RS67906B1 - Sinteza supstituisanih heterociklično fuzionisanih gama-karbolina - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] OBLAST PRONALASKA

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za pripremu supstituisanih heterociklično fuzionisanih (kondenzovanih) gama-karbolina i postupke za proizvodnju takvih intermedijera.

[0006] STANJE TEHNIKE

[0008] Supstituisani heterociklični fuzionisani gama-karbolini su korisni kao agonisti ili antagonisti 5-HT2 receptora, posebno 5-HT2A i 5-HT2C receptora, u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući gojaznost, anksioznost, depresiju, psihozu, šizofreniju, poremećaje spavanja, seksualne poremećaje, migrenu, stanja povezana sa cefaličnim bolom, socijalne fobije i gastrointestinalne poremećaje kao što je disfunkcija pokretljivosti gastrointestinalnog trakta.

[0010] Tradicionalni postupci za pripremu enantiomerno čistih supstituisanih heterociklično fuzionisanih gama-karbolina uključuju Fišerovu indolnu ciklizaciju aril hidrazina (npr. dihidrohinoksalin-1-(2H)-amin, 2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-amin ili 2H-benzo[b][1,4]tiazin-4(3H)-amin) sa odgovarajuće supstituisanim cikličnim ketonima (npr. piperidin-4-on) da bi se dobila tetraciklična indolska jedinjenja (npr. 1,3,7,8,9,10-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin). Ovo indolsko jezgro se zatim redukuje da bi se dobio cis ili trans tetraciklični dihidroindolski (tj. cis ili trans tetraciklični indolinski) proizvod, koji zahteva iscrpne postupke prečišćavanja kao što je hiralna hromatografija na koloni da bi se dobio enantiomerno čist proizvod. Ovaj postupak, u celini, je neefikasan jer je potreban višak reagensa i reakcionih intermedijera za proizvodnju racemskih proizvoda, pri čemu se takav proizvod prečišćava u poslednjem koraku da bi se dobio prinos od 25-50% u najboljem slučaju. Stoga postoji potreba za efikasnijim postupkom za proizvodnju enantiomerno čistih supstituisanih heterociklično fuzionisanih gama-karbolina.

[0012] [0004] Priprema supstituisanih heterociklično fuzionisanih gama-karbolina u slobodnim ili farmaceutski prihvatljivim oblicima soli, intermedijeri koji se koriste u njihovoj pripremi, na primer enantiomerno čisti intermedijeri tipa 2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indol, i postupci za proizvodnju datih intermedijera i datih supstituisanih heterociklično fuzionisanih gama-karbolina su opisani u U.S. Patentima 7,183,282, 8,309,722, 8,779,139, 9,315,504 i 9,751,883. Dalji primeri jedinjenja i postupaka sinteze mogu se naći u WO 2008/112280A1, US 2004/220178 A1 i kod Li, P. et al.; Journal of Medicinal Chemistry; vol.57, br.6, 2014, 2670‑2682.

[0014] KRATAK OPIS PRONALASKA

[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje poboljšane postupke za pripremu supstituisanih heterociklično fuzionisanih gama-karbolina u slobodnim ili farmaceutski prihvatljivim oblicima soli, i postupke za pripremu intermedijera koji se koriste u njihovoj pripremi, na primer, enantiomerno čistih intermedijera tipa 2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indol. Supstituisani heterociklično fuzionisani gama-karbolini i njihove farmaceutski prihvatljive soli proizvedene predmetnim pronalaskom predstavljene su osnovnim strukturama prikazanim u Formuli 1J:

[0018]

[0020] pri čemu je R C<1-4>alkil, a Q je 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil. Podrazumeva se da je u jedinjenju Formule 1J (i slično formulama 1 ovde) prikazana stereohemija apsolutna stereohemija, koja, na primer, odgovara 4aS, 9bR konfiguraciji u jedinjenju Formule 1I i 6bR, 10aS konfiguraciji u jedinjenju Formule 1J.

[0022] Drugi primeri jedinjenja pronalaska ili povezanih sa njim opisani su u U.S. Pat. br. 6,552,017; 6,548,493; 6,713, 471; i 6,849,619, 7,071,186, 7,081,455, i U.S. reizdatim pat. br.

[0023] 39,680 i 38,679. Utvrđeno je da su ova jedinjenja korisna kao agonisti i antagonisti 5-HT2 receptora, kao antagonisti serotonin transportera i kao modulatori funkcionisanja dopaminskih D1 i/ili D2 receptora. Ova jedinjenja se mogu koristiti u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući gojaznost, anksioznost, depresiju, psihozu, šizofreniju, poremećaje spavanja, seksualne poremećaje, migrenu, stanja povezana sa cefaličnim bolom, socijalne fobije i gastrointestinalne poremećaje kao što je disfunkcija pokretljivosti gastrointestinalnog trakta.

[0025] Nedavno je pokazano da ova jedinjenja imaju jedinstvena farmakološka svojstva povezana sa indirektnim pojačavanjem AMPA i NMDA signalizacije putem D1 receptorskog puta i pojačavanjem mTOR signalizacije. Takva svojstva su detaljnije opisana u U.S. privemenim prijavama patenta 62/644,355, 62/682,582 i 62/780,004, i u međunarodnoj prijavi PCT/US2019/022480.

[0027] U nekim realizacijama, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za pripremu jedinjenja Formule 1I, kao što je prikazano u nastavku, u slobodnom obliku ili u obliku soli, koja su korisna, npr. kao intermedijeri za proizvodnju jedinjenja Formule 1J:

[0028] Jedinjenja formule 1I:

[0030]

[0032] pri čemu:

[0033] R je H ili C<1-4>alkil (npr. metil);

[0034] u slobodnom obliku ili obliku soli, npr. u obliku adicione soli kiseline, opciono u čvrstom obliku.

[0036] Opis dalje obezbeđuje jedinjenja sledećih formula:

[0038] 1.1 Formula 1I, pri čemu je R C<1>-C<4>alkil.

[0040] 1.2 Formula 1I, pri čemu je R metil.

[0042] 1.3 Formula 1I, 1.1 ili 1.2, pri čemu je jedinjenje u obliku slobodne baze.

[0044] 1.4 Formula 1I, 1.1 ili 1.2, pri čemu je jedinjenje u obliku adicione soli kiseline.

[0046] 1.5 Formula 1.4, pri čemu je oblik adicione soli kiseline oblik hidrohalidne soli (npr. hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid ili hidrofluorid, npr. u molarnom odnosu baze i kiseline od 1:1 do 3:1).

[0048] 1.6 Formula 1.5, pri čemu je oblik adicione soli kiseline hidrohloridna so.

[0049] 1.7 Bilo koja od prethodnih formula, pri čemu je navedeno jedinjenje u čvrstom obliku, npr. čvrstom amorfnom obliku ili čvrstom kristalnom obliku.

[0051] 1.8 Bilo koja od prethodnih formula u kojima su navedena jedinjenja najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije više od 95%, i do 100%, cis stereoizomera u odnosu na sve ostale stereoizomere i/ili pri čemu data jedinjenja imaju enantiomerni višak (e.e.) od najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije veći od 95% ili veći od 97% ili veći od 99%, ili veći od 99,5%, ili veći od 99,9%, i do 100% (tj. za 4aS, 9bR enantiomer prikazan gore).

[0053] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje sledeća jedinjenja, koja mogu nastati kao nečistoće u procesima za dobijanje jedinjenja Formule 1J i nisu deo pronalaska:

[0054]

[0055]

[0057] pri čemu je, u svakom od datih jedinjenja 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P, 1Q, grupa R izabrana iz H i C<1->

[0058] <4>alkila (npr. metila), a grupa Q je izabrana iz -O- i -(C=O)-.

[0060] POSTUPCI

[0062] U nekim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja Formule 1J, kao što je prikazano na sledećoj shemi:

[0063]

[0065] pri čemu za svako od jedinjenja 1A do 1J, nezavisno:

[0067] (i) A je izabran iz Br, Cl i I;

[0068] (ii) R je izabran iz H i C<1-4>alkila (npr. metila);

[0069] (iii) B je zaštitna grupa, kao što je ovde definisano; i

[0070] (iv) Q je izabran iz 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutila i 3-(4-fluorofenoksi)propila;

[0071] pri čemu je svako od jedinjenja 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1H, 1I i 1J nezavisno u obliku slobodne baze ili soli (npr. obliku adicione soli kiseline). Podrazumeva se da je jedinjenje 1B u značajnoj meri, u suštini ili potpuno racemsko cis izomeri, tj. koji sadrže približno jednake količine ta dva cis enantiomera uz značajno ili potpuno isključenje bilo kog trans izomera. Dalje se podrazumeva da je jedinjenje 1C u značajnoj meri, u suštini ili potpuno jedan cis enantiomer, tačnije 4aS, 9bR enantiomer (kao što je prikazano gore), uz značajno ili potpuno isključenje suprotnog cis enantiomera ili bilo koji trans stereoizomera.

[0073] U nekim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na postupke za pripremu jedinjenja Formule 1J, kao što je prikazano gore, u slobodnom obliku ili obliku soli, kao što sledi:

[0075] 3.1 Formula 1J, pri čemu R je H.

[0077] 3.2 Formula 1J, pri čemu R je C<1>-<4>alkil.

[0078] 3.3 Formula 1J, pri čemu R je metil.

[0080] 3.4 Formula 1J ili bilo koja od 3.1-3.3, pri čemu Q je 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil.

[0082] 3.5 Formula 1J ili bilo koja od 3.1-3.3, pri čemu Q je 3-(4-fluorofenoksi)propil.

[0084] 3.6 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.4, pri čemu R je metil, a Q je 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil.

[0086] 3.7 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.6, pri čemu je jedinjenje Formule 1J u obliku slobodne baze.

[0088] 3.8 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.6, pri čemu je jedinjenje Formule 1J u obliku soli.

[0090] 3.9 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.6, pri čemu je jedinjenje Formule 1J u obliku adicione soli kiseline.

[0092] 3.10 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.6, pri čemu je jedinjenje Formule 1J u obliku tozilata ili hidrohloridne soli, npr. u odnosu slobodne baze i kiseline od 1:1 do 1:3.

[0094] 3.11 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.10, pri čemu je jedinjenje Formule 1J u čvrstom obliku (npr. čvrsti amorfni oblik ili čvrsti kristalni oblik).

[0096] 3.12 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.10, pri čemu je jedinjenje Formule 1J u čvrstom kristalnom obliku, npr. u čvrstom kristalnom obliku slobodne baze ili u čvrstom kristalnom obliku soli.

[0097] 3.13 Formula 3.12, pri čemu je jedinjenje Formule 1J u čvrstom kristalnom obliku tozilatne soli (monotozilat, ditozilat ili tritozilat, ili bilo koja njihova kombinacija), npr. kao što je opisano u bilo kom od 8,648,077, U.S. 9,199,995, i U.S. 9,586,960 (ili u njegovom zahtevu za ponovno izdavanje koji je na čekanju, 16/294,607).

[0099] 3.14 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.13, pri čemu je jedinjenje Formule 1J prisutno u najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije više od 95%, pa sve do 100%, cis stereoizomera u odnosu na sve ostale stereoizomere.

[0101] 3.15 Formula 1J, ili bilo koja od 3.1-3.14, pri čemu je jedinjenje Formule 1J u suštinski enantiomerno čistom obliku, npr. sa najmanje 90% e.e., poželjno sa najmanje 95% e.e., ili sa najmanje 97% e.e., ili sa najmanje 99% e.e., ili sa najmanje 99,5% e.e., ili sa najmanje 99,9% e.e., do 100% e.e..

[0102] U prvom aspektu, objava obezbeđuje postupak (Postupak 1I) za pripremu jedinjenja Formule 1I, ili bilo kog od 1.1-1.8, u slobodnom obliku ili obliku soli, koji obuhvata korake (a) reakcije jedinjenja Formule 1E, u slobodnom obliku ili obliku soli, sa (i) katalizatorom prelaznog metala izabranim iz grupe koja se sastoji od Grupa 8-11 periodnog sistema elemenata, (ii) opciono bazom, (iii) opciono jodidom alkalnog metala (npr. kalijum jodidom), i (iv) opciono monodentatnim ili bidentatnim ligandom, da bi se formirao intermedijer Formule 1F, u slobodnom obliku ili obliku soli; (b) redukcije amidnog karbonila jedinjenja Formule 1F da bi se dobio intermedijer Formule 1H, u slobodnom obliku ili obliku soli; i (c) uklanjanje zaštite sa piperidinskog azota jedinjenja Formule 1H da bi se dobilo jedinjenje Formule 1I (ili bilo kog od 1.1-1.8), u slobodnom obliku ili obliku soli.

[0104] U drugom aspektu, objava obezbeđuje postupak (Postupak 1J) za pripremu jedinjenja Formule 1J, ili bilo kog od 3.1-3.15, u slobodnom obliku ili obliku soli, koji obuhvata korake (a) reakcije jedinjenja Formule 1E, u slobodnom obliku ili obliku soli, sa (i) katalizatorom prelaznog metala izabranim iz grupe koja se sastoji od Grupa 8-11 periodnog sistema elemenata, (ii) opciono bazom, (iii) opciono jodidom alkalnog metala (npr. kalijum jodidom), i (iv) opciono monodentatnim ili bidentatnim ligandom, da bi se formirao intermedijer Formule 1F, u slobodnom obliku ili obliku soli; (b) redukcije amid karbonila jedinjenja Formule 1F da bi se dobio intermedijer Formule 1H, u slobodnom obliku ili obliku soli; i (c) uklanjanje zaštite sa piperidinskog azota jedinjenja Formule 1H da bi se dobilo jedinjenje Formule 1I (ili bilo kog od 1.1-1.8), u slobodnom obliku ili obliku soli; i (d) alkilovanje piperidinskog azota jedinjenja Formule 1I odgovarajućim alkilujućim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje Formule 1J (ili bilo koje od 3.1-3.15) u slobodnom obliku ili u obliku soli; i opciono (e) konvertovanje jedinjenja Formule 1J u slobodnom obliku u jedinjenje Formule 1J (ili bilo koje od 3.1-3.15) u obliku soli, npr. u obliku adicione soli kiseline (npr. u obliku tozilatne soli).

[0106] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule 1I, ili bilo kog od 1.1 i dalje, u postupku za proizvodnju jedinjenja formule 1J, ili bilo kog od 3.1-3.15.

[0108] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje aktivnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule 1J, ili bilo koje od 3.1-3.15, u suštinski čistom obliku. Pronalazak je definisan zahtevima.

[0109] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0111] Objava je šira od pronalaska. Za obim pronalaska, eksplicitno se poziva na zahteve. U prvom aspektu, objava obezbeđuje postupak (Postupak 1I) za pripremu jedinjenja Formule 1I, ili bilo kog od 1.1-1.8, u slobodnom obliku ili obliku soli, koji obuhvata korake (a) reakcije jedinjenja Formule 1E, u slobodnom obliku ili obliku soli, sa (i) katalizatorom prelaznog metala izabranim iz grupe koja se sastoji od Grupa 8-11 periodnog sistema elemenata, (ii) opciono bazom, (iii) opciono jodidom alkalnog metala (npr. kalijum jodidom), i (iv) opciono monodentatnim ili bidentatnim ligandom, da bi se formirao intermedijer Formule 1F, u slobodnom obliku ili obliku soli; (b) redukcije amid karbonila jedinjenja Formule 1F da bi se dobio intermedijer Formule 1H, u slobodnom obliku ili obliku soli; i (c) uklanjanje zaštite sa piperidinskog azota jedinjenja Formule 1H da bi se dobilo jedinjenje Formule 1I (ili bilo koje od 1.1-1.8), u slobodnom obliku ili obliku soli.

[0113] Poželjno je da se koraci (a), (b) i (c) odvijaju bez izolovanja ili bez prečišćavanja intermedijera formula 1F i 1H. U nekim realizacijama, koraci (a), (b) i (c) se odvijaju sekvencijalno u jednom reakcionom sudu ili u skupu povezanih reakcionih sudova.

[0115] Katalizator prelaznog metala iz koraka (a) Postupka 11 može biti atom, jon, so ili kompleks prelaznih metala izabranih iz grupa 8-11 periodnog sistema elemenata (npr. paladijum, bakar, nikl, platina, rutenijum ili rodijum). Primeri takvog katalizatora prelaznog metala uključuju, ali nisu ograničeni na, bakarne katalizatore kao što su CuI, CuCl, CuBr, CuBr<2>, Cu(II) acetat, Cu<2>Cl<2>, Cu<2>O, Cu, CuSO<4>, Cu<2>SO<4>, ili paladijumski ili nikl katalizatori kao što su Pd/C, PdCl<2>, Pd(OAc)<2>, (CH<3>CN)<2>PdCl<2>, Pd[P(C<6>H<5>)<3>]<4>, bis(dibenzilidenaceton)paladijum [Pd(dba)<2>], tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum [Pd<2>(dba)<3>], Ni(acetilacetonat)<2>, NiCl<2>[P(C<6>H<5>)]<2>i Ni(1,5-ciklooktadien)<2>kao što je opisano u U.S. pat. 6,759,554 B2, 6,395,916 B1 i 6,307,087 B1. U poželjnoj realizaciji, katalizator prelaznog metala je bakarni katalizator. U posebno poželjnoj realizaciji, navedeni katalizator je CuI.

[0117] [0020] Baza korisna za korak (a) Postupka 11 može biti Bronstedova baza ili Luisova baza, uključujući samo kao primer, aminske baze (npr. trietilamin, trimetilamin, N,N’-diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) ili 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO)), hidride (npr. natrijum, litijum ili kalijum hidrid), alkokside (npr. natrijum ili kalijum terc-butoksid), karbonati (npr. natrijum karbonat ili bikarbonat, kalijum ili cezijum karbonat) ili fosfati (npr. kalijum fosfat). U poželjnoj realizaciji, baza je karbonat alkalnog ili zemnoalkalnog metala (npr. natrijum, kalijum, cezijum, barijum, itd.). U posebno poželjnoj realizaciji, data baza je kalijum karbonat.

[0119] U nekim realizacijama, baza za korak (a) može se eliminisati korišćenjem liganda za korak (a) koji je sam po sebi bazan, kao što je amin ligand (npr. DBU, DBN ili 1,2-diamin), kao što je opisano u nastavku. U takvim realizacijama, korak (a) može obuhvatiti ligand (iv) bez baze (ii).

[0121] Opcioni mono- ili bidentatni ligandi korisni u koraku (a) Postupka 1I su oni ligandi za koje se zna da se ligiraju sa katalizatorima prelaznih metala. Primeri takvih liganda uključuju, ali nisu ograničeni na fenolne ili aminske ligande, kao što su opciono supstituisani aril alkohol, 1,2-diamin, 1,2-aminoalkohol, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), imidazolijum karben, 4-(dimetilamino)piridin, 2-(aminometil)piridin, 4,7-difenil-1,10-fenantrolin, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolin, 5-metil-1,10-fenantrolin, 5-hloro-1,10-fenantrolin i 5-nitro-1,10-fenantrolin. Na primere fenolnih ili aminskih liganda spadaju, ali nisu ograničeni na, 2-fenilfenol, 2,6-dimetilfenol, 2-izopropilfenol, 1-naftol, 8-hidroksihinolin, 8-aminohinolin, DBU, DBN, DABCO, 2-(dimetilamino)etanol, N,N-dietilsalicilamid, 2-(dimetilamino)glicin, N,N,N’,N’-tetrametil-1,2-diaminoetan, 4,7-difenil-1,10-fenantrolin, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolin, 5-metil-1,10-fenantrolin, 5-hloro-1,10-fenantrolin, 5-nitro-1,10-fenantrolin, 4-(dimetilamino)piridin, 2-(aminometil)piridin, (metilimino)disirćetna kiselina, cis-1,2-diaminocikloheksan, trans-1,2-diaminocikloheksan, smeša cis- i trans-1,2-diaminocikloheksana, cis-N,N’-dimetil-1,2-diaminocikloheksan, trans-N,N’-dimetil-1,2-diaminocikloheksan, smeša cis- i trans-N,N’-dimetil-1,2-diaminocikloheksana, cis-N-tolil-1,2-diaminocikloheksan, trans-N-tolil-1,2-diaminocikloheksan, smeša cis- i trans-N-tolil-1,2-diaminocikloheksana, etanolamin, 1,2-diaminoetan, N,N’-dimetil-1,2-diaminoetan, N,N-dimetil-2-hidroksibenzamid, N,N-dietil-2-hidroksibenzamid, fluoro-N,N-dietil-2-hidroksibenzamid, hloro-N,N’-dietil-2-hidroksibenzamid, (2-hidroksifenil)(pirolidin-1-il)metanon, bifenil-2-ol, 2-piridilfenol, 1,2-benzendiamin, amonijak, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i 1-metil-2-pirolidinon, kao što je opisano u U.S. pat. 6,759,554B2; 6,395,916B1; 6,307,087B1, Klapars, A. et al., J. Am. Chem. Soc. (2002) 124, 7421-7428; Kang, S., et al., Synlett, 3, 427-430 (2002); Sugahara, M. i Ukita, T., Chem. Pharm. Bull. (1997) 45, 719-721. U posebno poželjnoj realizaciji, dati ligand je DBU, DBN, N,N’-dimetil-1,2-diaminoetan, trans-N,N’-dimetil-1,2diaminocikloheksan ili N-butilitendiamin. Bez vezivanja za bilo koju teoriju, veruje se da ligandi olakšavaju reakciju stabilizacijom i solubilizacijom metalnog katalizatora.

[0123] Drugi mono- ili bidentatni ligandi korisni u koraku (a) Postupka 1I uključuju fosfinske ligande (uključujući ligande fosfin oksida), kao što su oni koji se obično nazivaju Buhvaldovi ligandi. Takvi ligandi uključuju, ali nisu ograničeni na: trifenil fosfin, trimetil fosfin, trietil fosfin, tri-n-butil fosfin, tri-t-butil fosfin, tri-n-oktil fosfin, tricikloheksil fosfin, tri-o-tolil fosfin, dimetil fenil fosfin, difenil metil fosfin, tri-2-furil fosfin, APhos (di-t-butil-4’(N,N-dimetilfenil)-fosfin), difenil-2-piridilfosfin, tris(hidroksimetil)fosfin, dicikloheksil fosfin, difenil fosfin, diizopropil fosfin, dihloro fenil fosfin (PhPCl<2>), hlorodifenil fosfin (Ph<2>PCl), hloro di-etil fosfin, di-t-butil fosfin, hloro di-t-butil fosfin, hloro di-cikloheksil fosfin, trimetoksi fosfin, trietoksi fosfin, trifenoksi fosfin, 2-hloro-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksafosfolan, di-t-butil-N,N-diizopropil fosforamidit, bis(diizopropilamino)hloro fosfin, HMPT (heksametil fosfin triamin), tris(dietilamino)fosfin, tris(trimetilsilil)fosfin, TriPhos, BippyPhos, QPhos, PTA, dikalijumova so bis-(p-sulfonatofenil)fenil fosfin dihidrata, 6-DPPon, Xantphos, Xanphos, DPEPhos, BINAP (racemski, (+) ili (-)), SEGPHOS (racemski, (S) ili (R)), DPPBenz, DPPF, DMPE, DPPM, DPPE, DPPP, DPPB, 1,2-bis(dihlorofosfino)etan, DCPE, D-t-BPF, DNPF, cikloheksil JohnPhos, DavePhos, XPhos, SPhos, MePhos, RuPhos, BrettPhos, s-SPhos, PhDavePhos, tBuXPhos, JohnPhos, tetrametil di-t-Bu-XPhos, t-BuMePhos, t-BuBrettPhos, t-BuDavePhos, JackiePhos, kataCXijum ligandi (npr. di-adamantil alkilfosfin i njegovi analozi), MeDalPhos, Mor-DalPhos, di(1-adamantil)-1-piperidinil-fenil fosfin, i bilo koji P-oksid gore navedenog, na primer, trifenil fosfin oksid, TOPO (tri-n-oktil-fosfin oksid), difenil fosfin oksid, hlorodifenil fosfin oksid, dihlorfenil fosfin oksid, itd., i bilo koji drugi njihovi analozi. Takvi ligandi su poznati stručnjacima u tehnici i prikazani su, na primer, u Vodiču za primenu fosfinskih liganda kompanije Sigma Aldrich (Sigma Aldrich, 2013). U posebnim realizacijama, ligandi mogu biti odabrani iz porodice bidentatnih biarilnih fosfinskih liganda, npr. XantPhos, Xanphos, BINAP, SEGPHOS, cikloheksil JohnPhos, DavePhos, XPhos, SPhos, MePhos, RuPhos, BrettPhos, s-SPhos, PhDavePhos, tBuXPhos, JohnPhos, tetrametil di-t-Bu-XPhos, t-BuMePhos, t-BuBrettPhos, t-BuDavePhos, JackiePhos, na primer, XantPhos, XanPhos, BINAP, XPhos, SPhos, RuPhos ili BrettPhos.

[0125] Korak (a) Postupka 11 može se sprovesti u bilo kom pogodnom organskom rastvaraču, na primer, dioksanu, dimetoksietanu, toluenu, ksilenu, hlorobenzenu ili slično.

[0126] Redukcija iz koraka (b) Postupka 11 može se postići upotrebom bilo kog pogodnog redukcionog sredstva, na primer, redukcionog sredstva izabranog iz: metalnih hidrida (npr. diizobutil aluminijum hidrida (DIBAL), natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrida (Red-Al) ili natrijum cijanoborohidrida); borana (npr. boran-THF, boran-dimetilsulfid, diboran, boranamonijak); ili organoborana (npr. bis(benziloksi)boran, BBN, trialkilborani). Alternativno, takva konverzija se može postići i katalitičkom hidrogenacijom upotrebom vodonika u prisustvu katalizatora, npr. katalizatora plemenitog prelaznog metala kao što je nikl, platinski, paladijumski, rodijumski ili rutenijumski katalizator (npr. paladijum na ugljeniku, platina oksid, Rejni nikl, itd.); Volf-Kišnerova redukcija zagrevanjem ketona sa hidrazin hidratom u prisustvu baze kao što je natrijum ili kalijum hidroksid (videti Todd, Org. React. 4, 378‑422 (1948)); ili Klemensenova redukcija zagrevanjem ketona sa cinkovim amalgamom i vodenim rastvorom mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina (videti Vedejs, Org. React.22, 401‑422 (1975)). Drugi reagensi koji, takođe, mogu da postignu takvu redukciju uključuju triizopropil fosfat, bakar u prisustvu sumporne kiseline i kalaj u prisustvu hlorovodonične kiseline.

[0128] U poželjnim realizacijama, data redukcija se sprovodi korišćenjem boranskog ili organoboranskog redukcionog sredstva, kao što je boran-THF kompleks, boran-dimetilsulfidni kompleks, diboran, boran-amonijačni kompleks, trialkil borani (kao što su trimetilboran, trietilboran ili tri-izopropilboran), bis(benziloksi)boran ili 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (9-BBN). Pogodni rastvarači uključuju etarske rastvarače kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, dietil etar, diizopropil etar i terc-butil metil etar.

[0130] [0027] Uslovi za korak deprotekcije (c) Postupka 1I nužno variraju u zavisnosti od izbora zaštitne grupe B i mogu uključivati, na primer, kiselinsku ili baznu katalizu ili katalitičku hidrogenaciju. Tako, na primer, kada je zaštitno sredstvo acil grupa kao što je alkanoil ili alkoksikarbonil grupa (npr. etoksikarbonil) ili aroil grupa, deprotekcija se može postići, na primer, hidrolizom sa bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum, kalijum ili natrijum hidroksid. Alternativno, acil zaštitno sredstvo kao što je t-butoksikarbonil grupa može se ukloniti, na primer, tretmanom sa odgovarajućom kiselinom, kao što je hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina. Arilmetoksikarbonil zaštitno sredstvo kao što je benziloksikarbonil grupa može se ukloniti, na primer, hidrogenacijom preko katalizatora kao što su platina ili paladijum na uglju, ili tretmanom sa Luisovom kiselinom kao što je bor tris(trifluoroacetat). Za dalje primere reagensa korisnih za dati korak deprotekcije, videti „Protective Groups in Organic Synthesis” od Teodore Grin (Theodora Green) (izdavač: John Wiley & Sons).

[0132] U poželjnoj realizaciji, zaštitna grupa B je karbamatna zaštitna grupa, na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil ili t-butoksikarbonil. U navedenom realizaciji, korak (c) Postupka 1I ili 2I može se poželjno sprovesti korišćenjem kiselog vodenog rastvora, kao što je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, ili korišćenjem nevodenog kiselog medijuma, kao što je hlorovodonik u organskom rastvaraču (npr. metanol, THF, dioksan, dietil etar ili njihova smeša) ili korišćenjem jake organske kiseline (npr. čista trifluorosirćetna kiselina (TFA) ili TFA u odgovarajućem organskom rastvaraču, npr. dioksan).

[0134] U alternativnoj realizaciji, pomenuta karbamatna zaštitna grupa (npr. etoksikarbonil) može se ukloniti pod baznim uslovima, npr. korak (c) Postupka 11 može se sprovesti korišćenjem hidroksida alkalnog metala (npr. natrijum ili kalijum hidroksida) u alkoholnom rastvaraču (npr. metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol ili njihova smeša, opciono koja dodatno sadrži vodu).

[0136] U drugoj poželjnoj realizaciji, zaštitna grupa B je benziloksikarbonilna zaštitna grupa, a korak (c) Postupka 11 se izvodi korišćenjem vodonika preko paladijumskog ili platinastog katalizatora (npr. Pd/C ili platina oksid), na primer, u alkoholnom rastvaraču (npr. metanol, etanol, propanol, butanol, itd.).

[0138] U nekim realizacijama, korak (c) Postupka 1I se sprovodi pod kiselim uslovima i jedinjenje Formule 1I se dobija u obliku adicione soli kiseline. Na primer, reakcija se može sprovesti korišćenjem hlorovodonične kiseline, što rezultira jedinjenjem Formule 1I kao hidrohloridnom solju. U drugim realizacijama, korak (c) Postupka 1I se sprovodi pod kiselim uslovima i reakciona smeša se podvrgava neutralizaciji ili bazifikaciji sa odgovarajućom bazom kako bi se dobilo jedinjenje Formule 1I u obliku slobodne baze. Pogodne baze za sprovođenje date neutralizacije ili bazifikacije uključuju neorganske baze kao što su hidroksidi, oksidi, karbonati i bikarbonati (npr. baze alkalnih ili zemnoalkalnih metala, uključujući NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)<2>, CaO, MgO, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Li<2>CO<3>, NaHCO<3>, KHCO<3>, LiHCO<3>, CaCO<3>, MgCO<3>i slično).

[0140] [0032] U nekim realizacijama, Postupak 1I obezbeđuje jedinjenja Formule 1I, redom, kao kristalnu slobodnu bazu ili kao kristalnu adicionu so kiseline, npr. kao hidrohloridnu so. Pronalazači su neočekivano otkrili da upotreba Postupka 1I, ili jednog ili više Postupaka 5.1-5.52, rezultira proizvodnjom jedinjenja Formule 1I sa mnogo nižim nivoima kontaminacije nečistoćama prelaznih metala (npr. bakrom) u poređenju sa postupcima proizvodnje ovih jedinjenja iz stanja tehnike. Na primer, upotreba predmetnih postupaka može dovesti do proizvodnje jedinjenja Formule 1I koja sadrže manje od oko 50 ppm bakra, ili manje od oko 10 ppm bakra, ili manje od oko 5 ppm bakra.

[0142] U specifičnim realizacijama prvog aspekta, predmetna objava obezbeđuje:

[0144] 5.1 Postupak 1I, pri čemu je jedinjenje Formule 1I, redom, jedinjenje prema bilo kojoj od Formula 1.1-1.8.

[0146] 5.2 Postupak 1I, pri čemu je supstituent A jedinjenja Formule 1E izabran iz Br, Cl i I.

[0148] 5.3 Postupak 5.2, pri čemu A je Br.

[0150] 5.4 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu supstituent R jedinjenja formula 1E, 1F, 1H i 1I je C<1-4>alkil (npr. metil).

[0152] 5.5 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu supstituent R jedinjenja formula 1E i 1F je H.

[0154] 5.6 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu zaštitna grupa B jedinjenja formula 1E, 1F i 1H je grupa formule P-Z, pri čemu je P izabran iz CH<2>, C(O), C(O)O i S(O)<2>, i pri čemu je Z opciono supstituisani alkil, aril, alkilaril ili -OR’ pri čemu je R’ alkil, aril, arilalkil ili heteroarilalkil.

[0156] 5.7 Postupak 5.6, pri čemu je zaštitna grupa B acilna grupa (npr. alkanoil ili alkoksikarbonilna grupa), na primer, t-butoksikarbonil, fenoksikarbonil, etoksikarbonil ili metoksikarbonil, ili opciono supstituisani benziloksikarbonil (npr. benziloksikarbonil).

[0158] 5.8 Postupak 5.7, pri čemu je zaštitna grupa B etoksikarbonil.

[0160] 5.9 Postupak 5.6, pri čemu je zaštitna grupa opciono supstituisana benzil grupa, npr. benzil, 4-metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil.

[0162] 5.10 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) bakarni katalizator.

[0164] 5.11 Postupak 5.10, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) izabran iz CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)<2>, Cu<2>Cl<2>, CuBr<2>, CuSO<4>, Cu<2>SO<4>, i Cu<2>O.

[0165] 5.12 Postupak 5.11, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) izabran iz CuI, CuBr i CuCl.

[0167] 5.13 Postupak 5.12 pri čemu je katalizator prelaznog metala CuI.

[0169] 5.14 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) prisutan u količini od 0,01 do 0,50 ekvivalenata, npr. od 0,05 do 0,40 ekvivalenata, ili od 0,10 do 0,30 ekvivalenata, ili od 0,15 do 0,25 ekvivalenata, ili oko 0,20 ekvivalenata.

[0171] 5.15 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu je baza iz koraka (a) Brenstedova baza, na primer, izabrana iz amina, alkoksida, karbonata i fosfata, i njihovih smeša.

[0173] 5.16 Postupak 5.15, pri čemu je baza iz koraka (a) karbonatna baza, na primer, karbonat ili bikarbonat alkalnog ili zemnoalkalnog metala, ili njihove smeše.

[0175] 5.17 Postupak 5.16, pri čemu je baza iz koraka (a) izabrana iz natrijum karbonata, kalijum karbonata, natrijum bikarbonata ili kalijum bikarbonata, ili njihove smeše.

[0177] 5.18 Postupak 5.17, pri čemu baza iz koraka (a) sadrži kalijum karbonat, opciono u količini od 1,5 do 3 ekvivalenta, npr.2 do 2,5 ekvivalenta ili oko 2,2 ekvivalenta.

[0179] 5.19 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu korak (a) ne sadrži bazu (ii), npr. ne sadrži alkoksid, karbonat, fosfat ili drugu neorgansku bazu.

[0181] 5.20 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu korak (a) obuhvata jodid alkalnog metala, npr. izabran iz natrijum jodida, kalijum jodida i litijum jodida.

[0183] 5.21 Postupak 5.20, pri čemu korak (a) obuhvata kalijum jodid.

[0185] 5.22 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu korak (a) obuhvata monodentatni ili bidentatni ligand, na primer, ligand izabran iz fenolnih ili aminskih liganda, ili fosfinskih liganda.

[0187] 5.23 Postupak 5.22, pri čemu je ligand izabran iz opciono supstituisanog 1,2-diamina, opciono supstituisanog 1,2-aminoalkohola, DBU, DBN ili DABCO.

[0189] 5.24 Postupak 5.23, pri čemu je ligand DBU.

[0190] 5.25 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu je ligand iz koraka (a) prisutan u količini od 0,01 do 0,50 ekvivalenata, npr. od 0,05 do 0,45 ekvivalenata, ili od 0,10 do 0,40 ekvivalenata, ili od 0,20 do 0,30 ekvivalenata, ili oko 0,25 ekvivalenata.

[0192] 5.26 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu je rastvarač za korak (a) toluen ili dioksan.

[0194] 5.27 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu se redukcija u koraku (b) vrši korišćenjem redukcionog sredstva izabranog iz metalnih hidrida, borana i organoborana.

[0196] 5.28 Postupak 5.27, pri čemu je redukciono sredstvo izabrano iz borana, na primer, borana (BH<3>) i kompleksa borana (npr. BH<3>-THF, BH<3>-Me<2>S i BH<3>-NH<3>).

[0198] 5.29 Postupak 5.28, pri čemu je redukciono sredstvo kompleks boran-THF.

[0200] 5.30 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu je rastvarač za korak (b) smeša toluena i THF.

[0202] 5.31 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu je redukciono sredstvo iz koraka (b) prisutno u količini od 1,5 do 5 ekvivalenata, npr. 2 do 4 ekvivalenta, ili 2,5 do 3,5 ekvivalenta, ili oko 3 ekvivalenta.

[0204] 5.32 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu je korak deprotekcije (c) reakcija cepanja posredovana kiselinom ili bazom, reakcija hidrolize (npr. katalizovana kiselinom ili bazom) ili reakcija hidrogenacije.

[0206] 5.33 Postupak 5.32, pri čemu je korak deprotekcije (c) vodena hidroliza, npr. kisela ili bazna hidroliza.

[0208] 5.34 Postupak 5.33, pri čemu vodena hidroliza sadrži kiseli katalizator, npr. izabran iz hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i azotne kiseline.

[0210] 5.35 Postupak 5.33, pri čemu vodena hidroliza obuhvata vodeni rastvor hlorovodonične kiseline.

[0212] 5.36 Postupak 5.33, pri čemu vodena hidroliza sadrži bazni katalizator, npr. izabran iz hidroksida alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid.

[0213] 5.37 Postupak 5.32, pri čemu je korak deprotekcije (c) cepanje posredovano kiselinom, npr. koje obuhvata jaku kiselinu (npr. hlorovodonična kiselina, trifluorosirćetna kiselina ili metansulfonska kiselina) opciono čistu ili sa organskim rastvaračem.

[0215] 5.38 Postupak 5.32, pri čemu je korak deprotekcije (c) cepanje posredovano bazom, npr. koje obuhvata organsku bazu (npr. piperidin) u organskom rastvaraču.

[0217] 5.39 Postupak 5.32, pri čemu je korak deprotekcije (c) reakcija hidrogenacije, npr. katalitički vodonik koji sadrži katalizator prelaznog metala (npr. platinu ili paladijum) i vodonik.

[0219] 5.40 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8 ili 2.1-2.8) dobija kao čvrsta supstanca, npr. kao amorfna ili kristalna čvrsta supstanca.

[0221] 5.41 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija u suštinski čistom obliku, npr. veće od 90 tež. % čistoće, ili, npr. veće od 95 tež. % čistoće, do 100 tež. % čistoće.

[0223] 5.42 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija u slobodnom obliku (tj. u obliku slobodne baze), opciono kao kristalna čvrsta supstanca.

[0225] 5.43 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija u obliku soli, npr. u obliku adicione soli kiseline.

[0227] 5.44 Postupak 5.43, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija kao adiciona so izabrana iz hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, formiata, acetata, trifluoroacetata ili metansulfonata, npr. u molarnom odnosu baze i kiseline od 1:1 do 3:1.

[0229] 5.45 Postupak 5.44, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija kao hidrohloridna so, npr. kao čvrsta hidrohloridna so ili kristalna čvrsta hidrohloridna so (npr. kao monohidrohloridna so, dihidrohloridna so i/ili trihidrohloridna so).

[0231] 5.46 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu se postupak odvija bez izolovanja ili bez prečišćavanja intermedijera formula 1F i 1H.

[0232] 5.47 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu se koraci (a), (b) i (c) odvijaju sekvencijalno u jednoj reakcionoj posudi ili skupu povezanih reakcionih posuda.

[0234] 5.48 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija u obliku koji ima manje od oko 50 ppm bakra, ili manje od oko 10 ppm bakra, ili manje od oko 5 ppm bakra.

[0236] 5.49 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 i dalje, pri čemu postupak dalje obuhvata korak (d) alkilovanja piperidinskog azota jedinjenja Formule 1I sa odgovarajućim alkilujućim sredstvom, kao što je ovde opisano, da bi se dobilo jedinjenje Formule 1J, u slobodnom obliku ili u obliku soli.

[0238] 5.50 Postupak 5.49, pri čemu se jedinjenje Formule 1J dobija u obliku slobodne baze iz koraka (d), i pri čemu postupak dalje obuhvata korak (e) pretvaranja pomenutog jedinjenja Formule 1J u obliku slobodne baze u jedinjenje Formule 1J u obliku soli, npr. u obliku adicione soli kiseline (npr. u obliku tozilatne soli).

[0240] 5.51 Postupak 5.49 ili 5.50, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J kako je opisano Formulama 3.1-3.15, redom.

[0242] 5.52 Postupak 1I, ili bilo koji od 5.1 do 5.51, koji dodatno obuhvata bilo koji ili sve sledeće korake kako je opisano u bilo kojoj od njegovih realizacija ovde:

[0244] a. Pripremanje jedinjenja Formule 1A reakcijom 2-bromofenilhidrazina, u slobodnom obliku ili u obliku soli, sa 4-piperidinonom, u slobodnom obliku ili u obliku soli, opciono u obliku hidrata, opciono u sirćetnoj kiselini kao rastvaraču;

[0246] b. Pripremanje jedinjenja Formule 1C, u slobodnom obliku ili obliku soli, (a) redukcijom jedinjenja Formule 1A u jedinjenje Formule 1B, opciono pri čemu redukcija obuhvata reakciju jedinjenja Formule 1A sa trietilsilanom i metansulfonskom kiselinom, i (b) razdvajanjem stereoizomera Formule 1B hiralnim razdvajanjem soli ili hiralnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje Formule 1C, opciono pri čemu se hiralno razdvajanje soli vrši u jednom koraku razdvajanja korišćenjem S-mandelinske kiseline;

[0248] c. Pripremanje jedinjenja Formule 1D, u slobodnom obliku ili obliku soli, zaštitom piperidin amina jedinjenja Formule 1C zaštitnim sredstvom u prisustvu baze;

[0249] d. Pripremanje jedinjenja Formule 1E, u slobodnom obliku ili obliku soli, N-alkilacijom jedinjenja Formule 1D sa (a) nukleofilnim alkil halidom i (b) bazom.

[0251] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak (Postupak 1J) za pripremu jedinjenja Formule 1J, ili bilo kog od 3.1-3.15, u slobodnom obliku ili obliku soli, koji obuhvata korake (a) reakcije jedinjenja Formule 1E, u slobodnom obliku ili obliku soli, sa (i) katalizatorom prelaznog metala izabranim iz grupe koja se sastoji od Grupa 8-11 periodnog sistema elemenata, (ii) opciono bazom, (iii) opciono jodidom alkalnog metala (npr. kalijum jodid), i (iv) opciono monodentatnim ili bidentatnim ligandom, da bi se formirao intermedijer Formule 1F, u slobodnom obliku ili obliku soli; (b) redukovanja amid karbonila jedinjenja Formule 1F da bi se dobio intermedijer Formule 1H, u slobodnom obliku ili obliku soli; (c) uklanjanje zaštite sa piperidinskog azota jedinjenja Formule 1H da bi se dobilo jedinjenje Formule 1I (ili bilo kog od 1.1-1.8), u slobodnom obliku ili obliku soli; i (d) alkilovanja piperidinskog azota jedinjenja Formule 1I odgovarajućim alkilujućim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje Formule 1J (ili bilo koje od 3.1-3.15) u slobodnom obliku ili u obliku soli; i opciono (e) konvertovanja jedinjenja Formule 1J u slobodnom obliku u jedinjenje Formule 1J (ili bilo koje od 3.1-3.15) u obliku soli, npr. farmaceutski prihvatljiv oblik soli, kao što je oblik adicione soli kiseline (npr. oblik tozilatne soli).

[0253] U svim aspektima, koraci (a), (b) i (c) Postupka 1J mogu se sprovesti prema gore navedenom opisu za Postupak 1I, redom, uključujući bilo koji od Postupaka 5.1-5.52.

[0255] Alkilujuća sredstva pogodna za korak (d) Postupka 1J (ili Postupka 1I koji dalje obuhvata korak (d)) uključuju jedinjenja opšte formule Q-X, pri čemu je Q izabran iz 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutila i 3-(4-fluorofenoksi)propila, i pri čemu je X bilo koja pogodna odlazeća grupa. Odlazeće grupe su entiteti za koje je u tehnici poznato da su podložni nukleofilnim reakcijama supstitucije. U nekim realizacijama, X je izabran iz hloro, bromo, jodo, C<1-4>alkilsulfoniloksi (npr. metansulfoniloksi) i opciono supstituisan sa arilsulfoniloksi (npr. benzensulfoniloksi, 4-nitrobenzensulfoniloksi, 4-halosulfoniloksi i slično).

[0257] [0037] U nekim realizacijama, korak (d) Postupka 1J može dalje da sadrži odgovarajuću bazu. Pogodne baze uključuju, ali nisu ograničene na, organske baze kao što su aminske baze (npr. amonijak, trietilamin, N,N’-diizopropiletilamin ili 4-(dimetilamino)piridin (DMAP), 1,5-diazabicikl[4.3.0]-non-5-en (DBN), 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undek-5-en (DBU)); ili neorganske baze kao što su hidridi (npr. natrijum, litijum ili kalijum hidrid), alkoksidi (npr. natrijum, kalijum ili litijum t-butoksid), ariloksidi (npr. litijum, natrijum ili kalijum fenoksid), ili karbonati, bikarbonati, fosfati ili hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala (npr. natrijum, magnezijum, kalcijum, kalijum, cezijum ili barijum karbonat, bikarbonat, hidroksid ili fosfat). Opciono, korak (d) može dalje da sadrži neorgansku jodidnu so, kao što je kalijum jodid ili natrijum jodid, poželjno kalijum jodid. Pogodni rastvarači uključuju polarne protonske i/ili polarne aprotonske rastvarače, kao što su acetonitril, dioksan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, metanol, etanol, izopropanol i njihove smeše. U poželjnoj realizaciji, korak (d) obuhvata reakciju jedinjenja Formule 1I sa alkilujućim sredstvom 4-hloro-4’-fluoro-butirofenonom i bazom izabranom iz trietilamina, diizopropiletilamina, kalijum karbonata i natrijum karbonata. Kada se koristi baza, količina baze može biti bilo koja količina od katalitičke količine (npr.0,01 ekvivalenta) do viška (npr. 10 ili više ekvivalenata). U nekim realizacijama, reakcija se izvodi sa od 1,0 do 5,0 ekvivalenata baze, npr.1,0 do 3,0 ili 1,0 do 2,0 ekvivalenta baze.

[0259] Jedinjenje Formule 1J, koje je rezultat koraka (d) Postupka 1J, može se dobiti kao slobodna baza ili kao so. Pogodni oblici soli uključuju adicione soli kiselina, kao što su fosfati, sulfati, hidrohalidi (npr. hidrohlorid) i karboksilati (npr. acetat ili formiat). Ili oblik slobodne baze ili oblik soli jedinjenja Formule 1J mogu se dobiti, npr. izolovati ili prečistiti, bilo kojom pogodnom metodom, kao što je kristalizacija. U nekim realizacijama, reakcija koraka (d) se izvodi u prisustvu viška baze, i to može omogućiti izolaciju slobodne baze jedinjenja Formule 1J iz reakcione smeše (npr. vodenom/organskom ekstrakcijom, i/ili hromatografijom, i/ili kristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača, i/ili isparavanjem reakcionog rastvarača). U nekim realizacijama, reakcija koraka (d) se izvodi u odsustvu baze ili u prisustvu manje od jednog ekvivalenta baze (npr. 0,5 ekvivalenta ili manje, ili katalitičke količine). Posebno kada se izvodi u odsustvu baze, korak (d) može dati adicionu so kiseline jedinjenja Formule 1J, pri čemu je kiselinska komponenta soli izvedena iz alkilujućeg sredstva. Na primer, ako se jedinjenje Formule 1I tretira alkilujućim sredstvom Q-X, kao što je gore definisano, i u odsustvu dodate baze, rezultujuće jedinjenje Formule 1J može se dobiti kao so sa kiselinom koja odgovara grupi X (npr. ako je X hloro, onda se jedinjenje Formule 1J može dobiti u obliku soli sa hidrohloridom). U nekim realizacijama, ekvimolarni ili samo umereni višak baze se koristi tokom reakcije u koraku (d), ali pre ili tokom prečišćavanja, dodaje se višak kiseline (npr. hlorovodonične kiseline), što rezultira dobijanjem jedinjenja Formule 1J kao adicione soli kiseline (npr. hidrohlorida).

[0260] U nekim realizacijama, korak (d) Postupka 1J daje jedinjenje Formule 1J u slobodnom obliku (tj. obliku slobodne baze), i ovaj oblik se izoluje i/ili prečišćava, a zatim, opciono, korak (e) se izvodi da bi se oblik slobodne baze datog jedinjenja Formule 1J pretvorio u oblik soli datog jedinjenja Formule 1J, na primer, farmaceutski prihvatljiv oblik soli (npr. adiciona so kiseline). U nekim realizacijama, ovaj oblik adicione soli kiseline datog jedinjenja Formule 1J se dalje izoluje i/ili prečišćava. Bez vezivanja za teoriju, veruje se da početna izolacija jedinjenja Formule 1J u slobodnom obliku, nakon čega sledi naknadna konverzija ovog jedinjenja u oblik soli (npr. oblik adicione soli kiseline), rezultira konačnim proizvodom (jedinjenjem Formule 1J) veće čistoće i/ili obradivosti.

[0262] Korak (e) Postupka 1J može se sprovesti reakcijom slobodnog baznog oblika jedinjenja Formule 1J sa odgovarajućom kiselinom, u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva, da bi se dobila, na primer, farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline Formule 1J ovog pronalaska; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, izopropil acetat ili acetonitril. Odgovarajuće kiseline mogu biti, na primer, hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna, sirćetna, propionska, sukcinska (ćilibarna), glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilnska, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, isetionska i slično. Kada se koristi monovalentna kiselina (npr. hlorovodonična kiselina ili toluensulfonska kiselina), korak (e) može rezultirati monoadicionom solju, diadicionom solju ili triadicionom solju, ili njihovom smešom, u zavisnosti od molarnog ekvivalenta kiseline prema slobodnoj bazi koja se koristi (npr. od 1:1 slobodne baze prema kiselini do 1:3 slobodne baze prema kiselini). Dakle, so Formule 1J može biti monotozilatna so, ditozilatna so, tritozilatna so ili neka njihova kombinacija.

[0264] [0041] U daljim realizacijama drugog aspekta, korak (e) može rezultirati određenom solju, koja se izoluje i prečišćava, a u dodatnom koraku (f), pomenuta so se pretvara u drugu so. Na primer, u nekim realizacijama, korak (e) može proizvesti monotozilatnu so jedinjenja Formule 1J, koja se izoluje i/ili prečišćava, i opciono karakteriše, npr. masenom spektrometrijom, nuklearnom magnetnom rezonantnom spektroskopijom, infracrvenom spektroskopijom i/ili rendgenskom difrakcijom praha. Data monotozilatna so se, na primer, može zatim kombinovati sa dodatnom količinom (npr.1 ekvivalentom ili nešto više od 1 ekvivalenta) dodatne toluensulfonske kiseline, da bi se dobila ditozilatna so. Takva dodatna kiselina može se dodati kao deo formulacije jedinjenja Formule 1J u farmaceutsku kompoziciju, i stoga se takav korak (f) može odvijati u odsustvu rastvarača (npr. u suvom mešanju) ili u prisustvu rastvarača (npr. vlažno mešanje).

[0266] U specifičnim realizacijama drugog aspekta, predmetna objava obezbeđuje:

[0268] 6.1 Postupak 1J, pri čemu je jedinjenje Formule 1I, redom, jedinjenje prema bilo kojoj od Formula 1.1-1.8.

[0270] 6.2 Postupak 1J, pri čemu je supstituent A jedinjenja Formule 1E izabran iz Br, Cl i I.

[0272] 6.3 Postupak 6.2, pri čemu A je Br.

[0274] 6.4 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu supstituent R jedinjenja formula 1E, 1F, 1H i 1I je C<1-4>alkil (npr. metil).

[0276] 6.5 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu supstituent R jedinjenja formula 1E i 1F je H.

[0278] 6.6 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je zaštitna grupa B jedinjenja formula 1E, 1F i 1H grupa formule P-Z, pri čemu je P izabran iz CH<2>, C(O), C(O)O i S(O)<2>, i pri čemu je Z opciono supstituisani alkil, aril, alkilaril ili -OR’ pri čemu je R’ alkil, aril, arilalkil ili heteroarilalkil.

[0280] 6.7 Postupak 6.6, pri čemu je zaštitna grupa B acilna grupa (npr. alkanoil ili alkoksikarbonilna grupa), na primer, t-butoksikarbonil, fenoksikarbonil, etoksikarbonil ili metoksikarbonil, ili opciono supstituisani benziloksikarbonil.

[0282] 6.8 Postupak 6.7, pri čemu je zaštitna grupa B etoksikarbonil.

[0284] 6.9 Postupak 6.6, pri čemu je zaštitna grupa opciono supstituisana benzil grupa, npr. benzil, 4-metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzil.

[0286] 6.10 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) bakarni katalizator.

[0288] 6.11 Postupak 6.10, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) izabran iz CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)<2>, Cu<2>Cl<2>, CuBr<2>, CuSO<4>, Cu<2>SO<4>, i Cu<2>O.

[0289] 6.12 Postupak 6.11, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) izabran iz CuI, CuBr i CuCl, opciono, pri čemu je katalizator CuI.

[0291] 6.13 Postupak 6.12 pri čemu je katalizator prelaznog metala CuI.

[0293] 6.14 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) prisutan u količini od 0,01 do 0,50 ekvivalenata, npr. od 0,05 do 0,40 ekvivalenata, ili od 0,10 do 0,30 ekvivalenata, ili od 0,15 do 0,25 ekvivalenata, ili oko 0,20 ekvivalenata.

[0295] 6.15 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je baza iz koraka (a) Brenstedova baza, na primer, izabrana iz aminskih baza, alkoksida, karbonata i fosfata i njihovih smeša.

[0297] 6.16 Postupak 6.15, pri čemu je baza iz koraka (a) karbonatna baza, na primer, karbonat ili bikarbonat alkalnog ili zemnoalkalnog metala, ili njihove smeše.

[0299] 6.17 Postupak 6.16, pri čemu je baza iz koraka (a) izabrana iz natrijum karbonata, kalijum karbonata, natrijum bikarbonata ili kalijum bikarbonata, ili njihove smeše.

[0301] 6.18 Postupak 6.17, pri čemu baza iz koraka (a) obuhvata kalijum karbonat, opciono u količini od 1,5 do 3 ekvivalenta, npr.2 do 2,5 ekvivalenta ili oko 2,2 ekvivalenta.

[0303] 6.19 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu korak (a) ne obuhvata bazu (ii), npr. ne obuhvata alkoksid, karbonat, fosfat ili drugu neorgansku bazu.

[0305] 6.20 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu korak (a) obuhvata jodid alkalnog metala, npr. izabran iz natrijum jodida, kalijum jodida i litijum jodida

[0307] 6.21 Postupak 6.20, pri čemu korak (a) obuhvata kalijum jodid.

[0309] 6.22 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu korak (a) obuhvata monodentatni ili bidentatni ligand, na primer, ligand izabran iz fenolnih ili aminskih liganda.

[0311] 6.23 Postupak 6.22, pri čemu je ligand izabran iz opciono supstituisanog 1,2-diamina, opciono supstituisanog 1,2-aminoalkohola, DBU, DBN ili DABCO.

[0313] 6.24 Postupak 6.23, pri čemu je ligand DBU.

[0314] 6.25 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je ligand iz koraka (a) prisutan u količini od 0,01 do 0,50 ekvivalenata, npr. od 0,05 do 0,45 ekvivalenata, ili od 0,10 do 0,40 ekvivalenata, ili od 0,20 do 0,30 ekvivalenata, ili oko 0,25 ekvivalenata.

[0316] 6.26 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je rastvarač za korak (a) toluen ili dioksan.

[0318] 6.27 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu se redukcija u koraku (b) vrši korišćenjem redukcionog sredstva izabranog iz metalnih hidrida, borana i organoborana.

[0320] 6.28 Postupak 6.27, pri čemu je redukciono sredstvo izabrano iz borana, na primer, boran (BH<3>) i kompleksi borana (npr. BH<3>-THF, BH<3>-Me<2>S i BH<3>-NH<3>).

[0322] 6.29 Postupak 6.28, pri čemu je redukciono sredstvo kompleks boran-THF.

[0324] 6.30 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je rastvarač za korak (b) smeša toluena i THF.

[0326] 6.31 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je redukciono sredstvo iz koraka (b) prisutno u količini od 1,5 do 5 ekvivalenata, npr. 2 do 4 ekvivalenta, ili 2,5 do 3,5 ekvivalenta, ili oko 3 ekvivalenta.

[0328] 6.32 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je korak deprotekcije (c) reakcija cepanja posredovana kiselinom ili bazom, reakcija hidrolize (npr. katalizovana kiselinom ili bazom) ili reakcija hidrogenacije.

[0330] 6.33 Postupak 6.32, pri čemu je korak deprotekcije (c) vodena hidroliza, npr. kisela ili bazna hidroliza.

[0332] 6.34 Postupak 6.33, pri čemu vodena hidroliza sadrži kiseli katalizator, npr. izabran iz hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i azotne kiseline.

[0334] 6.35 Postupak 6.33, pri čemu vodena hidroliza obuhvata vodeni rastvor hlorovodonične kiseline.

[0336] 6.36 Postupak 6.33, pri čemu vodena hidroliza obuhvata bazni katalizator, npr. izabran iz hidroksida alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid.

[0337] 6.37 Postupak 6.32, pri čemu je korak deprotekcije (c) cepanje posredovano kiselinom, npr. koje obuhvata jaku kiselinu (npr. hlorovodonična kiselina, trifluorosirćetna kiselina ili metansulfonska kiselina) opciono čistu ili u organskom rastvaraču.

[0339] 6.38 Postupak 6.32, pri čemu je korak deprotekcije (c) cepanje posredovano bazom, npr. koje obuhvata organsku bazu (npr. piperidin) u organskom rastvaraču.

[0341] 6.39 Postupak 6.32, pri čemu je korak deprotekcije (c) cepanje hidrogenacije, npr. katalitički vodonik koji sadrži katalizator prelaznog metala (npr. platinu ili paladijum) i vodonik.

[0343] 6.40 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija kao čvrsta supstanca, npr. kao amorfna ili kristalna čvrsta supstanca.

[0345] 6.41 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija u suštinski čistom obliku, npr. veće od 90 tež. % čistoće, ili, npr. veće od 95 tež. % čistoće, veće od 98,5% čistoće, do 100 tež. % čistoće.

[0347] 6.42 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija u slobodnom obliku (tj. u obliku slobodne baze), opciono kao kristalna čvrsta supstanca.

[0349] 6.43 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija u obliku soli, npr. u obliku adicione soli kiseline.

[0351] 6.44 Postupak 6.43, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija kao adiciona so izabrana iz hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, formiata, acetata, trifluoroacetata ili metansulfonata, npr. u molarnom odnosu baze i kiseline od 1:1 do 3:1.

[0353] 6.45 Postupak 6.44, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija kao hidrohloridna so, npr. kao čvrsta hidrohloridna so ili kristalna čvrsta hidrohloridna so (npr. kao monohidrohloridna so, dihidrohloridna so i/ili trihidrohloridna so).

[0355] 6.46 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu se postupak odvija bez izolovanja ili bez prečišćavanja intermedijera formula 1F i 1H.

[0357] 6.47 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu se koraci (a), (b) i (c) odvijaju sekvencijalno u jednoj reakcionoj posudi ili skupu povezanih reakcionih posuda.

[0358] 6.48 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu se jedinjenje Formule 1I (npr. jedinjenje bilo kog od 1.1-1.8) dobija u obliku koji ima manje od oko 50 ppm bakra, ili manje od oko 10 ppm bakra, ili manje od oko 5 ppm bakra.

[0360] 6.49 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je jedinjenje Formule 1J, redom, jedinjenje Formule 3.1-3.15.

[0362] 6.50 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je pogodno alkilujuće sredstvo iz koraka (d) jedinjenje opšte formule Q-X, pri čemu je Q izabran iz 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutila i 3-(4-fluorofenoksi)propila, i pri čemu je X bilo koja pogodna odlazeća grupa (npr. funkcionalna grupa za koju je u tehnici poznato da je podložna nukleofilnim reakcijama supstitucije).

[0364] 6.51 Postupak 6.50, pri čemu je grupa X izabrana iz hlora, broma, joda, C<1-4>alkilsulfoniloksi (npr. metansulfoniloksi) i opciono supstituisani arilsulfoniloksi (npr. benzensulfoniloksi, 4-nitrobenzensulfoniloksi, 4-halosulfoniloksi i slično).

[0366] 6.52 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu grupa Q jedinjenja Formule 1J je 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil.

[0368] 6.53 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu grupa Q jedinjenja Formule 1J je 3-(4-fluorofenoksi)propil.

[0370] 6.54 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je alkilujuće sredstvo 4-hloro-4’-fluorobutirofenon ili 1-hloro-3-(4-fluorofenoksi)propan.

[0372] 6.55 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu korak (d) obuhvata alkilujuće sredstvo (npr.

[0373] 4-hloro-4’-fluorobutirofenon) u količini od 1 do 3 ekvivalenta, npr.1 do 2 ekvivalenta, ili 1,25 do 1,75 ekvivalenta ili oko 1,5 ekvivalenta, na primer, 1,35 do 1,65 ekvivalenta.

[0375] 6.56 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu korak (d) dalje obuhvata odgovarajuću bazu, npr. organsku bazu (npr. aminska baza) ili neorgansku bazu (npr. hidridnu, alkoksidnu, ariloksidnu, karbonatnu, bikarbonatnu, fosfatnu ili hidroksidnu bazu).

[0377] 6.57 Postupak 6.56, pri čemu je baza iz koraka (d) izabrana iz trietilamina, diizopropiletilamina, natrijum karbonata i kalijum karbonata.

[0379] 6.58 Postupak 6.57, pri čemu je baza iz koraka (d) natrijum karbonat ili kalijum karbonat.

[0380] 6.59 Postupak 6.58, pri čemu je natrijum ili kalijum karbonat prisutan u količini od 1 do 5 ekvivalenata, npr. 2 do 4 ekvivalenta, ili 2,5 do 3,5 ekvivalenta, ili oko 3 ekvivalenta, na primer, 2,7-3,3 ekvivalenta.

[0382] 6.60 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu korak (d) dodatno obuhvata neorgansku jodidnu so (npr. kalijum jodid ili natrijum jodid), opciono, u količini od 0,75 do 1,5 ekvivalenta, ili 1 do 1,25 ekvivalenta, ili oko 1 ekvivalenta, na primer, 0,9-1,1 ekvivalenta.

[0384] 6.61 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je rastvarač za korak (d) 3-pentanon.

[0386] 6.62 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je jedinjenje Formule 1J dobijeno u obliku slobodne baze iz koraka (d).

[0388] 6.63 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu je jedinjenje Formule 1J dobijeno u obliku soli iz koraka (d), npr. adicione soli kiseline (npr. hidrohloridne soli).

[0390] 6.64 Postupak 6.62, pri čemu se jedinjenje Formule 1J dobija u obliku slobodne baze iz koraka (d), i pri čemu postupak dalje obuhvata korak (e) pretvaranja pomenutog jedinjenja Formule 1J u obliku slobodne baze u jedinjenje Formule 1J u obliku soli, npr. obliku adicione soli kiseline (npr. oblik tozilatne soli, npr. oblik monotozilatne i/ili ditozilatne soli).

[0392] 6.65 Postupak 6.64, pri čemu se korak (e) izvodi reakcijom slobodnog baznog oblika jedinjenja Formule 1J iz koraka (d) sa odgovarajućom kiselinom u jednom ili više organskih rastvarača, ili u vodi, ili u njihovoj smeši.

[0394] 6.66 Postupak 6.64 ili 6.65, pri čemu je kiselina iz koraka (e) toluensulfonska kiselina.

[0396] 6.67 Postupak 6.66, pri čemu je količina toluensulfonske kiseline od 0,9 do 3,2 ekvivalenta, 0,9 do 2,2 ekvivalenta, 0,9 do 1,2 ekvivalenta, npr. 0,95 do 1,10 ekvivalenta, ili 0,95 do 1,05 ekvivalenta, ili oko 1,0 ekvivalenta, na primer, 0,89 do 1,1 ekvivalenta.

[0398] 6.68 Postupak 6.66 ili 6.67, pri čemu rastvarač za korak (e) sadrži etanol, izopropanol, vodu, metil terc-butil etar ili njihovu smešu.

[0400] 6.69 Postupak 6.68, pri čemu rastvarač za korak (e) u suštini sadrži izopropanol, npr. najmanje 70% zapremine izopropanola, ili najmanje 80% zapremine izopropanola, ili najmanje 90% zapremine izopropanola.

[0401] 6.70 Postupak 6.69, pri čemu rastvarač za korak (e) u suštini sadrži izopropanol i metil terc-butil etar, npr. najmanje 70%, 80% ili 90% izopropanola po zapremini, a ostatak je u suštini metil tercbutil etar.

[0403] 6.71 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u obliku slobodne baze.

[0405] 6.72 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u obliku adicione soli kiseline.

[0407] 6.73 Postupak 6.72, pri čemu je oblik adicione soli kiseline u obliku tozilatne soli (npr. monotozilatna, ditozilatna ili tritozilatna so, ili njihova smeša).

[0409] 6.74 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak dalje obuhvata, nakon koraka (e), ili ako nema koraka (e) posle koraka (d), kristalizaciju i/ili rekristalizaciju iz odgovarajućeg rastvarača početno formiranog jedinjenja Formule 1J u obliku soli, da bi se dobilo kristalizovano ili rekristalizovano jedinjenje Formule 1J u istom obliku soli (npr. može se koristiti jedan ili dva, ili više krugova kristalizacije da bi se postigla veća čistoća).

[0411] 6.75 Postupak 6.74, pri čemu odgovarajući kristalizacioni rastvarač za bilo koju ili više kristalizacija sadrži etanol, izopropanol, vodu, metil terc-butil etar ili njihovu smešu, na primer, prvu kristalizaciju iz izopropanola i drugu rekristalizaciju iz izopropanola/vode.

[0413] 6.76 Postupak 6.75, pri čemu odgovarajući kristalizacioni rastvarač za bilo koju ili više kristalizacija sadrži izopropanol i vodu, opciono u zapreminskom odnosu od 90:10 do 99:1, npr. od 95:5 do 99:1, ili od 97:3 do 99:1 ili oko 98:2.

[0415] 6.77 Bilo koji od postupaka 6.74 do 6.76, pri čemu rekristalizacija obuhvata dodavanje kristalnog semena (npr. kristalnog semena proizvoda postupka).

[0417] 6.78 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak dalje obuhvata korak (f) pretvaranja početnog oblika soli jedinjenja Formule 1J dobijenog iz koraka (e) u drugi oblik soli jedinjenja Formule 1J.

[0419] 6.79 Postupak 6.78, pri čemu i novi oblik soli i početni oblik soli su adicione soli kiselina.

[0420] 6.80 Postupak 6.79, pri čemu je novi oblik soli di- ili tri-kiselinska adiciona so, a početni oblik soli je mono-kiselinska adiciona so iste soli.

[0422] 6.81 Postupak 6.80, pri čemu je novi oblik soli bitozilatni ili tritozilatni oblik soli, a početni oblik soli je monotozilatni oblik soli.

[0424] 6.82 Bilo koji od postupaka 6.79 do 6.81, pri čemu korak (f) obuhvata rastvaranje ili suspendovanje početnog oblika soli u odgovarajućem rastvaraču, nakon čega sledi dodavanje 0,9 do 1,5 ekvivalenata odgovarajuće kiseline (npr. toluensulfonske kiseline), npr.0,95 do 1,25 ekvivalenata ili 1,0 do 1,15 ekvivalenata.

[0426] 6.83 Postupak 6.82, pri čemu je odgovarajući rastvarač izabran iz etanola, izopropanola, vode, metil tert-butil etra ili njihove smeše.

[0428] 6.84 Bilo koji od postupaka 6.78 do 6.83, pri čemu je početna so formirana u koraku (e) izolovana i/ili prečišćena i/ili okarakterisana pre koraka (f).

[0430] 6.85 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u čvrstom obliku, npr. čvrstom amorfnom obliku ili čvrstom kristalnom obliku.

[0432] 6.86 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u stabilnom, kristalnom obliku soli, npr. u stabilnom kristalnom obliku tozilatne soli (npr. u obliku monotozilatne, ditozilatne ili tritozilatne soli).

[0434] 6.87 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije više od 95%, pa sve do 100%, cis stereoizomera u odnosu na sve ostale stereoizomere.

[0436] 6.88 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u suštinski enantiomerno čistom obliku, npr. u najmanje 90% e.e., poželjno u najmanje 95% e.e., ili u najmanje 97% e.e., ili u najmanje 99% e.e., ili najmanje 99,5% e.e., ili u najmanje 99,9% e.e., do 100% e.e..

[0438] 6.89 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u suštinski čistom obliku, npr. mereno HPLC-om, na primer, više od 95% čistog oblika, ili više od 97%, više od 98%, više od 98,5%, više od 99%, više od 99,5% ili više od 99,9% čistog oblika, do 100% čistog oblika.

[0439] 6.90 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u obliku koji ima manje od oko 50 ppm bakra, ili manje od oko 10 ppm bakra, ili manje od oko 5 ppm bakra.

[0441] 6.91 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 do 6.90, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u smeši sa najmanje 0,001tež. % i manje od 1tež. % najmanje jednog jedinjenja izabranog iz jedinjenja Formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P i 1Q.

[0443] 6.92 Postupak 6.91, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J ili 2J u smeši sa najmanje 0,01 tež. % i manje od 0,5 tež. % najmanje jednog jedinjenja izabranog iz jedinjenja Formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P i 1Q.

[0445] 6.93 Postupak 6.91, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule u smeši sa najmanje 0,01 tež. % i manje od 0,5 tež. % najmanje dva ili najmanje tri ili najmanje četiri jedinjenja izabrana iz jedinjenja Formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P i 1Q.

[0447] 6.94 Postupak 6.91, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u smeši sa najmanje 0,001 tež. % i manje od 1 tež. % svakog od jedinjenja Formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O i 1P, npr. najmanje 0,01% i manje od 0,5 tež. % svakog od datih jedinjenja.

[0449] 6.96 Postupak 6.91, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u smeši sa oko 0,01-0,80 tež. % jedinjenja Formule 1K, i/ili oko 0,005-0,40tež. % jedinjenja Formule 1L, i/ili oko 0,005-0,30 tež. % jedinjenja Formule 1M, i/ili oko 0,01-0,60 tež. % jedinjenja Formule 1N, i/ili oko 0,005-0,40 tež. % jedinjenja Formule 1O, i/ili oko 0,005-0,45 tež. % jedinjenja Formule 1P, i/ili oko 0,0005-0,30 tež. % jedinjenja Formule 1Q.

[0451] 6.98 Bilo koji od postupaka 6.91-6.97, pri čemu je u jedinjenju formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P i 1Q, grupa R metil, a grupa Q je -(C=O)-.

[0453] 6.99 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 do 6.98, pri čemu postupak obuhvata izolovanje i/ili prečišćavanje jedinjenja Formule 1J u obliku monotozilatne soli, npr. u čvrstom kristalnom obliku monotozilatne soli, i pri čemu postupak dalje obuhvata kombinovanje jedinjenja Formule 1J sa najmanje jednim molarnim ekvivalentom toluensulfonske kiseline.

[0455] 6.100 Postupak 6.99, pri čemu je rastvarač voda i/ili alkoholni rastvarač (npr. metanol, etanol, propanol, butanol) i/ili ketonski rastvarač (npr. aceton, 2-butanon, 2-pentanon, 3-pentanon, cikloheksanon, ciklopentanon) i/ili etarski rastvarač (npr. dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, metil tert-butil etar), i/ili ugljovodonični rastvarač (npr. heksan, pentan, cikloheksan, ciklopentan) ili bilo koja njihova kombinacija.

[0457] 6.101 Postupak 6.99 ili 6.100, pri čemu se monotozilatna so jedinjenja Formule 1J konvertuje, u celini ili delimično, u bis-tozilatnu so jedinjenja Formule 1J.

[0459] 6.102 Postupak 1J, ili bilo koji od 6.1 do 6.94, koji dodatno obuhvata bilo koji ili sve sledeće korake kako je opisano u bilo kojoj od njegovih realizacija ovde:

[0461] a. Pripremanje jedinjenja Formule 1A reakcijom 2-bromofenilhidrazina, u slobodnom obliku ili u obliku soli, sa 4-piperidinonom, u slobodnom obliku ili u obliku soli, opciono u obliku hidrata, opciono u sirćetnoj kiselini kao rastvaraču;

[0463] b. Pripremanje jedinjenja Formule 1C, u slobodnom obliku ili obliku soli, (a) redukcijom jedinjenja Formule 1A u jedinjenje Formule 1B, opciono pri čemu redukcija obuhvata reakciju jedinjenja Formule 1A sa trietilsilanom i metansulfonskom kiselinom, i (b) razdvajanjem stereoizomera Formule 1B hiralnim razdvajanjem soli ili hiralnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje Formule 1C, opciono pri čemu se hiralno razdvajanje soli vrši u jednom koraku razdvajanja korišćenjem S-mandelinske kiseline;

[0465] c. Pripremanje jedinjenja Formule 1D, u slobodnom obliku ili obliku soli, zaštitom piperidin amina jedinjenja Formule 1C zaštitnim sredstvom u prisustvu baze;

[0467] d. Pripremanje jedinjenja Formule 1E, u slobodnom obliku ili obliku soli, N-alkilacijom jedinjenja Formule 1D sa (a) nukleofilnim alkil halidom i (b) bazom.

[0469] U nekim realizacijama, bilo koji od postupaka 1I, 1J ili 5.1-5.52 ili 6.1-6.102 može dalje da obuhvati korak pripreme jedinjenja Formule 1C:

[0471]

[0473] u slobodnom ili obliku soli, obuhvata sledeće podkorake:

[0474] a) redukovanje jedinjenja Formule 1A:

[0476]

1B; i

[0478] pri čemu je supstituent A jedinjenja formula 1A, 1B i/ili 1C izabran iz Br, Cl i I; i

[0480] b) razdvajanje stereoizomera (npr. enantiomera) jedinjenja Formule 1B pomoću hiralne kiselinske rezolucije ili hiralne hromatografije da bi se dobilo jedinjenje Formule 1C; opciono pri čemu je jedinjenje Formule 1C najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije više od 95%, i do 100%, cis stereoizomera u odnosu na sve ostale stereoizomere; i/ili pri čemu jedinjenje Formule 1C ima enantiomerni višak (npr. 4aS, 9bR enantiomera ili 4aR, 9bS enantiomera) od najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije više od 95% ili više od 97% ili više od 99% ili više od 99,9%, i do 100%.

[0482] [0044] Redukcija jedinjenja Formule 1A u jedinjenja Formule 1B može se postići upotrebom redukcionog sredstva, uključujući, ali ne ograničavajući se na: silane u prisustvu kiseline (npr. sirćetne, metansulfonske kiseline ili trifluorosirćetne kiseline); metalne (npr. cink) i mineralne kiseline (npr. hlorovodonična kiselina); natrijum i tečni amonijak; natrijum u etanolu; ili upotrebom boran-aminskih kompleksa (npr. boran-trietilamin u tetrahidrofuranu); natrijum triacetoksiborohidrid; ili natrijum cijanoborohidrid. Konverzija jedinjenja Formule 1A u jedinjenje Formule 1B može se, takođe, postići katalitičkom hidrogenacijom, u kojoj se jedinjenje Formule 1A tretira vodonikom u prisustvu katalizatora kao što je paladijum oksid, paladijum na ugljeniku ili platina oksid (videti Hudlicky, M., „Reductions in Organic Chemistry“, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984). U posebno poželjnom obliku za redukciju jedinjenja formule 1A, redukcija se postiže upotrebom trietilsilana u prisustvu trifluorosirćetne kiseline ili trietilsilana u prisustvu metansulfonske kiseline. Konkretno, neočekivano je otkriveno da zamena metansulfonske kiseline trifluorosirćetnom kiselinom značajno poboljšava prinos, vreme reakcije i isplativost. Na primer, korišćenje 4 zapremine metansulfonske kiseline umesto 10 zapremina trifluorosirćetne kiseline omogućava značajno smanjenje potrebe za skupim trietilsilanskim reagensom (sa 7 zapremina na 1,3 zapremine) i smanjuje vreme reakcije sa 45 sati na 2-5 sati, uz povećanje prinosa za taj korak.

[0484] U nekim realizacijama, enantiomerno obogaćivanje (ili razdvajanje) izomera jedinjenja formule 1B da bi se proizvela jedinjenja formule 1C može se postići hiralnim razdvajanjem soli, pri čemu se koriste hiralne kiseline kao što su hiralne sulfonske kiseline ili mono- ili dikarboksilne kiseline ili njihovi derivati. Primeri takvih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, (+/-)/(R/S) vinsku kiselinu, (+/-)/ (R/S) (mono- ili diacetil)vinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) (mono- ili dibenzoil)vinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) (mono- ili dipivaloil)vinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) mandelinsku kiselinu, (+/-)/ (R/S) acetoksifenil sirćetnu kiselinu, (+/-)/(R1S) metoksifenil sirćetnu kiselinu, (+/-)/(R/S) hidroksimandelinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) halomandelinsku kiselinu (npr. 4-fluoromandelinsku kiselinu), (+/)/(R/S) mlečnu kiselinu i (+/-)/(R/S) kamfor sulfonsku kiselinu. Poželjno je da se razdvajanje jedinjenja Formule 1B postiže upotrebom mandelinske kiseline. U posebno poželjnom realizaciji, data kiselina je (S)-(+)-mandelinska kiselina. Razdvajanje se može optimizovati tako što se prvo ukloni neželjeni enantiomer. Stoga, u drugoj poželjnoj realizaciji, cepanje se postiže dodavanjem (R)-(-)-mandelinske kiseline da bi se prvo uklonio neželjeni enantiomer, nakon čega sledi dodavanje (S)-(+)-mandelinske kiseline da bi se dobio željeni proizvod. U nekim realizacijama, vrši se samo jedno cepanje korišćenjem samo (S)-(+)-mandeličnu kiselinu. Poželjni rastvarači za razdvajanje uključuju metanol, etanol, metil terc-butil etar (MTBE) i njihove kombinacije.

[0486] [0046] U drugom realizaciji, enantiomerno obogaćivanje (ili razdvajanje) stereoizomera jedinjenja Formule 1B može se postići korišćenjem hiralne hromatografije, na primer, korišćenjem amilozne tris(3,5-dimetilfenilkarbamata) kolone koja se prodaje pod trgovačkim nazivom „CHIRALPAK® AD®”. Izomeri Formule 1B mogu se odvojiti i eluirati mobilnom fazom kao što je etanol, brzinom protoka od 100-450 ml/min. U još jednoj realizaciji, izomeri Formule 1B mogu se odvojiti i eluirati mobilnom fazom kao što su metanol ili izopropil alkohol. Frakcije za željena jedinjenja, poželjno jedinjenja Formule 1C, mogu se sakupiti i izolovati. U jednom realizaciji, hiralna hromatografija obuhvata upotrebu CHIRALPAK® AD®, kolona od 20µm, unutrašnji prečnik 5cm x dužina 50cm i mobilna faza od 100% etanola pri brzini protoka od 150mL/min. U drugoj realizaciji, hiralna hromatografija obuhvata upotrebu CHIRALPAK® AD®, kolona od 20 µm, unutrašnji prečnik 11 cm x dužina 25 cm i mobilna faza od 100% etanola pri brzini protoka od 400 ml/min.

[0488] Podrazumeva se da nakon razdvajanja izomera jedinjenja formule 1B da bi se dobila jedinjenja formule 1C, dijastereomerni ili enantiomerni sastav jedinjenja postaje fiksiran, ili suštinski fiksiran, jer sve dalje reakcije u nizu koje dovode do jedinjenja formule 1J ili 2J ne menjaju suštinski dijastereomerni ili enantiomerni sastav jedinjenja. Stoga, u svim aspektima i realizacijama ove objave, svaki od intermedijera prema formulama 1D, 1E, 1F, 1H i 1I, može biti u značajnoj meri, u suštini ili potpuno jedan cis enantiomer, uz značajno ili potpuno isključenje suprotnog cis izomera ili bilo kog trans izomera. Dakle, kako se ovde koristi, svaki od intermedijera prema formulama 1D, 1E, 1F, 1H i 1I, može biti najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije više od 95%, pa sve do 100%, cis stereoizomera u odnosu na sve ostale stereoizomere; i/ili imaju enantiomerni višak (e.e.) od najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije veći od 95%, ili veći od 97%, ili veći od 98,5%, ili veći od 99%, ili veći od 99,9%, pa sve do 100%.

[0490] U nekim realizacijama, bilo koji od postupaka 1I, 1J ili 5.1-5.52 ili 6.1-6.102 može dalje da obuhvati korak pripreme jedinjenja Formule 1A, u slobodnom obliku ili u obliku soli, reakcijom 2-bromofenilhidrazina sa 4-piperidinonom u kiselom rastvaraču (Fišerova reakcija indola). U nekim realizacijama, 2-bromofenilhidrazin i/ili 4-piperidinon se dobijaju kao adiciona so kiseline, na primer, hidrohloridna, hidrobromidna, acetatna ili trifluoroacetatna so. U nekim realizacijama, 4-piperidinon je prisutan kao hidrat, npr. monohidrat. U nekim realizacijama, proizvod se dobija kao adiciona so kiseline, npr. hidrohloridna, hidrobromidna, trifluoroacetatna, sulfatna ili acetatna so. Reakcija se može sprovesti u bilo kom pogodnom rastvaraču, na primer, vodenom ili alkoholnom rastvaraču (npr. voda, metanol, etanol ili izopropanol, ili bilo koja njihova smeša) koji sadrži rastvorenu kiselinu (npr. HCl, HBr, H<2>SO<4>, sirćetna kiselina), ili u čistom kiselom rastvaraču (npr. sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina). U nekim realizacijama, prinos se može poboljšati upotrebom rastvarača u kome je proizvod slabo rastvorljiv. U nekim realizacijama, prinos se poboljšava upotrebom čiste sirćetne kiseline kao rastvarača.

[0491] U nekim realizacijama, bilo koji od postupaka 1I, 1J ili 5.1-5.52 ili 6.1-6.102 može dalje da obuhvati korak pripreme jedinjenja Formule 1D:

[0493]

[0495] pri čemu:

[0497] (i) A je izabran iz Br, Cl i I; i

[0499] (ii) B je zaštitna grupa, kao što je ovde definisano;

[0501] u slobodnom ili obliku soli,

[0503] koji obuhvata korak zaštite piperidin amina jedinjenja Formule 1C ili 2C zaštitnim sredstvom u prisustvu baze;

[0505] pri čemu je dato zaštitno sredstvo jedinjenje opšte formule:

[0507] pri čemu:

[0509] (i) Y je halogen, imidazoil, benzotriazol, N-(oksi)sukcinimid, alkoksi, -O-alkilaril ili -O-aril;

[0511] (ii) Z je opciono supstituisani alkil, aril, alkilaril ili -OR pri čemu je R alkil, aril, arilalkil ili heteroarilalkil;

[0513] (iii) P je -CH<2>-, -C(O)-, -C(O)O- ili S(O)<2>.

[0515] [0050] Primeri odgovarajućeg zaštitnog sredstva za reakciju sa jedinjenjima Formule 1C uključuju, ali nisu ograničeni na, benziloksikarbonil hlorid (Cbz-Cl), trifenilmetil hlorid, etil hloroformat, t-butoksikarbonil anhidrid (Boc<2>O), benzil N-sukcinimidil karbonat, ili benzoil halid (npr. benzoil hlorid ili bromid), (benziloksikarbonil)-benzo triazol, benzil halid (npr. benzil hlorid ili bromid), 1-aren sulfonil hlorid ili toluen sulfonil hlorid. Još jedan primer zaštitne grupe jedinjenja Formule 1C je p-metoksibenzil, koji se može pripremiti korišćenjem p-metoksibenzil hlorida, p-metoksibenzil bromida ili p-metoksibenzaldehida. Zaštitna sredstva opisana ovde nisu namenjena da budu iscrpna. Za dalje primere zaštitnih sredstava amina, pogledajte jedan od mnogih opštih tekstova na ovu temu, na primer, „Protective Groups in Organic Synthesis“ autorke Teodore Grin (izdavač: John Wiley & Sons). Nakon dodavanja zaštitnog sredstva jedinjenjima Formule 1C, supstituent B dobijenog jedinjenja 1D stoga ima opštu formulu:

[0517] pri čemu:

[0519] (i) Z je opciono supstituisani alkil, aril, alkilaril ili -OR pri čemu je R alkil, aril, arilalkil ili heteroarilalkil;

[0521] (ii) P je -CH3<2>-, -C(O)-, -C(O)O- ili S(O)<2>.

[0523] Korak zaštite u ovoj realizaciji generalno zahteva dodavanje baze kao što su: butil litijum ili metalni hidridi (npr. kalijum hidrid); bikarbonati, karbonati ili hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala (npr. kalijum ili natrijum karbonat, natrijum bikarbonat ili natrijum hidroksid), ili organski amini (npr. trietilamin). Poželjno je da zaštitno sredstvo jedinjenja Formule 1D bude etil hloroformat ili BOC anhidrid. U posebno poželjnom realizaciji, navedeno zaštitno sredstvo je etil hloroformat, a data baza je trietilamin ili natrijum hidroksid.

[0525] U nekim realizacijama, konverzija jedinjenja Formule 1C u jedinjenje Formule 1D obuhvata tretman etil hloroformijatom i natrijum hidroksidom u smeši vode i THF.

[0527] U nekim realizacijama, postupak zaštite piperidinskog azota jedinjenja Formule 1C podrazumevaće prvo neutralizaciju soli jedinjenja Formule 1C, na primer, soli mandelinske kiseline, sa odgovarajućom bazom, nakon čega sledi izolovanje, odvajanje ili prečišćavanje slobodne baze jedinjenja Formule 1C. Zatim se dodaju odgovarajući reagensi za zaštitu piperidinskog azota jedinjenja Formule 1C, zajedno sa odgovarajućom bazom, da bi se dobilo jedinjenje Formule 1D. Baza koja se koristi za neutralizaciju može, ali i ne mora biti baza koja se koristi za reakciju zaštite. U drugim realizacijama, so jedinjenja Formule 1C (npr. so mandelata) reaguje sa odgovarajućim reagensima za zaštitu u prisustvu viška baze, da bi se dobilo jedinjenje Formule 1D u jednom koraku. Dakle, reakcije formiranja slobodne baze i acilacije se sprovode istovremeno u ovim realizacijama. Poželjno je da je baza natrijum hidroksid.

[0528] U nekim realizacijama, bilo koji od postupaka 1I, 1J ili 5.1-5.52 ili 6.1-6.102 može dalje da obuhvati korak pripreme jedinjenja Formule 1E:

[0530]

[0532] pri čemu:

[0534] (i) A je izabran iz Br, Cl i I;

[0536] (ii) R je izabran iz H i C<1-4>alkil (npr. metil); i

[0538] (iii) B je zaštitna grupa, kao što je ovde definisano;

[0540] u slobodnom ili obliku soli,

[0542] koji obuhvata korak N-alkilovanja jedinjenja Formule 1D, kao što je gore opisano, sa (a) nukleofilnim alkil halidom opšte formule:

[0544]

[0547] pri čemu:

[0549] (i) A = Cl, F, Br ili I; i

[0551] (ii) R je H ili C<1-4>alkil;

[0553] i (b) bazom.

[0555] [0055] Primeri nukleofilnih alkil halida pogodnih za alkilaciju jedinjenja Formule 1D uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-hloroacetamid, 2-bromoacetamid, N-C<1-4>alkil 2-hloroacetamide (npr. N-metil 2-hloroacetamid), i N-C<1-4>alkil 2-bromoacetamide (npr. N-metil 2-bromoacetamid). Primeri baza korisnih za datu alkilaciju uključuju, ali nisu ograničeni na, organske baze kao što su aminske baze (npr. amonijak, trietilamin, N,N’-diizopropiletilamin ili 4-(dimetilamino)piridin (DMAP), 1,5-diazabicikl[4.3.0]-non-5-en (DBN), 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undek-5-en (DBU)); ili neorganske baze kao što su hidridi (npr. natrijum, litijum ili kalijum hidrid), alkoksidi (npr. natrijum, kalijum ili litijum t-butoksid i K(OAr), Na(OAr)), ili karbonati, bikarbonati, fosfati ili hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala (npr. natrijum, magnezijum, kalcijum, kalijum, cezijum ili barijum karbonat, bikarbonat, hidroksid ili fosfat). Opciono, takva reakcija N-alkilacije može se postići u prisustvu izvora jodida kao što je kalijum jodid ili natrijum jodid, poželjno kalijum jodid. U posebnim realizacijama, alkilacija se može izvršiti upotrebom 2-hloroacetamida ili N-metil 2-hloroacetamida u prisustvu N,N’-diizopropiletilamina i kalijum jodida u dimetilacetamidnom rastvaraču. Pogodni rastvarači, takođe, uključuju acetonitril, dioksan, dimetilformamid i dimetilacetamid.

[0557] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak (Postupak 1K) za pripremu jedinjenja Formule 1J, ili bilo kog od 3.1-3.15 (kako je prikladno), pri čemu je jedinjenje Formule 1J u farmaceutski prihvatljivom obliku soli, pri čemu postupak obuhvata korak (a) pretvaranja jedinjenja Formule 1J u slobodnom obliku ili u obliku soli u jedinjenje Formule 1J (ili bilo kog od 3.1-3.15) u farmaceutski prihvatljivom obliku soli (npr. u drugom obliku soli), kao što je oblik adicione soli kiseline (npr. oblik tozilatne soli). Tako, na primer, korak (a) može uključivati pretvaranje jedinjenja Formule 1J u obliku soli koji nije farmaceutski prihvatljiv u jedinjenje Formule 1J u farmaceutski prihvatljivom obliku soli. Alternativno, korak (a) može uključivati pretvaranje jedinjenja Formule 1J u manje poželjnom farmaceutski prihvatljivom obliku soli (npr. hidrohlorid) u poželjniji farmaceutski prihvatljiv oblik soli (npr. tozilat). U nekim realizacijama, korak (a) može uključivati pretvaranje jedinjenja Formule 1J u obliku monotozilatne soli u jedinjenje Formule 1J u obliku ditozilatne soli.

[0559] U daljim realizacijama Postupka 1K, predmetna objava obezbeđuje:

[0561] 8.1 Postupak 1K, pri čemu postupak počinje sa jedinjenjem Formule 1J u obliku slobodne baze, i pri čemu postupak obuhvata korak (a) pretvaranja datog jedinjenja Formule 1J u obliku slobodne baze u jedinjenje Formule 1J u farmaceutski prihvatljivom obliku soli, npr. obliku adicione soli kiseline (npr. oblik tozilatne soli, npr. oblik monotozilatne i/ili ditozilatne soli).

[0562] 8.2 Postupak 8.1, pri čemu se korak (a) izvodi reakcijom početnog oblika slobodne baze jedinjenja Formule 1J sa odgovarajućom kiselinom u jednom ili više organskih rastvarača, ili u vodi, ili u njihovoj smeši.

[0564] 8.3 Postupak 1K, pri čemu postupak počinje sa jedinjenjem Formule 1J u obliku soli, npr. obliku adicione soli kiseline, i pri čemu postupak obuhvata korak (a) pretvaranja datog jedinjenja Formule 1J u obliku soli u jedinjenje Formule 1J u farmaceutski prihvatljivom obliku soli koji je drugačiji oblik soli, npr. drugačiji oblik adicione soli kiseline (npr. oblik tozilatne soli, npr. oblik monotozilatne i/ili ditozilatne soli).

[0566] 8.4 Postupak 8.3, pri čemu se korak (a) izvodi reakcijom početnog oblika soli jedinjenja Formule 1J sa odgovarajućom kiselinom u jednom ili više organskih rastvarača, ili u vodi, ili u njihovoj smeši.

[0568] 8.5 Postupak 8.2 ili 8.4, pri čemu je odgovarajuća kiselina iz koraka (a) toluensulfonska kiselina.

[0570] 8.6 Postupak 8.5, pri čemu je količina toluensulfonske kiseline od 0,9 do 3,2 ekvivalenta, 0,9 do 2,2 ekvivalenta, 0,9 do 1,2 ekvivalenta, npr.0,95 do 1,10 ekvivalenta, ili 0,95 do 1,05 ekvivalenta, ili oko 1,0 ekvivalenta, na primer, 0,89 do 1,1 ekvivalenta.

[0572] 8.7 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu rastvarač za korak (a) sadrži metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, izobutanol, n-butanol, t-butanol, vodu, metil tert-butil etar, dioksan, dietil etar, diizopropil etar ili njihovu smešu.

[0574] 8.8 Postupak 8.7, pri čemu rastvarač za korak (a) u suštini sadrži izopropanol, npr. najmanje 70% zapremine izopropanola, ili najmanje 80% zapremine izopropanola, ili najmanje 90% zapremine izopropanola.

[0576] 8.9 Postupak 8.8, pri čemu rastvarač za korak (a) u suštini sadrži izopropanol i metil terc-butil etar, npr. najmanje 70%, 80% ili 90% izopropanola po zapremini, a ostatak je u suštini metil terc-butil etar.

[0578] 8.10 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u farmaceutski prihvatljivom obliku adicione soli kiseline.

[0580] 8.11 Postupak 8.10, pri čemu je oblik adicione soli kiseline u obliku tozilatne soli (npr. monotozilatna, ditozilatna ili tritozilatna so, ili njihova smeša).

[0581] 8.12 Bilo koji od postupaka 8.3-8.12, pri čemu je početni oblik soli jedinjenja Formule 1J oblik adicione soli toluensulfonske kiseline (npr. monotozilat) i pri čemu je oblik soli jedinjenja Formule 1J nakon koraka (a) drugačiji oblik adicione soli toluensulfonske kiseline (npr. ditozilat).

[0583] 8.13 Bilo koji od postupaka 8.3-8.12, pri čemu je početni oblik soli jedinjenja Formule 1J oblik adicione soli hidrohloridne kiseline (npr. mono-HCl ili di-HCl) i pri čemu je oblik soli jedinjenja Formule 1J nakon koraka (a) oblik adicione soli toluensulfonske kiseline (npr. monotozilat ili ditozilat).

[0585] 8.14 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak dalje obuhvata, nakon koraka (a), korak (b) kristalizacije i/ili rekristalizacije iz odgovarajućeg rastvarača početno formiranog jedinjenja Formule 1J u obliku soli (iz koraka (a)), da bi se dobilo kristalizovano ili rekristalizovano jedinjenje Formule 1J u istom obliku soli (npr. može se koristiti jedan ili dva, ili više krugova kristalizacije da bi se postigla veća čistoća).

[0587] 8.15 Postupak 8.14, pri čemu odgovarajući kristalizacioni rastvarač za bilo koju ili više kristalizacija sadrži etanol, izopropanol, vodu, metil terc-butil etar ili njihovu smešu, na primer, prvu kristalizaciju iz izopropanola i drugu rekristalizaciju iz izopropanola/vode.

[0589] 8.16 Postupak 8.15, pri čemu odgovarajući kristalizacioni rastvarač za bilo koju ili više kristalizacija sadrži izopropanol i vodu, opciono u zapreminskom odnosu od 90:10 do 99:1, npr. od 95:5 do 99:1, ili od 97:3 do 99:1 ili oko 98:2.

[0591] 8.17 Bilo koji od postupaka 8.14 do 8.16, pri čemu rekristalizacija obuhvata dodavanje klica kristala (npr. klica kristala proizvoda postupka).

[0593] 8.18 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak počinje sa jedinjenjem Formule 1J u obliku soli, i pri čemu postupak dalje obuhvata korak pre koraka (a) kao što je gore opisano, pretvaranja početnog oblika soli jedinjenja Formule 1J u oblik slobodne baze, a zatim pretvaranje pomenutog oblika slobodne baze u oblik soli prema koraku (a), kao što je gore opisano.

[0595] 8.19 Postupak 8.18, pri čemu prethodni korak obuhvata tretiranje početnog oblika soli jedinjenja Formule 1J sa odgovarajućom bazom u odgovarajućem rastvaraču.

[0597] 8.20 Postupak 8.19, pri čemu je odgovarajuća baza neorganska baza, kao što je hidroksid, oksid, karbonat ili bikarbonat alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala.

[0598] 8.21 Postupak 8.20, pri čemu je baza izabrana iz NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)<2>, Mg(OH)<2>, CaO, MgO, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Li<2>CO<3>, NaHCO<3>, KHCO<3>, LiHCO<3>, CaCO<3>i MgCO<3>.

[0600] 8.22 Postupak 8.19, 8.20 ili 8.21, pri čemu je odgovarajući rastvarač izabran iz vode, metanola, etanola, izopropanola, n-propanola, izobutanola, n-butanola, t-butanola, THF, dioksana, metil tbutil etra ili bilo koje njihove kombinacije.

[0602] 8.23 Bilo koji od postupaka 8.18-8.22, pri čemu je početni oblik soli oblik soli dobijen adicijom kiseline, npr. hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, fosfat, metansulfonat ili toluensulfonat (npr. monotozilat ili ditozilat).

[0604] 8.24 Bilo koji od postupaka 8.18-8.22, pri čemu je oblik soli jedinjenja Formule 1J nakon koraka (a) oblik adicione soli toluensulfonske kiseline (npr. monotozilat ili ditozilat).

[0606] 8.25 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak počinje sa jedinjenjem Formule 1J u obliku slobodne baze, i pri čemu postupak dalje obuhvata korak pre koraka (a) kao što je gore opisano, pretvaranja oblika slobodne baze jedinjenja Formule 1J u oblik srednje soli, a zatim pretvaranje datog oblika intermedijerne soli u konačni oblik soli prema koraku (a), kao što je gore opisano.

[0608] 8.26 Postupak 8.25, pri čemu je početni oblik soli oblik soli dobijen adicijom kiseline, npr. hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, fosfat, metansulfonat ili toluensulfonat (npr. monotozilat).

[0610] 8.27 Postupak 8.25 ili 8.26, pri čemu se prethodni korak izvodi reakcijom početnog oblika slobodne baze jedinjenja Formule 1J sa odgovarajućom kiselinom u jednom ili više organskih rastvarača, ili u vodi, ili u njihovoj smeši, da bi se dobio intermedijer u obliku soli.

[0612] 8.28 Postupak 8.22, 8.23 ili 8.24 pri čemu rastvarač za prethodni korak sadrži vodu, metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, izobutanol, n-butanol, t-butanol, THF, dioksan, metil t-butil etar ili bilo koju njihovu kombinaciju.

[0614] 8.29 Postupak 8.27 ili 8.28 pri čemu je odgovarajuća kiselina toluensulfonska kiselina.

[0616] 8.30 Bilo koji od postupaka 8.25-8.29, pri čemu je oblik soli jedinjenja Formule 1J nakon koraka (a) oblik adicione soli toluensulfonske kiseline (npr. monotozilat ili ditozilat).

[0617] 8.31 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u čvrstom obliku, npr. čvrstom amorfnom obliku ili čvrstom kristalnom obliku.

[0619] 8.32 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u stabilnom, kristalnom obliku soli, npr. u stabilnom kristalnom obliku tozilatne soli (npr. u obliku monotozilatne, ditozilatne ili tritozilatne soli).

[0621] 8.33 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak počinje sa jedinjenjem Formule 1J u stabilnom, kristalnom obliku soli.

[0623] 8.34 Postupak 8.33, pri čemu postupak počinje sa jedinjenjem Formule 1J u stabilnom, kristalnom obliku toluensulfonske kiselinske adicione soli (npr. u obliku monotozilatne, ditozilatne ili tritozilatne soli).

[0625] 8.35 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u najmanje 70%, poželjno najmanje 80%, još poželjnije najmanje 90%, najpoželjnije više od 95%, pa sve do 100%, cis stereoizomera u odnosu na sve ostale stereoizomere.

[0627] 8.36 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u suštinski enantiomerno čistom obliku, npr. u najmanje 90% e.e., poželjno u najmanje 95% e.e., ili u najmanje 97% e.e., ili u najmanje 99% e.e., ili u najmanje 99,5% e.e., ili u najmanje 99,9% e.e., do 100% e.e..

[0629] 8.37 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u suštinski čistom obliku, npr. mereno HPLC-om, na primer, više od 95% čistog oblika, ili više od 97%, više od 98%, više od 98,5%, više od 99%, više od 99,5% ili više od 99,9% čistog oblika, do 100% čistog oblika.

[0631] 8.38 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u obliku koji ima manje od oko 50 ppm bakra, ili manje od oko 10 ppm bakra, ili manje od oko 5 ppm bakra.

[0633] 8.39 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 do 8.38, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u smeši sa najmanje 0,001tež. % i manje od 1tež. % najmanje jednog jedinjenja izabranog iz jedinjenja Formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P i 1Q.

[0634] 8.40 Postupak 8.39, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u smeši sa najmanje 0,01 tež. % i manje od 0,5 tež. % najmanje jednog jedinjenja izabranog iz jedinjenja Formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P i 1Q.

[0636] 8.41 Postupak 8.39, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u smeši sa najmanje 0,01 tež. % i manje od 0,5 tež. % najmanje dva ili najmanje tri ili najmanje četiri jedinjenja izabrana iz jedinjenja Formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P i 1Q.

[0638] 8.42 Postupak 8.39, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u smeši sa najmanje 0,001 tež. % i manje od 1 tež. % svakog od jedinjenja Formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O i 1P, npr. najmanje 0,01% i manje od 0,5tež. % svakog od navedenih jedinjenja.

[0640] 8.44 Postupak 8.39, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u smeši sa oko 0,01-0,80 tež. % jedinjenja Formule 1K, i/ili oko 0,005-0,40 tež. % jedinjenja Formule 1L, i/ili oko 0,005-0,30 tež. % jedinjenja Formule 1M, i/ili oko 0,01-0,60 tež. % jedinjenja Formule 1N, i/ili oko 0,005-0,40tež. % jedinjenja Formule 1O, i/ili oko 0,005-0,45 tež. % jedinjenja Formule 1P, i/ili oko 0,0005-0,30tež. % jedinjenja Formule 1Q.

[0642] 8.46 Bilo koji od postupaka 8.39-8.44, pri čemu je u jedinjenju formule 1K, 1L, 1M, 1N, 1O, 1P i 1Q, grupa R metil, a grupa Q je -(C=O)-.

[0644] 8.47 Postupak 1K, ili bilo koji od 8.1 i dalje, pri čemu postupak obuhvata izolovanje i/ili prečišćavanje jedinjenja Formule 1J u obliku monotozilatne soli, npr. u čvrstom kristalnom obliku monotozilatne soli, i pri čemu postupak dalje obuhvata kombinovanje jedinjenja Formule 1J sa najmanje jednim molarnim ekvivalentom toluensulfonske kiseline.

[0646] 8.48 Postupak 8.47, pri čemu je rastvarač voda i/ili alkoholni rastvarač (npr. metanol, etanol, propanol, butanol) i/ili ketonski rastvarač (npr. aceton, 2-butanon, 2-pentanon, 3-pentanon, cikloheksanon, ciklopentanon) i/ili etarski rastvarač (npr. dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, metil tert-butil etar), i/ili ugljovodonični rastvarač (npr. heksan, pentan, cikloheksan, ciklopentan) ili bilo koja njihova kombinacija.

[0648] 8.49 Postupak 8.47 ili 8.48, pri čemu se monotozilatna so jedinjenja Formule 1J pretvara, u celosti ili delimično, u bis-tozilatnu so jedinjenja Formule 1J.

[0649] Jedinjenja opisana ovde i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se napraviti korišćenjem metoda kao što je ovde opisano i prikazano primerima, kao i postupcima sličnim njima i postupcima poznatim u hemijskoj struci. U opisu sintetičkih postupaka opisanih ovde, treba razumeti da su svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcione atmosfere, temperature reakcije, trajanje eksperimenta i postupke obrade, izabrani kao standardni uslovi za tu reakciju, što bi stručnjak u tehnici trebalo lako da prepozna. Stoga, ponekad može biti potrebno da se bilo koja reakcija odvija na povišenoj temperaturi ili tokom dužeg ili kraćeg vremenskog perioda nego što je ovde opisano. Stručnjaku u oblasti organske sinteze je jasno da funkcionalnost prisutna na različitim delovima molekula mora biti kompatibilna sa reagensima i predloženim reakcijama. Ako nisu komercijalno dostupni, početni materijali za ove procese mogu se napraviti postupcima koji su odabrani iz hemijske struke korišćenjem tehnika sličnih ili analognih sintezi poznatih jedinjenja.

[0651] Osim ako izrazi nisu posebno definisani za neku realizaciju, izrazi koji se ovde koriste su generalno definisani na sledeći način.

[0653] Fraza „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na derivate objavljenih jedinjenja u kojima je matično jedinjenje modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih adicionih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju one izvedene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna i slično; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska (ćilibarna), glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, isetionska i slično.

[0655] [0061] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, izopropil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Liste odgovarajućih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, str.

[0656] 1418. Jedinjenja predmetne objave imaju više od jednog baznog atoma azota. Na primer, jedinjenja Formule 1J i 2J imaju po tri bazna atoma azota (dva N-aril piperazinska azota i jedan alifatični piperidinski azot). Podrazumeva se da je piperidinski azot bazičniji od dva piperazinska azota. Takođe se podrazumeva da bilo koji jedan ili dva ili svi ovi atomi azota mogu formirati adicionu so kiseline sa kiselim vodonikom monoprotične, diprotične ili triprotične Brenstedove kiseline, u zavisnosti od molarnog odnosa slobodne baze i kiseline koja se dobija u reakciji. Kao rezultat toga, kada se u ovoj objavi koriste izrazi kao što je „adiciona so kiseline“, takav izraz se odnosi na bilo koju takvu moguću so, kao i na njihove kombinacije. Na primer, izraz „oblik tozilatne soli“ jedinjenja Formule 1J ili 2J može se odnositi na monotozilatnu so, ditozilatnu so ili tritozilatnu so datog jedinjenja ili bilo koju njihovu smešu. Slično tome, izraz „oblik hidrohloridne soli“ jedinjenja Formule 1I ili 2I može se odnositi na monohidrohloridnu so, dihidrohloridnu so ili trihidrohloridnu so datog jedinjenja ili bilo koju njihovu smešu. Isto važi i za sve ostale oblike adicione soli kiseline koji su ovde opisani.

[0658] Izraz „alkil“ treba da obuhvati i razgranate i pravolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj atoma ugljenika; na primer, „C<1>-C<4>„alkil“ označava alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil.

[0660] „Halo“, „halogen“ ili „halid“, kako se ovde koristi, odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo. Stoga se „alkil halid“ odnosi na halogen grupu vezanu za alkil grupu kao što je gore definisano, kao što su metil jodid ili jodobutan.

[0662] „Cikloalkil“ treba da obuhvati monociklične ili policiklične sisteme prstenova koji sadrže najmanje jedan alifatični prsten. Stoga, „cikloalkil“ uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil i slično. Kada je cikloalkil policiklični sistem, takav sistem može da sadrži alifatični prsten spojen sa aromatičnim, nearomatičnim, heteroaromatičnim ili hetero nearomatičnim prstenovima. Primeri za to uključuju oktahidro-1H-inden, 2,3-dihidro-1H-inden i 5,6,7,8-tetrahidrohinolin.

[0663] Izraz „heterocikloalkil“ ovde se odnosi na monociklični ili policiklični sistem koji sadrži najmanje jedan alifatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Stoga, heterocikloalkil se može odnositi na piperidinil, piperazinil, 2-pirolidonil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil ili 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin.

[0665] Kako se ovde koristi, izraz „aril“ se odnosi na stabilan monociklični ili policiklični ili policiklični sistem prstenova od 5 do 7 članova, ili od 7 do 14 članova, koji sadrži najmanje jedan aromatični prsten (tj. planarni prsten koji sadrži 4n+2 Pi elektrona, pri čemu je n ceo broj). Stoga, izraz „aril“ uključuje fenil, naftil i njihove derivate. Izraz „aril“, takođe, uključuje policiklične sisteme prstenova koji sadrže najmanje jedan aromatični prsten spojen sa jednim ili više aromatičnih ili nearomatičnih ili heteroaromatičnih prstenova (npr.2,3-dihidro-1H-inden).

[0667] Kako se ovde koristi, izraz „heterocikl“, „heterociklični prsten“ ili „heteroaril“ označava stabilan monociklični ili policiklični ili policiklični prsten od 5 do 7 članova, ili policiklični prsten od 7 do 14 članova, koji sadrži najmanje jedan aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S. Stoga, „heterocikl“ ili „heterociklični prsten“ ili „heteroaril“ može da uključuje jedan heteroaromatični prsten ili heteroaromatični prsten fuzionisan sa drugim heteroaromatičnim prstenom ili sa neheteroaromatičnim ili nearomatičnim prstenom. Heterociklični prsten može biti vezan za svoju viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika, što rezultira stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi opisani ovde mogu biti supstituisani na ugljeniku ili na atomu azota ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Primeri heterocikla ili heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, 1H-indazol, tiazolil, furil, piridil, hinolinil, pirolil, indol ili 5,6,7,8-tetrahidrohinolin.

[0669] [0068] Izraz „supstituisan“, kako se ovde koristi, znači da je bilo koji jedan ili više vodonika na označenom atomu zamenjen izborom iz naznačene grupe, pod uslovom da normalna valenca označenog atoma nije prekoračena i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem. Stoga, opciono supstituisani alkil može se odnositi na alkil grupu kao što je gore definisano, pri čemu je jedan ili više vodonika zamenjen izborom iz naznačene grupe, uključujući, ali ne ograničavajući se na, halogen, hidroksi, amino, sulfhidril, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil (npr. CH<2>Cl, CF<3>, CH<3>CH<2>Br, itd.), amido, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, karboksi, karbonil, silil, alkilamino, alkilamido, nitro, cijano, halo, -S(O)-alkil, -S(O)<2>-alkil, R-cikloalkil, R-heterocikloalkil, R-C(O)-, R-C(O)-OR’, R-O-, -N(R)(R’) pri čemu su R i R’ nezavisno H, alkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, heteroarilalkil ili heterocikloalkil.

[0671] Izraz „rezolucija“ je stručni izraz i odnosi se na razdvajanje racemske smeše na njene enantiomere bilo kojim sredstvima, uključujući reakciju hiralne organske kiseline ili baze sa komponentama racemske smeše da bi se formirale dijastereomerne soli i razdvajanje datih soli, na primer, tehnikama kristalizacije. Izraz „rezolucija hiralnih soli“ odnosi se na razdvajanje racemske smeše na njene enantiomere upotrebom hiralne kiseline.

[0673] Izraz „hromatografija“ je dobro poznat u tehnici i odnosi se na tehniku razdvajanja komponenti smeše interakcijom sa stacionarnom fazom i eluiranjem komponenti smeše mobilnom fazom kao što su etanol, metanol, acetonitril, voda ili njihove smeše. Izraz „hiralna hromatografija“ odnosi se na hromatografiju u kojoj je stacionarna faza hiralna.

[0675] Izraz „hiralna kiselina“ odnosi se na bilo koju optički aktivnu kiselinu sposobnu da formira dijastereomerne soli sa jedinjenjima Formule 1B ili 2B. Izrazi „mono ili dikarboksilna kiselina“ ili „sulfonska kiselina“ ovde se odnose na bilo koje jedinjenje koje sadrži jednu ili dve karboksilne funkcionalne grupe i grupu sulfonske kiseline, redom. Primeri takvih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na (+/-)/(R/S) vinsku kiselinu, (+/-)/ (R/S) (mono- ili diacetil)vinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) (mono- ili di-benzoil)vinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) (mono- ili di-pivaloil) vinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) mandelinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) acetoksifenil sirćetnu kiselinu, (+/-)/(R/S) metoksifenil sirćetnu kiselinu, (+/-)/(R/S) hidroksimandelinsku kiselinu, (+/-)/(R/S) halomandelinsku kiselinu (npr. 4-fluoromandelinska kiselina), (+/) /(R/S) mlečnu kiselinu i (+/-)/(R/S) kamfor sulfonsku kiselinu.

[0677] Izraz „zaštitno sredstvo“ odnosi se na bilo koje jedinjenje koje reaguje sa atomom za koji je potrebna zaštita kako bi blokiralo ili maskiralo njegovu funkcionalnost. Obično se koristi za privremenu modifikaciju potencijalno reaktivne funkcionalne grupe kako bi se zaštitila od neželjene hemijske transformacije. Poželjno zaštitno sredstvo je ono koje je kompatibilno sa ili stabilno na uslove reakcije i lako se odvaja kasnije kada zaštita više nije potrebna.

[0678] Izrazi „grupa za zaštitu“ i „zaštitna grupa“ odnose se na uklonjive hemijske grupe koje se koriste za zaštitu ili maskiranje reaktivnih funkcionalnih delova tokom sintetičkih transformacija. Izraz „zaštitno sredstvo“ odnosi se na reagens koji se koristi za vezivanje zaštitne grupe za funkcionalni deo koji treba zaštititi. Na primer, zaštitno sredstvo etil hloroformat se koristi za vezivanje zaštitne grupe etoksikarbonil, a zaštitno sredstvo BOC-anhidrid se koristi za vezivanje zaštitne grupe t-butoksikarbonil. Zaštitne grupe, kako je ovde definisano, uključuju grupe sa opštom formulom -P-Z, pri čemu je Z opciono supstituisani alkil, aril, alkilaril, alkoksikarbonil ili -OR pri čemu je R alkil, aril, arilalkil ili heteroarilalkil, i pri čemu je P -CH<2>-, -C(O)-, -C(O)O- ili S(O)<2>. Primeri zaštitnih grupa uključuju benziloksikarbonil (Cbz), trifenilmetil, alkiloksi i ariloksi karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, t-butoksikarbonil, fenoksikarbonil), benzil N-sukcinimidil karbonil, benzoil, supstituisani benziloksikarbonil, benzil, supstituisani benzil i alkil i aril sulfonil (npr. metansulfonil, benzensulfonil, toluensulfonil). Dalja pogodna zaštitna sredstva i zaštitne grupe mogu se naći, na primer, u „Protective Groups in Organic Synthesis“ autorke Teodore Grin (izdavač: John Wiley & Sons, četvrto izdanje, 2007).

[0680] Izraz „deprotekcija“ ili „ukloniti zaštitu“ ili „uklanjanje zaštite“ odnosi se na čin uklanjanja ili cepanja zaštitne grupe. Uslovi deprotekcije za gore navedene zaštitne grupe nužno variraju u zavisnosti od izbora zaštitne grupe i mogu uključivati katalizu kiselinom (npr. hlorovodoničnu, sumpornu, fosfornu ili trifluorosirćetnu kiselinu ili Luisovu kiselinu kao što je bor tris(trifluoroacetat)) ili bazom (hidroksidom alkalnog metala, npr. litijuma, kalijuma ili natrijum hidroksida) ili uslove katalitičke hidrogenacije (npr. vodonik i paladijum na ugljeniku).

[0682] [0075] Izraz „katalizator“ ovde se odnosi na bilo koju supstancu ili sredstvo sposobno da utiče, indukuje, povećava, utiče ili promoviše reaktivnost jedinjenja ili reakcije, a da se samo ne troši. Fraza „katalizator prelaznog metala“ odnosi se na bilo koji metal koji ima valentne elektrone u dorbitalama, npr. metale izabrane iz jedne od grupa 3-12 periodnog sistema. Katalizatori korisni za postupke ovog pronalaska uključuju atome, jone, soli ili komplekse prelaznih metala iz grupa 8-11 periodnog sistema. „Grupa 3-12 periodnog sistema“ odnosi se na grupe periodnog sistema numerisane prema IUPAC sistemu. Stoga, prelazni metali iz grupe 8-11, koji uključuju gvožđe, rutenijum, osmijum, kobalt, rodijum, iridijum, nikl, paladijum, platinu, bakar, srebro i zlato. Primeri takvih katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, CuI, CuCl, CuBr, CuBr<2>, Cu(II) acetat, Cu<2>Cl<2>, Cu<2>O, CuSO<4>, Cu<2>SO<4>, Cu, Pd/C, PdCl<2>, Pd(OAc)<2>, (CH<3>CN)<2>PdCl<2>, Pd[P(C<6>H<5>)<3>]<4>, bis(dibenzilidenaceton)paladijum [Pd(dba)<2>], tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum [Pd<2>(dba)<3>], Ni(acetilacetonat)<2>, NiCl<2>[P(C<6>H<5>)]<2>i Ni(1,5-ciklooktadien)<2>. Katalizatori se obično, ali ne nužno, koriste u substehiometrijskoj količini u odnosu na reaktante. Poželjno je da se koristi 0,5-20 mol%, najpoželjnije 10 mol% katalizatora prelaznog metala u odnosu na reaktante.

[0684] Izraz „baza“ ovde se odnosi na organske ili neorganske baze kao što su aminske baze (npr. amonijak, trietilamin, N,N’-diizopropiletilamin ili 4-(dimetilamino)piridin (DMAP); 1,5-diazabicikl[4.3.0]-non-5-en (DBN), 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undek-5-en (DBU)); hidridi (npr. natrijum, litijum ili kalijum hidrid); alkokside (npr. natrijum, kalijum ili litijum t-butoksid i K(OAr), Na(OAr)); ili karbonate, bikarbonate, fosfate ili hidrokside alkalnih ili zemnoalkalnih metala (npr. natrijum, magnezijum, kalcijum, kalijum, cezijum ili barijum karbonat, bikarbonat, hidroksid ili fosfat).

[0686] Izraz „Brenstedova baza“ je izraz prepoznat u tehnici i odnosi se na nenaelektrisani ili naelektrisani atom ili molekul, npr. oksid, amin, alkoksid ili karbonat, koji je akceptor protona. Primeri Brenstedove baze uključuju, ali nisu ograničeni na, K<3>PO<4>, K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, Tl<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh), i Na(OPh), ili njihove smeše.

[0688] Izraz „Luisova baza“ je prepoznat u tehnici i odnosi se na hemijski deo sposoban da donira par elektrona pod određenim reakcionim uslovima. Primeri Luisovih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, nenaelektrisana jedinjenja kao što su alkoholi, tioli, olefini i amini (npr. amonijak, trietilamin), i naelektrisane delove kao što su alkoksidi, tiolati, karbanjoni i razni drugi organski anjoni.

[0690] Izraz „kiselina“ ovde se odnosi na Luisovu ili Brenstedovu kiselinu. Luisova kiselina je izraz iz tehnike i odnosi se na hemijski deo sposoban da prihvati par elektrona (npr. bor trifluorid). Brenstedova kiselina se odnosi na bilo koji hemijski deo sposoban da donira proton (npr. sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, kao i druge organske kiseline poznate u tehnici).

[0692] [0080] Izraz „ligand“ se odnosi na bilo koji atom, molekul ili jon sposoban da donira ili deli jedan ili više elektrona putem koordinatne i/ili kovalentne veze sa drugim centralnim atomom, obično metalom. „Monodentatni ligand“ se odnosi na ligande koji imaju jedno mesto vezivanja za centralni atom (npr. piridin ili amonijak). „Bidentatni ligand“ se odnosi na ligande koji imaju dva mesta vezivanja (npr. N,N’-dimetiletilendiamin, N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin ili 1,10-fenatrolin). Primeri korisnih liganda za prelazne metale grupe 8-11 uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-fenilfenol, 2,6-dimetilfenol, 2-izopropilfenol, 1-naftol, 8-hidroksihinolin, 8-aminohinolin, DBU, DBN, DABCO, 2-(dimetilamino)etanol, N,N-dietilsalicilamid, 2-(dimetilamino)glicin, N,N,N’,N’-tetrametil-1,2-diaminoetan, 4,7-difenil-1,10-fenantrolin, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolin, 5-metil-1,10-fenantrolin, 5-hloro-1,10-fenantrolin, 5-nitro-1,10-fenantrolin, 4-(dimetilamino)piridin, 2-(aminometil)piridin, (metilimino) disirćetnu kiselinu, cis-1,2-diaminocikloheksan, trans-1,2- diaminocikloheksan, smešu cis- i trans-1,2-diaminocikloheksana, cis-N,N’-dimetil-1,2-diaminocikloheksan, trans-N,N’-dimetil-1,2-diaminocikloheksan, smešu cis- i trans-N,N’-dimetil-1,2-diaminocikloheksana, cis-N-tolil-1,2-diaminocikloheksan, trans-N-tolil-1,2-diaminocikloheksan, smešu cis- i trans-N-tolil-1,2-diaminocikloheksana, etanolamin, 1,2-diaminoetan, N,N’-dimetil-1,2-diaminoetan, N,N-dimetil-2-hidroksibenzamid, N,N-dietil-2-hidroksibenzamid, fluoro-N,N-dietil-2-hidroksibenzamid, hloro-N,N’-dietil-2-hidroksibenzamid, (2-hidroksifenil)(pirolidin-1-il)metanon, bifenil-2-ol, 2-piridilfenol, 1,2-benzendiamin, amonijak, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, 1-metil-2-pirolidinon ili njihove smeše, kao i bifenil i binaftil ligande opisani gore. U određenim realizacijama, količina korišćenog liganda može biti stehiometrijska ili u višku. U drugim realizacijama, ligand se može koristiti kao rastvarač za reakciju. Stoga, reagensi kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, 1-metil-2-pirolidinon ili drugi tečni amini mogu služiti i kao rastvarač i kao ligand za reakciju.

[0694] Izraz „N,N’-dimetiletilendiamin“ se koristi naizmenično sa „N,N’-dimetil-1,2-diaminoetanom“.

[0696] Fraza „nukleofilni alkil halid“ odnosi se na bilo koje jedinjenje koje ima i alkil halidnu funkcionalnu grupu (elektrofilnu) i nukleofilnu funkcionalnu grupu. Izraz „nukleofilni“ ili „nukleofil“ je dobro poznat u tehnici i odnosi se na hemijski deo koji ima reaktivni par elektrona.

[0698] [0083] Izraz „redukcioni“ ili „redukujući“ odnosi se na konverziju funkcionalne grupe u molekulu iz višeg oksidacionog stanja u niže oksidaciono stanje. Izraz „redukcioni agens“ ili „redukciono sredstvo“ odnosi se na bilo koje jedinjenje ili kompleks koji je poznat u oblasti zbog svojih efekata u konvertovanju funkcionalne grupe u molekulu iz višeg oksidacionog stanja u niže oksidaciono stanje. Primeri redukcije uključuju i redukciju dvostruke veze ugljenik-ugljenik u jednostruku vezu ugljenik-ugljenik, i redukciju karbonilne grupe (C=O) u metilen (CH<2>). Redukcija se može postići direktnim prenosom elektrona, hidrida ili atoma vodonika. Uobičajena redukciona sredstva korisna za Postupke 1C i 2C uključuju metalne hidride (npr. litijum-aluminijum-hidrid, natrijumborohidrid, natrijum-cijanoborohidrid) i vodonik u prisustvu katalizatora (npr. Rejnijev nikl, paladijum na uglju, nikl-borid, metalna platina ili njen oksid, rodijum, rutenijum i cink-oksid, pentacijanokobaltat(II) Co(CN)<5>3-

). Katalitička hidrogenacija se obično sprovodi na sobnoj temperaturi i pri atmosferskom pritisku, ali za otpornije dvostruke veze može biti potrebna viša temperatura i/ili viši pritisak. Ostala redukciona sredstva korisna za pretvaranje dvostrukih veza u jednostruke uključuju silan i kiselinu; natrijum cijanoborohidrid i kiselinu; cink i kiselinu; natrijum i tečni amonijak; natrijum u etanolu; i boran-trietilamin. Tipična redukciona sredstva korisna za redukciju karbonila u metilen kao u postupcima 1H i 2H uključuju, ali nisu ograničena na, metalne hidride (npr. diizobutil aluminijum hidrid (DIBAL), natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (Red-Al) ili natrijum cijanoborohidrid); borane (npr. BH<3>-THF); ili organoborane (npr. bis(benziloksi)boran). Alternativno, takva konverzija se može postići i katalitičkom hidrogenacijom korišćenjem vodonika u prisustvu katalizatora (npr. nikl, paladijum na uglju, nikl borid, metalna platina, platina oksid, paladijum oksid, rodijum oksid, rutenijum oksid ili cink oksid); Volf-Kišnerovom redukcijom zagrevanjem ketona sa hidrazin hidratom u prisustvu baze kao što je natrijum ili kalijum hidroksid (Vidi Tod, Org. React. 4, 378-422 (1948))); ili Klemensenovom redukcijom zagrevanjem ketona sa cinkovim amalgamom i vodenim rastvorom mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina (videti Vedejs, Org. React. 22, 401-422 (1975)). Drugi reagensi koji, takođe, mogu da postignu takvu redukciju uključuju triizopropil fosfat, bakar u prisustvu sumporne kiseline i kalaj u prisustvu hlorovodonične kiseline. Za dalje primere redukcionih sredstava, pogledajte Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure“ autora Džerija Marča (Jerry March), str.771–790, John Wiley & Sons, Inc. (četvrto izdanje)na).

[0700] Izraz „alkilacija“ se odnosi na uvođenje alkil radikala u organsko jedinjenje supstitucijom ili adicijom. Stoga se izraz „N-alkilacija“ odnosi na uvođenje alkil radikala na atom azota organskog jedinjenja.

[0701] Postupci za proizvodnju jedinjenja opisanih ovde i za sprovođenje nekih od koraka ovde opisanih postupaka poznati su stručnjacima u tehnici i mogu se naći, na primer, u U.S. Pat. br. 8,309,722; 8,779,139; 9,315,504; 9,751,883; 8,648,077; 9,199,995; i 9,586,960.

[0703] PRIMERI (samo primeri 10, 13 i 14 su deo pronalaska)

[0705] Primer 1: 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol so hlorovodonične kiseline.

[0707]

[0709]

[0712] 1-(2-bromofenil)hidrazin hidrohlorid i 4-piperidinon monohidrat hidrohlorid se kombinuju u molarnom odnosu od oko 1:1,1, u sirćetnoj kiselini, a dobijena suspenzija se zagreva do refluksa dok se ne utvrdi da manje od 1% hidrazina, početnog materijala, ne ostane, što je utvrđeno HPLC analizom (npr. tokom 6 sati). Reakciona smeša se zatim hladi na sobnu temperaturu, filtrira, a kolač se ispira acetonom i suši do čvrste supstance koja se koristi u sledećem koraku.

[0714] Primer 2: [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

[0716]

[0719] [0089] Redukcija (opcija 1): [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indol se može pripremiti mešanjem 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol soli hlorovodonične kiseline sa trifluorosirćetnom kiselinom (630 ml, 8,48 mmol, 10 zapremina) i trietilsilanom (172 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 19 sati. Višak trifluorosirćetne kiseline i trietilsilana se uklanjaju u vakuumu. Heksani (550 ml) se dodaju u preostalo ulje i mešaju na sobnoj temperaturi tokom 1 sata; heksani se dekantuju. Doda se dodatnih 250 ml heksana, meša se 1 sat i dekantuje. 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida se dodaje u preostalo ulje dok pH ne dostigne 10, a zatim se rastvor ekstrahuje dihlormetanom. Organski slojevi se kombinuju, ispiraju rastvorom soli i suše (Na<2>SO<4>).

[0721] Redukcija (opcija 2): U alternativnom postupku, za 3-litarski RBF sa 3 grla i magnetnom mešalicom, dovod N<2>i cev za sušenje se pune metansulfonskom kiselinom (400 mL). 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol so hlorovodonične kiseline (100g) se dodaje u porcijama. Reakciona smeša se zagreva na 40°C do 45°C, a zatim se trietilsilan (TES) (55,5 mL, 1 ekv.) dodaje kap po kap tokom 1 sata kako bi se kontrolisala egzotermna reakcija. Temperatura se održava na 40°C do 45°C. Kada se dodavanje završi, smeša se meša na 40°C do 45°C tokom 1,5 sata. Dodatni TES (13,9 mL, 0,25 ekv.) može se dodati tokom približno 10 minuta, nakon čega se smeša meša na 40°C do 45°C tokom 30 minuta. Dodatni TES (13,9 mL, 0,25 ekv.) može se dodati tokom približno 10 minuta, nakon čega se smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći. Može se dodati dodatni TES (5,5 mL, 0,1 ekv.) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Nakon hlađenja na <10°C, reakcija se gasi vodom (600 mL) dodavanjem vode kap po kap brzinom da se održi <40°C (primećena je jaka egzoterma). Dodaje se dihlormetan (1000 mL) i smeša se podešava na pH = oko 12 pomoću 50% w/v vodenog NaOH. Smeša se filtrira kroz sloj celita. Slojevi se razdvajaju, a vodeni sloj se ekstrahuje dihlormetanom (100 mL). Kombinovani organski sloj se ispira vodom (100 mL), suši preko magnezijum sulfata (120 g), filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se tretira heptanima. Nakon filtracije, dobijena čvrsta supstanca se suši pod vakuumom na 30°C da bi se dobilo 73,1 g proizvoda (prinos: 83%, HPLC čistoća: 97,1%).

[0723] [0091] Separacija/razdvajanje (opcija 1): Enantiomerno razdvajanje [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indol se može izvršiti rastvaranjem racemske cis 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola (8 g, 31,6 mmol) u metanolu (160 ml) na 50°C (uljno kupatilo) i dodavanjem (R)-(-)-mandelinske kiselina (4,8 g, 31,6 mmol) u porcijama. Dobijeni bistri rastvor se meša na 50 °C nekoliko minuta, a zatim se kap po kap dodaje etar (80 ml). Dobijeni rastvor se hladi do sobne temperature i beli talog (R-mandelatna so, 3,7 g) se filtrira. HPLC analiza pokazuje >99% e.e. Filtrat se koncentruje, tretira sa 1N natrijum hidroksidom (100 ml) i ekstrahuje dva puta dihlormetanom (2 x 50 ml). Slojevi dihlormetana se kombinuju, ispiraju rastvorom soli (2 x 200 ml) i suše natrijum sulfatom. Rastvor dihlormetana se koncentruje do ulja (5,59 g) i ponovo rastvara u metanolu (90 ml) na 50 °C. (S)-(+)-mandelinska kiselina (3,53 g, 23,2 mmol) se dodaje u porcijama. Dobijeni bistri rastvor se meša na 50 °C nekoliko minuta, a zatim se kap po kap dodaje etar (45 ml). Dobijeni rastvor se hladi do sobne temperature, a beli talog (S-mandelatna so, 4,19 g) se filtrira. HPLC analiza pokazuje >99% e.e. R-mandelat: [α]<D>25

= -98,1, S-Mandelat: [α]<D>25

= 102, rastvarač: DMSO. Alternativno, razdvajanje se može izvršiti u smeši metanola i t-butil metil etra (MTBE), ili alternativno, u etanolu.

[0725] Separacija (opcija 2): Alternativno, [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indol se može razdvojiti rastvaranjem racemske cis 6-bromo-2,3,4,4a,5,9bheksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola (9,61 g, 38,0 mmol) u metanolu (190 ml) na 50°C i dodavanjem (S)-(+)-mandelinske kiseline (5,78 g, 38,0 mmol) u porcijama. Dobijeni bistri rastvor se meša na 50°C nekoliko minuta i kap po kap se dodaje etar (95 ml). Dobijeni rastvor se hladi do sobne temperature. Beli talog (S-mandelatna so, 4,1 g) se odvaja filtriranjem. HPLC analiza pokazuje >99 % e.e.

[0727] U varijaciji prethodnog postupka, [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indol se može razdvojiti rastvaranjem racemske cis 6-bromo-2,3,4,4a,5,9bheksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola u rastvoru od 2 tež. % vode u etanolu na 45°C, a zatim se ova smeša zagreva do refluksa, što rezultira bistrim rastvorom. (S)-(+)-mandelinska kiselina (0,5-0,58 ekvivalenti) u 2 tež. % vode/etanola se polako dodaje u rastvor početnog materijala brzinom koja održava temperaturu između 65 i 80 °C. Nakon refluksovanja tokom dodatnog sata, smeša se hladi na 70 °C i opciono se zasejava čistim [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indolom da bi se stimulisala kristalizacija. Reakcija postaje kaša kako se dalje hladi na oko 20°C tokom 2-3 sata. Proizvod se konačno izoluje filtracijom i ispira etanolom, nakon čega sledi sušenje pod vakuumom na 35 do 50°C.

[0729] Razdvajanje (opcija 3): Enantiomerno razdvajanje [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9bheksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola se, takođe, može izvršiti rastvaranjem racemskog cis 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola (1710 g „kao što jeste“, 1570 g po teoriji, 6,21 mol) u metanolu (24 l) zagrevanjem na 40-50°C (pod azotom). Smeši se dodaje (R)-(-)-mandelinska kiselina (944 g, 6,2 mol) u jednoj porciji. Napajanje grejnog plašta se isključuje i MTBE (13 l) se dodaje u smešu. Dobijeni rastvor se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu uz mešanje i ostavi da odstoji 30-40 sati na 15-25 °C uz mešanje. Proizvod se izoluje filtracijom kao beli do beličasti talog i ostavi da se osuši na vazduhu na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo daje 580 g (23%) soli R-mandelata. Hiralna HPLC analiza pokazuje >99% e.e.

[0730] Filtrat se koncentriše, razblaži vodom (25 L), meša i tretira sa 50% NaOH (800 ml) do pH vrednosti od ~14, mereno pH papirom. Slobodna baza se ekstrahuje dihlormetanom (2 x 17 L i 1 x 6 L). DCM slojevi se kombinuju, suše (Na<2>SO<4>) i koncentruju da bi se dobila čvrsta slobodna baza (~1150 g). Slobodna baza je rastvorena u metanolu (17 l) zagrevanjem na 40-50 °C pod N<2>i dodaje se (S)-(+)-mandelinska kiselina (692 g, 4,55 mol). Grejni plašt se isključuje i rastvoru se dodaje MTBE (8,5 l) u jednoj porciji. Dobijeni rastvor se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu uz mešanje i ostavi da odstoji 30-40 sati. Proizvod se izoluje filtracijom kao beli do beličasti talog i suši na vazduhu na sobnoj temperaturi preko noći. Ovo je dalo 828 g (33%) soli S-mandelata. Hiralna HPLC analiza je pokazala da je prisutan brži enantiomer (>99% e.e.) sa dve druge nečistoće prisutne sa po -1% (koje eluiraju neposredno pre neželjenog enantiomera). R-mandelat:

[0731] [α]<D>25

= -98,1, S-Mandelat: [α]<D>25

= 102, rastvarač: DMSO (oko 10 mg u 3 ml DMSO). Hiralni HPLC uslovi: ChiralPak AD-H, 250 x 4,6 mm, 30% IPA u heksanima koji sadrže 0,1% dietilamina, protok 0,8 ml/min, UV detekcija na 254 nm. Uzorci se pripremaju sonikovanjem soli u IPA.

[0733] Separacija (opcija 4): Alternativno hiralnoj rezoluciji, enantiomerno razdvajanje [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola se, takođe, može dobiti preparativnom hromatografijom korišćenjem CHIRALPAK® AD® kolone, 20µm, 5cm unutrašnji prečnik x 50cm dužina. 26,4g, 23,0g i 14,8g racemskog 6-bromo-2,3,4,4a,5,9bheksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola se rastvore odvojeno u 100% etanolu uz mešanje (opciono uz nisko zagrevanje), a zatim filtriraju kroz filter od 0,4µm. Ulazne materije se ubrizgavaju odvojeno u zapremini od 25mL i eluiraju sa 100% etanolom brzinom protoka od 150mL/min na 25°C. Alternativno, 420g racemskog 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola se slično rastvori, filtrira i ubrizgava u zapremini od 55mL na CHIRALPAK® AD® kolonu, 20µm, 11cm ID x 25cm L sa brzinom protoka od 400mL/min. Proizvodi se detektuju na ultraljubičastoj talasnoj dužini od 330nm. Proizvodi se sakupljaju, a rastvarači uparavaju na rotacionim isparivačima na 40°C i pod vakuumom od 50-70mbar. Proizvodi se analiziraju hiralnom HPLC analizom korišćenjem AD-H kolone 4.6mm ID x 250mm na temperaturi kolone od 30°C, mobilne faze 100% etanol pri brzini protoka od 0.7mL/min i detektuju se na 200nm, 230nm, 250nm, 280nm ili 325nm. Proizvodi su, takođe, analizirani ahiralnom HPLC analizom koristeći Eclipse, 5µm XDB-C8, 4,6mm ID x 250 mm kolonu na temperaturi kolone od 30°C, 75:25 metanol/0,1% vodeni dietilamin pri brzini protoka od 1mL/min i detektovani na 250nm, 200nm, 230nm, 280nm ili 325nm. Izolovani proizvod je >98% e.e.

[0734] Primer 3: (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilat

[0736]

[0739] (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilat može se pripremiti prvo dobijanjem [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola (36,0 g, 0,142 mol)) kao slobodne baze korišćenjem 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida i ekstrakcijom proizvoda u MTBE. Konverzija u (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilat može se zatim izvršiti hlađenjem suspenzije [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola (36,0 g, 0,142 mol)) u THF (300 ml) i trietilaminu (24 ml) u kupatilu sa ledenom vodom. Etil hloroformat se dodaje kap po kap (13,5 ml, 0,142 mol) preko špric-pumpe tokom 1 sata. Kupatilo sa ledenom vodom se uklanja i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi još jedan sat. Reakciona smeša se propušta kroz sloj celita i rastvarač se isparava da bi se dobio (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilat<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz): 1.20-1.35 (m,3H), 1.73-1.85 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 3.22-3.52 (m, 3H), 3.52-3.66 (m, 1H), 3.66-3.95 (Br, 1H), 3.95-4.21 (m, 4H), 6.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

[0741] [0099] Alternativno upotrebi slobodne baze [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola (jedinjenje formule 1C), reakcija se, takođe, može sprovesti počevši od (S)-mandelatne soli [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-heksahidro-1H-pirido[4,3-b]indola. Tikvica sa okruglim dnom od 100 ml opremljena je magnetnom mešalicom, levkom za izjednačavanje pritiska i dovodom N<2>na vrhu levka za dodavanje. Boca se puni početnim materijalom S-mandelatom (5 g, 12,35 mmol), Na<2>CO<3>(2,88 g, 27,17 mmol) i 25 ml THF. Žutoj reakcionoj smeši na 25 °C (temperatura grejnog bloka) dodaje se rastvor etil hloroformata (1,64 g, 15,11 mmol) u 5 ml THF kap po kap tokom oko 70 minuta. Serija se meša na 25 °C još 10 minuta, a zatim se proverava HPLC-om. HPLC-om je primećeno manje od 2% početnog materijala, a željeni proizvod je registrovan na oko 98%. U seriju se dodaje 12,5 mL EtOH, a serija se koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se uklonilo oko 30 mL rastvarača (uglavnom THF). U seriju se zatim dodaje 37,5 mL H<2>O, a dobijena smeša pokazuje pH >9 na pH papiru. Žuta smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi oko 1 sat, a zatim filtrira. Čvrsta supstanca se ispira sa 25 mL H<2>O. Nakon sušenja u vakuumskoj peći na 58 °C tokom oko 16 sati, dobija se 3,9442 g žute čvrste supstance (prinos 98%).<1>H NMR čvrste supstance je konforman i nije pokazao (s)-mandelinsku kiselinu. HPLC analiza proizvoda pokazuje željeni proizvod sa čistoćom >99%. LC-MS je pokazao pik sa M/e = 326 (M+1).

[0743] Primer 4: [4aS,9bR]-etil 5-(2-amino-2-oksoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilat

[0745]

[0747]

[0750] (4aS,9bR)-etil 5-(2-amino-2-oksoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilat može se pripremiti zagrevanjem do refluksa suspenzije (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilata (5,648 g, 17,4 mmol), 2-hloroacetamida (7,32 g, 78,2 mmol), kalijum jodida (19,2 g, 77,7 mol) i diizopropiletilamina (19 mL, 115 mmol) u acetonitrilu (80 mL) tokom 27 sati. Rastvor se uklanja u vakuumu i ostatku se dodaje voda (200 mL) i meša 1 sat. Dobijena bela čvrsta supstanca se filtrira, ispere etanolom i osuši.

[0752] Primer 5: (4aS,9bR)-etil 6-bromo-5-(2-(metilamino)-2-oksoetil)-1,3,4,4a,5,9b-heksahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-karboksilat

[0753]

[0756] 1.000 ekvivalenata etil (4aS,9bR)-6-bromo-1,3,4,4a,5,9b-heksahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-karboksilata se stavlja u reaktor sa 0,50 zapremina dimetilacetamida kao rastvarača na 20 °C. Dodaje se rastvor od 1.500 ekvivalenata N-metil hloroacetamida u 0,30 zapremina dimetilacetamida, a zatim 1.000 ekvivalenata kalijum jodida i 1.700 ekvivalenata diizopropiletilamina. Dobijena suspenzija se zagreva na 102 °C tokom 15 do 18 sati. Nakon hlađenja na 45 °C, dodaje se 5,00 zapremina vode. Nakon daljeg hlađenja i mešanja, proizvod se izoluje kao čvrsti filter kolač, ispira se dodatnom vodom i suši pod vakuumom.

[0758] Primer 6: (6bR,10aS)-etil 2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-2-okso-1H-pirido[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-karboksilat

[0760]

[0763] Suspenzija [4aS,9bR]-etil 5-(2-amino-2-oksoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilata (254 mg, 1,34 mmol), kupro jodida (254 mg, 1,34 mol), kalijum karbonata (3,96 g, 28,7 mmol) i N,N’-dimetil etilendiamina (0,31 mL, 2,87 mmol) u dioksanu (20 mL) se zagreva na refluksu 4,5 sata. Dodaje se još jedna porcija kupro jodida (250 mg, 1,32 mmol) i N,N’-dimetil etilendiamina (0,33 mL, 3,05 mmol). Dobijena smeša se zagreva na refluksu još 3 sata, a zatim na 73°C oko 66 sati. Reakciona smeša se koncentruje i propušta kroz kratku kolonu od aluminijuma korišćenjem 100:3:3 dihlormetan:trietilamin:metanola. Dobijeni rastvarač iz kolone se uparava do čvrste supstance i ponovo rastvara u dihlormetanu.

[0764] Rastvor dihlormetana se ispira rastvorom soli, suši natrijum sulfatom i koncentruje do čvrste supstance (3,7 g, 95%, 83% čistoće pomoću HPLC).

[0766] Primer 7: (6bR,10aS)-etil 2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-3-metil-2-okso-1H-pirido[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-karboksilat

[0768]

[0770]

[0773] (6bR,10aS)-etil 3,6b,9,10,10a-heksahidro-3-metil-2-okso-1H-pirido[3’,4’:4,5]-pirolo [1,2,3-de]hinoksalin-8-karboksilat se, takođe, može napraviti postupkom u jednom sudu počevši od jedinjenja formule 1D. Boca sa okruglim dnom sa 4 grla od 2 litra je opremljena mehaničkom mešalicom, refluksnim kondenzatorom, dovodom N<2>, teflonski presvučenom temperaturnom sondom tipa K sa kontrolerom i grejnim plaštom. U bocu se dodaju (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilat (250 g, 769 mmol), N-metil hloroacetamid (124 g, 1153 mmol, 1,5 ekv.), kalijum jodid (191,5 g, 1160 mmol, 1,5 ekv.), diizopropiletilamin (266 mL, 1531 mmol, 2,0 ekv.) i dioksan (625 mL). Reakcija se zagreva do temperature refluksa od oko 103 °C dok se HPLC-om ne primeti manje od 3% početnog supstrata (oko 48 sati). Može biti potrebno dodatno dodavanje N-metil hloroacetamida i diizopropiletilamina. Reakcija se zatim hladi na oko 80 °C, i na ovoj temperaturi se dodaju bakar jodid (29,2 g, 153,8 mmol, 0,2 ekvivalenta), kalijum karbonat (232,5 g, 1682 mmol, 2,2 ekvivalenta), dimetiletilendiamin (49,6 ml, 461 mmol, 0,6 ekvivalenta) i dodatni dioksan (375 ml). Reakcija se zatim ponovo zagreva do refluksa i prati HPLC-om. Refluks se javlja na oko 103 °C. Reakcija se prati HPLC-om.

[0775] [0108] Kada se završi, reakcija se hladi na oko 40 °C i sipa na čep silika gela fleš-klase (625 g, 2,5 g/g). Eluira se (pod vakuumom) sa 6,25 l etil acetata. Eluent se koncentruje do čvrstog ostatka (320 g), a zatim se rastvara u vrućem etanolu (800 ml). Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i meša preko noći. Sledećeg dana se ohladi na 0-5 °C, ostavi da odstoji 1 sat i filtrira. Kolač se ispere hladnim etanolom (150 ml) i ostavi da se osuši na vazduhu da bi se dobilo 170 grama (70%) proizvoda kao bela čvrsta supstanca koja je čistoće >99A% prema HPLC. HPLC 10:90 do 90:10 CH<3>CN:H<2>O tokom 15 min. Držati na 90:10 tokom 2 min, 0,025% TFA pufer, 1,5 mL/min, UV na 220 nm, kolona Phenomenex Jupiter C184,6 mm x 250 mm. Proizvod je 75A% čist prema LC/MS u ukupnom jonskom hromatogramu.<1>H-NMR (300MHz, CDCl<3>) 1.28(t, J= 6.9Hz, 3H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.72(br, 1H), 3.09-3.48(m, 7H), 3.86-4.21(m, 5H), 6.75(dd, J = 1.2, 7.8Hz, 1H), 6.82(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.90(dd, J = 1.2, 7.2Hz, 1H).

[0777] Primer 8: (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-karboksilat

[0779]

[0781]

[0784] (6bR,10aS)-etil 2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-3-metil-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo [1,2,3-de]hinoksalin-8-karboksilat može se pripremiti dodavanjem BH<3>·THF (1M u THF, 143mL, 143mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta do suspenzije (6bR,10aS)-etil 2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-3-metil-2-okso-1H-pirido[3’,4’:4,5]-pirolo [1,2,3-de]hinoksalin-8-karboksilata (18,0g, ca.57mmol) u 50 ml THF. Dobijena smeša se zagreva do refluksa 3 sata. Reakciona smeša se hladi u ledenom kupatilu i dodaje se kap po kap 150 ml 6N HCl. Nakon što se THF ukloni u vakuumu, dodaje se 2N NaOH dok pH ne dostigne 9, a zatim se ekstrahuje sa 500 ml DCM. DCM sloj se ispere rastvorom soli i suši preko Na<2>SO<4>. Isparavanje rastvarača daje sirovi (6bR,10aS)-etil 2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-3-metil-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]-hinoksalin-8-karboksilat.

[0786] Alternativno, (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin se može pripremiti na sledeći način: U bocu sa okruglim dnom od 5 L i sa 3 grla, opremljenom gornjom mešalicom, dovodom N<2>, temperaturnom sondom tipa K, prekrivenom teflonom, sipan je (6bR,10aS)-etil 2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-3-metil-2-okso-1H-pirido[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-karboksilat (218 g, 691,3 mmol) koristeći THF (oko 50 ml). Reakciona posuda je vakuum/N<2>pročišćena tri puta, a zatim je dodat 1 M rastvor BH<3>THF kompleks u THF (1962 mL, 1962 mmol, 2,8 ekv.) polako kroz levak za dodavanje. Dobijeni bistri rastvor se zatim zagreva na 60 °C. Dobijena serija se zatim meša na 60 °C tokom oko 17 sati i pokazala je 89,0% željenog proizvoda sa oko 3,0% nereagovanog supstrata pomoću HPLC analize. Serija se meša na 60 °C još 3 sata, a zatim se hladi u ledenom kupatilu na oko 10 °C. U seriju se polako dodaje MeOH (327 mL, 8073 mmol, 11,7 ekv.) kroz levak za dodavanje, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 25 °C. Dobijena serija se meša u ledenom kupatilu oko 30 minuta, a zatim se koncentruje u vakuumu da bi se dobila žuta pasta. Sirova pasta se zatim deli između EtOAc (2180 mL) i H<2>O (2180 mL). Odvojeni organski sloj se suši (Na<2>SO<4>), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 227,6 g žute tečnosti. HPLC analiza tečnosti je pokazala 89% željenog proizvoda sa 2,6% nečistoće pri RRt 0,62 i 2,5% početnog materijala.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 1.28 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.74-2.92 (m, 5H), 3.02-3.22 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 3H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.78-4.24 (m, 4H), 6.41(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.7Hz, 1H);<13>C- NMR (CDCl<3>, 75 MHz) δ 14.9, 24.7, 37.7, 39.9, 41.4, 44.4, 45.8, 50.7, 61.4, 65.0, 109.3, 113.3, 120.6, 128.8, 135.1, 138.2, 155.6.

[0788] Primer 9: (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin

[0790]

[0793] Etil (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo [1,2,3-de]hinoksalin-8-karboksilat (oko 18,5 g, 57 mmol), KOH (12,7 g, 226 mmol) i n-butanol se stavljaju u bocu pod pritiskom od 300 ml i zagrevaju u uljanom kupatilu na 120°C tokom 3 sata. n-butanol se uklanja u vakuumu i dodaje se 300 ml vode, a zatim ekstrahuje sa DCM. Slojevi DCM se kombinuju, ispiraju rastvorom soli i suše (Na<2>SO<4>). Uparavanjem rastvarača dobija se (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin.

[0795] Primer 10: (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirolo [1,2,3-de]hinoksalin hidrohlorid

[0796]

[0799] Ovaj primer predstavlja trostepenu konverziju u jednom postupku, koja uključuje ciklizaciju jedinjenja Formule 1E da bi se dobilo jedinjenje Formule 1F, redukciju amida jedinjenja Formule 1F da bi se dobilo jedinjenje Formule 1H i deprotekciju jedinjenja Formule 1H da bi se dobilo jedinjenje Formule 1I, pri čemu je u svakoj od navedenih formula R metil, a pri čemu je B etoksikarbonil.

[0801] [0116] 1.00 ekvivalenata etil (4aS,9bR)-6-bromo-5-(2-(metilamino)-2-oksoetil)-1,3,4,4a,5,9bheksahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-karboksilata se stavljaju u reaktor sa 1,90 zapremina toluena, nakon čega sledi dodatak od 2,20 ekvivalenta kalijum karbonata. Serija se destiluje na 110 °C pomoću azeotropskog separatora dok destilat ne postane bistar. Temperatura se podešava na 50 °C, a zatim se dodaje 0,20 ekvivalenta bakar (I) jodida i 0,25 ekvivalenta DBU. Reakcija se zagreva i meša 3-4 sata na 95 °C. Kada se reakcija alkilacije završi, što se procenjuje HPLC-om, temperatura se podešava na 35 °C i dodaje se 3,00 ekvivalenta 1,0M kompleksa boran-THF u THF. Reakcija se meša 3-4 sata na temperaturi od 10 °C do 40 °C. Kada se reakcija redukcije završi, što se procenjuje HPLC-om, reakcija se hladi na 5 °C, a zatim se višak reagensa gasi sporim dodavanjem 1,0 zapremine metanola. Reakcija se meša još jedan sat, a zatim se filtrira kroz celit i ispere sa THF. Rastvor se uklanja destilacijom, a intermedijer, etil (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10aheksahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8(7H)-karboksilat, izoluje se vodenom ekstrakcijom između 5% rastvora natrijum hidroksida i etil acetata. Organske faze se kombinuju i ispere slanim rastvorom, a zatim filtriraju kroz Florisil. Dodaje se 20-33% vodeni rastvor hlorovodonične kiseline da bi se pH vrednost smanjila na 1 ili niže, a dvofazna smeša se energično meša 15 minuta. Slojevi se razdvajaju, organski sloj se odbacuje, a vodeni sloj se destiluje pod vakuumom da bi se uklonio rastvarač. Ostatku se dodaje 33% vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i reakcija se refluksuje 15-17 sati. Kada se HPLC-om pokaže da je reakcija dekarboksilacije završena, reakcija se hladi na 5 °C, razblažuje sa 5 zapremina MTBE i alkalizira do pH 12 pomoću 30% vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon mešanja tokom 30 minuta, vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa MTBE, organske faze se kombinuju, a zatim filtriraju kroz celit. Rastvor se uklanja pod vakuumom, a preostali materijal se rastvara u 3 zapremine izopropanola. Dodaje se 33% vodeni rastvor hlorovodonične kiseline da bi se pH vrednost podesila na 4,5 do 6,5. Nakon mešanja od najmanje jednog sata, proizvod se izoluje filtracijom na 2 °C, a zatim sušenjem pod vakuumom. Prinos je od 65% do 85% tokom nekoliko ciklusa.

[0803] Serija eksperimenata je sprovedena kako bi se procenio opseg eksperimentalnih uslova koji proizvode proizvod iz Primera 10 u prihvatljivom prinosu i čistoći. Utvrđeno je da je reakcija uspešno izvedena počevši od 1,0 ekvivalenta početnog materijala u toluolu sa 2,20 ekvivalenta kalijum karbonata, i koristeći od 0,18 do 0,22 ekvivalenta bakar jodida, 0,23 do 0,27 ekvivalenta DBU i 2,7 do 3,3 ekvivalenta kompleksa boran-THF.

[0805] Primer 11: 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanon, slobodna baza

[0807]

[0809]

[0812] Suspenzija (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalina (oko 11,8 g, oko 50 mmol), 4-hloro-4’-fluorobutirofenona (15,0 g, 74,8 mmol), trietilamina (30 ml, 214 mmol) i kalijum jodida (12,6 g, 76 mmol) u dioksanu (65 ml) i toluenu (65 ml) se zagreva do refluksa tokom 7 sati. Nakon filtracije i isparavanja rastvarača, dodaje se 200 ml DCM. DCM rastvor se ispere slanim rastvorom, osuši (Na<2>SO<4>) i koncentruje se na približno 55 ml. Koncentrovani rastvor se dodaje kap po kap u 600 ml 0,5N HCl u etarskom rastvoru. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere etrom, a zatim rastvori u vodi. Dobijeni vodeni rastvor se alkalizira sa 2N NaOH i ekstrahuje sa DCM. DCM slojevi se kombinuju, ispere rastvorom soli (2x200 ml) i osuše (Na<2>SO<4>). Uparavanje rastvarača i hromatografija ostatka preko silika gela daje 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanon.

[0813] Alternativno umesto upotrebe dioksana, reakcija se može izvesti u 3-pentanonu. U bocu sa okruglim dnom od 5 litara, sa tri grla i mehaničkom mešalicom, dovodom N<2>, refluksnim kondenzatorom i temperaturnom sondom se puni sa 230 g (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalina (1 mol), 249,78 g KI (1,5 mol, 1,5 ekvivalenta), 194,12 g<i>Pr<2>NEt (1,5 mol, 1,5 ekv.), 301,76 g 4-hloro-4’-fluorobutirofenona (1,5 mol, 1,5 ekv.) i 2300 mL 3-pentanona. Dobijena smeša se zatim zagreva na 95 °C (unutrašnja temperatura) tokom 17 sati, a zatim se proverava HPLC-om da li je reakcija završena. Serija se zatim hladi na oko 10 °C pomoću ledenog kupatila, a zatim se dodaje 5% rastvor NaOH (2300 mL). Odvojeni vodeni sloj se zatim ekstrahuje sa EtOAc (2300 mL). Kombinovani organski sloj se filtrira kroz sloj silika gela (115 g) koji je prethodno napunjen EtOAc. Silika gel se zatim ispira sa EtOAc (2300 mL). Kombinovani filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobila tamnosmeđa tečnost. U tečnost se zatim dodaju EtOAc (2300 mL) i 1,5 N rastvor HCl (2300 mL). Smesa se meša na sobnoj temperaturi oko 20 minuta, a slojevi se odvajaju. Odvojeni organski sloj se ekstrahuje sa 1,5 N rastvorom HCl (1150 mL), a slojevi se razdvajaju. Kombinovani vodeni sloj se hladi u ledenom kupatilu na oko 10 °C i dodaje se EtOAc (2300 mL). U smešu koja se meša se zatim dodaje 25% rastvor NaOH (1000 mL) kroz levak za dodavanje, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 25 °C. Dobijena smeša se meša u ledenom kupatilu oko 20 minuta, a slojevi se odvajaju. Vodeni sloj pokazuje pH vrednost između 11 i 12, mereno pH papirom. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc (1150 mL), a slojevi se odvajaju. Kombinovani organski sloj se ispira slanim rastvorom (1150 mL), suši preko Na<2>SO<4>(230 g), filtrira i koncentruje u vakuumu da bi se dobilo 368,8 g tamnosmeđe tečnosti. Sirova slobodna baza se čuva pod N<2>u mračnoj hladnoj sobi.

[0815] Primer 12: 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanon hidrohlorid

[0817] [0121] U bocu sa 3 grla i sa okruglim dnom zapremine 250 ml, opremljenu mehaničkom mešalicom, dovodom za azot i termoelementom, dodat je 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10aheksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanon (10 g) u izopropil acetatu (100 ml). pH vrednost se podešava na oko 1 dodatkom 18 tež. % rastvora HCl/izopropil acetata (1,8 ml). Reakcija se meša 1,5 sat pod azotom na 0-5 °C. Suspenzija se filtrira, a čvrsta supstanca se ispira izopropil acetatom (25 mL) da bi se dobila čvrsta supstanca 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanon hidrohlorida i bistri filtrat. Čvrste materije se suše u vakuumskoj peći na 45 °C da bi se dobilo 10,77 g (95% čistoće prema HPLC).

[0819] Primer 13: 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin, slobodna baza

[0821]

[0824] Ovaj primer predstavlja varijaciju trostepene konverzije u jednom postupku, sprovedene u Primeru 10, koja uključuje ciklizaciju jedinjenja Formule 1F da bi se dobilo jedinjenje Formule 1F, redukciju amida jedinjenja Formule 1F da bi se dobilo jedinjenje Formule 1H i deprotekciju jedinjenja Formule 1H da bi se dobilo jedinjenje Formule 1I, pri čemu je u svakoj od navedenih formula R metil, a pri čemu je B etoksikarbonil, ali sa izolacijom proizvoda kao slobodne baze umesto hidrohloridne soli.

[0826] U boci sa okruglim dnom zapremine 22 litra, sa tri grla, mehaničkom mešalicom, dovodom za azot, termoelementom, Din-Štarkovom zamkom i kondenzatorom, dodat je (4aS,9bR)-etil 6-bromo-5-(2-(metilamino)-2-oksoetil)-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-karboksilat (1,45 kg), prah kalijum karbonata 325 mesh (1,11 kg) i toluen (2,9 L). Dobijena suspenzija se zagreva do refluksa (110-112 °C) i meša 30 do 60 minuta. Reakcija se hladi na temperaturu između 45°C i 55°C, a zatim se dodaju bakar (I) jodid (139,4 g) i DBU (139,3 g) i reakcija se meša jedan sat na istoj temperaturi. Reakcija se zatim ponovo zagreva do refluksa i održava 2,5-5 sati, uz praćenje toka reakcije pomoću HPLC-a. Reakcija se nastavlja dok HPLC ne pokaže manje od ili jednako 3,5% početnog materijala.

[0828] [0125] Rastvor kompleksa boran-THF (1M u THF, 11 L) se dodaje preko levka za dodavanje, uz hlađenje da bi se temperatura održala na 15-25 °C. Reakcija se meša na istoj temperaturi tokom 12 do 24 sata, uz praćenje toka reakcije pomoću HPLC-a. Reakcija se nastavlja dok HPLC ne pokaže manje od ili jednako 1% amidnog intermedijera. Reakciona smeša se zatim prenosi u tikvicu sa okruglim dnom od 50 L sa 3 grla, opremljenu mehaničkom mešalicom, uvodom za azot i termoelementom. Reakcija se hladi na 0-10 °C i polako se gasi dodavanjem metanola (1,45 L) brzinom koja kontroliše penjenje i održava željenu temperaturu. Nakon završetka dodavanja, reakcija se meša jedan sat na 0-20 °C, a zatim se filtrira kroz sloj celita debljine 0,5 inča, nakon čega sledi ispiranje sa THF (3 x 2,2 L).

[0830] Kombinovani filtrat se koncentriše pod vakuumom (30-50 °C i 60-80 mm Hg) da bi se dobilo ćilibarno ulje sa finim smeđim čvrstim materijama. Ostatak se resuspenduje u etil acetatu (4,35 L), filtrira kroz sloj celita debljine 0,5 inča, a zatim ispira etil acetatom (2 x 1,45 L). Filtrati se kombinuju i ispiraju sa 5 tež. % vodenog rastvora natrijum hidroksida (2,18 L), a zatim slanim rastvorom (1,45 L).

[0832] Boca sa okruglim dnom sa 3 grla i zapremine 22 litra napunjena je Florisilom (0,435 kg) i etil acetatom (1 l), meša se 30 minuta, a zatim se dodaje isprani filtrat. Dobijena suspenzija se meša 14 do 24 sata na 15-25 °C. Dodaje se voda (2,2 l) i smeša se meša dodatnih 2-4 sata. Suspenzija se filtrira, a filter kolač se ispira etil acetatom (2 x 1,45 l).

[0834] Boca sa okruglim dnom sa 3 grla zapremine 22 litra, opremljena mehaničkom mešalicom, uvodom za azot i termoelementom, napunjena je vodom (2,9 litara) i koncentrovanim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1,45 litara). Rastvor se hladi na 0-10 °C, zatim se filtrat etil acetata dodaje brzinom koja održava temperaturu ispod 20 °C. Nakon mešanja tokom 15 minuta, slojevi se razdvajaju i organski sloj se koncentriše da bi se uklonio rastvarač. Koncentrat se dodaje u bocu sa okruglim dnom sa 3 grla zapremine 22 litra, opremljenu mehaničkom mešalicom, dovodom za azot i termoelementom, i dodaje se koncentrovani vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1,45 litara). Rastvor se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se zagreva do refluksa (99-104 °C) tokom 24 do 40 sati. Napredak reakcije se prati HPLC-om.

[0836] [0129] Nakon završetka, reakciona smeša se hladi do sobne temperature. Dodaju se voda (2,9 L) i izopropil acetat (2,9 L). Slojevi se razdvajaju, organski sloj se odbacuje, a izopropil acetat (4,35 L) se dodaje u vodeni sloj. Vodeni sloj se hladi na 0-15 °C, a zatim se dodaje 50% vodeni rastvor natrijum hidroksida brzinom koja održava temperaturu ispod 20 °C. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša se meša 10-20 minuta na 0-20 °C, a zatim se slojevi razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje izopropil acetatom (1,5 L), a dva organska sloja se kombinuju i jednom ispiraju rastvorom soli (1,45 L), a zatim suše natrijum sulfatom. Filtrat se zatim meša 2-4 sata sa Florisilom (363 g), filtrira, a filter kolač se ispira izopropil acetatom (2 x 2,9 L). Organski rastvor se koncentriše pod vakuumom, a proizvod se rekristališe iz n-heptana. Prinos je 642 g (76%) svetlo smeđe kristalne čvrste supstance, 99% čistoće prema HPLC analizi.

[0838] Primer 14: 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin hidrohlorid

[0840] U bocu sa okruglim dnom i sa tri grla zapremine 2 litra, opremljenu mehaničkom mešalicom, termoelementom i dovodom za azot, dodaju se (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirolo[1,2,3-de]hinoksalin (80 g) (slobodna baza) i 2-propanol (360 ml, 4,5 zapremine). Smeša se meša 10 do 30 minuta da bi se dobio tamno ćilibarni rastvor. Dodaje se voda (80 ml, 0,3488 mol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 5 do 15 minuta. pH vrednost smeše se podešava na 6 do 8 (korišćenjem pH papira) dodavanjem koncentrovane HCl u porcijama iz levka za dodavanje. Tokom dodavanja se formira gusta suspenzija. Kada se postigne željeni pH, smeša se meša na sobnoj temperaturi dodatnih 30 do 60 minuta, a zatim se hladi na 0-5°C. Suspenzija se razblaži sa 2-propanolom (40 mL, 0,5 vol) da bi se omogućilo mešanje. Nakon filtracije, filter kolač se ispira sukcesivno hladnom (0-5°C) smešom vode (4 mL, 0,05 vol) i 2-propanola (76 mL, 0,95 vol) dva puta, hladnim (0-5°C) 2-propanolom (80 mL, 1 vol), hladnim (0-5°C) MTBE (80 mL, 1 vol) i MTBE (80 mL, 1 vol). Čvrsta supstanca se suši pod vakuumom na 40-45°C da bi se dobilo 68,9 g proizvoda kao kristalna monohidrohloridna so (HPLC čistoća: 99,18%).

[0842] Dobijena mono-hidrohloridna so 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin hidrohlorida je analizirana rendgenskom difrakcijom praha (XRPD).

[0843] XRPD dijagram, 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin monohidrohloridna so:

[0845]

[0848] Primer 15: 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-heksahidro-1H-pirido-[3’,4’:4,5]-pirolo[1,2,3-de]hinoksalin-8-(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanon tozilat

[0850] [0134] Voda, (6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oktahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirolo [1,2,3-de]hinoksalin hidrohlorid (1,0 ekv.) i izopropil acetat se pomešaju i hlade na 0°C do 30°C. Dodaje se razblaženi rastvor NaOH, održavajući temperaturu ispod 0°C do 30°C, i smeša se meša najmanje 30 minuta, uz održavanje pH na 12 ili više. Faze se zatim razdvajaju, a donja vodena faza se ponovo ekstrahuje jednom izopropil acetatom. Slojevi se ponovo razdvajaju, a organski ekstrakti se kombinuju i ispiraju 10% rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj se destiluje pod vakuumom da bi se uklonio izopropil acetat.

[0852] Zatim se dodaje 3-pentanon i vrši se vakuumska destilacija da bi se uklonio preostali izopropil acetat. Ponovo se dodaje 3-pentanon i temperatura se zatim podešava na 20°C ± 10°C. Dodaje se 4-hloro-4’-fluorobutirofenon (1,35 do 1,65 ekvivalenta). Dodaju se natrijum karbonat (2,7 do 3,3 ekvivalenta) i kalijum jodid (0,9 do 1,1 ekvivalenta). Reakcija se produvava azotom, a zatim polako zagreva na oko 73°C i drži na toj temperaturi najmanje 16 sati dok se reakcija ne završi, prema HPLC-u. Kada se reakcija završi, smesta se hladi na 30°C. Zatim se dodaje voda i smeša se meša najmanje 30 minuta. Slojevi se zatim razdvajaju, a donja vodena faza se odbacuje. Organski sloj se hladi na 5°C i ispira 10% rastvorom HCl (održavajući temperaturu ispod 20°C i na pH vrednosti manje od 1). Slojevi se zatim razdvajaju, vodeni sloj se prenosi u čistu posudu, a organski sloj se odbacuje. Dodaje se etil acetat i smeša se meša 15 minuta, zatim se slojevi razdvajaju i organski sloj se odbacuje.

[0854] [0136] Etil acetat se dodaje u vodeni sloj i smeša se hladi na 3°C. Zatim se polako dodaje 30% rastvor NaOH, održavajući temperaturu ispod 20°C. pH vrednost smeše se podešava na najmanje 10. Nakon mešanja, faze se razdvajaju i donja vodena faza se prenosi u čistu posudu. Etil acetat se dodaje u vodeni sloj i nakon mešanja, slojevi se razdvajaju, a vodeni sloj se odbacuje. Preostali organski slojevi se kombinuju i ispiraju 20% rastvorom natrijum hlorida. Vodeni sloj se zatim odbacuje. Organski sloj se destiluje u vakuumu da bi se uklonio rastvarač, a ostatak se preuzima u MTBE. Organski sloj se tretira aktivnim ugljem u etil acetatu najmanje 60 minuta na 20°C. Aktivni ugalj se uklanja filtracijom, a smeša se destiluje pod vakuumom da bi se uklonio MTBE. Dodaje se izopropil alkohol, a smeša se destiluje pod vakuumom da bi se uklonio preostali MTBE. Izopropil alkohol se ponovo dodaje u reaktor, a zatim se dodaje p-toluensulfonska kiselina (0,89 do 1,11 ekvivalenta) u izopropil alkoholu, održavajući temperaturu na 33°C. Opciono, mogu se dodati klice željenog proizvoda tozilatne soli da bi se podstakla kristalizacija. Proizvod se izoluje centrifugiranjem. Kolač se ispira izopropanolom, a zatim MTBE. Sirovi proizvod se suši na 45°C pod vakuumom. Sirovi proizvod se dodaje u reaktor sa izopropanolom i vodom. Smeša se zagreva do refluksa i meša na refluksu najmanje 10 minuta kako bi se osiguralo da su sve čvrste materije u rastvoru. Rastvor se zatim filtrira i hladi na 65°C, a rastvor se opciono zasejava proizvodom i/ili dodatno hladi na 55°C, zatim hladi na 0-10°C i granulira na ovoj temperaturi najmanje 60 minuta. Konačni proizvod se izoluje i ispira izopropanolom i MTBE, a zatim se kolač suši na 45°C pod vakuumom. Materijal se zatim melje da bi se postigla željena veličina čestica. U različitim serijama, prinos je od 65% do 85% tokom ovih koraka.

Claims (23)

1. Patentni zahtevi

1. Postupak za pripremu jedinjenja Formule 1I:

pri čemu:

R je H ili C<1-4>alkil (npr. metil);

u slobodnom obliku ili obliku soli, koji obuhvata korake

(a) reakcije jedinjenja Formule 1E:

u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu (i) A je izabran iz Br, Cl i I; (ii) R je izabran iz H i C<1-4>alkila (npr. metila); i (iii) B je zaštitna grupa;

sa (i) katalizatorom prelaznog metala izabranim iz grupe koja se sastoji od CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)<2>, Cu<2>Cl<2>, CuBr<2>, CuSO<4>, Cu<2>SO<4>, i Cu<2>O, (ii) Brenstedovom bazom, (iii) opciono jodidom alkalnog metala (npr. kalijum jodidom) i (iv) ligandom DBU, u rastvaraču izabranom iz dioksana, dimetoksietana, toluena, ksilena i hlorobenzena, da bi se formirao

intermedijer Formule 1F:

u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu (i) R je izabran iz H i C<1-4>alkila (npr. metila); i (ii) B je zaštitna grupa;

(b) redukovanja amid karbonila jedinjenja Formule 1F da bi se dobio intermedijer Formule

u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu (i) R je izabran iz H i C<1-4>alkila (npr. metila); i (ii) B je zaštitna grupa; i

(c) uklanjanja zaštite piperidinskog azota jedinjenja Formule 1H da bi se dobilo jedinjenje Formule 1I,

u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu (i) R je izabran iz H i C<1-4>alkila (npr. metila); pri čemu se postupak odvija bez izolovanja intermedijera Formula 1F i 1H.

2. Postupak za pripremu jedinjenja Formule 1J:

pri čemu:

R je metil; i

Q je 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil,

u slobodnom obliku ili obliku soli, koji obuhvata korake

(a) reakcije jedinjenja Formule 1E:

u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu (i) A je izabran iz Br, Cl i I; (ii) R je izabran iz H i metila; i (iii) B je zaštitna grupa;

sa (i) katalizatorom prelaznog metala izabranim iz grupe koja se sastoji od CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)<2>, Cu<2>Cl<2>, CuBr<2>, CuSO<4>, Cu<2>SO<4>, i Cu<2>O, (ii) Brenstedovom bazom, (iii) opciono jodidom alkalnog metala (npr. kalijum jodidom) i (iv) ligandom DBU, u rastvaraču izabranom iz dioksana, dimetoksietana, toluena, ksilena i hlorobenzena, da bi se formirao

intermedijer Formule 1F:

u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu (i) R je izabran iz H i metila; i (ii) B je zaštitna grupa;

(b) redukovanja amid karbonila jedinjenja Formule 1F da bi se dobio intermedijer Formule

u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu (i) R je izabran iz H i C<1-4>alkila (npr. metila); i (ii) B je zaštitna grupa; i

(c) uklanjanja zaštite piperidinskog azota jedinjenja Formule 1H da bi se dobilo jedinjenje Formule 1I,

u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu (i) R je metil; i

(d) alkilovanja piperidinskog azota jedinjenja Formule 1I jedinjenjem opšte formule Q-X, pri čemu Q je 4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil, i pri čemu je X bilo koja pogodna odlazeća grupa (npr. funkcionalna grupa za koju je u tehnici poznato da je podložna nukleofilnim reakcijama supstitucije) da bi se dobilo jedinjenje Formule 1J, u slobodnom obliku ili u obliku soli;

pri čemu se postupak odvija bez izolovanja intermedijera formula 1F i 1H.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu A je Br.

4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1, pri čemu je supstituent R jedinjenja formula 1E, 1F, 1H i 1I, C<1-4>alkil (npr. metil).

5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu je supstituent R jedinjenja formula 1E, 1F, 1H i 1I metil.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu je zaštitna grupa B jedinjenja formula 1E, 1F i 1H grupa formule P-Z, pri čemu je P izabran iz CH<2>, C(O), C(O)O i S(O)<2>, i pri čemu je Z opciono supstituisani alkil, aril, alkilaril ili -OR’ pri čemu je R’ alkil, aril, arilalkil ili heteroarilalkil.

7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu je zaštitna grupa B acilna grupa (npr. alkanoil ili alkoksikarbonilna grupa), na primer, t-butoksikarbonil, fenoksikarbonil, etoksikarbonil ili metoksikarbonil, ili opciono supstituisani benziloksikarbonil.

8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu je zaštitna grupa B etoksikarbonil.

9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu je katalizator prelaznog metala iz koraka (a) CuI, CuBr ili CuCl.

10. Postupak prema zahtevu 9, pri čemu je katalizator prelaznog metala CuI.

11. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-10, pri čemu je baza iz koraka (a) Brenstedova baza izabrana iz aminskih baza, alkoksida, karbonata i fosfata, i njihovih smeša.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, pri čemu korak (a) obuhvata jodid alkalnog metala, opciono pri čemu je jodid alkalnog metala izabran iz natrijum jodida, kalijum jodida i litijum jodida.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu A je Br, R je metil, B je acil grupa (npr. etoksikarbonil), u koraku (a) katalizator prelaznog metala je bakarni katalizator izabran iz CuI, CuBr i CuCl; u koraku (a) dodaje se karbonatna baza.

14. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-13, pri čemu je rastvarač za korak (a) izabran iz toluena, ksilena i hlorobenzena.

15. Postupak prema zahtevu 14, pri čemu je rastvarač za korak (a) toluen.

16. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-15, pri čemu se redukcija u koraku (b) vrši korišćenjem redukcionog sredstva izabranog iz metalnih hidrida, borana i organoborana, opciono pri čemu je redukciono sredstvo kompleks boran-THF.

17. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-16, pri čemu je korak deprotekcije (c) vodena hidroliza, npr. kisela ili bazna hidroliza, opciono pri čemu vodena hidroliza obuhvata vodeni rastvor hlorovodonične kiseline.

18. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-17, pri čemu se jedinjenje Formule 1I dobija kao čvrsta supstanca, npr. kao amorfna ili kristalna čvrsta supstanca, opciono pri čemu se jedinjenje Formule

1I dobija kao hidrohloridna so, npr. kao čvrsta hidrohloridna so ili kristalna čvrsta hidrohloridna so.

19. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-18, u kome se koraci (a), (b) i (c) odvijaju sekvencijalno u jednoj reakcionoj posudi ili u skupu povezanih reakcionih posuda.

20. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-19, pri čemu se jedinjenje Formule 1I dobija u obliku koji ima manje od oko 50 ppm bakra, ili manje od oko 10 ppm bakra, ili manje od oko 5 ppm bakra.

21. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-20, pri čemu se jedinjenje Formule 1J dobija u obliku slobodne baze iz koraka (d), i pri čemu postupak dalje obuhvata korak (e) pretvaranja pomenutog jedinjenja Formule 1J u obliku slobodne baze u jedinjenje Formule 1J u obliku soli, npr. obliku adicione soli kiseline (npr. oblik tozilatne soli, npr. oblik monotozilatne i/ili ditozilatne soli)), opciono pri čemu je oblik adicione soli kiseline oblik tozilatne soli (npr. oblik monotozilatne, ditozilatne ili tritozilatne soli, ili njihova smeša).

22. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-21, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u suštinski enantiomerno čistom obliku, npr. u najmanje 90% e.e., poželjno u najmanje 95% e.e., ili u najmanje 98% e.e., ili u najmanje 99% e.e.; ili pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u obliku koji ima manje od oko 50 ppm bakra, ili manje od oko 10 ppm bakra, ili manje od oko 5 ppm bakra; ili oba.

23. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-22, pri čemu postupak obezbeđuje jedinjenje Formule 1J u suštinski čistom obliku, npr. ili više od 97%, više od 98%, više od 98,5%, više od 99%, više od 99,5% ili više od 99,9% čistog oblika, do 100% čistog oblika.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5