RS79004A - Nova jedinjenja - Google Patents

Nova jedinjenja

Info

Publication number
RS79004A
RS79004A YU79004A YUP79004A RS79004A RS 79004 A RS79004 A RS 79004A YU 79004 A YU79004 A YU 79004A YU P79004 A YUP79004 A YU P79004A RS 79004 A RS79004 A RS 79004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
general formula
formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
YU79004A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Aranyi
Laszlo Balazs
Imre Bata
Sandor Batori
Eva Boronkay
Philippe Bovy
Karoly Kanai
Zoltan Kapui
Edit Susan
Tibor Szabo
Lajos Nagy
Katalin Urban-Szabo
Marton Varga
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS79004A publication Critical patent/RS79004A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak odnosi se na nove, patentne inhibitore DPP-IV enzima opšte formule (I), koji sadrže atome fluora.

Description

Nova jedinjenja
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na novo jedinjenje opšte formule (I) koje ima aktivnost inhibicije enzima dipeptidil-peptidaze-IV, kao i na njegove soli, solvate i izomere, na terapeutsku primenu jedinjenja opšte formule (I), na farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenja opšte formule (I), na postupke za njihovo dobijanje i na nove intermedijere opšte formule (II), (III), (V), (VII), (VIII) i (IX).
Stanje__teh.oj.ke
Enzim dipeptidil-peptidaza-IV (DPP-IV), koji je identičan sa glikoproteinom CD26 sa površine limfocita, polipeptid sa molarnom masom od 110 k daltona, formira se u tkivima i organima sisara. Ovaj enzim se može naći, između ostalog, u jetri, u langerhansovim ostrvcima, u bubrežnom kodeksu, u plućima i određenim tkivima prostate i tankom crevu. Značajna aktivnost DPP-IV može se dalje zapaziti u telesnim tečnostima (kao što su, na primer, plazma, serum i urin).
DPP-IV je tip enzima serin proteaze, koji ima jedinstvenu specifičnost da iseca di-peptide sa N-krajeva peptida, kod kojih je predposlednja amino kiselina prolin, alanin ili hidroksi prolin.
DPP-IV enzim je odgovoran za razlaganje peptida nalik na glukagon, peptida-1 (GLP-1) i peptida-2 (GLP-2) u telu. Enzim GLP-1 jako stimuliše produkciju insulina u pankreasu, tako on ima direktne, korisne efekte na homeostazu glukoze, prema tome, DPP-IV inhibitori su pogodni za tretman i prevenciju dijabetesa melitusa koji nije zavistan od insulina (NIDDM) i drugih poremećaja vezanih sa aktivnošću DPP-IV enzima uključujući, ali bez ograničenja na dijabetes, gojaznost, hiperlipidemiju, dermatološke ili mukozne poremećaje membrane, pso-rijazu, bolove u crevima, konstipaciju, autoimune poremećaje kao što su encefalomijelitis, kompletno posredovani poremećaji kao što je glomerulonefritis, lipidostrofija i tkivnu štetu, psihosomatske, depresivne i neuropsihijatrijske bolesti kao što je anksioznost, depresija, insomija, shizofrenija, epilepsija, spazam i hrnični bol, HIV infekcije, alergije, zapaljenja, artritis, transplantaciono odbacivanje, visok krvni pritisak, otkazivanje srca, tumori i abortusi uzrokovani stresom.
Naš cilj bio je da pripremimo nove, stabilne i sigurne DPP-IV inhibitore.
Pronašli smo da jedinjenja opšte formule (I) gda R<1>predstavlja:
- azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benizotiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, tetrazolil ili triazinil prstenovi; koji su po potrebi mono- ili disupstituisani nezavisno jedan od drugog sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupe, C1-4 alkoksi grupe, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom, amino grupom ili fenil grupom; ili
- tienil ili furil ili benzil grupom; ili
- p-toluensulfonil grupom; ili
- acil grupom formule R,a-CO, gde R.aoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više C1-4 alkil- i/ili C1-4 alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil grupu, ili feniletil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidm-1-il, 4-metil-pipenzin-1 -il, ili pirolidin-1-il grupom;
B predstavlja grupu u skladu sa formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4) ili (5) ili (6) ili (7);
R' predstavlja atom vodonika ili atom fluora;
R<3>predstavlja atom fluora-
kao i soli, izomere i solvate ovih jedinjenja, imaju značajne prednosti u odnosu na svoju aktivnost, dužinu trajanja, stabilnost i toksičnost u poređenju sa stanjem u praksi.
U skladu sa prihvaćenom terminologijom, konfiguracija atoma ugljenika na poziciji 2 fluoropirolidin grupe je poželjno S, dok je ona za atom ugljenika na poziciji 4 S ili R.
Jedan oblik predmetnog pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule (I) - gde R' označava azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil. kvinoksalinil. benzimidazolil. indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil, benzoksazolil ili benzizoksazolil prsten; koji je, u datom slučaju, nezavisan jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama. C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, tnhalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom: ili
- tienil ili furil grupom; ili
- p-toluensulfonil grupom; ili
- acil grupom formule R1a-CO, gde R,_ označava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil grupu, ili fenetil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1-il, 4-metil-piperizin-1 -il, pirolidin-1-il grupom;
B predstavlja
grupu formule (1) ili (2) ili (3) ili (4) ili (5) ili (6) ili (7);
R<2>predstavlja atom vodonika ili atom fluora;
R<3>predstavlja atom fluora-
i soli, izomere, tautomerne, solvate i njihove hidrate.
Drugi oblik predmetnog pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule (I)- gde R' označava azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil. cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil. benzoksazolil ili benzizoksazolil prsten; koji je, u datom slučaju, nezavisan jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom: ili
- tienil ili furil grupom; ili
- p-toluensulfonil grupom; ili
- acil grupom formule R,a-CO, gde R1aoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil grupu, ili fenetil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; pipendin-1-il, 4-metil-piperizin-1 -il, pirolidin-1-il grupom;
B predstavlja
grupu formule (1);
R<5>predstavlja atom vodonika ili atom fluora;
R<3>predstavlja atom fluora-
i soli, izomere, tautomerne, solvate i njihove hidrate.
Drugi oblik predmetnog pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule (I)- gde R' označava azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil. izotijazolil, oksazolil, izoksazolil. oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil. ftalazinil. kvinazolinil, kvinoksalinil. benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil, benzoksazolil ili benzizoksazolil prsten; koji je, u datom slučaju, nezavisan jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili
- tienil ili furil grupom; ili
- p-toluensulfonil grupom; ili
- acil grupom formule R,a-CO, gde R,aoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil. piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena: feniletenil grupu, ili fenetil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom: piperidin-1 - il, 4-metil-piperizin-1 -il. pirolidin-1 -il grupom:
B predstavlja
grupu formule (2);
R2 predstavlja atom vodonika ili atom fluora;
R<3>predstavlja atom fluora-
i soli, izomere, tautomerne, solvate i njihove hidrate.
Drugi oblik predmetnog pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule (I)- gde R' označava azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil. benzoksazolil ili benzizoksazolil prsten; koji je, u datom slučaju, nezavisan jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili
- tienil ili furil grupom; ili
- p-toluensulfonil grupom; ili
- acil grupom formule Rla-CO, gde Rlaoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil grupu, ili fenetil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1-il, 4-metil-piperizin-1 -il. pirolidin-1-il grupom;
B predstavlja
grupu formule (3);
R2 predstavlja atom vodonika ili atom fluora;
R<3>predstavlja atom fluora-
i soli, izomere, tautomerne, solvate i njihove hidrate.
Drugi oblik predmetnog pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule (I)- gde R' označava azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil. oksazolil. izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, 'indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil, benzoksazolil ili benzizoksazolil prsten; koji je, u datom slučaju, nezavisan jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili
- tienil ili furil grupom; ili
- p-toluensulfonil grupom: ili
- acil grupom formule R,a-CO, gde R1aoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil. piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena: feniletenil grupu, ili fenetil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom: piperidin-1-il, 4-metil-piperizin-1 -il, pirolidin-1-il grupom;
B predstavlja
grupu formule (4) ili (5);
R<*>predstavlja atom vodonika ili atom fluora;
R<3>predstavlja atom fluora-
i soli, izomere, tautomerne, solvate i njihove hidrate.
Drugi oblik predmetnog pronalaska uključuje jedinjenja opšte formule (I)- gde R' označava azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil. piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil. izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil. kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil. benzoksazolil ili benzizoksazolil prsten; koji je, u datom slučaju, nezavisan jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom: ili
- tienil ili furil grupom; ili
- p-toluensulfonil grupom; ili
- acil grupom formule Rla-CO, gde Rlaoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil grupu, ili fenetil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1-il, 4-metil-piperizin-1-il, pirolidin-1-il grupom;
B predstavlja
grupu formule (6) ili (7);
R<2>predstavlja atom vodonika ili atom fluora;
R<J>predstavlja atom fluora-
i soli, izomere, tautomerne, solvate i njihove hidrate.
Poželjno jedinjenje opšte formule (I) je gde su F<T>, B ili R<2>iR<3>grupe koje su pobrojane u tabelama 1 i 3 uključujući bilo koju njihovu kombinaciju, na primer (2S)-4,4-đifluoro-1 -(2-{ [8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]egzo-amino}acetil)-2-pirolidin karbonitnl; (2S,4S)-4-difluoro-1-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]egzo-amino|acetil)-2-pirolidin karbonitnl; (2S)-4,4-difluoro-1 -(2-{ [1-(2-pirazinil)piperidin-4-il]amino j acetil)-2-pirolidin karbonitnl; (<_>S)-4,4-difluoro-1-(2-{ [1-(5-cijanopiridin-2-il)piperidin-4-]amino }acetil)-2-pirolidin karbonitnl:( 2S)-4,4-difluoro-1 -(2-{[1 -(6-hloropiridazin-3-il)piperidin-4-il]aminojacetil)-2-piroiidin karbonitnl:( 2S)-4,4-difluoro-1-(2-{[l-(6-cijanopiridazin-3-il)piperidin-4-il]ammo}acetil)-2-pirolidin karbonitril;
Termin "azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena" uključuje sve takve sisteme prstena poznate u prethodnim podacima naše patentne prijave.
Termin "atom halogena" označava fluor, hlor, brom ili atom joda. "C1-4 alkil grupa" i "C1-4 alkoksi grupa" označavaju prave ili razgranate lance alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje sadrže 1-4 atoma ugljenika.
Jedinjenja opšte formule (!) u skladu sa našim pronalaskom mogu se pripremiti putem alkilacije primarnih amina opšte formule (II) - gde su značenja R' i B isti kao što je dato gore - sa derivatom hloracetila opšte formule (III) - gde je značenje R<2>i R<J>isto kao što je dato gore - i. ako je potrebno, putem transformisanja nastalih jedinjenja u jednu od njegovih soli ili solvata (shema 1).
U postupku alkilacije derivati hloracetila opšte formule (III) su primenjem u višku, i nastali vodonik hlorid je vezan različitim vezivanjem kiselih agensa, poželjno putem baze. kao što je na primer trietilamin, kalijum karbonat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ene (DBU) ili 2-terc-butilamino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazofosfonn - vezije se za smolu (PBEMP) -, koja je poznata kao super baza. Reakcija je poželjno izvedena na temperaturi između 25 i 70°C.
Primarni amini opšte formule (II) pripremljeni su u sintezi iz dva koraka (shema 2). U prvom koraku polazni ciklični sekundarni amin opšte formule (IV) - gde je značenje Y atom vodonika, acetil, ili rert-butoksikarbonil grupa - su arilirani, poželjno sa aril halogenidima opšte formule (X), gde je značenje R<1>isto kao što je dato gore i X predstavlja atom halogena. U zavisnosti od značenja R' reakcija arilacije može se obaviti u polarnim, protičnim ili aprotičnim rastvaraćima, između 25 i 150°C, poželjno u alkoholima (etanol. n-butanol.n-pentanol). ili bez rastvarača u mikrotalasnoj rerni, koristeći kiseli veznik, na primer amin u višku ili DBU.
Kao polazni materijal upotrebljeni su slobodni amini ili zaštićeni sekundarni amini opšte formule (IV) - poznati u literaturi -, kao što su 4-acetaminpiperidin (B = formula (1), Y = COCH3) (US-3225037);
4-fert-butoksikarbonilaminopiperidin (B = formula (1), Y = COOC(CH3)3) (J. Med. Chem. 1999, 42, 2706); 3-(S)-fert-butoksikarbonilaminopiperidin (B = formula (2), i3-(S)-rerf-butoksikarbonilaminopirolidin (B = formula (3)) (Synth. Comm. 1998, 28, 3919) u dva poslednja slučaja Y = COOC(CH3)3; fert-butil 8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzo-karbamat (B = formula (4), ferf-butil 8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-endo-karbamat (B = formula (5)) (J. Med. Chem. 1991, 34, 656), tert-butil 9-azabiciklo[3.3.1 ]-non-3-il egzo-karbamat (B = formula (6)) i ferr-butil 9-azabiciklo[3.3.1 ]-non-3-il endo-karbamat (B = formula (7)), (J. Med. Chem 1993.
36. 3720)) (Y = COOC(CH3)3). U drugom koraku zaštitna grupa Y je uklonjena iz arilovanog amina opšte formule (V) - gde su značenja R' i B ista kao što je definisano gore - putem kisele hidrolize. Reakcija je obavljena u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini ili rastvorom etanolskog vodonik hlorida na temperaturi između 25 i 78 °C da se dobijaju alifatični ili ciklični primarni amini opšte formule (II) - gde su značenja R' i B ista kao što je definisano gore.
Ako R<:>predstavlja acil grupu formule Rla-CO, jedinjenja opšte formule (IV) - gde je značenje Y .erf-butoksikarbonil grupa - reagovana su sa derivatima kiseline opšte formule Ria-COZ - gde je značenje Z grupa koja se otpušta, poželjno atom hlora - po preporuci na temperaturi oko 0 °C, koristeći neorgansku ili organsku bazu, poželjno tnetilenamin kao kiseli vezujući agens. Iz jedinjenja. opšte formule (V) zaštitna grupa Y je isečena pod kiselim uslovima, poželjno koristeći trifluorsirćetnu kiselinu u rastvoru dihlormetana, na 0 - 30°C. da se dobiju amini opšte formule (II), gde je značenje R<1>grupa formule RIa-CO.
1-(2-hloroacetil)-2-pirolidinkarbonitrili opšte formule (III) - gde su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano gore - pripremljeni su sintezom u četiri koraka (shema 3).
Polazna jedinjenja su derivati fluoroproiina, poželjno derivati L-fluoroprolina - gde su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano gore - sa atomom azota zaštićenim sarert-butoksikarbonil grupom. Ova jedinjenja mogu se pripremiti postupcima napisanim u literaturi (Tetrahedron Lett. 1998. 39, 1 169). U prvom koraku mešani anhidrid je pripremljen sa pivaloil hloridom ili sa etil estrom hlorofomne kiseline, zatim su formirani derivati karbamoila opšte formule (VII) - gde su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano gore.
Reakcija je poželjno obavljena u halogenizovanom rastvaraču (CHCI3CH2CI,), na 0 - 25°C.
U drugom koraku ferf-butoksikarbonil grupa je isečena u rastvoru etanolskog vodonik hlorida. Hidroliza se odigrava na 0 - 25°C i dobijeni su hlorovodonici karboksamida opšte formule (VIII) - gde su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano gore.
Fluoropirolidin karboksamidi opšte formule (VIII) tako dobijeni su acilirani u trećem koraku sa hloracetil hloridom, poželjno na 0<C>C, u halogenizovanom rastvaraču (CHCI3CH2CI2). Tako su formirani derivati hloracetilkarbamoila opšte formule (IX) - gde su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano gore,
U četvrtom koraku derivati hloracetilkarbamoila opšte formule (IX) su dehidrirani da se dobiju hloracetocijano derivati opšte formuie (III) - gde su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano gore. Dehidratacija je poželjno obavljena sa fosfornom oksihloridu u dihlormetanu na tački ključanja reakcione mešavine.
Biološka ispitivanja
Inhibitorne aktivnosti jedinjenja sa opštom formulom (I) na DPP-IV enzim su određene sledećim postupkom:
Primenjeni uslovi ogleda:
Izvor DPP-IV: rastvoren sirovi ekstrakt iz CaCo/Tc-7 ćelija
sadržaj: 0.8-1 ug/ogled
Supstrat: H-Gli-Pro-AMC (Bachem)
Reakcija: .1 čas preinkubiranja sa uzorcima na 37°C,
30 min. reakcionog vremena na 37°C
Rastvor za zaustavljanje: 1M Na-sirćetni pufer (pH=4.2)
Reakciona mešavina: 10 ul rastvora enzima
10 ui test jedinjenja ili oglednog pufera
55 ul oglednog pufera
25 ul supstrata
300 ul rastvora za zaustavljanje
Merenje: spektrofluorometrijsko određivanje sa Tečan čitačem ploča
(Ex: 360 nm Em: 465 nm)
Reakcija DPP-IV enzima i H-Gli-Pro-AMC supstrata je zabeležena sa oslobađanjem AMC (7-ammo-4-metilkumarin) na 37°C u 100 mM Tris-HCI, pH=7.5(ogledni pufer). Sta-ndardna kriva AMC je linearna sve do 31.25 uM koncentracije, zato smo koristili relativnu jedinicu fluorescencije (RFU) formiranog AMC. Ona je detektovana koristeći eksicaticiju na 360 nm i 465 emisione filtere (30 us integraciono vreme, Grain 25, br. Flashes 50) putem Tečan Spectrofluor Plus čitača ploča. Pod tim uslovima enzimska reakcija je linearna tokom najmanje 30 min. i zavisnost enzima je linearna sve do 2.5 pg proteina (sve do 700 RFU). Koristeći 1-0.8 ,ug ekstrahovanog proteina Kmza H-Gli-Pro-AMC je 50 u.M. Koncentracije supstrata više od 500 u.M uzrokuju probleme detekcije fluorescencije (unutrašnji efekti filtera) koji se mogu rešiti razblaživanjem uzoraka.
Ogled je dizajniran da detektuje aktivne inhibitore što je moguće efikasnije, koristeći preinkubaciono vreme od 60 min. na 37°C. Ogled je izveden dodavanjem 0.8-1 pg ektrakta proteina u 10 ul rastvora enzima (koristeći pufer ogleda: 100 mM Tris-HCI, pH=7.5) u bunarčićima koji sadržava test jedinjenja u zapremini od 10 uJ i 55 jal pufera ogleda (65 ul pufera ogleda u slučaju kontrola). Nakon preinkubacionog perioda reakcija je započeta dodavanjem 25 uJ 1 mM H-Gli-Pro-AMC rastvora supstrata (250 uM konačna koncentracija). Konačna test zapremina je 100 jul i test rastvor sadrži 1% DMSO koji dolazi iz rastvora test jedinjenja. Vreme reakcije je 30 min. na 37°C i reakcija je zaustavljena dodavanjem 300 ul 1M Na-acetatnog pufera, pH=4.2. Fluorescencija (RFU) od formiranog AMC je detektovana koristeći ekscitaciju 360 nm i 465 emisone filtere u Tecam spectrofluor Plus čitaču ploča (30 ps integracionog vremena Grain 25 br. Flashes 50). Procent inhibicije je izračunat koristeći RFUkontrolei RFU slepe probe.
IC50 vrednosti karakteristične za inhibitorni efekt enzima jedinjenja opšte formule (I) u skladu sa pronalaskom su manje od 100 nM.
Jedinjenja opšte formule (I) i njihovi rastvori soli i izomeri mogu se formulisati za oralno i parenteralno primenjive farmaceutske preparate dobro poznatim postupcima, mešajući ih sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i mogu se davati kao jedinični dozni oblik.
Odgovarajući jedinični dozni oblik sadrži oralne oblike, kao što su tablete, čvrste i meke želatinske kapsule, prahovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, podjezični. bukalni, intratrahealni, intraokularni, intranazalni oblici, za inhalaciju, površinski, transdermalm, subkutani. intramuskularni ili intravenski oblici, rektalni oblici i implanatanti. Za površinsku primenu jedinjenja pronalaska mogu se upotrebiti kao kreme, gelovi, masti, losioni.
Kao primer, jedinični oblik doze za jedinjenje, u sladu sa pronalaskom, u obliku
tablete može sadržati sledeće sastojke:
Jedinjenje opšte formule (I) 50.0 mg
Manitol 223.75 mg
Kroskaramelozni natrijum 6.0 mg
Kukuruzni škrob 15.0 mg
Hidroksipropil metilceluloza 2.25 mg
Magnezijum stearat 3.0 mg
Dnevna doza jedinjenja opšte formule (I) može zavisti od nekoliko faktora, tako od prirode i ozbiljnosti oboljenja pacijenta, načina primene i samog jedinjenja.
Dalji detalji pronalaska su prikazani donjim primerima bez ograničenja patentnih zahteva na primere.
Slika 1 prikazuje jedinjenje opšte formule (I),
Slika 2 prikazuje jedinjenje opšte formule (II),
Slika 3 prikazuje jedinjenje opšte formule (III),
Slika 4 prikazuje jedinjenje opšte formule (IV),
Slika 5 prikazuje jedinjenje opšte formule (V),
Slika 6 prikazuje jedinjenje opšte formule (VI),
Slika 7 prikazuje jedinjenje opšte formule (VII),
Slika 8 prikazuje jedinjenje opšte formule (VIII),
Slika 9 prikazuje jedinjenje opšte formule (IX),
Slika 10 prikazuje jedinjenje opšte formule (X),
Slika 11 prikazuje formulu (1),
Slika 12 prikazuje formulu (2),
Slika 13 prikazuje formulu (3),
Slika 14 prikazuje formulu (4),
Slika 15 prikazuje formulu (5),
Slika 16 prikazuje formulu (6),
Slika 17 prikazuje formulu (7),
Primeri
Primer 1
(2S)-4,4-difluoro-1-(2-{[8-(2-pirimid^ karbonitril
R<1>predstavlja 2-pirimidinil grupu, B predstavlja grupu formule (4), R2 i R<3>predstavljaju atom fluora u opštoj formuli (I).
a. )tert- butil8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-karbamat sa opštom formulom (V) - gde je R' 2-pirimidinil, Y je COOC(CH3)3, B je grupa (4)
14,7 g ferf-butil 8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzo-karbamata (65 mmola) (J. Med, Hern. 1991, 34, 656) i 8,93 g 2-hloropirimidina (78 mmola) i 12,7 ml 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ene (DBU) (85 mmola) je rastvoreno u 230 ml 1-pentanola i zagrejano pod refluksom tokom 4 časa. Rastvarači su ispareni i ostatak je rastvoren u 250 ml hloroforma i ispran sa 2x300 ml vode, osušen preko Na2S0a, i prečišćen kolonskom hromatografijom pomoću n-heksan-etil acetat-hloroforma (1: 1: 1) kao ispirača da bi se dobili beli kristali koji su smrvljeni sa n-heksanom. Prinos: 13,25 g (67%). T.t.: 113-115°C. 'H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 1.34 (s. 9H), 1.49 (t, 2H), 1.66-1.97 (rn, 6H), 3.89 (br, 1H), 4.61 (d, 2H), 6.60 (t+br, 1+1H), 8.34 (d. 2H).
b. ) 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-eg_r>amin sa opštom formulom (II) - gde R' i B su dati u koraku 1a.) 13 g offerf-butil 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzo-karbamata (43 mmola) je rastvoreno u mešavini 120 ml trifluorosirćetne kiseline i 120 ml dihlormetana. Rastvor je mešan tokom 30 minuta i isparen. Ostatak je rastvoren u 50 ml dihlormetana i isparen. Ovaj postupak je ponovljen tri puta i poslednji organski rastvor je ekstrahovan sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je isprana sa 4x50 ml dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ispareni da bi se dobio beli prah koji je smrvljen sa n-heksanom. Prinos: 6.7 g (77%).
T.t.: 56-59°C. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.29 (t, 2H), 1.64-1.98 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 4.58 (dd, 2H), 6.57 (t, 1H), 8,33 (d, 2H).
c. ) ferf-butil (2.S_)-2-.(aminok.arbonil)-4.4-difluoro-1-pirolidinkarboksilat opšte formule (VII) gde R2 i R<3>predstavljaju atom fluora
15.7 g (22.7 mmola) ferf-butil (2S)-2-(aminokarbonil)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarboksilične kiseline (Tetraheron Lett. 1998, 39, 1169) je rastvoreno u 57 ml dihlormetana i rastvoru je dodano 3.8 ml (27.2 mmola) trietilamina. Dobijenoj mešavini je dodano kap po kap, na - 15°C, 3 ml (25 mmola) pivaloil hlorida i mešavina je mešana na toj temperature tokom 1 časa, zatim je kap po kap dodano 7 ml 25% vodenog rastvora amnijaka i mešavina je mešana tokom 1 časa. Reakciona mešavina je isprana sa vodom, rastvorom 1N NaOH. zatim sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i isparena. Nakon dodavanja dietil etra 3.94 g (69%) gornji proizvod je knstalizovao.
T.t.: 136-138°C. 'H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 1.48 (s, 9H); 2.3-2.9 (m, 3-CH2), 3.69 (br. minor) + 3.86 (m. major)(5-CH2), 4.53 (br, 2-H). 6.0 (br, major) + 6.81 (br, minor )(NH2).
d. )(2S)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarboksamid hlorovodonikopšte formule (VIII) gde R<2>i R<3>predstavljaju atome fluora
3.93 g (15.7 mmola)ferf-butil(2S)-2-(aminokarbonil)-4,4-difluoro-1 -pirolidinkarboksilata je rastvoreno u 75 ml 25% rastvora etanoličnog hidrogen hlorida, mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dobijenoj suspenziji dodano je 150 ml of dietil etra, dobijeni beli
kristalni materijal je filtriran. Dobijeno je 2.55 g (87%) gornjeg produkta.
T.t.: 232-233°C. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.43-2.51 (m, minor) i 2.81-3.05 (m, major)(3-CH2), 3.71 (t, 2H, 5-H2), 4.46 (t, 1H, 2-H), 7.81 (s, 1H, ) + 8.12 (s, 1H)(NH2), 10.12 (br, 2H, NH2*).
e. ) (2S)-1-(2-hloroacetil)-4,4-difluoro-2-pirolidine-karboksamid opšte formule (IX) gde R2 iR<3>predstavljaju atome fluora
2.54 g (13.6 mmola) (2S)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarboksamid hlorovodonika je suspendovano u 25 ml dihlormetana i suspenziji je dodano 4.1 ml (29.3 mmola) trietilamina. Dobijenoj mešavini je kap po kap dodano, ispod -10°C, 1.2 ml (15 mmola) hloracetil hlorida u 20 ml dihlormetana. Posle T sata mešanja suspenzija je izlivena u "450 ml etil acetata, precipitirani tnetilamin hlorovodonik je filtriran, filtrat isparen i prečišćen putem hromatografije upotreoom mešavine isparivača hloroform - metanol 4:1. 3.0 g (97%) gornjeg proizvoda je dobijeno u obliku obezbojenog ulja.
'H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): 5 2.34-2.52 (m, 1H) + 2.66-2.83(m, 1H)(3-H2), 4.07-4.29 (m, 2H. 5-H,), 4.40 (qv, 2H. H2CI), 4.71 (m, 1H, 2-CH), 7.17 (br, 1H, ) + 7.42 (d. 1 H)(NH5).
f. ) (2S)-1-(2-hloroacetil)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarbonitril opšte formule (III) gde R<2>i R<3>predstavljaju atome fluora
10.4 g (46 mmola) (2S)-1-(2-hloracetil)-4,4-difluoro-2-pirolidin karboksamida je rastvoreno u 230 ml dihlormetana i ovom je dodano 13 ml (140 mmola) fosfor oksihlonda. Mešavina je zagrevana tokom 24 sata (ukoliko postoji ostatak polaznog materijala onda je dodatno refluksovana). Tokom refluksovanja rastvor će postati bledo žut i precipitiran je lepljivi čvrst materijal. Rastvor je sipan u drugi sud i u njega je dodano 50 g kalijum karbonata. Posle mešanja tokom jednog sata čvrste soli su filtrirane i rastvor je isparen. Dobijeno bledo žuto ulje je smrvljeno sa n-heksanom. Dobijeni žuti kristali su sakupljeni i dodano je 70 ml dietil-etra. Tako su nečistoće rastvorene i dobijen je čist beli čvrst kristalni proizvod. Prinos: 6.0 g (56%).T.t.: 86-S7°C.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 2.76-2.98 (m, 2H, 3-CH2), 3.92-4.26 (m, 2H, 5-CH2), 4.46 (qv, 2H, CH2CI), 5.11 (m, IH, 2-CH).
g. ) (2S)-4,4-difluoro-1-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]egzo-amino}acetil)-2-pirolidinkarbonitril
6,13 g of 8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzo-amina (30 mmola) i 5,74 g (2S)-1-(2-hloracetil)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarbonitrila (27,5 mmola) i 12,5 ml trietilamina (90 mmola) je rastvoreno u 250 ml suvog acetonitrila i mešano na 70°C tokom 3 časa i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je mešavina isparena da bi se dobilo braonkasto gusto ulje koje je prečišćeno kolonskom hromatografijom pomoću hloroform-methanola (6:1) kao ispirača da bi se dobio čvrst proizvod koji je kristalizovan iz apsolutnog etanola. Prinos: 5,7 g (77%). T.t.: 162-163°C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 1.32 (td, 2H), 1.6-2.0 (m, 7H), 2.6-2.9 (m, 2H), 2.85 (tt, 1H), 3.0-3.5 (m, 2H), 3.97 (ddd, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 4.61 (m, 2H), 5.05 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 8.35 (m, 2H).
Primer 2
(2S,4S)-4-fluoro-1-(2-{8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo-[3.2.1]-okt-3-il]egzo-amino}acetil)-2-pirolidinkarbonitrili dihlorovodonik.
U opštoj formuli (I) R' predstavlja 2-pirazinil-grupu, B predstavlja grupu formule (4), R<2>predstavlja atom vodonika i R<3>predstavlja atom fluora.
a. ) ferf-butil 8-(2:pirazinil).-8-azabiciklo-[3.2.1]-okt-3-il-egzo-karbamat sa opštom formulom (V) - gde je R<1>2-pirazinil, Y je COOC(CH3)3, B je grupa (4)
0.54 ml hloropirazina (6 mmola) i 1,13 g ferf-butil 8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzc-karbamata (6 mmola) 0,97 ml 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undek-7-ene (DBU) (6,5mmola) je rastvoreno u 40 ml 1-pentanola i zagrevano 50 časova pod refiuksom. Rastvarači su ispareni, ostatak je rastvoren u 50 ml hloroforma, ispran sa 4 x 30 ml vode, osušen preko Na2S0đ, i prečišćen putem kolonske hromatografije koristeći n-heksanetil acetat-hloroform (3:1:1) kao ispirač što rezultira belim kristalima koji su smrvljeni sa n-heksanom. Prinos: 0.55 g (36 %). T.t.: 122-123°C.
'H-NMR (200 MHz. DMSO-ds): 5 1.34 (s. 9H); 1.44-1.66 (m; 2H), 1.67-1.99 (m, 6H), 3.88 (m, 1H), 4.56 (bs, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.17 (d. 1H).
b. )8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-egzoaminopšte formule (II) - gde su R' i B dati u koraku 2a.)
3,85 mg ferf-butil 8-(2-pirimidiml)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzo-karbamata (1.26 mmola) je rastvoreno u 20 ml 12% etanolične hlorovodonične kiseline i rastvor je mešan tokom 7 časova. Dodano je 20 ml vode u formiranu suspenziju i pH je doteran na 11 sa vodenim kalijum hidroksidom. Slojevi su razdvojeni, organska faza je osušena, isparena i prečišćena putem kolonske hromatografije upotrebom etil acetat - metanol - 25% vodenog NH3rastvora (17:3:1) kao ispirača da bi se dobilo bledo žuto ulje. Prinos je 167 mg (65%).
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 1.29 (t, 2H), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.12 (sp, 1H), 4.57 (dd. 2H), 7.14 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H).
c. )ferf-butil(2S.4S)-2-(aminokarbonil)-4-fluoro-1-pirolidinkarboksilatopšte formule (VII) gde R<2>predstavlja atom vodonika i R<3>predstavlja atom fluora. 1.63g (7 mmola) (2S.4S)-1 -(fert-butoksikarbonil)-4-fluoro-2-pirolidinkarboksilične kiseline (Tetraheron Lett. 1998, 39. 1169) je rastvoreno u 25 ml dihlormetana i dodano je 1.2 ml (8.4 rnmol) trietilamina. Mešavini je dodano kap po kap 0.86 ml (7 mmola) pivaloil hlorida na -15°C i mešano je tokom 1 časa i njoj je dodano 2 ml rastvora 25% vodenog amonijum-hidroksida. Pošle jedog časa mešanja mešavina je isprana sa vodom, rastvorom 1N natrijum hidroksidom i sa vodom ponovo, osušena je na natrijum sulfatu i isparena. 0.88 g (54%) naslovnog jedinjenja je kristalizovano iz dietiletra. Tačka topljenja je 173-175°C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.38 (s, 9H); 2.07-2.25 (m, 2H. 3-H2), 3.49-3.67 (m, 2H, 5-H2), 4.13 (d, 1H, 2-H), 5.07 i 5.35 (br, 1 H, 4-H), 6.91 + 7.17 (br, 2H, NH2).
d. )(2S,4S)-4-fluoro-2-pirolidinkarboksamid hlorovodonik
U opštoj formuli (VIII) R<2>označava atom vodonika i R<3>označava atom fluora.
4 g (17.2 mmola) ferf-butil (2S,4S)-2-(aminokarbonil)-4-fluoro-1-pirolidinkarboksilata je rastvoreno u 75 ml 25% etanoličnog vodonočnog rastvora hlora i mešano 4 časa na sobnoj temperaturi. Dobijena bela kristalna supstanca je isfiltrirana, isprana sa etrom i osušena. Tako je dobijeno 2.56 g (88%) gornjeg produkta. T.t.: 250-251 °C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 2.31 (t, 1H), 2.49-2.65 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 5.37 (d, 1H), 7.71 (s, 1H,) i 8.09 (s, 1H) (NH2), 9.7 (br, 2H, NH2*).
e. )(2S,4S)-1-(2-hloracetil)-4-fluoro-2-pirolidinkarboksamid
U opštoj formuli (IX) R<2>označava atom vodonika i R<3>označava atom fluora.
2.54 . g (15 mmola) (2S,4S)-4-fluoro-2-pirolidinkarboksamid hlorovodonika je suspendovano u 60 ml dihlormetana i 4.6 ml (33 mmola) trietilamina je dodano tome. Dobijenoj mešavini, 1.27 ml (16 mmola) hloracetil hlorida rastvorenoj u 15 ml dihlormetana
dodano je kap po kap na ispod -10°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 časa i suspenzija je izlivena na 500 ml etilacetata, istaloženi trietilamin hlorovodonik je isfiltriran. filtrat je prečišćen putem hromatografije koristeći mešavinu hloroform-metanol 4:1.
Tako je dobijeno 3.0 g (97%) naslovnog jedinjenja kao bezbojno ulje sa kristalizacijom tokom mešanja. Njegova tačka topljenja je 95-96°C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d5): 8 2.22-2.50 (m, 2H, 3-H2), 3.57-4.04 (m, 2H. 5-H2), 4.36 (qv, 2H, H2CI), 5.22 (d, 0,5H) i 5.39 (d, 0,5H)(4-H), 7.03 (s, 0.74H) i 7,22 (s,IH) i 7.56 (š; 0.26H)(NH2).
f. )(2S,4S)-1-(2-hloracetii)-4-fluoro-2-piroiidinkarbonitril
U opštoj formuli (III) R<2>predstavlja atom vodonika i R<3>predstavlja atom fluora.
1.73 g (46 mmola) (2S,4S)-1-(2-hloroacetil)-4-fluoro-2-pirolidinkarboksamida je rastvoreno u mešavini 20 ml suvog acetonitrila i 30 ml suvog dihlormetana i njima je dodano 32 ml (25 mmola) fosforastog oksihlorida. Mešavina je refluksovana tokom 24 časa. Rastvor je iziiven u drugu bocu i dodano je 50 g kalijum karbonata i mešavina je mešana tokom jednog sata. Čvrste soli su filtrirane i posle isparavanja filtrata dobijeno je bledo žuto ulje koje je prečišćeno putem hromatografije upotrebom 9 : 1 mešavine hloroforma i metanola. Čist gornji proizvod je 0.6 g (43%) bele kristalne čvrste materije. T.t.: 134-136°C.
'H-NMR (400 MHz, CDCI5): 5 2.23-2.62 (m, 2H, 3-CH2), 3.59-4.06 (m, 2H. 5-CH2), 4.46 (qv, 2H, CH2CI), 4.99 (m, 1H. 2-CH), 5.36(m, 0,5H) i 5.64 (m, 0,5H)(4-H).
g. )(2S,4S)-4-fluoro-1-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-egzo-amino}acetil-2-pirolidinkarbonitril dihlorovodonikopšte formule (I) gde R' predstavlja 2-pirazinil grupu, B predstavlja grupu fomule (4), R2 označava atom vodonika i R<3>označava atom fluora.
243 mg (1.2 mmola) 8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-egzo-amin je reagovao sa 191 mg (1 mmola) (2S,4S)-1-(2-hloroacetil)-4-fluoro-2-pirolidin karbonitrilom kao što je opisano primeru 1/g.). Proizvod je prečišćen putem hromatografije upotrebom 4 : 1 mešavine hloroforma i metanola i pripremljen je njihov dihlorovodonik. Tako je dobijeno 125 mg (29%) naslovnog jedinjenja u obliku belog kristala. T.t.: 201-202°C. 'H-NMR (400 MHz. DMSO-ds): 8 1.76-1.80 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 4H), 2.47-2.51 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 1H), 3.79-4.03(m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H). 8.28 (d, 2H), 8.90 i 9.00 (s, 2H).
Primer3
(2S)-4,.4-.difluoro.-1-(2-{Xl-(2rpirazinil)piperidin-4-ilamino}acetil)-27pirolidin karbonitril
dihlorvo.donik
Značenje R' je 2-pirazinil grupa, B predstavlja grupu formule (1), R<2>i R<3>predstavljaju atom fluora u opštoj formuli (I).
a.)1-(2-pirazinil)-4-acetamino-piperidinesa opštom formulom (V) - gde je R' 2-pirazinil, Y je COCH3, B je (1) grupa
0,45 ml hloropirazina (5 mmola) i 1,6 g 4-acetaminopiperidina (10 mmola) je rastvoreno u 15 ml 1-pentanola i zagrejano pod refluksom tokom 14 časova, Rastvarač je isparen i ostatak je prečišćen putem kolonske hromatografije upotrebom etil acetata - metanola - 25% vodenog rastvora NH3(17:3:1) kao ispirača da bi se dobilo 0,81 g (76 %) gornjeg kristalnog proizvoda. T.t.: 158-160°C. 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d5): 8 1.34 (dq, 2H), 1.78 (m, 5H), 3.03 (dt, 2H), 3.74-3.89 (m,1H), 4.21 (td, 2H), 7.77 (d, 1H, 3'-H), 7.80 (s, 1H, NH), 8.05 (dd, 1H, 5'-H), 8.31 (d, 1H. 6'-H).
b. )1-(2-pirazinil)-4-amino-piperidinopšte formule (II) - gde su R<1>i B dati u koraku 3a.).
697 mg of 1-(2-pirazinil)-4-acetamino-piperidina (3,2 mmola) je rastvoreno u 15 ml 2 N hlorovodonične kiseline i rastvor je zagrevan pod refluksom tokom 8 časova. Nakon hlađenja mešavina je tretirana sa 20% natrijum hidroksidom i vodeni rastvor je ispran sa 4 x 20 ml dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SOai ispareni da se dobije 292 mg (52 %) gornjeg produkta kao žutih kristala. T.t.: 113-115°C.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6-CDCI3)): 5 1.09-1.36 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 2.78-3.31 (m, 4H), 3.54 (m, 1H). 7.76 (d, 1H, 3'-H), 8.03 (dd, 1H. 5'-H), 8.29 (d, 1H, 6'-H).
c. ) (2S)-4,4-difluoro-1-(2-{[1-(2-pirazinil)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidinkarbonitril dihlorvodonik opšte formule (I) gde je R' 2-pirazinil grupa, B predstavlja grupu formule (1),R<2>iR<3>predstavljaju atom fluora 63 mg 1 -(2-pirazinil)-4-amino-piperidina (0,32 mmola) i 62 mg (2S)-1-(2-hloroacetil)-4.4-difluoro-2-pirolidin karbonitrila (0,32 mmola) i 285 mg polimer vezanog 2-terf-butilimmo-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosfonna (PBEMP) (0,73 mmola) je rastvoreno u 20 ml suvog acetonitrila i mešano na 55°C tokom 8 časova. Smola je uklonjena filtracijom. filtrat je koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom koristeći hloroform - metanol (9: 1) kao isparivač da se dobije ulje, koje je tretirano sa hlorovodoničnom kiselinom u dietiletru što daje 83 mg (60%) naslovnog jedinjenja, u vidu belih kristala. T.t.: 158-160°C. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.54 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), 4.20-4.25 (m, 4H), 4.55 (d, 2H,), 5.20 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.87 (dd,1H), 8.50 Cd, 1H); 9.38 (br, 2H).
Primer4
(2S)-4,4-difluoro-1-(2-{[1-(5-cijanopiridin-2-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril dihlorvodonik.
Značenje R' je 5-cijano-piridin-2-il grupa, B predstavlja grupu formule (1), R<2>i R<3>predstavljaju atom fluora u opštoj formuli (I).
a. ) 1-(5-cijanopiridin-2-il)-4-acetamino-piperidin sa opštom formulom (V) - gde R' je 5-cijanopiridin-2-il, Y je COCH3, B is grupa (1).
Sledeći procedure koje su iznete u primerima ..3a), izolovan je gornji kristalni produkt. Tačka topljenja je 246-251 °C. 'H-NMR (200 MHz, DMSO-ds): 5 1.19-1.39 (m, 2H), 1.82 (m, 5H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.29 (dd, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H).
b. ) 1-(5-cijanopiridin-2-il)-4-amino-piperidin sa opštopm formulom (II) - gde su R' i B dati u koraku 4a.).
Sledeći procedure koje su iznete u primerima 3b), izolovan je gornji kristalni produkt. T.t.: 65-68°C. 'H-NMR (200 MHz, CDCI3-DMSO-d6): 5 1.16-1.38 (m,2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.89-3.06 (m, 2H), 4.26 (dd, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H).
c. ) (2S)-4,4-difluoro-1-(2-{[1-(5-cijanopiridin-2-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidinka-rbonitril-dihorvodonik
Sledeći procedure koje su iznete u primerima 3c), izolovan je gornji kristalni produkt. T.t.: 146-147°C. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 1.56 (m, 2H), 2.15 (d, 2H), 2.92 (m, 4H), 4.20 (m, 4H), 4.55 (d, 2H), 5.20 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 9.38 (d, 2H).
Jedinjenja nabrojana u Tabeli 1 su pripremljena kao slobodne baze ili soli, praćenjem procedura opisanih u primerima 1-2. Jedinjenja nabrojana u Tabeli 2 su pripremljena kao slobodne baze ili soli, praćenjem procedura opisanih u primerima 3-4.
Jedinjenja opšte formule (I) nabrojana u Tabeli 3 su pripremljena kao slobodne baze ili soli, praćenjem procedura opisanih u primerima 1-4.
Praćenjem procedura opisanih u primerima 1a) i 2a) pripremljena su intermedijerna jedinjenja oošte formule (V) nabrojana u Tabeli 4.
Praćenjem procedura opisanih u primerima 1a) i 2a) pripremljena su intermedijerna jedinjenja opšte formule (V) nabrojana u Tabeli 5.
Praćenjem procedura opisanih u primerima 3a) i 4a) pripremljena su intermedijerna jedinjenja opšte formule (V) nabrojana u Tabeli 6 (Y = Ac(acetil) ili Boe = tert butiloksi-karbonil). Praćenjem procedura opisanih u primerima 1b) i 2b) pripremljena su intermedijerna jedinjenja opšte formule (II) nabrojana u Tabeli 7.
Praćenjem procedura opisanih u primerima 1b) i 2b) pripremljena su intermedijerna jeainjenja opšte formule (II) nabrojana u Tabeli 8.
Praćenjem procedura opisanih u primerima 3b) i 4b) pripremljena su intermedijerna jedinjenja opšte formule (II) nabrojana u Tabeli 9.

Claims (29)

1. Jedinjenja opšte formule (I) - naznačena time što R' predstavlja azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil. imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil. benizotiazolil, benzoksazolil ili benzizoksazolil, tetrazolil, triazinil prsten; koji je u datom slučaju nezavisno jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupe, C1-4 alkoksi grupe, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom, amino grupom ili fenil grupom: ili - tienil, furil ili benzil grupom: ili - p-toluensulfonil grupom; ili - acil grupom formule R,3-C0, gde R,aoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil i/ili alkoksi ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil ili feniletil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1 -il, 4-metil-piperizin-1-il, ili pirolidin-1-il grupom; B predstavlja grupu u skladu sa formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4) ili (5) ili (6) ili (7); R2 predstavlja atom vodonika ili atom fluora; R<J>predstavlja atom fluora- i soli. izomere, tautomere, solvate i njihove hidrate.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1 opšte formule (I), naznačena time što R<1>predstavlja azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aro-matična prstena, poželjno piridil. piridazinil. pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil. oksazolil. izoksazolil. oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil, benzoksazolil, ili benzizoksazolil prsten; koji je u datom slučaju nezavisno jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili - tienil ili furil grupom; ili - p-toluensulfonil grupom; ili - acil grupom formule R,a-CO, gde R,aoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil ili feniletil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1 -il, 4-metilpiperizin-1 -il, pirolidin-1 -il grupom; B predstavlja - grupu sa formulom (1) ili (2) ili (3) ili (4) ili (5) ili (6) ili (7); R<2>predstavlja atom vodonika ili atom fluora - R3 predstavlja atom fluora- i soli, izomere, tautomere, solvate i njihove hidrate.
3. Jedinjenja prema zahtevu 2 opšte formule (I), naznačena time što R' predstavlja azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil, benzoksazolil, ili benzizoksazolil prsten: koji je u datom slučaju nezavisno jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama. C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili - tienil ili furil grupom; ili - p-toluensulfonil grupom; ili - acil grupom formule R1a-CO, gde Rlaoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu: fenil. piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil ili feniletil grupu suostitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1-il, 4-metilpiperizin-1 -il, pirolidin-1-il grupom; B predstavlja - grupu sa formulom (1); R<2>predstavlja atom vodonika ili atom fluora - R<3>predstavlja atom fluora- i soli, izomere, tautomere, solvate i njihove hidrate.
4. Jedinjenja prema zahtevu 2 opšte formule (I), naznačena time što R<1>predstavlja azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil. piridazinil. pirimidinil, pirazinil. imidazolil. pirazolil. tiazolil. izotijazolil. oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil. kvinoksalinil, benzimidazolil. indazolil. benzotiazolil, benziotiazolil, benzoksazolil, ili benzizoksazolil prsten; koji je u datom slučaju nezavisno jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, Cl-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili - tienil ili furil grupom; ili - p-toluensulfonil grupom; ili - acil grupom formule R.a-CO, gde R,aoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu: fenil. piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil ili feniletil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1-il, 4-metilpiperizin-1 -ii, pirolidin-1-il grupom; 8 predstavlja - grupu sa formulom (2); R<2>predstavlja atom vodonika ili atom fluora - R<3>predstavlja atom fluora- i soli, izomere, tautomere. solvate i njihove hidrate.
5. Jedinjenja prema zahtevu 2 opšte formule (I), naznačena time što R' predstavlja azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil. imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, benziotiazolil, benzoksazolil, ili benzizoksazolil prsten; koji je u datom slučaju nezavisno jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili - tienil ili furil grupom; ili - p-toluensulfonil grupom; ili - acil grupom formule R,a-CO, gde R,aoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena: feniletenil ili feniletil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1-ii. 4-metilpiperizin-1-il. pirolidin-1-il grupom; B predstavlja - grupu sa formulom (3); R<2>predstavlja atom vodonika ili atom fluora - R<J>predstavlja atom fluora- i soli. izomere, tautomere, solvate i njihove hidrate.
6. Jedinjenja prema zahtevu 2 opšte formule (I), naznačena time što R' predstavlja azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od |ednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil. benziotiazolil. benzoksazolil, ili benzizoksazolil prsten; koji je u datom slučaju nezavisno jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena. trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; i!i - tienil ili furil grupom; ili - p-toluensulfonil grupom; ili - acil grupom formule Rla-CO. gde Rlaoznačava C1-4 alkil grupu, fenil grupu; fenil. piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil ili feniletil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom; piperidin-1-il, 4-metilpipenzin-1 -il. pirolidin-1-il grupom; B predstavlja - grupu sa formulom (4) ili (5); R<2>predstavlja atom vodonika ili atom fluora - R<3>predstavlja atom fluora- i soli, izomere, tautomere, solvate i njihove hidrate.
7. Jedinjenja prema zahtevu 2 opšte formule (I), naznačena time što R' predstavlja azot koji sadrži aromatičnu grupu koja se sastoji od jednog ili dva aromatična prstena, poželjno piridil. piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotijazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadijazolil. kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil. ftalazinil. kvinazolinil, kvinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil. benziotiazolil. benzoksazolil, ili benzizoksazolil prsten: koji je u datom slučaju nezavisno jedan od drugog mono- ili disupstituisan sa jednom ili dve od sledećih grupa: C1-4 alkil grupama, C1-4 alkoksi grupama, atomom halogena, trihalogenmetil grupom, metiltio grupom, nitro grupom, cijano grupom; ili - tienil ili furil grupom; ili - p-toluensulfonil grupom; ili - acil grupom formule Rla-CO, gde R1aoznačava C1 -4. alkil grupu, fenil grupu; fenil, piridil ili feniletenil grupu supstituisanu sa jednim ili više alkil- i/ili alkoksi- ili nitro gupom ili atomom halogena; feniletenil ili feniletil grupu supstitusanu sa alkilen-dioksi grupom: piperidin-1-il, 4-metilpiperizin-1 -il, pirolidin-1-il grupom; B predstavlja - grupu sa formulom (6) ili (7); R2 predstavlja atom vodonika ili atom fluora - R<3>predstavlja atom fluora- i soli, izomere, tautomere, solvate i njihove hidrate.
8. Jedinjenja prema zahtevima 2 i 3 opšte formule (I) - naznačena time što R<1>predstavlja 2-pirimidinil, 2-pirazinil, hloro- i cijano supstituisani piridazinil. cijano supstituisani 2-piridinil; B predstavlja grupu formule (1); R<2>i R<3>predstavljaju atom fluora.
9. Jedinjenja prema zahtevima 2 i 4 opšte formule (I) - naznačena time što R' predstavlja 2-pirimidinil, 2-pirazinil, hloro- i cijano supstituisani piridazinil. cijano supstituisani 2-piridinil; B predstavlja grupu formule (2); R<2>i R<3>predstavljaju atom fluora.
10. Jedinjenja prema zahtevima 2 i 5 opšte formule (I) - naznačena time što R<1>predstavlja 2- pirimidinil, 2-pirazinil, hi'oro- i cijano supstituisani piridazinil, cijano supstituisani 2-piridinil; B predstavlja grupu formule (3); R<2>i R<3>predstavljaju atom fluora.
11. Jedinjenja prema zahtevima 2 i 6 opšte formule (I) - naznačena time što R' predstavlja 2- pirimidinil, 2-pirazinil, hloro- i cijano supstituisani piridazinil, cijano supstituisani 2-pindinil; B predstavlja grupu formule (4) ili (5); R<2>i R<3>predstavljaju atom fluora.
12. Jedinjenja prema zahtevima 2 i 7 opšte formule (I) - naznačena time što R' predstavlja 2- pirimidinil, 2-pirazinil, hloro- i cijano supstituisani piridazinil, cijano supstituisani 2-piridinil; B predstavlja grupu formule (6) ili (7); R<2>i R<3>predstavljaju atom fluora.
13. (2S)-4,4-difluoro-1-(2-{[8-(2-pirimidinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]egzo-amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
14. (2S,4S)-4-difluoro-1-(2-{[8-(2-pirazinil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]egzo-amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
15. (2S)-4,4-difluoro-1 -(2-{ [l-(2-pirazinil)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril;
16. (2S)-4,4-difluoro-1 -(2-{ [1-(5-cijanopiridin-2-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
17. (2S)-4,4-difluoro-1-(2-{ [1-(6-hloropiridazin-3-il)piperidin-4-ii]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitril.
18. (2S)-4,4-difluoro-1-(2-{[1-(6-cijanopiridazin-3-il)piperidin-4-il]amino}acetil)-2-pirolidin karbonitnl;
19. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži jedinjenje opšte formule (I) prema zahtevima 1 do 18 ili soli, izomere, tautomere, solvate, njihove hidrate.
20. Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (I) - gde su značenja R<1>, B, R<2>i R<3>isti kao što su definisani u zahtevima 1 do 12, naznačen time što je jedinjenje opšte formule (II) - gde su značenja R' i B ista kao što je definisano gore - reagovano sa jedinjenjem opšte formule (III) - gde su značenja R<2>i R<3>definisana kao i gore - i nastalo jedinjenje opšte formule (I) ili njegova so je izolovano iz reakcione mešavine.
21. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) - gde su značenja R<1>, B, R<2>i R<3>ista kao što je definisano u zahtevima 1 do 12 - nazanačena time što je za pripremanje farma-ceutskog preparata koji je pogodan za inhibiranje aktivnosti DPP-IV enzima i name-njen za tretman i prevenciju bolesti vezanih sa aktivnosti DPP-IV enzima.
22. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) - gde su značenja R<1>, B, R2 i R<3>ista kao što je definisano u zahtevima 1 do 12 - nazanačena time što je za pripremanje farma-ceutskog preparata koji je pogodan za inhibiranje aktivnosti DPP-IV enzima i name-njen za tretman i prevenciju dijabetesa.
23. Jedinjenja opšte formule (II), naznačena time što su značenja R<1>i B, ista kao što je definisano u zahtevima 1 do 12 - i njihovi izomeri i soli.
24. Jedinjenja opšte formule (III), naznačena time što su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano u zahtevima 1 do 12 - i njihovi izomeri.
25. Jedinjenja opšte formule (V), naznačena time što su značenja R<1>i B, ista kao što je definisano u zahtevima 1 do 12, Y predstavlja acetil ili fert-butoksikarbonil grupu - i njihovi izomeri i soli.
26. Jedinjenja opšte formule (VII), naznačena time što su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano u zahtevima 1 do 12 - i njihovi izomeri.
27. Jedinjenja opšte formule (VIII), naznačena time što su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano u zahtevima 1 do 12-i njihovi izomeri i soli.
28. Jedinjenja opšte formule (IX), naznačena time što su značenja R<2>i R<3>ista kao što je definisano u zahtevima 1 do 12 - i njihovi izomeri.
29. Upotreba jedinjenja opšte formule (II), (III), (V), (VII), (VIII) i (IX) prema zahtevima 22 do 27, naznačena time što je za pripremanje jedinjenja opšte formule (I) definisanog u zahtevima 1 do 18.
YU79004A 2002-03-06 2003-03-04 Nova jedinjenja RS79004A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200849A HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2002-03-06 N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
PCT/HU2003/000017 WO2003074500A2 (en) 2002-03-06 2003-03-04 N-aminoacetyl-pyrrolidine-2-carbonitriles and their use as ddp-iv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS79004A true RS79004A (sr) 2006-12-15

Family

ID=90001540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU79004A RS79004A (sr) 2002-03-06 2003-03-04 Nova jedinjenja

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7348327B2 (sr)
EP (1) EP1487807B1 (sr)
JP (1) JP4559737B2 (sr)
KR (1) KR100977898B1 (sr)
CN (2) CN1639159A (sr)
AR (1) AR038868A1 (sr)
AT (1) ATE443054T1 (sr)
AU (1) AU2003209514B2 (sr)
BR (1) BR0307960A (sr)
CA (1) CA2475312C (sr)
DE (1) DE60329282D1 (sr)
EA (1) EA007410B1 (sr)
EC (1) ECSP045274A (sr)
HR (1) HRP20040910A2 (sr)
HU (1) HUP0200849A2 (sr)
IL (2) IL163286A (sr)
IS (1) IS7434A (sr)
MA (1) MA27105A1 (sr)
MX (1) MXPA04008613A (sr)
NO (1) NO20044221L (sr)
NZ (1) NZ535662A (sr)
PL (1) PL371099A1 (sr)
RS (1) RS79004A (sr)
TN (1) TNSN04141A1 (sr)
TW (1) TWI250978B (sr)
UA (1) UA78291C2 (sr)
WO (1) WO2003074500A2 (sr)
ZA (1) ZA200406467B (sr)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60221983T2 (de) * 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE462432T1 (de) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
CA2545641A1 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of organic compounds
RU2385723C2 (ru) * 2003-11-17 2010-04-10 Новартис Аг Применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
ES2375625T3 (es) 2004-02-05 2012-03-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de biciclo éster.
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AP2007003973A0 (en) 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
EP1888562B1 (en) 2005-04-22 2014-06-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CA2617715A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CN101395131B (zh) 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
CN101050194B (zh) * 2006-04-05 2013-08-21 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
BRPI0710597A2 (pt) * 2006-04-11 2012-06-19 Arena Pharm Inc método de uso do receptor gpr119 para identificar compostos úteis para aumento da massa óssea em um indivìduo
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101230059B (zh) * 2007-01-23 2011-08-17 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE550319T1 (de) 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB2465132B (en) * 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
MX2010008049A (es) 2008-01-23 2010-11-12 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd Derivados de dicicloazaalcano, sus procesos de preparacion y usos medicos.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2327406A4 (en) * 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010054183A2 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 President And Fellows Of Harvard College Dyes, compositions and related methods of use
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CN102256963B (zh) 2008-12-19 2014-06-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
MX346393B (es) 2009-12-17 2017-03-17 Centrexion Therapeutics Corp Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismo.
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
WO2011144501A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN104583194A (zh) * 2012-05-11 2015-04-29 艾伯维公司 作为nampt抑制剂的哒嗪和吡啶衍生物
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103508931B (zh) * 2012-06-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN105829293B (zh) * 2013-12-20 2018-11-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
EP3053577A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
WO2016128343A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
CA2977415A1 (en) 2015-03-03 2016-09-09 Saniona A/S Tesofensine, beta blocker combination formulation
MX386778B (es) 2015-03-09 2025-03-19 Intekrin Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólico y/o lipodistrofia.
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
AU2016287584B2 (en) 2015-07-02 2020-03-26 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3R,4R)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2R,6S)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
JP2021506972A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 プラクシス バイオテック エルエルシー 線維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤
WO2020033919A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
CN118955353A (zh) * 2024-10-14 2024-11-15 南京恒远科技开发有限公司 一种(s)-4,4-二氟-1-甘氨酰吡咯烷-2-氰基的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US2005A (en) * 1841-03-16 Improvement in the manner of constructing molds for casting butt-hinges
US3225037A (en) 1959-03-30 1965-12-21 Sterling Drug Inc 10-[(amino- and acylamino-1-piperidyl) lower-alkyl]-phenothiazines
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PL200427B1 (pl) * 1999-05-21 2009-01-30 Abbott Lab Związek aminoazacykliczny, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca i jego zastosowanie
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
DE60140708D1 (de) 2000-08-10 2010-01-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren Verwendung als Medikamente
PT1325910E (pt) 2000-10-06 2008-10-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de anel alifático de cinco membros contendo azoto
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JP2002264450A (ja) * 2000-12-21 2002-09-18 Ricoh Co Ltd 画像処理ユニット、画像形成装置、画像形成方法及び画像処理システム
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE60221983T2 (de) * 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
CN1990469A (zh) * 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
EP1513805A1 (en) 2002-06-20 2005-03-16 Akzo Nobel N.V. (stabilised) peroxide compositions phlegmatised with a specific unsaturated phlegmatising agent
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
CN1706726A (zh) * 2004-02-17 2005-12-14 梅加特雷德国际公司 带发光部件的容器

Also Published As

Publication number Publication date
EP1487807B1 (en) 2009-09-16
IL163286A (en) 2007-06-03
CN1639159A (zh) 2005-07-13
TWI250978B (en) 2006-03-11
CA2475312C (en) 2011-10-18
HRP20040910A2 (en) 2006-02-28
US20050130981A1 (en) 2005-06-16
TNSN04141A1 (en) 2007-03-12
MXPA04008613A (es) 2005-06-08
US20080161310A1 (en) 2008-07-03
TW200303860A (en) 2003-09-16
BR0307960A (pt) 2005-02-15
NO20044221L (no) 2004-12-06
JP4559737B2 (ja) 2010-10-13
JP2005529078A (ja) 2005-09-29
IL177933A0 (en) 2006-12-31
UA78291C2 (en) 2007-03-15
US8063045B2 (en) 2011-11-22
CN1990486A (zh) 2007-07-04
ZA200406467B (en) 2005-06-22
HUP0200849D0 (sr) 2002-05-29
MA27105A1 (fr) 2004-12-20
NZ535662A (en) 2007-05-31
PL371099A1 (en) 2005-06-13
ATE443054T1 (de) 2009-10-15
US7655663B2 (en) 2010-02-02
DE60329282D1 (de) 2009-10-29
AU2003209514A1 (en) 2003-09-16
AU2003209514B2 (en) 2009-07-16
EA007410B1 (ru) 2006-10-27
CA2475312A1 (en) 2003-09-12
EA200401157A1 (ru) 2005-06-30
IS7434A (is) 2004-09-02
EP1487807A2 (en) 2004-12-22
US20100210838A1 (en) 2010-08-19
ECSP045274A (es) 2004-10-26
WO2003074500A2 (en) 2003-09-12
KR20040091102A (ko) 2004-10-27
US7348327B2 (en) 2008-03-25
KR100977898B1 (ko) 2010-08-24
HUP0200849A2 (hu) 2004-08-30
WO2003074500A3 (en) 2003-12-18
AR038868A1 (es) 2005-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS79004A (sr) Nova jedinjenja
JP4502804B2 (ja) Ｄｄｐ−ｉｖ阻害活性を有するアザビシクロ−オクタン及びノナン誘導体
AU2004268832B2 (en) Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives, process of their preparation and their use as DPP-IV inhibitors
JP2005511541A (ja) プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤
CA2678146A1 (en) Compounds of formula (i) as serine protease inhibitors
EP2308847A1 (en) Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases