RS79104A - Supstituisani amidi aktivni na kanabionid-1 receptorima - Google Patents

Supstituisani amidi aktivni na kanabionid-1 receptorima

Info

Publication number
RS79104A
RS79104A YUP-791/04A YUP79104A RS79104A RS 79104 A RS79104 A RS 79104A YU P79104 A YUP79104 A YU P79104A RS 79104 A RS79104 A RS 79104A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methylpropanamide
chlorophenyl
trifluoromethyl
pyridyloxy
methylpropyl
Prior art date
Application number
YUP-791/04A
Other languages
English (en)
Inventor
William Hagmann
Linus Lin
Shrenik Shah
Ravindra Guthikonda
Hongbo Qi
Linda Chang
Helen Armstrong
James Jewell
Thomas Jr. Lanza
Ping Liu
Original Assignee
Merck & Co. Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32393400&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS79104(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co. Inc., filed Critical Merck & Co. Inc.,
Publication of RS79104A publication Critical patent/RS79104A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Nova jedinjenja strukturne formule (I) su antagonisti i/ili inverzni agonisti Kanabionid-1 (CB1) receptora i korisni su u lečenju, prevenciji i supresiji oboljenja posredovanih CB1 receptorima. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su korisna kao centralno aktivni lekovi u lečenju psihoza, deficita pamćenja, kognitivnih poremećaja, migrene, neuropatije, neuroinflamatornih poremećaja, uključujući multiplu sklerozu i Guillain-Barre-ov sindrom i inflamatorne sekvele virusnog encefalitisa, cerebro vaskularnih akcidenata, i trauma glave, anksiozne poremećaje, stres, epilepsiju, Parkinsonovu bolest, poremećaje kretanja i šizofreniju. Jedinjenja su takodje korisna za lelčenje zloupotreba raznih supstanci, lečenje gojaznosti ili poremećaja ishrane, kao i za lečenje astme, opstipacije, hroničnih intestinalnih pseudo opstrukcija i ciroze jetre.

Description

SUPSTITUISANI AMIDI AKTIVNI NA KANABIONID-1
RECEPTORIMA
ISTORIJAT PRONALASKA
Marihuana( Cannabis sativa L.)i njeni derivati su se koristili vekovima u medicinske i relaksirakuće svrhe. Kao glavni aktivni sastojak u marihuani i hašišu je otkriven A<9->tetrahidrokanabinol (A<9->THC). Detaljna istraživanja su otkrila da se biološka aktivnost A<9->THC i ostalih članova familije kanabionida, ostvaruje preko dva G-proteinska para receptora, nazvana CB1 i CB2. CB1 receptor je primarno pronađen u centralnom i perifernom nervnom sistemu, i u manjim količinama u nekim perifernim organima. CB2 receptori su primarno pronađeni u limfoidnom tkivu i ćelijama. Identifikovana su tri endogena liganda za kanabionid receptore, izvedena iz arašidonske kiseline ( anandamid, 2-arahidonoil glicerol i 2-arahidonil glicerol etar ). Svaki od njih je agonist sa aktivnošću sličnom A<9->THC, uključujući sedaciju, hipotermiju, smanjen motilitet digestivnog trakta, antinocicepciju, analgeziju, katalepsiju, anti emetičko dejstvo i stimulaciju apetita.
Geni pomenutih kanabiodnih receptora su izolovani kod miševa. CBrA receptori su izolovani kod normalnih i fertilnih miševa. Oni su bili rezistentni na efekte A<9->THC i imali su povećanu otpornost na efekte morfina i na prekid uzimanja droge. Takođe su pokazali smanjenu motornu aktivnost i hipoalgeziju. Prekomerno izlaganje A<9->THC-u može izazvati prekomerno jelo, psihozu, hipotermiju, gubitak pamćenja i sedaciju. U ovom trenutku postoji najmanje jedan CB1 modulator specifičan kao inverzni agonist ili antagonist, N-(l-piperidinil)-5-(4-hlorofenil)-l-(2,4-dihlorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamid (SR141716A), korišćen u kliničkim ispitivanjima za lečenje poremećaja ishrane. Još uvek postoji potreba za CB1 modulatorima male molekuske težine, koji imaju farmakokinetske i farmakodinamske osobine pogodne za upotrebu u lekovima za ljudsku upotrebu.
Lečenje astme sa CB1 receptor modulatorima ( kao što su CB1 inverzni agonisti), je zasnovano na otkriću da presinaptički kanabionid CB1 receptori posreduju u inhibiciji oslobađanja noradrenalina ( u plućima gvinejskih svinja ) ( Europ. J, of Pharmacologv, 2001, 431 (2), 237-244 ).
Lečenje ciroze jetre sa CB1 receptor modulatorima je zasnovano na otkriću da CB1 receptor modulatori deluju protiv sniženog pritiska, zapaženog kod pacova kod kojih je indukovana ciroza jetre karbon tetrahloridom, i smanjuju povećan mezenterični krvni protok i portalni venski pritisak ( Nature Medicine, 2001, 7 (7), 827-832).
U US patentima, US 5,624,941 i US 6,028,048, PCT Application Nos. W098/43636 i W098/43635, i EPO Application No. EP-658546, se kaže da supstituisani pirazoli imaju aktivnost protiv kanabionid receptora.
PCT Application Nos. W098/31227 i W098/41519 takođe otkrivaju aktivnost supstituisanih pirazola protiv kanabionid receptora.
PCT Application Nos. WO98/37061, WO00/10967, i WO00/10968, otkrivaju da diaril etar sulfonamidi imaju aktivnost protiv kanabionid receptora.
PCT Application Nos. WO97/29079 i WO99/02499 otkrivaju da alkoksi-izoindoloni i alkoksi-hinoloni takođe imaju aktivnost protiv kanabionid receptora.
US patent US 5,532,237 otkriva da N-benzoil-indol derivati imaju aktivnost protiv kanabionid receptora.
US patenti, US 4,973,587, US 5,013,837, US 5,081,122, US 5,112,820 i US 5,292,736 otkrivaju da aminoalkilindol derivati takođe imaju aktivnost protiv kanabionid receptora.
PCT Publikacija WO 01/58869 otkriva da su pirazoli pirolii imidazoli, korisni modulatori kanabinoid receptora za lečenje respiratornih i nerespiratornih poremećaja aktivacije leukocita.
PCT Publikacija WO 01/64632, 01/64633, i 01/64634, upućuju na azetidin derivate kao kanabionid antagoniste.
Schultz, E.M.et al. J. Med Chem,\ 961,10, 717 i Pines, S.H.et al. J. Med Chem,\ 961,10, 725 otkrivaju da poluamidi maleinske kiseline utiču na plazma holesterol i ekskreciju penicilina.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su modulatori Kanabinoid-1 (CB1) receptora, i korisna su u lečenju, prevenciji i supresiji oboljenja posredovanih Kanabinoid-1 (CB1) receptorima. Naročito su, jedinjenja sadašnjeg pronalaska antagonisti ili inverzni agonisti CB1 receptora. Pronalazak se bavi upotrebom ovih jedinjenja u modulaciji Kanabinoid-1 (CB1) receptora. Kao takva, jedinjenja sadašnjeg pronalaska su korisna kao centralno aktivni lekovi u lečenju psihoza, gubitku pamćenja, poremećaju ponašanja, migrene, neuropatije, neuro-inflamatornih poremećaja, uključujući multiplu sklerozu, Guillain-Barre-ov sindrom, i posledice zapaljenja posle virusnog encefalitisa, cerebralnih vaskularnih akcidenata, trauma glave, neuroza, stresa, epilepsije, Parkinsonove bolesti, poremećaja kretanja i šizofrenije. Jedinjenja su takođe korisna za lečenje zloupotreba raznih supstanci, naročito opijata, alkohola, marihuane i nikotina. Jedinjenja su takođe korisna u lečenju poremećaja ishrane, inhibicijom prekomernog unošenja hrane, što sprečava posledičnu gojaznost i komplikacije u vezi sa njom. Jedinjenja su takođe korisna lečenju opstipacije i hronične intestinalne pseudo-opstrukcije, kao i u lečenju astme i ciroze jetre.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Sadašnji pronalazak je proizveden od novih supstituisanih amida opšte Formule I :
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje su antagonisti i/ili inverzni agonisti Kanabionid-1 (CB1) receptora, i korisne su u lečenju, prevenciji supresiji oboljenja posredovanih Kanabionid-1 (CB1) receptorima. Ovaj pronalazak se bavi upotrebom novih jedinjenja kao selektivnih antagonista Kanabionid-1 (CB1) receptora. Kao takva, jedinjenja sadašnjeg pronalaska su korisna kao centralno aktivni lekovi u lečenju psihoza, gubitku pamćenja, poremećaju ponašanja, migrene neuropatije, neuro-inflamatornih poremećaja, uključujući multiplu sklerozu, Guillain-Barre-ov sindrom, i posledica zapaljenja posle virusnog encefalitisa, cerebralnih vaskularnih akcidenata, trauma glave, neuroza, stresa, epilepsije, Parkinsonove bolesti, poremećaja kretanja i šizofrenije. Jedinjenja su takođe korisna za lečenje zloupotreba raznih supstanci, naročito opijata, alkohola, marihuane i nikotina, uključujući prekid pušenja. Jedinjenja su takođe korisna u lečenju poremećaja ishrane, inhibicijom prekomernog unošenja hrane, što sprečava posledičnu gojaznost i komplikacije u vezi sa njom. Jedinjenja su takođe korisna lečenju opstipacije i hronične intestinalne pseudo-opstrukcije, kao i u lečenju astme i ciroze jetre.
Sadašnji pronalazak se odnosi na lečenje ovih stanja , i upotrebu jedinjenja sadašnjeg pronalaska za proizvodnju lekova korisnih za lečenje ovih stanja. Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na lečenje ovih stanja kombinacijom jedinjenja formule I i drugih trenutno dostupnih lekova.
Pronalazak se takođe odnosi na nova jedinjenja strukturne formule I.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske oblike koji uključuju jedno od jedinjenja kao aktivni sastojak.
Pronalazak se, dalje, odnosi na procese za pripemanje jedinjenja ovog pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedinjenja korišćena u postupcima sadašnjeg pronalaska su predstavljena jedinjenjem strukturne formule I:
ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde; R1 može biti:
(1) cikloheteroalkil,
(2) aril,
(3) heteroaril, i
(4) -NR<a>R<c>;
gde su aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri
supstituenta nezavisno selektovana od R<b>; R<2>može biti:
(1) d-Coalkil
(2) C3-i0cikloalkil-CMalkil,
(3) aril-CMalkil, i
(4) heteroaril-Ci_4alkil;
gde su cikloalkil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri
supstituenta nezavisno selektovana od R<b>; svaki R<a>je nezavisno selektovan od:
(1) vodonika,
(2) metila, i
(3) -CF3;
svaki Rbje nezavisno selektovan od:
(1) vodonika,
(2) ciano,
(3) trifluorometila,
(4) trifluorometoksi,
(5) Ci^alkoksi, i
(6) C,.3alkila;
R<c>je nezavisno selektovan od:
(1) vodonika,
(2) C,.6alkila,
(3) arila,
(4) heteroarila,
(5) aril-metila, i
(6) heteroaril-metila,
svaki R<c>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili tri supstituenta selektovanih od Rh;
Rd je nezavisno selektovan od:
(1) cikloalkila,
(2) arila, i
(3) heteroarila,
svaki R<d>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili tri supstituenta selektovanih od R<h>;
R<h>je nezavisno selektovan od:
(1) halohena,
(2) C,.3alkila,
(3) -CN, i
(4) -CF3
gde, kada piridil grupe nisu supstituisane na azotu, predstavljene su opcionalno kao "N-oksid.
U jednom obliku sadašnjeg pronalaska, R<1>je selektovan od:
(1) fenila,
(2) piridila,
(3) indolila,
(4) 7-aza-indolila,
(5) tiofenila, i
(6)
u kome su svaki aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno selektovanih od R<b>, i svaki piridil je opcionalno predstavljen kao N-oksid.
U jednoj kategoriji ovog oblika sadašnjeg pronalaska, R<1>je selektovan od:
(1) fenila,
(2) 3-cianofenila,
(3) 3-metilfenila,
(4) 3,5-difluorofenila,
(5) 3-piridila,
(6) 5-hloro-3-piridila,
(7) 5-metil-3-piridila,
(8) 5-ciano-3-piridila,
(9) l-oksido-5-ciano-3-piridila,
(10) 1-indolila,
(11) 7-aza-indol-n-ila,
(12) 2-tiofenila,
(13)
U podklasi ove kategorije sadašnjeg pronalaska, R<1>je 5-ciano-3-piridil.
U drugom obliku sadašnjeg pronalaska, R<2>je selektovan od:
n
1) Ci-C6alkila,
(2) C3_6cikloalkilmetila,
(3) fenilmetila,
(4) heteroarilmetila,
gde su svaki cikloalkil, fenil i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno selektovana od Rb;
U jednoj kategoriji ovog oblika sadašnjeg pronalaska, R je selektovan od:
(1) 2-metilpropila,
(2) n-pentila,
(3) ciklobutilmetila,
(4) ciklopentilmetila,
(5) cikloheksilmetila,
(6) benzila,
(7) 4-hlorobenzila,
(8) 4-metilbenzila,
(9) 4-fluorobenzila,
(10) 4-metoksibenzila, i (11) (5-hloro-2-piridil)metila.
U sledećem obliku sadašnjeg pronalaska, svaki R<a>je nezavisno selektovan od:
(1) vodonika,
(2) metila, i
(3) -CF3.
U jednoj kategoriji ovog oblika sadašnjeg pronalaska, R<a>je nezavisno selektovan od:
(1) vodonika, i
(2) metila.
U sledećem obliku sadašnjeg pronalaska, svaki Rb je nezavisno selektovan od: (1) vodonika, (2) ciano, (3) C,.3alkiloksi i (4) C,_3alkila.
U jednoj kategoriji ovog oblika sadašnjeg pronalaska, R<b>je nezavisno selektovan od: (1) fluora, (2) hlora, (3) broma, (4) joda, (5) ciano, (6) metoksi, i (7) metila.
U jednoj podklasi ovog oblika sadašnjeg pronalaska, R<b>je nezavisno selektovan od: (1) fluora, (2) hlora, (3) ciano, (4) metoksi, i (5) metila.
U sledećem obliku sadašnjeg pronalaska, svaki Rc je nezavisno selektovan od: (1) vodonika, (2) Ci_6alkila, (3) fenila, (4) piridila, (5) benzila, i (6) piridil-metila;
svaki R<c>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa supstituentom selektovanog iz R<h>.
U jednoj klasi, Rc je fenil.
U sledećem obliku sadašnjeg pronalaska, svaki Rd je selektovan od:
(1) C4-6cikloalkila,
(2) arila, i
(3) heteroarila.
u kome R<d>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta selektovanog iz R<h>.
U jednoj klasi sadašnjeg pronalaska, Rd je selektovan od:
(1) fenila,
(2) piridila, i
(3) pirimidinila.
u kome R<d>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta selektovanog iz R<h>.
U jednoj podklasi sadašnjeg pronalaska, Rd je selektovan od:
(1) fenila,
(2) 4-hlorofenila,
(3) 3-hlorofenila,
(4) 3,5-difluorofenila,
(5) 3,5-dihlorofenila,
(6) 2-piridila,
(7) 5-hloro-2-piridila,
(8) 6-metil-2-piridila,
(9) 5-trifluorometil-2-piridila,
(10) 4-trifluorometil-2-piridila,
(11) 4-trifluorometil-2-pirimidil, i
(12) 6-trifluorometil-4-pirimidil.
U jednoj podklasi sadašnjeg pronalaska, Rd je 5-trifluorometil-2-piridil.
U sledećem obliku sadašnjeg pronalaska, svaki R<h>je nezavisno selektovan od:
(1) vodonika,
(2) C,.3alkila,
(3) -CN,i
(4) -CF3.
U jednoj klasi ovog oblika, svaki Rh je nezavisno selektovan od:
(1) fluora,
(2) hlora,
(3) metila,
(4) -CN,i
(5) -CF3.
Posebno nova jedinjenja koja mogu biti korišćena u postupcima, upotrebi i kompozicijama sadašnjeg pronalaska, obuhvataju: (1) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(4-hlorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (2) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (3) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-(3-piridil)propil]-2-(4-hlorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (4) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(3,5-difluorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (5) N-[3-(4-hlorofenil)-2-fenil-l-metilpropil]-2-(3,5-dihlorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (6) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-efnilpropil]-2-(3-hlorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (7) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3,5,-difluorofenil)-l-metilpropil]-2-(2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (8) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(5-hloro-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (9) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(6-metil-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (10) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(feniloksi)-2-metilpropanamid; (11) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(5-trifiuorornetilpiridiloksi)-2-metilpropanamid; (12) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (13) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-cianofenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (14) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(5-hloro-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(54rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (15) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(5-metil-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (16) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(5-ciano-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (17) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-metilfenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (18) N-[3-(4-hlorofenil)-2-fenil-l-metilpropil]-2-(44rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (19) N43-(4-hlorofenil)-2-fenil-l-metilpropil]-2-(44rilfuorometil-2-pirirnidiloksi)-2-metilpropanamid; (20) N-[3-(4-hlorofenil)-2-metil-2-(tiofen-3-il)propil]-2-(5-hloro-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (21) N-[3-(5-hloro-piridil)-2-fenil-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (22) N-[3-(4-metil-fenil)-1 -metil-2-fenilpropil]-2-(4-trifluorometil-feniloksi)-2-metilpropanamid; (23) N-[3-(4-fluoro-fenil)-2-(ciano-fenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (24) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(l-indolil)-l-metil)propil]-2-(54rifluorometil-2-oksipiridin-2-il)-2-metilpropanamid; (25) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(7-azaindol-N-il)-l-metil)propil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (26) N-[3-(4-hloro-fenil)-2-(l-indolinil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (27) N43-(4-hloro-fenil)-2-(TsI-metil-anilin)-l-metilpropil]-2-(54rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (28) N-[3-(4-metoksi-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometiI-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (29) N-[3-(4-hloro-fenil)-2-(3-cianofenil)-l-metilpropil]-2-(6-trifluorometil-4-pirimidiloksi)-2-metilpropanamid; (30) N-[2-(3-cianofenil)-l,4-dimetilfenil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (31) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(l-oksido-5-ciano-3-piridil]-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (32) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciklobutil-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (33) N42-(3-cianofenil)-l-rnetil-heptil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (34) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciklopentil-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (35) N-[2-(3-cianofenil)-3-cikloheksil-l-metilpropil]-2-(54rifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
"Alkil", kao i druge grupe koje imaju prefiks "alk", kao što su alkoksi, alkanoil, podrazumevaju ugljenikov niz koji može biti linearan ili razgranat ili njihova kombinacija. Primeri alkil grupa obihvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, sec -i tert- butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, i ostali.
"Cikloalkili" podrazumevaju mono ili policiiklične ili zasićene premošćene karbociklične prstenaste sisteme ( str 12)., koji sadrže 3 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i drugi.
"Aril" podrazumeva mono ili biciklične aromatične prstenove koji sadrže samo jedan atom ugljenika. Primeri arila su fenil. naftil, i ostali.
"Heteroarili" podrazumevaju mono ili biciklični aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom selektovani od N, O, ili S, tako da svaki prsten sadrži 5 do 6 atoma. Primeri heteroarila su pirolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, piridil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, triazinil, tienil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofenil, furo(2,3-b)piridil, kvinolil, indolil, izokvinolil, imidazotiazolil, i ostali. Naročito "heteroarili" obuhvataju piridil, pirimidil, i tiofenil. heteroarilni prsten može biti supstituisan sa jednimili više ugljenikovim atomom ili atomom azota.
"Cikloheteroalkili" podrazumevaju mono ili policiiklične ili zasićene premošćene prstenaste sisteme koji sadrže najmanje jedan heteroatom selektovani od N, O, ili S, tako da svaki prsten sadrži 3 do 10 atoma u kojima mesto vezivanja može biti ugljenik ili azot. Termin takođe uključuje monociklične heterocikle sjedinjene sa arilnom ili heteroarilnom grupom u kojima je mesto vezivanja na ne-aromatičnoj poziciji. Primeri "cikloheteroalkila" su indolil, azaindolil, i ostali. Cikloheteroalkilni prsten može biti supstituisan na prstenu ugljenicima i/ili prstenom azota.
" Halogeni" obuhvataju fluor, hlor, brom ili jod.
Kada se neka promenljiva (R<1>, R<d>, itd) pojavljuje viče od jedanput u bilo kojoj konstituciji ili u formuli I, njena definicija u svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom slučaju. Takođe, kombinacija supstituenata i/ili varijabla je dopustiva jedino ako svaka kombinacija rezultira u stabilna jedinjenja.
Prema standardnoj nomenklaturi koja se koristi u ovom pronalasku, terminalni deo označene strane lanca je opisana prva, pa onda susedna funkcionalna grupa prema mestu vezivanja. Na primer, Ci_5alkilkarbonilamino Ci_6alkilsupstituent je ekvivalentno sa
U izboru jedinjenja sadašnjeg pronalaska, koristio se uobičajeni postupak prepoznavanja raznolikosti supstituenata, R<1>, R<2>, i ostali, koji su u saglasnosti sa dobro poznatim principima konektivnosti i stabilnosti hemijskih struktura.
Pod terminom "supstituiran" su obuhvaćeni mnogostruki stepeni supstitucije imenovanim supstituentom. Kad je udeo multiplih supstituenata neophodan, supstituisano jedinjenje može biti nezavisno supstituisano jednim ili više neophodnih supstituenata, pojedinačno ili u množini. Nezavisno supstituisan označava da ( dva ili više) supstituenata mogu biti isti ili različiti.
Jedinjenja formule I mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara i na taj način se javljaju racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, diastereomerične smeše i individualni diastereomeri. Sadašnji pronalazak obuhvata sve ovakve izomerične forme jedinjenja formule I.
Neka jedinjenja opisana ovde sadrže olefinske dvogube veze, i ukoliko nisu specifikovani drugačije, to znači da obuhvataju oba, i E i Z geometrijska izomera.
Tautomeri su definisani kao jedinjenja koja prolaze kroz brze premeštaje protona sa jednog atoma jedinjenja na drugi atom jedinjenja. Neka jedinjenja opisana ovde mogu da egzistiraju kao tautomeri sa različitim mestima vezivanja vodonika. Kao primer može biti jedan keton i njegova enilna forma poznata kao keto-enol tautomeri. Individualni tautomeri kao i njihove smeše obuhvataju jedinjenja formule I.
Jedinjenja formule I mogu biti izdvojeni u diastereoizomerične parove enantiomera, na primer, frakcionom kristalizacijom iz pogodnog rastvarača, na primer MeOH ili EtOAc, ili njihove smeše. Par enantiomera dobijen na ovaj način može biti izolovan u individualne stereoizomere konvencionalnim postupkom, na primer koristeći neki optički aktivni amin kao rastvarajući agens ili na hiral HPLC koloni.
Alternativno, svaki enantiomer jedinjenja opšte formule I može biti dobijen stereospecifičnim sintezama koristeći optički čiste početne materijale ili reagense poznate konfiguracije.
To su uglavnom prednosti dobijanja jedinjenja sadašnjeg pronalaska kao enantiomerički čiste formulacije. Racemske smeše mogu biti odvojene u svoje individualne enantiomere bilo kojom od mnogobrojnih konvencionalnih metoda. Tu obuhvataju hiralnu hromatografiju, derivatizaciju sa hiralnom dopunom praćenom separacijom hromatografijom ili kristalizacijom, i frakcionom kristalizacijom diastereomeričnih soli.
Osim toga, neke kristalne forme jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu egzistirati kao polimorfi I kao takvi imaju tendenciju da budu obuhvaćeni u sadašnjem pronalasku. Zatim, neka jedinjenja ovog ponalaska mogu da oforme rastvore sa vodom ili opšte organske rastvarače. Takvi rastvori su obuhvaćeni u polju ovog istraživanja.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza ili kiselina uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Derivati soli iz ncorganskih baza uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe III, gvožđe II, litijum, magnezijum, soli mangani, mangan II, kalijum, natrijum, zink, i ostali. Naročito prioritetne su amonijum, kalcijum, magnezijum, kalijum, i natrijum soli. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne toksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno supstituisane amine, ciklične amine, bazne jonsko izmenjivačke smole, kao što su arginin, betain, kofein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etil-morfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" uključuje sve prihvatljive soli kao što je acetat, laktobionat, benzensulfonat, laurat, benzoat, malat, bikarbonat, maleat, bisulfat, mandelat, bitartrat, mezilat, borat, metilbromid, bromid, metilnitrat, kalcijum edetat, metilsulfat, kamsilat, mučat, karbonat, napsilat, hlorid, nitrat, klavulanat, N-metilglukamin, citrat, amonijum so,dihidrohlorid, oleat, edetat, oksalat, edisilat, pamoat (embonat), estolat, palmitat, esilat, pantotenat, fumarat, foafat/difosfat, gluceptat, pologalakturonat, glukonat, salicilat, glutamat, stearat, glikolilarsanilat, sulfat, heksilrezorcinat, subacetat, hidrabamin, sukcinat, hidrobromid, tanat, hidrohlorid, tartrat, hidroksinaptoat, teoklat, jodid, tozilat, izotionat, trietiodid, laktat, panoat, valerat i slične koje mogu biti korišćene za modifikaciju rastvorljivosti ili hidrolitičkih osobina ili se mogu koristiti u lekovima sa produženim dejstvom.
Na osnovu ovoga je razumljivo da jedinjenja Formule I takođe uključuju farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su modulatori (CB1) receptora, i kao takva, su korisna kao centralno aktivni lekovi u lečenju psihoza, gubitku pamćenja, poremećaju ponašanja, migrene, neuropatije, neuro-inflamatornih poremećaja, uključujući multiplu sklerozu, Guillain-Barre-ov sindrom, i posledice zapaljenja posle virusnog encefalitisa, cerebralnih vaskularnih akcidenata, trauma glave, neuroza, stresa, epilepsije, Parkinsonove bolesti, poremećaja kretanja i šizofrenije. Jedinjenja su takođe korisna za lečenje zloupotreba raznih supstanci, naročito opijata, alkohola, marihuane i nikotina. Jedinjenja su takođe korisna u lečenju poremećaja ishrane, inhibicijom prekomernog unošenja hrane, što sprečava posledičnu gojaznost i komplikacije u vezi sa njom. Jedinjenja su takođe korisna lečenju opstipacije i hronične intestinalne pseudo-opstrukcije, kao i u lečenju astme i ciroze jetre.
Termine „administracija" i „administriranje" jedinjenja, treba shvatiti kao davanje jedinjenja pronalaska ili prolekova jedinjenja pojedincima kojima je potrebno lečenje.
Administracija jedinjenja strukturne formule I u praksi sadašnjih postupaka terapije se izvodi davanjem efektivnih količina jedinjenja strukturne formule I, pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje ili profilaksa. Potreba za profilaktičkim davanjem, u skladu sa postupcima sadašnjeg pronalaska, je odredjena upotrebom dobro poznatih faktora rizika. Efektivne količine pojedinih jedinjenja su odredjene, u finalnim analizama, od strane lekara koji je vodio slučaj, ali zavise od faktora kao što su, bolest koja se leči, ozbiljnost bolesti i ostale bolesti ili stanja od kojih pacijent boluje, izabrani put administriranja drugih lekova, tretmani koji pacijentima mogu istovremeno biti neophodni, i ostali faktori prema proceni lekara.
Korist novih jedinjenja u ovim bolestima ili poremećajima se može demonstrirati na životinjskim modelima koji su objavljeni u literaturi.Ovo su primeri takvih životinjskih modela: a) smanjenje unosa hrane i posledični gubitak težine kod pacova (Life Sciences 1998, 63, 113-117); b) redukcija unosa slatke hrane kod marmozeta (mali majmuni) (Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181); c) redukcija unosa sukroze i etanola kod miševa (Psvchopharm. 1997, 132, 104-106); d) povećana motorna aktivnost i povećanje kondicije kod pacova (Psvchopharm. 1998, 135, 324-332; Psvchopharmacol 2000, 151: 25-30); e) spontana lokomotorna aktivnost kod miševa (J. Pharm. Exp.Ther.1996, 277, 586-594); f) redukcija samo-uzimanja opijata kod miševa (Sci. 1999, 283, 401-404); g) bronhijalna hiprreakcija kod ovaca i gvineja svinja kao modela za razne faze astme (pogledati W. M. Abraham et al., "a4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hvperresponsiveness in sheep." J. Clin . Invest. 93, 776 (1993) i A. A. Y. Milne and P.P.Piper, "Role of VLA-4integrin in leucocvte recruitment and bronchial hvperresponsiveness in the guinea pig." Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)); h) posredovanje ugljen tetrahlorida u vazodilataciji kod napredovale ciroze jetre (Nature Medicine, 2001, 7, (7), 827- 832); i) amitriptilin indukovana opstipacija kod cinomolgus majmuna je korisna za procenu laksativa (Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23 (5), 657-9); j) neuropatologija pedijatrijskih hroničnih intestinalnih pseudo opstrukcija i životinjski modeli povezani sa neuropatologijom pedijatrijskih hroničnih intestinalnih pseudo opstrukcija (Journal of Pathologv (England), 2001, 194(3), 277-88).
Amplituda profilaktičkih ili terapijskih doza jedinjenja Formule I, naravno, zavisi od prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči i od pojedinačnog jedinjenja Formule I i puta njegovog davanja. Takođe zavisi od godina, težine i odgovora pojedinačnog pacijenta. Generalno, dnevne doze variraju od oko 0.001 mg do oko 100 mg po kilogranu telesne težine sisara, pretežno od 0.01 mg do oko 50 mg po kilogram, a najčešće od 0.1 do 10 mg/kg, u pojedinačnim ili podcijenim dozama. Ipak, u nekim slučajevima se mogu koristiti doze izvan ovih granica.
Za upotrebu jedinjenja za intravensku administraciju, doziranje se kreće između 0.001 mg do oko 25 mg (pretežno od 0.01 mg do oko 1 mg) jedinjenja Formule I po kilogramu telesne težine, na dan, a za preventivnu upotrebu od oko 0.1 mg do oko 100 mg (pretežno od oko 1 mg do oko 100 mg, najčešće od oko 1 mg do oko 10 mg) jedinjenja Formule I po kilogramu telesne težine na dan.
Kod oralnog načina davanja, doze su između 0.01 mg do oko 1000 mg jedinjenja Forule I na dan, pretežno od oko 0.1 mg do oko 10 mg na dan. Za oralno davanje, kompozicije su uglavnom u obliku tableta koje sadrže od 0.01 mg do 1000 mg pretežno 0.01, 0.05 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250,500, 750 ili 1000 mg aktivnog sastojka, u cilju lakšeg podešavanja doziranja.
Sledeći aspekt sadašnjeg pronalaska se bavi farmaceutskim kompozicijama koje sadrže jedinjenje Formule I i farmaceutski prihvatljive nosače. Termin „kompozicija", u smislu farmaceutske kompozicije, označava proizvod koji uključuje aktivni sastojak(e), i inertni sastojak(e) (farmaceutski prihvatljive punioce) koji čine nosače, kao i bilo koji proizvod koji se dobija, direktno ili indirektno, kombinacijom, kompleksacijom ili agregacijom dva ili više sastojaka, ili disocijacijom jednog ili više sastojaka, ili drugim tipovima reakcija ili intcr reakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska obuhvataju kompozicije dobijene mešanjem jedinjenja Formule I sa drugim aktivnim sastojcima i farmaceutski prihvatljivim puniocima.
Bilo koji podesan put administracije efektivnih doza jedinjenja sadašnjeg pronalaska se može koristiti zadavanje sisarima, naročito ljudima. Mogu se koristiti, na primer, oralni rektalni, lokalni, parenteralni, očni, pulmonalni, nazalni put, i slično. Dozni oblici mogu biti u obliku tableta, disperzija, suspenzija, rastvora, kapsula, krema, masti, aerosola i slično.
Farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska uključuju jedinjenje Formule I kao aktivni sastojak ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i takođe mogu sadržati farmaceutski prihvatljive nosače, i druge terapijske sastojke. Pod „farmaceutski prihvatljivi" se misli na nosače, rastvarače ili punioce koji moraju biti kompatibilni sa drugim sastojcima i nisu škodljivi za pacijenta. Termin „farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline ili organske baze ili kiseline.
Kompozicije moraju biti pogodne za oralno, rektalno, lokalno, parenteralno (subkutano, intramuskularno, intravensko), očno, pulmonarno (aerosolne inhalacije), ili nazalno davanje, ali najpogodniji put davanja u pojedinačnom slučaju zavisi od prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči, i od prirode aktivnog sastojka. One treba da budu u pogodnim oblicima za doziranje i proizvedene savremenim metodama farmacije.
Za administraciju inhalacijom, jedinjenja sadašnjeg pronalaska se nalaze u obliku aerosolnih sprejeva u raspršivačima pod pritiskom. Jedinjenja mogu biti i u obliku praškova, koji se koji se mogu inhalirati pomoću pogodnih insuflatora. Najčešći sistem za inhalaciju je aerosol u bočicama pod pritiskom (MDI), koji može biti suspenzija ili rastvor jedinjenja Formule I u pogodnim propelantima, kao što su fluorokarboni ili hidrokarboni, i inhalator za praškove (DPI), koji sadrži suvi prah jedinjenja Formule I sa ili bez dodatnih punioaca.
Pogodni lokalni oblici jedinjenja Formule I mogu biti transdermalni flasteri, aerosoli, kreme, rastvori, masti, gelovi, losioni, praškovi i slično. Lokalne farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenja sadašnjeg pronalaska od oko 0.005% do oko 5% težine aktivnog jedinjenja u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Transdermalni kožni flasteri su korisni za administraciju jedinjenja sadašnjeg pronalaska, jer obezbeđuju kontinuirano oslobađanje aktivne supstance.
U praktičnoj upotrebi, jedinjenja FormuleI se mogu kobinovati kao aktivni sastojci u smešama sa sa farmaceutskim nosačima, u skladu sa uobičajenim farmaceutskim tehnikama. Nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od željenog načina davanja, na primer , oralno ili parenteralno (uključujući intravensko):U pripremanju kompozicija za oralno davanje, može se koristiti bilo koji od farmaceutskih medija, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, poboljšivači ukusa, konzervansi, veštačke boje, i slično, u slučaju tečnih oralnih preparata, kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori; ili punioci kao što su škrob, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, granulatori, maziva, vezivna sredstva, dezintegratori i slično, u slučaju čvrstih oralnih preparata, kao što su praškovi, kapsule i tablete. Čvrsti oralni preparati se koriste češće od tečnih. Zbog njihove lakoće administracije, tablete i kapsule predstavljaju najčešći oblik koji se koristi. Po potrebi, tablete se mogu obložiti standardnim vodenim ili ne-vodenim tehnikama.
Farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska pogodne za oralno davanje, mogu biti u obliku kapsula (sa tempiranim i produženim oslobađanjem), pilula, praškova, granula ili tableta, od kojih svaka sadrži određenu količinu aktivnog sastojka, u oblikupraškova ili graula ili kao rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostima, emulzije ulja u vodi, ili vode u ulju, uključujući eliksire, tinkture, rastvore, suspenzije, sirupe i emulzije. Takve kompozicije mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom farmaceutske industrije, kojim se sjedinjava aktivni sastojak sa sa nosačem koga čine jedan ili više neophodnih sastojaka. Generalno, kompozicije su pripremljene pažljivim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim ili čvrstim nosačima, ili sa oba, i zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željeni oblik. Na primer, tablete mogu biti napravljene komprimovanjem ili livenjem u kalupu, po potrebi sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete se dobijaju komprimovanjem aktivnih sastojaka, u odgovarajućim mašinama, u oblike bez prašine, kao što su praškovi ili granule, po potrebi mešani sa poveziocima, mazivima, inertnim rastvaračima, površinski aktivnim supstancama ili dispergujućim agensima. Livene (u kalupima) tablete se dobijaju livenjem, u odgovarajućim mašinama, mešavine jedinjenja u prahu ovlažene inertnim tečnim rastvaračima. Tablete sadrže 0.01 do 1000 mg, uglavnom 0.01, 0.05, 0.1, 1, 2.5, 3, 5, 6, 10, 25, 50, 75, 100,125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 i 1000 mg aktivnog satojka, zbog lakšeg podešavanja doziranja kod lečenih pacijenata, kapsule sadrže od oko 0.01 do 1000 mg, uglavnom 0.01, 0.05, 0.1, 1, 2.5, 3, 5, 6, 10, 25, 50, 75, 100,125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 i 1000 mg aktivnog satojka, zbog lakšeg podešavanja doziranja kod lečenih pacijenata.
Postoje i drugi pogodni načini administracije jedinjenja sadašnjeg pronalaska, kao što su inekcije, intravenske infuzije, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno i topikalno davanje, sa ili bez apsorpcije.
Praktičan primer pronalaska je farmaceutska kompozicija koja uključuje bilo koje jedinjenje opisano ranije i farmaceutski prihvatljiv nosač. Takođe, primer pronalaska je farmaceutska kompozicija dobijena kombinovanjem bilo kojeg jedinjenja opisanog ranije i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ilustracija pronalaska je proces za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje uključuju kombinovanje bilo kog jedinjenja opisanog ranije i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Doziranje može biti u pojedinačnim dnevnim dozama, ili ukupna dnevna doza može biti podeljena na dve, tri ili četiri dnevne doze. Osim toga, na osnovu individualnih osobina određenog jedinjenja, doze mogu biti davane još rede, na primer, nedeljno, dva puta nedeljno, mesečno, itd. Pojedinačna doza će, naravno, biti veća kod ređeg davanja.
Kod davanja intranazalnim ili transdermalnim putem, rektalnim ili vaginalni supozitorijama, ili kontinuiranim intravenskim rastvorima, doziranje će biti ravnomernije nego kod intermitentnog davanja.
Naredni primeri predstavljaju farmaceutske oblike za doziranje jedinjenja Formule I:
Jedinjenja Formule I se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste za lečenje/prevenciju/supresiju ili pobolšanje oboljenja ili stanja za koja se koriste jedinjenja Formule I. Takvi lekovi se mogu davati putem i količinama u kojima se obično koriste, zajedno ili naizmenično sa jedinjenjem Formule I. Kada se jedinjenje Formule I koristi istovremeno sa jednim ili više lekova, poželjno je upotrebljavati farmaceutske kompozicije koje sadrže takve lekove kao dodatak jedinjenju Formule I. Prema tome, u farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska spadaju i takve koje sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka , kao dodatak jedinjenju Formule I. Primeri takvih aktivnih sastojaka koji se mogu kombinovati sa jedinjenjem Formule I mogu biti, ali nisu jedini: antipsihotični agensi, agensi za poboljšanje kognicije, anti migrenični agensi, anti astmatični agensi,antiinflamatomi agensi, anksiolitici, anti Parkinsonici, anti epileptici, anoreksični agensi, inhibitori reapsorpcije serotonina, anti obezitasni agensi (protiv gojaznosti), koji se mogu davati odvojeno ili u istim farmaceutskim kompozicijama.
Primećeno je da jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa drugim anorektičnim agensima mogu biti korisna u lečenju ili prevenciji poremećaja ishrane, uključujući gojaznost, bulimiu nervozu i kompulzivne poremećaje ishrane.
Sadašnji pronalazak takođe prikazuje postupak za lečenje ili prevenciju poremećaja ishrane, koji podrazumeva davanje, pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje, jedinjenja sadašnjeg pronalaska i anoreksičnih agenasa, koji zajedno daju efikasno poboljšanje.
„Gojaznost" je stanje u kome postoji višak telesne masti. Definicija gojaznosti je bazirana na indeksu telesne mase (BMI), koji se računa kao telesna masa podeljena površinom tela izraženom u kvadratnim metrima (kg/m<2>). „Gojaznost" se odnosi na stanje u kome, inače zdrava osoba, ima BMI veći ili jednak 27 kg/m<2>. „Gojazna osoba" je zdrava osoba sa BMI većim ili jednakim 30 kg/m<2>, ili osoba sa najmanje jednim oboljenjem sa BMI većim ili jednakim od 27 kg/m<2>. „Osoba sa rizikom za gojaznost" je zdrava osoba sa BMI od 25 kg/m<2>do manje od 30 kg/m<2>ili osoba sa najmanje jednim oboljenjem sa BMI od 25 kg/m<2>do manje od 27kg/m<2>.
Kod Azijata se povećan rizik povezan sa gojaznošću javlja pri nižem BMI. U Azijskim zemljama, uključujući Japan, "gojaznost" se odnosi na stanje u kome osoba sa najmanje jednom bolešću indukovanom gojaznošću, ili u vezi sa gojaznošću, koja zahteva smanjenje telesne težine, ima BMI veći ili jednak 25 kg/m<2>. U Azijskim zemljama, uključujući Japan, "gojazna osoba " se odnosi na osobu sa najmanje jednom bolešću indukovanom gojaznošću, ili u vezi sa gojaznošću, koja zahteva smanjenje telesne težine, sa BMI većim ili jednakim 25 kg/m<2>. U Azijskim zemljama, "osoba sa rizikom za gojaznost" je osoba sa BMI između 23 kg/m<2>i 25 kg/m<2>.
Ovde termin "gojaznost" obuhvata sve gore pomenute definicije gojaznosti.
Bolesti indukovane gojaznošću, ili povezane sa gojaznošću su recimo, dijabetes, insulin nezavisni dijabetes melitus tip 2, smanjena tolerancija glukoze, smanjeno unošenje glukoze, sindrom insulinske rezistencije, dislipidemija, hipertenzija, hiperurikemija, giht, koronarna arterijska bolest, infarkt miokarda, angina pektoris, slip apnea sindrom, Pikvikov sindrom, masna jetra; infarkt mozga, cerebralna tromboza, tranzitni ishemični atak, ortopedski poremećaji, artritis deformans, lumbodinia, emeniopatija i infertilitet. U ove bolesti naročito spadaju: hipertenzija, hiperlipidemija, dislipidemija, intolerancija glukoze, kardiovaskularne bolesti, slip apnea sindrom, šećerna bolest i ostala stanja povezana sa gojaznošću.
"Lečenje" (gojaznosti i poremećaja povezanih sa gojaznošću) se odnosi na administraciju jedinjenja ili kompozicija sadašnjeg pronalaska radi smanjenja ili
održavanja telesne težine gojazne osobe. Jedan od rezultata lečenja može biti smanjenje telesne težine gojazne osobe u odnosu na telesnu težinu te osobe neposredno pre davanja jedinjenja ili kompozicije sadašnjeg pronalaska. Drugi rezultat lečenja može biti prevencija ponovnog dobijanja telesne težine prethodno izgubljene kao rezultat dijete, vežbanja, ili farmakoterapije. Još jedan rezultat lečenja može biti smanjenje pojavljivanja i/ili ozbiljnosti bolesti povezanih sa gojaznošću. Lečenje može dovesti do do redukcije unosa hrane ili kalorija, uključujući redukciju bilo koje hrane ili redukciju unosa specifičnih komponenti hrane, kao što su ugljeni hidrati ili masti; i/ili inhibicije apsorpcije hranljivih materija; i/ili inhibicije redukcije metabolizma; i do smanjenja telesne težine pacijenata kojima je neophodno. Lečenje takođe može dovesti do promene metabolizma, uglavnom do ubrzanja, pre nego do inhibicije usporavanja metabolizma; i/ili minimizacije metaboličke rezistencije koja normalno nastaje zbog gubitka telesne težine.
"Prevencija" (gojaznosti i poremećaja povezanih sa gojaznošću) se odnosi na administraciju jedinjenja ili kompozicija sadašnjeg pronalaska radi smanjenja ili održavanja telesne težine osobe sa rizikom za gojaznost . Jedan od rezultata prevencije može biti smanjenje telesne težine osobe sa rizikom za gojaznost u odnosu na telesnu težinu te osobe neposredno pre davanja jedinjenja ili kompozicija sadašnjeg pronalaska. Drugi rezultat prevencije može biti prevencija ponovnog dobijanja telesne težine prethodno izgubljene kao rezultat dijete, vežbanja, ili farmakoterapije. Još jedan rezultat prevencije može biti prevencija gojaznosti, ako je lečenje započeto u samom početku kod osoba koje su sklone gojaznosti. Još jedan rezultat lečenja može biti smanjenje pojavljivanja i/ili ozbiljnosti bolesti povezanih sa gojaznošću, ako je lečenje započeto u samom početku kod osoba koje su sklone gojaznosti. Osim toga, ako je lečenje započeto kod već gojaznih osoba, može sprečiti pojavu, progresiju ili ozbiljnost poremećaja povezanih sa gojaznošću, kao što su arterioskleroza, dijabetes tip II, policistična ovarijalna bolest, kardiovaskularne bolesti, osteoartritis, dermatološke bolesti, hipertenzija, insulinska rezistencija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija i holelitijaza.
Oboljenja povezana sa gojaznošću su vezana, prouzrokovana ili nastaju zbog gojaznosti. Primeri oboljenja povezanih sa gojaznošću su recimo prekomerno jelo i bulimija, hipertenzija, dijabetes, povećana koncentracija insulina u plazmi i insulinska rezistencija, dislipidemija, hiperlipidemija, kancer endometrijuma, dojke, prostate i debelog creva, osteoartritis, opstruktivna slip apnea, holelitijaza, srčana oboljenja, abnormalni srčani ritmovi i aritmije, infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, iznenadna smrt, moždani udar, policistični ovarijalni sindrom, kranifaringeom, Prader-Willi sindrom, Frohlihov sindrom, GH-deficijencija, normalne varijante niskog rasta, Tarnerov sindrom, i druga patološka stanja koja pokazuju smanjenu metaboličku aktivnost ili usporeno obnavljanje utrošene energije, kao procenat ukupne mase bez masti, na primer kod dece sa akutnom limfoblastičnom leukemijom. Dalji primeri oboljenja povezanih sa gojaznošću su recimo, metabolički sindrom, poznat kao sindrom X, sindrom insulinske rezistencije, seksualne i reproduktivne disfunkcije, kao što su infertilitet, hipogonadizam kod muškaraca i hirzutizam kod žena, poremećaji gastrointestinalnog motiliteta, kao što je gastro-ezofagealni refluks, respiratorni poremećaji, kao što je hipoventilacioni sindrom (Pikvikov sindrom), kardiovaskularna oboljenja, inflamacija, kao što je sistemska vaskularna inflamacija, arterioskleroza, hiperholesterolemia, hiperurikemija, bol u leđima, oboljenja žučne kese, giht i karcinom bubrega. Kompozicije sadašnjeg pronalaska su su takođe korisne u smanjenju rizika sekundarnih posledica gojaznosti, kao što je smanjenje rizika od hipertrofije leve komore.
Termin "dijabetes", kako je ovde upotrebljen, označava i insulin zavisni dijabetes melitus (IDDM, takođe poznat i kao dijabetes tip I), i insulin nezavisni dijabetes melitus (NIDDM, takođe poznat i kao dijabetes tip II). Tip I dijabetesa, ili insulin zavusni dijabetes, je rezultat potpunog nedostatka insulina, hormona koji reguliše iskorišćavanje glukoze. Tip II dijabetesa, ili insulin nezavisni dijabetes, često se javlja sa normalnim ili čak povišenim nivoom insulina i nastaje kao rezultat nesposobnosti tkiva da adekvatno odgovore na dejstvo insulina. Većina dijabetičara tip II su gojazni. Jedinjenja i kompozicije sadašnjeg pronalaska su korisni u lečenju oba tipa dijabetesa. Posebno su korisni za lečenje dijabetesa tip II. Jedinjenja i kompozicije sadašnjeg pronalaska su takođe korisni u lečenju i/ili prevenciji gestacionog dijabetes melitusa.
Termin "poremećaji zloupotrebe supstanci" označava zavisnost ili zloupotrebu supstanci, sa ili bez fiziološke zavisnosti. Supstance koje su u vezi sa ovim poremećajima su: alkohol, amfetamini (ili amfetaminima slične supstance), kofein, kanabis, kokain, halucinogeni, inhalanti, marihana, nikotin, opijati, fenciklidini (ili fenciklidinima slične supstance), sedativi, hipnotici ili benzodiazepini, i druge (ili nepoznate) supstance i njihove kombinacije.
Posebno se termin "poremećaji zloupotrebe supstanci" odnosi na poremećaj pri prekidu uzimanja droga, kao što je prekid uzimanja alkohola, sa ili bez perceptivnih poremećaja; alkoholni apstinencijalni delirijum; amfetaminska apstinencija, kokainska apstinencija; nikotinska apstinencija; opijatna apstinencija; sedativna, hipnotička ili anksiolitička apstinencija sa ili bez perceptivnih poremećaja; sedativni, hipnotički, ili anksiolitički apstinencijalni delirijum; i apstinencijalni simptomi drugih supstanci. Interesantno je da preporuke za lečenje nikotinske apstinencije uključuju lečenje simptoma povezanih sa prekidom pušenja.
Ostali "poremećaji zloupotrebe supstanci" uključuju supstancom indukovane neurozne poremećaje pri prekidu uzimanja droge; supstancom indukovane poremećaje raspoloženja pri prekidu uzimanja droge; supstancom indukovane poremećaje spavanja pri prekidu uzimanja droge.
Primećeno je da kombinacija uobičajenih antipsihotičnih lekova sa CB1 receptorskim modulatorima dovodi do pojačanog efekta u lečenju manija. Od takve kombinacije se očekuje da da obezbedi brz početak lečenja manične epizode, omogućujući time prepisivanje leka "po potrebi". Takođe, takva kombinacija može zahtevati nižu dozu antipsihotičnog agensa, bez kompromitovanja njegove efikasnosti, i time smanjuje rizik od neželjenih efekata. Još jedna prednost takve kombinacije je to što se određenim dejstvom CB1 receptor modulatora, neželjeni efekti antipsihotičnih agenasa, kao što su akutna distonija, diskinezija, akatizija i tremor, mogu redukovati ili sprečiti.
Sadašnji pronalazak takođe donosi postupak za lečenje ili prevenciju manije, koji uključuje davanje, pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje, ili imaju maniju u razvoju, određenih količina CB1 receptor modulatora i antipsihotičnih agenasa, tako da zajedno daju efikasnije lečenje.
Procenjeno je da CB1 receptor modulatori i antipsihotični agensi mogu biti u obliku kombinovanih preparata za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje ili prevenciju manija.
Utvrđeno je da kombinacija sadašnjeg pronalaska, CB1 receptor modulatora i antipsihotičnog agensa može biti u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču, i prema tome, može se davati istovremeno. Takođe mogu biti u različitim farmaceutskim nosačima, kao što su uobičajeni oralni oblici koji se uzimaju simultano. Izraz „kombinacija" se odnosi i na slučaj kada su jedinjenja u odvojenim preparatima i daju se jedno za drugim. Prema tome, na primer, antipsihotični lek se može dati kao tableta, i zatim, u prihvatljivom vremenskom razmaku, se daje CB1 receptor modulator u oralnom obliku kao tableta ili kao brzo rastvarajući oralni oblik. Pod „brzo rastvarajućim oralnim oblikom" se podrazumeva oralni oblik koji se, kada se stavi na jezik pacijenta, rastvara u roku od 10 sekundi.
Primećeno je da kombinacija uobičajenih antipsihotičnih lekova sa CB1 receptor modulatorima dovodi do pojačanog efekta u lečenju šizofrenih poremećaja. Takva kombinacija bi trebalo da dovede do brzog početka dejstva,tako da se može prepisivati „po potrebi". Takođe, takva kombinacija može zahtevati nižu dozu antipsihotičnog agensa, bez kompromitovanja njegove efikasnosti, i time smanjuje rizik od neželjenih efekata. Još jedna prednost takve kombinacije je to što se određenim dejstvom CB1 receptor modulatora, neželjeni efekti antipsihotičnih agenasa, kao što su akutna distonija, diskinezija, akatizija i tremor, mogu redukovati ili sprečiti.
Utvrđeno je da kombinacija uobičajenih antiastmatičnih lekova sa CB1 receptor modulatorima, može imati pojačane efekte u lečenju astme.
Prema tome, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, koriste se CB1 receptor modulatori i antiastmatični agensi za izradu medikamenata za lečenje ili prevenciju astme.
Sadašnji pronalazak takođe donosi postupak za lcčcnjc ili prevenciju astme, koji uključuje davanje, pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje, određenih količina sadašnjeg pronalaska i antiastmatičnih agenasa, tako da zajedno daju efikasnije lečenje.
Postupak lečenja ovim pronalaskom podrazumeva postupak modulacije CB1 receptora i lečenje CB1 posredovanih oboljenja, davanjem, pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje, netoksičnih, terapijski efektivnih količina jedinjenja ovog pronalaska, koje selektivno antagonizuje CB1 receptore, pre nego druge CB ili G-protein vezane receptore.
Izraz „terapijski efikasne količine'' označava količine jedinjenja strukturne formule I koje će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva ili sistema, životinjskih ili ljudskih, koji je tražen od strane istraživača, veterinara, doktora ili drugih kliničara, a koji podrazumeva olakšanje simptoma bolesti koja se tretira. Termin „sisar" podrazumeva ljude.
Skraćenice korišćene u sledećim Šemama i Primerima:
aq.: vodeni; API-ES: elektrosprej-jonizacija pod atmosferskim pritiskom (termin masene spektrometrije); DMF: dimetilformamid; DMSO: dimetilsulfoksid; EDC: l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- karbodiimid hidrohlorid; EPA: etilen poliakrilamid (plastika); EtOAc: etil acetat; h: sat; Hex: heksan; HOBt: 1-hidroksibenzo-triazol; HPLC: tečna hromatografija pod visokim pritiskom; HPLC/MS: tečna hromatografija pod visokim pritiskom/masena spektrometrija;in vacuo:rotoevaporacija; IPAC: izopropil acetat; KHMDS: kalijum heksametildisilazid; LC: tečna hromatografija; LC/MS, LC-MS: tečna hromatografija- masena spektrometrija; M: molarni; Me: metil; MeOH: metanol; mmokmilimol; MS ili ms: masena spektrometrija: N: normalno; NaHMDS: natrijum heksametildisilazid; NMR: nuklearna magnetna rezonanca; PyBOP: (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat; Rt: vreme zadržavanja; rt ili RT: sobna temperatura; TFA: trifluorosirćetna kiselina; THF: tetrahidrofuran; TLC: hromatografija na tankom sloju.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska se mogu dobiti procedurama ilustrovanim u šemama i primerima.
U Šemi 1, pogodno supstituisani amin A je reagovao sa karbonskom kiselinom B, pod standardnim uslovima za dobijanje amida, da bi se dobio arilamid C. Sledeći primeri su dati sa namerom da se ilustruje pronalazak, ali ga ne ograničavaju na bilo koji način. Oni služe da olakšaju primenu postupaka pronalaska u praksi. Oni koji su upućeni u problematiku, mogu pronaći druge postupke ispitivanja pronalaska. Ipak i takvi postupci služe za procenu pronalaska.
Opšte procedure. LC/MS analize su izvedene koristeći MICROMASS ZMD maseni spektrometar vezan za AGILENT 1100 Series HPLC, koristeći YMC ODS-A 4.6 x 50 mm kolonu ispiranu sa 2.5 ml/min sa gradijentom rastvarača od 10 do 95% B u toku 4.5 min, a zatim 0.5 min na 95% B: rastvarač A = 0.06% TFA u vodi; rastvarač B = 0.05% TFA u acetonitrilu. 'H-NMR spektar je dobijen na 500 MHz VARIAN spektrometru u CDCI3ili CD3OD kao indikatoru, i hemijske promene su obeležene sa 8 , koristeći pik rastvarača kao referencu, a kuplovana konstanta je izražena u hercima (Hz).
N-[ 2, 3- Bis( 4- hlorofenil)- l- metilpropil]- amin hidrohlorid
Pripremanje dva diastereomera (alfa i beta) soli N-[2,3-bis(4-hlorofenil)-l-metilpropil]-amin hidrohlorid je objavljeno (Schultz, E.M, et al.J.Med.Chem. 1967,10,717). Diastereoizomer a: LC-MS: predviđen za C^HnCLN 293, posmatran m/e 294 (M+H)<+>
(retenciono vreme 2,5 min). Diastereoizomer p1: LC-MS: predviđen za Ci6H17Cl2N 293, posmatran m/e 294 (M+H)<+>(retenciono vreme 2,2 min).
2- Amino- 4-( 4- hlorofenil)- 3- fenilbutan hidrohloridna so
Imenovano jedinjenje je dobijeno postupkom opisanim u Referentnom Primeru 1. Diastereoizomer a: LC-MS: predviđen za Ci6Hi8ClN 259, posmatran m/e 260 (M+H)<+>(2,3 min). Diastereoizomer [3: LC-MS: predviđen za Ci6H]8ClN 259, posmatran m/e 260 (M+H)<+>(2,2 min).
REFERENTNI PRIMER 3
N- P-( 4- IIlorofenil)- 2- fenil- l- metilpropin- amin hidrohlorid
(Diastereoizomer a)
Korak A 3-( 4- Hlorofenil)- 2- fenilpropionska kiselina, metil estar.
U Rastvor metil fenilacetata (12 g, 80 mmol) i 4-hlorobenzil bromida (16 g, 80 mmol) u 250 mL anhidrovanog THF-u na -78° je dodat natrijum heksametildisilazid (1 M u THF, 80 mL, 80 mmol) (kalijum heksametildisilazid u toluenu može biti korišćen sa vrlo sličnim rezultatima). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljiva materija je uklonjena u rotacionom evaporatoru, i rezultujuća smeša je bila podeljena između zasićenog amonijum hlorida (200 mL) i EtOAc (200 mL). Kombinovani organski ekstrakt je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
}H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 7.36-7.10 (m, 9H), 3.81 (dd, IH), 3.52 (s, 3H), 3.36 (dd, IH), 3.02 (dd, IH).
Korak B 3-( 4- Hlorofenil)- 2- fenilpropionska kiselina.
U smešu metil 3-(4-hlorofenil)-2-fenilpropionata (Korak A, 20 g, 74 mmol) u acetonitrilu (100 mL) i vode (100 mL) je dodat litijum hidroksid monohidrat (8.8 g, 0.21 mol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 3 dana, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem u rotacionom evaporatoru i ostatak je podeljen između vode (300 mL) i heksan/etar (1:1, 200 mL). Vodeni sloj je izdvojen, zakišeljen do pH=2-3, i ekstahovan sa EtAOc (2x200 mL). Kombinovani organski ekstrakt je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.34-7.10 (m, 9H), 3.82 (dd, IH), 3.36 (dd, IH), 2.98 (dd, IH).
Korak C N- Metoksi- N- metil- 3-( 4- hlorofenil)- 2- fenilpropanamid
U rastvor 3-(4-hlorofenil)-2-fenilpropionska kiseline (Korak B, 14 g, 55 mmol) u CH2C12(125 mL) na 0°C je dodat dimetil formamid (50 uL) i oksalil hlorid (14 g, 0.11 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana do suvog da bi se dobio sirov acil hlorid, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Dakle, u rastvor acil hlorida u CHoCL (250 mL) je dodat N-metoksi-N-metilamin hidrohlorid (11 g, 0.11 mol) i trietil amin (sušen preko aktivnog molekularnog sita, 30 mL, 0.22 mol) na 0°. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 4 sata, reakciona smeša je razblažena sa etrom (500 mL) i sukcesivno ispirana sa vodom, razblažena sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen sulfata i slanim rastvorom, sušena preko anhidrovanog MgSCu, filtrirana i koncentrovana do suvog da bi se dobilo imenovani sirovi produkt, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 7.4-7.1 (m, 9H), 4.38 (br, IH), 3.48 (s, 3H), 3.35 (dd, IH), 3.10 (s, 3H), 2.92 (dd, IH); LC-MS: m/e 304 (3.6 min).
Korak D 4-( 4- Hlorofenil)- 3- fenil- 2- butanon.
U rastvor N-Metoksi-N-metil-3-(4-hlorofenil)-2-fenilpropanamida (korak C, 16 g, 53 mmol, osušen azeotropisanjem toluenom) u anhidrovanom THF (200 ml) na 0°C, dodat je metilmagnezijumbromid (3 M u etru, 35 ml, 0.11 mol). Posle mešanja na 0°C tokom 2 sata, reakcija je ugašena sa MeOH (5 ml) i 2 M hlorovodonične kiseline (50 ml). Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem u rotacionom evaporatoru i ostatak je podeljen u zasićeni amonijum hlorid (200 ml) i etar (200 ml). Organski sloj je izdvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan etrom (2 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko anhidrovanog MgSO/i, filtriran i koncentrovan do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 7.45-7.02 (m, 9H), 4.08 (dd, IH), 3.34 (dd, IH), 2.90 (dd,lH),2.03 (s,3H).
Korak E 4-( 4- Hlorofenil)- 3- fenil- 2- butanol.
U rastvor 4-(4-Hlorofenil)-3-fenil-2-butanona (Korak D, 13 g, 50 mmol) u MeOH (100 ml) na 0°C je dodat natrijum borohidrid (3.8 g, 100 mmol). Posle mešanja na 0°C tokom30 min, reakcija je ugašena dodavanjem 2 M hlorovodonične kiseline (50 ml). Isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem u rotacionom evaporatoru i ostatak je podeljen u vodu (100 ml) i EtOAc (200 ml). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog da bi se dobio sirovi produkt, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, ispiranjem sa 10% EtOAc u heksanu, da bi se dobio brže rastvorljivi izomer i smeša koja sadrži brže rastvorljiv izomer i sporije rasrvorljiv izomer.
Brže rastvorljiv izomer:<!>H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 7.25-7.00 (m, 9H), 4.00 (m, IH), 3.15 (m, IH), 2.97 (m, IH), 2.85 (m, IH), 1.10 (d, 3H).
Korak F 4-( 4- Hlorofenil)- 2- metansulfoniloksi- 3- fenilbutan.
U rastvor 4-(4-Hlorofenil)-3-fenil-2-butanola (Korak E, brže rastvorljiv zomer, 9.0 g, 34 mmol) u EtOAc (100 ml) na 0°C je dodat trietil amin (osušen preko aktivnog molekukarnog sita, 5.8 ml, 42 mmol) i metansulfonil hlorid (3.0 ml, 38 mmol). Posle mešanja na 0°C tokom 30 min, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (100 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, organski sloj je izdvojen, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan do suvog dajući imenovano jedinjenje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 7.3-7.0 (m, 9H), 5.05 (m, IH), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (d, 3H).
Korak G 2- Azido- 4-( 4- hlorofenil)- 3- fenilbutan.
U rastvor 4-(4-Hlorofenil)-2-metansulfoniloksi-3-fenilbutana (Korak F, 12 g, 34 mmol) u DMF (50 ml) je dodat natrijum azid (11 g, 0.17 mol). Posle mešanja na 120°C tokom 1 sata, reakciona smeša je sipana u vodu (200 ml), i produkt je ekstrahovan etrom (2 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani do suvog, i ostatak je prečišćen na silika gelu ispiranjem heksanom da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
Korak H 2-( N- ferc- Butoksikarbonil) amino- 4-( 4- hlorofenil)- 3- fenilbutan
U rastvor 2-Azido-4-(4-hlorofenil)-3-fenilbutana (Korak G, 7.0 g,24 mmol) u EtOAc (150 ml) je dodat di(/erobutil)bikarbonat (8.0 g, 37 mmol) i platina dioksid (0.50 g, 2.2 mmol). Smeša je degazirana i napunjenavodonikom pomoću balona. Posle mešanja tokom 1 dana, reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE diatomejsku zemlju, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi produkt, koji je kontaminiran sa neizreagovanim di(ferobutil)bikarbonatom.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 7.25-6.88 (m, 9H), 3.89 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.86-2.77 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.92 (d, 3H).
Korak I N-[ 3-( 4- HlorofenilV2- fenil- l- metilpropil]- amin hidrohlorid ( Diastereomer a)
2-(N-te7^c-Butoksikarbonil)amino-4-(4-hlorofenil)-3-fenilbutan (KorakH, 7.0 g, 24 mmol) je tretiran zasićenim rastvorom hlorovodonika u EtOAc (100 ml) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta (4 M hlorovodonik u u dioksanu može se koristiti sa sličnim rezultatima). Smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 7.35-6.98 (m, 9H), 3.62 (m, IH), 3.20 (dd, IH), 3.05 (m, IH), 2.98 (dd, IH), 1.19 (d, 3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)<+>(2.3 min).
N-[ 3-( 4- Hlorofenil)- 2( S)- fenil- l( S)- metilpropill- amin hidrohlorid
Korak A 4-( 4- Hlorofeniiy3( S)- fenil- 2( RVbutanol.
Uzorak magnezijuma (20 g, 0.82 mmol) je aktiviran mešanjem u azotu tokom 12 sati, a zatim je dodat anhidrovani etar (100 ml) da pokrije čvrsti materijal. Smeša je ohlađena na 0°C, i dodat je kap po kap, 4-hlorobenzil hlorid (40 g, 0.25 mmol) u 400 ml anhidrovanog etra. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, uzorak gornjeg rastvora (32 ml) je dodat u (1R, 2R)-l-fenilpropilen oksid (1.0 g, 7.5 mmol) u 100 ml etra, putem brizgaljke. Posle mešanja na 0°C tokom 2 sata, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (100 ml). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etrom (2 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani, i koncentrovani do suvog, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu ispiranjem heksanom do 15% EtOAc u heksanu, da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.28-7.02 (m, 9H), 4.01 (m, IH), 3.14 (dd, IH), 2.97 (dd, IH), 2.85 (m, IH), 1.12 (d, 3H).
Korak B N-[3-(4-Hlorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropil]-amin hidrohlorid
Proizvod iz Koraka A (4-(4-Hlorofenil)-3(S)-fenil-2(R)-butanol, 1.8 g, 7.0 mmol) je pretvoren u imenovano jedinjenje koristeći korake opisane u Referentnom primeru 3, Koraci F-I, osim stoje upotrebljen hlorovodonik u dioksanu (4 M) umesto hlorovodonika u EtOAc.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.35-6.98 (m, 9H), 3.62 (m, III), 3.20 (dd, IH), 3.05 (m, IH), 2.98 (dd, IH), 1.19 (d,3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)+(2.3 min).
N-[ 3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 3- piridil)- l- metilpropill- amin hidrohlorid ( mešavina distereomera
q/( 3 10:1)
Korak A 4-( 4- Hlorofenil)- 3- piridil - 2- butanon.
U rastvor 3-piridilaceton hidrohlorida (Wibaud, van der V.Reci. Trav. Chim. Pays- Bas.1952, 71, 798) (10 g, 58 mmol) i 4-hlorobenzil hlorida (9.1 g, 58 mmol) u 100 ml CH2C12na -78°C je dodat cezijum hidroksid monohidrat (39 g, 0.23 mmol) i tetrabutil amonijum jodid (1 g). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći, i rezultujuća smešaje podeljena u slani rastvor (100 ml) i EtOAc (100 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgSO.4, filtrirani, i koncentrovani do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 8.42 (d, IH), 8.34 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.40 (dd, IH), 7.18 (d, 2H), 7.06 (d, IH), 4.23 (dd, IH), 3.38 (dd, IH), 2.95 (dd,lH), 2-10 (s, 3H). LC-MS: m/e 260 (M + H)<+>(1.9 min).
Korak B N-[ 3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 3- piridil)- l- metilpropill- amin
hidrohlorid ( mešavina distereomera a/ ft 10:1)
Proizvod Koraka A (4-(4-Hlorofenil)-3-piridil -2-butanon) (14 g, 57 mmol) je konvertovan u imenovano jedinjenje sledeći proceduru opisanu u Referentnom primeru 3, Koraci E-I.
LC-MS: m/e 261 (M + H)<+>(1.2 min).
2-( 2- Fluorofeniloksi)- 2- metilpropionska kiselina
Korak A 2-( 2- Fluorofeniloksi)- 2- mefilpropionska kiselina
U rastvor 2-fluorofenola (2.0 g, 18 mmol) i l,l,l-trihloro-2-metil-2-propanola (7.9 g, 45 mmol) u acetonu (100 ml) je dodat natrijum hidroksid (7.1 g, 0.18 mol) i povremeno je aplikovano kupatilo sa ledenom vodom da se održi blag refluks. Posle taloženja rfluksa, reakcija je mešana još jedan sat. Isparljive materije su uklonjene u rotacionom evaporatoru, i ostatak je podeljen u etar (100 ml), heksan (100 ml) i vodu (200 ml). Vodeni sloj je izdvojen i zakišeljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (pH=2) i ekstrahovan etrom (3 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog MgSO/t, filtriran i koncentrovani do suvog d bi se dobilo imenovano jedinjenje, koje je dalje korišćeno bez prečišćavanja.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.15-7.05 (m, 4H), 1.56 (s, 6H). LC-MS: m/e 199 (M + 1)+ (2.3 min).
Kiseline Referntnih Primera 7 i 8 su dobijene sledeći procedure opisane za Referentni Primer 6 zamenjujući 2-fluorofenol sa pogodno supstituisanim fenolima.
2-( 3- Hlorofeniloksi)- 2- metilpropionska kiselina
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.23 (t, IH), 7.00 (dd, IH), 6.93 (t, IH), 6.84 (dd, IH), 1.59 (s, 6H).
LC-MS: m/e 215 (M + 1)<+>(2.7 min).
2-( 3, 5- Dihlorofeniloksi)- 2- metilpropionska kiselina
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.05 (t, IH), 6.84 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
REFERENTNI PRIMER 9
2-( 2- Piridoksiloksi)- 2- metilbuterna kiselina
Korak A Benzil 2-( 2- Piridiloksi) propionat
U smešu 2-hidroksipiridina (2.9 g, 30 mmol), benzil laktata (5.0 g, 21 mmol) i trifenilfosfina (12 g, 47 mmol) u 100 ml CH2CI2 je dodat dietilazodikarboksilat (7.8 ml, 45 mmol) na 0°C. Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom četiri sata. Dobijena smeša je razblažena heksanom (100 ml) i koncentrovana sa 20 g silika gela. Materijal je stavljen u silika gel kolonu, koja je ispirana sa 10% EtOAc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 8.00 (dd, IH), 7.68 (ddd, IH), 7.36-7.28 (m, 5H), 6.94 (dd, IH), 6.84 (dd, IH), 5.30 (q,lH), 5.18 (s, 2H), 1.59 (d, 3H).
LC-MS: m/e 258 (M + H)<+>(3.3 min).
Korak B Benzil 2-( 2- Piridiloksi)- 2- metilbutanoat.
U rastvor benzil 2-(2-piridiloksi)propionata (1.6 g, 6.2 mmol i etil jodida (1.5 ml, 25 mmol) u 10 ml anhidrovanog THF na -78°C je dodat natrijum heksametildisilazid (1 M u THF, 9.3 ml, 9.3 mmol) (sa sličnim rezultatima se može koristiti kalijum heksametildisilazid).Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i podeljena u zasićeni amonijum hlorid (100 ml) i EtOAc (100 ml). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu ispiranom sa 10% EtOAc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.87 (dd, IH), 7.63 (ddd, IH), 7.27 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.85 (dd, IH), 6.74 (dd,lH), 5.08 (ABq, 2H), 2.13 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.65 (s, 3H), 0.95 (t, 3H).
LC-MS: m/e 286 (M + H)<+>(3.8 min).
Korak C 2-( 2- Piridiloksi)- 2- metilbuterna kiselina
Mešavina benzil 2-(2-Piridiloksi)-2-metilbutanoata (1.6 g, 5.5 mmol) i 10% paladijuma na uglju (50 mg) u 50 ml MeOH je degazirana i ispunjena vodonikom koristeći balon. Posle mešanja na sobnoj temperaturi prko noći, reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE diatomejsku zemlju i isprana sa MeOH (20 ml), i filtrat je koncentrovan do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.03 (dd, IH), 7.64 (ddd, IH), 6.89 (dd, IH), 6.76 (dd, IH), 2.14 (m, IH), 1.94 (m,lH), 1.64 (s, 3H), 0.99 (t, 3H).
LC-MS: m/e 196 (M + H)<+>(1.8 min).
2-( 2- Piridiloksi)- 2- metilpropionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno prema procedurama opisanim Referentnom Primeru 9 zamenjujući etil jodid i natrijum heksametildisilazid sa metil jodidom i kalijum heksametildisilazidom u Koraku B.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 6 8.04 (dd, IH), 7.64 (ddd, IH), 6.89 (dd, IH), 6.76 (dd, IH), 1.66 (s, 6H).
LC-MS: m/e 182 (M + H)<+>(1.5 min).
N-[ 3-(- Hlorofenil)- 2-( 3, 5- dilfuorofenil)- l- metilpropillamin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Imenovano jedinjenje je dobijeno prema postupcima opisanim u Referentnom Primeru 3 zamenjujući metil fenilacetat sa metil 3,5-difluorofenilacetatom (dobijenim od 3,5-difluorofenil sirćetne kiseline i trimetilsilildiazometana) u Koraku A i natrijum borohidrida u MeOH sa litijum tri(.rec-butilborohidridom u THF-u u Koraku E.
LC-MS: m/e 296 (M + H)<+>(2.39 min).
N-[ 3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 3- cianofenil)- l- metilpropillainin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Korak A 2-(N-te7'/-Butoksikarbonil)amino-4-(4-hlorofenil)-3-(3-cianofenil)butan
U rastvor 2-(N-/err-butoksikarbonil)amino-3-bromofenil-4-(4-hlorofenil)butana (dobijeno prema postupcima opisanim u Referentnom Primeru 3, Korak H, 1.0 g, 2.3 mmol) u 5 mLDMF dodati su cink cianid (0.16 g, 1.4 mmol), kompleks tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum hloroform (3.0 mg, 2.8 umol), l,l -bis(difenil-fosfmo)ferocen (5.0 mg, 9.0 ujnol) i voda (0.1 mL). Posle zagrevanja na 120° 6 sati u azotu, dodato je ponovo cink cianid (0.16 g, 1.4 mmol), kompleks tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum hloroform (5.0 mg, 4.8 umol), l,l'-bis(difenil-fosfino)ferocen (5.0 mg, 9.0 umol) i voda (0.05 mL) i i zagrevanje je nastavljeno još 18 sati. Posle hladjenja do sobne temperature, rezultujuća smeša je odvojena između vode (50mL) i etra (50mL). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (2x50mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani i koncentrovani, i ostatak je prečišćen na fleškolonhromatografiji na silika gelu eluiran sa 20% EtOAc i u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7.6-7.3 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.88 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.97 (m, IH), 1.82 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 0.94 (d, 3H).
LC-MS: m/e 385 (M + H)<+>(3.9 min).
Korak B N-[ 3-( 4- HlorofeniQ- 2-( 3- cianofenil)- 1 - metilpropillamin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Imenovano jedinjenje je dobijeno prema metodama opisanim u Referentnom Primeru 3, Korak I. LC-MS: m/e 285 (M + H)<+>(2.2 min).
REFERENTNI PRIMER 13
2- Metil- 2-( 5- hloro- 2- piridiloksi) propionska kiselina
Korak A Etil 2- Metil- 2-( 5- hloro- 2- piridiloksi) propionat
Smeša 5-hloro-2-hidroksipiridina (5.0g, 39 mmol), etil 2-bromoizobutirat ( 5.7 mL,39 mmol) i cezijum karbonata (25g, 77 mmol) u 50 mL acetonitrila je zagrevana na 50°C preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentracijom u rotacionom isparivaču, ostatak je podeljen između vode (100 mL) i EtOAc (lOOmL). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je estrahovan sa EtOAc (2x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani do suvog, ostatak je prečišćen fleškolonhromatografijom na silika gelu eluiran sa 5% EtOAc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.99 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 6.68 (d, IH), 4.13 (q, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.14 (t, 3H). LC-MS: m/e 244 (M + H)<+>(3.41 min).
Korak B 2- Metil- 2-( 5- hloro- 2- piridiloksi) propionska kiselina
Smeša etil 2-metil-2-(5-hloro-piridiloksi)propionata i natrijum hidroksida (0.85g, 21 mmol) u 15mL acetonitrila i 15 mL vode je zagrevana na 50°C preko noći. Isparljive materije su uklonjene koncentracijom u rotacionom isparivaču, ostatak je izdvojen između 2 M hidrohloridne kiseline (100 mL) i etra (100 mL). Organski sloj izdvojen i ispran sa vodom (2x50 mL), sušen anhidrovanim MgSO^ filtriran i koncentrovan do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje. 'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.02 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 6.77 (d, IH), 1.62 (s, 6H). LC-MS: m/e 216 (M + H)+(2.33 min).
REFERENTNI PRIMER 14
2- Metil- 2-( 5- trifluorometil- 2- piridiloksi) propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći metode opisane u Referentnom Primeru 13 substitucijom 5-hloro-2-hidroksipiridina sa 5-trifluorometil-2-hidroksipiridinom u Koraku A.<]>H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.38 (br s, IH), 7.93 (dd, IH), 7.13 (d, IH), 1.70 (s, 6H). LC-MS: m/e 250 (M + H)<+>(2.6 min).
2- Metil- 2-( 6- metil- 2- piridiloksi) propionska kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći metode opisane u Referentnom Primeru 13 supstitucijom 5-hloro-2-hidroksipiridina sa 6-metil-2-hidroksipiridinom u Koraku A.<!>H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.51 (t, IH), 6.74 (d, IH), 6.53 (d, IH), 2.34.(s, 3H), 1.64 (s, 6H). LC-MS: m/e 196 (M + H)<+>(1.3 min).
2- Amino- 3-( l-( l, 2, 3,- triazolil))- 4-( 4- hlorofenil) butan:
Korak A Benzil 2-( 1 -( 1, 2, 3- triazolil)) acetat:
Smeša 1,2,3-triazola (2.07 g, 30 mmol), fenil bromoacetata (6.9 g, 30 mmol), i diizopropiletilamina (5.1 mL, 30 mmol) u 40 mL CH2C12 je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ova smeša je rastvorena sa etrom dok više nije bilo taloga. Supstanca bez primesa je filtrirana i ispirana sa etrom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen na silika gelu koristeći 10% heksan u CH2C12da bi se dobio izomer imenovanog jedinjenja, benzil 2-(2-(l,2,3-triazolil)acetat kao amorfna supstanca. Dalja elucija sa smešom rastvarača koja sadrži iste količine etra i CH2C12daje imenovano jedinjenje kao amorfnu supstancu. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 5 2.251 (s, 2H0), 7.267-7.390 (m, 5H), 7.723 (s, IH), 7.785(s, IH).
Korak B 2-( l-( l, 2. 3- triazolil)) sirćetna kiselina:
Paladijum hidroksid (20% na ugljeniku, 800 mg) je dodat je u rastvor benzil 2-(l-(l,2,3-triazolil)acetata (Korak A, 8.68 g, 39.9 mmol) u 150 mL MeOH i rastvor je hidrogenizovan preko noći na Parr mućkalici na atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi pod 45 psi. Katalizator je filtriran kroz sloj CELIT dijatomejske zemlje i ispiran sa MeOH. Filtrat je koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je sušena u vakumu na 50°C 36 satidajući imenovano jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 5.3 (s, 2H), 7.75 (s, 1H0, 8.016(s, IH).
Korak C N- Metoksi- N- mctil- 2-( l-( l, 2, 3- triazolil)) acetamid:
Oksalil hlorid (0.95 mL, 11 mmol) je dodat kap po kap u suspenziju 2-(l-(l,2,3-triazolil)sirćetne kiseline (Korak b, 1.27 g, 10 mmol) u 10 mL CH2C12koja sadrži 0.05 mL DMF. Energično kipljenje se dogodilo. Ova smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi 4 sata i hlađena na -78°C. Rastvor N.O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (1.2g, 13 mmol) i diizopropiletil amin (6.0mL, 35 mmol) u 10 mL CH2C12 je dodavan polako 3 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana je preko noći. Reakciona smeša je rastvarana sa etrom sve dok je prestao da se pojavljuje talog. Supstanca bez primesa je filtrirana i ispirana sa etrom. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen na silika gelu koristeći EtAOc kao rastvarač da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao amorfna supstanca.<]>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 3.252 (s, 3HO, 3.812 (s, 3H),5.379(s, 2H). 7.753& 7.761 (s,s 2H).
Korak D N- Metoksi- N- metil- 3-( 4- hlorofenil)- 2-( l-( l, 2, 3- triazolil)) propionamid
Litijum heksametildisilazid (1-mol u THF, 8.4 mL, 8.4 mmol) je dodat kap po kap u rastvor N-metoksi-N-metil-2-(l-(l,2,3-triazolil))acetamida (Korak C, 1.19g, 7 mmol) u 15 mL THF na -78°C. Posle dodatnih 30 min. mešanja, rastvor 4-hlorobenzil bromida (1.65g, 8 mmol) u 5mL THF je dodat kap po kap. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana 5.5 h. Smeša je prečišćena na silika gelu koristeći 40% EtOAc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 3.186 (s, 3H), 3.234-3.267 (m, IH), 3.453-3.506 (m, IH), 3.582 (s, 3H), 6.145-6.188 (m, IH), 7.048-7.279 (m, 4H), 7.726 (s, IH), 7.954 (s, IH).
Korak E 2- Azido- 3-( l-( l, 2, 3- triazolil))- 4-( 4- hlorofenil) butan:
Proizvod iz Koraka D, N-metoksi-N-metil-3-(4-hlorofenil)-2-(l-(l,2,3-triazolil))propionamid je konvertovan u imenovano jedinjenje sledeći metode opisane u Referentnom Primeru 3, Korak D-G. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 1.219-1.246 (d s, 3H), 3.253-4.754 (m, 4H0, 6.866-7.299 (d s, 4H), 7.313, 7.618, 7.63, & 7.706(s's, 2H).
Korak F 2- Amino- 3-( l-( 1. 2, 3- triazolil))- 4-( 4- hlorofenil) butan:
Platinijum oksid (14 mg) je dodat u rastvor 2-azido-3-(l-(l,2,3-triazolil))-4-(4-hlorofenil)butana (Korak E, 138 mg, 0.5 mmol) u 4 mL MeOH. Ova smeša je hidrogenizovana na vodonik atmosferi koristeći balon punjen vodonikom 3 sata na sobnoj temperaturi. Katalizator je filtriran kroz sloj CELIT dijatomejske zemlje i ispiran sa MeOH. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao ulje. *H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 1.085-1.174 (ds, 3H), 3.220-3.361 (m, 4H), 3.517-3.563 (m, IH), 4.379.4.43I (m, ih), 6.679-7.179(ds, 4H), 7.297, 7.40, 7.592 & 7.607(ss, 2H).
REFERENTNI PRIMER 17
N- r3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 3- metilfenil)- l- metilpropillamin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Korak A 2-( N- te7^- Butoksikarbonil) amino- 4-( 4- hlorofenil)- 3-( 3- metilfenil) butan
Smeša 2-(N-tert-butoksikarbonil)amino-3-(3-bromofenil)-4-(4-hlorofenil)butana (Referentni Primer 3, Korak H, 0.50g, 1.1 mmol) tetrametiltina(0.41g, 2.3 mmol), trifenilfosfina (0.12g, 0.46 mmol), litium hlorida (0.38g, 9.1 mmol) i dihlorobis (trifenilfosfin)paladiuma (0.12g, 0.17 mmol) u 20mL anhidrovanog DMF je grejana do 100°C u azotu 18 h. Reakciona smeša je hlađena na sobnoj temperaturi, i podeljena je na vodu (100 mL) i etar (100 mL). Organski sloj je izdvojen i razvodnjen sloj je ekstrahovan sa etrom (100 mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog MgS04, filtriran i koncentrovan do suvog, i ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom na silika gelu eluiran sa 10% EtOAc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7.2-6.8 (m, 8H), 3.84 (m, IH), 3.16 (m, IH), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.45(s, 9H), 0.86 (d, 3H). LC-MS: m/e 396 (M+Na)<+>(4.4 min).
Korak B N- r3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 3- metilfenil)- l- metilpropillamin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći metod opisan u Referentnom Primeru 3, Korak I. LC-MS: m/e 274(M+H)<+>(2.5 min)
REFERENTNI PRIMER 18
N-[ 3-( 5- Hloro- 2- piridil)- 2( S)- fenil- l( S)- metilpropil] amin hidrohlorid ( Diastereomer a)
Korak A 5- Hloro- 2- mctilpiridin
Smeša 2,5-dihloropiridina(15g,0.10mol), tetrametiltina(15mL, 0.11 mol), i dishlorobis(trifenilfosfin)paladiuma(2.0g, 2.8 mmlo) u 200 mL anhidrovanog DMF je zagrevano na 110°C pod azotom 72 h. Reakciona smeša je hlađena na sobnoj temperaturi, i sipana je u zasićeni rastvor kalijum fluorida (200 mL). Rezultujuća smeša je podeljena na vodu (500 mL) i etar (500 mL). Organski sloj se izdvojio i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (200mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni anhidrovanim MgS04, filtrirani i koncentrovani do suvog, i ostatak je prečišćen sa fleš kolon hromatografijom na silika gelu eluiran sa 2-10% etrom u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje. !H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.41 (d, III), 7.75 (dd, lH),7.30(d, IH), 2.53 (s, 3H).
Korak B 4-( 5- Hloro- 2- piridin-( S)- fenil- 2( R)- butanol.
U rastvor 5-hloro-2-metilpiridina(Korak A, l.lg, 8.7mmol)u 15 mL anhidrovanog etra je dodat fenil litijum (1.8 M u cikloheksan/etar, 7.2 mL, 13 mmol) na 0°C, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rezultujuća smeša je ponovo hlađena na 0°C, i dodat je (1R, 2R)-l-fenilpropilen oksid(2.3g, 17 mmol) i reakcija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature tokom noći. Reakciona smeša je podeljena na EtOAc (100 mL) i vodu (100 mL). Organski sloj se izdvojio i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc(2xl00mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni anhidrovanim MgS04;filtrirani i koncentrovani do suvog, i ostatak je prečišćen sa fleš kolon hromatografijom na silika gelu eluiran sa 10-40% EtOAc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.28 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 7.25-7.12(m, 5H), 7.05 (d, IH), 4.03 (m, IH), 3.,29 (dd, IH), 3.19 (dd, IH), 3.13 (m, IH), 1.12 (d, 3H).
Korak C 2( S)- Azido- 4-( 5- hloro- 2- piridil)- 3( S)- fenilbutan
U rastvor 4-(5-hloro-2-piridil)-3-fenil-2-butanola (Korak B, 0.24g, 0.92 mmol), trifenilfosfina (1.5g, 1.4 mmol) i difenilfosforil azida (0.30 mL, 1.4 mmol) u 5 mL anhidrovanog THF je dodat dietilazodikarboksilat(0.24 mL. 1.4 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći , rezultujuća smeša je koncentrovana sa silika gelom (lOg) i ostatak je stavljen na silika gel kolonu eluiran je sa 5-10% EtOAc u heksanu dobivši imenovano jedinjenje. *H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.35 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.25-0.5(m, 5H), 6.95 (d, IH), 3.81 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.14 (d. 3H).
Korak D N- P-( 5- Hloro- 2- piridil)- 2( S)- fenil- l( S)- metilpropillamin hidrohlorid
Proizvod u Koraku C(0.20g, 0.70 mmol) je konvertovan u imenovano jedinjenje sledeći metod opisan u Referentnom Primeru 3, Koraci H-I, izuzev što je hidrogen hlorid u dioksanu (4M) korišćen umesto hidrogen hlorida u EtOAc.<]>H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.75 (d, IH), 8.19 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.4-7.2 (m, 5H), 3.78 (m, IH), 3.62 (dd, IH), 3.48(m, IH), 3.43 (dd, IH), 1.22 (d, 3H). LC-MS: m/e 261 (M+H)<+>(2.2 min).
N- r2-( 3- Bromofenil)- 3-( 5- hloro- 2- piridil)- l- metilpropillamin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Korak A 3- Bromofenilaceton
U rastvor N-metoksi-N-metiacetamida(10g, 100 mmol) u 100 mL anhidrovanog etra na 0°C dodat je 3-bromobenzilmagnezijum bromid (0.25 M u etru, 200mL, 50 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći i hlađena je dodavanjem zasićenog amonijum hlorida (100 mL). Organski sloj se izdvojio i vodeni sloj je ekstrahovan sa heksanom (100 mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni anhidrovanim MgSOztfiltrirani i koncentrovani do suvog da bi se dobilo imenovanojedinjenje. lHNMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, IH), 7.19 (d, IH), 2.20 (s, 3H).
Korak B 3-( 3- Bromofenil)- 4-( 5- hloro- 2- piridil)- 2- butanon
Suspenzija 5-hloro-2-metilpiridin ( Referentni Primer 18, Korak A, 6.4g, 50 mmol) i N-bromosucinimida (12.5g, 70 mmol) u 100 mL karbon tetrahlorida je zagrevana u blagom refluks (temeratura vodenog kupatila 90°C), 2,2'-azobisisobutironitril (0.74g) je dodavan u nekoliko porcija preko 30 minuta. Posle mešanja na ovoj temperaturi 5 sati, reakciona smeša je koncentrovana. Rezultujuća smeša je rastvorena sa EtOAc (100 mL) i ispirana sa vodom (100 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata/zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, i slanim rastvorom. Organski rastvor je sušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran, i koncentrovan do suvog, i ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom na silika gelu, eluiran sa 2-15 % etar/ CH2C12(1:1) u heksanu da bi se dobio 2-bromometil-5-hloropiridin (6.0g, 60%), koji je odmah korišćen u sledećoj reakciji. U energično mešan rastvor 2-bromometil-5-hloropiridina (6.0g, 29 mmol), 3-bromofenil acetona ( Korak A, 6.0g, 28 mmol) i tetrabutilamonijum jodida (20mg) u 30 mL CH2C12na - 78°C je dodat cezijum hidroksid monohidrat ( lOg, 60 mmol), i reakcija je ostavljena da se polako zagreje na sobnoj temperturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena na EtOAc (100 mL) i vodu (100 mL). Organski sloj se izdvojio i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani, koncentrovani do suvog, ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom na silika gelu eluiran sa 5-40% EtOAc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje. 'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 8.44 (d, IH), 7.66 (dd, IH), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.24 (t, IH), 7.22 (d, IH), 7.15 (d, IH), 4.42(dd, IH), 3.54 (dd, IH), 3.07 (dd, IH), 2.12 (s, 3H). LC-MS: m/e 338 (M+H)<+>(3.0 min).
Korak C 3-( 3- Bromofenil)- 4-( 5- hloro- 2- piridil)- 2- butanol
U rastvor 3-(3-bromofenil)-4-(5-hloro-2-piridil)-2-butanona (Korak B, 6.7 g, 20 mmol) u 50 mL anhidrovanog THF na -78°C dodat je litijum tri(sec-butil)borohidrid (1.0 M u THF-u, 30 mL, 30 mmol), i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je ohlađena na 0°C, i oprezno je dodata 2 M hlorovodonična kiselina (50 mL), rezultujuća smeša je podeljena na heksan (200 mL) i vodu (200 mL). Vodeni sloj je izdvojen i organski sloj je ekstrahovan sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom(2x 100 mL). Kombinovani vodeni ekstrati su neutralizovani sa 5 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (pH> 12), i ekstrahovani sa EtAOc (2x 200 mL). Kombinovani ekstrati su sušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
Korak D N-[ 2-( 3- Bromofenil)- 3-( 5- hloro- 2- piridil)- l- metilpropillamin hidrohlorid Proizvod iz Koraka C (5.9 g, 17 mmol) je konvertovan u imenovano jedinjenje sledeći metod opisan u Referentnom Primeru 18, Koraci C-D. LC-MS: m/e 338 (M+H)<+>(2.3 min).
N- r2-( 5- Bromo- 2- piridil)- 3-( 4- hlorofenil)- l- metilpropil] amin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Korak A 5- Bromo- 3- piridilaceton
Smeša 3,5-dibromopiridina (50 g, 0.21 mol), izopropenil acetata (26 mL, 0.23 mmol), tris(dibenzilidenacetona)dipaladijuma (1.0 g, 1.1 mmol) i 2-(difenilfosfino)-2(N,N-dimetilamino)bifenila (1.6 g, 4.2 mmol) u 400 mL toluena je zagrevana na 100°C pod azotom 2 sata. reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i koncentrovana na oko 100 mL. rezultujuća smeša je punjena na silika gel koloni, gde je eluirana sa 0-60% EtAOc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje.<]>H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.54 (br s, IH), 8.33 (br s, IH), 7.88 (br s, IH), 3.90 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Korak B 3-( 5- Bromo- 3- piridil)- 4-( 4- hlorofenil)- 2- butanol
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći metod opisan u Referentnom Primeru 19, Koraci B-C, zamenjujući 2-bromometil-5-hloropiridin sa 4-hlorobenzil hloridom i 3-bromofenilaceton sa 5-bromo-3-piridilacetonom (Korak A). 'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.43 (d, IH), 8.24 (d, IH), 7.98 (dd, IH), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.04 (m. IH), 3.16 (dd, IH), 3.0-2.9 (m, 2H), 1.04 (d, 3H).
Korak C N- r2-( 5- Bromo- 2- piridil)- 3-( 4- hlorofenil)- 1 - metilpropil~| amin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Imenovano jedinjenje je dobijeno prema metodi opisanoj u Referentnom Primeru 4, Korak B. LC-MS: m/e 339 (M+H)<+>(2.5 min).
N- r3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 5- ciano- 3- piridil)- l- metilpropil1amin hidrohlorid
( Diastereomer a )
Korak A 5- Ciano- 3- piridilaceton
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći metod opisan u Referentnom Primeru 20 zamenjujući 3,5-dibromopiridin sa 5-bromonikotinonitrilom (5-bromo-3-cianopiridin) u Koraku A. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 8.89 (d, IH), 8.60 (d, IH), 8.02 (t, IH), 3.98 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
Korak B N-[ 3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 5- ciano- 2- piridil)- l- metilpropillamin hidrohlorid
( Diastereomer a/[ 3 5:1)
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći metod opisan u Referentnom Primeru 5 zamenjujući 3-piridilaceton sa 5-ciano-3-piridilacetonom. (Korak A). LC-MS: m/e 286 (M+H)+(1.9 min).
N-[ 3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 5- hloro- 3- piridil)- l- metilpropil1amin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Korak A 5- Hloro- 3- piridilaceton
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći metod opisan u Referentnom Primeru 20 zamenjujući 3,5-dibromopiridin sa 3,5-dihloropiridinom i 2-(difenilfosfino)-2(N,N-dimetilamino)bifenil sa 2-(di-t-butilfosfino)bifenilom u Koraku A.<*>H NMR (500 MHz, CD3OD): 8 8.42 (d, IH), 8.27 (d, IH), 7.73 (dd, IH), 3.90 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Korak B N-[ 3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 5- hloro- 3- piridil)- l- metilpropillamin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći metod opisan u Referentnom Primeru 20, Korac B-C zamenjujući 5-bromo-3-piridilaceton sa 5-hloro-3-piridilacetonom u Koraku B. LC-MS: m/e 295 (M+H)<+>(1.9 min).
N- r3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 5- metil- 3- piridil)- l- metilpropil1amin hidrohlorid
( Diastereomer a)
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći postupak opisan u Referentnom Primeru 17 zamenjujući 2-(N-fe7Y-butoksikarbonil)amino-3-(3-bromofenil)-4-(4-hlorofenil)butan sa 2-(N-/ćr/-butoksikarbonil)amino-3-(5-bromo-3-piridil)-4-(4-hlorofenil)butanom (intermedijer Referentnog Primera 20, Korak B) u Koraku A.. LC-MS: m/e 275 (M+H)<+>(1.3 min).
REFERENTNI PRIMER 24
2- Metil- 2-( 2- pirimidiloksi) propionska Kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći postupak opisan u Referentnom Primeru 13 zamenjujući 5-hloro-2-hidroksipiridin sa 2-hidroksipirimidinom u Koraku A.
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 6 8.53 (d, IH), 7.09 (t, IH), 1.74 (s, 6H).
2- Metil- 2-( 4- trifluorometil- 2- piridiloksi) propionska Kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći postupak opisan u Referentnom Primeru 13 zamenjujući 5-hloro-2-hidroksipiridin sa 4-trifluorometil-2-hidroksipiridinom u Koraku A. 'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.30 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.05 (s, IH), 1.71 (s, 6H).
REFERENTNI PRIMER 26
2- Metil- 2-( 6- trifluorometil- 4- pirimidiloksi) propionska Kiselina
Imenovano jedinjenje je dobijeno sledeći postupak opisan u Referentnom Primeru 13 zamenjujući 5-hloro-2-hidroksipiridin sa 6-trifluorometil-4-hidroksipirimidinom u Koraku A. ]H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.81 (s, IH), 7.28 (s, IH), 1.75 (s, 6H). LC-MS: m/e 251 (M+H)<+>(2.1 min).
REFERENTNI PRIMER 27
2- Metil- 2-( 5- trifluorometil- 4- piridiloksi) propionska Kiselina
Tri 12 L bočice uskog grlića i okruglog dna, svaka sa termometrom i refluks kondenzatorom, dva puta su isprane azotom pod malzom, i napunjene sa KHMDS u THF (0.92 M, 3.52 svaka, 3.205 mol, 1.5 eq). Rastvori su hlađeni do 0°C i mešani pomoću magneta. Etil-2-hidroksiizobutirat (98%) (463 mL, 447 g, 3.38 mol) je dodavan preko 30 minuta u svaku bočicu, održavajući reakcionu temperaturu ispod -62°C. Posle 10 minuta dodat je u svku bočicu u jednoj porciji 2-hIoro-5-trifluorometilpiridin (388 g, 2.14 mol). Hladno vodeno kupatilo je sklonjeno i reakcija je ostavljena preko noći da se ugreje do 20°C ( 16 sati). Reakcija je nadgledana sa TLC (slik, 90/10 hex/EtAOc) i
HPLC.
Natrijum hidroksid (1.36 L, 5 N) je dodat u svaku reakcionu flašicu i reakcija je refluktovana preko noći (22 sata), reakcije su koncentrovane zajedno u rotacionom isparivaču da bi se uklonio THF. U koncentrat je dodata voda (4 L) i rastvor je ekstrahovan sa n-heptanom (2x 4L). Vodeni sloj je dodavan preko 10 minuta u 2N HC1 (9L, 18 mol) sa mešanjem. Rezultujuća suspenzija je sazrela za 30 minuta (temperatura 30°C i onda filtrirana. Grudva je isprana vodom (3x 2L), i sušena na vazduhu do vlažne žutomrke čvrste supstance.
Materijal je rastvoren u n-heptanu (4 L) na 65°C. IPAc (1 L) i DARCO KB (40 g, 100 mreža) su dodati. Smeša je mešana 15 minuta, filtrirana kroz sloj CELIT dijatomejske zemlje, i grudva je isprana sa 4:1 heptan/IPAc (3x 500 mL). Filtrat je koncentrovan do koncentracije od 2L dajući belu suspenziju. Suspenzija je isprana mlazom sa heptanom (2x 3L) i koncentrovana do koncentracije od 3L. rezultujuća bela suspenzija je je ohlađena na 0°C i sazrela je za 1 sat. proizvod je filtriran i grudva je ispirana sa hladnim heptanom (1 L) da bi se obezbedilo imenovano jedinjenje kao beli kristalni materijal. HPLC Kolona: YMC Combiscreen Pro Cl8, 50x 4.6 mm; Mobilna faza: A 0.1 % TFA u H20; B CH3CN. Gradient:90/10 A/B u 10/90 A/B u 4 min. Stopa protoka: 4 mL/min. Detekcija: 254 nm. RT 2-hloro-5-trifluorometilpiridin 2.1 min. RT 2-etoksi-5- trifluorometilpiridin 2.9 min. RT Produkt Estar 3.1 min. RT Finalna Kiselina 2.05 min.
2- Amino- 3- indolin- N- il- 4-( 4- hloro) fenilbutan
Korak A Etil 3-( 4- hlorofenil)- 2- indolin- N- ilpropanoat. U jednu osušenu bočicu pod atmosferom azota, 1.1 g, LiOH.FLO (26.25 mmol) u DMF (20 mL) je dodat u mešanu suspenziju molekularnog sita od 4 angstroma. Posle 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi 2.8 mL (25 mmol) indolin je dodat kap po kap. Posle jednog sata na sobnoj temperaturi 2.9 mL (26.25 mmol) etil bromoacetat je dodat kap po kap. Posle 1.5 sati čvrsta supstanca je filtrirana i ostatak je ispran sa obilnom količinom EtAOc. Organski sloj je ispran tri puta sa vodom i organska materija je sušena sa MgS04. rastvori su isparavani pod redukovanim pritiskom. Sirovi materijal je onda rastvoren u 75 mL anhidrovanog THF, Napunjen u osušenu u pećnici bočicu sa okruglim dnom pod atmosferom azota, hlađena na -78°C, i onda tretirana sa 26.25 mL 1 M rastvorom NaHMDS. Rastvor je ostavljen da se meša 30 minuta na -78°C posle čega je enloat alkilovan sa 5.4 g, (26.25 mmol) parahlorobenzil bromidom (rastvor 25 mL, anhidrovan THF). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi preko noći. sledeći dan reakcija je hlađena sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 3 velike porcije EtAOc. Kombinovani organski slojevi su sušeni MgS04. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao žuto ulje. LC/MS m/e=331 (M+l). TLC Rf=0.22 (20:1 heksan:EtAOc).. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 5 1.11 (t, J=3.55 Hz, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.06 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.60 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.36 (t, J=3.75 Hz, IH).
Korak B N, Q- dimetil- 3-( 4- hlorofenil)- 2- indolin- N- ilpropanamid. U jednu bočicu sušenu u pećnici pod atmosferom azota, 11.75 mL 1-M rastvora (CH3)2A1C1 u CH2C12je dodat kroz levak u mešanu suspenziju 1.15 g (11.75 mmol) N,0-dimetilhiđroksilamin hidrohlorida na 0°C. Posle zagrevanja do sobne temperature rastvor od 970 mg, (2.94 mmol) etil 3-(4-hlorofenil)-2-indolinilpropanoata (dobijenog u Koraku A) u 10 mL je dodat kroz levak. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 5 sati, 35 mL pH 8 rastvora fosfat pufera je dodat i rezultujuća smeša je energično mešana 30 minuta. Faze su separatisane i vodeni sloj je ekstrahovan 2 puta sa hloroformom. Kombinovani organski slojevi su ispirani sa vodom i onda sušeni sa MgS04. Braon ulje se dobilo. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku. TLC Rf=0.12 (10:1 heksamEtAOc).. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 8 2.83 (m, IH), 2.97 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.34 (m, IH), 3.45 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 4.87 (b, IH), 6.54 (d, IH), 6.66 (t, J=7.1 Hz, IH), 7.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Korak C 4-( 4- hlorofenil)- 3- indolin- N- ilbutan- 2- on
U jednu bočicu sušenu u pećnici pod atmosferom azota, 2.8 mL 1-M rastvora CH3MgBr u THF-u je dodat kap po kap u mešani rastvor N,0-dimetil-3-(4-hlorofenil)-2-indolinilpropanamida (iz Koraka B, 965 mg) u 25 mL anhidrovanog THF. Rastvor je mešan 4 sata dok se nije zagrejao do sobne temperature. Onda je aproksimativno dodato 20 mL vode. Smeša je ekstrahovana tri puta sa 50 mL etra. Kombinovani ekstrakti su sušeni sa MgS04. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom dobijajući se braon ulje koje je preneto u sledeći korak bez prečišćavanja. LC/MS m/e=301 (M+l). TLC Rf=0.5 (4:1 heksan:EtAOc)..<]>H NMR (500 MHz, CDC13): 6 2.14 (s, 3H), 2.81 (dd, J=14.6, 6.6 Hz, IH), 2.97 (t. J=8.5 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.5 (m, IH), 4.21 (dd, J=6.6, 6.6 Hz), 6.39 (d, J=8 Hz, IH), 6.66 (dd, J=7.7 Hz, IH), 7.07 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.5 Hz), 7.22 (d, J=8.3 Hz).
Korak D 4-( 4- hlorofenil)- 3- indolin- N- ilbutan- 2- on metoksim.
Rastvor 472 mg (1.573 mmol) proizvoda iz Koraka C i 263 mg (3.147 mmol)metoksilamina hidrohlorida u anhidrovanom etanolu je tretiran sa 255 uL (3.147 mmol) piridina. Rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak se podelio na vodu i etar. Voda je ekstrahovana sa etrom ponovo, ekstrakti su sastavljeni i sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila sirova materija. Oba izomera, E i Z su preneti u sledeći korak. LC/MS m/e=330 (M+l). TLC Rf=0.77 i 0.65 (4:1 heksan:EtAOc).<]>H NMR (500 MHz, CDC13): 5 1.78 (2s, IH), 2.88 (dd, J=6.2, 13.8 Hz, IH), 2.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.45 (m, IH), 3.75 i 3.89 (2s, 3H), 4.21 (dd, J=6.9, 7.8 Hz, IH), 6.28 i 6.47 (2d, J=8.1 Hz, IH), 6.61 (m, IH), 7.02 (m, 2H), 7.22 (m, 4 H).
Korak E 2- Amino- 3- indolin- N- il- 4( 4- hloro) fenilbutan
U suvu bočicu sa vodenim kondenzatorom u atmosferi azota, rastvor od 301 mg (0.914 mmol) 4-(4-hlorofenil)-3-indoliniIbutan-2-on metoksima (dobijenog u Koraku D) u 1.5 ml anhidrovanog THF je tretiran sa 3.7 ml (3,7 mmol) 1 M BH3x THF na sobnoj temperaturi. Rastvor je onda zagrevan do 75°C dva dana. Zatim je hlađen na 0°C i tretiran kristalima leda dok se nisu slegli mehurići. 500 ul 20 % KOH je dodato i rastvor je zagrevan na 45°C dva sata. Zatim je hlađen do sobne temperature i ekstrahovan etrom 3x. Kombinovani ekstrakti su sušeni sa MgS04, filtrirani, koncentrovani do dobijanja sirovog amina koji je korišćen u sledećem eksperimentu bez daljeg prečišćavanja. LC/MS m/e=302 (M+l). 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 1.13, 1.14 (2d, J= 6.5 Hz, IH), 1.55- 1.60 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 4H), 3.30-3.60 (m, 2H), 6.348 i 6.38 (2d, J= 7.9 Hz IH), 6.50-6.78 (m, 2H), 6.95-7.24 (m, 5H).
2- Amino- 3- indol- N- il- 4( 4- hloro) fenilbutan
Ovo jedinjenje je dobijeno na analogan način Referentnog Primera 28 izuzev Koraka A, gde je natrijun hidrid korišćen kao baza umesto litijum hidroksida monohidrata/molekularno sito. LC/MS: kalkulisano za Ci8Ci9CIN2299, posmatrano m/e 300 (M+H)<+>(2.4 min).
2- Amino- 3-( N- metil. N- fenil) amino- 4( 4- hloro) fenilbutan
Ovo jedinjenje je dobijeno na analogan način Referentnog Primera 28. LC/MS: kalkulisano za C17C2iCIN2289, posmatrano m/e 290 (M+H)<+>(2.4 min).
2- Amino- 3-( 7- azaindol- N- il)- 4( 4- hloro) fenilbutan
Ovo jedinjenje je dobijeno na analogan način Referentnog Primera 28. LC/MS: kalkulisano za C17C18CIN3, posmatrano m/e 301 (M+H)<+>(2.7 min).
4-( 4- Metilfenil)- 3- fenilbutan- 2- amin ( smeša 4 izomera)
Korak A 1- Fenilaceton
U rastvor N-metil-N-metoksiacetamid (9.9 mL, 97 mmol) u etru (300 mL) na 0°C je dodat benzilmagnezijum hlorid (97 mL u IM rastvora u etru). Mutna, bela reakciona smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi dva sata i onda hlađena oprezno dodavanjem IN hlorovodonične kiseline (100 mL). Organska faza se odvojila, isprana je sa slanim rastvorom, sušena sa MgS04i koncentrovana. Sirova materija je prečišćena na kolon hromatografiji na silika gelu eluirana od 0-10% EtAOc/heksan da bi se dobilo imenovano jedinjenje. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 6 7.36 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 7,30 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). LC/MS: m/e 135 (M+H)<+>(1.95 min).
Korak B 4-( 4- Metilfenil)- 3- fenilbutan- 2- on
1-Fenilaceton (200 mg, 1.49 mmol) je pomešan sa kalijum hidroksidom u prahu (167 mg, 2.98 mmol) i tetra n-butilamonijum bromidom (1 mol%, 5 mg) u bočici rastvarača. Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min. pre dodavanja l-(hlorometil)-4-metilbenzena (198 uL, 1.49 mmol). Reakciona smeša je onda mešana preko noći pre razblaživanja sa vodom i CH2CI2. Vodeni sloj se izdvojio i neutralizovan je do pH 7 sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i ekstahovan ponovo u CH2CL. Or ganski slojevi su sušeni sa MgS04i koncentrovani. Sirova materija je prečišćena na kolon hromatografiji na silika gelu eluirana od 0-10% EtAOc/heksan da bi se dobilo imenovano jedinjenje.<*>H NMR (500 MHz, CDC13): 5 7.35 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7,29 (t, J=7,4 Hz, IH), 7.23 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J=7.3 Hz, IH), 3.43 (dd, J=13.9, 7.5 Hz, IH), 2.91 (dd, J=14, 7.1 Hz. IH), 2.32 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LC-MS: m/e 239 (M+H)<+>(3.61 min).
Korak C 4-( 4- metilfenil)- 3- fenilbutan- 2- amin
U rastvor 4-(4-metilfenil)-3-fenilbutan-2-ona (308 mg, 1.29 mmol) u 7M amonijaku u MeOH (5 mL) i sirćetne kiseline (3 mL) dodat je natrijum cianoborohidrat (130 mg, 2.06 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je hlađena sipanjem u 2M rastvor natrijum karbonata i ekstrahovan sa EtAOc. Vodeni rastvor je usoljen i ponovo ekstrahovan. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgS04i koncentrovani da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao smeša 4 izomera koja je dalje korišćena bez pečišćavanja. LC-MS: m/e 240 (M+H)<+>(2.22 min).
REFERENTNI PRIMER 33
3-[ 2- Amino- l-( 4- fluorobenzil) propil1benzonitril
Pripremati koristeći metode opisane u Primeru 5, Koraci B i C koristeći 3-(2-oksopropil)benzonitril i l-(hlorometil)-4-fluorobenzen kao reaktante u Koraku B. LC-MS: m/e 269 (M+H)<+>(2.87 min).
2-( 1H- 1, 2, 3- Benzotriazol- 1 - il)- 3-( 4- hlorofenil)- 1 - metilpropilamin
Korak A 2-( 1H- 1, 2, 3- Benzotriazol- 1 - il)- N- metoksi- N- metilacetamid
Smeša 1.77 g, (10 mmol) 2-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)acetatne kiseline. 1.07 g (11 mmolova) N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida, 5.8 g ( 11 mmol) PyBOP, i 3.4 mL (24.2 mmol) diizopropiletilamina u 50 mL CH2CL je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i sušen anhidrovanim MgS04. Uklonivši rastvarač dobio se sirovi proizvod koji je prečišćen na silika gelu koristeći 60% EtOAc u heksanu kao rastvaraču da bi se dobilo 2.01g željenog amida kao čvrste supstance.<*>H NMR (CDC13): 5 3.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 7.35-8.2 (m, 4H).
Korak B 2-( lH- 1. 2. 3- Benzotriazol- l- in- 3- f4- hlorofeni1VN- metoksi- N- metilpropanamid.
U rastvor 2.0g (9 mmol) 2-( lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)-N-metoksi-N-mctilacetamida u 15 mL anhidrovanog THF na -78°C, 10 mL (10 mmol) IM litijum bis (trimetilsilil)amida je dodat kap po kap. Posle mešanja 25 minuta, rastvor 2.06g (10 mmol) 4-hlorobenzil bromida u 2 mL anhidrovanog THF je dodat. Rezultujuća reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 6 sati. Ova reakija je hlađena, razblažena sa 75 mL EtOAc i isprana 3 puta svaki put sa 10 mL slanog rastvora. Posle sušenja organske faze uklanjanjem rastvarača dobio se sirovi proizvod koji je prečišćen na silika gelu koristeći 40% EtOAc u heksanu kao rastvaraču da bi se dobio željeni proizvod kao čvrsta supstanca. 'H NMR (CDC13): 8 3.2 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (m, IH), 3.7 (m, IH), 6.32 (t, IH), 6.9-8.2 (m, 8H).
Korak C 2-( IH- 1, 2, 3- Benzotriazol- 1 - il)- 3-( 4- hlorofenil)- butan- 2- on.
U rastvor 1.73g (5 mmol) 2- (lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)-3-(4-hlorofenil)-N-metoksi-N-metil-propanamida u 10 mL anhidrovanog THF na 0°C, 4 mL (lOmmol) 2.5 M metil magnezijum bromida u etru je dodat. Reakciona smeša je mešana 4 sata dok se ugrejala do sobne temperature. Reakciona smeša je hlađena dodavanjem 10 mL IN HC1 i rezultujuća smeša je podeljena na EtOAc i vodu. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom i sušena preko anhidrovanog Mg SO4Uklanjanjem rastvarača dobija se sirovi keton, koji je prečišćen na silika gelu koristeći 40% EtOAc u heksanu da bi se dobio željeni keton.
Korak D 2-( lH- l, 2, 3- Benzotriazol- l- il)- 3-( 4- hlorofenil)- l- metilpropilamin
U rastvor 1.18 g (4 mmol) 2- (lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)-3-(4-hlorofenil)-butan-2-ona u 8.5 mL (60 mmol) 7 N amonijaka u MeOH na 0°C, 4 mL (964 mmol) ledena sirćetna kiselina je dodata praćeno dodavanjem natrijum cijanoborohidrata 410 mg (6.5 mmol). Reakcija je podeljena između EtOAC i zasićenog rastvora NaHC03. Organska faza je sušena preko anhidrovanog MgS04. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je prečišćen na silika gelu koristeći smešu 5% 2N rastvora amonijaka u metanolu i 95% CH2CI2da bi se dobio željeni amin kao smeša dijastereomera. LC-MS, RT= 2.0 min, m/e= 301.
3-( 4- Hlorofenil)- 2-( tiofen- 3- il)- l- metilpropilamin
Imenovani amin je dobijen metodom opisanom u Referentnom Primeru 34, zamenjujući tiofen-3-sirćetnu kiselinu sa 2-(l H- 1,2,3-benzotriazol-l-il) sirćetnu kiselinu u Koraku A. LC-MS, RT=2.19 min, m/e= 266.
2-( 3- Ciianofenil)- 3- ciklobutil- l- metilpropilamin
Korak A 1 -( 3- Ciianofenil) aceton
Imenovano jedinjenje je dobijeno iz 3-bromobenzonitrila i izopropenil acetata sledeći metod Referentnog Primera 20, Korak A.
Korak B 3-( 3- Ciianofenil)- 4- ciklobutil- butan- 2- on
U rastvor 1.45g ( 9.07 mmol) 1- (3-cijanofenil) acetona u 18 mL acetonitrila, 1.1 mL (9.5 mmol) ciklobutil bromida i 5.91 g (18.1 mmol) cezijum karbonat je dodat. Posle zagrevanja rastvora na 60°C u vodenom kupatilu preko noći, je hlađen i filtriran. Filtrat je podeljen između vode i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na fleš koloni koristeći gradijent 5-10% EtOAc/heksan da bi se izolovalo imenovano jedinjenje. 'H NMR (500 MHz, CDC13): 5 1.5 -2.2 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.64 (m, IH), 7.4-7.7 (m, 4H).
Korak C 2-( 3- Ciianofenil)- 3- ciklobutil- l- metilpropilamin
Amin je dobijen sledeći metod Referentnog Primera 3, Korak E-I.
LC-MS, RT=2.48 mon, m/e=229.
Jedinjenja Referentnog Primera 37 i 38 su dobijena metodama opisanim u Referentnom Primeru 36.
2-( 3- Ciianofenil)- 3- ciklopentil- 1 - metilpropilamin
LC-MS, RT=2.7 min, m/e=243
REFERENTNI PRIMER 38
2-( 3- Ciianofenil)- 3- cikloheksil- l- metilpropilamin
LC-MS, RT=2.8 min, m/e=257
PRIMER 1
Biblioteka Mehaničke Sinteze Jedno Dimenzionalnog Amida
Biblioteka prikazanih sinteza 1-dimenzionalnog, pojedinačnog, čistog jedinjenja je izvedena na MYRIAD ĆORE Sistemu. Svi reakcioni sudovi su sušeni pod strujom azota na 120°C 12 sati pre korišćenja. Svi rastvarači su sušeni preko sita najmanje 12 sati pre korišćenja. Odgovarajuća zaliha rastvora N-[2,3-bis(4-hlorofenil)-l-metilpropil]-amin hidrohlorida (alfa izomer) je pripremljena neposredno pre korišćenja, u piridinu sa dodatih 0.05 ekvivalenata (odnosi se na N-[2,3-bis(4-hlorofenil)-l-metilpropil]-amin hidrohlorid (alfa izomer)) dimetilaminopiridina; različite karboksilne kiseline pogodne za komercijalnu upotrebu su rastvorene neposredno pre korišćenja u DMSO-u. Relativne količine reaktanata i odgovarajućih reagenasa su prikazani u Tabeli Postupak: U prvi sud od ukupno 192 suvih, pečenih MYRIAD reakcionih sudova od 10 mL, u azotu, dodata je odgovarajuća različita podjedinica kiseline (1.0 mL, 0.2 mmolova, 0.2 M u DMSO-u); Ovo je ponovljeno u ostalih 191 reakcija dok različite kiseline nisu bile obeležene u svakom od 192 reakcionih sudova. U svaki od 192 reakciona suda u azotu dodat je EDC/HOBt koktel (0.8 mL, 0.2 mmola, 0,25 M svaki u deuterizovanom hloroformu). Konačno, u svaki od 192 reakconih sudova dodat je N-[2,3-bis(4-hlorofenil)-l-metilpropil]-amin hidrohlorid (alfa izomer) (0.6 mL, 0.12 mmola, 0.2M u piridinu). Reakcije su ostavljene 4 sata na sobnoj temperaturi (20-25°C), a zatim još 16 sati na 65°C, mešajući ih ubrizgavanjem azota ( 1 ubrizgaj azota svakih 30 minuta). Neprerađene sirovine su analizirane HPLC-MS Postupkom 1.
Neprerađene sirovine su prečišćene preparacijom sa HPLC koristeći UV detekciju (Preparativni postupak 2). Kolektovanim frakcijama je potom analizirana čistoća sa LC-MS ( Analitički postupak 3); Nađene frakcije sa više od 90% čistoće su stavljene u kalibrisanu 40 mL EPA bočicu i liofilizirane.
Detekcija: UV na 220 i 254 nm.
MS: API-ES jonizacioni mod, maseni ispitivani domet (100-700) ELSD: Detektor Disperzije Svetlosti
Liofilizacijski Parametri
Inicijalna Setovana Tačka Zamrzavanja: lh na -70°C Setivana Tačka Suve Faze Kondenzatora: -50°C
N-[ 2. 3- Bis( 4- Hlorofenil)- l- metilpropill- 2-( 4- hlorofeniloksi)- 2- metilpropanamid
( Diastereomeri a i ( 3)
U rastvor 2-(4-hlorofeniloksi)-2-metilpropionske kiseline (Aldrich, 0.22 g, 1.0 mmol) u CH2C12(2 mL) na 0° dodat je kap po kap DMF i oksalil hlorid (0.27 mL, 3.0 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, reakciona smeša je koncentrovana u rotacionom isparivaču i sušena pod vakumom, i rezultujući sirovi acil hlorid je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Sirovi acil hlorid je rastvoren u 1 mL CPLCL i dodat je u suspenziju 2-amino-3,4-bis(4-hlorofenil)butan hidrohloridne soli (Referentni Primer 1)
(diastereomer a kontaminiran sa nešto diasteromera (3, 0.20 g, 0.60 mmol) i N-metilmorfolina (0.27 mL, 2.4 mmol) u 4 mL CH2C12. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 6 sati, reakciona smeša je stavljena na silika gel kolonu, i ispirana sa 10% EtOAc da bi se dobio čist brže ispirajući izomer (diastereomer a) i sporije ispirajući izomer (diastereomer |3).
Diastereomeri a : 'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 7.24 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.25 (m, IH), 3.03 (dd, IH), 2.88 (ddd, IH), 2.67 (dd, IH), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s,3H), 0.88 (d, 3H). LC-MS: m/e 490(M+H)<+>(4.7 min). Diastereomeri p : 'H NMR (500 MHz, CD3OD): 6 7.16 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.33 (m, IH), 3.12 (dd, IH), 3.03 (ddd, IH), 2.74 (dd, IH), 1.36 (s, 3H), 1.30 (d,3H), 1.30 (s, 3H). LC-MS: m/e 490(M+H)<+>(4.7 min).
Primeri 4-7 (Tabela 2) su dobijeni prateći metode opisane u Primeru 2 i 3 zamenom 2-amino-3,4-bis(4-hlorofenil)butan hidrohloridne soli sa odgovarajućim aminima iz Referentnog Primera i 2-(4-hlorofeniloksi)-2-metilpropionske kiseline sa odgovarajućim kiselinama iz Referentnog Primera. U nekim slučajevima su upotrebljene komercijalne kiseline ili acil hloridi, i N-diizipropil-etilamin može biti korišćen umesto N-metilmorfolina sa skoro istim rezultatima. Označeni diastereoizomeri (a i P) odgovaraju označenim početnim aminima.
Tabela 2: Jedinjenja su dobijena prema metodama opisanim u Primeru 2-3.
N-[ 2, 3- Bis( 4- Hlorofenil)- l- metilpropill- 2-( 4- hlorofeniloksi)- 2- metilpropanarnid
( Diastereomeri a, Enantiomeri A i B).
Preparacija HPLC je izvedena na Gilson HPLC sistemu za odvajanje enantiomera. Rastvor N-[2,3-Bis(4-Hlorofenil)-l-metilpropil]-2-(4-hlorofeniloksi)-2-metilpropanamida (Diastereomeri a) (Primer 60, 1.0 g) u heksan (3mL)/etanolu (7 mL) je stavljen na Chiralpak Ad kolonu (2 cm x 25 cm), koja je ispirana sa 5% etanolom u heksanu ( brzina protoka 9 mL/min, 500 u.L po ubrizgavanju) da bi se dobila dva čista enantiomera.
Brže ispran enantiomer (Enantiomer A): Analitički HPLC: vreme zadržavanja=7.8 min (Chiralpak Ad kolona, brzina protoka 0.75 mL/min, 5% etanol/heksan). LC-MS: m/e 490(M+H)<+>(4.7 min).
Sporije ispran enantiomer (Enantiomer B): Analitički HPLC: vreme zadržavanja=9.6 min (Chiralpak Ad kolona, brzina protoka 0.75 mL/min, 5% etanol/heksan). LC-MS: m/e 490(M+H)<+>(4.7 min).
Primeri 10-17 ( Tabela 3) su izolovani kao pojedinačni enantiomeri prema metodama opisanim u Primerima 8-9 iz odgovarajućih racemskih materijala (Tabela 2) sa pogodnim modifikacijama (1) kompozicije eluensa ( (4-15% etanol/heksan), (2) brzine protoka (6-9 mL/min) i (3) zapremine ubrizgavanja (200 do 2000 uJ).
Tabela 3: Enantiomerna jedinjenja su dobijena prema metodama opisanim u Primerima 8-9.
Primer 18 (Tabela 4) je dobijen prema postupcima opisanim u Primeru 2-3 uključujući N-[3-(4-hlorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropil]-amin, hidrohlorid iz Referentnog Primera 4 povezan sa karbonskom kiselinom.
Tabela 4: Pojedinačna enantiomerna jedinjenja dobijena sa N-[3-(4-hlorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropil]-aminom, hidrohloridom iz Referentnog Primera 4.
N- r2, 3- Bis( 4- Hlorofenil)- l- metilpropil1- 2-( 4- hlorofenilamino)- 2- metilpropanamid
U smešu 2-amino-3,4-bis(4-hlorofenil)butan hidrohloridne soli (Diastereomer a, Sekcija I, Referentni Primer 1, 0.31 g, 0.94 mmol) i 2-(4-hlorofenilamino)-2-metilpropionske kiseline (0.20 g, 0.94 mmol) u 5 mL CLLCL dodat je N-metilmorfolin (0.41 mL, 3.5 mmol) i tris(pirolidinil)fosfonijum heksafluorofosfat (0.73 g, 1.4 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je stavljena na silika gel kolonu eluiranu sa 30% EtAOc u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.20 (m, IH), 3.02 (dd, IH), 2.78 (ddd, IH), 2.64 (dd, IH), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s,3H), 0.82 (d, 3H). LC-MS: m/e 489 (M+H)<+>(4.3 min).
N-( 2. 3- Difenil- l- metilpropil)- 2-( 4- hlorofenoksi)- 2- metilpropanamid
( Diastereomer ( 3)
Rastvor 2-(4-hlorofenoksi)-2-metilpropionske kiseline (20 mg, 0.095 mmol) u CH2CI2(1 mL) i DMF (10 uL) je tretiran sa ooksalil hloridom (11 u). Posle 30 minuta reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u 1 mL CH2CI2. Ovaj rastvor je dodat u smešu od 16 mg N-(2,3-difenil-l-metilpropilamina ((3 izomer iz Referentnog Primera 2) i 1 mL zasićenog NaHC03. Reakcija je mešana preko noći i organski sloj je uklonjen sa pipetom. Prečišćavanje ovog rastvora sa preparativnim TLC eluiran sa 30% EtAOc/heksan dovodi do imenovanog jedinjenja.
'H NMR (500 MHz, CDC13): 5 1.17 (d, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 3H), 4.44 (m, IH), 6.37 (d, IH), 6.75-7.4 (m, 14H). LC-MS: R,=4.4 min. m/e= 422.2 (M+l).
Jedinjenja iz Tabele 5 su dobijena prema metodama iz Primera 20 zamenjujući odgovarajući amin za N-(2,3-difenil)-l-metilpropilamin i odgovarajuću kiselinu za 2-(4-hlorofenoksi)-2-metil-propionsku kiselinu.
Jedinjenja u Tabeli 6 su dobijena prema metodama u Primeru 2-3 zamenjujući odgovarajući amin za N-(2,3-difenil)-l-metilpropilamin i odgovarajuću kiselinu za 2-(4-hlorofenoksi)-2-metil-propionsku kiselinu.
Jedinjenja iz Tabele 7 su izolovana prema metodama za separaciju enantiomera opisanim u Primeru 8-9.
Tabela 7. Enantiomerska jedinjenja izolovana prema metodama opisanim u Primeru 8-9 Pr. I I I Vreme HPLC- Enanti Br. Naziv Struktura zadržav maseni omer nja spektar A ili B (min)m/ eN-[3-(4-Hlorofenil)-2-24. (3,5-difluororfenil)-l- r metilpropil]-2-metil-2- fAJUA^v^ 3.9 459 A
(2- axX
piridiloksi)propanamid
N-[3-(4-Hlorofenil)-2-
25. (3,5-difluororfenil)-1 - f metilpropil]-2-metil-2-f^V^'Vy^j3-9 459 B
(2-Jj
piridiloksi)propanamid
Jedinjenja u Tabeli 8 su pripremana sa N-[3-(4-hlorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropilj-aminom, hidrohloridom iz Referentnog Primera 4 i i odgovarajuće kiseline da bi se dobili pojedinačni enantiomer.
Tabela 8. Jedinjenja pojedinačnih enantiomera dobijena su iz N-[3-(4-hlorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropil]-amina, hidrohlorida.
Pr. I I I Vreme I HPLC-Br. Naziv Struktura zadržavnja maseni (min) spektar
Primeri 30-33 (Tabela 9) su dobijeni izN-[3-(4-hlorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-mctilpropil]-amina, hidrohlorid (Referentni Primer 4) ili N-[3-(5-hloro-2-piridil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropil]-amin, hidrohlorid (Referentni Primer 18) i odgovarajuće karbonske kiseline prema metodama opisanim u Primeru 2-3 ( preko indermedijatora acil hlorida) ili Primer 19 ( sa vezujućim regensom).
Primeri 34-39 (Tabela 10) su dobijeni iz odgovarajućeg amina i kiseline Referentnih Primera prateći metode opisane u Primeru 2-3 (preko indermedijatora acil hlorida) ili Primer 19 ( sa vezujućim regensom).
Tabela 10.
Primeri 41-52 (Tabela 11) su izolovani pojedinačni enantiomeri iz odgovarajućih racemskih materijala (Tabela 10) dobijeni prateći proceduru opisanu u Primeru 8-9 iz odgovarajućih modifikacija (1) eluens kompozicija (4-15% etanol/heksan), (2) brzina protoka (6-9 mL/min) i (3) volumen ubrizgavanja (200-2000 uL).
Tabela 11. Jedinjenja enatiomera dobijenih prema metodama opisanim u Primeru 8-9
Primeri 53-56 (Tabela 12) su izolovani kao diastereomeri kao stoje indikovano kolon hromatografijom na silika gelu (Izomer A ili B). Pojedinačni enatiomeri su izdvojeni na hiral AD koloni gore pomenutoj.
2- Metil- N41- metil- 3-( 4- metilfenil)- 2- fenilpropill- 2-{ r5-( trilfuorometil) piridin- 2
propanamid
U rastvor 2-metil-2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}propionske kiseline (Referentni primer 14, 250 mg, 1.04 mmol) i 4-(4-metilfenil)-3-fenilbutan-2-amina (Referentni primer 102, 260 mg, 1.04 mmol, mešavina 4 izomera) u CH2C12(5.5 ml) na sobnoj temperaturi je dodat diizopropiletilamin (272 u.1, 1.56 mmol), a zatim PyBOP (649 mg, 1.25 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakcija je prečišćena sipanjem reakcione smeše direktno u silika gel kolonu i isprana sa 0-30% EtOAc/heksan da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao smeša 4 izomera. Diastereomeri su izdvojeni sa HPLC u ZORBAX RxSi koloni ispiranjem sa 97% heksanom: 3% etanol na 20 ml/min sa vremenom zadržavanja: - manje polarni distereomeri ispiranjem 4.73 minuta; više polarni diastereomeri ispiranjem 5.87 minuta. Više polarni diastereomeri su dodatno separatisani u enantiomere u ChiralPak AD koloni ispiranjem sa 95% heksanom: 5% etanol na 8ml/min sa retencionim vremenom: - manje polarni enantiomeri ispiranjem 6.84 minuta; više polarni diastereomeri ispiranjem 8.36 minuta.
Manje polarni diastereomeri: 'H NMR (500 MHz, CDC13): 8 8.44 (s, IH), 7.86 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, IH), 7.19 (t, J= 3.2 Hz, 3H), 7.00 (dd, J= 21.3, 8.0 Hz, 4H), 6.91 (m, 2H), 6.83 (d, .1= 8.7 Hz, IH), 5.70 (d, J= 9.4 Hz, IH), 3.02 (dd, J= 13.3, 6.7 Hz, IH), 2.84 (dt, J= 7.3, 4.3 Hz, IH), 2.84 (dd, J= 13.2, 7.7 Hz, IH), 2.29 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/e 471 (M + H)<+>(4.22 min).
Više polarni diastereomeri:<]>H NMR (500 MHz, CDC13): 8 8.40 (s, IH), 7.83 (dd, .1= 8.7, 2.6 Hz, IH), 7.21 (m, 3H), 7.00 (dd, J= 30.4, 6.2 Hz, 4H), 6.82 (t, J= 9.2 Hz, 3H), 5.84 (d, J= 9.2 Hz, IH), 4.36 (ddt, J= 9.1, 6.7, 6.6 Hz, IH), 3.06 (dd, J= 12.8, 4.1 Hz, IH), 2.88 (m,lH), 2.26 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 3H). LC-MS: m/e 471 (M + H)+ (4.17 min).
N- r2-( 3- Ciianofenil)- 3-( 4- fluorofenil)- l- metilpropil]- 2- metil- 2-{ r5-( trilfuorometil)
piridin- 2- il] oksi Ipropanamid
Dobijen kao u primeru 57, ali koristeći 3-[2-amino-l-(4-flurobenzil)propil]benzonitril (Referentni primer 33) kao amin komponentu, da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao smeša 4 izomera.. Diastereomeri su izdvojeni sa HPLC u ZORBAX RxSi koloni ispiranjem sa 96% heksanom: 4% etanol na 20 ml/min sa vremenom zadržavanja: ispiranje manje polarnih diastereomera 11.75 minuta; -više polarni diastereomeri ispiranjem 15.17 min. Više polarni diastereomeri su dodatno separatisani u enantiomere u ChiralPak AD koloni ispiranjem sa 92% heksanom: 8% etanol na 8ml/min sa retencionim vremenom: manje polarni enantiomeri ispiranjem 9.65 minuta; više polarni diastereomeri ispiranjem 11.78 minuta.
Manje polarni diastereomeri: 'H NMR (500 MHz, CD3OD ): 8 8.29 (s, IH), 7.93 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, IH), 7.50 (m, IH), 7.42 (m, IH), 7.27 (m, 2H), 6.96-6.78 (m, 5H), 5.70 (d, J= 9.6 Hz, IH), 4.33 (m, IH), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.7 (dd, J= 13.5, 6.6 Hz, IH), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.6 Hz, 3H). LC-MS: m/e 500 (M + H)<+>(4.33 min).
Više polarni diastereomeri: 'H NMR (500 MHz, CD3OD ): 8 8.28 (s, IH), 7.95 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, IH), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.36 (m, 3H), 7.05 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.72 (m, 211), 4.26 (dq, J= 10, 6.6 Hz, IH), 3.04 (dd, J= 13.7, 3.4 Hz, IH), 2.85 (ddt, J= 11.2, 3.7 Hz, IH), 2.63 (dd, J= 13.7, 11.4 Hz, IH), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 0.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/e 500 (M + H)<+>(4.25 min).
Jedinjenje iz tabele 13 je dobijeno iz pogodnog amina i kiseline iz Referentnog primera prema procedurama opisanim u Primerima 2-3 (preko acil hlorida kao intermedijatora) ili Primeru 19 (sa vezujućim reagensom).
Jedinjenja u Tabeli 14 su izolovana u skladu sa procedurom za izdvajanje enantiomera opisanom u Primerima 8-9.
Tabela 14. Enantiomerska jedinjenja su izolovana u skladu sa metodama opisanim u Primerima 8-9.
Piridin N- Oksid N-[ 3-( 4- Hlorofenil)- 2-( 5- ciiano- 3- piridil)- l- metilpropin- 2-( 5- trifluorometil- 2- piridiloksi)- 2- metilpropanamida ( Enantiomer B)
Mešavina N-[3-(4-HIorofenil)-2-(5-cijano-3-piridil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamida (Enantiomer B, Primer 50, 0.10 g, 0.19 mmol) im-hlorobenzojeve kiseline (77%, 0.15 g, 0.67 mmol) u 2 ml metilen hlorida je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati.Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa HPLC ispiranjem u povratnoj fazi Cl8 koloni sa 30-100% acetonitrilom u vodi (sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo imenovano jedinjenje.
'H NMR (500 MHz, CD3OD ): S 8.58 (s, IH), 8.32 (br s,lH), 8.17 (s,lH), 7.99 (br d, IH), 7.97 (dd, IH), 7.81 (s, IH), 7.16 (d, 2H), 7.06 (d,lH), 6.87 (d, 2H), 4.28 (m, IH), 3.11 (dd, IH), 3.01 (m, IH), 2.71 (dd, IH), 1.75 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 0.94 (d, 3H). LC-MS: m/e 533 (M + H)<+>(4.1 min).
PRIMER 65
Kanabionid Receptor ( CBI) vezujući esej.
Afinitet vezivanja je određen na osnovu rekombinacije humanih CB1 receptora izraženih u jajnim ćelijama Kineskih hrčaka(CHO) (Felder et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995). Ukupni esej volumen je 250 u.1 (240 uJ rastvora membrane CB1 receptora plus 5ul testiranog jedinjenja plus 5p.l rastvora [3H]CP-55940). Krajnja koncentracija [3HJCP-55940 je 0.6 nM. Vezivni pufer sadrži 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0.5 mg/ml slobodnih masnih kiselina goveđih serumskih albumina i proteaza inhibitora (Cat#P8340 iz sigme). Da bi se inicirala vezujuća reakcija, dodato je 5 p.1 rastvora radioliganda, smeša je inkubirana uz nežno trešenje tokom 1.5 sati na 30°C. Reakcija vezivanja je prekinuta korišćenjem 96-well harvestera i filtrirana kroz GF&C filter prethodno ispran u 0.05% polietileniminu. Vezani radiomarker je kvantitativno određen pomoću scintilacionog brojača. Jasan vezujući afinitet za različita jedinjenja je izračunat iz IC50 vrednosti (DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989).
Vezujući esej za CB2 receptore je izveden slično sa rekombinantnim humanim CB2 receptorima izraženim u CHO ćelijama.
PRIMER 66
Kanabionid Receptor ( CB1) esej funkcionalne aktivnosti
Funkcionalna aktivacija CB1 receptora je zasnovana na rekombinantnim humanim CB1 receptorima izraženim u CHO ćelijama (Felder et al, Mol Pharmacol. 48: 443-450, 1995). Da bi se odredila agonistička ili inverzna agonistička aktivnost bilo kog testiranog jedinjenja, 50 u.1 suspenzije CB1-CHO ćelija je pomešano sa testiranim jedinjenjem i sa 70 u.1 esej pufera koji sadrži 0.34 mM 3-izobutil-l-metilksantina i 5.1 pM forskolina na 96-well podlozi. Esej pufer se sastoji od Earle's balansiranog slanog rastvora, dopunjenog sa 5 mM MgCl2, 1 mM glutamina, 10 mM HEPES, i 1 mg/ml goveđeg serumskog albumina. Smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i reakcija je završena dodavanjem 30 pIAvell 0.5 M HC1. Ukupni intracelularni nivo cAMP je kvantitativno određen pomoću New England Nuclear Flashplate i cAMP radioimunoesej opreme.
Da bi se odredila antagonistička aktivnost testiranog jedinjenja, reakciona smeša takođe sadrži 0.5 nM CP55940 agoniste, i poništenje efekta CP55940 je kvantifikovano. Može se napraviti i serija dozno zavisno krivih za CP55940, tako što se povećava koncentracija testiranog jedinjenja za svaku krivu.
Funkcionalni esej za CB2 receptore je izveden na sličan način sa rekombinantnim humanim CB2 receptorima izraženim u CHO ćelijama.
Iako je pronalazak opisan i ilustrovan sa upućivanjem na određene aspekte, upućeni u problematiku će razumeti da različite promene, modifikacije i supstitucije mogu biti izvedene bez uticaja na karakter i obim pronalaska. Stoga je namera da pronalazak bude definisan sledećim zahtevima, tako da oni budu shvaćeni najšire moguće, u razumnim granicama.

Claims (20)

1. Jedinjenje strukturne formule I: ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde; R<1>može biti: (1) cikloheteroalkil, (2) aril, (3) heteroaril, i (4) -NR<a>R<c>; gde su aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno selektovana od R<b>; R~može biti: (1) Ci-Coalkil (2) C3.i0cikloalkil-CMalkil, (3) aril-Ci_4alkil, i (4) heteroaril-Ci.4alkil; gde su svaki cikloalkil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno selektovana od R<b>; svaki R<a>je nezavisno selektovan od: (1) vodonika, (2) metila, i (3) -CF3; svaki R<b>je nezavisno selektovan od: (1) vodonika, (2) ciano, (3) trifluorometila, (4) trifluorometoksi, (5) Ci_3alkoksi, i (6) Ci.3alkila; R<c>je nezavisno selektovan od: (1) vodonika, (2) Ci_6alkila, (3) arila, (4) heteroarila, (5) aril-metila, i (6) heteroaril-metila, svaki R<c>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili tri supstituenta selektovanih od Rh; Rd je nezavisno selektovan od: (1) cikloalkila, (2) arila, i (3) heteroarila, svaki R<d>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili tri supstituenta selektovanih od Rh; R<h>je nezavisno selektovan od: (1) halogena, (2) C,_3alkila, (3) -CN,i (4) -CF3 gde, kada piridil grupe nisu supstituisane na azotu, predstavljene su opcionalno kao N-oksid.
2. Jedinjenja prema Zahtevu 1, gde je R<1>selektovan od: (1) fenila, (2) piridila, (3) indolila, (4) 7-aza-indolila, (5) tiofenila, i (6) u kome su svaki aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno selektovanih od R<b>, i svaki piridil je opcionalno predstavljen kao N-oksid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja prema Zahtevu 2, gde je R1 selektovan od: (1) fenila, (2) 3-cianofenila, (3) 3-metilfenila, (4) 3,5-difluorofenila, (5) 3-piridila, (6) 5-hloro-3-piridila, (7) 5-metil-3-piridila, (8) 5-ciano-3-piridila, (9) l-oksido-5-ciano-3-piridila, (10) 1-indolila, (11) 7-aza-indol-n-ila, (12) 2-tiofenila, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
4. Jedinjenja prema Zahtevu 3, u kome je R<1>5-ciano-3-piridil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 2, u kome je R" selektovan od: 1) C,-C6alkila, (2) C3_6cikloalkilmetila, (3) fenilmetila, (4) heteroarilmetila, gde su svaki cikloalkil, fenil i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno selektovana od R<b>, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, u kome je R2 selektovan od: (1) 2-metilpropila, (2) n-pentila, (3) ciklobutilmetila, (4) ciklopentilmetila, (5) cikloheksilmetila, (6) benzila, (7) 4-hlorobenzila, (8) 4-metilbenzila, (9) 4-fluorobenzila, (10) 4-metoksibenzila, i (11) (5-hloro-2-piridil)metila;
1 njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 2, gde je R<d>selektovan od: (1) C^cikloalkila, (2) arila, i (3) heteroarila. u kome R<d>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta selektovanog iz R<h>, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, u kome je Rd je selektovan od: (1) fenila, (2) piridila, i (3) pirimidinila. u kome R<d>može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta selektovanog iz R<h>, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 8, u kome je Rd je selektovan od: (1) fenila, (2) 4-hlorofenila, (3) 3-hlorofenila, (4) 3,5-difluorofenila, (5) 3,5-dihlorofenila, (6) 2-piridila, (7) 5-hloro-2-piridila, (8) 6-metil-2-piridila, (9) 5-trifluorometil-2-piridila, (10) 4-trifluorometil-2-piridila, (11) 4-trifluorometil-2-pirimidil, i (12) 6-trifluorometil-4-pirimidil, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, selektovan od: (1) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(4-hlorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (2) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (3) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-(3-piridil)propil]-2-(4-hlorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (4) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(3,5-difluorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (5) N-[3-(4-hlorofenil)-2-fenil-l-metilpropil]-2-(3,5-dihlorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (6) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(3-hlorofeniloksi)-2-metilpropanamid; (7) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3,5,-difluorofenil)-l-metilpropil]-2-(2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (8) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(5-hloro-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (9) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(6-metil-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (10) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(feniloksi)-2-metilpropanamid; (11) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(5-trifluorometilpiridiloksi)-2-metilpropanamid; (12) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (13) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-cianofenil)-l-rnetilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (14) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(5-hloro-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (15) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(5-metil-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(54rifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (16) N43-(4-hlorofenil)-2-(5-ciano-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (17) N43-(4-hlorofenil)-2-(3-metilfenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (18) N-[3-(4-hlorofenil)-2-fenil-l -metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (19) N43-(4-hlorofenil)-2-fenil-l-m^ metilpropanamid; (20) N-[3-(4-hlorofenil)-2-metil-2-(tiofen-3-il)propil]-2-(5-hloro-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (21) N-[3-(5-hloro-piridil)-2-fenil-l-metilpropil]-2-(54rifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (22) N43-(4-metil-fenil)-l-metil-2-fenil<p>ro<p>il]-2-(44rifluorometil-feniloksi)-2-metilpropanamid; (23) N-[3-(4-fluoro-fenil)-2-(ciano-fenil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (24) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(l-indolil)-l-metil)propil]-2-(54rifluorometil-2-oksipiridm 2-il)-2-metilpropanamid; (25) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(7-azaindol-N-il)-l-metil)propil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (26) N-[3-(4-hloro-fenil)-2-(l-indolinil)-l-rnetilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (27) N-[3-(4-hloro-fenil)-2-(>l-metil-aniHn)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorome piridiloksi)-2-metilpropanamid; (28) N-[3-(4-metoksi-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (29) N-[3-(4-hloro-fenil)-2-(3-cianofenil)-l-metilpropil]-2-(64rifluorometil-4-pirimidiloksi)-2-metilpropanamid; (30) N-[2-(3-cianofenil)-l,4-dirnetilfenil]-2-(5-trilfuorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (31) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(l-oksido-5-ciano-3-piridil]-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (32) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciklobutil-l-metilpropil]-2-(54rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (33) N-[2-(3-cianofenil)-l-metil-heptil]-2-(5-trilfuorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (34) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciklopentil-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; (35) N-[2-(3-cianofenil)-3-cikloheksil-l-rnetilpropil]-2-(5-trifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Jedinjenja prema Zahtevu 9, u kome je R<d>5-trifiuorometil-2-piridil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 11, selektovano od:
(1) N-[3-(4-hlorofenil)-l-metil-2-fenilpropil]-2-(5-trifluorometilpiridiloksi)-2-metilpropanamid;
(2) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(3) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-cianofenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(4) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(5-hloro-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(5) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(5-metil-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(54rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(6) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(5-ciano-3-piridil)-l-rnetilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(7) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-metilfenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(8) N-[3-(5-hloro-piridil)-2-fenil-l-melilpropil]-2-(54rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(9) N-[3-(4-fluoro-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-1 -metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(10) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(l-indolil)-l-metil)propil]-2-(54rifluorometil-2-oksipiridin-2-il)-2-metilpropanamid;
(11) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(7-azaindol-N-il)-l-metil)propil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(12) N-[3-(4-hloro-fenil)-2-(l-indolinil)-l-metilpropil]-2-(54rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(13) N43-(4-hloro-fenil)-2-(^-metil-anilin)-l-metilpropil]-2-(54rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(14) N-[3-(4-metoksi-fenil)-2-(3-ciano-fenil)-l-metilpropil]-2-(54rifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(15) N42-(3-cianofenil)-l,4-dimetilfenil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(16) N-[3-(4-hlorofenil)-2-(l-oksido-5-ciano-3-piridil]-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(17) N-[2-(3-cianofenil)-3-ciklobutil-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(18) N42-(3-cianofenil)-l-rnetil-heptil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
(19) N42-(3-cianofenil)-3-ciklopentil-l-metilpropil]-2-(54rifluorornetil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid;
13. Kompozicije koje uključuju jedinjenja u skladu s Zahtevom 1 i farmaceutski prihvatljive nosače.
14. Upotreba jedinjenja u skladu sa Zahtevom 1, za izradu lekova korisnih za lečenje oboljenja posredovanih Kanabionid-1 receptorima kod pacijenata kojima je potrebno takvo lečenje.
15. Upotreba u skladu sa Zahtevom 14 u kome je oboljenje posredovano Kanabionid-1 receptorom, poremećaj ishrane u smislu povećanog unosa hrane.
16. Upotreba u skladu sa Zahtevom 15 u kome je poremećaj ishrane povezan sa povećanim unosom hrane kod gojaznih.
17. Upotreba jedinjenja u skladu sa Zahtevom 1, za izradu lekova za prevenciju gojaznosti, kod osoba sa sklonošću ka njoj.
18. Jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačeno time, daje A^-[3-(4-hlorofenil)-2(S)-fenil-l(S)-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidiloksi)-2-metilpropanamid i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Jedinjenja prema Zahtevu 12, naznačeno time, da jeYV-[3-(4-hlorofenil)-2-(3-cijanofenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Jedinjenja prema Zahtevu 12, naznačeno time, daje A<L>[3-(4-hlorofenil)-2-(5-hloro-3-piridil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloksi)-2-metilpropanamid i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
YUP-791/04A 2002-11-22 2003-03-07 Supstituisani amidi aktivni na kanabionid-1 receptorima RS79104A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42841502P 2002-11-22 2002-11-22
PCT/US2003/007039 WO2004048317A1 (en) 2002-11-22 2003-03-07 Substituted amides active at the cannabinoid-1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS79104A true RS79104A (sr) 2007-02-05

Family

ID=32393400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-791/04A RS79104A (sr) 2002-11-22 2003-03-07 Supstituisani amidi aktivni na kanabionid-1 receptorima

Country Status (25)

Country Link
KR (1) KR100748380B1 (sr)
CN (1) CN1639112A (sr)
AR (1) AR038948A1 (sr)
AU (1) AU2003218005A1 (sr)
BR (1) BR0308349A (sr)
CR (1) CR7432A (sr)
DO (1) DOP2003000609A (sr)
EA (1) EA007747B1 (sr)
EC (1) ECSP045289A (sr)
GE (1) GEP20074208B (sr)
HR (1) HRP20040823A2 (sr)
IL (1) IL163824A0 (sr)
IS (1) IS7411A (sr)
JO (1) JO2482B1 (sr)
MA (1) MA27185A1 (sr)
MX (1) MXPA04008748A (sr)
MY (1) MY134457A (sr)
NO (1) NO20043803L (sr)
PE (1) PE20040599A1 (sr)
PL (1) PL200328B1 (sr)
RS (1) RS79104A (sr)
TN (1) TNSN04176A1 (sr)
TW (1) TW200408620A (sr)
UA (1) UA76590C2 (sr)
WO (1) WO2004048317A1 (sr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
AU2003257145B2 (en) 2002-08-02 2008-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted furo (2,3-b) pyridine derivatives
KR20050088194A (ko) 2002-12-19 2005-09-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 아미드
JP2007527389A (ja) * 2003-06-30 2007-09-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 放射性カンナビノイド−１受容体修飾因子
AU2004287849A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aralkyl amines as cannabinoid receptor modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP2008505903A (ja) 2004-07-08 2008-02-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 四置換エナミドの形成およびこの立体選択的還元
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006035759A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 呼吸器疾患治療剤
WO2006035760A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 皮膚疾患治療剤
WO2006043518A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
AU2006242219A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a cannabinoid CB1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CA2642922C (en) 2006-02-23 2011-08-02 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
US8592403B2 (en) 2008-08-06 2013-11-26 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
EP3924058B1 (en) 2019-02-13 2026-01-07 Merck Sharp & Dohme LLC 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
US20230365533A1 (en) 2020-08-18 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2283797A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Paul Elliot Bender Novel cannabinoid receptor agonists
JP4104983B2 (ja) * 2001-02-28 2008-06-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TW200408620A (en) 2004-06-01
KR20050083563A (ko) 2005-08-26
IS7411A (is) 2004-08-19
JO2482B1 (en) 2009-01-20
AU2003218005A1 (en) 2004-06-18
CN1639112A (zh) 2005-07-13
TNSN04176A1 (en) 2007-03-12
EA200401066A1 (ru) 2005-04-28
NO20043803L (no) 2005-05-24
ECSP045289A (es) 2004-10-26
MY134457A (en) 2007-12-31
CR7432A (es) 2005-10-05
MXPA04008748A (es) 2004-12-06
WO2004048317A1 (en) 2004-06-10
PL373656A1 (en) 2005-09-05
PE20040599A1 (es) 2004-09-08
PL200328B1 (pl) 2008-12-31
AR038948A1 (es) 2005-02-02
MA27185A1 (fr) 2005-01-03
IL163824A0 (en) 2005-12-18
UA76590C2 (en) 2006-08-15
BR0308349A (pt) 2005-01-25
DOP2003000609A (es) 2004-06-15
GEP20074208B (en) 2007-10-10
KR100748380B1 (ko) 2007-08-10
EA007747B1 (ru) 2006-12-29
HRP20040823A2 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS79104A (sr) Supstituisani amidi aktivni na kanabionid-1 receptorima
JP4719469B2 (ja) 置換アミド類
JP4459629B2 (ja) 二環式アミド
JP5025980B2 (ja) 置換アミド類
AU2003226149A1 (en) Substituted aryl amides
JP2005528366A (ja) カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド
CN101312723B (zh) 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
MXPA06011555A (es) Compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituida.
JP4901735B2 (ja) グルタミン酸受容体を強化する化合物および医学におけるその使用
JP2010509392A (ja) ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
US7135472B2 (en) 3-Heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
WO2006016218A1 (en) Aryl or heteroaryl carbonyl derivatives derivatives useful as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
CN103732578B (zh) 喹啉基胰高血糖素受体调节剂