RS68105B1 - Upotreba inhibitora miostatina za lečenje spinalne mišićne atrofije - Google Patents

Upotreba inhibitora miostatina za lečenje spinalne mišićne atrofije

Info

Publication number
RS68105B1
RS68105B1 RS20260510A RSP20260510A RS68105B1 RS 68105 B1 RS68105 B1 RS 68105B1 RS 20260510 A RS20260510 A RS 20260510A RS P20260510 A RSP20260510 A RS P20260510A RS 68105 B1 RS68105 B1 RS 68105B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
patient
apitegromab
sma
therapy
smn
Prior art date
Application number
RS20260510A
Other languages
English (en)
Inventor
George Nomikos
Guochen Song
Yung Chyung
Micah T Webster
Nathalie Kertesz
Original Assignee
Scholar Rock Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scholar Rock Inc filed Critical Scholar Rock Inc
Publication of RS68105B1 publication Critical patent/RS68105B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/70—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving creatine or creatinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2878—Muscular dystrophy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST PRONALASKA
[0005] Ovaj pronalazak se odnosi na terapeutske metode, upotrebu i kompozicije koje sadrže anti-pro/latentno antitelo protiv miostatina za lečenje spinalne mišić ne atrofije (SMA) kod ljudskih pacijenata.
[0007] POZADINA PRONALASKA
[0009] Miostatin, takođe poznat kao faktor 8 diferencijacije rasta, skrać eno GDF-8 ili GDF8, je regulator miši ć ne homeostaze. Pokazano je da mutacije koje uzrokuju gubitak miostatina, kao i farmakološku inhibiciju aktivnosti miostatina, poveć avaju rast miši ć a kod brojnih vrsta, uključuju ć i ljude. Tokom proteklih 15 godina, najmanje 15 različitih kandidata za lekove inhibitore miostatina, uključujuć i male molekule i biološke lekove, procenjeno je kod ljudi sa ciljem lečenja različitih mišić nih poreme ć aja, ali nijedan do danas nije bio uspešan u klinici (Hanna et al. (2019) Lancet Neurol. 18(9):834-844; Rooks et al. (2020) JAMA Network Open. 3(10):e2020836). Štaviše, već ini ovih inhibitora je nedostajala selektivnost i stoga su antagonizovali druge srodne faktore rasta kao što je Aktivin A, što je pokrenulo zabrinutost zbog toksičnosti. Već ina ovih programa je sada obustavljena. Stoga, u mnogim slučajevima, zadovoljavajuć i preklinički rezultati nisu uspešno pretvoreni u bezbedan i efikasan lek.
[0010] U već ini slučajeva SMA, delecijska mutacija na hromozomu 5q13.2 je odgovorna za nastanak SMA, međutim, u manjini slučajeva, SMA nije povezana sa mutacijom 5q13.2 (Peeters et al. (2014) Brain 137:2879-2896). Mutacije koje nisu 5q13.2 mogu dovesti do ranog ili kasnog početka oblika SMA sa nizom kliničkih fenotipova. Metode sekvenciranja mogu otkriti različite gene povezane sa spinalnom mišić nom atrofijom, što se može javiti kao stanja kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, rana skapuloperonealna spinalna miši ć na atrofija i Farberova bolest (Teoh et al. (2017) Neural Plasticity 2017;2017:6509493. doi: 10.1155/2017/6509493. Epub 2017 May 28; Axente et al. (2021) J. Medicine and Life 14(3):424-427).
[0011] Gen SMN1, koji je obrisan ili mutiran kod SMA, odgovoran je za već inu proizvodnje proteina SMN. Drugi gen (SMN2) koji se nalazi blizu SMN1, odgovoran je za malu količinu proizvodnje proteina SMN. Pošto je SMN protein ključan za funkciju i opstanak motornih neurona koji kontrolišu funkciju mišić a, nedostatak SMN proteina izazvan delecijom ili mutacijom SMN1 gena kod SMA dovodi do značajnog, ali nepotpunog gubitka motornih neurona u prednjem rogu kičmene moždine, osiguravajuć i barem deo netaknute inervacije. Ova delimična denervacija uzrokuje značajnu atrofiju brzotrzajuć ih miši ć nih vlakana što zauzvrat dovodi do ošte ć enja motornih funkcija i naknadne iscrpljujuć e miši ć ne atrofije i slabosti. Miši ć i pacijenata mogu postati toliko slabi da kretanje, disanje i jedenje postaju otežani.
[0012] U nekim zemljama, SPINRAZA® (nusinersen) je odobren za lečenje pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa SMA, a ZOLGENSMA® (onasemnogen abeparvovek-ksioj) je odobren za lečenje pedijatrijskih pacijenata mlađih od dve godine sa SMA sa bi-alelnim mutacijama u SMN1 genu. EVRYSDI™ (risdiplam), SMN terapija malih molekula, takođe je odobrena u Sjedinjenim Državama i Evropi. Nusinersen je antisens oligonukleotid (ASO) usmeren ka SMN2, dizajniran za lečenje SMA izazvane mutacijama koje dovode do nedostatka SMN proteina. Risdiplam deluje na sličan način i derivat je piridazina koji modifikuje splajsovanje SMN2 informacione RNK. Onasemnogen abeparvovek-ksioj je rekombinantna genska terapija zasnovana na vektoru 9 adeno-asociranog virusa, dizajnirano da isporuči kopiju gena koji kodira ljudski SMN protein.
[0013] [0006] SMN terapije (npr. terapije usmerene na SMN ili terapije usmerene na SMN), kao što su nusinersen, risdiplam, onasemnogen abeparvovec-xioi i drugi proizvodi u razvoju, deluju prvenstveno na motorne neurone kako bi sprečili dalji gubitak. U skladu sa ovom idejom, klinički podaci objavljeni iz produžene terapije usmerene na SMN ukazuju da nakon poboljšanja u prvih 15 meseci lečenja nusinersenom, mereno srednjom promenom HFMSE rezultata u odnosu na početnu vrednost, efekti izgleda da se izjednačavaju do skoro stabilnog stanja. Ograničeno dalje poboljšanje motorne funkcije primeć uje se tokom naredne tri ili više godina (Darras et al. (2019) Neurology 92(21):e2492-e2506). Slično tome, dugoročna evaluacija risdiplama pokazala je samo stabilizaciju ili manje/varijabilno poboljšanje nakon 12 meseci u primarnim i sekundarnim krajnjim tačkama (Oskoui et al. „SUNFISH Part 2: 24-month efficiency and safety of risdiplam in patients with type 2 or nonambulant type 3 spinal muscular atrophy (SMA)“. Predstavljeno na MDA Clinical and Scientific Conference 2021; March 15-18. Poster 80). SMN terapije stoga mogu pomoć i u održavanju motoričke funkcije tokom vremena, ali mogu pružiti ograničeno dugoročno poboljšanje motoričke funkcije. Iako je pokazano da SMN terapije odobrene za lečenje SMA značajno poboljšavaju kliničke ishode pružanjem postepenih poboljšanja motoričke funkcije i razvojnih prekretnica i sprečavanjem pogoršanja simptoma kod SMA, pacijenti mogu nastaviti da imaju značajno motoričko ošteć enje jer se SMN terapije fokusiraju na motorni neuron unutar motorne jedinice, ali ne ciljaju na mišić nu atrofiju koja se ve ć dogodila. Bez obzira na to kada se započne terapija SMA, pacijenti koji primaju ove terapije za stabilizaciju bolesti nakon pojave simptoma i dalje imaju značajne nezadovoljene medicinske potrebe i možda neć e videti kontinuirano napredovanje koristi, npr. tokom više godina lečenja. Takvi pacijenti mogu imati koristi od terapija, kao što su metode inhibicije miostatina opisane ovde, koje iznenađujuć e pružaju trajno poboljšanje tokom dužih vremenskih perioda.
[0014] Trenutno ne postoje odobrene terapije usmerene na mišić e (tj. terapije usmerene na miši ć e ili terapije za poboljšanje mišić a) za lečenje SMA. Shodno tome, ostaje nezadovoljena potreba za efikasnom i trajnom terapijom usmerenom na mišić e koja može da se pozabavi atrofijom miši ć a i ošte ć enjem motoričke funkcije kod pacijenata sa SMA (Day et al. (2022) BMC Pediatrics 22:632).
[0016] REZIME
[0018] Pronalazak, kako je definisan u zahtevima, pruža apitegromab za upotrebu u lečenju umora, ošteć ene bulbarne funkcije i/ili ošteć enog pražnjenja kod subjekta koji ima spinalnu miši ć nu atrofiju (SMA) i koji prima SMN terapiju, pri čemu subjekt pati od umora, ošteć ene bulbarne funkcije i/ili ošte ć enog pražnjenja mereno ishodima koje je prijavio subjekt ili negovatelj.
[0019] Ovde se terminologije „oličenje“, „oličenja“, „otkrivanje“, „otkrivanja“ ili „otkriveno“ tumače kao oličenje(a) ili otkrić e(a) izuma samo ukoliko obuhvataju sve tehničke karakteristike priloženih zahteva. Reference na metode lečenja ljudskog ili životinjskog tela hirurškim putem ili terapijom ovde treba tumačiti kao reference na apitegromab za upotrebu u tim metodama.
[0020] Ovo otkrić e obuhvata, između ostalog, terapeutske metode, upotrebu i kompozicije za lečenje pacijenata sa SMA korišć enjem sredstva za poboljšanje miši ć ne funkcije (tj. sredstva usmerenog na miši ć e ili sredstva ciljanog na mišić e), kao što je apitegromab, takođe poznat kao SRK-015. Apitegromab ili kompozicija koja sadrži apitegromab mogu se koristiti u lečenju kasnije nastale SMA kod ljudi, bilo kao monoterapija ili kao dodatak terapiji usmerenoj na motorne neurone, kao što je terapija regulatorom/korektorom SMN (tj. SMN terapija). Podaci dati ovde predstavljaju dokaz o trajnom efektu sredstva za poboljšanje mišić ne funkcije koje se primenjuje tokom perioda od 24 meseca kod pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3. Ovde je data terapija apitegromabom za lečenje subjekata sa SMA.
[0021] Štaviše, ovde je otkriven izbor određenih subpopulacija pacijenata sa SMA kojić e posebno verovatno imati koristi od sredstva za poboljšanje mišić ne funkcije, kao što je inhibitor miostatina. Prema ovom pronalasku, inhibitor miostatina je antitelo selektivno za miostatin koje se vezuje za latentni miostatin, čime inhibira njegovu aktivaciju, poznato kao apitegromab. U nekim izvedbama, inhibitor miostatina se vezuje za miostatin i GDF11, ali se ne vezuje za aktivin A.
[0022] Prema ovom otkrić u, određene podgrupe pacijenata sa SMA koje ć e verovatno imati koristi od sredstva za jačanje mišić a uključuju: pacijente koji pate od miši ć ne slabosti i/ili zategnutosti. Prema ovom pronalasku, pacijent pati od umora; poteškoć a sa ili ošte ć enom bulbarnom funkcijom (npr. poteško ć e sa kašljanjem, gutanjem i/ili hranjenjem); i/ili pacijente koji pate od poteškoć a sa ili ošte ć enim pražnjenjem (npr. hitnost i učestalost mokrenja, promene u crevima itd.).
[0023] U nekim izvedbama, pacijent ima SMA tipa 2 ili sličnu tipu 2, pri čemu je, opciono, pacijent star 2 godine ili više. U nekim izvođenjima, pacijent ima nehodajuć u SMA tipa 3 ili sličnu SMA tipa 3, pri čemu je, opciono, pacijent star 2 godine ili više. U nekim izvođenjima, pacijent ima nehodajuć u SMA. U nekim izvođenjima, pacijent ima nehodajuć u SMA. U nekim izvođenjima, pacijent je mlađi od 2 godine. U nekim izvođenjima, pacijent ima 13-21 godinu, pri čemu, opciono, pacijent ima nehodajuć u SMA tipa 2 ili tipa 3.
[0024] Prema ovom otkrić u i podacima predstavljenim ovde, u nekim izvođenjima, terapijska doza je ve ć a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba, kada se dozira svake 4 nedelje (tj. Q4W) ili mesečno. U nekim izvođenjima, mogu se koristiti terapijske doze manje od 20 mg/kg, kao što su 2 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg i 15 mg/kg. U nekim izvođenjima, terapijska doza je 10 mg/kg. U nekim izvođenjima, terapijska doza je 20 mg/kg. U nekim izvođenjima, terapijska doza je 10 mg/kg koja se primenjuje jednom na svake četiri nedelje (tj. Q4W) ili jednom mesečno. U nekim izvođenjima, terapijska doza je 20 mg/kg koja se primenjuje jednom na svake četiri nedelje (tj. Q4W) ili jednom mesečno. U različitim izvođenjima, terapija apitegromabom može poboljšati motoričku funkciju kod pacijenata sa kasnijom pojavom SMA.
[0025] [0015] Farmakokinetičke (PK) analize pružaju vezu između doze (npr. terapijske doze) i biodostupnosti (izloženosti serumu) terapijskih sredstava. U nekim izvođenjima, terapijska doza je doza koja postiže ili proizvodi između oko 25 i 250 µg/ml serumske izloženosti apitegromabu, kada se serumska koncentracija apitegromaba meri pri najnižoj vrednosti (C<trough>) u stabilnom stanju. Doza koja postiže ovaj rezultat može se primeniti bilo kojim pogodnim putem, npr. intravenozno ili potkožno. U nekim izvođenjima, doze opisane ovde se postižu intravenskom primenom.
[0026] U nekim izvođenjima, terapijska doza je doza koja postiže ili proizvodi do oko 1100 mg/ml serumske ekspozicije, na primer, između oko 25 i 1100 µg/ml, kada se serumska koncentracija apitegromaba meri na vrhuncu (C<max>) u roku od oko dva sata od primene (doziranja). Doza koja postiže ovaj rezultat može se primeniti bilo kojim pogodnim putem, npr. intravenozno ili potkožno.
[0027] U nekim izvođenjima, farmakodinamske (PD) analize omoguć avaju procenu angažovanja cilja, tj. procenu vezivanja terapeutskog antitela za pro/latentni miostatin, mereno serumskim koncentracijama latentnog miostatina (LM). U nekim izvođenjima, terapijska doza je doza koja postiže ili proizvodi kod subjekta najmanje oko 100 ili poželjno najmanje oko 250 ng/ml serumskih koncentracija latentnog miostatina, poželjno mereno u stabilnom stanju, npr. 14 dana nakon primene apitegromaba ili kasnije. Doza koja postiže ovaj rezultat može se primeniti bilo kojim pogodnim putem, npr. intravenozno ili potkožno. Na primer, serumska koncentracija latentnog miostatina može biti oko 250 ng/ml ili više, 400 ng/ml ili više, 550 ng/ml ili više, 700 ng/ml ili više, 950 ng/ml ili više, itd.
[0028] U nekim izvođenjima, PD analiza koja omoguć ava procenu dejstva na cilj obuhvata merenje serumske koncentracije kreatinina. U nekim izvođenjima, terapijska doza tretmana koji sadrži apitegromab je doza koja postiže ili proizvodi kod subjekta poveć anje serumske koncentracije kreatinina za najmanje 10% (npr. najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30% ili više) u poređenju sa koncentracijom pre početka tretmana. U nekim izvođenjima, serumske koncentracije kreatinina se mere u stabilnom stanju, npr. najmanje dve nedelje (npr. najmanje tri nedelje, najmanje četiri nedelje ili najmanje jedan mesec) nakon početka lečenja. U nekim izvođenjima, lečenje apitegromabom obuhvata primenu količine i/ili režima doziranja dovoljnog da se dobije poveć anje serumskog kreatinina od 10% ili više (npr. najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30% ili više), kada se meri pre i posle lečenja, npr. pre lečenja i u stabilnom stanju nakon početka lečenja.
[0029] Apitegomab ili drugi selektivni inhibitor miostatina mogu se koristiti za lečenje SMA samostalno (npr. monoterapija) ili u kombinaciji sa drugom terapijom, kao što je terapija za mioneurozni miostatinski mišić (SMN) ili terapija usmerena na SMN, uključujuć i terapiju za pove ć anje ili korekciju SMN (npr. dodatna/pomo ć na terapija ili kombinovana terapija). U nekim izvođenjima, subjekt se leči terapijom za poveć anje regulacije miši ć a (SMN) kao što su nusinersen (SPINRAZA®) ili risdiplam (EVRISDI®). U nekim izvođenjima, subjekt se leči terapijom za korekciju SMN, kao što je genska terapija SMN, npr. onasemnogen abeparvovek-ksioj (ZOLGENSMA®). U nekim izvođenjima, subjekt je započeo terapiju SMN u ili posle pete godine. U nekim izvođenjima, neuronski usmerena terapija poveć ava progranulin, održavaju ć i neuronsku vitalnost.
[0030] U nekim izvođenjima, SMN terapija (npr. terapija usmerena na SMN, npr. terapija za poveć anje/korektivaciju SMN) i terapija apitegromabom (npr. terapija usmerena na miši ć e) koriste se kao kombinacija, ili dodatna, ili pomoć na terapija. Dakle, SMN terapija i apitegromab mogu se koristiti u lečenju SMA kod pacijenta, pri čemu lečenje obuhvata primenu SMN terapije i apitegromaba u količinama dovoljnim za lečenje SMA, pri čemu se terapija apitegromabom intravenozno primenjuje kod pacijenta u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim izvođenjima, SMN terapija je genska terapija usmerena na SMN1. U nekim izvođenjima, SMN terapija je terapija poveć anja ekspresije SMN, kao što je terapija usmerena na SMN2, pri čemu je opciono terapija usmerena na SMN2 modifikator splajsovanja. U nekim izvođenjima, SMN korektor se može primenjivati oralno, intratekalno ili intravenozno. U nekim izvođenjima, pacijent ima SMA sa kasnijim početkom.
[0031] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapiju koja obuhvata apitegromab i terapiju za SMN (npr. terapiju za poveć anje ili korekciju SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) za upotrebu u lečenju SMA kod pacijenta starosti 2 godine ili više sa SMA tipa 2 ili tipa 3, pri čemu lečenje obuhvata primenu terapije za SMN i apitegromaba u količinama dovoljnim za lečenje SMA, pri čemu se terapija apitegromabom intravenozno primenjuje kod pacijenta u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno.
[0032] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapiju koja obuhvata apitegromab i terapiju SMN-a (npr. terapiju za poveć anje ili korekciju SMN-a, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) za upotrebu u lečenju SMA kod pacijenta sa ambulantnom SMA, pri čemu lečenje obuhvata primenu SMN terapije i apitegromaba u količinama dovoljnim za lečenje SMA, pri čemu se terapija apitegromabom intravenozno primenjuje kod pacijenta u dozi ve ć oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno.
[0033] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapiju koja obuhvata apitegromab i terapiju za SMN (npr. terapiju za poveć anje ili korekciju SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) za upotrebu u lečenju SMA kod pacijenta starosti 13-21 godine sa nehodajuć om SMA tipa 2 ili tipa 3, pri čemu lečenje obuhvata primenu terapije za SMN i apitegromaba u količinama dovoljnim za lečenje SMA, pri čemu se terapija apitegromabom intravenozno primenjuje kod pacijenta u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno.
[0034] [0024] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapiju koja obuhvata apitegromab i terapiju SMN (npr. terapiju za poveć anje ili korekciju SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) za upotrebu u lečenju SMA kod pacijenta mlađeg od 2 godine, pri čemu lečenje obuhvata primenu terapije SMN i apitegromaba u količinama dovoljnim za lečenje SMA, pri čemu se terapija apitegromabom intravenozno primenjuje kod pacijenta u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno.
[0035] U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent ima pet kopija gena SMN2. U nekim izvedbama, pacijent ima šest kopija gena SMN2.
[0036] U nekim izvođenjima, pacijent započinje kombinovanu terapiju sa pet godina ili više. U nekim izvođenjima, pacijent započinje kombinovanu terapiju pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent započinje kombinovanu terapiju pre druge godine. U nekim izvođenjima, pacijent započinje kombinovanu terapiju pre šest nedelja. U nekim izvođenjima, pacijentu se dijagnostikuje SMA (npr. identifikuje se kao nosilac SMN1 mutacije) genetskim skriningom, pri čemu je opciono genetski skrining skrining novorođenčadi ili skrining in utero, npr. za SMN1 mutaciju(e).
[0037] U nekim izvođenjima, terapija apitegromabom se koristi kao dodatna ili pomoć na terapija za lečenje SMA. Dakle, kompozicija koja sadrži apitegromab može se koristiti u lečenju SMA sa kasnijim početkom kod pacijenta, pri čemu lečenje obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži terapeutsku dozu apitegromaba, pri čemu je terapeutska doza već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno, i pri čemu se pacijent leči SMN terapijom. U nekim izvedbama, SMN terapija je terapija usmerena na SMN1, pri čemu je opciono SMN1 terapija genska terapija. U nekim izvedbama, SMN terapija je terapija usmerena na SMN2, pri čemu je opciono SMN2 terapija SMN regulatorna terapija, npr. modifikator splajsovanja. U nekim izvedbama, bilo koja od SMN terapija može se primenjivati oralno, intratekalno ili intravenozno. U nekim izvedbama, pacijent ima SMA tipa 2 ili sličnu tipu 2. U nekim izvedbama, pacijent ima nehodajuć u SMA tipa 3 ili slično tipu 3. U nekim izvođenjima, pacijent ima ambulantnu SMA tipa 3 ili slično tipu 3. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent ima pet kopija gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent ima šest kopija gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent započinje terapiju korekcijom SMN pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent započinje terapiju korekcijom SMN sa pet godina ili više. U nekim izvođenjima, pacijentu se dijagnostikuje SMA (npr. identifikuje se kao nosilac mutacije SMN1) genetskim skriningom, pri čemu je opciono genetski skrining skrining novorođenčadi ili skrining u materici. U nekim izvođenjima, pacijent se leči korektorom SMN pre terapije apitegromabom. U nekim izvođenjima, pacijent se leči apitegromabom pre nego što primi terapiju korekcijom SMN.
[0038] Pacijenti sa SMA koji mogu imati koristi od terapije apitegromabom uključuju one koji ispunjavaju jedan ili više sledeć ih kriterijuma: imaju dokumentovanu dijagnozu 5q SMA i SMA sa kasnijim početkom (i/ili tip 2, sličan tipu 2, tip 3 ili sličan tipu 3) pre primanja terapije za SMA; imaju SMA koja nije uzrokovana 5q mutacijom; nehodajuć i subjekti koji su u stanju da samostalno sede prema definiciji motoričkih prekretnica SZO; hodaju ć i subjekti koji su u stanju da samostalno hodaju bez pomagala preko 10 metara za 30 sekundi ili manje; subjekti koji imaju rezultat na Revidiranoj Hamersmit skali (RHS) manji ili jednak 63 i/ili rezultat na proširenoj funkcionalnoj motoričkoj skali Hamersmit (HFSME) od 10 ili već i; subjekti koji ne koriste traheostomiju sa pozitivnim pritiskom ili hroničnu dnevnu neinvazivnu ventilacionu podršku duže od 16 sati dnevno u roku od dve nedelje pre lečenja; subjekti koji nemaju nikakvo akutno ili komorbidno stanje koje ometa dobrobit subjekta u roku od dve nedelje pre lečenja; subjekti koji nemaju tešku skoliozu ili kontrakture; i/ili subjekti koji ne koriste sistemske kortikosteroide, valproičnu kiselinu ili terapije sa potencijalnim mišić nim ili neuromuskularnim efektima u roku od 60 dana, osim odobrene terapije usmerene na SMN, npr. terapija za poveć anje SMN (takođe poznata kao SMN korektor). Terapije sa potencijalnim mišić nim ili neuromuskularnim efektima uključuju androgene, insulinu sličan faktor rasta, hormon rasta, sistemske beta-agoniste, botulinski toksin, mišić ne relaksante, suplemente za jačanje mišić a ili inhibitore acetilholinesteraze. U nekim izvođenjima, pacijent ima dokumentovanu dijagnozu 5q SMA i SMA sa kasnijim početkom (i/ili tipa 2, sličnog tipu 2, tipa 3 ili sličnog tipu 3) pre nego što primi terapiju za SMA i ispunjava jedan ili više dodatnih kriterijuma navedenih gore. U različitim izvođenjima, ovde opisani postupci uključuju izbor takvog pacijenta ili populacije pacijenata za lečenje apitegromabom, npr. prema doziranju ili režimu opisanom ovde.
[0039] [0029] Pacijenti sa SMA koji mogu imati koristi od terapije apitegromabom uključuju one koji ispunjavaju jedan ili više sledeć ih kriterijuma: imaju 1, 2, 3 ili 4 kopije gena SMN2 i postižu jednu ili više prekretnica u razvoju bruto motorike prema skali razvoja motorike Svetske zdravstvene organizacije (SZO): 1) sedenje bez podrške (npr. glava uspravno najmanje 10 sekundi; bez upotrebe ruku ili šaka za ravnotežu); 2) puzanje na rukama i kolenima (npr. najmanje tri pokreta zaredom i stomak ne dodiruje površinu podrške); 3) stajanje uz pomoć (npr. uspravno na obe noge najmanje 10 sekundi bez oslanjanja na bilo koji predmet); 4) hodanje uz pomoć (npr. pravi najmanje pet koraka držeć i se za stabilan predmet); 5) stajanje bez podrške (npr. najmanje 10 sekundi bez kontakta sa osobom ili predmetom); i 6) hodanje bez podrške (npr. pravi najmanje pet koraka samostalno). [0030] Pacijenti sa SMA koji mogu imati koristi od terapije apitegromabom uključuju one koji ispunjavaju jedan ili više sledeć ih kriterijuma: imaju 1, 2, 3 ili 4 kopije gena SMN2 i postižu jednu ili više prekretnica bruto motorike prema HFMSE: 1) držanje vrata (npr. dok leže na stomaku, sposobni su da podignu ili drže glavu); 2) prevrć u se; 3) sede u položaju tronošca (npr. koriste ruke da se oslone dok sede); 4) sede bez podrške; 5) stoje uz podršku; 6) puze/kreć e; 7) povlači se u stoje ć i položaj (npr. povlači se da ustane i kre ć e se pored nameštaja); 8) stoji bez podrške; 9) pravi nekoliko samostalnih koraka, ali pada; 10) hoda sam (npr. hoda samostalno, hoda bez podrške); 11) čučne da bi podigao predmet (npr. igračku); 12) hoda/puze gore-dole uz stepenice; 13) skače; 14) naizmenično menja noge pri penjanju uz stepenice; 15) skače na jednoj nozi; 16) naizmenično menja noge pri silasku niz stepenice.
[0040] U nekim izvedbama, pacijent lečen apitegromabom kako je ovde opisano primio je ili se leči terapijom usmerenom na SMN (takođe poznatom kao SMN regulator ili korektor), kao što su nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovek-ksioj. U nekim izvedbama, pacijent započinje terapiju SMN regulatorom (korektorom) pre pete godine. U nekim izvedbama, pacijent započinje terapiju SMN regulatorom (korektorom) u ili posle pete godine. U nekim izvedbama, terapija SMN korektorom je terapija SMN2 regulatorom. U nekim izvedbama, terapija SMN korektorom je genska terapija SMN1.
[0041] U nekim izvođenjima, pacijent prima terapiju apitegromabom najmanje šest meseci (npr. 6 meseci, 12 meseci, 24 meseca ili duže) u terapijskoj dozi koja je dovoljna da postigne kliničku korist koju karakteriše poboljšanje motoričke funkcije, stabilizacija bolesti i/ili usporavanje progresije bolesti.
[0042] U nekim izvođenjima, pacijent koji prima terapiju apitegromabom može postić i poboljšanje motoričke funkcije. Poboljšanje motoričke funkcije može odgovarati poveć anju HFMSE rezultata ili RHS rezultata. Na primer, pacijent može postić i pove ć anje od najmanje 1 poena, 2 poena, 3 poena, 4 poena, 5 poena ili više u HFMSE rezultatu u odnosu na početnu vrednost nakon 6 meseci, 12 meseci ili 24 meseca lečenja apitegromabom (tj. terapije apitegromabom). U nekim izvođenjima, 12 meseci terapije apitegromabom može proizvesti poveć anje od 3 poena ili više (npr. najmanje 3 poena, najmanje 5 poena, najmanje 10 poena, do oko 20 poena) u HFMSE rezultatu u odnosu na početnu vrednost kod pacijenata koji su započeli osnovnu terapiju usmerenu na SMN u ranom uzrastu. U nekim izvođenjima, poboljšanja HFMSE rezultata su aditivna i mogu biti sinergistička sa osnovnom terapijom, npr. osnovnom terapijom za poveć anje/korektivaciju SMN-a. U nekim izvođenjima, 24 meseca terapije apitegromabom mogu proizvesti poveć anje od 3 poena ili više (npr. najmanje 3 poena, najmanje 5 poena, najmanje 10 poena, do oko 20 poena) u HFMSE rezultatu u odnosu na početnu vrednost kod pacijenata koji su započeli osnovnu terapiju SMN-a u ranom uzrastu (npr. mlađi od 2 godine). U nekim izvođenjima, poboljšanja HFMSE rezultata su aditivna i mogu biti sinergistička sa osnovnom terapijom, npr. osnovnom terapijom SMN regulatorom/korektorom.
[0043] U nekim izvođenjima, pacijent koji prima terapiju apitegromabom može imati stabilizaciju bolesti. Stabilizacija bolesti može odgovarati neto nuli (npr. barem bez promene ili poveć anje) ili promeni skoro nule u HFMSE rezultatu ili RHS rezultatu u odnosu na početnu vrednost, npr. tokom najmanje 24 meseca. U nekim izvođenjima, ovo je klinički značajan ishod u odnosu na nelečenu populaciju pacijenata (npr. prirodni tok bolesti) ili onu lečenu postojeć im metodama (npr. osnovna terapija), kod koje se očekuje postepeno opadanje motoričke funkcije.
[0044] U nekim izvođenjima, pacijent koji prima terapiju apitegromabom može imati kašnjenje u progresiji bolesti. Kašnjenje u progresiji bolesti može uključivati, na primer, sporiju stopu smanjenja HFMSE rezultata tokom vremena, npr. nakon najmanje 12 ili 24 meseca lečenja, u poređenju sa odgovarajuć om kontrolom (npr. nelečenim pacijentom koji pokazuje prirodni tok bolesti određene populacije pacijenata). U nekim izvođenjima, kašnjenje može uključivati kasniji prelazak sa pokretne na nepokretnu SMA.
[0045] U nekim izvođenjima, apitegromab je u stanju da poveć a stopu odgovora na lečenje kod populacije pacijenata, u odnosu na kontrolu koja ne prima apitegromab.
[0046] U bilo kom od otelotvorenja, terapeutski efikasna količina apitegromaba ne izaziva ozbiljne neželjene događaje kod pacijenata nakon dvanaest meseci lečenja ili nakon 24 meseca lečenja.
[0047] Ovo otkrić e se zasniva, barem delimično, na nalazu da anti-pro/latentno miostatinovo antitelo sposobno da selektivno inhibira aktivaciju latentnog miostatina može poboljšati funkciju mišić a kod ljudi sa SMA, uključujuć i pacijente sa SMA koji mogu, ali i ne moraju biti na pozadinskoj terapiji regulatorima SMN (npr. nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovec-xioi), i to u nekim slučajevima čini u iznenađujuć em stepenu koji se obično ne očekuje ili ne primeć uje kod određene populacije pacijenata, uz izbegavanje neželjenih događaja (uporediti, na primer, sa Mercuri et al. (2018) New Engl J Med 378(7):625-635). Shodno tome, ovo otkrić e pruža različita otelotvorenja metoda, upotreba i kompozicija koje sadrže anti-pro/latentno miostatinovo antitelo za lečenje SMA kod ljudskog subjekta. Štaviše, na osnovu ovde predstavljenih podataka koji pokazuju kliničku korist od selektivne inhibicije miostatina za lečenje neuromuskularne bolesti, ovo otkrić e takođe obuhvata ideju da se i drugi selektivni inhibitori miostatina mogu koristiti na sličan način. To može uključivati, na primer, neutrališuć a antitela sposobna za selektivno inhibiranje miostatina, ali koja pošteđuju druge srodne faktore rasta kao što je Aktivin A, i zamke liganda konstruisane da preferencijalno vezuju miostatin.
[0048] [0039] U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna količina apitegromaba već a od 2 i do 20 mg/kg postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3 koji je sposoban da hoda postane nesposoban, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim izvođenjima, količina je doza već a od 2 i do 20 mg/kg apitegromaba koja se primenjuje intravenozno svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim izvođenjima, kod ove populacije pacijenata može se primetiti prosečan pad od početne vrednosti, ali već ina pacijenata pokazuje stabilizaciju bolesti (bez promene ili pove ć anja RHS).
[0049] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža metod lečenja SMA kod ljudskog subjekta, koji obuhvata davanje subjektu kompozicije koja sadrži apitegromab i kompozicije koja sadrži terapiju usmerenu na SMN (npr. regulator SMN), pri čemu se subjektu apitegromab primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci ili 12 meseci u količini već oj od 2 i do 20 mg/kg dovoljnoj da proizvede pove ć anje HFMSE rezultata za najmanje jedan poen u odnosu na početni rezultat pre lečenja, npr. u kohorti od najmanje 14 subjekata.
[0050] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta koji prima regulator za poveć anje SMN, pri čemu se subjektu apitegromab primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci u količini već oj od 2 i do 20 mg/kg dovoljnoj da proizvede najmanje jednoprosečno poveć anje HFMSE rezultata u odnosu na početni rezultat pre tretmana, npr. u kohorti od najmanje 14 subjekata.
[0051] U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta koji prima tretman SMN primenjuje se intravenozno u zdravstvenoj ustanovi. U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta koji prima tretman SMN primenjuje se intravenozno na mestu koje nije zdravstvena ustanova, npr. u domu subjekta. U nekim izvedbama, kompozicija koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta koji prima tretman SMN-a primenjuje se intravenozno u domu subjekta od strane zdravstvenog radnika, npr. zdravstvenog radnika. U nekim izvedbama, kompozicija koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta koji prima regulator SMN primenjuje se subkutano u domu subjekta, npr. od strane zdravstvenog radnika, npr. zdravstvenog radnika. U nekim izvedbama, kompozicija koja sadrži apitegromab primenjuje se subkutano od strane pacijenta.
[0052] U nekim izvedbama, SMA je SMA sa kasnijim početkom. U nekim izvedbama, SMA je SMA tipa 2 ili SMA slična tipu 2. U nekim izvedbama, SMA je nehodajuć a SMA tipa 3 ili SMA slično tipu 3. U nekim izvedbama, subjekt ima od 5 do 21 godine. U nekim izvođenjima, terapija za poveć anje SMN je nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi. U nekim izvođenjima, terapija za poveć anje SMN je nusinersen. U nekim izvođenjima, terapija za poveć anje SMN je risdiplam. U nekim izvođenjima, dovoljna količina je intravenska doza već a od 2 i do 20 mg/kg, opciono oko 5, 7,5, 10, 15 ili 20 mg/kg. U nekim izvođenjima, terapijska doza apitegromaba je dovoljna da poveć a jedan ili više poena u HFMSE kod pacijenta, npr. kod ve ć ine populacije pacijenata (npr. preko 50%, kao što je preko 60%), i/ili poveć a tri ili više poena u HFMSE kod pacijenta, npr. kod najmanje 20% populacije pacijenata (npr. najmanje 25%).
[0053] U nekim izvođenjima, SMA je SMA sa kasnijim početkom, pri čemu je SMA sa kasnijim početkom SMA tipa 2 ili SMA slična tipu 2, kod koje je pacijent započeo terapiju korektorom osnovne motoričke funkcije (npr. pre pete godine). Terapija apitegromabom može postić i značajna poboljšanja motoričkih funkcija (npr. pove ć anje HFMSE rezultata za pet ili više poena) kod ove populacije pacijenata. U nekim izvođenjima, pacijent postiže poveć anje od 3+ poena, poveć anje od 5+ poena ili pove ć anje od 10+ poena nakon 12 meseci terapije apitegromabom u HFMSE u odnosu na početnu vrednost, pri čemu se početna vrednost meri pre ili u vreme prve primene apitegromaba. U nekim izvođenjima, pacijent postiže poveć anje od 3+ poena, pove ć anje od 5+ poena ili poveć anje od 10+ poena nakon 24 meseca terapije apitegromabom u HFMSE u odnosu na početnu vrednost, pri čemu se početna vrednost meri pre ili u vreme prve primene apitegromaba. U nekim izvođenjima, pacijent postiže već e pove ć anje HFMSE u odnosu na početnu vrednost nakon 24 meseca lečenja apitegromabom u poređenju sa nakon 12 meseci lečenja apitegromabom.
[0054] U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji nije stekao sposobnost da sedi bez pomoć i u uzrastu od 4-9 meseci, na osnovu klasifikacije SZO za prekretnice motornog razvoja. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji je sposoban da sedi bez pomoć i u uzrastu od 4-9 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji nije stekao sposobnost da stoji uz pomoć u uzrastu od 5-11 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji je sposoban da stoji uz pomoć u uzrastu od 5-11 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji nije stekao sposobnost puzanja na rukama i kolenima u uzrastu od 5 do 13 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji ima sposobnost da puzi na rukama i kolenima u uzrastu od 5 do 13 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji nije stekao sposobnost hodanja uz pomoć u uzrastu od 6 do 14 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji nije stekao sposobnost da samostalno stoji u uzrastu od 7 do 14 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji ima sposobnost da samostalno stoji u uzrastu od 7 do 14 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji ima sposobnost da samostalno stoji u uzrastu od 7 do 14 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je pacijent koji nije stekao sposobnost da samostalno hoda u uzrastu od 8 do 18 meseci. U nekim izvođenjima, bilo koji od gore pomenutih pacijenata koji nisu u stanju da hodaju može se takođe okarakterisati kao da imaju SMA tipa 2, tipa 2-sličnu, tipa 3 ili tipa 3-sličnu. U nekim izvođenjima, bilo koji od gore pomenutih pacijenata koji su u stanju da hodaju (sa ili bez pomoć i) može se takođe okarakterisati kao da imaju SMA tipa 3 ili tipa 3 sličnu. U nekim izvođenjima, ispitanik je započeo terapiju regulatorom/korektorom SMN pre pete godine života. U nekim izvođenjima, ispitanik je započeo terapiju regulatorom/korektorom SMN nakon pete godine života. U nekim izvođenjima, bilo koji od gore pomenutih pacijenata može, nakon 6-12 meseci lečenja apitegromabom, dobiti jednu ili više novih prekretnica u skladu sa prekretnicama motornog razvoja SZO.
[0055] U nekim izvođenjima, bilo koji od gore pomenutih pacijenata može, nakon 6-24 meseca lečenja apitegromabom, dobiti jednu, dve ili tri nove prekretnice u skladu sa prekretnicama motornog razvoja SZO, npr. jednu ili više od sposobnosti samostalnog hodanja, sposobnosti samostalnog stajanja, stajanja uz pomoć , puzanja na rukama i kolenima i/ili hodanja uz pomo ć .
[0056] U nekim izvođenjima, otkrić e pruža metod lečenja SMA kod pacijenta, pri čemu metod obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine apitegromaba, pri čemu je terapeutski efikasna količina količina dovoljna da se postigne jedna ili više SZO prekretnica motornog razvoja nakon 12, 24 ili 36 meseci lečenja, pri čemu pacijent nije u stanju da ostvari jednu ili više SZO prekretnica motornog razvoja na početku.
[0057] U nekim izvođenjima, ciljna populacija pacijenata koja se leči apitegromabom uključuje one koji imaju 12 godina ili manje u vreme početka terapije apitegromabom. U nekim izvođenjima, ciljna populacija pacijenata uključuje one koji imaju 2 godine ili više. U nekim izvođenjima, ciljna populacija pacijenata uključuje one koji imaju između 2 i 12 godina. U nekim izvođenjima, ciljna populacija pacijenata uključuje one koji imaju između 2 i 5 godina.
[0058] Ovo otkrić e pruža upotrebu apitegromaba u proizvodnji farmaceutskog sastava (npr. leka) za lečenje SMA sa kasnijim početkom kod ljudi. Lek je namenjen za primenu subjektu u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno, pri čemu je subjekt opciono započeo terapiju usmerenu na motorne neurone za SMA pre pete godine, i pri čemu terapija usmerena na motorne neurone poveć ava ekspresiju SMN1 ili SMN2. Proces proizvodnje može uključivati obezbeđivanje ć elijske linije koja sadrži vektor ili vektore sa sekvencama nukleinskih kiselina teškog i lakog lanca imunoglobulinskih polipeptida apitegromaba, sposobnih da proizvode rekombinantno antitelo koje odgovara apitegromabu ili njegovom antigen-vezujuć em fragmentu. Takva ć elijska linija može se koristiti za proizvodnju apitegromaba u ć elijskoj kulturi, kao što je ć elijska kultura sisara, npr. CHO ć elije. Za proizvodnju apitegromaba može se koristiti bioreaktor velikih razmera (npr. 250L, 1000L, 2000L, 3000L, 4000L, itd.). Molekuli rekombinantnih antitela mogu se zatim prečistiti iz ć elijske kulture, a prečišć eno antitelo formulisati u farmaceutski sastav koji sadrži apitegromab i jedan ili više pomo ć nih sastojaka. Proces obično uključuje korak sterilne filtracije. U nekim izvedbama, farmaceutski sastav je tečna formulacija koja sadrži oko 50 mg/ml apitegromaba, pogodna za intravenoznu primenu.
[0059] U nekim izvedbama, apitegromab se nalazi u višedoznoj bočici, kao što je staklena bočica. U nekim izvedbama, posuda koja sadrži apitegromab (kao što je staklena bočica) je deo kompleta. U nekim izvedbama, apitegromab se nalazi u prethodno napunjenom špricu.
[0061] KRATAK OPIS SLIKA
[0063]
[0065] SLIKA 1 prikazuje HFMSE rezultat nakon 15 meseci lečenja nusinersenom.
[0067] SLIKA 2A prikazuje srednju promenu u odnosu na početnu vrednost HFSME (95% CI) tokom 24 meseca.
[0068] SLIKA 2B prikazuje srednju promenu RULM (95% CI) tokom 24 meseca.
[0070] SLIKA 3A prikazuje korelaciju između HFSME i RULM nakon 12 meseci lečenja apitegromabom. SLIKA 3B prikazuje korelaciju između HFSME i RULM nakon 24 meseca lečenja apitegromabom.
[0072] SLIKA 4 prikazuje srednju promenu HFMSE rezultata (levi panel) i RULM rezultata (desni panel) tokom 24 meseca lečenja apitegromabom.
[0074] SLIKA 5 prikazuje vezu između promene HFMSE rezultata od početne vrednosti i početne starosti kod pacijenata sa SMA tipa 2 i nehodajuć ih pacijenata sa SMA tipa 3.
[0076] SLIKA 6A prikazuje korelaciju promene HFMSE od početne vrednosti i odnosa koncentracije latentnog miostatina i starosti.
[0078] SLIKA 6B prikazuje korelaciju promene HFMSE od početne vrednosti i odnosa promene latentnog miostatina i starosti.
[0080] SLIKA 7 prikazuje PEDI-CAT rezultate pacijenata sa SMA tipa 2 i nehodajuć ih pacijenata sa SMA tipa 3.
[0081] SLIKA 8 prikazuje PROMIS rezultate kod pacijenata sa SMA tipa 2 i nehodajuć ih pacijenata sa SMA tipa 3.
[0082] SLIKA 9A prikazuje težinu mišić ne funkcije kod pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3.
[0083] SLIKA 9B prikazuje težinu zamora kod pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3.
[0085] SLIKA 9C prikazuje težinu bulbarne funkcije kod pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3.
[0087] SLIKA 9D prikazuje težinu pražnjenja kod pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3.
[0089] SLIKA 9E prikazuje težinu svakodnevnog života pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3.
[0091] SLIKA 9F prikazuje težinu društvenog uticaja kod pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3.
[0093] SLIKA 10A prikazuje vezu između promene zapremine mišić a i promene serumskog kreatinina kod neljudskih primata tretiranih apitegromabom.
[0095] SLIKA 10B prikazuje procentualnu promenu serumskog kreatinina kod zdravih ljudskih dobrovoljaca tretiranih apitegromabom.
[0097] DETALJAN OPIS ODREĐENIH IZVOĐENJA
[0099] Pronalazak je definisan u zahtevima.
[0101] Definicije
[0103] Radi lakšeg razumevanja otkrić a, prvo su definisani određeni termini. Ove definicije treba čitati u svetlu ostatka otkrić a i kako ih razume stručnjak u ovoj oblasti. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što ih obično razume stručnjak u ovoj oblasti. Dodatne definicije su navedene u detaljnom opisu.
[0104] Primena: Termini „primena“, „primena“ i „primena“ uključuju bilo koji metod isporuke terapeutskog sredstva (npr. anti-pro/latentno miostatinovo antitelo, npr. apitegromab) u sistem subjekta ili u određeni region u ili na subjektu (sistemska i lokalna primena, respektivno). Prema pronalasku, terapeutsko sredstvo je apitegromab. U nekim izvođenjima, apitegromab je formulisan za primenu kao kompozicija, npr. farmaceutska kompozicija. U nekim izvođenjima, apitegromab je formulisan za intravenoznu primenu. Na primer, u nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje intravenskom injekcijom/infuzijom, npr. intravenskom infuzijom. U nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje intravenskom infuzijom, npr. tokom približno jednog do dva sata. U nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje intravenskom infuzijom tokom približno dva sata. U nekim izvođenjima, trajanje infuzije je manje od dva sata, ali ne krać e od jednog sata.
[0105] Antitelo: Kako se ovde koristi, termin „antitelo“ obuhvata bilo koji prirodni, rekombinantni, modifikovani ili inženjerski imunoglobulin ili strukturu sličnu imunoglobulinu ili antigen-vezujuć i fragment ili deo istog, ili njegov derivat. Dakle, termin se odnosi na molekul imunoglobulina koji se specifično vezuje za ciljni antigen i uključuje, na primer, himerna, humanizovana, potpuno ljudska i multispecifična antitela (uključujuć i bispecifična antitela). Intaktno antitelo ć e generalno sadržati najmanje dva teška lanca pune dužine i dva laka lanca pune dužine, ali u nekim slučajevima može sadržati manje lanaca, kao što su antitela koja se prirodno javljaju kod kamila, a koja mogu sadržati samo teške lance. Antitela mogu biti izvedena isključivo iz jednog izvora ili mogu biti „himerna“, to jest, različiti delovi antitela mogu biti izvedeni iz dva različita antitela. Antitela, ili njihovi delovi koji vezuju antigen, mogu se proizvesti u hibridomima, tehnikama rekombinantne DNK ili enzimskim ili hemijskim razdvajanjem intaktnih antitela. Termin antitela, kako se ovde koristi, obuhvata monoklonska antitela, multispecifična antitela kao što su bispecifična antitela, minitela, domenska antitela, sintetička antitela (ponekad se ovde nazivaju „mimetici antitela“), himerna antitela, humanizovana antitela, human antibodies, fuzije antitela (ponekad se ovde nazivaju „konjugati antitela“). Termin „fragment koji vezuje antigen“ obuhvata adnektin. U različitim izvođenjima terapijskih metoda, upotreba i kompozicija opisanih ovde, antitelo je pro/latentno antitelo na miostatina (npr. apitegromab).
[0106] [0055] Apitegromab: Apitegromab (takođe se naziva „SRK-015“) je istraživačko, potpuno ljudsko, monoklonsko antitelo koje se specifično vezuje za proforme, tj. neaktivne prekursorske oblike, miostatina - naime, promiostatin i latentni miostatin - sa visokim afinitetom, čime inhibira aktivaciju miostatina. Videti, npr., CAS reg. br. 2278276-46-1; Međunarodna nepatentovana imena za farmaceutske supstance (INN) (2020) WHO Drug Information, vol. 34, br. 2 na stranicama 272-273.; Videti takođe GtoPdb ligand ID: 11180; GtoPdb PubChem SID: 434122240; IMGT/mAb-DB baza podataka ID: 829; NIH ChemlDplus baza podataka: RN: 2278276-46-1; UNII: UZ54216N0Y. Apitegromab je humanog imunoglobulina G4 (IgG4)/lambda izotipa. Apitegromab se vezuje za latentni miostatin na takav način da inhibira toloidno posredovano razlaganje latentnog miostatina do njegovog aktivnog oblika, čime sprečava aktivaciju i oslobađanje zrelog faktora rasta miostatina koji inhibira rast mišić a. Apitegromab je selektivni inhibitor miostatina (inhibitor selektivne aktivacije miostatina). Videti, npr., međunarodni publikacioni br. WO 2017/049011. Termin „selektivni inhibitor miostatina“ (ili „selektivni inhibitor miostatina“) odnosi se na sredstvo sposobno da blokira, inhibira ili na drugi način antagonizuje aktivaciju ili aktivnosti miostatina/GDF-8 bez uticaja na strukturno povezane faktore rasta, kao što je Aktivin A. Apitegromab sadrži CDR regione SEK ID BR: 1 (HCDR1), SEK ID BR: 2 (HCDR2), SEK ID BR: 3 (HCDR3), SEK ID BR: 4 (LCDR1), SEK ID BR: 5 (LCDR2) i SEK ID BR: 6 (LCDR3), kako je definisano Kabat sistemom numeracije; ili SEK ID BR: 7 (HCDR1), SEK ID BR: 8 (HCDR2), SEK ID BR: 9 (HCDR3); SEK ID BR: 10 (LCDR1), SEK ID BR: 11 (LCDR2) i SEK ID BR: 12 (LCDR3), kako je definisano IMGT sistemom numeracije; varijabilni region teškog lanca SEK ID BR: 13 i varijabilni region lakog lanca SEK ID BR: 14; i aminokiselinska sekvenca teškog lanca SEK ID BR: 15 i aminokiselinska sekvenca lakog lanca SEK ID BR: 16. Apitegromab se razvija za lečenje SMA kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
[0107] Početna vrednost: Kako se ovde koristi, termin „početna vrednost“ ili „početni rezultat“ u kontekstu parametra povezanog sa SMA odnosi se na numeričku vrednost parametra povezanog sa SMA pacijenta na početku ili pre lečenja (npr., u roku od 6 meseci pre početka lečenja) terapijom za SMA prema ovom otkrić u (npr., u vreme početne primene apitegromaba, samostalno ili kao dodatak osnovnoj terapiji koja obuhvata terapiju za mišić no-miši ć nu neuralgiju). Primeri parametara povezanih sa SMA uključuju rezultat na skali motorne funkcionalnosti, npr. rezultat Revidiranog modula gornjih ekstremiteta (RULM), rezultat Proširene Hamersmitove funkcionalne motorne skale (HFMSE) i/ili rezultat Revidirane Hamersmitove skale (RHS).
[0108] U drugim izvođenjima, osnovni RULM, RHS ili HFMSE rezultat se meri kod pacijenta koji se leči apitegromabom, npr. apitegromab kao dodatak osnovnoj terapiji terapije za SMA (npr. kod pacijenta sa kasnije pojavom SMA, npr. pacijent koji ima nehodajuć i oblik SMA, kao što je SMA tipa 2 ili nehodaju ć i tip 3). U nekim izvođenjima, osnovni rezultat se meri na ili pre početka lečenja apitegromabom (tj. terapija apitegromabom). U nekim izvođenjima, pacijent je na terapiji za SMA u vreme početnog merenja. U nekim izvođenjima, pacijent je bio na SMN terapiji najmanje šest meseci pre početnog merenja. U nekim izvođenjima, pacijent je bio na SMN terapiji najmanje dve godine u vreme početka terapije apitegromabom, kada se vrši početno merenje. U nekim izvođenjima, početni rezultati koji se koriste za procenu terapeutskih efekata terapije apitegromabom su stoga pored terapeutskih efekata, ako ih ima, kao rezultat osnovne terapije. U nekim izvođenjima, pacijent je reagovao na samo osnovnu terapiju poveć anjem rezultata motornih funkcija, na primer, 1-7 poena mereno u odnosu na prethodni tretman, što pokazuje terapeutsku sposobnost apitegromaba da poboljša efekte same osnovne terapije SMN.
[0109] I RHS (Ramsey et al. (2022) PLOS ONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0278996) i HFMSE (Main et al. (2003). Eur J Paediatr Neurol.7(4):155-9) su validirani za procenu fizičkih sposobnosti pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3. RULM je takođe korišć en za ispitivanje funkcije gornjih ekstremiteta kod pokretnih i nepokretnih pacijenata sa SMA (Mazzone et al. (2017) Muscle Nerve. 55(6):869-874). [0059] U nekim izvođenjima, HFMSE se koristi za procenu fizičkih sposobnosti pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3 (O’Hagen et al. (2007) Neuromuscul Disord. 17(9-10):693-697; Glanzman et al. (2011) J Child Neurol.26(12):1499-1507). U nekim izvođenjima, HFMSE se koristi za procenu pacijenata sa SMA koji nisu sposobni da hodaju. HFMSE se sastoji od 33 stavke za procenu sposobnosti pojedinca da obavlja različite aktivnosti. Kvalitet i izvršenje svakog pokreta za gore navedene parametre ocenjuju se na skali od 0, 1, 2, gde 0 označava nesposobnost, 1 označava izvršenje sa modifikacijom ili adaptacijom, a 2 označava bez modifikacije ili adaptacije. Maksimalni moguć i rezultat je 66.
[0110] U drugim izvođenjima, osnovni rezultat na Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) se meri kod pacijenta koji se leči apitegromabom, npr. apitegromab kao dodatak osnovnoj terapiji SMN terapije. HINE procenjuje sedam različitih oblasti razvoja motoričkih prekretnica, npr. udaranje nogom, kontrola glave, kotrljanje, sedenje, puzanje, stajanje ili hodanje, sa maksimalnim rezultatom od 2-4 poena za svaku razvojnu motoričku prekretnicu (Day et al. (2022) BMC Pediatrics 22:632). HINE se može koristiti u celini ili se HINE-2, koji je razvojni modul, može koristiti nezavisno za procenu motoričkih prekretnica tokom razvoja. U drugim izvođenjima, Hammersmith Neonatal Neurological Examination (HNNE) se meri kod pacijenta odojčeta koji se leči apitegromabom, npr. apitegromab kao dodatak osnovnoj terapiji SMN terapije. HNNE procenjuje 34 stavke grupisane u kategorije držanja i tona, tonalnih obrazaca, refleksa, pokreta, abnormalnih znakova/obrazaca i orijentacije/ponašanja (Pane et al. (2022) Eur. J Pediatr 181:2821-29).
[0111] RULM se zasniva na 19 bodovnih stavki koje odražavaju različite funkcionalne domene i ocenjuju se po sistemu od 3 poena sa rezultatom 0 (nesposoban), 1 (sposoban, sa modifikacijom) i maksimalno 2 (sposoban, bez poteškoć a), sa jednom dodatnom stavku koja se boduje kao rezultat „mogu ć e/nemogu ć e“ (rezultat 1 je najviši rezultat). Maksimalni ukupni RULM rezultat je 37 (Mazzone et al. (2017) Muscle Nerve.55(6):869-874).
[0112] [0062] RHS je klinički ocenjena mera specifična za SMA, koja sadrži 36 stavki koje procenjuju fizičke motoričke performanse. Procenjene motoričke funkcionalne aktivnosti odnose se na sedenje, ležeć i položaj na leđima, kotrljanje, ležanje na stomaku, sposobnost kretanja i ustajanja sa poda, ravnotežu, stajanje, trčanje/hodanje, stepenice, penjanje i silaženje uz stepenice i sposobnost skakanja. Trideset tri stavke su ocenjene prema ordinalnoj skali od 0, 1, 2 gde 0 predstavlja najmanju postignutu fizičku sposobnost ili funkciju, a 2 najvišu. Tri stavke su ocenjene sa 0 i 1 gde 0 predstavlja nemoguć nost završetka stavke, a 1 predstavlja postizanje stavke. Skala uključuje dva vremenski ograničena testa, a motoričke prekretnice SZO takođe se mogu završavati istovremeno. Remzi i dr. (2022) PLOS ONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0278996). [0063] Kohorta: Kako se ovde koristi, termin „kohorta“ ili „kohortna populacija“ odnosi se na grupu ili populaciju ljudskih subjekata sa zajedničkim faktorima ili uticajima, kao što su starost, težina SMA bolesti (npr. SMA tipa 2 i/ili tipa 3), istovremeni tretmani (npr. SMN terapija) itd. U nekim izvođenjima, kako se ovde koristi, „kohorta“ se odnosi na grupu ljudskih subjekata sa zajedničkim godinama, težinom SMA bolesti i/ili istovremenim tretmanima.
[0113] Kontrola: Termin „kontrola“ ili „kontrolni uzorak“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji klinički ili naučno relevantan uporedni uzorak, populaciju ili ekvivalent, uključujuć i, na primer, uzorak od zdravog subjekta, uzorak od subjekta koji ima nedostatak koji može izazvati ili učiniti subjekta podložnim određenoj bolesti ili stanju, subjekta sa bolešć u ili stanjem od interesa, uzorak od subjekta lečenog placebom, uzorak od subjekta pre tretmana, subjekta ili uzorka tretiranog lažno ili puferom, nelečenog subjekta ili uzorka i slično.
[0114] Inhibirati ili inhibicija: Termin „inhibirati“ ili „inhibicija“, kako se ovde koristi, znači smanjiti za merljivu količinu i može da uključuje, ali ne zahteva potpunu prevenciju ili inhibiciju.
[0115] Efikasna količina: Termini „efikasna količina“ i „terapeutski efikasna količina“ odnose se na sposobnost ili količinu da ispuni svoju namenu, tj. željeni biološki ili medicinski odgovor kod subjekta i/ili da postigne statistički značajnu kliničku korist (npr. efikasnost) kod populacije pacijenata. „Efikasna količina“ može se odnositi na terapeutski efikasnu količinu ili terapeutsku dozu, koja je doza ili režim doziranja koji je dovoljan da proizvede detektabilnu promenu parametra bolesti, npr. usporavanje, pauziranje, preokretanje, smanjenje ili poboljšanje parametra, simptoma ili nizvodnog efekta bolesti. Termin obuhvata, ali ne zahteva upotrebu količine koja potpuno leči bolest. Reference ovde na dozu anti-pro/latentnog miostatinskog antitela (npr. doza apitegromaba) mogu biti terapeutski efikasna doza, kao što je ovde opisano. U nekim izvođenjima, efikasnost se može meriti dobro poznatim procenama motornih funkcija i/ili jednim ili više surogatnih biomarkera, npr. serumskom koncentracijom latentnog TGFb i/ili serumskom koncentracijom kreatinina. Na primer, u određenim izvođenjima ovog otkrić a, nameravana svrha može biti inhibicija aktivacije miostatina in vivo, kako bi se postigao klinički značajan ishod povezan sa inhibicijom miostatina.
[0116] Mera relevantne namere može biti objektivna (tj. merljiva nekim testom ili markerom) ili subjektivna (tj. ispitanik daje indikaciju ili oseć a efekat). U nekim izvođenjima, terapeutski efikasna količina je količina koja, kada se primeni na populaciju pacijenata koja ispunjava određene kliničke kriterijume za SMA (na primer, određeno manifestovanim simptomima, progresijom/stadijumom bolesti, genetskim profilom itd.), postiže statistički značajan terapeutski odgovor među populacijom.
[0117] Efikasna količina može se takođe odnositi na količinu koja, kada se primeni prema određenom režimu, proizvodi pozitivan klinički ishod sa razumno prihvatljivim nivoom neželjenih efekata (npr. toksičnosti), tako da su neželjeni efekti, ako su prisutni, dovoljno podnošljivi da pacijent nastavi sa terapeutskim režimom, a korist od terapije nadmašuje rizik od toksičnosti. Stručnjaci u ovoj oblasti ć e razumeti da se u nekim izvođenjima ovog otkrić a, doza može smatrati efikasnom količinom ako sadrži količinu odgovaraju ć u za primenu u kontekstu režima doziranja koji je u korelaciji sa pozitivnim ishodom.
[0118] Latentni miostatin: Kako se ovde koristi, termin „latentni miostatin“ odnosi se na neaktivni prekursor zrelog miostatina koji sadrži disulfidno povezan homodimer, pri čemu svaki molekul homodimera sadrži amino terminalni prodomen nekovalentno vezan za karboksil terminalni zreli miostatinski domen. U nekim ostvarenjima, latentni miostatin se generiše iz promiostatina koji je razložen proproteinskom konvertazom, ali koji nije razložen proteazom iz porodice BMP/toloid. U nekim ostvarenjima, latentni miostatin se može generisati kombinovanjem prodomena i karboksil terminalnog zrelog miostatinskog domena in vitro i omoguć avanjem njihovog pravilnog savijanja. Videti, na primer, Sengle et al. (2011) J. Biol. Chem., 286(7):5087-5099.
[0119] SMA sa kasnijim početkom: Kako se ovde koristi, osim ako nije eksplicitno drugačije definisano, termin „SMA sa kasnijim početkom“ odnosi se na pacijenta koji ne pokazuje pojavu simptoma SMA do nakon šest meseci starosti (npr. simptomi se ne otkrivaju na šestomesečnom medicinskom pregledu) bez obzira na genotip, bez obzira na to da li i kada je primenjena SMA terapija. Pacijent sa kasnijim početkom SMA može biti i pacijent okarakterisan kao pacijent sa SMA tipa 2, tipa 3 ili tipa 4 na osnovu tradicionalnih klasifikacija bolesti poznatih u struci. Pacijenti sa kasnijim početkom SMA obično imaju najmanje dve kopije gena SMN2 (npr. 2 kopije, 3 kopije, 4 kopije ili više, npr. 2-4 kopije). U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA sa kasnijim početkom se leči ili je primio terapiju usmerenu na motorne neurone (npr. primio je takvu terapiju pre pete godine), kao što je terapija usmerena na motorne neurone (SMN), npr. regulator SMN-a. Za razliku od SMA sa kasnijim početkom, „SMA sa ranim početkom“ ili „SMA sa infantilnim početkom“ odnosi se na SMA koja manifestuje simptome u ili pre šest meseci starosti (uključujuć i pacijente koji se takođe mogu kategorisati kao SMA tipa 1 koriste ć i tradicionalnu klasifikaciju poznatu u struci). Poređenja radi, pacijent sa SMA sa ranim ili infantilnim početkom obično ima 1 ili 2 kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent ima SMA sa kasnijim početkom zbog rane intervencije, npr. jedne ili više SMN terapija, pri čemu bi se pacijent smatrao ranim početkom da nije primio takvu ranu intervenciju.
[0120] [0071] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA sa kasnijim početkom ima 2-4 kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA sa kasnijim početkom ima 1-2 kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, pacijenti sa SMA sa kasnijim početkom usled rane intervencije lečenja (tj. pacijenti koji bi inače imali pojavu simptoma pre šest meseci starosti) mogu se takođe nazivati pacijentima ili populacijom pacijenata sa SMA sa kasnijim početkom koji se javljaju nakon lečenja. U nekim izvođenjima, pacijenti sa SMA sa kasnijim početkom koji se javljaju nakon lečenja mogu imati drugačiji genotip (npr. 1-2 kopije gena SMN2), fenotip (npr. hod) i/ili tok bolesti i odgovor na lečenje miostatinom od pacijenata sa SMA koji nisu počeli nakon lečenja. U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA sa kasnijim početkom ne bi bio u stanju da hoda i/ili da se kreć e uz pomo ć položaja (npr. imao bi SMA tipa 1 i/ili tipa 2 koji ne hoda) u odsustvu lečenja, npr. lečenja usmerenog na SMN, ali je u stanju da to čini zahvaljujuć i lečenju. U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA sa kasnijim početkom koji se pojavio nakon lečenja i koji bi imao SMA tipa 3 koji ne hoda, tako da bi izgubio sposobnost hodanja do 18 meseci starosti u odsustvu lečenja, npr. lečenja usmerenog na SMN, zadržava sposobnost hodanja sa 18 meseci zbog lečenja. Kada se razmatra lečenje pacijenata sa SMA tipa 3 koji mogu da hodaju, u nekim izvođenjima se leči bilo koji pacijent koji može da hoda. U nekim izvođenjima, pacijent tipa 3 je onaj koji bi zadržao sposobnost hodanja do 18 meseci u odsustvu intervencije. U nekim izvođenjima, pacijent tipa 3 je onaj koji bi izgubio sposobnost hodanja u odsustvu intervencije. U nekim izvođenjima, pacijent se identifikuje putem skrininga novorođenčadi ili u materici i započinje lečenje, npr. terapija usmerena na SMN, pre početka bolesti. U nekim izvođenjima, pojava simptoma SMA se ne primeć uje zbog ranog početka lečenja nakon skrininga novorođenčadi. U nekim izvođenjima, lečeni pacijent ima SMA tipa 4 (npr. pacijent sa 4 ili više kopija gena SMN2 i mnogo kasnijom pojavom simptoma, npr. sa 18 godina ili kasnije).
[0121] Zreli miostatin: Kako se ovde koristi, termin „zreli miostatin“ odnosi se na zreli, biološki aktivni oblik miostatina. U nekim ostvarenjima, zreli miostatin je sposoban za vezivanje i/ili aktivaciju receptora miostatina. Aktivacija i oslobađanje zrelog miostatina in vivo iz njegovog pro-miostatinskog oblika postiže se putem nekoliko diskretnih događaja cepanja proteazom. Za početak, „pro-miostatin“ se cepa proproteinskom konvertazom, što rezultira „latentnim miostatinom“, u kome je zreli miostatin zaštić en od vezivanja za svoje receptore delom prodomena. Aktivacija i oslobađanje zrelog miostatina postiže se nakon cepanja latentnog miostatina dodatnom proteazom iz porodice BMP/toloida, kao što je mTLL-2. Kako se ovde koristi, termin „zreli miostatin“ može se odnositi i na zreli miostatin pune dužine, kao i na fragmente zrelog miostatina pune dužine koji zadržavaju biološku aktivnost. Takozvana neutrališuć a antitela koja vezuju zreli miostatin time ometaju njegovu sposobnost da se veže i aktivira svojeć elijske receptore.
[0122] Terapija motornih neurona: „Terapija motornih neurona“ odnosi se na bilo koju terapiju koja može delimično ili potpuno obnoviti funkciju motornih neurona. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, sredstva koja utiču na signalizaciju neurotransmitera, sredstva koja smanjuju oksidativni stres neurona i neuroprotektivnu terapiju matičnimć elijama. Terapija motornih neurona uključuje terapiju matičnim ć elijama.
[0123] Motoričke veštine: Kako se ovde koristi, „motorička veština“, „motoričke veštine“ ili „motorička funkcija“ odnose se na sposobnost subjekta da izvrši jedan ili više zadataka osmišljenih za merenje funkcije mišić a. Motoričke veštine mogu se meriti testom osmišljenim za procenu određenih fizičkih aktivnosti, koji daje rezultat koji ukazuje na nivo funkcije mišić a pacijenta. Na primer, motoričke veštine subjekta mogu se proceniti korišć enjem Hamersmitove funkcionalne motoričke skale-proširene (HFMSE) testa; testa Revidiranog modula gornjih ekstremiteta (RULM); testa Revidirane Hamersmitove skale (RHS); testa merenja motoričke funkcije (MFM) (npr. MFM-D1, MFM-D2, MFM-32); prekretnica motoričkog razvoja SZO; ili bilo kog drugog poznatog testa funkcije mišić a.
[0124] Terapija usmerena na mišić e: Kako se ovde koristi, termin „terapija usmerena na mišić e“ ili „terapija usmerena na mišić e“ odnosi se na bilo koju terapiju koja obnavlja funkciju miši ć a. Primeri terapija usmerenih na mišić e uključuju inhibitore miostatina.
[0125] Pro/latentni miostatin: Kako se ovde koristi, termin „pro/latentni miostatin“ odnosi se na pro miostatin, latentni miostatin ili oba. Antitelo protiv pro/latentnog miostatina može se specifično vezati za pro miostatin. Antitelo protiv pro/latentnog miostatina može se specifično vezati za latentni miostatin. Antitelo protiv pro/latentnog miostatina može se specifično vezati i za latentni miostatin i za pro miostatin. Apitegromab je antitelo protiv pro/latentnog miostatina koje se specifično vezuje i za latentni miostatin i za pro miostatin. Termin „pro miostatin“ (ili „promiostatin“) odnosi se na neaktivni prekursor zrelog miostatina koji sadrži disulfidno povezan homodimer, pri čemu svaki molekul homodimera sadrži amino terminalni prodomen kovalentno vezan za karboksil terminalni domen zrelog miostatina. U nekim slučajevima, „pro miostatin“ nije cepan ni proproteinskom konvertazom ni proteazom iz porodice BMP/toloida. Promiostatin i latentni miostatin (videti dole) su proforme miostatina/GDF-8. Kako se ovde koristi, termin „proforme miostatina“ odnosi se na neaktivne (npr. prekursorske ili latentne) oblike faktora rasta miostatina koji su povezani sa N-terminalnim domenom peptida povezanog sa latencijom (LAP). Proforme miostatina se sastoje od dimera. Termin obuhvata i „promiostatin“ i „latentni miostatin“. Termin isključuje zreli faktor rasta (GDF8) koji nije povezan sa LAP domenom.
[0126] Prirodni tok: Prirodni tok SMA odnosi se na progresiju SMA kod osobe tokom vremena bez lečenja.
[0127] Progresija: Progresija bolesti (npr. SMA) je proces pogoršanja simptoma ili smanjenja stanja tokom određenog vremenskog perioda. U odsustvu farmakološke intervencije (npr. terapije), progresija se odražava ili odgovara prirodnom toku bolesti primeć enom kod određene populacije pacijenata. Progresija bolesti može se proceniti brzinom kojom se stanje pogoršava i/ili stepenom u kojem se stanje pogoršava. Shodno tome, efikasnost može uključivati sposobnost leka ili terapije da odloži ili uspori progresiju bolesti. Na primer, pacijent može pokazati pad rezultata motoričke funkcije tokom vremena, ali sporijom brzinom nego što bi se očekivalo na osnovu prirodnog toka. Efikasnost može uključivati sposobnost leka ili terapije da smanji stepen pogoršanja. Efikasnost može uključivati stabilizaciju bolesti, tj. najmanje neto nultu promenu funkcionalnog parametra (parametara) tokom vremena.
[0128] Kvalitet života (QoL): Kako se ovde koristi, QoL je definisan ishodima koji su značajni iz perspektive pacijenta i koji mere uticaj terapija na dimenzije života, osim procene preživljavanja ili značajnih promena u motoričkim prekretnicama, kao što su aktivnosti svakodnevnog života, produktivnost rada i umor.
[0129] SMN terapija/SMN-usmerena terapija: U kontekstu ovog otkrić a, termin „SMN terapija“ ili „SMN-usmerena terapija“ ili „SMN-usmerena terapija“ (ovde se koriste naizmenično) odnosi se na farmakološke agense (lekove, biološke lekove) koji imaju za cilj poveć anje količine ili dostupnosti funkcionalnog SMN proteina kod pacijenata u svrhu lečenja SMA.
[0130] Kako se ovde koristi, drugi sinonimni termini uključuju „SMN regulator pojačanja“ ili „SMN terapija pojačanja“ ili „SMN terapija usmerena“ ili „SMN korektor“ ili „SMN korektor terapija“ ili „SMN pojačavač terapije“ ili „SMN pojačivač“. Ovi agensi obuhvataju bilo koju terapiju ili jedinjenje koje se može koristiti za poveć anje ili poboljšanje ekspresije gena SMN (npr. ekspresije gena SMN1 i/ili ekspresije gena SMN2), proizvodnje proteina SMN i/ili funkcionalne aktivnosti SMN. Na primer, terapija usmerena na SMN1 može uključivati genske terapije namenjene dopunjavanju ili zameni obrisanog ili mutiranog gena SMN1. Terapija usmerena na SMN2 može uključivati modifikatore splajsovanja koji ciljaju određene eksone rezervnog gena SMN2 kako bi se poveć ala dostupnost barem delimično funkcionalnog proteina SMN u telu. Neograničavajuć i primeri terapija SMN uključuju nusinersen, onasemnogen abeparvovek-ksioj i risdiplam. Regulator poveć anja SMN može biti centralni korektor ili sistemski korektor. Centralni regulator poveć anja može se primenjivati direktno u centralni nervni sistem (CNS) intratekalnim putem. Nasuprot tome, sistemski regulator poveć anja može se primenjivati bilo kojim putem, npr. oralno, i utiče ne samo na CNS, već i na druga tkiva u celom telu. Sistemski primenjeni modifikatori splajsovanja SMN mogu takođe uticati na splajsovanje SMN u drugim (tj. ne-neuronskim) tkivima, gde se SMN ekspresuje. U nekim ostvarenjima, „funkcionalni SMN protein“ je sposoban da promoviše funkciju i/ili preživljavanje motornih neurona ili delimično ili potpuno obnovi funkciju motornih neurona u ć eliji (npr. ć eliji unutar subjekta). U nekim ostvarenjima, funkcionalni SMN protein je sposoban da obnovi najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ili više funkcije motornih neurona u ć eliji (npr. ć eliji unutar subjekta). U nekim izvođenjima, SMN protein pune dužine je rezultat translacije proteina (npr. u ć eliji) pravilno splajsovane SMN mRNK. U nekim izvođenjima, funkcionalni SMN protein je kodiran iz SMN2 mRNK koja sadrži ekson 7.
[0131] Specifično vezivanje: Kako se ovde koristi, termin „specifično vezivanje“ ili „specifično se vezuje“ znači da antitelo ili njegov deo koji vezuje antigen pokazuje poseban afinitet za određenu strukturu (npr. antigensku determinantu ili epitop) u antigenu (npr. KD mereno pomoć u Biacore®). U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov deo koji vezuje antigen specifično se vezuje za metu, npr. pro/latentni miostatin, ako antitelo ima KD za metu od najmanje oko 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M ili manje. U kontekstu ovog otkrić a, „antitelo koje specifično vezuje antigen sa visokim afinitetom“ generalno se odnosi na KD od 1,0 x 10-8 M ili manje. U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov deo koji vezuje antigen može takođe „selektivno“ (tj. „preferencijalno“) da se veže za ciljni antigen ako se vezuje za taj cilj sa uporedno već om snagom od snage vezivanja pokazane za druge antigene, npr. 10 puta, 100 puta, 1000 puta ili već im uporednim afinitetom za ciljni antigen (npr. pro/latentni miostatin) nego za neciljni antigen (npr. zreli miostatin (GDF-8), GDF-11 i/ili drugi članovi TGFb superfamilije faktora rasta).
[0132] Stacionarno stanje: Kako se ovde koristi, termin „stacionarno stanje“ odnosi se na situaciju u kojoj je ukupni unos molekula (npr. apitegromaba) prilično u dinamičkoj ravnoteži sa njegovom eliminacijom. U nekim izvođenjima, serumska koncentracija apitegromaba u stabilnom stanju meri se kao maksimalna serumska koncentracija (tj. Cmax) ili minimalna (minimalna) serumska koncentracija (tj. Cmin ili Ctrough) apitegromaba nakon primene, npr. kod ljudskog subjekta ili kohorte ljudskih subjekata. Na primer, stabilno stanje apitegromaba može se odrediti korišć enjem maksimalne serumske koncentracije apitegromaba ili minimalne serumske koncentracije apitegromaba u farmakokinetskoj (PK) analizi. U nekim izvođenjima, farmakodinamički (PD) cilj je latentni miostatin. U nekim izvođenjima, PD profil apitegromaba se procenjuje merenjem koncentracija latentnog miostatina u serumu. U nekim izvođenjima, serumska koncentracija latentnog miostatina je stabilna koncentracija. U nekim izvođenjima, serumska koncentracija latentnog miostatina meri se kao koncentracija pre doze ili minimalna koncentracija (tj. C<min>ili C<trough>), npr. kod ljudskog subjekta ili u kohorti ljudskih subjekata.
[0133] Subjekt: Termin „subjekt“ u kontekstu terapijskih primena odnosi se na pojedinca koji prima ili mu je potrebna klinička nega ili intervencija, kao što je lečenje, dijagnoza itd. Pogodni subjekti uključuju kičmenjake, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na sisare (npr. ljudske i neljudske sisare). Kada je subjekt ljudski subjekt, termin „pacijent“ može se koristiti naizmenično. U kliničkom kontekstu, termin „populacija pacijenata“ ili „subpopulacija pacijenata“ se koristi da se odnosi na grupu pojedinaca koja spada u skup kriterijuma, kao što su klinički kriterijumi, medicinska istorija, zdravstveno stanje, pol, starosna grupa, genetski kriterijumi i/ili faktori načina života. Kako se ovde koristi, ljudski subjekt, pacijent ili populacija pacijenata odnose se na pacijenta ili populaciju pacijenata sa SMA, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije.
[0134] Vezanje sa ciljem: Kako se ovde koristi, termin „vezivanje sa ciljem“ odnosi se na sposobnost molekula (npr. apitegromab) da se veže za svoju željenu metu in vivo (npr. latentni miostatin), npr. u skeletnim mišić ima. Kako se ovde koristi, zasić enje u vezi sa ciljem ukazuje na dozu dovoljnu za postizanje određenih terapeutskih efekata (npr. efikasnosti), iako je moguć e posti ć i efikasnost bez zasi ć enja.
[0135] Terapeutska doza: Termin „terapeutska doza“ odnosi se na količinu (npr. apitegromaba) dovoljnu za postizanje efikasnosti određene kliničkim krajnjim tačkama koje mere terapeutske efekte (npr. jednim ili više merenja kliničkih krajnjih tačaka o kojima se ovde govori) kada se primenjuje kod pacijenta na određeni način (npr. korišć enjem određenog režima doziranja). Na primer, terapeutska doza apitegromaba, kada se primenjuje intravenozno svake četiri nedelje, može biti već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg. U određenim izvođenjima, terapijska doza apitegromaba, kada se primenjuje intravenozno svake četiri nedelje, je 10 mg/kg ili 20 mg/kg.
[0136] Lečenje: Kako se ovde koristi, termin „lečenje“ ili „lečenje“ bolesti ili poremeć aja (npr. SMA) označava usporavanje, odlaganje ili sprečavanje početka takve bolesti ili poremeć aja, ili preokretanje, ublažavanje, poboljšanje, inhibiranje, usporavanje, stabilizaciju ili zaustavljanje progresije, pogoršanja ili pogoršanja, progresije ili težine stanja povezanog sa takvom bolešć u ili poreme ć ajem, npr. u poređenju sa početnom vrednošć u u odsustvu lečenja (npr. gde lečenje zaustavlja progresiju bolesti prime ć enu u odsustvu lečenja). Termin uključuje, ali ne zahteva nužno potpuno lečenje ili prevenciju bolesti ili poremeć aja. Kako se ovde koristi, „lečenje“ ili „tretman“ se odnosi na primenu jednog ili više aktivnih agenasa (istovremeno ili sekvencijalno), ili jednog ili više sastava koji uključuju jedan ili više aktivnih agenasa, subjektu, npr. koji ima SMA, sa ciljem lečenja, zarastanja, ublažavanja, olakšanja, izmene, lečenja, ublažavanja, poboljšanja ili uticanja na poremeć aj, simptom bolesti ili predispoziciju ka bolesti, npr. SMA.
[0137] Populacija pacijenata kojima je potrebno lečenje: Tradicionalna klasifikacija populacija ili tipova pacijenata sa SMA (npr. tip 0, tip 1, tip 2, nepokretni tip 3, pokretni tip 3, tip 4 itd.) u velikoj meri se zasniva na prirodnom toku manifestacije bolesti, što pokazuje jaku korelaciju sa brojem kopija gena SMN2. Na osnovu tradicionalne klasifikacije, tip 0 je najteži oblik koji se javlja u materici sa smanjenim ili odsutnim pokretima i zahteva mehaničku ventilaciju pri rođenju. Sa dostupnošć u odobrenih terapija usmerenih na SMN (npr. SMN2 regulatori, SMN1 genska terapija itd.) i skrininga novorođenčadi poslednjih godina, mogu biti potrebne dodatne klasifikacije za opisivanje populacija pacijenata u nastajanju, koje se ovde nazivaju „hitne“ ili „hitne populacije pacijenata koje zahtevaju lečenje“. U ovim populacijama, manifestacije SMA očekivane na osnovu prirodnog toka i/ili genetske analize mogu biti izmenjene tamo gde su pacijenti započeli terapiju usmerenu na SMN u ranom uzrastu. Drugim rečima, rana intervencija može uticati na tok progresije bolesti koji se očekuje na osnovu prirodnog toka, bez obzira na genotip bolesti. Na primer, odojče sa potvrđenom delecijom SMN1 i jednom kopijom gena SMN2, koje primi ranu terapiju za SMN, može biti u stanju da sedi samostalno sa 12 meseci, za šta bi se inače očekivalo da razvije SMA tipa 1. Kod pacijenta sa SMA i dve kopije gena SMN2 može se očekivati da razvije težak (npr. tip 2) oblik bolesti bez primanja terapije usmerene na SMN, ali sa terapijom usmerenom na SMN, posebno sa ranom intervencijom, klinička slika takvog pacijenta može podseć ati na onu kod blažeg oblika bolesti. Pacijent sa nehodajuć om SMA tipa 3 (koji je izgubio sposobnost hodanja) može povratiti sposobnost hodanja, ili pacijent sa SMA tipa 2 može prvi put hodati, kao rezultat takve terapije. Slično tome, pacijent za koga se očekuje da ć e razviti nehodaju ć u SMA tipa 3 nakon 18 meseci starosti može pokazati zadržanu sposobnost hodanja u kasnijem uzrastu zbog rane terapije usmerene na SMA, ali pokazati drugačiji fenotip (npr. hod) i/ili odgovor na tretmane SMA (Mercuri et al. (2020) Nature Reviews Neurology, 16:706-715). Da bi se prilagodile promenama povezanim sa medicinskim napretkom u terapiji SMA, oblast se nastavlja razvijati, uključujuć i prilagođavanja određene nomenklature/terminologije, sa ciljem boljeg opisa različitih bolesti.
[0138] SMA tipa 1: Tipično, deca sa SMA tipa 1 brzo propadaju u prirodnom toku bolesti (Cances et al. (2022) Orphanet J Rare Dis 17:300). Rani simptomi uključuju hipotoniju, male ili slabe mišić e, otežano disanje, otežano gutanje, slab kašalj ili slab plač i nemoguć nost sedenja. Odojčad sa tipom 1 su veoma slaba i ne mogu da sede. Sa 5-6 meseci starosti, pacijentima je obično potrebna respiratorna i/ili nutritivna podrška. Preko 90% pacijenata umire pre drugog rođendana. Takvi pacijenti obično imaju 1-2 kopije gena SMN2. [0090] SMA tipa 2: Deca sa SMA tipa 2 nisu pokretna bez terapijske intervencije i često imaju tri kopije gena SMN2 i postaju simptomatska između 6-18 meseci starosti. Slabost mišić a je veoma česta i utiče na sposobnost stajanja ili hodanja bez pomo ć i i obično zahtevaju invalidska kolica. Generalno, počinju da gube sposobnosti pre druge godine. Ali mogu samostalno da sede, održavaju kontrolu glave i prevrć u se.
[0139] SMA tipa 3: Kod pacijenata sa SMA tipa 3, simptomi mogu početi nakon 18 meseci starosti, obično u ranom detinjstvu, npr. na osnovu kliničke klasifikacije i/ili fizičkih prekretnica kao što su sedenje ili hodanje. Ovi pacijenti često imaju tri ili četiri ili više kopija gena SMN2, pri čemu je teži oblik nehodajuć e SMA tipa 3 obično povezan sa tri kopije gena SMN2 (tip 3a), a manje težak oblik nehodajuć e SMA tipa 3 obično je povezan sa četiri kopije (tip 3b). Tipično, pacijenti sa SMA tipa 3 mogu bar u početku da hodaju i penju se uz pomoć , jedu priborom za jelo i sami se oblače, ali generalno ne mogu da trče, skaču ili se penju bez pomoć i. Gube mnoge motoričke funkcije kako stare, uključujuć i sposobnost hodanja i penjanja. Među pacijentima tipa 3, oni koji su u stanju da hodaju nazivaju se pokretnim SMA tipa 3, dok se oni koji su izgubili sposobnost hodanja nazivaju nepokretnim SMA tipa 3. Pacijenti sa tipom 3 često gube sposobnost hodanja do 4-16 godina, npr. u proseku oko 10 godina.
[0140] SMA tipa 4: SMA tipa 4 je redak oblik SMA koji se javlja u odraslom dobu. Ovi pacijenti obično imaju četiri ili više kopija gena SMN2 i obično doživljavaju samo blagu mišić nu slabost, koja može početi oko 18 godina, ali češć e kasnije (npr. u 20-im ili 30-im godinama).
[0141] Kako sve više pacijenata dobija pristup tretmanima, npr. terapiji SMA, pacijent kod koga je dijagnostikovana SMA tipa 1, 2, 3 ili 4 može pokazati kliničko poboljšanje tako da njihov fenotip više podseć a na drugi tip SMA. Na primer, pacijent koji bi, u odsustvu lečenja, bio kategorisan kao pacijent sa SMA tipa 1 može pokazivati karakteristike pacijenta tipa 2 i stoga biti „sličan tipu 2“; pacijent tipa 2 može pokazivati karakteristike pacijenta tipa 3 i stoga biti „sličan tipu 3“; pacijent tipa 3 može pokazivati karakteristike pacijenta tipa 4 i stoga biti „sličan tipu 4“. Kako se ovde koriste, termini „sličan tipu 1“, „sličan tipu 2“, „sličan tipu 3“ i „sličan tipu 4“ u vezi sa kategorizacijom SMA odnose se na kliničko posmatranje, merenje ili ponašanje pacijenta bez obzira na genotip ili prirodni tok bolesti u odsustvu intervencije.
[0142] Nosivi medicinski uređaj: Nosivi medicinski uređaj je uređaj koji je autonoman, neinvazivan i koji obavlja specifičnu medicinsku funkciju, npr. prać enje ili podršku, i pričvrš ć en je za telo ili za ode ć u. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na nosive senzorske uređaje, elektromiogramske flastere itd., uključujuć i Acti-Myo® i AUTOMA, nosivi uređaj koji meri mišić nu aktivnost gornjih ekstremiteta.
[0143] Osim u primerima rada ili gde je drugačije naznačeno, sve brojeve koji izražavaju količine sastojaka ili reakcionih uslova koji se ovde koriste treba shvatiti kao modifikovane u svim slučajevima terminom „oko“. Termin „oko“ kada se koristi u vezi sa procentima može značiti ±1%.
[0144] Neodređeni članovi „a“ i „an“, kako se ovde koriste u specifikaciji i u zahtevima, osim ako nije jasno naznačeno suprotno, treba shvatiti da znače „najmanje jedan“.
[0145] Fraza „i/ili“, kako se ovde koristi u specifikaciji i u zahtevima, treba da se shvati kao „jedan ili oba“ od elemenata tako spojenih, tj. elementi koji su konjunktivno prisutni u nekim slučajevima, a disjunktivno prisutni u drugim slučajevima. Drugi elementi mogu opciono biti prisutni osim elemenata posebno identifikovanih klauzulom „i/ili“, bilo da su povezani ili nepovezani sa tim elementima posebno identifikovanim, osim ako nije jasno naznačeno suprotno. Dakle, kao neograničavajuć i primer, referenca na „A i/ili B“, kada se koristi u kombinaciji sa otvorenim jezikom kao što je „koji obuhvata“, može se odnositi, u nekim implementacijama, na A bez B (opciono uključujuć i elemente osim B); u drugim implementacijama, na B bez A (opciono uključuju ć i elemente osim A); u još nekim implementacijama, na A i B (opciono uključujuć i druge elemente); itd.
[0146] Kako se ovde koristi u specifikaciji i u zahtevima, izraz „najmanje jedan“, u vezi sa listom jednog ili više elemenata, treba shvatiti kao najmanje jedan element izabran iz bilo kog jednog ili više elemenata na listi elemenata, ali ne nužno uključujuć i najmanje jedan od svakog elementa posebno navedenog u listi elemenata i ne isključujuć i bilo kakve kombinacije elemenata u listi elemenata. Ova definicija takođe dozvoljava da elementi mogu opciono biti prisutni osim elemenata posebno identifikovanih u listi elemenata na koje se izraz „najmanje jedan“ odnosi, bilo da su povezani ili nepovezani sa tim posebno identifikovanim elementima. Dakle, kao neograničavajuć i primer, „najmanje jedan od A i B“ (ili, ekvivalentno, „najmanje jedan od A ili B“, ili, ekvivalentno, „najmanje jedan od A i/ili B“) može se odnositi, u nekim implementacijama, na najmanje jedan, opciono uključujuć i više od jednog, A, bez prisutnog B (i opciono uključuju ć i elemente osim B); u drugim izvođenjima, na najmanje jedan, opciono uključujuć i više od jednog, B, bez prisutnog A (i opciono uključuju ć i elemente osim A); u još nekim izvođenjima, na najmanje jedan, opciono uključujuć i više od jednog, A, i najmanje jedan, opciono uključujuć i više od jednog, B (i opciono uključuju ć i druge elemente); itd.
[0147] Upotreba rednih termina kao što su „prvi“, „drugi“, „treć i“ itd., u zahtevima za modifikovanje elementa zahteva sama po sebi ne podrazumeva bilo kakav prioritet, prednost ili redosled jednog elementa zahteva u odnosu na drugi ili vremenski redosled u kojem se izvode radnje metode, već se koriste samo kao oznake za razlikovanje jednog elementa zahteva koji ima određeno ime od drugog elementa koji ima isto ime (ali za upotrebu rednog termina) za razlikovanje elemenata zahteva.
[0148] Opsezi navedeni ovde se shvataju kao skrać enice za sve vrednosti unutar opsega. Na primer, opseg od 1 do 10 se podrazumeva kao bilo koji broj, kombinacija brojeva ili podopseg iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10, npr.2-8, 1-5, itd.
[0150] Spinalna mišić na atrofija (SMA)
[0152] [0101] Spinalna mišić na atrofija (SMA) je iscrpljuju ć a, često fatalna neuromuskularna bolest i najčeš ć i genetski uzrok smrtnosti odojčadi (Awano et al. (2014) Neurotherapeutics 11:786-795). SMA je autozomno recesivni genetski poremeć aj koji uključuje mutaciju ili deleciju u genu za preživljavanje motornog neurona 1 (SMN1). Konkretno, SMA je uzrokovana smanjenjem nivoa SMN proteina, čije su dovoljne količine neophodne za promociju preživljavanja ć elija prednjeg roga kičmene moždine. Gubitak motornih neurona dovodi do duboke miši ć ne atrofije, što često dovodi do smrti usled respiratorne insuficijencije (Monani (2005) Neuron 48:885-896). Patologija mišić a kod SMA karakteriše se prisustvom malih atrofičnih vlakana za koja se veruje da predstavljaju denervirane ili delimično denervirane miofibere. Prisustvo atrofičnih vlakana je klasičan pokazatelj denervacije motornih neurona izazvane gubitkom ili disfunkcijom motornih neurona. Za razliku od pacijenata sa Dišenovom mišić nom distrofijom (DMD), pacijenti sa SMA ne pokazuju karakteristike nekroze i inflamatornih promena čak ni u najtežim slučajevima bolesti (Le Verche V. et al. Spinal Muscular Atrophy; Disease Mechanisms and Therapy 2017; Ch.21:341-356).
[0153] Dok pacijentima sa SMA obično nedostaje funkcionalni gen SMN1, paralogni gen, SMN2, proizvodi niske nivoe funkcionalnog proteina SMN zbog alternativnog splajsinga koji skrać uje transkript. Razvoj tehnika molekularne medicine unapredio je dijagnozu pacijenata sa SMA na osnovu genotipizacije broja kopija i SMN1 i SMN2. Pacijenti sa SMA se takođe dijagnostikuju na osnovu kliničke slike i kategorizuju fenotipski na osnovu maksimalno postignute motoričke prekretnice i starosti pri pojavi simptoma. Lekovi koji modifikuju tok bolesti promenili su neke od tradicionalnih dijagnoza i klasifikacija. Klasifikacija se, u nekim izvedbama, može izvršiti na osnovu jednog ili više faktora: starosti početka terapije, starosti pojave simptoma i/ili broja kopija SMN2, npr. odvojeno ili radi preciznije definicije fenotipova SMA u klinici izvan tradicionalnih klasifikacija definisanih samo starošć u pojave i težinom (Jedrzejowska M. et al. Degener Neurol Neuromuscul Dis.2020;10:39 -47).
[0154] U nekim izvedbama, pacijent sa kasnijim početkom SMA se leči ili je primio terapiju usmerenu na motorne neurone (npr. primio je takvu terapiju pre 5. godine), kao što je SMN terapija. U nekim izvedbama, pacijent sa kasnijim početkom SMA ima najmanje dve kopije SMN2 gena (npr. najmanje tri kopije ili najmanje četiri kopije SMN2). U nekim izvedbama, pacijent sa kasnijim početkom SMA razvija dijagnostikovane simptome SMA nakon šest meseci starosti. Subjekat sa SMA može biti lečen pre nego što se pojave simptomi bolesti ili nakon pojave dijagnostikovanih simptoma.
[0155] U nekim izvedbama, pacijent sa SMA infantilnog početka se leči ili je primio terapiju usmerenu na motorne neurone, kao što je SMN terapija. U nekim izvedbama, pacijent sa SMA infantilnog početka ima jednu kopiju SMN2. U nekim izvedbama, pacijent sa SMA infantilnog početka razvija dijagnostikovane simptome SMA pre šest meseci starosti. U nekim izvedbama, pacijent sa SMA infantilnog početka bi razvio dijagnostikovane simptome pre šest meseci starosti, ali ih ne razvija zbog lečenja, npr. SMN terapijom. U nekim izvođenjima, ovim subjektima se dijagnostikuje SMA sa infantilnim početkom na osnovu, npr. broja kopija SMN2, i razlikuju se od pacijenata sa kasnijim početkom SMA na osnovu drugih faktora pored starosti početka bolesti, npr. genotipa (kao što je broj kopija SMN2), fenotipa (kao što je hod ili druge primeć ene motoričke osobine) i/ili odgovora na terapiju SMA.
[0156] Rezime kategorizacije SMA i karakteristika bolesti dat je u nastavku.
[0157]
[0158] Klasifikacije SMA zasnovane na genotipu
[0160] Klinička heterogenost SMA je delimično posledica komplikovane genetike bolesti. Mutacije u genu SMN1 dovode do SMA (Lefebvre et al. (1995) Cell 80:155-165); međutim, kod ljudi, skoro identičan gen, SMN2, nalazi se u neposrednoj blizini SMN1 (Monani et al. (1999) Hum Mol Genet 8:1177-1183). Primarna razlika između ovih gena je prelaz sa C na T koji stvara egzonski splajs silenser, što rezultira uklanjanjem eksona 7 iz konačnog transkripta mRNK. Skrać eni SMN protein je nestabilan i brzo se razgrađuje. Ipak, približno 10% mRNK proizvedene iz SMN2 je pravilno splajsovano i proizvodi SMN protein pune dužine, ali ova količina nije dovoljna da u potpunosti nadoknadi gubitak SMN1.
[0161] Broj kopija SMN2 varira između pojedinaca i snažno korelira sa težinom SMA bolesti. Više kopija (npr. tri ili četiri kopije) je generalno povezano sa blažim oblicima SMA. Pacijenti sa SMA sa jednom kopijom SMN2 su retki, ali ovaj broj kopija je u velikoj meri prediktivan za težak fenotip tipa 1 sa lošom prognozom. Već ina pacijenata sa oblikom SMA tipa 1 ima jednu ili dve kopije SMN2; već ina pacijenata sa tipom 2 ima tri kopije SMN2; a ve ć ina pacijenata sa tipom 3 ima tri ili četiri kopije SMN2. Na primer, prema Kaluču i dr. ((2018) Neuromuskularni poremeć aji. 28:208 -215 u Tabeli 2), oko 80% pacijenata sa SMA tipa 1 nosi jednu ili dve kopije SMN2, oko 94% pacijenata tipa 2 nosi dve ili tri kopije, oko 93% pacijenata tipa 3 nosi tri ili četiri kopije, a skoro 100% pacijenata tipa 4 nosi četiri do šest kopija SMN2.
[0162] Tradicionalne klasifikacije SMA uključuju SMA tipa 1, tipa 2, tipa 3 i ponekad tipa 4, po redosledu težine. SMA tipa 1 se obično dijagnostikuje između rođenja i šest meseci, i bez rane intervencije, pacijenti nikada ne steknu dovoljno snage da samostalno sede. Bez intervencije, već ina pacijenata tipa 1 ne preživi duže od dve godine bez respiratorne podrške. Ljudi sa tipom 2 i tipom 3 proizvode već e količine SMN proteina i imaju manje teške, ali i dalje životno opasne oblike SMA. Pacijenti tipa 2 se generalno dijagnostikuju između šest i 18 meseci starosti. Iako mogu da sede bez pomoć i, ne mogu da hodaju bez pomo ć i. Kod SMA tipa 3, pacijentima se obično dijagnostikuje nakon 18 meseci i mogu da sede i hodaju bez pomoć i, iako kasnije u životu mogu postati zavisni od invalidskih kolica. Dakle, SMA tipa 3 obuhvata i pokretne i nepokretne subpopulacije. Mnogi pokretni pacijenti sa SMA tipa 3 u nekom trenutku prelaze u nepokretne kako bolest napreduje. SMA tipa 4 ima početak u odraslom dobu, blag je fenotip i veoma je retka.
[0163] Iako je stratifikacija SMA po tipu korisna klinička paradigma, fenotip bolesti postoji više kao kontinuum nego kao diskretne klasifikacije. Na primer, pacijenti koji nose genetsku mutaciju SMA mogu takođe biti presimptomatski (ne manifestuju očigledne fenotipove bolesti).
[0164] U nekim slučajevima, pacijent koji nosi genetsku mutaciju u genu SMN (kao što je SMN1) može biti fenotipski presimptomatski i identifikovan za lečenje na osnovu genetskog skrininga. U nekim izvođenjima, kašnjenje u manifestaciji bolesti može biti barem delimično posledica rane intervencije kao što je terapija poveć anja regulatora SMN (npr. terapija pove ć anja regulatora SMN2 i genska terapija SMN1). Rana intervencija generalno znači da se lečenje započinje pre pete godine, npr. pre 4. godine, 3. godine, 2. godine, 1. godine ili ubrzo nakon rođenja. Genetski skrining novorođenčadi postao je široko dostupan poslednjih godina, što omoguć ava identifikaciju osoba rođenih sa genetskim poreme ć ajima, kao što je SMA. U Sjedinjenim Državama, na primer, mnoge države su uključile SMA u panel rutinskog skrininga novorođenčadi među drugim poznatim genetskim poremeć ajima, koji se obično sprovodi tokom prvih nekoliko dana života. Stoga, bebe koje nose mutacije u SMN genu (SMN1) koje ć e verovatno razviti bolest mogu se rano identifikovati, često kada su asimptomatske (presimptomatske). Rano otkrivanje i dijagnoza mogu dovesti do rane intervencije lečenja, npr. čak i pre nego što dete počne da razvija simptome. Ovo može pomoć i u sprečavanju određenih kliničkih manifestacija i/ili može odložiti pojavu ili napredovanje SMA.
[0165] Genetski skrining se može sprovesti kod novorođenčadi/odojčeta, kao i u materici (npr. kod fetusa). U nekim izvođenjima, subjekt je ili je identifikovan kao nosilac SMN mutacije, npr. genetskim skriningom bilo u materici ili kao novorođenče/odojče. U nekim izvođenjima, genetski skrining se sprovodi kao novorođenče/odojče (npr., u roku od 24 sata od rođenja). U drugim izvođenjima, genetski skrining se sprovodi u materici.
[0167] Klasifikacije SMA na osnovu početka
[0169] Teški oblici SMA obično manifestuju rane simptome, npr. pre šest meseci starosti. Ovo se može nazvati SMA sa infantilnim početkom, za razliku od SMA sa kasnijim početkom. Kada su simptomi SMA prisutni pri rođenju ili do šest meseci starosti, bolest je takođe SMA tipa 1 (takođe nazvana infantilni početak ili Verdnig-Hofmanova bolest). Bebe obično imaju generalizovanu mišić nu slabost, slab plač i otežano disanje.
[0170] [0113] U skorije vreme, sa dostupnošć u odobrenih terapija za pove ć anje SMN, kao što su nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovec-xioi, pokazalo se da je rana intervencija posebno efikasna u odlaganju početka i/ili smanjenju težine težih fenotipova SMA na osnovu genotipa određenog pacijenta. Na primer, kod nekih pacijenata kojima je dijagnostikovana (ili su, zbog malog broja kopija SMN2 gena, bili u riziku od razvoja) SMA tipa 1, rana intervencija terapijom pojačavajuć im regulatorom SMN-a može promeniti fenotip u onaj koji je konzistentniji sa kasnijim početkom SMA.
[0171] U nekim izvođenjima, definicija zasnovana na početku simptoma je korisna za kategorizaciju određenih populacija pacijenata koje primaju ranu intervenciju koja menja normalan tok ili vremenski tok progresije bolesti.
[0173] Ciljanje miostatina za poboljšanje mišić ne funkcije - inhibicija miostatina
[0175] Ovo otkrić e obuhvata upotrebu sredstva koje inhibira aktivaciju miostatina bez obzira na mehanizam delovanja. Inhibitor može biti mali molekul. Inhibitor može biti antitelo ili fragment koji vezuje antigen (npr. adnektin kao što je taldefgrobep alfa). Antitelo može biti antitelo selektivno za miostatin, npr. pro/latentno selektivno antitelo za miostatin.
[0176] Ovde su opisana antitela sposobna da se vežu za promiostatin i/ili latentni miostatin, čime inhibiraju aktivnost miostatina, i njihova upotreba za lečenje bolesti i poremeć aja povezanih sa atrofijom miši ć a, kao što je SMA.
[0177] Ovaj opis pruža metode koji obuhvataju upotrebu apitegromaba ili antitela koje ima CDR sekvence, sekvence varijabilnih domena ili sekvence antitela pune dužine date u Tabelama 1-10 ispod.
[0179] Tabela 1. Aminokiselinske sekvence Kabat CDR-ova za anti-pro/latentno miostatinovo antitelo
[0182]
[0185] Tabela 2. Aminokiselinske sekvence IMGT CDR-ova za anti-pro/latentno miostatinovo antitelo
[0188]
[0189] Tabela 3. Aminokiselinske sekvence varijabilnih regiona za anti-pro/latentno miostatinovo antitelo
[0191]
[0194] Tabela 4. Aminokiselinske sekvence Ig lanaca pune dužine za anti-pro/latentno miostatinovo antitelo
[0196]
[0199] [0118] Inhibicija aktivacije miostatina apitegromabom može dovesti do nakupljanja promiostatina i latentnog miostatina. Pošto se promiostatin pretežno nalazi u skeletnim mišić ima, a latentni miostatin se pretežno nalazi u serumu, u nekim izvođenjima, nivoi latentnog miostatina u serumu mogu služiti kao marker za vezivanje za apitegromab, npr. vezivanje za apitegromab u skeletnim mišić ima. U nekim izvođenjima, nivoi latentnog miostatina u serumu i/ili nivoi kreatinina u serumu mogu biti relativno niski na početku (tj. pre tretmana) i poveć ati se nakon tretmana apitegromabom. U nekim izvođenjima, pove ć anje nivoa latentnog miostatina u serumu i/ili kreatinina u serumu ukazuje na vezivanje za apitegromab, npr. u skeletnim mišić ima. U nekim izvođenjima, niski početni nivoi latentnog miostatina i/ili kreatinina u serumu u poređenju sa visokim nivoima nakon tretmana ukazuju na to da se već i deo ciljanog leka nalazi u skeletnim miši ć ima, a ne da sistemski cirkuliše. Na sličan način, nivoi latentnog miostatina u serumu mogu poslužiti kao marker za vezivanje za metu za druga pro/latentna antitela na miostatine, kao što su, na primer, GYM329 ili antitelo ili fragment koji vezuje antigen, a koji se takmiči sa apitegromabom ili GYM329 za vezivanje na analogan način. U nekim izvođenjima, nivoi latentnog miostatina u serumu mogu biti relativno niski na početku (tj. pre tretmana) i poveć ati se nakon tretmana apitegromabom. U nekim izvođenjima, poveć anje nivoa latentnog miostatina u serumu ukazuje na vezivanje za metu sa apitegromabom, npr. vezivanje za metu sa apitegromabom u skeletnim mišić ima. U nekim izvođenjima, niski početni nivoi latentnog miostatina u serumu u poređenju sa visokim nivoima nakon tretmana ukazuju na to da se glavni deo mete leka nalazi unutar skeletnih mišić a, a ne da sistemski cirkuliše.
[0200] U nekim izvođenjima, nivoi kreatinina u serumu mogu poslužiti kao marker za vezivanje za apitegromab. U nekim izvođenjima, nivoi serumskog kreatinina mogu biti relativno niski na početku (tj. pre tretmana) i poveć ati se nakon tretmana apitegromabom.
[0201] U nekim izvođenjima, poveć anje nivoa serumskog kreatinina ukazuje na angažovanje mete sa apitegromabom, npr. angažovanje mete sa apitegromabom u skeletnim mišić ima. Nivoi serumskog kreatinina mogu služiti kao marker angažovanja mete za drugo pro/latentno miostatinovo antitelo, kao što je, na primer, GYM329 (RO7204239) ili antitelo ili fragment koji vezuje antigen koji se takmiči sa apitegromabom ili GYM329 za vezivanje antigena. Kreatin u cirkulaciji, tj. 2-(karbamimidoil(metil)amino]sirć etna kiselina, transportuje se iz cirkulacije u mišić gde služi kao pufer za skladištenje energije. Serumski kreatinin se izvodi iz ovih miši ć nih zaliha kreatina; kreatin se pretvara u kreatinin konstantnom brzinom od oko 1,7% dnevno i oslobađa u cirkulaciju. Poznato je da nivoi serumskog kreatinina koreliraju sa mišić nom masom i obrnuto proporcionalno sa težinom bolesti kod spinalne mišić ne atrofije (Alves et al (2019) Neurology 94:e921).
[0202] U nekim izvođenjima, zasić enje u angažovanju cilja ukazuje na dovoljnu dozu za postizanje određenih terapeutskih efekata (npr. efikasnosti), iako je moguć e posti ć i efikasnost bez zasi ć enja.
[0203] U nekim realizacijama, kompozicija koja sadrži apitegromab se koristi u lečenju SMA kod pacijenata starosti dva meseca ili više, pri čemu opciono tretman dalje obuhvata SMN terapiju, npr. nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovec-kioi. U nekim realizacijama, apitegromab i SMN terapija se daju pacijentu kao kombinovana terapija. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje kao dodatna ili pomoć na terapija pacijentu koji je lečen (tj. koji je primio) SMN terapiju. U nekim izvođenjima, SMN terapija se primenjuje kao dodatna ili pomoć na terapija pacijentu koji je lečen (tj. koji je primao) apitegromab. U nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje intravenozno. U nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje potkožno. U nekim izvođenjima, pacijent je star od dva do sedam meseci, pri čemu opciono pacijent ima ili se sumnja da ima SMA tipa 1. U nekim izvođenjima, pacijent je star od 2 do 25 godina, pri čemu opciono pacijent ima SMA tipa 2 ili tipa 3. U nekim izvođenjima, pacijent je star od 5 do 10 godina. U nekim izvođenjima, pacijent je star 2-4 godine. U nekim izvođenjima, pacijent je mlađi od 2 godine. U nekim izvođenjima, pacijent je bilo kog uzrasta (npr. odojče, dete ili odrasla osoba) i ima SMA tipa 1, tipa 2 ili tipa 3. U nekim izvođenjima, pacijent je bilo kog uzrasta i ima ambulantnu SMA. U nekim izvođenjima, pacijent je bilo koje starosti i ima nehodajuć u SMA. U nekim izvođenjima, motorička aktivnost pacijenta se prati pomoć u uređaja koji se nosi. U jednom otelotvorenju, uređaj koji se nosi je jedan ili više instrumentalnih uložaka. U nekim izvođenjima, motorička funkcija se meri kao promena od početne vrednosti u RHS, MFM D1, MFM D2, MFM32 ili SMA Independence SMA (SMAIS) skoru. U nekim izvođenjima, snaga mišić a se meri miometrijom. U nekim izvođenjima, propadanje miši ć a se prati pomo ć u MRI. U nekim izvođenjima mere se nivoi miostatina u cirkulaciji. U nekim izvođenjima, prate se imuni odgovori.
[0205] Terapije usmerene na motorne neurone
[0207] U nekim izvođenjima, terapije usmerene na motorne neurone mogu se razmotriti za upotrebu u kombinovanim terapijama koje su ovde opisane.
[0208] Kako se ovde koristi, termin „terapija usmerena na motorne neurone“ odnosi se na sredstvo koje ima za cilj poboljšanje (npr. poboljšanje ili obnavljanje) neuronske funkcije. Takve terapije su korisne za lečenje stanja koja uključuju ošteć enu signalizaciju između motornog neurona i njegovog ciljnog miši ć a. Konkretno, terapije usmerene na motorne neurone mogu biti posebno korisne u lečenju stanja koja uključuju delimičan, ali ne i potpun gubitak neurona koji inervišu mišić . U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone je genska terapija, mali molekul ili antisens oligonukleotid. U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone je „SMN regulator poveć anja“. U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone je sredstvo koje je sposobno da u potpunosti obnovi funkciju motornog neurona uć eliji (npr. ć eliji unutar subjekta). U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone je sredstvo koje je sposobno da delimično obnovi funkciju motornih neurona u ć eliji (npr. ć eliji unutar subjekta). U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone je sredstvo koje je sposobno da obnovi najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ili više funkcije motornih neurona u ć eliji (npr. ć eliji unutar subjekta). Vešt stručnjak ć e razumeti da funkcija motornih neurona obično uključuje membransku ekscitabilnost, aksonski transport, transport vezikula, oslobađanje neurotransmitera, mitohondrijalnu funkciju i/ili dostupnost mitohondrija, a takve funkcije se mere koriš ć enjem testova poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
[0209] U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone obuhvata terapiju koja usporava ili zaustavlja neuronsku degeneraciju. Takve terapije su poznate u kontekstu Parkinsonove bolesti i Hantingtonove bolesti. Takve terapije mogu poboljšati funkciju neurona mitohondrija, sprečiti deregulaciju proteina ili smanjiti apoptozu. U jednom izvođenju, terapija koja usporava ili zaustavlja neuronsku degeneraciju može obuhvatiti obezbeđivanje progranulina (Chitramuthu et al. (2010) Molec Neurodegen 5:41) u kombinaciji sa terapijom usmerenom na mišić e, npr. obezbeđivanjem genske terapije progranulinom, npr. sa ALPHA-0602.
[0210] U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone obuhvata perkutanu stimulaciju kičmene moždine. U nekim izvođenjima, perkutana stimulacija kičmene moždine se kombinuje sa drugom terapijom usmerenom na motorne neurone, npr. kao u NCT05430113. U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone obuhvata terapiju koja utiče na signalizaciju neurotransmitera. U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone obuhvata terapiju koja smanjuje oksidativni stres neurona. U nekim izvođenjima, terapija usmerena na motorne neurone obuhvata neuroprotektivnu terapiju matičnimć elijama.
[0211] Primerne terapije usmerene ka motornim neuronima, pogodne za upotrebu u kombinaciji sa apitegromabom prema ovom otkrić u, uključuju, ali nisu ograničene na terapije regulatora SMN (takođe poznate kao terapije korektora SMN). Primerne terapije usmerene ka motornim neuronima uključuju „regulatore SMN“ kao što su modifikatori splajsovanja, zamena ili genska terapija SMN gena, pojačivači transkripcije SMN, pojačivači translacije SMN proteina i stabilizatori SMN proteina koji su detaljnije razmotreni u nastavku. Termini „korektor splajsovanja“, „modulator splajsovanja“ i „modifikator splajsovanja“, kako se ovde koriste, su zamenljivi i odnose se na sredstvo koje ispravlja abnormalno splajsovanje RNK transkripata, kao što su oni kodirani genom SMN2 i/ili modulira ekspresiju SMN proteina. U nekim ostvarenjima, korektori splajsovanja SMN2 poveć avaju uključivanje eksona 7 u SMN2 pre-mRNK. U nekim izvođenjima, poveć ano uključivanje eksona 7 u SMN2 pre-mRNK dovodi do poveć ane ekspresije funkcionalnog SMN proteina (npr. iz SMN2 gena) u ć eliji ili subjektu, kao što je SMN protein koji je sposoban da promoviše funkciju i/ili preživljavanje neurona.
[0212] U nekim izvođenjima, SMN regulator poveć anja ekspresije je sredstvo, na primer, mali molekul ili oligonukleotid (npr. antisens oligonukleotid), koji poveć ava ekspresiju funkcionalnog SMN proteina, na primer, promocijom uključivanja eksona 7 u SMN2 mRNK transkript. U nekim izvođenjima, ć elija je ć elija unutar subjekta, na primer, subjekat kome se daje SMN regulator poveć anja ekspresije. U nekim izvođenjima, SMN regulator poveć anja ekspresije pove ć ava relativnu količinu SMN2 mRNK koja uključuje ekson 7 u poređenju sa SMN2 mRNK koja ne uključuje ekson 7 u ć eliji, na primer, ć eliji kod subjekta. U nekim izvođenjima, „efikasna količina“ SMN regulatora poveć anja pove ć ava količinu pravilno splajsovanih SMN2 mRNA u ć eliji (npr. ć eliji unutar subjekta), tako da najmanje 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ili više SMN2 mRNA unutar ć elije sadrži ekson 7. U nekim izvođenjima, „efikasna količina“ SMN regulatora poveć anja pove ć ava nivo SMN2 mRNA koja sadrži ekson 7 kod subjekta za najmanje 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000% ili više. U nekim izvođenjima, „efikasna količina“ SMN regulatora poveć ava nivo funkcionalnog SMN proteina kod subjekta za najmanje 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000% ili više. [0129] Novartis i PTC Terapeutiks/Roš su razvili male molekule koji selektivno poboljšavaju inkluziju eksona 7 SMN2, što rezultira poveć anim nivoima proteina SMN pune dužine i terapeutskom efikasnoš ć u kod miševa modeli SMA (Calder et al. (2016) J Med Chem 59:10067-10083; Naryshkin et al. (2014) Science 345:688-693; Palacino et al. (2015) Nat Chem Biol 11:511-517; Ratni et al. (2016) J Med Chem 59:6086-6100). Na primer, risdiplam (ranije poznat kao RO7034067, CAS# 1825352-65-5) koji je Roche plasirao na tržište pod brendom EVRYSDI®, bio je prvi oralni lek odobren za lečenje SMA. Branaplam (ranije poznat kao LMI070 i NVS-SM1) se proučava u višedelnoj kliničkoj studiji faze 1/2, prvoj na ljudima, otvorenog tipa, za odojčad sa SMA tipa 1 (videti američko kliničko ispitivanje NCT02268552, Novartis).
[0213] Oralna doza SMN-C2 (analog risdiplama, CAS# 1446311-56-3) i SMN-C3 (CAS# 1449597-34-5) u blagim i teškim prekliničkim modelima SMA pokazala je da su jedinjenja poveć ala nivoe SMN proteina i u mozgu i u mišić nom tkivu kod tretiranih miševa, u poređenju sa nosačem. Molekuli su takođe efikasno prelazili krvnomoždanu barijeru (KMB). U modelu teške SMA na miševima, oba jedinjenja su pokazala početno obeć anje, ali su klinički programi pauzirani.
[0214] Dodatni korektori splajsovanja SMN2 na bazi malih molekula opisani su, na primer, u američkoj patentnoj publikaciji br. US 2009/0031435 i američkom patentu br. 8,399,437. Međutim, treba razumeti da su i drugi korektori splajsovanja malih molekula, uključujuć i korektore splajsovanja SMN2 poznati u struci, npr. risdiplam, a što bi bilo očigledno stručnjaku u ovoj oblasti, u okviru ovog otkrić a.
[0215] [0132] U nekim izvođenjima, SMN regulator naviše je molekul oligonukleotida. U nekim izvođenjima, SMN regulator naviše je antisens molekul. U nekim izvođenjima, SMN regulator naviše je antisens molekul koji poveć ava ekspresiju SMN2 gena. U nekim izvođenjima, SMN regulator pove ć anja ekspresije je antisens molekul koji poveć ava ekspresiju SMN2 mRNK koja sadrži ekson 7. U nekim izvođenjima, SMN regulator pove ć anja ekspresije je antisens molekul koji poveć ava ekspresiju funkcionalnog SMN proteina, na primer, SMN proteina kodiranog SMN2 mRNK koja sadrži ekson 7. Na primer, antisens oligonukleotidi usmereni na inhibiciju introničnog mesta za utišavanje splajsovanja (ISS) u intronu 7 SMN2 gena mogu modulirati obradu pre-mRNK, što dovodi do već e verovatno ć e uključivanja eksona 7 u zreli mRNK transkript SMN2, što rezultira pove ć anom proizvodnjom funkcionalnog SMN proteina. [0133] U nekim izvođenjima, antisens oligonukleotidi (ASO) blokiraju intronski splajsing prigušivač SMN2, čime se poveć ava inkluzija eksona 7, ponovo spasavaju ć i bolest kod mišjih modela SMA (Hua et al. (2010) Genes Dev 24:1634-1644; Hua et al. (2011) Nature 478:123-126; Passini et al. (2011) Sci Transl Med 3:72ra18). Biogen/Ionis su razvili nusinersen, modifikator ASO splajsa koji pokazuje kliničku efikasnost i koji je odobrila FDA za lečenje SMA kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata, a prodaje se kao Spinraza® (Chiriboga i dr. (2016) Neurologija 86:890-897; Finkel i dr. (2016) Lancet 388:3017-3026; FDA, Nusinersen; Memorandum o odlučivanju Kancelarije za evaluaciju lekova (2016)). Međutim, svaka primena nusinersena zahteva intratekalnu isporuku pod opštom anestezijom. Pored toga, iako se antisens korektor nusinersen pokazao obeć avaju ć im, klinička efikasnost deluje skromno: 60% pacijenata sa SMA sa infantilnim početkom (tip I) je prijavljeno kao nereagujuć i, a 43% pacijenata lečenih nusinersenom nije postiglo pove ć anje od ≥ 3 poena mereno HFMSE, dok je prosečno poveć anje bilo manje od šest poena u tretiranoj grupi pacijenata, u poređenju sa placebom. Dakle, lečenjem nusinersenom postiže se samo delimično poboljšanje.
[0216] Iako su ovi ASO tretmani pokazali efikasnost preklinički, a nusinersen ili klinički, nijedan ne nudi potpuni lek za bolest. U modelima na miševima, iako i mali molekul i ASO modifikatori splajsovanja značajno smanjuju težinu bolesti, tretirane životinje ipak imaju deficite u dugovečnosti, telesnoj težini, mišić noj masi i miši ć noj funkciji u poređenju sa zdravim životinjama (Hua et al. (2011) Nature 478:123-126; Feng et al. (2016) Hum Mol Genet 25:964-975). U dvostruko slepom kliničkom ispitivanju SMA sa infantilnim početkom, nusinersen je rezultirao klinički značajnim koristima u vreme međuanalize (41% tretiranih u odnosu na 0% placeba imalo je poboljšanja u motoričkim prekretnicama koristeć i Hammersmith Infant Neurological Examination). Dostignute prekretnice motoričke funkcije su impresivne za pacijente tipa I, pri čemu je pet od 81 tretiranog pacijenta bilo u stanju da sedi bez pomoć i (prekretnica koja se skoro nikada ne dostiže kod ovih pacijenata). Ipak, ovi pacijenti nisu postigli pun raspon razvojnih prekretnica, a kod normalne osobe postignute prekretnice bi se smatrale razočaravajuć im. U drugom placebo kontrolisanom ispitivanju kod SMA tipa 2, nusinersen je ponovo pokazao klinički značajna poboljšanja, sa rezultatima na HFMSE koji su se poveć ali za 5,9 poena u odnosu na placebo grupu. Treba napomenuti da je maksimalni rezultat na HFMSE 66 poena, pri čemu već ina pacijenata tipa 2 ima rezultat ispod 20 (Glanzman et al. (2011) J Child Neurol 26:1499-1507; Kaufmann et al. (2011) Arch Neurol 68:779-786). Ipak, 43% pacijenata nije uspelo da postigne poboljšanje motoričke funkcije od najmanje 3 poena u ovom ispitivanju. Ovi rezultati ukazuju na to da, iako modulatori splajsovanja SMN2 imaju potencijal za značajne efekte na tok SMA bolesti, potrebni su dodatni funkcionalni dobici kako bi se dalje poboljšalo i smanjilo optereć enje boleš ć u.
[0217] U nekim izvedbama, regulator poveć anja SMN-a je genska terapija. Kako se ovde koristi, termin „genska terapija“ odnosi se na bilo koju proceduru koja koristi nukleinske kiseline za lečenje, izlečenje ili na drugi način poboljšanje stanja kod subjekta. U genskoj terapiji, nukleinske kiseline se isporučuju u specifične ć elije. Metode isporuke uključuju virusne i nevirusne načine, koji su poznati u struci. Videti, na primer, Patil et al. (2005) AAPS J. 7(1): E61-E77; Gascon et al., Non-Viral Delivery Systems in Gene Therapy (2013); Somiari et al. (2000) Molecular Therapy, 2(3):178-187; Herweijer and Wolff (2003) Gene Therapy 10(6):453-458; Nayerossadat et al. (2012) Advanced Biomedical Research 1(2):1-11. Virusni načini za isporuku genske terapije uključuju upotrebu virusnih vektora. Virusni vektori su genetski modifikovani virusi koji mogu nositi terapeutski genetski teret i reprogramirani su kako bi omoguć ili infekciju i naknadni prenos pomenutog tereta u specifična tkiva bez neželjenih efekata koji su tipični za infekciju divljim tipom virusa. Brojni virusi mogu se koristiti kao virusni vektori, uključujuć i retroviruse, adenoviruse, virus herpes simpleksa, lentiviruse, poksvirus i Epštajn-Barov virus. Iako su bezbedniji od virusa divljeg tipa, virusni vektori mogu izazvati imuni odgovor, što povremeno zahteva upotrebu nevirusnih metoda isporuke. U nekim izvođenjima, virusni vektor je AAV virusni vektor. Nevirusne metode isporuke uključuju, ali nisu ograničene na, fizičke metode, kao što su injekcija gole DNK, elektroporacija, bombardovanje genskim pištoljem i ultrazvuk, kao i biohemijske metode. Druga tehnika isporuke, magnetofekcija, kombinuje fizičke i biohemijske elemente.
[0218] Terapija zamene gena SMN1 korišć enjem adeno-asociranih virusnih vektora (AAV) pokazala je korist u lečenju SMA; ZOLGENSMA® (onasemnogen abeparvovec-xioi, ranije poznat kao AVXS-101), AAV9-SMN1 vektor kompanije Novartis Gene Therapies (ranije AveXis), odobren je u SAD od strane FDA za lečenje pedijatrijskih pacijenata mlađih od dve godine sa spinalnom mišić nom atrofijom (SMA) sa bialelnim mutacijama u genu za preživljavanje motornog neurona 1 (SMN1). ANB-004, AAV9-SMN1 vektor kompanije Biocad (WO 2022/164351), nalazi se u kliničkom ispitivanju faze 1/2 usmerenom na simptomatske odojčad sa SMA mlađe od šest meseci.
[0219] U nekim izvođenjima, genska terapija obuhvata unošenje jednog ili više transgena u pacijenta. U nekim izvođenjima, transfer gena se postiže upotrebom odgovarajuć eg vektora, kao što su virusni vektori i nosači na bazi lipida. Za isporuku gena posredovanu virusnim vektorom, genska terapija može uključivati upotrebu određenog serotipa za početni tretman, nakon čega sledi drugi serotip za naknadni tretman, kako bi se minimizirali neželjeni imuni odgovori kod subjekta. U nekim izvođenjima, genska terapija uključuje ciljano uređivanje genoma, kao što je CRISPR/Cas9 tehnologija ili njena varijanta. Neograničavajuć i primeri SMN regulatora pogodnih za upotrebu u kombinaciji sa apitegromabom prema ovom otkrić u uključuju, ali nisu ograničeni na: nusinersen; risdiplam; i onasemnogen abeparvoveksioj. Nusinersen je SMN2-usmereni antisens oligonukleotid (ASO) dizajniran za lečenje SMA izazvane mutacijama koje dovode do nedostatka SMN proteina.
[0220] Videti, npr., Darras et.al. (2019) Neurologija.92(21) e2492-e2506; Merkuri i dr. (2018) N Engl J Med. 378:625-635. Risdiplam deluje na sličan način i derivat je piridazina koji modifikuje splajsovanje SMN2 informacione RNK. Videti, npr., Oskui i dr. „SUNFISH Deo 2: 24-mesečna efikasnost i bezbednost risdiplama kod pacijenata sa spinalnom mišić nom atrofijom (SMA) tipa 2 ili neambulantnim tipom 3.“ Predstavljeno na MDA Kliničkoj i naučnoj konferenciji 2021; 15-18. mart. Poster 80. Onasemnogen abeparvovec-xioi je rekombinantna genska terapija zasnovana na vektoru 9 adeno-asociranog virusa, dizajnirana da isporuči kopiju gena koji kodira ljudski SMN protein.
[0222] Kliničke koristi od SMA terapije
[0224] Na osnovu prirodnog toka (tj. nisu lečeni) nehodajuć ih pacijenata sa kasnijim početkom SMA koji imaju pet ili više godina, očekuje se da ć e prosečni rezultati HFMSE-a opadati tokom perioda od 12 meseci, pri čemu manje od 5% pokazuje poveć anje od 3 poena ili više (Mercuri et al. (2016) Neuromuscul Disord. 26(2):126 -131). Podaci o prirodnom toku iz longitudinalne studije kod pacijenata sa hodajuć om SMA tipa 3 nude dodatne uvide. Ovi pacijenti obično doživljavaju pad motornih funkcija, koji je u nekim slučajevima ozbiljan, npr. gubitak kretanja (Coratti et al. (2020) American Neurology Association, 88:1109-1117, npr., na slici 1). U ovoj studiji sa 130 ispitanika sa prosečnom starošć u od 10,05 godina i prosečnim HFMSE skorom od 52,81 na početku, nakon 12 meseci prosečna promena HFMSE u odnosu na početak bila je -0,79 poena, a 11 pacijenata je izgubilo sposobnost kretanja (prosečna starost gubitka kretanja bila je 10,21 godina (SD±6,43)). Do sedam godina starosti ispitanici su bili relativno stabilni, pokazujuć i skromno funkcionalno poboljšanje pre strmijeg pada koji je prime ć en u narednim godinama.
[0225] Među pacijentima sa SMA sa kasnijim početkom koji nisu pokretači, a koji imaju pet ili više godina, na osnovu prirodnog toka ove populacije pacijenata, očekuje se dać e prosečni rezultati HFMSE opasti tokom perioda od 12 meseci, pri čemu ć e mali broj pacijenata (npr. manje od 5%) pokazati pove ć anje HFMSE rezultata od 3 poena ili više (Mercuri et al. (2016) Neuromuscul Disord. 26(2):126-131). Među pacijentima sa SMA tipa 2 i tipa 3 koji nisu primali terapiju koja modifikuje tok bolesti, prirodni tok tokom 24 meseca pokazao je pad i snage gornjih ekstremiteta i MFM32 rezultata (Annoussamy et al. (2020) Annals of Clinical and Translational Neurology 8:359-373).
[0226] U svetlu ovoga, objavljeno je da nusinersen pruža ograničene kliničke koristi kod pacijenata koji su započeli terapiju sa pet ili više godina. Konkretnije, u studiji CHERISH, kod pacijenata koji su počeli sa nusinersenom sa pet ili više godina, došlo je do prosečnog pada HFMSE od >0,5 poena nakon 15 meseci lečenja nusinersenom, a <15% pacijenata je pokazalo poveć anje HFMSE rezultata od 3 poena ili više tokom tog perioda (Mercuri et.al. (2018) N Engl J Med.378:625-635, npr. na slici 2A). Ovi pacijenti su dalje prać eni nakon 15 meseci u ranijoj studiji. U ispitivanju CHERISH, već ina pacijenata u ovom uzrastu ne doživljava poboljšanja HFMSE i retko postiže poveć anje od 3+ poena.
[0227] Pokazano se da lečenje nusinersenom poboljšava motoričku funkciju tokom prve godine lečenja, a zatim dostiže plato. U početnim CHERISH i naknadnim SHINE ispitivanjima, ispitanici su postigli poveć anje od 3,9 poena u HFMSE rezultatu u odnosu na početnu vrednost nakon prvih 450 dana lečenja nusinersenom (srednja vrednost ± SE) i poveć anje od 4,6 poena u odnosu na početnu vrednost nakon 1650 dana lečenja (srednja vrednost ± SE). Dakle, nakon približno prve godine lečenja, nusinersen je obezbedio poboljšanje HFSME za manje od jednog poena na duži rok (Mercuri et al., prezentovano na Svetskom kongresu mišić nog društva 2020, str.257).
[0228] Slika 1 ilustruje da teret bolesti opstaje nakon lečenja SMN-om. Donja siva traka predstavlja početni HFMSE rezultat primeć en u CHERISH ispitivanju faze 3 nakon 15 meseci lečenja nusinersenom. Puna crna traka iznad nje predstavlja srednje poboljšanje HFMSE rezultata kod pacijenata sa SMA tipa 2 i nehodajuć im SMA tipa 3. Dijagonalno prugasta traka predstavlja moguć nost za poboljšanje kod ovih pacijenata kako bi dostigli ukupan moguć i rezultat od 66. Stoga, ograničenja u pokretljivosti i dalje postoje (Darras et al. (2019) Neurology 92(21):e2492-e2506). Štaviše, ograničenja u pokretljivosti i svakodnevnim aktivnostima se nastavljaju i povezana su sa postepenim pogoršanjem motoričke funkcije ((Yang et al. (2022) Adv Ther 39:1915; Wan et al. (2020) Orphanet J Rare Dis 15:70).
[0229] Studija koja je izveštavala o efikasnosti i bezbednosti risdiplama kod pacijenata sa SMA tipa 2 i nehodajuć ih pacijenata sa SMA tipa 3 nakon 24 meseca lečenja (SUNFISH) nije pokazala poboljšanje u ishodu motoričke funkcije kretanja sa 32 pitanja (MFM32) između 12 i 24 meseca (Oskoui et al. (2023) J. Neurol. https://doi.org/10.1007/s00415-023-11560-1). Prosečna promena MFM32 u početnoj vrednosti bila je 1,7 poena nakon 12 meseci ((0,8-2,5; 95% CI) i 1,8 poena nakon 24 meseca (0,7-2,9; 95% CI). Podaci Nusinersena i risdiplama dosledno pokazuju da, ukoliko se ne započne rano u životu, lečenje terapijom SMN rezultira početnim periodom poboljšanja nakon čega sledi stabilizacija bolesti, sa ograničenim ili bez kontinuiranog poboljšanja (Mercuri et al. (2018) N Engl J Med 378(7):625-635; Mercuri et al. (2020) 2nd Int’l Sci Clin Cong SMA). Stoga, dugoročno lečenje terapijom usmerenom na SMN izgleda da u početku poboljšava, a zatim stabilizuje bolest, npr. može sprečiti dalji gubitak motoričke funkcije. I dalje postoji potreba za dodatnim terapijama koje poboljšavaju motoričku funkciju kod pacijenata lečenih terapijama usmerenim na SMN (Mercuri et al. SUNFISH Part 2, predstavljeno na Amer Acad.) Neurol 2020). Dodatna/Ađunktna terapija, Kombinovana terapija
[0230] Ovo otkrić e obuhvata dodatnu terapiju (takođe poznatu kao dodatna terapija) i kombinovanu terapiju koja obuhvata prvi agens koji je terapija usmerena na motorne neurone (npr. SMN terapija) i drugi agens koji je terapija usmerena na mišić e (npr. inhibitor miostatina, npr. apitegromab) namenjena lečenju SMA kod pacijenata. Dva agensa se koriste zajedno radi poboljšanja terapijskih efekata. Dodatna ili dodatna terapija znači da se terapija primenjuje kod pacijenta koji je na osnovnoj terapiji. Na primer, terapija usmerena na mišić e, kao što je apitegromab, može se primenjivati kod SMA pacijenata koji već primaju SMN terapiju. Poređenja radi, kombinovana terapija se odnosi na primenu obe terapije kod pacijenta kao deo koordinisanog ili unapred određenog terapijskog režima od strane lekara ili tima lekara. Kombinacije i dodatna terapija mogu se primenjivati odvojeno ili u istom okruženju, npr. tokom istog kliničkog poseta.
[0231] U različitim izvođenjima, ovo otkrić e pruža upotrebu anti-pro/latentnog miostatinskog antitela (tj. apitegromaba) za lečenje SMA kod pacijenata koji takođe primaju terapiju za rešavanje defekta motornog neurona, npr. SMN regulator. Ovo otkrić e obuhvata metode za lečenje SMA kod subjekta koji se leči SMN regulatorom, što obuhvata primenu anti-pro/latentnog miostatinskog antitela. Prema pronalasku, antipro/latentno miostatinovo antitelo je apitegromab.
[0232] U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa SMN terapijom pruža aditivne kliničke koristi. U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa SMN terapijom pruža sinergističke kliničke koristi. „Sinergistički“ znači da kada se dva agensa koriste zajedno jedno sa drugim, bilo kao dodatna terapija ili kombinovana terapija, oni zajedno postižu efikasnost koja je već a od zbira efekata dobijenih monoterapijom svakog od njih.
[0233] Apitegromab se može primenjivati kod pacijenata sa SMA koji reaguju, slabo reaguju ili ne reaguju na terapiju pojačavajuć im regulatorom SMN. Kod slabo reaguju ć ih ili ne reaguju ć ih, istovremena inhibicija miostatinske signalizacije može poboljšati neuromuskularnu signalizaciju delimično zbog poboljšane funkcije mišić a, čime se inerviraju ć e motorne neurone ne reaguju ć ih osoba čine ć i osetljivijim na pojačavaju ć i regulator SMN. Bez želje da se vežemo za određenu teoriju, smatra se da pojačanje mišić ne komponente može uticati na neuronsku komponentu pozitivnom povratnom informacijom i obrnuto, zbog dvosmerne prirode neuromuskularne signalizacije.
[0234] Iako slabo reagujuć i i/ili ne reaguju ć i na pojačavaju ć i regulator SMN ipak mogu imati koristi od inhibicije miostatina, primerna populacija pacijenata uključuje one koji reaguju na pojačavajuć i regulator SMN. Smatra se da se motorička funkcija kod ovih osoba može dodatno poboljšati terapijom inhibicijom miostatina, kao što je apitegromab, koja se koristi u kombinaciji sa terapijom usmerenom na motorne neurone, kao što je terapija pojačavajuć im regulatorom SMN.
[0235] Fraza „u kombinaciji sa“, u kontekstu režima lečenja SMA koji obuhvataju dva ili više terapeutskih agenasa (npr. apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa terapijom za poveć anje SMN), znači da se terapeutski efekti prve terapije vremenski i/ili prostorno preklapaju sa terapeutskim efektima druge i/ili dodatne terapije kod subjekta koji prima dve ili više terapija. Dve ili više terapija ne moraju se primenjivati kao jedna formulacija, niti se moraju primenjivati istovremeno, niti istim putem. Prva, druga i/ili dodatne kompozicije mogu se primenjivati istovremeno (npr. istovremeno), odvojeno ili sekvencijalno. Dakle, dve ili više terapija mogu se formulisati kao jedna formulacija za istovremenu primenu ili kao odvojene formulacije za sekvencijalnu, istovremenu ili istovremenu primenu terapija. Kada se subjektu koji je lečen prvom terapijom za lečenje SMA (npr. apitegromab) primenjuje druga i dodatne terapije za lečenje SMA (npr. terapija za poveć anje regulatora SMN), druga i dodatne terapije mogu se nazivati „dodatnom“ terapijom ili „pomoć nom“ ili „adjunktivnom“ terapijom.
[0236] U nekim izvođenjima, režimi lečenja opisani ovde koji obuhvataju dva ili više terapijskih agenasa (npr. apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa terapijom usmerenom na SMN, kao što je terapija za poveć anje regulatora) postižu poboljšane kliničke koristi kod pacijenata u poređenju sa monoterapijom koja koristi svaki agens pojedinačno. Konkretno, ciljanje zahvać enih miši ć a terapijom inhibicije miostatina, kao što je apitegromab, u kombinaciji sa terapijom usmerenom na motorne neurone, kao što je terapija za poveć anje regulatora SMN, može proizvesti koristan klinički ishod u odnosu na samu terapiju inhibicije miostatina ili terapiju usmerenu na motorne neurone. Takvi efekti mogu biti aditivni ili sinergistički u poređenju sa odgovarajuć im monoterapijama. U nekim izvođenjima, efekti kombinovanja dve ili više terapija su aditivni, tj. efekti terapija koje se koriste zajedno su jednaki ili približno jednaki zbiru efekata terapija kada se koriste nezavisno. U nekim izvođenjima, efekti kombinovanja dve ili više terapija su sinergistički, tj. super-aditivni, tj. efekti terapija koje se koriste zajedno su već i od zbira efekata terapija kada se koriste nezavisno.
[0237] [0151] U nekim izvođenjima, jedan ili više korisnih terapeutskih efekata upotrebe apitegromaba u kombinaciji sa terapijom za poveć anje regulatora SMN (npr. efekat na najmanje jedan simptom ili rizik/brzinu progresije bolesti) je/su aditivni. U nekim izvođenjima, jedan ili više korisnih terapeutskih efekata upotrebe apitegromaba u kombinaciji sa terapijom za poveć anje regulatora SMN (npr. efekat na najmanje jedan simptom ili rizik/brzinu progresije bolesti) je/su sinergistički. U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa terapijom za poveć anje regulatora SMN ima kombinovani efekat koji je aditivan, sinergistički i/ili pruža jednu ili više dodatnih kombinovanih koristi. U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa terapijom za poveć anje regulatora SMN pruža aditivne ili sinergističke efekte na najmanje jedan parametar efikasnosti za SMA (npr. HFMSE skor ili RULM skor). U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa terapijom za poveć anje regulatora SMN pruža aditivne ili sinergističke efekte na HFMSE rezultat kod pacijenta sa SMA i/ili populacije pacijenata sa SMA. U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa terapijom za poveć anje regulatora SMN pruža dalja pove ć anja HFMSE rezultata, u poređenju sa lečenjem samo terapijom za poveć anje regulatora SMN (videti, npr., Primer 1 i Daras i dr. (2019) Neurologija. 92(21) e2492-e2506). U nekim izvođenjima, dalja poboljšanja HFMSE rezultata su aditivna. U nekim izvođenjima, dalja poboljšanja HFMSE rezultata su sinergistička. U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa SMN terapijom pruža aditivne ili sinergističke efekte na RULM rezultat kod pacijenta sa SMA i/ili populacije pacijenata sa SMA. U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa SMN terapijom pruža dalja poveć anja RULM rezultata, u poređenju sa lečenjem samo SMN terapijom. U nekim izvođenjima, dalja poboljšanja RULM rezultata su aditivna. U nekim izvođenjima, dalja poboljšanja RULM rezultata su sinergistička. U nekim izvođenjima, apitegromab koji se koristi u kombinaciji sa SMN terapijom pruža aditivne ili sinergističke efekte na RULM rezultat kod pacijenta sa SMA tokom najmanje 24 meseca, pri čemu, opciono, kombinovana terapija poboljšava RULM rezultat tokom 24 meseca ili kombinovana terapija održava poveć anje RULM rezultata tokom 24 meseca.
[0239] Izbor pacijenata
[0241] Pronalazak uključuje identifikaciju ili izbor odgovarajuć ih ljudskih subjekata za lečenje selektivnim inhibitorom miostatina, kao što je apitegromab. Pogodni ljudski subjekti su pacijenti koji ć e verovatno imati koristi od terapije apitegromabom, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom.
[0242] U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata je pacijent ili populacija pacijenata sa SMA sa ranim ili infantilnim početkom. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata je pacijent ili populacija pacijenata sa SMA sa kasnijim početkom. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata je pacijent ili populacija pacijenata sa SMA tipa 2. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata je nehodajuć i pacijent ili populacija pacijenata sa SMA tipa 3. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata je hodajuć i pacijent ili populacija pacijenata sa SMA tipa 3. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata je hodajuć i pacijent ili populacija pacijenata sa SMA sa kasnijim početkom. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata je nehodajuć i pacijent ili populacija pacijenata. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata je simptomatski pacijent ili populacija pacijenata. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata ima dve ili više kopija gena SMN2, npr. 2-3 kopije, 2-4 kopije, 3-4 kopije, itd. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata ima SMA sa kasnijim početkom i ima dve ili više kopija gena SMN2, npr.2-3 kopije, 2-4 kopije, 3-4 kopije, itd.
[0243] Pacijenti sa SMA koji ć e verovatno imati koristi od takve terapije uključuju one koji ispunjavaju jedan ili više sledeć ih kriterijuma: ima dokumentovanu dijagnozu 5q SMA i SMA sa kasnijim početkom (npr. tip 2 ili 3) pre primanja terapije za SMA; nehodajuć i subjekt koji je u stanju da samostalno sedi prema definiciji motoričkih prekretnica SZO; hodajuć i subjekt koji je u stanju da samostalno hoda bez pomagala preko 10 metara za 30 sekundi ili manje; subjekt koji ima RHS rezultat manji ili jednak 63 i/ili HFMSE rezultat od 10 ili već i (npr. ima HFMSE rezultat ≥10 i ≤45 pri skriningu); subjekt koji ne koristi traheostomu sa pozitivnim pritiskom ili hroničnu dnevnu neinvazivnu ventilacionu podršku duže od 16 sati dnevno u roku od dve nedelje pre lečenja; subjekt koji nema nikakvo akutno ili komorbidno stanje koje ometa dobrobit subjekta u roku od dve nedelje pre lečenja; subjekt koji nema tešku skoliozu ili kontrakture; i/ili subjekt koji ne koristi sistemske kortikosteroide, valproičnu kiselinu ili terapije sa potencijalnim mišić nim ili neuromuskularnim efektima u roku od 60 dana, osim odobrene terapije regulatorom mišić nog neuronskog miši ć a (takođe poznatim kao korektor miši ć nog neuronskog miši ć a). Terapije sa potencijalnim mišić nim ili neuromuskularnim efektima uključuju androgene, insulinu sličan faktor rasta, hormon rasta, sistemske beta-agoniste, botulinski toksin, mišić ne relaksante, suplemente za jačanje miši ć a ili inhibitore acetilholinesteraze. U nekim izvedbama, pacijent ima dokumentovanu dijagnozu 5q SMA i SMA sa kasnijim početkom (npr. tip 2 ili 3) pre nego što primi terapiju za SMA i ispunjava jedan ili više dodatnih kriterijuma navedenih gore. U nekim izvođenjima, postoji pozitivna korelacija između promene motoričke funkcije normalizovane u zavisnosti od starosti i promene nivoa latentnog miostatina normalizovane u zavisnosti od starosti, npr. kod pacijenata sa SMA tipa 2. U različitim izvođenjima, metode opisane ovde uključuju izbor takvog pacijenta ili populacije pacijenata za lečenje apitegromabom, npr., prema dozi ili režimu opisanom ovde.
[0244] [0155] Pacijenti sa SMA koji mogu reagovati na terapiju apitegromabom, bilo kao monoterapiju ili u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, uključuju one koji imaju bilo koji tip SMA do dve godine starosti, kao i one koji pokazuju fenotip SMA tipa 1 ili imaju do tri kopije SMN2. U nekim izvođenjima, apitegromab može imati poboljšanu terapeutsku efikasnost kod mlađih pacijenata, npr. populacije mlađe od 21 godine, jer pacijenti imaju već u pozadinsku anaboličku aktivnost. U nekim izvođenjima, mlađi pacijenti, npr. pacijenti mlađi od 21 godine ili pacijenti koji su anabolički aktivni, primaju terapiju apitegromabom. U nekim izvođenjima, pacijent je star dve godine ili mlađi, npr. novorođenče do 24 meseca. U nekim izvođenjima, pacijent je star šest nedelja ili mlađi, npr. novorođenče do šest nedelja. U nekim izvođenjima, pacijent ima 2-21 godinu. U nekim izvođenjima, pacijent ima 13-21 godinu. U nekim izvođenjima, pacijent ima 12 godina ili mlađi. U nekim izvođenjima, pacijent ima 2-12 godina. U nekim izvođenjima, pacijent ima 5-12 godina. U nekim izvođenjima, apitegromab može biti posebno efikasan kod pacijenata pre početka puberteta (npr. pre 12 godina). U nekim izvođenjima, lečenje apitegromabom može biti efikasno u sprečavanju drastičnog pada motoričke funkcije povezanog sa početkom puberteta kod mlađih pacijenata (npr. pacijenata mlađih od 12 godina). U nekim izvođenjima, pacijent ima oko dve godine. U nekim izvođenjima, pacijent je mlađi od dve godine. U nekim izvođenjima, pacijent pokazuje fenotip SMA tipa 1. U nekim izvođenjima, pacijent ima do tri kopije SMN2. U različitim izvođenjima, metode opisane ovde uključuju selekciju takvog pacijenta ili populacije pacijenata za lečenje apitegromabom, npr., prema doziranju ili režimu opisanom ovde.
[0245] Pacijenti koji mogu reagovati na terapiju apitegromabom, bilo kao monoterapiju ili u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, uključuju pacijente sa SMA tipa 2 sa početnim (tj. pre početka terapije apitegromabom) koncentracijama latentnog miostatina (LM) u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, već e od 2 ng/ml, ve ć e od 2,5 ng/ml, ve ć e od 3 ng/ml ili više). U nekim izvedbama, terapija apitegromabom u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom može biti efikasnija kod pacijenata sa višim početnim koncentracijama LM u serumu u poređenju sa pacijentima sa nižim početnim koncentracijama LM u serumu. U nekim izvedbama, takva terapija može biti posebno efikasna kod pacijenata mlađih od 12 godina. U nekim izvedbama, takva terapija može biti posebno efikasna kod pacijenata starosti 2-5 godina. U nekim izvođenjima, takva terapija može biti posebno efikasna kod pacijenata sa SMA tipa 2 koji imaju 12-21 godinu. U nekim izvođenjima, takva terapija može biti posebno efikasna kod pacijenata sa SMA tipa 3 koji imaju 12-21 godinu. U nekim izvođenjima, takva terapija može biti posebno efikasna kod nehodajuć ih pacijenata koji imaju 2-21 godinu. U nekim izvođenjima, takva terapija može biti posebno efikasna kod nehodajuć ih pacijenata koji imaju 2-12 godina. U nekim izvođenjima, takva terapija može biti posebno efikasna kod nehodajuć ih pacijenata tipa 2 i tipa 3 koji imaju 2-21 godinu. U nekim izvođenjima, takva terapija može biti efikasna kod pacijenata mlađih od dve godine. U nekim izvedbama, pacijenti sa SMA tipa 2 koji su mlađi od 12 godina i imaju početne koncentracije LM u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, ve ć e od 2 ng/ml, ve ć e od 2,5 ng/ml, već e od 3 ng/ml ili više) mogu reagovati na terapiju apitegromabom. U nekim izvedbama, pacijenti sa SMA tipa 2 koji su mlađi od dve godine i imaju početne koncentracije LM u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, već e od 2 ng/ml, ve ć e od 2,5 ng/ml, ve ć e od 3 ng/ml ili više) mogu reagovati na terapiju apitegromabom. U nekim izvedbama, terapija apitegromabom obuhvata primenu više od 2 mg/kg apitegromaba, npr. 10 mg/kg ili 20 mg/kg.
[0246] U nekim izvođenjima, metod lečenja SMA obuhvata primenu terapije apitegromabom u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, pacijentu koji ima početne koncentracije LM u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, ve ć e od 2 ng/ml, ve ć e od 2,5 ng/ml, ve ć e od 3 ng/ml ili više). U nekim izvođenjima, metod lečenja SMA obuhvata primenu terapije apitegromabom u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, pacijentu koji je mlađi od 12 godina i koji ima početne koncentracije LM u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, ve ć e od 2 ng/ml, ve ć e od 2,5 ng/ml, ve ć e od 3 ng/ml ili više). U nekim izvođenjima, metod lečenja SMA obuhvata primenu terapije apitegromabom u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, pacijentu koji je mlađi od 2 godine i koji ima početne koncentracije LM u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, ve ć e od 2 ng/ml, ve ć e od 2,5 ng/ml, ve ć e od 3 ng/ml ili više). U nekim izvođenjima, terapija apitegromabom obuhvata primenu više od 2 mg/kg apitegromaba, npr. 10 mg/kg ili 20 mg/kg.
[0247] U nekim izvođenjima, apitegromab se koristi za lečenje SMA u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, kod pacijenta koji ima početne koncentracije LM u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, već e od 2 ng/ml, ve ć e od 2,5 ng/ml, ve ć e od 3 ng/ml ili više). U nekim izvođenjima, apitegromab se koristi za lečenje SMA u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, kod pacijenta mlađeg od 12 godina koji ima početne koncentracije LM u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, ve ć e od 2 ng/ml, već e od 2,5 ng/ml, ve ć e od 3 ng/ml ili više). U nekim izvođenjima, apitegromab se koristi za lečenje SMA u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, kod pacijenta mlađeg od dve godine koji ima početne koncentracije LM u serumu od najmanje 1 ng/ml (npr. već e od 1,5 ng/ml, ve ć e od 2 ng/ml, ve ć e od 2,5 ng/ml, već e od 3 ng/ml ili više). U nekim izvođenjima, apitegromab je pogodan za primenu u dozi ve ć oj od 2 mg/kg apitegromaba, npr.10 mg/kg ili 20 mg/kg.
[0248] U različitim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr. bilo koji od gore opisanih primernih pacijenata sa SMA) je na (prima) ili je lečen terapijom usmerenom na SMN. U nekim izvođenjima, terapija usmerena na SMN obuhvata nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovek-ksioj. U nekim izvođenjima, pacijent je na (prima) ili je lečen nusinersenom. U nekim izvođenjima, pacijent je prethodno lečen nusinersenom. U nekim izvođenjima, pacijent je na (prima) ili je lečen risdiplamom. U nekim izvođenjima, pacijent je prethodno lečen risdiplamom. U nekim izvođenjima, pacijent je na (prima) ili je prethodno primao onasemnogen abeparvovec-xioi.
[0249] [0160] U različitim izvođenjima, ovo otkrić e pruža metode lečenja pacijenta ili populacije pacijenata apitegromabom u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) terapijom usmerenom na SMN, pri čemu pacijent ili populacija pacijenata ispunjava jedan ili više sledeć ih kriterijuma: ima bilo koji tip SMA pre ili do dve godine starosti, pokazuje fenotip SMA tipa 1 i/ili ima do tri kopije SMN2. U nekim izvođenjima, lečenje obuhvata terapiju apitegromabom u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) terapijom usmerenom na SMN, kao što su nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovek-ksioj, npr. prema doziranju ili režimu opisanom ovde. U nekim izvođenjima, pacijent je na (prima) ili je lečen nusinersenom. U nekim izvođenjima, pacijent je prethodno lečen nusinersenom. U nekim izvođenjima, pacijent je na (prima) ili je lečen risdiplamom. U nekim izvođenjima, pacijent je prethodno lečen risdiplamom. U nekim izvođenjima, pacijent je prethodno primao onasemnogen abeparvovek-ksioj.
[0250] Pacijenti mogu biti simptomatski ili presimptomatski.
[0251] Presimptomatski pacijenti uključuju one koji su genetski identifikovani kao nosioci jedne ili više mutacija u genu SMN1, same ili u kombinaciji sa identifikacijom jedne ili više dodatnih genetskih modifikacija (npr. određivanje broja kopija SMN2). Genetska identifikacija pacijenata sa SMA može se sprovesti kao deo skrininga novorođenčadi ili in utero. U vreme identifikacije (npr. dijagnoze), pacijent (npr. novorođenče) možda neć e pokazivati očigledne/prividne simptome (asimptomatski), ali na osnovu genetskih karakteristika i eventualno drugih faktora, može se očekivati dać e pacijent razviti bolest.
[0252] U teškim slučajevima, novorođenčad već mogu pokazivati znake bolesti (tj. simptomatske). Tipično, takav pacijent verovatno ima SMA tipa 1 na osnovu prirodnog toka SMA i generalno se ne očekuje da ć e ste ć i sposobnost samostalnog sedenja bez intervencije.
[0253] U nekim izvedbama, pacijent je novorođenče (uzrasta od nula do šest meseci). U nekim izvedbama, pacijent je pedijatrijski pacijent, uzrasta između šest meseci i 17 godina. U nekim izvedbama, pacijent je mlađi od pet godina. U nekim, pacijent ima pet godina ili manje, npr. 2-5 godina. U nekim izvedbama, pacijent je star dve godine ili manje, npr. novorođenče do 24 meseca. U nekim izvedbama, pacijent je star šest nedelja ili manje, npr. novorođenče do šest nedelja. U nekim izvedbama, pacijent ima dve godine ili više. U nekim izvedbama, pacijent ima 2-10 godina. U nekim izvođenjima, pacijent ima 2-12 godina. U nekim izvođenjima, pacijent ima 13-21 godinu. U nekim izvođenjima, pacijent ima pet ili više godina, npr. 5-17 godina. U nekim izvođenjima, pacijent je uzrasta između 5 i 21 godine. U nekim izvođenjima, pacijent je odrasla osoba.
[0254] U nekim izvođenjima, pacijent je primio ili se leči terapijom korekcije SMN-a, kao što je terapija poveć anja SMN2 i/ili genska terapija SMN1. U nekim izvođenjima, pacijent započinje ili je započeo terapiju korekcije SMN-a pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent započinje ili je započeo terapiju korekcije SMN-a u petoj godini života ili posle nje.
[0255] U nekim izvođenjima, pacijent pokazuje progresiju bolesti tako da motorna funkcija opada, što je naznačeno smanjenjem rezultata testa procene motorne funkcije za jedan poen ili više (npr. HFMSE, RHS i/ili RULM rezultati) tokom perioda od 12 meseci ili 24 meseca, pre lečenja apitegromabom.
[0256] U nekim izvođenjima, pacijent koji se ovde leči je u periodu stabilnog pogoršanja bolesti tako da se stopa opadanja motorne funkcije (npr. mereno HFMSE i RHS rezultatima) nije značajno promenila tokom perioda od najmanje šest meseci pre početka lečenja apitegromabom. U nekim izvođenjima, pacijent ima stabilnu bolest tako da se motorna funkcija pacijenta (npr. mereno HFMSE i RHS rezultatima) nije značajno promenila tokom perioda od najmanje šest meseci pre početka lečenja apitegromabom. U nekim izvođenjima, pacijent ima nehodajuć u SMA. U nekim izvođenjima, pacijent ima nehodaju ć u SMA tipa 2 ili tipa 3. U nekim izvođenjima, pacijent ima hodajuć u SMA. U nekim izvođenjima, pacijent ima hodaju ć u SMA tipa 3. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo terapiju poveć anjem/korektorom SMN pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo terapiju poveć anjem/korektorom SMN nakon pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent je star dve godine ili mlađi, npr. novorođenče do 24 meseca starosti. U nekim izvođenjima, pacijent ima 2-12 godina. U nekim izvođenjima, pacijent je star šest nedelja ili mlađi, npr. novorođenče do šest nedelja starosti. U nekim izvođenjima, pacijent ima 2-12 godina i započeo je terapiju SMN-regulatorom/korektorom (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) pre 5. godine. U nekim izvođenjima, pacijent ima 2-12 godina i započeo je terapiju SMN-a poveć anjem/korektorom (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovecxioi) nakon pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent ima 5-12 godina i započeo je terapiju SMN-a poveć anjem/korektorom (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) nakon pete godine.
[0257] U nekim izvođenjima, pacijent je pacijent sa 5q spinalnom mišić nom atrofijom (SMA) sa dvoalelnom mutacijom u genu SMN1 i kliničkom dijagnozom SMA tipa 1, ili je pacijent pacijent sa 5q SMA sa dvoalelnom mutacijom u genu SMN1 i do tri kopije gena SMN2. Takav pacijent može biti lečen selektivnim inhibitorom miostatina u kombinaciji sa genskom terapijom (npr. genskom terapijom SMN1). U nekim izvođenjima, pacijent teži između 2,6 kg i 21,0 kg u vreme primanja genske terapije. U nekim izvođenjima, mogu se pratiti motoričke prekretnice pacijenta, kao što su kontrola glave, okretanje sa leđa na bok, sedenje bez podrške 30 sekundi, sedenje bez podrške najmanje 10 sekundi itd.
[0258] [0169] U nekim izvođenjima, pacijent je pacijent sa SMA tipa 2 koji je u stanju da sedi, ali nikada nije hodao, pri čemu je pacijent star između 2 i 18 godina. U nekim izvođenjima, genska terapija SMN1 se koristi u lečenju SMA tipa 2 kod pacijenta koji ima između 2 i 18 godina i koji je u stanju da sedi, ali nikada nije stekao sposobnost da hoda, i gde se pacijent leči inhibitorom miostatina, pri čemu je inhibitor miostatina selektivni inhibitor miostatina, apitegromab. U nekim izvođenjima, inhibitor miostatina se koristi u lečenju SMA tipa 2 kod pacijenta koji ima između 2 i 18 godina i koji je u stanju da sedi, ali nikada nije stekao sposobnost da hoda, i gde se pacijent leči genskom terapijom SMN1, pri čemu opciono genska terapija SMN1 obuhvata onasemnogen abeparvovec-xioi. Prema pronalasku, inhibitor miostatina je selektivni inhibitor miostatina, apitegromab. U nekim izvođenjima, genska terapija SMN1 i inhibitor miostatina se koriste kao kombinovana terapija u lečenju SMA kod pacijenta starosti između 2 i 18 godina koji je u stanju da sedi, ali nikada nije stekao sposobnost hodanja, i pri čemu se pacijent leči inhibitorom miostatina, pri čemu je inhibitor miostatina selektivni inhibitor miostatina, apitegromab, i pri čemu opciono, genska terapija SMN1 sadrži onasemnogen abeparvovec-xioi. Varijanta antitela može imati nukleinske kiseline i/ili aminokiselinske sekvence značajne homologije (npr. >90% identiteta sekvence) i zadržava jedno ili više fizičkih i/ili funkcionalnih svojstava u poređenju sa poznatim antitelom.
[0259] U nekim izvođenjima, pacijent ima stabilnu bolest procenjenu motoričkom funkcijom, tako da se rezultat testa procene motoričke funkcije (npr. HFMSE i RHS rezultati) nije značajno promenio tokom perioda od najmanje šest meseci pre lečenja apitegromabom. U nekim izvođenjima, pacijent je primio ili se leči terapijom korekcije SMN-a.
[0260] U nekim izvođenjima, pacijent je podvrgnut spinalnoj fuziji, npr. primarnoj zadnjoj spinalnoj fuziji.
[0261] Prema ovom otkrić u, izbor ili kategorizacija pacijenata može se zasnivati na najve ć em postignutom motoričkom prekretnici, u odnosu na broj kopija SMN2 gena. Stoga, ovo otkrić e uključuje terapeutsku upotrebu miostatin-selektivnog inhibitora (apitegromab) u lečenju SMA kod pacijenta, pri čemu lečenje obuhvata primenu kompozicije koja sadrži miostatin-selektivni inhibitor. Prema ovom pronalasku, miostatin-selektivni inhibitor je apitegromab, koji se može intravenozno primenjivati u terapeutskoj dozi, pri čemu je terapeutska doza već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg (kao što je 10 mg/kg). U nekim izvedbama, pacijent ima 1, 2, 3 ili 4 kopije gena SMN2 i postiže jednu ili više od sledeć ih prekretnica u razvoju bruto motorike: 1) podiže/podupire glavu (tj. drži vrat, npr. dok leži na stomaku) i može da podigne ili drži glavu); 2) prevrć e se; 3) sedi u položaju tronošca (npr. koristi ruke da se osloni dok sedi) ili sedi uz podršku; 4) sedi bez podrške; 5) stoji uz podršku/pomoć ; 6) puzi/kre ć e se; 7) povlači se u stojeć i položaj; 8) hoda uz pomo ć (npr. kre ć e se pored nameštaja); 9) stoji bez podrške; 10) pravi nekoliko samostalnih koraka, ali pada; 11) hoda sam (npr. hoda samostalno, hoda bez podrške); 12) čučne da podigne predmet (npr. igračku); 13) hoda/puzi gore-dole stepenicama; 14) trči; 15) skače; 16) menja noge pri penjanju uz stepenice; 17) skače na jednoj nozi; 18) menja noge pri silasku niz stepenice.
[0262] U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je podizanje ili držanje glave dok leži na stomaku. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je prevrtanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je sedenje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je sedenje bez podrške. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je stajanje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je puzanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je povlačenje u stojeć i položaj. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je hodanje uz pomoć . U nekim izvedbama, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je stajanje bez podrške. U nekim izvedbama, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuć e je samostalno hodanje (bez podrške). U nekim izvedbama, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je trčanje. U nekim izvedbama, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je skakanje. U nekim izvedbama, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je naizmenično penjanje uz stepenice. U nekim izvedbama, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je skakanje na jednoj nozi. U nekim izvedbama, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2, a najviši postignuto motoričko dostignuć e je naizmenično penjanje niz stepenice.
[0263] U nekim izvedbama, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je podizanje ili držanje glave dok leži na stomaku. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je prevrtanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je sedenje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je sedenje bez podrške. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je stajanje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je puzanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je povlačenje u stojeć i položaj. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je hodanje uz pomoć . U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je stajanje bez podrške. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je samostalno hodanje (bez podrške). U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je trčanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je skakanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je naizmenično penjanje uz stepenice. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je skakanje na jednoj nozi. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je naizmenično penjanje niz tok.
[0264] U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkokorak je podizanje ili držanje glave dok leži na stomaku. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkokorak je prevrtanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkokorak je sedenje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkokorak je sedenje bez podrške. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkokorak je stajanje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkokorak je puzanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkokorak je hodanje uz pomoć . U nekim izvedbama, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je stajanje bez podrške. U nekim izvedbama, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je samostalno hodanje (bez podrške). U nekim izvedbama, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je trčanje. U nekim izvedbama, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je skakanje. U nekim izvedbama, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je naizmenično penjanje uz stepenice. U nekim izvedbama, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je skakanje na jednoj nozi. U nekim izvedbama, pacijent ima tri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je naizmenično penjanje niz stepenice.
[0265] U nekim izvedbama, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je sedenje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je sedenje bez podrške. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je stajanje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je puzanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je povlačenje u stojeć i položaj. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je hodanje uz pomoć . U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je stajanje bez podrške. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je samostalno hodanje (bez podrške). U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkoprekretnica je trčanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je skakanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je naizmenično penjanje uz stepenice. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je skakanje na jednoj nozi. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je naizmenično penjanje niz stepenice.
[0266] U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je sedenje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je sedenje bez podrške. U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je stajanje uz podršku. U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je puzanje. U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je povlačenje u stojeć i položaj. U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je hodanje uz pomoć . U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričko dostignuće je stajanje bez podrške. U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkorazvojni korak je samostalno hodanje (bez podrške). U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkorazvojni korak je trčanje. U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkorazvojni korak je skakanje. U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkorazvojni korak je naizmenično penjanje uz stepenice. U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkorazvojni korak je skakanje na jednoj nozi. U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2, a najviše postignuto motoričkorazvojni korak je naizmenično penjanje niz stepenice.
[0267] U nekim izvedbama, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2 i postigao je SZO razvojni razvojni korak samostalnog hodanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog stajanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja stajanja uz pomoć . U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja puzanja na rukama i kolenima. U nekim izvođenjima, pacijent ima jednu kopiju gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja hodanja uz pomoć .
[0268] U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog hodanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog stajanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja stajanja uz pomoć . U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja puzanja na rukama i kolenima. U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja hodanja uz pomoć .
[0269] U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog hodanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog stajanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja stajanja uz pomoć . U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja puzanja na rukama i kolenima. U nekim izvođenjima, pacijent ima tri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja hodanja uz pomoć .
[0270] U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog hodanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog stajanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja stajanja uz pomoć . U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja puzanja na rukama i kolenima. U nekim izvođenjima, pacijent ima četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja hodanja uz pomoć .
[0271] U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog hodanja. U nekim izvođenjima, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja samostalnog stajanja. U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja stajanja uz pomoć . U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja puzanja na rukama i kolenima. U nekim izvedbama, pacijent ima više od četiri kopije gena SMN2 i dostigao je SZO prekretnicu motornog razvoja hodanja uz pomoć .
[0272] U nekim izvedbama, subjekt je u stanju da podigne ili podrži glavu pre uzrasta od tri meseca, šest meseci, devet meseci ili 12 meseci. U nekim izvedbama, subjekt je u stanju da se prevrne pre uzrasta od šest meseci, devet meseci ili 12 meseci. U nekim izvedbama, subjekt je u stanju da sedi uz podršku ili sedi u položaju tronošca pre uzrasta od šest meseci, devet meseci ili 12 meseci. U nekim izvedbama, subjekt je u stanju da sedi bez podrške pre uzrasta od šest meseci, devet meseci ili 12 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da stoji uz podršku pre uzrasta od devet meseci ili 12 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da stoji bez podrške pre uzrasta od 12 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da puzi ili puzi pre uzrasta od šest meseci, devet meseci ili 12 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da se podigne u stojeć i položaj pre uzrasta od devet meseci ili 12 meseci.
[0273] U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da hoda uz pomoć pre uzrasta od 12 meseci ili 15 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da hoda bez pomoć i pre uzrasta od 12 meseci ili 15 meseci. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da trči pre uzrasta od 15 meseci, 18 meseci ili 24 meseca. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da skače pre uzrasta od 15 meseci, 18 meseci ili 24 meseca. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da čučne da bi podigao predmet pre uzrasta od 15 meseci, 18 meseci ili 24 meseca. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da hoda ili se penje i spušta uz stepenice pre uzrasta od 15 meseci, 18 meseci ili 24 meseca. U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da naizmenično penje se uz stepenice pre uzrasta od 30 meseci ili 36 meseci (3 godine). U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da naizmenično silaze niz stepenice pre uzrasta od 36 meseci (3 godine). U nekim izvođenjima, subjekt je u stanju da skače na jednoj nozi pre uzrasta od četiri ili pet godina.
[0274] Ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta, pri čemu lečenje obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži apitegromab u terapeutskoj dozi, pri čemu je terapeutska doza već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg (kao što je 10 mg/kg ili 20 mg/kg), i pri čemu pacijent opciono može biti izabran iz bilo koje od sledeć ih kategorija ili kategorija, ili je pacijent okarakterisan time što:
[0275] Pacijent je star dve godine ili mlađi, npr. novorođenče do 24 meseca starosti, pri čemu pacijent opciono ima nehodajuć u SMA tipa 2 ili tipa 3, pri čemu pacijent dalje opciono prima terapiju SMA (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0276] Pacijent je star dve godine ili mlađi, npr. novorođenče do 24 meseca starosti, pri čemu pacijent opciono ima ambulatornu SMA, pri čemu pacijent opciono prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovek-ksioj).
[0277] Pacijent je star šest nedelja ili mlađi, npr. novorođenče do šest nedelja starosti.
[0278] Pacijent je star dve godine ili stariji, pri čemu pacijent opciono ima neambulatornu SMA tipa 2 ili tipa 3, pri čemu pacijent opciono prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovek-ksioj).
[0279] Pacijent ima dve godine ili više, pri čemu opciono pacijent ima ambulatornu SMA, pri čemu pacijent opciono prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0280] Pacijent ima 2-21 godinu, pri čemu pacijent opciono ima neambulatornu SMA tipa 2 ili tipa 3, pri čemu pacijent opciono prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0281] Pacijent ima 2-21 godinu, pri čemu pacijent opciono ima ambulatornu SMA, pri čemu pacijent opciono prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0282] Pacijent ima 2-12 godina, 2-10 godina, 2-5 godina ili 5-12 godina.
[0283] Pacijent ima 13-21 godinu, pri čemu opciono pacijent ima nehodajuć u SMA tipa 2 ili tipa 3, pri čemu pacijent opciono prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0284] Pacijent ima 13-21 godinu, pri čemu pacijent opciono ima hodajuć u SMA, pri čemu pacijent opciono prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0285] Pacijent ima SMA sa kasnijim početkom, gde opciono pacijent prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0286] Pacijent ima ambulatornu SMA, gde opciono pacijent prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0287] Pacijent ima nehodajuć u SMA, gde opciono pacijent prima SMN terapiju (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0288] Pacijent ima SMA tipa 2.
[0289] Pacijent ima SMA tipa 3, gde opciono pacijent ima nehodajuć u SMA tipa 3.
[0290] Pacijent ima SMA tipa 3, gde opciono pacijent ima ambulantnu SMA tipa 3.
[0291] Pacijent ima najmanje dve kopije gena SMN2, npr. dve, tri, četiri, pet ili šest kopija gena SMN2; ili, gde opciono pacijent ima 2-4 kopije gena SMN2.
[0292] Pacijent ima najmanje dve kopije gena SMN2, npr. dve, tri ili četiri, itd. kopije gena SMN2; ili, gde opciono pacijent ima 2-4 kopije gena SMN2, gde opciono pacijent ima SMA tipa 2 ili neambulantnu SMA tipa 3.
[0293] Pacijent ima najmanje tri kopije gena SMN2, npr. tri, četiri, pet ili šest kopija gena SMN2; ili, gde opciono pacijent ima 3-5 kopija gena SMN2, gde opciono pacijent ima ambulantnu SMA, gde je dalje opciono ambulantna SMA SMA tipa 4.
[0294] Pacijent ima SMA (npr. bilo koji tip SMA) i ima do dve godine, gde je opciono pacijent lečen SMN terapijom, gde dalje opciono SMN terapija obuhvata SMN2 regulator pojačanja (kao što su
[0295] nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) ili SMN1 gensku terapiju.
[0296] Pacijent ima SMA tipa 1 sa do tri kopije SMN2 gena, gde je opciono pacijent lečen SMN terapijom, gde dalje opciono SMN terapija obuhvata SMN2 regulator pojačanja (kao što su nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) ili SMN1 gensku terapiju.
[0297] Pacijent ima simptome SMA.
[0298] Pacijent nije lečen terapijom usmerenom na SMN.
[0299] Pacijent je na (prima) ili je lečen terapijom usmerenom na SMN, gde je opciono terapija usmerena na SMN genska terapija, modifikator splajsa ili njihova kombinacija, gde je dalje opciono modifikator splajsa agens na bazi nukleinske kiseline ili jedinjenje male molekulske težine koje modifikuje splajsovanje SMN2.
[0300] Pacijent je na (prima) ili je lečen terapijom usmerenom na SMN, gde je opciono terapija usmerena na SMN genska terapija, modifikator splajsa ili njihova kombinacija, gde je dalje opciono modifikator splajsa agens na bazi nukleinske kiseline ili jedinjenje male molekulske težine koje modifikuje splajsovanje SMN2; i gde je pacijent započeo terapiju usmerenu na SMN pre pete godine.
[0301] Pacijent je na (prima) ili je lečen terapijom usmerenom na SMN, gde je opciono terapija usmerena na SMN genska terapija, modifikator splajsa ili njihova kombinacija, gde je dalje opciono modifikator splajsa agens na bazi nukleinske kiseline ili jedinjenje male molekulske težine koje modifikuje splajsovanje SMN2, i gde je pacijent započeo terapiju usmerenu na SMN sa pet godina ili više.
[0302] Pacijent je na terapiji usmerenoj na SMN najmanje 12 meseci u vreme početka terapije apitegromabom (npr. pre primanja prve doze apitegromaba).
[0303] Pacijent je na terapiji usmerenoj na SMN najmanje 15 meseci u vreme početka terapije apitegromabom (npr. pre primanja prve doze apitegromaba).
[0304] Pacijent je na terapiji usmerenoj na SMN najmanje 24 meseca u vreme početka terapije apitegromabom (npr. pre primanja prve doze apitegromaba).
[0305] Pacijent ima pet godina ili manje u vreme početka terapije apitegromabom.
[0306] Pacijent ima dve godine ili manje u vreme početka terapije apitegromabom.
[0307] Pacijent ima šest nedelja ili manje u vreme početka terapije apitegromabom.
[0308] Pacijent je mlađi od pet godina u vreme primanja prve doze apitegromaba.
[0309] Pacijent ima početni HFMSE rezultat od najmanje 10, npr. najmanje 13, npr. rezultat od 13-39, npr. ne već i od 39.
[0310] [0220] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta koji ima 2-12 godina i koji je primao najmanje šest meseci terapije pojačavajuć im/korektorskim sredstvima za smanjenje noge (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži apitegromab u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg, npr. jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo terapiju pojačavajuć im/korektorskim sredstvom za smanjenje noge pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo terapiju regulatorom/korektorom SMN nakon pete godine. U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta koji ima 2-12 godina i koji je primao najmanje šest meseci risdiplama pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži apitegromab u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno. U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta koji ima 2-12 godina i koji je primao najmanje 10 meseci nusinersena, risdiplama i/ili onasemnogena abeparvovec-xioi pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži apitegromab u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0311] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta starosti 5-12 godina koji je primao najmanje šest meseci terapije pojačavajuć im/korektorskim sredstvima za smanjenje rasta mišić a (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži apitegromab u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg, npr. jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo terapiju pojačavajuć im/korektorskim sredstvom za smanjenje rasta miši ć a pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo terapiju pojačavajuć im/korektorskim sredstvom za smanjenje rasta mišić a nakon pete godine. U nekim izvođenjima, ovo otkri ć e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta koji ima 5-12 godina i koji je primao najmanje šest meseci risdiplama pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži apitegromab u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno. U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta koji ima 5-12 godina i koji je primao najmanje 10 meseci nusinersena, risdiplama i/ili onasemnogena abeparvovec-xioi pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži apitegromab u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno (npr., tokom najmanje 52 nedelje).
[0312] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju pacijenta sa SMA sa kasnijim početkom (npr. tip 2 ili tip 3) koji je primao najmanje šest meseci terapije usmerene na SMN (npr. terapiju za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi) pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno tokom najmanje 52 nedelje. U nekim izvođenjima, pacijent je primao najmanje šest meseci risdiplama pre početka lečenja apitegromabom. U nekim izvođenjima, pacijent je primao najmanje 10 meseci nusinersena, risdiplama i/ili onasemnogena abeparvovec-xioi pre početka lečenja apitegromabom. U nekim izvođenjima, ispitanik ima 2-21 godinu. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo terapiju usmerenu na SMN pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo terapiju usmerenu na SMN nakon pete godine. U nekim izvođenjima, ispitanik nije prethodno primao onasemnogena abeparvovec-xioi ili apitegromab.
[0313] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta starosti 13-21 godinu koji je primao najmanje šest meseci risdiplama pre početka lečenja apitegromabom, i koji prethodno nije primao onasemnogen abeparvovek-ksioj ili apitegromab, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno, npr. tokom najmanje 52 nedelje. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo lečenje risdiplamom pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo lečenje risdiplamom nakon pete godine.
[0314] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta starosti 13-21 godinu koji je primao najmanje 10 meseci nusinersena, risdiplama i/ili onasemnogena abeparvovecxioi pre početka lečenja apitegromabom, i koji prethodno nije primao onasemnogena abeparvovec-xioi ili apitegromab, pri čemu lečenje apitegromabom obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno, npr. tokom najmanje 52 nedelje. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo lečenje nusinersenom, risdiplamom i/ili onasemnogena abeparvovec-xioi pre pete godine. U nekim izvođenjima, pacijent je započeo lečenje nusinersenom, risdiplamom i/ili onasemnogenom abeparvovek-ksioj nakon pete godine.
[0315] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta starosti pet godina ili mlađeg, pri čemu pacijent nije primio terapiju usmerenu na SMN (npr. terapiju pojačavajuć im/korektorskim SMN, npr. nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovek-ksioj) pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje obuhvata istovremenu (npr. istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu) primenu kompozicije koja sadrži apitegromab i kompozicije koja sadrži terapiju usmerenu na SMN (npr. terapiju pojačavajuć im/korektorskim SMN, npr. nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovek-ksioj). U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži apitegromab se primenjuje intravenozno. U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži apitegromab se primenjuje jednom u četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0316] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta starosti 2 godine ili mlađeg, npr. novorođenčadi do 24 meseca starosti, pri čemu pacijent nije primio terapiju za poveć anje/korektiv SMN pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje obuhvata istovremenu (npr. istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu) primenu kompozicije koja sadrži apitegromab i kompozicije koja sadrži terapiju usmerenu na SMN (npr. terapiju za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0317] [0227] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu apitegromaba u lečenju SMA kod pacijenta starosti šest nedelja ili mlađeg, npr. novorođenčadi do šest nedelja starosti, pri čemu pacijent nije primio terapiju usmerenu na SMN (npr. terapiju pojačavajuć im/korektorskim SMN) pre početka lečenja apitegromabom, pri čemu lečenje obuhvata istovremenu (npr. simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu) primenu kompozicije koja sadrži apitegromab i kompozicije koja sadrži terapiju usmerenu na SMN (npr. terapiju pojačavajuć im/korektorskim SMN, npr. nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovec-xioi). U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije SMN2 gena. U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži apitegromab se primenjuje intravenozno. U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži apitegromab se primenjuje jednom u četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0318] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu miostatinskog selektivnog inhibitora, apitegromaba, u lečenju SMA kod pacijenta starosti pet godina ili mlađeg. U nekim izvođenjima, pacijent nije prethodno primao terapiju poveć anja/korekcije SMN (npr. gensku terapiju SMN1) pre početka lečenja miostatinskim selektivnim inhibitorom. U nekim izvođenjima, pacijent je prethodno primao ili prima terapiju poveć anja/korekcije SMN (npr. gensku terapiju SMN1). U nekim izvođenjima, pacijentu se primenjuje terapija poveć anja/korekcije SMN (npr. genska terapija SMN1) u dobi od pet godina ili mlađem. U nekim izvođenjima, lečenje SMA obuhvata istovremenu (npr. simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu) primenu kompozicije koja sadrži miostatinski selektivni inhibitor, apitegromab, i kompoziciju koja sadrži terapiju poveć anja/korekcije SMN, npr. gensku terapiju SMN1. U nekim izvedbama, kompozicija koja sadrži selektivni inhibitor miostatina, apitegromab, primenjuje se intravenozno. U nekim izvedbama, pacijent ima dve kopije gena SMN2. U nekim izvedbama, kompozicija koja sadrži selektivni inhibitor miostatina, apitegromab, primenjuje se jednom u četiri nedelje ili jednom mesečno. Prema ovom pronalasku, selektivni inhibitor miostatina je apitegromab.
[0319] U nekim izvedbama, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu selektivnog inhibitora miostatina, apitegromaba, u lečenju SMA kod pacijenta starosti dve godine ili mlađeg, npr. novorođenče do 24 meseca starosti. U nekim izvedbama, pacijent prethodno nije primao terapiju za poveć anje/korektiv SMN (npr. gensku terapiju SMN1) pre početka lečenja selektivnim inhibitorom miostatina. U nekim izvedbama, pacijent je prethodno primao ili prima terapiju za poveć anje/korektiv SMN (npr. gensku terapiju SMN1). U nekim izvođenjima, pacijentu se primenjuje terapija za poveć anje/korektiv SMN-a (npr. genska terapija SMN1) u uzrastu od dve godine ili mlađem (npr. novorođenče do 24 meseca). U nekim izvođenjima, lečenje obuhvata istovremenu (npr. simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu) primenu kompozicije koja sadrži selektivni inhibitor miostatina, apitegromab, i kompoziciju koja sadrži terapiju za poveć anje/korektiv SMN-a (npr. genska terapija SMN1). U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije gena SMN2. U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži selektivni inhibitor miostatina, apitegromab, primenjuje se intravenozno. U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži selektivni inhibitor miostatina, apitegromab, primenjuje se jednom u četiri nedelje ili jednom mesečno. Prema ovom pronalasku, selektivni inhibitor miostatina je apitegromab.
[0320] U nekim izvođenjima, ovo otkrić e pruža terapeutsku upotrebu miostatinskog selektivnog inhibitora, apitegromaba, u lečenju SMA kod pacijenta starosti šest nedelja ili mlađeg, npr. novorođenče do šest nedelja starosti, pri čemu lečenje obuhvata istovremenu (npr. simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu) primenu kompozicije koja sadrži miostatinski selektivni inhibitor, apitegromab, i kompoziciju koja sadrži terapiju poveć anja/korekcije SMN (npr. gensku terapiju SMN1). U nekim izvođenjima, pacijent prethodno nije primao terapiju poveć anja/korekcije SMN (npr. gensku terapiju SMN1) pre početka lečenja miostatinskim selektivnim inhibitorom. U nekim izvođenjima, pacijent je prethodno primao ili prima terapiju poveć anja/korekcije SMN (npr. gensku terapiju SMN1). U nekim izvođenjima, pacijent ima dve kopije SMN2 gena. U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži miostatin-selektivni inhibitor, apitegromab, primenjuje se intravenozno. U nekim izvođenjima, kompozicija koja sadrži miostatin-selektivni inhibitor, apitegromab, primenjuje se jednom u četiri nedelje ili jednom mesečno. Prema ovom pronalasku, miostatin-selektivni inhibitor je apitegromab.
[0321] U nekim izvođenjima, apitegromab se koristi u lečenju SMA kod pacijenta starog dva meseca ili više, koji se leči terapijom za SMN, kao što su nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovec-xioi. U nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje kao dodatak terapiji za poveć anje SMN koja sadrži nusinersen, risdiplam ili onasemnogen abeparvovec-xioi.
[0322] [0232] Podaci objavljeni ovde dodatno podržavaju ideju da je miostatin-inhibitor koristan za poboljšanje lečenja SMA kod pacijenata koji primaju terapije za SMN. Posebno, podaci ukazuju na to da subpopulacije pacijenata koje doživljavaju ili pate od određenih vrsta simptoma povezanih sa bolešć u mogu imati posebne koristi od terapije inhibitorima miostatina, što ukazuje na razmatranja pri izboru pacijenata. Određene subpopulacije pacijenata sa SMA koje ć e verovatno imati koristi od inhibitora miostatina uključuju, ali nisu ograničene na slede ć e kohorte pacijenata koji manifestuju naznačene simptome povezane sa bolešć u: pacijenti koji pate od miši ć ne slabosti i/ili zategnutosti; pacijenti koji pate od teškog umora (na primer, procenjeno merama koje su priznate u struci, kao što je PROMIS); pacijenti koji pate od poteškoć a sa bulbarnom funkcijom ili su ošte ć eni (npr. otežano kašljanje, gutanje/hranjenje, otežano žvakanje ili osmehivanje); pacijenti koji su skloni respiratornim infekcijama; i/ili pacijenti koji pate od poteškoć a sa pražnjenjem ili su ošte ć eni (npr. hitnost i učestalost mokrenja i/ili pražnjenje creva). Shodno tome, u nekim izvođenjima, inhibitor miostatina se koristi u lečenju SMA kod pacijenta, pri čemu lečenje obuhvata primenu inhibitora miostatina za lečenje SMA, pri čemu pacijent ima ošteć enu bulbarnu funkciju, pri čemu opciono, pacijent ima poteškoć e sa kašljanjem, poteško ć e sa gutanjem ili hranjenjem, i/ili poteškoć e sa žvakanjem ili osmehivanjem. U nekim izvođenjima, inhibitor miostatina se koristi u lečenju SMA kod pacijenta, pri čemu lečenje obuhvata primenu inhibitora miostatina za lečenje SMA, pri čemu je pacijent sklon respiratornim infekcijama. U nekim izvođenjima, inhibitor miostatina se koristi u lečenju SMA kod pacijenta, pri čemu lečenje obuhvata primenu inhibitora miostatina pacijentu koji pati od teškog umora, pri čemu se opciono težina umora procenjuje pomoć u PROMIS-a. U nekim izvođenjima, inhibitor miostatina se koristi u lečenju SMA kod pacijenta, pri čemu lečenje obuhvata primenu inhibitora miostatina pacijentu koji ima poteškoć e sa i [0233] Shodno tome, ovo otkrić e pruža razmatranja za izbor pacijenata sa ciljem da se pomogne u identifikaciji pacijenata sa SMA koji imaju već u verovatno ć u da imaju koristi od terapija za jačanje miši ć a, kao što su inhibitori miostatina. Prema ovom otkrić u, inhibitor miostatina se koristi u lečenju SMA kod pacijenta koji prima terapiju za mišić no-miši ć ni neuralgijski miši ć (SMN), pri čemu pacijent pati od slabosti/zategnutosti miši ć a, umora, ošte ć ene bulbarne funkcije (opciono, kašljanja i/ili otežanog gutanja ili hranjenja) i/ili ošteć enog pražnjenja (opciono, hitnosti i učestalosti mokrenja i/ili pražnjenja creva). Inhibitori miostatina mogu uključivati sredstva koja inhibiraju miostatin, GDF11 i Aktivin A. Inhibitori miostatina mogu uključivati sredstva koja inhibiraju miostatin i GDF11, ali ne i Aktivin A. Inhibitori miostatina mogu biti sredstva koja selektivno inhibiraju miostatin (tj. selektivni inhibitor miostatina) koji se ne vezuju ili ne inhibiraju GDF11 ili Aktivin A. Selektivni inhibitori miostatina uključuju neutrališuć a antitela ili njihove fragmente koji vezuju antigene, a koji selektivno vezuju miostatin, ali ne i GDF11 ili Aktivin A, i antitela ili njihove fragmente koji vezuju antigene, a koji vezuju pro/latentni miostatin, čime inhibiraju aktivaciju zrelog miostatina. Potonji uključuju, na primer, apitegromab (SRK-015), GYM329 (RO7204239), njihove varijante ili antitela koja unakrsno blokiraju ili se unakrsno takmiče za vezivanje antigena sa apitegromabom ili GYM329. Prema ovom pronalasku, selektivni inhibitor miostatina je apitegromab.
[0324] Dodatne indikacije
[0326] Podaci predstavljeni ovde ukazuju na to da opisani režimi lečenja, npr. uključujuć i izbor doze, za apitegromab mogu pružiti kliničku korist ljudskim pacijentima pored onih sa SMA. Apitegromab može pružiti kliničku korist ljudskim pacijentima kojima su dijagnostikovane druge indikacije koje dele određene atribute SMA. Takvi atributi uključuju jedan ili više kriterijuma kao što su: bolest kod relativno mlade populacije pacijenata, bolest kod koje su mišić i strukturno netaknuti ili je funkcija očuvana, bolest koja utiče na brzo kontrahovanje vlakana i dostupnost utvrđene krajnje tačke koja se oslanja na brzo kontrahujuć a vlakna.
[0327] Pored SMA, dodatne indikacije koje mogu imati koristi od lečenja antitelima opisanim ovde (npr. apitegromab) uključuju, ali nisu ograničene na, distrofije kao što su Bekerova mišić na distrofija, Bekerova mišić na distrofija sa genskom terapijom mikrodistrofinom, Dišenova miši ć na distrofija, Dišenova miši ć na distrofija sa genskom terapijom mikrodistrofinom, facioskapulohumeralna mišić na distrofija (FSHD) i druge miši ć ne distrofije, kao i Pompeova bolest, Pompeova bolest sa terapijom zamene enzima (uključujuć i, ali ne ograničavajuć i se na Lumizim i Neksviazim), Pompeova bolest sa kasnim početkom, oporavak miši ć a nakon raka i miopatija izazvana glukokortikoidima (npr. kod podgrupe pacijenata koji ne mogu da prekinu terapiju steroidima). Bekerova mišić na distrofija može biti posebno pogodna za lečenje antitelima opisanim ovde (npr. apitegromab). Pacijenti sa Bekerovom mišić nom distrofijom obično imaju više nivoe miostatina u cirkulaciji u poređenju sa pacijentima sa Dišenovom mišić nom distrofijom (videti, npr., Burch et al. (2017) J Neurol.
[0328] 264(3):541-553; Mariot et al. (2017) Nat Commun. 8: 1859). Indikacija koja se leči može biti amiotrofična lateralna skleroza (ALS). Indikacija koja se leči može biti oporavak mišić a nakon raka, npr. oporavak miši ć a nakon raka kod pedijatrijskih pacijenata (jer neka deca mogu razviti teško propadanje mišić a od hemoterapije). Antitela opisana ovde (npr. apitegromab) mogu se koristiti kao monoterapija ili kao dodatna terapija kako bi se obezbedili pristupi usmereni na mišić e radi poboljšanja drugih stabilizacionih tretmana (npr. tretmani kao što su genska terapija kod Dišenove mišić ne distrofije ili terapija zamene enzima kod poreme ć aja skladištenja lizozoma).
[0330] Izbor i primena doze
[0332] U različitim izvođenjima metoda, upotrebe i kompozicije opisanih ovde, efikasna količina antipro/latentnog miostatinskog antitela (npr. apitegromab) se primenjuje kod ljudi kojima je potreban tretman putem intravenske primene, npr. kontinuiranom infuzijom tokom određenog vremenskog perioda.
[0333] U nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje kod pacijenta kao doza zasnovana na težini, tj. doza koja zavisi od telesne težine pacijenta. U nekim izvođenjima, odgovarajuć e doze apitegromaba uključuju ve ć e od 2 i do 20 mg/kg, opciono oko 5, 10, 15 ili 20 mg/kg. U nekim izvođenjima, terapijska doza apitegromaba je 10 mg/kg. U nekim izvođenjima, terapijska doza apitegromaba je 20 mg/kg. U nekim izvođenjima, može se koristiti doza već a od 20 mg/kg uz zadržavanje sličnog bezbednosnog profila, iako može biti smanjena potreba za višim dozama s obzirom na iznenađujuć e dobar terapeutski i farmakokinetički profil od npr. 20 mg/kg i 2 mg/kg, respektivno.
[0334] [0238] Farmakokinetičke analize apitegromaba pokazuju korelaciju između klirensa leka i starosti. Ovi podaci ukazuju na to da mlađi pacijenti (sa lakšom telesnom težinom) pokazuju sporiji klirens apitegromaba nego stariji pacijenti (sa već om telesnom težinom). Ovo otkri ć e može ukazivati na izbor doze za odgovaraju ć e srednje doze, na primer, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, itd. Apitegromab je pokazao linearnu farmakodinamiku i kod zdravih dobrovoljaca i kod ispitanika lečenih apitegromabom sa srednjim terminalnim poluživotom od 23-40 dana.
[0335] Analize angažovanja cilja iz 6-mesečnih i 12-mesečnih studija pokazale su da je apitegromab u dozi od 20 mg/kg postigao zasić enje cilja, dok je 2 mg/kg pokazalo delimično angažovanje cilja. U nekim izvođenjima, zbog ove zasić enosti cilja od 20 mg/kg, koristi se niža doza, npr. doza od 10 mg/kg. Analiza angažovanja cilja nakon 24 meseca bila je u skladu sa ranijim studijama i dodatno je pokazala da je angažovanje cilja apitegromaba u korelaciji sa poboljšanjem motoričke funkcije. I količina latentnog miostatina i promena latentnog miostatina, kada se normalizuju na starost u kojoj su ispitanici započeli lečenje, pružaju farmakodinamske markere poboljšanja motoričke funkcije.
[0336] U nekim izvođenjima, odgovarajuć a doza apitegromaba je 20 mg/kg. U nekim izvođenjima, odgovaraju ć a doza apitegromaba je 10 mg/kg. U nekim izvođenjima, apitegromab se intravenozno primenjuje pacijentu svake četiri nedelje ili mesečno u dozi od 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg ili 12 mg/kg.
[0337] U nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje pacijentu u dozi od 20 mg/kg. U nekim izvođenjima, zbog svog povoljnog bezbednosnog profila kada se primenjuje u dozi od 20 mg/kg, apitegromab se može primenjivati pacijentu u dozi već oj od 20 mg/kg, npr. gde je doza do 30 mg/kg, npr. 25 mg/kg. U nekim izvođenjima, apitegromab se primenjuje pacijentu u dozi već oj od 20 mg/kg (npr. oko 25 mg/kg, oko 30 mg/kg). U nekim izvođenjima, apitegromab se intravenozno primenjuje pacijentu u dozi od 10-20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno.
[0338] U nekim izvođenjima, apitegromab se početno primenjuje kod pacijenta u dozi od 2 mg/kg, a doza se poveć ava na dozu od najmanje 10 mg/kg (npr. 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg) kasnije ako je potrebno dodatno poboljšanje motorike. U nekim izvođenjima, doza se poveć ava na najmanje 10 mg/kg nakon što je pacijent lečen sa 2 mg/kg apitegromaba tokom najmanje četiri meseca. U nekim izvođenjima, doza se poveć ava na najmanje 10 mg/kg nakon što je pacijent lečen sa 2 mg/kg apitegromaba tokom šest meseci. U nekim izvođenjima, doza se poveć ava na najmanje 10 mg/kg nakon što je pacijent lečen sa 2 mg/kg apitegromaba tokom 12 meseci. U nekim izvođenjima, doza se poveć ava na najmanje 10 mg/kg nakon što je pacijent lečen sa 2 mg/kg apitegromaba tokom 24 meseca. U nekim izvedbama, poveć anje doze apitegromaba sa 2 mg/kg na najmanje 10 mg/kg (npr. 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg) proizvodi odgovor na dozu, npr. određen koncentracijama latentnog miostatina kod ispitanika. U nekim izvedbama, motoričko poboljšanje se meri RULM-om. U nekim izvedbama, motoričko poboljšanje se meri RHS-om. U nekim izvedbama, motoričko poboljšanje se meri HFMSE-om. [0243] U nekim izvedbama, apitegromab se primenjuje kod pacijenta otprilike jednom u četiri nedelje, jednom mesečno itd. Takvo antitelo se može primenjivati putem intravenske injekcije/infuzije, npr. intravenskom infuzijom ili drugim pogodnim putem primene (npr. subkutano (npr. ispod kože) ili intratekalno (npr. intra spinalno). Slično tome, SMN regulator za poveć anje ekspresije, npr. modifikator splajsovanja, može se primenjivati oralno, npr. usta ili drugim pogodnim putem primene.
[0339] U nekim izvedbama, subjekt je primio SMN regulator za poveć anje ekspresije pre primene apitegromaba. U nekim izvedbama, subjekt istovremeno prima SMN regulator za poveć anje ekspresije u isto vreme kada se primenjuje apitegromab. U nekim izvedbama, subjekt ć e primiti SMN regulator za pove ć anje ekspresije nakon primene apitegromaba.
[0340] U nekim izvedbama, subjekt koji prima SMN regulator za poveć anje ekspresije se primenjuje apitegromab najmanje 24 sata (npr. najmanje 36 sati, najmanje 48 sati ili više) pre doze (npr. doze održavanja) regulatora SMN (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi). U nekim izvedbama, subjektu koji prima regulator SMN apitegromab se primenjuje najmanje 14 dana (npr. najmanje 21 dan ili više) nakon doze (npr. doze održavanja) regulatora SMN (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovec-xioi).
[0341] U nekim izvedbama, subjekt je primio regulator SMN u roku od šest meseci od primene apitegromaba. U nekim izvedbama, subjekt je primio regulator SMN u roku od tri meseca od primene apitegromaba. U U nekim izvedbama, subjekt je primio SMN regulator za poveć anje snage u roku od šest meseci, pet meseci, četiri meseca, tri meseca, dva meseca ili jednog meseca od primene apitegromaba. U nekim izvedbama, subjekt je primio SMN regulator za poveć anje snage u roku od četiri nedelje, tri nedelje, dve nedelje ili jedne nedelje od primene apitegromaba. U nekim izvedbama, subjekt je primio SMN regulator za poveć anje snage istog dana kada je primenjen apitegromab.
[0342] U nekim izvedbama, očekuje se da subjekt primi SMN regulator za poveć anje snage u roku od šest meseci od primene apitegromaba. U nekim izvedbama, očekuje se da subjekt primi SMN regulator za poveć anje snage u roku od tri meseca od primene apitegromaba. U nekim izvedbama, očekuje se da subjekt primi SMN regulator za poveć anje snage u roku od šest meseci, pet meseci, četiri meseca, tri meseca, dva meseca ili jednog meseca od primene apitegromaba. U nekim izvedbama, očekuje se da subjekt primi SMN regulator za poveć anje snage u roku od četiri nedelje, tri nedelje, dve nedelje ili jedne nedelje. primene apitegromaba.
[0343] [0248] U nekim izvedbama, SMN regulator za poveć anje ekspresije je antisens nukleotid i primenjuje se u centralni nervni sistem subjekta putem intratekalne injekcije. U nekim izvedbama, antisens nukleotid se primenjuje kod subjekta svakih nekoliko meseci, npr. mesečno, svaka dva meseca, svaka tri meseca, svaka četiri meseca, svakih pet meseci, svakih šest meseci ili svakih 12 meseci. U drugim izvedbama, početni tretman može uključivati češć e doziranje, nakon čega sledi ređa doza održavanja.
[0344] U nekim izvedbama, SMN regulator za poveć anje ekspresije je mali molekul i primenjuje se oralno kod subjekta. U nekim izvedbama, mali molekul se primenjuje kod subjekta svakodnevno. U drugim izvedbama, mali molekul se primenjuje kod subjekta nedeljno, dvonedeljno ili mesečno.
[0345] U nekim izvedbama, SMN regulator za poveć anje ekspresije je genska terapija i primenjuje se putem intravenske injekcije. U nekim izvedbama, SMN regulator za poveć anje ekspresije je genska terapija i primenjuje se putem intratekalne injekcije. U nekim izvedbama, početni tretman može uključivati češć e doziranje, nakon čega sledi ređa doza održavanja. Ređe doze održavanja mogu biti poželjnije kako bi se izbegli nepravilni imuni odgovori na gensku terapiju.
[0346] U nekim izvedbama, apitegromab se primenjuje kod subjekta intravenozno, npr. intravenoznom infuzijom. U nekim izvedbama, apitegromab se primenjuje jednom svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim izvedbama, početni tretman može uključivati češć e doziranje, nakon čega sledi ređa doza održavanja. U nekim izvedbama, apitegromab se može početno dozirati u višoj dozi (npr. udarna doza), nakon čega sledi jedna ili više naknadnih nižih doza (npr. jedna ili više doza održavanja). U nekim izvođenjima, početna doza ili doze apitegromaba mogu se primeniti u dozi od 20 mg/kg, nakon čega sledi jedna ili više nižih doza (npr. 15 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 2 mg/kg ili 1 mg/kg), npr. četiri nedelje ili jedan mesec nakon primene početne doze od 20 mg/kg, npr. pri čemu se jedna ili više nižih doza primenjuju jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno nakon toga, ili u dužim intervalima nego što je korišć eno za učitavanje doze.
[0347] U nekim izvođenjima, terapija SMA obuhvata intravenoznu primenu već e od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim izvođenjima, terapija SMA obuhvata intravenoznu primenu oko 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim izvođenjima, terapija SMA opisana ovde (npr. terapija SMA koja sadrži apitegromab) može postić i stabilizaciju bolesti tako da se motorička funkcija pacijenta održava tokom vremena, ili drugim rečima, spreči njeno opadanje, suprotno prirodnom toku bolesti, koji predviđa progresiju tokom vremena. U nekim izvođenjima, neto nulta promena u rezultatima motoričke funkcije u odnosu na odgovarajuć u početnu vrednost odražava stabilizaciju bolesti.
[0348] U nekim izvedbama, terapija SMA obuhvata intravenoznu primenu apitegromaba već eg od 2 mg/kg i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim izvedbama, terapija SMA obuhvata intravenoznu primenu oko 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim izvedbama, terapija SMA obuhvata primenu terapeutski efikasne količine apitegromaba tako da je primena dovoljna da poveć a motoričku funkciju subjekta za najmanje jednu prekretnicu u skladu sa SZO motoričkim razvojnim prekretnicama. U nekim izvedbama, terapija SMA obuhvata primenu terapeutski efikasne količine apitegromaba tako da je primena dovoljna da poveć a motoričku funkciju subjekta za jednu, dve ili tri prekretnice u skladu sa SZO motoričkim razvojnim prekretnicama. U nekim izvedbama, SZO motorički razvojni prekretnice uključuju jednu ili više od sledeć eg: sposobnost samostalnog hodanja, sposobnost samostalnog stajanja, stajanje uz pomoć , puzanje na rukama i kolenima i/ili hodanje uz pomoć .
[0349] U nekim izvođenjima, terapija SMA opisana ovde (npr. terapija SMA koja sadrži apitegromab) može pomoć i u održavanju statusa bolesti kod populacije pacijenata koja prima apitegromab, u poređenju sa kontrolnom grupom koja ga ne prima. Održavanje statusa bolesti odnosi se na sprečavanje daljeg pogoršanja pogođenog mišić a, na primer, procenjeno promenama motoričke funkcije tokom vremena, kod ovih pacijenata. U nekim izvođenjima, lečenje može usporiti progresiju bolesti, npr., procenjeno sporijom brzinom promene funkcije bolesti u poređenju sa odgovarajuć om početnom linijom (npr. nelečen pacijent). Stoga, čak i tamo gde se ne pokaže poboljšanje rezultata testova motoričke funkcije, apitegromab može pružiti kliničke koristi suprotstavljanjem progresiji bolesti. Dakle, takve kliničke koristi mogu se manifestovati kao duži vremenski period u kome populacija pacijenata lečena apitegromabom održava prethodne rezultate testova ili pokazuje sporiju brzinu smanjenja rezultata tokom vremena, u poređenju sa kontrolnom grupom. U nekim izvođenjima, pacijent ili populacija pacijenata koji primaju ili kojima je potrebno lečenje apitegromabom mogu se uporediti sa kontrolnim pacijentom ili populacijom pacijenata. U nekim izvođenjima, kontrolni pacijent ili populacija pacijenata je pacijent ili populacija pacijenata koji ne primaju apitegromab.
[0350] U nekim izvođenjima, terapija za SMA opisana ovde (npr. terapija za SMA koja sadrži apitegromab) može usporiti progresiju bolesti, npr. odlaganjem smanjenja motoričke funkcije mereno smanjenim rezultatom pomoć u HFMSE, RHS, MFM, MyoGrip ili MyoPinch i/ili odlaganjem prelaska iz kretnog u nekretničko stanje, odlaganjem potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom itd.
[0351] Na osnovu iznenađujuć eg stepena kliničke koristi postignute selektivnom inhibicijom miostatina kod ljudskih pacijenata, kao što je ovde pokazano, razmatra se da se različiti inhibitori selektivni za miostatin (osim apitegromaba) mogu koristiti u lečenju SMA ili drugih mišić nih poreme ć aja. Shodno tome, ovo otkri ć e uključuje selektivni inhibitor miostatina za upotrebu u lečenju mišić nog poreme ć aja, kao što je SMA, kod ljudskog subjekta, pri čemu se opciono subjekt dodatno leči terapijom usmerenom ka motornim neuronima, pri čemu dalje opciono terapija usmerena ka motornim neuronima obuhvata terapiju poveć anja ekspresije SMN-a, kao što su terapije poveć anja ekspresije SMN2 i genske terapije SMN1.
[0352] Biološki efekti lečenja
[0354] Terapija za SMA opisana ovde (npr. terapija za SMA koja sadrži apitegromab) može biti pogodna za lečenje bilo kog oblika SMA, posebno oblika SMA sa kasnijim početkom, kod ljudi.
[0355] Populacije pacijenata koje mogu imati koristi od terapija opisanih ovde uključuju one sa nehodajuć om SMA i one sa hodajuć om SMA. U nekim izvođenjima, terapija za SMA opisana ovde se razmatra za nehodaju ć e oblike SMA, kao što su SMA tipa 2 i nehodajuć eg tipa 3. U drugim izvođenjima, terapija za SMA opisana ovde se razmatra za hodajuć e oblike SMA, kao što je hodaju ć a SMA tipa 3.
[0356] Dijagnoza zasnovana na genotipu omoguć ava identifikaciju pacijenata koji nose genetsku mutaciju SMA, uključujuć i i one koji mogu biti presimptomatski (ne manifestuju očigledne fenotipove bolesti). U nekim izvođenjima, subjekt pogodan za lečenje SMA terapijama opisanim ovde ima direktnu dijagnozu mutacije u SMN1 (npr. hromozomska direktna dijagnoza 5q SMA). U nekim izvođenjima, subjekt ima dijagnozu 5q SMA, pored dijagnoze zasnovane na motoričkom fenotipu. U nekim izvođenjima, subjekt pogodan za lečenje SMA terapijama opisanim ovde nema mutaciju u SMN1 (npr. hromozomska direktna dijagnoza 5q SMA). U nekim izvođenjima, subjekt nema dijagnozu 5q SMA. U nekim izvođenjima, subjekt ima dijagnozu ne-5q SMA.
[0357] U nekim izvođenjima, subjekt sa SMA ima dve godine ili više. U nekim izvođenjima, subjekt sa SMA ima 2 do 12, 5 do 21, 13 do 21 ili 2 do 21 godine. U nekim izvođenjima, subjekt sa SMA je mlađi od dve godine. Klinički efekti anti-pro/latentnog miostatinskog antitela (npr. apitegromaba), primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa SMN regulatorom, mogu se pratiti i/ili procenjivati na efikasnost na različite načine. Primeri takvih biološki korisnih efekata dati su ovde. Korisni biološki efekti kod subjekta mogu se postić i primenom anti-pro/latentnog miostatinskog antitela (npr. apitegromaba) kao monoterapije ili u kombinaciji sa SMN regulatorom. U nekim izvođenjima, apitegromab u kombinaciji sa SMN regulatorom se primenjuje u količini koja je efikasna da izazove jedan ili više bioloških efekata opisanih u nastavku.
[0358] Sposobnost procene funkcionalnih skala koje se mogu pouzdano izmeriti kod pacijenata sa SMA može se koristiti za prać enje progresije bolesti pacijenata, kao i efekata terapije tokom vremena. Iako se funkcija miši ć a može proceniti fiziološkim merenjima, kao što su snaga mišić a i stvaranje sile, skale motoričke funkcionalnosti prate napredovanje bolesti na načine koji se odnose na funkcionalnost pacijenata u svakodnevnom životu i nose više značenja i relevantnosti od mere koja kvantifikuje snagu po sebi. U nekim izvedbama, pacijent kome je potrebno lečenje ili se leči od SMA procenjuje se pomoć u funkcionalne skale, kao što je bilo koji ili više testova procene motoričke funkcionalnosti ili mera funkcionalnog ishoda opisanih ovde (npr. jedan ili više od HFMSE, RHS, 6MWT, WHO Motor Milestones, RULM, 30-sekundni test od sedenja do stajanja, mera motoričke funkcije (MFM), CHOP-INTEND, test izdržljivosti sa devet rupa klinova [ESNHPT], i/ili Test izdržljivosti kutije i bloka šatla [ESBBT]).
[0360] Test izdržljivosti sa kutijom za prebacivanje i blokom [ESBBT]).
[0362] U nekim izvedbama, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u RHS-a. U nekim izvedbama, primena RHS-a uključuje testove ustajanja sa poda sa merenjem vremena i hodanja/trčanja na 10 metara. U nekim izvedbama, RHS je klinička procena od 36 stavki za fizičke sposobnosti pacijenata sa SMA tipa 2, i pokretnih i nepokretnih pacijenata sa SMA tipa 3. RHS uključuje 33 stavke koje su ocenjene na skali od 0, 1, 2, gde 0 označava najniži nivo sposobnosti/funkcije, a 2 označava najviši nivo sposobnosti (Ramsey et al. (2017) PLoS One. 12(2):e0172346). Preostale tri stavke se ocenjuju sa 0, 1, gde 0 označava nemoguć nost, a 1 označava sposobnost postizanja. Maksimalni moguć i rezultat je 69.
[0363] U nekim izvedbama, pacijent koji se leči apitegromabom (npr. pacijent sa ambulantnom SMA) ima početni RHS rezultat od 26 ili više pre lečenja. U nekim izvedbama, pacijent ima početni RHS rezultat od 63 ili manje. U nekim izvedbama, pacijent ima početni RHS rezultat koji se kreć e između 26 i 63. U nekim izvedbama, pacijent ima ambulantnu SMA, npr. ambulantnu SMA tipa 3. U nekim izvedbama, lečenje apitegromabom poboljšava RHS rezultat pacijenta. U nekim izvedbama, apitegromab kontinuirano poboljšava RHS rezultat pacijenta tokom 24 meseca lečenja. U nekim izvedbama, apitegromab održava poveć an RHS rezultat tokom 24 meseca lečenja.
[0364] U nekim izvedbama, pacijent sa SMA (npr., kasnijom SMA) se procenjuje pomoć u testa hodanja/trčanja na 10 metara. U nekim izvođenjima, test hodanja/trčanja na 10 metara je poboljšana funkcija RHS-a koja se koristi za ambulantne pacijente sa SMA tipa 3. Test hodanja/trčanja na 10 metara je mera vremena potrebnog za hodanje/trčanje 10 metara. U nekim izvođenjima, lečenje apitegromabom poboljšava rezultat pacijentovog testa hodanja/trčanja na 10 metara.
[0365] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u testa vremenskog ustajanja sa poda. U nekim izvođenjima, test vremenskog ustajanja sa poda je poboljšana funkcija RHS-a koja se koristi za ambulantne pacijente sa SMA tipa 3. Test vremenskog ustajanja sa poda je mera vremena potrebnog za ustajanje sa poda. U nekim izvođenjima, lečenje apitegromabom poboljšava rezultat pacijentovog testa vremenskog ustajanja sa poda.
[0366] [0266] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u 6-minutnog testa hodanja (6MWT). 6MWT je procena kapaciteta za vežbanje i umora koja je korišć ena u kliničkim studijama ambulantnih pacijenata sa kasnijim početkom SMA (Young et al. (2016). Muscle Nerve. 54(5):836-842). Pacijentima se nalaže da hodaju duž staze od 25 metara što je brže moguć e tokom šest minuta. Mere se minutne udaljenosti i ukupna pređena udaljenost tokom šest minuta. U nekim izvedbama, Mere se minutne udaljenosti i ukupna pređena udaljenost tokom šest minuta. U nekim izvedbama, lečenje apitegromabom poboljšava pacijentov 6MWT rezultat.
[0367] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje korišć enjem testa ustajanja iz sedeć eg položaja u trajanju od 30 sekundi. Test ustajanja iz sede ć eg položaja u trajanju od 30 sekundi koriste istraživači i kliničari za procenu funkcionalne snage donjih ekstremiteta (Jones et al. (1999) Res Q Exerc Sport. 70:113-119). Test je modifikovan za populaciju pacijenata sa SMA koja pokreć e kretanje na osnovu istraživanja modifikovanog 30-sekundnog testa ustajanja iz sedeć eg položaja kao pouzdanog, izvodljivog alata za upotrebu kod opšte gerijatrijske populacije sa nižim nivoom funkcije (McAllister and Palombaro (2019). J Geriatr Phys Ther. 0(0):1-6) i bio je povezan sa rizikom od pada kod institucionalizovanih veterana (Applebaum et al. (2017). PLoS One. 12(5):e0176946; Le Berre et al. (2016) Percept Mot Skills. 123:138-152). Test meri maksimalan broj puta koliko pacijent može da pređe iz sedeć eg u staja ć i položaj za 30 sekundi. U nekim izvedbama, lečenje apitegromabom poboljšava pacijentov rezultat ustajanja iz sede ć eg položaja za 30 sekundi.
[0368] U nekim izvedbama, pacijent koji se leči apitegromabom (npr. pacijent sa nepokretnim oblikom SMA, kao što je SMA tipa 2 ili nepokretna SMA tipa 3) ima početni HFMSE skor od 12 ili već i pre lečenja. U nekim izvedbama, pacijent ima početni HFMSE skor od 44 ili manje. U nekim izvedbama, pacijent ima početni HFMSE skor koji se kreć e između 12 i 44. U nekim izvedbama, pacijent ima nepokretni oblik SMA. U nekim izvedbama, pacijent ima SMA tipa 2. U nekim izvedbama, pacijent ima nepokretnu SMA tipa 3. U nekim izvedbama, lečenje apitegromabom poboljšava HFMSE skor pacijenta.
[0369] U nekim izvedbama, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u Revidiranog modula gornjih ekstremiteta (RULM). RULM je procena funkcije gornjih ekstremiteta od 20 stavki kod nehodajuć ih pacijenata sa SMA (mala deca, kao i odrasli) (Mazzone et al. (2017) Muscle Nerve. 55(6):869-874). 19 bodovanih stavki testiraju funkcije koje se odnose na svakodnevni život, kao što su stavljanje ruku iz krila, pritiskanje dugmeta i podizanje žetona. Stavke se boduju sa 0, 1, 2, gde 0 označava nesposobnost, 1 označava sposobnost sa modifikacijom, a 2 označava sposobnost bez poteškoć a. Maksimalni mogu ć i rezultat je 37. U nekim izvedbama, RULM se koristi za procenu nehodajuć ih pacijenata sa SMA. U nekim izvedbama, RULM popunjavaju pacijenti koji imaju 30 meseci ili više, npr. u vreme osnovne procene. U nekim izvedbama, lečenje apitegromabom poboljšava RULM rezultat pacijenta.
[0370] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje korišć enjem prekretnica motoričkog razvoja Svetske zdravstvene organizacije (SZO). Multicentrična referentna studija rasta SZO (MGRS) generisala je krive rasta za procenu rasta i razvoja odojčadi i male dece širom sveta (de Onis et al. (2004) Food Nutr Bull. 25 Suppl:S1-89). MGRS je imao za primarni cilj izradu krivih i povezanih alata za procenu rasta i razvoja kod dece od rođenja do pet godina. Još jedna karakteristika MGRS-a je da je obuhvatio prikupljanje podataka o starosti postizanja motoričkih prekretnica, uključujuć i prekretnice grubog motornog razvoja kao što su sedenje bez podrške, puzanje na rukama i kolenima, stajanje uz pomoć , hodanje uz pomo ć , samostalno stajanje i samostalno hodanje (Wijnhoven et al. (2004) Food Nutr Bull. 25(1 Suppl):S37-45; WHO Multicentre Growth Reference Study Group (2006) Acta Paediatr Suppl;450:86-95). U nekim izvođenjima, kriterijumi učinka WHO MGRS-a za grubi motorni razvoj koriste se za procenu prekretnica motornog razvoja, npr. kod pacijenata sa SMA tipa 2 i nehodajuć im tipom 3. U nekim izvođenjima, lečenje apitegromabom poboljšava pacijentov WHO MGRS rezultat.
[0371] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr., SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u Mere motorne funkcije (MFM). MFM procenjuje motornu funkciju u tri domena: (1) stojeć i položaj, kretanje i premeštanje; (2) aksijalna i proksimalna motorna funkcija; i (3) distalna motorna funkcija (Annoussamy et al. (2020) Annals of Clinical and Translational Neurology 8:359-373). MFM je prvobitno dizajniran za decu uzrasta od sedam godina ili više i ima 32 stavke u tri funkcionalna domena. MFM-20 je modifikovana verzija MFM skale sa uklonjenim nekim od teških stavki, što je čini pogodnom za mlađu decu. Sadrži 20 stavki i pogodna je za decu uzrasta od dve godine i više (Pierzchiewicz et al., Child Neurology Open (2021) 8:1-9). U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u MFM20 testa. U nekim izvođenjima, lečenje apitegromabom poboljšava pacijentov MFM20 rezultat.
[0372] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr. SMA sa ranim početkom ili tip 1) se procenjuje pomoć u CHOPINTEND testa (Glanzman et al. (2010) Neuromus. Disord. 20(3):155-161). CHOP-INTEND meri pet parametara posmatrane i izazvane motoričke aktivnosti: (1) spontano kretanje levog i desnog gornjeg ekstremiteta; (2) spontano kretanje levog i desnog donjeg ekstremiteta; (3) stisk ruke; (4) glava u srednjoj liniji sa vizuelnom stimulacijom; i (5) addukcija kuka. Bodovanje za svaku stavku je na skali od 0-4 gde 0 označava odsustvo odgovora, 1 minimalan odgovor, 2 delimičan, 4 skoro potpun i 4 potpun odgovor. Maksimalni rezultat je 64. CHOP-INTEND je dizajniran za i validiran je za upotrebu kod odojčadi sa SMA (Alfano et al. (2021) Pediatric Neurology 122:21-26).
[0373] [0273] Maksimalni CHOP-INTEND rezultat od 64 se obično postiže sa tri do šest meseci kod zdravih odojčadi. Već ina pacijenata na nusinersenu (Duong et al (2021) Neuromuscul Dis, 8(1), 63-77; Pechmann et al. (2018) J Neuromuscul Dis, 5(2), 135-143; Aragon-Gavinska et al. (2018) Barisdiel, et al. (2021) N Engl J Med, 384(10), 915-923 (2021) N Engl J Med, 385(5), 427-435) i onasemnogene abeparvovec-kioi (Mendell2MA78); 834-841 EMA/200482/2020 (2020) Zolgensma EPAR) dostižu plato sa CHOPINTEND rezultat manji od 50 u prve tri godine života.
[0374] U nekim izvedbama, pacijent procenjen pomoć u CHOP-INTEND testa je mlađi od dve godine. U nekim izvedbama, pacijent procenjen pomoć u CHOP-INTEND testa ima rani početak ili SMA tipa 1. U nekim izvedbama, pacijent procenjen pomoć u CHOP-INTEND testa ima početni rezultat od 40 ili manje.
[0375] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr., SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u testa izdržljivosti sa devet rupa klinčić ima (ESNHPT). ESNHPT je test izdržljivosti za pacijente koji su teško oboleli od SMA. Pacijentima se nalaže da više puta izvode originalni test sa devet rupa klinčić ima sa 75% svoje individualne maksimalne brzine. Šatlovi se odnose na podešenu brzinu označenu zvučnim signalima, a test se završava kada pacijent propusti dva uzastopna zvučna signala. Primarni parametar ishoda je „vreme do ograničenja (Tlim)“, tj. vreme koje zadatak može da se održi na unapred podešenom intenzitetu. Maksimalno trajanje testa je 20 minuta (Stam et al. (2018) BMJ Open. 8(7):e019932). U nekim izvođenjima, ESNHPT se koristi za procenu nehodajuć ih pacijenata sa SMA. U nekim izvođenjima, ESNHPT popunjavaju pacijenti koji imaju osam godina ili više. U nekim izvođenjima, lečenje apitegromabom poboljšava pacijentov ESNHPT rezultat.
[0376] U nekim izvođenjima, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u testa izdržljivosti „šatl boks i blok“ (ESBBT). ESBBT je alat za merenje mišić ne izdržljivosti koji meri koliko brzo se mišić i proksimalne ruke ispitanika zamaraju. Pacijentima se može naložiti da više puta izvode originalni test „kutija i blok“ sa 75% svoje individualne maksimalne brzine. „Šatl“ se odnosi na podešenu brzinu označenu zvučnim signalima, pri čemu se test završava kada pacijent propusti dva uzastopna zvučna signala. Primarni parametar ishoda je „vreme do ograničenja (Tlim)“, tj. vreme koje se zadatak može održati na unapred podešenom intenzitetu. Maksimalno trajanje testa je 20 minuta (Stam et al. (2018) BMJ Open. 8(7):e019932). ESBBT je validiran kod SMA (Bartels et al. (2020) Orphanet J Rare Dis 15:75). ESSBT je prvi validirani i osetljivi test zamora za funkciju proksimalnih mišić a ruke kod SMA i, dodavanjem dimenzije izdržljivosti, rezultati su komplementarni onima dobijenim drugim merama motoričkih funkcija ruke, npr. RULM.
[0377] U nekim izvedbama, ESBBT se koristi za procenu nehodajuć ih pacijenata sa SMA. U nekim izvedbama, ESBBT popunjavaju pacijenti koji imaju osam godina ili više. U nekim izvedbama, lečenje apitegromabom poboljšava pacijentov ESBBT rezultat.
[0378] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom tokom 12 meseci je dovoljno da poveć a ESBBT rezultat ispitanika za najmanje 109,1 poena (npr. poveć a ESBBT rezultat ispitanika sa oko 110 poena na oko 239 poena). U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom tokom 24 meseca je dovoljno da poveć a ESBBT rezultat ispitanika za najmanje 147,9 poena (npr. poveć a ESBBT rezultat ispitanika sa oko 150 poena na oko 300 poena). U nekim realizacijama, subjekt ima nehodajuć u SMA tipa 2 ili tipa 3 i starosti je 5-21 godine, prethodno je primao terapiju za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovek-ksioj, pri čemu je subjekt prvo lečen terapijom za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen apitegromabom nakon pet godina starosti.
[0379] Kliničke koristi od SMA terapije mogu uključivati 1) poboljšanje motoričke funkcije, 2) održavanje motoričke funkcije (stabilizacija bolesti), 3) odlaganje progresije bolesti ili (4) poboljšanje kvaliteta života.
[0380] Motorna funkcija se može proceniti odgovarajuć im sredstvima, kao što su HFMSE i/ili RHS, pri čemu se ovo drugo često koristi za procenu motoričke funkcije hodajuć ih pacijenata. U nekim realizacijama, HFMSE se češ ć e koristi za procenu motoričke funkcije pacijenata koji ne hodaju. Poveć anje odgovaraju ć eg rezultata u odnosu na odgovarajuć u početnu vrednost ukazuje na poboljšanje motoričke funkcije. U nekim realizacijama, pove ć anje je najmanje jedan poen, najmanje dva poena, najmanje tri ili pet poena, najmanje četiri poena ili najmanje pet poena. U nekim realizacijama, poveć anje je jedan poen ili više, dva poena ili više, tri poena ili više, četiri poena ili više, ili pet poena ili više. U nekim realizacijama, SMA terapija koja sadrži apitegromab poboljšava motoričku funkciju, tako da je HFMSE rezultat ili RHS rezultat (npr. HFMSE rezultat) meren nakon šest meseci ili 12 meseci ili 24 meseca nakon početka lečenja najmanje 1, 3, 5, 7 ili 10 poena iznad početne vrednosti, i pri čemu je početna vrednost dobijena prilikom ili pre početka lečenja. U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od najmanje pet poena u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci (npr. nakon najmanje 24 meseca) lečenja. U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od 6-20 poena ili više u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci (npr. nakon najmanje 24 meseca) lečenja. U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od najmanje sedam poena u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci (npr. nakon najmanje 24 meseca ili najmanje 36 meseci) lečenja.
[0381] [0281] U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab poboljšava motoričku funkciju, tako da je HFMSE rezultat ili RHS rezultat (npr. HFMSE rezultat) izmeren 24 meseca nakon početka lečenja najmanje 1, 3, 5, 7 ili 10 poena iznad početne vrednosti, i pri čemu se početna vrednost dobija na ili pre početka lečenja. U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od najmanje pet poena u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od 6-20 poena ili više u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od najmanje sedam poena u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, terapija SMA koja obuhvata apitegromab proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od najmanje 2 poena (npr. najmanje 3 poena, najmanje 4 poena ili najmanje 5 poena, najmanje 6 poena) u odnosu na početnu vrednost nakon 12 meseci lečenja apitegromabom, pri čemu se poveć anje HFMSE rezultata održava 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom, opciono pri čemu se poveć anje HFMSE rezultata održava 36 meseci nakon početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, poboljšani HFMSE rezultat subjekta u odnosu na početnu vrednost, izmeren 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom, održava se ili dodatno poveć ava nakon 24 meseca. U nekim realizacijama, poboljšani HFMSE rezultat subjekta u odnosu na početnu vrednost, izmeren 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom, održava se ili dodatno pove ć ava nakon 36 meseci.
[0382] U nekim realizacijama, poboljšanje rezultata motoričke funkcije (npr. HFMSE ili RHS rezultat) može biti pozitivno povezano sa težinom SMA i/ili dužinom lečenja terapijom za korekciju SMN-a (npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovek-ksioi). U nekim realizacijama, poboljšanje rezultata motoričke funkcije (npr. HFMSE ili RHS rezultat) može biti obrnuto povezano sa godinama i/ili karakteristikama uznapredovale bolesti. U nekim realizacijama karakteristika uznapredovale bolesti uključuje skoliozu i/ili kontrakture zglobova. U nekim realizacijama, kontraktura zglobova može nastati zbog skrać ivanja miši ć a, tetiva, ligamenata, što uzrokuje deformaciju, a simptomi uključuju bol i gubitak pokreta u zglobu. U nekim realizacijama, metod lečenja SMA obuhvata primenu terapije apitegromabom u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, pacijentu koji nema skoliozu i/ili kontrakturu zglobova. U nekim realizacijama, apitegromab se koristi za lečenje SMA u kombinaciji sa (ili u kombinaciji sa) drugom terapijom, kod pacijenta koji nema skoliozu i/ili kontrakturu zglobova.
[0383] U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab stabilizuje progresiju bolesti, tako da HFMSE rezultat ili RHS rezultat izmeren šest meseci ili 12 meseci nakon početka lečenja nije manji od početne vrednosti ili nije već i od pada od 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ili 0,5 poena, i pri čemu se početna vrednost dobija na ili pre početka lečenja, i opciono, pri čemu je stabilizacija trajna tokom najmanje 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab stabilizuje progresiju bolesti, tako da RHS rezultat obuhvata manje od pada od jednog, dva ili tri poena u RHS rezultatu u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci lečenja, i opciono, pri čemu je stabilizacija trajna tokom najmanje 24 meseca lečenja.
[0384] U nekim realizacijama, terapija SMA koja sadrži apitegromab stabilizuje progresiju bolesti, tako da HFMSE rezultat ili RHS rezultat izmeren 24 meseca nakon početka lečenja nije manji od početne vrednosti ili nije već i od pada od 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ili 0,5 poena, i pri čemu se početna vrednost dobija na ili pre početka lečenja. U nekim realizacijama, SMA terapija koja obuhvata apitegromab stabilizuje progresiju bolesti, tako da RHS rezultat obuhvata manje od pada od jednog, dva ili tri poena u RHS rezultatu u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 24 meseca lečenja.
[0385] U nekim realizacijama, SMA terapija koja obuhvata apitegromab proizvodi poveć anje od najmanje 0,5 poena (npr. najmanje 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,25 ili 2,5 poena) u RULM rezultatu u odnosu na početnu vrednost 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, poveć anje RULM rezultata u poređenju sa početnim nivoom održava se 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, RULM rezultat u odnosu na početni nivo se dodatno poveć ava 24 meseci nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa RULM rezultatom 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, poboljšani RULM rezultat ispitanika u odnosu na početni nivo, izmeren 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom, održava se ili dodatno poveć ava nakon 24 meseca. U nekim realizacijama, poboljšani RULM rezultat ispitanika u odnosu na početni nivo, izmeren 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom, održava se ili dodatno poveć ava nakon 36 meseci.
[0386] U nekim realizacijama, SMA terapija koja obuhvata apitegromab poboljšava funkciju mišić a, tako da se HFMSE rezultat pacijenta poveć ava za najmanje 2 poena (npr. za najmanje 3, 4, 5 ili 6 poena) nakon 24 meseca lečenja u poređenju sa početnim nivoom. U nekim realizacijama, pacijentov RULM rezultat je poveć an za najmanje 0,5 poena (npr. najmanje 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,25 ili 2,5 poena) nakon 24 meseca lečenja u poređenju sa početnim nivoom.
[0388] Kvalitet života
[0390] Iako je nekoliko prethodnih studija izveštavalo o efektu lečenja SMA, npr. nusinersenom, na globalni kvalitet života, ti rezultati su do sada pokazali pomešane rezultate bez konačnih dokaza o značajnom poboljšanju kvaliteta života. Na primer, Montes i dr. su merili test hodanja od šest minuta (6MWT) i umor kod 14 dece uzrasta od 2 do 15 godina sa SMA tipa II (1) ili III (13) koja su mogla da počinju da hodaju nakon što su primili prvu dozu nusinersena. Umor je smatran kao oduzimajuć a razlika u pređenim metrima u prvom minutu u poređenju sa pređenim metrima u šestom minutu. Oni su primetili samo skromno smanjenje ili stabilizaciju zamora od 6MWT nakon tretmana nusinersenom i zaključili da ovaj skromni efekat može predstavljati efekat tretmana nusinersenom, ali su kvalifikovali nalaz napominjuć i da dalje razumevanje osnovnih mehanizama zamora može pomo ć i u razumevanju samo skromnog efekta (Montes et al. (2019) Muscle Nerve 60(4):409-414).
[0391] Yao i dr. procenili su kvalitet života kod dece uzrasta 17 godina ili mlađe kod koje je dijagnostikovana SMA i lečena nusinersenom. U poređenju sa decom koja nisu primala tretman nusinersenom, deca koja su primala tretman nusinersenom imala su više prosečne rezultate u domenima neuromuskularnih bolesti i porodičnih resursa u okviru Inventara pedijatrijskog kvaliteta života 3.0 neuromuskularnog modula (PedsQL NMM). Međutim, autori studije upozorili su da rezultati možda nisu konačni zbog malog uzorka dece koja primaju tretman nusinersenom (n=6). (Yao et al. (2021) Orphanet Journal of Rare Diseases 16:7.)
[0392] Mix i dr., koji su procenili globalni kvalitet života, kvalitet života povezan sa zdravljem i depresivne simptome kod adolescentnih i odraslih pacijenata sa SMA na lečenju nusinersenom, izvestili su o poboljšanju oseć aja zdravlja pacijenata tokom prvih šest meseci lečenja, ali ne i o subjektivnom blagostanju pacijenata. (Mix et al. (2021) Front Neurol 12:626787).
[0393] Druge studije nisu izvestile o promeni kvaliteta života kod pacijenata sa SMA kao rezultat terapija koje su primenjene u prijavljenim kliničkim ispitivanjima. Pregled literature o studijama kvaliteta života kod pacijenata sa SMA (Landfeldt et al. (2019) Eur. J. Paediatric Neurology 23:347) pronašao je četiri relevantne publikacije iz objavljenih kliničkih ispitivanja: ispitivanje faze 1 nusinersena, ispitivanje faze 2 olesoksima i ispitivanje faze 2 I-karnitina i valproinske kiseline. Nijedna od studija nije prijavila značajnu promenu u kvalitetu života.
[0394] Thimm et al. (2022) Frontiers in Neurology 12:8120 proučavali su odrasle pacijente sa SMA tipa 2 ili tipa 3 lečene nusinersenom koji su prospektivno uključeni u procenu kvaliteta života povezanog sa zdravljem, merenog kratkim oblikom Neuro-QoL za funkciju gornjih i donjih ekstremiteta pre početka lečenja i nakon 2, 6, 10 i 14 meseci lečenja nusinersenom. Studija nije pokazala poboljšanje ni u jednoj od izmerenih vremenskih tačaka.
[0395] Ranija studija je izveštavala o kvalitetu života povezanom sa zdravljem (HRQoL) kod dece uzrasta od 2 do 4 godine kojima je dijagnostikovana SMA tipa II ili tipa III, gde je primeć eno blago, ali ne i značajno pove ć anje nakon 85 dana lečenja nusinersenom (Chiriboga et al. (2016) Neurology 86:890-7). Sveobuhvatni pregled literature (Yang et al. (2022) Adv Ther 39:1915) otkrio je da, iako su terapije usmerene na mišić no-miši ć ne miši ć e poboljšale prognozu preživljavanja za pacijente sa SMA, nijedan tretman, osim onih koje koristi Chiriboga, nije pokazao značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem (HRQoL).
[0396] Nasuprot tome, ovaj pronalazak pokazuje da je apitegromab prvi tretman SMA usmeren na mišić e koji pruža poboljšanja kvaliteta života kod pacijenata sa SMA. U nekim realizacijama, ova poboljšanja su trajna tokom najmanje 24 meseca lečenja.
[0397] U nekim realizacijama, kvalitet života se procenjuje sprovođenjem intervjua sa subjektom koristeć i polustrukturirani vodič za intervju koji uključuje pitanja o očekivanjima subjekta o značajnom poboljšanju njihovog stanja i njihove percepcije o tome zašto su ili nisu doživeli značajno poboljšanje. Ispitanik može biti intervjuisan o svojim iskustvima sa SMA i svom lečenju u pogledu određenih aspekata života, kao što su fizičko funkcionisanje, društveni uticaj i emocionalni uticaj. Od ispitanika se može tražiti da ocene svoj kvalitet života dajuć i ocenu, npr. na skali od 0 do 10, gde ocena nula označava minimalan uticaj na kvalitet života, a ocena deset označava izuzetno težak uticaj na kvalitet života.
[0398] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje korišć enjem jednog od instrumenata iz porodice koje je razvio EUROQOL, kao što su EQ-5d-3L, EQ-5D-5L, EQ-5D-Y i EQ-HWB. Ovi instrumenti sa višestrukom korisnošć u mere kvalitet života povezan sa zdravljem. Na primer, EQ-5D-5L je deskriptivni sistem koji obuhvata dimenzije mobilnosti, brige o sebi, uobičajenih aktivnosti, bola/nelagodnosti i anksioznosti/depresije.
[0399] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava klinički globalni utisak o promeni (CGI-C) kod ispitanika. CGI-C procenjuje utisak kliničara o promeni globalnog zdravlja ispitanika (Staunton et al. (2021) Health Qual Life Outcomes 19:184). U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava pedijatrijski inventar kvaliteta života (PedsQL) ispitanika. PedsQL se sastoji od generičkih osnovnih skala i modula specifičnih za bolest, npr. neuromuskularnog modula, koji se može koristiti za procenu kvaliteta života povezanog sa zdravljem kod dece uzrasta od 2 do 18 godina sa neuromuskularnim bolestima,15 uključujuć i SMA (lannaccone et al. (2009) Neuromus Disord 19:805-812). U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava rezultat neuromuskularnog bruto motornog ishoda (GRO) kod ispitanika. GRO je mera bruto motoričkih ishoda osmišljena za procenu snage i funkcije celog tela za sve nivoe sposobnosti tokom životnog veka osoba sa neuromuskularnim bolestima i validirana je kod SMA tipova 1-3 (Alfano et al. (2021) Pediatric Neurology 122:21-26).
[0400] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom je dovoljno da poboljša jednu ili više mera kvaliteta života kod osobe sa SMA, npr. 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom i/ili 36 meseci nakon početka lečenja apitegromabom.
[0401] [0298] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje, npr. pre i/ili posle lečenja koje obuhvata apitegromab, korišć enjem Sistem za informacije o merenju ishoda koje prijavljuje pacijent (PROMIS). PROMIS je mera usmerena na osobu, namenjena da je popuni pacijent ili roditeljski zastupnik bez pomoć i bilo koga (Ader (2007) Med Care. 5(5):S1-S2). Domen profila umora meri niz simptoma, od blagog subjektivnog oseć aja umora do preplavljuju ć eg, iscrpljuju ć eg i trajnog ose ć aja iscrpljenosti. Mere samoprocene su pogodne za decu uzrasta 8-17 godina, a mere roditeljskog zastupnika su pogodne za decu uzrasta 5-17 godina. Pacijenti uzrasta 18-21 godine mogu popuniti PROMIS za odrasle. U nekim realizacijama, PROMIS popunjavaju pacijenti koji imaju ≥ 2 godine, ≥ 5 godina ili 5-21 godinu. U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava PROMIS rezultat pacijenta.
[0402] Kompjuterski adaptivni test za pedijatrijsku procenu invaliditeta (PEDI-CAT) je upitnik koji popunjava negovatelj, a koji procenjuje sposobnost pacijenta da obavlja svakodnevne funkcije (Haley et al. (2005) Arch Phys Med Rehabil. 86(5):932-939). Domen usmeren na aktivnosti svakodnevnog života (ADL) obuhvata 68 stavki usmerenih na oblasti koje uključuju oblačenje, održavanje čistoć e, ku ć ne zadatke itd. Domen usmeren na mobilnost obuhvata 75 stavki usmerenih na oblasti koje uključuju osnovno kretanje i premeštanje, stajanje i hodanje, korake i nagibe itd. Odgovori se boduju na skali od četiri poena (od nemoguć eg do lakog) i test je pogodan za procenu funkcije kod novorođenčadi do 21 godine. Karakteristike PEDI-CAT-a su proučavane i test je validiran u populaciji sa SMA; Rašova analiza je otkrila da je distribucija sposobnosti za domene mobilnosti i dnevnih aktivnosti PEDI-CAT-a najbolje predstavljena u populacijama tipa 2 i tipa 3 (Pasternak et al. (2016) Muscle Nerve.54(6):1097-1107).
[0403] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA (npr. SMA sa kasnijim početkom) se procenjuje pomoć u PEDI-CAT-a. U nekim realizacijama, negovatelj (koji može, ali i ne mora biti roditelj i/ili zakonski staratelj) popunjava PEDI-CAT procenu. U nekim realizacijama, PEDI-CAT procena se ne sprovodi na pacijentu ili ako negovatelj nije prisutan. U nekim realizacijama, PEDI-CAT popunjava negovatelj na mestu gde ne posmatra pacijenta kako izvodi bilo kakve testove funkcionalne procene. U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava PEDI-CAT rezultat pacijenta.
[0404] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava kvalitet života subjekta, procenjen na PEDI-CA skali. T skala, gde, opciono, PEDI-CAT rezultat ispitanika može da obuhvati PEDI-CAT rezultat aktivnosti i PEDI-CAT rezultat mobilnosti. U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava kvalitet života ispitanika procenom nivoa umora ispitanika, gde, opciono, umor ispitanika može biti procenjen rezultatom PROMIS (Patient Reported Outcomes Measurement Information System) i/ili rezultatom ESBBT (Endurance Shuttle Block and Box Test). U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom tokom 12 meseci je dovoljno da poveć a PEDI-CAT rezultat aktivnosti ispitanika za najmanje 1,9 poena (npr. poveć a PEDI-CAT rezultat aktivnosti ispitanika za oko 2 poena na oko 4 poena), poveć a PEDI-CAT rezultat mobilnosti ispitanika za najmanje 0,4 poena (npr. pove ć a PEDI-CAT rezultat mobilnosti ispitanika za oko 0,5 poena na oko 3 poena) i/ili smanji PROMIS rezultat ispitanika za najmanje 5,5 poena (npr. smanji PROMIS rezultat ispitanika za oko 6 poena na oko 10 poena), pri čemu, opciono, ispitanik ima nehodajuć i SMA tipa 2 i ima najmanje dve godine. U nekim realizacijama, PEDI-CAT rezultat aktivnosti ispitanika se dodatno poveć ava nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, subjekt je prethodno primio terapiju za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen apitegromabom, pri čemu je subjekt prvo lečen terapijom za poveć anje/korektiv SMN, npr.nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen apitegromabom, pre pet godina starosti.
[0405] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom tokom 12 meseci je dovoljno da poveć a rezultat aktivnosti ispitanika na PEDI-CAT skeniranju za najmanje 0,9 poena (npr. poveć anje PEDI-CAT rezultata ispitanika za oko 1 poen na oko 3 poena) i/ili smanjenje PROMIS rezultata ispitanika za najmanje 0,6 poena (npr. smanjenje PROMIS rezultata ispitanika za oko 1 poen na oko 6 poena ili za oko 4 poena na oko 35 poena), pri čemu, opciono, ispitanik ima nehodajuć u SMA tipa 2 i star je 5-21 godinu. U nekim realizacijama, PROMIS rezultat ispitanika se dodatno smanjuje nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, subjekt je prethodno primio terapiju za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen abeparvovek-ksioj, pri čemu je subjekt prvo lečen terapijom za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersen, risdiplam i/ili onasemnogen apitegromabom nakon pet godina starosti.
[0406] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom tokom 24 meseca je dovoljno da poveć a PEDI-CAT rezultat aktivnosti ispitanika za najmanje 1,8 poena (npr. poveć a PEDI-CAT rezultat aktivnosti ispitanika za oko 2 do oko 4 poena), poveć a PEDI-CAT rezultat mobilnosti ispitanika za najmanje 0,4 poena (npr. pove ć a PEDI-CAT rezultat mobilnosti ispitanika za oko 0,4 do oko 5 poena) i/ili smanji PROMIS rezultat ispitanika za najmanje 5,0 poena (npr. smanji PROMIS rezultat ispitanika za oko 5 poena na oko 9 poena), pri čemu, opciono, ispitanik ima nehodajuć u SMA tipa 2 i ima najmanje dve godine. U nekim realizacijama, subjekt je prethodno primio terapiju za poveć anje/korektiv SMN, npr. tretman nusinersenom, risdiplamom i/ili onasemnogenom apitegromabom, pri čemu je subjekt prvo lečen terapijom za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersenom, risdiplamom i/ili onasemnogenom abeparvovek-ksioj pre pete godine života.
[0407] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom tokom 24 meseca je dovoljno da poveć a PEDI-CAT rezultat aktivnosti ispitanika za najmanje 0,7 poena (npr. poveć a PEDI-CAT rezultat aktivnosti ispitanika za oko 1 poen na oko 3 poena) i/ili smanji PROMIS rezultat ispitanika za najmanje 1,3 poena (npr. smanji PROMIS rezultat ispitanika za oko 2 poena na oko 7 poena ili za oko 4 poena na oko 10 poena), gde, opciono, ispitanik ima nehodajuć u SMA tipa 2 i star je 5-21 godinu. U nekim realizacijama, subjekt je prethodno primio terapiju za poveć anje/korektiv SMN, npr. tretman nusinersenom, risdiplamom i/ili onasemnogenom apitegromabom, pri čemu je subjekt prvo lečen terapijom za poveć anje/korektiv SMN, npr. nusinersenom, risdiplamom i/ili onasemnogenom abeparvovekksioj nakon pet godina starosti.
[0408] [0305] U nekim realizacijama, tretman apitegromabom je dovoljan da poveć a rezultat aktivnosti svakodnevnog života PEDI-CAT subjekta nakon 12 meseci u poređenju sa početnim nivoom, pri čemu se, opciono, rezultat aktivnosti svakodnevnog života PEDI-CAT subjekta dodatno poveć ava nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci. U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom je dovoljno da poveć a PEDI-CAT rezultat mobilnosti ispitanika nakon 12 meseci u poređenju sa početnim nivoom, pri čemu se, opciono, PEDI-CAT rezultat mobilnosti ispitanika dodatno poveć ava nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci.
[0409] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom je dovoljno da smanji PROMIS rezultat umora ispitanika nakon 12 meseci u poređenju sa početnim nivoom, pri čemu se, opciono, PROMIS rezultat umora ispitanika dodatno smanjuje nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci. U nekim realizacijama, poboljšanje PROMIS rezultata umora ispitanika se održava nakon 36 meseci.
[0410] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom je dovoljno da poveć a ESBBT rezultat ispitanika nakon 12 meseci u poređenju sa početnim nivoom, pri čemu se, opciono, ESBBT rezultat ispitanika dodatno poveć ava nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci.
[0411] Kolumbijska skala za procenu težine samoubistava (C-SSRS) meri suicidalne ideje, intenzitet ideja i suicidalno ponašanje. Validirana je u različitim populacijama, uključujuć i i decu uzrasta od čak pet godina (Salvi (2019) Emerg Med Pract 21(5):CD3-CD4). U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom ć e poboljšati C-SSRS rezultat ispitanika.
[0412] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava kvalitet života ispitanika, procenjen težinom simptoma povezanih sa funkcijom mišić a. U nekim realizacijama, simptomi povezani sa funkcijom miši ć a uključuju težinu mišić ne funkcije, težinu umora, težinu bulbarne funkcije i/ili težinu pražnjenja. U nekim realizacijama, simptomi povezani sa funkcijom mišić a mere se ocenjivanjem težine simptoma od strane ispitanika na skali od 0 do 10, gde nula označava minimalnu težinu.a deset označava visok stepen ozbiljnosti.
[0413] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava kvalitet života ispitanika, procenjen težinom simptoma povezanih sa umorom. U nekim realizacijama, simptomi povezani sa umorom mere se ocenjivanjem težine simptoma od strane ispitanika na skali od 0 do 10, gde nula označava minimalnu težinu, a deset označava visok stepen ozbiljnosti.
[0414] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava kvalitet života ispitanika, procenjen simptomima povezanim sa bulbarnom funkcijom. Bulbarna funkcija se odnosi na one funkcije koje kontroliše područje moždanog stabla; „bulba“ je arhaični termin za produženu moždinu. Bulbarne funkcije uključuju gutanje, žvakać u motornu funkciju i snagu, kašalj, disanje, hrkanje i opseg pokreta mandibule. Bulbarna disfunkcija može uticati na ove aktivnosti. Ošteć ena bulbarna funkcija je perzistirala kao značajna komplikacija kod već ine pacijenata sa tipom 1 lečenih nusinersenom; Samo 4/24 pacijenta je ostalo oralno hranjeno nakon 24 meseca, prema proceni p-FOIS-a (Westrate et al. (2022) Dev Med Child Neurol 64:907-914). Slično tome, pacijenti sa tipom 2 i tipom 3 lečeni nusinersenom nisu pokazali poboljšanje bulbarne funkcije nakon 6 ili 14 meseci lečenja nusinersenom u poređenju sa onim što je primeć eno pre lečenja, dok je prime ć eno da nusinersen poboljšava njihove HFMSE rezultate (Brakemeier et al. (2021) Brain Sci 11:1244). U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava bulbarnu funkciju pacijenta.
[0415] U nekim realizacijama, simptomi povezani sa bulbarnom funkcijom mere se ocenom težine simptoma od strane subjekta na skali od 0 do 10, gde nula označava minimalnu težinu, a deset visoku težinu.
[0416] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA se procenjuje na bulbarnu funkciju koristeć i Revidiranu skalu za funkcionalnu procenu amiotrofične lateralne skleroze (AMLFRSR), koja je skala zasnovana na upitniku koja meri fizičku funkciju u obavljanju aktivnosti svakodnevnog života i za koju je pokazano da je u korelaciji sa kvalitetom života (Cedarbaum et al. (1999) J. Neurolog. Sci 169:13-21).
[0417] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA se procenjuje na bulbarnu funkciju koristeć i Sidnejski upitnik za gutanje (SSQ), koji je instrument koji procenjuje težinu oralne i faringealne disfagije (Dwivedi et al. (2010) Oral Oncol. E10-e14).
[0418] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA se procenjuje korišć enjem MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI), što je upitnik koji procenjuje vezu između gutanja i kvaliteta života (Chen et al. (2001) Arch Otolaryngol Head Neck Surg 127(7):870-876).
[0419] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA se procenjuje korišć enjem SWAL-QoL, što je alat za procenu kvaliteta života od 93 stavke koji meri disfagiju (McHorney et al. (2002) Dysphagia 17:97-114).
[0420] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA se procenjuje sprovođenjem kvalitativnog, polustrukturiranog intervjua sa pacijentom ili negovateljem pacijenta.
[0421] U nekim realizacijama, pacijent sa SMA (npr. SMA sa ranim početkom, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na SMA tipa 1) se procenjuje pomoć u Pedijatrijske skale funkcionalnog oralnog unosa (p-FOIS). p-FOIS je alat za procenu promene u funkcionalnim sposobnostima ishrane, putem 6-stepene, ordinalne, klinički ocenjene skale merenja ishoda za upotrebu kod pedijatrijske populacije sa poremeć ajem ishrane.
[0422] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava kvalitet života subjekta, procenjen simptomima povezanim sa pražnjenjem. U nekim realizacijama, simptomi povezani sa pražnjenjem mere se ocenom težine simptoma od strane subjekta na skali od 0 do 10, gde nula označava minimalnu težinu, a deset označava visoku težinu.
[0423] [0320] U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom poboljšava kvalitet života subjekta, procenjen težinom simptoma povezanih sa uticajima na svakodnevni život. U nekim realizacijama, uticaj na svakodnevni život može se proceniti fizičkim funkcionisanjem, ravnotežom, svakodnevnim aktivnostima, mobilnošć u, spavanjem, premeštanjem i/ili padovima. U nekim realizacijama, težina simptoma se meri ocenom težine simptoma od strane subjekta na skali od 0 do 10, gde nula označava minimalnu težinu, a deset visoku težinu.
[0424] U nekim realizacijama, subjekat sa SMA izabran za lečenje apitegromabom prijavio je najmanje jedno od sledeć eg: slabost ili zategnutost miši ć a, umor, bol, ošte ć ena funkcija pražnjenja ili ošte ć ena bulbarna funkcija. U nekim realizacijama, simptomi ošteć ene bulbarne funkcije uključuju respiratornu infekciju; upotrebu pomagala; nemoguć nost kašljanja, čiš ć enja plu ć nih sekreta; teško ć e sa disanjem; teško ć e sa hranjenjem/gutanjem; teško ć e sa govorom; i hrkanje. U nekim realizacijama, simptomi slabosti mišić a ili simptoma zategnutosti uključuju probleme sa ravnotežom, zategnute mišić e i tetive, smanjen tonus miši ć a i teško ć e sa žvakanjem ili osmehivanjem. U nekim realizacijama, simptomi ošteć ene funkcije pražnjenja uključuju teško ć e sa mokrenjem i teškoć e sa crevima. U nekim realizacijama, lečenje apitegromabom iznenađuju ć e rezultira poboljšanjem kvaliteta života kod takvih pacijenata, npr. nakon 24 meseca lečenja apitegromabom, pri čemu poboljšanje obuhvata poboljšanje najmanje jednog od simptoma mišić ne slabosti ili zategnutosti, umora, bola, ošte ć ene funkcije pražnjenja ili ošteć ene bulbarne funkcije, kako je prijavio subjekt ili negovatelj subjekta.
[0426] Metode, upotreba i kompozicije za lečenje SMA
[0428] U različitim realizacijama, terapija apitegromabom se primenjuje (sama ili u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom terapijom) u količini da se postigne prosečna serumska koncentracija (Ctrough) između oko 25 i 250 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, terapija apitegromabom se primenjuje (sama ili u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom terapijom) u količini da se postigne prosečna serumska koncentracija (Cmax) između oko 25 i 700 mikrograma po mililitru.
[0429] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu se subjektu apitegromab primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci, 12 meseci ili 24 meseca u količini dovoljnoj da spreči ili odloži smanjenje RHS rezultata u odnosu na početni rezultat pre lečenja.
[0430] U nekim realizacijama, SMA je SMA sa kasnijim početkom. U nekim realizacijama, SMA je ambulantna SMA tipa 3. U nekim realizacijama, subjekt ima 2 do 12, 5 do 21, 13 do 21 ili 2 do 21 godine. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, opciono oko 5, 10, 15 ili 20 mg/kg. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0431] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja stabilizuje ili proizvodi smanjenje RHS rezultata za manje od 0,4 poena, npr. nakon najmanje 12 meseci lečenja. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje RHS rezultata za najmanje 0,2 poena u odnosu na početni rezultat pre lečenja, opciono prosečno poveć anje RHS rezultata za 0,3 poena, 0,5 poena, najmanje 0,7 poena, najmanje 1 poen, najmanje 2 poena ili najmanje 3 poena u odnosu na početni rezultat, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 11 ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje RHS rezultata za najmanje 1 poen u odnosu na početni rezultat, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 11 ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi najmanje 3 poena prosečnog poveć anja RHS rezultata u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 11 ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja stabilizuje RHS rezultat, npr., procenjeno nakon najmanje 12 meseci lečenja u odnosu na početnu vrednost. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja ograničava smanjenje RHS rezultata, npr., procenjeno nakon najmanje 12 meseci lečenja u odnosu na početnu vrednost, od oko 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 ili 0,1.
[0432] U nekim realizacijama, ispitanik se leči terapijom za poveć anje SMN-a. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje SMN-a je nusinersen ili risdiplam. U nekim realizacijama, ispitanik se leči genskom terapijom. U nekim realizacijama, genska terapija je onasemnogen abeparvovek-ksioi. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje SMN je nusinersen. U nekim realizacijama, subjekt je započeo terapiju za poveć anje SMN u ili nakon pete godine. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja stabilizuje RHS rezultat, npr., procenjeno nakon najmanje 12 meseci lečenja u odnosu na početnu vrednost. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja ograničava smanjenje RHS rezultata, npr., procenjeno nakon najmanje 12 meseci lečenja u odnosu na početnu vrednost, od oko 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 ili 0,1. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje RHS rezultata od najmanje 0,3 poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 11 subjekata. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje RHS rezultata od najmanje 0,3 poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 11 ispitanika, nakon osam nedelja. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0433] [0327] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja stabilizuje RHS rezultat, npr., procenjen nakon najmanje 12 meseci lečenja u odnosu na početnu vrednost. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja ograničava smanjenje RHS rezultata, npr., procenjen nakon najmanje 12 meseci lečenja u odnosu na početnu vrednost, od oko 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 ili 0,1. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje RHS rezultata od najmanje 0,7 poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 11 ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje RHS rezultata od najmanje 0,7 poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 11 ispitanika, nakon osam nedelja. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0434] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini da bi se postigla serumska koncentracija (Ctrough) od najmanje oko 100 mikrograma po mililitru, npr. oko 100 do 500 mikrograma po mililitru (npr. oko 100, 200, 300, 400 ili 500 mikrograma po mililitru), npr., kako je određeno u proseku tokom najmanje 12-mesečnog kursa lečenja. U nekim realizacijama, serumska koncentracija (Ctrough) je oko 100-450 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0435] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini da bi se postigla serumska koncentracija (Cmax) od najmanje oko 300 mikrograma po mililitru, npr., kako je određeno u proseku tokom najmanje 12-mesečnog kursa lečenja. U nekim realizacijama, serumska koncentracija (Cmax) je najmanje oko 300-1100 mikrograma po mililitru, npr. 300-800. U nekim realizacijama, serumska koncentracija (Cmax) je najmanje 600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više). U nekim realizacijama, serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je u stanju gotove terapije. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže stabilnu koncentraciju u serumu nakon oko 112 dana. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0436] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da postigne ciljnu aktivnost merenu koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 100 nanograma po mililitru, određenom u stabilnom stanju tokom najmanje 12 meseci lečenja. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da postigne ciljnu aktivnost merenu koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 250 nanograma po mililitru, određenom u stabilnom stanju tokom najmanje 12 meseci lečenja. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da postigne ciljnu interakciju merenu koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 400 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da postigne ciljnu interakciju merenu koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050 ili 1100 nanograma po mililitru). U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-2400 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je stabilna koncentracija merena na najnižoj tački. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0437] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3 koji je sposoban za kretanje postane nesposoban za kretanje, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno. U jednoj realizaciji, kontrola se odnosi na prirodni tok bolesti kod subjekta sa nelečenom SMA.
[0438] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta koji prima regulator SMN-a, pri čemu se subjektu apitegromab primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje 6 meseci, 12 meseci ili 24 meseca u količini dovoljnoj da proizvede prosečno poveć anje HFMSE rezultata od najmanje 0,5 ili 1 poena (npr. najmanje 2, 3, 4, 5 ili 6 poena) u odnosu na početni rezultat pre tretmana, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 13 ili 14 subjekata.
[0439] U nekim realizacijama, SMA je SMA sa kasnijim početkom. U nekim realizacijama, SMA je SMA tipa 2. U nekim realizacijama, SMA je nehodajuć a SMA tipa 3. U nekim realizacijama, subjekt ima 2 do 12, 5 do 21, 13 do 21 ili 2 do 21 godine. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje SMN je nusinersen ili risdiplam. U nekim realizacijama, genska terapija je onasemnogen abeparvovec-ksioj. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje SMN je nusinersen. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, opciono oko 5, 10, 15 ili 20 mg/kg. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0440] [0334] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od najmanje 0,5 poena ili 1 poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 13 ili 14 ispitanika, nakon 16 nedelja. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od najmanje 2 poena, najmanje 3 poena, najmanje 4 poena ili najmanje 5 poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 13 ili 14 ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi poveć anje HFMSE rezultata od najmanje 3 poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 13 ili 14 ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja izaziva poveć anje HFMSE rezultata za najmanje 5 poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje 13 ili 14 ispitanika. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0441] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju (Cmax) od najmanje oko 300 mikrograma apitegromaba po mililitru, npr. najmanje oko 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 ili 1100. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju od najmanje 600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više). U nekim realizacijama, serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je serumska koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže stabilnu serumsku koncentraciju nakon oko 112 dana. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0442] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju (Ctrough) od najmanje oko 100 mikrograma po mililitru, npr. najmanje oko 200, 300 ili 400 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0443] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da se postigne ciljno dejstvo mereno koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 250 nanograma po mililitru, npr. najmanje oko 400 ili 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600 ili 650 nanograma po mililitru). U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-1650 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je stabilna koncentracija merena na najnižoj vrednosti. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesec dana.
[0444] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3 koji je sposoban da hoda postane nesposoban, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0445] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta koji prima regulator poveć anja SMN-a, pri čemu se subjektu apitegromab primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci, 12 meseci ili 24 meseca u količini dovoljnoj da proizvede najmanje dvostruko prosečno poveć anje HFMSE rezultata u odnosu na početni rezultat pre lečenja, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet subjekata, i pri čemu je subjekt započeo terapiju regulatorom poveć anja SMN-a pre pete godine života.
[0446] U nekim realizacijama, SMA je SMA sa kasnijim početkom. U nekim realizacijama, SMA je SMA tipa 2. U nekim realizacijama, ispitanik ima 2 godine ili više. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje SMN je nusinersen ili risdiplam. U nekim realizacijama, genska terapija je onasemnogen abeparvovek. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje SMN je nusinersen. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza ve ć a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, opciono oko 5, 10, 15 ili 20 mg/kg. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0447] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje HFMSE rezultata od najmanje dva poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet ispitanika, nakon 12 meseci ili 24 meseca. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje HFMSE rezultata od najmanje tri poena, najmanje četiri poena, najmanje pet poena, najmanje šest poena ili najmanje sedam poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet ispitanika, npr. nakon najmanje 12 meseci lečenja, npr. nakon najmanje 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi prosečno poveć anje HFMSE rezultata od najmanje tri poena u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi najmanje 15 prosečnih poveć anja HFMSE rezultata u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi najmanje šest prosečnih poveć anja HFMSE rezultata u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja proizvodi najmanje sedam prosečnih poveć anja HFMSE rezultata u odnosu na početnu vrednost, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet ispitanika. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0448] [0342] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju (Cmax) od najmanje oko 25-1100 mikrograma apitegromaba po mililitru. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od 2 mg/kg da bi se dobila serumska koncentracija od oko 25-55 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg da bi se dobila serumska koncentracija od oko 250-1100 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je 600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više). U nekim realizacijama, serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je serumska koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže stabilnu serumsku koncentraciju nakon oko 112 dana ili nakon oko pet poluživota. U nekim realizacijama, količina već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, poveć anje doze apitegromaba daje odgovor na dozu u serumskoj koncentraciji (Cmax), npr. poveć anje doze desetostruko od 2 mg/kg i do 20 mg/kg daje desetostruko poveć anje Cmax.
[0449] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju (C<trough>) od najmanje oko 25 mikrograma apitegromaba po mililitru, npr. najmanje oko 50, 100, 200, 300 ili 400 mikrograma apitegromaba po mililitru. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od 2 mg/kg da bi se postigla serumska koncentracija od oko 25-55 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg da bi se postigla serumska koncentracija od oko 100-400 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, količina već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, poveć anje doze apitegromaba daje odgovor na dozu u serumskoj koncentraciji (C<trough>), npr. poveć anje doze desetostruko od 2 mg/kg i do 20 mg/kg daje desetostruko poveć anje C<trough>.
[0450] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da se postigne ciljno delovanje mereno koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 250 nanograma po mililitru, npr. najmanje oko 400 nanograma po mililitru ili 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600 ili 650 nanograma po mililitru). U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-1100 ili 600-1000 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je koncentracija u stabilnom stanju merena na najnižoj vrednosti. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0451] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3 koji je sposoban za kretanje postane nesposoban za kretanje, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim realizacijama, količina je doza od 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0452] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA, gde se populaciji pacijenata apitegromab primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci, 12 meseci ili 24 meseca u količini dovoljnoj da poveć a stopu kliničkog odgovora (udeo respondera) u populaciji pacijenata, i gde se stopa kliničkog odgovora meri testom hodanja od 6 minuta i/ili testom ustajanja od 30 sekundi.
[0453] U nekim realizacijama, populacija pacijenata je populacija SMA sa kasnijim početkom. U nekim realizacijama, populacija pacijenata je ambulantna populacija SMA tipa 3. U nekim realizacijama, populacija pacijenata obuhvata ljude starosti od 5 do 21 godine. U nekim realizacijama, populacija pacijenata se leči terapijom za poveć anje regulatora SMN. U nekim realizacijama, terapija za pove ć anje regulatora SMN je nusinersen ili risdiplam. U nekim realizacijama, genska terapija je onasemnogen abeparvovek. U nekim realizacijama, terapija regulatora SMN je nusinersen. U nekim realizacijama, populacija pacijenata je započela terapiju za poveć anje regulatora SMN nakon pete godine. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza ve ć a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, opciono oko 5, 10, 15 ili 20 mg/kg. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0454] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju od najmanje 600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više). U nekim realizacijama, serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je serumska koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju u stabilnom stanju nakon oko 112 dana. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0455] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da se postigne ciljno dejstvo mereno koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600 ili 650 nanograma po mililitru). U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-1100 ili 600-1000 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je stabilna koncentracija merena na najnižoj vrednosti. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0456] [0350] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3 koji je sposoban da hoda postane nesposoban, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0457] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA, gde se populaciji pacijenata apitegromab primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci, 12 meseci ili 24 meseca u količini dovoljnoj da poveć a stopu kliničkog odgovora (udeo respondera) u populaciji pacijenata, i gde se stopa kliničkog odgovora meri RULM i/ili WHO prekretnicama.
[0458] U nekim realizacijama, populacija pacijenata je populacija SMA sa kasnijim početkom. U nekim realizacijama, populacija pacijenata je populacija SMA tipa 2. U nekim realizacijama, populacija pacijenata je populacija SMA tipa 3 koja ne hoda. U nekim realizacijama, populacija pacijenata obuhvata ljude starosti dve godine ili više. U nekim realizacijama, populacija pacijenata obuhvata ljude starosti od 2 do 12, od 5 do 21, od 13 do 21 ili od 2 do 21 godine. U nekim realizacijama, populacija pacijenata se leči terapijom za poveć anje SMN. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje SMN je nusinersen ili risdiplam. U nekim realizacijama, genska terapija je onasemnogen abeparvovek. U nekim realizacijama, terapija za regulator SMN je nusinersen. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, opciono oko 5, 10, 15 ili 20 mg/kg. U nekim realizacijama, dovoljna količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0459] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini da bi se postigla serumska koncentracija od najmanje 600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više). U nekim realizacijama, serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je serumska koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju u stabilnom stanju nakon oko 112 dana. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0460] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj za postizanje cilja mereno koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600 ili 650 nanograma po mililitru). U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-1100 ili 600-1000 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je koncentracija u stabilnom stanju merena na najnižoj tački. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno. [0355] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3 koji je sposoban za kretanje postane nesposoban za kretanje, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0461] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža apitegromab za upotrebu u lečenju SMA sa kasnijim početkom kod ljudskog subjekta koji ima dve godine ili više, pri čemu se doza već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba primenjuje intravenskom infuzijom mesečno.
[0462] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg mesečno. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje kao dodatak terapiji za poveć anje SMN. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje kao dodatak terapiji za poveć anje SMN koja sadrži nusinersen. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje kao dodatak terapiji za poveć anje SMN koja sadrži risdiplam. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje kao dodatak terapiji za pove ć anje SMN koja sadrži onasemnogen abeparvovek-ksioi.
[0463] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju od najmanje 10600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više). U nekim realizacijama, serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je serumska koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže serumsku koncentraciju u stabilnom stanju nakon oko 112 dana. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba mesečno.
[0464] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da se postigne ciljno dejstvo mereno koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600 ili 650 nanograma po mililitru). U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-1100 ili 600-1000 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je stabilna koncentracija merena na najnižoj vrednosti. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba mesečno.
[0465] [0360] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3, koji je sposoban za kretanje, postane nesposoban za kretanje, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba mesečno.
[0466] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža apitegromab za upotrebu u lečenju SMA sa kasnijim početkom kod ljudskog subjekta, pri čemu lečenje obuhvata davanje subjektu više od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno, pri čemu je subjekt započeo terapiju usmerenu na motorne neurone za SMA pre 5. godine i pri čemu terapija usmerena na motorne neurone poveć ava ekspresiju SMN1 ili SMN2.
[0467] U nekim realizacijama, lečenje rezultira prosečnim poveć anjem HFMSE rezultata za najmanje dva poena u odnosu na početni rezultat pre lečenja, npr. prosečnim poveć anjem u kohorti od najmanje osam ili devet subjekata, nakon šest meseci, 12 meseci ili 24 meseca. U nekim realizacijama, terapija usmerena na motorne neurone je nusinersen ili risdiplam. U nekim realizacijama, genska terapija je onasemnogen abeparvovek-ksioj. U nekim realizacijama, terapija usmerena na motorne neurone je nusinersen. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje intravenskom infuzijom. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, pacijent sa kasnijim početkom SMA je takođe kategorisan kao pacijent sa SMA tipa 2, SMA tipa 3 ili SMA tipa 4. U nekim realizacijama, SMA tipa 3 je ambulatorna ili neambulatorna. [0363] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini da bi se postigla serumska koncentracija od najmanje 600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više). U nekim realizacijama, serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je serumska koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini da bi se postigla serumska koncentracija u stabilnom stanju nakon oko 112 dana. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da se postigne ciljno delovanje mereno koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600 ili 650 nanograma po mililitru). U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-1100 ili 600-1000 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je najniža koncentracija. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3 koji je sposoban za kretanje postane nesposoban za kretanje, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0468] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta koji nije primio terapiju za poveć anje SMN pre pete godine života, pri čemu lečenje obuhvata davanje subjektu doze već e od 2 mg/kg i do 20 mg/kg (npr. 10 mg/kg ili 20 mg/kg) apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno, pri čemu apitegromab stabilizuje progresiju bolesti, tako da HFMSE rezultat ili RULM rezultat meren nakon šest meseci, 12 meseci ili 24 meseca nakon početka lečenja nije manje od početne vrednosti, i pri čemu je početna vrednost dobijena na ili pre početka lečenja.
[0469] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje intravenskom infuzijom. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od 10 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno.
[0470] U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini da bi se postigla serumska koncentracija od najmanje 600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više). U nekim realizacijama, serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je serumska koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini da bi se postigla serumska koncentracija u stabilnom stanju nakon oko 112 dana. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da se postigne ciljno dejstvo mereno koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600 ili 650 nanograma po mililitru). U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-1100 ili 600-1000 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je najniža koncentracija. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini koja postiže jedan ili više od sledeć eg kod subjekta: očuvanje motoričke funkcije u poređenju sa padom kod kontrolne grupe, odlaganje progresije bolesti, odlaganje ili sprečavanje da pacijent sa SMA tipa 3, koji je sposoban za kretanje, postane nesposoban za kretanje, odlaganje ili sprečavanje potrebe za respiratornom pomoć i ili intervencijom, smanjenje stope pada jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa kontrolnom grupom i/ili održavanje najmanje neto nulte promene jednog ili više rezultata motoričke funkcije u poređenju sa početnom vrednošć u. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno.
[0471] [0367] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža apitegromab za upotrebu u lečenju SMA sa kasnijim početkom kod ljudi, pri čemu lečenje obuhvata primenu apitegromaba u količini koja postiže maksimalnu serumsku koncentraciju od najmanje 600 mikrograma apitegromaba po mililitru (npr. najmanje 600, 700, 800, 900, 1000 mikrograma po mililitru ili više).
[0472] U nekim realizacijama, maksimalna serumska koncentracija je najmanje 600 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, maksimalna serumska koncentracija je između oko 600-1000 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, serumska koncentracija je serumska koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, količina je doza već a od 2 mg/kg apitegromaba. U nekim realizacijama, količina je doza ve ć a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba, opciono oko 5, 10, 15 ili 20 mg/kg, koja se primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba koja se primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da proizvede prosečno poveć anje HFMSE rezultata za najmanje jedan poen u odnosu na početni rezultat pre tretmana, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da proizvede prosečno poveć anje HFMSE rezultata za najmanje dva poena u odnosu na početni rezultat pre tretmana, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje devet ispitanika. U nekim realizacijama, pacijent sa kasnijim početkom SMA je pacijent sa SMA tipa 2 ili tipa 3, i opciono gde je subjekt na terapiji za poveć anje regulatora SMN, i opciono gde je subjekt započeo terapiju za poveć anje regulatora SMN pre pete godine života.
[0473] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža apitegromab za upotrebu u lečenju kasnog početka SMA kod ljudskog subjekta, gde lečenje obuhvata primenu apitegromaba u količini dovoljnoj da se postigne ciljno dejstvo mereno koncentracijom latentnog miostatina u serumu od najmanje 500 nanograma po mililitru (npr. najmanje 500, 550, 600 ili 650 nanograma po mililitru).
[0474] U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je između oko 550-1100 ili 600-1000 nanograma po mililitru. U nekim realizacijama, koncentracija latentnog miostatina u serumu je koncentracija u stabilnom stanju. U nekim realizacijama, količina je doza već a od 2 mg/kg apitegromaba. U nekim realizacijama, količina je doza već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba, opciono oko 5, 10, 15 ili 20 mg/kg, koja se primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, količina je doza od 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba koja se primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje primenjen u količini dovoljnoj da proizvede prosečno poveć anje HFMSE rezultata za najmanje jedan poen u odnosu na početni rezultat pre lečenja, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje osam ili devet ispitanika. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u količini dovoljnoj da proizvede prosečno poveć anje HFMSE rezultata za najmanje dva poena u odnosu na početni rezultat pre lečenja, npr. prosečno poveć anje u kohorti od najmanje devet ispitanika. U nekim realizacijama, SMA sa kasnijim početkom je kod pacijenta kategorisanog kao da ima SMA tipa 2 ili tipa 3, i opciono gde je ispitanik na terapiji za pove ć anje SMN, i opciono gde je ispitanik započeo terapiju za pove ć anje SMN pre pete godine.
[0475] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu lečenje obuhvata primenu apitegromaba u dozi dovoljnoj da se postigne najmanje 600 mikrograma po mililitru izloženosti serumu, što proizvodi kliničku korist koju karakterišu: poboljšanje motoričke funkcije, stabilizacija bolesti ili odlaganje progresije bolesti. U nekim realizacijama, lečenje obuhvata intravenoznu primenu kompozicije u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 20 mg/kg apitegromaba.
[0476] U nekim realizacijama, doza je oko 10 mg/kg ili oko 20 mg/kg, primenjuje se intravenozno svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, SMA je SMA sa kasnijim početkom, gde je opciono SMA sa kasnijim početkom SMA tipa 2, SMA tipa 3 ili SMA tipa 4, gde je dalje opciono SMA tipa 3 ambulatorna ili nepokretna. U nekim realizacijama, SMA je SMA sa kasnijim početkom, gde je opciono SMA sa kasnijim početkom fenotipski okarakterisana pojavom simptoma u šest meseci starosti ili kasnije. U nekim realizacijama, SMA je SMA sa kasnijim početkom, gde je opciono SMA sa kasnijim početkom genotipski okarakterisana posedovanjem dve ili više kopija gena SMN2, gde opciono subjekt nosi dve, tri, četiri, pet ili šest kopija gena SMN2.
[0477] U nekim realizacijama, ljudski subjekt je započeo terapiju poveć anja SMN-a pre pete godine, gde opciono subjekt ima osnovni HFMSE rezultat između 12-44 ili 14-42 pre ili u vreme početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, ljudski subjekt je započeo terapiju poveć anja SMN-a u ili posle pete godine, gde opciono: a) subjekt ima osnovni HFMSE rezultat između 13-39, i/ili b) subjekt ima osnovni RHS rezultat između 44-62, pre ili u vreme početka lečenja apitegromabom.
[0478] [0374] U nekim realizacijama, poboljšanje motoričke funkcije obuhvata poveć anje od najmanje jednog poena u odnosu na početnu vrednost u rezultatu procene motoričke funkcije nakon šest meseci lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, poboljšanje motoričke funkcije obuhvata poveć anje od najmanje dva poena u odnosu na početnu vrednost u rezultatu procene motoričke funkcije nakon šest meseci lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, poboljšanje motoričke funkcije obuhvata poveć anje od najmanje tri poena u odnosu na početnu vrednost u rezultatu procene motoričke funkcije nakon šest meseci lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, poboljšanje motoričke funkcije obuhvata poveć anje od najmanje četiri poena u odnosu na početnu vrednost od u rezultatu procene motoričke funkcije nakon šest meseci lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, poboljšanje motoričke funkcije obuhvata poveć anje od najmanje pet poena u odnosu na početnu vrednost u rezultatu procene motoričke funkcije nakon šest meseci lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, stabilizacija bolesti obuhvata odsustvo neto gubitka u rezultatu procene motoričke funkcije nakon šest meseci lečenja apitegromabom, pri čemu je opciono subjekt klasifikovan u populaciju pacijenata koja statistički manifestuje progresiju bolesti karakterisanu padom u rezultatu procene motoričke funkcije od tokom perioda od 12 meseci ili 24 meseca. U nekim realizacijama, poboljšani rezultat motoričke funkcije utvrđen nakon 12 meseci lečenja održava se nakon 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, rezultat motoričke funkcije se dodatno poboljšava nakon 24 meseca lečenja u poređenju sa rezultatom motoričke funkcije nakon 12 meseci lečenja. U nekim realizacijama, rezultat procene motoričke funkcije je HFMSE rezultat, RHS rezultat ili RULM rezultat.
[0479] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za postizanje ciljane saturacije kod pacijenta sa SMA upotrebom apitegromaba, pri čemu metod obuhvata davanje pacijentu sa SMA oko 10 mg/kg ili oko 20 mg/kg apitegromaba intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno.
[0480] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za postizanje ciljane saturacije kod pacijenta sa SMA upotrebom apitegromaba, pri čemu metod obuhvata davanje pacijentu sa SMA apitegromaba u dozi dovoljnoj da se postigne najmanje 600 mikrograma po mililitru serumske ekspozicije, pri čemu se apitegromab opciono primenjuje intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno.
[0481] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod lečenja ambulantne SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu metod obuhvata davanje subjektu kompozicije koja sadrži apitegromab intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci, pri čemu subjekt ima početni RHS rezultat od najmanje 26 pre ili na početku lečenja apitegromabom, i pri čemu je lečenje apitegromabom koje postiže serumsku ekspoziciju od najmanje 600 mikrograma po mililitru apitegromaba dovoljno da poboljša ili stabilizuje bolest. U nekim realizacijama, subjekt je započeo terapiju poveć anja SMN-a u ili posle pete godine. U nekim realizacijama, početni RHS rezultat nije već i od 63.
[0482] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod lečenja SMA tipa 2 ili neambulantne SMA tipa 3 kod ljudskog subjekta, pri čemu metod obuhvata davanje subjektu kompozicije koja sadrži apitegromab intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci, pri čemu subjekt je započeo terapiju poveć anja SMN-a u ili nakon pete godine, i pri čemu subjekt ima početni HFMSE rezultat od najmanje 13, ne ve ć i od 39, ili oba (između 13 i 39) pre ili na početku lečenja apitegromabom koji postiže serumsku ekspoziciju od najmanje 600 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, sastav je dovoljan da postigne poveć anje HFMSE rezultata za najmanje jedan poen u odnosu na početnu vrednost nakon šest meseci.
[0483] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod lečenja SMA tipa 2 ili nehodaju ć e SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu metod obuhvata davanje subjektu kompozicije koja sadrži apitegromab intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje šest meseci, pri čemu je subjekt započeo terapiju pojačavanja SMN pre pete godine života, i subjekt ima početni HFMSE rezultat od najmanje 12, ne već i od 44, ili oba (između 12-44) pre ili na početku tretmana apitegromabom koji postiže serumsku ekspoziciju od najmanje 600 mikrograma po mililitru. U nekim realizacijama, kompozicija je dovoljna da postigne poveć anje HFMSE rezultata od najmanje jednog ili tri poena u odnosu na početnu vrednost nakon šest meseci. U nekim realizacijama, apitegromab se dozira u dozi od oko 20 mg/kg.
[0484] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža selektivni inhibitor miostatina za upotrebu u lečenju SMA sa kasnijim početkom kod ljudskog pacijenta, gde ljudski pacijent ima nehodajuć i oblik SMA, gde pacijent ima osnovni HFMSE rezultat u rasponu od 12 do 44, i gde se pacijent leči terapijom za poveć anje ekspresije SMN, gde je selektivni inhibitor miostatina antitelo koje se specifično vezuje za latentni miostatinski kompleks, čime sprečava oslobađanje zrelog miostatina.
[0485] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža selektivni inhibitor miostatina i regulator za pove ć anje ekspresije SMN za upotrebu u lečenju SMA sa kasnijim početkom kod ljudskog pacijenta, gde pacijent ima osnovni HFMSE rezultat ne već i od 44, gde je selektivni inhibitor miostatina antitelo koje se specifično vezuje za latentni miostatinski kompleks, čime sprečava oslobađanje zrelog miostatina, gde je dalje opciono regulator za poveć anje ekspresije SMN regulator za poveć anje ekspresije SMN2 i/ili genska terapija SMN1.
[0486] [0382] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu lečenje obuhvata intravenoznu primenu kompozicije subjektu u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno, pri čemu subjekt započinje ili je započeo terapiju poveć anja SMN pre pete godine. U nekim realizacijama, SMA je SMA sa kasnijim početkom. U nekim realizacijama, subjekt ima dve ili više kopija SMN2 gena. U nekim realizacijama, SMA je SMA tipa 2, pri čemu opciono, subjekt ima 2-4 kopije SMN2 gena. U nekim realizacijama, subjekt nije pokretan. U nekim realizacijama, subjekt ima dve godine ili više. U nekim realizacijama, subjekt je genetski identifikovan kao nosilac mutacije u SMN1 genu. U nekim realizacijama, subjekt ima početni HFMSE rezultat od najmanje 12, pre ili u vreme primanja prve doze apitegromaba. U nekim realizacijama, kompozicija se primenjuje kod subjekta u količini dovoljnoj da se postigne održivo (stabilno stanje) angažovanje cilja od najmanje oko 250 ng/ml latentnog miostatina u serumu. U nekim realizacijama, količina ili doza apitegromaba je 10 mg/kg ili 20 mg/kg. U nekim realizacijama, subjekt je primio najmanje četiri doze terapije za poveć anje SMN-a u vreme primanja prve doze apitegromaba. U nekim realizacijama, subjekt ima SMA tipa 2. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi dovoljnoj da proizvede poveć anje HFMSE rezultata od najmanje 5 poena u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci lečenja, npr. najmanje 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi dovoljnoj da proizvede poveć anje HFMSE rezultata od 6-20 poena ili više, a poželjno pove ć anje od najmanje sedam poena, u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci lečenja, npr. najmanje 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, kompozicija koja sadrži apitegromab se intravenozno dozira u dozi od 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, kompozicija koja sadrži apitegromab se intravenozno dozira u dozi od 10 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, kompozicija je formulisana u koncentraciji od oko 50 mg/ml.
[0487] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za dobijanje pove ć anja od najmanje sedam poena u HFMSE rezultatu kod ljudskog subjekta, u odnosu na osnovni rezultat, koji obuhvata davanje subjektu kompozicije koja sadrži oko 10 mg/kg ili 20 mg/kg apitegromaba intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje 12 meseci ili najmanje 24 meseca, pri čemu subjekt ima SMA sa kasnijim početkom i započeo je lečenje sa apitegromabom. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje kao dodatak terapiji za poveć anje SMA koja obuhvata pre pete godine.
[0488] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za pra ć enje lečenja SMA kod ljudskog subjekta, koji obuhvata davanje subjektu kompozicije koja sadrži apitegromab intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno u količini već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg; i otkrivanje koncentracije latentnog miostatina u serumu, pri čemu koncentracija latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 250 ng/ml ukazuje na efikasnost lečenja, pri čemu subjekt ima kasniji početak (opciono tip 2) SMA i započeo je lečenje sa apitegromabom. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje kao dodatak terapiji za poveć anje SMN koja obuhvata pre pete godine. U nekim realizacijama, subjekt nije pokretan. U nekim realizacijama, subjekt ima dve godine ili više. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od 10 mg/kg ili 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno. U nekim realizacijama, metod dalje obuhvata primenu dodatne doze apitegromaba subjektu koji ima koncentraciju latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 250 ng/ml.
[0489] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod lečenja SMA kod ljudskog subjekta, koji obuhvata davanje subjektu kompozicije koja sadrži apitegromab, pri čemu se apitegromab primenjuje svake četiri nedelje ili mesečno u količini već oj od 2 mg/kg i do oko 20 mg/kg (npr. 10 mg/kg ili 20 mg/kg), pri čemu se do tri uzastopne doze apitegromaba mogu preskočiti ako subjekt ima koncentraciju latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 250 ng/ml, pri čemu subjekt ima SMA sa kasnim početkom i započeo je terapiju za poveć anje SMN pre pete godine. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje intravenskom infuzijom. U nekim realizacijama, subjekt nije pokretan i/ili ima SMA tipa 2. U nekim realizacijama, subjekt ima dve godine ili više.
[0490] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod lečenja SMA kod ljudskog subjekta, koji obuhvata davanje subjektu kompozicije koja sadrži selektivni inhibitor miostatina, pri čemu je selektivni inhibitor miostatina antitelo koje se selektivno vezuje za pro/latentni miostatin, i pri čemu se selektivni inhibitor miostatina primenjuje u količini da se dobije koncentracija latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 100 ng/ml ili poželjno najmanje oko 250 ng/ml u stabilnom stanju kod subjekta, pri čemu subjekt ima kasniju pojavu (opciono tip 2) SMA i započeo je terapiju poveć anja SMN pre pete godine. U nekim realizacijama, koncentracija u serumu je stabilna koncentracija. U nekim realizacijama, subjekt nije pokretan. U nekim realizacijama, subjekt ima dve godine ili više. Prema ovom pronalasku, selektivni inhibitor miostatina je apitegromab. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje intravenskom infuzijom. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno.
[0491] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu lečenje obuhvata intravenoznu primenu kompozicije subjektu u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno, pri čemu se subjekt leči terapijom za poveć anje regulatora SMN, pri čemu subjekt započinje ili je započeo terapiju za pove ć anje regulatora SMN u ili posle pete godine. U nekim realizacijama, SMA je SMA tipa 2 ili SMA tipa 3, gde opciono, subjekt ima 2-4 kopija gena SMN2. U nekim realizacijama, subjekt ima nehodajuć u SMA tipa 3. U nekim realizacijama, subjekt je genetski identifikovan kao nosilac mutacije u genu SMN1. U nekim realizacijama, subjekt ima osnovni HFMSE rezultat od najmanje 13, pre ili u vreme primanja prve doze apitegromaba. U nekim realizacijama, kompozicija se primenjuje na subjekta u količini dovoljnoj da se postigne održivo (stabilno stanje) angažovanje cilja od najmanje oko 100 ng/ml ili poželjno najmanje oko 250 ng/ml serumskog latentnog miostatina. U nekim realizacijama, doza apitegromaba je 10 mg/kg ili 20 mg/kg. U nekim realizacijama, subjekt ima 5-21 godinu. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi dovoljnoj da se postigne nikakvo ili minimalno smanjenje HFMSE rezultata u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci ili 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi dovoljnoj da proizvede poveć anje HFMSE rezultata za najmanje jedan poen u odnosu na početni rezultat, a poželjno poveć anje za najmanje tri poena, nakon 12 meseci ili 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, doza apitegromaba je 20 mg/kg.
[0492] [0388] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod stabilizacije progresije bolesti kod ljudskog subjekta sa nehodajuć om SMA, koji obuhvata primenu subjektu kompozicije koja sadrži apitegromab intravenskom infuzijom svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje 12 meseci ili 24 meseca, pri čemu subjekt započinje ili je započeo terapiju poveć anja SMN-a u ili posle pete godine. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi dovoljnoj da se postigne nikakvo ili minimalno smanjenje HFMSE rezultata u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci lečenja, npr. najmanje 24 meseca lečenja. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi od oko 20 mg/kg.
[0493] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu lečenje obuhvata intravenoznu primenu kompozicije subjektu u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno, pri čemu subjekt ima ambulantnu SMA, i pri čemu opciono, subjekt nije primio terapiju za poveć anje SMN. U nekim realizacijama, subjekt ima ambulantnu SMA tipa 3, pri čemu opciono, subjekt ima tri ili više kopija SMN2 gena. U nekim realizacijama, subjekt je genetski identifikovan kao nosilac mutacije u genu SMN1. U nekim realizacijama, kompozicija se primenjuje na subjekta u količini dovoljnoj da se postigne održivo (stabilno stanje) angažovanje cilja od najmanje oko 100 ng/ml ili poželjno najmanje oko 250 ng/ml serumskog latentnog miostatina. U nekim realizacijama, doza apitegromaba je 10 mg/kg ili 20 mg/kg. U nekim realizacijama, subjekt ima početni RHS rezultat od najmanje 26, pre ili u vreme primanja prve doze apitegromaba. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi dovoljnoj da stabilizuje RHS rezultat u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 12 meseci lečenja. U nekim realizacijama, stabilizacija RHS rezultata obuhvata manje od jednog, dva ili tri poena pada RHS rezultata u odnosu na početni rezultat. U nekim realizacijama, apitegromab se primenjuje u dozi dovoljnoj da stabilizuje RULM rezultat u odnosu na početni rezultat nakon najmanje 24 meseca lečenja, pri čemu stabilizacija RULM rezultata obuhvata pad od najviše jednog poena u odnosu na početni rezultat. U nekim realizacijama, doza apitegromaba je 20 mg/kg. U nekim realizacijama, subjekt je započeo terapiju poveć anjem SMN-a u ili posle pete godine.
[0494] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za sprečavanje ili odlaganje gubitka kretanja kod ljudskog subjekta koji ima SMA, obuhvatajuć i davanje kompozicije koja sadrži apitegromab subjektu u dozi ve ć oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje ili mesečno tokom najmanje 12 meseci ili 24 meseca, pri čemu subjekt ima ambulantnu SMA, i pri čemu opciono, subjekt nije primio terapiju za poveć anje SMN. U nekim realizacijama, pacijent ima ambulantnu SMA tipa 3. U nekim realizacijama, progresija se procenjuje kašnjenjem u prelasku iz ambulantnog u nehodajuć i status nakon 12 meseci ili 24 meseca lečenja apitegromabom, u odnosu na prirodnu istoriju populacije pacijenata sa ambulantnom SMA. U nekim realizacijama, progresija se procenjuje sporijom brzinom ili manjim stepenom pada rezultata motoričke funkcije u odnosu na početnu vrednost nakon 12 meseci ili 24 meseca lečenja apitegromabom, u odnosu na prirodnu istoriju populacije pacijenata sa ambulantnom SMA. U nekim realizacijama, kompozicija je formulisana u koncentraciji od oko 50 mg/ml apitegromaba. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje regulacije SMN obuhvata nusinersen, onasemnogen abeparvovek-ksioj i/ili risdiplam. U nekim realizacijama, terapija za poveć anje regulacije SMN obuhvata nusinersen. U nekim realizacijama, terapija za pove ć anje regulacije SMN obuhvata intratekalnu primenu.
[0495] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža terapiju za pove ć anje regulacije SMN i terapiju usmerenu na mišić e za upotrebu u lečenju SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu lečenje obuhvata započinjanje terapije SMN radi pojačanja mišić no-miši ć nog tkiva pre pete godine, i gde terapija usmerena na miši ć e obuhvata intravenoznu primenu kompozicije koja sadrži apitegromab svake četiri nedelje ili mesečno u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, gde je opciono doza apitegromaba oko 10 mg/kg. U nekim realizacijama, kompozicija koja sadrži apitegromab je formulisana u koncentraciji od oko 50 mg/ml. U nekim realizacijama, terapija pojačanja mišić nomišić nog tkiva obuhvata nusinersen, onasemnogen abeparvovek-ksioj i/ili risdiplam.
[0496] [0392] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za lečenje kasnije nastale SMA kod ljudskog subjekta, pri čemu metod obuhvata intravenoznu primenu subjektu kompozicije koja sadrži apitegromab u terapeutskoj dozi već oj od 2 i do 20 mg/kg svake četiri nedelje ili mesečno, gde je kompozicija formulisana u koncentraciji od oko 50 mg/ml. U nekim realizacijama, terapijska doza je doza dovoljna da se postigne stabilna serumska koncentracija od najmanje oko 100 ng/ml ili poželjno najmanje oko 250 ng/ml latentnog miostatina. U nekim realizacijama, subjekt ima 2-4 kopije gena SMN2. U nekim realizacijama, subjekt ima SMA tipa 2. U nekim realizacijama, subjekt ima ili je imao sposobnost da sedi uspravno sa 12 meseci i nema ili nije imao sposobnost da hoda sa 18 meseci. U nekim realizacijama, subjekt ima nehodajuć u SMA tipa 3. U nekim realizacijama, subjekt je izgubio sposobnost hodanja do 18 meseci starosti. U nekim realizacijama, subjekt ima 3-6 kopija gena SMN2. U nekim realizacijama, subjekt ima hodajuć u SMA tipa 3. U nekim realizacijama, subjekt je zadržao sposobnost hodanja sa 18 meseci. U nekim realizacijama, subjekt prolazi kroz prelazak iz hodajuć eg u nehodaju ć i nakon 18 meseci starosti. U nekim realizacijama, subjekt se leči terapijom usmerenom na SMN. U nekim realizacijama, subjekt započinje ili je započeo terapiju usmerenu na SMN pre pete godine. U nekim realizacijama, subjekt započinje ili je započeo terapiju usmerenu na SMN sa pet godina ili više. U nekim realizacijama, terapija usmerena na SMN je terapija usmerena na SMN1 i/ili terapija usmerena na SMN2. U nekim realizacijama, terapija usmerena na SMN1 je genska terapija. U nekim realizacijama, genska terapija obuhvata virusni vektor koji sadrži zamenu gena SMN1. U nekim realizacijama, terapija usmerena na SMN2 je ili obuhvata sredstvo za modifikaciju splajsovanja. U nekim realizacijama, sredstvo za modifikaciju splajsovanja obuhvata nukleinsku kiselinu koja se vezuje za SMN2 ekson, čime modifikuje splajsovanje eksona. U nekim realizacijama, sredstvo za modifikaciju splajsovanja obuhvata jedinjenje male molekulske težine koje se vezuje za SMN2 ekson, čime modifikuje splajsovanje eksona. U nekim realizacijama, terapijska doza je dovoljna da izazove poboljšanu motoričku funkciju kod subjekta nakon 12 meseci ili 24 meseca terapije apitegromabom, pri čemu se opciono motorička funkcija procenjuje pomoć u HFMSE, RHS ili RULM. U nekim realizacijama, poboljšana motorička funkcija obuhvata poveć anje rezultata motoričke funkcije u odnosu na početnu vrednost, pri čemu je opciono pove ć anje najmanje 1 poen, 3 poena, 5 poena ili 10 poena. U nekim realizacijama, poveć anje rezultata motoričke funkcije se održava tokom 24 meseca lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, početna vrednost obuhvata rezultat motoričke funkcije procenjen nakon terapije usmerene na SMN. U nekim realizacijama, početna vrednost obuhvata rezultat motoričke funkcije procenjen kod subjekta koji nije primio terapiju usmerenu na SMN. U nekim realizacijama, terapijska doza je dovoljna da izazove odlaganje progresije bolesti, u odnosu na prirodni tok populacije pacijenata sa SMA kojoj je subjekt kategorisan.
[0497] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža kompoziciju koja sadrži apitegromab za upotrebu u lečenju SMA sa kasnijim početkom kod ljudskog subjekta, pri čemu lečenje obuhvata intravenoznu primenu kompozicije subjektu u terapeutskoj dozi već oj od 2 i do 20 mg/kg svake 4 nedelje ili mesečno, pri čemu je opciono kompozicija formulisana u koncentraciji od oko 50 mg/ml, pri čemu je dalje opciono terapeutska doza dovoljna da se postigne stabilna serumska koncentracija od najmanje oko 100 ng/ml ili poželjno najmanje 250 ng/ml latentnog miostatina. U nekim realizacijama, subjekt ima 2-4 kopije gena SMN2. U nekim realizacijama, subjekt ima SMA tipa 2. U nekim realizacijama, subjekt ima ili je imao sposobnost da sedi uspravno u dobi od 12 meseci i nema ili je imao sposobnost da hoda u dobi od 18 meseci. U nekim realizacijama, subjekt ima nehodajuć u SMA tipa 3. U nekim realizacijama, subjekt je izgubio sposobnost da hoda do 18 meseci starosti. U nekim realizacijama, subjekt ima 3-6 kopija gena SMN2. U nekim realizacijama, subjekt ima ambulatornu SMA tipa 3. U nekim realizacijama, subjekt je zadržao sposobnost hodanja u dobi od 18 meseci. U nekim realizacijama, subjekt prolazi kroz prelaz iz ambulatornog u nehodajuć i status nakon 18 meseci starosti. U nekim realizacijama, subjekt se leči terapijom usmerenom na SMN. U nekim realizacijama, subjekt započinje ili je inicirao terapiju usmerenu na SMN pre 5. godine. U nekim realizacijama, subjekt započinje ili je inicirao terapiju usmerenu na SMN u dobi od 5 godina ili više. U nekim realizacijama, terapija usmerena na SMN je terapija usmerena na SMN1 i/ili terapija usmerena na SMN2. U nekim realizacijama, terapija usmerena na SMN1 je genska terapija. U nekim realizacijama, genska terapija obuhvata virusni vektor koji sadrži zamenu gena SMN1. U nekim realizacijama, terapija usmerena na SMN2 je ili obuhvata sredstvo za modifikaciju splajsovanja. U nekim realizacijama, sredstvo za modifikaciju splajsovanja obuhvata nukleinsku kiselinu koja se vezuje za SMN2 ekson, čime modifikuje splajsovanje eksona. U nekim realizacijama, sredstvo za modifikaciju splajsovanja sadrži jedinjenje male molekulske težine koje se vezuje za SMN2 ekson, čime modifikuje splajsovanje eksona. U nekim realizacijama, terapijska doza je dovoljna da izazove poboljšanu motoričku funkciju kod subjekta nakon 12 meseci ili 24 meseca terapije apitegromabom, pri čemu se opciono motorička funkcija procenjuje pomoć u HFMSE, RHS ili RULM. U nekim realizacijama, poboljšana motorička funkcija obuhvata poveć anje rezultata motoričke funkcije u odnosu na početnu vrednost, pri čemu je opciono poveć anje najmanje 1 poen, 3 poena, 5 poena ili 10 poena. U nekim realizacijama, poveć anje rezultata motoričke funkcije se održava tokom 24 meseca lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, početna vrednost obuhvata rezultat motoričke funkcije procenjen nakon terapije usmerene na SMN. U nekim realizacijama, osnovna linija obuhvata rezultat motoričke funkcije procenjen kod subjekta koji nije primio terapiju usmerenu na SMN. U nekim realizacijama, terapijska doza je dovoljna da izazove odlaganje progresije bolesti, u odnosu na prirodni tok populacije pacijenata sa SMA u kojoj je subjekt kategorisan.
[0499] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za lečenje nehodaju ć e ili kasnije nastale SMA kod ljudskog subjekta kome je to potrebno, pri čemu metod obuhvata intravenozno davanje apitegromaba subjektu u dozi od Q4W (tj. svake četiri nedelje) ili mesečnoj dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg. U nekim realizacijama, mesečna doza je 10 mg/kg koja se primenjuje putem intravenske infuzije. U nekim realizacijama, mesečna doza je 20 mg/kg koja se primenjuje putem intravenske infuzije.
[0500] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za lečenje SMA sa kasnijim početkom kod ljudskog subjekta kome je to potrebno, pri čemu metod obuhvata intravenozno davanje subjektu apitegromaba u količini dovoljnoj da se postigne stabilna koncentracija latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 200, 300 ili 400 ng/ml.
[0501] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za lečenje nehodaju ć e ili SMA sa kasnijim početkom kod ljudskog subjekta kome je to potrebno, pri čemu metod obuhvata intravenozno davanje subjektu apitegromaba u količini dovoljnoj da se postigne stabilna koncentracija latentnog miostatina u serumu od najmanje oko 250 ng/ml.
[0502] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za usporavanje progresije SMA kod ljudskog subjekta sa ambulantnom SMA, pri čemu metod obuhvata intravenozno davanje subjektu apitegromaba u Q4W (tj. svake četiri nedelje) ili mesečnoj dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg. U nekim realizacijama, subjekt ima ambulantnu SMA tipa 3. U nekim realizacijama, progresija se procenjuje kašnjenjem u prelasku sa ambulantnog na neambulantno stanje nakon 12 meseci ili 24 meseca lečenja apitegromabom, u odnosu na prirodnu istoriju populacije pacijenata sa ambulantnom SMA. U nekim realizacijama, progresija se procenjuje sporijom stopom ili manjim stepenom pada rezultata motoričke funkcije u odnosu na početnu vrednost nakon 12 meseci ili 24 meseca lečenja apitegromabom, u odnosu na prirodnu istoriju populacije pacijenata sa ambulantnom SMA.
[0503] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za pove ć anje HFMSE rezultata i održavanje pove ć anja tokom najmanje 24 meseca kod ljudskog subjekta sa SMA, koji obuhvata lečenje subjekta apitegromabom jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno tokom najmanje 24 meseca sa dozom ve ć om od 2 mg/kg i do 20 mg/kg.
[0504] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za pove ć anje RULM rezultata kod subjekta koji ima SMA, pri čemu su RULM rezultati poveć ani u poređenju sa RULM rezultatima prime ć enim nakon 12 meseci ili 24 meseca lečenja apitegromabom za najmanje jedan poen, najmanje dva poena ili najmanje tri poena, pri čemu se subjekt leči apitegromabom u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg tokom najmanje 24 meseca za najmanje jedan poen, najmanje dva poena ili najmanje tri poena.
[0505] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za poboljšanje motoričkih sposobnosti kod ljudskog subjekta koji ima SMA, koji obuhvata lečenje subjekta apitegromabom u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg tokom najmanje 24 meseca kako bi se poveć ali i HFMSE i RULM rezultati kod ljudskog subjekta. U nekim realizacijama, HFMSE i/ili RULM rezultati se dodatno poveć avaju nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, poveć anje HFMSE i/ili RULM rezultata nakon 12 meseci se održava nakon 24 meseca. U nekim realizacijama, HFMSE i RULM rezultati su u korelaciji nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom.
[0506] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod predviđanja terapeutske efikasnosti kod subjekta koji ima SMA, pri čemu metod obuhvata a) davanje subjektu apitegromaba u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno, i b) određivanje promene HFMSE rezultata 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa početnim HFMSE rezultatom, pri čemu je poveć anje HFMSE rezultata u poređenju sa početnim nivoom prediktor terapeutske efikasnosti 24 meseca nakon početka lečenja. U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža upotrebu HFMSE rezultata subjekta 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom za predviđanje terapeutske efikasnosti kod subjekta koji ima SMA, pri čemu upotreba obuhvata a) davanje subjektu apitegromaba u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg jednom u četiri nedelje ili jednom mesečno, i b) određivanje promene HFMSE rezultata 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa početnim HFMSE rezultatom, pri čemu je poveć anje HFMSE rezultata u poređenju sa početnim nivoom prediktor terapeutske efikasnosti 24 meseca nakon početka lečenja. U nekim realizacijama, poveć anje HFMSE rezultata na 12 meseci u poređenju sa početnim nivoom prediktor poveć anja RULM rezultata na 24 meseca u poređenju sa početnim nivoom. U nekim realizacijama, subjekt ima nehodajuć u SMA.
[0507] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod određivanja terapeutske efikasnosti kod subjekta koji ima SMA, pri čemu metod obuhvata a) davanje subjektu apitegromaba u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg jednom u četiri nedelje ili jednom mesečno; b) određivanje promene HFMSE rezultata nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa početnim HFMSE rezultatom; i c) određivanje promene RULM rezultata nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa početnim RULM rezultatom; pri čemu poveć anje HFMSE rezultata od početnog nivoa i pove ć anje RULM rezultata od početnog nivoa ukazuje na terapeutsku efikasnost. U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža upotrebu HFMSE i RULM rezultata subjekta nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom za određivanje terapeutske efikasnosti kod subjekta koji ima SMA, pri čemu upotreba obuhvata a) davanje subjektu apitegromaba u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg jednom u četiri nedelje ili jednom mesečno; b) određivanje promene HFMSE rezultata nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa osnovnim HFMSE rezultatom; i c) određivanje promene RULM rezultata nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa osnovnim RULM rezultatom; pri čemu poveć anje HFMSE rezultata od početnog nivoa i pove ć anje RULM rezultata od početnog nivoa ukazuje na terapeutsku efikasnost. U nekim realizacijama, subjekt ima nehodaju ć u SMA. [0403] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za pove ć anje RULM rezultata nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom kod subjekta koji ima SMA, pri čemu se subjekt leči efikasnom količinom apitegromaba jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno, pri čemu je efikasna količina dovoljna da poveć a HFMSE rezultat nakon 12 meseci ili 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa osnovnim HFMSE rezultatom. U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža upotrebu apitegromaba za pove ć anje RULM rezultata nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom kod subjekta koji ima SMA, pri čemu se subjekt leči efikasnom količinom apitegromaba jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno, pri čemu je efikasna količina dovoljna da poveć a HFMSE rezultat nakon 12 meseci ili 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa osnovnim HFMSE rezultatom. U nekim realizacijama, efikasna količina apitegromaba je već a od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, npr. 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg ili 15 mg/kg. U nekim izvođenjima, efikasna količina apitegromaba je količina dovoljna da poveć a HFMSE rezultat za najmanje 2 poena nakon 12 meseci ili 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa početnim HFMSE rezultatom. U nekim izvođenjima, ispitanik ima nehodajuć u SMA.
[0508] [0404] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod predviđanja pove ć anja RULM rezultata nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom kod subjekta koji ima SMA, pri čemu metod obuhvata merenje promene HFMSE rezultata kod subjekta nakon 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa osnovnim HFMSE rezultatom, pri čemu poveć anje od najmanje dva poena u HFMSE rezultatu subjekta nakon 12 meseci predviđa poveć anje RULM rezultata subjekta nakon 24 meseca u poređenju sa osnovnim RULM rezultatom. U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža upotrebu HFMSE rezultata subjekta 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom za predviđanje poveć anja RULM 25 rezultata nakon 24 meseca nakon početka lečenja apitegromabom, pri čemu upotreba obuhvata merenje promene HFMSE rezultata subjekta nakon 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom u poređenju sa osnovnim HFMSE rezultatom, pri čemu poveć anje od najmanje dva poena u HFMSE rezultatu subjekta nakon 12 meseci predviđa poveć anje RULM rezultata subjekta nakon 24 meseca u poređenju sa osnovnim RULM rezultatom, pri čemu subjekt ima SMA. U nekim realizacijama, subjektu se primenjuje apitegromab u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, npr. 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg ili 15 mg/kg, i sa učestalošć u jednom mesečno ili jednom svake četiri nedelje. U nekim realizacijama, subjekt ima nehodajuć u SMA.
[0509] U nekim realizacijama, ovo otkrić e pruža metod za održavanje motoričkih sposobnosti kod subjekta koji ima SMA, pri čemu metod obuhvata davanje apitegromaba subjektu jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno tokom najmanje 24 meseca, pri čemu se apitegromab primenjuje u dozi već oj od 2 mg/kg i do 20 mg/kg, i pri čemu motorička funkcija subjekta nije smanjena nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci nakon početka primene. U nekim realizacijama, motoričke sposobnosti subjekta se procenjuju pomoć u HFMSE ili RULM rezultata. U nekim realizacijama, RULM rezultat subjekta se poveć ava za najmanje jedan poen, najmanje dva poena ili najmanje tri poena nakon 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom. U nekim realizacijama, RULM rezultat subjekta se dodatno poveć ava nakon 24 meseca u poređenju sa 12 meseci nakon početka lečenja apitegromabom.
[0510] Nakon što je pronalazak detaljno opisan, bić e jasnije shva ć en pozivanjem na slede ć e primere, koji su uključeni samo u svrhu ilustracije i nisu namenjeni da budu ograničavajuć i.
[0511] Prethodne publikacije su dokumentovale prekliničke studije apitegromaba kod životinja (WO 2022/093724) i kliničko ispitivanje faze 1 kod zdravih odraslih subjekata (Barrett et al. (2021) Adv. Ther.
[0512] 38:3203).
[0514] PRIMERI
[0516] Primer 1. Dvanaestomesečna studija lečenja apitegromabom kod subjekata sa kasnijom pojavom SMA
[0517] Rezime
[0519] Primarni ciljevi ovog ispitivanja faze 2 poznatog kao TOPAZ (ClinicaTrials je bio (1) da se proceni bezbednost i podnošljivost apitegromaba kod ispitanika sa kasnijim početkom spinalne mišić ne atrofije (SMA) tipa 2 i tipa 3 i (2) da se proceni efikasnost apitegromaba merenjem promena u motoričkoj funkciji. Rezultati dobijeni u prvoj godini studije opisani su u WO 2022/093724.
[0520] Ispitanici su primali intravenske (IV) infuzije apitegromaba svake četiri nedelje tokom 12 meseci u jednoj od tri grupe. Grupa 1 je procenjivala nisku (2 mg/kg) i visoku (20 mg/kg) dozu apitegromaba koja je primenjena na slepo mlađim, ranije lečenim nehodajuć im učesnicima starosti dve godine ili više (≥2 godine) koji su primali terapiju nusinersenom započetu pre pete godine. Grupa 2 je procenjivala apitegromab u dozi od 20 mg/kg kod nehodajuć ih ispitanika starosti 5-21 koji su primali terapiju nusinersenom započetu sa pet ili više godina. Grupa 3 je procenjivala apitegromab u dozi od 20 mg/kg kod ambulantnih ispitanika starosti 5-21 godine koji su primali terapiju nusinersenom započetu sa pet ili više godina, ili koji nisu primali terapiju pojačavajuć im regulatorom smrN najmanje šest meseci pre skrininga. [0410] Sve tri grupe su primale intravenske infuzije apitegromaba u mesečnim intervalima. Rastvor apitegromaba je razblažen u normalnom fiziološkom rastvoru i infuziran tokom dva sata (±10 minuta) putem periferne intravenske linije. Ispitanici koji su primali nusinersen morali su da prime svoju dozu održavanja ≥24 sata nakon primanja apitegromaba ili ≥14 dana pre zakazane doze apitegromaba. Apitegromab je primenjivan svakih 28 dana (±7 dana nakon 14. dana) do 364. dana. Subjektima koji su završili 12-mesečni period lečenja data je prilika da se upišu u produženi period ispitivanja (opisano u Primeru 2) ili, alternativno, da završe učešć e u ispitivanju sa 12-nedeljnim pra ć enjem bezbednosti nakon njihove poslednje doze. U vreme početka studije, samo je nusinersen bio licenciran za lečenje SMA.
[0521] Primarna mera efikasnosti bila je srednja promena od početne vrednosti korišć enjem dve motoričke skale specifične za SMA. Za nehodajuć e grupe koriš ć ena je proširena Hamersmit funkcionalna motorička skala (HFMSE), a za hodaju ć u grupu koriš ć ena je revidirana Hamersmit skala (RHS).
[0522] Utvrđeno je da je apitegromab bezbedan i da ga dobro podnose subjekti ispitivanja. Takođe, apitegromab primenjen kod ispitanika sa SMA, bilo kao monoterapija ili primenjen kod ispitanika na terapiji usmerenoj na SMN, pokazao se efikasnim u poboljšanju motoričke funkcije.
[0524] Ispitivačke grupe i demografija
[0526] Opšti kriterijumi za uključivanje i isključivanje iz studije, kao i oni specifični za tri grupe lečenja, prikazani su u Tabeli 11.
[0527] Tabela 11. Kriterijumi za uključivanje i isključivanje iz studije
[0529]
[0532] Grupa 1: Mlađi, ranije lečeni nehodajuć i (tip 2) subjekti sa SMA na nusinersenu, tj. oni koji su primali istu terapiju nusinersenom najmanje šest meseci pre skrininga i za koje se očekivalo da ostanu na toj terapiji tokom celog trajanja studije, randomizovani su 1:1 u grupu sa niskom dozom apitegromaba (2 mg/kg/doza) ili grupu sa visokom dozom apitegromaba (20 mg/kg/doza). Podobnost za učešć e je definisana kombinacijom starosti ve ć e ili jednake dve godine i početka terapije nusinersenom pre pet godina starosti. Za upis je dodatno bio potreban minimalni rezultat ≥10 od ukupno 66 na skali za nehodajuć e osobe sa SMA.
[0533] Grupa 2: Stariji, kasnije lečeni nehodajuć i ispitanici sa SMA tipa 2 i tipa 3 starosti 5-21 godine na nusinersenu, svi su primali viši režim doze od 20 mg/kg na otvoren način. Pravo na učešć e je definisano započinjanjem nusinersena nakon pete godine života. Kao i kod Grupe 1, za upis je dodatno bio potreban minimalni rezultat ≥10 od moguć ih ukupno 66 na skali HFMSE za nehodaju ć e osobe.
[0534] Grupa 3: Pokretni ispitanici starosti od 5 do 21 godine su regrutovani u dve jednake grupe; (1) ispitanici koji nisu na nusinersenu; i (2) ispitanici koji su započeli lečenje nusinersenom nakon pete godine života. Svi ispitanici su primali apitegromab 20 mg/kg. Primarna mera ishoda efikasnosti za ovu grupu bila je promena rezultata na Revidiranoj Hamersmit skali (RHS). Pravo učešć a je bilo ograničeno na subjekte sa početnim rezultatom ≤ 63 od ukupno moguć eg rezultata 69.
[0535] Ukupno 58 učesnika je uključeno u grupe 1-3, a njihove demografske i osnovne karakteristike su prikazane u Tabeli 12. Pošto je ova studija sprovedena tokom ere ograničenja pristupa izazvane COVID-19, jedan subjekt u Grupi 2 i tri subjekta u Grupi 3 su propustili po tri doze apitegromaba tokom 12-mesečnog perioda lečenja i stoga su isključeni iz primarne analize prema unapred određenim kriterijumima protokola. Preostalih 54 učesnika čine populaciju „namere za lečenje“ („ITT“). Jedan subjekt među starijim (5-21 godina) nehodajuć im subjektima je primao istovremeni tretman inhibitorom acetilholinesteraze pre i tokom studije i isključen je iz analize prema protokolu zbog ovog kršenja protokola.
[0536] Tabela 12. Demografske i osnovne karakteristike učesnika
[0538]
[0541] Subjekti koji su primali nusinersen primili su u proseku devet doza nusinersena pre uključivanja, tj. dvomesečnu sekvencu punjenja od četiri doze, nakon čega je usledilo pet doza u preporučenom intervalu od četiri meseca, u prosečnom trajanju od 25,9 meseci u vreme uključivanja u ispitivanje. Pre uključivanja, prosečno trajanje lečenja nusinersenom u mlađoj, ranije lečenoj nehodajuć oj Grupi 1, starijoj, kasnije lečenoj nehodajuć oj Grupi 2 i onima u 5 hodaju ć oj Grupi 3 koji su bili na nusinersenu, bilo je 26,0, 25,2 i 26,6 meseci, respektivno, procenjeno na osnovu vremena primene doze pre skrininga u ispitivanju.
[0543] Bezbednost
[0545] [0419] Pregledi bezbednosti pripremani su otprilike svakih 12 nedelja od strane nezavisne ugovorne istraživačke organizacije za pregled od strane tima za nadzor bezbednosti koji nije pregledao podatke o efikasnosti. Fizički pregled je obavljen svakih 28 dana pre svake infuzije leka. 12-kanalni elektrokardiogram (EKG) je dobijen nakon prvih 28 dana i nakon toga svakih 56 dana. Sveobuhvatne kliničke laboratorijske procene su vršene svake dve nedelje tokom šest nedelja i nakon toga svakih 28 dana. One su uključivale kliničku hematologiju, serumsku hemiju i analizu urina. Sve bezbednosne laboratorijske analize su obavljene u centralnoj laboratoriji. Vitalni znaci su procenjivani svakih 15 minuta (±5 minuta) tokom infuzije i jedan i dva sata (±15 minuta) nakon infuzije.
[0546] Subjekti ili njihovi roditelji ili staratelji su bili ispitivani pri svakoj kliničkoj poseti na otvoren način koji je podsticao prijavljivanje svih moguć ih neželjenih događaja (NE) između poseta. Prijavljeni NE su pra ć eni do rešenja ili stabilizacije događaja. Klinički i laboratorijski NE su ocenjeni korišć enjem zajedničkih kriterijuma terminologije Nacionalnog instituta za rak za neželjenih događaja, verzija 5.0. Procene bezbednosti su nastavljene 12 nedelja nakon poslednje doze apitegromaba. Rezultati su prikazani u Tabeli 13.
[0547] Ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili tokom lečenja (TEAEs), tj. neželjeni događaji koji su vremenski bili povezani sa ispitivanim lečenjem, ali nisu nužno uzrokovani ispitivanim lečenjem, utvrđeni su kao nepovezani sa lečenjem. „Preferirani termin“ se odnosi na terminologiju Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti. Stoga je apitegromab pokazao 25% prihvatljiv bezbednosni profil nakon 12 meseci terapije u dozama do najmanje 20 mg/kg. Učestalost i težina neželjenih događaja bili su u skladu sa osnovnom populacijom pacijenata i terapijom nusinersenom. Pet najčešć e prijavljenih neželjenih događaja koji su se pojavili tokom lečenja bili su glavobolja (24%), pireksija (22%), infekcija gornjih disajnih puteva (22%), kašalj (22%) i nazofaringitis (21%). Već ina prijavljenih neželjenih događaja bila je kompatibilna sa osnovnim poreme ć ajem i terapijom nusinersenom, a svi ozbiljni događaji nisu bili povezani sa apitegromabom.
[0549] Tabela 13. Rezultati procene bezbednosti
[0551]
[0554] Farmakokinetika, farmakodinamika i imunogenost
[0556] Za farmakokinetičke (PK), farmakodinamske (PD) i imunogene procene, uzorci krvi za određivanje koncentracija apitegromaba, koncentracija latentnog miostatina u serumu i antitela protiv apitegromaba, respektivno, dobijani su svakih 28 dana pre svake infuzije leka putem periferne venepunkcije.
[0557] [0423] Kada su podaci iz trenutne studije kombinovani sa podacima iz studije faze 1 sa jednom rastuć om dozom (Barrett et al. (2021) Adv. Ther.38:3203), nije bilo razlike u farmakokinetičkim profilima između ispitanika sa SMA i zdravih dobrovoljaca, nakon uzimanja u obzir razlike u starosti i težini. Stabilnost srednjih nivoa apitegromaba u sve tri grupe, nezavisno od doze, potvrđuje prikladnost intervala doziranja od četiri nedelje. U ovim ispitivanjima, apitegromab je pokazao proporcionalan farmakokinetički profil u odnosu na dozu sa linearnim farmakokinetičkim profilom u rasponu doza od 2–30 mg/kg. Doze od 2 mg/kg i 20 mg/kg pokazale su zavisno od doze i proporcionalno poveć anje izloženosti apitegromabu, pri čemu je doza od 20 mg/kg postigla približno desetostruko poveć anje koncentracije u serumu u poređenju sa dozom od 2 mg/kg. Koriste ć i model sa dva odeljka, apitegromab je pokazao linearno eliminisanje iz centralnog odeljka. Volumen distribucije apitegromaba bio je 4,30 litara, a njegov klirens 0,118 litara dnevno. Srednje terminalno vreme poluraspada bilo je 23-40 dana.
[0558] I doze od 2 mg/kg i doze od 20 mg/kg pokazale su visoko angažovanje sa ciljem, mereno latentnim miostatinom; nivoi nakon tretmana pokazali su poveć anje od preko 100 puta u odnosu na početne nivoe, a doza od 20 mg/kg imala je viši nivo angažovanja sa ciljem nego doza od 2 mg/kg. Razlika u odgovoru na visoku i nisku dozu apitegromaba u Grupi 1 ogledala se u postepenom povišenju nivoa latentnog serumskog miostatina, što je surogatna farmakodinamička mera interakcije antitela sa njegovim ciljnim antigenom. Subjekti koji su primali obe doze, od 2 mg/kg i 20 mg/kg, brzo su dostigli proporcionalan visok stabilan nivo izmerenog miostatina. Povišeni nivoi latentnog miostatina kod već e doze bili su slični u sve tri grupe različitog uzrasta i funkcionalnih sposobnosti, što ukazuje na linearnost doze u odnosu na težinu i uzrast.
[0559] Biohemijska merenja latentnog miostatina kao surogata za angažovanje cilja pokazala su brzo postizanje stabilnog stanja pri obe koncentracije, ali razlika u nivoima sugeriše da niska doza nije u potpunosti zasitila cilj, te stoga nije postigla optimalan efekat lečenja. Međutim, kao što je prikazano u nastavku, veličina efikasnosti se poveć avala sa veličinom angažovanja cilja kako se doza apitegromaba pove ć avala (Day et al. (2022) BMC Pediatrics 22:632).
[0560] Robusni i dosledni rezultati farmakokinetičke i farmakodinamske procene i povoljan bezbednosni profil apitegromaba ukazuju na minimalnu imunogenost ili reakcije preosetljivosti, što je u skladu sa rezultatima ispitivanja apitegromaba faze 1 (Barrett et al. (2021) Adv. Ther.38:3203).
[0562] Efikasnost
[0564] Ishodi motornih funkcija procenjeni su na skriningu, na početku (1. dan) i na 56., 112., 168., 224., 280. i 364. dan studije. Krajnje tačke efikasnosti za svaku grupu sumirane su u Tabeli 14. Svaka stavka na HFMSE skali dozvoljava rezultat od 0, 1 ili 2, tako da poveć anje ukupnog rezultata na HFMSE skali od tri poena predstavlja merljiva poboljšanja u dve ili tri bodovane motoričke veštine, a poveć anje od šest poena ukupnog HFMSE predstavlja poboljšanja u tri do šest motoričkih veština.
[0565] Tabela 14. Procena motornih funkcija nakon 12 meseci.
[0567]
[0570] Ispitanici iz Grupe 1 koji su primali apitegromab u dozi od 20 mg/kg postigli su prosečno poveć anje HFMSE rezultata od 7,1 poena; 62,5% je pokazalo poveć anje od ≥5 poena. Tri ispitanika (35%) postigla su pove ć anje od >10 poena. Ispitanici iz Grupe 1 koji su primali apitegromab 2 mg/kg postigli su prosečno poveć anje HFMSE rezultata od 5,3 poena; 56% je pokazalo poveć anje od ≥5 poena. Kada su grupe sa visokom i niskom dozom kombinovane, RULM se poveć ao; 31% (5/16) ispitanika je postiglo pove ć anje od ≥2 poena u odnosu na početnu vrednost. Ispitanici u ovoj mlađoj, ranije lečenoj Grupi 1 takođe su pokazali poboljšanja u motoričkim prekretnicama SZO.
[0571] Ova razlika u kliničkom odgovoru na visoku i nisku dozu apitegromaba odrazila se na farmakodinamički odgovor, tj. postepeno poveć anje nivoa latentnog miostatina u serumu. Subjekti koji su primali i doze od 2 mg/kg i doze od 20 mg/kg brzo su dostigli visok, stabilan nivo latentnog miostatina proporcionalan dozi.
[0572] [0430] Poveć anje HFMSE rezultata kod ispitanika iz Grupe 1 pove ć avalo se tokom perioda lečenja od 12 meseci i zavisilo je od doze. I doze od 2 mg/kg i doze od 20 mg/kg dovele su do ranih poboljšanja, tj. već nakon dva meseca. [0431] Stariji, nepokretni ispitanik iz Grupe 2, koji je kasnije započeo terapiju usmerenu na SMN, pokazao je skromnije promene, sa prosečnim poveć anjem HFMSE rezultata od 0,6 poena (n=14) (Tabela 14). Već ina ispitanika je ili stabilizovala ili pove ć ala svoje osnovne HFMSE rezultate tokom 12 meseci lečenja apitegromabom. Očekivani klinički tok u ovoj studiji populacije lečene samo nusinersenom bio bi ili pad motoričke funkcije ili stabilnost (Chiriboga et al. (2020) Neurology 94:166; Darras et al. (2019) Neurology 92(21):e2492-e2506; Mercuri et al. (2019) Neurology 93:e1241-e1247). Međutim, u ovoj studiji, broj ispitanika koji su postigli poveć anje od tri ili pet poena u rezultatima HFMSE bio je četiri (28,6%) i dva (14,3%), respektivno. Poveć anja na RULM skali bila su slična onom prime ć enom u mlađoj, ranije lečenoj grupi, sa 36% (n=5) ispitanika koji su postigli klinički značajno poveć anje od ≥2 poena poboljšanje u odnosu na početnu vrednost (Coratti et al. (2020) Neuromuscul Disord 30:756).
[0573] U post hoc analizi, ispitanici u ovoj nehodajuć oj Grupi 2 smatrani su pre ili posle puberteta, sa pretpostavkom puberteta oko 12 godina starosti. Oni uzrasta 5-11 godina imali su već i prosečan porast HFMSE od početne vrednosti od 1,6 poena u poređenju sa ispitanicima uzrasta 12-21 godine. Već i procenat ove prepubertalne subpopulacije takođe su postigli poboljšane HFMSE rezultate; 50% je doživelo poveć anje HFMSE za >3 poena. Jedan ispitanik u ovoj grupi je takođe postigao dva nova WHO motoričkih prekretnica.
[0574] Ispitanici iz grupe 3 koji su primali apitegromab pokazali su poboljšanje u podskupu ispitanika, kao ≥3 poena (27%) i ≥5 poena (9%) poboljšanja u RHS rezultatima. Ukupno, 17% ispitanika koji su primali ili nisu primali hronični nusinersen u grupi 3 postiglo je poboljšanja ≥3 poena na RHS skali.
[0575] Ambulantna grupa 3 je regrutovana u dve jednake grupe, one koje su primale nusinersen i one koje nisu primale nikakvu terapiju usmerenu na SMN. Svi su primali apitegromab 20 mg/kg (n=23). Primeć ena prosečna promena RHS rezultata bila je -0,3 poena u odnosu na početnu vrednost. Već ina ovih ispitanika pokazala je ili stabilizaciju ili poboljšanje RHS rezultata za više od jednog poena kao rezultat lečenja. Ova promena ili stabilizacija motoričke funkcije povoljno se poredi sa padom motoričke funkcije tokom vremena koji se očekuje za ovu studijsku populaciju (Coratti et al (2020) Neuromuscul Disord 30:756). Značajan procenat ispitanika koji su primali apitegromab kao monoterapiju (n=11) pokazao je pozitivne odgovore; 27% je postiglo poveć anje od najmanje tri poena, a 9% je postiglo poveć anje od najmanje pet poena u RHS rezultatu. Među ispitanicima koji su primali apitegromab i nusinersen, dva (17%) ispitanika su postigla poveć anje od tri poena u RHS rezultatu.
[0576] Kada su obe nehodajuć e grupe kombinovane, nije prime ć ena korelacija između trajanja prethodne terapije nusinersenom i promene HFMSE nakon 12 meseci u odnosu na početnu vrednost. Ovo je dodatni dokaz da su poboljšanja motoričke funkcije pokazana u ovom ispitivanju barem delimično posledica apitegromaba, a ne samo terapije usmerene na SMN. Ovi ispitanici su primali terapiju usmerenu na SMN (sentralni mišić no-nitrat) za koju je poznato da je primeć ena korist najsnažnija kod najmlađih i najmanje ošte ć enih, pri čemu je starost najvažniji faktor u početnoj stopi poboljšanja i ukupnom odgovoru na lečenje (Kong et al. (2021) Sci Transl Med 13:eabb6871). Ispitanici na terapiji usmerenoj na SMN doživljavaju da se stopa poboljšanja HFMSE usporava u zavisnosti od trajanja lečenja, kako se deca razvijaju normalnije, jer je dalja neurodegeneracija blokirana ili usporena. Ispitanici u ovom ispitivanju su primali nusinersen u proseku dve ili više godina, što je daleko u vremenskom periodu u kojem su samo skromni dobici povezani sa nusinersenom (Mercuri et al. (2018) N Engl J Med 378: 625; Finkel et al. (2017) N Engl J Med 377:1723). Na osnovu ove pozadine terapije usmerene na SMN, prosečno poboljšanje od 7,1 poena u HFMSE rezultatima primeć eno kod mlađih, ranije lečenih nehodaju ć ih ispitanika koji su primali visoke doze apitegromaba je superiornije od onog primeć enog u dugoročnim studijama prać enja nusinersena.
[0577] Nehodajuć i ispitanici starosti od 5 do 21 godine (n=14) postigli su poboljšanja početnih HFMSE rezultata za ≥3 poena (n=4, 29%). Hodajuć i ispitanici starosti 5-21 godine (n=23) postigli su poboljšanja početnih RHS rezultata za ≥3 poena (n=5, 22%). Kao što je napred navedeno, svako poveć anje ili stabilizacija HFMSE rezultata je poboljšanje u odnosu na uporedive kohorte sa prirodnim tokom bolesti, koje su pokazale progresivno smanjenje. Usporavanje progresije bolesti i stabilizacija toka bolesti smatraju se klinički značajnim od strane pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3 i njihovih negovatelja (Mercuri et al. (2016) Neuromuscul Disord 26:126-131; Kaufmann et al. (2012) Neurology 79:1889-1897). Promena od 3 poena u HFMSE rezultatu predstavlja klinički značajnu promenu koja uključuje dve ili tri veštine. Poboljšanje od 6 poena odražava poboljšanja u tri do šest veština. Poboljšanja u motoričkim veštinama uključuju, npr. kontrolu trupa prilikom kotrljanja ili sedenja i prelazak iz ležanja u sedenje ili poboljšanu konsolidaciju funkcija što omoguć ava bolju manevarsku sposobnost, i prelazak i integraciju proksimalnih i distalnih funkcija koje omoguć avaju napredniju upotrebu njihovih trenutnih motoričkih veština, npr. Sedenje bez podrške ili puzanje (Roualt et al. (2017) Neuromusul Disord 27:428-438).
[0578] Kao što je napred navedeno, nije postojala veza između trajanja lečenja nusinersenom i odgovora na lečenje apitegromabom. Pored toga, promene u rezultatima motoričkih funkcija bile su uporedive za subjekte u ambulatornoj grupi, bilo da su bili na monoterapiji apitegromabom ili apitegromabom sa nusinersenom, što pruža još dodatne dokaze o efikasnosti lečenja apitegromabom.
[0579] [0438] Lečenje apitegromabom u kombinaciji sa nusinersenom pokazalo je koristi apitegromaba koje prevazilaze efekte samog nusinersena. Nije primeć ena korelacija između trajanja prethodne terapije nusinersenom i poboljšanja u rezultatima HFMSE testa tokom 12 meseci. Takođe, obe grupe sa doziranjem, 2 mg/kg i 20 mg/kg, pokazale su ranu korist u motoričkim rezultatima. Pored toga, već a latencija kohorte sa niskom dozom dodatno podržava efekte koji se mogu pripisati apitegromabu.
[0581] Statistička analiza
[0583] Krajnje tačke bezbednosti i efikasnosti analizirane su na 12 meseci po grupama, doznim grupama, kombinacijama doza u grupi i da li je terapija usmerena na SMN bila uključena u režim lečenja. Vitalni znaci i laboratorijski ishodi su procenjeni korišć enjem uparenih t-testova unutar grupa lečenja, neuparenih t-testova između doza u Grupi 1 i dvostrani intervali poverenja od 95% (Cls) su izračunati za uparene i neuparene razlike.
[0584] Učestalost TEAE je procenjena korišć enjem egzaktnog binomnog testa za pojedinačne grupe i Fišerovog egzaktnog testa za upoređivanje ispitanika sa niskom i visokom dozom u Grupi 1. Primarni krajnji pokazatelji efikasnosti su analizirani korišć enjem uparenih t-testova unutar grupa. Kontinuirani krajnji pokazatelji su analizirani korišć enjem uparenih t-testova unutar grupa i izračunati su odgovaraju ć i dvostrani intervali poverenja od 95% (Cis). Izvršeni su neupareni t-testovi za analizu između grupa u Grupi 1 i izračunat je dvostrani interval poverenja od 95%. Proporcija i 95% interval poverenja na osnovu Vilsonove metode su izračunati za binarne krajnje pokazatelje. Kontinuirane krajnje tačke su dalje istražene longitudinalnim modelima koji se bave populacijom i varijacijama ispitanika sa vremenom, dozom i interakcijom doza-vreme kao kovarijablama sa godinama, trajanjem lečenja usmerenog ka SMN-u, ciljano trajanje lečenja i rezultati skrininga HFMSE dodati kao potencijalne kovarijable za ishode Grupe 1.
[0585] Rezultati skrininga HFMSE dodati su kao potencijalne kovarijable za ishode Grupe 1.
[0586] Sprovedene su unapred određene privremene analize za procenu početne izloženosti leku (PK) i angažovanja cilja (PD). Za Grupe 2 i 3, analiza je sprovedena nakon što je približno četiri ispitanika u svakoj grupi primilo najmanje dve doze apitegromaba. Za Grupu 1, analiza je sprovedena nakon što je približno šest ispitanika primilo najmanje dve doze apitegromaba. Na osnovu rezultata privremene analize i dostupnih podataka o bezbednosti, nivoi doza specifični za grupu mogli su se promeniti, ali je učestalost doziranja tokom četiri nedelje ostala konstantna.
[0588] Primer 2. Studija lečenja apitegromabom u trajanju od dvadeset četiri meseca kod ispitanika sa kasnijim početkom SMA
[0590] Rezime
[0592] Nepokretni ispitanici sa SMA tipa 2 i 3 starosti između 2 i 21 godine koji su lečeni apitegromabom i odobrenom terapijom usmerenom na SMN tokom 24 meseca pokazali su održivo i trajno poboljšanje motoričke funkcije mereno srednjom promenom od početne vrednosti u HFMSE i RULM rezultatima. Nisu identifikovani novi bezbednosni rizici nakon 24 meseca lečenja. Farmakokinetički i farmakodinamički podaci bili su u skladu sa klinički posmatranim odgovorom na dozu tokom 24 meseca i potvrdili su angažovanje cilja apitegromaba. Doza od 20 mg/kg (visoka) je nadmašila dozu od 2 mg/kg (niska), međutim, kada su ispitanici koji su primali nisku dozu prebačeni na visoku dozu, razlika u performansama motoričke funkcije se smanjila. Merenja aktivnosti svakodnevnog života, umora i izdržljivosti u ovoj studiji pružila su prvi dokaz o održivom poboljšanju kvaliteta života pacijenata sa SMA.
[0594] Demografski podaci o otvorenom produženju studije
[0596] Pedeset sedam od 58 ispitanika iz faze 2 ispitivanja opisanog u Primeru 1 izabralo je da nastavi lečenje u otvorenom produženom periodu koji je produžio period lečenja od 12 meseci na 24 meseca. 55 ispitanika je završilo produženi period od 24-25 meseci, a svi su primali apitegromab u dozi od 20 mg/kg svake četiri nedelje na otvoreni način. Demografski podaci i osnovne karakteristike ovih ispitanika prikazani su u Tabeli 15.
[0597] Tabela 15. Demografski podaci i osnovne karakteristike ispitanika u produženom ispitivanju
[0598] Nehodajući Hodajući Starost 5-21 Starost ≥ 2 Starost 5-21 Tip 2/3 Tip 2 Tip 3
[0600] 20 mg/kg 2 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg nusinersen nusinersen nusinersen monoterapija nusinersen N (dozirano) 15 10 10 11 12 Prosečna starost 11.7 (8, 19) 4.1 (2, 6) 3.8 (2, 6) 12.1 (7, 19) 13.1 (7, 21) pri skriningu (min,
[0601] max)
[0602] Nusinersena na 5.1 (2, 9) 5.5 (2, 9) 5.4 (3, 8) NA 5.6 (2, 8) početku doze
[0603] Prekidi lečenja 1 0 0 0 2 Skolioza (n, %) 11, 73.3 4, 40 3, 30 7, 63.6 4, 33.3 Kontrakture (n, %) 13, 86.7 8, 80 4, 40 6, 54.5 7, 58.3 Prosečan RHS NA NA NA 47.6 (26, 63) 51.3 (43, 62) rezultat (min, max)
[0604] Prosečan HFMSE 22.7 (13, 39) 26.1 (12,44) 23.5 (14, 42) NA NA rezultat (min, max)
[0606] Nehodajuć i subjekti su razmatrani u dve kohorte: (1) tip 2/3, uzrasta 5-21 godine, koji su započeli terapiju nusinersenom sa 5 godina ili kasnije; i (2) tip 2, uzrasta ≥2 godine, koji su započeli terapiju nusinersenom pre 5 godina. Hodajuć a kohorta se sastojala od subjekata tipa 3 uzrasta 5-21 godine, od kojih su neki lečeni apitegromabom kao monoterapijom, a neki su lečeni apitegromabom i nusinersenom, kao što je prikazano u Tabeli 15.
[0608] Bezbednost
[0610] Nisu identifikovani novi bezbednosni rizici tokom 24 meseca lečenja, kao što je prikazano u Tabeli 16. Učestalost i vrste neželjenih događaja koji se javljaju tokom lečenja (TEAEs) bili su u skladu sa osnovnom bolešć u i terapijama usmerenim na SMN. Nisu prijavljeni smrtni slučajevi ili neočekivane ozbiljne neželjene reakcije. Ukupno je prijavljeno 14 ozbiljnih TEAEs tokom perioda lečenja od 24 meseca; Sve su istraživači ispitivanja procenili kao nepovezane sa apitegromabom. Pet najčešć ih TEAE bili su glavobolja, pireksija, infekcija gornjih disajnih puteva, kašalj i nazofaringitis; uglavnom su bili blage do umerene težine, što je u skladu sa onim iz ranijeg 12-mesečnog perioda ispitivanja.
[0612] Tabela 16. TEAE primeć ene tokom 24 meseca lečenja apitegromabom
[0613] Neželjeni događaji koji se javljaju Apitegromab 2 Apitegromab 20 Ukupno (n=58) prilikom lečenja (TEAE) mg/kg (n=10) mg/kg (n=48) n (%) n (%) n (%)
[0614] Bilo koji TEAE 10 (100) 45 (993.8) 55 (94.8) Bilo koji ozbiljan TEAE 3 (30) 11 (22.9) 14 (24.1) Bilo koji TEAE koji je doveo do 0 (0.0) 1 (2.1) 1 (1.7) prekida uzimanja leka
[0615] Bilo koji TEAE stepena 3 ili više 2 (20) 9 (18.8) 11 (19) Efikasnost
[0617] Nehodajuć i ispitanici su nastavili da poboljšavaju motoričke funkcije tokom 24 meseca lečenja apitegromabom. Post hok analiza je objedinila ispitanike iz obe nehodajuć e kohorte, tj. nehodaju ć e pacijente iz kohorte koja je započela lečenje nusinersenom pre pete godine i kohorte koja je započela terapiju nusinersenom u dobi od pet godina ili više. Ovi ispitanici su imali 2-12 godina i lečeni su apitegromabom u dozi od 2 mg/kg ili 20 mg/kg. Ova objedinjena kohorta se sastojala od 16 ispitanika, od kojih je 50% započelo terapiju nusinersenom pre pete godine, a 50% je započelo terapiju nusinersenom u dobi od pet godina ili više. Analiza osetljivosti je isključila sve podatke o HFSME nakon operacije skolioze izvršene tokom studije. Nisu isključeni ispitanici koji su propustili doze apitegromaba zbog ograničenja pristupa COVID mestima (Crawford et al (2022) TOPAZ extension: 24 month efficiency and safety of apitegromab in patients with later-onst Spinal Muscular Atrophy (type 2 and type 3 SMA), predstavljeno na Cure SMA, jun 2022).
[0618] Slika 2A pokazuje da je prosečna promena u odnosu na početnu vrednost HFSME (95% CI) nakon 12 meseci bila poveć anje od 3,6 poena, a nakon 24 meseca pove ć anje od 4,4 poena.
[0619] Slika 2B pokazuje da je prosečna promena RULM (95% CI) nakon 12 meseci bila poveć anje od 1,3 poena, a nakon 24 meseca poveć anje od 2,3 poena. Pove ć anje RULM-a ve ć e ili jednako jednom poenu prime ć eno je kod 48% ovih ispitanika nakon 12 meseci i kod 67% nakon 24 meseca. Poveć anje RULM-a ve ć e ili jednako dvopoenskoj vrednosti primeć eno je kod 40% ovih ispitanika nakon 12 meseci i kod 50% nakon 24 meseca.
[0620] Komplikacije slabosti SMA, kao što su kontraktura i skolioza, akumuliraju se tokom progresije bolesti i mogu ograničiti poboljšanja funkcionalnih sposobnosti. Pokazalo se da operacija skolioze negativno utiče na motoričke sposobnosti kod pacijenata sa SMA. Danavej Jang i dr. (2020) J Neuromusc Dis 7:183 primetili su da je 14/17 pacijenata sa SMA izgubilo više od tri poena na HFMSE skali, procenjeno najmanje tri meseca nakon operacije; preostala tri pacijenta su imala minimalne promene. Oni koji su izgubili više od tri poena imali su prosečan gubitak od 12,1 poena (SD=8,9).
[0621] Tabela 17 prikazuje ova poboljšanja kod nehodajuć ih ispitanika tipa 2/3 starosti 2-21 godine lečenih apitegromabom i nusinersenom.
[0623] Tabela 17. Promena HFMSE i RULM kod ispitanika tipa 2/3 starosti 2-21 godine.
[0625]
[0628] Post hoc posmatranje pokazalo je inverznu vezu između dve nizvodne komplikacije težine SMA (kontrakture i skolioza) i promene od početnih vrednosti na odgovarajuć im primarnim funkcionalnim motoričkim skalama. U vreme uključivanja, svaka postojeć a skolioza ili kontrakture morale su biti stabilne tokom prethodnih šest meseci i, na osnovu kliničke procene, očekivalo se dać e biti stabilne tokom trajanja studije. Ova ograničenja su imala za cilj da ograniče zbunjujuć e faktore merljivog efekta apitegromaba tokom studije. U svim grupama 1-3 zajedno, 66% ispitanika je imalo kontrakture, a 50% je imalo skoliozu. Ispitanici u grupama 1 i 2 sa nehodajuć om SMA bez prisustva skolioze i kontraktura na početku studije (65% i 40% objedinjenog odsustva na početku, respektivno) približili su se prosečnim promenama poboljšanja motoričke funkcije od šest poena u poređenju sa dva poena kod ispitanika sa skoliozom i kontrakturama u vreme uključivanja. Subjekti u grupi sa ambulantnom SMA tipa 3 (zajednički subjekti mereni pomoć u RHS skale) bez skolioze i kontraktura (52% i 50% odsustva na početku, respektivno) približili su se poveć anju od jednog, 5 poena u RHS skali, dok su oni sa skoliozom ili kontrakturama u vreme uključivanja imali smanjenje od minus jednog poena.
[0629] Pokretni ispitanici koji su primali apitegromab monoterapiju stabilizovali su svoju motoričku funkciju tokom perioda lečenja od 24 meseca. Obično se očekuje da ć e se ovi ispitanici pogoršati ako se ne leče ili leče samo nusinersenom (Yang et al. (2022) Adv Ther 39:1915). Njihova srednja promena u RHS (95% CI) nakon 12 meseci bila je smanjenje od 0,3 poena, a nakon 24 meseca smanjenje od 1,8 poena. Nakon 12 meseci 22% je postiglo poveć anje od tri poena ili više u odnosu na početnu vrednost RHS, a nakon 24 meseca 24% je postiglo pove ć anje od tri poena ili više u odnosu na početnu vrednost.
[0630] Pokretni ispitanici koji su primali i apitegromab i nusinersen, a za koje se takođe obično očekivalo pogoršanje, takođe su stabilizovali svoju motoričku funkciju tokom 24 meseca. Njihova srednja promena u RHS (95% CI) nakon 12 meseci bila je smanjenje od 0,3 poena, a nakon 24 meseca smanjenje od 0,7 poena. Nakon 12 meseci 17% je postiglo poveć anje RHS-a ve ć e ili jednako tri poena u odnosu na početnu vrednost, a nakon 24 meseca 20% je postiglo poveć anje od tri poena ili više u odnosu na početnu vrednost.
[0631] Dalji dokaz trajnosti terapijskog efekta apitegromaba je korelativni odnos između dve mere motoričke funkcije, HFSME i RULM, i poveć anje te korelacije tokom vremena. Slika 3 pokazuje da je, tokom dve godine, već ina nehodaju ć ih ispitanika poboljšala svoje HFMSE i RULM rezultate i nakon 12 meseci (slika 3A) i nakon 24 meseca (slika 3B). Korelacija između dve mere nakon 12 meseci bila je r=0,28, p=0,1216; ovo se poveć alo na r=0,58, p=0,0011 nakon 24 meseca. Ovo poveć anje pokazuje da lečenje apitegromabom pruža dodatne dobitke u motoričkim funkcijama u drugoj godini lečenja, iznad onih postignutih u prvoj godini.
[0632] Mlađi, nepokretni ispitanici u slepoj grupi sa visokom u odnosu na nisku dozu (Tip 2, starost ≥2) pružili su dodatne dokaze o specifičnoj koristi od lečenja apitegromabom. Oni u grupi sa visokom dozom imali su već e rezultate HFSME i RULM od onih u grupi sa niskom dozom. Međutim, kada su prešli na visoku dozu, razlika u učinku se smanjila (Slika 4). Kako je sve više ispitanika prešlo na višu dozu, razlika i u HFMSE i u RULM je nastavila da se smanjuje, i do 104. nedelje, kada su svi ispitanici koji su primali dozu od 2 mg/kg prešli na 20 mg/kg, ishodi su bili slični.
[0633] Tokom dve godine lečenja apitegromabom, poboljšanje HFSME je koreliralo sa godinama kod ispitanika sa tipom 2 i nehodajuć im tipom 3, pri čemu su mlađi ispitanici pokazali ve ć i porast HFMSE rezultata u odnosu na početne vrednosti nego stariji ispitanici (Slika 5). Nakon prilagođavanja za starost, početna težina ispitanika nije bila u korelaciji sa promenom HFMSE.
[0634] U drugoj godini lečenja apitegromabom, angažovanje cilja je nastavilo da korelira sa poboljšanjima motoričke funkcije, tj. nastavilo je da pruža farmakodinamički marker za efikasnost. I količina latentnog miostatina i promena latentnog miostatina, kada se normalizuju na starost u kojoj je ispitanik započeo lečenje, pružile su farmakodinamički marker poboljšanja motoričke funkcije, kao što je prikazano na Slici 6A. Linearni regresioni grafikon promene od početne vrednosti HFSME rezultata kao funkcije koncentracije latentnog miostatina pokazao je da je korelacija bila veoma značajna (p=0,0003, n=30). Kao što je prikazano na Slici 6A.
[0635] 6B, grafikon linearne regresije promene od početne vrednosti u HFSME rezultatu kao funkcija promene latentnog miostatina pokazao je da je korelacija takođe bila veoma značajna (p=0,0070, n=22).
[0637] Kvalitet života
[0639] Sledeć i rezultati pokazuju da je apitegromab prvi pristup SMA usmeren na miši ć e koji pruža poboljšanja kvaliteta života kod pacijenata sa SMA. Ova poboljšanja su pored bilo kojih poboljšanja koja se mogu primetiti uz pozadinski tretman regulatorom SMN (SMN terapija).
[0640] Kvalitet života je procenjen merama aktivnosti svakodnevnog života (ADL) i umora. Aktivnosti svakodnevnog života su merene skalom Pedijatrijske evaluacije invaliditeta (PEDI-CAT). Umor je meren i Sistemom za merenje informacionih rezultata prijavljenih od strane pacijenata (PROMIS) i Testom izdržljivosti sa blokovima i kutijama (ESBBT).
[0641] PEDI-CAT je merio pedijatrijsko funkcionisanje u svakodnevnim aktivnostima i mobilnosti. Ocenjuje se na skali od 1 do 4, gde 1 znači da ispitanik nije u stanju da obavlja, a 4 znači da ispitanik lako može da obavi zadatak. Nehodajuć i ispitanici tipa 2 starosti ≥2 godine koji su započeli lečenje nusinersenom pre pete godine života poboljšali su svoje rezultate aktivnosti svakodnevnog života u proseku za 1,9 poena iznad početne vrednosti nakon 12 meseci i 3,0 poena iznad početne vrednosti nakon 24 meseca. Ovi ispitanici su poboljšali svoje rezultate mobilnosti u proseku za 0,4 poena iznad početne vrednosti nakon 12 meseci i u proseku za 2,6 poena iznad početne vrednosti nakon 24 meseca. Nehodajuć i ispitanici tipa 2 i 3 starosti 5-21 godine koji su započeli lečenje nusinersenom su poboljšali svoje rezultate aktivnosti svakodnevnog života u proseku za 0,9 poena iznad početne vrednosti nakon 12 meseci i 0,7 poena iznad početne vrednosti nakon 24 meseca. Pokretni ispitanici tipa 3 starosti 5-21 godine poboljšali su svoje rezultate aktivnosti svakodnevnog života u proseku za 2,8 poena iznad početne vrednosti nakon 12 meseci i 1,8 poena iznad početne vrednosti nakon 24 meseca.
[0642] Efekat apitegromaba na aktivnosti svakodnevnog života i domene mobilnosti PEDI-CAT-a za objedinjenu kohortu ispitanika sa tipom 2 i nehodajuć im tipom 3, kao što je gore opisano za studije efikasnosti, prikazan je na slici 7. Promena od početne vrednosti i ADL-a i mobilnosti nastavila je da raste u drugoj godini lečenja.
[0643] PROMIS je mera umora koju su prijavili pacijenti. Skala se kreć e od blagog subjektivnog ose ć aja umora do iscrpljujuć ih i trajnih ose ć aja iscrpljenosti. Niži rezultati odražavaju manji umor. Roditelji daju rezultate za ispitanike mlađe od pet godina, ispitanici daju rezultate ako imaju 18 ili više godina, a mogu dati i rezultate ispitanika starosti 5-17 godina.
[0644] [0463] Nehodajuć i subjekti tipa 2 starosti ≥2 godine koji su započeli lečenje nusinersenom pre pete godine života snizili su svoje PROMIS rezultate u proseku za 5,5 poena od početne vrednosti nakon 12 meseci i u proseku za 5,0 poena od početne vrednosti nakon 24 meseca. Nehodajuć i subjekti tipa 2 i 3 starosti 5-21 godine koji su započeli lečenje nusinersenom nakon pete godine života snizili su svoje rezultate u proseku za 0,6 poena od početne vrednosti nakon 12 meseci i u proseku za 1,3 poena od početne vrednosti nakon 24 meseca. Pokretni subjekti tipa 3 starosti 5-21 godine snizili su svoje rezultate u proseku za 3,2 poena od početne vrednosti nakon 12 meseci i u proseku za 4,5 poena od početne vrednosti nakon 24 meseca.
[0645] Efekat apitegromaba na umor, mereno pomoć u PROMIS-a, za objedinjenu kohortu ispitanika sa tipom 2 i nehodajuć ih 15 ispitanika sa tipom 3, kao što je gore opisano za studije efikasnosti, prikazan je na slici 8. Promena od početne vrednosti rezultata umora nastavila je da se smanjuje u drugoj godini lečenja, što odražava smanjenje umora kod ispitanika.
[0646] Rezultati PEDI-CAT i PROMIS su sumirani u Tabeli 18. Rezultati uključuju intervale poverenja od 95% i broj ispitanika po grupi.
[0648] Tabela 18. Poboljšanja u aktivnostima svakodnevnog života, mobilnosti i umoru
[0650]
[0653] ESBBT je alat za merenje mišić ne izdržljivosti koji pruža meru koliko brzo se ispitanik umara. To je prvi validirani i osetljivi test zamaranja za proksimalnu funkciju ruke kod SMA i, dodavanjem dimenzije izdržljivosti, dopunjuje druge mere ishoda koje se fokusiraju na motoričke funkcije ruke, kao što je RULM (Mazzone et al. (2017) Muscle Nerve 55:869-874). Poboljšanja u proksimalnoj funkciji ruke ukazuju na poboljšanje kvaliteta života u vezi sa samostalnošć u i izdržljivoš ć u. Od ispitanika je zatraženo da pojedinačno pomera blokove iz jedne kutije u drugu tokom jednog minuta; pomeranje već eg broja blokova ukazuje na ve ć u miši ć nu izdržljivost. Nehodaju ć i subjekti sa SMA tipa 2 i tipa 3 starosti 5-21 godine koji su primali nusinersen nakon pete godine pokazali su poveć anje ESBBT rezultata od 280,8 poena u odnosu na početnu vrednost (95% Cl -22,7-584,2; n=8) nakon 12 meseci lečenja apitegromabom i poveć anje od 147,9 poena u odnosu na početnu vrednost (95% Cl 0,6-295,2; n=8) nakon 24 meseca lečenja apitegromabom. Subjekti koji su propustili tri uzastopne doze apitegromaba su isključeni. Poveć anje tokom perioda lečenja od 12 i 24 meseca je u skladu sa pove ć anom motoričkom funkcijom ruke merenom RULM-om.
[0654] Kvalitet života je takođe procenjen sprovođenjem kvalitativnih intervjua sa dvanaest nehodajuć ih subjekata sa SMA tipa 2 i tipa 3 dok su bili uključeni u 24-mesečno produženje, ili njihovim negovateljima. Obučeni ispitivači su sproveli detaljne intervjue za izazivanje koncepata sa ispitanicima uzrasta 12-21 godine ili negovateljima ispitanika uzrasta 4-13 godina. Polustrukturirani vodič za intervju bio je usmeren na percepcije i iskustva ispitanika sa SMA i njihovim lečenjem apitegromabom. Učesnici su pitani o promenama koje su možda doživeli ili primetili tokom studije i njihovom iskustvu sa bilo kakvim značajnim koristima od lečenja. Konkretno, učesnici su ispitani o fizičkom funkcionisanju, socijalnom uticaju i emocionalnom uticaju. Tokom intervjua, ispitanici su pitani o specifičnim simptomima i...da li je simptom primeć en pre uključivanja u TOPAZ ispitivanje, da li je počeo tokom ispitivanja, i učestalost i težina simptoma, kao i promene koje su rezultat ispitivanja.
[0655] [0468] Ispitanici ili njihovi staratelji prijavili su znake i simptome koje su iskusili pre uključivanja u studiju faze 2. Učestalost simptoma bulbarne funkcije bile su respiratorne infekcije (10/12); upotreba pomagala (9/12); nemoguć nost kašljanja ili čiš ć enja plu ć nih sekreta (7/12); teško ć e sa disanjem (5/12); teško ć e sa hranjenjem/gutanjem (3/12); teškoć e sa govorom (2/12); i hrkanje (1/12). Učestalost simptoma miši ć a i ravnoteže bila je mišić na slabost (12/12), problemi sa ravnotežom 11/12; zategnuti miši ć i i tetive (7/12); tonus mišić a (5/12); i teško ć e sa žvakanjem ili osmehivanjem (3/12). Učestalost simptoma pražnjenja bile su teško ć e sa mokrenjem (1/12); i teškoć e sa crevima (7/12). Subjekti su takođe prijavili druge uticaje SMA koje su iskusili pre studije. Učestalost uticaja SMA bila je umor (12/12) i bol (4/12).
[0656] Pored toga, subjekti ili njihovi staratelji prijavili su uticaje SMA koje su iskusili pre uključivanja u studiju. Učestalost uticaja bila je umor (12/12); fizičko funkcionisanje (11/12); zavisnost (11/12) svakodnevne aktivnosti (9/12); društvene aktivnosti (9/12); psihosocijalni i emocionalni (7/12) odnosi (5/12); i bol (4/12).
[0657] Tamo gde su simptomi prijavljeni kao problematični pre uključivanja u ispitivanje, subjektu ili staratelju je postavljeno pitanje da li je došlo do bilo kakvih promena tokom studije. Učestalost poboljšanja bulbarnih simptoma bile su respiratorne infekcije (5/9); upotreba pomagala (9/9); nemoguć nost kašljanja, čiš ć enja plu ć nih sekreta (7/7); teškoć e sa disanjem (2/6); teško ć e sa hranjenjem/gutanjem (3/3); teško ć e sa govorom (2/2); i hrkanje (1/1).
[0658] Učestalost poboljšanja simptoma mišić a i ravnoteže bila je slabost miši ć a (12/12), problemi sa ravnotežom (7/11); zategnuti mišić i i tetive (3/7); tonus miši ć a (5/5); i teško ć e sa žvakanjem ili osmehivanjem (3/3). Učestalost poboljšanja simptoma funkcije pražnjenja bila je teškoć a sa mokrenjem (1/1); i teško ć e sa crevima (5/7). Učestalost poboljšanja umora bila je (10/12), a bola (2/4).
[0659] Učestalost poboljšanja uticaja SMA bila je umor (12/12); fizičko funkcionisanje (7/11); zavisnost (7/11) svakodnevne aktivnosti (8/9); društvene aktivnosti (5/9); psihosocijalni i emocionalni (4/7) odnosi (3/5); i bol (4/12).
[0660] Za svaki simptom i svaki uticaj kod kojeg je prijavljena promena, od učesnika je zatraženo da oceni simptom na skali od 0 do 10, gde je nula bila neozbiljan, a deset izuzetno ozbiljan, kako pre ulaska u ispitivanje, tako i u vreme intervjua.
[0661] Rezultati analize simptoma su prikazani na slikama 9 A-D. Pronalazači su grupisali simptome u šest kategorija: (1) težina mišić ne funkcije; (2) težina umora; (3) težina bulbarne funkcije; (4) težina pražnjenja; (5) težina uticaja na svakodnevni život; i (6) težina socijalnog uticaja. Komponente svake grupe su prikazane kao par horizontalnih linija koje upoređuju težinu simptoma pre ulaska u studiju (pre) i 24 meseca nakon početka lečenja (posle).
[0662] Slika 9A prikazuje rezultate procene funkcionisanja mišić a. Pronalazači su grupisali merenja miši ć ne slabosti, napetosti mišić a, miši ć nog tonusa i finih miši ć nih veština u kategoriju težine miši ć ne funkcije. Devet od jedanaest učesnika prijavilo je rezultate za jednu ili više komponenti ove kategorije i ocenilo svaku na skali od 0-10. Svih devet učesnika koji su prijavili simptome povezane sa funkcijom mišić a prijavilo je da su bili manje teški nakon tretmana.
[0663] Slika 9B prikazuje rezultate procene umora. Pronalazači su grupisali merenja umora i mučnine u kategoriju težine umora. Osam od jedanaest učesnika prijavilo je rezultate za jednu ili više komponenti ove kategorije i ocenilo svaku na skali od 0-10. Svih osam učesnika koji su prijavili simptome povezane sa umorom prijavilo je da su bili manje teški nakon tretmana.
[0664] Slika 9C prikazuje rezultate procene bulbarne funkcije. Pronalazači su grupisali merenja kašlja, gutanja ili hranjenja, hrkanja, disanja i govora u kategoriju težine bulbarne funkcije. Sedam od jedanaest učesnika prijavilo je rezultate za jednu ili više komponenti ove kategorije i ocenilo svaku na skali od 0-10. Svih sedam učesnika koji su prijavili simptome povezane sa bulbarnom funkcijom prijavilo je da su bili manje teški nakon tretmana.
[0665] Slika 9D prikazuje rezultate procene pražnjenja. Pronalazači su grupisali merenja hitnosti i učestalosti mokrenja i promena creva u kategoriju težine pražnjenja. Četiri od jedanaest učesnika prijavila su rezultate za jednu ili više komponenti ove kategorije.d je ocenio svaki na skali od 0-10. Sva četiri učesnika koja su prijavila simptome vezane za pražnjenje prijavila su da su bili manje ozbiljni nakon tretmana.
[0666] Rezultati procene uticaja na svakodnevni život prikazani su na slikama 9E i 9F. Slika 9E prikazuje rezultate merenja zavisnosti, fizičkog funkcionisanja, ravnoteže, dnevnih aktivnosti, mobilnosti, sna, premeštanja i padova. Deset od jedanaest učesnika prijavilo je rezultate za jednu ili više komponenti ove kategorije i ocenilo svaku na skali od 0-10. Svih deset učesnika koji su prijavili simptome vezane za ove uticaje na svakodnevni život prijavilo je da su bili manje ozbiljni nakon tretmana.
[0667] Slika 9F prikazuje rezultate procene društvenih uticaja. Pronalazači su grupisali merenja društvenih odnosa i samopouzdanja u kategoriju težine društvenog uticaja. Pet od jedanaest učesnika prijavilo je rezultate za jednu ili više komponenti ove kategorije i ocenilo svaku na skali od 0-10. Svih pet učesnika koji su prijavili simptome povezane sa uticajima na svakodnevni život ukazivali su da su bili manje teški nakon tretmana.
[0668] Lečenje apitegromabom kod ispitanika lečenih nusinersenom bilo je povezano sa trajnim poboljšanjima u ishodima funkcije i percipiranog umora koje su prijavili pacijenti/negovatelji, mereno PROMIS-om tokom 36 meseci kod ispitanika sa SMA tipa 2 i nepokretnom SMA tipa 3. Motorna funkcija, procenjena HFMSE i RULM, pokazala je trajna poboljšanja kod ispitanika sa SMA tipa 2 i nepokretnom SMA tipa 3 tokom 36 meseci.
[0669] Primer 3. Faza 3 studije apitegromaba i terapije usmerene na SMN kod ispitanika sa kasnijom pojavom spinalne mišić ne atrofije
[0671] SAPPHIRE (ClinicalTrials.gov identifikator: NCT05156320) je randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje faze 3. Svrha je da se proceni bezbednost i efikasnost apitegromaba za poboljšanje motoričke funkcije kod ispitanika sa kasnijom pojavom spinalne mišić ne atrofije (SMA) koji primaju osnovnu terapiju nusinersenom ili risdiplamom. Pokazalo se da terapije regulatorima preživelih motornih neurona (SMN) značajno poboljšavaju kliničke ishode sprečavanjem ili smanjenjem pada motoričke funkcije, međutim, ispitanici i dalje pate od značajnog motoričkog funkcionalnog ošteć enja jer se ciljane terapije regulatorima SMN fokusiraju na puteve zavisne od SMN i ne utiču direktno na skeletne mišić e kako bi preokrenule atrofiju koja se već dogodila. Shodno tome, ostaje nezadovoljena medicinska potreba za komplementarnom terapijskom terapijom usmerenom na mišić e koja može da reši problem atrofije miši ć a i time poboljša motoričku funkciju kod osoba sa SMA. Zahvaljujuć i svom novom mehanizmu delovanja kao selektivnog inhibitora aktivacije miostatina, apitegromab ima potencijal da proizvede klinički značajan efekat na motoričku funkciju kod široke populacije od osoba sa SMA koje se leče osnovnim terapijama za poveć anje regulatora SMN.
[0672] Ovo ispitivanjeć e biti sprovedeno kod osoba starosti 2-21 godine pri skriningu, kojima je dijagnostikovana kasnija SMA (tj. SMA tipa 2 i tipa 3) i koje primaju odobrenu terapiju za poveć anje regulatora SMN kako bi se potvrdila efikasnost i bezbednost apitegromaba kao dodatne terapije uz nusinersen i procenila efikasnost i bezbednost apitegromaba kao dodatne terapije uz risdiplam. Pošto i nusinersen i regulator SMN-a, risdiplam, leče nedostatak SMN proteina poveć avanjem proizvodnje funkcionalnog SMN proteina, prethodno objavljeni pozitivni rezultati primeć eni sa nusinersenom podržavaju istraživanje apitegromaba kao dodatne terapije i nusinersenu i risdiplamu.
[0674] Populacija pacijenata
[0676] Ispitanici ć e ispunjavati unapred određene kriterijume za uključivanje, koji uključuju da imaju između 2 i 21 godine pri skriningu i da imaju očekivani životni vek od najmanje dve godine od skrininga. Moraju imati dokumentovanu dijagnozu 5q SMA i da im je dijagnostikovan kasniji početak, tj. SMA tipa 2 ili tipa 3, pre nego što prime nusinersen ili risdiplam. Ispitanici moraju biti nepokretni pri skriningu i sposobni da samostalno sede u skladu sa motoričkim prekretnicama SZO pri skriningu. Ispitanici moraju biti završili najmanje deset meseci doziranja nusinersena ili najmanje šest meseci doziranja risdiplama pre skrininga. Ispitanici moraju imati HFMSE rezultat ≥10 i ≤45 prilikom skrininga i nemaju fizička ograničenja koja bi ih sprečila da se podvrgnu merenjima ishoda motoričke funkcije. Ispitanici moraju biti u moguć nosti da primaju infuzije leka koji se proučava i daju uzorke krvi intravenozno, a ženski ispitanici reproduktivnog doba moraju se složiti da se pridržavaju kontracepcije.
[0677] Kriterijumi za isključenje uključuju primanje onasemnogena abeparvovek-ksioi u bilo kom trenutku; prethodni tretman apitegromabom; prethodnu istoriju teške reakcije preosetljivosti ili netolerancije na SMN terapije; i prethodnu istoriju reakcije preosetljivosti na monoklonsko antitelo ili rekombinantni protein koji nosi Fc domen, apitegromab ili pomoć ne supstance apitegromaba. Kriterijumi za isključenje takođe uključuju zahtev za invazivnom ventilacijom ili traheostomijom; nutritivni status koji nije bio stabilan tokom poslednjih šest meseci i ne očekuje se da ć e biti stabilan tokom celog ispitivanja; medicinsku potrebu za gastričnom/nazogastričnom sondom za hranjenje, gde se već ina obroka daje ovim putem; i ve ć e ortopedske ili druge interventne procedure, uključujuć i operaciju kičme ili kuka, koje mogu značajno ograničiti mogu ć nost procene ispitanika na osnovu bilo kojih mera ishoda motoričke funkcije u roku od šest meseci pre skrininga ili očekivanih tokom ispitivanja. Kriterijumi za isključenje dalje uključuju lečenje drugim lekovima koji se ispituju u kliničkom ispitivanju u roku od tri meseca ili pet poluživota, šta god je duže, pre skrininga; upotrebu valproinske kiseline ili hidroksiureje u roku od 90 dana pre skrininga; upotrebu terapija sa potencijalno značajnim efektima na mišić e ili potencijalno značajnim neuromuskularnim efektima, osim odobrene terapije za miši ć no-miši ć ne neuromišić ne sisteme, u roku od 60 dana pre skrininga; upotrebu sistemskih kortikosteroida u roku od 60 dana pre skrininga (dozvoljeni su inhalacioni ili lokalni steroidi); bilo koje akutno ili komorbidno stanje koje ometa dobrobit ispitanika u roku od sedam dana pre skrininga, uključujuć i aktivnu sistemsku infekciju, potrebu za akutnim lečenjem ili posmatranje ispitanika iz bilo kog razloga; teške kontrakture ili skoliozu tokom skrininga; upotrebu hronične dnevne neinvazivne ventilacione potpore duže od 16 sati dnevno u dve nedelje pre doziranja, ili se očekuje da ć e redovno primati takvu ventilacionu potporu tokom celog ispitivanja; trudno ć a ili dojenje; i bilo koje drugo stanje ili klinički značajan laboratorijski rezultat ili EKG vrednost koja, po mišljenju istraživača, može ugroziti bezbednost ili usaglašenost, sprečiti ispitanika da uspešno završi ispitivanje ili ometati tumačenje rezultata.
[0678] Dizajn ispitivanja
[0680] Ispitivanje ć e obuhvatiti periode skrininga, lečenja i pra ć enja bezbednosti. Subjekti ć e biti randomizovani da primaju 10 mg/kg apitegromaba, 20 mg/kg apitegromaba ili placebo intravenskom (IV) infuzijom. Približno 204 muška i 5 ženskih ispitanika sa kasnijim početkom SMA bić e randomizovani ili u glavnu populaciju efikasnosti (2-12 godina pri skriningu) ili u istraživačku podpopulaciju (13-21 godina pri skriningu). Subjekti u glavnoj populaciji efikasnosti bić e randomizovani odvojeno od ispitanika u istraživačkoj podpopulaciji.
[0681] Za glavnu populaciju efikasnosti, približno 156 ispitanika koji imaju 2-12 godina u trenutku skrininga bić e randomizovano 1:1:1 dvostruko slepo da primaju apitegromab 10 mg/kg, apitegromab 20 mg/kg ili placebo svake četiri nedelje tokom perioda lečenja od 52 nedelje. Randomizacija za glavnu populaciju efikasnosti bić e stratifikovana prema vrsti osnovne terapije (npr. nusinersen ili risdiplam) i starosti pri početku terapije regulatorom smrN (≥5 i <5).
[0682] Za istraživačku podpopulaciju, najviše 48 ispitanika koji imaju 13-21 godinu u trenutku skrininga bić e randomizovano 2:1 dvostruko slepo da primaju apitegromab 20 mg/kg ili placebo svake četiri nedelje tokom perioda lečenja od 52 nedelje. Randomizacija za istraživačku subpopulaciju bić e stratifikovana prema vrsti osnovne terapije (npr.15 nusinersen ili risdiplam).
[0683] Tokom perioda skrininga (od dana -28 do dana -1) skrining i utvrđivanje podobnosti bić e sprovedeni nakon što je dat informisani pristanak. Mere ishoda skrininga motoričkih funkcija bić e sprovedene najmanje sedam dana pre prve doze.
[0684] Period lečenja počinje 1. dana. Nakon doziranja, ispitanici ć e biti pra ć eni na reakcije preosetljivosti i nakon svake doze, ispitanici ć e biti kontaktirani telefonom od strane centra u roku od sedam dana radi bezbednosne provere. Posete ispitanika na lokaciji ć e se obavljati svake četiri nedelje do kraja perioda lečenja. Procene aktivnosti u periodu lečenja obuhvatić e Pedijatrijski inventar za procenu invaliditeta - kompjuterski prilagođeni test (PEDI-CAT), kratki obrazac zamora iz sistema za merenje informacionih podataka o ishodima koje prijavljuju pacijenti (PROMIS), upitnik za procenu iskustva negovatelja sa neuromuskularnom bolešć u (ACEND) i skalu za procenu težine samoubistva Kolumbija-25 (C-SSRS), koja meri suicidalne ideje i ponašanje, kao i suicidalne ideje i ponašanje koje se javljaju tokom lečenja.
[0685] Dva nivoa doze (10 mg/kg i 20 mg/kg) bić e procenjena za glavnu populaciju efikasnosti u poređenju sa placebom. Eksploratorna podpopulacija ć e dobijati dozu od 20 mg/kg ili placebo svake četiri nedelje ili mesečno. Sve primene apitegromaba ć e se vršiti putem intravenske infuzije.
[0686] Svi ispitanici, uključujuć i i one randomizovane u placebo grupu, nastavi ć e da primaju odobreni tretman za SMA (tj. nusinersen ili risdiplam). Očekuje se da su ispitanici ostali na istoj osnovnoj terapiji za SMA najmanje deset meseci pre skrininga za nusinersen ili najmanje šest meseci pre skrininga za risdiplam i tokom celog trajanja ispitivanja. Ispitanici koji primaju nusinersen moraju primiti svoje doze održavanja najmanje 24 sata nakon primanja leka koji se ispituje, ili najmanje 14 dana pre bilo koje zakazane posete za primenu leka koji se ispituje. Bilo kakva promena u vremenu lečenja nusinersenom ispitanika koja bi se dogodila u roku od 14 dana pre zakazane primene leka koji se ispituje treba unapred razgovarati sa medicinskim monitorom.
[0687] Ispitanicima koji završe period lečenja (12-mesečne procene pri poseti 14) može se ponuditi opcija da se uključe u produženo ispitivanje u to vreme. Ispitanici koji odluče da se ne upišu u produženo ispitivanje bić e prać eni tokom 20-nedeljnog perioda pra ć enja bezbednosti nakon posete 14. Procene aktivnosti u periodu prać enja bezbednosti ć e takođe uključivati PEDI-CAT, PROMIS, ACEND upitnik i C-SSRS.
[0688] Ukupno učešć e pojedinačnog ispitanika u ispitivanju sastoja ć e se od približno četiri nedelje za skrining, 52 nedelje poseta ispitivanja i dvadeset nedelja prać enja bezbednosti.
[0689] Privremena analiza može se sprovesti kada najmanje 50% ispitanika u glavnoj populaciji efikasnosti završi procene posete 14. Ispitivanje može zahtevati ranu efikasnost u privremenoj analizi ako se pređe granica zasnovana na unapred određenoj alfa funkciji potrošnje. Ako se zahteva rana efikasnost, ispitivanje ć e biti prekinuto, raspodela lečenjać e biti otkrivena i za glavnu populaciju efikasnosti i za istraživačku podpopulaciju, a svim ispitanicima ć e biti ponuđena mogu ć nost da uđu u produženo ispitivanje. Ako se ne zahteva rana efikasnost, ispitivanje ć e se nastaviti kao dvostruko slepo randomizovano dok svi ispitanici u glavnoj populaciji efikasnosti ne završe 12-mesečne procene kako bi se dalje okarakterisao profil efikasnosti i bezbednosti.
[0690] Primarna analiza ovog ispitivanja bić e sprovedena koriš ć enjem podataka iz „glavne populacije efikasnosti“, tj. ispitanici koji su uzrasta od 2 do 12 godina u vreme skrininga. Fokusiranje na uzrast od 2 do 12 godina kao glavnu populaciju efikasnosti olakšava pouzdano ispitivanje, dok se ispitivanje efekta apitegromaba na širi uzrast može postić i analizom istraživačke podpopulacije u uzrastu od 13 do 21 godine.
[0692] Procene efikasnosti i bezbednosti
[0693] Mere ishoda motornih funkcija koje ć e se testirati su HFSME, WHO prekretnice motornog razvoja i RULM. Svi ispitanici ć e izvršiti HFSME, koji se sastoji od 33 stavke ocenjene na skali od 0, 1 i 2, gde 0 označava nesposobnost, 1 označava izvršenje sa modifikacijom ili adaptacijom, a 2 označava izvršenje bez modifikacije ili adaptacije. Svi ispitanici ć e takođe sprovesti procenu SZO motornih razvojnih prekretnica, koje predstavljaju skup od šest krupnih motornih prekretnica koje su univerzalne i fundamentalne za sticanje sposobnosti samostalnog hodanja. Ispitanici koji imaju najmanje 30 meseci u vreme skrininga sprovešć e RULM, procenu funkcije gornjih ekstremiteta od 19 stavki kod nepokretnih ispitanika, koja testira funkcije koje se odnose na svakodnevni život.
[0694] Procene bezbednosti ć e obuhvatati demografske podatke i medicinsku istoriju, vitalne znake, težinu i visinu, fizički pregled, elektrokardiogram i prikupljanje i dokumentovanje prateć ih lekova. Kliničko-laboratorijska ispitivanja ć e obuhvatati serumsku hematologiju, hematologiju, analizu urina i koagulaciju, uzimanje farmakokinetičkih i farmakodinamičkih uzoraka, trudnoć u i ADA testiranje; bi ć e sprovedena koriš ć enjem utvrđenih metoda. Pošto risdiplam distribuira i poveć ava SMN protein u centralnom nervnom sistemu, bi ć e sprovedeno interventno prać enje suicidalnih ideja i rizika od ponašanja. C-SSRS ć e se koristiti za subjekte uzrasta od šest godina i više, a verzija C-SSRS za veoma malu decu/kognitivno ošteć enu decu ć e se koristiti za subjekte uzrasta od četiri do pet godina.
[0695] Efikasnost apitegromaba ć e se proceniti promenom ukupnog HFMSE rezultata od početka do 12 meseci u poređenju sa placebom. Primarni ishod je razlika u srednjoj promeni HFMSE od početka do 12 meseci kod populacije namenjene za lečenje (ITT) u glavnoj populaciji efikasnosti lečenoj apitegromabom u odnosu na placebo. ITT populacija je definisana kao svi randomizovani subjekti u glavnoj populaciji efikasnosti, čak i ako subjekti ne primaju ispravan tretman ili na drugi način ne prate protokol. Primarna hipoteza od interesa je da li apitegromab 20 mg/kg ima superiornu efikasnost u poređenju sa placebom kod subjekata od 2 do 12 godina lečenih osnovnim terapijama za poveć anje SMN-a. Ako se pokaže superiornost sa grupom od 20 mg/kg, hipoteza o tome da li apitegromab 10 mg/kg ima superiornu efikasnost u poređenju sa placebom kod ispitanika od 2 do 12 godina lečenih sa pozadinskom SMA terapijom za poveć anje doze bi ć e testirana kako bi se odredila biološki optimalna doza.
[0696] Sekundarni krajnji cilj, udeo ispitanika sa promenom već om ili jednakom tri poena od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu nakon 12 meseci, bić e upoređen između grupe sa apitegromabom 20 mg/kg (i/ili 10 mg/kg) u odnosu na placebo korišć enjem logističkog modela, prilagođavaju ć i se za početni ukupni HFMSE rezultat i faktore stratifikacije pri randomizaciji.
[0697] Nakon završetka 12-mesečnog perioda lečenja, svim ispitanicima ć e biti ponuđena mogu ć nost uključivanja u otvorenu produženu studiju u kojoj ć e se bezbednost i podnošljivost apitegromaba dalje procenjivati, zajedno sa istraživačkom karakterizacijom dugoročne efikasnosti.
[0699] Farmakokinetika, farmakodinamika i imunogenost
[0701] Uzorci pune krvi bić e prikupljeni radi procene farmakokinetike (FK) apitegromaba, uključuju ć i merenje koncentracije u serumu, na danima perioda lečenja 1, 29, 113, 169, 225, 281, 337 i 365 i na kraju perioda prać enja. Nakon što se prikupe i analiziraju novi FK podaci, raspored FK uzoraka može se prilagoditi kako bi odražavao smanjenje broja uzoraka koji treba da se prikupe.
[0702] Puna krv ć e biti prikupljena za farmakodinamske studije (FD) i procene imunogenosti istovremeno sa prikupljanjem FK uzoraka. Poverljivost ispitanika ć e se održavati i informacije o koncentraciji apitegromaba koje bi razotkrile raspored lečenja neć e biti prijavljene istraživačkim centrima ili osoblju koje je razotkrilo raspored lečenja dok se raspored lečenja ne razotkrije. FD apitegromaba ć e biti procenjen merenjem koncentracije latentnog miostatina u serumu. Kada se prikupe i analiziraju novi podaci o farmakodinamičnoj diferencijali (PD), raspored PD uzoraka može se prilagoditi kako bi se odrazilo smanjenje broja uzoraka koji treba da se prikupe.
[0703] Uzorci seruma bić e testirani na antitela koja se vezuju za apitegromab i bi ć e prijavljen titar potvrđeno pozitivnih uzoraka. Mogu se izvršiti i druge analize kako bi se proverila stabilnost bilo kojih detektovanih antitela na apitegromab i/ili kako bi se dalje okarakterisala imunogenost apitegromaba. Detekcija i karakterizacija antitela na apitegromab bić e izvršena koriš ć enjem validirane metode ispitivanja. Svi uzorci prikupljeni za detekciju antitela na apitegromab takođe ć e biti procenjeni na koncentraciju apitegromaba u serumu kako bi se omoguć ilo tumačenje podataka o antitelima. Antitela mogu biti dalje okarakterisana i/ili procenjena na osnovu njihove sposobnosti da neutrališu aktivnost apitegromaba. Uzorci se mogu čuvati najviše petnaest godina ili u skladu sa lokalnim propisima nakon poslednje posete poslednjeg ispitanika kako bi se omoguć ila dalja analiza imunih odgovora na apitegromab.
[0705] Ciljevi i krajnje tačke
[0707] Glavna populacija za procenu efikasnosti
[0708] Cilj je proceniti efikasnosti apitegromaba u poređenju sa placebom korišć enjem HFMSE kod ispitanika starosti 2-12 godina. Krajnja tačka je promena početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu nakon 12 meseci.
[0709] Cilj je procena efikasnosti apitegromaba u poređenju sa placebom na osnovu broja ispitanika sa kliničkim poboljšanjem kod ispitanika starosti 2-12 godina. Krajnja tačka je udeo ispitanika sa promenom od ≥3 poena u odnosu na početnu vrednost u ukupnom HFMSE rezultatu nakon 12 meseci.
[0710] Cilj je procena efikasnosti apitegromaba u poređenju sa placebom merenjem promena u funkcijama gornjih ekstremiteta korišć enjem Revidiranog modula gornjih ekstremiteta (RULM) kod ispitanika starosti 2-12 godina. Krajnja tačka je promena od početne vrednosti u ukupnom RULM rezultatu nakon 12 meseci.
[0711] Cilj je proceniti efikasnost apitegromaba u poređenju sa placebom merenjem promena u broju prekretnica motoričkog razvoja Svetske zdravstvene organizacije (SZO) kod ispitanika starosti 2-12 godina. Krajnja tačka je promena od početne vrednosti u broju prekretnica motoričkog razvoja SZO postignutih nakon 12 meseci.
[0712] Cilj je dalje proceniti efikasnost apitegromaba u poređenju sa placebom procenom promena u dodatnim merama ishoda motoričke funkcije i promenama HFMSE u drugim unapred određenim vremenskim tačkama kod ispitanika starosti 2-12 godina. Krajnje tačke su (i) udeo ispitanika koji postižu različite veličine promene HFMSE rezultata od početne vrednosti nakon 12 meseci; (ii) udeo ispitanika koji postižu različite veličine promene RULM rezultata od početne vrednosti nakon 12 meseci; (iii) udeo ispitanika koji dostignu novu SZO prekretnicu u motoričkom razvoju u odnosu na početnu vrednost nakon 12 meseci; (iv) promenu od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu u drugim unapred određenim vremenskim tačkama; (v) promenu od početne vrednosti u ukupnom RULM rezultatu u drugim unapred određenim vremenskim tačkama; i (vi) promenu od početne vrednosti u broju SZO prekretnica u motoričkom razvoju postignutih u drugim unapred određenim vremenskim tačkama.
[0713] Cilj je procena efikasnosti apitegromaba u poređenju sa placebom merenjem promena od početne vrednosti u motoričkoj funkciji tokom perioda lečenja korišć enjem HFMSE kod ispitanika starosti 2-12 godina. Krajnja tačka je promena od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu tokom vremena tokom 12-mesečnog perioda lečenja.
[0714] Cilj je procena vremena do terapeutskog efekta apitegromaba u poređenju sa placebom korišć enjem HFMSE kod ispitanika starosti 2-12 godina. Krajnja tačka je vreme do terapeutskog efekta (promena ≥3 poena od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu) u poređenju između apitegromaba i placeba.
[0715] Cilj je proceniti efekte apitegromaba na invaliditet, zamor, suicidalne ideje i ponašanje koje je prijavio ispitanik/negovatelj kod ispitanika starosti 2-12 godina. Krajnje tačke su (i) promena od početne vrednosti u PEDI-CAT; (ii) promena od početne vrednosti u PROMIS upitniku o zamoru; (iii) promena od početne vrednosti u ACEND; i (iv) promena od početne vrednosti u C-SSRS.
[0717] Glavna populacija efikasnosti/eksplorativna podpopulacija
[0719] Cilj je proceniti bezbednost i podnošljivost apitegromaba kod svih randomizovanih ispitanika sa kasnijim početkom SMA koji prime najmanje jednu dozu apitegromaba. Krajnja tačka je incidenca neželjenih događaja koji se javljaju tokom lečenja (TEAEs) i ozbiljnih neželjenih događaja (SAEs) po težini.
[0720] Cilj je okarakterisati farmakokinetiku (PK) apitegromaba kod svih randomizovanih ispitanika sa kasnijim početkom SMA koji prime najmanje jednu dozu apitegromaba. Krajnja tačka je koncentracija apitegromaba u serumu iz uzoraka krvi.
[0721] Cilj je proceniti farmakodinamske (FD) efekte apitegromaba kod svih randomizovanih ispitanika sa kasnijim početkom SMA koji prime najmanje jednu dozu apitegromaba. Krajnja tačka je nivo koncentracije latentnog miostatina u cirkulaciji u uzorcima krvi.
[0722] Cilj je proceniti imunogenost apitegromaba kod svih randomizovanih ispitanika sa kasnijim početkom SMA koji prime najmanje jednu dozu apitegromaba. Krajnja tačka je prisustvo ili odsustvo antitela protiv leka (ADA) protiv apitegromaba u serumu iz uzoraka krvi.
[0723] Cilj je proceniti efikasnost apitegromaba u poređenju sa placebom koristeć i HFMSE kod ispitanika starosti 13-21 godine i kod ispitanika starosti 2-21 godine. Krajnja tačka je promena od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu nakon 12 meseci.
[0724] Cilj je procena efikasnosti apitegromaba u poređenju sa placebom na osnovu broja ispitanika sa kliničkim poboljšanjem kod ispitanika starosti 2-21 godine. Krajnja tačka je udeo ispitanika sa promenom od ≥3 poena u odnosu na početnu vrednost u ukupnom HFMSE rezultatu nakon 12 meseci.
[0725] Cilj je procena efikasnosti apitegromaba u poređenju sa placebom merenjem promena u funkciji gornjih ekstremiteta između početne vrednosti i kraja perioda lečenja korišć enjem RULM kod ispitanika starosti 13-21 godine i kod ispitanika starosti 2-21 godine. Krajnja tačka je promena početne vrednosti u ukupnom RULM rezultatu nakon 12 meseci.
[0726] Cilj je procena efikasnosti apitegromaba u poređenju sa placebom merenjem promena u broju prekretnica motoričkog razvoja SZO kod ispitanika starosti 13-21 godine i kod ispitanika starosti 2-21 godine. Krajnja tačka je promena od početne vrednosti u broju prekretnica motoričkog razvoja SZO postignutih nakon 12 meseci.
[0727] Cilj je proceniti efikasnost apitegromaba u poređenju sa placebom procenom promena u dodatnim merama ishoda motoričke funkcije i promenama u HFMSE u drugim unapred određenim vremenskim tačkama kod ispitanika starosti 13-21 godine i kod ispitanika starosti 2-21 godine. Krajnje tačke su (i) udeo ispitanika koji postižu različite veličine promene u HFMSE rezultatu od početka nakon 12 meseci; (ii) udeo ispitanika koji postižu različite veličine promene u RULM rezultatu od početka nakon 12 meseci; (iii) udeo ispitanika koji postižu novu WHO prekretnicu u razvoju motorike u odnosu na početak nakon 12 meseci; (iv) promena od početka u ukupnom HFMSE rezultatu u drugim unapred određenim vremenskim tačkama; (v) promena od početka u ukupnom RULM rezultatu u drugim unapred određenim vremenskim tačkama; i (vi) promena od početka u broju WHO prekretnica u razvoju motorike postignutih u drugim unapred određenim vremenskim tačkama.
[0728] Cilj je procena efikasnosti apitegromaba u poređenju sa placebom merenjem promena od početne vrednosti motoričke funkcije tokom perioda lečenja korišć enjem HFMSE kod ispitanika starosti 13-21 godine i kod ispitanika starosti 2-21 godine. Krajnja tačka je promena od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu tokom vremena tokom 12-mesečnog perioda lečenja.
[0729] Cilj je proceniti vreme do stabilizacije efekta apitegromaba u poređenju sa placebom korišć enjem HFMSE kod ispitanika starosti 13-21 godine. Krajnja tačka je vreme do opadanja (promena od najmanje -3 poena od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu) u poređenju između apitegromaba i placeba.
[0730] Cilj je proceniti vreme do terapeutskog efekta apitegromaba u poređenju sa placebom korišć enjem HFMSE kod ispitanika starosti 2-21 godine. Krajnja tačka je vreme do terapeutskog efekta (promena od ≥1 poena od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu) u poređenju između apitegromaba i placeba.
[0731] Cilj je procena efekata apitegromaba na zamor, invaliditet prijavljen od strane negovatelja i suicidalne ideje i ponašanje kod ispitanika starosti 13-21 godine i kod ispitanika starosti 2-21 godine. Krajnje tačke su (i) promena od početne vrednosti u PEDI-CAT; (ii) promena od početne vrednosti u PROMIS upitniku o umoru; (iii) promena od početne vrednosti u ACEND; i (iv) promena od početne vrednosti u C-SSRS.
[0733] Doza
[0735] Jačina jedinične doze je 50±5 mg/ml. Doze ć e biti razblažene u normalnom fiziološkom rastvoru i primenjene intravenskom infuzijom tokom perioda od jednog do dva sata, ±10 minuta. Nakon doziranja, ispitanici ć e biti pra ć eni na reakcije preosetljivosti na mestu ispitivanja manje od ili jednako dva sata, ali ne manje od jednog sata nakon završetka infuzije. Nakon svake od prve četiri doze, ispitanici ć e biti kontaktirani telefonom od strane mesta ispitivanja u roku od sedam dana radi provere bezbednosti (sa naknadnim proverama bezbednosti ograničenim na ispitanike koji su prijavili neželjeni događaj prilikom prethodne provere).
[0736] Doziranje zasnovano na težini, koje je korišć eno u ispitivanjima sa hranljivom dozom, nastavi ć e da se koristi jer je težina jaka kovarijata na klirens apitegromaba. Režim doziranja od 20 mg/kg Q4W, koji se trenutno koristi u produženim periodima TOPAZ-a, izabran je na osnovu podataka iz TOPAZ ispitivanja sa hranljivom dozom. Doza se može promeniti za sve ispitanike u buduć nosti, na osnovu dalje procene podataka iz ispitivanja sa hranljivom dozom.
[0737] Ako dođe do akutne reakcije na infuziju, dalje doziranjeć e biti obustavljeno i istraživač ć e, u konsultaciji sa medicinskim nadzornikom, ako je potrebno, proceniti rizik koji predstavlja akutna reakcija. Takva procena ć e uključivati razmatranje prirode događaja, povezanosti sa lekom i ozbiljnosti i težine događaja. Intervencija kod ispitanika koji imaju akutnu reakciju na infuziju treba da se sprovede u skladu sa standardnim procedurama i može da uključi ponovno pokretanje infuzije sporijom brzinom, prekid infuzije, davanje lekova ili druge medicinski potporne mere, po potrebi.
[0738] Predoziranje je definisano kao i postupać e se kao u odeljku 5.2.1.3 Primera 2. Predoziranja se beleže i ne smatraju se neželjenim događajima.
[0740] Istovremena terapija
[0742] Istovremene terapije ili interventne procedure koje su medicinski indikovane za bilo koje neželjene događaje koje ispitanik ima tokom ispitivanja ili koje se pružaju kao deo standardne potporne nege za ispitanike, dozvoljene su po nahođenju istraživača i zamenjuju sva ograničenja navedena u ovom protokolu.
[0743] Svi istovremeni lekovi bić e prikupljeni od početka do 20 nedelja nakon poslednje doze. Istovremeni lekovi i detaljna istorija lekova bić e dokumentovani za svakog ispitanika. Svi istovremeni lekovi, uključuju ć i dijetetske suplemente, lekove koji se izdaju bez recepta i oralne biljne preparate, kao i promene u lekovima, bić e zabeleženi.
[0744] Istraživačke terapije nisu dozvoljene tokom trajanja ispitivanja.
[0745] [0533] Istovremena upotreba sledeć ih lekova ili proizvoda može potencijalno da ometa procenu efekta lečenja u ovom ispitivanju. Shodno tome, upotreba sledeć eg je zabranjena od početka do poslednje posete: vakcinacije u roku od 14 dana od bilo koje posete ispitivanja gde se sprovode mere ishoda motoričke funkcije; sistemski kortikosteroidi (dozvoljeni su inhalacioni i lokalni steroidi); valproinska kiselina; hidroksiureja; bilo koja terapija sa potencijalno značajnim efektima na mišić e, npr. androgeni, insulinu sličan faktor rasta, hormon rasta, sistemski beta-agonist, botulinum toksin, mišić ni relaksanti ili suplementi za poboljšanje miši ć a ili sredstva sa potencijalno značajnim neuromuskularnim efektima, npr.
[0746] inhibitori acetilholinesteraze, osim odobrene terapije za poveć anje miši ć nog miši ć a.
[0747] Svaki lek ili vakcina (uključujuć i lekove koji se izdaju bez recepta ili na recept, rekreativne droge, vitamine i/ili biljne suplemente) koje ispitanici primaju u vreme završetka procesa informisanog pristanka ili primaju tokom ispitivanja moraju biti zabeleženi.
[0749] Povlačenje leka i ispitanika iz ispitivanja
[0751] Doziranje za sve ispitanike u ispitivanju može biti obustavljeno u bilo kom trenutku zbog hitnih bezbednosnih problema od strane medicinskog osoblja, pratiti i/ili sponzorisati dok se zabrinutost ne proceni i ne preporuči odgovarajuć i tok delovanja. Dodatni podaci, unosi i razmatranje mogu doprineti odluci o ponovnom pokretanju doziranja i nastavku ispitivanja bez promena, nastavku sa promenama protokola ili prekidu ispitivanja.
[0752] Doziranje za bilo kog pojedinačnog ispitanika može biti privremeno prekinuto ako ispitanik ima SEA povezan sa lekom koji se ispituje ili klinički značajan neozbiljan NEE povezan sa lekom koji se ispituje, koji zahteva prekid doziranja radi dobrobiti tog ispitanika. Ako se doziranje leka koji se ispituje prekine, ispitanik može nastaviti sa doziranjem tek nakon što se NEE reši. Doziranje se takođe može privremeno prekinuti ako postoje druge bezbednosne zabrinutosti.
[0753] Doziranje za bilo kog pojedinačnog ispitanika može biti trajno prekinuto zbog NEE ili drugih bezbednosnih zabrinutosti ako (1) ispitanik ima SEA povezan sa lekom koji se ispituje ili klinički značajan neozbiljan NEE povezan sa lekom koji se ispituje, koji zahteva trajni prekid daljeg doziranja radi dobrobiti tog ispitanika; ili (2) ako postoje bezbednosne zabrinutosti osim onih gore opisanih koje ugrožavaju bezbednost ispitanika. Ako se doziranje leka koji se proučava trajno prekine zbog neželjenog događaja ili drugih bezbednosnih zabrinutosti i ispitanik ne želi da nastavi sa svojim mesečnim rasporedom poseta, ispitanik ć e završiti procene za posetu na kraju lečenja i nastaviti da bude prać en 20 nedelja nakon njihove poslednje doze ili do rešavanja bilo kog tekuć eg klinički značajnog neželjenog događaja, šta god se dogodi kasnije.
[0754] Ispitanici koji razviju ili SEA ili drugu toksičnost koja ispunjava gore navedene kriterijume za individualni trajni prekid bić e pažljivo pra ć eni i može biti potrebno da se obave dodatne procene, uključuju ć i (1) dodatne kliničke laboratorijske testove; (2) dodatne posete ili produženo pra ć enje; ili (3) konsultacije sa specijalistom.
[0755] Doziranje za bilo kog pojedinačnog ispitanika može se trajno prekinuti iz razloga koji nisu povezani sa bezbednošć u ako ispitanik ili roditelj/staratelj povuče saglasnost ili istraživač preporuči prekid iz razloga koji nisu povezani sa bezbednošć u, uključuju ć i, ali ne ograničavaju ć i se na nepoštovanje propisa ili pogoršanje simptoma. Ispitanik ć e završiti procene za posetu na kraju lečenja i nastaviti da bude pra ć en 20 nedelja nakon poslednje doze. Ako ispitanik to ne želi da uradi, obavić e posetu za prevremeni prekid i bi ć e isključen iz ispitivanja.
[0756] Ispitanicima koji trajno prekinu učešć e u ispitivanju se preporučuje da ostanu u ispitivanju dok ne završe svoje mesečne posete tokom perioda lečenja i posete za prać enje bezbednosti. U vreme prekida uzimanja leka, razlog za prekid lečenja bić e dokumentovan i ispitanik ć e nastaviti sa svojim mesečnim rasporedom poseta.
[0757] Ispitanik i/ili roditelj ili staratelj mogu povuć i saglasnost za učeš ć e u ispitivanju u bilo kom trenutku na sopstveni zahtev. Ako ispitanik ili roditelj/staratelj povuče saglasnost za otkrivanje buduć ih informacija, sponzor može zadržati i nastaviti da koristi sve podatke prikupljene pre nego što je saglasnost povučena. Ispitanik može biti trajno isključen iz ispitivanja u bilo kom trenutku na diskreciono pravo istraživača zbog kršenja protokola, ozbiljnog ili nepodnošljivog neželjenog efekta, klinički značajne promene laboratorijskih parametara, zahteva sponzora ili na zahtev roditelja ili staratelja. Ispitanik mora biti trajno isključen iz ispitivanja ako zatrudni.
[0758] U vreme povlačenja ili prekida, ako je moguć e, treba obaviti posetu radi ranog prekida i pratiti svaki SEA do njegovog rešavanja. Ispitanik ć e se smatrati izgubljenim za pra ć enje ako se ne vrati na zakazane posete i ako ga mesto ispitivanja ne može kontaktirati.
[0760] Statistička analiza
[0762] [0543] Primarna analiza krajnje tačke efikasnosti apitegromaba bić e procenjena promenom ukupnog rezultata HFMSE od početka do 12 meseci u poređenju sa placebom. Primarni ishod ć e biti razlika u srednjoj promeni HFMSE od početka do 12 meseci u ITT populaciji između pacijenata u glavnoj populaciji efikasnosti lečenih apitegromabom u odnosu na placebo. Model primarne analize bić e model mešovitih efekata zasnovan na ograničenom modelu maksimalne verovatnoć e (REML) sa ponovljenim merenjem (MMRM). Promena od početnog nivoa u HFMSE bić e analizirana koriš ć enjem MMRM analize sa nestrukturiranim kovarijansnim modeliranjem vremena, interakcije tretmana i vremena i grešaka unutar pacijenta. Model ć e imati fiksne efekte tretmana, kategoričkog vremena, interakcije tretmana i vremena, ukupnog rezultata početnog HFMSE, interakcije između ukupnog rezultata početnog HFMSE i vremena, i faktora stratifikacije pri randomizaciji kao kovarijante. Kenvard-Rodžer metod ć e biti koriš ć en za procenu stepena slobode. Ako model sa nestrukturiranom strukturom kovarijanse ne uspe da konvergira, heterogena struktura kovarijanse autoregresije prvog reda ć e se koristiti za modeliranje varijabilnosti unutar pacijenta. Zbir kvadrata tipa III za srednje vrednosti najmanjih kvadrata koristić e se za statističko poređenje; takođe ć e biti objavljen 95% CI (Kenward i Roger 1997). Analize osetljivosti bić e sprovedene kako bi se procenio uticaj nedostaju ć ih podataka na primarnu analizu efikasnosti odstupanjima od pretpostavke „Nedostaje pri nasumičnom izboru“.
[0763] Analize sekundarnih krajnjih tačaka efikasnosti, odnosno udela pacijenata sa promenom od ≥3 poena u odnosu na početnu vrednost u ukupnom rezultatu HFMSE na 12 meseci, bić e upoređene između grupe koja je primala apitegromab 20 mg/kg (ili 10 mg/kg) u odnosu na placebo, koristeć i logistički model, prilagođavaju ć i se za početni ukupni rezultat HFMSE i faktore stratifikacije pri randomizaciji. Ključni sekundarni krajnji tački, promena od početne vrednosti u RULM na 12 meseci i promena od početne vrednosti u motoričkim prekretnicama SZO postignutim na 12 meseci, bić e analizirani na isti način kao i primarni krajnji tačka. Ista strategija primenjena na primarni krajnji tačka bić e koriš ć ena za obradu interkurentnih događaja za ključne sekundarne krajnje tačke. Ostali kontinuirani sekundarni krajnji ciljevi bić e analizirani koriš ć enjem iste metode kao i promena u odnosu na početni HFMSE nakon 12 meseci, a diskretni krajnji ciljevi bić e analizirani koriš ć enjem slične metode kao i udeo pacijenata sa promenom od ≥3 poena u odnosu na početni nivo u HFMSE ukupan rezultat na 12 meseci. 9.4.4. Multiplicitet Da bi se kontrolisala greška tipa I izazvana višestrukim poređenjima, primenić e se hijerarhijski postupak testiranja: 1. Ključni sekundarni krajnji ciljevi za grupu sa apitegromabom 20 mg/kg bić e testirani u odnosu na placebo grupu samo ako je analiza HFMSE na 12 meseci statistički značajna. 2. Grupa sa apitegromabom 10 mg/kg bić e testirana u odnosu na placebo grupu samo ako su sve hipoteze ključnih sekundarnih krajnjih ciljeva odbačene za grupu sa apitegromabom 20 mg/kg u odnosu na placebo grupu. Unutar svake dozne grupe, ključni sekundarni krajnji ciljevi ć e biti testirani slede ć im redosledom: 1. Udeo pacijenata sa promenom od ≥3 poena od početne vrednosti u ukupnom HFMSE rezultatu na 12 meseci 2. Promena od početne vrednosti u RULM-u na 12 meseci 3. Promena od početne vrednosti u WHO motoričkim prekretnicama postignutim na 12 meseci.
[0764] Svi podaci o bezbednosti bić e deskriptivno sumirani po grupi za lečenje. TEAE su definisani kao neželjeni događaji koji su počeli ili se pogoršali po težini nakon prve doze leka koji se ispituje. Broj TEAE, kao i broj i procent pacijenata koji imaju barem jedan TEAE, bić e sumirani koriš ć enjem Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti za svaku klasu sistema organa (ili sistem tela) i svaki preferirani termin po grupi lečenja. SEAE i neželjeni događaji koji dovode do prekida ispitivanja proizvoda takođe ć e biti sumirani po grupi lečenja. Svi klinički laboratorijski rezultati bić e deskriptivno sumirani po grupi lečenja. Pojedinačni rezultati koji su van normalnih referentnih opsega bić e označeni u listama podataka. Kvantitativne kliničke hematološke, hemijske i varijable analize urina dobijene od početnih do poseta nakon početnih bić e sumirane kao promene od početnih vrednosti po grupi lečenja i analizirane korišć enjem analize kovarijanse (ANCOVA) sa tretmanom i početnom vrednošć u u modelu. Promena od početnog do post-početnog nivoa u vitalnim znacima i telesnoj težini bi ć e analizirana pomoć u ANCOVA sa tretmanom i početnom vrednoš ć u.
[0765] Farmakokinetička i farmakodinamička analiza krajnjih tačaka ć e obuhvatiti koncentracije i parametre apitegromaba, a koncentracije latentnog miostatina u cirkulaciji ć e biti određene koriš ć enjem uzoraka krvi prikupljenih pre i nakon doziranja do poslednje kontrolne posete.
[0767] Primer 4. Održiva bezbednost i efikasnost apitegromaba
[0769] Bić e sprovedeno produženo ispitivanje faze 3 kako bi se procenila bezbednost i efikasnost apitegromaba kod ambulantnih i neambulantnih pacijenata sa kasnijim početkom, npr. SMA tipa 2 i tipa 3 koji su završili istraživačko ispitivanje apitegromaba kao monoterapije ili korišć enog sa odobrenom terapijom za SMN. Dva ispitivanja sa dopunamać e biti NCT03921528 (Primeri 1 i 2) i NCT05156320 (Primer 3). Poslednja poseta ispitanika iz ispitivanja sa hranjenjem ć e služiti kao osnovna poseta. Približno 260 muških i ženskih ispitanika starosti ≥2 godine primać e 20 mg/kg apitegromaba svake četiri nedelje putem intravenske infuzije tokom perioda lečenja od 104 nedelje.
[0770] Procene bezbednosti ć e obuhvatati vitalne znake, težinu i visinu, fizički pregled, elektrokardiograme, dokumentaciju o prateć im lekovima i kliničko-laboratorijske testove. Efikasnost ć e biti procenjena merama ishoda motoričkih funkcija, uključujuć i HFMSE, prekretnice motoričkog razvoja SZO, RULM, RHS, hodanje/trčanje na 10 metara, vreme ustajanja sa poda, test hodanja od 6 minuta i 30 sekundi od sedenja do ustajanja.
[0771] Farmakokinetička analiza ć e biti sprovedena prikupljanjem uzoraka pune krvi i merenjem serumske koncentracije apitegromaba. Farmakodinamička analiza ć e biti određena prikupljanjem uzoraka pune krvi i merenjem serumske koncentracije latentnog miostatina u cirkulaciji. Prisustvo antitela na lek bić e određeno prikupljanjem pune krvi i skriningom seruma na prisustvo i titar antitela koja se vezuju za apitegromab korišć enjem poznatih metoda ispitivanja.
[0772] [0550] Efikasnost ć e biti procenjena merenjem promena u ishodima motoričke funkcije u unapred određenim vremenskim tačkama. Kod ispitanika ć e biti mereni Hamersmithova proširena skala funkcionalne motorike (HFMSE), Revidirani modul gornjih ekstremiteta (RULM) i ukupni rezultati SZO za prekretnice motoričkog razvoja, isključujuć i ispitanike iz TOPAZ kohorte 1. Efikasnost ć e biti procenjena kod ispitanika iz TOPAZ kohorte 1 merenjem promena u motoričkoj funkciji procenjenih Revidiranom Hamersmithovom skalom (RHS), testom hodanja od 6 minuta, testom ustajanja iz sedeć eg položaja od 30 sekundi, testom hodanja/trčanja od 10 metara i testom ustajanja sa poda sa merenjem vremena.
[0773] Procene kvaliteta života ć e biti merene kao ishodi koje je prijavio pacijent ili negovatelj, uključuju ć i PEDI-CAT, PROMIS, ACEND i C-SSRS.
[0774] Cilj ovog ispitivanja je da se proceni dugoročna bezbednost i podnošljivost apitegromaba kod pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3. Ovaj ciljć e biti procenjen incidencom TEAE i SEAE, u skladu sa težinom.
[0775] Cilj ovog ispitivanja je da se proceni dugoročna efikasnost apitegromaba procenom promena u ishodima motoričke funkcije u unapred određenim vremenskim tačkama. Ovaj cilj ć e biti procenjen (1) merenjem HFMSE rezultata u unapred određenim vremenskim tačkama (isključujuć i pacijente iz TOPAZ kohorte 1); (2) merenjem RULM rezultata u unapred određenim vremenskim tačkama; (3) merenjem broja WHO prekretnica motoričkog razvoja postignutih u unapred određenim vremenskim tačkama (isključujuć i pacijente iz TOPAZ kohorte 1); i (4) merenjem RHS rezultata, rezultata testa hodanja od 6 minuta, testa ustajanja od 30 sekundi, u unapred određenim vremenskim tačkama (ispitanici iz TOPAZ kohorte 1).
[0776] Cilj ovog ispitivanja je da se dalje proceni imunogenost apitegromaba. Ovaj cilj ć e biti procenjen određivanjem prisustva ili odsustva antitela protiv apitegromaba u serumu iz uzoraka krvi. [0555] Cilj ovog ispitivanja je da se dalje procene farmakodinamički efekti apitegromaba. Ovaj cilj ć e biti procenjen određivanjem koncentracije latentnog miostatina u cirkulaciji u uzorcima krvi u unapred određenim vremenskim tačkama.
[0777] Cilj ovog ispitivanja je da se dalje proceni efekat apitegromaba na invaliditet, zamor, suicidalne ideje i ponašanje koje su prijavili pacijenti i/ili negovatelji. Ovaj cilj ć e biti procenjen primenom PEDI-CAT u unapred određenim vremenskim tačkama, primenom PROMIS upitnika o umoru u unapred određenim vremenskim tačkama, primenom ACEND u unapred određenim vremenskim tačkama i primenom C-SSRS u unapred određenim vremenskim tačkama.
[0779] Primer 5: Bezbednost i efikasnost apitegromaba kod pacijenata sa teškim SMA
[0781] Pacijenti mlađi od dve godine sa najtežim oblikom SMA, npr. sa jednim, dva ili tri broja kopija gena SMN2 (najverovatnije tip 1 ili teški tip 2), mogu se proučavati kombinacijom farmakokinetičkih, farmakodinamičkih (uključujuć i delimičnu ekstrapolaciju koriš ć enjem latentnog miostatina u serumu), mera bezbednosti i efikasnosti. Uvođenjem terapija za SMN, ranije dijagnoze koja uključuje skrining novorođenčadi i prenatalnog perioda i ranijeg lečenja, prirodni tok progresije SMA bolesti nastavlja da se razvija.
[0782] Dvostruko slepo ispitivanje faze 2 sa višestrukim dozama bić e sprovedeno kod pacijenata sa SMA tipa 1, koji su primali ili primaju standardnu negu i ostaju simptomatski, kako bi se procenila bezbednost, efikasnost, farmakokinetika i 15 farmakodinamika apitegromaba kao dodatne terapije. U jednoj realizaciji, deca ≤2 godine sa SMA tipa 1, definisana kao ona koja imaju dokumentovanu dijagnozu 5q SMA i/ili dijagnozu SMA tipa 1 na osnovu analize genskih mutacija sa bialelnom mutacijom (delecijom ili tačkom) u genu SMA1 i jednom kopijom gena SMN2, bić e podobna. U jednoj realizaciji, deca ≤2 godine sa SMA tipa 1, definisana kao ona koja imaju dokumentovanu dijagnozu 5q SMA i/ili dijagnozu SMA tipa 1 na osnovu analize genskih mutacija sa bialelnom mutacijom (delecijom ili tačkom) u genu SMA1 i dve kopije gena SMN2, bić e podobna. U jednoj realizaciji, deca ≤2 godine sa SMA tipa 1, definisana kao ona koja imaju dokumentovanu dijagnozu 5q SMA i/ili dijagnozu SMA tipa 1 na osnovu analize genskih mutacija sa bialelnom mutacijom (delecijom ili tačkom) u genu SMA1 i tri kopije gena SMN2, bić e podobna. U jednoj realizaciji, subjekt je simptomatski, definisan kao onaj koji ima standardnu devijaciju već u od 1,5 poena od norme na BSID-IV motoričkom kompozitnom skoru ili kao onaj koji ima CHOP-INTEND skor ≤40. Standard nege uključuje davanje najmanje jedne doze onasemnogena abeparvovek-ksioi ili lečenje nusinersenom ili risdiplamom.
[0783] Bić e procenjena tri nivoa doza i subjekti ć e biti randomizovani 1:1:1 da primaju nisku, srednju ili visoku dozu intravenozno svake četiri nedelje tokom perioda lečenja od 52 nedelje, nakon perioda skrininga do četiri nedelje. Ispitivanje ć e obuhvatiti period skrininga, period lečenja i period pra ć enja bezbednosti od 140 dana. Subjektima koji završe period lečenja bić e ponuđena mogu ć nost da se upišu u otvoreno produženo ispitivanje. Pacijenti koji odluče da ne učestvuju u otvorenom produženom ispitivanju bić e pra ć eni tokom perioda pra ć enja bezbednosti od 20 nedelja.
[0784] Cilj ispitivanja je određivanje farmakokinetičkih i farmakodinamičkih parametara kod ispitanika sa SMA tipa 1. Ovaj cilj ć e biti procenjen merenjem PK parametara, uključuju ć i C<min>, C<max>, T<max>, AUC, t<1/2>, klirens i zapreminu distribucije; i merenjem PD parametara, uključujuć i koncentraciju latentnog miostatina u serumu. Merenja koncentracija apitegromaba i koncentracija latentnog miostatina u serumu ć e informisati populaciono PK i PK/PD modeliranje kod SMA tipa 1, uključujuć i ekstrapolaciju sa SMA tipa 2 na SMA tipa 1.
[0785] Umesto korišć enja konvencionalnih alometrijskih pristupa skaliranju, tj. modela koji se često primenjuje za ekstrapolaciju podataka o farmakokinetici odraslih na pedijatrijsku populaciju (Malik et al. (2021) J Clin Pharmacol 61 Suppl 1:S193-S206), model ć e biti modifikovan kako bi se uzeo u obzir efekat sazrevanja subjekta na klirens koji je prethodno primeć en za monoklonska antitela (Robbie et al. (2012) Antimicrob Agents Chemother 56(9):4927-36).
[0786] Cilj ispitivanja je da se proceni odnos između serumske izloženosti apitegromabu u visokim, srednjim i niskim dozama sa očitavanjem efikasnosti, npr., motoričkim prekretnicama Hammersmith Infant Neurological Exam (HINE).
[0787] Cilj ispitivanja je da se proceni bezbednost i podnošljivost apitegromaba kod simptomatskih subjekata sa SMA tipa 1. Ovaj cilj ć e biti procenjen merenjem učestalosti neželjenih događaja koji se javljaju tokom lečenja (TEAE) i ozbiljnih neželjenih događaja (SAE). Subjektić e biti pra ć eni tokom celog ispitivanja radi bezbednosti.
[0788] Cilj ispitivanja je da se proceni efikasnost apitegromaba u visokoj dozi u poređenju sa niskom dozom. Ovaj cilj ć e biti procenjen merenjem promene od početne vrednosti u HINE. U jednoj realizaciji, promena od početne vrednosti u HINE, HINE-1 ili HINE-2 rezultatu bić e upoređena između rezultata visoke doze i rezultata niske doze u određenim vremenskim tačkama, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na 52 nedelje. U jednoj realizaciji, promena od početne vrednosti u CHOP-INTEND rezultatu bić e upoređena između rezultata visoke doze i rezultata niske doze u određenim vremenskim tačkama, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na 52 nedelje. U jednoj realizaciji, promena od početne vrednosti u BSID-IV rezultatu bić e upoređena između rezultata visoke doze i rezultata niske doze u određenim vremenskim tačkama, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na 52 nedelje.
[0789] U jednoj realizaciji, efikasnost apitegromaba u visokoj dozi upoređuje se do niske doze bić e procenjena poređenjem udela ispitanika koji su postigli poboljšanje od najmanje 4 poena u odnosu na početnu vrednost na CHOP-INTEND skali u određenim vremenskim tačkama, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na 52 nedelje. U jednoj realizaciji, efikasnost apitegromaba u visokoj dozi u poređenju sa niskom dozom bić e procenjena poređenjem udela ispitanika koji su postigli rezultat od najmanje 70 na BSID-IV motoričkoj podskali u određenim vremenskim tačkama, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na 52 nedelje. U jednoj realizaciji, efikasnost apitegromaba u visokoj dozi u poređenju sa niskom dozom bić e procenjena poređenjem udela ispitanika koji mogu da sede bez podrške 30 sekundi u određenim vremenskim tačkama, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na 52 nedelje.
[0790] Cilj ovog ispitivanja je da se procene motorički i kvalitet života (QoL) navedeni gore u odnosu na odgovor postignut istovremenom terapijom SMN-om, npr. nusinersenom, risdiplamom ili onasemnogenom abeparvovekksioi.
[0791] Cilj ovog ispitivanja je da se dalje proceni imunogenost apitegromaba. Ovaj cilj ć e biti procenjen merenjem prisustva ili odsustva neutrališuć ih antitela protiv apitegromaba u serumu iz uzoraka krvi ispitanika.
[0792] Cilj ovog ispitivanja je da se proceni efekat apitegromaba u niskoj, srednjoj i visokoj dozi na invaliditet, zamor i preživljavanje koje je prijavio pacijent/negovatelj. Ovaj cilj ć e biti procenjen primenom Upitnika o globalnom utisku o promeni pacijenta/negovatelja i određivanjem udela pacijenata sa preživljavanjem bez događaja. U jednoj realizaciji, pacijenti sa preživljavanjem bez događaja su živi i ne zahtevaju najmanje 16 sati ventilacije dnevno kontinuirano duže od 21 dan u odsustvu akutnog reverzibilnog događaja ili traheostomije.
[0793] Cilj ovog ispitivanja je da se proceni efekat apitegromaba u visokim dozama i apitegromaba u niskim dozama na bruto motoričke funkcije. Ovaj cilj ć e biti procenjen primenom testa bruto motoričkog ishoda (GMO) i upoređivanjem GMO rezultata kod ispitanika koji su primali visoku dozu sa ispitanicima koji su primali nisku dozu u određenim vremenskim tačkama, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na 52 nedelje.
[0794] U jednoj realizaciji, ispitanici ć e biti lečeni ili se leče SMN terapijom i mogu imati varijabilno osnovno funkcionisanje i varijabilan odgovor na SMN terapiju.
[0795] U jednoj realizaciji, ispitanici koji su bili ili se leče SMN terapijom su se stabilizovali u pogledu jednog ili više funkcionalnih ishoda, što dodatno omoguć ava procenu efekta apitegromaba.
[0796] U jednoj realizaciji, krajnje tačke kod ove teško pogođene populacije uključivać e stope odgovora u sposobnosti sedenja, smanjenoj potrebi za ventilacijom ili preživljavanju.
[0797] U jednoj realizaciji, subjekti su lečeni ili se leče SMN terapijom i pokazuju ošteć enu bulbarnu funkciju. U jednoj realizaciji, oralni unos subjekta bi ć e procenjen na p-FIOS skali.
[0798] U jednoj realizaciji, subjektić e imati CHOP-INTEND početni rezultat ≤40 i dostigli su plato kao odgovor na SMN terapiju nakon početnog poboljšanja funkcije od SMN terapije.
[0800] Primer 6. Efekat apitegromaba na serumski kreatinin
[0802] [0575] Efekat apitegromaba na zapreminu mišić a ispitan je kod neljudskih primata i rezultati su prikazani na slici 10A. Životinjama je intravenozno ubrizgan apitegromab u dozi od 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 30 mg/kg ili kontrolno antitelo (C1) u dozi od 3 mg/kg ili 10 mg/kg jednom nedeljno tokom osam nedelja, nakon čega je usledio period ispiranja od četiri nedelje. Zapremina mišić a je merena magnetnom rezonancom (MRI) miši ć a vastus lateralis, a serumski kreatinin je meren enzimskom reakcijom izvedenom u konvencionalnoj kliničkoj laboratorijskoj analizi. Procentualna promena zapremine mišić a linearno je korelirala sa procentualnom promenom serumskog kreatinina (p<0,0001), kao što je prikazano na slici 10A. [0576] Efekat apitegromaba na serumski kreatinin je takođe ispitan kod zdravih ljudskih dobrovoljaca. Subjekti su primali apitegromab (n=6) ili placebo (n=16) jednom nedeljno tokom tri nedelje, nakon čega je usledio period ispiranja leka. Utvrđena je promena serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrednost i određena je prosečna procentualna promena tokom vremena. Nivoi serumskog kreatinina su se poveć avali na način zavisan od doze tokom prve dve do tri nedelje doziranja, nakon čega je usledio mirovanje, koje je primeć eno do kraja studije (Slika 10B).
[0803] Efekat apitegromaba na serumski kreatinin poklapao se sa farmakokinetikom primeć enom kod apitegromaba, a takođe je bio u korelaciji sa biomarkerom latentnim miostatinom, što ukazuje na stepen u kojem apitegromab interaguje sa svojim ciljnim antigenom (Barrett et al. Adv Ther.221; 38:3203-3222).

Claims (14)

1. Patentni zahtevi
1. Apitegromab za upotrebu u lečenju umora, ošteć ene bulbarne funkcije i/ili ošte ć enog pražnjenja kod subjekta koji ima spinalnu mišić nu atrofiju (SMA) i koji prima SMN terapiju, pri čemu subjekt pati od umora, ošteć ene bulbarne funkcije i/ili ošte ć enog pražnjenja mereno ishodima koje je prijavio subjekt ili negovatelj.
2. Apitegromab za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se nivo umora subjekta procenjuje korišć enjem Informativnog sistema za merenje ishoda koje je prijavio pacijent (PROMIS).
3. Apitegromab za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva pri čemu je ošteć ena bulbarna funkcija otežano kašljanje, gutanje i/ili hranjenje.
4. Apitegromab za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva pri čemu subjekt ima simptome ošteć ene bulbarne funkcije izabrane od respiratorne infekcije, upotrebe pomo ć nog sredstva; nemoguć nosti kašljanja, čiš ć enja plu ć nih sekreta; otežanog disanja; otežanog hranjenja/gutanja; otežanog govora; i hrkanja.
5. Apitegromab za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se ošteć ena bulbarna funkcija procenjuje korišć enjem Revidirane skale za funkcionalnu procenu amiotrofične lateralne skleroze (AMLFRSR), Sidnejskog upitnika o gutanju (SSQ), MD Anderson inventara disfagije (MDADI), SWAL-QoL rezultata ili Pedijatrijske skale funkcionalnog oralnog unosa (p-FOIS).
6. Apitegoram za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je poremećaj pražnjenja hitnost i učestalost mokrenja i/ili pražnjenja creva.
7. Apitegoram za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je subjekt sklon respiratornim infekcijama.
8. Apitegoram za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu subjekt ima SMA tipa 2 ili SMA tipa 3.
9. Apitegromab za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu subjekt ima 2 kopije, 3 kopije, 4 kopije ili 5 kopija gena smn2.
10. Apitegromab za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu subjekt ima pokretnu SMA ili nepokretnu SMA.
11. Apitegromab za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu subjekt ima 2 godine ili više u vreme početka primene apitegromaba.
12. Apitegromab za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu subjekt ima 2-13 godina.
13. Apitegromab za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu subjekt ima 2-21 godinu.
14. Apitegromab za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je SMN terapija modifikatorom splajsa asmn2 ili genska terapija asmn1.
RS20260510A 2022-05-04 2023-05-03 Upotreba inhibitora miostatina za lečenje spinalne mišićne atrofije RS68105B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263364188P 2022-05-04 2022-05-04
US202263366447P 2022-06-15 2022-06-15
US202263366662P 2022-06-20 2022-06-20
US202263378987P 2022-10-10 2022-10-10
EP23729539.9A EP4518970B1 (en) 2022-05-04 2023-05-03 Use of myostatin inhibitor for treating spinal muscular atrophy
PCT/US2023/020843 WO2023215384A2 (en) 2022-05-04 2023-05-03 Use of myostatin inhibitor for treating spinal muscular atrophy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS68105B1 true RS68105B1 (sr) 2026-06-30

Family

ID=86732326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260510A RS68105B1 (sr) 2022-05-04 2023-05-03 Upotreba inhibitora miostatina za lečenje spinalne mišićne atrofije

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20250326827A1 (sr)
EP (2) EP4518970B1 (sr)
JP (1) JP2025514978A (sr)
KR (1) KR20250021401A (sr)
CN (1) CN119451696A (sr)
AU (1) AU2023265846A1 (sr)
CA (1) CA3251441A1 (sr)
DK (1) DK4518970T3 (sr)
ES (1) ES3072446T3 (sr)
FI (1) FI4518970T3 (sr)
HR (1) HRP20260506T1 (sr)
IL (1) IL316463A (sr)
LT (1) LT4518970T (sr)
MX (1) MX2024013313A (sr)
PL (1) PL4518970T3 (sr)
PT (1) PT4518970T (sr)
RS (1) RS68105B1 (sr)
SI (1) SI4518970T1 (sr)
SM (1) SMT202600209T1 (sr)
WO (1) WO2023215384A2 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016073853A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Scholar Rock, Inc. Anti-pro/latent-myostatin antibodies and uses thereof
EA038146B1 (ru) 2015-09-15 2021-07-13 Сколар Рок, Инк. Антитела к про-/латентному миостатину и их применения
CN120677175A (zh) 2022-12-22 2025-09-19 供石公司 肌生成抑制蛋白活化的选择性和强效抑制剂
WO2026076383A1 (en) * 2024-10-06 2026-04-09 Scholar Rock, Inc. Use of myostatin inhibitor for treating spinal muscular atrophy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040044063A1 (en) 2002-05-31 2004-03-04 Brent Stockwell SMA therapy and cell based assay for identifying therapies
EP2144614A1 (en) 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
MX2017005774A (es) 2014-12-19 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones fc variantes, y metodos de uso.
EA038146B1 (ru) 2015-09-15 2021-07-13 Сколар Рок, Инк. Антитела к про-/латентному миостатину и их применения
PL4218804T3 (pl) * 2016-06-13 2026-05-25 Scholar Rock, Inc. Stosowanie inhibitorów miostatyny i terapii skojarzonych
EP4232151B1 (en) 2020-10-26 2025-10-22 Scholar Rock, Inc. Use of anti-pro/latent myostatin antibody for treating spinal muscular atrophy
CN117545842A (zh) 2021-01-29 2024-02-09 拜奥卡德联合股份公司 SMN1和miR-23a在治疗脊髓性肌萎缩中的协同效应

Also Published As

Publication number Publication date
MX2024013313A (es) 2025-02-10
HRP20260506T1 (hr) 2026-05-22
EP4778536A2 (en) 2026-07-22
AU2023265846A1 (en) 2024-12-12
EP4518970A2 (en) 2025-03-12
LT4518970T (lt) 2026-04-27
ES3072446T3 (en) 2026-07-01
PL4518970T3 (pl) 2026-07-27
KR20250021401A (ko) 2025-02-12
US20250326827A1 (en) 2025-10-23
FI4518970T3 (fi) 2026-05-08
CA3251441A1 (en) 2023-11-09
DK4518970T3 (da) 2026-04-07
SMT202600209T1 (it) 2026-07-16
SI4518970T1 (sl) 2026-06-30
PT4518970T (pt) 2026-06-08
WO2023215384A3 (en) 2023-12-07
EP4518970B1 (en) 2026-03-25
JP2025514978A (ja) 2025-05-13
IL316463A (en) 2024-12-01
WO2023215384A2 (en) 2023-11-09
CN119451696A (zh) 2025-02-14