RS67975B1 - Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću lpa receptora - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću lpa receptora

Info

Publication number
RS67975B1
RS67975B1 RS20260425A RSP20260425A RS67975B1 RS 67975 B1 RS67975 B1 RS 67975B1 RS 20260425 A RS20260425 A RS 20260425A RS P20260425 A RSP20260425 A RS P20260425A RS 67975 B1 RS67975 B1 RS 67975B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Application number
RS20260425A
Other languages
English (en)
Inventor
Wei Huang
Hui Lei
Zhongmiao Xu
Haizhen Zhang
Qiong Zhang
Original Assignee
Lhotse Bio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lhotse Bio Inc filed Critical Lhotse Bio Inc
Publication of RS67975B1 publication Critical patent/RS67975B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Mobile Radio Communication Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] UNAKRSNA REFERENCA NA POVEZANE PRIJAVE
[0005] Predmetna prijava polaže pravo na korist od međunarodne prijave patenta br. PCT/CN2022/077844, podnete 25. februara 2022, međunarodne prijave patenta br. PCT/CN2022/094839, podnete 25. maja 2022, i međunarodne prijave patenta br. PCT/CN2022/117690, podnete 8. septembra 2022.
[0007] OBLAST PRONALASKA
[0009] Predmetni pronalazak obezbeđuje antagoniste LPA, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja opisana ovde. Takođe su obezbeđeni postupci za lečenje bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa LPA.
[0011] STANJE TEHNIKE
[0013] Različiti lipidni medijatori, uključujući eikozanoid i faktor aktivacije trombocita (PAF), nastaju aktivnošću fosfolipaze iz ćelijskih membrana. Lizofosfolipidi su jedna klasa ovih bioaktivnih lipidnih medijatora izvedenih iz membrane i uključuju lizofosfatidnu kiselinu (LPA). LPA nije jedan molekularni entitet, već skup endogenih strukturnih varijanti sa masnim kiselinama različitih dužina i stepena zasićenja. LPA utiču na ćelijske funkcije koje uključuju ćelijsku proliferaciju, diferencijaciju, preživljavanje, migraciju, adheziju, invaziju i morfogenezu. Ove funkcije utiču na mnoge biološke procese koji uključuju neurogenezu, angiogenezu, zarastanje rana, imunitet i kancerogenezu. LPA ima ulogu biološkog efektorskog molekula i ima širok spektar fizioloških dejstava kao što su, ali ne ograničavajući se na, efekti na krvni pritisak, aktivaciju trombocita i kontrakciju glatkih mišića, i razne ćelijske efekte, koji uključuju rast ćelija, zaokruživanje ćelija, retrakciju neurita i formiranje aktinskih stresnih vlakana i migraciju ćelija. Efekti LPA su pretežno posredovani receptorima. Aktivacija LPA receptora (LPA<1>, LPA<2>, LPA<3>, LSO4, LPA<5>, LPA<6>) sa LPA posreduje u nizu nizvodnih signalnih kaskada.
[0014] WO 2019/246109 A1 opisuje heterociklična jedinjenja za koja se kaže da su ligandi receptora lizofosfatidne kiseline korisni u lečenju bolesti i stanja zavisnih od receptora lizofosfatidne kiseline.
[0016] KRATAK OPIS PRONALASKA
[0018] Antagonizovanje LPA receptora (kao što je LPA<1>receptor) može biti korisno za lečenje različitih poremećaja, uključujući fibrozu kao što su plućna fibroza, fibroza jetre, bubrežna fibroza, arterijska fibroza i sistemska skleroza, a samim tim i bolesti koje nastaju usled fibroze (npr. plućna fibroza, na primer, idiopatska plućna fibroza (IPF), fibroza jetre, uključujući nealkoholni steatohepatitis (NASH), bubrežna fibroza, kao što je dijabetska nefropatija, sistemska sklerozaskleroderma, itd.), COVID-19, hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP), neuroinflamacija ili multipla skleroza. Ova prijava opisuje antagoniste LPA, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja opisana ovde. Takođe su obezbeđeni metodi za lečenje bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa LPA. Kako se ovde koristi, reference na postupke lečenja treba tumačiti kao da se odnose na jedinjenja ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat i/ili kompozicije za upotrebu u navedenim postupcima.
[0020] Predmetni pronalazak, u jednoj realizaciji, obezbeđuje jedinjenja Formule I:
[0022]
[0024] ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
[0026] A je C<1-6>alkil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu svaki C<1-6>alkil, C<3->
[0027] <10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril grupe A nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0029] L<1>je veza, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -NR<10>-, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1->
[0030] <3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, halo, hidroksi i cijano;
[0032] L<2>je veza, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<2>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, halo, hidroksi i cijano;
[0034] X<1>je N ili CR<3>;
[0036] X<2>je N ili CR<5>;
[0038] X<3>je N ili CR<7>;
[0040] X<4>je O ili CHR<11>; pod uslovom da kada je A jednako C<1-6>alkil, zatim X<4>je O;
[0042] X<6>je N ili CR<6>;
[0044] n je 0, 1 ili 2;
[0046] m je 0, 1, 2 ili 3;
[0048] R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu su svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil. C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil grupe R<1>i R<2>nezavisno opciono supstituisani sa jednim do pet Z<1>;
[0050] ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil je opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0052] R<3>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1->
[0053] <5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0054] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0056] R<4>je halo, cijano, nitro, -OR<14>, -N(R<14>)<2>, -SR<14>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<4>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi, C<1-5>alkoksi i cijano;
[0057] ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0059] R<5>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<15>, -N(R<15>)<2>, -SR<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>, C<1-5>alkil, C<2->
[0060] <5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril; pri čemu je C<1->
[0061] <5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril od R<5>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0063] R<6>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<16>, -N(R<16>)<2>, -SR<16>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0064] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<6>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0066] R<7>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH. -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1->
[0067] <5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0068] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<7>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0070] ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0072] R<3>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0074] R<9>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0076] R<10>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<10>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0078] R<11>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0080] svaki R<13>je nezavisno vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3-6-člani heterociklil; pri čemu svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2->
[0081] <9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3- do 6-člani heterociklil od R<13>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0083] R<14>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<14>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0085] R<15>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<15>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0087] R<16>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<16>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0089] svaki Z<1>je nezavisno halo, cijano, nitro, okso, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -L-H, -L-C<1-9>alkil, -L-C<2-9>alkenil, -L-C<2-9>alkinil, -L-C<3-10>cikloalkil, -L-heterociklil, -L-aril ili -L-heteroaril; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3->
[0090] <10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>;
[0092] Svaki L je nezavisno -O-, -S-, -NR<20>-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)-, -OC(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)O-, -NR<20>C(O)NR<21>-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -S(O)NR<20>-, -S(O)<2>NR<20>-, -NR<20>S(O)-, -NR<20>S(O)<2>-, -NR<20>S(O)NR<21>-, ili -NR<20>S(O)<2>NR<21>-;
[0094] svaki R<20>i R<21>je nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<20>i R<21>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>ili jedno R<20>i R<21>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterociklil, nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0095] svaki Z<1a>je nezavisno halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1a>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi i cijano.
[0097] Takođe su ovde date farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu.
[0099] Ovde su takođe dati postupci za lečenje ili sprečavanje bolesti povezane sa LPA kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata), ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, bolest povezana sa LPA je bolest povezana sa LPA<1>, kao što su, ali ne ograničavajući se na, fibroza, odbacivanje transplantata, rak, osteoporoza ili inflamatorni poremećaj.
[0101] U nekim realizacijama, bolest povezana sa LPA je fibroza, odbacivanje transplantata, rak, osteoporoza ili inflamatorni poremećaji. U određenim od ovih realizacija, fibroza je plućna, jetrena, bubrežna, srčana, kožna, očna ili pankreatična fibroza. U određenim realizacijama, rak je bešike, krvi, kostiju, mozga, dojke, centralnog nervnog sistema, grlića materice, debelog creva, endometrijuma, jednjaka, žučne kese, genitalija, genitourinarnog trakta, glave, bubrega, grkljana, jetre, pluća, mišićnog tkiva, vrata, oralne ili nazalne sluzokože, jajnika, pankreasa, prostate, kože, slezine, tankog creva, debelog creva, želuca, testisa ili štitne žlezde.
[0103] U nekim realizacijama, bolest povezana sa LPA je idiopatska plućna fibroza (IPF), nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), hronična bolest bubrega, dijabetska bolest bubrega, sistemska skleroza, COVID-19, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), neuroinflamacija ili multipla skleroza.
[0105] [0010] Ovde su, takođe, dati postupci za lečenje ili sprečavanje fibroze kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0107] U nekim realizacijama, fibroza je idiopatska plućna fibroza (IPF), nealkoholni steatohepatitis (NASH), hronična bolest bubrega, dijabetska bolest bubrega i sistemska skleroza. Na primer, fibroza može biti IPF.
[0109] DETALJAN OPIS
[0111] Definicije
[0113] Sledeći opis navodi primere realizacija ove tehnologije. Međutim, treba imati u vidu da takav opis nije namenjen kao ograničenje obima predmetnog pronalaska, već je umesto toga dat kao opis primernih realizacija.
[0115] Kako se koriste u ovoj specifikaciji, sledeće reči, fraze i simboli generalno imaju značenja navedena u nastavku, osim u meri u kojoj kontekst u kojem se koriste ukazuje na drugačije.
[0117] Crtica („-“) koja se ne nalazi između dva slova ili simbola koristi se za označavanje tačke vezivanja supstituenta. Na primer, -C(O)NH<2>je vezan preko atoma ugljenika. Crtica na prednjem ili kraju hemijske grupe je stvar praktičnosti; hemijske grupe mogu biti prikazane sa ili bez jedne ili više crtica, a da se pritom ne izgubi njihovo uobičajeno značenje. Talasasta linija povučena kroz liniju u strukturi označava tačku vezivanja grupe. Osim ako nije hemijski ili strukturno potrebno, redosled kojim je hemijska grupa napisana ili imenovana nije naznačen ili impliciran.
[0119] Prefiks „C<UV>“ označava da sledeća grupa ima od u do v atoma ugljenika. Na primer, „C<1->
[0120] <6>„alkil“ označava da alkil grupa ima od 1 do 6 atoma ugljenika.
[0122] [0016] Referenca na „oko“ vrednosti ili parametra ovde uključuje (i opisuje) realizacija koja se odnose na tu vrednost ili parametar po sebi. U određenim realizacijama, izraz „oko“ uključuje naznačenu količinu ± 10%. U drugim realizacijama, izraz „oko“ uključuje naznačenu količinu ± 5%. U određenim drugim realizacijama, izraz „oko“ uključuje naznačenu količinu ± 1%. Takođe, izraz „oko X“ uključuje opis „X“. Takođe, oblici jednine „a“ i „the“ (u engleskoj verziji) uključuju reference u množini, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, npr. referenca na „jedinjenje“ uključuje više takvih jedinjenja, a referenca na „test“ uključuje referencu na jedan ili više testova i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima u tehnici.
[0124] „Alkil“ se odnosi na nerazgranati ili razgranati zasićeni ugljovodonični lanac. Kako se ovde koristi, alkil ima od 1 do 20 atoma ugljenika (tj. C<1-20>alkil), 1 do 12 atoma ugljenika (tj. C<1-12>alkil), 1 do 8 atoma ugljenika (tj. C<1-8>alkil), 1 do 6 atoma ugljenika (tj. C<1-6>alkil), ili 1 do 4 atoma ugljenika (tj. C<1-4>alkil). Primeri alkil grupa uključuju, npr. metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3-metilpentil. Kada se alkil ostatak sa određenim brojem ugljenika navede hemijskim imenom ili identifikuje molekulskom formulom, svi pozicioni izomeri sa tim brojem ugljenika mogu biti obuhvaćeni; tako, na primer, „butil“ uključuje n-butil (tj. -(CH<2>)<3>CH<3>), sek-butil (tj. -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), izobutil (tj. -CH<2>CH(CH<3>)<2>), i terc-butil (tj. -C(CH<3>)<3>), a „propil“ uključuje n-propil (tj. -(CH<2>)<2>CH<3>), i izopropil (tj. -CH(CH<3>)<2>).
[0126] „Alkenil“ se odnosi na alkil grupu koja sadrži najmanje jednu (npr. 1-3 ili 1) dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i ima od 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C<2-20>alkenil), 2 do 12 atoma ugljenika (tj. C<2-12>alkenil), 2 do 8 atoma ugljenika (tj. C<2-8>alkenil), 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C<2-6>alkenil), ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj. C<2-4>alkenil). Primeri alkenil grupa uključuju, npr. etenil, propenil, butadienil (uključujući 1,2-butadienil i 1,3-butadienil).
[0128] „Alkinil“ se odnosi na alkil grupu koja sadrži najmanje jednu (npr.1-3 ili 1) trostruku vezu ugljenik-ugljenik i ima od 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C<2-20>alkinil), 2 do 12 atoma ugljenika (tj. C<2-12>alkinil), 2 do 8 atoma ugljenika (tj. C<2-8>alkinil), 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C<2-6>alkinil), ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj. C<2-4>alkinil). Izraz „alkinil“ takođe obuhvata grupe koje imaju jednu trostruku vezu i jednu dvostruku vezu.
[0130] Mogu se koristiti određena uobičajeno korišćena alternativna hemijska imena. Na primer, dvovalentna grupa kao što je dvovalentna „alkil“ grupa, dvovalentna „aril“ grupa itd., može se takođe nazivati „alkilen“ grupa ili „alkilenil“ grupa, „arilen“ grupa ili „arilenil“ grupa, redom.
[0132] „Alkoksi“ se odnosi na grupu „alkil-O-“. Primeri alkoksi grupa uključuju, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi i 1,2-dimetilbutoksi.
[0133] „Haloalkil“ se odnosi na nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu kao što je gore definisano, pri čemu je jedan ili više (npr.1 do 6 ili 1 do 3) atoma vodonika zamenjeno halogenom. Na primer, tamo pri čemu je ostatak supstituisan sa više od jednog halogena, može se navesti korišćenjem prefiksa koji odgovara broju vezanih halogenih jedinica. Dihaloalkil i trihaloalkil se odnose na alkil supstituisan sa dve („di“) ili tri („tri“) halo grupe, koje mogu biti, ali ne nužno, isti halogen. Primeri haloalkila uključuju, npr. trifluorometil, difluorometil, fluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil i slično.
[0135] „Haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu kako je gore definisano, u kojoj je jedan ili više (npr. 1 do 6 ili 1 do 3) atoma vodonika zamenjeno halogenom.
[0137] „Hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu kako je gore definisano, u kojoj je jedan ili više (npr. 1 do 6 ili 1 do 3) atoma vodonika zamenjeno hidroksi grupom.
[0139] „Alkiltio“ se odnosi na grupu „alkil-S-“.
[0141] „Acil“ se odnosi na grupu -C(O)R, pri čemu je R vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri acila uključuju formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil i benzoil.
[0143] „Amido“ se odnosi i na „C-amido“ grupu koja se odnosi na grupu -C(O)NR<y>R<z>i „N-amido“ grupu koja se odnosi na grupu -NR<y>C(O)R<z>, pri čemu je R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano, ili R<y>i R<z>zajedno formiraju cikloalkil ili heterociklil; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0145] „Amino“ se odnosi na grupu -NR<y>R<z>pri čemu je R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0147] „Amidino“ se odnosi na -C(NR<y>)(NR<z>2
),pri čemu je R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0148] „Aril“ se odnosi na aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima jedan prsten (npr. monocikličnu) ili više prstenova (npr. bicikličnu ili tricikličnu), uključujući fuzionisane sisteme. Kako se ovde koristi, aril ima 6 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<6-20>aril), 6 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<6-12>aril), ili 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<6-10>aril). Primeri aril grupa uključuju, npr. fenil, naftil, fluorenil i antril. Aril, međutim, ne obuhvata niti se preklapa na bilo koji način sa heteroarilom definisanim u nastavku. Ako je jedna ili više aril grupa fuzionisano sa heteroarilom, rezultujući sistem prstena je heteroaril bez obzira na tačku vezivanja. Ako je jedna ili više aril grupa fuzionisano sa heterociklilom, rezultujući sistem prstena je heterociklil bez obzira na tačku vezivanja. Ako je jedna ili više aril grupa fuzionisano sa cikloalkilom, rezultujući sistem prstena je cikloalkil bez obzira na tačku vezivanja.
[0150] „Karbamoil“ se odnosi i na „O-karbamoil“ grupu, koja se odnosi na grupu -O-C(O)NR<y>R<z>i „N-karbamoil“ grupu koja se odnosi na grupu -NR<y>C(O)OR<z>, pri čemu su R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0152] „Karboksil estar“ ili „estar“ se odnosi i na -OC(O)R<x>i -C(O)OR<x>, pri čemu je R<x>je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0154] „Cikloalkil“ se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu alkil grupu koja ima jedan prsten ili više prstenova, uključujući fuzionisane, premošćene i spiro prstenaste sisteme. Izraz „cikloalkil“ obuhvata cikloalkenil grupe (tj. cikličnu grupu koja ima najmanje jednu dvostruku vezu) i karbociklične fuzionisane prstenaste sisteme koji imaju najmanje jedan sp<3>atom ugljenika (tj. najmanje jedan nearomatični prsten). Kako se ovde koristi, cikloalkil ima od 3 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-20>cikloalkil), 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3->
[0155] <12>cikloalkil), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-12>cikloalkil), 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-10>cikloalkil), 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-8>cikloalkil), ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-6>cikloalkil). Monociklične grupe uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklične grupe uključuju, na primer, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, adamantil, norbornil, dekalinil, 7,7-dimetilbiciklo[2.2.1]heptanil i slično. Dalje, izraz cikloalkil treba da obuhvati bilo koji nearomatični prsten koji može biti spojen sa aril prstenom, bez obzira na vezivanje za ostatak molekula. Dalje, cikloalkil takođe uključuje „spirocikloalkil“ kada postoje dve pozicije za supstituciju na istom atomu ugljenika, na primer spiro[2.5]oktanil, spiro[4.5]dekanil ili spiro[5.5]undekanil.
[0157] „Imino“ se odnosi na grupu -C(NR<y>)R<z>, pri čemu je R<y>i R<z>svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0159] „Halogen“ ili „halo“ se odnosi na atome koji zauzimaju VIIA grupu periodnog sistema elemenata, kao što su fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0161] „Heteroalkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika (i bilo koji povezani atomi vodonika) svaki nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom. Izraz „heteroalkil“ uključuje nerazgranati ili razgranati zasićeni lanac koji ima ugljenik i heteroatome. Na primer, 1, 2 ili 3 atoma ugljenika mogu biti nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom. Heteroatomske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, i slično, pri čemu je R H, alkil, aril, cikloalkil, heteroalkil, heteroaril ili heterociklil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan. Primeri heteroalkil grupa uključuju -OCH<3>, -CH<2>OCH<3>, -SCH<3>, -CH<2>SCH<3>, -NRCH<3>, i -CH<2>NRCH<3>, pri čemu je R vodonik, alkil, aril, arilalkil, heteroalkil ili heteroaril, od kojih svaki može biti opciono supstituisan. Kako se ovde koristi, heteroalkil uključuje 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 8 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika; i 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma ili 1 heteroatom.
[0163] „Heteroalkilen“ se odnosi na dvovalentnu heteroalkil grupu. „Heteroalkilenske“ grupe moraju imati najmanje jedan ugljenik i najmanje jednu heteroatomsku grupu unutar lanca. Izraz „heteroalkilen“ obuhvata nerazgranati ili razgranati zasićeni lanac koji ima ugljenik i heteroatome. Na primer, 1, 2 ili 3 atoma ugljenika mogu biti nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom. Heteroatomske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -NR<y>-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>- i slično, pri čemu R<y>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri heteroalkilen grupa uključuju, npr. -CH<2>OCH<2>-, -CH(CH<3>)OCH<2>-, -CH<2>CH<2>OCH<2>-, -OCH<2>-, -CH(CH<3>)O-, -CH<2>CH<2>O-, -CH<2>CH<2>OCH<2>CH<2>OCH<2>-, -CH<2>CH<2>OCH<2>CH<2>O-, -CH<2>SCH<2>-, -CH(CH<3>)SCH<2>-, -CH<2>CH<2>SCH<2>-, -CH<2>CH<2>SCH<2>CH<2>SCH<2>-, -SCH<2>-, -CH(CH<3>)S-, -CH<2>CH<2>S-, -CH<2>CH<2>SCH<2>CH<2>S-, -CH<2>S(O)<2>CH<2>-, -CH(CH<3>)S(O)<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>S(O)<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>S(O)<2>CH<2>CH<2>OCH<2>-, -CH<2>NR<y>CH<2>-, -CH(CH<3>)NR<y>CH<2>-, -CH<2>CH<2>NR<y>CH<2>-, CH<2>CH<2>NR<y>CH<2>CH<2>NR<y>CH<2>- itd., pri čemu je R<y>vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano). Kako se ovde koristi, heteroalkilen obuhvata 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 8 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika; i 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma ili 1 heteroatom. Kako se ovde koristi, izraz „heteroalkilen“ ne obuhvata grupe kao što su amidi ili druge funkcionalne grupe koje imaju okso grupu prisutnu na jednom ili više atoma ugljenika.
[0165] „Heteroaril“ se odnosi na aromatičnu grupu koja ima jedan prsten ili više fuzionisanih prstenova, sa jednim ili više heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. Kako se ovde koristi, heteroaril uključuje 1 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<1->
[0166] <20>heteroaril), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-12>heteroaril) ili 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-8>heteroaril), i 1 do 5 heteroatoma u prstenu, 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora. U određenim slučajevima, heteroaril uključuje sisteme prstenova sa 5-10 članova, sisteme prstenova sa 5-7 članova ili sisteme prstenova sa 5-6 članova, svaki nezavisno ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran iz azota, kiseonika i sumpora. Primeri heteroaril grupa uključuju, npr. akridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridil, karbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotienil (dibenzotiofenil), furanil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, izohinolil, izoksazolil, naftiridinil, oksadiazolil, oksazolil, 1-oksidopiridinil, 1-oksidopirimidinil, 1-oksidopirazinil, 1-oksidopiridazinil, fenazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, kinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, hinuklidinil, izohinolinil, tiofenil (tienil), tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil i triazinil. Primeri fuzionisanih heteroaril prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, benzo[d]tiazolil, hinolinil, izohinolinil, benzo[b]tienil (benzo[b]tiofenil), indazolil, benzo[d]imidazolil, pirazolo[1,5-a]piridinil i imidazo[1,5-a]piridinil, pri čemu heteroaril može biti vezan preko bilo koji prsten fuzionisanog sistema. Bilo koji aromatični prsten, koji ima jedan ili više fuzionisanih prstenova, koji sadrže najmanje jedan heteroatom, smatra se heteroarilom bez obzira na vezivanje za ostatak molekula (tj. preko bilo kog od fuzionisanih prstenova). Heteroaril ne obuhvata niti se preklapa sa arilom kako je gore definisano.
[0167] „Heterociklil“ se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu alkil grupu, sa jednim ili više heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. Izraz „heterociklil“ obuhvata heterocikloalkenil grupe (tj. heterociklil grupu koja ima najmanje jednu dvostruku vezu), premošćene heterociklil grupe, fuzionisane heterociklil grupe i spiro-heterociklil grupe. Heterociklil može biti jedan prsten ili više prstenova, pri čemu višestruki prstenovi mogu biti fuzionisani, premošćeni ili spiro, i mogu sadržati jedan ili više (npr.1 do 3) okso (=O) ili N-oksid (-O-) delova. Bilo koji nearomatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom smatra se heterociklilom, bez obzira na vezivanje (tj. može biti vezan preko atoma ugljenika ili heteroatoma). Dalje, izraz heterociklil treba da obuhvati bilo koji nearomatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, koji prsten može biti fuzionisan sa cikloalkil, aril ili heteroaril prstenom, bez obzira na vezivanje za ostatak molekula. Kako se ovde koristi, heterociklil ima 2 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<2-20>heterociklil), 2 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<2-12>heterociklil), 2 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<2-10>heterociklil), 2 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<2->
[0168] <8>heterociklil), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-12>heterociklil), 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-8>heterociklil), ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu (tj. C<3-6>heterociklil); koji ima 1 do 5 heteroatoma u prstenu, 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran iz azota, sumpora ili kiseonika. Primeri heterocikličnih grupa uključuju, npr. azetidinil, azepinil, benzodioksolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, 1,4-benzodioksanil, benzopiranil, benzodioksinil, benzopiranonil, benzofuranonil, dioksolanil, dihidropiranil, hidropiranil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, furanonil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, izoindolinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, oksiranil, oksetanil, fenotiazinil, fenoksazinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tritianil, tetrahidrohinolinil, tetrahidrotiofenil (benzo[b]tienil), tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Izraz „heterociklil“, takođe, uključuje „spiroheterociklil“ kada postoje dve pozicije za supstituciju na istom atomu ugljenika. Primeri spiro-heterocikličnih prstenova uključuju, npr. biciklične i triciklične sisteme prstenova, kao što su oksabiciklo[2.2.2]oktanil, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanil i 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptanil. Primeri fuzionisanih heterocikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, indolinil i izoindolinil, pri čemu heterociklil može biti vezan preko bilo koji prsten spojenog sistema.
[0170] „Sulfonil“ se odnosi na grupu -S(O)<2>R<y>, pri čemu je R<y>vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri sulfonila su metilsulfonil, etilsulfonil, fenilsulfonil i toluensulfonil.
[0172] „Alkilsulfonil“ se odnosi na grupu -S(O)<2>R, pri čemu je R alkil.
[0174] „Alkilsulfinil“ se odnosi na grupu -S(O)R, pri čemu je R alkil.
[0176] Izrazi „opcion“ ili „opciono“ znače da se kasnije opisani događaj ili okolnost mogu, ali i ne moraju dogoditi, i da opis uključuje slučajeve u kojima se navedeni događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Takođe, izraz „opciono supstituisan“ odnosi se na bilo koji jedan ili više atoma vodonika na označenom atomu ili grupi koji mogu, ali i ne moraju biti zamenjeni drugim delom osim vodonika.
[0178] Kako se ovde koristi, izraz „jedinjenje“ treba da obuhvati sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja ovde identifikovana imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik treba da obuhvate i druge tautomerne oblike, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0180] Neka od jedinjenja postoje kao tautomeri. Tautomeri su u ravnoteži jedni sa drugima. Na primer, jedinjenja koja sadrže amid mogu postojati u ravnoteži sa tautomerima imidinske kiseline. Bez obzira na to koji je tautomer prikazan i bez obzira na prirodu ravnoteže među tautomerima, stručnjak u tehnici smatra da jedinjenja obuhvataju i amidne i imidinske kiselinske tautomere. Stoga se pod jedinjenjima koja sadrže amid podrazumevaju i njihove tautomere imidinske kiseline. Slično tome, pod jedinjenjima koja sadrže imidinsku kiselinu podrazumevaju i njihove amidne tautomere.
[0182] [0046] Bilo koje jedinjenje ili struktura data ovde, takođe je namenjena da predstavlja neobeležene oblike, kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Ovi oblici jedinjenja mogu se, takođe, nazivati „izotopski obogaćenim analozima“. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane ovde, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u opisana jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, i<125>I,redom. Različita izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer, ona u koja se pretvaraju radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C su inkorporirana. Takva izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korisna u metaboličkim studijama, studijama kinetike reakcija, tehnikama detekcije ili snimanja, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT), uključujući testove distribucije lekova ili supstrata u tkivu ili u radioaktivnom lečenju pacijenata.
[0184] Izraz „izotopski obogaćeni analozi“ obuhvata „deuterizovane analoge“ jedinjenja opisanih ovde u kojima je jedan ili više vodonika zamenjen deuterijumom, kao što je vodonik na atomu ugljenika. Takva jedinjenja pokazuju povećanu otpornost na metabolizam i stoga su korisna za povećanje poluživota bilo kog jedinjenja kada se primenjuje na sisara, posebno čoveka. Videti, na primer, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja se sintetišu na načine dobro poznate u struci, na primer korišćenjem polaznih materijala u kojima je jedan ili više vodonika zamenjeno deuterijumom.
[0186] Terapeutska jedinjenja obeležena ili supstituisana deuterijumom iz predmetnog pronalaska mogu imati poboljšana svojstva DMPK (metabolizam lekova i farmakokinetika), koja se odnose na distribuciju, metabolizam i izlučivanje (ADME). Supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum može pružiti određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećane in vivo poluživot, smanjene potrebe za doziranjem i/ili poboljšanje terapeutskog indeksa. Jedinjenje obeleženo sa<18>F,<3>H,<11>C može biti korisno za PET ili SPECT ili druge studije snimanja. Izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska i njihovi prolekovi se generalno mogu pripremiti sprovođenjem postupaka opisanih u šemama ili u primerima i pripremama opisanim u nastavku, zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa reagensom koji nije izotopski obeležen. Razume se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom u jedinjenju opisanom ovde.
[0188] [0049] Koncentracija takvog težeg izotopa, posebno deuterijuma, može se definisati faktorom izotopskog obogaćivanja. U jedinjenjima predmetnog pronalaska, svaki atom koji nije posebno označen kao određeni izotop predstavlja bilo koji stabilni izotop tog atoma. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je pozicija posebno označena kao „H“ ili „vodonik“, podrazumeva se da ta pozicija ima vodonik u svom prirodnom izotopskom sastavu. Shodno tome, u jedinjenjima predmetnog pronalaska, svaki atom posebno označen kao deuterijum (D) predstavlja deuterijum.
[0190] U mnogim slučajevima, jedinjenja predmetnog pronalaska su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli zahvaljujući prisustvu amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih njima.
[0192] Takođe su obezbeđene farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomerni oblici, polimorfi i prolekovi jedinjenja opisanih ovde. „Farmaceutski prihvatljiv“ ili „fiziološki prihvatljiv“ odnosi se na jedinjenja, soli, kompozicije, dozne oblike i druge materijale koji su korisni u pripremi farmaceutske kompozicije koja je pogodna za veterinarsku ili humanu farmaceutsku upotrebu.
[0194] [0052] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ datog jedinjenja odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva datog jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. „Farmaceutski prihvatljive soli“ ili „fiziološki prihvatljive soli“ uključuju, na primer, soli sa neorganskim kiselinama i soli sa organskom kiselinom. Pored toga, ako se jedinjenja opisana ovde dobijaju kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikacijom rastvora kisele soli. Nasuprot tome, ako je proizvod slobodna baza, dodatna so, posebno farmaceutski prihvatljiva dodatna so, može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u odgovarajućem organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za pripremu kiselinske adicione soli od baznih jedinjenja. Stručnjaci u tehnici će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti za pripremu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih dodatnih soli. Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina mogu se pripremiti od neorganskih i organskih kiselina. Soli izvedene iz neorganskih kiselina uključuju, npr. hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Soli izvedene iz organskih kiselina uključuju, npr. sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glukonsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Slično tome, farmaceutski prihvatljive adicione soli baza mogu se pripremiti iz neorganskih i organskih baza. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, samo kao primer, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, aluminijuma, amonijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli NH<3>, ili primarni, sekundarni, tercijarni amini, kao što su soli izvedene iz heterocikla koji sadrži N, heteroarila koji sadrži N ili izvedene iz amina formule N(R<N>)<3>(npr. HN<+>(R<N>)<3>ili (alkyl)N<+>(R<N>)<3>) pri čemu je svaki R<N>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan, kao što je jedan ili više (npr. 1-5 ili 1-3) supstituenata (npr. halo, cijano, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, alkoksi ili haloalkoksi). Specifični primeri pogodnih amina uključuju, samo kao primer, izopropilamin, trimetil amin, dietil amin, tri(izopropil)amin, tri(n-propil)amin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, piperazin, piperidin, morfolin, N-etilpiperidin i slično.
[0196] Izraz „supstituisan“ znači da je bilo koji jedan ili više atoma vodonika na označenom atomu ili grupi zamenjen jednim ili više supstituenata koji nisu vodonik, pod uslovom da normalna valenca označenog atoma nije prekoračena. Jedan ili više supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, amino, amido, amidino, aril, azido, karbamoil, karboksil, karboksil estar, cijano, gvanidino, halo, haloalkil, haloalkoksi, heteroalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksi, hidrazino, imino, okso, nitro, alkilsulfinil, sulfonsku kiselinu, alkilsulfonil, tiocijanat, tiol, tion ili njihove kombinacije.
[0198] [0054] Polimeri ili slične neodređene strukture dobijene definisanjem supstituenata sa daljim supstituentima dodanim ad infinitum (npr. supstituisani aril koji ima supstituisani alkil koji je sam supstituisan supstituisanom aril grupom, koja je dalje supstituisana supstituisanom heteroalkil grupom, itd.) nisu namenjene za uključivanje ovde. Osim ako nije drugačije naznačeno, maksimalan broj serijskih supstitucija u jedinjenjima opisanim ovde je tri. Na primer, serijske supstitucije supstituisanih aril grupa sa dve druge supstituisane aril grupe su ograničene na ((supstituisani aril)supstituisani aril)supstituisani aril. Slično, gore navedene definicije nisu namenjene da uključuju nedozvoljene obrasce supstitucije (npr. metil supstituisan sa 5 fluora ili heteroaril grupe koje imaju dva susedna atoma kiseonika u prstenu). Takvi nedozvoljeni obrasci supstitucije su dobro poznati stručnjaku u tehnici. Kada se koristi za modifikaciju hemijske grupe, izraz „supstituisan“ može opisivati druge hemijske grupe definisane ovde. Osim ako nije drugačije naznačeno, tamo pri čemu je grupa opisana kao opciono supstituisana, svi supstituenti grupe su sami po sebi nesupstituisani. Na primer, u nekim realizacijama, izraz „supstituisani alkil“ odnosi se na alkil grupu koja ima jedan ili više supstituenata, uključujući hidroksil, halo, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril. U drugim realizacijama, jedan ili više supstituenata mogu biti dalje supstituisani sa halo, alkil, haloalkil, hidroksil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki supstituisan. U drugim realizacijama, supstituenti mogu biti dalje supstituisani sa halo, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan.
[0200] Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ obuhvata sve rastvarače, disperzione medije, premaze, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za usporavanje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u struci. Osim ukoliko bilo koji konvencionalni medijum ili sredstvo nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci takođe se mogu ugraditi u kompozicije.
[0202] „Solvat“ se formira interakcijom rastvarača i jedinjenja. Takođe su dati solvati soli jedinjenja opisanih ovde. Takođe su dati hidrati jedinjenja opisanih ovde.
[0204] Izraz „bolest povezana sa LPA“, kako se ovde koristi, treba da obuhvati, bez ograničenja, one bolesti, poremećaje ili stanja u kojima aktivacija najmanje jednog LPA receptora pomoću LPA doprinosi simptomatologiji ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja. Ove bolesti, poremećaji ili stanja mogu nastati iz jedne ili više genetskih, jatrogenih, imunoloških, infektivnih, metaboličkih, onkoloških, toksičnih, hirurških i/ili traumatskih etiologija. Shodno tome, inhibicija signalizacije jednog ili više receptora lizofosfatidne kiseline (LPA) (npr. LPA<1>, LPA<2>, LPA<3>, LSO4, LPA<5>, ili LPA<6>receptora) može promeniti patologiju i/ili simptome i/ili progresiju bolesti, poremećaja ili stanja. U nekim realizacijama, bolest povezana sa LPA je bolest povezana sa LPA1, pri čemu moduliranje signalizacije LPA1 receptora može promeniti patologiju i/ili simptome i/ili progresiju bolesti, poremećaja ili stanja.
[0206] Izrazi „fibroza“ ili „fibrozni poremećaj“, kako se ovde koriste, odnose se na stanja koja su povezana sa abnormalnom akumulacijom ćelija i/ili fibronektina i/ili kolagena i/ili povećanim regrutovanjem fibroblasta i uključuju, ali nisu ograničeni na fibrozu pojedinačnih organa ili tkiva kao što su srce, bubrezi, jetra, zglobovi, pluća, pleuralno tkivo, peritonealno tkivo, koža, rožnjača, mrežnjača, mišićno-skeletni i digestivni trakt.
[0207] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“, kako se ovde koristi, ukazuje na to da je jedinjenje, ili njegova so ili kompozicija hemijski i/ili toksikološki kompatibilna sa drugim sastojcima koji čine formulaciju i/ili subjektom koji se njome leči.
[0209] Izraz „primena“ ili „davanje/amdinistriranje“ odnosi se na postupak davanja doze jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kičmenjaku ili beskičmenjaku, uključujući sisara, pticu, ribu ili vodozemca. Postupak primene može da varira u zavisnosti od različitih faktora, npr. komponenti farmaceutske kompozicije, mesta bolesti i težine bolesti.
[0211] Izrazi „efikasna količina“ ili „efikasna doza“ ili „farmaceutski efikasna količina“ ili „terapeutski efikasna količina“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu hemijskog entiteta (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata) koja se primenjuje, a koja će donekle ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči, i može uključivati izlečenje bolesti. „Izlečenje“ znači da su simptomi aktivne bolesti eliminisani. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koju drugu željenu promenu biološkog sistema. Na primer, „efikasna količina“ za terapeutsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kako je ovde opisano, potrebna da se obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. Odgovarajuća „efikasna“ količina u svakom pojedinačnom slučaju određuje se korišćenjem bilo koje pogodne tehnike, kao što je studija eskalacije doze. U nekim realizacijama, „terapeutski efikasna količina“ jedinjenja kako je ovde dato odnosi se na količinu jedinjenja koja je efikasna kao monoterapija ili kombinovana terapija.
[0213] [0062] Izraz „pomoćna supstanca“ ili „farmaceutski prihvatljiva pomoćna supstanca“ označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač, kao što je tečno ili čvrsto punilo, razblaživač, nosač, rastvarač ili materijal za kapsuliranje. U nekim realizacijama, svaka komponenta je „farmaceutski prihvatljiva“ u smislu da je kompatibilna sa ostalim sastojcima farmaceutske formulacije i pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivom ili organom ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije, imunogenosti ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika. Videti, npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
[0215] Izraz „farmaceutska kompozicija“ odnosi se na smešu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata, kako je ovde navedeno, sa drugim hemijskim komponentama (koje se ovde zajednički nazivaju „pomoćne supstance“), kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, disperzioni agensi, suspendujući agensi i/ili agensi za zgušnjavanje. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja u organizam. U tehnici postoje višestruke tehnike primene jedinjenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rektalnu, oralnu, intravensku, aerosolnu, parenteralnu, oftalmološku, plućnu i topikalnu primenu.
[0217] Izrazi „lečiti“, „lečenje“ i „tretman“ u kontekstu lečenja bolesti, poremećaja ili stanja, treba da obuhvate ublažavanje ili ukidanje poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem; ili usporavanje progresije, širenja ili pogoršanja bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više njihovih simptoma.
[0219] Izraz „sprečavanje“, kako se ovde koristi, je sprečavanje nastanka, ponovnog pojavljivanja ili širenja, u celosti ili delimično, bolesti ili stanja kako je ovde opisano, ili njihovog simptoma.
[0221] Izrazi „subjekt“, „pacijent“ ili „pojedinac“, kako se ovde koriste, koriste se naizmenično i odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare kao što su miševi, pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, goveda, ovce, konji, primati i ljudi. U nekim realizacijama, izraz se odnosi na subjekta, posebno sisara, za koga je dijagnoza, prognoza ili terapija željena ili potrebna. U nekim realizacijama, subjekt je čovek. U nekim realizacijama, subjekt je doživeo i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti, poremećaja ili stanja koje treba lečiti i/ili sprečiti.
[0223] Izrazi „režim lečenja“ i „režim doziranja“ koriste se naizmenično i odnose se na dozu i vreme primene svakog terapeutskog sredstva u kombinaciji.
[0225] Izraz „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski tretman koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i obuhvata i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka.
[0226] Izraz „kombinovana terapija“, kako se ovde koristi, odnosi se na režim doziranja dva različita terapeutski aktivna sredstva (tj. komponente ili kombinovane partnerske kombinacije), pri čemu se terapeutski aktivna sredstva primenjuju zajedno ili odvojeno na način koji je propisao lekar ili prema uputstvima regulatorne agencije kako je ovde definisano.
[0228] Izraz „modulira“, „modulirajući“ ili „modulacija“, kako se ovde koristi, odnosi se na regulaciju ili podešavanje (npr. povećanje ili smanjenje) i može da uključuje, na primer, agonizam, delimični agonizam ili antagonizam.
[0230] Jedinjenja
[0232] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule I:
[0234]
[0236] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
[0238] A je C<1-6>alkil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<1-6>alkil, C<3->
[0239] <10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril grupe A nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0241] L<1>je veza, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -NR<10>-, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1->
[0242] <3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, halo, hidroksi i cijano;
[0244] L<2>je veza, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<2>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, halo, hidroksi i cijano;
[0246] X<1>je N ili CR<3>;
[0248] X<2>je N ili CR<5>;
[0249] X<3>je N ili CR<7>;
[0251] X<4>je O ili CHR<11>; pod uslovom da kada je A jednako kao C<1-6>alkil, zatim X<4>je O;
[0253] X<6>je N ili CR<6>;
[0255] n je 0, 1 ili 2;
[0257] m je 0, 1, 2 ili 3;
[0259] R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil grupe R<1>i R<2>nezavisno opciono supstituisani sa jednim do pet Z<1>;
[0261] ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0263] R<3>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH. -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1->
[0264] <5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0265] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0267] R<4>je halo, cijano, nitro, -OR<14>, -N(R<14>)<2>, -SR<14>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<4>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi, C<1-5>alkoksi i cijano;
[0269] ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0271] R<5>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<15>, -N(R<15>)<2>, -SR<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>, C<1-5>alkil, C<2->
[0272] <5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril; pri čemu je C<1->
[0273] <5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril od R<5>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0274] R<6>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<16>, -N(R<16>)<2>, -SR<16>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0275] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<6>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0277] R<7>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1->
[0278] <5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0279] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<7>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0281] ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0283] R<8>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0285] R<9>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0287] R<10>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<10>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0289] R<11>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0291] svaki R<13>je nezavisno vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1->
[0292] <9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3-6-člani heterociklil; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3-6-člani heterociklil od R<13>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0294] R<14>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<14>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0295] R<15>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<15>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0297] R<16>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<16>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0299] svaki Z<1>je nezavisno halo, cijano, nitro, okso, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -L-H, -L-C<1-9>alkil, -L-C<2-9>alkenil, -L-C<2-9>alkinil, -L-C<3-10>cikloalkil, -L-heterociklil, -L-aril ili -L-heteroaril; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3->
[0300] <10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>;
[0302] svaki L je nezavisno -O-, -S-, -NR<20>-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)-, -OC(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)O-, -NR<20>C(O)NR<21>-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -S(O)NR<20>-, -S(O)<2>NR<20>-, -NR<20>S(O)-, -NR<20>S(O)<2>-, -NR<20>S(O)NR<21>- ili -NR<20>S(O)<2>NR<21>-;
[0304] svaki R<20>i R<21>je nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<20>i R<21>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>ili jedno R<20>i R<21>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterociklil, nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0306] svaki Z<1a>je nezavisno halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2->
[0307] <9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1a>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi i cijano.
[0308] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje Formule II:
[0310]
[0312] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu svaki od A, R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<3>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, n, m, L<1>, i L<2>su nezavisno kako je ovde definisano.
[0314] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje Formule II:
[0316]
[0318] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
[0320] A je C<1-6>alkil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<1-6>alkil, C<3->
[0321] <10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril grupe A nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0323] L<1>je veza, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -NR<10>-, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1->
[0324] <3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, halo, hidroksi i cijano;
[0326] L<2>je veza, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<2>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, halo, hidroksi i cijano;
[0328] X' je N ili CR<3>;
[0329] X<2>je N ili CR<5>;
[0331] X<3>je N ili CR<7>;
[0333] X<4>je O ili CHR<11>; pod uslovom da kada je A jednako C<1-6>alkil, zatim X<4>je O;
[0335] n je 0, 1 ili 2;
[0337] m je 0, 1, 2 ili 3;
[0339] R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil. C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil grupe R<1>i R<2>su nezavisno opciono supstituisani sa jednim do pet Z<1>;
[0341] ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0343] R<3>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH. -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1->
[0344] <5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0345] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0347] R<4>je halo, cijano, nitro, -OR<14>, -N(R<14>)<2>, -SR<14>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<4>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi, C<1-5>alkoksi i cijano;
[0349] ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0351] R<5>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<15>, -N(R<15>)<2>, -SR<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>, C<1-5>alkil, C<2->
[0352] <5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril; pri čemu je C<1->
[0353] <5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril od R<5>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0354] R<6>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<16>, -N(R<16>)<2>, -SR<16>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0355] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<6>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0357] R<7>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1->
[0358] <5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
[0359] <5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<7>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0361] ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0363] R<3>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0365] R<9>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0367] R<10>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<10>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0369] R<11>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0371] svaki R<13>je nezavisno vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3-6-člani heterociklil; pri čemu svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2->
[0372] <9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3- do 6-člani heterociklil od R<13>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0374] R<14>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<14>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0375] R<15>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<15>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0377] R<16>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<16>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0379] svaki Z<1>je nezavisno halo, cijano, nitro, okso, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -L-H, -L-C<1-9>alkil, -L-C<2-9>alkenil, -L-C<2-9>alkinil, -L-C<3-10>cikloalkil, -L-heterociklil, -L-aril ili -L-heteroaril; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3->
[0380] <10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>;
[0382] svaki L je nezavisno -O-, -S-, -NR<20>-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)-, -OC(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)O-, -NR<20>C(O)NR<21>-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -S(O)NR<20>-, -S(O)<2>NR<20>-, -NR<20>S(O)-, -NR<20>S(O)<2>-, -NR<20>S(O)NR<21>- ili -NR<20>S(O)<2>NR<21>-;
[0384] svaki R<20>i R<21>je nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<20>i R<21>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>ili jedno R<20>i R<21>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterociklil, nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0386] svaki Z<1a>je nezavisno halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2->
[0387] <9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1a>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi i cijano.
[0388] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje Formule IXA:
[0390]
[0392] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu su svaki od A, R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, n, L<1>, i L<2>nezavisni kako je ovde definisano.
[0394] U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje Formule IXB:
[0396]
[0398] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu su svaki od A, R<1>, R<2>, R<4>, R<8>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, n, L<1>, and L<2>nezavisni kako je ovde definisano.
[0400] U nekim realizacijama, A je C<1-6>alkil. U nekim realizacijama, A je C<3-4>alkil. U nekim realizacijama, A je n-propil, n-butil, izopropil ili izobutil.
[0402] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule IIA:
[0404]
[0406] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<3>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, n, m, L<1>i L<2>nezavisan kako je ovde definisano, a prsten A je C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril prstena A nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>.
[0408] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule IIA:
[0410]
[0412] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
[0414] prsten A je C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril prstena A nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0416] L<1>je veza, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -NR<10>-, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1->
[0417] <3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, halo, hidroksi i cijano;
[0419] L<2>je veza, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<2>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, halo, hidroksi i cijano;
[0421] X<1>je N ili CR<3>;
[0423] X<2>je N ili CR<5>;
[0425] X<3>je N ili CR<7>;
[0427] X<4>je O ili CHR<11>;
[0429] n je 0, 1 ili 2;
[0431] m je 0, 1, 2 ili 3;
[0432] R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil. C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil grupe R<1>i R<2>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0433] ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0434] R<3>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1 5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0435] R<4>je halo, cijano, nitro, -OR<14>, -N(R<14>)<2>, -SR<14>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<4>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0436] ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0437] R<5>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<15>, -N(R<15>)<2>, -SR<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril od R<5>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
[0438] R<6>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<16>, -N(R<16>)<2>, -SR<16>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<6>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0439] R<7>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH. -NH<2>, -NH-C<15>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->5
cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<7>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0441] ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0443] R<8>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0445] R<9>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0447] R<10>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<10>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0449] R<11>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
[0451] svaki R<13>je nezavisno vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3-6-člani heterociklil; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3- do 6-člani heterociklil od R<13>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0453] R<14>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<14>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0455] R<15>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<15>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0457] R<16>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<16>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
[0459] svaki Z<1>je nezavisno halo, cijano, nitro, okso, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -L-H, -L-C<1-9>alkil, -L-C<2-9>alkenil, -L-C<2-9>alkinil, -L-C<3-10>cikloalkil, -L-heterociklil, -L-aril ili -L-heteroaril; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3->
[0460] <10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>;
[0462] svaki L je nezavisno -O-, -S-, -NR<20>-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)-, -OC(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)O-, -NR<20>C(O)NR<21>-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -S(O)NR<20>-, -S(O)<2>NR<20>-, -NR<20>S(O)-, -NR<20>S(O)<2>-, -NR<20>S(O)NR<21>- ili -NR<20>S(O)<2>NR<21>-;
[0464] svaki R<20>i R<21>je nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<20>i R<21>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>ili R<20>i R<21>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterociklil, nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0466] svaki Z<1a>je nezavisno halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1a>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi i cijano.
[0468] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule IIB:
[0470]
[0472] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<3>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, n, m, L<1>i L<2>nezavistan kako je ovde definisano, a prsten A je C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril prstena A nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>.
[0474] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule IIC:
[0476]
[0478] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<8>, R<9>, R<10>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, A, n, m i L<2>nezavistan kako je ovde definisano.
[0480] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule IID:
[0482]
[0484] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<3>, R<9>, R<10>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, A, n i L<2>nezavistan kako je ovde definisano.
[0486] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule IIE:
[0488]
[0490] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<8>, R<9>, R<10>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, A, n, m i L<2>nezavistan kako je ovde definisano.
[0492] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje Formule IIF:
[0494]
[0496] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>, R<10>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, ring A, n i L<2>nezavistan kako je ovde definisano.
[0498] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule I ili II je predstavljeno Formulom IA:
[0500]
[0502] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, ring A, n, L<1>i L<2>nezavistan kako je ovde definisano.
[0504] U nekim realizacijama, X' je N. U nekim realizacijama, X<1>je CR<3>.
[0506] U nekim realizacijama, X<2>je N. U nekim realizacijama, X<2>je CR<5>.
[0508] U nekim realizacijama, X<3>je N. U nekim realizacijama, X<3>je CR<7>.
[0510] U nekim realizacijama, X' je N, X<2>je N, a X<3>je N. U nekim realizacijama, X' je N, X<2>je N, a X<3>je CR<7>. U nekim realizacijama, X<1>je N, X<2>je CR<5>i X<3>je N. U nekim realizacijama, X<1>je CR<3>, X<2>je N, a X<3>je N. U nekim realizacijama, X<1>je CR<3>, X<2>je N, a X<3>je CR<7>. U nekim realizacijama, X<1>je CR<3>, X<2>je CR<5>i X<3>je N. U nekim realizacijama, X<1>je CR<3>, X<2>je CR<5>i X<3>je CR<7>. U nekim realizacijama, X<1>je N, X<2>je CR<5>i X<3>je CR<7>.
[0511] U nekim realizacijama, R<3>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano.
[0513] U nekim realizacijama, R<3>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, pri čemu je C<1-5>alkil je opciono supstituisan sa jednim do pet haloa. U nekim realizacijama, R<3>je vodonik, halo, C<1-5>alkil, ili C<1->
[0514] <5>haloalkil. U nekim realizacijama, R<3>je vodonik, fluoro, hloro, metil, etil ili difluorometil. U nekim realizacijama, R<3>je vodonik. U nekim realizacijama, R<3>je halo. U nekim realizacijama, R<3>je C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<3>je C<1-5>haloalkil.
[0516] U nekim realizacijama, R<4>je -OR<14>, -N(R<14>)<2>, ili C<1-5>alkil, pri čemu je C<1-5>alkil je opciono supstituisan hidroksi sa ili C<1-5>alkoksi. U nekim realizacijama, R<4>je -OR<14>ili C<1-5>alkil, pri čemu je C<1 -5>alkil je opciono supstituisan hidroksi sa ili C<1-5>alkoksi.
[0518] U nekim realizacijama, R<4>je -OR<14>ili -N(R<14>)<2>. U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil, -O-C<3-5>cikloalkil, ili -NH-C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<4>je metoksi, etoksi, izobutoksi, ciklopropoksi ili etilamino.
[0520] U nekim realizacijama, R<4>je -OR<14>. U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<4>je hidroksi, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, ciklopropoksi, ciklobutoksi, metil, etil, n-propil, izopropil, 2-hidroksietil ili metoksimetil. U nekim realizacijama, R<4>je -OR<14>i R<14>je C<1-5>alkil ili C<3-5>cikloalkil. U nekim realizacijama, R<4>je hidroksi, metoksi, etoksi, n-propoksi, ciklopropoksi, ciklobutoksi, metil, etil, n-propil, 2-hidroksietil ili metoksimetil. U nekim realizacijama, R<4>je hidroksi, metoksi, etoksi ili ciklopropiloksi. U nekim realizacijama, R<4>je hidroksi, metoksi ili etoksi. U nekim realizacijama, R<4>je metoksi ili etoksi. U nekim realizacijama, R<4>je metoksi. U nekim realizacijama, R<4>je etoksi. U nekim realizacijama, R<4>je ciklopropiloksi.
[0522] U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano.
[0523] U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju C<6>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju C<5>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, cikloalkil je nesupstituisan.
[0525] U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju aril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju C<6>aril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, aril je nesupstituisan.
[0527] U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-člani heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, R<3>i R<4>se zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-člani heterociklil koji sadrži kiseonik, opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, heterociklil je nesupstituisan.
[0529] U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, R<3>i R<4>se zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, heteroaril je nesupstituisan.
[0531] [0099] U nekim realizacijama, R<6>je vodonik, cijano, -OR<16>, ili C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<6>je vodonik, cijano, -O-C<1-5>alkil, ili C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<6>je -OR<16>U nekim realizacijama, R<6>je -O-C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<6>je hidroksi, cijano, metoksi ili etoksi. U nekim realizacijama, R<6>je metoksi.
[0533] U nekim realizacijama, R<4>je -OR<14>ili -N(R<14>)<2>i R<6>je vodonik, cijano, -OR<16>, ili C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil, -O-C<3-5>cikloalkil, ili -NH-C<1 5>alkil i R<6>je vodonik, cijano, -O-C<1-5>alkil, ili C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<4>je metoksi, etoksi, izobutiloksi, ciklopropoksi ili etilamino i R<6>je hidroksi, cijano, metoksi ili etoksi.
[0535] U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil i R<6>je vodonik, cijano, -OR<16>, ili C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil i R<6>je vodonik, cijano, -O-C<1-5>alkil, ili C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil i R<6>je -OR<16>. U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil i R<6>je -O-C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil i R<6>je hidroksi, cijano, metoksi ili etoksi. U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil i R<6>je metoksi. U nekim realizacijama, R<4>je metoksi i R<6>je vodonik. U nekim realizacijama, R<4>je metoksi i R<6>je metoksi.
[0537] U nekim realizacijama, R<5>je vodonik, halo, cijano, -C(O)-C<1-5>alkil, ili C<1-5>alkil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od halo, hidroksi i C<1-5>alkoksi. U nekim realizacijama, R<5>je vodonik, cijano, -C(O)-C<1-5>alkil, ili C<1-5>alkil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od halo i hidroksi. U nekim realizacijama, R<5>je vodonik. U nekim realizacijama, R<5>je cijano. U nekim realizacijama, R<5>je halo. U nekim realizacijama, R<5>je fluoro. U nekim realizacijama, R<5>je -C(O)-C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<5>je C<1-5>alkil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od halo i hidroksi. U nekim realizacijama, R<5>je C<1-5>haloalkil.
[0539] U nekim realizacijama, R<4>je -O-C<1-5>alkil, R<5>je vodonik, cijano, -C(O)-C<1-5>alkil, ili C<1->
[0540] <5>alkil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od halo i hidroksi, i R<6>je vodonik, cijano, -OR<16>, ili C<1-5>alkil.
[0542] U nekim realizacijama, R<7>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<7>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano.
[0543] U nekim realizacijama, R<7>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil. U nekim realizacijama, R<7>je vodonik, fluoro, hloro, metil, etil ili difluorometil. U nekim realizacijama, R<7>je vodonik ili C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<7>je vodonik, metil ili etil. U nekim realizacijama, R<7>je vodonik. U nekim realizacijama, R<7>je halo. U nekim realizacijama, R<7>je C<1->
[0544] <5>alkil. U nekim realizacijama, R<7>je C<1-5>haloalkil.
[0546] U nekim realizacijama, R<3>je vodonik i R<7>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil. U nekim realizacijama, R<3>je halo i R<7>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil. U nekim realizacijama, R<3>je C<1-5>alkil i R<7>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil. U nekim realizacijama, R<3>je C<1-5>haloalkil i R<7>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil.
[0548] U nekim realizacijama, R<3>je vodonik i R<7>je vodonik.
[0550] U nekim realizacijama, R<7>je vodonik i R<3>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil. U nekim realizacijama, R<7>je halo i R<3>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil. U nekim realizacijama, R<7>je C<1-5>alkil i R<3>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil. U nekim realizacijama, R<7>je C<1-5>haloalkil i R<3>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil.
[0552] U nekim realizacijama, A ili prsten A je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil, pri čemu je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>. U nekim realizacijama, A ili prsten A je C<3->
[0553] <10>cikloalkil ili heterociklil.
[0555] U nekim realizacijama, A ili prsten A je C<3-10>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>. U nekim realizacijama, A ili prsten A je C<3-10>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1->
[0556] <9>alkil, -NHC(O)-C<1-9>alkila, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkila, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkila, C<2-9>alkenila, C<2-9>alkinila, C<3-10>cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, A ili prsten A je C<3-10>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1->
[0557] <9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano.
[0559] [0111] U nekim realizacijama, A ili prsten A je heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>U nekim realizacijama, A ili prsten A je heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkila, -NHC(O)-C<1-9>alkila, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkila, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkila, C<2-9>alkenila, C<2->
[0560] <9>alkinila, C<3-10>cikloalkila, heterociklila, aril i heteroarila; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1->
[0561] <9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, A ili prsten A je heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz C<1-9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano.
[0563] U nekim realizacijama, A ili prsten A je aril, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>U nekim realizacijama, A ili prsten A je aril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -NHC(O)-C<1->
[0564] <9>alkila, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkila, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkila, C<2-9>alkenila, C<2-9>alkinila, C<3->
[0565] <10>cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, A ili prsten A je aril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz C<1-9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano.
[0567] U nekim realizacijama, A ili prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>. U nekim realizacijama, A ili prsten A je heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkila, -NHC(O)-C<1-9>alkila, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkila, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkila, C<2-9>alkenila, C<2->
[0568] <9>alkinila, C<3-10>cikloalkila, heterociklila, arila i heteroarila; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano. U nekim realizacijama, A ili prsten A je heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz C<1->
[0569] <9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano.
[0571] [0114] U bilo kojoj ovde opisanoj realizaciji, za grupe koje imaju dva ili više supstituenata, ti supstituenti mogu biti isti ili različiti. Na primer, u -N(C<1-5>alkil)<2>ili -N(C<1-9>alkil)<2>, alkil grupe mogu biti iste ili različite, a tamo pri čemu su dodatno supstituisane, ti supstituenti takođe mogu biti isti ili različiti (npr. -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)CH<2>CF<3>, -N(CHF<2>)CH<2>CH<2>CN, i slično).
[0573] U nekim realizacijama, X<4>je O. U nekim realizacijama, X<4>je CHR<11>. U nekim realizacijama, X<4>je CH<2>.
[0575] U nekim realizacijama, R<8>je vodonik.
[0577] U nekim realizacijama, R<9>je vodonik.
[0579] U nekim realizacijama, n je 0. U nekim realizacijama, n je 1. U nekim realizacijama, n je 2. U nekim realizacijama, n je 0 ili 1. U nekim realizacijama, n je 1 ili 2.
[0581] U nekim realizacijama, R<13>je vodonik, halo, C<1-9>alkil, C<1-9>haloalkil, ili C<1-9>alkil-CN.
[0583] U nekim realizacijama, R<13>je vodonik, halo ili C<1-9>alkil. U nekim realizacijama, R<13>je vodonik.
[0585] U nekim realizacijama, m je 0. U nekim realizacijama, m je 1. U nekim realizacijama, m je 1 i R<13>je vodonik, halo ili C<1-9>alkil.
[0587] U nekim realizacijama, L<1>je veza, -O-, -NR<10>-, C<1-3>alkilen, ili C<1-3>heteroalkilen. U nekim realizacijama, L<1>je -O-, -NR<10>-, ili C<1-3>alkilen i R<10>je vodonik ili C<1-9>alkil. U nekim realizacijama, L<1>je veza, -O-, -NH-, -NCH<3>-, C<1-3>alkilen, ili C<1-3>heteroalkilen. U nekim realizacijama, L<1>je veza. U nekim realizacijama, L<1>je -O-. U nekim realizacijama, L<1>je -NR<10>-. U nekim realizacijama, L<1>je -O- ili -NR<10>-. U nekim realizacijama, L<1>je -NH- ili -NCH<3>-. U nekim realizacijama, L<1>je -NH-. U nekim realizacijama, L<1>je -O- ili -NH-. U nekim realizacijama, L<1>je C<1-3>alkilen. U nekim realizacijama, L<1>je C<1-3>heteroalkilen. U nekim realizacijama, L<1>je -O-CH<2>-
[0588] U nekim realizacijama, L<2>je veza.
[0590] U nekim realizacijama, L<1>je veza, -O-, -NR<10>-, C<1-3>alkilen, ili C<1-3>heteroalkilen i L<2>je veza. U nekim realizacijama, L<1>je veza, -O- ili -NR<10>- i L<2>je veza. U nekim realizacijama, L<1>je -O- ili -NR<10>- i L<2>je veza.
[0591] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IB:
[0593]
[0595] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<1>, R<2>, R<4>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, prstena A i L' nezavistan kao što je ovde definisano.
[0597] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IC:
[0599]
[0601] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0603] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule ID:
[0605]
[0607] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<1>, R<2>, R<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L' nezavistan kao što je ovde definisano.
[0608] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IE:
[0610]
[0612] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0614] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IF:
[0616]
[0618] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0620] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IG:
[0622]
[0624] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R', R<2>, R<4>, R<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L' nezavistan kao što je ovde definisano.
[0625] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IH:
[0627]
[0629] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0631] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IJ:
[0633]
[0635] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0637] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IK:
[0639]
[0641] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<1>, R<2>, R<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0642] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IL:
[0644]
[0646] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<1>, R<2>, R<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0648] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IM:
[0650]
[0652] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0654] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IN:
[0656]
[0658] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A i L<1>nezavistan kako je ovde definisano.
[0660] U nekim realizacijama, R<14>je C<1-5>alkil ili C<3-5>cikloalkil. U nekim realizacijama, R<14>je metil, etil ili ciklopropil.
[0661] U nekim realizacijama, R<14>je C<3-5>cikloalkil. U nekim realizacijama, R<14>je ciklopropil. U nekim realizacijama, R<14>je ciklobutil.
[0663] U nekim realizacijama, R<14>je C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<14>je metil ili etil. U nekim realizacijama, R<14>je metil. U nekim realizacijama, R<14>je etil.
[0665] U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su svaki nezavisno C<1-9>alkil. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su svaki metil. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su svaki vodonik.
[0667] U nekim realizacijama, R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3->
[0668] <10>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3-6>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3-4>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>. U nekim realizacijama, cikloalkil je nesupstituisan. U nekim realizacijama, cikloalkil je supstituisan sa jednim do pet halo, hidroksi, C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, -CH<2>-O-C<1-9>alkil, ili -NHC(O)O-C<1-9>alkil.
[0670] U nekim realizacijama, R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju heterociklil od 4 do 6 članova, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>. U nekim realizacijama, heterociklil je nesupstituisan. U nekim realizacijama, heterociklil je supstituisan sa jednim do pet C<1-9>alkil, -C(O)-C<1-9>alkil, -C(O)O-C<1-9>alkil, ili -C(O)-CH<2>-O-C<1->
[0671] <9>alkil.
[0673] U nekim realizacijama, R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3->
[0674] <6>cikloalkil ili 4-6-člani heterociklil, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim do pet halo, hidroksi, C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, -CH<2>-O-C<1-9>alkil, -NHC(O)O-C<1-9>alkil, -C(O)-C<1-9>alkil, -C(O)O-C<1-9>alkil, ili -C(O)-CH<2>-O-C<1-9>alkil.
[0676] U nekim realizacijama, R<13>je vodonik, halo ili C<1-9>alkil.
[0678] U nekim realizacijama, m je 0. U nekim realizacijama, m je 1.
[0679] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule III:
[0681]
[0683] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<4>, X<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano.
[0685] U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje Formule III, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<4>, X<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano,
[0686] p je 0, 1 ili 2;
[0688] q je 0, 1 ili 2;
[0690] s je 0, 1, 2 ili 3;
[0692] X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R)<18>)<2>;
[0694] R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>, ili -S(O)<2>NR<20>R<21>; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0696] svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>.
[0698] U nekim realizacijama, m je 1, X<4>je -O-, i R<4>je -OR<14>. U nekim realizacijama, m je 0, X<4>je -O-, i R<4>je -OR<14>. U nekim realizacijama, p je 1, q je 1, m je 0 ili 1, X<4>je -O-, i R<4>je -OR<14>.
[0699] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IIIA:
[0701]
[0703] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<4>, R<6>, R<13>, R<17>, R<18>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, p, q, s i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano.
[0705] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IIIA:
[0707]
[0709] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<4>, R<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano:
[0711] p je 0, 1 ili 2;
[0713] q je 0, 1 ili 2;
[0715] s je 0, 1, 2 ili 3;
[0717] X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R<18>)<2>;
[0719] R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili -S(O)<2>NR<20>R<21>; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0721] svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>.
[0722] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IIIB:
[0724]
[0726] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<4>, R<13>, R<17>, R<18>, X<1>, X<2>, X<3>X<4>, X<5>, p, q, s i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano.
[0728] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IIIC:
[0730]
[0732] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<4>, R<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano:
[0734] p je 0, 1 ili 2;
[0736] q je 0, 1 ili 2;
[0738] s je 0, 1, 2 ili 3;
[0740] X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R<18>)<2>;
[0742] R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili -S(O)<2>NR<20>R<21>; pri čemu svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0744] svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>.
[0745] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IIID:
[0747]
[0749] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od m, R<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano:
[0751] p je 0, 1 ili 2;
[0753] q je 0, 1 ili 2;
[0755] s je 0, 1, 2 ili 3;
[0757] X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R<18>)<2>;
[0759] R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili -S(O)<2NR>20
R<21>; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0761] svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>.
[0763] U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje Formule IIIE:
[0765]
[0767] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>i A nezavistan kako je ovde definisano:
[0769] p je 0, 1 ili 2;
[0770] q je 0, 1 ili 2;
[0772] s je 0, 1, 2 ili 3;
[0774] X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R<18>)<2>;
[0776] R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili -S(O)<2>NR<20>R<21>; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0778] svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>.
[0780] U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje Formule IIIF:
[0782]
[0784] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<6>, R<13>, R<14>, X<1>, X<2>, X<3>, i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano:
[0786] p je 0, 1 ili 2;
[0788] q je 0, 1 ili 2;
[0790] s je 0, 1, 2 ili 3;
[0792] X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R<18>)<2>;
[0794] R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili -S(O)<2>NR<20>R<21>; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
[0796] svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>.
[0797] U nekim realizacijama, R<14>je C<1-5>alkil. U nekim realizacijama, R<14>je metil ili etil. U nekim realizacijama, R<14>je metil. U nekim realizacijama, R<14>je etil.
[0799] U nekim realizacijama, X<5>je odsutan. U nekim realizacijama, X<5>je O. U nekim realizacijama, X<5>je NR<17>. U nekim realizacijama, X<5>je C(R<18>)<2>.
[0801] U nekim realizacijama, svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>. U nekim realizacijama, svaki R<18>je vodonik. U nekim realizacijama, X<5>je CH<2>. U nekim realizacijama, svaki R<18>je nezavisno Z<1>. U nekim realizacijama, svaki R<18>je nezavisno halo. U nekim realizacijama, svaki R<18>je fluoro.
[0803] U nekim realizacijama, R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, -C(O)R<20>, ili -C(O)OR<20>.
[0805] U nekim realizacijama, p je 0. U nekim realizacijama, p je 1. U nekim realizacijama, p je 2.
[0807] U nekim realizacijama, q je 0. U nekim realizacijama, q je 1. U nekim realizacijama, q je 2.
[0809] U nekim realizacijama, s je 0. U nekim realizacijama, s je 1. U nekim realizacijama, s je 2. U nekim realizacijama, s je 3.
[0811] U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje Formule IIIG:
[0813]
[0815] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<4>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<5>, X<6>i A nezavistan kako je ovde definisano.
[0817] U nekim realizacijama, X<6>je CR<6>. U nekim realizacijama, X<6>je N, u nekim realizacijama, X<5>je O. U nekim realizacijama, A je Prsten A.
[0818] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IIIH:
[0820]
[0822] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<4>, R<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, i A nezavistan kako je ovde definisano.
[0824] U nekim realizacijama, R<13>je vodonik. U nekim realizacijama, A je C<1-6>alkil. U nekim realizacijama, A je C<3-4>alkil. U nekim realizacijama, A je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil. U nekim realizacijama, R<4>je -O-R<14>.
[0826] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IIIJ:
[0828]
[0830] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<4>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, i A nezavistan kako je ovde definisano.
[0832] U nekim realizacijama, R<13>je vodonik. U nekim realizacijama, A je C<1-6>alkil. U nekim realizacijama, A je C<3-4>alkil. U nekim realizacijama, A je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil. U nekim realizacijama, R<4>je -O-R<14>.
[0834] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule IIIK:
[0836]
[0838] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu je svaki od R<4>, R<6>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, i prstena A nezavistan kao što je ovde definisano.
[0840] U nekim realizacijama, R<13>je vodonik. U nekim realizacijama, prsten A je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil. U nekim realizacijama, R<4>je -O-R<14>.
[0842] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje izabrano iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat:
[0844] Tabela 1
[0846]
[0847]
[0848]
[0849]
[0850]
[0851]
[0852]
[0853]
[0854]
[0855]
[0856]
[0857]
[0858]
[0859]
[0860]
[0861]
[0862]
[0863]
[0864]
[0865]
[0866]
[0867]
[0868]
[0869]
[0870]
[0871]
[0872]
[0873]
[0874]
[0875]
[0876]
[0877]
[0878]
[0879]
[0880]
[0881]
[0882]
[0883]
[0884]
[0885]
[0886]
[0887]
[0888]
[0889]
[0890]
[0891]
[0892]
[0893]
[0894]
[0895]
[0896]
[0897]
[0898]
[0899]
[0900]
[0901]
[0902]
[0903]
[0904]
[0907] Jedinjenja Formule I koja su ovde data obuhvataju stereohemijske oblike jedinjenja, na primer, optičke izomere, kao što su enantiomeri, dijastereomeri, kao i njihove smeše, npr. smeše enantiomera i/ili dijastereomera, uključujući racemske smeše, kao i jednake ili nejednake smeše pojedinačnih enantiomera i/ili dijastereomera. Svi stereohemijski oblici su razmatrani u predmetnom pronalasku. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je otkriveno jedinjenje nazvano ili prikazano strukturom bez navođenja stereohemije i ima jedan ili više hiralnih centara, podrazumeva se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja. Reprezentativni stereohemijski oblici su dati kroz celu specifikaciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na one navedene u Tabeli 2. U nekim realizacijama, dato je jedinjenje izabrano iz Tabele 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat:
[0909] Tabela 2
[0911]
[0912] œtruktura œtruktura
[0913]
[0914]
[0915] œtruktura œtruktura
[0916] œtruktura
[0917]
[0918] œtruktura
[0921] Jedinjenja Formule I uključuju njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, jedinjenja Formule I takođe uključuju druge soli takvih jedinjenja koje nisu nužno farmaceutski prihvatljive soli, a koje mogu biti korisne kao intermedijeri za pripremu i/ili prečišćavanje jedinjenja Formule I i/ili za odvajanje enantiomera jedinjenja Formule I. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja Formule I uključuju soli trifluorosirćetne kiseline.
[0923] Dalje se podrazumeva da se jedinjenja Formule I ili njihove soli mogu izolovati u obliku solvata i shodno tome da je svaki takav solvat uključen u obim predmetnog pronalaska. Na primer, jedinjenja Formule I i njihove soli mogu postojati u nerastvorenom, kao i u rastvorenom obliku sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično.
[0925] Postupci lečenja i upotreba
[0927] [0175] Postupci opisani ovde mogu se primeniti na ćelijske populacije in vivo ili ex vivo. „In vivo“ znači unutar žive jedinke, kao što je životinja ili čovek. U ovom kontekstu, postupci opisani ovde mogu se terapeutski koristiti kod jedinke. „Ex vivo“ znači izvan žive jedinke. Primeri ex vivo ćelijske populacije uključuju in vitro ćelijske kulture i biološke uzorke, uključujući uzorke tečnosti ili tkiva dobijene od pojedinaca. Takvi uzorci se mogu dobiti postupcima dobro poznatim u tehnici. Primeri uzoraka bioloških tečnosti uključuju krv, cerebrospinalnu tečnost, urin i pljuvačku. U ovom kontekstu, jedinjenja i kompozicije opisane ovde mogu se koristiti u različite svrhe, uključujući terapeutske i eksperimentalne svrhe. Na primer, jedinjenja i kompozicije opisane ovde mogu se koristiti ex vivo da se odredi optimalni raspored i/ili doziranje primene jedinjenja predmetnog pronalaska za datu indikaciju, tip ćelije, pojedinca i druge parametre. Informacije prikupljene takvom upotrebom mogu se koristiti u eksperimentalne svrhe ili u klinici za postavljanje protokola za in vivo tretman. Ostale ex vivo upotrebe za koje jedinjenja i kompozicije opisane ovde mogu biti pogodne opisane su u nastavku ili će postati očigledne stručnjacima u tehnici. Odabrana jedinjenja mogu biti dalje okarakterisana kako bi se ispitala bezbednost ili tolerancija na dozu kod ljudi ili drugih subjekata. Takva svojstva mogu se ispitati korišćenjem metoda koje su opšte poznate stručnjacima u tehnici.
[0929] Jedinjenja kao što je ovde dato, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili farmaceutske kompozicije takvih jedinjenja, korisna su kao inhibitori jednog ili više LPA receptora. Kao što je dalje opisano ovde, jedinjenje koje antagonizuje LPA receptor može biti korisno za prevenciju i/ili lečenje bolesti kao što su različite vrste bolesti, uključujući, na primer, fibrozu (npr. bubrežnu fibrozu, plućnu fibrozu, hepatičnu fibrozu, arterijsku fibrozu, sistemsku sklerozu), bolesti urinarnog sistema, bolesti povezane sa karcinomom, proliferativne bolesti, upalne/bolesti imunog sistema, bolesti uzrokovane sekretornom disfunkcijom, bolesti povezane sa mozgom i hronične bolesti.
[0931] U nekim realizacijama, predmetni pronalazak obezbeđuje metode za lečenje subjekta (npr. čoveka) koji ima bolest, poremećaj ili stanje kod koga je inhibicija jednog ili više LPA receptora (tj. bolesti povezane sa LPA) korisna za lečenje osnovne patologije i/ili simptoma i/ili progresije bolesti, poremećaja ili stanja. U nekim realizacijama, ovde opisani postupci mogu uključivati ili dodatno uključivati lečenje jednog ili više stanja povezanih, komorbidnih ili posledičnih sa bilo kojim od ovde opisanih stanja.
[0933] Ovde je obezbeđen postupak za lečenje bolesti povezane sa LPA, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata istog), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.
[0935] [0179] U nekim realizacijama, bolest povezana sa LPA uključuje, ali nije ograničena na, lečenje fibroze organa (npr. jetre, bubrega, pluća, srca i kože), bolesti jetre (akutni hepatitis, hronični hepatitis, fibroza jetre, ciroza jetre, portalna hipertenzija, regenerativna insuficijencija, nealkoholni steatohepatitis (NASH), hipofunkcija jetre, poremećaj protoka krvi u jetri i slično), bolesti proliferacije ćelija (npr. rak, uključujući solidne tumore, metastaze solidnih tumora, vaskularni fibrom, mijelom, multipli mijelom, Kapošijev sarkom, leukemiju i hroničnu limfocitnu leukemiju (HLL), i invazivne metastaze ćelija raka, inflamatorne bolesti (npr. psorijaza, nefropatija i upala pluća), bolesti gastrointestinalnog trakta (npr. sindrom iritabilnog creva (TBS), inflamatorna bolest creva (IBD) i abnormalna sekrecija pankreasa), bolesti bubrega, bolesti povezane sa urinarnim traktom (npr. benigna hiperplazija prostate ili simptomi povezani sa neuropatskom bolešću bešike, tumor kičmene moždine, hernija intervertebralnog diska, stenoza kičmenog kanala, simptomi izvedeni iz dijabetesa, bolesti donjih urinarnih traktova (npr. opstrukcija donjih urinarnih traktova), inflamatorna bolest donjih urinarnih traktova, disunija i često mokrenje), bolest pankreasa, bolest povezana sa abnormalnom angiogenezom (npr. arterijska opstrukcija), skleroderma, bolest povezana sa mozgom (npr. cerebralni infarkt i cerebralna hemoragija), neuropatski bol, periferna neuropatija, očna bolest (npr. makularna degeneracija povezana sa starenjem (AMD), dijabetska retinopatija, proliferativna vitreoretinopatija (PVR), cikatricijalni pemfigoid i ožiljci od filtracione operacije glaukoma).
[0937] U nekim realizacijama, ovde su dati postupci lečenja ili sprečavanja fibroze, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano. Na primer, postupci mogu da uključuju lečenje bubrežne fibroze, plućne fibroze, hepatične fibroze, arterijske fibroze ili sistemske skleroze. U nekim realizacijama, ovde su dati postupci lečenja plućne fibroze (npr. idiopatske plućne fibroze (IPF)), pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano.
[0939] [0181] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dat, koristi se za lečenje ili sprečavanje fibroze kod subjekta. Na primer, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dat, može se koristiti za lečenje fibroze organa ili tkiva kod subjekta. U nekim realizacijama, ovde je dat postupak za sprečavanje fibroznog stanja kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu koji je u riziku od razvoja jednog ili više fibroznih stanja terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde dato. Na primer, subjekt je mogao biti izložen jednom ili više uslova okoline za koje se zna da povećavaju rizik od fibroze organa ili tkiva. U nekim realizacijama, subjekt je bio izložen jednom ili više uslova okoline za koje se zna da povećavaju rizik od fibroze pluća, jetre ili bubrega. U nekim realizacijama, subjekt ima genetsku predispoziciju za razvoj fibroze organa ili tkiva. U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dat, primenjuje se kod subjekta radi sprečavanja ili minimiziranja ožiljaka nakon povrede. Na primer, povreda može uključivati hiruršku intervenciju.
[0941] [0182] Primeri bolesti, poremećaja ili stanja koja uključuju fibrozu uključuju, ali nisu ograničeni na: plućne bolesti povezane sa fibrozom, na primer, idiopatska plućna fibroza, jatrogena izazvana lekovima, profesionalna/ekološka fibroza (farmerova pluća), granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivna pneumonija), kolagenska vaskularna bolest (skleroderma i druge), alveolarna proteinoza, granulomatoza Langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatoza, nasledne bolesti (npr. Hermanski-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, poremećaji metaboličkog skladištenja i familijarna intersticijalna bolest pluća), plućna fibroza sekundarna usled sistemske inflamatorne bolesti kao što su reumatoidni artritis, skleroderma, lupus, kriptogeni fibrozni alveolitis, fibroza izazvana zračenjem, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), skleroderma, plućna fibroza izazvana bleomicinom, hronična astma, silikoza, plućna ili pleuralna fibroza izazvana azbestom, akutno oštećenje pluća, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) i akutni respiratorni distres (uključujući bakterijsku pneumoniju izazvanu, traumom izazvanu, virusnu pneumoniju) indukovana, indukovana ventilatorom, indukovana nepulmonalna sepsa i indukovana aspiracijom). Hronične nefropatije povezane sa povredom/fibrozom, fibrozom bubrega (renalna fibroza), glomerulonefritisom sekundarnim usled sistemskih inflamatornih bolesti kao što su lupus i skleroderma, tubulointersticijumska fibroza, glomerulonefritis, glomerulokleroza, fokalna segmentalna sepsa, dijabetes, glomerulonefritis, fokalna segmentalna glomerulokleroza, IgA nefropatija, hipertenzija, alograft i Alportov sindrom; dermatološki poremećaji, fibroza creva, na primer, skleroderma, i fibroza creva indukovana zračenjem; fibroza jetre, na primer, ciroza, fibroza jetre indukovana alkoholom, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), toksična/lekovom indukovana fibroza jetre (npr. hemohromatoza), povreda žučnih kanala, primarna bilijarna ciroza, infekcija ili virusom indukovana fibroza jetre (npr. hronična HCV infekcija), inflamatorni/imuni poremećaji i autoimuni hepatitis; fibroza glave i vrata, na primer, ožiljci rožnjače, npr. LASIK (laserski asistirana in situ keratomileuza), transplantacija rožnjače i trabekulektomija; hipertrofični ožiljci, Duputrenova bolest, kutana fibroza, kutana sceroderma, keloidi, npr. izazvani opekotinama ili hirurški; i druge fibrozne bolesti, npr. sarkoidoza, skleroderma, povreda/fibroza kičmene moždine, mijelofibroza, vaskularna restenoza, ateroskleroza, arterioskleroza, Vegenerova granulomatoza, hronična limfocitna leukemija, metastaze tumora, odbacivanje transplantiranog organa (npr. obliteracioni bronhiolitis), endometrioza, sindrom respiratornog distresa novorođenčadi i neuropatski bol, fibromijalgija, mešovita bolest vezivnog tkiva i Pejronijeva bolest.
[0943] Ovde je dat postupak za poboljšanje funkcije pluća kod subjekta koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano, subjektu kome je to potrebno. U nekim realizacijama, subjektu je dijagnostikovana plućna fibroza. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive so, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano, koristi se za lečenje idiopatske plućne fibroze kod subjekta. U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, koristi se za lečenje uobičajene intersticijalne pneumonije kod subjekta.
[0945] [0184] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data koristi se za lečenje difuznih parenhimalnih intersticijalnih bolesti pluća kod subjekta, kao što su jatrogena fibroza izazvana lekovima, profesionalna/ekološki indukovana fibroza (farmerova pluća), granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivna pneumonija), kolageno vaskularna bolest (skleroderma i druge), alveolarna proteinoza, granulomatoza Langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatoza, nasledne bolesti (npr. Hermanski-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, poremećaji metaboličkog skladištenja i familijarna intersticijalna bolest pluća).
[0947] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje posttransplantacione fibroze povezane sa hroničnim odbacivanjem kod subjekta, kao što je obliterativni bronhiolitis nakon transplantacije pluća.
[0949] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje kožne fibroze kod subjekta kao što su kožna skleroderma, Dupitrenova bolest i keloidi.
[0951] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje hepatične fibroze sa ili bez ciroze kod subjekta. Na primer, toksično/lekovitim putem izazvana (hemohromatoza), alkoholna bolest jetre, virusni hepatitis (virus hepatitisa B, virus hepatitisa C, HCV), nealkoholna bolest jetre (NAFLD, NASH) i metabolička i autoimuna bolest.
[0953] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje bubrežne fibroze kod subjekta (npr. tubulointersticijumska fibroza i glomerularna skleroza).
[0955] Dalji primeri bolesti, poremećaja ili stanja kako je ovde navedeno uključuju aterosklerozu, trombozu, srčana oboljenja, vaskulitis, formiranje ožiljnog tkiva, restenozu, flebitis, HOBP (hroničnu opstruktivnu bolest pluća), plućnu hipertenziju, plućnu fibrozu, upalu pluća, adhezije creva, fibrozu i cistitis bešike, fibrozu nazalnih prolaza, sinusitis, upalu posredovanu neutrofilima i fibrozu posredovanu fibroblastima.
[0957] [0190] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, primenjuje se kod subjekta sa fibrozom organa ili tkiva ili sa predispozicijom za razvoj fibroze organa ili tkiva sa jednim ili više drugih sredstava koja se koriste za lečenje fibroze. U nekim realizacijama, jedno ili više sredstava uključuju kortikosteroide, imunosupresore, antagoniste B-ćelija i uteroglobin.
[0959] U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dat, koristi se za lečenje dermatološkog poremećaja kod subjekta. Takvi dermatološki poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, proliferativne ili inflamatorne poremećaje kože kao što su atopijski dermatitis, bulozni poremećaji, kolagenoze, psorijaza, skleroderma, psorijatične lezije, dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, urtikarija, rozacea, zarastanje rana, ožiljci, hipertrofični ožiljci, keloidi, Kavasakijeva bolest, rozacea, Sjogren-Larsov sindrom ili urtikarija. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili njegov solvat) koristi se za lečenje sistemske skleroze.
[0961] U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) je korisno za lečenje ili sprečavanje upale kod subjekta. Na primer, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) može se koristiti u lečenju ili sprečavanju inflamatornih/imunoloških poremećaja kod subjekta.
[0963] Primeri inflamatornih/imunoloških poremećaja uključuju psorijazu, reumatoidni artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest creva, dermatitis, osteoartritis, astmu, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijalni cistitis, sklerodermu, ekcem, alogeničnu ili ksenogenu transplantaciju (organa, koštane srži, matičnih ćelija i drugih ćelija i tkiva), odbacivanje kalema, reakciju kalema protiv domaćina, eritemski lupus, inflamatornu bolest, dijabetes tipa I, plućnu fibrozu, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, tiroiditis (npr. Hašimotov i autoimuni tiroiditis), mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, multiplu sklerozu, cističnu fibrozu, hronični recidivni hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjunktivitis i atopijski dermatitis.
[0965] [0194] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dato, koristi se u lečenju bola kod subjekta. U nekim realizacijama, bol je akutni bol ili hronični bol. U nekim realizacijama, bol je neuropatski bol.
[0967] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dato, koristi se u lečenju fibromijalgije. Veruje se da fibromijalgija potiče od formiranja fibroznog ožiljnog tkiva u kontraktilnim (voljnim) mišićima. Fibroza vezuje tkivo i inhibira protok krvi, što rezultira bolom.
[0969] U nekim realizacijama, jedinjenje ovde otkriveno (npr. jedinjenje Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde dato, koristi se u lečenju raka. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde otkriveno (npr. jedinjenje Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde dato, koristi se u lečenju malignih i benignih proliferativnih bolesti. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde otkriveno (npr. jedinjenje Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde dato, koristi se za sprečavanje ili smanjenje proliferacije tumorskih ćelija, invazije i metastaza karcinoma, pleuralnog mezotelioma (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610) ili peritonealni mezoteliom, bol usled raka, metastaze u kostima (Boucharaba et al, J Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648). Ovde je dat postupak lečenja raka kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata istog), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde dato. U nekim realizacijama, postupci ovde dati dalje uključuju davanje drugog terapeutskog sredstva, pri čemu je drugo terapeutsko sredstvo sredstvo protiv raka.
[0971] [0197] Izraz „rak“, kako se ovde koristi, odnosi se na abnormalni rast ćelija koje imaju tendenciju da se nekontrolisano šire i, u nekim slučajevima, metastaziraju (šire). Vrste raka uključuju, ali nisu ograničene na, solidne tumore (kao što su tumori bešike, creva, mozga, dojke, endometrijuma, srca, bubrega, pluća, limfnog tkiva (limfom), jajnika, pankreasa ili drugog endokrinog organa (tiroidne žlezde), prostate, kože (melanom ili karcinom bazalnih ćelija) ili hematološke tumore (kao što su leukemije) u bilo kojoj fazi bolesti sa ili bez metastaza.
[0973] [0198] Dalji neograničavajući primeri raka uključuju: akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, adrenokortikalni karcinom, analni karcinom, rak slepog creva, astrocitome, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, rak žučnih kanala, rak bešike, rak kostiju (osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom), gliom moždanog stabla, tumore mozga, tumore mozga i kičmene moždine, rak dojke, bronhijalne tumore, Burkitov limfom, rak grlića materice, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, rak debelog creva, kolorektalni karcinom, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, embrionalne tumore, rak endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, rak jednjaka, porodicu tumora Juingovog sarkoma, rak oka, retinoblastom, rak žučne kese, rak želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), gastrointestinalni stromalni ćelijski tumor, tumor germinativnih ćelija, gliom, leukemiju vlasastih ćelija, rak glave i vrata, hepatocelularni (jetre) rak, Hočkinov limfom, karcinom hipofarinksa, intraokularni melanom, tumori ostrvaca (endokrini pankreas), Kapošijev sarkom, rak bubrega, histiocitoza Langerhansovih ćelija, rak grkljana, leukemija, akutna limfoblastna leukemija, akutna mijeloidna leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, leukemija dlakavih ćelija, rak jetre, nesitnoćelijski karcinom pluća, sitnoćelijski karcinom pluća, Burkitov limfom, kožni T-ćelijski limfom, Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, limfom, Valdenstromova makroglobulinemija, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, mezoteliom, rak usta, hroničnu mijeloidnu leukemiju, mijeloidnu leukemiju, multipli mijelom, nazofarinksalni karcinom, neuroblastom, ne-Hočkinov limfom, nemikrocelularni karcinom pluća, rak usne duplje, orofaringealni karcinom, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom kostiju, rak jajnika, karcinom epitela jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom, rak pankreasa, papilomatoza, karcinom paratiroidne žlezde, rak penisa, karcinom ždrela, parenhimski tumori epifize srednje diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, tumor hipofize, neoplazma plazma ćelija/multipli mijelom, pleuropulmonalni blastom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, rak prostate, rak rektuma, rak bubrega, retinoblastom, rabdomiosarkom, rak pljuvačnih žlezda, sarkom, porodica tumora Juingovog sarkoma, sarkom, Kaposijev sindrom, rak kože, mikroceluarni rak pluća, rak tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, rak želuca (želuca), supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, T-ćelijski limfom, rak testisa, rak grla, timom i timusni karcinom, rak štitne žlezde, rak uretre, rak materice, sarkom materice, rak vagine, rak vulve, Valdenstromovu makroglobulinemiju i Vilmsov tumor.
[0975] U nekim realizacijama, ovde je dat postupak lečenja alergijskog poremećaja kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata) kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata) je korisno za lečenje respiratornih bolesti, poremećaja ili stanja kod subjekta. Na primer, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive so, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata) može lečiti astmu (npr. hroničnu astmu) kod subjekta.
[0977] Izraz „respiratorna bolest“, kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti koje pogađaju organe koji su uključeni u disanje, kao što su nos, grlo, grkljan, eustahijeve cevi, traheja, bronhije, pluća, povezani mišići (npr. dijafragma i međurebarni putevi) i živci. Neograničavajući primeri respiratornih bolesti uključuju astmu, sindrom respiratornog distresa kod odraslih i alergijsku (ekstrinzičnu) astmu, nealergijsku (intrinzičnu) astmu, akutnu tešku astmu, hroničnu astmu, kliničku astmu, noćnu astmu, astmu izazvanu alergenom, astmu osetljivu na aspirin, astmu izazvanu vežbanjem, izokapničnu hiperventilaciju, astmu sa početkom kod dece, astmu sa početkom kod odraslih, astmu sa kašljem, profesionalnu astmu, astmu otpornu na steroide, sezonsku astmu, sezonski alergijski rinitis, višegodišnji alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, uključujući hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijalnu plućnu fibrozu i/ili upalu disajnih puteva i cističnu fibrozu, i hipoksiju.
[0979] Izraz „astma“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji poremećaj pluća koji karakterišu varijacije u plućnom protoku gasa povezane sa suženjem disajnih puteva bilo kog uzroka (unutrašnjeg, spoljašnjeg ili oba; alergijskog ili nealergijskog). Izraz astma može se koristiti sa jednim ili više prideva da bi se označio uzrok.
[0980] Dalje su ovde dati postupci za lečenje ili sprečavanje hronične opstruktivne plućne bolesti kod subjekta, koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata), kao što je ovde dato. Primeri hronične opstruktivne plućne bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijalnu plućnu fibrozu i/ili upalu disajnih puteva i cističnu fibrozu.
[0982] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat) je korisno u lečenju ili prevenciji poremećaja nervnog sistema kod subjekta. Izraz „poremećaj nervnog sistema“, kako se ovde koristi, odnosi se na stanja koja menjaju strukturu ili funkciju mozga, kičmene moždine ili perifernog nervnog sistema, uključujući, ali ne ograničavajući se na Alchajmerovu bolest, cerebralni edem, cerebralnu ishemiju, moždani udar, multiplu sklerozu, neuropatije, Parkinsonovu bolest, one koje se javljaju nakon tupe ili hirurške traume (uključujući postoperativnu kognitivnu disfunkciju i povredu kičmene moždine ili moždanog stabla), kao i neurološke aspekte poremećaja kao što su degenerativna bolest diska i išijas.
[0984] U nekim realizacijama, ovde je dat postupak za lečenje ili sprečavanje poremećaja CNS kod subjekta. Neograničavajući primeri poremećaja CNS uključuju multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, moždani udar, cerebralnu ishemiju, ishemiju mrežnjače, postoperativnu kognitivnu disfunkciju, migrenu, perifernu neuropatiju/neuropatski bol, povredu kičmene moždine, cerebralni edem i povredu glave.
[0986] [0205] Ovde su takođe dati postupci lečenja ili sprečavanja kardiovaskularnih bolesti kod subjekta. Izraz „kardiovaskularna bolest“, kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti koje pogađaju srce ili krvne sudove ili oboje, uključujući, ali ne ograničavajući se na: aritmiju (atrijalnu ili ventrikularnu ili oboje); aterosklerozu i njene posledice; anginu; poremećaje srčanog ritma; ishemiju miokarda; infarkt miokarda; srčanu ili vaskularnu aneurizmu; vaskulitis, moždani udar; perifernu opstruktivnu arteriopatiju udova, organa ili tkiva; reperfuzijsku povredu nakon ishemije mozga, srca ili drugog organa ili tkiva; endotoksični, hirurški ili traumatski šok; hipertenziju, srčanu bolest zalistaka, srčanu insuficijenciju, abnormalni krvni pritisak; šok; vazokonstrikciju (uključujući onu povezanu sa migrenama); vaskularnu abnormalnost, upalu, insuficijenciju ograničenu na jedan organ ili tkivo. Na primer, ovde su dati postupci za lečenje ili sprečavanje vazokonstrikcije, ateroskleroze i njenih posledica, kao što su ishemija miokarda, infarkt miokarda, aortna aneurizma, vaskulitis i moždani udar, koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata).
[0988] U nekim realizacijama, ovde su dati postupci za smanjenje oštećenja srčane reperfuzije nakon ishemije miokarda i/ili endotoksičnog šoka, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata).
[0990] Dalje su ovde dati postupci za smanjenje suženja krvnih sudova kod subjekta koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata). Na primer, ovde su dati postupci za snižavanje ili sprečavanje povećanja krvnog pritiska kod subjekta koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata).
[0992] Sposobnost test jedinjenja da deluju kao inhibitori LGA receptora može se pokazati testovima poznatim u struci. Aktivnost jedinjenja i kompozicija koje su ovde date kao inhibitori LGA receptora može se testirati in vitro, in vivo ili u ćelijskoj liniji.
[0994] [0209] Na primer, ćelije jajnika kineskog hrčka koje prekomerno eksprimuju humani LPA1 mogu se posejati preko noći (15.000 ćelija/ležište) u mikroploče u DMEM/F12 medijumu. Nakon kultivacije preko noći, ćelije se napune indikatorskom bojom za kalcijum tokom 30 minuta na 37 °C. Ćelije se zatim ekvilibriraju na sobnoj temperaturi 30 minuta pre analize. Testirana jedinjenja rastvorena u DMSO se prenose na ploču sa više bunara sa površinom koja se ne vezuje i razblažuju puferom za analizu (npr. IX HBSS sa kalcijumom/magnezijumom, 20 mM HEPES i 0,1% BSA bez masnih kiselina) do konačne koncentracije od 0,5% DMSO. Razblažena jedinjenja se dodaju ćelijama u konačnim koncentracijama u rasponu od 0,08 nM do 5 mM, a zatim se inkubiraju 20 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega se dodaje LPA u konačnim koncentracijama od 10 nM da bi se stimulisale ćelije. IC<50>vrednost je definisana kao koncentracija testiranog jedinjenja koja je inhibirala 50% fluksa kalcijuma indukovanog samo LPA. IC50<50>vrednosti se mogu odrediti uklapanjem podataka u logističku jednačinu sa 4 parametra.
[0996] U drugom primeru, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog) kako je ovde dato, dozira se oralno p.o.2 sata ženskim CD-1 miševima pre LPA izazivanja. Miševima se zatim daje doza preko repne vene (IV) sa 0,15 mL LPA u 0,1% BSA/PBS (2 pg/pL). Tačno 2 minuta nakon LPA izazivanja, miševi se eutanaziraju dekapitacijom i sakuplja se krv iz trupa. Ovi uzorci se kolektivno centrifugiraju, a pojedinačni uzorci od 75 pL se zamrzavaju na -20°C do izvođenja histaminskog testa. Analiza histamina u plazmi može se izvršiti standardnim EIA (enzimski imunotest) postupcima. Uzorci plazme se odmrzavaju i razblažuju 1:30 u 0,1% BSA u PBS. EIA protokol za analizu histamina kao što je prethodno opisano može se koristiti u ovom testu.
[0998] LPA ima ulogu biološkog efektorskog molekula i ima širok spektar fizioloških dejstava koja uključuju efekte na krvni pritisak, aktivaciju trombocita i kontrakciju glatkih mišića, kao i razne ćelijske efekte, koji uključuju rast ćelija, zaokruživanje ćelija, retrakciju neurita i formiranje aktinskih stresnih vlakana i migraciju ćelija. Ovi efekti su pretežno posredovani receptorima.
[1000] [0212] Aktivacija LPA receptora (LPA<1>, LPA<2>, LPA<3>, LSO4, LPA<5>, LPA<6>) sa LPA posreduje u nizu nizvodnih signalnih kaskada. Neograničavajući primeri uključuju aktivaciju mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK), inhibiciju/aktivaciju adenilil ciklaze (AC), aktivaciju fosfolipaze C (PLC)/mobilizaciju Ca2+, oslobađanje arahidonske kiseline, aktivaciju Akt/PKB i aktivaciju malih GTPaza, Rho, ROCK, Rae i Ras. Dodatni putevi na koje utiče aktivacija LPA receptora uključuju, na primer, ciklični adenozin monofosfat (cAMP), protein ćelijske deobe 42/protein koji vezuje GTP (Cdc42), proto-onkogen serin/treonin-protein kinazu Raf (c-RAF), proto-onkogen tirozinprotein kinazu Src (c-src), ekstracelularnu signalno regulisanu kinazu (ERK), fokalnu adhezionu kinazu (FAK), faktor razmene gvanin nukleotida (GEF), glikogen sintazu kinazu 3b (GSK3b), cjun amino-terminalnu kinazu (JNK), MEK, miozinski laki lanac II (MLC II), nuklearni faktor kB (NF-kB), aktivaciju receptora za N-metil-D-aspartat (NMDA), fosfatidilinozitol 3-kinazu (PBK), protein kinazu A (PKA), protein kinazu C (PKC), supstrat botulinum toksina 1 povezan sa ms (RAC1). Skoro sve ćelije, tkiva i organi sisara koeksprimuju nekoliko podtipova LPA receptora, što ukazuje da LPA receptori signaliziraju na kooperativan način. LPA1, LPA2 i LPA3 dele veliku sličnost u sekvencama amino-kiselina.
[1002] LPA<1>(ranije nazvan VZG-1/EDG-2/mrecl.3) se uparuje sa tri vrste G proteina G<i/o>, G<q>, i G<12/13>. Aktivacijom ovih G proteina, LPA indukuje niz ćelijskih odgovora putem LPA<1>uključujući, na primer, ćelijsku proliferaciju, aktivaciju elementa serumskog odgovora (SRE), aktivaciju mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK), inhibiciju adenilil ciklaze (AC), aktivaciju fosfolipaze C (PLC), Ca<2+>mobilizaciju, aktivaciju Akt i aktivaciju Rho.
[1004] Ekspresija LPA<1>se primećuje u testisima, mozgu, srcu, plućima, tankom crevu, želucu, slezini, timusu i skeletnim mišićima kod miševa. Slično tome, LPA<1>se eksprimuje u ljudskim tkivima kao što su mozak, srce, pluća, placenta, debelo crevo, tanko crevo, prostata, testisi, jajnici, pankreas, slezina, bubrezi, skeletni mišići i timus.
[1006] LPA<2>(EDG-4 se takođe uparuje sa tri vrste G proteina, G<i/o>, G<q>, i G<12/13>, da posreduje u ćelijskoj signalizaciji indukovanoj LPA. Ekspresija LPA<2>se primećuje u testisima, bubrezima, plućima, timusu, slezini i želucu odraslih miševa i u ljudskim testisima, pankreasu, prostati, timusu, slezini i leukocitima periferne krvi. Ekspresija LPA<2>je pojačano regulisan u različitim ćelijskim linijama raka i primećeno je nekoliko transkripcionih varijanti humanog LPA<2>sa mutacijama u 3'-neprevedenom regionu.
[1008] LPA<3>može posredovati u pleiotropnoj LPA-indukovanoj signalizaciji koja uključuje aktivaciju PLC-a, Ca<2+>mobilizaciju, inhibiciju/aktivaciju AC i aktivacija MAPK. Prekomerna ekspresija LPA<3>u ćelijama neuroblastoma dovodi do izduživanja neurita. Ekspresija LPA<3>primećuje se u testisima, bubrezima, plućima, tankom crevu, srcu, timusu i mozgu odraslih miševa. Kod ljudi se nalazi u srcu, pankreasu, prostati, testisima, plućima, jajnicima i mozgu (frontalni korteks, hipokampus i amigdala).
[1010] LSO4 (p2y<9>/GPR23) je divergentne sekvence u poređenju sa LPA<1>, LPA<2>i LPA<3>sa većom sličnosti sa receptorom faktora aktiviranja trombocita (PAF). LSO4 posreduje u mobilizaciji Ca<2+>i akumulaciji cAMP indukovanoj LPA, i funkcionalnom spajanju sa G proteinom Gs za aktivaciju AC kao i kuplovanju sa drugim G proteinima. LSO4 gen se eksprimuje u jajniku, pankreasu, timusu, bubregu i skeletnim mišićima.
[1011] LPA<3>(GPR92) je član purinoklastera GPCR i strukturno je najbliže povezan sa LSO4<.>LPA<5>se eksprimuje u ljudskom srcu, placenti, slezini, mozgu, plućima i crevima. LPA takođe pokazuju veoma visoku ekspresiju u CD8+ limfocitnom odeljku gastrointestinalnog trakta.
[1013] LPA<6>(p2y5) je član purinoklastera GPCR i strukturno je najbliže povezan sa LSO4<.>LPA<6>je LPA receptor povezan sa Gl2/13-Rho signalnim putevima i eksprimuje se u unutrašnjim korenskim omotačima folikula ljudske dlake.
[1015] Poboljšanja u bilo kom od gore navedenih kriterijuma odgovora su posebno obezbeđena postupcima predmetnog pronalaska.
[1017] Kombinovane terapije
[1019] Jedinjenja kao što su ovde obezbeđena, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili farmaceutske kompozicije takvih jedinjenja, korisna su kao inhibitori jednog ili više LPA receptora. Kao što je dalje opisano ovde, jedinjenje koje antagonizuje LPA receptor može biti korisno za prevenciju i/ili lečenje bolesti kao što su različite vrste bolesti, uključujući, na primer, fibrozu (npr. bubrežnu fibrozu, plućnu fibrozu, fibrozu jetre, arterijsku fibrozu, sistemsku sklerozu), bolesti urinarnog sistema, bolesti povezane sa karcinomom, proliferativne bolesti, upalne/bolesti imunog sistema, bolesti uzrokovane sekretornom disfunkcijom, bolesti povezane sa mozgom i hronične bolesti.
[1021] U nekim realizacijama, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje subjekta (npr. čoveka) koji ima bolest, poremećaj ili stanje kod koga je inhibicija jednog ili više LPA receptora (tj. bolesti povezane sa LPA) korisna za lečenje osnovne patologije i/ili simptoma i/ili progresije bolesti, poremećaja ili stanja. U nekim realizacijama, ovde opisani postupci mogu uključivati ili dodatno uključivati lečenje jednog ili više stanja povezanih, komorbidnih ili posledičnih sa bilo kojim od ovde opisanih stanja.
[1023] Ovde je dat postupak za lečenje bolesti povezane sa LPA, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata istog), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.
[1024] U nekim realizacijama, bolest povezana sa LPA uključuje, ali nije ograničena na, lečenje fibroze organa (npr. jetre, bubrega, pluća, srca i kože), bolesti jetre (akutni hepatitis, hronični hepatitis, fibroza jetre, ciroza jetre, portalna hipertenzija, regenerativna insuficijencija, nealkoholni steatohepatitis (NASH), hipofunkcija jetre, poremećaj protoka krvi u jetri i slično), bolesti proliferacije ćelija (npr. rak, uključujući solidne tumore, metastaze solidnih tumora, vaskularni fibrom, mijelom, multipli mijelom, Kapošijev sarkom, leukemiju i hroničnu limfocitnu leukemiju (HLL), i invazivne metastaze ćelija raka, inflamatorne bolesti (npr. psorijaza, nefropatija i upala pluća), bolesti gastrointestinalnog trakta (npr. sindrom iritabilnog creva (TBS), inflamatorna bolest creva (IBD) i abnormalna sekrecija pankreasa), bolesti bubrega, bolesti povezane sa urinarnim traktom (npr. benigna hiperplazija prostate ili simptomi povezani sa neuropatskom bolešću bešike, tumor kičmene moždine, hernija intervertebralnog diska, stenoza kičmenog kanala, simptomi izvedeni iz dijabetesa, bolesti donjih urinarnih traktova (npr. opstrukcija donjih urinarnih traktova), inflamatorna bolest donjih urinarnih traktova, dizurija i često mokrenje), bolest pankreasa, bolest povezana sa abnormalnom angiogenezom (npr. arterijska opstrukcija), skleroderma, bolest povezana sa mozgom (npr. cerebralni infarkt i cerebralna hemoragija), neuropatski bol, periferna neuropatija, očna bolest (npr. makularna degeneracija povezana sa starenjem (AMD), dijabetska retinopatija, proliferativna vitreoretinopatija (PVR), cikatricijalni pemfigoid i ožiljci od filtracione operacije glaukoma).
[1026] U nekim realizacijama, ovde su dati postupci lečenja ili sprečavanja fibroze, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano. Na primer, postupci mogu da uključuju lečenje bubrežne fibroze, plućne fibroze, fibroze jetre, arterijske fibroze ili sistemske skleroze. U nekim realizacijama, ovde su dati postupci lečenja plućne fibroze (npr. idiopatske plućne fibroze (IPF)), pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano.
[1027] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dat, koristi se za lečenje ili sprečavanje fibroze kod subjekta. Na primer, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, može se koristiti za lečenje fibroze organa ili tkiva kod subjekta. U nekim realizacijama, ovde je dat postupak za sprečavanje fibroznog stanja kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu koji je u riziku od razvoja jednog ili više fibroznih stanja terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde data. Na primer, subjekt je mogao biti izložen jednom ili više uslova okoline za koje se zna da povećavaju rizik od fibroze organa ili tkiva. U nekim realizacijama, subjekt je bio izložen jednom ili više uslova okoline za koje se zna da povećavaju rizik od fibroze pluća, jetre ili bubrega. U nekim realizacijama, subjekt ima genetsku predispoziciju za razvoj fibroze organa ili tkiva. U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, primenjuje se kod subjekta radi sprečavanja ili minimiziranja ožiljaka nakon povrede. Na primer, povreda može uključivati hiruršku intervenciju.
[1029] [0227] Primeri bolesti, poremećaja ili stanja koja uključuju fibrozu uključuju, ali nisu ograničeni na: plućne bolesti povezane sa fibrozom, na primer, idiopatska plućna fibroza, jatrogena izazvana lekovima, profesionalna/ekološka fibroza (farmerova pluća), granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivna pneumonija), kolagenska vaskularna bolest (skleroderma i druge), alveolarna proteinoza, granulomatoza Langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatoza, nasledne bolesti (npr. Hermanski-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, poremećaji metaboličkog skladištenja i familijarna intersticijalna bolest pluća), plućna fibroza sekundarna usled sistemske inflamatorne bolesti kao što su reumatoidni artritis, skleroderma, lupus, kriptogeni fibrozni alveolitis, fibroza izazvana zračenjem, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), skleroderma, plućna fibroza izazvana bleomicinom, hronična astma, silikoza, plućna ili pleuralna fibroza izazvana azbestom, akutno oštećenje pluća, sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) i indukovana akutnim respiratornim distresom (uključujući bakterijsku pneumoniju izazvanu, traumom izazvanu, virusnu pneumoniju), indukovana ventilatorom, indukovana nepulmonalna sepsa i indukovana aspiracijom). Hronične nefropatije povezane sa povredom/fibrozom, fibrozom bubrega (renalna fibroza), glomerulonefritisom sekundarnim usled sistemskih inflamatornih bolesti kao što su lupus i skleroderma, tubulointersticijumska fibroza, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, fokalna segmentalna sepsa, dijabetes, glomerularni nefritis, fokalna segmentalna glomerularna skleroza, IgA nefropatija, hipertenzija, alograft i Alportov sindrom; dermatološki poremećaji, fibroza creva, na primer, skleroderma, i fibroza creva indukovana zračenjem; fibroza jetre, na primer, ciroza, fibroza jetre indukovana alkoholom, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), toksična/lekovima indukovana fibroza jetre (npr. hemohromatoza), povreda žučnih kanala, primarna bilijarna ciroza, infekcija ili virusom indukovana fibroza jetre (npr. hronična HCV infekcija), inflamatorni/imuni poremećaji i autoimuni hepatitis; fibroza glave i vrata, na primer, ožiljci rožnjače, npr. LASIK (laserski asistirana in situ keratomileuza), transplantacija rožnjače i trabekulektomija; hipertrofični ožiljci, Duputrenova bolest, kutana fibroza, kutana sceroderma, keloidi, npr. izazvani opekotinama ili hirurški; i druge fibrozne bolesti, npr. sarkoidoza, skleroderma, povreda/fibroza kičmene moždine, mijelofibroza, vaskularna restenoza, ateroskleroza, arterioskleroza, Vegenerova granulomatoza, hronična limfocitna leukemija, metastaze tumora, odbacivanje transplantiranog organa (npr. obliteracioni bronhiolitis), endometrioza, sindrom respiratornog distresa novorođenčadi i neuropatski bol, fibromijalgija, mešovita bolest vezivnog tkiva i Pejronijeva bolest.
[1031] [0228] Ovde je dat postupak za poboljšanje funkcije pluća kod subjekta koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano, subjektu kome je to potrebno. U nekim realizacijama, subjektu je dijagnostikovana plućna fibroza. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive so, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano, koristi se za lečenje idiopatske plućne fibroze kod subjekta. U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dat, koristi se za lečenje uobičajene intersticijalne pneumonije kod subjekta.
[1033] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data koristi se za lečenje difuznih parenhimalnih intersticijalnih bolesti pluća kod subjekta, kao što su jatrogena fibroza izazvana lekovima, profesionalna/ekološki indukovana fibroza (Farmerova pluća), granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivna pneumonija), kolageno vaskularna bolest (skleroderma i druge), alveolarna proteinoza, granulomatoza Langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatoza, nasledne bolesti (npr. Hermanski-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, poremećaji metaboličkog skladištenja i familijarna intersticijalna bolest pluća).
[1035] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje posttransplantacione fibroze povezane sa hroničnim odbacivanjem kod subjekta, kao što je obliterativni bronhiolitis nakon transplantacije pluća.
[1037] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje kožne fibroze kod subjekta kao što su kožna skleroderma, Dupitrenova bolest i keloidi.
[1039] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje fibroze jetre sa ili bez ciroze kod subjekta. Na primer, toksično/lekovitim putem izazvana (hemohromatoza), alkoholna bolest jetre, virusni hepatitis (virus hepatitisa B, virus hepatitisa C, HCV), nealkoholna bolest jetre (NAFLD, NASH) i metabolička i autoimuna bolest.
[1041] [0233] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje bubrežne fibroze kod subjekta (npr. tubulointersticijumska fibroza i glomerularna skleroza).
[1043] Dalji primeri bolesti, poremećaja ili stanja kako je ovde navedeno uključuju aterosklerozu, trombozu, srčana oboljenja, vaskulitis, formiranje ožiljnog tkiva, restenozu, flebitis, HOBP (hroničnu opstruktivnu bolest pluća), plućnu hipertenziju, plućnu fibrozu, upalu pluća, adhezije creva, fibrozu i cistitis bešike, fibrozu nazalnih prolaza, sinusitis, upalu posredovanu neutrofilima i fibrozu posredovanu fibroblastima.
[1045] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje jednog ili više simptoma COVID-19.
[1047] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje hronične opstruktivne plućne bolesti (HOBP).
[1049] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje neuroinflamacije.
[1051] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, je korisno za lečenje multiple skleroze.
[1053] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, primenjuje se kod subjekta sa fibrozom organa ili tkiva ili sa predispozicijom za razvoj fibroze organa ili tkiva sa jednim ili više drugih sredstava koja se koriste za lečenje fibroze. U nekim realizacijama, jedno ili više sredstava uključuju kortikosteroide, imunosupresore, antagoniste B-ćelija i uteroglobin.
[1054] U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde data, koristi se za lečenje dermatološkog poremećaja kod subjekta. Takvi dermatološki poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, proliferativne ili inflamatorne poremećaje kože kao što su atopijski dermatitis, bulozni poremećaji, kolagenoze, psorijaza, skleroderma, psorijatične lezije, dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, urtikarija, rozacea, zarastanje rana, ožiljci, hipertrofični ožiljci, keloidi, Kavasakijeva bolest, rozacea, Sjogren-Larsov sindrom ili urtikarija. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili njegov solvat) koristi se za lečenje sistemske skleroze.
[1056] U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) je korisno za lečenje ili sprečavanje upale kod subjekta. Na primer, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) može se koristiti u lečenju ili sprečavanju inflamatornih/imunoloških poremećaja kod subjekta.
[1058] Primeri inflamatornih/imunoloških poremećaja uključuju psorijazu, reumatoidni artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest creva, dermatitis, osteoartritis, astmu, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijalni cistitis, sklerodermu, ekcem, alogeničnu ili ksenogenu transplantaciju (organa, koštane srži, matičnih ćelija i drugih ćelija i tkiva), odbacivanje kalema, reakciju kalema protiv domaćina, eritemski lupus, inflamatornu bolest, dijabetes tipa I, plućnu fibrozu, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, tiroiditis (npr. Hašimotov i autoimuni tiroiditis), mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, multiplu sklerozu, cističnu fibrozu, hronični recidivni hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjunktivitis i atopijski dermatitis.
[1060] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dat, koristi se u lečenju bola kod subjekta. U nekim realizacijama, bol je akutni bol ili hronični bol. U nekim realizacijama, bol je neuropatski bol.
[1061] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde dat, koristi se u lečenju fibromijalgije. Veruje se da fibromijalgija potiče od formiranja fibroznog ožiljnog tkiva u kontraktilnim (voljnim) mišićima. Fibroza vezuje tkivo i inhibira protok krvi, što rezultira bolom.
[1063] U nekim realizacijama, jedinjenje ovde otkriveno (npr. jedinjenje Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde data, koristi se u lečenju raka. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde otkriveno (npr. jedinjenje Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde data, koristi se u lečenju malignih i benignih proliferativnih bolesti. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde otkriveno (npr. jedinjenje Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde data, koristi se za sprečavanje ili smanjenje proliferacije tumorskih ćelija, invazije i metastaza karcinoma, pleuralnog mezotelioma (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610) ili peritonealni mezoteliom, bol usled raka, metastaze u kostima (Boucharaba et al, J Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648). Ovde je dat postupak lečenja raka kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata istog), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde data. U nekim realizacijama, postupci ovde obezbeđeni dalje uključuju davanje drugog terapeutskog sredstva, pri čemu je drugo terapeutsko sredstvo sredstvo protiv raka.
[1065] Izraz „rak“, kako se ovde koristi, odnosi se na abnormalni rast ćelija koje imaju tendenciju da se nekontrolisano šire i, u nekim slučajevima, metastaziraju (šire). Vrste raka uključuju, ali nisu ograničene na, solidne tumore (kao što su tumori bešike, creva, mozga, dojke, endometrijuma, srca, bubrega, pluća, limfnog tkiva (limfom), jajnika, pankreasa ili drugog endokrinog organa (tiroidne žlezde), prostate, kože (melanom ili karcinom bazalnih ćelija) ili hematološke tumore (kao što su leukemije) u bilo kojoj fazi bolesti sa ili bez metastaza.
[1066] [0247] Dalji neograničavajući primeri karcinoma uključuju: akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, adrenokortikalni karcinom, analni karcinom, rak slepog creva, astrocitome, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, rak žučnih kanala, rak bešike, rak kostiju (osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom), gliom moždanog stabla, tumore mozga, tumore mozga i kičmene moždine, rak dojke, bronhijalne tumore, Burkitov limfom, rak grlića materice, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, rak debelog creva, kolorektalni karcinom, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, embrionalne tumore, rak endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, rak jednjaka, porodicu tumora Juingovog sarkoma, rak oka, retinoblastom, rak žučne kese, rak želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), gastrointestinalni stromalni ćelijski tumor, tumor germinativnih ćelija, gliom, dlakavu ćelijsku leukemiju, rak glave i vrata, hepatocelularni (jetre) rak, Hočkinovu bolest. limfom, karcinom hipofarinksa, intraokularni melanom, tumori ostrvaca (endokrini pankreas), Kapošijev sarkom, rak bubrega, histiocitoza Langerhansovih ćelija, rak grkljana, leukemija, akutna limfoblastna leukemija, akutna mijeloidna leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, leukemija dlakavih ćelija, rak jetre, nesitnoćelijski karcinom pluća, mikrocelularni karcinom pluća, Burkitov limfom, kožni T-ćelijski limfom, Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, limfom, Valdenstromova makroglobulinemija, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, mezoteliom, rak usta, hronična mijeloidna leukemija, mijeloidna leukemija, multipli mijelom, nazofarinksalni karcinom, neuroblastom, ne-Hočkinov limfom, nemikrocelularni karcinom pluća, rak usne duplje, orofaringealni karcinom, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom kostiju, rak jajnika, karcinom epitela jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom, rak pankreasa, papilomatoza, karcinom paratiroidne žlezde, rak penisa, karcinom ždrela, parenhimski tumori epifize srednje diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, tumor hipofize, neoplazma plazma ćelija/multipli mijelom, pleuropulmonalni blastom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, rak prostate, rak rektuma, rak bubrega (bubrega), retinoblastom, rabdomiosarkom, rak pljuvačnih žlezda, sarkom, porodica tumora Juingovog sarkoma, sarkom, Kaposijev sindrom, rak kože, rak pluća malih ćelija, rak tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, rak želuca, supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, T-ćelijski limfom, rak testisa, rak grla, timom i timusni karcinom, rak štitne žlezde, rak uretre, rak materice, sarkom materice, rak vagine, rak vulve, Valdenstromova makroglobulinemija i Vilmsov tumor.
[1068] U nekim realizacijama, ovde je dat postupak lečenja alergijskog poremećaja kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata) kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata) je korisno za lečenje respiratornih bolesti, poremećaja ili stanja kod subjekta. Na primer, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive so, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata) može lečiti astmu (npr. hroničnu astmu) kod subjekta.
[1070] Izraz „respiratorna bolest“, kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti koje pogađaju organe koji su uključeni u disanje, kao što su nos, grlo, grkljan, eustahijeve cevi, traheja, bronhije, pluća, povezani mišići (npr. dijafragma i međurebarni putevi) i živci. Neograničavajući primeri respiratornih bolesti uključuju astmu, sindrom respiratornog distresa kod odraslih i alergijsku (ekstrinzičnu) astmu, nealergijsku (intrinzičnu) astmu, akutnu tešku astmu, hroničnu astmu, kliničku astmu, noćnu astmu, astmu izazvanu alergenom, astmu osetljivu na aspirin, astmu izazvanu vežbanjem, izokapničnu hiperventilaciju, astmu sa početkom kod dece, astmu sa početkom kod odraslih, astmu sa kašljem, profesionalnu astmu, astmu otpornu na steroide, sezonsku astmu, sezonski alergijski rinitis, višegodišnji alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, uključujući hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijalnu plućnu fibrozu i/ili upalu disajnih puteva i cističnu fibrozu, i hipoksiju.
[1072] Izraz „astma“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji poremećaj pluća koji karakterišu varijacije u plućnom protoku gasa povezane sa suženjem disajnih puteva bilo kog uzroka (unutrašnjeg, spoljašnjeg ili oba; alergijskog ili nealergijskog). Izraz astma može se koristiti sa jednim ili više prideva da bi se označio uzrok.
[1074] [0251] Dalje su ovde dati postupci za lečenje ili sprečavanje hronične opstruktivne plućne bolesti kod subjekta, koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata), kao što je ovde dato. Primeri hronične opstruktivne plućne bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijalnu plućnu fibrozu i/ili upalu disajnih puteva i cističnu fibrozu.
[1076] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat) je korisno u lečenju ili prevenciji poremećaja nervnog sistema kod subjekta. Izraz „poremećaj nervnog sistema“, kako se ovde koristi, odnosi se na stanja koja menjaju strukturu ili funkciju mozga, kičmene moždine ili perifernog nervnog sistema, uključujući, ali ne ograničavajući se na Alchajmerovu bolest, cerebralni edem, cerebralnu ishemiju, moždani udar, multiplu sklerozu, neuropatije, Parkinsonovu bolest, one koje se javljaju nakon tupe ili hirurške traume (uključujući postoperativnu kognitivnu disfunkciju i povredu kičmene moždine ili moždanog stabla), kao i neurološke aspekte poremećaja kao što su degenerativna bolest diska i išijas.
[1078] U nekim realizacijama, ovde je dat postupak za lečenje ili sprečavanje poremećaja CNSa kod subjekta. Neograničavajući primeri poremećaja CNS uključuju multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, moždani udar, cerebralnu ishemiju, ishemiju mrežnjače, postoperativnu kognitivnu disfunkciju, migrenu, perifernu neuropatiju/neuropatski bol, povredu kičmene moždine, cerebralni edem i povredu glave.
[1080] [0254] Ovde su takođe dati postupci lečenja ili sprečavanja kardiovaskularnih bolesti kod subjekta. Izraz „kardiovaskularna bolest“, kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti koje pogađaju srce ili krvne sudove ili oboje, uključujući, ali ne ograničavajući se na: aritmiju (atrijalnu ili ventrikularnu ili oboje); aterosklerozu i njene posledice; anginu; poremećaje srčanog ritma; ishemiju miokarda; infarkt miokarda; srčanu ili vaskularnu aneurizmu; vaskulitis, moždani udar; perifernu opstruktivnu arteriopatiju udova, organa ili tkiva; reperfuzijsku povredu nakon ishemije mozga, srca ili drugog organa ili tkiva; endotoksični, hirurški ili traumatski šok; hipertenziju, srčanu bolest zalistaka, srčanu insuficijenciju, abnormalni krvni pritisak; šok; vazokonstrikciju (uključujući onu povezanu sa migrenama); vaskularnu abnormalnost, upalu, insuficijenciju ograničenu na jedan organ ili tkivo. Na primer, ovde su dati postupci za lečenje ili sprečavanje vazokonstrikcije, ateroskleroze i njenih posledica, kao što su ishemija miokarda, infarkt miokarda, aortna aneurizma, vaskulitis i moždani udar, koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata).
[1082] U nekim realizacijama, ovde su dati postupci za smanjenje oštećenja srčane reperfuzije nakon ishemije miokarda i/ili endotoksičnog šoka, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata).
[1084] Dalje su ovde dati postupci za smanjenje suženja krvnih sudova kod subjekta koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata). Na primer, ovde su dati postupci za snižavanje ili sprečavanje povećanja krvnog pritiska kod subjekta koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata).
[1086] Farmaceutske kompozicije i načini primene
[1088] Jedinjenja koja su ovde data se obično primenjuju u obliku farmaceutskih kompozicija.
[1090] [0258] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, može se primenjivati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i mogu se davati različitim putevima, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od područja koje se tretira. Primena može biti lokalna (uključujući transdermalnu, epidermalnu, oftalmološku i na sluzokože, uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu primenu), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom prahova ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Oralna primena može uključivati dozni oblik formulisan za primenu jednom dnevno ili dva puta dnevno (BID). Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr. intratekalnu ili intraventrikularnu, primena. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze ili može biti, na primer, pomoću kontinuirane perfuzione pumpe. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[1092] Ovde su takođe date farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje opisano ovde, ili farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat (npr. jedinjenje Formule I, ili farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa (nosača). Na primer, farmaceutska kompozicija pripremljena korišćenjem jedinjenja opisanog ovde, ili farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata (npr. jedinjenje Formule I, ili farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat). U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu primenu. Prilikom pravljenja ovde datih kompozicija, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblažuje ekscipijentom ili se nalazi u takvom nosaču u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili druge posude. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, može biti čvrst, polučvrst ili tečni materijal, koji deluje kao sredstvo, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsta supstanca ili u tečnoj medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% težine aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije i sterilno upakovanih prahova. U nekim realizacijama, kompozicija je formulisana za oralnu primenu. U nekim realizacijama, kompozicija je čvrsta oralna formulacija. U nekim realizacijama, kompozicija je formulisana kao tableta ili kapsula.
[1094] [0260] Dalje su ovde date farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat (npr. jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat (npr. jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) kao aktivni sastojak mogu se pripremiti temeljnim mešanjem jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata (npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata) sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim tehnikama farmaceutskog mešanja. Nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od željenog načina primene (npr. oralno, parenteralno). U nekim realizacijama, kompozicija je čvrsta oralna kompozicija.
[1096] Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u tehnici. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients (Priručniku farmaceutskih ekscipijenasa), koji su objavili Američko farmaceutsko udruženje i Farmaceutsko društvo Velike Britanije.
[1098] Postupci formulisanja farmaceutskih kompozicija opisani su u brojnim publikacijama kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, uredili Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, uredili Avis et al; i Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, uredili Lieberman et al; objavio Marcel Dekker, Inc.
[1100] [0263] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što je d-α-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktante koji se koriste u farmaceutskim doznim oblicima kao što su Tweens, poloksameri ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, parcijalne gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogenfosfat, kalijum hidrogenfosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere i vunenu mast. Ciklodekstrini kao što su α-, β i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-β-ciklodekstrine, ili drugi rastvoreni derivati takođe se mogu koristiti za poboljšanje isporuke jedinjenja ovde opisanog. Mogu se pripremiti dozni oblici ili kompozicije koje sadrže hemijski entitet kao što je ovde dato u opsegu od 0,005% do 100%, pri čemu ostatak čini netoksični ekscipijens. Predviđene kompozicije mogu sadržati 0,001%-100% hemijskog entiteta datog ovde, u jednoj realizaciji 0,1-95%, u drugoj realizaciji 75-85%, u daljoj realizaciji 20-80%. Stvarni postupci pripreme takvih doznih oblika su poznati ili će biti očigledni stručnjacima u tehnici; na primer, videti Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK.2012).
[1102] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), ili farmaceutske kompozicije kako su ovde date, mogu se davati subjektu kome je to potrebno bilo kojim prihvaćenim putem primene. Prihvatljivi načini primene uključuju, ali nisu ograničeni na, bukalni, kutani, endocervikalni, endosinuzijalni, endotrahealni, enteralni, epiduralni, intersticijalni, intraabdominalni, intraarterijski, intrabronhijalni, intraburzalni, intracerebralni, intracisternalni, intrakoronarni, intradermalni, intraduktalni, intraduodenalni, intraduonalni, intraepidermalni, intraezofagealni, intragastrični, intragingivalni, intrailealni, intralimfatični, intramedularni, intrameningealni, intramuskularni, intraovarijalni, intraperitonealni, intraprostatični, intrapulmonalni, intrasinalni, intraspinalni, intrasinovijalni, intratestikularni, intratekalni, intratubularni, intratumoralni, intrauterini, intravaskularni, intravenski, nazalni (npr. intranazalni), nazogastrični, oralni, parenteralni, perkutani, periduralni, rektalni, respiratorni (inhalacija), potkožni, sublingvalni, submukozni, topikalni, transdermalni, transmukozni, transtrahealni, ureteralni, uretralni i vaginalni. U nekim realizacijama, poželjan put primene je parenteralni (npr. intratumoralni).
[1104] [0265] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat) kako je ovde dato ili njegove farmaceutske kompozicije mogu se formulisati za parenteralnu primenu, npr. formulisati za injekcije putem intraarterijskog, intrasternalnog, intrakranijalnog, intravenskog, intramuskularnog, subkutanog ili intraperitonealnog puta. Na primer, takve kompozicije se mogu pripremiti kao injekcije, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije; čvrsti oblici pogodni za upotrebu za pripremu rastvora ili suspenzija nakon dodavanja tečnosti pre injekcije takođe se mogu pripremiti; a preparati se takođe mogu emulgovati. Priprema takvih formulacija biće poznata stručnjacima u tehnici u svetlu predmetnog pronalaska. U nekim realizacijama, uređaji se koriste za parenteralnu primenu. Na primer, takvi uređaji mogu uključivati iglene injektore, mikroiglene injektore, injektore bez igle i tehnike infuzije.
[1106] U nekim realizacijama, farmaceutski oblici pogodni za injekcije uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije; formulacije koje uključuju susamovo ulje, ulje od kikirikija ili vodeni propilen glikol; i sterilne praškove za improvizovanu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. U nekim realizacijama, oblik mora biti sterilan i mora biti tečan u meri u kojoj se može lako ubrizgati. U nekim realizacijama, oblik treba da bude stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice.
[1108] U nekim realizacijama, nosač takođe može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično), odgovarajuće smeše istih i biljna ulja. U nekim realizacijama, odgovarajuća fluidnost se može održati, na primer, upotrebom premaza, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. U nekim realizacijama, sprečavanje delovanja mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerosalom i slično. U nekim realizacijama, uključena su izotonična sredstva, na primer, šećeri ili natrijum hlorid. U nekim realizacijama, produžena apsorpcija injekcionih kompozicija može se postići upotrebom u kompozicijama sredstava koja odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
[1110] [0268] U nekim realizacijama, sterilni rastvori za injekcije se pripremaju ugradnjom jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata) u potrebnoj količini u odgovarajućem rastvaraču sa različitim drugim sastojcima navedenim gore, po potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. U nekim realizacijama, disperzije se pripremaju ugradnjom različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke iz onih navedenih gore. U nekim realizacijama, sterilni praškovi se koriste za pripremu sterilnih rastvora za injekcije. U nekim realizacijama, postupci pripreme su tehnike vakuumskog sušenja i liofilizacije, koje daju prah aktivnog sastojka, plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno filtriranog rastvora istog.
[1112] U nekim realizacijama, farmakološki prihvatljivi ekscipijensi koji se mogu koristiti u rektalnom sastavu kao gel, krema, klistir ili rektalna supozitorija, uključuju, bez ograničenja, jedan ili više glicerida kakao putera, sintetičke polimere kao što su polivinilpirolidon, PEG (kao PEG masti), glicerin, glicerinizovani želatin, hidrogenizovana biljna ulja, poloksameri, smeše polietilen glikola različitih molekulskih težina i estara masnih kiselina polietilen glikola, vazelin, bezvodni lanolin, ulje jetre ajkule, natrijum saharinat, mentol, ulje slatkog badema, sorbitol, natrijum benzoat, anoksid SBN, eterično ulje vanile, aerosol, parabene u fenoksietanolu, natrijum metil poksibenzoat, natrijum propil p-oksibenzoat, dietilamin, karbomere, karbopol, metiloksibenzoat, makrogol cetostearil etar, kokoil kaprilokaprat, izopropil alkohol, propilen glikol, tečni parafin, ksantan gumu, karboksi-metabisulfit, natrijum edetat, natrijum benzoat, kalijum metabisulfit, ekstrakt semena grejpfruta, metil sulfonil metan (MSM), mlečnu kiselinu, glicin, vitamine, kao što su vitamin A i E i kalijum acetat.
[1114] U nekim realizacijama, supozitorije se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata istog) ili farmaceutskih kompozicija kako je ovde dato sa odgovarajućim neiritativnim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi i stoga se tope u rektumu i oslobađaju aktivno jedinjenje. U nekim realizacijama, kompozicije za rektalnu primenu su u obliku klistira.
[1116] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat) kako je ovde dato ili njegova farmaceutska kompozicija je formulisana za lokalnu isporuku u digestivni ili GI trakt putem oralnog primenjivanja (npr. čvrsti ili tečni dozni oblici).
[1118] [0272] U nekim realizacijama, čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) pomešano je sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili: a) punila ili ekstenderi kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumska kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) sredstva za dezintegraciju kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstva za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) ubrzivači apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja, g) sredstva za kvašenje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što su kaolin i bentonitna glina, i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. Na primer, u slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži pufere. U nekim realizacijama, čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punila u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama koristeći ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[1120] U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije će imati oblik jedinične dozne forme kao što je pilula ili tableta i stoga kompozicija može da sadrži, zajedno sa jedinjenjem koje je ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili njegov solvat) kako je ovde dato, razblaživač kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat ili slično; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što je skrob, guma akacija, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U nekim realizacijama, drugi čvrsti dozni oblik, prah, marume, rastvor ili suspenzija (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG, poloksameru 124 ili trigliceridima) je kapsuliran u kapsulu (kapsula od želatina ili celuloze). U nekim realizacijama, razmatraju se i jedinične dozne forme u kojima su jedno ili više jedinjenja i farmaceutskih kompozicija kao što je ovde dato ili dodatnih aktivnih sredstava fizički razdvojeni; npr. kapsule sa granulama (ili tabletama u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; dvodelne gel kapsule itd. U nekim realizacijama, takođe se razmatraju enterički obloženi ili oralni oblici doze sa odloženim oslobađanjem.
[1121] U nekim realizacijama, druga fiziološki prihvatljiva jedinjenja mogu da uključuju sredstva za kvašenje, emulgatore, disperzione agense ili konzervanse koji su posebno korisni za sprečavanje rasta ili delovanja mikroorganizama. Na primer, različiti konzervansi su dobro poznati i uključuju, na primer, fenol i askorbinsku kiselinu.
[1123] U nekim realizacijama, ekscipijensi su sterilni i generalno bez neželjenih materija. Na primer, ovi sastavi se mogu sterilisati konvencionalnim, dobro poznatim tehnikama sterilizacije. U nekim realizacijama, za različite ekscipijense za oralne dozne oblike, kao što su tablete i kapsule, sterilnost nije potrebna. Na primer, standard Američke farmakopeje/Nacionalnog formulara (USP/NF) može biti dovoljan.
[1125] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat) kako je ovde dato ili njegova farmaceutska kompozicija je formulisana za očnu primenu. U nekim realizacijama, očne kompozicije mogu da sadrže, bez ograničenja, jedan ili više viskogena (npr. karboksimetilcelulozu, glicerin, polivinilpirolidon, polietilen glikol); stabilizatore (npr. pluronik (triblok kopolimeri), ciklodekstrine); konzervanse (npr. benzalkonijum hlorid, EDTA, SofZia (borna kiselina, propilen glikol, sorbitol i cink hlorid; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (stabilizovani oksihloro kompleks; Allergan, Inc.)).
[1127] [0277] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat) ili njegova farmaceutska kompozicija, je formulisano za lokalnu primenu na kožu ili sluzokožu (npr. dermalno ili transdermalno). U nekim realizacijama, lokalne kompozicije mogu uključivati masti i kreme. U nekim realizacijama, masti su polučvrsti preparati koji se obično zasnivaju na vazelinu ili drugim naftnim derivatima. U nekim realizacijama, kreme koje sadrže odabrano aktivno sredstvo su obično viskozne tečne ili polučvrste emulzije, često ili ulje u vodi ili voda u ulju. Na primer, kremne baze se tipično mogu prati vodom i sadrže uljanu fazu, emulgator i vodenu fazu. Na primer, uljana faza, koja se ponekad naziva i „unutrašnja“ faza, generalno se sastoji od vazelina i masnog alkohola kao što je cetil ili stearil alkohol; vodena faza obično, iako ne nužno, prevazilazi uljanu fazu po zapremini i generalno sadrži humektant. U nekim realizacijama, emulgator u kremastoj formulaciji je generalno nejonski, anjonski, katjonski ili amfoterni surfaktant. U nekim realizacijama, kao i kod drugih nosača ili veznih sredstava, baza masti treba da bude inertna, stabilna, neiritirajuća i nesenzibilizirajuća.
[1129] U bilo kom od gore navedenih realizacija, farmaceutske kompozicije kako je ovde dato mogu da sadrže jedan ili više lipida, međuslojne umrežene višelamelarne vezikule, biorazgradive nanočestice ili mikročestice na bazi poli(D,L-mlečne-ko-glikolne kiseline) [PLGA] ili polianhidrida, i lipidne dvoslojeve podržane nanoporoznim česticama.
[1131] U nekim realizacijama, doza za jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), određuje se na osnovu više faktora, uključujući, ali ne ograničavajući se na, vrstu, starost, težinu, pol, medicinsko stanje subjekta, težinu medicinskog stanja subjekta, način primene i aktivnost jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim realizacijama, odgovarajuću dozu za određenu situaciju može odrediti stručnjak u medicinskoj oblasti. U nekim realizacijama, ukupna dnevna doza može biti podeljena i primenjena u delovima tokom dana ili na način koji obezbeđuje kontinuiranu isporuku.
[1133] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili njegov solvat), primenjuje se u dozi od oko 0,01 do oko 1000 mg. Na primer, od oko 0,1 do oko 30 mg, oko 10 do oko 80 mg, oko 0,5 do oko 15 mg, oko 50 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 300 mg, oko 200 do oko 400 mg, oko 300 mg do oko 500 mg, oko 400 mg do oko 600 mg, oko 500 mg do oko 800 mg, oko 600 mg do oko 900 mg ili oko 700 mg do oko 1000 mg. U nekim realizacijama, doza je terapeutski efikasna količina.
[1135] [0281] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat istog) kako je ovde dato, primenjuje se u dozi od oko 0,0002 mg/kg do oko 100 mg/kg (npr. od oko 0,0002 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0,0002 mg/kg do oko 25 mg/kg; od oko 0,0002 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0,0002 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0,0002 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0,0002 mg/kg do oko 0,5 mg/kg; od oko 0,0002 mg/kg do oko 0,1 mg/kg; od oko 0,001 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0,001 mg/kg do oko 25 mg/kg; od oko 0,001 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0,001 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0,001 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0,001 mg/kg do oko 0,5 mg/kg; od oko 0,001 mg/kg do oko 0,1 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 25 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 0,5 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 0,1 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 25 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 0,5 mg/kg). U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat istog) kako je ovde dato, primenjuje se u dozi od oko 100 mg/kg.
[1137] U nekim realizacijama, gore navedene doze jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat), mogu se primenjivati dnevno (npr. kao jedna doza ili kao dve ili više podeljenih doza) ili ne dnevno (npr. svaki drugi dan, svaka dva dana, svaka tri dana, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom mesečno).
[1139] [0283] U nekim realizacijama, period primene jedinjenja ovde opisanog (npr. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili solvata), kako je ovde dato, je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više. U nekim realizacijama, period tokom kojeg se primena prekida je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dan, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 mesec, 12 meseci ili više. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) se daje subjektu tokom određenog vremenskog perioda, nakon čega sledi poseban vremenski period u kojem se primena jedinjenja ovde opisanog, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) prekida. U nekim realizacijama, jedinjenje ovde opisano (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat) se primenjuje tokom prvog perioda i drugog perioda nakon prvog perioda, sa prekidom primene tokom drugog perioda, nakon čega sledi treći period u kome se započinje primena jedinjenja ovde opisanog, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), a zatim sledi četvrti period nakon trećeg perioda u kome se primena prekida. Na primer, period primene jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat), nakon čega sledi period kada se primena prekida, ponavlja se tokom određenog ili neodređenog vremenskog perioda. U nekim realizacijama, period primene je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više. U nekim realizacijama, period tokom kojeg se primena prekida je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više.
[1141] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), oralno se primenjuje kod subjekta jednom ili više puta dnevno (npr. jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili jedna dnevna doza).
[1143] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat), primenjuje se parenteralno subjektu jedan ili više puta dnevno (npr.1 do 4 puta jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili jedna dnevna doza).
[1144] U nekim realizacijama, jedinjenje opisano ovde (npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat), primenjuje se parenteralno subjektu nedeljno.
[1146] Sinteza jedinjenja
[1148] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti od lako dostupnih polaznih materijala koristeći, na primer, sledeće opšte metode i postupke. Treba razumeti da tamo pri čemu su dati određeni uslovi procesa (tj. temperature reakcije, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarača, pritisci itd.), mogu se koristiti i drugi uslovi procesa, osim ako nije drugačije naznačeno. Optimalni uslovi reakcije mogu varirati u zavisnosti od korišćenih reaktanata ili rastvarača, ali takve uslove može odrediti stručnjak u tehnici rutinskim postupcima optimizacije.
[1150] Pored toga, kao što će biti očigledno stručnjacima u tehnici, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne da bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe prođu kroz neželjene reakcije. Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe, kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju određenih funkcionalnih grupa, dobro su poznati u struci. Na primer, brojne zaštitne grupe su opisane kod T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, Njujork, i referencama navedenim tu.
[1152] Štaviše, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara. Shodno tome, ako je potrebno, takva jedinjenja se mogu pripremiti ili izolovati kao čisti stereoizomeri, tj. kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, ili kao stereoizomerno obogaćene smeše. Svi takvi stereoizomeri (i obogaćene smeše) su uključeni u obim predmetnog pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno. Čisti stereoizomeri (ili obogaćene smeše) mogu se pripremiti korišćenjem, na primer, optički aktivnih polaznih materijala ili stereoselektivnih reagensa dobro poznatih u struci. Alternativno, racemske smeše takvih jedinjenja mogu se razdvojiti korišćenjem, na primer, hiralne kolonske hromatografije, hiralnih sredstava za razdvajanje i slično.
[1154] [0290] Polazni materijali za sledeće reakcije su opšte poznata jedinjenja ili se mogu pripremiti poznatim postupcima ili njihovim očiglednim modifikacijama. Na primer, mnogi od polaznih materijala su dostupni od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co. (Milvoki, Viskonsin, SAD), Bachem (Torans, Kalifornija, SAD), EMKA-Chemie Gmbh & Co. KG (Ehing, Nemačka) ili Millipore Sigma (Berlington, Masačusets, SAD). Drugi se mogu pripremiti postupcima ili njihovim očiglednim modifikacijama, opisanim u standardnim referentnim tekstovima kao što su Fizer i Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[1156] Shema I prikazuje opšti postupak koji se može koristiti za sintezu jedinjenja opisanih ovde, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<8>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, A, m, n, L<1>i L<2>nezavistan kako je ovde definisano, LG i LG' su odgovarajuća odlazeća grupa, kao što je halo (npr. Cl, Br ili I), pri čemu LG i LG' nisu isti, PG je odgovarajuća karboksilna zaštitna grupa, kao što su alkil ili benzil, a B je odgovarajuća funkcionalna grupa za spajanje kao što je, ali ne ograničavajući se na, borna kiselina ili njen derivat, kao što je borni estar (npr. -B(R<50>)<2>, pri čemu svaki R<50>je nezavisno alkil ili supstituisani alkil, ili dva R<50>spajaju se da bi formirali ciklični boronski estar, koji može biti opciono supstituisan (npr. pinakol boronski estar).
[1158] Shema I
[1160]
[1163] [0292] Jedinjenja Formule I se pripremaju prvo kuplovanjem jedinjenja I-1, nakon čega sledi deprotekcija da bi se dobila slobodna kiselina Formule I, pri čemu je B odgovarajuća funkcionalna grupa za kuplovanje, kao što je, ali ne ograničavajući se na, boronska kiselina ili njen derivat, kao što je boronski estar (ciklični ili aciklični), cinkov ili magnezijum halid, organotino jedinjenje, kao što je tributilstanan ili trimetilstanan, fluorosulfonilovi estri, kalaj, natrijum i slično. Takve reakcije se obično koriste za aromatičnu funkcionalizaciju i tipično se izvode u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je, ali ne ograničavajući se na, paladijumski katalizator, uključujući [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid, Pd(OAc)<2>, Pd(PPh<3>)<4>, PdCl<2>(PPh<3>)<2>ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), i slično, ili bakarni katalizator kao što je CuCl ili CuI, i ako je potrebno odgovarajući medijator, kokatalizator i/ili baza poznata stručnjaku u tehnici korišćenjem odgovarajućih rastvarača/smeša rastvarača. Nakon završetka reakcije, jedinjenja Formule I mogu se regenerisati konvencionalnim tehnikama kao što su neutralizacija, ekstrakcija, taloženje, hromatografija, filtracija i slično. U određenim realizacijama, kada je željena kontrola stereohemije, pravilna kontrola reakcionih uslova i izbor supstituenata za reagense mogu barem delimično diktirati ili sačuvati formiranje različitih stereoizomera. Jedinjenja I-1 i I-2 mogu se komercijalno dobiti ili sintetizovati de novo. Na primer, kao što je prikazano gore u shemi I, jedinjenje I-1 može se pripremiti spajanjem jedinjenja I-3 sa jedinjenjem I-4 pod standardnim uslovima nukleofilne aromatične supstitucije.
[1165] Shema II prikazuje opšti postupak koji se može koristiti za sintezu jedinjenja opisanih ovde, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<3>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, A, m, n, L<1>i L<2>nezavistan kako je ovde definisano, LG i LG' su odgovarajuća odlazeća grupa, kao što je halo (npr. Cl, Br ili I), pri čemu LG i LG' nisu isti, PG je odgovarajuća karboksilna zaštitna grupa, kao što su alkil ili benzil, a B je odgovarajuća funkcionalna grupa za spajanje kao što je, ali ne ograničavajući se na, borna kiselina ili njen derivat, kao što je borni estar (npr. -B(R<50>)<2>, pri čemu svaki R<50>je nezavisno alkil ili supstituisani alkil, ili dva R<50>spajaju se da bi formirali ciklični boronski estar, koji može biti opciono supstituisan (npr. pinakol boronski estar).
[1166] Shema II
[1168]
[1171] Jedinjenja Formule II se pripremaju prvo kuplovanjem jedinjenja II-1, nakon čega sledi deprotekcija da bi se dobila slobodna kiselina Formule II, pri čemu je B odgovarajuća funkcionalna grupa kao što je, ali ne ograničavajući se na, boronska kiselina ili njen derivat, kao što je boronski estar (ciklični ili aciklični), cinkov ili magnezijum halid, organotino jedinjenje, kao što je tributilstanan ili trimetilstanan, fluorosulfonilovi estri, kalaj, natrijum, vodonik i slično. Takve reakcije se obično koriste za aromatičnu funkcionalizaciju i tipično se izvode u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je, ali ne ograničavajući se na, paladijumski katalizator, uključujući [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid, Pd(OAc)<2>, Pd(PPh<3>)<4>, PdCl<2>(PPh<3>)<2>ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), i slično, ili bakarni katalizator kao što je CuCl ili CuI, i ako je potrebno odgovarajući medijator, kokatalizator i/ili baza poznata stručnjaku u tehnici korišćenjem odgovarajućih rastvarača/smeša rastvarača. Nakon završetka reakcije, jedinjenja Formule II mogu se regenerisati konvencionalnim tehnikama kao što su neutralizacija, ekstrakcija, taloženje, hromatografija, filtracija i slično. U određenim realizacijama, kada je željena kontrola stereohemije, pravilna kontrola reakcionih uslova i izbor supstituenata za reagense mogu barem delimično diktirati ili sačuvati formiranje različitih stereoizomera. Jedinjenja I-1 i II-2 mogu se komercijalno dobiti ili sintetizovati de novo.
[1173] [0295] Shema III prikazuje opšti postupak koji se može koristiti za sintezu jedinjenja opisanih ovde, pri čemu je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, prstena A, m, n, L<1>i L<2>nezavistan kako je ovde definisano, LG i LG' su odgovarajuća odlazeća grupa, kao što je halo (npr. Cl, Br ili I), pri čemu LG i LG' nisu isti, PG je odgovarajuća karboksilna zaštitna grupa, kao što su alkil ili benzil, a B je odgovarajuća funkcionalna grupa za spajanje kao što je, ali ne ograničavajući se na, boronska kiselina ili njen derivat, kao što je borni estar (npr. -B(R<50>)<2>, pri čemu svaki R<50>je nezavisno alkil ili supstituisani alkil, ili dva R<50>spajaju se da bi formirali ciklični boronski estar, koji može biti opciono supstituisan (npr. pinakol boronski estar).
[1174] Shema III
[1176]
[1179] [0296] Jedinjenja Formule IIA se pripremaju prvo kuplovanjem jedinjenja IIA-1, nakon čega sledi deprotekcija da bi se dobila slobodna kiselina Formule IIA, pri čemu je B odgovarajuća funkcionalna grupa kao što je, ali ne ograničavajući se na, boronska kiselina ili njen derivat, kao što je borni estar (ciklični ili aciklični), cinkov ili magnezijum halid, organotino jedinjenje, kao što je tributilstanan ili trimetilstanan, fluorosulfonilovi estri, kalaj, natrijum, vodonik i slično. Takve reakcije se obično koriste za aromatičnu funkcionalizaciju i tipično se izvode u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je, ali ne ograničavajući se na, paladijumski katalizator, uključujući [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid, Pd(OAc)<2>, Pd(PPh<3>)<4>, PdCl<2>(PPh<3>)<2>ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), i slično, ili bakarni katalizator kao što je CuCl ili CuI, i ako je potrebno odgovarajući medijator, kokatalizator i/ili baza poznata stručnjaku u tehnici korišćenjem odgovarajućih rastvarača/smeša rastvarača. Nakon završetka reakcije, jedinjenja Formule IIA mogu se regenerisati konvencionalnim tehnikama kao što su neutralizacija, ekstrakcija, taloženje, hromatografija, filtracija i slično. U određenim realizacijama, kada je željena kontrola stereohemije, pravilna kontrola reakcionih uslova i izbor supstituenata za reagense mogu barem delimično diktirati ili sačuvati formiranje različitih stereoizomera. Jedinjenja IIA-1 i II-2 mogu se komercijalno dobiti ili sintetizovati de novo. Na primer, kao što je prikazano gore u shemi III, jedinjenje IIA-1 može se pripremiti spajanjem jedinjenja IIA-3 sa jedinjenjem I-4 pod standardnim uslovima nukleofilne aromatične supstitucije.
[1181] Treba razumeti da različiti supstituenti svakog intermedijera (npr. jedinjenje I-1, II-1, I-2, I-3, II-3 i I-4) mogu biti modifikovani ili dodati pre (kao što je prikazano na shemi I, shemi II ili shemi II) ili nakon dodavanja I-2 ili II-2 grupe. Na primer, A ili prsten A mogu biti dodati pre ili posle koraka prikazanih na gornjim shemama. A ili grupa prstena A mogu biti spojeni sa X<4>prekursorom pod uslovima reakcije supstitucije.
[1183] Za bilo koje jedinjenje prikazano na shemi I, shemi II ili shemi II, treba razumeti da se različiti derivati mogu dobiti interkonverzijom funkcionalnih grupa u bilo kom koraku. U nekim realizacijama, različiti supstituenti I-1, II-1, IIA-1, I-2, II-2, I-3, II-3, IIA-3, ili I-4, (npr. A, prsten A, R<1>, R<2>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>, R<13>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, m, n, L<1>i L<2>) su kao što je ovde definisano. Međutim, derivatizacija jedinjenja I, II, IIA, I-1, II-1, IIA-1, I-2, II-2, I-3, II-3, IAI-3 ili I-4, pre reakcije u bilo kom koraku, i/ili dalja derivatizacija rezultujućeg reakcionog proizvoda, obezbeđuje različita jedinjenja Formule I, Formule II ili Formule IIA. Odgovarajući početni materijali i reagensi mogu se kupiti ili pripremiti postupcima poznatim stručnjaku u tehnici. Nakon završetka svake reakcije, svako od međuproizvoda ili konačnih jedinjenja može se regenerisati i opciono prečistiti konvencionalnim tehnikama kao što su neutralizacija, ekstrakcija, taloženje, hromatografija, filtracija i slično. Druge modifikacije za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska su u okviru stručnosti u tehnici.
[1185] Opšta sinteza
[1187] [0299] Uobičajene realizacije jedinjenja opisanih ovde mogu se sintetizovati korišćenjem opštih reakcionih shema opisanih u nastavku. Iz ovog opisa biće očigledno da se opšte sheme mogu izmeniti supstitucijom polaznih materijala drugim materijalima sličnih struktura, što rezultira proizvodima koji su odgovarajuće različiti. Opisi sinteza slede kako bi se pružili brojni primeri kako se polazni materijali mogu menjati da bi se dobili odgovarajući proizvodi. S obzirom na željeni proizvod za koji su definisane grupe supstituenata, potrebni polazni materijali se generalno mogu odrediti inspekcijom. Polazni materijali se obično dobijaju iz komercijalnih izvora ili sintetišu korišćenjem objavljenih metoda. Za sintezu jedinjenja koja su realizacija opisana u predmetnom pronalasku, inspekcija strukture jedinjenja koje se sintetiše pružiće identitet svake grupe supstituenata. Identitet konačnog proizvoda će generalno učiniti očiglednim identitet potrebnih polaznih materijala jednostavnim postupkom inspekcije, s obzirom na primere ovde. Generalno, jedinjenja opisana ovde su tipično stabilna i izolujuća na sobnoj temperaturi i pritisku.
[1189] PRIMERI
[1191] Sledeći primeri su uključeni da bi se demonstrirala specifična realizacija predmetnog pronalaska. Stručnjaci u tehnici trebalo bi da shvate da tehnike opisane u primerima koji slede predstavljaju tehnike koje dobro funkcionišu u praksi predmetnog pronalaska i stoga se mogu smatrati specifičnim načinima njegove primene.
[1193] Skraćenice (kako se ovde koriste):
[1195]
[1196]
[1197]
[1200] Opšte informacije: Sva isparavanja ili koncentrovanja su sprovedena u vakuumu pomoću rotacionog isparivača. Analitički uzorci su osušeni u vakuumu (1-5 mmHg) na sobnoj temperaturi. Tankoslojna hromatografija (TLC) je izvedena na pločama silika gela, mrlje su vizualizovane UV svetlošću (214 i 254 nm). Prečišćavanje kolonskom i fleš hromatografijom je izvršeno korišćenjem silika gela (100-200 mesh). Sistemi rastvarača su prikazani kao smeše po zapremini. NMR spektri su snimljeni na Bruker 400 ili Varian (400 MHz) spektrometru.<1>H hemijski pomaci su prikazani u δ vrednostima u ppm sa deuterizovanim rastvaračem kao internim standardom. Podaci su prikazani na sledeći način: hemijski pomak, multiplicitet (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, br = širok, m = multiplet), konstanta sprezanja (Hz), integracija. LCMS spektri su dobijeni na SHIMADZU LC20-MS2020 ili Agilent 1260 serije 6125B masenom spektrometru ili Agilent 1200 serije 6110 ili 6120 masenom spektrometru sa elektrosprej jonizacijom i izuzev ako nije drugačije naznačeno.
[1202] Primer A1
[1204] 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)propanska kiselina (Jedinjenje 105)
[1205]
[1208] Korak A: etil 3-(4-bromo-3-metilfenoksi)propanoat
[1210]
[1213] U smešu 4-bromo-3-metilfenola (3,20 g, 17,10 mmol) u etil akrilatu (14 ml) dodat je DMAP (522 mg, 4,28 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 120 °C tokom 5 sati pod mikrotalasnim zračenjem. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 20:1) da bi se dobio etil 3-(4-bromo-3-metilfenoksi)propanoat (1,20 g, prinos 24%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[1215] Korak B: etil 3-(4-bromo-3-(bromometil)fenoksi)propanoat
[1216] U smešu etil 3-(4-bromo-3-metilfenoksi)propanoata (300 mg, 1,04 mmol) u CCl<4>(8 mL) dodati su NBS (222 mg, 1,25 mmol), AIBN (7 mg, 0,042 mmol) i AcOH (0,15 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 70 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa EtOAc (10 mL x 3). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa priprema. TLC (PE/EtOAc = 7/1) da bi se dobio etil 3-(4-bromo-3-(bromometil)fenoksi)propanoat (200 mg, prinos 52%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3<3>) δ 7.44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,28 - 4,13 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[1218] Korak C: etil 3-(4-bromo-3-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)fenoksi)propanoat
[1220]
[1223] U smešu etil 3-(4-bromo-3-(bromometil)fenoksi)propanoata (220 mg, 0,60 mmol) i 2,3-dihidro-1H-inden-2-ola (139 mg, 1,05 mmol) u DCE (8 ml) dodati su 2,6-di-terc-butilpiridin (197 mg, 1,80 mmol) i AgOTf (269 mg, 1,05 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 10:1) da bi se dobio etil 3-(4-bromo-3-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)fenoksi)propanoat (100 mg, prinos 40%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 16.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 16.0 Hz, 4.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
[1224] Korak D: etil 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)propanoat
[1225]
[1228] U smešu etil 3-(4-bromo-3-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)fenoksi) propanoata (20,0 mg, 0,048 mmol) u 1,4-dioksanu/H<2>O (1 ml/0,2 ml) su dodati 2-(3,5-dimetoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (20,0 mg, 0,072 mmol), Na<2>CO<3>(15.2 mg, 0,144 mmol) i Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(2.00 mg, 0,0024 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja, reakciona smeša je filtrirana, a filter kolač je ispran sa EtOAc (10 ml). Filtrat je osušen preko Na.<2>SO4 i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa priprema. TLC (PE/EtOAc = 5/1) da bi se dobio etil 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-il)oksi)propanoat (13,0 mg, prinos 56%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 4H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.12 (dd, J = 16.0 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 16.0 Hz, 4.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[1230] Korak E: 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)propanska kiselina (Jedinjenje 105)
[1232]
[1235] [0313] Smeša etil 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-il)oksi)propanoata (50,0 mg, 0,102 mmol) u AcOH (2 ml) i 5M aq. rastvora HCl (2 mL) je mešana na 60 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa prep. TLC (PE/EtOAc = 1/2) i dalje pomoću prep. HPLC (0,1% mravlje kiseline u H<2>O i MeOH) da bi se dobila 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)propanska kiselina (12,0 mg, prinos 32%). LC-MS: m/z 485.3 (M+Na)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 4H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.12 (dd, J = 16.0 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 16.4 Hz, 4.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
[1237] Primer A2
[1239] 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)propanska kiselina (Jedinjenje 101)
[1241]
[1244] Korak A: (3',5'-dimetoksi-4'-metil-4-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)metanol
[1245]
[1248] U rastvor (2-bromo-5-nitro-fenil)metanola (2 g, 8,62 mmol) i 2-(3,5-dimetoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2,40 g, 8,62 mmol) u dioksanu (30 ml) i H<2>O (10 mL) dodat je Na<2>CO<3>(2.74 g, 25,86 mmol) i Pd(dppf)Cl<2>(631 mg, 861,95 µmol). Smeša je mešana pod azotom na 85 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa H<2>O (15 ml), ekstrahovano sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobio (3',5'-dimetoksi-4'-metil-4-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)metanol (2,2 g, prinos 84%).<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.11 (s, 3H).
[1250] Korak B: (3',5'-dimetoksi-4'-metil-4-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)metilmetansulfonat
[1252]
[1255] U rastvor [2-(3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-5-nitro-fenil]metanola (2,2 g, 7,25 mmol) u THF (25 ml) dodat je TEA (1,47 g, 14,51 mmol) i MsCl (1,25 g, 10,88 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Zatim je smeša razblažena sa H<2>O (10 ml), ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobio (3',5'-dimetoksi-4'-metil-4-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il) metilmetansulfonat (2,50 g, prinos 90%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
[1256] Korak C: 2-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-4-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)metoksi)-2,3-dihidro-1H-inden
[1258]
[1261] U rastvor indan-2-ola (1,42 g, 10,62 mmol) u THF (20 ml) dodat je NaH (424,71 mg, 10,62 mmol, 60% tež. u mineralnom ulju) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 30 minuta, u gornji rastvor je dodat (3',5'-dimetoksi-4'-metil-4-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)metilmetansulfonat (2,7 g, 7,08 mmol) u THF (10 ml). Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati. Smeša je razblažena sa H<2>O (30 ml), ekstrahovano sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobio 2-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-4-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)metoksi)-2,3-dihidro-1H-inden (220 mg, prinos 7%). LC-MS: m/z 442.1 (M+Na)<+>.
[1263] Korak D: 4-(3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-3-(indan-2-iloksimetil)anilin
[1265]
[1268] U rastvor 2-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-4-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)metoksi)-2,3-dihidro-1H-indena (200 mg, 47,68 µmol) u EtOAc (5 ml) dodat je 10% Pd/C (100 mg) pod azotom. Suspenzija je degasirana pod vakuumom i pročišćena sa H<2>tri puta. Smeša je mešana pod H<2>(15 psi) na 25 °C tokom 1 sata. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio 4-(3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-3-(indan-2-iloksimetil)anilin (170 mg, prinos 91%), koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC-MS: m/z 390.1 (M+H)<+>.
[1269] Korak E: metil 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)propanoat
[1271]
[1274] U rastvor 4-(3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-3-(indan-2-iloksimetil)anilina (170 mg, 436,47 µmol) i metil 3,3-dimetoksipropanoata (64,67 mg, 436,47 µmol) u DCE (5 ml) dodat je TFA (3,23 g, 28,37 mmol) i Et<3>SiH (167 mg, 1,44 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Smeša je razblažena sa H<2>O (10 ml), ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 5/1) da bi se dobio metil 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)propanoat (70 mg, prinos 33%). LC-MS: m/z 476.2 (M+H)<+>.
[1276] Korak F: 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)propanska kiselina (Jedinjenje 101)
[1278]
[1281] [0326] U rastvor metil 3-[4-(3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-3-(indan-2-iloksimetil)anilino]propanoata (50 mg, 105,14 µmol) u MeOH (1 ml), THF (1 ml) i H<2>O (1 mL) dodat je LiOH·H<2>O (22 mg, 525,68 µmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zakiseljena pomoću 1N HCl do pH = 4, ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 mL), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen prep. HPLC (Kolona: Phenomenex Gemini-NX 80* 30 mm* 3 um; mobilna faza: [voda (10 mM NH3<4>HCO<3>) - CH<3>CN]; B%: 12% - 82%, 9 min) da bi se dobila 3-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)propanska kiselina (43 mg, prinos 87%). LC-MS: m/z 462.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.18 - 7.06 (m, 5H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.0 Hz, 4.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
[1283] Primer A3
[1285] 4-({2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 111)
[1287]
[1290] Korak A: 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodbenzen
[1292]
[1295] Smeša bromo-4-jodo-2-metilbenzena (20,0 g, 67,36 mmol), AIBN (5,53 g, 33,68 mmol) i NBS (11,99 g, 67,36 mmol) u CCl<4>(300 mL) je zagrejano na 80 °C i mešano 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (100% PE) da bi se dobio 1-bromo-2-(bromometil)-4jodobenzen (8,0 g, prinos 31,6%). Alternativno, 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodobenzen se dobija iz (2-bromo-5-jodofenil)metanola korišćenjem PPh<3>i CBr<4>na 25 °C.
[1297] Korak B: 2-[(2-bromo-5-jodofenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-inden
[1299]
[1302] U rastvor 2,3-dihidro-1H-inden-2-ola (0,86 g, 6,39 mmol) u DMF (40 ml) dodat je NaH (319 mg, 7,98 mmol, 60% tež. u mineralnom ulju) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Zatim je u gornji rastvor dodat rastvor 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodobenzena (2,00 g, 5,32 mmol) u DMF (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zatim je reakciona smeša ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (0-10% EtOAc u PE) da bi se dobio 2-[(2-bromo-5-jodofenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-inden (450 mg, prinos 19,7%).
[1304] Korak C: 4-({4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina
[1306]
[1309] [0333] U rastvor 2-[(2-bromo-5-jodofenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-indena (450 mg, 1,05 mmol) u DMAc (10 ml) dodat je CuI (40 mg, 0,21 mmol), 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (304 mg, 2,10 mmol) i DBU (93,13 mg, 0,61 mmol). Dobijena smeša je mešana na 120 °C tokom 5 sati u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (20 ml). pH vrednost je podešena na 7 sirćetnom kiselinom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa C<2>Cl<2>(20 ml x 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (0-10% MeOH u CH<2>Cl<2>) da bi se dobila 4-({4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (35 mg, prinos 44,9%). LC-MS: m/z 447.9 (M+H)<+>.
[1311] Korak D: 4-({2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 111)
[1313]
[1316] Smeša 4-({4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}amino)oksan-4-karboksilne kiseline (190 mg, 0,43 mmol), 2-(3,5-dimetoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (118 mg, 0,43 mmol), Na<2>CO<3>(135 mg, 1,28 mmol) i Pd(dppf)Cl<2>. CH<2>Cl<2>(69.35 mg, 0,09 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml)/vodi (1 ml), mešano je na 100 °C tokom 3 sata u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (Kolona: Xselect CSH C18 OBD Kolona 30*150 mm*5µm; Mobilna faza A: Voda (0,05% FA), Mobilna faza B: CH4<3>CN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent: 30% B do 81% B za 10 min) da bi se dobila 4-({2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}-amino)oksan-4-karboksilna kiselina (102,8 mg, prinos 45,9%). LC-MS: m/z 518.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 -7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.50 - 6.37 (m,1H) 4.36 - 4.33 (m, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 16.4 Hz, 6.3 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.4 Hz, 3.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.89 (m, 2H).
[1318] Primer A4
[1320] 1-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 109)
[1321]
[1324] 1-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)ciklopropan-1-karboksilna kiselinaJedinjenje 109) je sintetisan prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak C i D) korišćenjem 1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline u koraku C. LC-MS: m/z 496.2 (M+Na)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 12.29 (brs, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 -6.56 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.08 (dd, J = 16.4 Hz, 6.0 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 16.4 Hz, 3.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H).
[1326] Primer A5
[1328] 1-({2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}oksi)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 117)
[1330]
[1333] Korak A: 2-[(2-bromo-5-metoksifenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-inden
[1334]
[1337] Na 0°C, rastvoru 2,3-dihidro-1H-inden-2-ola (3,59 g, 26,79 mmol) u DMF-u (50 mL) dodat je NaH (1,07 g, 26,79 mmol, 60% tež. u mineralnom ulju). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 sati. Zatim je u gornji rastvor dodat 1-bromo-2-(bromometil)-4-metoksibenzen (5,00 g, 17,86 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x3). Spojena organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na...<2>SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (0% do 10% EtOAc u PE) da bi se dobio 2-[(2-bromo-5-metoksifenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-inden (4,10 g, prinos 68,9%).
[1339] Korak B: 4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenol
[1341]
[1344] Smeša dodekan-1-tiola (5,52 g, 32,41 mmol) i t-BuOK (3,64 g, 32,41 mmol) u NMP (100 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta u atmosferi azota. Zatim je gornjoj smeši dodat 2-[(2-bromo-5-metoksifenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-inden (9,00 g, 27,01 mmol). Dobijena smeša je mešana na 120 °C tokom 2 sata u atmosferi azota. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom (200 ml), neutralisana do pH = 7 sa zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 mL x3), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću reverzne fleš kolone (30%-80% CH₄<3>CN u vodi) da bi se dobio 4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenol (4,0 g, prinos 11,6%). LC-MS: m/z 318.9 (M-H)-.
[1345] Korak C: metil 4-bromo-2-{4-bromo-3-[(2.3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenoksi}-butanoat
[1346]
[1349] Smeša 4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenola (500 mg, 1,57 mmol), metil 2,4-dibromobutanoata (489 mg, 1,88 mmol) i K<2>CO<3>(432.98 mg, 3,13 mmol) u DMF (10 ml) je mešano na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirov metil 4-bromo-2-{4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenoksi}butanoat (720 mg, prinos 92,3%). LC-MS: m/z 520.8 (M+Na)<+>.
[1351] Korak D: metil 1-({4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}oksi)ciklopropan-1-karboksilat
[1353]
[1356] Smeša metil 4-bromo-2-{4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenoksi}butanoata (710 mg, 1,43 mmol) i terc-butoksi kalijuma (320 mg, 2,85 mmol) u THF (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 2,5 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko bezvodnog Na.<2>SO<4>. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirov metil 1-({4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}oksi)ciklopropan-1-karboksilat (520 mg, prinos 90,5%). LC-MS: m/z 440.9 (M+Na)<+>.
[1358] Korak E: 1-({2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}oksi)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 117)
[1359]
[1362] Smeši 1-{4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenoksi)ciklopropan-1-karboksilne kiseline (470 mg, 1,17 mmol), 2-(3,5-dimetoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (400 mg, 1,44 mmol) i Na<2>CO<3>(370.58 mg, 3,50 mmol) u 1,4-dioksanu (8 ml) i vodi (2 ml), dodat je Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(190 mg, 0,23 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C i mešana na 90 °C tokom 1 sata pod azotom i mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja, reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko bezvodnog Na.<2>SO4Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen priprema. HPLC (Kolona: CHIRAL ART Cellulose-SB, 4,6*100 mm, 3µm; Mobilna faza A: Hex(0,1%FA): EtOH=90:10; Brzina protoka: 1 mL/min; Gradijent: 0% B do 0% B; Zapremina ubrizgavanja: 5 mL) da bi se dobila 1-({2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}oksi)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (8,3 mg, prinos 1,5%). LC-MS: m/z 497.2 (M+Na)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.07 (m, 5H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.37 - 4.36 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H).
[1364] Primer A6
[1366] 1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}ciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 118)
[1367]
[1370] Korak A: 1-(4-bromo-3-metilfenil)ciklopropan-1-karbonitril
[1372]
[1375] U rastvor 2-(4-bromo-3-metilfenil)acetonitrila (6,00 g, 28,56 mmol) u THF (120 ml) dodat je natrijum hidrid (1,14 g, 28,56 mmol, 60% tež. u mineralnom ulju) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 15 minuta, u gore navedenu reakcionu smešu dodat je dibromoetan (5,37 g, 28,56 mmol). Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 4 sata. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (200 ml), ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (200 ml x2), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (10% do 20% EtOAc u PE) da bi se dobio 1-(4-bromo-3-metilfenil)ciklopropan-1-karbonitril (800 mg, prinos 11,9%).
[1377] Korak B: 1-[4-bromo-3-(bromometil)fenil]ciklopropan-1-karbonitril
[1379]
[1382] [0353] U smešu 1-(4-bromo-3-metilfenil)ciklopropan-1-karbonitrila (800 mg, 3,39 mmol) i NBS (1,21 g, 6,78 mmol) u CCl<4>(16 mL), dodat je AIBN (278 mg, 1,70 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na refluksu 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL), ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>(20 ml x3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (50 ml x2), osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (10%-20% EtOAc u PE) da bi se dobio 1-[4-bromo-3-(bromometil)fenil]ciklopropan-1-karbonitril (550 mg, prinos 51,5%).
[1384] Korak C: 1-{4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}ciklopropan-1-karbonitril
[1386]
[1389] U rastvor 1-[4-bromo-3-(bromometil)fenil]ciklopropan-1-karbonitrila (500 mg, 1,59 mmol) u DMF (10 ml) dodat je natrijum hidrid (190 mg, 4,76 mmol, 60% tež. u mineralnom ulju) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0 °C. Gore navedenoj reakcionoj smeši dodat je 2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (639 mg, 4,76 mmol). Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 16 sati. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (20 ml), ekstrahovana sa EtOAc (10 ml x3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (30 ml x2), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (10%-20% EtOAc u PE) da bi se dobio 1-{4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}ciklopropan-1-karbonitril (370 mg, prinos 63,3%).
[1391] Korak D: 1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}ciklopropan-1-karbonitril
[1393]
[1394] U mešani rastvor 1-{4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}ciklopropan-1-karbonitrila (220 mg, 0,60 mmol), 2-(3,5-dimetoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (199 mg, 0,716 mmol) i Na<2>CO<3>(190 mg, 1,79 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) i vodi (0,8 ml), dodat je Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(49 mg, 0,06 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (10%-30% EtOAc u PE) da bi se dobio 1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}ciklopropan-1-karbonitril (220 mg, prinos 83,8%). LC-MS: m/z 440.0 (M+H)<+>.
[1396] Korak E: 1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}ciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 118)
[1398]
[1401] [0359] U mešani rastvor 1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}ciklopropan-1-karbonitrila (100 mg, 0,29 mmol) u EtOH (5 ml) dodat je rastvor NaOH (500 mg, 12,5 mmol) u vodi (1 ml). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata u atmosferi azota. Nakon hlađenja, reakciona smeša je zakiseljena do pH = 5 sa 2 M HCl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (30 mL x 3), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC (Kolona: Xselect CSH C18 OBD Kolona 30*150 mm 5 µm, n; Mobilna faza A: Voda (0,05% HCl), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent: 50% B do 90% B za 10 min) da bi se dobila 1-{2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}ciklopropan-1-karboksilna kiselina (40,6 mg, prinos 38,9%). LC-MS: m/z 457.0 (M-H)-.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.08 (dd, J = 16.4 Hz, 6.3 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 16.4 Hz, 3.7 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.46 - 1.44 (m, 2H), 1.14 - 1.12 (m, 2H).
[1403] Primer A7
[1405] (2S)-1-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-2-metilciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 119)
[1407]
[1410] Korak A: etil (2S)-1-((difenilmetilen)amino)-2-metilciklopropan-1-karboksilat
[1412]
[1415] U rastvor etil 2-[(difenilmetiliden)amino]acetata (5 g, 18,70 mmol) u THF (50 ml) dodat je NaH (1,35 g, 56,11 mmol, 60% tež. u mineralnom ulju) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 15 minuta, u gornji rastvor je dodat (R)-(-)-4-metil-2,2-diokso-1,3,2-dioksatiolan (2,28 g, 14,30 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 50 °C i mešana 3 sata. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen heksanom (50 ml), filtriran, a filter kolač je ispran heksanom (10 ml x3). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil (2S)-1-[(difenilmetiliden)amino]-2-metilciklopropan-1-karboksilat (3,4 g, sirovi). LC-MS: m/z 308.0 (M+H)<+>.
[1416] Korak B: etil (2S)-1-amino-2-metilciklopropan-1-karboksilat hidrohlorid
[1418]
[1421] U mešani rastvor etil (2S)-1-[(difenilmetiliden)amino]-2-metilciklopropan-1-karboksilata (3,4 g, 11,06 mmol) u etru (35 ml) dodato je 6 M aq. HCl (3,87 mL, 13,27 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Spojeni vodeni sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil (2S)-1-amino-2-metilciklopropan-1-karboksilat hidrohlorid (1,2 g, prinos 60,4%).
[1423]
[1426] (2S)-1-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-2-metilciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 119) je sintetizovana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak C i D) korišćenjem etil (2S)-1-amino-2-metilciklopropan-1-karboksilat hidrohlorida u koraku C. LC-MS: m/z 488.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.36 - 4.35 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.94 - 1.45 (m, 2H), 1.15 -1.10 (m, 3H), 0.62 - 0.60 (m, 1H).
[1428] Primer A8
[1430] 1-({4'-acetil-2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-4-il}amino)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 121)
[1431]
[1434] Korak A: 1-[2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etanon
[1436]
[1439] U mešanu smešu 2',6'-dimetoksiacetofenona (1,00 g, 5,55 mmol), bis(pinakolato)dibora (1,69 g, 6,66 mmol) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil (dtbpy) (0,30 g, 1,11 mmol) u THF-u (10 ml), dodat je [Ir(COD)(OMe)]<2>(0,18 g, 0,28 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati u atmosferi azota. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (20 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (3% do 7% MeOH u CH<2>Kl<2>) da bi se dobio 1-[2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etanon (600 mg, 35,3%). LC-MS: m/z 306.9 (M+H)<+>.
[1441]
[1444] [0369] 1-({4'-acetil-2-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-4-il}amino)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 121) je sintetisan prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak C i D) korišćenjem 1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline u koraku C i 1-[2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etanon u koraku D. LC-MS: m/z 502.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.61 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.36 - 4.35 (m, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.09 (dd, J = 16.4 Hz, 6.3 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 16.3 Hz, 3.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.39 - 1.37 (m, 2H), 0.94 - 0.90 (m, 2H).
[1446] Primer A9
[1448] 4-({3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-[2-(2-metil-1,3-benzodioksol-2-il)etil]-[1,1'-bifenil]- 4-il}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 132)
[1450]
[1452]
[1455] Korak A: metil 2-[(2-bromo-5-jodofenil)metil]-3-oksobutanoat
[1457]
[1458] U rastvor metil 3-oksobutanoata (927 mg, 7,99 mmol) u MeOH (20 ml) dodat je NaOMe (540 mg, 9,99 mmol). Nakon mešanja tokom 10 minuta, smeši je dodat 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodbenzen (2,5 g, 6,66 mmol). Dobijena smeša je mešana 6 sati na 65 °C. Nakon hlađenja, smeša je sipana u vodu (50 ml), ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobio metil 2-(2-bromo-5-jodbenzil)-3-oksobutanoat (1,7 g, prinos 52,3%, čistoća 80%).
[1460] Korak B: 4-(2-bromo-5-jodofenil)butan-2-on
[1462]
[1465] Rastvoru metil 2-[(2-bromo-5-jodofenil)metil]-3-oksobutanoata (700 mg, 1,70 mmol) u DMF (10 ml) dodat je litijum hlorid (361 mg, 8,52 mmol) pod azotom. Dobijena smeša je mešana na 130 °C tokom 5 sati. Nakon hlađenja, smeša je sipana u vodu (50 ml), ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>(50 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 mL), osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobio 4-(2-bromo-5-jodofenil)butan-2-on (488 mg, prinos 81,3%).
[1467] Korak C: 2-[2-(2-bromo-5-jodfenil)etil]-2-metil-1,3-benzodioksol
[1469]
[1472] [0376] Smeša 4-(2-bromo-5-jodfenil)butan-2-ona (550 mg, 1,56 mmol), katehola (858 mg, 7,79 mmol), PTSA (54 mg, 0,31 mmol) u toluenu (10 ml) mešana je na 110 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, smeša je sipana u vodu (50 ml), ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>(50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml) i osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EA=10:1) da bi se dobio 2-[2-(2-bromo-5-jodofenil)etil]-2-metil-1,3-benzodioksol (110 mg, prinos 15,9%).
[1474]
[1477] 4-({3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-[2-(2-metil-1,3-benzodioksol-2-il)etil]-[1,1'-bifenil]-4-il}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 132) je sintetisan prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (koraci C i D) korišćenjem 2-[2-(2-bromo-5-jodofenil)etil]-2-metil-1,3-benzodioksola u koraku C. LC-MS: m/z 534.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (s, 4H), 6.56 (s, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.63 - 3.62 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.86 - 1.84 (m, 2H), 1.50 (s, 3H).
[1479] Primer A10
[1481] 4-({2-[(ciklopentiloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}amino)-oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 134)
[1483]
[1486] 4-({2-[(ciklopentiloksi)metil]-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il}amino)-oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 134) je sintetisan prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak B do koraka D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B. LC-MS: m/z 470.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.91 - 3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.04 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 6H), 1.46 - 1.44 (m, 2H).
[1487] Primer A11
[1489] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-1-(metoksikarbonil)piperidin-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 140)
[1491]
[1494] 1-(tert-butoksikarbonil)-4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)piperidin-4-karboksilna kiselina (11-1) sintetisana je prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak B do koraka D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B i 4-amino-1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline u koraku C. LC-MS: m/z 587.1 (M+H<2>O+H)<+>.
[1496] Korak A: 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)piperidin-4-karboksilna kiselina
[1498]
[1501] [0383] Smeša 1-(terc-butoksikarbonil)-4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)piperidin-4-karboksilne kiseline (120 mg, 0,211 mmol) u TFA (2 ml) i CH<2>Cl<2>(4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je prečišćen sa prep. HPLC (Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5µm; Mobilna faza A: Voda (10 mmol/L NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent: 5% B do 60% B za 10 min) da bi se dobila 4-((2 ((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)piperidin-4-karboksilna kiselina (77 mg, prinos 77,9%). LC-MS: m/z 469.1 (M+H)<+>.
[1503] Korak B: 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-hidroksi-5'-metoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-1-(metoksikarbonil)piperidin-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 140)
[1505]
[1508] Na 0 °C, u rastvor 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)piperidin-4-karboksilne kiseline (60 mg, 0,13 mmol) i Et<3>N (38,87 mg, 0,39 mmol) u CH<2>Cl<2>(3 mL) je dodat rastvor dimetil dikarbonata (7,73 mg, 0,06 mmol) u CH<2>Cl<2>(1 mL) kap po kap. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep. HPLC (Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5µm; Mobilna faza A: Voda (10 mM NH3<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent: 5% B do 60% B za 8 min) da bi se dobila 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-hidroksi-5'-metoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-1-(metoksikarbonil)piperidin-4-karboksilna kiselina (16,8 mg, prinos 24,9%). LC-MS: m/z 527.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.57 - 6.44 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.68 - 3.50 (m, 5H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.68 - 1.53 (m, 6H), 1.49 - 1.38 (m, 2H).
[1510] Primer A12
[1512] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4',6-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino) tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 141)
[1513]
[1516] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4',6-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino) tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 141) je sintetisana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A do koraka D) korišćenjem 2-bromo-5-jodo-1,3-dimetilbenzena u koraku A i ciklopentanola u koraku B. LC-MS: m/z 484.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.76 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.68 - 3.54 (m, 4H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.88 - 1.80 (m, 5H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.33 (m, 4H).
[1518] Primer A13
[1520] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-6-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 147)
[1522]
[1524]
[1527] Korak A: 4-bromo-3-fluoro-5-metilanilin
[1528]
[1531] Smeši 3-fluoro-5-metil-anilina (5 g, 40,0 mmol) u DMF (40 ml) dodat je NBS (7,25 g, 40,8 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 0,5 sati. Reakcija je ugašena sa H<2>O (20 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran sa H<2>O (20 mL x 3), osušeno preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni na silika gelu (ISCO<®>; 120 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0-20% EtOAc/PE gradijent pri 85 mL/min) da bi se dobio 4-bromo-3-fluoro-5-metil-anilin (8,0 g, prinos 98,1%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 6.36 (s, 1H), 6.32 - 6.28 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
[1532] Korak B: 2-bromo-1-fluoro-5-jodo-3-metilbenzen
[1534]
[1537] [0392] U rastvor 4-bromo-3-fluoro-5-metil-anilina (21,7 g, 106 mmol) u MeCN (500 ml) dodat je rastvor H<2>SO<4>(14.0 ml, 263 mmol) u H<2>O (30 mL) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 5 minuta, dodan je rastvor NaNO<2>(14,7 g, 213 mmol) u vodi (30 ml) je dodat kap po kap, i reakciona smeša je mešana dodatnih 15 minuta na 0 °C. Zatim je dodat rastvor KI (70,6 g, 425 mmol) u vodi (60 ml). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo je uklonjeno i zagrejano na 25 °C, rezultujuća reakciona smeša je mešana dodatnih 20 minuta. Smeša je ugašena sa zasićena vodena rastvor Na<2>S<2>O<3>vodeni rastvor, razblažen vodom (300 ml), ekstrahovan sa EtOAc (160 ml x 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni na silika gelu (ISCO<®>; 220 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0% EtOAc/PE gradijent pri 100 mL/min) da bi se dobio 2-bromo-1-fluoro-5-jodo-3-metil-benzen (31,6 g, prinos 94,2%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.38 (s, 1H), 7.30 7.26 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
[1539]
[1542] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-6-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 147) je sintetisana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A i D) korišćenjem 2-bromo-1-fluoro-5-jodo-3-metilbenzena u koraku A i ciklopentanola u koraku B. LC-MS: m/z 488.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 6.65 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 11H), 2.28 - 2.20 (m, 2 H), 2.09 (s, 3H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 8H).
[1544] Primer A14
[1546] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-2',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 148)
[1548]
[1549] Korak A: terc-butil (3,5-dimetoksi-4-metilfenil)karbamat
[1551]
[1554] U rastvor 3,5-dimetoksi-4-metilbenzoeve kiseline (25 g, 127,42 mmol) u toluenu (70 ml) i t-BuOH (70 ml) dodat je TEA (39 ml, 280,20 mmol) i DPPA (38,10 g, 138,44 mmol). Nakon degazacije i produvavanja azotom 3 puta, dobijena smeša je mešana na 85 °C tokom 12 sati u atmosferi azota. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (200 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (200 mL x3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 9/2) da bi se dobio terc-butil (3,5-dimetoksi-4-metilfenil)karbamat (28,86 g, prinos 79,9%). LC-MS: m/z 268.1 (M+H)<+>.
[1556] Korak B: 3,5-dimetoksi-4-metilanilin
[1558]
[1561] Smeša terc-butil (3,5-dimetoksi-4-metilfenil)karbamata (28,86 g, 107,96 mmol) u 4 M HCl (gas)/EtOAc (258 ml) mešana je na 25 °C tokom 2 sata. Zatim str.Vrednost H je podešena na 8 - 9 sa zasićena vodena rastvor NaHCO3<3>Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x3). Spojeni organski sloj je osušen preko bezvodnog Na.<2>SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 3,5-dimetoksi-4-metilanilin (18,03 g, prinos 99,9%).
[1563] Korak C: 2-bromo-3,5-dimetoksi-4-metilanilin
[1564] U rastvor 3,5-dimetoksi-4-metilanilina (5 g, 29,90 mmol) u AcOH (20 ml) dodat je NBS (5,32 g, 29,90 mmol) i smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata. Zatim je pH vrednost podešena na 8-9 pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO<3>, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 9/1) da bi se dobio 2-bromo-3,5-dimetoksi-4-metilanilin (4,59 g, prinos 56,3%). LC-MS: m/z 246.1 (M+H)<+>.
[1566] Korak D: 3,5-dimetoksi-2,4-dimetilanilin
[1568]
[1571] U rastvor 2-bromo-3,5-dimetoksi-4-metilanilina (4,59 g, 18,65 mmol) u toluenu (30 ml) dodata je metilboronska kiselina (2,79 g, 46,63 mmol), K<3>PO<4>(15.84 g, 74,60 mmol), S-fos (1,53 g, 3,73 mmol) i Pd<2>(dba)<3>(1.71 g, 1,87 mmol) pod azotom. Nakon degazacije i produvavanja azotom 3 puta, smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati pod atmosferom azota. Nakon hlađenja i filtriranja, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 9/1) da bi se dobio 3,5-dimetoksi-2,4-dimetilanilin (2,45 g, prinos 72,5%). LC-MS: m/z 182.2 (M+H)<+>.
[1573] Korak E: 1-jodo-3,5-dimetoksi-2,4-dimetilbenzen
[1575]
[1578] [0404] U rastvor 3,5-dimetoksi-2,4-dimetilanilina (2,25 g, 12,42 mmol) u 37% HCl (12 ml, 124,15 mmol) i acetonu (15 ml) dodat je rastvor NaNO<2>(2.14 g, 31,04 mmol) u H<2>O (5 mL) na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C tokom 0,5 h. Dodat je rastvor NaI (7,44 g, 49,66 mmol) u H<2>O (5 mL) i smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa H<2>O (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (100% PE) da bi se dobio crveni sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u EtOAc (40 ml) i smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom Na<2>S<2>O<3>(30 mL x3). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 1-jodo-3,5-dimetoksi-2,4-dimetilbenzen (2,64 g, prinos 71,6%). LC-MS: m/z 292.9 (M+H)<+>.
[1580] Korak F: 2-(3,5-dimetoksi-2,4-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1582]
[1585] U rastvor 1-jodo-3,5-dimetoksi-2,4-dimetilbenzena (1 g, 3,42 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) dodat je 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1,74 g, 6,85 mmol), KOAc (1,01 g, 10,27 mmol) i Pd(dppf)Cl<2>(250.49 mg, 342,33 µmol). Nakon degazacije i produvavanja azotom 3 puta, reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 12 sati pod azotom. Nakon hlađenja, reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (PE/EtOAc = 32/1) da bi se dobio 2-(3,5-dimetoksi-2,4-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (404 mg, prinos 40,4%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.96 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.27(s, 12H).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.96 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.27(s, 12H).
[1587]
[1590] [0407] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-2',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 148) je sintetisana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A i D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B i 2-(3,5-dimetoksi-2,4-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana u koraku D. LC-MS: m/z 484.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.63 - 1.39 (m, 8H).
[1592] Primer A15
[1594] (S)-4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina i (R)-4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenja 185 i 186)
[1596]
[1599] Korak A: 3-etiniltetrahidrofuran
[1601]
[1604] [0410] U smešu tetrahidrofuran-3-karbaldehida (5,0 g, 49,9 mmol), K<2>KO<3>(10.0 g, 72,4 mmol) u MeOH (60 ml) dodat je dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (10,6 g, 54,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 3 sata. Suspenzija je filtrirana kroz sloj Celite® jastučića je ispran petrolej etrom (30 ml), filtrat je koncentrovan u vakuumu (temperatura kupatila ispod 15 °C) da bi se dobio 3-etiniltetrahidrofuran (10 g, sirovi), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H).
[1606] Korak B: 3-((5-bromo-2-hlorfenil)etinil)tetrahidrofuran
[1608]
[1611] Smeša CuI (50,0 mg, 263 µmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(92.2 mg, 131 µmol) i TEA (3,99 g, 39,4 mmol) u THF (100 ml) je degasiran i produvan azotom 3 puta, a zatim je dodat 4-bromo-1-hloro-2-jodobenzen (5,00 g, 15,8 mmol) i 3-etiniltetrahidrofuran (10,0 g, 104 mmol). Dobijena smeša je mešana na 20 °C tokom 6 sati u atmosferi azota. Reakciona smeša je razblažena sa zasićena vodena rastvor Nju Hempšir<4>Cl (40 mL), ekstrahovano etil acetatom (40 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (50 mL), osušen preko bezvodnog Na<2>SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>; 80 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0 ~15% gradijent EtOAc/PE pri 60 mL/min) da bi se dobio 3-((5-bromo-2-hlorofenil)etinil)tetrahidrofuran (1,5 g, prinos 40,0%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.26 -7.22 (m, 1H), 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H).
[1613] Korak C: 4-((4-hloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[1615]
[1618] [0414] Smeša 3-((5-bromo-2-hlorofenil)etinil)tetrahidrofurana (1 g, 3,50 mmol), 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (1,02 g, 7,00 mmol), CuI (133 mg, 700,37 µmol) i DBU (1,33 g, 8,75 mmol, 1,32 ml) u DMA (10 ml) je zagrejana na 120 °C tokom 60 minuta pod mikrotalasnom pećnicom. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je razblažen rastvorom soli (50 ml), ekstrahovan sa EtOAc (50 ml x 2), osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona sa fleš silikagelom, eluent od 0~50% gradijent EtOAc/PE) da bi se dobila 4-((4-hloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (450 mg, 1,29 mmol). LC-MS: m/z 349.8 (M+H)<+>.
[1620] Korak D: 4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[1622]
[1625] U rastvor 4-((4-hloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (400 mg, 1,14 mmol) i 2-(3,5-dimetoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (636 mg, 2,29 mmol) u THF (4 ml) i H<2>O (4 mL) je dodat XPhos Pd G3 (96,8 mg, 114 µmol) i Cs<2>CO<3>(745 mg, 2,29 mmol). Smeša je mešana na 120 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je razblažen rastvorom soli (50 ml), zakiseljen sa 1N HCl do pH = 5, ekstrahovan sa EtOAc (50 ml x 2), osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona sa fleš silika gelom, eluent od 0~50% EtOAc/PE gradijent) da bi se dobila 4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (470 mg, 1,01 mmol). LC-MS: m/z 465.9 (M+H)<+>.
[1627] Korak E: 4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[1628]
[1631] U rastvor 4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (470 mg, 1,01 mmol) u EtOAc (0,5 ml) dodat je 10% Pd/C (100 mg). Reakciona smeša je mešana pod H<2>atmosferi (15 psi) na 25 °C tokom 5 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL), filtrirana i isparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona sa fleš silika gelom, eluent od 0-40% EtOAc/PE gradijent) da bi se dobila 4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (90 mg, prinos 19,0%, čistoća 80%). LC-MS: m/z 470.3 (M+H)<+>.
[1633] Korak F: (S)-4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina i (R)-4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 185 i 186)
[1635]
[1638] Uzorak 4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline je podvrgnut SFC separaciji (kolona: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u EtOH]; B%: 20%-20%). Nakon uklanjanja rastvarača, uzorci su liofilizovani da bi se dobila jedinjenja iz naslova. Apsolutna stereohemija svakog proizvoda nije identifikovana.
[1639] Enantiomer 1 4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 185) Uslovi SFC analize: Kolona: ChiralPak AD-3 150×4,6 mm unutrašnji prečnik, 3 μm; Mobilna faza: A: CO<2>B: etanol (0,05% dietilamin); Izokratski: 15% B, Brzina protoka: 2,5 ml/min; Temperatura kolone: 40 °C, Vreme zadržavanja: 3,908 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.64 - 3.61 (m, 6H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.42 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 7H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.49 - 1.44 (m, 2H). LC-MS: m/z 470.3 (M+H)<+>.
[1641] Enantiomer 2 4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 186) Uslovi SFC analize: Kolona: ChiralPak AD-3 150×4,6 mm unutrašnji prečnik, 3 μm; Mobilna faza: A: CO<2>B: etanol (0,05% dietilamina); Gradijent: od 5% do 40% B za 4,5 min, zatim 5% B tokom 1,5 min, Brzina protoka: 2,5 ml/min; Temperatura kolone: 40 °C, Vreme zadržavanja: 3,827 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.65 - 3.60 (m, 6H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 7H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 2H). LC-MS: m/z 470.3 (M+H)<+>.
[1643] Primer A16
[1645] 4-((2'-hloro-2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 192)
[1647]
[1648] 1-bromo-2-(ciklopentoksimetil)-4-jodo-benzen (16-1) je sintetisan prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A do koraka B) korišćenjem ciklopentanola u koraku B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 8H).
[1650] Korak A: (4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)fenil)boronska kiselina
[1652]
[1655] Na -78 °C, n-BuLi (2,5 M, 1,3 mL) je dodat u smešu 1-bromo-2-(ciklopentoksimetil)-4-jodo-benzena (1,2 g, 3,2 mmol) u THF (10 mL) pod atmosferom azota. Nakon mešanja od 0,5 h, kap po kap je dodat trimetil borat (356 µL, 3,2 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 0,5 h i 15 °C tokom 0,5 h. Zatim je ugašena sa 2N HCl (15 mL), ekstrahovana etil acetatom (30 mL x 3). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila sirova [4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenil]boronska kiselina (1 g, sirova) kao smeđa čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[1656] Korak B: 4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)fenol
[1658]
[1661] Smeši [4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenil]borne kiseline (1 g, 3,3 mmol) u THF-u (10 ml) dodato je 30% H<2>O<2>(10 mL, 104,1 mmol). Dobijena smeša je mešana na 15 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom Na<2>SO<3>(50 mL) pažljivo, ekstrahovano etil acetatom (50 mL x 2). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>; 20 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~20% EtOAc/PE gradijent pri 40 mL/min) da bi se dobio 4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenol (360 mg, prinos 39,7%). LC-MS: m/z 269.1 (M-H)-.
[1662] Korak C: 4-(4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)fenoksi)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[1664]
[1667] Na 0 °C, smeši 4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenola (360 mg, 1,3 mmol) u THF-u (6 ml) dodati su NaOH (266 mg, 6,6 mmol) i tetrahidropiran-4-on (399 mg, 4,0 mmol, 366 µL). Nakon toga, CHCl<3>(536 µL, 6,6 mmol) je dodato kap po kap. Dobijena smeša je mešana na 15 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je zakiseljena sa 1N HCl (~3 mL), ekstrahovana etil acetatom (15 mL x 3). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>; 12 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~30% EtOAc/PE gradijent pri 40mL/min) da bi se dobila 4-[4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenoksi]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (280 mg, prinos 52,8%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 2.26 - 2.13 (m, 4H), 1.77 - 1.53 (m, 8H).
[1669] Korak D: 4-((2'-hloro-2-((ciklopentiloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 192)
[1671]
[1674] [0432] Smeši 4-[4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenoksi]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (220 mg, 551 µmol) i 2-(2-hloro-3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (189 mg, 606 µmol) u THF (3 ml) i H<2>O (3 mL), dodat je XPhos Pd G3 (46,6 mg, 55,1 µmol) i Cs<2>CO<3>(359 mg, 1,1 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C pod azotom tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je zakiseljena pomoću 1N HCl do pH = 4. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 mL x 3). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>; 12 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~40% EtOAc/PE gradijent pri 40 mL/min) i dalje prečišćena pomoću prep. HPLC (kolona: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobilna faza:
[1675] [voda (0,05% NH3<3>·H<2>O+10 mM NH3<4>HCO<3>)-CH<3>CN]; B%: 35%-65%, 7 min) da bi se dobila 4-[4-(2-hloro-3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-3-(ciklopentoksimetil)fenoksi]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (70,3 mg, prinos 25,3%). LC-MS: m/z 522.2 (M+NH<3>+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.92 (s, 14H), 4.20 (dd, J = 28.4 Hz, 12 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 11H), 2.33 -2.09 (m, 7H), 1.70 - 1.39 (m, 8H).
[1677] Primer A17
[1679] 4-((3-((ciklopentiloksi)metil)-4-(6-metoksi-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 193)
[1681]
[1684] Korak A: 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)-4-metoksi-benzen
[1685] U rastvor 2-bromo-5-metoksi-fenola (7,3 g, 36 mmol) i 1,2-dibromoetana (34 g, 180 mmol) u MeCN (150 ml) dodat je K<2>CO<3>(7.45 g, 54 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, smeša je razblažena vodom (100 ml), ekstrahovana etil acetatom (120 ml x 3). Spojeni organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i isparen da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>; 120 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~2% EtOAc/PE gradijent pri 100 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)-4-metoksi-benzen (7,2 g, prinos 64,6%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
[1687] Korak B: 6-metoksi-2,3-dihidrobenzofuran
[1689]
[1692] U rastvor 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)-4-metoksi-benzena (7,2 g, 23,2 mmol) u THF-u (60 ml) dodat je n-BuLi (2,5 M, 10,22 ml) kap po kap na -70 °C. Reakciona smeša je mešana na -70 °C tokom 1 sata, a zatim na -50 °C tokom 2 sata. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl (60 mL), ekstrahovano etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i isparen da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>120 g SepaFleš<®>Fleš kolona sa silicijum dioksidom, eluent od 0~3% EtOAc/PE gradijent pri 100 mL/min) da bi se dobio 6-metoksi-2,3-dihidrobenzofuran (1,08 g, prinos 31,0%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.03 - 6.91 (m, 1H), 6.32 - 6.31 (m, 2H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
[1694] Korak C: 6-metoksi-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran
[1696]
[1699] [0439] U rastvor 6-metoksi-2,3-dihidrobenzofurana (1,08 g, 7,19 mmol) u THF (20 ml) dodat je n-BuLi (2,5 M, 3,16 ml) kap po kap na 80 °C. Nakon mešanja tokom 0,5 sati, dodat je MeI (1,22 g, 8,63 mmol) kap po kap. Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 1 sata. Zatim je smeša razblažena vodom (20 ml), ekstrahovana etil acetatom (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i isparen da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>; 20 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~2% EtOAc/PE gradijent pri 80 mL/min) da bi se dobio 6-metoksi-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran (192 mg, prinos 16,3%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H).
[1701] Korak D: 2-(6-metoksi-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1703]
[1706] U rastvor 6-metoksi-7-metil-2,3-dihidrobenzofurana (192 mg, 1,17 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (267 mg, 1,05 mmol) u THF (5 ml) dodat je [Ir(COD)(OMe)].<2>(3.88 mg, 5,85 µmol) i 4,4'-di-tert-butil-2,2'-dipiridil (dtbpy) (3,14 mg, 11,7 µmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati. Smeša je isparena da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>12 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~3% EtOAc/PE gradijent pri 80 mL/min) da bi se dobio 2-(6-metoksi-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (129 mg, prinos 38,0%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.69 (s, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.25 (s, 12H).
[1708]
[1711] [0442] 4-((3-((ciklopentiloksi)metil)-4-(6-metoksi-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 193) sintetisana je prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A i D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B i 2-(6-metoksi-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana u koraku D. LC-MS: m/z 482.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.47 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.89 -3.75 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 5H), 1.65 - 1.47 (m, 8H).
[1713] Primer A18
[1715] 4-((2-((biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 182)
[1717]
[1720] 4-((2-((biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 182) sintetisana je prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak B do koraka D) korišćenjem biciklo[3.1.0]heksan-3-ola u koraku B. LC-MS: m/z 482.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 10H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.23 - 1.21 (m, 2H), 0.49 - 0.46 (m, 1H), 0.38 - 0.37 (m, 1H).
[1722] Primer A19
[1724] 4-((4-(3-hloro-2,6-dimetoksipiridin-4-il)-3-((ciklopentiloksi)metil)fenil)amino) tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 207)
[1725]
[1728] Korak A: 3-hloro-2,6-dimetoksipiridin-4-amin
[1730]
[1733] Smeši 2,6-dimetoksipiridin-4-amina (1 g, 6,5 mmol) u MeCN (8 ml) dodat je NCS (866 mg, 6,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 10 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena sa H<2>O (10 mL), ekstrahovano etil acetatom (30 mL x 3). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>40 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0-18% EtOAc/PE gradijent pri 40 mL/min) da bi se dobio 3-hloro-2,6-dimetoksi-piridin-4-amin (1,22 g, prinos 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 5.72 (s, 1H), 4.48 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
[1735] Korak B: 3-hloro-4-jodo-2,6-dimetoksipiridin
[1736]
[1739] Suspenziji CuI (2,49 g, 13,1 mmol) u CH<3>CN (10 mL) je dodat terc-butilnitrit (3,37 g, 32,7 mmol, 3,9 mL) na 80 °C pod azotom. Nakon mešanja tokom 0,5 h, dodan je rastvor 3-hloro-2,6-dimetoksi-piridin-4-amina (1,23 g, 6,5 mmol) u CH<3>CN (10 mL) je dodat kap po kap. Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakcija je ugašena sa H<2>O (20 mL), ekstrahovano etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>40 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~7% EtOAc/PE gradijent pri 100mL/min) da bi se dobio 3-hloro-4-jodo-2,6-dimetoksi-piridin (1,23 g, prinos 62,8%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.84 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
[1741] Korak C: 3-hloro-2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin
[1743]
[1746] [0451] U smešu 3-hloro-4-jodo-2,6-dimetoksi-piridina (1,23 g, 4,1 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (1,25 g, 4,9 mmol) u DMF-u (8 ml) dodat je Pd(dppf)Cl.<2>·CH<2>Kl<2>(335 mg, 411 µmol) i KOAc (1,21 g, 12,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je sipan u vodu (10 ml), ekstrahovan etil acetatom (25 ml × 3). Organski sloj je ispran rastvorom soli (30 ml), osušen preko bezvodnog Na...<2>SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>20 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0-10% EtOAc/PE gradijent pri 40 mL/min) da bi se dobio 3-hloro-2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (300 mg, prinos 24,4%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.52 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.34 (s, 12 H).
[1748]
[1751] 4-((4-(3-hloro-2,6-dimetoksipiridin-4-il)-3-((ciklopentiloksi)metil)fenil)amino) tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 207) je sintetisana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A i D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B i 3-hloro-2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina u koraku D. LC-MS: m/z 491.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 32.0 Hz, 11.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 5H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 2.02 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 8H).
[1753] Primer A20
[1755] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-2'-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 209)
[1757]
[1760] Korak A: 2-(2-fluoro-3,5-dimetoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1761] U rastvor 2-(3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (12,2 g, 43,9 mmol) u THF (100 ml) dodat je NFSI (20,8 g, 65,8 mmol). Dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 12 sati. Zatim je dodat NFSI (20,8 g, 65,8 mmol) i mešano na 90 °C još 12 sati. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>120 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~4% EtOAc/PE gradijent pri 100 mL/min) da bi se dobio 2-(2-fluoro-3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (4,7 g, prinos 36,2%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.84 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
[1763] Korak B: 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-2'-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 209)
[1765]
[1768] Smeši 4-[4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenoksi]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (70 mg, 175 µmol) i 2-(2-fluoro-3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (130 mg, 438 µmol) u THF (2 ml) i H<2>O (2 mL) su dodati XPhos Pd G3 (14,8 mg, 17,5 µmol) i Cs<2>CO<3>(114 mg, 351 µmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C pod azotom tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je zakiseljena pomoću 1N HCl do pH = 3. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (10 mL x 3). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>4g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~36% EtOAc/PE gradijent pri 40 mL/min) i dalje prečišćena pomoću prep. HPLC (kolona: Welch Xtimate C18150*25 mm*5 µm; mobilna faza:
[1769] [voda (0,05% NH3<3>·H<2>O+10 mM NH3<4>HCO<3>)-CH<3>CN]; B%: 35% - 65%, 7 min) da bi se dobila 4-[3-(ciklopentoksimetil)-4-(2-fluoro-3,5-dimetoksi-4-metil-fenil)fenoksi]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (21,3 mg, prinos 24,9%). LC-MS: m/z 506.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.15-7.09 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 11H), 2.26 -2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 5H), 1.67-1.47 (m, 8H).
[1771] Primer A21
[1772] (2R, 6S)-4-((3',5'-dimetoksi-4'-metil-2-(2-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 225)
[1774]
[1777] Korak A: N-[4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenil]-1,1-difenil-metanimin
[1779]
[1782] U rastvor 1-bromo-2-(ciklopentoksimetil)-4-jodo-benzena (600 mg, 1,57 mmol) i difenilmetanimina (285 mg, 1,57 mmol) u toluenu (10 ml) dodat je Pd<2>(dba)<3>(72,1 mg, 78,7 µmol), t-BuONa (303 mg, 3,15 mmol) i [1-(2-difenilfosfanil-1-naftil)-2-naftil]-difenil-fosfan (BINAP) (98,1 mg, 157 µmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, smeša je razblažena vodom (40 ml), ekstrahovana etil acetatom (25 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i isparen da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>12 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~2% EtOAc/PE gradijent pri 40 mL/min) da bi se dobio N-[4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenil]-1,1-difenil-metanimin (653 mg, prinos 95,5%). LC-MS: m/z 434.2 (M+H)<+>.
[1783] Korak B: 4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)anilin
[1785]
[1788] U rastvor N-[4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)fenil]-1,1-difenil-metanimina (653 mg, 1,50 mmol) u THF (10 ml) dodato je 2 M HCl (752 µL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata. Smeša je razblažena vodom (40 ml), učvršćena je alkalizacijom. zasićena vodena rastvor NaHCO<3>(20 mL), ekstrahovano etil acetatom (25 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i isparen da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>4 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~50% EtOAc/PE gradijent pri 40 mL/min) da bi se dobio 4-bromo-3-(ciklopentoksimetil)anilin (323 mg, prinos 79,5%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.80 - 1.36 (m, 8H).
[1790] Korak C: (2R,4S,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol
[1792]
[1795] U rastvor 2,6-dimetil-4H-piran-4-ona (10,0 g, 80,6 mmol) u EtOH (150 ml) dodat je 10% Pd/C (4 g) pod N<2>atmosferi. Suspenzija je degasirana i pročišćena sa H<2>3 puta. Smeša je mešana pod H<2>(45 Psi) na 25 °C tokom 16 sati. Suspenzija je filtrirana kroz sloj Celite<®>i jastučić je ispran etanolom (50 mL). Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi (2R,4S,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol (10 g), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[1797] Korak D: (2R, 6S)-2,6-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-on
[1798] U rastvor (2R,4S,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ola (10,0 g, 76,8 mmol, sirovi) u DCM-u (120 mL) dodat je rastvor NaHCO<3>(645 mg, 7,68 mmol) i KBr (914 mg, 7,68 mmol) u H<2>O (40 mL). Zatim je dodat TEMPO (121 mg, 768 µmol). Smeša je tretirana na 0 °C uz energično mešanje sa aq. NaClO (78,6 g, 84,5 mmol. 5%~7%) tokom 1 sata. Zatim je ceo sistem ostavljen da se meša na 20 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je sipana u H<2>O (100 ml), ekstrahovano dihlorometanom (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (100 ml), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi (2,6-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-on (7 g, sirovi), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 3.77 - 3.72 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H)
[1800] Korak E (2R,6S)-4-((4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)fenil)amino)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[1802]
[1805] U rastvor 4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)anilina (500 mg, 1,85 mmol) i (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-4H-piran-4-ona (474 mg, 3,70 mmol, sirovi) u THF (4 ml) dodat je NaOH (370 mg, 9,25 mmol) i CHCl3.<3>(1.10 g, 9,25 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Zatim je smeša sipana u zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl (150 mL) na 0 °C, ekstrahovano etil acetatom (20 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (20 mL x 3), osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>12 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~10% EtOAc/PE gradijent pri 10 mL/min) da bi se dobila (2R,6S)-4-((4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)fenil)amino)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (320 mg, sirovo). LC-MS: m/z 426.2 (M+H)<+>.
[1807] Korak F (2R,6S)-4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-2'-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 225)
[1810] Smeša (2R,6S)-4-((4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)fenil)amino)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (320 mg, 751 µmol, sirove), 2-(2-fluoro-3,5-dimetoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (667 mg, 1,13 mmol, 50% čistoće), XPhos Pd G3 (63,5 mg, 75,1 µmol), Cs<2>KO<3>(489 mg, 1,50 mmol) u THF (5 ml) i H<2>O (1 mL) je degaziran i pročišćen sa N<2>3 puta. Dobijena smeša je mešana na 110 °C tokom 16 sati pod N<2>atmosferom. Nakon hlađenja, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je isparen da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen prep. HPLC (Kolona: Boston Prime C18150*30mm*5µm Eluent: 30% do 60% vode (0,05% NH3<3>·H<2>O+10 mM NH3<4>HCO<3>)-CH<3>CN) da bi se dobio proizvod (2R,6S)-4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-2'-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (52,4 mg, prinos 13,5%). LC-MS: m/z 516.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.84 - 3.60 (m, 9H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.60 - 1.36 (m, 8H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.09 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
[1812] Primer A22
[1814] 1-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)ciklobutan-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 110)
[1815]
[1818] U smešu 2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-amina (70 mg, 0,18 mmol) u dioksanu (2 ml) dodat je TEA (0,15 ml, 1,08 mmol). Zatim je smeša zagrejana na 60 °C, i dodata je 1-bromociklobutan-1-karboksilna kiselina (49 mg, 0,27 mmol) u dioksanu (1 ml). Dobijena smeša je mešana na 60 °C preko noći pod N<2>. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen prep. HPLC (0,1% NH<4>HCO<3>u vodi i acetonitrilu) da bi se dobila 1-((2-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)ciklobutan-1-karboksilna kiselina (29 mg, prinos 34%). LC-MS: m/z 488.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.08 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 16.0, 3.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H).
[1820] Primer A23
[1822] 4-((3-((ciklopentiloksi)metil)-4-(2,6-dimetoksipiridin-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 152)
[1823]
[1826] Korak A 2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin
[1828]
[1831] U rastvor 2,6-dimetoksipiridina (1,0 g, 7,19 mmol) i bis(pinakolato)dibora (912 mg, 3,59 mmol) u THF-u (15 ml) dodati su 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil (dtbpy) (96,4 mg, 0,36 mmol) i [Ir(COD)OMe]<2>(119.1 mg, 0,18 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati u atmosferi azota. Zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0~10% EtOAc u PE) da bi se dobio 2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (640 mg, prinos 33,6%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 266.2 (M+H)<+>.
[1832] 4-((3-((ciklopentiloksi)metil)-4-(2,6-dimetoksipiridin-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 152) sintetisan je prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak B do D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B , 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina u koraku C i 2,6-dimetoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin u koraku D. LC-MS: m/z 457.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 2.08 -- 1.94 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 6H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
[1834] Primer A24
[1836] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-etoksi-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 245)
[1838]
[1840]
[1843] Korak A 1-bromo-3-etoksi-2-fluorobenzen
[1845]
[1848] [0479] U rastvor 3-bromo-2-fluorofenola (5,0 g, 26,2 mmol) u DMF (50 ml) dodat je K<2>KO<3>(9.05 g, 65,5 mmol) i jodetan (3,14 ml, 39,3 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, smeša je razblažena rastvorom soli (100 ml), ekstrahovana sa EtOAc (200 ml x 2). Spojena organska faza je osušena preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>40 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0-15% EtOAc/PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-3-etoksi-2-fluorobenzen (5,01 g, prinos 87%).
[1850] Korak B 2-(3-etoksi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1852]
[1855] U rastvor 1-bromo-3-etoksi-2-fluorobenzena (1,8 g, 8,22 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (4,17 g, 16,4 mmol) u DMSO (15 ml) dodat je KOAc (2,42 g, 24,7 mmol) i Pd(dppf)Cl<2>(601 mg, 822 µmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, smeša je razblažena rastvorom soli (100 ml), ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 2). Spojena organska faza je osušena preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona sa fleš silikagelom, eluent od 0~3% EtOAc/PE gradijent) da bi se dobio 2-(3-etoksi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,05 g, prinos 48%).<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 7.19 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 12H).
[1857]
[1860] [0482] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-etoksi-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 245) je sintetisana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak B i D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B, 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline u koraku C i 2-(3-etoksi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana u koraku D. LC-MS: m/z 458.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.08 -7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 5H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.40 (m, 11H).
[1862] Primer A25
[1864] 4-((3-((ciklopentiloksi)metil)-4-(4,6-dimetoksi-5-metilpiridin-2-il)-5-metilfenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 253)
[1865]
[1868] 4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)-5-metilanilin (23-5) sintetisan je prema postupcima opisanim za pripremu intermedijera 21-2. LC-MS: m/z 284.1 (M+H)<+>.
[1870] Korak A 3-bromo-2,4-dimetoksipiridin
[1872]
[1875] U rastvor 3-bromopiridin-2,4-diola (9,0 g, 47,4 mmol) u CHCl<3>(100 mL) dodat je jodmetan (14,7 mL, 237 mmol) i Ag<2>CO<3>(52.3 g, 189 mmol). Smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>80 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~20% EtOAc/PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 3-bromo-2,4-dimetoksi-piridin (7,2 g, prinos 69,7%). LC-MS: m/z 219.9 (M+H)<+>.
[1877] Korak B 2,4-dimetoksi-3-metilpiridin
[1879]
[1882] [0488] U rastvor 3-bromo-2,4-dimetoksi-piridina (8,0 g, 36,7 mmol) i metilboronske kiseline (6,59 g, 110 mmol) u dioksanu (100 ml) i H<2>O (10 mL) je dodat Pd(dppf)Cl<2>(2,68 g, 3,30 mmol) i Cs<2>CO<3>(23,9 g, 73,4 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati pod azotom. Nakon hlađenja, reakcija je razblažena sa H<2>O (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (200 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (10/1 do 3/1 EtOAc/PE) da bi se dobio 2,4-dimetoksi-3-metil-piridin (3,6 g, prinos 64,1%). LC-MS: m/z 155.1 (M+H)<+>.
[1884] Korak C (4,6-dimetoksi-5-metilpiridin-2-il)boronska kiselina
[1886]
[1889] U rastvor 2,4-dimetoksi-3-metil-piridina (100 mg, 653 µmol) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (166 mg, 653 µmol) u THF (1 ml) dodat je [Ir(COD)OMe]<2>(4.33 mg, 6,53 µmol) i 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil)piridin (dtbpy) (3,50 mg, 13,1 µmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobila (4,6-dimetoksi-5-metil-2-piridil)boronska kiselina (120 mg, sirova), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: m/z 198.7 (M+H)<+>.
[1891] Korak D (4,6-dimetoksi-5-metilpiridin-2-il)boronska kiselina
[1893]
[1896] [0492] U rastvor (4,6-dimetoksi-5-metil-2-piridil)borne kiseline (120 mg, 609 µmol) i 4-bromo-3-((ciklopentiloksi)metil)-5-metilanilina (86,6 mg, 305 µmol) u THF (1 ml) i H<2>Dodat je O (1 mL), XPhos Pd G3 (25,8 mg, 30,5 µmol) i Cs<2>CO<3>(198 mg, 609 µmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 16 sati pod azotom. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (10 mL), osušeni preko Na<2>SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>4 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~30% EtOAc/PE gradijent @ 18 mL/min) da bi se dobio 3-((ciklopentiloksi)metil)-4-(4,6-dimetoksi-5-metilpiridin-2-il)-5-metilanilin (50 mg, prinos 46,1%). LC-MS: m/z 379.0 (M+Na)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.71 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 -3.81 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.63 - 1.45 (m, 8H).
[1898] Korak E 4-((3-((ciklopentiloksi)metil)-4-(4,6-dimetoksi-5-metilpiridin-2-il)-5-metilfenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 253)
[1900]
[1903] U rastvor 3-(ciklopentoksimetil)-4-(4,6-dimetoksi-5-metil-2-piridil)-5-metilanilina (50 mg, 140 µmol) i tetrahidropiran-4-ona (21,1 mg, 210 µmol) u THF (1 ml) dodat je NaOH (28,1 mg, 701 µmol) i hloroform (83,7 mg, 701 µmol). Smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena dodatkom 1 N HCl do pH=7, ekstrahovana sa EtOAc (10 ml x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (10 ml), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen prep. HPLC (Kolona: Welch Xtimate C18; Mobilna faza A: voda (0,1% NH<3>H<2>O+NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 25 mL/min; Gradijent: 25% B 5 min 25% B do 55% B za 20 min) da bi se dobila 4-((3-((ciklopentiloksi)metil)-4-(4,6-dimetoksi-5-metilpiridin-2-il)-5-metilfenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (8,44 mg, prinos 12,0%). LC-MS: m/z 485.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 6.65 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 -3.73 (m, 5H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 - 1.99 (m, 5H), 1.60 - 1.45 (m, 8H).
[1905] Primer A26
[1907] 4-((2-(ciklopropoksimetil)-2'-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 256)
[1908]
[1911] Korak A 1-bromo-2-(ciklopropoksimetil)-4-jodbenzen
[1913]
[1916] U rastvor 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodbenzena (2,0 g, 5,32 mmol) u THF (20 ml) dodato je t-BuOK (717 mg, 6,38 mmol) i ciklopropanol (580 uL, 6,38 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (50 mL) i ekstrahovano sa EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>40 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~5% EtOAc/PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-2-(ciklopropoksimetil)-4-jodo-benzen (1,4 g, prinos 74,6%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 0.74 - 0.70 (m, 2H), 0.59 - 0.56 (m, 2H).
[1917] Korak B 4-((4-bromo-3-(ciklopropoksimetil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[1919]
[1922] U rastvor 1-bromo-2-(ciklopropoksimetil)-4-jodo-benzena (700 mg, 1,98 mmol) i 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (432 mg, 2,97 mmol) u DMA (15 ml) dodat je CuI (75,5 mg, 397 µmol) i DBU (604 mg, 3,97 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL x 3), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>20 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~6% MeOH/DCM gradijent @ 80 mL/min) da bi se dobila 4-((4-bromo-3-(ciklopropoksimetil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (330 mg, prinos 45,0%). LC-MS: m/z 370.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.49 (m, 2H).
[1924] Korak C 4-((2-(ciklopropoksimetil)-2'-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 256)
[1926]
[1929] [0501] U rastvor 4-[4-bromo-3-(ciklopropoksimetil)anilino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (150 mg, 405 µmol) i 2-(2-fluoro-3,5-dimetoksi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (180 mg, 608 µmol) u THF (2 ml) i H<2>O (2 mL) dodat je XPhos Pd G3 (34,3 mg, 40,5 µmol) i Cs<2>CO<3>(264 mg, 810 µmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 16 sati pod azotom. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (10 mL x 3), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen prep. HPLC (Kolona: Welch Xtimate C18; Mobilna faza A: voda (0,1% NH3<3>H<2>O+NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CAN; Brzina protoka: 25 mL/min; Gradijent: 35% B 5 min 35% B do 65% B za 20 min) da bi se dobila 4-((2-(ciklopropoksimetil)-2'-fluoro-3',5'-dimetoksi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (81,59 mg, prinos 43,4%). Alternativno, Pd(dppf)Cl<2>i Na<2>CO<3>može se koristiti umesto XPhos Pd G3 i Cs<2>CO<3>. LC-MS: m/z 460.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 7H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 0.37 - 0.36 (m, 4H).
[1931] Primer A27
[1933] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-ciklopropoksi-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 265)
[1934]
[1937] Korak A 1-bromo-3-(2-hloroetoksi)-2-fluorobenzen
[1939]
[1942] U rastvor 3-bromo-2-fluoro-fenola (5,0 g, 26,2 mmol) u EtOH (50 ml) dodat je NaOH (1,05 g, 26,2 mmol) u H<2>O (10 mL). Nakon mešanja od 0,5 sati, smeši je dodat 1-bromo-2-hloro-etan (4,34 mL, 52,4 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana etil acetatom (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>120 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0-10% EtOAc/PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-3-(2-hloroetoksi)-2-fluorobenzen (4,6 g, prinos 69,3%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
[1944] Korak B 1-bromo-2-fluoro-3-(viniloksi)benzen
[1945] U rastvor 1-bromo-3-(2-hloroetoksi)-2-fluoro-benzena (4,6 g, 18,2 mmol) u THF-u (40 ml) dodato je t-BuOK (4,07 g, 36,3 mmol). Smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL), ekstrahovana etil acetatom (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>80 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0-5% EtOAc/PE gradijent @100 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-2-fluoro-3-viniloksi-benzen (2,8 g, prinos 71,1%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H).
[1947] Korak C 1-bromo-3-ciklopropoksi-2-fluorobenzen
[1949]
[1952] U rastvor 1-bromo-2-fluoro-3-viniloksi-benzena (1,0 g, 4,61 mmol) i hlorojodometana (1,34 ml, 18,4 mmol) u DCE (15 ml) dodat je 2 M ZnEt<2>(5.76 ml, 11,52 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Zatim je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl (10 mL), ekstrahovano sa DCM (15 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>12 g Sepallash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0-2% EtOAc/PE gradijent @ 40 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-3-(ciklopropoksi)-2-fluoro-benzen (0,9 g, prinos 84,5%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.18 - 7.13(m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.92 -6.85 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 4H)
[1954] Korak D 2-(3-ciklopropoksi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1956]
[1959] [0510] U rastvor 1-bromo-3-(ciklopropoksi)-2-fluoro-benzena (0,9 g, 3,90 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (1,98 g, 7,79 mmol) u dioksanu (20 ml) dodat je Pd(dppf)Cl<2>·CH<2>Cl<2>(318 mg, 390 µmol) i KOAc (1,15 g, 11,7 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml), ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>20 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~3% EtOAc/PE gradijent @ 80 mL/min) da bi se dobio 2-(3-ciklopropoksi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0,6 g, prinos 55,4%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 1.29 (s, 12H), 0.75 - 0.68 (m, 4H).
[1961]
[1964] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-ciklopropoksi-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 265) je sintetisana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A i D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B i 2-(3-ciklopropoksi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana u koraku D. LC-MS: m/z 470.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 6H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 8H), 0.90 - 0.72 (m, 4H).
[1966] Primer A28
[1968] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-(etilamino)-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 278)
[1969]
[1972] Korak A 3-bromo-N-etil-2-fluoroanilin
[1974]
[1977] U rastvor 3-bromo-2-fluoroanilina (1,0 g, 5,26 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je jodoetan (337 µl, 4,21 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml), ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (10 ml x 3), osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>20 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0-10% EtOAc/PE gradijent @ 40 mL/min) da bi se dobio 3-bromo-N-etil-2-fluoro-anilin (0,5 g, prinos 43,6%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.63 -6.59 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[1979] Korak B N-etil-2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[1980] U rastvor 3-bromo-N-etil-2-fluoro-anilina (0,5 g, 2,29 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (1,05 g, 4,13 mmol) u dioksanu (10 ml) dodat je Pd(dppf)Cl<2>(168 mg, 229 µmol) i KOAc (675 mg, 6,88 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml), ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>12 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~5% EtOAc/PE gradijent @ 40 mL/min) da bi se dobio N-etil-2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (0,52 g, prinos 85,5%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 3.82 (brs, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[1982]
[1985] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-(etilamino)-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 278) je sintetisana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A i D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B i N-etil-2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina u koraku D. LC-MS: m/z 457.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 6.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 5H), 3.18-3.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.30 -2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[1987] Primer A29
[1989] 4-((2-(ciklopropoksimetil)-2'-(difluorometil)-3'-etoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 279)
[1990]
[1993] Korak A 2-bromo-6-etoksibenzaldehid
[1995]
[1998] U rastvor 2-bromo-6-hidroksibenzaldehida (5,0 g, 24,9 mmol) u DMF (50 ml) dodat je jodoetan (2,98 ml, 37,3 mmol) i K<2>CO<3>(6.88 g, 49,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa H<2>O (100 ml), ekstrahovano sa EtOAc (30 ml x 3). Spojene organske faze su isprane rastvorom soli (50 ml x 2), osušene preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>80 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~10% EtOAc/PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobio 2-bromo-6-etoksibenzaldehid (5,0 g, prinos 87,8%). LC-MS: m/z 228.9 (M+H)<+>.
[2000] Korak B 1-bromo-2-(difluorometil)-3-etoksibenzen
[2001]
[2004] U rastvor 2-bromo-6-etoksibenzaldehida (2,0 g, 8,73 mmol) u DCM (20 ml) dodat je DAST (1,73 ml, 13,1 mmol) i EtOH (402 mg, 8,73 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati. Smeša je razblažena sa H<2>O (20 mL), ekstrahovano sa DCM (10 mL x 2). Spojene organske faze su isprane rastvorom soli (20 mL x 2), osušene preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>20 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~7% EtOAc/PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-2-(difluorometil)-3-etoksibenzen (1,1 g, 4,38 mmol, prinos 50,2%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.33 - 7.05 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[2006] Korak C 2-(2-(difluorometil)-3-etoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[2008]
[2011] [0524] U rastvor 1-bromo-2-(difluorometil)-3-etoksibenzena (1,0 g, 3,98 mmol) u DMSO (10 ml) dodat je 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (1,52 g, 5,97 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(145.72 mg, 199 µmol) i KOAc (1,17 g, 12,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati pod azotom. Nakon hlađenja, smeša je razblažena vodom (100 ml), ekstrahovana sa EtOAc (10 ml x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (10 ml x 3), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>12 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~7% EtOAc/PE gradijent @ 30 mL/min) da bi se dobio 2-(2-(difluorometil)-3-etoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioksaborolan (900 mg, prinos 75,8%). LC-MS: m/z 299.2 (M+H)<+>.
[2013]
[2016] 4-((2-(ciklopropoksimetil)-2'-(difluorometil)-3'-etoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 279) je sintetisan prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A i D) korišćenjem ciklopropanola u koraku B i 2-(2-(difluorometil)-3-etoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana u koraku D. LC-MS: m/z 462.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.76 - 6.61 (m, 2H), 6.41 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 3.24 - 3.04 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.31 - 0.21 (m, 4H).
[2018] Primer A30
[2020] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-etoksi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 229)
[2022]
[2025] 2-(3-etoksi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan je sintetisan prema postupcima opisanim za pripremu 22-3 (korak A i B u primeru A24) korišćenjem 3-bromo-2metilfenola u koraku A. LC-MS: m/z 263.2 (M+H)<+>.
[2027]
[2030] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-etoksi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 229) je sintetisana prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak B i D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B, 2-(3-etoksi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana u koraku D. LC-MS: m/z 454.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 3H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.84 - 3.74 (m, 5H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 11H).
[2032] Primer A31
[2034] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-ciklopropoksi-2'-fluoro-5'-metoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 249)
[2036]
[2039] [0530] 2-[3-(ciklopropiloksi)-2-fluoro-5-metoksifenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan je sintetisan prema postupcima opisanim za pripremu 25-5 (korak A do D u primeru A27) korišćenjem 2-fluoro-5-metoksifenola u koraku A. LC-MS: m/z 309.2 (M+H)<+>.
[2041]
[2044] 4-((2-((ciklopentiloksi)metil)-3'-ciklopropoksi-2'-fluoro-5'-metoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 249) sintetisana je prema postupcima opisanim za pripremu Primera A3 (korak A i D) korišćenjem ciklopentanola u koraku B i 2-[3-(ciklopropiloksi)-2-fluoro-5-metoksifenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana u koraku D. LC-MS: m/z 500.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 9H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.02 -1.99 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 8H), 0.84 - 0.78 (m, 4H).
[2046] Primer A32
[2048] 4-((3'-ciklopropoksi-2-(ciklopropoksimetil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 294)
[2049]
[2052] Korak A 1-bromo-3-ciklopropoksi-2-metilbenzen
[2054]
[2057] Smeša 3-bromo-2-metilfenola (2 g, 10,7 mmol), bromociklopropana (5,17 g, 43 mmol), Cs<2>CO<3>(6.97 g, 21,39 mmol) i KI (355 mg, 2,14 mmol) u DMA (20 ml) je zagrejana na 150 °C tokom 80 minuta pod mikrotalasnom pećnicom Biotage. Nakon hlađenja, smeša je razblažena rastvorom soli (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 2). Organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 ml x 3), osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>120 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 100% PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-3-ciklopropoksi-2-metilbenzen (1,5 g, prinos 61,7%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.17 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 0.79 - 0.77 (m, 4H).
[2059] Korak B 2-(3-ciklopropoksi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[2060]
[2063] U rastvor 1-bromo-3-ciklopropoksi-2-metilbenzena (1,5 g, 6,61 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (2,01 g, 7,93 mmol) u DMSO (10 ml) dodat je Pd(dppf)Cl<2>(483 mg, 661 umol) i KOAc (1,30 g, 13,2 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je sipana u H<2>O (120 mL) i ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 2). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (60 mL x 2), osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>120 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 100% PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 2-(3-ciklopropoksi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,24 g, prinos 68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.24 (s, 12H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.55 (m, 2H).
[2065] 4-((3'-ciklopropoksi-2-(ciklopropoksimetil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[2067]
[2070] [0538] U rastvor 4-[4-bromo-3-(ciklopropoksimetil)anilino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (1,4 g, 3,78 mmol) i 2-(3-ciklopropoksi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1,14 g, 4,16 mmol) u THF (8 mL) i H<2>O (4 mL) dodato je XPhos Pd G3 (320 mg, 378 umol) i Cs<2>CO<3>(2,46 g, 7,56 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Smeša je podešena sa 1N HCl do pH = 5, ekstrahovano sa EtOAc (100 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen prep. HPLC (kolona: Xtimate C18150*40mm*10um; mobilna faza: [voda (NH<3>·H<2>O+NH<4>HCO<3>)-CH<3>CN]; B%: 25%-55%, 8 min) da bi se dobila 4-((3'-ciklopropoksi-2-(ciklopropoksimetil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (586,7 mg, prinos 35,46%). LC-MS: m/z 438.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 6.65 - 6.62 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 5H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.69 - 0.67 (m, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 4H).
[2072] Primer A33
[2074] 4-((2'-hloro-2-(ciklopropoksimetil)-3'-etoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 295)
[2076]
[2078]
[2081] Korak A 1-bromo-2-hloro-3-etoksibenzen
[2082]
[2085] U rastvor 3-bromo-2-hlorfenola (10 g, 48,2 mmol) u DMF (30 ml) dodat je EtI (15,0 g, 96,4 mmol) i K<2>CO<3>(13.3 g, 96,4 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 ml x 3), osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>80 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~4% EtOAc/PE @ 100 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-2-hloro-3-etoksibenzen (11 g, prinos 96,9%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.22 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[2087] Korak B 2-(2-hloro-3-etoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[2089]
[2092] U rastvor 1-bromo-2-hloro-3-etoksi-benzena (11 g, 46,7 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (13,1 g, 51,4 mmol) u dioksanu (100 ml) dodat je Pd(dppf)Cl<2>(3,42 g, 4,67 mmol) i KOAc (13,8 g, 140 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (100 ml), zatim ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 ml x 3), osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>220 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0-12% EtOAc/PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 2-(2-hloro-3-etoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (8,5 g, prinos 64,4%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H).
[2094] 4-((2'-hloro-2-(ciklopropoksimetil)-3'-etoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 295)
[2095]
[2098] U rastvor 4-[4-bromo-3-(ciklopropoksimetil)anilino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,5 g, 1,35 mmol) i 2-(2-hloro-3-etoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (420 mg, 1,49 mmol) u THF (15 mL) i H<2>O (4 mL), dodati su XPhos Pd G3 (229 mg, 270 umol) i Cs<2>CO<3>(1,32 g, 4,05 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (20 ml), zakiseljena sa 1N HCl do pH = 5, a zatim ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen prep. HPLC (kolona: Boston Prime C18150*30mm*5um; mobilna faza: [voda (NH<3>·H<2>O+NH<4>HCO<3>)-CH<3>CN]; B%: 28%-58%, 7 min) da bi se dobila 4-((2'-hloro-2-(ciklopropoksimetil)-3'-etoksi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (286 mg, prinos 47%). LC-MS: m/z 446.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 -6.55 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.91 - 3.89 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.12 - 0.01 (m, 4H).
[2100] Primer A34
[2102] 4-((2-(ciklopropoksimetil)-3'-etoksi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 355)
[2103]
[2106] Korak A 1-bromo-3-etoksi-2-metilbenzen
[2108]
[2111] U rastvor 3-bromo-2-metil-fenola (3 g, 16,0 mmol) u DMF (30 ml) dodat je EtI (2,50 g, 16,0 mmol, 1,28 ml) i K<2>CO<3>(5,54 g, 40,1 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 5 sati. Smeša je razblažena vodom (120 ml), ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Spojene organske faze su isprane rastvorom soli (60 ml), osušene preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>80 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~1% EtOAc/PE etarski gradijent pri 100 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-3-etoksi-2-metilbenzen (2,9 g, prinos 84,1%).
[2113] Korak B 2-(3-etoksi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[2114] U rastvor 1-bromo-3-etoksi-2-metil-benzena (2,9 g, 13,5 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (4,11 g, 16,2 mmol) u dioksanu (50 ml) dodat je Pd(dppf)Cl<2>(987 mg, 1,35 mmol) i KOAc (2,65 g, 27,0 mmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom 8 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (60 ml x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>80 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~2% EtOAc/PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 2-(3-etoksi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (2,8 g, prinos 79,2%). LC-MS: m/z 262,9 (M+H)<+>.
[2116] Korak C 4-((2-(ciklopropoksimetil)-3'-etoksi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 355)
[2118]
[2121] [0552] U rastvor 2-(3-etoksi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (212 mg, 810 umol) i 4-((4-bromo-3-(ciklopropoksimetil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (150 mg, 405) u THF (3 ml) i H<2>O (2 mL), dodati su XPhos Pd G3 (34,3 mg, 40,5 umol) i Cs<2>CO<3>(264 mg, 810 umol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml), zakiseljena sa 1N HCl do pH = 5, ekstrahovano etil acetatom (30 mL x 2). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL x 2), osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>4 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~25% gradijenta etil acetata/petrolej etra pri 100 ml/min) i dalje prečišćena prečišćenom pomoću prep. HPLC (kolona: Welch Xtimate C18 150*30mm*5µm; mobilna faza: [voda (NH<3>·H<2>O+NH<4>HCO<3>)-CH<3>CN]; B%: 25%-55%, 7 min) da bi se dobio proizvod 4-((2-(ciklopropoksimetil)-3'-etoksi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (16,15 mg, prinos 9,3%). LC-MS: m/z 426.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 3H), 6.68 - 6.62 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.29 - 0.26 (m, 4H).
[2123] Primer A35
[2125] 4-({3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-4-(5-etoksi-4-metilpiridin-3-il)fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 411)
[2127]
[2129]
[2132] Korak A: 3-bromo-5-etoksi-4-metilpiridin
[2133]
[2136] NaH (2,87 g, 71,7 mmol, 60% u mineralnom ulju) je dodat u EtOH (25 mL) na 25 °C. Nakon mešanja od 0,5 sati, dodat je rastvor 3,5-dibromo-4-metilpiridina (10 g, 39,9 mmol) u DMF (100 mL). Dobijena smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom (100 mL), ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (120 g SepaFlash<®>Fleš kolona sa silicijum dioksidom, eluent od 0~30% EtOAc/PE gradijent @ 100 mL/min) da bi se dobio 3-bromo-5-etoksi-4-metilpiridin (6,1 g, prinos 70,8%). LC-MS: m/z 217.4 (M+H)<+>.
[2138] Korak B: (5-etoksi-4-metilpiridin-3-il)boronska kiselina
[2140]
[2143] Smeši 3-bromo-5-etoksi-4-metil-piridina (3,0 g, 13,9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (4,58 g, 18,1 mmol) u dioksanu (10 ml), dodat je KOAc (4,09 g, 41,7 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(1.02 g, 1,39 mmol). Nakon degazacije i produvavanja azotom tri puta, reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati u atmosferi azota. Nakon hlađenja, reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (80 g SepaFlash<®>Kolona sa silicijum dioksidom, eluent od 0~20% MeOH/DCM gradijent @ 40 mL/min) da bi se dobila sirova supstanca. Ova sirova supstanca je dalje triturirana sa PE/EtOAc (V/V=10:1, 50 mL) da bi se dobila (5-etoksi-4-metil-3-piridil)boronska kiselina (2,44 g, prinos 97,1%). LC-MS: m/z 182.2 (M+H)<+>.
[2145] Korak C: 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodobenzen
[2146]
[2149] Smeša bromo-4-jodo-2-metilbenzena (20,0 g, 67,36 mmol), AIBN (5,53 g, 33,68 mmol) i NBS (11,99 g, 67,36 mmol) u CCl<4>(300 mL) je zagrejano na 80 °C i mešano 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (100% PE) da bi se dobio 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodobenzen (8,0 g, prinos 31,6%).
[2151] Korak D: 2-[(2-bromo-5-jodofenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-inden
[2153]
[2156] U rastvor 2,3-dihidro-1H-inden-2-ola (0,86 g, 6,39 mmol) u DMF (40 ml) dodat je NaH (319 mg, 7,98 mmol, 60% u mineralnom ulju) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Zatim je u gornji rastvor dodat rastvor 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodbenzena (2,00 g, 5,32 mmol) u DMF (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zatim je reakciona smeša ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH<4>Cl (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (0~10% EtOAc u PE) da bi se dobio 2-[(2-bromo-5-jodfenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-inden (450 mg, prinos 19,7%).
[2158] Korak E: 4-((4-bromo-3-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[2159] U rastvor 2-[(2-bromo-5-jodfenil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-indena (450 mg, 1,05 mmol) u DMAc (10 ml) dodat je CuI (40 mg, 0,21 mmol), 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (304 mg, 2,10 mmol) i DBU (93,13 mg, 0,61 mmol). Dobijena smeša je mešana na 120 °C tokom 5 sati u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (20 ml). pH je podešena na 7 pomoću sirćetne kiseline. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>(20 ml x 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (0-10% MeOH u CH<2>Cl<2>) da bi se dobila 4-({4-bromo-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (35 mg, prinos 44,9%). LC-MS: m/z 447.9 (M+H)<+>.
[2161] Korak F: 4-({3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-4-(5-etoksi-4-metilpiridin-3-il)fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 411)
[2163]
[2166] [0565] Smeši 4-((4-bromo-3-(((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksi)metil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (225 mg, 0,504 mmol), (5-etoksi-4-metil-3-piridil)borne kiseline (365 mg, 2,02 mmol) u H<2>O (1 mL) i dioksan (4 mL), dodat je Cs<2>CO<3>(329 mg, 1,01 mmol) i Pd(dppf)Cl<2>(73,8 mg, 101 µmol). Nakon degazacije i pročišćavanja sa N<2>3 puta. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 sati pod N<2>atmosferom. Nakon hlađenja, smeša je razblažena vodom (10 mL), zakiseljena sa 1M aq. HCl do pH = 5, ekstrahovano etil acetatom (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (ISCO<®>4 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~10% MeOH/DCM gradijenta @ 20 mL/min) i dalje prečišćena pomoću prep. HPLC (Phenomenex C18 80*40mm*5 µm; Mobilna faza A: Voda (0,05% NH3<3>·H<2>O+10 mM NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 40 mL/min; Gradijent: 25% B do 55% B za 7 min) da bi se dobila 4-({3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi)metil]-4-(5-etoksi-4-metilpiridin-3-il)fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (20,6 mg, prinos 7,7%). LC-MS: m/z 503.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 4H), 6.87 -6.82 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 5H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 16.2, 4.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.2, 4.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[2168] Primer A36
[2170] 4-({4-[4-(difluorometil)-5-etoksipiridin-3-il]-3-[(3-metilbutoksi)metil]fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 413)
[2172]
[2173] Korak A: 3-hloro-5-etoksiizonikotinonitril
[2175]
[2178] U rastvor EtOH (2,53 g, 55 mmol) u DMF (25 mL) dodat je NaH (2,20 g, 55 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0 °C. Nakon mešanja od 0,5 sati, dodat je 3,5-dihloroizonikotinonitril (10,0 g, 57,8 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je razblažen rastvorom soli (100 mL), ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (80 g SepaFlash<®>Silicijumska fleš kolona, eluent od 0-40% EtOAc/PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobio 3-hloro-5-etoksiizonikotinonitril (1,5 g, prinos 14,2%). LC-MS: m/z 183.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[2180] Korak B: 3-hloro-5-etoksiizonikotinaldehid
[2182]
[2185] U rastvor 3-hloro-5-etoksiizonikotinonitrila (1,0 g, 5,48 mmol) u DCM (30 ml) dodat je DIBAL-H (7,30 ml, 10,95 mmol, 1,5 M rastvor u toluenu) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša ugašena zasićenim rastvorom kalijum-natrijumtartarata, ekstrahovana sa DCM (100 ml x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (40 g SepaFlash<®>Silicijumska fleš kolona, eluent od 0~20% EtOAc/PE @ 50 mL/min) da bi se dobio 3-hloro-5-etoksiizonikotin aldehid (380 mg, prinos 37,4%). LC-MS: m/z 186.0 (M+H)<+>.
[2187] Korak C: 3-hloro-4-(difluorometil)-5-etoksipiridin
[2188]
[2191] U rastvor 3-hloro-5-etoksiizonikotinoaldehida (380 mg, 2,05 mmol) u DCM (5 ml) ohlađen ledenom vodom dodat je DAST (406 μL, 3,07 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim NaHCO<3>(50 mL), ekstrahovano sa DCM (50 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (4 g SepaFlash<®>Silicijumska fleš kolona, eluent od 10~40% EtOAc/PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobio 3-hloro-4-(difluorometil)-5-etoksipiridin (380 mg, prinos 89,2%). LC-MS: m/z 208.1 (M+H)<+>.
[2193] Korak D: 1-bromo-4-jodo-2-((izopentiloksi)metil)benzen
[2195]
[2198] U rastvor 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodo-benzena (2 g, 5,32 mmol) i 3-metilbutan-1-ola (469 mg, 5,32 mmol) u THF (6 ml) dodat je t-BuOK (896 mg, 7,98 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C i mešana 16 sati. Nakon koncentrovanja, ostatak je razblažen rastvorom soli (30 ml), ekstrahovan sa EtOAc (50 ml x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (40 g SepaFlash<®>Fleš kolona sa silicijum dioksidom, eluent od 100% PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobio 1-bromo-4-jodo-2-((izopentiloksi)metil)benzen (1,7 g, prinos 83,4%).
[2200] Korak E: 4-((4-bromo-3-((izopentiloksi)metil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[2201]
[2204] U rastvor 1-bromo-4-jodo-2-((izopentiloksi)metil)benzena (1,7 g, 4,44 mmol) i 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (1,29 g, 8,9 mmol) u DMA (15 ml) dodat je CuI (169 mg, 888 µmol) i DBU (2,03 g, 13,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 sati. Nakon koncentrovanja, ostatak je razblažen vodom (20 ml), zakiseljen sa 1M aq. HCl do pH=6, ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 2). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (40 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~10% MeOH/DCM gradijent) da bi se dobila 4-((4-bromo-3-((izopentiloksi)metil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina (1,0 g, prinos 56,3%). LC-MS: m/z 400.2 (M+H)<+>.
[2206] Korak F: metil 4-((4-bromo-3-((izopentiloksi)metil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
[2208]
[2211] [0578] U rastvor 4-((4-bromo-3-((izopentiloksi)metil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (1,0 g, 2,50 mmol) i MeI (187 uL, 3,00 mmol) u DMF (10 ml) dodat je K<2>CO<3>(863 mg, 6,25 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 2). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (40 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 10~40% EtOAc/PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobio metil 4-[4-bromo-3 (izopentiloksimetil)anilino]tetrahidropiran-4-karboksilat (1,03 g, prinos 99,6%). LC-MS: m/z 414.3 (M+H)<+>.
[2213] Korak G: metil 4-((3-((izopentiloksi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
[2215]
[2218] U rastvor metil 4-[4-bromo-3-(izopentiloksimetil)anilino]tetrahidropiran-4-karboksilata (1,03 g, 2,49 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (758 mg, 3 mmol) u dioksanu (10 ml) dodat je KOAc (488 mg, 4,97 mmol) i Pd(dppf)Cl<2>(182 mg, 249 µmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja i koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (24 g SepaFlash® Silica Flash kolona, eluent od 0~20% EtOAc/PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobio metil 4-[3-(izopentiloksimetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilino]tetrahidropiran-4-karboksilat (200 mg, prinos 17,4%). LC-MS: m/z 462.3 (M+H)<+>.
[2219] Korak H: metil 4-((4-(4-(difluorometil)-5-etoksipiridin-3-il)-3-((izopentiloksi)metil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
[2221]
[2224] [0582] U rastvor metil 4-[3-(izopentiloksimetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilino]tetrahidropiran-4-karboksilata (111 mg, 241 µmol) i 3-hloro-4-(difluorometil)-5-etoksipiridina (50 mg, 241 µmol) u THF (2 ml) i H<2>O (0,2 mL), dodati su Catacxium A-Pd-G2 (16,1 mg, 24,1 µmol) i K<2>CO<3>(66,6 mg, 482 µmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C pod azotom tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je razblažen rastvorom soli (20 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (4 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~20% EtOAc/PE gradijent @ 20 mL/min) da bi se dobio metil 4-((4-(4-(difluorometil)-5-etoksipiridin-3-il)-3-((izopentiloksi)metil)fenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (60 mg, prinos 48,9%). LC-MS: m/z 507.4 (M+H)<+>.
[2226] Korak I: 4-({4-[4-(difluorometil)-5-etoksipiridin-3-il]-3-[(3-metilbutoksi)metil]fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 413)
[2228]
[2231] U rastvor metil 4-[4-[4-(difluorometil)-5-etoksi-3-piridil]-3-(izopentiloksimetil)anilino]tetrahidropiran-4-karboksilata (60 mg, 118 µmol) u MeOH (4 ml), THF (1 ml) i H<2>O (1 mL) dodat je LiOH·H<2>O (24,9 mg, 592 µmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 3 sata. Nakon koncentrovanja, ostatak je razblažen vodom (20 mL), zakiseljen sa 1 M aq. HCl do pH=6, ekstrahovano sa EtOAc (20 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen prep. HPLC (Kolona: Boston Prime C18150*30mm*5um; Mobilna faza A: Voda (0,05% NH<3>.H<2>O+10 mM NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 40 mL/min; Gradijent: 30% B do 60% B za 7 min) da bi se dobila 4-({4-[4-(difluorometil)-5-etoksipiridin-3-il]-3-[(3-metilbutoksi)metil]fenil}amino)oksan-4-karboksilna kiselina (8 mg, prinos 13,3%). LC-MS: m/z 493.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.42 (m, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.84 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H).
[2232] Primer A37
[2234] 4-{[3-({biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi}metil)-4-(5-etoksi-4-metilpiridin-3-il)fenil]amino}oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 416)
[2236]
[2239] Korak A: 3-((2-bromo-5-jodobenzil)oksi)biciklo[3.1.0]heksan
[2241]
[2244] U rastvor biciklo[3.1.0]heksan-3-ola (887,9 mg, 9,05 mmol) u THF (20 ml) dodat je t-BuOK (1,52 g, 13,57 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 minuta pod azotom, kap po kap je dodat rastvor 1-bromo-2-(bromometil)-4-jodo-benzena (1,7 g, 4,52 mmol) u THF (8 ml).
[2245] Nakon dodavanja, dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata. Zatim je smeša ugašena sa H<2>O (20 mL), ekstrahovano sa EtOAc (30 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (40 g SepaFlash<®>Silica Flash kolona, eluent od 0~5% EtOAc/PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobio 3-[(2-bromo-5-jodo-fenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan (1,19 g, prinos 66,9%).<1>H NMR (400MHz, CD<3>OD) δ 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4.
[2246] 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.11 - 1.06 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 1H), 0.28 - 0.20 (m, 1H).
[2248] Korak B: 4-((3-((biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi)metil)-4-bromofenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kiselina
[2250]
[2253] U rastvor 3-[(2-bromo-5-jodo-fenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksana (500 mg, 1,27 mmol) i 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (369,30 mg, 2,54 mmol) u DMA (8 ml), dodat je DBU (0,7 ml, 4,45 mmol) i CuI (48,45 mg, 254,42 µmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je sipana u vodu (50 ml), neutralisana sa 1M aq. HCl do pH = 7, ekstrahovano sa EtOAc (40 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (12 g SepaFlash<®>Kolona sa silicijum dioksidom, eluent od 0~50% EtOAc/PE gradijent @ 50 mL/min) da bi se dobila 4-[3-(3-biciklo[3.1.0]heksaniloksimetil)-4-bromo-anilino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (400 mg, prinos 74,7%). LC-MS: m/z 409.7 (M+H)<+>.
[2255] Korak C: 4-{[3-({biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi}metil)-4-(5-etoksi-4-metilpiridin-3-il)fenil]amino}oksan-4-karboksilna kiselina (Jedinjenje 416)
[2256]
[2259] U rastvor 4-((3-((biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi)metil)-4-bromofenil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (70 mg, 171 µmol) i (5-etoksi-4-metilpiridin-3-il)borne kiseline (123 mg, 682 µmol) u dioksanu (1 mL) i H<2>O (0,25 mL) dodato je Pd(dppf)Cl<2>(24,9 mg, 34,1 µmol) i Cs<2>CO<3>(111 mg, 341 µmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati pod azotom. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom (5 ml), zakiseljena sa 2M aq. HCl do pH=6, ekstrahovano sa EtOAc (5 mL x 2). Spojena organska faza je isprana rastvorom soli, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen prep. HPLC (Kolona: Phenomenex C18 80*40mm*3um; Mobilna faza A: Voda (0,05% NH<3>.H<2>O+10 mM NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 40 mL/min; Gradijent: 25% B do 55% B za 7 min) da bi se dobila 4-{[3-({biciklo[3.1.0]heksan-3-iloksi}metil)-4-(5-etoksi-4-metilpiridin-3-il)fenil]amino}oksan-4-karboksilna kiselina (9,32 mg, prinos 11,2%). LC-MS: m/z 467.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 5H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.62 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 0.38 -0.27 (m, 2H).
[2261] Jedinjenja u Tabeli 1 su sintetisana korišćenjem sličnog postupka opisanog u gornjim primerima, koristeći odgovarajuće polazne materijale. Uslovi razdvajanja za određena jedinjenja su sledeći.
[2263] Jedinjenja 125 i 126 su razdvojena na sledeći način: Preparativna HPLC prečišćavanje (Kolona: YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: Voda (10 mM NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent: 20% B do 56% B za 8 min).
[2265] Jedinjenja 130 i 131 su razdvojena na sledeći način: Prep.HPLC prečišćavanje (Kolona: XBridge Prep OBD C18 Kolona, 30* 150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: Voda (10 mM NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH3CN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent: 5% B do 85% B za 8 min).
[2266] Jedinjenja 158 i 159 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u EtOH]; B%: 35%-35%).
[2268] Jedinjenja 196 i 197 su razdvojena na sledeći način: Prep. HPLC prečišćavanje (Kolona: Welch Xtimate C18 150 * 25 mm, 5 µm; Mobilna faza A: Voda (0,05% NH3<3>·H<2>O+10 mM NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH3CN; Brzina protoka: 40 mL/min; Gradijent: 22% B do 55% B za 7 min).
[2270] Jedinjenja 200 i 201 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>·H<2>O u MeOH]; B%: 30%-30%).
[2272] Jedinjenja 210 i 211 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u EtOH]; B%: 35% - 35%).
[2274] Jedinjenja 213 i 214 su razdvojena na sledeći način: Prep. HPLC prečišćavanje (Kolona: Welch Xtimate C18 150 * 30 mm, 5 µm; Mobilna faza A: Voda (0,05% NH3<3>·H<2>O+10 mM NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 40 mL/min; Gradijent: 22% B do 55% B za 7 min).
[2276] Jedinjenja 216 i 217 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u MeOH]; B%: 30%-30%).
[2278] Jedinjenja 223 i 224 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u MeOH]; B%: 20%-20%).
[2280] Jedinjenja 237 i 238 su razdvojena na sledeći način: Prep. HPLC prečišćavanje (Kolona: Boston Prime C18 150 * 30 mm, 5 µm; Mobilna faza A: Voda (0,05% NH3<3>·H<2>O+10 mM NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: CH<3>CN; Brzina protoka: 30 mL/min; Gradijent: 30% B do 60% B za 7 min).
[2281] Jedinjenja 241 i 242 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u MeOH]; B%: 35%-35%).
[2283] Jedinjenja 259 i 260 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u i-PrOH]; B%: 20%-20%).
[2285] Jedinjenja 268 i 269 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u EtOH]; B%: 20%-20%).
[2287] Jedinjenja 299 i 300 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1% NH<3>H<2>O u i-PrOH]; B%: 30%-30%). Brzina protoka: 2,5 mL/min, temperatura kolone: 40 °C.
[2289] Jedinjenja 308 i 309 su razdvojena na sledeći način: SFC razdvajanje (Kolona: DAICEL CHIRALPAK OJ (250 mm * 30 mm, 10 µm); mobilna faza: A za CO<2>, B za [0,1 % NH<3>H<2>O u i-PrOH]; B%: 20%-20%). Brzina protoka: 2,5 mL/min, temperatura kolone: 40 °C.
[2291]
[2292]
[2293]
[2294]
[2295]
[2296]
[2297]
[2298]
[2299]
[2300]
[2301]
[2302]
[2303]
[2304]
[2305]
[2306]
[2307]
[2308]
[2309]
[2310]
[2311]
[2312]
[2313]
[2314]
[2315]
[2316]
[2317]
[2318]
[2319]
[2320]
[2321]
[2322]
[2323]
[2324]
[2325]
[2326]
[2327]
[2328]
[2329]
[2330]
[2331]
[2332]
[2333]
[2334]
[2335]
[2336]
[2337]
[2338]
[2339]
[2340]
[2341]
[2342]
[2343]
[2344]
[2345]
[2346]
[2347]
[2348]
[2349]
[2350]
[2351]
[2352]
[2353]
[2354] Biološki testovi
[2356] In vitro test funkcionalnog antagonista LPA1
[2358] CHO-K1 ćelije koje prekomerno eksprimuju humani LPA1 posejane su u ukupnoj zapremini od 20 µL u mikroploče sa 384 ležišta sa crnim zidovima i providnim dnom, obložene poli-D-lizinom i inkubirane na 37°C tokom odgovarajućeg vremena pre testiranja. Testovi su sprovedeni u 1 x puferu za bojenje koji se sastoji od 1x boje, 1x aditiva A i 2,5 mM probenecida u HBSS / 20 mM Hepes. Probenicid je pripremljen svež. Ćelije su napunjene bojom pre testiranja. Medijum je usisavan iz ćelija i zamenjen sa 20 µL pufera za bojenje. Ćelije su inkubirane 30-60 minuta na 37°C. Nakon nanošenja boje, ćelije su uklonjene iz inkubatora i dodato je 10 µL 3X test jedinjenja. Ćelije su inkubirane 30 minuta na sobnoj temperaturi u mraku da bi se uravnotežila temperatura ploče, a zatim su izložene Oleoyl LPA izazovu na EC<80>. Aktivnost antagonista jedinjenja je merena na FLIPR Tetra (MSD). Mobilizacija kalcijuma je praćena tokom 2 minuta i 10 µL Oleoyl LPA u HBSS / 20 mM Hepes je dodato ćelijama 5 sekundi nakon početka analize. Za određivanje LPA EC<80>, nakon punjenja bojom, ćelije su uklonjene iz inkubatora i dodato je 10 µL HBSS / 20 mM Hepes.3X nosač je uključen u pufer. Ćelije su inkubirane 30 minuta na sobnoj temperaturi u mraku da bi se uravnotežila temperatura ploče. Međurazblaženje LPA zaliha je izvršeno da bi se generisali 4X LPA uzorci u puferu za ispitivanje. Aktivnost LPA agonista je merena na FLIPR Tetra (MSD). Mobilizacija kalcijuma je praćena 2 minuta i 10 µL 4X LPA uzorka u HBSS / 20 mM Hepes je dodato ćelijama 5 sekundi nakon početka ispitivanja. Aktivnost jedinjenja je analizirana korišćenjem CBIS paketa za analizu podataka (ChemInnovation, CA). Procenat inhibicije je izračunat pomoću sledeće formule:
[2360] % Inhibicija =100% x (1 - (srednja RFU testnog uzorka - srednja RFU kontrolne grupe, nosača) / (srednja RFU kontrolne grupe LPA - srednja RFU kontrolne grupe, nosača)).
[2362] Tabela B1 i Tabela B2 prikazuju biološku aktivnost jedinjenja u in vitro testu funkcionalnog antagonista LPA1. Aktivnost testiranih jedinjenja data je u Tabela B1 je sledeći: ++ = IC<50>< 1 µM; + = IC50<50>1 µM - 10 µM; = IC<50>> 10 µM. Aktivnost testiranih jedinjenja data je u Tabela B2 je u µM.
[2363] Tabela B1
[2365]
[2367] Tabela B2
[2369]
[2371] In vitro LPA1 test antagonista kalcijumovog fluksa - Bioduro protokol
[2372] CHO-K1 ćelije koje prekomerno eksprimuju humani LPA1 i G15a posejane su u ukupnoj zapremini od 20 µL (15000 ćelija/ležištu) u Matrigel prethodno obložene ploče sa 384 ležišta (corning-3764) i inkubirane na 37°C. Nakon inkubacije preko noći, ćelije su izgladnjivane u serumu 4 sata. Testovi su izvedeni u puferu za bojenje koji sadrži 1x Fluo-8 AM (AAT Bioquest, 21080) i 2,5 mM probenecid (Thermo Fisher, 36400) u HBSS / 20 mM Hepes. Nakon izgladnjivanja ćelija, medijum je zamenjen sa 20 µL pufera za bojenje i inkubiran na 37°C tokom 30 minuta. Zatim je ćelijama dodato 5 µL 5X jedinjenja titriranog u puferu za bojenje i inkubirano 30 minuta, nakon čega je usledilo izlaganje LPA na EC<80>. Mobilizacija kalcijuma je merena na FLIPR Tetra (MSD). Za određivanje LPA EC80, izgladnele ćelije su inkubirane sa 20 µL pufera za bojenje tokom 1 sata, zatim je ćelijama dodato 5 µL 5X LPA titriranog u puferu za bojenje. Signali kalcijuma indukovani LPA su praćeni na FLIPR.
[2374] Procentualna inhibicija se izračunava pomoću sledeće formule:
[2376] % Inhibicija =100% x (1 - (srednja RFU testnog uzorka - srednja RFU DMSO) / (srednja RFU kontrole LPA - srednja RFU DMSO)).
[2378] Tabela B3 i Tabela B4 pokazuju biološku aktivnost jedinjenja u in vitro LPA1 Testu antagonista kalcijumovog fluksa - Bioduro protokol. Aktivnost testiranih jedinjenja data je u Tabeli B3 ispod na sledeći način: ++ = IC50<50>< 100 nM; + = IC50<50>100 nM - 1 µM; = IC<50>> 1 µM. Aktivnost testiranih jedinjenja data je u Tabela B4 je u nM.
[2380] Tabela B3
[2382]
[2383]
[2384]
[2385]
[2386]
[2387]
[2388]
[2389]
[2390]
[2391]
[2392]
[2394] Tabela B4
[2395]
[2396]
[2397]
[2398]
[2399]
[2400]
[2401]
[2402]
[2403]
[2404]

Claims (32)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
A je C<1-6>alkil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<1-6>alkil, C<3->
<10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril grupe A nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
L<1>je veza, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -NR<10>-, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1->
<3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1->
<9>alkila, halo, hidroksi i cijano;
L<2>je veza, C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen; pri čemu je C<1-3>alkilen, C<2-3>alkenilen, C<2-3>alkinilen, ili C<1-3>heteroalkilen od L<2>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkila, halo, hidroksi i cijano;
X' je N ili CR<3>;
X<2>je N ili CR<5>;
X<3>je N ili CR<7>;
X<4>je O ili CHR<11>; pod uslovom da kada je A jednako C<1-6>alkil, zatim X<4>je O;
X<6>je N ili CR<6>;
n je 0, 1 ili 2;
m je 0, 1, 2 ili 3;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil ili heterociklil grupe R<1>i R<2>nezavistan opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3-10>cikloalkil ili heterociklil; pri čemu je C<3-10>cikloalkil ili heterociklil je opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
R<3>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1->
<5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
<5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
R<4>je halo, cijano, nitro, -OR<14>, -N(R<14>)<2>, -SR<14>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<4>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi, C<1-5>alkoksi i cijano;
ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
R<5>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<15>, -N(R<15>)<2>, -SR<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>, C<1-5>alkil, C<2->
<5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril; pri čemu je C<1->
<5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, 3-5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril od R<5>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>;
R<6>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OR<16>, -N(R<16>)<2>, -SR<16>, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
<5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<6>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
R<7>je vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1->
<5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je -NH-C<1-5>alkil, -N(C<1-5>alkil)<2>, -S-C<1-5>alkil, C<1-5>alkoksi, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3->
<5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<7>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
ili R<6>i R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; pri čemu je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
R<8>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
R<9>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
R<10>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<10>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
R<11>je vodonik, C<1-9>alkil, okso, halo, hidroksi ili cijano;
svaki R<13>je nezavisno vodonik, halo, cijano, nitro, -OH, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3-6-člani heterociklil; pri čemu svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2->
<9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-6>cikloalkil, ili 3- do 6-člani heterociklil od R<13>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
R<14>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<14>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
R<15>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<15>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
R<16>je vodonik, C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil; pri čemu je C<1-5>alkil, C<2-5>alkenil, C<2-5>alkinil, C<3-5>cikloalkil, ili 3-5-člani heterociklil od R<16>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih iz halo, hidroksi i cijano;
svaki Z<1>je nezavisno halo, cijano, nitro, okso, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -L-H, -L-C<1-9>alkil, -L-C<2-9>alkenil, -L-C<2-9>alkinil, -L-C<3-10>cikloalkil, -L-heterociklil, -L-aril ili -L-heteroaril; pri čemu svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3->
<10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>;
svaki L je nezavisno -O-, -S-, -NR<20>-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)-, -OC(O)NR<20>-, -NR<20>C(O)O-, -NR<20>C(O)NR<21>-, -S(O)-, -S(O)<2>-, -S(O)NR<20>-, -S(O)<2>NR<20>-, -NR<20>S(O)-, -NR<20>S(O)<2>-, -NR<20>S(O)NR<21>-, ili -NR<20>S(O)<2>NR<21>-;
svaki R<20>i R<21>je nezavisno vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<20>i R<21>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>ili R<20>i R<21>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterociklil, nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>i
svaki Z<1a>je nezavisno halo, hidroksi, cijano, nitro, okso, -SH, -NH<2>, -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; pri čemu je svaki -NH-C<1-9>alkil, -N(C<1-9>alkil)<2>, -S-C<1-9>alkil, C<1-9>alkoksi, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od Z<1a>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet supstituenata nezavisno izabranih od C<1-9>alkila, okso, halo, hidroksi i cijano.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu A je C<1-6>alkil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, predstavljeno formulom IIA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu prsten A je C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril; i svaki C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril prstena A je nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 3, pri čemu:
(a) A ili prsten A je C<3-10>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>ili
(b) A ili prsten A je heterociklil opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>ili
(c) A ili prsten A je aril, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>ili
(d) A ili prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>ili
(e) A ili prsten A je C<3-10>cikloalkil ili heteroaril.
5. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu:
(a) L<1>je veza, -O-, -NR<10>-, C<1-3>alkilen, ili C<1-3>heteroalkilen; i/ili
(b) L<2>je veza.
6. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu:
(a) X<1>je CR<3>i/ili
(b) R<3>je vodonik, halo ili C<1-5>alkil, pri čemu je C<1-5>alkil opciono supstituisan sa jednim do pet haloa.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu X<1>je N.
8. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu
(a) R<4>je -OR<14>ili C<1-5>alkil, pri čemu je C<1-5>alkil je opciono supstituisan hidroksi sa ili C<1->
<5>alkoksi; i/ili
(b) R<4>je hidroksi, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, ciklopropoksi, ciklobutoksi, metil, etil, n-propil, izopropil, 2-hidroksietil ili metoksimetil.
9. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu:
(a) X<2>je CR<5>i/ili
(b) R<5>je vodonik, halo, cijano, -C(O)-C<1-5>alkil, ili C<1-5>alkil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana od halo, hidroksi i C<1-5>alkoksi; i/ili (c) R<6>je vodonik, cijano, hidroksi, C<1-5>alkoksi, ili C<1-5>alkil.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu X<2>je N.
11. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu:
(a) X<3>je CR<7>; i/ili
(b) R<7>je vodonik, halo, C<1-5>alkil, ili C<1-5>haloalkil.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, pri čemu X<3>je N.
13. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu:
(a) X<4>je O; i/ili
(b) R<8>je vodonik; i/ili
(c) n je 0.
14. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu R<1>i R<2>su svaki nezavisno C<1-9>alkil.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, pri čemu:
(a) R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju C<3-10>cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>; ili
(b) R<1>i R<2>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1>.
16. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu R<13>je vodonik, halo ili C<1-9>alkil.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 3:
(a) predstavljeno formulom IA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat; ili
(b) predstavljeno formulom IF:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat; ili
(c) predstavljeno formulom IH:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat; ili
(d) predstavljenoo formulom IK:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat; ili
(e) predstavljeno formulom IM:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat.
18. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 3:
(a) predstavljeno formulom IIIA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
p je 0, 1 ili 2;
q je 0, 1 ili 2;
s je 0, 1, 2 ili 3;
X<5>je odsutan, O, NR<17>ili C(R<18>)<2>;
R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili - S(O)<2>NR<20>R<21>; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>; i
svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>; ili
(b) predstavljeno formulom IIIC:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
p je 0, 1 ili 2;
q je 0, 1 ili 2;
s je 0, 1, 2 ili 3;
X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R<18>)<2>;
R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili - S(O)<2>NR<20>R<21>; pri
čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>; i
svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>; ili
(c) predstavljeno Formulom IIID:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
p je 0, 1 ili 2;
q je 0, 1 ili 2;
s je 0, 1, 2 ili 3;
X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R<18>)<2>;
R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili - S(O)<2>NR<20>R<21>; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>; i
svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>; ili
(d) predstavljeno Formulom IIIF:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, pri čemu:
p je 0, 1 ili 2;
q je 0, 1 ili 2;
s je 0, 1, 2 ili 3;
X<5>je odsutan, O, NR<17>, ili C(R<18>)<2>;
R<17>je vodonik, C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -C(O)R<20>, -C(O)OR<20>, -C(O)NR<20>, -S(O)R<20>, -S(O)<2>R<20>, -S(O)NR<20>R<21>ili - S(O)<2>NR<20>R<21>; pri čemu je svaki C<1-9>alkil, C<2-9>alkenil, C<2-9>alkinil, C<3-10>cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril od R<17>nezavisno opciono supstituisan sa jednim do pet Z<1a>; i svaki R<18>je nezavisno vodonik ili Z<1>.
19. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano iz sledećih tabela:
Struktura
œtruktura
œtruktura
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili solvat.
20. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
25. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
27. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
29. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
30. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, smešu stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
31. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćen analog ili njegov solvat, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 30 za upotrebu u postupku za lečenje bolesti, poremećaja
ili stanja povezanih sa LPA, pri čemu postupak obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-29, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, smeše stereoizomera, tautomera, izotopski obogaćenog analoga ili njegovog solvata, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 30.
32. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera, tautomer, izotopski obogaćeni analog ili njegov solvat, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 31, pri čemu:
(a) bolest, poremećaj ili stanje povezano sa LPA je bolest povezana sa LPA<1>, i/ili
(b) bolest, poremećaj ili stanje povezano sa LPA je fibroza, odbacivanje transplantata, rak, osteoporoza ili inflamatorni poremećaj, opciono pri čemu:
(i) fibroza je plućna fibroza, fibroza jetre, bubrežna fibroza, srčana fibroza, dermalna fibroza, očna fibroza ili pankreasna fibroza.
(ii) rak je bešike, krvi, kostiju, mozga, dojke, centralnog nervnog sistema, grlića materice, debelog creva, endometrijuma, jednjaka, žučne kese, genitalija, genitourinarnog trakta, glave, bubrega, grkljana, jetre, pluća, mišićnog tkiva, vrata, oralne sluzokože, nosne sluzokože, jajnika, pankreasa, prostate, kože, slezine, tankog creva, debelog creva, želuca, testisa ili štitne žlezde; ili
(c) bolest, poremećaj ili stanje povezano sa LPA je idiopatska plućna fibroza (IPF), nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), hronična bolest bubrega, dijabetska bolest bubrega, sistemska skleroza, COVID-19, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), neuroinflamacija ili multipla skleroza.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20260425A 2022-02-25 2023-02-25 Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću lpa receptora RS67975B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022077844 2022-02-25
CN2022094839 2022-05-25
CN2022117690 2022-09-08
EP23710201.7A EP4482579B1 (en) 2022-02-25 2023-02-25 Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
PCT/CN2023/078288 WO2023160672A1 (en) 2022-02-25 2023-02-25 Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67975B1 true RS67975B1 (sr) 2026-05-29

Family

ID=85569993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260425A RS67975B1 (sr) 2022-02-25 2023-02-25 Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću lpa receptora

Country Status (28)

Country Link
US (3) US11884627B2 (sr)
EP (2) EP4482579B1 (sr)
JP (1) JP2025510512A (sr)
KR (1) KR20240154590A (sr)
CN (1) CN119110795A (sr)
AR (1) AR128613A1 (sr)
AU (1) AU2023225907A1 (sr)
CA (1) CA3253274A1 (sr)
CL (2) CL2024002532A1 (sr)
CO (1) CO2024011399A2 (sr)
CR (1) CR20240353A (sr)
DK (1) DK4482579T3 (sr)
DO (1) DOP2024000165A (sr)
ES (1) ES3070542T3 (sr)
FI (1) FI4482579T3 (sr)
HR (1) HRP20260420T1 (sr)
IL (1) IL315171A (sr)
LT (1) LT4482579T (sr)
MA (1) MA68743B1 (sr)
MX (1) MX2024010344A (sr)
PE (1) PE20242277A1 (sr)
PL (1) PL4482579T3 (sr)
PT (1) PT4482579T (sr)
RS (1) RS67975B1 (sr)
SI (1) SI4482579T1 (sr)
SM (1) SMT202600170T1 (sr)
TW (1) TW202342017A (sr)
WO (1) WO2023160672A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202342017A (zh) * 2022-02-25 2023-11-01 美商洛子峰生物有限公司 用於治療與ｌｐａ受體活性相關的病狀的化合物及組合物
JP2025540714A (ja) * 2022-11-24 2025-12-16 ローツェ・バイオ・インコーポレイテッド Ｌｐａ受容体活性と関連する状態を処置するための化合物および組成物

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2300699A (en) 1998-02-17 1999-08-30 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US20030134853A1 (en) * 2001-09-26 2003-07-17 Priestley Eldon Scott Compounds useful for treating hepatitis C virus
US7285680B2 (en) 2002-05-28 2007-10-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. β-alanine derivatives and the use thereof
EP1553075B1 (en) 2002-10-03 2013-08-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Lpa receptor antagonists
TW200521108A (en) 2003-12-19 2005-07-01 Ono Pharmaceutical Co Compounds having lysophosphatidic acid receptor(LPA)-antagonizing effect and their use
FR2874379B1 (fr) 2004-08-17 2006-10-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
MX2007001943A (es) 2004-08-17 2007-05-09 Galderma Res & Dev Nuevos compuestos biaromaticos activadores de los receptores del tipo receptor activado del proliferador de peroxisoma (ppar) y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
US20070032488A1 (en) 2005-08-05 2007-02-08 Genelabs Technologies, Inc. 6-Membered aryl and heteroaryl derivatives for treating viruses
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
WO2012078593A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof
WO2012138648A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
US20130122297A1 (en) 2011-10-24 2013-05-16 Northwestern University Molecular gauge blocks for building on the nanoscale
WO2013070879A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
SG11201407220YA (en) 2012-06-20 2014-12-30 Hoffmann La Roche N-alkyltriazole compounds as lpar antagonists
SG11201507459YA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Epigen Biosciences Inc Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
PT3013796T (pt) 2013-06-27 2020-03-26 Lg Chemical Ltd Derivados biarílicos como agonistas de gpr120
US10099981B2 (en) 2015-03-31 2018-10-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods for meta-arylation of aromatic alcohols
EP3344619B1 (en) 2015-09-04 2020-10-28 H. Hoffnabb-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
AR108838A1 (es) 2016-06-21 2018-10-03 Bristol Myers Squibb Co Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa
WO2019041340A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Eli Lilly And Company LYSOPHOSPHATIDE ACID RECEPTOR 1 RECEPTOR INHIBITORS (LPAR1)
JP7369125B2 (ja) 2017-12-19 2023-10-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのイソキサゾールｏ－架橋カルバモイルシクロヘキシル酸
JP7202383B2 (ja) 2017-12-19 2023-01-11 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのピラゾールｏ－架橋カルバモイルシクロヘキシル酸
WO2019126087A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azoles as lpa antagonists
US11447475B2 (en) 2017-12-19 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole N-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists
CA3085561A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid triazole azines as lpa antagonists
JP7212047B2 (ja) 2017-12-19 2023-01-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアゾール
CN111712492B (zh) 2017-12-19 2024-05-31 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的环己基酸三唑唑类
ES2962367T3 (es) 2017-12-19 2024-03-18 Bristol Myers Squibb Co Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA)
US11319309B2 (en) 2017-12-19 2022-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azines as LPA antagonists
KR102725744B1 (ko) 2017-12-19 2024-11-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 시클로헥실 산 피라졸 아진
EP3807254A4 (en) * 2018-06-18 2022-03-23 Epigen Biosciences, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
KR102800284B1 (ko) 2018-09-18 2025-04-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 시클로헵틸 산
JP7412424B2 (ja) 2018-09-18 2024-01-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのオキサビシクロ酸
ES2946657T3 (es) 2018-09-18 2023-07-24 Bristol Myers Squibb Co Acidos ciclopentílicos como antagonistas de LPA
CN111434653A (zh) 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 三氮唑类化合物及其制备方法与用途
CN111434655A (zh) 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
US12466804B2 (en) 2019-06-18 2025-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutyl carboxylic acids as LPA antagonists
EP3986552B1 (en) 2019-06-18 2024-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole carboxylic acids as lpa antagonists
KR20220024548A (ko) 2019-06-18 2022-03-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 트리아졸 카르복실산
IL289951B2 (en) 2019-07-30 2025-10-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Urea compound as an LPA1 receptor antagonist
US20230061417A1 (en) 2019-12-12 2023-03-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Thienopyrimidine derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
JP2023505703A (ja) 2019-12-12 2023-02-10 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ｌｐａ受容体２阻害剤としての芳香族アミド誘導体
IL300525A (en) 2020-08-11 2023-04-01 Viva Star Biosciences Ltd Triazole-pyridinyl-substituted azacyclohexyl acetic acid compounds as LPA receptor antagonists
WO2022083703A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Lhotse Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
WO2022100623A1 (zh) 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途
WO2022100625A1 (zh) 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途
CN114621135B (zh) 2020-12-11 2024-01-30 上海拓界生物医药科技有限公司 一种lpa1小分子拮抗剂
US20240190860A1 (en) 2021-03-24 2024-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
KR20240038004A (ko) 2021-07-20 2024-03-22 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 Lpa1 소분자 길항제
JP2024540937A (ja) 2021-10-21 2024-11-06 ローツェ・バイオ・インコーポレイテッド Ｌｐａ受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
TW202342017A (zh) * 2022-02-25 2023-11-01 美商洛子峰生物有限公司 用於治療與ｌｐａ受體活性相關的病狀的化合物及組合物
JP2025540714A (ja) 2022-11-24 2025-12-16 ローツェ・バイオ・インコーポレイテッド Ｌｐａ受容体活性と関連する状態を処置するための化合物および組成物

Also Published As

Publication number Publication date
PL4482579T3 (pl) 2026-06-01
ES3070542T3 (en) 2026-06-16
FI4482579T3 (fi) 2026-04-01
CO2024011399A2 (es) 2024-12-09
TW202342017A (zh) 2023-11-01
SMT202600170T1 (it) 2026-05-12
US20240376054A1 (en) 2024-11-14
SI4482579T1 (sl) 2026-05-29
CR20240353A (es) 2024-11-11
MX2024010344A (es) 2024-11-08
IL315171A (en) 2024-10-01
LT4482579T (lt) 2026-04-27
AR128613A1 (es) 2024-05-29
JP2025510512A (ja) 2025-04-15
KR20240154590A (ko) 2024-10-25
WO2023160672A1 (en) 2023-08-31
DOP2024000165A (es) 2024-11-29
CL2024002532A1 (es) 2025-02-21
PE20242277A1 (es) 2024-11-25
CL2025002297A1 (es) 2025-11-14
US12428375B2 (en) 2025-09-30
EP4482579A1 (en) 2025-01-01
EP4482579B1 (en) 2026-02-18
DK4482579T3 (da) 2026-03-02
US11884627B2 (en) 2024-01-30
US20230322675A1 (en) 2023-10-12
EP4759312A2 (en) 2026-06-17
US20260167607A1 (en) 2026-06-18
PT4482579T (pt) 2026-05-14
AU2023225907A1 (en) 2024-09-19
CA3253274A1 (en) 2023-08-31
HRP20260420T1 (hr) 2026-05-08
MA68743B1 (fr) 2026-03-31
CN119110795A (zh) 2024-12-10