RS68069B1 - Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid u kombinaciji sa najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom za upotrebu u lečenju mišićne distrofije - Google Patents

Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid u kombinaciji sa najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom za upotrebu u lečenju mišićne distrofije

Info

Publication number
RS68069B1
RS68069B1 RS20260541A RSP20260541A RS68069B1 RS 68069 B1 RS68069 B1 RS 68069B1 RS 20260541 A RS20260541 A RS 20260541A RS P20260541 A RSP20260541 A RS P20260541A RS 68069 B1 RS68069 B1 RS 68069B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
naphthalen
diethyl
hydroxycarbamoyl
ammonium chloride
Prior art date
Application number
RS20260541A
Other languages
English (en)
Inventor
Valentina Saccone
Silvia Consalvi
Pier Lorenzo Puri
Paolo Mascagni
Original Assignee
Italfarmaco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco Spa filed Critical Italfarmaco Spa
Publication of RS68069B1 publication Critical patent/RS68069B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate navedenog jedinjenja za upotrebu u lečenju mišićne distrofije u kombinaciji sa jednim ili više glukokortikoidnih kortikosteroida.
[0005] Osnov pronalaska
[0007] Mišićne distrofije (MD) obuhvataju heterogenu grupu genetskih bolesti koje uvek dovode do degeneracije i oštećenja funkcije mišića. Mutacija blizu 30 gena dovodi do različitih oblika mišićne distrofije, koji se razlikuju po starosti pacijenta pri njihovoj pojavi, težini i zahvaćenim mišićnim grupama (Dalkilic I, Kunkel LM. (2003) Muscular dystrophies: genes to pathogenesis. Curr. Opin. Genet. Dev.13:231‑238).
[0008] Najčešća MD je Dišenova mišićna distrofija (DMD), teška recesivna X-vezana bolest koja pogađa jednog od 3500 muškaraca, a karakteriše je brza progresija mišićne degeneracije, koja na kraju dovodi do gubitka pokretljivosti i smrti u drugoj deceniji života. Pokušaji da se zameni ili ispravi mutirani gen, pomoću genske ili ćelijske terapije, mogli bi dovesti do definitivnog rešenja za mišićnu distrofiju, ali to nije lako postići. Alternativne strategije koje sprečavaju ili odlažu degeneraciju mišića, smanjuju upalu ili podstiču metabolizam ili regeneraciju mišića mogle bi da koriste pacijentima i, u budućnosti, deluju sinergistički sa genskom ili ćelijskom terapijom.
[0009] Steroidi koji smanjuju upalu su trenutno jedino terapijsko sredstvo koje se koristi kod većine pacijenata sa DMD (Cossu G, Sampaolesi M. (2007) New therapies for Duchenne muscular dystrophy: challenges, prospects and clinical trials. TRENDS Mol. Med.13:520‑526).
[0010] Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid, koji je opisan u WO 97/43251 (bezvodni oblik) i u WO 2004/065355 (monohidratni kristalni oblik), je antiinflamatorni agens koji je u stanju da inhibira sintezu većine proinflamatornih citokina, dok istovremeno štedi one antiinflamatorne. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid je takođe poznat kao ITF2357.
[0011] Monohidratni kristalni oblik dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorida poznat je kao givinostat. Givinostat se procenjuje u nekoliko kliničkih studija, uključujući studije za lečenje mijeloproliferativnih bolesti, prave policitemije, sindroma periodične groznice, Kronove bolesti i sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa. U EU mu je dodeljen status leka-siročeta za lečenje sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa i za lečenje prave policitemije. Nedavno je utvrđeno da givinostat deluje i kao inhibitor histonske deacetilaze (WO 2011/048514).
[0012] Histonske deacetilaze (HDAC) su porodica enzima sposobnih da uklone acetil grupu vezanu za lizinske ostatke u N-terminalnom delu histona ili u drugim proteinima. HDAC mogu da se svrstaju u četiri klase, na osnovu strukturnih homologija. HDAC klase I (HDAC 1, 2, 3 i 8) su slični proteinu kvasca RPD3 i nalaze se u ćelijskom jedru. HDAC klase II (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 i 10) su slični proteinu kvasca HDA1 i nalaze se i u jedru i u citoplazmi. HDAC klase III su strukturno različit oblik NAD-zavisnih enzima koji su u korelaciji sa proteinom kvasca SIR2. Klasa IV (HDAC 11) se trenutno sastoji od jednog enzima koji ima posebne strukturne karakteristike. HDAC klasa I, II i IV su cinkzavisni enzimi i mogu da budu inhibirani različitim klasama molekula: derivatima hidroksamske kiseline, cikličnim tetrapeptidima, masnim kiselinama kratkog lanca, aminobenzamidima, derivatima elektrofilnih ketona i slično. HDAC klase III nisu inhibirani hidroksamskim kiselinama, a njihovi inhibitori imaju strukturne karakteristike koje se razlikuju od onih kod ostalih klasa.
[0013] Izraz „inhibitor histonske deacetilaze“ u vezi sa ovim pronalaskom treba shvatiti kao bilo koji molekul prirodnog, rekombinantnog ili sintetičkog porekla sposoban da inhibira aktivnost najmanje jednog od enzima klasifikovanih kao histonske deacetilaze klase I, klase II ili klase IV.
[0014] Iako se inhibitori HDAC, kao klasa, smatraju potencijalno korisnim kao antitumorski agensi, vredi napomenuti da su do sada samo dva od njih (vorinostat i romidepsin) odobrena kao lekovi za lečenje jednog oblika tumora (kožni T-ćelijski limfom).
[0015] Evidentno je da farmaceutska svojstva svakog inhibitora HDAC mogu da budu različita, i da zavise od specifičnog profila inhibitorne moći u odnosu na različite izoenzime, kao i od specifičnog farmakokinetičkog ponašanja i raspodele u tkivima.
[0016] Za neke inhibitore HDAC se tvrdi da su potencijalno korisni, u kombinaciji sa drugim agensima, za lečenje DMD (WO 2003/033678, WO 2004/050076, Consalvi S. et al. Histone Deacetylase Inhibitors in the Treatment of Muscular Dystrophies: Epigenetic Drugs for Genetic Diseases. (2011) Mol. Med.17:457‑465).
[0017] Međutim, potencijalna terapeutska upotreba inhibitora HDAC kod DMD može da bude otežana mogućim štetnim efektima ovih relativno toksičnih agenasa, posebno kada se koriste za dugotrajne terapije kod pedijatrijskih pacijenata.
[0018] Givinostat, kao antiinflamatorni agens, već je korišćen u studiji faze II kod dece sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom; givinostat primenjen u dozi od 1,5 mg/kg/dan tokom dvanaest nedelja postigao je poboljšanje ACR Pedi 30, 50 i 70 od približno 70% (Vojinovic J, Nemanja D. (2011) HDAC Inhibition in Rheumatoid Arthritis and Juvenile Idiopathic Arthritis. Mol. Med 17:397‑403) pokazujući samo ograničen broj blagih ili umerenih, ali kratkotrajnih, neželjenih efekata.
[0019] Do danas je više od 500 pacijenata (uključujući 29 dece) lečeno givinostatom.
[0020] Studije toksičnosti ponovljenih doza sprovedene su na psima, pacovima i majmunima. Oralne dnevne doze leka primenjivane su do devet uzastopnih meseci. Lek je dobro tolerisan bez očigledne toksičnosti pri visokim dozama. „Nivoi bez neželjenih efekata“ (NOAEL) kretali su se od 10 do 25 mg/kg/dan u zavisnosti od vrste životinje i trajanja lečenja.
[0021] Kod mladih životinja, givinostat u dozi od 60 mg/kg/dan nije uticao na ponašanje i fizički razvoj i reproduktivne performanse mladunaca.
[0022] Nije otkriven genotoksični efekat givinostata u testu mišjeg limfoma i testu hromozomskih aberacija in vitro, kao ni u mikronukleusnom testu i UDS testu in vivo.
[0024] Opis pronalaska
[0026] Podnosioci prijave su sada otkrili da je primena dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorida u stanju da spreči ili odloži degeneraciju mišića, smanji upalu i podstakne metabolizam ili regeneraciju mišića.
[0027] Predmet ovog pronalaska je stoga dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid, poželjno u monohidratnom obliku, još poželjnije u monohidratnom kristalnom obliku, ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja, za upotrebu u lečenju mišićne distrofije, koje sadrži njegovu primenu kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno u kombinaciji sa najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom.
[0028] Mišićna distrofija je, poželjno, Dišenova mišićna distrofija.
[0029] [0021] Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid, poželjno u monohidratnom obliku, još poželjnije u monohidratnom kristalnom obliku, ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja prema ovom pronalasku primenjuju se u količini u rasponu od 0,5 do 15 mg/kg/dan, poželjno od 1 do 10 mg/kg/dan. Još poželjnije, primenjuje se svakodnevno.
[0030] Za potrebe ovog pronalaska, dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il metil]-amonijum hlorid (ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja) se primenjuje u obliku farmaceutske kompozicije koja ga sadrži zajedno sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijensom.
[0031] Navedena farmaceutska kompozicija se poželjno primenjuje kod pacijenta enteralnim i/ili parenteralnim putem, poželjno oralnim, sublingvalnim, rektalnim, intravaskularnim, intravenskim, potkožnim putem, još poželjnije oralnim putem.
[0032] Farmaceutska kompozicija može da bude formulisana u čvrstom ili tečnom obliku. Poželjno, navedeni čvrsti oblik je izabran od tablete, granulata, agregata, komprimovane ili obložene pilule, tvrde ili želatinske kapsule, a navedeni tečni oblik je izabran od suspenzije ili sirupa.
[0033] Farmaceutska kompozicija pronalaska poželjno sadrži od 7,5 do 200 mg dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorida ili drugih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata navedenog jedinjenja, poželjnije od 25 do 150 mg, po jediničnom doznom obliku.
[0034] Za potrebe ovog pronalaska, dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja se primenjuju u kombinaciji sa najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom.
[0035] Prema poželjnom primeru izvođenja pronalaska, navedeni najmanje jedan glukokortikoidni kortikosteroid je izabran iz grupe koja se sastoji od prednizolona, prednizona, deflazakorta, hidrokortizona, metilprednizolona, deksametazona, betametazona, triamcinolona, beklometazona, fludrokortizon acetata, deoksikortikosteron acetata, još poželjnije je izabran od prednizolona i deflazakorta.
[0036] Kombinovana terapija prema ovom pronalasku uključuje primenu jedne farmaceutske dozne formulacije koja sadrži dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate navedenog jedinjenja i najmanje jedan glukokortikoidni kortikosteroid, kao i primenu dietil-[6-(4-hidroksikarbamoilfenilkarbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il metil]-amonijum hlorida ili drugih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata navedenog jedinjenja i najmanje jednog glukokortikoidnog kortikosteroida, svakog u svojim zasebnim farmaceutskim doznim formulacijama. Kada se koristi jednodozna formulacija, ona može da sadrži od 7,5 do 200 mg dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2il-metil]-amonijum hlorida ili farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata navedenog jedinjenja, poželjno od 25 do 150, i od 0,25 do 2,5 mg/kg navedenog najmanje jednog glukokortikoidnog kortikosteroida, poželjno od 0,5 do 1 mg/kg. Kada se koriste odvojene dozne formulacije, dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksimetil)-naftalen-2-il metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja i najmanje jedan glukokortikoidni kortikosteroid mogu da se primenjuju suštinski u isto vreme, tj. istovremeno; ili u odvojenim, razmaknutim vremenskim intervalima, tj. sekvencijalno. Smatra se da kombinovana terapija prema ovom pronalasku uključuje sve ove režime. Prema jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, osoba kod koje se primenjuje postupak za koji se traži zaštita je dete.
[0037] Detaljnije, dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja u kombinaciji sa najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom, ili njegova farmaceutska kompozicija se primenjuju kod deteta, poželjno svakodnevno, u količini u rasponu od 0,5 do 15 mg/kg/dan, poželjno od 1,0 do 10 mg/kg/dan.
[0038] Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak, a ne da ograniče njegov obim.
[0040] Uvod
[0042] Životinjski model izabran za eksperiment bio je miš C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J (u daljem tekstu „mdx“). Miš mdx, mutant sa X-vezanom miopatijom, je najpogodniji i najpristupačniji model bolesti za pretkliničke studije Dišenove mišićne distrofije kod ljudi. Miš mdx ima supstituciju jedne baze unutar egzona, koja uzrokuje prevremeni prekid polipeptidnog lanca. Ova mutacija je povezana sa X hromozomom i proizvodi vijabilne homozigotne životinje kojima nedostaje mišićni protein distrofin, imaju visoke serumske nivoe mišićnih enzima i poseduju histološke lezije slične onima kod humane mišićne distrofije.
[0043] Histološke karakteristike, način nasleđivanja i pozicija mdx na genetskoj mapi čine ove miševe relevantnim životinjskim modelom Dišenove mišićne distrofije. Mdx miševi imaju progresivnu degeneraciju mišića počevši od oko tri nedelje starosti. Sa osam nedelja, snaga prednjih udova kod mdx miševa opada, dok zadnji udovi pokazuju normalnu snagu. Ovi nalazi odražavaju progresiju akutne faze nekroze mišića kod mladih mdx miševa (Grounds et al., 2008). Atrofija mišića, upala i fibroza prisutne su kod mdx miševa sa osam nedelja starosti (Consalvi S. et al. Histone Deacetylase Inhibitors in the Treatment of Muscular Dystrophies: Epigenetic Drugs for Genetic Diseases. (2011) Mol. Med.17:457‑465).
[0044] Opis eksperimenta:
[0046] Mdx miševi stari 2 meseca su nasumično podeljeni u tri grupe od po deset životinja.
[0048] − Kontrolna grupa (CTR) je tretirana rastvorom metilceluloze (0,5%, gavaža) jednom dnevno tokom 90 dana.
[0049] − Test grupa (ITF) je tretirana rastvorom dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorida (ITF2357) (10 mg/kg, gavaža) jednom dnevno tokom 90 dana.
[0050] − Grupa trihostatina A (TSA) je tretirana rastvorom TSA (0,6 mg/kg, i.p.) jednom dnevno tokom 90 dana.
[0052] Primer 1
[0054] Givinostat povećava otpornost na zamor kod mdx miševa nakon 90 dana tretmana (test opterećenja na pokretnoj traci)
[0056] Ispitan je efekat tretmana na performanse vežbanja in vivo pomoću testa opterećenja na pokretnoj traci, prema sledećem protokolu:
[0058] Režim trčanja: 8 cm/s u trajanju od 5 min
[0059] Nakon 5 minuta - progresivno povećanje brzine za 2 cm/min
[0060] Električni nadražaj: 0,2 mA (konstantno)
[0061] Test se prekida ukoliko životinja boravi na senzorskoj ploči duže od 5-10 sekundi.
[0063] Kao što je prikazano na slici 1, vreme do iscrpljenosti bilo je duže kod grupe tretirane ITF-om nego kod CTR grupe.
[0065] Primer 2
[0067] Lečenje givinostatom povećava veličinu mišića kod mdx miševa (makroskopska evaluacija)
[0069] Na kraju gore opisanog eksperimenta, miševi su žrtvovani za analizu skeletnih mišića makroskopskom procenom.
[0070] Kao što je prikazano na slikama 2 A) (cela tela bez dlake) i B) (izolovane zadnje noge mdx miševa), grupa tretirana ITF-om imala je povećanu veličinu mišića u poređenju sa CTR grupom.
[0071] Primer 3
[0072] Givinostat smanjuje površinu fibroze kod lečenih mdx miševa (trihromno bojenje po Masonu)
[0074] Na kraju perioda lečenja, analiza površine preseka „tibialis anterior“ (TA) pomoću trihromnog bojenja po Masonu, otkrila je snažno smanjenje fibrozne (plave) površine kod grupe tretirane ITF-om, kao što je prikazano na slici 3.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi
1. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu u lečenju mišićne distrofije u kombinaciji sa najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom.
2. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time što je navedena mišićna distrofija, Dišenova mišićna distrofija.
3. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što se primenjuje kod pacijenta svakodnevno.
4. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što se primenjuje kod pacijenta u količini u opsegu od 0,5 do 15 mg/kg/dan, poželjno od 1 do 10 mg/kg/dan.
5. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što se primenjuje kod deteta.
6. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što se primenjuje kod pacijenta u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži navedeno zajedno sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijensom, poželjno oralnim, sublingvalnim, rektalnim, intravaskularnim, intravenskim, potkožnim putem, još poželjnije oralnim putem.
7. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 6, naznačen time što je navedena farmaceutska kompozicija u čvrstom ili tečnom obliku, pri čemu je navedeni čvrsti oblik poželjno izabran od praška, tablete, granulata, agregata, komprimovane ili obložene pilule, tvrde ili želatinske kapsule, a navedeni tečni oblik je poželjno suspenzija ili sirup.
8. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time što je navedeni najmanje jedan glukokortikoidni kortikosteroid izabran iz grupe koja se sastoji od prednizolona, prednizona, deflazakorta, hidrokortizona, metilprednizolona, deksametazona, betametazona, triamcinolona, beklometazona, fludrokortizon acetata, deoksikortikosteron acetata.
9. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati navedenog jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time što se primenjuje zajedno sa navedenim najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno.
10. Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što se nalazi u monohidratnom obliku i/ili u kristalnom obliku.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid ili druge farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate navedenog jedinjenja, najmanje jedan glukokortikoidni kortikosteroid i najmanje jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time što je navedeni najmanje jedan glukokortikoidni kortikosteroid izabran iz grupe koja se sastoji od prednizolona, prednizona, deflazakorta, hidrokortizona, metilprednizolona, deksametazona, betametazona, triamcinolona, beklometazona, fludrokortizon acetata, deoksikortikosteron acetata.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 11-12, koja je u čvrstom ili tečnom obliku, pri čemu je navedeni čvrsti oblik poželjno izabran od praška, tablete, granulata, agregata, komprimovane ili obložene pilule, tvrde ili želatinske kapsule, a navedeni tečni oblik je poželjno suspenzija ili sirup.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 11-13, naznačena time što sadrži od 7,5 do 250 mg dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorida ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata, poželjno od 25 do 150 mg; i od 0,25 do 2,5 mg/kg navedenog najmanje jednog glukokortikoidnog kortikosteroida, poželjno od 0,5 do 1 mg/kg.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 11-14, naznačena time što je dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenilkarbamoiloksimetil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid u monohidratnom obliku i/ili u kristalnom obliku.
RS20260541A 2012-02-03 2012-02-03 Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid u kombinaciji sa najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom za upotrebu u lečenju mišićne distrofije RS68069B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IT2012/000040 WO2013114413A1 (en) 2012-02-03 2012-02-03 Diethyl- [6- (4-hydroxycarbamoyl-phenyl-carbamoyloxy-methyl) - naphthalen-2-yl-methyl] -ammonium chloride for use in the treatment of muscular dystrophy
EP20211172.0A EP3858340B1 (en) 2012-02-03 2012-02-03 Diethyl-[6-(4-hydroxycarbamoyl-phenyl-carbamoyloxy-methyl)-naphthalen-2-yl-methyl]-ammonium chloride in combination with at least one glucocorticoid corticosteroid for use in the treatment of muscular dystrophy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS68069B1 true RS68069B1 (sr) 2026-05-29

Family

ID=45992803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260541A RS68069B1 (sr) 2012-02-03 2012-02-03 Dietil-[6-(4-hidroksikarbamoil-fenil-karbamoiloksi-metil)-naftalen-2-il-metil]-amonijum hlorid u kombinaciji sa najmanje jednim glukokortikoidnim kortikosteroidom za upotrebu u lečenju mišićne distrofije

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9421184B2 (sr)
EP (3) EP2809313A1 (sr)
JP (2) JP2015512869A (sr)
CN (2) CN107007580A (sr)
AR (1) AR089839A1 (sr)
AU (1) AU2012368818B2 (sr)
BR (1) BR112014018975A2 (sr)
CA (1) CA2857082C (sr)
DK (1) DK3858340T3 (sr)
ES (1) ES3070727T3 (sr)
FI (1) FI3858340T3 (sr)
HK (1) HK1200731A1 (sr)
HR (1) HRP20260510T1 (sr)
LT (1) LT3858340T (sr)
MX (2) MX349767B (sr)
PL (1) PL3858340T3 (sr)
PT (1) PT3858340T (sr)
RS (1) RS68069B1 (sr)
SI (1) SI3858340T1 (sr)
SM (1) SMT202600224T1 (sr)
WO (1) WO2013114413A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITUB20155193A1 (it) * 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
IT201900003281A1 (it) * 2019-03-06 2020-09-06 Chemi Spa Processo per preparare {6-[(dietilammino)metil]naftalen-2-il}metil [4-(idrossicarbamoil)fenil]carbammato ad elevata purezza
US11918570B2 (en) 2020-04-13 2024-03-05 The Research Foundation For The State University Of New York Method of treatment for prevention of glucocorticoid toxicity and/or enhancement of muscle regeneration via neutrophil elastase inhibition
WO2026052723A1 (en) 2024-09-05 2026-03-12 Italfarmaco S.P.A. Givinostat hydrochloride monohydrate for use in treating muscular dystrophy
WO2026109535A1 (en) 2024-11-20 2026-05-28 Italfarmaco S.P.A. Givinostat hydrochloride monohydrate for use in treating arrhythmogenic cardiomyopathy

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
IT1283637B1 (it) 1996-05-14 1998-04-23 Italfarmaco Spa Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
US7229963B2 (en) 2001-10-18 2007-06-12 United States of America as represented by the Secretary of the Department of of Health Services, National Institutes of Health Methods of using deacetylase inhibitors to promote cell differentiation and regeneration
FR2847817B1 (fr) 2002-11-28 2006-11-10 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un inhibiteur d'histone deacetylase pour le traitement des dystrophies musculaires
ITMI20030063A1 (it) 2003-01-17 2004-07-18 Italfarmaco Spa Cloridrato monoidrato dell'estere (6-dietilamminometil-naftalen-2-il)metilico dell'acido (4-idrossicarbammoil-fenil)carbammico.
FR2898274B1 (fr) 2006-03-07 2008-10-03 Sod Conseils Rech Applic Composition contenant des derives d'amidine ou de carboxamide et des steroides a titre de medicament
WO2008101121A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions relating to promoter regulation by muc1 and klf proteins
NZ584279A (en) * 2007-09-19 2011-11-25 4Sc Ag Novel tetrahydrofusedpyridines as histone deacetylase inhibitors
IT1396915B1 (it) 2009-10-23 2012-12-20 Italfarmaco Spa Dietil-[6-(4-idrossicarbamoil-fenil-carbamoilossimetil)-naftalen-2-il-metil]-ammonio cloruro ed altri derivati della n-idrossi-benzammide per l'uso nel trattamento di infezioni da hiv.
IT1397912B1 (it) * 2010-01-28 2013-02-04 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato.
US8217079B2 (en) * 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
WO2011127482A2 (en) * 2010-04-09 2011-10-13 The Salk Institute For Biological Studies Modulation of histone deacetylases for the treatment of metabolic disease, methods and compositions related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
PT3858340T (pt) 2026-04-23
CN107007580A (zh) 2017-08-04
DK3858340T3 (da) 2026-04-27
EP3858340A1 (en) 2021-08-04
ES3070727T3 (es) 2026-06-17
SI3858340T1 (sl) 2026-07-31
EP2809313A1 (en) 2014-12-10
JP2016128504A (ja) 2016-07-14
JP2015512869A (ja) 2015-04-30
US20160346243A1 (en) 2016-12-01
EP3871669A1 (en) 2021-09-01
MX349767B (es) 2017-08-11
CN104093403A (zh) 2014-10-08
AU2012368818B2 (en) 2017-11-16
US20140370089A1 (en) 2014-12-18
EP3858340B1 (en) 2026-04-08
HK1200731A1 (en) 2015-08-14
CA2857082A1 (en) 2013-08-08
AU2012368818A1 (en) 2014-08-21
AR089839A1 (es) 2014-09-17
US9867799B2 (en) 2018-01-16
AU2012368818A2 (en) 2014-08-28
LT3858340T (lt) 2026-05-25
CA2857082C (en) 2019-07-09
MX2014009049A (es) 2014-11-25
JP6502876B2 (ja) 2019-04-17
MX370451B (es) 2019-12-13
FI3858340T3 (fi) 2026-05-28
HRP20260510T1 (hr) 2026-05-22
SMT202600224T1 (it) 2026-07-16
PL3858340T3 (pl) 2026-07-06
WO2013114413A1 (en) 2013-08-08
US9421184B2 (en) 2016-08-23
BR112014018975A2 (pt) 2018-05-08