RS77904A - Oblik za oralnu primenu teško rastvornih baznih delotvornih supstanci - Google Patents
Oblik za oralnu primenu teško rastvornih baznih delotvornih supstanciInfo
- Publication number
- RS77904A RS77904A YU77904A YUP77904A RS77904A RS 77904 A RS77904 A RS 77904A YU 77904 A YU77904 A YU 77904A YU P77904 A YUP77904 A YU P77904A RS 77904 A RS77904 A RS 77904A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- acid
- active substance
- pharmaceutical preparation
- core
- mass
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na nov oblik za oralnu primenu, delotvorne supstance, čija je rastvorljivost zavisna od pH-vrednosti, i njenih farmakološki podnošljivih soli, koji poboljšava bio-dostupnost delotvorne supstance.
Description
Oblik za oralnu primenu teško rastvornih baznih delotvornih supstanci
Pronalazak se odnosi na oblik za oralnu primenu baznih delotvornih supstanci, i njihovih soli, čija rastvorljivost zavisi pd pH.
Pod nazivom "delotvorna supstanca", u duhu ovog pronalaska, podrazumeva se svako farmakološki delotvorno jedinjenje, koje je (kao takvo ili kao neka od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli) slaba baza, i čija rastvorljivost, u opsegu od pH 1 do pH 7,5, zavisi od pH-vrednosti (sa boljom rastvorljivošću pod kiselim uslovima i lošijom rastvorljivošću pod baznim uslovima). Kod takvih delotvornih supstanci može, naime, pri oralnom davanju, bio-dostupnost (bio-prihvatljivost) da zavisi od pH-vrednosti u stomačno-crevnom traktu. Prvenstveno, delotvorne supstance, u duhu ovog pronalaska, imaju u vodenim rastvorima, pri niskim pH-vrednostima, usled jedno- ili više-strukog protoniziranja, relativno visoku rastvorljivost pri zasićenju, dok su neutralna jedinjenja pri pH-vrednostima preko 5, na osnovu definicije Evropske farmakopeje, praktično nerastvorna (rastvorljivost' pri zasićenju < 100 ug/ml).
Oblik za oralno davanje leka može, kao delotvornu supstancu, da sadrži, na primer, 3-[ (2- {[4- (heksiloksikarbonilamino-imino-metil) -fenilaminoj-metil} -1-metil-l H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline etilestar (WO 98/37075), BIBU 104 (Lefradafiban; (35,55)-5-[[4'-(7\<i>metoksikarbonilamidino)-4-bifenilil]-oksimetil]-3-[(metoksikarbonil)meril]-2-pirolidinon; EP 0 483 667), (7?)-2-[4-(7V<:>fenilkarbonilamidino)-fenilaminomeitl]-l-metil-5-[l-(/7-propiloksikarbonilmet-ilamino)-l-(pirolidinokarbonil)-etil]-benzimidazol (WO 01/47896), Telmisartan, DTTX 30 SE, BIBV 308 SE Oerbogrel), Bromhexin, BIIL 284 (Amelubant; 4-((3-((4-(l-(4-hidroksifenil)-l-metiletil)-fenoksi)-metil)-benzil)-oksi)-benzenkarboksimi-damid-N-etilkarboksilat; WO 96/02497), Flibanserin (l-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on; EP-A-526434); 4-(4-(2-pirolil-karbonil)-l-piperazinil)-3-trifluormetil-benzoil-gvanidin (WO 00/17176), Pimobendan, ili neka od farmakološki podnošljivih soli ovih jedinjenja (kao hidrohlorid, hidrobromid, mezilat, sulfat i fosfat).
Rastvorljivost nekog jedinjenja može da se odredi tako, što se višak jedinjenja, na sobnoj temperaturi, disperguje u nekom medijumu, pa se određeno vreme (ca. 1 do 24 h), snažno mućka, sve do uspostavljanja ravnoteže. Posle filtriranja se u bistrom filtratu odredi pH-vrednost, a pomoću spektrofotometra, ili nekom drugom pogodnom analitičkom metodom, odredi se koncentracija rastvorene supstance.
Ako rastvorljivost delotvorne supstance zavisi od pH, može, u zavisnosti od doze, da dođe do toga, da ona, pri oralnom uzimanju konvencionalno pripremljenih čvrstih oblika leka, u potupnosti može da pređe u rastvor, u pacijentovom stomaku, samo onda kada je tečnost u pacijentovom stomaku dovoljno niske pH-vrednosti. Ako je pH-vrednost u stomaku povećana (to može da bude posleđica, normalne fiziološke varijabilnosti, oboljenja, ili međudejstva tog leka sa drugim lekom, usled čega se pH u stomaku povećava), delotvorna supstanca više ne može da se potpuno rastvori.
Uticaj doze neke delotvorne supstance, na njenu bio-dostupnost, može kvantita-tivno da se opiše pomoću koncepta (bezdimenzionog) doznog broja (Do). Dozni broj se definiše kao:
pri čemu je
Mo = doza (mg),
Vo = prisutna zapremina tečnosti (ml) a
Cs = rastvorljivost pri zasićenju (mg/ml).
Prema danas prihvaćenom shvatanju, zapremina tečnosti u stomaku, posle uzimanja nekog leka, iznosi ca. 250 ml (Loebenberg, R., Amidon, G.L.: Modern bioavailabilitv, bioequiva!ence and biopharmaceutics classification svstem. New scientific approaches to international regulatorv standards (Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2000) 3-12).
Pri dozama, čiji je dozni broj manji od 1, ne dolazi do problema u rastvorljivosti. Tek kada kritični dozni broj pređe vrednost 1, može da dođe do relevantnog pogoršanja rastvorljivosti pa time i do smanjenja bio-dostupnosti. Po pravilu, prava zona problema nastaje ipak tek pri dozama čiji je dozni broj znatno veći od 1, pošto bar deo rastvorene supstance, usled resorpcionog procesa, stalno biva uklanjan iz ravnoteže.
Delotvorne supstance, koje se nalaza u oralnom obliku za davanje leka, na osnovu pronalaska, ako je pH < 2 (tj. stomak sa dovoljno kiseline), imaju vrednost doznog broja ispod 1, a ako je pH > 5 (tj. nema stomačne kiseline ili je ima veoma malo), vrednost doznog broja je znatno iznad 1, što će reći daje za oralni oblik za davanje leka, na osnovu pronalaska, od značaja, kako stepen u kojem rastvorljivost delotvorne supstance zavisi od pH, tako i veličina doze delotvorne susptance.
Povećanje stomačne pH-vrednosti može, kod delotvornih supstanci čija je karakte-ristika rastvorljivosti takve vrste, tada da dovede do znatno smanjene bio-dostupnosti delotvorne supstance (sve do potpune malapsorpcije), što pod tim okolno-stima dovodi do toga da terapija otkaže. Neko generalno povećavanje doze, radi kompenzovanja smanjene bio-dostupnosti, kod pacijenata sa povećanim stomač-nim pH, kako usled rasipanja delotvorne supstance, tako i zbog povećanog opterećenja pacijenta i rizika koji je u vezi sa tim, npr. često usled nepoželjnih pratećih efekata, odn. zbog sigurnosti leka, uopšte nije moguće.
Zadatak pronalaska je da da farmaceutski preparat, za oralnu primenu, sa delotvor-nom supstancom čija rastvorljivost zavisi od pH, koji obezbeđuje znatnu, od pH nezavisnu, bio-dostupnost delotvorne supstance.
Sada je neočekivano pronađeno, da unošenje farmaceutski prihvatljivih organskih kiselina, čija je rastvorljivost u vodi veća od 1 g/250 ml, pri 20 °C, prvenstveno veća od 1 g/160 ml, pri 25 °C, u čvrste oblike za oralno davanje leka može, i kod pacijenata sa povećanim stomačnom pH-vrednošću, da obezbedi dovoljnu bio-dostupnost delotvornih supstanci čija rastvorljivost zavisi od pH.
Farmaceutski prihvatljive kiseline, na osnovu ovog pronalaska, jesu na primer, vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, uključujući njihove hidrate i kisele soli. Na osnovu ovog pronalaska, naročito su pogodne, vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina i limunska kiselina, a posebno, vinska kiselina, fumarna kiselina i ćilibarna kiselina.
Mnogobrojne delotvorne supstance, u prisustvu kiselina i tragova vode pokazuju, više ili manje, ispoljenu sklonost ka hidrolitičkom razlaganju. U pojedinim slučajevima može takođe da dođe i do direktne hemijske reakcije između delotvorne supstance i organskih kiselina, npr. do stvaranja estarske veze. Zbog toga je, za razvoj proizvoda koji je stabilan pri skladištenju, korisno da su u obliku koji se daje, organska kiselina i delotvorna supstanca prostorno razdvojeni. Tek posle upotrebe oblika koji se daje, organska kiselina prelazi u rastvor i omogućuje kiselu mikro-klimu, u kojoj delotvorna supstanca može da se rastvori.
Zbog toga je se dalji zadatak pronalaska sastojao u tome, da se izbegne neželjeno međudejstvo između kiseline i delotvorne supstance, uprkos upotrebi organske kiseline radi poboljšanja rastvorljivosti.
Za najpodesnije prostorno razdvajanje delotvorne supstance i organske kiseline, naročito su pogodni multiparitkularni oblici za davanje leka, u kojima su ugrađene pojedinačne čestice, kao na slici 1.
Slika 1 prikazuje shematski građu farmaceutskog preparata, pomoću preseka kroz kuglicu (pilulu, pelet) pogodnu za pripremanje farmaceutskog preparata, na osnovu pronalaska. Približno kuglast/sferni prostor oko jezgra takve kuglice, sadrži/sastoji se od farmaceutski prihvatljive organske kiseline. Zatim dolazi, u datom slučaju, sloj koji kiselinsko jezgro razdvaja od sloja koji sadrži delotvornu supstancu, tzv. izolacioni sloj. Izolacioni sloj je opet, odn. materijal jezgra kada ne postoji izolacioni sloj, okružen takođe kuglastim slojem delotvorne supstance, koji sa svoje strane može da bude okružen nekom oblogom, koja povećava čvrstoću kuglice prema abraziji i stabilnost pri skladištenju.
Kao materijal za jezgro upotrebljava se farmaceutski prihvatljiva organska kiselina, čija je rastvorljivost u vodi veća od 1 g/250 ml, pri 20 °C, kao npr. vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, uključujući njihove hidrate i kisele soli, u koju se, u datom slučaju, dodaje mali udeo od 1 do 10 mas.%, prvenstveno 3 do 6 mas.%, pogodnog veziva. Upotreba nekog veziva, neophodna je npr. onda, kada se materijal za jezgro priprema prema postupku u bubnju. Prilikom korišćenja postupka ekstruzije ili sferoniziranja (zaokrugljivanja), umesto veziva su potrebna druga tehnološka pomoćna sredstva, npr. mikrokristalna celuloza. U obzir takođe dolazi, upotreba čiste (100%-ne) kiseline, kao polaznog materijala, ako se ona može pripremiti sa dovoljno uskom raspodelom veličine čestica. Kao farmaceutski prihvatljive organske kiseline, prvenstveno se koriste vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina ili limunska kiselina; naročito pogodna je vinska kiselina. Kao veziva mogu da se upotrebe gumi-arabika, ili delimično i potpuno sintetički polimer, iz grupe hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimeitlceluloza, polivinilpiro-lidona, kopolimerizata A^vinilpirolidona i vinilacetata, ili kombinacije ovih polimera; prvenstveno gumi-arabika. Sferni materijal za jezgro prvenstveno ima srednji prečnik od 0,4-1,5 mm. Sadržaj farmaceutski prihvatljive organske soli, u materija-lu za jezgro, iznosi obično između 30 i 100%.
Radi povećanja stabilnosti, pri skladištenju gotovog proizvoda, dobro je da se materijal jezgra, pre nanošenja delotvorne supstance, obloži izolacionim slojem na bazi vodorastvornog, farmaceutski prihvatljivog polimera. Kao takav, vodorastvorni polimer, u obzir dolazi, npr. gumi-arabika ili delimično i potpuno sintetički polimer, iz grupe hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidona, kopolimerizata A^vinilpirolidona i vinilacetata, ili kombinacije ovih polimera. Prvenstveno, koristi se gumi-arabika ili hidroksipropilmetilceluloza. U datom slučaju, oblaganje sa vodorastvornim, farmaceutski prihvatljivim polimerom može da se izvede uz dodavanje, omekšivača, sredstva koje olakšava razdvajanje različitih materijala i pigmenata, kao na primer, trietilcitrata, tributilcitrata, triacetina, polietilenglikola (omekšivač), talka, silicijumdioksida (sredstvo za razdvajanje) titan-dioksida ili pigmenata oksida gvožđa (pigmenti).
Sloj delotvorne supstance sadrži delotvornu supstancu, kao i vezivo i, u datom slučaju, sredstvo za razdvajanje. Kao veziva mogu, na primer, da se upotrebe hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, kopolimerizati A^vinilpirolidona i vinilacetata, ili kombinacije ovih polimera. Prvenstveno se dodaju hidroksipropilceluloza ili kopolimerizati A^vinilpirolidona i vinilacetata. Dodavanje sredstava za razdvajanje kao, npr. talka, magnezijum-stearata ili silicijumdioksida, služi za sprečavanje međusobnog srastanja čestica za vreme procesa. Povoljan sadržaj delotvorne supstance iznosi, maksimalno 60%, prvenstevno maksimalno 50%, farmaceutskog preparata.
Eventualni spoljašnji sloj, koji služi za smanjenje povećane abrazije prilikom punjenja u kapsule i/ili za povećavanje stabilnosti pri skladištenju, sastoji se od uobičajenih sredstava za pravljenje film-prevlake, omekšivača i, u datom slučaju, pigmenata. Kao sredstvo za pravljenej film-prevlake mogu, u datom slučaju, da se upotrebe, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, polimerizati i kopolimerizati akrilne i metakrilne kiseline i njihovi estri, ili kombinacije ovih polimera. Kao omekšivači, u obzir dolaze, između ostalih, trietilcitrat, tributilcitrat, triacetin ili polietilenglikoli. Kao pigmenti mogu da se upotrebe, npr. titan-dioksid ili pigmenti oksida gvožđa. Prvenstveno, spoljašnja obloga se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze i/ili metilceluloze, u datom slučaju, uz dodatak polietilenglikola, kao omekšivača.
Kuglice (peleti) mogu da se pripreme prema sledeće opisanom postupku: Materijal za jezgro koji sadrži kiselinu, sastoji se, ili od kristala, organske kiseline koja se uvek koristi, ili pogodnije je od približno sfernih čestica, željene veličine, sa velikim sadržajem organske kiseline, koje se mogu pripremiti prema postupcima poznatim i prihvaćenim u farmaceutskoj tehnologiji. U obzir naročito dolaze, pripremanje materijala za jezgra, prema postupku u bubnju, na tanjirima za peletiranje, ili postupkom ekstruzije/sferoniziranja. Zatim se tako dobijeni materijal jezgra može prosejavanjem razdeliti na frakcije željenog prečnika. Pogodan materijal jezgra ima srednji prečnik od 0,4 do 1,5 mm, prvenstveno od 0,6 do 0,8 mm.
Na ovaj materijal jezgra, koji sadrži kiselinu, prvo se nanosi izolacioni sloj. To može da se obavi prema uobičajenom postupku, npr. nanošenjem voden disperzije, vodorastvornog, farmaceutski prihvatljivog polimera, u datom slučaju, uz dodavanje omekšivača, sredstava za razdvajanje i/ili pigmenata, u fluidizovanom sloju, u bubnjevima za pripremanje dražeja ili u uobičajenim uređajima za oblaganje filmom. Ako je potrebno, može zatim da se ponovo proseje.
Na to se zatim nanosi delotvorna supstanca, iz disperzije koja sadrži vezivo i, u datom slučaju, sredstvo za razdvajanje. Za vreme procesa i/ilizatim,prilikom sušenja, isparljivo sredstvo za dispergovanje se uklanja. U disperziji se, kao vezivo, mogu upotrebiti, npr. hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, kopolimerizati A^vinilpirolidona i vinilacetata, ili kombinacije ovih polimera. Prvenstveno se dodaju hidroksipropilceluloza ili kopolimerizati A'vinilpirolidona i vinilacetata. Kao sredstvo za razdvajanje pogodni su, npr. talk, magnezijum-stearat ili silicijumdioksid; prvenstveno se koristi talk. Kao disperziono sredstvo u obzir dolaze, npr. voda, etanol, 2-propanol, aceton ili međusobne smeše ovih rastvarača. Nanošenje delotvorne supstance na materijal za jezgro može se izvesti pomoću postupaka poznatih i prihvaćenih u farmaceutskoj tehnologiji, npr. u bubnjevima za pripremanje dražeja, u uobičajenim uređajima za oblaganje filmom ili u fluidizovanom sloju. Zatim se ponovo može izvršti prosejavanje.
Radi smanjenje povećane abrazije prilikom punjenja u kapsule, ili radi povećavanja stabilnosti tokom skladištenja, sistem se na kraju može prevući, slojem, farmaceutski uobičajenih, sredstava koja stvaraju film, omekšivača i, u datom slučaju, pigmenata. To može da se izvede prema uobičajenim postupcima, kao što su već navedeni u opisu nanošenja izolacionog sloja.
Pri upotrebi materijala za jezgra, srednjeg prečnika od 0,4 -1,5 mm, dobijaju se prema prethodno opisanom postupku, kuglice koje sadrže delotvornu supstancu, koje zatim, na primer, mogu da se unose u kapsule od čvrstog želatina. Za to se, doziranjem odgovarajućeg broja ovih jedinica, pune čvrste kapsule na standardnoj mašini za punjenje kapsula. Kao pogodne čvrste kapsule u obzir dolaze, na primer, kapsule od čvrstog želatina ili čvrste kapsule od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Sadržaj delotvorne supstance u farmaceutskom preparatu, prvenstveno iznosi maksimalno 60%, povoljno je maksimalno 50%.
Ukoliko ništa drugo nije navedeno, kod podataka koji se odnose na procente uvek se radi o masenim procentima. Podaci o sadržaju delotvorne supstance, ukoliko ništa drugo nije navedeno, odnose se uvek na bazu delotvorne supstance.
Kao što je već pomenuto, farmaceutski preparati na osnovu pronalaska, imaju poboljšanu bio-dostupnost delotvorne supstance koju sadrže. Primera radi, ovde su testirani farmaceutski preparati, na osnovu primera 1 i 2, u pogledu poboljšanja njihove bio-dostupnosti.
Rezultati kliničkih ispitivanja
Za to je klinički ispitana formulacija pripremljena prema primeru 1, na ukupno 15 ispitanika, u pogledu svoje bio-dostupnosti. U jednom nizu tretmana, ispitanici su na prazan stomak dobijali preparat, per os (= oralno davanje) bez pripreme. U drugom nizu tretmana, isti ispitanici su, pre per os davanja preparata za povišenje stomačnog pH, prethodno pripremani tri dana sa 40 mg pantoprazola, BID (= dvaput dnevno); tretman sa pantoprazolom je nastavljen za vreme davanja formulacije.
Stepen apsorpcije je dobijan kvantitativnim određivanjem, delotvornog metabolita, izbačenog preko urina, 3-[(2-{[4-(amino-imino-metil)-fenilamino]-meitl}-l-metil-l^ benzimidazoI-5-karboniI)-piirdin-2-il-amino]-propionske kiseline.
Relativna bio-dostupnost, posle pred-pripreme sa prontoprazolom, bila je u poređenju sa primenom bez prethodne pred-pripreme, u prošeku 94%.
Pod uporedivim uslovima primene, relativna bio-dostupnost (na osnovu površine ispod krive, koncentracija u plazmi-vreme) tablete, koja sadrži 50 mg delotvorne supstance, koja je razvijena i pripremljena na osnovu stanja tehnike i koja ne sadrži vodorastvornu organsku kiselinu, posle odgovarajuće pred-pripreme sa pantoprazolom, bila je 18%. Sledeći spisak sadrži tačan sastav upotrebljene tablete: Primenom formulacije na osnovu pronalaska, bio-dostupnost je dakle poboljšana za faktor ca. 5.
Formulacija pripremljena prema primeru 2, klinički je ispitana takođe na ukupno 15 ispitanika, u pogledu svoje bio-dostupnosti. U jednom nizu tretmana ispitanici su dobijali preparat, na prazan stomak, per os, bez pred-pripreme. U drugom nizu tretmana isti ispitanici su, pre per os davanja preparata za povišenje stomačnog pH, prethodno pripremani tri dana sa 40 mg pantoprazola, BID; tretman sa pantoprazolom je nastavljen za vreme davanja formulacije na osnovu pronalaska.
Stepen apsorpcije je dobijan kvantitativnim određivanjem, delotvornog metabolita, izbačenog preko urina, 3-[(2-{[4-(amino-imino-metil)-fenilamino]-meitl}-l-metil-l.ff benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionske kiseline.
Relativna bio-dostupnost, posle pred-pripreme sa prontoprazolom, bila je u poređenju sa primenom bez prethodne pred-pripreme, u prošeku 76%.
Pod uporedivim uslovima primene, relativna bio-dostupnost (na osnovu površine ispod krive, koncentracija u plazmi-vreme) tablete, koja sadrži 50 mg delotvorne supstance, koja je razvijena i pripremljena na osnovu stanja tehnike i koja ne sadrži vodorastvornu organsku kiselinu, posle odgovarajuće pred-pripreme sa pantoprazolom, bila je 18%. Sledeći spisak sadrži tačan sastav upotrebljene tablete: Primenom formulacije na osnovu pronalaska, bio-dostupnost delotvorne supstance je u odnosu na uobičajene formulacije poboljšana dakle, za faktor ca. 4.
Slika 2 grafički prikazuje bio-dostupnost formulacija na osnovu pronalaska u poređenju sa konvencijalnom tabletom, sa, odn. bez davanja pantoprazola.
Količina delotvorne supstance, po kapsuli, prvenstveno se tako bira, da je za postizanje željenog dejstva dovoljno uzimanje 1 do 2 kapsule na dan.
Povoljan odnos, kiselina-delotvorna supstanca, iznosi ca. 1:1 do ca. 20:1. Teorijska donja granica, pri kojoj sistem još može da funkcioniše, iznosi 1 ekvivalent kiseline po molu delotvorne supstance. Gornja granica od ca. 20:1 (kiselina prema delotvornoj supstanci), određuje se veličinom oblika koji se daje, za željeno doziranje (broj peleta po kapsuli).
U kontroli kvaliteta, prema USP metodama, in vitro se određuje oslobađanje leka. Pritom, oblik leka se oslobađa u zapremini od 900 ml, pa se pH tako bira da postoje "sink-conditions", tj. celokupna doza delotvorne supstance je rastvorna u tih 900 ml. Ovim in vitro postupkom ne može da se predviđa resorpcija kod ljudi, pošto se taj lek uzima sa najviše ca. 200 ml tečnosti, a kod anacidnog stomaka, u mnogim slučajevima je rastvorljivost dovoljna samo za neki deo doze. Anacidni stomak se javlja kod starijih pacijenata, sa učestalošću od ca. 25% populacije, a često je izazvan takođe i komedikacijom sa H2-blokatorima ili inhibitorima protonskih pumpi.
U okviru ovog pronalaska razvijena je empirijska metoda za testiranje, koja kod ljudi, in vivo, pokazuje bolju korelaciju, naročito kod anacidnog stomaka. Za to se oblik leka, koji sadrži najveću dozu koja se kod ljudi primenjuje, oslobađa u zapremini od 200 ml (to odgvara humanoj primeni), u puferu sa pH-vrednošću kojoj odgovara niža rastvorljivost delotvorne supstance, u fiziološki razumnom opsegu, tj. između pH 1 - 7. Pošto se prema toj metodi resorptivnost i kod anacidnog stomačnog pH može unapred dobro predvideti, ona je veoma pogodna za optimiziranje oblika leka. Da bi od mnogih primera za recepture mogla da se identifikuje uvek najpovoljnija formulacija, može da se iskoristi maksimalno oslobađanje leka (dostupnost leka) i/ili površina ispod toka krive, od trenutka 0 do završne tačke oslobađanja leka, kao relevantne parametarske veličine.
To je očigledno na primeru upoređivanja (slika 3 i tabela 3) primera formulacija C2 (referenca bez kiseline kao startera) i C5 (primer na osnovu pronalaska, sa vinskom kiselinom, kao starterom).
Tabela 3 prikazuje, in vitro, oslobađanje leka, parametarske podatke AUC i maksimalno oslobađanje leka, u primeru C5, na osnovu pronalaska (delotvorna supstanca: flibanserin; vidi tabelu 11), u poređenju sa referentnim oblikom, sa sličnim sadržajem delotvorne supstance, u 0.005 M citratnom puferu, pH 5.0. Tabela 4 prikazuje, in vitro, oslobađanje leka, parametarske podatke AUC i maksimalno oslobađanje leka, u primerima C4 do C15, na osnovu pronalaska (delotvorna supstanca: flibanserin; vidi tabelu 11), u poređenju sa referentnim oblicima Cl do C3.
Interpretacija rezultata
Svi primeri, na osnovu pronalaska, znatno prevazilaze referentne formulacije. Sa porastom sadržaja delotvorne supstance opada, in vitro, oslobađanje leka, pošto pri istoj dozi delotvorne supstance količina kiseline postaje manja.
Sve kiseline i druge pomoćne supstance, u principu su pogodne, ali pri uporedivim koncentracijama delotvorne supstance imaju malo različito ponašanje u pogledu oslobađanja leka. Kao naročito pogodni, u duhu pronalaska, pokazali su se primeri C4, C5, C7, C8, CIO i C14.
Tabela 5 prikazuje, in vitro, oslobađanje leka, parametarske podatke AUC i maksimalno oslobađanje leka, u primerima C18 do C31, na osnovu pronalaska (delotvorna supstanca: pimobendan; vidi tabelu 12), u poređenju sa referentnim oblicima C16 do C17. Kao test-medijum služio je 0.005 M citratni pufer, podešen na pH 5.0.
Inter<p>retacija rezultata
Svi primeri, na osnovu pronalaska, znatno prevazilaze referentne formulacije. Sa porastom sadržaja delotvorne supstance opada, in vitro, oslobađanje leka, pošto pri istoj dozi delotvorne supstance količina kiseline postaje manja.
Sve kiseline i druge pomoćne supstance, u principu su pogodne, ali pri uporedivim koncentracijama delotvorne supstance imaju malo različito ponašanje u pogledu oslobađanja leka. Kao naročito pogodni, u duhu pronalaska, pokazali su se primeri C18, C19, C21, C24, C27, C28, C30 i C31.
Tabela 6 prikazuje, in vitro, oslobađanje leka, parametarske podatke AUC i maksimalno oslobađanje leka, u primerima C35 do C52, na osnovu pronalaska (delotvorna supstanca: lefradafiban; vidi tabelu 13), u poređenju sa referentnim oblicima C32 do C34. Kao test-medijum služio je 0.005 M citratni pufer, podešen na pH 5.0.
Interpretacija rezultata
Svi primeri, na osnovu pronalaska, znatno prevazilaze referentne formulacije. Sa porastom sadržaja delotvorne supstance opada, in vitro, oslobađanje leka, pošto pri istoj dozi delotvorne supstance količina kiseline postaje manja.
Sve kiseline i druge pomoćne supstance, u principu su pogodne, ali pri uporedivim koncentracijama delotvorne supstance imaju malo različito ponašanje u pogledu oslobađanja leka. Kao naročito pogodni, u duhu pronalaska, pokazali su se primeri C35, C36, C38, C41, C42, C44, C45, C47, C48, C50, C51 i C52.
Tabela 7 prikazuje, in vitro, oslobađanje leka, parametarske podatke AUC i maksimalno oslobađanje leka, u primerima C54 do C59, na osnovu pronalaska (delotvorna supstanca: amelubant; vidi tabelu 14), u poređenju sa referentnim oblikom C53. Kao test-medijum, zbog veoma niske rastvorljivosti delotvorne supstance, služila je smeša voda/etanol, 2/1.
Interpretacija rezultata
Svi primeri, na osnovu pronalaska, znatno prevazilaze referentne formulacije, pri čemu se, u ovom slučaju, kuglice sa ćilibarnom kiselinom, kao starterom, lošije razlažu nego sa vinskom i fumarnom kiselinom.
Kao posebno pogodni, u duhu pronalaska, pokazali su se primeri C54 do C57.
Tabela 8 prikazuje, in vitro, oslobađanje leka, parametarske podatke AUC i maksimalno oslobađanje leka, u primerima C60 do C61, na osnovu pronalaska (delotvorna supstanca: telmisartan; vidi tabelu 15), u poređenju sa referentnim oblicima C58 do C59. Kao test-medijum služio je 0.0005 M citratni pufer, podešen na pH 5.0.
Interpretacija rezultata
Svi primeri, na osnovu pronalaska, znatno prevazilaze referentne formulacije. Sa porastom sadržaja delotvorne supstance opada, in vitro, oslobađanje leka, pošto pri istoj dozi delotvorne supstance količina kiseline postaje manja.
Kao naročito pogodni, u duhu pronalaska, pokazali su se primeri C60 i C61.
Opisi slika:
Slika 1, shematski prikazuje, u preseku kuglice (peleta), građu farmaceutskog preparata, na osnovu pronalaska.
Slika 2, grafički prikazuje bio-dostupnost formulacija, na osnovu pronalaska, u poređenju sa konvencionalnom tabletom, sa, odn. bez davanja pantoprazola.
Slika 3, prikazuje, in vitro, oslobađanje leka, u primeru C5, u poređenju sa referentnom formulacijom C2, sa sličnim sadržajem delotvorne supstance, u 0.005 M citratnom puferu, pH 5.0.
Sledeći primeri treba bliže da objasne pronalazak:
Primeri:
Primer 1
a) Pripremanje jezgra koje sadrži vinsku kiselinu
Sastav:
U 4 masena dela prečišćene vode od 50 °C, uz mešanje je rastvoren 1 maseni deo gumi-arabike. U tom rastvoru je zatim, uz mešanje, rastvoreno 5 masenih delova vinske kiseline.
U uređaj pogodan za pravljenje dražeja, koji ima sistem za dovođenje i odvođenje vazđuha, uneto je 8,3 masenih delova kristala vinske kiseline, srednje veličine čestica od 0,4 do 0,6 mm, pa je uključeno rotiranje bubnja. Pri temperaturi dovođenog vazduha od 60 - 80 °C, kristali vinske kiseline su, u intervalima, prskani sa rastvorom vinske kiseline i gumi-arabike i zaprašivani sa ukupno 6,7 masenih delova vinske kiseline, u prahu, tako da su nastajale skoro sferne čestice.
Sferni materijal za jezgra, od vinske kiseline, zatim je još sušen, u rotirajućem bubnju, dovođenjem vazduha temperature od 60-80 °C.
Jezgra su frakcionisana preko mašine za prosejavanje sa obrtnim sitom, nominalne veličine okca od 0,6 do 0,8 mm. U daljem procesu upotrebljena je frakcija proizvoda između 0,6 i 0,8 mm.
b) Izolovanje jezgra koje sadrži vinsku kiselinu
Sastav:
jezgra koja sadrži vinsku kiselinu 23 masena dela
U smeši 6,7 masenih delova 96% etanola i 13,5 masenih delova prečišćene vode, uz mešanje je rastvoren 1 maseni udeo gumi-arabike. Zatim su u rastvor, uz mešanje, dispergovana 2 masena udela talka.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 35- 40 °C, prskana disperzija gumi-arabike i talka, na 23 masena udela jezgra, koje sadrži vinsku kiselinu.
Zatim su izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, sušena 8 sati u sušnici sa prinudnom cirkulacijom, na 40 °C.
Radi uklanjanja aglomerata, osušena izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, prosejavana su kroz sito nominalne veličine okca, l,o mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1 mm) dalje je obrađivana.
c) Formiranje sloja delotvorne supstance
Sastav:
U 168 masenih delova 2-propanola, rastvorena je uz mešanje, hidroksipropilceluloza, pa su zatim u taj rastvor, uz mešanje dispergovani, delotvorna supstanca i talk.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 20- 30 °C, prskana disperzija delotvorne supstance, na 91 maseni udeo izolovanih jezgara, koja sadrže vinsku kiselinu.
Zatim su kuglice (peleti) koje sadrže delotvornu supstancu sušene 8 sati, na 35 °C, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom.
Radi uklanjanja aglomerata, osušene kuglice (peleti), koje sadrže delotvornu supstancu, prosejavane su kroz sito nominalne veličine okca, 1,25 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1,25 mm) dalje je obrađivana.
d) Punjenje kapsula
Količinom, koja uvek sadrži 50 mg baze delotvorne supstance, u kuglicama
(peletima) koje sadrže delotvornu supstancu, punjenje su kapsule od čvrstog želatina, veličine 1, pomoću mašine za punjenje kapsula.
Primer 2
a) Pripremanje jezgra koje sadrži vinsku kiselinu
Sastav:
U 4 masena dela prečišćene vode od 50 °C, uz mešanje je rastvoren 1 maseni deo gumi-arabike. U tom rastvoru je zatim, uz mešanje, rastvoreno 5 masenih delova vinske kiseline.
U uređaj pogodan za pravljenje dražeja, koji ima sistem za dovođenje i odvođenje vazduha, uneto je 8,3 masenih delova kristala vinske kiseline, srednje veličine čestica od 0,4 do 0,6 mm, pa je uključeno rotiranje bubnja. Pri temperaturi dovođenog vazduha od 60 - 80 °C, kristali vinske kiseline su, u intervalima, prskani sa rastvorom vinske kiseline i gumi-arabike i zaprašivani sa ukupno 6,7 masenih delova vinske kiseline, u prahu, tako da su nastajale skoro sferne čestice.
Sferni materijal za jezgra, od vinske kiseline, zatim je još sušen, u rotirajućem bubnju, dovođenjem vazduha od 60-80 °C.
Jezgra su frakcionisana preko mašine za prosejavanje sa obrtnim sitom, nominalne veličine okca od 0,6 do 0,8 mm. U daljem procesu upotrebljena je frakcija proizvoda između 0,6 i 0,8 mm.
b) Izolovanje jezgra koje sadrži vinsku kiselinu
Sastav:
U smeši 6,7 masenih delova 96% etanola i 13,5 masenih delova prečišćene vode, uz mešanje je rastvoren 1 maseni udeo gumi-arabike. Zatim su u rastvor, uz mešanje, dispergovana 2 masena udela talka.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 35 - 40 °C, prskana disperzija gumi-arabike i talka, na 23 masena udela jezgra, koje sadrži vinsku kiselinu.
Zatim su izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, sušena 8 sati u sušnici sa prinudnom cirkulacijom, na 40 °C.
Radi uklanjanja aglomerata, osušena izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, prosejavana su kroz sito nominalne veličine okca, 1,0 mm. Frakcija pripremljenog proizvoda (veličina zrna < 1 mm) dalje je obrađivana.
c) Formiranje sloja delotvorne supstance
Sastav:
U 335 masenih delova 2-propanola, rastvorena je uz mešanje, hidroksipropilceluloza, pa su zatim u taj rastvor, uz mešanje dispergovani, delotvorna supstanca i talk.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 20 - 30 °C, prskana disperzija delotvorne supstance, na 91 maseni udeo izolovanih jezgara, koja sadrže vinsku kiselinu.
Zatim su kuglice (peleti) koje sadrže delotvornu supstancu sušene 8 sati, na 35 °C, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom.
Radi uklanjanja aglomerata, osušene kuglice (peleti), koje sadrže delotvornu supstancu, prosejavane su kroz sito nominalne veličine okca, 1,25 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1,25 mm) dalje je obrađivana.
d) Punjenje kapsula
Količinom, koja uvek iznosi 50 mg baze delotvorne supstance, u kuglicama
(peletima) koje sadrže delotvornu supstancu, punjenje su kapsule od čvrstog želatina, veličine 2, pomoću mašine za punjenje kapsula.
Dalji primeri
Pripremanje sledećih primera vršeno je, u principu, u 5 stupnjeva:
a: Pripremanje jezgra koje sadrži kiselinu
b: Izolovanje jezgra koje sadrži kiselinu
c: Formiranje sloja delotvorne supstance
d: Izolovanje kuglica ( peleta) koje čini jezgro koje sadrži kiselinu
e: Punjenje kapsula
Stupanj b je nužno potreban kada postoji inkompatibilnost između kiseline i sloja delotvorne supstance, a stupanj d je potreban kada mehanička stabilnost sloja delotvorne supstance nije dovoljna za potpuno rastvaranje delotvorne supstance.
a:Primeri pirpremanja jezgra koje sadrži kiselinu
Primer al: Pripremanje jezgra koie sadrži vinsku kiselinu
Sastav:
U 4 masena dela prečišćene vode od 50 °C, uz mešanje je rastvoren 1 maseni deo gumi-arabike. U tom rastvoru je zatim, uz mešanje, rastvoreno 5 masenih delova vinske kiseline.
U uređaj pogodan za pravljenje dražeja, koji ima sistem za dovođenje i odvođenje vazduha, uneto je 8,3 masenih delova kristala vinske kiseline, srednje veličine čestica od 0,4 do 0,6 mm, pa je uključeno rotiranje bubnja. Pri temperaturi dovođenog vazduha od 60 - 80 °C, kristali vinske kiseline su, u intervalima, prskani sa rastvorom vinske kiseline i gumi-arabike i zaprašivani sa ukupno 6,7 masenih delova vinske kiseline, u prahu, tako da su nastajale skoro sferne čestice.
Sferni materijal za jezgra, od vinske kiseline, zatim je još sušen, u rotirajućem bubnju, dovođenjem vazduha od 60-80 °C.
Jezgra su frakcionisana preko mašine za prosejavanje sa obrtnim sitom, nominalne veličine okca od 0,6 do 0,8 mm. U daljem procesu upotrebljena je frakcija proizvoda između 0,6 i 0,8 mm.
Primer a2: Pripremanje jezgra koje sadrži fumarnu kiselinu
Sastav:
U obrtnom mešaču (Rhon), 15 minuta su mešani, 77 masenih delova fumarne kiseline, 20 masenih delova Avicel-a PH 101 i 3 masena dela Kollidon-a K25. Zatim je smeša prahova preneta u dozer sa dvostrukim pužem. Ova smeša je, zajedno sa vodom, koja je dodavana pomoću dozirne pumpe, brzinom od ca. 1 kg/h, unošena u ekstruder sa dvostrukim pužem, tipa Werner & Pfleiderer 37/18D (ili neki drugi pogodan ekstruder). Doziranje vode je automatski tako regulisano da je u ekstruderu ostvaren nominalni obrtni moment ca. 19%. Ekstruzija je vršena preko ploče sa diznama, sa otvorima prečnika od 8 mm.
Zaokruglivanje eksruzionih štapića u kuglice (pelete) vršeno je pomoću WyPro-sferomata, pri čemu je zaokrugljivanje vršeno ca. 3 min, sa ca. 8500/min.
Sušenje kuglica, ca. 1,5 h, u GPCG1 sušnici sa fluidizacionim slojem, na 80 °C.
Jezgra su frakcionisana preko mašine za prosejavanje sa obrtnim sitom, sa različitim sitima, nominalne veličine okca od 0,71 do 1,25 mm. U daljim procesima korišćene su uvek pogodne frakcije materijala, između 0,71 i 0,90, odn. 0,90 i 1,12 mm..
Primer a3: Pripremanje iezgra koje sadrži ćilibarnu kiselinu
Sastav:
U obrtnom mešaču (Rhon), 15 minuta su mešani, 77 masenih delova ćilibarne kiseline, 20 masenih delova Avicel-a PH 101 i 3 masena dela Kollidon-a K25. Zatim je smeša prahova preneta u kompulzivan mešač. U tu smešu je dodavana voda, uz mešanje, sve dok nije dobijena homogena masa koja može da se ekstruduje. Ova smeša je dalje obrađivana isto kao i za pripremanje starter-jezgara koja sadrže fumarnu kiselinu.
U daljim procesima korišćene su uvek pogodne frakcije materijala, između 0,71 i 0,90, odn. 0,90 i 1,12 mm.
Primer a4: Pripremanje iezgra koje sadrži limunsku kiselinu
Sastav:
U 6 masenih delova isopropanola, uz mešanje je rastvoren 1 maseni deo Kollidon-a K90, a 1 maseni deo talka je suspendovan u to. U još 6 masenih delova izopropanola, uz mešanje su rastvorena 3 masena dela limunske kiseline.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole su, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 20-30 °C, na 17 masenih delova izolovanog jezgra, koje sadrži limunsku kiselinu, pomoću troglave dizne prskani, i disperzija i rastvor, koji sadrži delotvornu supstancu, tako da nastaju skoro sferne čestice.
Kuglice (peleti) koje sadrže delotvornu supstancu sušene su još 8 sati, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom, na 35 °C.
Zatim su sferna jezgra, koja sadrži limunsku kiselinu, sušena još u obrtnom bubnju, sa vazduhom koji je dovođen sa temperaturom od 60-80 °C.
Jezgra su frakcionisana preko mašine za prosejavanje sa obrtnim sitom, sa sitom, nominalne veličine okca od 0,6 do 0,8 mm. U daljem procesu korišćene su frakcije proizvoda, između 0,6 i 0,8._
b: Primeriizolovanja iezgra koie sadrži kiselinu
Sastav:
U smeši 6,7 masenih delova 96% etanola i 13,5 masenih delova prečišćene vode, uz mešanje je rastvoren 1 maseni udeo gumi-arabike. Zatim su u rastvor, uz mešanje, dispergovana 2 masena udela talka.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 35-40 °C, na 23 masena dela jezgra, koje sadrži kiselinu, prskana disperzija gumi-arabikum-talk.
Zatim su izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, sušena 8 sati, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom, na 40 °C.
Radi uklanjanja aglomerata, izolovana jezgra, koja sadrže vinsku kiselinu, prosejavana su kroz sito nominalne veličine okaca od 1,0 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1 mm) dalje je obrađivana.
c: Formiranje sloja delotvorne supstance
U principu, formiranje sloja delotvorne supstance uvek se vrši na isti način, pri čemu se, međutim, menjaju vrsta i količina delotvorne supstance, vrsta i količina veziva, količina talka i količina izopropanola, odn. etanola. Pripremanje će zato biti opisano samo za primer C4, a odgovarajući sastavi za svaku delotvornu supstancu prikazani su u obliku tabela.
Pripremanje primera C4:
Sastav:
U 492 masena dela 2-propanola, rastvorena je uz mešanje, hidroksipropilceluloza, pa su zatim u taj rastvor, uz mešanje dispergovani, delotvorna supstanca i talk.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 20- 30 °C, prskana disperzija delotvorne supstance, na 74 masena udela izolovanih jezgara, koja sadrže vinsku kiselinu.
Zatim su kuglice (peleti) koje sadrže delotvornu supstancu sušene još 8 sati, na 35°C, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom.
Radi uklanjanja aglomerata, osušene kuglice (peleti), koje sadrže delotvornu supstancu, prosejavane su kroz sito nominalne veličine okca, 1,25 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1,25 mm) dalje je obrađivana.
Tabela 11 prikazuje sastav u primerima Cl - C15 (delotvorna supstanca flibanserin). Uvek su navedeni maseni udeli koji odgovaraju eksperimentalno određenom sadržaju delotvorne supstance, tj. gubici pri raspršivanju, koji od šarže do šarže mogu malo da se menjaju, uvek su u proračunu kompenzovani da bi se dobili rezultati koji mogu stvarno da se upoređuju.
Primeri Cl - C3 sadrže neutralno jezgro, prisutno u postojećim proizvodima, umesto starterskog jezgra, koje sadrži kiselinu, na osnovu ovog pronalaska. Ova jezgra služe kao referentne vrednosti, za testiranje in vitro (videti gore).
Tabela 12 prikazuje sastav u primerima C16 - C31 (delotvorna supstanca pimobendan). Uvek su navedeni maseni udeli koji odgovaraju eksperimentalno određenom sadržaju delotvorne supstance, tj. gubici pri raspršivanju, koji od šarže do šarže mogu malo da se menjaju, uvek su u proračunu kompenzovani da bi se dobili podaci koji mogu da se stvarno upoređuju.
Primeri C16 - C17 sadrže neutralno jezgro, prisutno u postojećim proizvodima, umesto starterskog jezgra, koje sadrži kiselinu, na osnovu ovog pronalaska. Ova jezgra služe kao referentne vrednosti, za testiranje in vitro (videti gore).
Tabela 13 prikazuje sastav u primerima C32 - C52 (delotvorna supstanca lefradafiban, BIBU 104). Uvek su navedeni maseni udeli koji odgovaraju eksperimentalno određenom sadržaju delotvorne supstance, tj. gubici pri raspršivanju, koji od šarže do šarže mogu malo da se menjaju, uvek su u proračunu kompenzovani da bi se dobili podaci koji mogu da se stvarno upoređuju.
Primeri C32 - C34 sadrže neutralno jezgro, prisutno u postojećim proizvodima, umesto starterskog jezgra, koje sadrži kiselinu, na osnovu ovog pronalaska. Ova jezgra služe kao referentne vrednosti, za testiranje in vitro (videti gore).
Tabela 14 prikazuje sastav u primerima C53 - C57 (delotvorna supstanca BIIL 284 = amelubant). Uvek su navedeni maseni udeli koji odgovaraju eksperimentalno određenom sadržaju delotvorne supstance, tj. gubici pri raspršivanju, koji od šarže do šarže mogu malo da se menjaju, uvek su u proračunu kompenzovani da bi se dobili podaci koji mogu da se stvarno upoređuju.
Primer C53 sadrži neutralno jezgro, prisutno u postojećim proizvodima, umesto starterskog jezgra, koje sadrži kiselinu, na osnovu ovog pronalaska. Ovo jezgro služi kao referentna vrednost, za testiranje in vitro (videti gore).
Tabela 15 prikazuje sastav u primerima C58 - C61 (delotvorna supstanca pimobendan). Uvek su navedeni maseni udeli koji odgovaraju eksperimentalno određenom sadržaju delotvorne supstance, tj. gubici pri raspršivanju, koji od šarže do šarže mogu malo da se menjaju, uvek su u proračunu kompenzovani da bi se dobili podaci koji mogu da se stvarno upoređuju.
Primeri C58 - C59 sadrže neutralno jezgro, prisutno u postojećim proizvodima, umesto starterskog jezgra, koje sadrži kiselinu, na osnovu ovog pronalaska. Ova jezgra služe kao referentne vrednosti, za testiranje in vitro (videti gore).
d: Primer izolovania peleta koji sadrže delotvornu supstancu
Sastav:
U smešu 6,7 masenih delova 96% etanola i 13,5 masenih delova prečišćene vode, uz mešanje je rastvoren 1 maseni deo gumi-arabike. Zatim su u rastvor, uz mešanje dispergovana 2 masena dela talka.
U uređaju u kojem se proces vodi u fluidizovanom sloju, od dole je, pri dovodnoj temperaturi vazduha od 35 - 40 °C, prskana disperzija gumi-arabika-talk, na 23 masenh delova peleta koji sadrže delotvornu supstancu.
Zatim je jezgro, koje sadrži vinsku kiselinu sušeno 8 sati, na 40 °C, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom.
Radi uklanjanja aglomerata, osušen peleti, koji sadrže delotvornu supstancu, prosejavani su kroz sito nominalne veličine okca, 1,25 mm. Frakcija proizvoda (veličina zrna < 1,25 mm) dalje je obrađivana.
e: Pun jenje kapsula
Pojedinačno željeno doziranje odgovarajuće količine peleta, koji sadrže delotvornu supstancu, vršeno je pomoću mašine za punjenje kapsula, u kapsule odgovarajuće veličine, od čvrstog želatina.
Claims (11)
1. Farmaceutski preparat, sa bio-dostupnošću delotvorne supstance u velikoj meri nezavisnom od stomačne pH-vrednosti, za oralno davanje delotvornih supstanci čija je rastvorljivost zavisna od pH, a dozni broj veći od 1, pri pH > 5, koji sadrži mnoštvo kuglica (peleta), koje su uvek izgrađene od a) materij ala koj i sačinj ava j ezgro, b) u datom slučaju, izolacionog sloja, c) sloja delotvorne supstance i d) u datom slučaju, obloge,
naznačen time, što se materijal koji sačinjava jezgro sastoji, od jedne ili više farmaceutski prihvatljive (ih) organske (ih) kiseline (a), čija je rastvorljivost u vodi veća od 1 g/250 ml, na 20 °C, u datom slučaju, uz dodatak veziva ili drugih tehnoloških pomoćnih sredstava.
2. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 1, pri čemu farmaceutski prihvatljiva organska kiselina jeste, vinska kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, ili neki od njihovih hidrata ili kiselih soli.
3. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 2, naznačen time, što farmaceutski prihvatljiva organska kiselina jeste, vinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina ili ćilibarna kiselina.
4. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 2, naznačen time, što farmaceutski prihvatljiva organska kiselina jeste vinska kiselina.
5. Farmaceutski preparat, prema nekom od prethodnih zahteva, u kojem je vezivo odabrano iz grupe, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidona, kopolimerizata N-vinilpirolidona i vinilacetata, ili od kombinacija tih polimera.
6. Farmaceutski preparat, prema nekom od prethodnih zahteva, u kojem materijal jezgra ima srednju veličinu čestica od 0,4 do 1,5 mm.
7. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 1, u kojem se izolacioni sloj sastoji od vodorastvornih polimera, u datom slučaju, uz dodatak omekšivača, sredstva za razdvajanje i pigmenata.
8. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 7, u kojem vodorastvorni polimer čine gumi-arabika ili, delimično ili potpuno, sintetički polimer, iz grupe hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidona, kopolimerizata N-vinilpirolidona i vinilacetata, ili od kombinacija tih polimera.
9. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 1, pri čemu se obloga sastoji od sredstava koja stvaraju film, omekšivača i, u datom slučaju, pigmenata.
10. Farmaceutski preparat, prema nekom od prethodnih zahteva, u kojem se sa kuglicama (peletima) koje sadrže delotvornu supstancu, pune kapsule od čvrstog želatina.
11. Postupak za pripremanje farmaceutskog preparata, za oralno davanje, koji sadrži delotvornu supstancu čija je rastvorljivost zavisna od pH-vrednosti, a dozni broj je » 1, pri pH > 5, ili njenu fiziološki podnošljivu so, koji sačinjavaju stupnjevi: a) pripremanje jezgra, od jedne ili više farmaceutski prihvatljive (ih) organske (ih) kiseline (a), čija je rastvorljivost u vodi veća od 1 g/250 ml, na 20 °C, u datom slučaju, uz dodavanje veziva ili drugih tehnoloških pomoćnih sredstava, prema postupku u bubnju, na tanjirima za peletiranje ili pomoću ekstruzije/sferoniziranja (zaokrugljivanja), b) nanošenje, na jezgro, izolacionog sloja, koji se sastoji od jednog ili više vodorastvornih, farmaceutski prihvatljivih polimera, u datom slučaju uz dodavanje omekšivača, sredstava za razdvajanje i/ili pigmenata, c) nanošenje delotvorne supstance, iz disperzije koja sadrži vezivo i, u datom slučaju, sredstvo za razdvajanje, i jednovremeno i/ili kasnije sušenje, radi uklanjanja dispezionog sredstva, d) u datom slučaju, nanošenje obloge koju sačinjavaju, supstance koje stvaraju film, omekšivači i, u datom slučaju, pigmenti, i e) punjenje kapsula od čvrstog želatina, sa tako dobijenim kuglicama (peletima) koje sadrže delotvornu supstancu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-435/08A MEP43508A (en) | 2002-03-07 | 2003-03-04 | Oral administration form for difficulty soluble basic active ingredients which are applied orally |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10209982A DE10209982A1 (de) | 2002-03-07 | 2002-03-07 | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| PCT/EP2003/002184 WO2003074032A1 (de) | 2002-03-07 | 2003-03-04 | Oral zu applizierende darreichungsform für schwerlösliche basische wirkstoffe |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS77904A true RS77904A (sr) | 2006-10-27 |
Family
ID=27771069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU77904A RS77904A (sr) | 2002-03-07 | 2003-03-04 | Oblik za oralnu primenu teško rastvornih baznih delotvornih supstanci |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050095293A1 (sr) |
| EP (2) | EP1499298A1 (sr) |
| JP (1) | JP2005526738A (sr) |
| AU (1) | AU2003229555A1 (sr) |
| BR (1) | BR0308188A (sr) |
| DE (1) | DE10209982A1 (sr) |
| ME (1) | MEP43508A (sr) |
| NO (1) | NO20043998L (sr) |
| RS (1) | RS77904A (sr) |
| WO (1) | WO2003074032A1 (sr) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US8709476B2 (en) * | 2003-11-04 | 2014-04-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| JP2006028130A (ja) * | 2004-07-21 | 2006-02-02 | Toa Eiyo Ltd | ピモベンダン経口投与製剤 |
| JP4572293B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| JP4572296B2 (ja) * | 2004-07-21 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| US20060199805A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| CA2608363A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| US8227476B2 (en) | 2005-08-03 | 2012-07-24 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| HU227490B1 (en) * | 2005-08-26 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
| CA2626134C (en) | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| JP4572300B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
| EP2387994A1 (en) † | 2006-01-27 | 2011-11-23 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| JP2009536176A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 閉経後の性的欲求障害の治療のためのフリバンセリンの使用 |
| US20090312242A1 (en) * | 2006-06-30 | 2009-12-17 | Ramiro Castro | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| US20090318469A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females |
| CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| CA2660476C (en) | 2006-08-14 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
| EP2056797A2 (en) | 2006-08-25 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Controlled release system and method for manufacturing the same |
| EP1894561A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dipyridamole pharmaceutical compositions |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| US8722682B2 (en) | 2006-12-20 | 2014-05-13 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonin receptor affinity |
| HU227881B1 (en) * | 2007-02-23 | 2012-05-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
| JP2010522714A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規な医薬組成物 |
| TW200914006A (en) * | 2007-07-12 | 2009-04-01 | Takeda Pharmaceutical | Coated preparation |
| PE20091188A1 (es) * | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE102008004893A1 (de) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Add Technologies Ltd. | Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP2090297A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin |
| FR2934156B1 (fr) * | 2008-07-23 | 2010-09-24 | Virbac | Medicament appetissant a administration orale sous forme solide |
| WO2010055119A2 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising pimobendan |
| US9238571B2 (en) * | 2009-09-30 | 2016-01-19 | Merck Sharp & Dohme Limited | Formulations for c-Met kinase inhibitors |
| US20120040008A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| US20120039999A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| CA2860098A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Immediate release multi unit pellet system |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| WO2013150545A2 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
| US20130345262A1 (en) | 2012-06-25 | 2013-12-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for prevention of stroke |
| HUE032635T2 (en) * | 2012-09-19 | 2017-10-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | For oral administration of pharmaceutical compositions having improved elution and / or absorbance |
| PL3021832T3 (pl) | 2013-07-19 | 2021-08-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny |
| BR122019024673B1 (pt) | 2013-12-04 | 2023-04-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS58134033A (ja) * | 1982-02-02 | 1983-08-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| DE3627423A1 (de) * | 1986-08-13 | 1988-02-18 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel enthaltend dipyridamol oder mopidamol und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren physiologisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der thrombusbildung |
| IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
| US5286736A (en) * | 1990-11-22 | 1994-02-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| DE4216364A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19539361A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung |
| DE69942777D1 (de) * | 1998-07-28 | 2010-10-28 | Takeda Pharmaceutical | Leicht zerfallende feste Zubereitung |
| DE10149674A1 (de) * | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
-
2002
- 2002-03-07 DE DE10209982A patent/DE10209982A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-04 EP EP03722336A patent/EP1499298A1/de not_active Withdrawn
- 2003-03-04 ME MEP-435/08A patent/MEP43508A/xx unknown
- 2003-03-04 JP JP2003572552A patent/JP2005526738A/ja active Pending
- 2003-03-04 AU AU2003229555A patent/AU2003229555A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-04 WO PCT/EP2003/002184 patent/WO2003074032A1/de not_active Ceased
- 2003-03-04 BR BR0308188-5A patent/BR0308188A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 RS YU77904A patent/RS77904A/sr unknown
- 2003-03-04 EP EP07108392A patent/EP1818047A3/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-09-03 US US10/934,140 patent/US20050095293A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-23 NO NO20043998A patent/NO20043998L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003229555A1 (en) | 2003-09-16 |
| US20050095293A1 (en) | 2005-05-05 |
| NO20043998L (no) | 2004-10-05 |
| BR0308188A (pt) | 2004-12-21 |
| MEP43508A (en) | 2011-02-10 |
| WO2003074032A1 (de) | 2003-09-12 |
| EP1818047A2 (de) | 2007-08-15 |
| EP1818047A3 (de) | 2008-08-06 |
| JP2005526738A (ja) | 2005-09-08 |
| DE10209982A1 (de) | 2003-09-25 |
| EP1499298A1 (de) | 2005-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS77904A (sr) | Oblik za oralnu primenu teško rastvornih baznih delotvornih supstanci | |
| US6515010B1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| KR101005716B1 (ko) | ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태 | |
| AU767289B2 (en) | Omeprazole formulation | |
| US6627223B2 (en) | Timed pulsatile drug delivery systems | |
| RU2361574C2 (ru) | Составы пантопразола, состоящие из множества частиц | |
| US20020098242A1 (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production | |
| US20030181488A1 (en) | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof | |
| US6733778B1 (en) | Omeprazole formulation | |
| CZ180595A3 (en) | Enteric pellet containing duloxetin | |
| KR20090092288A (ko) | 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형 | |
| US20130216617A1 (en) | Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole | |
| CA2860098A1 (en) | Immediate release multi unit pellet system | |
| SK50442006A3 (sk) | Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu | |
| HU227490B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol | |
| JP2000053563A (ja) | 苦味がマスクされた速放性細粒剤 | |
| US20060121114A1 (en) | Method of manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine HCL | |
| MX2008016565A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de piperidinoalcanol y descongestivo. | |
| CN110420195A (zh) | 盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法 | |
| EP3290023B1 (en) | Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition | |
| EP3184101A1 (en) | Levodopa and carbidopa modified release composition | |
| EP1448173A2 (en) | A process for manufacture of a sustained release pharmaceutical composition containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride | |
| WO2005051362A2 (en) | Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating | |
| HK1078792B (en) | Form of presentation for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] propionic acid ethyl ester to be administered orally | |
| MXPA00008985A (en) | Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound |