE-a (Teflon®) ili je obložen PTFE-om ili sličnim antiadhezivnim materijalom, i napunjen je do polovine svoje zapremine suspenzijom praha ili čestica. Nakon postavljanja vrha i dna bubnja duž horizontalne ose i ponovljenog tapkanja radi ravnomerne raspodele sadržaja bubnja, suspenzija formira horizontalni meniskus ugla nula. To se može vizuelno posmatrati i meriti standardnim postupcima merenja uglova. Rotiranje bubnja duž te horizontalne ose može pomeriti meniskus suspenzije praha pod određenim uglom pre nego što se meniskus suspenzije ponovo pozicionira pod uglom od skoro nula. Pomeranje meniskusa iz horizontale može se ponoviti nekoliko puta, a može se izračunati srednja vrednost dinamičkog ugla mirovanja.
[0138] Poželjno, suspenzija za piće sadrži mnoštvo čestica prema pronalasku i najmanje jednu vodenu tečnost, i zbir frakcija zapremine čestica i najmanje jedne vodene tečnosti čini 100 zapreminskih %. Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje suspenziju za piće, koja sadrži 50 do 70 zapreminskih % čestica prema pronalasku; i 25 do 50 zapreminskih % najmanje jedne vodene tečnosti; pri čemu se frakcije zapremine zasnivaju na ukupnoj zapremini suspenzije za piće. Poželjno, dinamički ugao mirovanja suspenzije za piće manji je od oko 30°.
[0139] U jednom daljem poželjnom izvođenju, količine čestica i tečnosti izabrane su tako da se gusto pakovana suspenzija za piće dobija usklađivanjem visine punjenja čestica staloženih u posudi odgovarajuće veličine sa visinom punjenja vodene tečnosti u istoj posudi koja sadrži staložene čestice. Drugim rečima, količina tečnosti izabrana je na takav način da je meniskus tečnosti otprilike na položaju gornje granice staloženih čestica.
[0140] [0128] Najmanje jedna vodena tečnost može dalje sadržati alkohol, jedinjenja za davanje arome, jedinjenja za bojenje, konzervanse, poboljšivače viskoznosti, zdravstvene sastojke ili smeše dva ili više njih. Pogodna jedinjenja za davanje arome jesu limunska kiselina, jabučna kiselina, fosforna kiselina, vinska kiselina, prirodne i sintetičke arome, zaslađivači, na primer monosaharidi, disaharidi, polihidrični alkoholi; uključujući arabitol, eritritol, glicerol, izomalt, laktitol, maltitol, manitol, sorbitol ili ksilitol; ili zamene za šećer, uključujući ciklamat, saharin, steviju, sukralozu i/ili aspartam. Dalja pogodna jedinjenja za davanje arome jesu sokovi od voća i/ili povrća. Jedinjenja za bojenje pogodna za vodenu tečnost su, na primer, alura crvena AC (eng. Allura Red AC), antocijanin, azorubin, betanin, brilijantno plava FCF (eng. Brilliant Blue FCF), karoten, hinolin žuta WS (eng. Quinoline Yellow WS), ponso 4R (eng. Ponceau 4R), zelena S (eng. Green S), patent plava V (eng. Patent Blue V) i tartrazin, bilo kao takva ili u obliku odgovarajućih aluminijumskih jezera. Pogodni konzervansi su vitamini A, E ili C, retinil palmitat, cistein, metionin, limunska kiselina, natrijum citrat, koji se upotrebljavaju u količinama od 0,001 do 0,1 masenih % na osnovu tečnosti.
[0141] Količina prve lipidne komponente, koja je ključni sastojak kompozicije, trebalo bi poželjno da bude najmanje oko 1 g po pojedinačnoj dozi ili po pakovanju. U još jednom izvođenju, pojedinačna doza sadrži najmanje oko 2 g prve lipidne komponente, kao, na primer, oko 3 g ili oko 4 g. U jednom daljem poželjnom izvođenju, sadržaj prve lipidne komponente po pojedinačnoj dozi je najmanje oko 5 g.
[0142] Količina aminokiseline (ili ukupnih aminokiselina, ako se upotrebljava smeša ili kombinacija aminokiselina) može biti oko 0,05 g ili više po pojedinačnoj dozi ili po pakovanju. U još jednom izvođenju, pojedinačna doza sadrži najmanje oko 0,1 g, ili najmanje oko 0,2 g, ili najmanje oko 0,5 g aminokiseline (aminokiselina), respektivno. U daljim izvođenjima, sadržaj aminokiseline (aminokiselina) po pojedinačnoj dozi je od 0,5 g do oko 5 g, ili od 0,5 g do oko 3 g.
[0143] U jednom od izvođenja, komponente čestica biraju se tako da je dinamički ugao mirovanja suspenzije pripremljene suspendovanjem kompozicije u vodi pri masenom odnosu od 1 manji od 30°.
[0144] Kao što je pomenuto, čestice i kompozicije prema pronalasku mogu se upotrebljavati za suzbijanje apetita, posebno kod humanih subjekata, i za izazivanje sitosti.
[0145] Bez namere da se ograniči teorijom, pronalazači trenutno veruju da se efekat suzbijanja apetita barem delom zasniva na jedinjenju masnih kiselina obuhvaćenom u prvoj lipidnoj komponenti, koje po ingestiji ulazi u interakciju sa fiziološkim metama koje se nalaze u sluzokoži gastrointestinalnog trakta, kao, na primer, u želucu i/ili duodenumu, čime se aktivira jedna ili više signalnih kaskada koje na kraju proizvode percepciju sitosti ili smanjenja apetita ili gladi. Moguće je da jedna od meta na koje deluje masna kiselina jesu grelinske ćelije (ili grelinski receptori), od kojih se veliki broj nalazi u želucu i duodenumu.
[0146] Ako je prisutna, aminokiselina može dalje doprinositi efektu suzbijanja apetita, koji može biti uzrokovan stimulacijom hemosenzora u proksimalnom gastrointestinalnom traktu čime se, zauzvrat, pokreće lučenje CCK i glukagona.
[0147] Pronalazači su ustanovili da polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi pojačava efekat masne kiseline, koji je moguće uzrokovan bubrenjem i/ili mukoadhezivnim svojstvima koje utiču na produženo vezivanje čestica (ili njihovih komponenata) za sluzokožu želuca ili duodenuma, omogućavajući povećanu interakciju masne kiseline sa ciljnom strukturom. Naravno, druga svojstva čestica takođe mogu uticati ili doprinositi produženom vremenu zadržavanja u želucu, kao što je izabrana veličina čestica ili mala gustina koja je rezultat visokog sadržaja lipida. U svakom slučaju, pronalazači su ustanovili da je oralno davanje čestica volonterima izazvalo sitost sa posledicom da su subjekti iskusili suzbijeni apetit i pokazali smanjen unos hrane tokom obroka nakon davanja kompozicije koja sadrži čestice kao što je opisano ovde. Taj efekat je bio u skladu sa podacima o životinjama koji pokazuju da kompozicija dovodi do gubitka mase, odnosno smanjenja mase, kod eksperimentalnih životinja.
[0148] Čestice i/ili kompozicije prema pronalasku stoga se mogu upotrebljavati klinički, ili kao dijetetski suplementi, za prevenciju i/ili lečenje gojaznosti i prekomerne mase, kao i za prevenciju i/ili lečenje bolesti ili stanja povezanih sa gojaznošću; npr., upotrebom ingistibilnih čestica kako je ovde definisano i/ili kompozicija koje sadrže ili su pripremljene od mnoštva tih čestica za smanjenje telesne mase.
[0149] [0137] Drugim rečima, jedan aspekat pronalaska obezbeđuje postupak za prevenciju i/ili lečenje gojaznosti i prekomerne mase, kao i za prevenciju i/ili lečenje bolesti ili stanja povezanih sa gojaznošću, za suzbijanje apetita, smanjenje telesne mase i/ili za izazivanje sitosti, pri čemu navedeni postupak obuhvata korak oralnog davanja čestica prema pronalasku i/ili kompozicija koje sadrže ili su pripremljene od mnoštva tih čestica. Opciono, navedeni postupak obuhvata oralno davanje čestica i/ili kompozicija najmanje jednom dnevno tokom perioda od najmanje jedne sedmice.
[0150] Drugim rečima, jedan aspekat pronalaska obezbeđuje upotrebu čestica prema pronalasku i/ili kompozicija koje sadrže ili su pripremljene od mnoštva tih čestica u proizvodnji lekova za prevenciju i/ili lečenje gojaznosti i prekomerne mase, kao i za prevenciju i/ili lečenje bolesti ili stanja povezanih sa gojaznošću, za suzbijanje apetita, smanjenje telesne mase i/ili za izazivanje sitosti. Opciono, to obuhvata oralno davanje čestica i/ili kompozicija najmanje jednom dnevno tokom perioda od najmanje jedne sedmice.
[0151] Kako se upotrebljava ovde, gojaznost je medicinsko stanje u kome se višak telesne masti nagomilao do te mere da može imati negativan uticaj na zdravlje. Prekomerna masa se razume kao granično stanje koje karakteriše indeks telesne mase (ITM) između 25 i ispod 30. Počevši od ITM od 30, stanje se klasifikuje kao gojaznost.
[0152] U jednom izvođenju, čestice i/ili kompozicije daju se subjektima sa normalnom masom ili prekomernom masom koji dobijaju masu tokom vremena ili su na drugi način pod rizikom od razvijanja gojaznosti. U tom slučaju, terapijski cilj je zaustavljanje ili ograničavanje dobijanja telesne mase i sprečavanje razvoja gojaznosti. Druga svrha može biti smanjenje rizika da osoba razvije bolest ili stanje povezano sa ili uzrokovano gojaznošću.
[0153] U jednom daljem izvođenju, čestice i/ili kompozicije daju se gojaznim pacijentima kako bi se lečila ili smanjila ozbiljnost gojaznosti. Ponovo, terapijska upotreba može takođe biti usmerena na smanjenje rizika od razvijanja bolesti ili stanja povezanog sa ili uzrokovanog gojaznošću.
[0154] Veliki broj bolesti i stanja danas se smatraju povezanim sa ili uzrokovanim gojaznošću, čak i ako se mehanizam kojim su povezani sa gojaznošću možda ne razume uvek u potpunosti. Posebno, te bolesti i stanja uključuju – bez ograničavanja – dijabetes melitus tipa 2, arterijsku hipertenziju, metabolički sindrom, insulinsku rezistenciju, hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju, osteoartritis, opstruktivnu apneju u snu, ishemijsku bolest srca, infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju, moždani udar, giht i bol u donjem delu leđa. Prevencija i/ili smanjenje rizika od razvoja bilo kog od tih stanja u okviru je obima terapijske upotrebe prema pronalasku.
[0155] Povrh toga, terapijska upotreba poželjno uključuje, najmanje jednom dnevno, oralno davanje čestica i/ili kompozicija prema pronalasku tokom perioda od najmanje jedne sedmice. U tom kontekstu, izraz „terapijska upotreba“ razume se tako da takođe obuhvata preventivnu ili profilaktičku upotrebu. U jednom daljem poželjnom izvođenju, čestice i/ili kompozicije daju se humanom subjektu tokom perioda od najmanje oko 2 sedmice, ili najmanje oko 4 sedmice, ili najmanje oko 6 sedmica, ili najmanje oko 2 meseca, respektivno. Takođe je poželjan režim davanja koji obezbeđuje davanje jednom ili dvaput dnevno.
[0156] Vreme davanja trebalo bi izabrati tako da se postigne maksimalan efekat izazivanja sitosti na količinu hrane koju nakon toga uzima subjekat koji se leči. Na primer, korisno je davati dozu kompozicije pre glavnog obroka, kao, na primer, pre obroka u vreme ručka i/ili pre večernjeg obroka tako da se smanji količina hrane pojedene tokom bilo kog od tih obroka. Sa obzirom na precizno određivanje vremena, poželjno je da se doza daje u okviru 5 do 120 minuta pre odgovarajućeg obroka, posebno oko 10 do oko 120 minuta pre obroka, ili oko 15 do oko 90 minuta pre obroka, kao, na primer, oko 30 ili oko 60 minuta pre obroka.
[0157] U jednom od posebno poželjnih izvođenja, doza koja sadrži najmanje oko 5 g prve lipidne komponente daje se humanom subjektu najmanje jednom dnevno između 15 i oko 90 minuta pre obroka tokom perioda od najmanje 4 sedmice za prevenciju i/ili lečenje gojaznosti ili povezane bolesti.
[0158] Dalje se predviđa da se čestice i/ili kompozicije prema pronalasku upotrebljavaju u kombinaciji sa upotrebom uređaja za prikupljanje, skladištenje i/ili prikazivanje informacija koje se odnose na adherenciju subjekta terapiji i/ili efektivnost terapije. Kako se upotrebljava ovde, informacije koje se odnose na pridržavanje subjekta terapiji mogu uključivati, na primer, informacije o tome da li je doza data u okviru određenog perioda vremena (npr., tokom kalendarskog dana), ili o vremenu u kome je data svaka doza. Uređaj je poželjno programirani elektronski uređaj, kao što je računar, posebno mikroračunar, a najpoželjnije prenosivi mikroračunar kao što je mobilni telefon („pametni telefon“), ili nosivi uređaj kao što je pametni sat, elektronska narukvica, ili slično. Uređaj može primati informacije automatski od senzora, ili ih ručno može unositi korisnik, kao, na primer, subjekat ili pacijent, lekar, medicinska sestra, ili negovatelj, i skladištiti za naknadnu analizu ili prikaz. Na primer, pacijent može periodično pratiti svoju stvarnu usklađenost ili adherenciju terapiji.
[0159] Uređaj može biti programiran tako da obezbeđuje korisniku povratni signal ili podsetnik u slučaju nepridržavanja ili nedostatka adekvatne adherencije terapiji. Povratni signal može biti optički, haptički (npr., vibracija), ili akustični.
[0160] Informacije koje se odnose na efektivnost terapije mogu uključivati, na primer, masu subjekta, stepen gladi ili apetita, broj obroka i užina, ili vrstu ili količinu hrane pojedene tokom bilo kog posebnog perioda vremena (npr., kalendarskog dana), ili čak fiziološke podatke kao što su koncentracija glukoze u krvi ili krvni pritisak. U zavisnosti od njihove vrste, informacije koje se odnose na efektivnost terapije uređaj može primati automatski ili ih ručno može unositi korisnik. Informacije koje se odnose na osećaj sitosti ili gladi mogu se korisno unositi od strane korisnika ili pacijenta u ručnom režimu, dok se fiziološki parametri kao što su glukoza u krvi ili krvni pritisak mogu primati od odgovarajućeg mernog uređaja koji se upotrebljava za njihovo određivanje. U potonjem slučaju, prenos podataka koji enkodiraju informacije generisane od strane mernog uređaja do uređaja za skladištenje i/ili prikaz informacija poželjno je bežični.
[0161] Detaljnije, prikupljanje informacija može pokretati korisnik ili uređaj može biti programiran aplikacijom (tj. softverom) koja kreira upozorenje pozivajući korisnika da unese informacije o svom stanju sitosti. Poželjno je da se prikupljanje informacija odvija u redovnim vremenskim intervalima, kao što su intervali od 15 ili 30 minuta. U jednom izvođenju, prikupljanje informacija izvodi se tokom perioda od 12, 16 ili 18 sati dnevno. U još jednom izvođenju, prikupljanje informacija izvodi se tokom više perioda od, na primer, 1 do 3 sata tokom dana, na primer, svako tri puta po 3 sata. Poželjno je da takvi vremenski periodi obuhvataju vremena obroka kao što su doručak, ručak i večera. Poželjno je da se korisnici – za dati period prikupljanja informacija – ne pozivaju na prethodne ocene sitosti kada daju informacije u realnom vremenu.
[0162] Prikupljanje informacija može se odvijati na sledeći način. Nakon što korisnik otvori softversku aplikaciju, na ekranu u boji osetljivom na dodir prikazuje se ekran sa stanjem sitosti, koji upotrebljava vizuelne analogne skale za procenu sitosti. Takve skale i rezultati prethodno su detaljno opisani [Flint A, Raben A, Blundell JE, Astrup A. Reproducibility, power and validity of visual analogue scales in assessment of appetite sensations in single test meal studies. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24:38‑48). Ukratko, vizuelna analogna skala (VAS) sastoji se od horizontalne, nestrukturisane linije od 10 cm sa rečima usidrenim na svakom kraju, koje opisuju ekstreme („nimalo“ ili „izuzetno“) unipolarnog pitanja „Koliko ste trenutno siti?“. Da bi se osigurali pouzdani i validni rezultati, učesnici što preciznije ocenjuju svoj osećaj sitosti i ne mogu se pozivati na svoje prethodne ocene prilikom obeležavanja VAS-a.
[0163] Ekran za stanje sitosti može prikazivati upit 1 „koliko ste gladni?“ kombinovan sa nestrukturisanom kliznom skalom označenom sa „Uopšte nisam gladan“ na jednom kraju do „veoma gladan“ sa druge strane. Aplikacija će čekati da korisnik dodirne kliznu skalu na jednoj poziciji. Nakon dodirivanja skale, može se pojaviti klizač i korisnik može podesiti njegov položaj. Aplikacija će odrediti položaj klizača nakon što korisnik skloni prst sa simbola klizača, preuzeti vrednost položaja i upotrebiti je za dalju obradu.
[0164] Dalja potencijalno korisna izvođenja mogu se lako izvesti na osnovu ovde prethodno obezbeđenih smernica i sledećeg spiska stavki i primerā.
[0166] PRIMERI
[0168] Primer 1: Priprema čestica očvršćavanjem raspršivanjem (nije prema pronalasku)
[0170] Čestice sa polimernom komponentom koja bubri u vodi li je rastvorljiva u vodi, ugrađenom unutar lipidne komponente, može se pripremiti očvršćavanjem raspršivanjem kao što sledi. 250 g kaprinske kiseline se topi.100,0 g karbomer homopolimera tipa A NF i 50,0 g natrijum kaprata dodaju se u rastop i mešaju tako da se formira viskozna suspenzija. Uz kontinuirano zagrevanje, suspenzija se dovodi u zagrejanu rotacionu mlaznicu tornja za očvršćavanje raspršivanjem. U toranj se kontinuirano uvodi hladan vazduh kako bi se omogućilo očvršćavanje dobijenih kapi. Čvrste čestice se zatim propuštaju kroz odgovarajuća sita kako bi se omogućilo uklanjanje prevelikih i premalih čestica i kako bi se dobile čestice prema pronalasku. Opciono, proizvod se može dalje obrađivati, npr., oblaganjem čestica.
[0172] Primer 2: Priprema čestica očvršćavanjem raspršivanjem (nije prema pronalasku)
[0174] Slično, čestice se mogu pripremiti od polikarbofila i smeše masnih kiselina. Na primer, 240,0 g laurinske kiseline i 60,0 g kaprinske kiseline se topi, a 100,0 g polikarbofila (USP) uključuje se u rastop tako da se dobije viskozna lipidna suspenzija. Uz kontinuirano zagrevanje, suspenzija se dovodi u zagrejanu rotacionu mlaznicu tornja za očvršćavanje raspršivanjem. Ponovo, u toranj se kontinuirano uvodi hladan vazduh kako bi se omogućilo očvršćavanje dobijenih kapi. Nakon toga, očvrsnute čestice propuštaju se kroz odgovarajuća sita kako bi se omogućilo uklanjanje prevelikih i premalih čestica i kako bi se dobile čestice prema pronalasku.
[0176] Primer 3: Priprema čestica očvršćavanjem raspršivanjem upotrebljavajući tehniku raspada mlaza (nije prema pronalasku)
[0178] Kao varijacija Primera 1, može se upotrebljavati toranj za očvršćavanje raspršivanjem i zamrzavanje koji je opremljen za proces raspada mlaza radi stvaranja monodisperznih čestica odgovarajuće veličine, npr., elektrostatičko stvaranje kapi, tehnologija mlaznog sekača, pobuđivanje mlaza, ili fokusiranje protoka.
[0179] [0156] 200,0 g tvrde masti EP/NF (npr., Suppocire® A) i 400,0 g natrijum miristata mešaju se i tope.100,0 g karbomer homopolimera tipa B NF dodaje se u rastop i meša tako da se formira viskozna suspenzija. Uz kontinuirano zagrevanje, suspenzija se dovodi u mlaznicu tornja za očvršćavanje raspršivanjem sa opremom za mlazno pobuđivanje. Vibraciono pobuđivanje podešeno je da obezbedi čestice u opsegu od 200 μm. U toranj se kontinuirano uvodi hladan vazduh kako bi se omogućilo očvršćavanje dobijenih kapi. Uniformne, očvrsle čestice prikupljaju se kao finalni proizvod.
[0181] Primer 4: Priprema čestica ubrizgavanjem rastopa (nije prema pronalasku)
[0183] 150,0 g smeše tvrde masti EP/NF i gliceril monooleata (tip 40) EP/NF (npr., Ovucire® WL 2944) i 200,0 g natrijum laurata mešaju se i tope. 90,0 g karbomer interpolimera tipa A NF dodaje se u rastop i meša tako da se formira viskozna suspenzija. Uz kontinuirano zagrevanje, suspenzija se dovodi do igle elementarnog mikrofluidnog uređaja, kroz koju se formiraju kapi i ubrizgavaju u ohlađeni apsolutni etanol da bi se obezbedile čestice u opsegu od 250 μm. Stvrdnute čestice se sakupljaju i temeljno suše da bi se dobio finalni proizvod.
[0185] Primer 5: Priprema čestica hladnom ekstruzijom bez rastvarača (nije prema pronalasku)
[0187] Fina smeša od 250,0 g očvrslog palminog ulja, 50,0 g natrijum oleata i 110,0 g karbomera 941 NF pripremljena je pomoću V-blendera. Smeša se dovodi gravimetrijskim dodavačem praha tipa KT20 (K-Tron) do otvora ulaza za prah dvostrukog pužnog ekstrudera Leistritz NANO 16® i ekstrudira se u prvim segmentima na temperaturi između 25 °C i 30 °C. Finalni segment se hladi na 20 °C. Tim procesom dobijaju se kratki štapići dužine od približno 0,8–1,5 mm. Štapići se potom sferonizuju u uređaju Caleva® MBS 120, sa temperaturom vodenog omotača podešenom na 30–35 °C, dok se ne dobije finalni proizvod u obliku suštinski sfernih čestica.
[0189] Primer 6: Oblaganje kristala šećera granulacijom rastvora (nije prema pronalasku)
[0191] Priprema se premiks od 200,0 g miristinske kiseline, 75,0 g natrijum oleata, 100,0 g karbomera 941 NF i 250,0 g kristala saharoze (srednja veličina čestica 200–250 μm). Premiks se unosi u planetarni mikser opremljen omotačem koji se može zagrevati. Uz kontinuirani rad miksera, temperatura se polako povećava dok se lipidna faza potpuno ne istopi. Ponovo uz kontinuirani rad miksera, temperatura se hladi do sobne temperature. Dobijena očvrsnuta masa propušta se kroz sito da bi se razbile ili uklonile prevelike čestice, što daje finalni proizvod.
[0193] Primer 7: Oblaganje neutralnih jezgara organskim lipidnim rastvorom (nije prema pronalasku)
[0195] Premiks od 200,0 g miristinske kiseline, 75,0 g natrijum oleata i 100,0 g karbomera 941 NF priprema se i disperguje u apsolutnom etanolu.275,0 g šećernih sfera EP/NF (neutralna jezgra) uvodi se u opremu sa fluidizovanim slojem otpornu na eksploziju sa Wurster kolonom i prethodno se zagreva na 50–55 °C. Nakon toga, disperzija se polako raspršuje na prethodno zagrejane šećerne sfere, omogućavajući isparavanje etanola i uzimajući u obzir kritičnu granicu eksplozije smeša vazduha i etanola. Na kraju, obložene šećerne sfere hlade se do sobne temperature i ispiraju hladnim vazduhom dok granica preostalih rastvarača ne bude u prihvatljivim granicama, da bi se dobio finalni proizvod.
[0197] Primer 8: Oblaganje neutralnih jezgara vodenom suspenzijom (nije prema pronalasku)
[0198] Premiks od 300,0 g miristinske kiseline i 100,0 g karbomera 941 NF priprema se i disperguje u demineralizovanoj vodi (q.s.). Analogno prethodnom primeru, 275,0 g šećernih sfera EP/NF (neutralna jezgra) uvodi se u opremu sa fluidizovanim slojem sa Wurster kolonom i prethodno se zagreva na približno 50–55 °C. Nakon toga, suspenzija se polako raspršuje po prethodno zagrejanim šećernim sferama kako bi se omogućilo da voda ispari. Na kraju, obložene šećerne sfere hlade se do sobne temperature i ispiraju hladnim vazduhom dok granica preostale vode ne bude u prihvatljivim granicama, da bi se dobio finalni proizvod.
[0200] Primer 9: Kompresija minitableta od granulata rastopa (nije prema pronalasku)
[0202] Čestice prema pronalasku mogu se takođe pripremiti u obliku minitableta, poželjno malog prečnika, kao što je 1,5 mm. Na primer, 300,0 g laurinske kiseline, 50,0 g natrijum laurata, 100,0 g mikrokristalne celuloze (npr., Avicel® PH101) i 100,0 g karbomera 941 NF mešaju se da bi se dobio premiks koji se zatim uvodi u zagrejani planetarni mikser sa oblogom i aglomerizuju se da bi se dobio granulirani materijal. Rastopljeni granulat se zatim prosejava kroz odgovarajuće sito opremljeno noževima da bi se dobio fini, granulirani materijal. Taj granulirani materijal se potom meša sa 75,0 g mikrokristalne celuloze (npr. Avicel® PH101). Dobijena smeša se komprimuje na višestrukoj ekscentričnoj presi za tablete u bikonveksne tablete prečnika 1,5 mm i debljine približno 2 mm, da bi se obezbedio finalni proizvod. U ovom primeru, mikrokristalna celuloza takođe se može zameniti laktozom (npr., laktoza monohidrat NF) ili kalcijum hidrogen fosfat dihidratom (Ph.Eur.).
[0204] Primer 10: Oblaganje aktivnih jezgara film oblogom na bazi hipromeloze (nije prema pronalasku)
[0206] Aktivna jezgra pripremljena prema Primerima 1 do 9 mogu se obložiti kao što sledi. Vodeni rastvor (A) polimera priprema se rastvaranjem 5,0 g hipromeloze tipa 2910 (npr., Pharmacoat® 603) u 90,0 ml demineralizovane vode. Odvojeno, pigmentna disperzija (B) priprema se dispergovanjem 2,0 g titanijum dioksida (npr., titanijum dioksid „Anatas“) i 1,0 g pigmenta u 15,0 ml demineralizovane vode, nakon čega sledi homogenizacija pomoću homogenizatora sa visokim smicanjem. Nakon toga, disperzija (C) obloge priprema se mešanjem rastvora (A) polimera i pigmentne disperzije (B) uz kontinuirano mešanje.
[0207] U sledećem koraku, 1.000 g aktivnih jezgara pripremljenih prema bilo kom od Primera 1 do 9 fluidizuje se u aparatu za granulaciju sa fluidizovanim slojem opremljenom Wurster kolonom na temperaturi od 25–30 °C.100 ml disperzije (C) obloge polako se raspršuje po aktivnim jezgrima, održavajući temperaturu sloja na 25–30 °C podešavanjem temperature ulaznog vazduha i brzine raspršivanja. Obložena aktivna jezgra potpuno se suše na istoj temperaturi unutar fluidizovanog sloja, a zatim se hlade do sobne temperature unutar fluidizovanog sloja.
[0208] Kao rezultat, dobiće se obložene čestice čija se obloga brzo raspada nakon oralnog unošenja.
[0209] Treba napomenuti da se rastvor (A) polimera može pripremiti i rastvaranjem 5,0 g hipromeloze tipa 2910 (npr., Pharmacoat® 603) u smeši od 45,0 ml etanola i 55,0 ml demineralizovane vode. Ta varijacija bi dovela do bržeg isparavanja rastvarača tokom procesa nanošenja obloge raspršivanjem.
[0210] [0167] Alternativno, disperzija za oblaganje može se pripremiti i daljim uključivanjem plastifikatora, surfaktanta i male količine etilceluloze. U tom slučaju, rastvor (A) polimera može se pripremiti rastvaranjem 5,0 ga hipromeloze tipa 2910 (npr., Pharmacoat® 603) i 0,5 g triacetina (glicerol triacetata) u 50,0 ml demineralizovane vode. Pored toga, 0,25 g natrijum lauril sulfata rastvara se u 2,5 ml demineralizovane vode da bi se formirao rastvor (A’) surfaktanta. Pigmentna disperzija (B) priprema se dispergovanjem i homogenizacijom 2,5 g talka, 3,0 g titanijum dioksida i 0,2 g pigmenta boje u 20,0 ml demineralizovane vode. Nakon toga, disperzija (C) obloge priprema se mešanjem rastvora (A) polimera, rastvora (A’) surfaktanta, pigmentne disperzije (B) i 5,0 g disperzije etilceluloze (što odgovara 1,5 g suve materije). Sama procedura nanošenja obloge sprovodi se kao što je opisano iznad.
[0212] Primer 11: Priprema kompozicije koja sadrži obložene čestice (nije prema pronalasku)
[0214] Kompozicija koja sadrži čestice prema pronalasku koje se lako mogu puniti u uske kesice ili kesice, može se dobiti blagim mešanjem 1.005 g obloženih aktivnih jezgara pripremljenih prema Primeru 10 sa 0,5 g hidrofobnog koloidnog silicijum dioksida (NF) (npr., AEROSIL® R 972) u rotirajućem bubnju. Umesto hidrofobnog koloidnog silicijum dioksida, može se upotrebljavati i standardni tip koloidnog silicijum dioksida (npr., AEROSIL® 200) u istoj količini. U toj kompoziciji, silicijum dioksid deluje kao sredstvo protiv lepljenja.
[0216] Primer 12: Oblaganje aktivnih jezgara smešom lipidne komponente i hidrofilne komponente (nije prema pronalasku)
[0218] Disperzija za oblaganje priprema se rastvaranjem 5,0 g hipromeloze tipa 2910 (npr., Pharmacoat® 603) i dispergovanjem 2,0 g lauroil polioksil-32 gliceridā NF (npr., Gelucire® 44/14) u smeši od 45,0 ml etanola i 55 ml demineralizovane vode. Nakon toga, 105 ml disperzije nanosi se na 1.000 g aktivnih jezgara pripremljenih prema bilo kom od Primera 1 do 9, upotrebljavajući istu opremu i proceduru kao u Primeru 10. Obezbeđene su obložene čestice prema pronalasku koje pokazuju brzo raspadanje obloge nakon oralnog davanja.
[0219] Kao alternative lauroil polioksil‑32 gliceridima NF, mogu se upotrebljavati slične količine stearoil polioksil‑32 gliceridā NF (npr., Gelucire® 50/13) ili kaprilokaproil polioksil‑8 gliceridā NF (npr., Labrasol®).
[0220] Primer 13: Oblaganje aktivnih jezgara film oblogom na bazi povidona (nije prema pronalasku)
[0222] Rastvor za oblaganje može se pripremiti rastvaranjem 5,0 g povidona K30 i 1,0 g polietilen glikola 4000 (alternativno polietilen glikol 1000) u smeši od 60 ml etanola i 40 ml demineralizovane vode.100,0 ml rastvora zatim se raspršuje na 1.000 g aktivnih jezgara pripremljenih prema bilo kom od Primera 1 do 9, upotrebljavajući istu opremu i proceduru kao u primeru 10. Procedura dovodi do čestica čija obloga brzo oslobađa aktivno jezgro nakon oralnog davanja.
[0224] Primer 14: Oblaganje aktivnih jezgara film oblogom na bazi etil celuloze (nije prema pronalasku)
[0226] [0172] Rastvor za oblaganje može se pripremiti rastvaranjem 4,0 g etilceluloze NF (npr., ETHOCEL® 10 FP) i 1,0 g polietilen glikola 4000 u smeši od 25 ml acetona, 35 ml etanola i 40 ml demineralizovane vode.100,0 ml rastvora zatim se raspršuje na 1.000 g aktivnih jezgara pripremljenih prema bilo kom od Primera 1 do 9, upotrebljavajući istu opremu i proceduru kao u Primeru 10, i uzimajući u obzir kritičnu granicu eksplozije smeša vazduh-aceton-etanol. Procedura dovodi do čestica čija obloga brzo oslobađa aktivno jezgro nakon oralnog davanja.
[0228] Primer 15: Oblaganje aktivnih jezgara oblogom na bazi fosfolipida (nije prema pronalasku)
[0230] U ovom Primeru, obloga sadrži lipidnu komponentu u kombinaciji sa hidrofilnom komponentom. Suspenzija obloge priprema se dispergovanjem 10,0 g delimično hidrogenizovanog sojinog lecitina (npr., Lipoid S75‑35 ili Lipoid SPC‑35) u demineralizovanoj vodi (q.s.), upotrebljavajući homogenizaciju sa visokim smicanjem, nakon čega sledi dodavanje male količine (q.s.) sistema obloge sa trenutnim oslobađanjem (npr., Opadry®) koji sadrži polimer obloge rastvorljiv u vodi, plastifikator i pigment.100,0 ml disperzije zatim se raspršuje na 1.000 g aktivnih jezgara pripremljenih prema bilo kom od Primera 1 do 9, upotrebljavajući istu opremu i proceduru kao u Primeru 10. Procedura dovodi do čestica čija obloga brzo oslobađa aktivno jezgro nakon oralnog davanja.
[0231] Da bi se dobile obložene čestice sa smanjenom lepljivošću, deo delimično hidrogenizovanog sojinog lecitina može se zameniti potpuno hidrogenizovanim lecitinom (npr., Lipoid S75‑3), ili se 2,0 g potpuno hidrogenizovanog lecitina može uključiti pored 10,0 g delimično hidrogenizovanog sojinog lecitina.
[0233] Primer 16: Oblaganje aktivnih jezgara smešom lecitina i maltodekstrina (nije prema pronalasku)
[0235] 10,0 g praškaste smeše lecitina i maltodekstrina (npr., Soluthin®) disperguje se u 95 ml demineralizovane vode na sobnoj temperaturi.1.000 g jezgara pripremljenih prema bilo kom od Primera 1 do 9 stavlja se u aparat sa fluidizovanim slojem na temperaturi od 20 do 30 °C. Nakon toga, 100,0 ml disperzije polako se raspršuje po aktivnim jezgrima procedurom raspršivanja odozgo, održavajući temperaturu sloja na 20–30 °C podešavanjem temperature ulaznog vazduha i brzine raspršivanja. Obložena jezgra se potpuno suše na istoj temperaturi unutar fluidizovanog sloja, a zatim se hlade do sobne temperature unutar fluidizovanog sloja. Ponovo se dobijaju obložene čestice koje brzo oslobađaju svoje aktivno jezgro nakon oralnog davanja.
[0237] Primer 17: Oblaganje aktivnih jezgara estrom saharoze (nije prema pronalasku)
[0239] Bistri rastvor priprema se rastvaranjem 15,0 g saharoznog laurata L‑1695 u 90,0 ml demineralizovane vode na sobnoj temperaturi.1.000 g aktivnih jezgara pripremljenih prema bilo kom od Primera 1 do 9 fluidizuje se i oblaže na sličan način kao što je opisano u Primeru 16 da bi se dobile obložene čestice sa sličnim svojstvima u pogledu njihovog ponašanja pri oslobađanju.
[0240] Kao alternativa saharoznom lauratu L‑1695, može se upotrebljavati saharozni laurat L‑1570, opciono u obliku saharoznog laurata LWA‑1570, rastvora spremnog za upotrebu od 40% L‑1570 u 4% etanola i 56% vode. Na primer, 30,0 g saharoznog laurata LWA‑1570 može se rastvoriti sa 110,0 ml demineralizovane vode i 20 ml etanola.150 ml tog rastvora za oblaganje može se upotrebiti za oblaganje 1.000 g jezgara.
[0241] Primer 18: Oblaganje aktivnih jezgara kalemljenim kopolimerom etilen glikola/vinil alkohola (nije prema pronalasku)
[0242] Obložene čestice prema pronalasku takođe se mogu pripremiti upotrebljavanjem kalemljenog kopolimera etilen glikola/vinil alkohola kao sredstva za oblaganje sa trenutnim oslobađanjem. Na primer, rastvor polimera može biti pripremljen od 24,0 g Kollicoat®-a koji se disperguje u 96 ml demineralizovane vode i rastvara uz mešanje. Odvojeno, suspenzija pigmenta priprema se dispergovanjem 4,5 g talka, 1,5 g crvenog gvožđe-oksida i 3,9 g titanijum dioksida u 11,0 ml demineralizovane vode, za čim sledi homogenizacija homogenizatorom sa visokim smicanjem. Disperzija za oblaganje tada se dobija mešanjem 100,0 ml rastvora polimera sa 20,0 g suspenzije pigmenta. 1.000 g aktivnih jezgara pripremljenih prema bilo kom od Primera 1 do 9 fluidizuje se i oblaže na sličan način kao što je opisano u Primeru 16 da bi se dobile obložene čestica sa sličnim svojstvima u pogledu njihovog ponašanja pri oslobađanju. Tokom celog procesa oblaganja, suspenzija za oblaganje kontinuirano se meša da bi se izbegla sedimentacija.
[0244] Primer 19: Priprema čestica kriogenim mlevenjem (nije prema pronalasku)
[0246] 300 g čvrste masti (adeps solidus kompanije Caelo, Nemačka) dovedeno je do topljenja na 50 °C.
[0247] 200 g Carbopol®-a 971G (Lubrizol) uključeno je u lipid pomoću špatule. Viskozna masa napunjena je u plastičnu kesu i ohlađena do ‑18 °C u zamrzivaču. Zamrznuti materijal izdrobljen je čekićem i usitnjen do praha u kuhinjskom blenderu (Bosch ProfiMIXX, Nemačka). Nakon sušenja pod vakuumom na 25 °C da bi se uklonila preostala kondenzovana voda, dobijene čestice klasifikovane su kroz set sita sa žičanom mrežom (VWR International, Nemačka) da bi se obezbedio klasifikovani prah sa veličinom od ispod 0,5 mm.
[0249] Primer 20: Priprema čestica kriogenim mlevenjem (nije prema pronalasku)
[0251] 500 g čvrste masti (Witepsol® W35 kompanije NRC, Nemačka) dovedeno je do topljenja na 50 °C.
[0252] 250 g Carbopol®-a 971G (Lubrizol) uključeno je u lipid pomoću špatule. Viskozna masa napunjena je u plastičnu kesu i ohlađena do ‑18 °C u zamrzivaču. Zamrznuti materijal izdrobljen je čekićem i usitnjen do praha pomoću ultra-centrifugalnog mlina (ZM 200, Retsch, Nemačka). Za mlevenje, materijal je prethodno ohlađen pomoću suvog leda i primenjena je rotaciona brzina od 18000/min tokom dva minuta. Materijal je kvantitativno konvertovan u čestice prečnika (D90) od 0,2 mm. Gde je to smatrano svrsishodnim, čestice su, pre njihovog klasifikovanja, sušene pod vakuumom na 25 °C da bi se uklonila preostala kondenzovana voda.
[0254] Primer 21: Priprema čestica granulacijom u fluidizovanom sloju (nije prema pronalasku)
[0256] 400 g klasifikovanog praha iz Primera 19 stavljeno je u uređaj sa fluidizovanim slojem (Ventilus V-2.5/1 kompanije Innojet, Nemačka) opremljen rezervoarom za proizvod IPC3. Prah je fluidizovan na 32 °C pomoću protoka vazduha od 50 m<3>/h. Materijal je granulisan tokom 30 minuta i klasifikovan kroz set sita sa žičanom mrežom da bi se dobilo 240 g čestica veličine između 0,5 i 1,0 mm i 64 g čestica veličine veće od 1,0 mm.
[0258] Primer 22: Studije sa životinjama (nije prema pronalasku)
[0259] A. Opšte procedure
[0261] Životinje (pacovi) držane su u kavezima na standardnoj prostirci za životinje (dve životinje po kavezu ili pojedinačnom smeštaju) i imale su neograničen pristup hrani i vodi. Hrana za životinje obezbeđivana je u obliku peleta u stalku za pelete ili u obliku kreme ili praškastog granulata u posudi pričvršćenoj za unutrašnjost kaveza.
[0262] Telesna masa beležena je na početku i na kraju eksperimenata. Konzumiranje hrane dokumentovano je svakodnevno osim vikendom. Eksperimenti su izvedeni u skladu sa nemačkim zakonima o zaštiti životinja.
[0263] Hrana za glodare kupljena je od kompanije ssniff® Spezialdiäten GmbH, Nemačka, a poli(akrilna kiselina) (PAA, Carbopol® 971 P NF) nabavljena je od kompanije Lubrizol Corporation, SAD. Kakao buter u ljuspicama (Caelo 633B) nabavljen je od kompanije Caesar & Lorentz, Nemačka. Čvrsta mast (Witepsol®) nabavljena je od kompanije NRC, Nemačka. Svi navedeni procenti su mas./mas. procenti, osim ako nije specifično navedeno drugačije.
[0265] B. Standardna peletirana hrana sa 5% masti – referenca za normalan unos hrane i povećanje telesne mase
[0266] Dvanaest mužjaka Wistar pacova, prosečne telesne mase od 319 ± 7 g, hranjeno je eksperimentalnom hranom obezbeđenom u obliku peleta tokom sedam dana. Smeša je bila sastavljena od standardne hrane (ssniff® EF R/M Control, 5%) sa sadržajem masti od 5% u finalnoj smeši.
[0267] U standardnu hranu dodata je voda da bi se dobila pasta koja je ekstrudirana i isečena na pelete (1 cm x 3 cm) pomoću kuhinjskog uređaja za obradu hrane (Kitchen Aid Classic, SAD). Pelete su sušene na 25 °C preko noći.
[0268] Na kraju eksperimenta, izračunati su unos hrane, unos energije i promena telesne mase (± SD). Životinje su dobile 5,0 ± 1,9% telesne mase, prosečan dnevni unos hrane bio je 24,3 ± 2,7 g, što predstavlja prosečan unos metaboličke energije od 374 ± 40,8 kJ po životinji dnevno.
[0270] C. Kompozicija peletirane hrane/kakao butera sa 11,6% masti – referenca za unos hrane prilagođen kalorijama
[0272] Šest mužjaka Wistar pacova, prosečne telesne mase od 324 ± 6 g, hranjeno je eksperimentalnom hranom obezbeđenom u obliku peleta tokom šest dana.
[0273] Smeša je bila sastavljena od standardne hrane (ssniff® EF R/M Control, 5%) i kakao butera (7,5% u odnosu na masu standardne hrane), što je dovelo do približno 11,6% ukupne masti (uključujući kakao buter) i približno 7,0% kakao butera u odnosu na finalnu smešu. Kakao buter je istopljen i pomešan sa standardnom hranom. Dodata je voda da bi se proizvela pasta koja je ekstrudirana i isečena na pelete (1 cm x 3 cm) pomoću uređaja za obradu hrane (Kitchen Aid, SAD). Pelete su sušene na 25 °C preko noći.
[0274] Na kraju eksperimenta, izračunati su unos hrane, unos energije i promena telesne mase (± SD). Životinje su dobile 3,8 ± 1,3% telesne mase, prosečan dnevni unos hrane bio je 22,5 ± 2,0 g, što predstavlja prosečan unos metaboličke energije od 382,2 ± 33,7 kJ po životinji dnevno.
[0275] D. Kompozicija hrane u obliku kreme ili paste sa 50% masti, ograničen na 10 g/dan po životinji – referenca za gubitak mase izazvan ograničenim snabdevanjem energijom
[0277] Četiri mužjaka Wistar pacova, prosečne telesne mase od 329 ± 7 g, hranjena su eksperimentalnom hranom koja je obezbeđena kao mešavina kremaste, pastozne teksture tokom pet dana. Eksperimentalna hrana bila je kompozicija hrane sa visokim sadržajem masti, koja je sadržala 50% masti u odnosu na finalnu smešu, a pripremljena je mešanjem tri standardne hrane dobijene od kompanije ssniff®, naime „EF R/M Control, 5%“, „EF R/M sa 30% masti“ i „EF R/M sa 80% masti“, u masenom odnosu 10 : 45 : 45, respektivno.
[0278] Snabdevanje hranom bilo je ograničeno na 10 g dnevno, što predstavlja prosečan unos metaboličke energije od 236 kJ dnevno. Na kraju eksperimenta, procenjena je promena telesne mase (± SD). Životinje su izgubile 3,6 ± 0,6% telesne mase.
[0280] E. Kompozicija peletirane hrane sa 4,5% masti i 9,1% polimera – primer gubitka mase izazvanog polimerima usled smanjenog unosa
[0282] Šest mužjaka Wistar pacova, prosečne telesne mase od 301,4 ± 9,2 g, hranjeni su eksperimentalnom hranom obezbeđenom u obliku peleta tokom sedam dana. Smeša je bila sastavljena od standardne hrane (ssniff® EF R/M Control, 5%) i ukupno 10% polimera (u odnosu na standardnu masu hrane; specifično 6,2% Carbopol®-a 971 NF, 1,5% Kollicoat®-a MAE 100P, Sigma-Aldrich, SAD, i 2,3% hitozana iz oklopa rakova, Sigma-Aldrich, SAD). Dobijena je kompozicija peletirane hrane sa približno 4,5% masti i približno 9,1% ukupnih polimera u odnosu na finalnu smešu (specifično, približno 5,6% Carbopol®-a, približno 1,4% Kollicoat®-a i približno 2,1% hitozana).
[0283] Standardna hrana pomešana je sa polimernim prahovima. Dodata je voda da bi se proizvela pasta koja je ekstrudirana i isečena na pelete (1 cm x 3 cm) pomoću uređaja za obradu hrane (Kitchen Aid, SAD). Pelete su sušene na 25 °C preko noći.
[0284] Na kraju eksperimenta, procenjeni su unos hrane, unos energije i promena telesne mase (± SD). Životinje su izgubile 3,9 ± 4,6% telesne mase, prosečan dnevni unos hrane bio je 18,1 ± 2,1 g, što predstavlja prosečan unos metaboličke energije od 253 ± 29 kJ po životinji dnevno.
[0286] F. Kompozicija peletirane hrane sa 4,7% masti i 5,7% polimera – primer gubitka mase izazvanog polimerima usled smanjenog unosa
[0288] Šest mužjaka Wistar pacova, prosečne telesne mase od 317 ± 14,5 g, hranjeni su eksperimentalnom hranom obezbeđenom u obliku peleta tokom sedam dana. Smeša je bila sastavljena od standardne hrane (ssniff® EF R/M Control, 5%) i 6% Carbopol®-a 971 NF (u odnosu na standardnu masu hrane), od čega je dobijena kompozicija peletirane hrane sa približno 4,7% masti i približno 5,7% Carbopol®-a u odnosu na finalnu smešu.
[0289] Standardna hrana pomešana je sa polimernim prahom, dodata je voda da bi se proizvela pasta koja je ekstrudirana i isečena na pelete (1 cm x 3 cm) pomoću uređaja za obradu hrane (Kitchen Aid, SAD). Pelete su sušene na 25 °C preko noći.
[0290] Na kraju eksperimenta, procenjeni su unos hrane, unos energije i promena telesne mase (± SD). Životinje su izgubile 1,8 ± 2,3% telesne mase, prosečan dnevni unos hrane bio je 18,4 ± 5,3 g, što predstavlja prosečan unos metaboličke energije od 267 ± 77 kJ po životinji dnevno.
[0292] G. Kompozicija praškaste peletirane hrane / Witepsol®-a sa 11,0% masti i 5,3% polimera – primer za gubitak mase izazvan polimerima usled smanjenog unosa
[0294] Šest mužjaka Wistar pacova, prosečne telesne mase od 307 ± 8 g, hranjeni su eksperimentalnom hranom obezbeđenom u obliku praha tokom pet dana. Smeša je bila sastavljena od standardne hrane (ssniff® EF R/M Control, 5%) i Witepsol®-a W25 (7,5% u odnosu na standardnu masu hrane) i 6% Carbopol®-a 971 NF (u odnosu na standardnu masu hrane), od čega je dobijeno približno ukupno 11,0% masti (uključujući Witepsol®), približno 6,6% Witepsol®-a i približno 5,3% Carbopol®-a u odnosu na finalnu smešu.
[0295] Rastopljeni Vitepsol® pomešan je sa polimernim prahom, prebačen u kesu sa zip zatvaračem i ohlađen na -18 °C u zamrzivaču. Materijal je izdrobljen čekićem i usitnjen do granulata u kuhinjskom blenderu (ProfiMIXX, Bosch, Nemačka). Standardna hrana dodata je i pomešana sa granulatom da bi se dobila praškasta hrana.
[0296] Na kraju eksperimenta, procenjeni su unos hrane, unos energije i promena telesne mase (± SD). Životinje su izgubile 2,4 ± 1,8% telesne mase, prosečan dnevni unos hrane bio je 15,1 ± 0,8 g, što predstavlja prosečan unos metaboličke energije od 245 ± 13 kJ po životinji dnevno.
[0298] Primer 23: Testovi daha na zdravim dobrovoljcima
[0300] Gastrointestinalno poluvreme zadržavanja i bioraspoloživost slobodnih masnih kiselina procenjeni su pomoću izdisajnog testa sa<13>C-oktanskom kiselinom. Obeleženi supstrat oktanske kiseline brzo se apsorbuje u crevima i metaboliše u jetri uz proizvodnju<13>CO<2>, koji se izdiše, što odražava apsorpciju oktanske kiseline iz gastrointestinalnog trakta i nakon izlaska iz želuca. Na početku eksperimenta, od ispitanika je uzet referentni uzorak izdisaja. Nakon toga, ispitanik je konzumirao ili lipidni granulat kao referentni uzorak, ili lipidni granulat koji sadrži polimere kao test uzorak.
[0301] Granulat je pripremljen topljenjem lipida na 50 °C i dodavanjem 100 mg<13>C oktanske kiseline (Campro Scientific, Holandija), i – za test uzorke – uključivanjem polimera. Smeša je potom prebačena u kesu sa zip zatvaračem i ohlađena na -18 °C u zamrzivaču. Materijal je izdrobljen čekićem, usitnjen do granulata u kuhinjskom blenderu (Bosch, Nemačka), sušen pod vakuumom na 25 °C i klasifikovan kroz set sita sa žičanom mrežom (VWR International, Nemačka) do veličine granulata ispod 1,3 mm i iznad 0,5 mm.
[0302] Za ingestiju uzorka, smrznuti granulat pomešan je sa 100 g hladnog jogurta (voćni ukus, oko 100 kalorija) i konzumiran u okviru jednog do dva minuta. Nakon ingestije uzoraka, subjekat je izdisao kroz usnik kako bi se, u vremenskim intervalima, uzorak izdisaja na kraju izdaha sakupio u vrećicu od folije, od 300 ml. Uzorci izdisaja uzimani su tokom perioda od 410 minuta. Tokom tog vremenskog perioda, pilo se 0,5–1,0 l vode brzinom od približno jedne čaše na sat, lagani ručak konzumiran je nakon 180 minuta, a fizičko vežbanje predstavljalo je svakodnevnu rutinu.
[0303] [0205] Nakon završetka prikupljanja vrećica sa uzorcima izdisaja, izvedena je analiza pomoću FANci2 analizatora izdisaja zasnovanog na nedisperzivnoj infracrvenoj spektroskopiji (Fischer Analysen Instrumente GmbH, Nemačka). Obilje<13>C u izdisaju izraženo je kao relativna razlika (‰) od univerzalnog referentnog standarda (ugljenik iz krečnjaka Belemnit Pi Di). Obogaćivanje sa<13>C definisano je kao razlika između količine<13>C u izdisaju pre ingestije uzorka i količine<13>C u definisanim vremenskim tačkama nakon ingestije uzorka i dato je u delta u odnosu na bazalnu vrednost (DOB – delta over basal, ‰). Iz operativnog softvera analizatora izdisaja (FANci verzija 2.12.42.1402/14), u protokol su unete vrednosti kumulativnog procenta brzine doze (cPDR – cumulated percent dose rate, što odgovara bioraspoloživosti) i vreme do polovine vrednosti cPDR (HLF, koje odgovara gastrointestinalnom poluvremenu zadržavanja).
[0304] Davano je nekoliko kompozicija za testiranje sa česticama. Samo je kompozicija 5 bila u skladu sa pronalaskom. Kao što je prikazano u tabeli ispod, ustanovljeno je da su čestice dovele do povećanja bioraspoloživosti (kompozicije za testiranje 1, 2, 4, 5 i 6) ili do povećanog gastrointestinalnog poluvremena zadržavanja (kompozicija za testiranje 3).
[0305] Tvrda mast (Witepsol®) nabavljena je od kompanije NRC, Nemačka. Kakao buter nabavljen je u lokalnoj prodavnici mešovite robe. Natrijum laurat i laurinska kiselina, mikrokristalna celuloza i kvaliteti HPC-a nabavljeni su od kompanije Sigma-Aldrich, SAD. HPMC (Metolose® 90SH) nabavljen je od kompanije Harke, Nemačka, ksantan (Xantan Texturas) nabavljen je od kompanije Solegraells Guzman, Španija. Carbopol® je nabavljen od kompanije Lubrizol, SAD. Glicerolmonooleat i glicerolmonolaurat nabavljeni su od kompanije TCI, Belgija.
[0307] Uzorak Lipid (g) Polimer (g) cPDR (%) HLF (min)
[0308] Referenca 1 Kakao buter: 6 g - 37 219
[0309] Referenca 2 Witepsol W25: 6 g - 32 189
[0310] Referenca 3 Witepsol W25: 4 g - 32 180 natrijum laurat: 1,25 g
[0312] Referenca 4 Witepsol W25: 2 g - 41 232 laurinska kiselina: 2 g
[0314] Referenca 5 Prifex 300, 6 g - 29,0 91,5
[0315] Kompozicija za Kakao buter: 6 g Carbopol 971: 2 g 59 222 testiranje 1
[0317] Kompozicija za Witepsol W25: 6 g HPC 1 MDa: 2 g 53 176 testiranje 2
[0319] Kompozicija za Witepsol W25: 4 g HPC 370 kDa: 1 g 39 243 testiranje 3 natrijum laurat: 1,25 g
[0321] Kompozicija za Witepsol W25: 2 g laurinska HPC 1 MDa: 2 g 57 172 testiranje 4 kiselina: 2 g
[0323] Kompozicija za Glicerolmonooleat: 3 g, HPMC: 1,3 g 59 165 testiranje 5 glicerolmonolaurat: 3 g ksantan: 0,7 g
[0325] Kompozicija za Prifex 300, 5,5 g Alginex: 3 g 42,1 65,2 testiranje 6 Aglupectin HS-RVP: 1 g
[0326] PromOat: 1 g
[0327] Primer 24: Test mukoadhezije i integriteta čestica in vitro
[0329] Natrijum alginat srednje viskoznosti (alginat br. 1), alginska kiselina, natrijum laurat i laurinska kiselina, mikrokristalna celuloza (MCC), kvaliteti hidroksipropil-celuloze (HPC) i karboksimetil-celuloze (CMC), guma arabika, hitozan i kalcijumove soli nabavljeni su od kompanije Sigma-Aldrich, SAD. Alginat br.
[0330] 3 nabavljen je od kompanije Dragonspice, Nemačka. Alginat br. 4 (Satialgine® S 1600) nabavljen je od kompanije Cargill, Francuska. Alginat br. 5 (Manucol® DH) nabavljen je od kompanije IMCD, Nemačka. Alginat br.6 (Protanal® LF) i alginat br.7 (Protanal® PH) nabavljeni su od kompanije FMC, Velika Britanija. Alginat br. 8 (Alginex® HH) i alginat br. 9 (Algin LZ‑2) nabavljeni su od kompanije Kimica, Japan. Kvaliteti Karbopol®-a nabavljeni su od kompanije Lubrizol, SAD. Ksantan (Texturas Xantan), gelan guma (Texturas gellan), alginat br. 2 (Texturas Algin) nabavljeni su od kompanije Solegraels Guzman, Španija. HPMC (Metolose® 90SH) nabavljen je od kompanije Harke, Nemačka. Kvaliteti psilijuma (99%; 100 meša) i guar guma nabavljeni su od kompanije Caremoli, Nemačka. Guma od semenki rogača nabavljena je od kompanije Werz, Nemačka. Kokosovo brašno nabavljeno je od kompanije Noble House, Belgija. Jabučni pektin, nisko esterifikovani jabučni pektin i lizolecitin nabavljeni su od kompanije Dragonspice, Nemačka. Pektin br. 1 (Pektin Klasik AU202) nabavljen je od kompanije Herbstreith & Fox, Nemačka. Pektin br. 2 (Aglupectin® HS-RVP) i tara guma (AgluMiks® 01) nabavljeni su od kompanije Silva Extracts, Italija. Kvaliteti pektina sa niskim sadržajem metoksilnih grupa, amidovanog pektina sa niskim sadržajem metoksilnih grupa, brzo stvrdnjavajućeg pektina sa visokim sadržajem metoksilnih grupa i sporo stvrdnjavajućeg pektina sa visokim sadržajem metoksilnih grupa nabavljeni su od kompanije Modernist Pantry, SAD. Betaglukan (praškasto punjenje iz Hafer-Beta glucan Bio Kapseln) nabavljen je od kompanije Raab Vitalfood, Nemačka. Beta-glukan PromOat® nabavljen je od kompanije Tate&Lyle, Švedska. Kakao buter sa niskim sadržajem masti nabavljen je od kompanije Naturata, Nemačka. Kakao buter sa visokim sadržajem masti nabavljen je od kompanije Cebe, Nemačka. Inulin je nabavljen od kompanije Spinnrad, Nemačka. Rezistentni dekstrin Benefiber® (takođe poznat kao Benefiber® Nutriose®) nabavljen je od kompanije Novartis, Velika Britanija.
[0331] Kvaliteti tvrde masti Witepsol® nabavljeni su od kompanije NRC, Nemačka. Tvrda mast Gelucire® 43/01 nabavljena je od kompanije Gattefossé, Francuska. Monogliceridi su bili od kompanije TCI, Belgija. Kakao buter je kupljen u lokalnom supermarketu. Palmina mast nabavljena je od kompanije Peter Kölln, Nemačka. Palmin stearin, ulje omega-3-koncentrata i omega-3-koncentrat 67 u prahu nabavljeni su od kompanije Bressmer, Nemačka. Palmin stearin IP i palmin stearin MB nabavljeni su od kompanije Henry Lamotte, Nemačka. Kvaliteti kokosovog ulja i kokosove masti nabavljeni su od kompanije Dr. Goerg, Nemačka. Ši buter br. 1 nabavljen je od kompanije Gustav Hees, Nemačka. Ši buter br. 2 nabavljen je od kompanije Cremer Oleo, Nemačka. Sojin lecitin br.1 (praškasti kvalitet) nabavljen je od kompanije Caelo, Nemačka. Sojin lecitin br.2 (Texturas Lecite) nabavljen je od kompanije Solegraells Guzman, Španija. Kakao masa nabavljena je od kompanije Homborg, Nemačka. Pčelinji vosak Cera flava i alba nabavljeni su od kompanije Heinrich Klenk, Nemačka. Konjugovana linolna kiselina (Tonalin®) nabavljena je od kompanije BASF, Nemačka. Palmin stearin Prifex® 300 nabavljen je od kompanije Unimills, Holandija. Omega-3 masne kiseline (Omega-3 1400) nabavljene su od kompanije Queisser Pharma, Nemačka. Ulje šafranike nabavljeno je od kompanije Brökelmann, Nemačka.
[0332] [0210] Granule su pripremljene topljenjem jednog lipida na 50 °C i opciono dodavanjem drugih lipidnih komponenata i nekoliko kristala Oil Red O (Sigma Aldrich, SAD) da bi se dobio homogeni rastop ili suspenzija. Za test uzorke, polimer (polimeri) uključen je mehaničkim mešanjem. Svaka kompozicija prebačena je u kesu sa zip zatvaračem i ohlađena do -18 °C u zamrzivaču. Materijal je prvo izdrobljen čekićem, usitnjen do granulata u kuhinjskom blenderu (Bosch ProfiMIXX, Nemačka), opciono sušen pod vakuumom na 25 °C, a zatim klasifikovan kroz set sita sa žičanom mrežom (VWR International, Nemačka) do veličine granulata ispod 2,0 mm i iznad 1,3 mm. Svež svinjski želudac (od lokalnog mesara) isečen je na komade 3 cm x 3 cm i stavljen na dno staklene Petrijeve šolje (prečnika 10 cm). U Petrijevu šolju dodato je 22 ml simulirane želudačne tečnosti na gladno (FaSSGF). FaSSGF je pripremljen rastvaranjem 1 g NaCl (Sigma-Aldrich) u 450 ml vode, dodavanjem 30 mg SIF-a u prahu (biorelevant.com), podešavanjem pH do 2,0 sa 0,1 N HCl (Sigma-Aldrich) i dodavanjem vode do finalne zapremine od 500 ml. Petrijeva šolja je pokrivena i postavljena na mućkalicu za Petrijeve šolje (ST5 od kompanije CAT, Nemačka) podešenu na ugao nagiba od 12° i brzinu od 50/min. Mućkalica je stavljena u pećnicu zagrejanu do temperature od 37 °C. Nakon 30 minuta, 350 mg granulata dodato je u sadržaj Petrijeve šolje bez prekidanja mućkanja. Nakon 5 minuta, uzorci su izvađeni iz pećnice, a komad svinjskog želuca je tri puta ispran vodom (po 3 ml). Materijal vezan za površinu želuca uklonjen je pomoću špatule, prebačen u posudu za merenje i osušen do konstantne mase (elektronski merač vlage MLB 50‑3N, Kern & Sohn, Nemačka). Suva masa mukoadhezivnog materijala zabeležena je i izračunata kao procenat početne mase granulata, što predstavlja vezivanje kao meru mukoadhezivnosti. Petrijeva šolja koja je sadržala preostali nevezani materijal mućkana je na 37 °C tokom još 15 minuta, a integritet čestica klasifikovan je vizuelnim pregledom kao „nizak“ (potpuno raspadanje ili raspadanje od najmanje 50% čestica), ili „visok“ (raspadanje od manje od 50% čestica) ili „srednji“ (raspadanje od manje od 50% čestica, ali uz vidljiv gubitak malih količina praha od čestica).
[0333] Kao rezultat, ustanovljeno je da su određene kompozicije za testiranje sa česticama prema pronalasku pokazale u suštini povećano vezivanje za sluzokožu i/ili visok integritet čestica, kao što je prikazano u tabeli ispod. Samo kompozicije za testiranje sa odnosom lipida prema polimerima od 1 do 3, koje sadrže monoglicerid masne kiseline srednjeg ili dugog lanca, i polimerni materijal izabran od poli(karboksilata), hitozana, celuloznih etara, ksantan gume i biljnog vlakna jesu u skladu sa pronalaskom.
[0334]
[0335] (nastavak)
[0336]
[0337] (nastavak)
[0338]
[0339] (nastavak)
[0340]
[0341] (nastavak)
[0342]
[0343] (nastavak)
[0344]
[0345] (nastavak)
[0346]
[0347] (nastavak)
[0348]
[0349] (nastavak)
[0350]
[0351] (nastavak)
[0352]
[0353] (nastavak)
[0354]
[0355] (nastavak)
[0356]
[0357] (nastavak)
[0358]
[0359] (nastavak)
[0362]
[0365] Primer 25: Priprema premiksa granulacijom sa visokim smicanjem
[0367] 4,5 kg tvrde masti (Witepsol® W25, Cremer Oleo), 1,5 kg glicerol monolaurata (Mosselman, Belgija) i 3,0 kg HPMC-a (Metolose 60SH, Shin Etsu, Japan) uvedeno je u mikser Ploughshare (Lödige, Nemačka) opremljen grejnim omotačem. Uz operaciju kontinuiranog mešanja pri 80 oum, temperatura u posudi podignuta je do 60 °C i održavana je sve dok se lipidne komponente nisu potpuno istopile. Uz kontinuirano mešanje, zagrevanje je zaustavljeno i 2 kg izdrobljenog suvog leda dodato je u roku od 5 minuta. Dobijeni granulat uklonjen je iz posude nakon isparavanja ugljen-dioksida, koji je upotrebljen kao premiks za eksperimente ekstruzije. Gde je to smatrano svrsishodnim, dobijene čestice granulata sušene su pod vakuumom na 25 °C da bi se uklonila preostala kondenzovana voda; npr., pre njihove klasifikacije.
[0369] Primer 26: Priprema premiksa granulacijom sa visokim smicanjem
[0371] 3,0 kg tvrde masti (Witepsol® W25, Cremer Oleo), 1,0 kg glicerol monolaurata (Mosselman, Belgija) uvedeno je u mikser Ploughshare (Lödige, Nemačka) opremljen grejnim omotačem. Uz operaciju kontinuiranog mešanja pri 80 oum, temperatura u posudi podignuta je do 60 °C i održavana je sve dok lipidna komponenta nije bila potpuno istopljena. Uz kontinuirano mešanje, zagrevanje je zaustavljeno i dodato je 3,0 kg ljuski semena psilijuma (Carepsyllium, Caremoli, Nemačka), a nakon 5 minuta, 2 kg izdrobljenog suvog leda dodato je u roku od 5 minuta. Dobijeni granulat uklonjen je iz posude nakon isparavanja ugljen-dioksida i upotrebljen je kao premiks za eksperiment 29 ekstruzije. Gde je to smatrano svrsishodnim, dobijene čestice granulata sušene su pod vakuumom na 25 °C da bi se uklonila preostala kondenzovana voda; npr., pre njihove klasifikacije.
[0373] Primer 27: Priprema premiksa granulacijom sa visokim smicanjem
[0375] 750 g tvrde masti (Witepsol® W25, Cremer Oleo), 250 g glicerol monolaurata (Mosselman, Belgija), i 500 g HPMC-a (Metolose® 60SH, Shin Etsu, Japan) uvedeno je u mikser Ploughshare (Lödige, Nemačka) opremljen grejnim omotačem. Uz operaciju kontinuiranog mešanja pri 200 oum, temperatura u posudi podignuta je do 54 °C i održavana je sve dok lipidna komponenta nije bila potpuno istopljena. Uz kontinuirano mešanje, zagrevanje je zaustavljeno i 1 kg izdrobljenog suvog leda dodato je u roku od 5 minuta. Dobijeni granulat uklonjen je iz posude, opciono je sušen pod vakuumom na 25 °C i propušten kroz set sita sa žičanom mrežom (1,0 mm (18 meša) i 2,0 mm (10 meša) i 3,15 mm, VWR, Nemačka) da bi se dobio proizvod. Dobijeno je 51% (mas./mas.) materijala kao frakcija veličine čestica od 1,0–3,15 mm.
[0376] Primer 28: Priprema premiksa granulacijom sa visokim smicanjem (nije prema pronalasku)
[0378] 900 g alginata (Satialgine®, Cargill, Nemačka), 60 g sojinog lecitina (praškasti kvalitet, Golden Peanut, Nemačka) i 540 g palminog stearina (Palm Stearin 54, Bressmer, Nemačka) uvedeno je u mikser Ploughshare (Lödige, Nemačka) opremljen grejnim omotačem. Uz operaciju kontinuiranog mešanja pri 200 oum, temperatura u posudi podignuta je do 60 °C i održavana je sve dok lipidna komponenta nije bila potpuno istopljena. Uz kontinuirano mešanje, zagrevanje je zaustavljeno i 440 g izdrobljenog suvog leda dodato je u roku od 5 minuta. Dobijeni granulat uklonjen je iz posude, opciono je sušen pod vakuumom na 25 °C i propušten kroz set sita sa žičanom mrežom (1,0 mm (18 meša) i 2,0 mm (10 meša) i 3,15 mm, VWR, Nemačka) da bi se dobio proizvod. Dobijeno je 48% (mas./mas.) materijala kao frakcija veličine čestica od 1,0–3,15 mm.
[0380] Primer 29: Priprema čestica ekstruzijom
[0382] Premiks pripremljen prema protokolu eksperimenta 26, koji sadrži 300 g tvrde masti (Witepsol® W25, Cremer Oleo, Nemačka), 100 g glicerol monolaurata (Mosselman, Belgija) i 300 g ljuski semena psilijuma (Carepsyllium, Caremoli, Nemačka), dopremljen je putem volumetrijskog sistema za doziranje (Dosimex DO‑50, Gabler, Nemačka) u ulaz za prah dvostrukog pužnog ekstrudera (Extruder DE‑40/10, Gabler, Nemačka) i ekstrudiran je pri temperaturnom opsegu od 30–35 °C u niti prečnika od 1,0 mm. Ekstrudirane niti sečene su u granule pomoću rotirajućih sečiva. Granule su potom zaobljene u sferonizatoru (Spheronizer 250, Gabler, Nemačka) do čestica prečnika od oko 1 mm.
[0384] Primer 30: Priprema čestica ekstruzijom
[0386] Istopljeni premiks od 187,5 g tvrde masti (Witepsol® W25, Cremer Oleo, Nemačka), 356,25 g glicerol monolaurata (Mosselman, Belgija) i 206,25 g glicerol monooleata (Mosselman, Belgija) pripremljen je u laboratorijskoj čaši na vreloj ploči (na 80 °C) opremljenoj mešalicom sa gornjim pogonom i dopremljen je posredstvom peristaltičke pumpe (Masterflex®, Thermo Fisher, Nemačka) do jednog otvora ulaza dvostrukog pužnog ekstrudera (Pharma 11 HME, Thermo Fisher, Nemačka). Paralelno, praškasti premiks od 256,25 g HPMC-a (Metolose® 60SH, Shin Etsu, Japan) i 18,75 g ksantana (Xanthan FF, Jungbunzlauer, Švajcarska) dopremljen je putem volumetrijskog sistema za doziranje (Volumetric Single Screw Feeder, Thermo Fisher, Nemačka) do otvora ulaza za prah ekstrudera, i smeša je ekstrudirana pri temperaturnom opsegu od 30–35 °C u niti prečnika 1,5 mm, a zatim je lomljena i zaobljena u sferonizatoru (Caleva MBS 120, Thermo Fisher, Nemačka) do granulata od oko 1–2 mm.
[0388] Primer 31: Oblaganje jezgara smešom lipida i emulgatora
[0390] [0218] 600 g granulata pripremljenog prema jednom od primera 27–30 uneto je u uređaj sa fluidizovanim slojem (Ventilus V‑2.5/1, Innojet, Nemačka, opremljen rezervoarom za proizvod IPC3) i fluidizovano na temperaturi sloja od 20 °C pri protoku vazduha od 90 kubnih metara/h.105,0 g Dynasan®-a 115 i 45,0 g Polisorbata 65 istopljeno je u laboratorijskoj čaši na vreloj ploči (na 80 °C) opremljenoj mešalicom sa gornjim pogonom. Vreli rastop raspršen je na granulat pomoću peristaltičke pumpe i procedure za raspršivanje odozgo pri brzini raspršivanja od 6,5 g/min. Uzorci različitih količina obloge uzimani su u vremenskim intervalima, koji odgovaraju 10, 15, 20 i 25% (mas./mas.).
[0392] Primer 32: Oblaganje jezgara smešom lipida i hidrokoloida
[0394] 600 g granulata pripremljenog prema jednom od primera 27–30 uneto je u uređaj sa fluidizovanim slojem (Ventilus V‑2.5/1, Innojet, Nemačka, opremljen rezervoarom za proizvod IPC3) i fluidizovano na temperaturi sloja od 20 °C pri protoku vazduha od 90 kubnih metara/h.135 g Dynasan®-a 116 i 15 g guar gume (Careguar, Caremoli, Nemačka) zagrevano je na vreloj ploči (80 °C) opremljenoj mehaničkom mešalicom. Vreli rastop raspršen je na granulat pomoću peristaltičke pumpe i procedure za raspršivanje odozgo pri brzini raspršivanja od 6,5 g/min. Uzorci različitih količina obloge uzimani su u vremenskim intervalima, koji odgovaraju 15 i 25% (mas./mas.).
[0396] Primer 33: Test mukoadhezije obloženog granulata
[0398] Granulat pripremljen prema eksperimentu 30 obložen je prema eksperimentalnoj proceduri 31 do različitih debljina obloge i podvrgnut protokolu testa mukodahezije koji je opisan iznad, osim što je kinetika vezivanja praćena sve do 30 minuta.
[0399] Vezivanje za svinjski želudac uzorka granulata koji nosi 10% (mas./mas.) obloge bilo je maksimalno nakon 6 minuta. Vezivanje za svinjski želudac uzorka granulata koji nosi 15% (mas./mas.) obloge bilo je maksimalno nakon 9 minuta. Vezivanje za svinjski želudac uzorka granulata koji nosi 20% (mas./mas.) obloge bilo je maksimalno nakon 12 minuta. Vezivanje za svinjski želudac uzorka granulata koji nosi 25% (mas./mas.) obloge bilo je maksimalno nakon 25 minuta.
[0401] Primer 34: Test mukoadhezije obloženog granulata
[0403] Granulat pripremljen prema eksperimentu 30 obložen je prema eksperimentalnoj proceduri 32 do različitih debljina obloge i podvrgnut protokolu testa mukodahezije koji je opisan iznad, osim što je kinetika vezivanja praćena sve do 30 minuta.
[0404] Vezivanje za svinjski želudac uzorka granulata koji nosi 15% (mas./mas.) obloge bilo je maksimalno nakon 14 minuta. Vezivanje za svinjski želudac uzorka granulata koji nosi 20% (mas./mas.) obloge bilo je maksimalno nakon 25 minuta.
[0406] Primer 35: Priprema granulata ekstruzijom
[0408] [0224] Premiks pripremljen prema protokolu eksperimenta 26, koji sadrži 224 g palminog stearina (Palmstearin 54, Juchem, Nemačka), 96 g alginata (Satialgine®, Cargill, Francuska), 32 g pektina (Aglupectin® HS-RVP, Silvateam, Italija) i 32 g beta glukana iz ovsa (PromOat®, Tate & Lyle, Švedska), dopremljen je putem volumetrijskog sistema za doziranje (Dosimex DO‑50, Gabler, Nemačka) u ulaz za prah dvostrukog pužnog ekstrudera (Extruder DE‑40/10, Gabler, Nemačka, koji radi na 7 oum) i ekstrudiran je pri temperaturnom opsegu od 10–12 °C u niti prečnika od 1,5 mm. Ekstrudirane niti isečene su u granule dužine od 0,8–2,5 mm posredstvom rotirajućih sečiva (koja se pokreću pri 100 oum). Premiks je kvantitativno pretvoren u ekstrudat za manje od 5 minuta.
[0410] Primer 36: Partija od 10 kg obloženog granulata
[0412] Premiks je pripremljen topljenjem 8,25 kg palminog stearina (Palm Stearin 54, Bressmer, Nemačka) u loncu za kuvanje na indukcionoj ploči. Kada je rastop dostigao temperaturu od 60 °C, 4,5 kg natrijum alginata (Satialgine®, Cargill, Francuska), 1,5 g preparata od ovsenih vlakana (PromOat®, Tate&Lyle, Švedska) i 1,5 kg pektina (Pektin HV, Golden Peanut, Nemačka) uključeno je pomoću kašike za kuvanje. Smeša je prebačena u alikvotima u plastične kese sa zip zatvaračem i ohlađena do sobne temperature da bi se formirale čvrste ploče. Lipidno-polimerne ploče dalje su hlađene u zamrzivaču podešenom na -18 °C, a zatim usitnjene do čestica od oko 5 mm i manje pomoću blendera (Vitamix®, Vita-Mix Corp., SAD). Dobijeni premiks ubačen je putem volumetrijskog sistema za doziranje (Dosimex DO‑50, Gabler, Nemačka) u ulaz za prah dvostrukog pužnog ekstrudera (Extruder DE‑40/10, Gabler, Nemačka, koji radi na 10 oum) i ekstrudiran je pri temperaturnom opsegu od 10–12 °C u niti prečnika 1,5 mm. Ekstrudirane niti isečene su u granule dužine 0,8–2,5 mm pomoću rotirajućih sečiva (koja se pokreću pri 100 oum). Premiks je kvantitativno pretvoren u ekstrudat za manje od 5 minuta. Ekstrudat je prebačen u plastične kese u alikvotima od 990 g i uskladišten na ‑18 °C. U svaku kesu dodato je 9,9 g PromOat®-a u prahu i dobro pomešano sa ekstrudatom. Nakon toga, granule su opciono sušene pod vakuumom na 25 °C i podvrgnute klasifikaciji pomoću sita sa žičanom mrežom od 2 mm (10 meša) i 1,0 mm (18 meša). Klasifikovane granule pomešane su i podeljene u alikvote od 600 g. Alikvoti su uneti u uređaj sa fluidizovanim slojem (Ventilus V‑2.5/1, Innojet, Nemačka, opremljen rezervoarom za proizvod IPC3) i fluidizovani na temperaturi sloja od 20 °C pri protoku vazduha od 80 kubnih metara/h.120 g Dynasan®-a 115 rastopljeno je u laboratorijskoj čaši na vreloj ploči (na 90 °C) opremljenoj mešalicom sa gornjim pogonom. Vreli rastop je kvantitativno raspršen na granulat pomoću peristaltičke pumpe i procedure raspršivanja odozgo pri brzini prskanja od 6,5 g/min. Alikvoti su spojeni i dobijeno je ukupno 10 kg obloženog granulata, koji je uskladišten u plastičnoj posudi.
[0414] Primer 37: Obloženi granulat
[0416] [0226] Četrnaest kg premiksa pripremljeno je u sedam partija od po 2 kg. Za svaku partiju, 0,9 kg palminog stearina (Prifex® 300, Unimills, Holandija) i 0,1 kg lanenog ulja (manako BIO Leinöl human, Makana, Nemačka) dovedeno je do topljenja u loncu za kuvanje preko indukcione ploče. Kada je rastop imao temperaturu od 60 °C, 0,3 kg natrijum alginata (Alginex®, Kimica, Japan), 0,1 kg preparata od ovsenih vlakana (PromOat®, Tate&Lyle, Švedska) i 0,1 kg pektina (Aglupectin® HS-RVP, Silva, Italija) uključeno je pomoću kašike za kuvanje. Smeša je prebačena u alikvotima u plastičnu kesu za zip zatvaračem i ohlađena do sobne temperature da bi se formirale čvrste ploče. Lipidno-polimerne ploče dalje su hlađene u zamrzivaču podešenom na ‑18 °C, a zatim usitnjene do čestica od oko 5 mm i manje pomoću blendera (Vitamix® Professional 750, Vita-Mix Corp., SAD). Dobijeni premiks dopremljen je putem volumetrijskog sistema za doziranje (Dosimex DO‑50 Gabler, Nemačka) u ulaz za prah dvostrukog pužnog ekstrudera (Extruder DE‑40/10, Gabler, Nemačka, koji radi pri 10 oum) i ekstrudiran je pri temperaturnom opsegu od oko 30 °C u niti prečnika od 1,0 mm. Ekstrudirane niti isečene su na granule dužine od 0,8–2,5 mm posredstvom rotirajućih sečiva (koje se pokreću pri 100 oum). Ekstrudat je prebačen u plastične kese u alikvotima i uskladišten na ‑18 °C. Nakon toga, granule su opciono sušene pod vakuumom na 25 °C i podvrgnute klasifikaciji pomoću sita sa žičanom mrežom (Atechnik, Nemačka) od 2 mm (10 meša) i 1,0 mm (18 meša). Materijal zadržan na situ od 2 mm podvrgnut je usitnjavanju pomoću kućnog uređaja za blendiranje (MK55300, Siemens, Nemačka) i ponovo je klasifikovan pomoću seta sita sa žičanom mrežom. Granule klasifikovane do opsega od 1–2 mm spojene su kako bi dale prinos od 9,0 kg i podeljene su u alikvote od 600 g. Partije (jedan alikvot po ciklusu, petnaest ciklusa) unete su u uređaj sa fluidizovanim slojem.
[0417] (Ventilus V‑2.5/1, Innojet, Nemačka, opremljen rezervoarom za proizvod IPC3) i fluidizovan na tempraturi sloja od 20 °C pri protoku vazduha od 65 m<3>/h. Po ciklusu, 120 kg palminog stearina (Prifex® 300, Unimills, Holandija) istopljeno je u laboratorijskoj čaši na vreloj ploči (na 100 °C) opremljenoj mešalicom sa gornjim pogonom. Vreli rastop je kvantitativno raspršen na granulat pomoću peristaltičke pumpe i procedure raspršivanja odozgo pri brzini raspršivanja od 6,5 g/min. Partije su spojene i dobijeno je ukupno 10,67 kg obloženog granulata koji je uskladišten u plastičnoj posudi.
[0419] Primer 38: Priprema granula koje sadrže triptofan
[0421] Granule su pripremljene topljenjem 2 g glicerol monolaurina (Mosselman, Belgija) i 2 g glicerol monooleina 40 (TCI, Belgija) na 55 °C. L-triptofan (1 g, TCI, Belgija), hidroksipropil metilceluloza (Metolose® 90SH‑100000SR, Harke, Nemačka) i ksantan guma (0,5 g, Solegraells, Španija) uključeni su mehaničkim mešanjem. Kompozicija je prebačena u kesu sa zip zatvaračem i ohlađena na -18 °C u zamrzivaču. Materijal je prvo zdrobljen čekićem, usitnjen do granulata pomoću kuhinjskog blendera (Bosch ProfiMIXX, Nemačka), opciono sušen pod vakuumom na 25 °C, a zatim klasifikovan kroz set sita sa žičanom mrežom (VWR International, Nemačka) do veličine granula ispod 1,0 mm i iznad 0,5 mm.
[0422] Uzorak od 200 mg granula koje sadrže triptofan suspendovan je u 22 ml simulirane želudačne tečnosti na gladno (FaSSGF) na 37 °C i mućkan (mućkalica ST5 kompanije CAT, Nemačka). FaSSGF je pripremljen rastvaranjem 1 g NaCl (Sigma-Aldrich) u 450 ml vode, dodavanjem 30 mg SIF-a u prahu (biorelevant.com), podešavanjem pH na 2,0 sa 0,1 N HCl (Sigma-Aldrich) i dodavanjem vode do finalne zapremine od 500 ml. Alikvoti su uzimani iz supernatanta u vremenskim intervalima od 15 minuta, a koncentracija triptofana određena je merenjem apsorpcije na talasnoj dužini od 280 nm u uređaju NanoDrop® 2000 (Thermo Scientific, SAD). Oslobađanje triptofana pratilo je kinetiku prvog reda sa poluvremenom od 20 minuta.
[0423] Uzorak od 200 mg granula koje sadrže triptofan suspendovan je u 22 ml simulirane želudačne tečnosti na gladno (FaSSIF) na 37 °C i mućkan (mućkalica ST5 kompanije CAT, Nemačka). FaSSIF je pripremljen rastvaranjem 0,21 g peleta NaOH (Sigma-Aldrich), 3,09 g NaCl (Sigma-Aldrich) i 1,98 g natrijum dihidrogen fosfat monohidrata (Sigma-Aldrich) u 450 ml vode, dodavanjem 1,12 g SIF-a u prahu (biorelevant.com), podešavanjem pH do 6,5 i dodavanjem vode do finalne zapremine od 500 ml. Alikvoti su uzimani iz supernatanta u vremenskim intervalima od 15 minuta, a koncentracija triptofana određena je merenjem apsorpcije na talasnoj dužini od 280 nm u uređaju NanoDrop® 2000 (Thermo Scientific, SAD). Oslobađanje triptofana pratilo je kinetiku prvog reda sa poluvremenom od 15 minuta.
[0425] Kontrola sa triptofanom
[0426] 30 mg triptofana u prahu suspendovano je u 22 ml FaSSGF-a na 37 °C i mućkano (mućkalica ST5 kompanije CAT, Nemačka). Alikvoti su uzimani u vremenskim intervalima od 5 minuta, a koncentracija triptofana kvantifikovana je merenjem apsorpcije na talasnoj dužini od 280 nm u uređaju NanoDrop® 2000 (Thermo Scientific, SAD). Triptofan je kvantitativno rastvoren nakon 10 minuta.

Claims (14)

1. Patentni zahtevi
1. Ingestibilna čestica koja ima prečnik sita u opsegu od 0,05 do 3 mm, pri čemu sadrži
(a) polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, i
(b) prvu lipidnu komponentu,
i opciono
(c) aminokiselinu,
(d) vitamin, i/ili
(e) mikronutrijent;
gde
- prva lipidna komponenta sadrži jedinjenje masnih kiselina srednjeg ili dugog lanca, naime monoglicerid masne kiseline srednjeg ili dugog lanca,
- polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi sadrži najmanje jedan polimerni materijal izabran od poli(karboksilata), hitozana, celuloznih etara, ksantan gume i biljnog vlakna, - maseni odnos prve lipidne komponente prema polimernoj komponenti koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi u opsegu je od 1 do 3,
- polimerna komponenta koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi ugrađena je unutar lipidne komponente, i
- ingestibilna čestica ne sadrži sintetičku lekovitu supstancu.
2. Čestica prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži aktivno jezgro i opciono oblogu, gde
- aktivno jezgro sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi i prvu lipidnu komponentu,
- obloga sadrži drugu lipidnu komponentu i/ili hidrofilnu komponentu, gde obloga može da u suštini ne sadrži polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, i
gde kompozicija druge lipidne komponente može biti ista kao kompozicija prve lipidne komponente ili različita od nje.
3. Čestica prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, gde
poli(karboksilat) je alginska kiselina;
celulozni etar je izabran od hidroksipropil metilceluloze, metilceluloze i karboksimetilceluloze;
gde su poli(karboksilat) i/ili karboksimetilceluloza opciono delimično ili potpuno neutralizovani; i
gde biljno vlakno jeste vlakno ljuske semena psilijuma ili beta glukan iz ovsa.
4. Čestica prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, gde je aminokiselina izabrana od
(a) L-aminokiselina;
(b) iz grupe koja se sastoji od L-izoleucina, L-valina, L-tirozina, L-metionina, L-lizina, L-arginina, L-cisteina, L-fenilalanina, L-glutamata, L-glutamina, L-leucina i L-triptofana;
(c) iz grupe koja se sastoji od L-fenilalanina, L-leucina, L-glutamina, L-glutamata i L-triptofana; ili (d) L-triptofana.
5. Čestica prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, gde
vitamin je izabran od retinola, retinala, beta-karotena, tiamina, cijanokobalamina, hidroksicijanokobalamina, metilkobalamina, riboflavina, niacina, niacinamida, pantotenske kiseline, piridoksina, piridoksamina, piridoksala, biotina, folne kiseline, folinske kiseline, askorbinske kiseline, holekalciferola, ergokalciferola, tokoferola, tokotrienola, filohinona i menahinona; i/ili
mikronutrijent je izabran od organskih kiselina, kao što su sirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, holin ili taurin; minerali u tragovima kao što su soli bora, kobalta, hroma, kalcijuma, bakra, fluorida, joda, gvožđa, magnezijuma, mangana, molibdena, selena, cinka, natrijuma, kalijuma, fosfora, ili hlorida; i holesterola.
6. Čestica prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, gde jedinjenje masnih kiselina srednjeg ili dugog lanca u prvoj lipidnoj komponenti ima opseg topljenja ispod 37 °C.
7. Čestica prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, koja se suštinski sastoji od polimerne komponente koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi, prve lipidne komponente, i opciono aminokiseline (aminokiselina), vitamina (vitaminā), mikronutrijenta (mikronutrijenata), druge lipidne komponente i opciono jedne ili više farmakološki inertnih pomoćnih supstanci.
8. Čestica prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, koja je u obliku granule, pelete, ili minitablete.
9. Postupak za pripremu čestice prema patentnim zahtevima 1 do 8, koji obuhvata korak obrade smeše koja sadrži prvu lipidnu komponentu i polimernu komponentu koja bubri u vodi ili je rastvorljiva u vodi
(a) ekstrudiranjem smeše pomoću pužnog ekstrudera;
(b) očvršćavanjem smeše raspršivanjem, opciono pomoću tehnike raspada mlaza;
(c) granulacijom rastopa smeše;
(d) komprimovanjem smeše u minitablete;
(e) ubrizgavanjem rastopa smeše u tečni medijum;
(f) nanošenjem obloge raspršivanjem smeše na inertna jezgra.
10. Čvrsta kompozicija za oralno davanje koja sadrži mnoštvo čestica prema patentnim zahtevima 1 do 8, gde čestice u kompoziciji opciono imaju srednji maseni prečnik sita u opsegu od 0,1 mm do 3 mm, i/ili gde je dinamički ugao mirovanja suspenzije pripremljene suspendovanjem kompozicije u vodi, pri masenom odnosu od 1, manji od 30°.
11. Čvrsta kompozicija za oralno davanje koja se može dobiti komprimovanjem mnoštva čestica prema patentnim zahtevima 1 do 8 u tablete.
12. Kompozicija prema patentnim zahtevima 10 do 11, koja se suštinski sastoji od čestica prema patentnim zahtevima 1 do 8, i opciono jedne ili više farmakološki inertnih pomoćnih supstanci.
13. Pojedinačna dozna jedinica ili pakovanje koje sadrži kompoziciju prema patentnim zahtevima 10 do 12, gde je količina kompozicije od 3 g do 20 g, i/ili gde je količina prve lipidne komponente u kompoziciji najmanje 2 g.
14. Kompozicija prema patentnim zahtevima 10 do 12 i/ili pojedinačna dozna jedinica ili pakovanje prema patentnom zahtevu 13 za upotrebu u
(a) prevenciji i/ili lečenju gojaznosti;
(b) prevenciji i/ili lečenju bolesti ili stanja povezanog sa gojaznošću;
(c) suzbijanju apetita;
(d) izazivanju sitosti; i/ili
(e) smanjenju telesne mase;
gde upotreba opciono obuhvata oralno davanje kompozicije najmanje jednom dnevno tokom perioda od najmanje jedne sedmice.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20260297A 2014-08-11 2015-08-11 Formulacija koja sadrži čestice RS67855B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14180566 2014-08-11
EP14183861 2014-09-06
EP15175571 2015-07-07
EP19211045.0A EP3679924B1 (en) 2014-08-11 2015-08-11 Formulation comprising particles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67855B1 true RS67855B1 (sr) 2026-03-31

Family

ID=55303894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260297A RS67855B1 (sr) 2014-08-11 2015-08-11 Formulacija koja sadrži čestice

Country Status (22)

Country Link
US (1) US11504330B2 (sr)
EP (2) EP3188717B1 (sr)
JP (1) JP6581649B2 (sr)
KR (1) KR102263277B1 (sr)
CN (2) CN115581671A (sr)
AU (1) AU2015303210B2 (sr)
BR (1) BR112017002777A2 (sr)
CA (1) CA2956423C (sr)
DK (1) DK3188717T3 (sr)
ES (1) ES2774978T3 (sr)
HR (2) HRP20260226T1 (sr)
HU (1) HUE047839T2 (sr)
LT (1) LT3188717T (sr)
MX (1) MX376247B (sr)
PL (1) PL3188717T3 (sr)
PT (1) PT3188717T (sr)
RS (1) RS67855B1 (sr)
RU (1) RU2696482C2 (sr)
SG (1) SG11201700968PA (sr)
SI (1) SI3188717T1 (sr)
TW (1) TWI727927B (sr)
WO (1) WO2016023923A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6581649B2 (ja) 2014-08-11 2019-09-25 ペロラ ゲーエムベーハーＰｅｒｏｒａ Ｇｍｂｈ 粒子を含む製剤
JP2017524014A (ja) 2014-08-11 2017-08-24 ペロラ ゲーエムベーハーＰｅｒｏｒａ Ｇｍｂｈ 満腹感を誘発する方法
EP3319593A1 (en) * 2015-07-07 2018-05-16 perora GmbH Edible composition comprising a polysaccharide and a lipid
WO2017005890A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Perora Gmbh Method of inducing satiety
US20190201350A1 (en) * 2016-08-15 2019-07-04 Corr-Jensen Inc. Time release of fat-soluble actives
JP2019535309A (ja) * 2016-11-07 2019-12-12 シェフ ロウ カル フーズ インコーポレイテッド ダイエット食品組成物用のマイクロカプセル化非デンプン多糖類
WO2019175331A1 (en) * 2018-03-15 2019-09-19 Dsm Ip Assets B.V. Extrusion of oxidable actives
CN111867566A (zh) * 2018-03-15 2020-10-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 包含维生素a的挤出物
CN108420797B (zh) * 2018-05-09 2022-05-03 南京海融制药有限公司 维生素d类似物制剂及其制备方法
JP6541863B1 (ja) * 2018-11-29 2019-07-10 株式会社ソディック 食品材料粉体の供給装置
CN111357900A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 一种制备含有乳矿物盐的饮料的方法
EP4013394A4 (en) * 2019-08-16 2023-05-10 AMD Pharma Ltd. ADHESIVE DRUG DELIVERY MICROPARTICLES AND PRODUCT THEREOF
EP3808341A1 (de) * 2019-10-16 2021-04-21 ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Kontrolliert freisetzende formulierungen stark lipophiler physiologisch aktiver substanzen
FR3102933B1 (fr) 2019-11-07 2023-06-02 Huddle Corp Aliment ou complément alimentaire pour animaux d’élevage
WO2021119271A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 Capsugel Belgium Nv Particles containing a lipid matrix core and active ingredient
CA3189165A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 Perora Gmbh Methods for increasing viscosity of dieatry fibres and synergistic compositions therefor
EP4005557A1 (en) * 2020-11-27 2022-06-01 Université de Genève Method for preparing nanosystems
MX2023009087A (es) * 2021-02-03 2023-12-14 Nutragenom Llc Composiciones encapsuladas y metodos de uso que afectan la saciedad.
WO2022241205A2 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 President And Fellows Of Harvard College Printed composition for biomedical uses
CN113797311B (zh) * 2021-09-22 2024-01-16 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 一种小儿多种维生素钙锌硒颗粒剂及其制备方法
CN117042803A (zh) * 2021-12-02 2023-11-10 丽泽润有限公司 具有多功能应用的天然赋形剂及其制备方法
EP4282404A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-29 Université de Genève Method for preparing nanosystems encapsulating one or more active ingredients
US11882848B1 (en) 2022-11-14 2024-01-30 Calowry Inc. Calorie-reduced chocolate product comprising hydrated dietary fiber and methods for producing same
WO2024164046A1 (en) * 2023-02-07 2024-08-15 Satiex IP Pty Ltd Methods and compositions
CN119073619A (zh) * 2024-08-30 2024-12-06 至睿生物(江苏)有限公司 一种防粘嘴水凝胶包衣颗粒及其制备方法与应用
CN119073620A (zh) * 2024-08-30 2024-12-06 至睿生物(江苏)有限公司 一种复合水凝胶包埋颗粒及其制备方法与应用
WO2026052702A1 (en) * 2024-09-06 2026-03-12 Devan Chemicals Nv Polymer film coating

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1356370A (en) 1972-03-06 1974-06-12 Howard A N Methods and formulations for the treatment of obesity
DE3139920A1 (de) 1981-10-08 1983-04-28 Nittner, Erich, Dr., 8280 Kreuzlingen "mittel in granulatform auf basis von polysaccharid-gummen, verfahren zu seiner herstellung und verwendung"
SE8505569D0 (sv) 1985-11-25 1985-11-25 Aco Laekemedel Ab Enteralt preparat
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
CA2107678A1 (en) 1991-04-08 1992-10-09 Kouichi Nakamichi Capsule
TW209174B (sr) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5104677A (en) 1991-06-27 1992-04-14 Abbott Laboratories Liquid nutritional product
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
US5322697A (en) 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
ATE286715T1 (de) 1997-03-25 2005-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Gastrointestinale an der mucosa haftende pharmazeutische zusammensetzung
US6075755A (en) 1997-05-12 2000-06-13 Recall Services, Inc. Medical reminder system and messaging watch
JP2000178206A (ja) 1998-12-18 2000-06-27 Fancl Corp 植物性油脂を含む滑沢剤
MXPA02000492A (es) 1999-07-14 2002-07-02 Geltex Pharma Inc Polimeros enlazantes de grasas, opcionalmente combinados con inhibidores de lipasas.
CA2383523A1 (en) 1999-09-06 2001-03-15 Gunther Beisel Cross-linked agent for generation of a long-lasting satiety effect and method for the production of the said
US6207638B1 (en) 2000-02-23 2001-03-27 Pacifichealth Laboratories, Inc. Nutritional intervention composition for enhancing and extending satiety
US20020012733A1 (en) 2000-04-12 2002-01-31 The Procter & Gamble Company Compositions for reducing hypercholesterolemia and controlling of postprandial blood glucose and insulin levels
DE10044846A1 (de) * 2000-09-11 2002-04-04 Guenther Beisel Mittel mit verlängerter Magenverweilzeit zur Erzeugung eines langanhaltenden Sättigungseffektes sowie dessen Verwendung
US6429190B1 (en) 2000-12-15 2002-08-06 Pacifichealth Laboratories, Inc. Method for extending the satiety of food by adding a nutritional composition designed to stimulate cholecystokinin(CCK)
JP2002188095A (ja) 2000-12-21 2002-07-05 Fancl Corp 植物性油脂粉末及び該粉末を含む食品組成物
DK1395133T3 (da) 2001-05-31 2006-08-21 Abbott Lab Af polymer kontrolleret system af fibre med fremkaldt viskositet og anvendelser deraf
GB0126064D0 (en) 2001-10-30 2001-12-19 Reckitt Benckiser Healthcare Improvements in or relating to organic compositions
US20030203004A1 (en) 2002-04-24 2003-10-30 Kelm Gary Robert Compositions comprising short and long chain fatty acids and methods of their use for the management of body weight
KR100533460B1 (ko) 2002-07-20 2005-12-08 대화제약 주식회사 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
US6835397B2 (en) * 2002-12-23 2004-12-28 Balchem Corporation Controlled release encapsulated bioactive substances
GB0305941D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Camurus Ab Composition
JP2006528883A (ja) 2003-05-28 2006-12-28 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 満腹感増強性食品
SE0301997L (sv) 2003-07-07 2005-02-23 Mandometer Ab Anordning och förfarande
JP2005046054A (ja) 2003-07-29 2005-02-24 Nippon Kayaku Co Ltd ダイエット食品及びダイエット用製剤
US20080075688A1 (en) 2003-10-31 2008-03-27 The Procter & Gamble Company Use of non-digestible polymeric foams to sequester ingested materials thereby inhibiting their absorption by the body
US20080044481A1 (en) * 2004-05-27 2008-02-21 Mordechai Harel Microparticles for Oral Delivery
US7618670B2 (en) 2004-06-14 2009-11-17 Premium Vegetable Oils Sdn. Bhd. Trans free non-hydrogenated hard structural fat and non-hydrogenated hard palm oil fraction component
US7378109B2 (en) * 2004-12-23 2008-05-27 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof
KR101252635B1 (ko) 2006-04-20 2013-04-10 (주)아모레퍼시픽 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제
US20070286909A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Daniel S. Smith Amino acid compositions
US20080031998A1 (en) 2006-08-07 2008-02-07 Novozymes A/S Enzyme Granules for Animal Feed
FI122915B (fi) 2006-09-06 2012-08-31 Cerefi Oy Kylläisyyttä aiheuttava tuote
US8110186B2 (en) 2006-09-18 2012-02-07 Chelatexx, LLC Method to maintain the efficacy of orlistat
JP5256041B2 (ja) 2006-10-31 2013-08-07 株式会社カネカ 生理活性物質含有粒子状組成物およびその製造方法
WO2008115046A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 N.V. Nutricia Cereal-based infant nutrition with fibre
WO2009007131A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Vandinburg Gmbh Speech control of computing devices
US20090155447A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Solae, Llc Protein extrudates comprising omega-3 fatty acids
US9457048B2 (en) 2008-02-05 2016-10-04 Wellosophy Corporation Absorbent ingestible agents and associated methods of manufacture and use
WO2010010579A1 (en) 2008-07-19 2010-01-28 Lupin Limited Multiple unit dosage form of niacin
EP2179661A1 (en) 2008-10-23 2010-04-28 Generale Biscuit Biscuit comprising guar gum in a rod-like form
RU2518262C2 (ru) 2008-11-18 2014-06-10 Уан С.Р.Л. Способы и композиции для оптимизации веса и для улучшения уровня глюкозы в крови
WO2010111347A2 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Advanced Bionutrition Corporation Microencapsulation of bioactive substances and methods of making the same
US10314326B2 (en) 2009-07-01 2019-06-11 Natures Remedies Ltd Composition for reducing food intake
US20110027412A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Kris Eugene Spence Compositions and Methods for Promoting Gastrointestinal and/or Cardiovascular Health
CA2781740A1 (en) 2009-11-26 2011-06-03 D.Xign Limited Appetite regulating dietary supplement
US9265422B2 (en) 2010-04-27 2016-02-23 Apollo Endosurgery, Inc. System and method for determining an adjustment to a gastric band based on satiety state data and weight loss data
HK1213743A1 (zh) 2012-10-24 2016-07-15 Abbott Laboratories 具有改进的乳液稳定性和分散性的挤出营养粉及其制备方法
GB201311027D0 (en) 2013-06-20 2013-08-07 Univ Nottingham Satiety gel
US20170203914A1 (en) 2014-07-21 2017-07-20 Abbott Laboratories Nutritional powder pod with extruded nutritional powder
JP6581649B2 (ja) 2014-08-11 2019-09-25 ペロラ ゲーエムベーハーＰｅｒｏｒａ Ｇｍｂｈ 粒子を含む製剤
JP2017524014A (ja) 2014-08-11 2017-08-24 ペロラ ゲーエムベーハーＰｅｒｏｒａ Ｇｍｂｈ 満腹感を誘発する方法
EP3319593A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 perora GmbH Edible composition comprising a polysaccharide and a lipid
WO2017005890A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Perora Gmbh Method of inducing satiety
AU2017220691A1 (en) 2016-02-18 2018-08-09 Perora Gmbh Kits comprising satiety-inducing formulations

Also Published As

Publication number Publication date
TWI727927B (zh) 2021-05-21
MX376247B (es) 2025-03-07
PL3188717T4 (pl) 2020-11-02
CN115581671A (zh) 2023-01-10
PT3188717T (pt) 2020-04-02
SG11201700968PA (en) 2017-03-30
AU2015303210A1 (en) 2017-03-09
EP3679924C0 (en) 2025-12-17
MX2017001628A (es) 2017-07-28
EP3188717B1 (en) 2019-11-27
JP6581649B2 (ja) 2019-09-25
HRP20260226T1 (hr) 2026-03-27
AU2015303210B2 (en) 2018-11-08
RU2696482C2 (ru) 2019-08-02
HRP20200326T1 (hr) 2020-06-12
LT3188717T (lt) 2020-03-25
HUE047839T2 (hu) 2020-05-28
BR112017002777A2 (pt) 2018-01-02
RU2017103510A3 (sr) 2019-01-29
WO2016023923A1 (en) 2016-02-18
ES2774978T3 (es) 2020-07-23
EP3679924B1 (en) 2025-12-17
CN107148266A (zh) 2017-09-08
PL3188717T3 (pl) 2020-11-02
SI3188717T1 (sl) 2020-04-30
CA2956423A1 (en) 2016-02-18
EP3188717A1 (en) 2017-07-12
EP3679924A3 (en) 2020-07-29
CA2956423C (en) 2021-07-20
JP2017524720A (ja) 2017-08-31
US11504330B2 (en) 2022-11-22
EP3679924A2 (en) 2020-07-15
NZ729003A (en) 2021-01-29
RU2017103510A (ru) 2018-09-13
KR20170040336A (ko) 2017-04-12
KR102263277B1 (ko) 2021-06-10
US20170258725A1 (en) 2017-09-14
DK3188717T3 (da) 2020-03-02
TW201613562A (en) 2016-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SG11201700968PA (en) Formulation comprising particles
GB201405614D0 (en) Particles
IL246186A0 (en) Pharmaceutical preparations containing azd9291
GB201407934D0 (en) Formulation
AU362944S (en) Lapboard
GB201419091D0 (en) Formulations
EP3223867A4 (en) Radioembolic particles
GB201411526D0 (en) Powder
GB201519049D0 (en) Methotrexate formulation
GB201412413D0 (en) Encapsulated benefit agent particles
GB201412841D0 (en) Particles
GB201407384D0 (en) Formulation
IL248835B (en) A preparation of ciritinib
GB201402448D0 (en) Novel formulation
IL251362A0 (en) formulation
GB201511301D0 (en) Formulation
ZA201702717B (en) Powder formulation
ZA201708393B (en) Large particles
IL251664A0 (en) Inhalable formulation
SG11201703853QA (en) Composition comprising particles
HK1238568A1 (en) Formulation comprising particles
GB201416536D0 (en) Formulation
GB201416274D0 (en) Formulation
GB201412754D0 (en) Formulation
GB201404773D0 (en) Formulation