RS68204A - Kombinovani preparat inhibitora natrijum-vodonik, izmene cariporida sa ace-inhibitorom za sprečavanje srčane insuficijencije i drugih disfunkcija organa prouzrokovanih starenjem,oboljenja prouzrokovanih starenjem i za produženje života - Google Patents

Abstract

Kombinovani preparat sastavljen od cariporida i ramipirila za sprečavanje ili inhibiranje odnosno delimičnu regresiju disfunkcija organa prouzrokovanih starenjem, naročito insuficijencije srca, obolenja prouzrokovanih starenjem i za produžavanje života i njegova primena.

Description

Kombinovanipreparat inhibitora natrij um-vodonik - izmene cariporida sa ACE - inhibitorom za sprečavanje srčane insuficijencije i drugih disfunkcija organa prouzrokovanih starenjem, oboljenja prouzrokovanih starenjem i za produženje života

Ovaj pronalazak opisuje jednu kombinaciju cariporida (HOE 642), jednog inhibitora ćelijske natrijum-vodonik - izmene, sa ACE - inhibitorom ramiprilom, i njenu primenu u humanoj i veterinarskoj medicini za sprečavanje srčane insuficijencije i drugih funkcionalnih oštećenja i disfunkcionalnih promena telesnih organa uslovljenih starenjem i za sprečavanje obolenja prouzrokovanih starenjem i za produžetak života uz očuvanje poboljšanog kvaliteta života.

U WO 00 / 38 661 opisuje se primena inhibitora natrijum - vodonik -izmene (NHE) za proizvodnju jednog leka za sprečavanje disfunkcije organa prouzrokovane starenjem, obolenja prouzrokovanih starenjem i za produženje života. Pri tome su opisani inhibitori ćelijske natrijum - vodonik -izmene za proizvodnju jednog leka za sprečavanje funkcionalnih oštećenja i disfunkcionalnih promena telesnih organa prouzrokovanih starenjem i za sprečavanje obolenja prouzrokovanih starenjem i za produženje života uz očuvanje poboljšanog kvaliteta života. U svojstvu tipičnog predstavnika NHE - inhibitora navedeni su cariporid i njegove farmaceutski prihvatljive soli, na primer cariporid mezilat sa sledećom formulom:

U daljem tekstu su slobodne baze cariporida i njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući cariporid mezilat, sažete pod pojmom cariporid.

U WO 00 / 38 661 utvrđeni su biološki nalazi na zdravim pacovima sa normalnim krvnim pritiskom. Nasuprot NHE - inhibitorima inhibitori Angiotensin Converting Enzvmes (ACE), uzimajući kao primer ramipril, nemaju nekakvo zaštitno dejstvo u odnosu na opisane bolesne promene organa prouzrokovane starenjem u starim pacovima sa normalnim krvnim pritiskom. Nadalje je u WO 00 / 38 661 uzeta u razmatranje kombinacija NHE - inhibitora sa lekovima za sniženje krvnog pritiska, kao sa ACE - inhibitorima, angiotenzin-receptorskim antagonstima itd., kako bi se za zaštitno dejstvo od starenja NHE -inhibitora dodatno iskoristila korisna delovanja hipotenziva, koji snižavaju krvni pritisak. Povećanje dejstva koje može da produži život odnosno povećanje zaštitnog dejstva od patološke promene organa izazvane starenjem nije bilo očekivano.

Iz literature je već odavno poznato, da ramipril sa formulom

značajno produžava trajanje života pacova sa spontano povišenim krvnim pritiskom, koji je usled njihove bolesti smanjen.

U priloženim nalazima iz eksperimenata sada se vidi, da NHE -inhibitori sami i u kombinaciji sa ACE - inhibitorima isto tako i kod pacova sa spontanom hipertenzijom (SHR) imaju značajno dejstvo na produženje života i zaštitno dejstvo u odnosu na patološke promene organa prouzrokovane starenjem. Da bi se isključilo dejstvo snižavanja krvnog pritiska preko ACE- inhibitora ramiprila kao sekunderni efekat za moguće produženje života, ramipril je korišćen u koncentraciji na donjoj granici koja se odnosi na sniženje krvnog pritiska. Pri tome je na iznenadan način pri lečenju kombinacijom NHE - inhibitora cariporida sa ACE - inhibitorom došlo do značajno povoljnog efekta zaštite od starenja, iako nije bilo dejstva na sniženje krvnog pritiska. Lečenje kombinacijom je znatno nadmašilo po efektu oba pojedinačna preparata.

Donja granična doza ramiprila koja ne izaziva sniženje krvnog pritiska nalazi se kod pacova uobičajeno u opsegu od 1 do 50 ug po kg telesne mase i po danu. Kod ljudi se nalazi donja granična doza ramiprila pri davanju jednoj osobi od oko 70 kg telesne mase uopšteno u jednom opsegu od 0,1 do 1,0 mg po danu i čoveku, prvenstveno 0,3 do 0,7 mg po danu i čoveku, na primer pri 0,625 mg po danu i čoveku.

U eksperimentima obrađeni su stari pacovi sa spontanom hipertenzijom (starost = 18 meseci) bilo sa NHE - inhibitorom cariporidom, ili sa jednom na donjoj granici, koja ne snižava krvni pritisak, dozom ACE - inhibitora ramiprila ili sa jednom odgovarajućom kombinacijom obe aktivne supstance. Model ovih pacova bolesnih od visokog krvnog pritiska prihvata se globalno kao reprezentativan za esencijalnu hipertoniju kod ljudi. U svakoj ispitivanoj grupi korišćeno je 27 pacova sa visokim krvnim pritiskom i u starosti od 18 meseci. 3 meseca posle početka lečenje, kada je u placebo - kontrolnoj grupi bilo prisutno još samo n = 7 preživelih životinja, izvedena je jedna privremena analiza sa n = 7 životinja iz svake grupe. Srca SH - pacova koji su bili obrađeni sa malom dozom ramiprila pokazivala su znatno smanjenje jačine srca u poređenju sa srcima placebo - kontrolne grupe. Nasuprot tome obrada sa cariporidom i kombinacijom ramipril/cariporid znatno je poboljšala funkciju srca.

Isto tako miocardialna fibroza, koja korelira sa srčanom insufijencijom, je znatno smanjena primenom cariporid - monoterapije, kao i primenom kombinacije ramipril/cariporid. Znatno manje mase srca pokazuju isto tako da kombinacije ramipril/cariporid i cariporid imaju antifibrozno dejstvo, usmereno protiv nastajanja srčane insuficijencije.

Pojedinačni preparati ramipril i cariporid dovode do jednog poboljšanja udela preživelih životinja, u odnosu na placebo - obradu. Znatne razlike u udelu preživelih pri lečenju sa cariporidom i sa ramiprilom nisu mogle pri tome da budu dokazane. Neočekuvano, dovodila je kombinacija cariporid - ramipril do znatnog povećanja udela preživelih u poređenju sa onim efektima koji su postignuti primenom pojedinačnih jedinjenja.

Cariborid može na taj način prema ovom pronalasku da se zajedno sa ramiprilom koristi na povoljan način kao lek na životinjama, prvenstveno na sisarima, i naročito na ljudima. Predmet ovog pronalaska je kombinacija cariporida i ramiprila u cilju primene u humanoj medicini i veterinarskoj medicini, na primer na psima. Kombinovanje obe ove aktivne supstance može da se odvija na taj način, što se cariporid i ramipril daju pacijentu zajedno u jednom leku (kombinovani preparat) ili što se jedan lek, koji sadrži jednu aktivnu supstancu cariporid i jedan odvojeni lek, koji sadrži ramipril, daju pacijentu istovremeno ili jedan za drugim u bilo kojem redosledu. Davanje pacijentu jedno za drugim uključuje i jednu kombinaciju, pri kojoj pojedinačni lekovi u različitim vremenima i na različite načine se daju pacijentu, kako bi se postigao bolji efekat. Može međutim da bude svrsishodno, da se najpre daje pacijentu jedna povoljna doza jednog leka i zatim da se drugi lek tako dugo daje, na primer preko infuzije, dok željeni efekat kombinacije, na primer poboljšana srčana funkcija se ne pojavi. Uvek prema stanju pojedinačnog slučaja može da bude povoljnije da se daju pacijentu cariporid i ramipril u obliku jednog farmaceutskog kombinovanog preparata, u kojem su obe aktivne supstance prisutne u konstantnom odnosu količina, ili da se oni daju pacijentu u odvojenim farmaceutskim pojedinačnim preparatima. U poslednjem slučaju, u kojem odnos količina obe aktivne supstance može da bude variran, mogu da se nalaze pojedinačni preparati u podesnim primarnim pakovanjima i u datom slučaju zajedno sa jednim uputstvom za upotrebu, koje upućuje na primenu prema ovom pronalasku, mogu da se nalaze u jednom zajedničkom pakovanju, ili mogu pojedinačni preparati da se nalaze u datom slučaju u odvojenim pakovanjima ali uvek zajedno sa jednim uputstvom za upotrebu koje upućuje na primenu prema ovom pronalasku. Svi proizvodi takve vrste i sve vrste načina pripreme obuhvaćeni su isto tako ovim pronalaskom.

Maseni odnosi cariporida prema ramiprilu u kombinacijama definisanim prema ovom pronalasku nalaze se uobičajeno u opsegu od 1 : 0,0001 do 1 : 1, prvenstveno između 1 : 0,0001 i 1 : 0,1, na primer između 1 : 0,0005 i 1 : 0,01.

Nadalje su predmet ovog pronalaska farmaceutski preparati, koji kao aktivne sastojke sadrže kako cariporid tako isto i ramipril pored uobičajenih farmaceutski prihvatljivih nosača i pomoćnih supstanci. Farmaceutski preparati sadrže po pravilu 0,01 do 90 mas. % cariporida i ramiprila. Proizvodnja farmaceutskog preparata može da se odvija na poznate načine. U tu svrhu se aktivna supstanca zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih galenskih nosača i/ili pomoćnih supstanci pripreme u jedan oblik podesan za davanje odnosno u oblik za doziranje, koji tada može da se primeni u svojstvu leka u humanoj medicini ili u veterinarskoj medicini. Odgovarajuće važi i za prema ovom pronalasku korišćene farmaceutske preparate, koji sadrže odvojeno aktivne supstance cariporid i ramipril.

Zaštićuju se naročito kombinovani preparati sastavljeni od cariporida i ramiprila za inhibiranje nastajanja oboljenja koja su prouzrokovana starenjem u humanoj i veterinarskoj medicini, za inhibiranje nastajanja oštećenja organa prouzrokovanih starenjem, za produženje života i/ili za sprečavanje odnosno za inhibiranje daljeg napredovanja srčane insuficijencije odnosno za delimičnu regresiju bolesti.

Predmet ovog pronalaska je primena cariporida i ramiprila za proizvodnju jednog farmaceutskog preparata i njegova primena kao leka za inhibiranje nastajanja oboljenja koja su prouzrokovana starenjem u humanoj i veterinarskoj medicini, za inhibiranje nastajanja oštećenja organa prouzrokovanih starenjem, za produženje života i/ili za sprečavanje odnosno za inhibiranje daljeg napredovanja srčane insuficijencije odnosno za delimičnu regresiju bolesti.

Doziranje aktivnih supstanci cariporida i/ili ramiprila, koje treba da se daju pacijentu, zavisi od pojedinačnog slučaja i kako je uobičajeno u cilju optimalnog dejstva treba da se prilagodi stanju pojedinačnog slučaja. Tako zavisi ono od učestalosti davanja pacijentu i svaki put od vrste galenske formulacije koja se koristi za terapiju ili profilaksu, ali isto tako od vrste i težine bolesti koju treba lečiti, kao i od pola, starosti, mase i individualne reaktivnosti čoveka ili životinje koje treba lečiti i od toga da li se leči akutna ili hronična bolest ili se daje kao predohrana. Ako se pronalasci primenjuju kao lekovi na životinjama, prvenstveno na sisarima, i naročito na ljudima, onda može doziranje ramiprila da varira u opsegu od 0,1 do 10 mg po danu i po čoveku (pri telesnoj masi od oko 70 kg), naročito od 0,1 do 5 mg po danu i čoveku, naročito prioritetno od 0,2 do 2,5 mg na dan po čoveku. Doza ramiprila može da bude data i u donjem graničnom opsegu od 0,1 do 1 mg na dan po čoveku, prioritetno od 0,3 do 7,0 mg na dan po čoveku. Kod cariporida može doza da varira između 50 mg i 1 g na dan po čoveku, prvenstveno između 100 mg do 500 mg na dan po čoveku. Primera radi, može doza ramiprila da iznosi 0,625 mg na dan po čoveku i doza cariporida 200 mg na dan po čoveku.

Pri lečenju kombinacijom, definisanom prema ovom pronalasku, mogu cariporid i ramipril da se daju pacijentu u manjoj dozi nego pri davanju samo jedne od dve aktivne supstance.

Pri lečenju kombinacijom prema ovom pronalasku može dnevna doza aktivnih supstanci da se daje pacijentu odjednom ili može da se raspodeli na više, na primer na dva, tri ili četiri davanja.

Lekovi, koji sadrže kombinaciju cariporida i ramiprila, definisanu prema ovom pronalasku, mogu da budu korišćeni oralno, paranteralno, na primer intravenozno, rektalno, transdermalno ili topički, pri čemu najbolji način primene zavisi od pojedinačnog slučaja.

Koje pomoćne supstance su podesne za željenu formulaciju leka, dobro je poznato stručnjaku na osnovu njegovog stručnog znanja. Pored rastvarača, supstanci za geliranje, podloge za supozitorije, pomoćnih sretstava za tablete i drugih nosača aktivnih supstanci mogu da se upotrebljavaju i primera radi antioksidanti, dispergujuća sredstva, emulgatori, otpenjivači, sredstva za korekciju ukusa, konzervansi, posredni rastvarači, sredstva za postizanje depoefekta, puferne supstance ili boje.

U cilju dobijanja oblika za oralnu upotrebu mešaju se aktivna jedinjenja sa u tu svrhu podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, i primenom uobičajenih metota oblikuju u odgovarajuće oblike podesne za davanje leka pacijentima, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. Kao inertni nosači aktivnih supstanci mogu da se primene npr. gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može spravljanje granulata da bude kako suvo tako i vlažno. Kao uljni nosači aktivnih supstanci ili kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ili životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ili riblje ulje. Kao rastvarači za vodene ili alkoholne rastvore dolaze u obzir na primer voda, etanol ili rastvori šećera ili smeše toga. Dalja pomoćna sredstva, isto tako i za druge aplikacione oblike, su na primer polietilenglikoli i polipropilenglikoli.

Za subkutane ili intravenozne aplikacije stavljaju se aktivna jedinjenja prema željenom slučaju sa odgovarajućim supstancama, kao što su posrednici za rastvaranja, emulgatori ili druge pomoćne supstance, u rastvor, suspenziju ili emulziju. Kao rastvarači dolaze u obzir, na primer, voda, fiziološki rastvor kuhinjske soli ili alkoholi, na primer etanol, propanol, glicerin, pored tiga i rastvori šećera, kao što su rastvori glugoze ili manitola, ali i mešavine od različitih navedenih rastvarača.

Opitni podaci

Ispitivan je efekat jedne kombinacije koja se sastojala od ramiprila i cariporida na udeo preživelih, fibrozu i masu srca pacova sa hipertenzijom, koja je uslovljena genetikom.

U tu svrhu lečeni su u toku eksperimenta stari pacovi sa spontanom hipertenzijom (starost =18 meseci) ili primenom NHE - inhibitora cariporida, ili pomoću jedne doze ACE - inhibitora ramiprila, koja se nalazi na donjoj granici i koja ne snižava krvni pritisak, ili primenom jedne odgovarajuće kombinacije obe aktivne supstance. Pri svakom od četiri načina lečenja korišćeno je 27 pacova sa visokim krvnim pritiskom, i starosti od 18 meseci. Kao dnevna doza preko hrane je davano 400 mg/ kg telesne mase cariporida (0,6 % cariporida u standardnoj dnevnoj hrani pacova) i preko vode za piće 10 p.g/ kg telesne mase ramiprila. 3 meseca posle početka lečenja, kada je u placebo - kontrolnoj grupi, koja je primala kvazilek, bilo prisutno samo još n = 7 preživelih životinja, izvedena je privremena analiza sa n = 7 životinja iz svake grupe. Na preostalim još živim pacovima po grupama primenjen je neprekidno od 18. meseca način lečenja koji je gore naveden. U cilju dokazivanja da doza ramiprila nije dovodila do sniženja krvnog pritiska, redovno je meren krvni pritisak pacova po Tail - Cuff - metodi, pri čemu u 4 grupe koje su lečene nije konstatovana značajna razlika.

Pri ispitivanju udela preživelih korišćeno je dakle za svaku opitnu grupu 20 pacova u starosti od 18 meseci (tabela 1). Rezultati zapažanja su sakupljeni u tabeli 2. Dalje je ispitivano, da li se može dokazati jedno poboljšanje udela preživelih za preparatske grupe u odnosu na placebo kao i poboljšanje udela preživelih životinja za kombinaciju preparata u odnosu na pojedinačne preparate.

Opisna analiza

Slika 1 pokazuje detaljno tok udela preživelih pacova za sve grupe lečenja. Jasne razlike između placebo i preparatske grupe s jedne strane, kao i između pojedinačnih preparata i kombinacije mogu se uočiti već posle trajanja ispitivanja od 3 - 4 meseca.

Kombinovano lečenje daje u toku čitavog vremena ispitivanja najbolje rezultate. Isto tako se vidi, da je placebo - kontrolna grupa jasno najlošija od svih grupa lečenja.

Statistička analiza

Tabela 3 pokazuje rezultate svih poređenja po parovima uvek od dve grupe lečenja. Rezultati testiranja važe najednom multipnom nivou značajnosti od 5 %.

Sve preparatske grupe su statistički znatno različite u odnosu na placebo kontrolnu grupu, što se zajedno sa slikom 1 može smatrati kao efikasnost lečenja. Slika 1 dozvoljava da se jasno uoče prednosti kombinacije u odnosu na pojedinačne preparate.

Srednje vreme preživljavanja

Tabela 4 pokazuje procene za srednje vreme gubitaka života, vremensku tačku u kojoj broj preživelih u populaciju opitnih životinja dostiže upravo 50 %.

Prema tome je udeo preživelih životinja u placebo - grupi već posle 1,5 meseci opao na 50 %, dok se to može očekivati u grupi lečenoj kombinacijom tek posle 8 meseci.

Pojedinačni preparati postižu srednje vreme preživljavanja od 4 meseca što je manje nego polovina ostvarena kombinovanim preparatom.

Statistička metoda

Statistička analiza je sprovedena ustvari korišćenjem SAS/STAT procedure LIFETEST [SAS Institute Ine (1989): SAS/STAT User's Guide, Version 6, 4th Edition, Volume 2; Cary, NC; SAS Institute Inc.]. Log Rank testovi su izvođeni po parovima uvek za dve grupe koje se porede i da bi se održao multipli nivo značajnosti od 5 % izbaždareni su prema S. Holm (1979): A Simple Sequentally Rejective Multiple Test Procedure; Scand. J. Statist.; 6, pp. 65 - 70.

Logičan zaključak za udeo preživelih

Lečenja pojedinačnim preparatima, ramiprilom i cariporidom, vode ka statistički znatnom poboljšanju udela preživelih životinja, u odnosu na placebo lečenje. Razlike u udelu preživelih lečenih cariporidom i ramiprilom nisu mogle da budu dokazane na izabranom nivou značajnosti. Lečenje kombinacijom znatno prevazilazi lečenja primenom oba pojedinačna preparata.

Prisustvom hroničnog visokog krvnog pritiska dolazi kod starih životinja koje imaju spontanu hipertenziju do procesa rekonstrukcije u tkivu srčanog mišića, koji u suštini odgovaraju onim, kao što su procesi koji se odigravaju kod ljudi (U ranoj fazi (10. - 15. meseci života) kompenzovana srčana insuficijencija sa hipertrofijom (NYHA - stadijum I - II), u kasnijoj fazi (16.-21. mesec života) dekompenzirana srčana insufijencija sa dilatacijom komore i fibrozom (NYHA - stadijum III - IV)).

Kako je gore već napomenuto 3 meseca posle početka lečenja, kada je u placebo - kontrolnoj grupi bilo prisutno samo još n = 7 preživelih životinja, izvedena je jedna analiza sa n = 7 životinja iz svake grupe. Određivana je između ostalog ukupna masa srca i mase leve i desne komore i molarni odnos hidroksi-prolina prema arigininu u srčanom tkivu (određeno primenom HPLC), koji je znak za miokardijalnu fibrozaciju. Neočekivano je daje mogla jedna već postojeća fibroza da se smanji primenom kasno preduzetog lečenja sa cariporidom, ali ne i sa ramiprolom. Još veće smanjenje fibroze moglo je da se zapazi pri lečenju sa kombinacijom ramipril /cariporid (slika 2). Ovi efekti su izraženi i u masama srca (slika 3).

Na crtežima su stavljeni sledeći opisi i oznake:

Slika 1: Kaplan - Meier - vremena preživelih

Y - osa: Udeo preživelih životinja (1 = 100 %)

X - osa: Vreme u mesecima od početka lečenja (početak lečenja = 0, identično sa 18. mesecom života)

Slika 2: Uticaj kasnog lečenja primenom cariporida i ramiprila na miokardialnu fibrozu starih pacova koji imaju spontani visok krvni pritisak

Y - osa: Preparatske grupe

X - osa: Hyp/Arg je odnos hidroksi-prolina prema argininu i važi kao znak za fibrozaciju

<*>označava p < 0,05 vs placebo

n = 7 po grupi

Slika 3: Uticaj kasnog lečenja pomoću cariporida i ramiprila na masu srca pacova koji imaju spontani visok krvni pritisak

Y - osa: preparatske grupe

X - osa: mg mase srca po 100 g telesne mase

I .- I celo srce

TsX1 leva komora

i i desna komora

p < 0,05 vs placebo

n = 7 po grupi

Apstrakt rezultata

Pomoću dobijenih rezultata je pokazano da terapija primenom kombinacije koja se sastoji od NHE1- inhibitora cariporida i ramiprila deluje tako da se produžava život i inhibira oštećenja organa prouzrokovanih starenjem, naročito srčanu insuficijenciju u njenom napredovanju, odnosno je delimično suzbija, takođe pri terapiji koja je upotrebljena u kasnoj fazi i/ili pri oboljenjima visokog krvnog pritiska. ? v;15 ? '

Claims (10)

1. Kombinovani preparat, naznačen time, što se sastoji od cariporida i ramiprila.

2. Kombinovan preparat od cariporida i ramiprila definisan prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je namenjen za inhibiranje nastajanja obolenja koja su prouzrokovana starenjem u humanoj ili veterinarskoj medicini.

3. Kombinovani preparat od cariporida i ramiprila definisan prema jednom i više patentnih zahteva 1 i 2, naznačen time, što je namenjen za inhibiranje nastajanja oštećenja organa prouzrokovanih starenjem u humanoj i veterinarskoj medicini.

4. Kombinovani preparat od cariporida i ramiprila definisan prema jednom i više patentnih zahteva 1, 2 i 3, naznačen time, što je namenjen za produženje života u humanoj ili veterinarskoj medicini.

5. Kombinovani preparat od cariporida i ramiprila definisan prema jednom i većem broju zahteva 1, 2 i 3, naznačen time, što je namenjen za sprečavanje odnosno inhibiranje daljeg napredovanja srčane insuficijencije odnosno za delimičnu regresiju obolenja u humanoj ili veterinarskoj medicini.

6.. Korišćenje cariporida u kombinaciji sa ramiprilom za proizvodnju jednog leka za inhibiranje nastajanja obolenja prouzrokovanih starenjem u humanoj ili veterinarskoj medicini.

7.. Korišćenje cariporida u kombinaciji sa ramiprilom prema patentnom zahtevu 6 za proizvodnju jednog leka za inhibiranje nastajanja oštećenja organa prouzrokovanih starenjem u humanoj ili veterinarskoj medicini.

8. Korišćenje cariporida u kombinaciji sa ramiprilom prema zahtevima 6 i/ ili 7 za proizvodnju jednog leka za produženje života u humanoj ili veterinarskoj medicini.

9.. Korišćenje cariporida u kombinaciji sa ramiprilom prema zahtevima 6 i/ ili 7 za proizvodnju jednog leka za sprečavanje odnosno inhibiranje daljeg napredovanja srčane insuficijencije odnosno za delimičnu regresiju obolenja u humanoj ili veterinarskoj medicini.

10.. Proizvod, koji sadrži cariporid u kombinaciji sa ramiprilom za istovremenu, odvojenu ili vremenski razdvojenu upotrebu u cilju inhibiranja nastajanja obolenja prouzrokovanih starenjem, za inhibiranje nastajanja oštećenja organa prouzrokovanih starenjem, za produženje života i/ ili za sprečavanje odnosno inhibiranje daljeg napredovanja srčane insuficijencije odnosno za delimičnu regresiju obolenja u humanoj ili veterinarskoj medicini.