RS79504A - Derivati aminoindazola, postupak izrade i međuproizvodi ovog postupka kao medicinski produkti i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Derivati aminoindazola, postupak izrade i međuproizvodi ovog postupka kao medicinski produkti i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS79504A
RS79504A YU79504A YUP79504A RS79504A RS 79504 A RS79504 A RS 79504A YU 79504 A YU79504 A YU 79504A YU P79504 A YUP79504 A YU P79504A RS 79504 A RS79504 A RS 79504A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
indazol
butanamide
chloro
indazole
amino
Prior art date
Application number
YU79504A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilles Dutruc-Rosset
Dominique Lesuisse
Thomas Rooney
Franck Halley
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Priority to MEP-161/08A priority Critical patent/MEP16108A/xx
Publication of RS79504A publication Critical patent/RS79504A/sr
Publication of RS52396B publication Critical patent/RS52396B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na nove derivate indazola koji imaju opštu formulu (I): pri čemu je R O, S ili NH; R3 je alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, aril, heterociklil, cikloalkil, alkenil itd., radikal; navedeni radikali su opciono supstituisani sa 1 ili više supstituenata; R4, R5, R6 i R7 su nezavisno izabrani od sledećih radikala: vodonika, halogena, Cn, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil itd., navedeni radikali su opciono supstituisani sa 1 ili više supstituenata.

Description

Derivati aminoindazola, postupak izrade i među proizvod i ovog postupka kao
medicinski produkti i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu derivata aminoindazola formule (I):
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao inhibitora kinaze.
Pronalazak se odnosi na upotrebu derivata aminoindazola formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za izradu farmaceutskih kompozicija za prevenciju i lečenje bolesti koje mogu da budu posledica abnormalne aktivnosti kinaza, kao što su,
na primer, bolesti koje spadaju u neurodegenerativne bolesti, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, frontoparitealna demencija, kortikobazalna degeneracija, Pikova
bolest, slogovi, kranijalna i spinalna trauma i periferne neuropatije, gojaznost, bolesti metabolizma, dijabetes tip II, esencijalna hipertenzija, aterosklerotična kardiovaskularna oboljenja, sindrom policističnog ovarijuma, sindrom X,
imunodeficijencija i kancer, na izradu farmaceutskih kompozicija koje sadrže nove derivate aminoindazola i njihove farmaceutski prihvatljive soli i na nove aminoindazole i njihove farmaceutski prihvatjive soli.
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate aminoindazola formule (I) u kojima: R je ili O, SiliNH;
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili
heteroaril spojen u cikloalkil (1-1OC), heterociklil, cikloalkil, adamantil,
policikloalkili, alkenil, alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH,
C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8,
t
NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe;
R4, R5, R6 i R7 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i R11 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; sa izuzetkom 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(4-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(5-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazuola, 3-(2-amino-4-hlorobenzamido)indazola, 3-(2-amino-5-hlorobenzamido)indazola, 3-(benzamido)-indazola, 3-(4-metilbenzamido)indazola, 3-(4-hlorobenzamido)indazola, 3-(4-nitrobenzamido)indazola, 3-acetamidoindazola, N-(lH-indazol-3-il)butanamida, N-(1 H-indazol-3-il)fenilacetamida, N-( 1 H-indazol-3-il)benzilhidrilacetamida, 3-acetamidoindazola, 5-amino-3-acetamidoindazola, 3-(2-hidroksibenzamido)indazola, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-furankarboksamida, N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-4-(heksiloksi)benzamida, 3-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida, 4-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida i N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)acetamida;
na njihove izomere, njihove mešavine, racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i tautomere i takođe na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na derivate aminoindazola formule (I) u kojima: R je ili O, S ili NH;
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, cikloalkil, alkenil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe;
R4 i R7 su vodonik;
R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; sa izuzetkom 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(4-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(5-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazuola, 3-(2-amino-4-hlorobenzamido)indazola, 3-(2-amino-5-hlorobenzamido)indazola, 3-(benzamido)-indazola, 3-(4-metilbenzamido)indazola, 3-(4-hlorobenzamido)indazola, 3-(4-nitrobenzamido)indazola, 3-acetamidoindazola, N-(lH-indazol-3-il)butanamida, N-(lH-indazol-3-il)fenilacetamida, N-(lH-indazol-3-il)benzilhidrilacetamida, 3-acetamidoindazola, 5-amino-3-acetamidoindazola, 3-(2-hidroksibenzamido)indazola, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-furankarboksamida, N-(6-hloro-l H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lII-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-4-(heksiloksi)benzamida, 3-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida, 4-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida i N-(5-nitro-lH-indazol-3-il)acetamida: na njihove izomere, njihove mešavine, racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove tautomere i takođe na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Preferirano, ovaj pronalazak se odnosi na derivate aminoindazola formule (I) u kojima: RjeO;
R4 i R7 su H;
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe;
R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sajednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; sa izuzetkom 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(4-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(5-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazuola, 3-(2-amino-4-hlorobenzamido)indazola, 3-(2-amino-5-hlorobenzamido)indazola, 3-(benzamido)-indazola, 3-(4-metilbenzamido)indazola, 3-(4-hlorobenzamido)indazola, 3-(4-nitrobenzamido)indazola, 3-acetamidoindazola, N-(lH-indazol-3-il)butanamida, N-(lH-indazol-3-il)fenilacetamida, N-(lH-indazol-3-il)benzilhidrilacetamida, 3-acetamidoindazola, 5-amino-3-acetamidoindazola, 3-(2-hidroksibenzamido)indazola, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-furankarboksamida, N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-4-(heksiloksi)benzamida, 3-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida, 4-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida i N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)acetamida;
na njihove racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove mešavine, na njihove tautomere i takođe na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate aminoindazola formule (I) u kojoj:
R je ili O, SiliNH;
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril spojen u cikloalkil (1-1OC), heterociklil, cikloalkil, adamantil,
policikloalkili, alkenil, alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe;
R4, R5, R6 i R7 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8,
NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11,
NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
na njihove izomere, njihove mešavine, racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove tautomere i takođe na njihove farmaceutski prihvatljive soli za izradu medicinskih proizvoda.
Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu derivata aminoindazola formule (I) u kojima: Rje ili O^S ili NH;
R3 je (I-6C)alkil, aril, aril(l-6C)aikil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil,
cikloalkil, alkenil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata kojlsu izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril,
heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe;
R4 i R7 su vodonik;
R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala:
vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8,
NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil,
heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena,
CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll,NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
na upotrebu njihovih izomera, njihovih mešavina, racematnih mešavina, enantiomera, diastereoizomera i njihovih tautomera i takođe na upotrebu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za izradu medicinskih proizvoda.
Takođe, preferirano, ovaj pronalazak se odnosi na derivate aminoindazola formule (I) u kojima: RjeO;
R4 i R7 su H;
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8,
aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe;
R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala:
vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8,
NHS02R8, S02NR8R9, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi,
aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10Rll,NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R107aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sajednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
na njihove racematne mešavine, njihove tautomere i na njihove farmaceutski prihvatljive soli za izradu medicinskih proizvoda.
U definicijama koje su prethodno date i koje slede, alkil(l-6C) radikali sadrže
1 do 6 atoma ugljenika u ravnom ili račvastom lancu; alkenil radikali sadrže 2 do 6 atoma ugljenika i 1 do 3 konjugatne ili ne-konjugatne dvostruke veze u ravnom ili račvastom lancu; alkinil radikali sadrže 2 do 6 atoma ugljenika i 1 do 3 koonjugatne ili ne-konjugatne trostruke veze u ravnom ili račvastom lancu; aril radikali su izabrani od fenil, naftil i indenil radikala i mogu da budu supstituisani sa jednim ili više halogena; heteroaril radikali su 3- do 10-člani, opciono sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, sumpora i azota, posebno tiazolil, tienil, pirolil, piridil, furil, imidazolil, oksazolil, pirazinil i tetrazolil; halogeni radikal je hlor, jod, fluor ili brom; policikloalkil radikali su izabrani od adamantil, kvinuklidinil, bornanil, norbornanil, bornenil i norbornenil radikala; heteroaril radikali spojeni u cikloalkil(l-10C) su izabrani od indanil, izohromanil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolil i 1,2,3,4-tetrahidrokvinolil radikala; heterociklil radikali sadrže jedan ili dva heteroatoma koji su izabrani od kiseonika, sumpora i azota i posebno su predstavljeni piperidil, morfolinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, izotiazolidinil, tiazolidinil, izoksazolidinil, oksazolidinil i piperazinil radikali.
Jedinjenja formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenika i zbog toga mogu da budu u obliku izomera, racematnih mešavina, enantiomera i diastereoizomera; ovi oblici takođe predstavljaju deo pronalaska, kao i njihove mešavine.
Između jedinjenja formule (I) koja su korisna u skladu sa ovim pronalaskom, mogu da se pomenu sledeća jedinjenja: (2Z) 4-[(6-hloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina etil (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoat etil (2Z) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoat 4-[(6-hloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina (2Z) 4-[(5-bromo-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina (2E) 4-[(6-hloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina (2E) 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina (2Z) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina 4-[(5-bromo-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina v (2E) N-(6-hJoro-lH-indazol-3-il)-2-butenamid (2Z) N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-butenamid N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenamid hidrohlorid Metil 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoat N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamid
N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)butanamid
(2E) N-(6-bromo-lH-indazol-3-il)-2-butenamid'
(2E) N-(5-metil-lH-indazol-3-il)-2-butenamid
(2Z) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenamid
(2Z) N-(5-metil-lH-indazol-3-il)-2-butenamid
N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanamid
(2E) N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamid (2Z) N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamid etil 4-[[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]amino]-4-oksobutanoat
(2E) N-[5-(trifluorornetil)-lH-indazol-3-il]-2-butenarnid (2Z) N-[5-(trilfuorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamid N-[5-hloro-lH-indazol-3-il]-2-butenamid N-[4-hloro-lH-indazol-3-il]-2-butenamid N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]propenamid N-[5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-bromo-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(3-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[4-j odo-1 H-indazol-3-il]butanamid
N-[6-fenil-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-bromo-5,7-dinitro-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-bromo-7-nitro-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-bromo-5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(3-furil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-[4-(fenilmetopksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzamid N-[6-(3,5-difluorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(3-tiofenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-tiofcnacetamid N-[5-[[3-(fluorofenil)sulfonil]amino]-lH-indazol-3-il]benzamid N-[6-(2-hlorofenil)-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-(2-hloro-4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-etilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-etenilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[6-(fenilmetil)-lH-indazol-3-il]butanamid
_ N- r6-f4-aminofenin-lH-indazol-3-inbutanamid
N-[6-(l-morfolino)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-[(4-feniletinil)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(2-propenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-amino-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-bromo-5-hloro-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-bromo-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-nitro-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-hidroksifenil)-5-bromo-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-hidroksifenil)-5-(fenilamino)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-hidroksifenil)-5-(2-feniletenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-hidroksifenil)-5-fenilkarbonil-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-hidroksifenil)-5-[3-(dimetilamino)propinil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]-3-tiofenkarboksamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-piridinacetamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-3-piridinkarboksamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzenacetamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzenpropanamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-3-piridinacetamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-hloroacetamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-4-morfolinacetamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-l-piperazinacetamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-4-[(2-metoksietil)amino]cikloheksankarboksamid 4-amino-N- [6-hloro-1 H-indazol-3 -il]-1 -piperidinkarboksamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-4-morfolinilkarboksamid
njihovi izomeri, njihove mešavine, njihove racematne mešavine, enantiomeri, diastereoizomeri i tautomeri i takođe njihove farmaceutski prihvatljive soli,
i još preciznije, sledeća jedinjenja:
(2Z) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina etil (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoat 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butanoatna kiselina (2Z) 4-[(5-bromo-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina (2E) 4-[(6-hloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatna kiselina 4-[(5-bromo-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butanoatna kiselina (2E) N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-butenamid
N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-3-butenamid hidrohlorid
Metil 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butanoat N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamid
N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)butanamid
(2E) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenamid (2E) N-(5-metil-lH-indazol-3-il)-2-butenamid N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanamid (2E) N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamid etil 4-[[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]amino]-4-oksobutanoat (2E) N-[5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamid N-[5-hloro-1 H-indazol-3-il]-2-butanamid N-[4-hloro-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]propenamid
N-[5-trifluorometil-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[5-nitro-1 H-indazol-3-il]butanamid
N-[6-bromo-1 H-indazol-3-il]butanamid
N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(3-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[4-jodo-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[6-fenil-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[6-bromo-5,7-dinitro-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[6-bromo-7-nitro-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-bromo-5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamid N-[(6-furan-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-hidroksi-fenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzenamid N-[[6-(3,5-dilfuorofenil)-1 H-indazol-3-il] jbutanamid N-[6-(3-tienil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-tifenacetamid N-[5-[[(3-fluorofenil)sulfonil]amino]-lH-indazol-3-il]benzamid N-[6-(2-feniletil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-(6,7-dilfuoro-lH-indazol-3-il)butanamid N-[6-(4-metoksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-metiltiofenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(44rifluorometoksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[(6-( 1 -propenil)-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-piridinkarboksamid N-[6-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-[4-(l,l-dimetiletil)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-bromo-7-amino-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-[4-(trifIuorometil)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-metilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(3,5-dihlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-lH-indazoI-3-il]-3,5-dihlorobenzamid N-[6-(4-hlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzenpropanamid trifluoroacetat N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzenpropanamid N-[[6-(4-etilfenil)-lH-indazol-3-il]]butanamid N-[6-(4-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-(5-amino-lH-indazol-3-il)butanamid N-(5-bromo-6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamid N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamid N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-metilpropilamid 4-hloro-N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)butanamid N-(5-fenil-6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamid N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanarnid N-[5-bromo-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[[6-(4-nitrofenil)-lH-indazol-3-il]]butanamid N-[6-(2-hlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-[3-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(3-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-(4-piridil)-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-(3-furil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(2-hloro-4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5,6-dibromo-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanamid N-[6-hloro-5-(4-fluorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[[6-(4-aminofenil)-lH-indazol-3-il]]butanamid N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-(6-hloro- lH-indazol-3-il)-4-metil-1 -piperazinacetamid N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-1 -piperidinacetamid N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-4-morfolinacetamid N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -acetamid N-(6-hloro-1 H-indazol-3 -il)-2-(cikloheksilamino)acetamid 2-[(fenilmetil)amino]-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acctamid N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-azepin-1 -acetamid N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-piperazinacetamid N-(6-hloro-lH-indazoI-3-il)-2-[[3-(dimetilamino)propil]amino]acetamid N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-tiomorfolin-4-acetamid N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-pirolidinacetamid N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-[[2-(dimetilamino)etil]amino]acetamid N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-ciklopropilaminoacetamid trifluoroacetat N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-ciklopropilaminoacetamid
N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-(2-dietilaminoetilamino)acetamid tris(trifluoroacetat)
N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-(2-dietilaminoetilamino)acetamid N-[5,6-difenil-1 H-indazol-3-il]butanamid
N-[6-hloro-5-(4-metilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-fenil-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazoi-3-il]butanamid N-[5-fenil-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-(4-piridil)-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[5-(4-aminofenil)-6-hloro-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-(4-etilfenil)-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-(4-hidroksifenil)-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5,6-bis(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(3-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(3-furil)-6-([4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(3-piridil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(2-furil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid
N-(5-bromo-6-hloro-7-nitro-1 H-indazol-3-il)butanamid N-(5-bromo-6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)butanamid
N-[6-(4-cijanofenil)-lH-indazol-3-il]butanamid
N-(6,7-difluoro-5-nitro-lH-indazol-3-il)butanamid
N-(6,7-difluoro-5-fenil-lH-indazol-3-il)butanamid
N-[6-(6-hidroksipirid-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[6-(3,4-dihidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid trifluoroacetat N-[6-(3,4-dihidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[7-fluoro-5-nitro-6-[2-feniletil)amino]-lH-indazol-3-il]butanamid N-(7-fluoro-5-nitro-6-morfolino-lH-indazol-3-il)butanamid N-(7-fluoro-5-amino-6-morfolino-lH-indazol-3-il)butanamid N-(5-bromo-7-fluoro-6-morfolino-lH-indazol-3-il]butanamid N-[7-fluoro-6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-(6-bromo-4,5,7-trifluoro-lH-indazol-3-il)butanarnid
N-[6-(6-aminopirid-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamid difluoroacetat N-[6-(6-aminopirid-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamid
2-hloro-N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)acetamid
N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-1 -piperidinacetamid
njihovi izomeri, njihove mešavine, njihove racematne mešavine, enantiomeri, diastereoizomeri i tautomeri i takođe njihove farmceutski prihvaljive soli.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni princip, derivate formule (I) za koje,
R je ili 0, Sili NH;
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril spojen u cikloalkil (1-10C), heterociklil, cikloalkil, adamantil, policikloalkili, alkenil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, 0R8, COOH, C(0)0R8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe;
R4, R5, R6 i R7 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)0R8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
na njihove izomere, mešavine njihovih izomera, racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove tautomere i takođe na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu derivata aminoindazola formule (I) u kojima: Rjeili O, Sili NH;
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, cikloalkil, alkenil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe;
R4 i R7 su vodonik;
R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll,NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
i njihovih izomera, njihovih mešavina, racematnih mešavina, enantiomera, diastereoizomera i njihovih tautomera i takođe njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Preferirano, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu derivata aminoindazola formule (I) u kojima: RjeO;
R4 i R7 su H;
R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe; R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
na upotrebu njihovih racematnih mešavina, mešavina, enantiomera, diastereoizomera i njihovih mešavina, njihovih tautomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U definicijama koje su prethodno date i koje slede, alkil(l-6C) radikali sadrže 1 do 6 atoma ugljenika u ravnom ili račvastom lancu; alkenil radikali sadrže 2 do 6
atoma ugljenika i 1 do 3 konjugatne ili ne-konjugatne dvostruke veze u ravnom ili račvastom lancu; alkinil radikali sadrže 2 do 6 atoma ugljenika i 1 do 3 koonjugatne ili ne-konjugatne trostruke veze u ravnom ili račvastom lancu; aril radikali su izabrani od fenil, naftil i indenil radikala i mogu da budu supstituisani sa jednim ili više halogena; heteroaril radikali su 3- do 10-člani, opciono sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, sumpora i azota, posebno tiazolil, tienil, pirolil,
piridil, furil, imidazolil, oksazolil, pirazinil i tetrazolil; halogeni radikal je hlor, jod, fluor ili brom; policikloalkil radikali su izabrani od adamantil, kvinuklidinil, bornanil,
norbornanil, bornenil i norbornenil radikala; heteroaril radikali spojeni u cikloalkil(l-10C) su izabrani od indanil, izohromanil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolil i 1,2,3,4-tetrahidrokvinolil radikala; heterociklil radikali sadrže jedan ili dva heteroatoma koji su izabrani od kiseonika, sumpora i azota i posebno su predstavljeni piperidil, morfolinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, izotiazolidinil, tiazolidinil, izoksazolidinil, oksazolidinil i piperazinil radikali.
Derivati formule (I) u kojima je R = O mogu da se dobiju acikliranjem odgovarajućih 3-amino derivata, ili upotrebom nekog kiselog hlorida ili nekog anhidrida, ili reakcijom neke kiseline u prisustvu nekog sredstva aktivacije.
Po načinu (a), reakcija se izvodi u prisustvu baze, na primer, piridina, trietilamina ili diizopropiletilamina; reakcija može da počne na 0°C, a kada se završi dodavanje kiselog hlorida, mešavina se ostavi na sobnoj temperaturi uz mešanje, (G. Daidone, Heterocvcles, 43, (11), 2385-96, (1996.)) ili, u koliko je potrebno, reakcija se zagreva.
Po načinu (b), reakcija može da se izvede na tački refluksa nekog inertnog rastvarača, kao što su ksilen ili tetrahidrofuran (F. Albericio, Synth. Commun., 31, (2), 225-32, (2001.)) ili dihlormetan (G. Procter, Tetrahedron, 51, (47), 12837-842, (1995.)) ili njihovi anhidridi.
Po načinu(c), reakcija se izvodi u prisustvu aktivirajućeg sredstva, kao što je sam karbodiimid (DCC, EDAC) (M.C.Desai, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993.)) ili u prisustvu hidroksibenzotriazola i dimetilaminopiridina (J.P. Gamet, Tetrahedron, 40, 1995, (1984.), K. Barlos, J. Org. Chem., 50, 696, (1985.)) ili u skladu sa dobro poznatim postupcima spajanja u herniji peptida M. Bodanszkv, Principles of Peptide Svnthesis, Springer-Verlat, New, York, NY, strane 9-58, (1984.)) ili postupcima formiranja amidnih veza.
Kada, u (I), R3 uključuje neku kiselinu na terminalnom ugljeniku, ova kiselina može da se dobije kondenzacijom cikličnog anhidrida, kao što su maleatni, sukcinatni ili ftalatni anhidrid, ili kondenzacijom nekog estra kiselog hlorida, a zatim saponifikacijom estra u skladu sa sledećom šemom:
Estarska grupa može da se redukuje postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao što su sa natrij um tetrahidroboratom u metanolu ili sa litijum aluminijum hidridom u dioksanu ili sa THF, da se dobije odgovarajući alkohol u skladu sa sledećom šemom:
Derivati formule (I) u kojima je R = S, se dobijaju postupkom tionacije odgovarajućih okso derivata pomoću Lavvessonovog reagensa (R. Olsson, Tetrahedron Lett, 41, (41), 7947-50, (2000.)) ili tretmanom sa fosfor pentasulfidom u piridinu ili toluenu (J.Voss, Justus Liebig Ann. Chem. 716, 209, (1968.); O.Tsuge, Chem Lett., 1369 (1980.)).
Derivati formule (I) u kojima je R = NH mogu da se dobiju reakcijom 3-amino lH-indazola sa nitrilom ili sa Meerwein-ovom solju (S.Patai. The Chemistrv of amidines and imidates, J. Wiley and Sons, (1975), strana 283).
3-Amino lH-indazoli formule (II) mogu da se dobiju reakcijom 2-fluorobenzonitrila sa hidrazinom, u obliku hidrata ili hidrohlorida, na temperaturi
refluksa u toku 2 do 18 sati, u alkoholu, kao što su etanol ili n-butanol, u skladu sa (R.F. Kaltenbach, Bioorg. Med. Chem. Ltee., 9, (15), 2259.62, (1999.)):
Jedinjenja u kojima su R4, R5, R6 i R7 izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10Rll,NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe, mogu da se dobiju hemijskim reakcijama koje uključuju paladijum: Suzuki, (A .Suzuki Pure Appl. Chem. 63, 419-22, (1991.), Stille (J.C.Stille, Angevv, Chem. Int. Ed. 25, 508-24, (1986.); Heck, (R.F.Heck, Org. React., 27, 345-90 (1982.); Sonogashira, (K.Sonogashira, Svnthesis 777, (1977.); Buckvvald (S.I. Buckvvald, Acc. Chem. Res., 31, 805, (1998.), koristeći kao početne materijale odgovarajuće halo derivate.
Za ovo je neophodno da se zaštite reaktivne funkcionalne grupe. Prema tome, OH, SH, SOOH i NH2funkcionalne grupe moraju da se zaštite pre izvođenja spajanja. Zaštitne grupe se uvode u skladu sa bilo kojim postupkom koji je poznat stručnjacima sa iskustvom u tehnici, a posebno postupcima koje su opisali T.W. Green, Protective groups in Organic Svnthesis, J. Wiley. Interscience Publication (1991.). Bolje je da se zaštiti azot na položaju 1 sa grupama kao što su terc-butoksi karbonil ili derivati silicijuma. Bolje je da se izaberu terc-butildimetilsilil ili triizopropilsilil grupa jer mogu da se uklone sa anjonima fluora ili sa acetatnom kiselinom, a još preciznije, treba izabrati trimetilsililetoksimetil grupu koja može da se izdvoji sa tetrabutilamonijum fluoridom u refluksujućim rastvaračima, kao što su tetrahidrofuran ili dioksan (J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51 1891, (1986.); B. H. Lipshutz. Tetrahedron Lett., 4095, (1986.)).
Derivati zaštićeni na položaju 1 sa trimetilsililetoksimetil grupom se dobijaju reakcijom početnih jedinjenja sa trimetilsililetoksimetil hloridom u prisustvu natrijum hidrida, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, na sobnoj temperaturi (J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51 1891, (1986.); M.P.Edvvards, Tetrahedron, 42, 3723, (1986.)).
Slično tome, 1 -NH azotna funkcionalna grupa indazola će se zaštititi sa grupama kao što su tosil, karbamat, benzil ili silil derivati. Na primer, kada se želi da se dobije spojeni paladijum na halogenizovanom derivatu na položaju 6, azot na položaju 1 treba da bude zaštićen, kako je niže pokazano (X = Cl, Br, I):
Deprotekcija se izvodi u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici i koje su opisali T.W. Green, Protective groups in Organic Svnthesis, J. Wiley. - Interscience Publication (1991.). Na primer, u koliko je zaštitna grupa na položaju 1 trimetilsililetoksimetil grupe, ona može da se deprotektuje reakcijom sa tetrabutilamonijum fluoridom, kako je niže pokazano:
Kada jedna od R4, R5, R6 ili R7 grupa, uzeta za postupak spajanja u kome se koristi hemijska osobina paladijuma, a sama sadrži reaktivnu funkcionalnu grupu kao što su hidroksilna, amino, tiol, acido grupu ili generalno sadrži heteroatom, neophodno je da se ova funkcionalna grupa takođe zaštiti pre izvođenja spajanja sa paladijumom. Prema tome, fenolna funkcionalna grupa će, na primer, biti uvedena u zaštićenom obliku (na primer, O-benzil) počevši sa derivatom hlora i azotom na položaju 1 koji je zaštićen kako je prethodno opisano:
Nakon toga se benzil grupa uklanja tretmanom, na primer, sa trimetilsilil jodidom u refluksujućem acetonitrilu. Zaštita takođe može da se izvede sa trimetilsililetoksimetil grupom, koja može da se ukloni sa tetrabutilamonijum fluoridom u refluksujućim rastvaračima, kao što su tetrahidrofuran ili dioksan (J. P. Hitten, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986.); B. H. Lipshutz, Tetrahedron Lett., 4095, (1986.)).
Izvesni derivati mogu da se podvrgnu elektrofilnoj supstituciji, nitrovanju, halogenaciji ili Freidel-Crafts reakcijama alkilacije.
Na primer, nitracija derivata koji su supstituisani na položaju 6 (kako je prethodno opisano) može da se izvrši dobro poznatim postupcima, kao što su, na primer, nitratna kiselina u acetatnoj kiselini ili azot tetrafluoroborat u rastvaračima, kao stoje acetonitril (J. L. Duffy, J. Org., Chem., 56, 3006-09, (1991.)). Nije potrebno naglasiti da nitro funkcionalna grupa može da se redukuje^a-vodomikom u prisustvu paladijuma (B. Baragatti, Eur. J. Med., 35, (10), 949-55, (2000.)) ili sa kalaj hloridom u prisustvu hidrohloridne kiseline (R.P. Dixon, Org. Prep. Proced. Int. 32 (6); 573-77, (2000.)), ili sa fero sulfatom u prisustvu vodenog rastvora amonijaka (S. Castellano, J. Heterocvcl. Chem., 37, (6), 1539-42, (2000.)). Tako dobijena amino funkcionalna grupa može da se aciluje ili može da se podvrgne diazotizaciji po Sandemevr-Gatterman reakcijama (supstitucija sa Cl, Br, I, CN, RS ili OH) (H.H.Hodgson, Chem. Rev., 40, 251.77, (1947; T. Sugava, Svnthesis, 73.76 (1994.); dobijeni diazonijum derivati (N. Suzuki, J. Chem. Soc. Perkin Tr., 645, (1987.)) ili halo derivati mogu ponovo da reaguju, kao i prethodno, u reakcijama u kojima je uključen paladijum.
Jedinjenja formule (II) 3-aminoindazola, u kojima:
R4, R5, R6 i R7 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe;
njihovi izomeri, njihove mešavine i racematne mešavine, enantiomeri, diastereoizomeri i njihovi tautomeri su korisni kao međuproizvodi za izradu derivata opšte formule (I).
Jedinjenja opšte formule (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe da se koriste za izradu medicinskih proizvoda i farmaceutskih kompozicija za iste indikacije kao i jedinjenja formule (I).
Između jedinjenja formule (II), sledeća jedinjenja mogu da se pomenu:
3-amino-5-bromo-1 H-indazol
3-amino-6-bromo-1 H-indazol
3-amino-5-metil-1 H-indazol
3-amino-6-(trifluorometil)-1 H-indazol
3-amino-5 -(trifluorometil)-1 H-indazol
3-amino-4-hloro-l H-indazol
3-amino-5-nitro-l H-indazol
3-amino-6-(3-piridil)-1 H-indazol
3-amino-4-jodo-l H-indazol 3-amino-6-fenil-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-5,7-dinitro-l H-indazol 3-amino-6-bromo-7-nitro-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-5-nitro-lH-indazol 3-amino-6-(furan-3-il)-lH-indazol 3-amino-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-(4-hidroksifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3,5-difluorofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3-tienil)-1 H-indazol 3-amino-5-[[(3-fluorofenil)sulfonil]amino]-l H-indazol 3-amino-6-(2-feniletil)-1 H-indazol 3-amino-6,7-difluoro-l H-indazol 3-amino-6-(4-metoksifenil)-l H-indazol 3-amino-6-(4-metiltiofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-trifluorometoksifenil)-l H-indazol 3-amino-6-( 1 -propenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-fluorofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-[4-( 1,1 -dimetiletil)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-7-amino-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metilfenil)-lH-indazol 3-amino-6-(3,5-dihlorofcnil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-hlorofenil)-lH-indazol 3-amino-6-(4-etilfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-piridil)-1 H-indazol 3-amino-5-amino-l H-indazol 3-amino-5-bromo-6-hloro-l H-indazol 3-amino-5-fenil-6-hloro-l H-indazol 3-amino-5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-5-bromo-6-(4-hidroksimetil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-nitrofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(2-hlorofenil)-l H-indazol 3-amino-6-[3-(fenilmetoks)fenil]-l H-indazol 3-amino-6-(3-hidroksifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(4-piridil)-l H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(3-furil)-1 H-indazol 3-amino-6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)-fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-(2-hloro-4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5,6-dibromo-l H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(4-fluorofenil)-l H-indazol 3-amino-6-(4-aminofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-[4-(dimetilamino)fenil]-l H-indazol 3-amino-6-hloro-l H-indazol 3-amino-5,6-difenil-lH-indazol
3-amino-6-hloro-5-(4-metilfenil)-lH-indazol
3-amino-5-fenil-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-5-fenil-6-(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5-(4-aminofenil)-6-hloro-. 1 H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(4-etilfenil)-l H-indazol
3-amino-6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-5,6-bis(4-hidroksifenil)-l H-indazol
3-amino-5-(3-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol 3-amino-5-(3-furil)-6-(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-5-(3-piridil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol 3-amino-5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-5-(2-furil)-6-(4-hidroksifenil)-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-hloro-7-nitro-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6,7-difluoro-l H-indazol
3-amino-6-(4-cijanofenil)-lH-indazol
3-amino-6,7-difluoro-5-nitro-l H-indazol
3-amino-6,7-difluoro-5-fenil-l H-indazol
3-amino-6-(6-hidroksipirid-3-il)-1 H-indazol
3-amino-6-(3,4-dihidroksifenil)-1 H-indazol
3-amino-7-fluoro-5-nitro-6-[2-(feniletil)amino]-l H-indazol 3-amino-7-fluoro-5-nitro-6-morfolino-l H-indazol 3-amino-7-fluoro-5-amino-6-morfolino-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-7-fluoro-6-morfolino-l H-indazol 3-amino-7-fluoro-6-(trifluorometil)-l H-indazol 3-amino-6-bromo-4,5,7-trifluoro-l H-indazol
3-amino-6-(6-aminopirid-3-il)-1 H-indazol.
Jedinjenja formule (I) se izdvajaju i mogu da se prečiste uobičajenim poznatim postupcima, na primer, kristalizacijom, hromatografijom ili ekstrakcijom.
Jedinjenja formule (I) mogu opciono da se konvertuju u soli nastale dodavanjem mineralne ili organske kiseline reakcijom takve kiseline u organskom rastvaraču, kao što su alkohol, keton, etar ili hlorirani rastvarač. Ove soli takođe čine deo pronalaska.
Primeri farmaceutski prihvatljivih soli koje mogu da se pomenu obuhvataju sledeće soli: benzensulfonatne, hidrobromidne, hidrohloridne, citratne, etansulfonatne, fumaratne, glukonatne, jodatne, maleatne, izotionatne, metansulfonatne, metilen-bis-p-oksinaftoatne, nitratne, oksalatne, pamoatne, fosfatne, salicilatne, sukcinatne, sulfatne, tartaratne, teofilinacetatne i p-toluensulfonatne.
Jedinjenja formule (I) su inhibitori kinaze i prema tome su korisna za prevenciju i lečenje neurodegenerativnih bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, frontoparietalne demencije, kortikobazalne degeneracije, Pikove bolesti, slogova, kranijalnih i spinalnih povreda i perifernih neuropatija, gojaznosti, esencijalne hipertenzije, aterosklerotične kardiovaskularne bolesti, sindroma policističnog ovarijuma, sindroma X, imunodeficijencije i kancera.
Njihovo delovanje se određuje merenjem inhibicije fosforilacije tau proteina u delovima korteksa odraslog pacova.
Delovi korteksa su debljine 300um i pripremaju se od 8-10 nedelja starih mužjaka OFA pacova (Iffa-Credo), kojima se odseče glava. Inkubiraju se 45 minuta u 5 ml DMEM medijuma koji sadrži piruvat i glukozu 4.5 g/l na 37°C. Nakon toga se delovi dva puta isperu sa medijumom, distribuiraju u mikrokivete (50 ul u 500 ul medijuma sa ili bez test jedinjenja) i inkubiraju uz mešanje na 37 °C. Dva sata kasnije, eksperiment se prekida centrifugiranjem. Sekcije se liziraju, soniraju i centrifugiraju 15 minuta na 4 °C pri 18.300 x g. Koncentracija supernatanta se određuje komercijalnim načinima ispitivanja (BCA Protein Assay, Pierce), zasnovanim na Lowry postupku.
Uzorci, prethodno denaturisani 10 minuta na 70 °C, se razdvajaju na 4-12% Bis-Tris vertikalnom gelu u prisustvu MOPS-SDS pufera i elektrotransferišu na nitroceluloznu membranu. Imunoobcležavanjc se vrši sa AD2 monoklonalnim antitelom, koje je specifično za Ser396/404 fosforilisane epitope tau proteina. Imunoreaktivni proteini sc čine vidljivim dodavanjem drugog antitela usmerenog ka IgGs miša i vezivanjem za peroksidazu i za hemoluminescentni substrat. Dobijeni autoradiogrami se konačno kvantifikuju korišćenjem Svngene (GeneGnome, Ozyme) "GeneTools" softvera da se odredi IC50.
Jedinjenja formule (I) pokazuju velike prednosti u delovanju, a posebno neka jedinjenja koja imaju IC50manji od 100 uM.
Niže dati primeri ilustruju pronalazak bez ikakvih ograničenja.
PRIMER1
( 2Z) 4- f( 6- hloro- lH- indazol- 3- il) aminol- 4- okso- 2- butenoatna kiselina
550 ml prethodno samlevenog maleatnog anhidrida se doda u lg 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 30 cm<3>orto-ksilena. Nerastvoreni materijal se izdvoji filtriranjem i dobro ispere sa 2 x 25 cm etil acetata, a nakon toga sa 2 x 25cm diizopropil etra. Čvrsti deo se nakon toga suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50°C) da se dobije lg 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline (Z oblik) u obliku žutih kristala koji se tope na 230°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 6.38 (d, J=12Hz: IH); 6.60 (d, J=12Hz: IH); 7.13 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.55 (d, J=1.5Hz: IH); 7.94 (d, J=9Hz: IH); 10.99 (širina s: IH); od 12.60 do 13.40 (širina nerastvorenog pika: IH); 12.92 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 2
Etil ( 2E) 4-[( 6- hloro- lH- indazol- 3- il) aminol- 4- okso- 2- butenoat
865 mg monoetil fumarata se doda u 1 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 50 cm<3>dihlormetana. Nakon toga se uključi 1.4 g l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida i mešavina se meša 30 minuta na približno 20 °C. Dobijena mešavina se ispere sa 50 cm destilovane vode, a zatim sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Dobija se 2 g gumene mase boje cigle koja se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 um; dijametar 4.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski) i sakupi 40 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju a zatim upare pod sniženim pritiskom (2 kPa) na temperaturi od približno 40 °C. Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) dobija se 900 mg etil 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoata, (E oblik), koji se topi na 220 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): od 2.50 do 2.75 (mt: 4H); 7.07 (dd, J=8.5i 1.5Hz: IH); 7.52 (d, J=1.5Hz: IH); 7.83 (d, J=8.5Hz: IH); 11.50 (širina s: IH); 12.19 (širina nerastvorenog pika: IH); 12.75 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 3
4-[( 6- hloro- lH- indazoI- 3- iI) aminol- 4- okso- 2- butenoatna kiselina
300 mg sukcinatnog anhidrida se doda u 500 mg 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 30 cm<3>orto-ksilena. Reaktivni medijum se refluksuje 16 sati na približno 145 °C, nakon čega se prekida zagrevanje i mešavina se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu od približno 20 °C. Nakon toga se reaktivni medijum filtrira kroz sinter levak; čvrsti deo se prenese u 20 cm<3>etil acetata i 30 cm<3>10% rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i zatim upari pod istim uslovima koji su ranije opisani. Na ovaj način dobijeni beli kristali se mešaju sa 30 cm<3>10% rastvora natrijum hidrogen karbonata u toku 20 minuta. Svetli
nerastvoreni materijal se ukloni filtriranjem, a filtrat se zakiseli sa 12N rastvorom hidrohloridne kiseline; formirani precipitat se ispere sa 2 x 10 cm<3>destilovane vode, sa 1 x 5 cm<3>acetona i sa 2 x 10 cm<3>diizopropil etra. Nakon toga se čvrsti deo suši pod sniženim pritiskom na približno 40 °C, a zatim prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestice 40-60 um; dijametar 2 cm) eluira sa mešavinom dihlormetan/metanol (99/1 zapreminski) i sakupi 20 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, a zatim upare u skladu sa uslovima koji su prethodno opisani. Dobijeni proizvod se prenese u 10 cm<3>etil acetata, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 2 x 5 cm<3>etil acetata a zatim sa 20 cm<3>dietil etra. Proizvod se suši pod sniženim pritiskom u toku noći (90 Pa; 40 °C) da se dobije 110 mg 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 200 °C.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): od 2.50 do 2.75 (mt: 4H), 7.07 (dd, J=8.5 i 1.5Hz: IH); 7.52 (d, J=1.5Hz: IH); 7.83 (d, J=8.5Hz: IH); 11.50 (širina s: IH); 12.19 (širina nerastvorenog pika: IH); 12.75 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 4
( 2Z) 4- f( 5- bromo- lH- indazol- 3- il) amino|- 4- okso- 2- butenoatna kiselina
350 mg maleatnog anhidrida se doda u 500 mg 5-bromo-lH-indazol-3-amina, izrađenog kako je opisano u patentu US 3 133 081, u 20 cm<3>toluena. Medijum se refluksuje jedan sat na približno 110°C. Nakon toga se zagravanje prekida, a mešavina se meša 12 sati na približno 19°C. Formirani precipitat se izdvoji filtriranjem na sinter levku i ispere sa 20 cm<3>diizopropiletra, 2 cm<3>etil acetata i 2 cm<3>dihlorometana. Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 448 mg 4-[(5-bromo-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline, Z oblik, u obliku žute, čvrste supstance koja se topi na 172 °C.
'H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SOd6, 5 u ppm): 6.38 (d, J=12Hz: IH); 6.62 (d, J=12Hz: IH); 7.49 (mt: 2H); 8.15 (širina s: IH); 10.95 (širina s: IH); od 12.70 do 13.30 (širina nerastvorenog pika: IH); 12.98 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 5
( 2E) 4-[( 6- hloro- lH- indazol- 3- il) amino]- 4- okso- 2- butenoatna kiselina
0.95 cm 1N rastvora natrijum hidroksida se doda u 280 mg etil (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoata, opisanog u Primeru 2, u 25 cm etanola. Nakon toga se reaktivni medijum zagreva 2 sata na 50 °C nakon čega se doda još jedan ekvivalent 1N rastvora natrijum hidroksida. Temperatura se održava na 50 °C narednih 30 minuta, nakon čega se zagrevanje zaustavi. Na približno 20 °C, medijum se neutrališe sa 1N rastvorom hidrohloridne kiseline, a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Tako dobijeni čvrsti proizvod se
prenese u 25 cm 3 tetrahidrofurana, 50 cm 3 etil acetata i 25 cm 3 destilovane vode. Organska faza se ispere sa 30 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim suši preko magnezijum sulfata. Rastvor se filtrira i upari pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prenese u 10 cm<3>etil acetata i nerastvorivi materijal se ukloni * filtriranjem i ispere sa 5 cm 3 etil acetata i sa 10 cm 3 dietil etra i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C). Dobija se 155 mg 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline, (E oblik) u obliku bledo, žute čvrste supstance koja se topi na 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 6.75 (d, J=15.5Hz: IH); 7.11 (dd,J=9i2Hz: IH); 7.27 (d, J=15.5Hz: IH); 7.55 (d, J=2Hz: IH); 7.96 (d, J=9Hz: IH); 11.13 (širina s: IH); od 12.40 do 13.10 (širina nerastvorenog pika: IH); 12.94 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 6
4-[( 5- bromo- lH- indazol- 3- il) aminol- 4- okso- 2- butanoatna kiselina
354 mg sukcinatnog anhidrida se doda u 500 mg 5-bromo-lH-indazol-3-amina, izrađenog na način koji je opisan u Patentu US 3 133 081, u 20 cm<3>toluena. Reaktivni medijum se refluksuje 13 sati na približno 110°C. Precipitat se ukloni filtriranjem, a nakon toga ispere sa 10 cm 3 diizopropil etra i 10 cm 3 dihlorometana. Proizvod se prenese u 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i zakiseli sa 5N rastvorom hidrohloridne kiseline do pH 9/10. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa 20 cm<3>destilovane vode, a čvrsti deo se nakon toga prenese u 20 cm acetona. Nakon toga se rastvor upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40°C) da se nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) dobije 270 mg 4-[(5-bromo-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatnc kiseline u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na približnoo 173 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): od 2.50 do 2.75 (mt: 4H); 7.45 (širina s: 2H); 8.02 (širina s: IH); 10.55 (nerastvoreni pik: IH); 12.83 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 7
( 2E) N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- 2- butenamid
0.67 cm destilovanog krotonil hlorida se doda u 50 mg 6-hloro-lH-indazol-3-amina rastvorenog u 5 cm<3>piridina i ohlađenog na približno 6 °C. Mešavina se meša 10 minuta, a nakon toga se ostavi da se temperatura podigne na približno 19 °C u toku
22 sata. Nakon toga se reaktivni medijum koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C) i ostatak se prenese u 50 cm<3>tetrahidrofurana i 25 cm<3>etil acetata. Organska faza se ispere sa 2 x 50 cm<3>destilovane vode, a nakon toga sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Dobijeni rastvor se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a nakon toga upari pod uslovima koji su prethodno opisani. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 u.m; dijametar 4.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski) i sakupi 20 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrži očekivani proizvod se kombinuju, a nakon toga upare pod uslovima koji su prethodno opisani. Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) dobija se 100 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-butenamida, E oblik, u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 226 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, S u ppm): 1.90 (širina d, J=7Hz: 3H); 6.27 (dd, J=15 i 1.5 Hz: IH); 6.88 (dq, J=15 i 7Hz: IH); 7.08 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.52 (d, J=2Hz: IH); 7.92 (d, J=9Hz: IH); 10.53 (nerastvoreni pik: IH); 12.80 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 8
6- hloro- l-[( l, l- dimetiletoksi) karbonill- lH- indazol- 3- amin
1.3 g di-terc-butil dikarbonata i 10 mg dimetilaminopiridina se doda u 1 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 30 cm<3>dihlormetana. Mešavina se meša 17 sati na približno 19 °C. Reaktivni medijum se upari do sušenja u skladu sa uslovima koji su prethodno opisani, a nakon toga se ostatak prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 (im; dijametar 4 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) se dobija 1.2 g 6-hloro-l-[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]-lH-indazol-3-amina u obliku bele, čvrste supstance.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.61 (s: 9H); 6.43 (širina s: 2H); 7.36 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.89 (d, J=9Hz: IH); 7.97 (širina s: IH).
N-( 6- hloro- l-[( l, l- dimetiletoksi) karbonill- lH- indazol- 3- il)- 3- butenamid
0.45 cm predestilovanog krotonil hlorida se doda u lg 6-hloro-l-[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]-lH-indazol-3-amina koji je prethodno opsan, u 40cm dihlormetana i 1.05cm<3>trietilamina. Mešavina se meša 16 sati na približno 19°C. Nakon toga se medijum koncentruje pod sniženim pritiskom (20 kPa; 40°C). Ostatak se prenese u lOOcm 3 etil acetata i 50 cm 3 destilovane vode. Nakon toga se organska faza i* spere sa 50 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Dobijeni rastvor se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a nakon toga upari pod uslovima koji su već prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na silika gelu (veličina čestica 40-60p.m; dijametar 3 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski) i sakupi 15cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, a nakon toga upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40°C). Nakon sušenja (90 Pa; 45°C) se dobija 120 mg
N-(6-hloro-1 -[(1,1 -dimetiletoksi)karbonil]-1 H-indazol-3-il)-3-butenamida u obliku žute, čvrste supstance.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.66 (s: 9H); 3.28 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 5.20 (dd, J=10.5 i 1.5Hz: IH); 5.26 (dd, J=17 i 1.5Hz: IH); 6.02 (mt: IH); 7.43 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 8.05 (d, J=9Hz: IH); 8.12 (d, J=2Hz: IH); 11.09 (nerastvoreni pik: IH).
N-( 6- hIoro- lH- indazol- 3- il)- 3- butenamid hidrohlorid
10 cm<3>4N rastvora dioksan hidrohlorida se doda u 240 mg N-(6-hloro-l-[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]-lH-indazoI-3-il)-3-butenamida koji je prethodno opisan. Mešavina se meša 17 sati na približno 19 °C. Kristalni proizvod se izdvoji filtriranjem na sinter levku, ispere sa 2 x 5 cm<3>etil acetata i sa 2 x 5 cm<3>dietil etra, a nakon toga suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 40 °C). Na taj način se dobija 125 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-3-butenamida u obliku hidrohlorida koji se topi na 150°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 3.22 (d, J=7Hz: 2H); 5.17 (širina d, J=10.5Hz: IH); 5.23 (širina d, J=l ,8Hz: IH); od 5.30 do 6.80 (širina nerastvorenog pika: 2H); 6.02 (mt: IH); 7.07 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.52 (d, J=2Hz: IH); 7.82 (d, J=9Hz: IH); 10.50 (širina 2: IH).
PRIMER 9
Metil 4-[( 6- hloro- lH- indazol- 3- il) aminol- 4- okso- 2- butanoat
4 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 40 cm<3>piridina se na 5 °C doda u 3.5 g metil 4-hloro-4-oksobutanoata u 10 cm<3>dihlormetana. Mešavina se ostavi 19 sati da se ponovo zagreje na 18 °C. Reaktivni medijum se upari pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prenese u 75 cm 3 tetrahidrofurana i 75 cm 3 etil acetata. Mešavina se ispere sa 3 x 50 cm<J>destilovane vode. Dobijeni rastvor se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 p.m; dijametar 6 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski) i sakupi 50 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju a nakon toga upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 3 g metil 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butanoata u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 170°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): od 2.60 do 2.80 (mt: 4H); 3.63 (s: 3H); 7.08 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.52 (d, J=2Hz: IH); 7.82 (d, J=9Hz: IH); 10.52 (nerastvoreni pik: IH); 12.77 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER10
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il) acetamid
0.32 cm<3>predestilovanog acetil hlorida se doda u 750 mg 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 10 cm<3>piridina nakon što se reaktivni medijum ohladi na približno 3 °C. Zatim se medijum ostavi 48 sati da se ponovo zagreje na 19°C. Reaktivni medijum se upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Ostatak se prenese u 75 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ponovo ispere sa 50 cm<3>
destilovane vode, a nakon toga suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 um;
dijametar 4 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/eil acetat (60/40 zapreminski) i sakupi 35 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 700 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida koji se topi na 240 °C.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 2.13 (s: 3H); 7.08 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.52 (d, J=2Hz: IH); 7.86 (d, J=9Hz: IH); 10.45 (nerastvoreni pik:
IH); od 12.50 do 13.10 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 11
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il) butanamid
0.47 cm butiril hlorida se doda u 750 mg 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 10 cm<3>piridina, nakon što se reaktivni medijum ohladi na približno 3 °C. Zatim se medijum ostavi 14 sati da se ponovo zagreje na 19°C. Reaktivni medijum se upari do sušenja p<||j|r^^nim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Ostatak se prenese u 50 cm<3>etil
acetata, 50 ć?S!iftrahidrofurana i 50 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ponovo ispere sa 50 cm<J>destilovane vode i sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a nakon toga suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/eil acetat (70/30 zapreminski) i sakupi 25 cm<3>
frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 200 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku bele, čvrste supstance koji se topi na 230 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7Hz: 3H);
1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.08 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.52 (d, J=2Hz: IH);
7.84 (d, J=9Hz: IH); 10.39 (nerastvoreni pik: IH); od 12.50 do 13.00 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 12
6- bromo- lH- indazol- 3- amin
7.3 cm hidrazin monohidrata se doda u 10 g 4-bromo-2-fluorobenzonitrila u 100 cm<3>etanola. Medijum se refluksuje 12 sati na približno 78 °C. Formirani precipitat se nakon toga izdvoji filtriranjem na sinter levku. Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 9.7 g 6-bromo-lH-indazol-3-amina u obliku bele, čvrste supstance.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 5.45 (širina s: 2H); 7.03 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.43 (d, J=2Hz: IH); 7.65 (d, J=9Hz: IH); 11.50 (nerastvoreni pik: IH).
( 2E) N-( 6- bromo- lH- indazol- 3- il)- 2- butenamid
1.07 cm<3>krotonil hlorida se doda u 2 g 6-bromo-lH-indazol-3-amina, koji je prethodno dobijen, u 30 cm<3>piridina ohlađenog na približno 3 °C. Zatim se medijum ostavi 12 sati da se ponovo zagreje na 19 °C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 20 cm<3>etil acetata i 20 cm<3>destilovane vode. Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa 20 cm<3>etil acetata. Vodene faze se kombinuju, a zatim upare pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/eil acetat (50/50 zapreminski) i sakupi 15 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 130 mg N-(6-bromo-lH-indazol-3-il)-2-butenamida, (E oblik), u obliku bež obojene čvrste supstance koja se topi na 232 °C.
'H NMR spektar'(300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 1.91 (dd, J=7 i 1.5Hz: 3H); 6.27 (dd, J= 15 i 1.5Hz: IH); 6.89 (dq, J=15 i 7Hz: IH); 7:20 (dd, J=9 i 2 Hz: IH); 7.68 (d, J=2Hz: IH); 7.87 (d, T=°H7" IH); 10 M (n-r^t—: p:V- IH); 12.80 (širina nerastvorenog pika: IH). ,.v»i^p.
PRIMER 13
( 2E) N-( 5- metil- lH- indazol- 3- il)- 2- butenamid
0.33 cm<3>krotonil hlorida se doda u 560 mg 5-metil-lH-indazol-3-amina, izrađenog kako je opisano u patentu EP 909 720, u 30 cm<3>piridina. Medijum se ostavi 12 sati da se ponovo zagreje na približno 19°C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C) i ostatak se prenese u 25cm<3>tetrahidrofurana, 25cm<3>etil acetata i 25cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 2 x 25 cm<3>destilovane vode. Dobijeni rastvor se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak a nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela
(veličina česticaaa 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksil/etil acetat (50/50 zapreminski) i sakupi 20 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C). Nakon sušenja (90 Pa; 45°C) se dobija 50 mg N-(5-metil-lH-indazol-3-il)-2-butenamida (E oblik) u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na približno 218 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.90 (širina d, J=7Hz: 3H); 2.38 (s: 3H); 6.25 (dd, J=15 i 1.5Hz: IH); 6.86 (dq, J=15 i 7Hz: IH); 7.17 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.34 (d, J=9Hz: IH); 7.56 (širina s: IH); 10.31 (nerastvoreni pik: IH); 12.52 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 14
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- 2- propanamid
0.39 cm propionil hlorida se doda u 750 mg 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 10 cm<3>piridina, ohlađenog na približno 3 °C. Reaktivni medijum se ostavi 12 sati da se ponovo zagreje na 19 °C i nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 40 cm tetrahidrofurana, 40 cm etil acetata i 40 cm destilovane vode. Organska faza se ispere sa 40 cm destilovane vode i 40 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Dobijeni rastvor se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 pm; dijametar 4 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski) i sakupi 35 cm<J>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni
proizvod se prenese u 50 cm' dietil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak, a nakon toga ispere sa 2 x 10 cm<3>dietil etra. Proizvod se izdvoji filtriranjem sukcijom a nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) se dobija 440 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-propanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se^opiana 210 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 5.66 (s. 2H); 7.42 (d, J=9Hz: IH); 7.50 (širina, d, J=9Hz: IH); 8.22 (širina s: IH); 10.86 (nerastvoreni pik:
IH).:*
PRIMER 15
( 2E) N-[ 6-( trifluorometil)- lH- indazol- 3- in- 2- butenamid
0.23 cm krotonil hlorida se doda u 500 mg 6-trifluoro-metil-lH-indazol-3-amina, izrađenog kako je opisano u patentu US 3 133 081, u 10 cm<3>piridina, ohlađenog na približno 10°C. Mešavina se ostavi 17 sati da se temperatura ponovo popne na približno 19°C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa;
50 °C) i ostatak se prenese u 25cm<3>tetrahidrofurana, 25cm<3>etil acetata i 25cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 25 cm destilovane vode. Kombinovane organske faze se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju kroz sinter levak, a nakon toga upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um;
dijametar 2 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski) i sakupi 30cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 30 cm<3>diizopropil etra i zatim izdvoji filtriranjem kroz sinter levak. Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) dobija se 41
mg N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamida (E oblik), u obliku bele,
čvrste supstance koja se topi na 208 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, § u ppm): 1.91 (dd, J=7 i 1.5Hz: 3H);6.29 (dd, J=15i 1.5Hz: IH); 6.91 (dq, J=15i7Hz: IH); 7.35 (širina d, J=9Hz:
IH); 7.83 (širina s, IH); 8.11 (d, J=9Hz: IH); 10.65 (nerastvoreni pik: IH); od 12.60
do 13.50 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 16
Etil 4-[[ 6-( trifluorometil)- lH- indazol- 3- illaminol- 4- oksobutanoat
0.23 cm<3>krotonil hlorida se doda u 249 mg 6-trifluoro-metil-lH-indazol-3-
amina, izrađenog kako je opisano u patentu US 3 133 081, u 10 cm<3>piridina,
ohlađenog na približno 10 °C. Mešavina se ostavi 17 sati da se temperatura ponovo popne na približno 19 °C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa;
50 °C) i ostatak se prenese u 25cm<3>tetrahidrofurana, 25cm<3>etil acetata i 25cm<3>
destilovane vode. Organska faza se ispere sa 2 x 25 cm<3>destilovane vode.
Kombinovane organske faze se suše preko magnezijum sulfata i filtriraju kroz sinter
levak, a zatim upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm), eluira sa mešavinom dihlormetan/metanol (98/2 zapreminski) i sakupi 30cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenjaX9Q=£a;- — 45°C) se dobija 210 mg etil 4-[[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]amino]-4-
oksobutanoata u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 248 °C. _
*H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.21 (t, J=7Hz: 3H); od
2.60 do 2.80 (mt: 4H); 4.10 (q, J=7Hz: 2H); 7.35 (širina d, J=9Hz: IH); 7.84 (širina s:
IH); 8.02 (d, J=9Hz: IH); 10.61 (nerastvoreni pik: IH); od 12.60 do 13.60 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 17
( 2E) N- r5-( trifluorometilVlH- indazol- 3- ill- 2- butenamid
0.24 cm<3>krotonil hlorida se doda u 500 mg 5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-
amina, izrađenog u skladu sa patentnom US 3 133 081 u 15 cm piridina. Reaktvni
medijum se meša 12 sati na približno 19 °C a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 25 cm<3>tetrahidrofurana, 25 cm<3>etil acetata i 25 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ponovo ispere sa 25 cm<3>destilovane vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (40/60 zapreminski) i sakupi 25cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 63 mg N-[5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamida, (E oblik), u obliku beličaste, čvrste supstance koja se topi na približno 242 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 1.91 (dd, J=7 i 1.5Hz: 3H); 6.30 (dd, J=15 i 1.5Hz: IH), 6.93 (dq, J=15 i 7Hz: IH) ;7.60 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.66 (d, J=9Hz: IH); 8.42 (širina s: IH); 10.73 (nerastvoreni pik: IH); od 12.90 do 13.40 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 18
N-[ 5- hloro- lH- indazol- 3- in- 2- butanamid
0.31 cm<3>butiril hlorida se doda u 500 mg 5-hloro-lH-indazol-3-amina, izrađenog u skladu sa patentom EP 90972, u 25cm<3>piridina ohlađenog na približno 5°C. Mešavina se ostavi 17 sati da se temperatura ponovo popne na 19°C i reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 25cm<3>tetrahidrofurana, 25cm<3>etil acetata i 25cm<3>destilovane vode. Organska faza se suši preko magenzijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski) i sakupi 30cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45°C) se dobija 100 mg N-[5-hloro-lH-indazol-3-il]-2-butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 216°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0,97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7.5 Hz: 2H); 7.35 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.49 (dd, J= 9 i 0.5Hz: IH); 7.86 (dd, J= 2 i 0.5Hz: IH); 10.41 (nerastvoreni pik: IH); 12.82 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 19
N-[ 4- hloro- lH- indazoI- 3- illbutanamid
0.23 cm<3>butiril hlorida se doda u 1 g 4-hloro-lH-indazol-3-amina, izrađenog kako je opisano u patentu EP 90972, u 10 cm<3>piridina, ohlađenog na približno 10°C.
Mešavina se ostavi 17 sati da se temperatura ponovo popne na približno 19°C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 25 cm 3 etil acetata i 25 cm 3 destilovane vode. Organska faza se ispere sa 2 x 25 cm<3>destilovane vode i sa 25 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter leva, a nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm), eluira sa mešavinom dihlormetan/metanol (99/1 zapreminski) i sakupi 30cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Na ovaj način se dobija 80 mg N-[4-hloro-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 198 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (širina t, J=7Hz: 3H); 1.66 (mt. 211); 2.35 (jako širina t, J=7Hz: 2H); 7.15 (širina d, J=8Hz: IH); 7.34 (t, J=8Hz: IH); 7.49 (d, J=8Hz: IH); 9.80 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 20
N-[ 6-( triflurometiI)- lH- indazol- 3- il] butanamid
0.26 cm<J>butiril hlorida se doda u 500 mg 6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-amina, izrađenog kako je opisano u patentu US 3 133 081, u 5 cm<3>piridina, ohlađenog na približno 10°C. Mešavina se ostavi 19 sati da se temperatura ponovo popne na 19°C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 15 cm<3>etil acetata i 15 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 15 cm<J>destilovane vode i sa 15 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski) i sakupi 20cm<J>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (£Q.Pa; 45 °C) se na ovaj način dobija 49 mg N-[6-(triflurometil)-lH-indazol-3-il]btitariamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 200 °C. *3(0
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7.5Hz: 2H); 7.34 (širina d, J=9Hz: IH); 7.82 (širina s: IH); 8.04 (d, J=9Hz: IH); 10.49 (nerastvoreni pik: IH); 13.10 (širina nerastvorenog pika:
IH).
PRIMER21
6- HIoro- l-|[ 2-( trimetilsilil) etoksi1metill- lH- indazol- 3- amin
Rastvor 2g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 20 cm<3>dimetilformamida se doda u 478 mg natrijum hidrida u 50 cm amhidrovanog dimetilformamida. Nakon toga se nastali rastvor ohladi na približno 3 °C i doda se 2.12 cm<3>[2-(trimetilsilil)etoksi]metil hlorida u 10 cm<3>dimetilformamida. Dobijena mešavina se ostavi 45 minuta da se temperatura ponovo popne na 19 °C, a nakon toga se prenese u 250 cm3 etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 3 x 100 cm destilovane vode i 100 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magenzijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski) i sakupi 100 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobija se 2 g 6-hloro-l-[[(2-trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-amina u obliku žutopg ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.09 (s: 9H); 0.80 (t, J=8Hz: 2H); 3.48 (t, J=8Hz: 2H); 5.43 (s: 2H); 5.68 (širina s: 2H); 7.01 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.61 (d, J=2Hz: IH); 7.74 (d, J=9Hz: IH).
N- f6- hloro- l-[( 2- trimetilsililetoksi) metill- lH- indazol- 3- il] propenamid
0.33 cm<J>akriloil hlorida se doda u 1 g 6-hloro-l-[[(2-trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-amina, koji je prethodno opisan, u 25 cm<3>dihlormetana i 0.57cm<3>trietilamina. Reaktivni medijum se meša 30 minuta, a nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Ostatak se prenese u 100 cm<3>etil acetata i ova mešavina se ispere sa 2 x 50cm<J>destilovane vode i sa 50cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski) i sakupi 35 cm<J>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45°C) se na ovaj način dobija 160 mg N-[6-hloro-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]-lH-indazol-3-il]propenamida u obliku bele, čvrste supstance.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.08 (s. 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 3.54 (t, J=8Hz: 2H); 5.68 (s. 2H); 5.84 (dd, J=10.50 i 2Hz: IH); 6.35 (dd, J=16.5i2Hz: IH); 6.60 (dd, J=16.5 i 10.5Hz: IH); 7.18 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.88 (d, J=2Hz: IH); 8.00 (d, J=9Hz: IH); 10.40 (nerastvoreni pik: IH).
N- f6- hloro- lH- indazol- 3- illpropenamid
5 cm<3>5N rastvora hidrohloridne kiseline se doda u 160 mg N-[6-hloro-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]-lH-indazol-3-il]propenamida, koji je prethodno opisan, u 10 cm<3>etanola. Medijum se zagreva 30 minuta na približno 78 °C. Mešavina se zatim ostavi da ponovo dostigne 19 °C i doda se 6 cm<3>5N rastvora natrijum hidroksida.
Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C) a ostatak se prenese u 50 cm<J>etil acetata, 25 cm<3>tetrahidrofurana i 20 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Dobijeni rastvor se zatim suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 1.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski) i sakupi 7 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10cm<3>dihlormetana, nerastvorni deo se izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ova mešavina se ispere sa 2 x 5cm3 dihlormetana. Nakon sušenja (90 Pa; 45°C) se na ovaj način dobija 10 mg N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]propenamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 205 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 5.82 (dd, J=10.5 i 2Hz: IH); 6.34 (dd, J=17 i 2Hz: IH); 6.60 (dd, J=17 i 10.5Hz: IH); 7.10 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.54 (d, J=2Hz: IH); 7.9 5(d, J=9Hz: IH); 10.78 (širina nerastvorenog pika: IH); 12.86 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 22
N-[ 5-( trifluorometil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
0.26 cm<J>butiril hlorida se doda u 500 mg 5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-amina, izrađenog u skladu sa patentom US 3 133 081, u 15 cm<3>piridina i ohladi na približno 5 °C. Reaktivni medijum se ostavi 12 sati da se ponovo zagreje na 19 °C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 15 cm<3>etil acetata i 15 cm<J>destilovane vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatk se prenese u 15 crn' dihlormetana, filtrira i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C) da se dobije 390 mg N-[5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku beličaste, čvrste supstance koja se topi na 230 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7Hz: 2H); 7.60 (dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.65 (d, J=9Hz: IH); 8.34 (širina s: IH); 10.60 (širina s: IH); 13.60 (širina s: IH).
PRIMER 23
N-[ 5- nitro- 1 H- indazol- 3- ill butanamid
0.58 cm butiril hlorida se doda u 1 g 5-nitro-lH-indazol-3-amina, izrađenog kako je opisano u patentu US 742 430, u 25 cm<3>piridina i ohladi na približno 5 °C. Reaktivni medijum se ostavi 12 sati da se ponovo zagreje na približno 19 °C. Nerastvorni materijal koji je prisutan se izdvoji filtriranjem, a nakon toga se filtrat
upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 50 cm<3>etil acetata i 15 cm<3>destilovane vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski) i sakupi 20 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se na ovaj način dobija 480 mg N-[5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.46 (t, J=7Hz: 2H); 7.63 (d, J=9Hz: IH); 8.18 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 9.05 (d, J=2Hz: IH); 10.77 (nerastvoreni pik: IH); od 13.00 do 13.70 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 24
N-[ 6- bromo- lH- indazol- 3- illbutanamid
0.24 cm<3>butiril hlorida se doda u 500 mg 6-bromo-lH-indazol-3-amina, kako je prethodno opisano u Primeru 12, u 15 cm<3>piridina i ohladi na približno 5 °C. Reaktivni medijum se ostavi 50 sati da se ponovo zagreje na približno 19 °C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 15cm 3 etil acetata i 15 cm 3 destilovane vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 15 cm<3>dihlormetana i filtrira da se nakon sušenja (90 Pa; 50°C) dobije 356 mg N-[6-bromo-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku beličaste, čvrste supstance koja se topi na 202 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.39 (širina t, J=7Hz: 2H); 7.20 (širina d, J=9Hz: IH); 7.68 (širina s: IH); 7.78 (širina d. J=9Hz: IH): 10.40 (nerastvoreni pik: IH); 12.75 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 25
N-[ 6- hIoro- l-[ f2-( trimetilsilil) etoksilmetiH- lH- indazol- 3- il] lbutanamid
3 g N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida, prethodno opisanog u Primeru 11, rastvorenog u 40 cm" 3 dimetilformamida se doda u 606 mg 60% rastvora natri• j•um hidrida u 20 cm<3>dimetilformamida. Nakon hlađenja na približno 5 °C, doda se 2.68 cm [[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]hlorida u 10 cm dimetilformamida. Ostavi se da se ponovo zagreje na približno 21 °C i mešavina se meša 2 sata. Nakon toga se reaktivni medijum upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prenese u 200 cm 3 eti• l acetata i • 100 cm 3 destilovane vode. Ova mešavi*na se ponovo ispere sa 2 x 100 cm<3>destilovane vode i sa 100 cm<J>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod
pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 4.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski) i sakupi 100 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se na ovaj način dobija 3 g N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksijmetil]-lH-indazol-3-il]]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.08 (s. 9H); 0.83 (širina t, J=8Hz: 2H); 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7.5Hz: 2H); 3.53 (t, J=8Hz: 2H); 5.66 (s: 2H); 7.16 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.86 (d, J=2Hz: IH); 7.88 (d, J=9Hz: IH); 10.53 (nerastvoreni pik: IH).
N-[ 6-( 3- piridil)- l-[[ 2-( trimetilsilil) etoksiImetill- lH- indazol- 3- inbutanamid
900 mg dietil-3-piridilborana, 1.86 g cezijum fluorida, 18.4 mg paladijum acetata i na kraju 48 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u 1.5 gN-[6-hloro-l -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]]butanamida, koji je prethodno opisan, u 40 cm<3>dioksana. Nakon toga se mešavina zagreva 17 sati na približno 100 °C, a zatim filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 75 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ponovo ispere sa 50 cm 3 destilovane vode i sa 50 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i zatim upari pod sniženim pritiskom pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski) i sakupi 25 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa, 50 °C) se na ovaj način dobija 900 mg N-[6-(3-piridil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.84 (širina t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7.5Hz: 2H); 3.59 (t, J=8Hz: 2H): 5.76 (s: 2H); 7.52 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.55 (širina dd, J=8.5 i 4.5Hz: IH); 7.97 (d, J=9Hz: IH); 8.09 (širina s: IH); 8.20 (ddd, J=8.5 - 1.5 i 2Hz: IH); 8.63 (dd, J=4.5 i 2Hz: IH); 9.02 (širina d, J=2.5Hz: IH); 10.51 (nerastvoreni pik:
IH).
N-[ 6-( 3- piridil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
13.3cm<J>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu, se doda u 900 mg N-[6-(3-piridil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-
il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm<3>tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 21 sat na približno 66 °C. Zatim se zagrevanje prekida i doda se 100 cm<3>etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 2 x 50 cm destilovane vode i 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm), eluira sa etil acetatom i sakupi 25 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se na ovaj način dobija 380 mg N-[6-(3-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog produkta koji se topi na 205 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 7.42 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.53 (ddd, J=8 - 5 i 0.5Hz: IH); 7.73 (širina s: IH); 7.92 (širina d, J=9Hz: IH); 8.18 (ddd, J=8 - 2 i I. 5Hz: IH); 8.62 (dd, J=5 i 2Hz: IH) 8.98 (širina d, J=1.5Hz: IH); 10.37 (nerastvoreni pik: IH): IH); 12.80 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 26
4- iodo- lH- indazol- 3- amin
1.2 cm hidrazin monohidrata se doda u 2 g 2-fluoro-6-jodobenzonitrila u 25 cm<3>etanola. Reaktivni medijum se nakon toga refluksuje 12 sati na približno 78 °C. Medijum se ostavi da ponovo postigne približno 20 °C i doda se 20 cm<3>destilovane vode da bi se stvorio precipitat. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem kroz sinter levak, ispere sa 20 cm<3>destilovane vode a zatim prenese u 20 cm<3>dihlormetana. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 1.65 g 4-jodo-lH-indazol-3-amina u obliku žute, čvrste supstance koja se topi na 157°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 5.05 (širina s: 2H); 6.95 (dd, J=7.5 i 8.5Hz: IH); 7.30 (dd, J=8.5 i 1Hz: IH); 7.37 (širina d, J=7.5Hz: IH);
II. 80 (nerastvoreni pik: IH).
N-[ 4- iodo- lH- indazol- 3- illbutanamid
0.20 cm<J>butiril hlorida se doda u 500 mg 4-jodo-lH-indazol-3-amina, koji je prethodno opisan, u 1 5cm3 piridina i ohladi na približno 5°C. Reaktivni medijum se ostavi 50 sati da se ponovo zagreje na približno 19°C. Reaktivni medijum se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 15 cm<3>etil acetata, 15cm<3>tetrahidrofurana i 15cm<3>destilovane vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prense u 15 cm 3 dihlormetana i filtrira. Nerastvorivi * materijal se prenese u lOcm<3>
metanola i izdvoji filtriranjem, a filtrat se upari pod sniženim pritiskom da se, nakon sušenja, (90 Pa; 50 °C), dobije 70 mg N-[4-jodo-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku beličaste, čvrste supstance.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (širina t, J=7Hz: 2H); 7.09 (t, J=8Hz: IH); 7.54 (d, J=8Hz: IH); 7.58 (širina d, J=8Hz: IH); 9.68 (širina s: IH); 13.08 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 27
N-[( 6- fenil)- l-[[ 2-( trimetilsilil) etoksi| metill- lH- indazol- 3- illbutanamid
497 mg fenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 12.35 mg paladijum acetata i na kraju 48 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u 1.5 g N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metoksi]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je opisan prethodno u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Mešavina se nakon toga zagreva 18 sati na približno 100°C, a zatim filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se ispere sa 50 cm<3>tetrahidrofurana i 50 cm destilovane vode. Dobijeni ostatak se prenese u 75 cm etil acetata i 50 cm destilovane vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (75/25 zapreminski) i sakupi 25 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se na ovaj način dobija lg N-[(6-fenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz. (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.84 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 3.59 (t, J=8Hz: 2H); 5.74 (s: 2H); 7.42 (širina t, J=7.5Hz: IH); 7.47 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.53 (širina t, J=7.5Hz: 2H); 7.79 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 7.93 (d, J=9Hz: IH); 7.96 (širina s, IH); 10.48 (nerastvoreni pik: IH).
N- f6- fenil- l H- indazol- 3- illhutanamid
14.65 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 900 mg N-[(6-fenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-ifjbutanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm<J>tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 16 sati na približno 66 °C. Nakon toga se zagrevanje prekida i doda se 75 cm<J>etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 75 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 2 x 75 cm 3 destilovane vode i 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa;
50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa etil acetatom i sakupi 35 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10 cm<3>etil acetata, a zatim izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ova mešavina se ispere sa 2 x 5 cm<3>etil acetata i sa 20 cm<3>diizopropil etra. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se na ovaj način dobija 420 mg N-[6-fenil-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog proizvoda koji se topi na 220 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, § u ppm): 0.99 (širina t, J=7Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H);2.41 (t, J=7Hz: 2H); 7.37 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.40 (širina t, J=7.5Hz: IH); 7.51 (širina t, J=7.5Hz: 2H); 7.63 (širina s: IH); 7.74 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 7.98 (d, J=9Hz: IH); 10.34 (nerastvoreni pik: IH); 12.70 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 28
N- f6- bromo- 5, 7- dinitro- lH- indazol- 3- illbutanamid
470 mg azot tetrafluoroborata se odjednom doda u 500 mg N-[6-bromo-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 24, u 20 cm<3>acetonitrila i ohladi na približno 3 °C. Dobijena mešavina se ostavi 14 sati da se ponovo zagreje na približno 19 °C. U reaktivni medijum se doda 15 cm<3>etil acetata i 15 cm<3>destilovane vode. Nakon toga se medijum upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C), a ostatak prenese u 20 cm<3>dihlormetana. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i ispere sa 20 cm<3>dizopropil etra. Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) se na ovaj način dobija 200 mg N-[6-bromo-5,7-dinitro-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku oker čvrste supstance koja se topi na 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.45 (t, J=7.5Hz: 2H); 9.05 (s: IH) 11.06 (nerastvoreni pik: IH); 14.04 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 29
N-[ 6- bromo- 7- nitro- lH- indazol- 3- illbutanamid
235 mg azot tetrafluoroborata se odjedanput doda u 500 mgN-[6-bromo-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 24, u 25 cm<3>acetonitrila i ohladi na približno 3 °C. Mešavina se ostavi 1 sat na približno 3 °C, a nakon toga se dobijena mešavina ostavi 14 sati da se ponovo zagreje na 19 °C. U reaktivni medijum se doda 15 cm<3>etil acetata i 15 cm<3>destilovane vode. Nakon toga se medijum upari pod sniženim pritiskom (2 kPa: 40 °C) i ostatak se prenese u 20 cm<3>dihlormetana. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i ispere sa 20 cm<3>diizopropil etra. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom etil
acetat/cikloheksan (30/70 zapreminski) i sakupi 35 cm *5 frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50°C) se na ovaj način dobija 30 mgN-[6-bromo-7-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog proizvoda koji se topi na 248 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt:2H); 2.43 (t, J=7.5Hz: 2H); 7.54 (širina d, J=9Hz: IH); 8.13 (d, J=9Hz: IH); 10.68 (nerastvoreni pik: IH); 13.44 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 30
N- f6- bromo- 5- nitro- lH- indazol- 3- illbutanamid
U toku prečišćavanja hromatografijom Primera 29, pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60 um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa etil acetatom/cikloheksanom (30/70 zapreminski) se sakupi 35 cm<3>frakcija. Frakcije koja sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se na ovaj način dobija 10 mg N-[6-bromo-5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog proizvoda koji se topi na 259 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7.5Hz: 2H); 7.96 (s. IH); 8.81 (s: IH); 10.80 (nerastvoreni pik: IH); od 12.70 do 13.70 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 31
N-| 6-( furan- 3- il)- l-[[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazoI- 3-
illbutanamid
457 mg furan-3-boratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13 mg paladijum acetata i na kraju 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u 1 g N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u primeru 25, u 30 cm dioksana. Mešavina se zatim zagreva 23 sata na približno 100°C. Doda se novih 457 mg furan-3-boratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13 mg paladijum acetata i na kraju 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila i refluksovanje se nastavi još 7 sati. Mešavina se zatim ostavi 16 sati da ponovo postigne temperaturu približno 19°C, a nakon toga filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se ispere sa 50 cm<3>tetrahidrofurana i 50cm 3 destilovane vode. Dobijeni ostatak se prenese u 75 cm 3 etil acetata i 50cm destilovane vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski) i sakupi 35 cm frakcija.
Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Na ovaj način se dobija 130 mg N-[6-(furan-3-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku ulja oranž boje.
Maseni spektar se dobija elektronskim udarom (70eV).
EI m/z = 399 M<+>; m/z = 282 C,6H13N302<+>; m/z = 27 C15H,3N302<+>, m/z - 212 C12H10N3O<+>, m/z =73 C3H9Si<+>
N-[ 6-( furan- 3- il)- lH- indazol- 3- illbutanamid
1.95 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 120 mg N-[6-(fiiran-3-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 5 cm<3>tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 17 sati na približno 66 °C. Nakon toga se zagrevanje prekida i doda se 50 cm<3>etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm), eluira sa mešavinom etil acetat/cikloheksan (30/70 zapreminski) i sakupi 15 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10 cm<3>diizoropil etra. Ovaj rastvor se filtrira kroz sinter levak da se, nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), dobije 35 mg N-[6-(furan-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 195 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, S u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 7.06 (širina s: IH); 7.34 (širina d, J=9Hz: IH); 7.60 (širina s: IH); od 7.70 do 7.85 (mt: 2H); 8.27 (širina s: IH); 10.29 (nerastvoreni pik: IH); 12.62 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 32
N- f6- f4-( fenilmetoksi) fenil1- l-[[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetil]- lH- indazol- 3-
illbutanamid
930 mg 4-benziloksifenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila, se doda u 1 g N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Nakon toga se mešavina zagreva 5 sati na približno 100°C. Zatim se mešavina ostavi da ponovo postigne temperaturu od približno 19°C, a zatim filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se ispere sa 50 cm<3>
tetrahidrofurana i 50cm 3 destilovane vode. Dobijeni ostatak se prenese u 150 cm 3 etil acetata, 50cm<3>destilovane vode i 50cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom, pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski) i sakupi 35 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Na ovaj način se dobija 1.2 gN-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku ulja oranž boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): . 0.08 (s: 9H); 0.83 (širina t, J=8Hz: 2H); 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.42 (širina t, J=7Hz: 2H); 3.57 (širina t, J=8Hz: 2H); 5.21 (s. 2H); 5.73 (s: 2H); 7.16 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.30 do 7.50 (mt. 4H); 7.51 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 7.73 (d, J=8.5 Hz: 2H); od 7.85 do 7.95 (mt: 2H); 10.46 (nerastvoreni pik: IH).
N-[ 6- f4-( fenilmetoksi) fenill- lH- indazol- 3- iIlbutanamid
14 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1.2 gN-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 17 sati na približno 66 °C. Zatim se zagrevanje prekida i doda se 75 cm<3>etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 50 cm<J>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski) i sakupi 30 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 2 x 2 cm<3>diizopropil etra. Ova mešavina se filtrira kroz sinter levak da se, nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), dobije 220 mg N-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 220 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.00 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 5.20 (s. 2H); 7.15 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.30 do 7.50 (mt: 3H); 7.33 (širina d, J=9Hz: IH); 7.51 (širina d, J-7.5Hz: 2H); 7.57 (širina s: IH); 7.68 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.83 (d, J=9Hz: IH); 10.31 (nerastvoreni pik: IH); 12.64 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 33
N-[ 6-( 4- hidroksifeniI)- lH- indazol- 3- iI1butanamid
0.15 cm 3 jodotrimetilsilana, a zatim 5 cm 3 tetrahidrofurana se doda u 200 mg N-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 7.5 cm<3>acetonitrila i medijum se zagreva 2 sata na približno 82 °C. Doda se 0.15 cm<J>jodotrimetilsilana i zagrevanje se nastavi 17 sati. Nakon toga se reaktivni medijum upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Ostatak se prenese u 75 cm<3>etil acetata i ova mešavina se zatim ispere sa 2 x 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum sulafata i sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 1.5 cm), eluira sa etil acetatom i sakupi 30 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se ispere sa 3 x 5 cm<3>diizopropil etra. Ostatak se izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i nakon sušenja (90 Pa; 40 °C) se na ovaj način dobija 100 mg N-[6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na približno 235 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7.5Hz: 2H); 6.88 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.29 (širina d, J=9Hz: IH); 7.51 (širina s: IH); 7.55 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.80 (d, J=9Hz: IH); 9.56 (širina s: IH); 12.29 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 34
N- f6- hloro- lH- indazol- 3- il1benzamid
0.69 cm benzoil hlorida se doda u lg 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 1 cm piridina, ohlađenog na približno 3 °C. Reaktivni medijum se ostavi 12 sati da se ponovo zagreje na 19 °C, a zatim upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 25 cm ") etil acetata i 25 cm 3 destilovane vode. Organska faza se ispere sa 25 cm<3>destilovane vode i 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijurr./iOrida.
Dobijeni rastvor se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 4 cm), eluira sa mešavinom dihlormetan/metano (99/1 zapreminski) i sakupi 15 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) se dobija 990 mg N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 188°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 7.13 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); od 7.50 do 7.70 (mt: 3H); 7.59 (širina s: IH); 7.82 (d, J=9Hz: IH); 8.10 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 10.88 (nerastvoreni pik: IH); 12.95 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 35
N-[ 6-( 3, 5- difluorofenilVl-[[ 2-( trimetilsiliI) etoksilmetill- lH- indazol- 3-
iljbutanamid
643 mg 3,4-difluorofenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)difenila se doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Nakon toga se mešavina zagreva 17 sati na približno 100 °C. Mešavina se ostavi da ponovo postigne temperaturu od 19 °C, a zatim se filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 75 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>destilovane vode. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem kroz sinter levak. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski) i sakupi 35 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobija se 1.1 g N-[6-(3,5-difluorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku ulja oranž boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7.5Hz: 2H); 3.59 (t, J=8Hz: 2H); 5.77 (s: 2H); 7.28 (tt, J=9 i 2Hz: IH); 7.55 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.59 (mt: 2H); 7.95 (d, J=9Hz: IH); 8.12 (širina s: IH); 10.53 (nerastvoreni pik: IH).
N-[ 6-( 3, 5- dilfuorofeniI)- lH- indazol- 3- il] butanamid
14cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku 1N rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1.1 gN-[6-(3,5-difluorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 18 sati na približno 66 °C. Nakon toga se zagrevanje prekida i doda se 100 cm<3>etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 2 x 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski) i sakupi 35 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 2 x 5 cm<3>diizopropil etra. Ova mešavina se filtrira kroz sinter levak i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C), da se dobije 340 mg N-[6-(3,5-difluorofenil)-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.00 (t, J=7Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 7.27 (tt, J=9 i 2Hz:lH); 7.43 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.52 (mt: 2H); 7.76 (širina s: IH); 7.90 (d, J=9Hz: IH); 10.37 (nerastvoreni pik: IH): 12.83 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 36
N-[ 6- f3- tiofenil)- l- H2-( trimetilsilil) etoksilmetiIl- lH- indazol- 3-
iljbutanamid
522 mg 3-tienilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Nakon toga se mešavina zagreva 2 sata na približno 100°C. Doda se 31 mg 2-dicikloheksilfosfm-2-(N,N-dimetilamino)bifenila i 13 mg paladijum acetata i mešavina se refluksuje 17 sati. Mešavina se zatim ostavi da ponovo postigne temepraturu od 19 °C, a nakon toga filtrira kroz sinter levak i doda se 75 cm 3 etil acetata i ■ 50 cm 3 destilovane vode. Nerastvorivi materijal se izdvoji filtriranjem kroz sinter levak. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60pm; dijametar 4.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski) i sakupi 50 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobija se 570 mg N-[6-(3-tiofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7.5Hz: 2H); 3.58 (t, J=8Hz: 2H); 5.72 (s: 2H); 7.55 (dd, J=8.5 i 1.5Hz: IH); 7.71 (d, J=2Hz: 2H); 7.88 (d, J=8.5Hz: IH); 8.00 (t, J=2Hz: IH); 8.02 (širina s: IH); 10.45 (nerastvoreni pik: IH).
N-[ 6-( 3- tiofenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
8.2 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 570 mg N-[6-(3-tiofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm<3>tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 18 sati na približno 66 °C. Nakon toga se zagrevanje prekida i doda se 75 cm 3 eti* l acetata. Ova mešavi* na se ispere sa 2 x 50 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm 3 zasi• ć renog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat
(60/40 zapreminski) i sakupi 20 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 2 x 5 cm<3>diizopropil etra. Ova mešavina se filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C) da se nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), dobije 260 mg N-[6-(3-tiofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na približno 198 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.45 (širina d, J=9Hz: IH); od 7.60 do 7.75 (mt: 2H); 7.70 (širina s: IH); 7.82 (d, J=9Hz: IH); dd, J=3 i 1.5Hz: IH); 10.32 (nerastvoreni pik: IH); 12.66 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 37
N- f6- hloro- lH- indazoI- 3- in- 2- tiofenacetamid
0.73 cm 2-tiofenacetil hlorida se doda u 1 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 15 cm3 piridina ohlađenog na približno 3 °C. Reaktivni medijum se ostavi 21 sat da ponovo postigne temperaturu od 19 °C, a nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 25 cm<3>etil acetata, 10 cm<3>tetrahidrofurana i 25 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 25 cm destilovane vode i 25 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Dobijeni rastvor se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak, ispere sa 5 cm<3>dimetilformamida, a nakon toga upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60pm; dijametar 4 cm), eluira sa mešavinom dihlormetan/metanol (99/1 zapreminski) i sakupi 15 cm frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), se dobija 210 mg N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-tiofenacetamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 210 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 3.99 (s: 2H); od 6.95 do 7.10 (mt: 2H); 7.09 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.43 (dd, J= 5 i 1.5Hz: IH); 7.53 (d, J=2Hz: IH); 7.82 (d, J= 9Hz: IH); 10.76 (nerastvoreni pik: IH); od 12.50 do 13.20 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 38
N- f5-[[( 3- fluorofenil) sulfonil1aminol- lH- indazol- 3- iI] benzamid
N-[5-[[(3"fluorofenil)sulfonil]amino]-lH-indazol-3-il]benzamid može da se dobije od 0.45 gN-(5-amino-lH-indazol-3-il)benzamida, 10 cm piridina i 0.35 g (3-fluorofenil)sulfonil hlorida. Na ovaj način se dobija 0.6 g N-[5-[[(3-fluorofenil)sulfonil]amino]-lH-indazol-3-il]benzamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 225 °C. (Analize C20 H15 F N4 03 S, izračunati % za C: 58.53, H: 4.63, N: 13.65, O: 11.69, S: 7.81, dobijeni % za C: 58.38, H: 3.42, N: 13.56, S: 7.44).
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): 7.10 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.39 (d, J=9Hz: IH); od 7.40 do 7.70 (mt: 7H); 7.42 (širina s, IH); 8.07 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 10.20 (širina nerastvorenog pika: IH); 10.72 (širina s: IH); 12.77 (širina s: IH).
N-(5-amino-lH-indazol-3-il)benzamid može da se dobije od 0.6 g N-(5-nitro-lH-indazol-3-il)benzamida, 21 cm<3>etanola, 4.2 g fero sulfata, 6.6 cm<3>vode i 5.1 cm<3>32% vodenog rastvora amonijaka. Na ovaj način se dobija 0.4 g N-(5-amino-lH-indazol-3-il)benzamida u obliku žutog praška koji se topi na 116 °C.
N-(5-nitro-lH-indazol-3-il)benzamid može da se dobije na sledeći način: 0.39 cm benzoil hlorida se u kapima doda u rastvor 0.6 g 5-nitro-lH-indazol-3-amina i 5 cm<3>piridina ohlađenog na 0 °C. Medijum se ponovo zagreje na temperaturu približno 20 °C i meša 18 sati. Nakon dodavanja 20 cm<3>destilovane vode, medijum se ekstrahuje sa 20 cm<J>i 10 cm<3>etil acetata. Organske faze se kombinuju, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju uparavanjem pod sniženim pritiskom. Na ovaj način dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan/metanol (99/1 zapreminski). Na ovaj način se dobija 0.9 g N-(5-nitro-lH-indazol-3-il)benzamida u obliku čvrste supstance oranž boje koja se topi na 231 °C.
PRIMER 39
N-[ 6-( 2- fenilet»)- l-[ f2-( trimetilsilinetoksilmetin- lH- indazol- 3- inbutanamid
27.2 cm<J>9-borabiciklo[3.3.1]nonana se špricem doda u rastvor 0.8 cm stirena u 35 cm<3>dioksana i mešavina se zagreva 1 sat na 75 °C. Nakon toga se u ohlađeni rastvor doda 5.5 cm<3>5N rastvor natrijum hidroksida, a nakon toga se jedan za drugim dodaje 1 g N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađenog u Primeru 25, 1.2 g cezijum fluorida, 32.2 mg 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila i 12.3 mg paladijum acetata i mešavina se zagreva 3 sata pod refluksom. Nakon hlađenja, doda se 50 cm 3 vode i 75 cm 3 etil acetata; faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C) da se dobije 4.5 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (75/25 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju a nakon toga upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C) da se dobije 1.4 g N-[6-(2-
feniletil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]-butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): - 0.06 (s. 9H); 0.83 (d, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 3.00 (mt: 411); 3.53 (t, J=8Hz: 2H); 5.62 (s: 2H); 7.04 (širina d, J=8.5Hz: IH); od 7.15 do 7.40 (mt: 5H); 7.50 (širina s: IH); 7.74 (d, J=8.5Hz: IH); 10.38 (nerastvoreni pik: IH). EI m/z = 437 M<+>
m/z = 320 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
m/z = 309 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6-( 2- feniletiI)- lH- indazol- 3- illbutanamid
19.2 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u rastvor 1.4 g N-[6-(2-feniletil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]-butanamida, koji je prethodno opisan, u 40 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati. Nakon toga se u reaktivni medijum doda 100 cm etil acetata i organska faza se po redu ispira sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, 100 cm 3 vode i 50 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.4 g sirovog proizvoda u obliku ulja oranž boje koje se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (30/70 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se koncentruju do sušenja da se dobije 0.43 g žutog ulja koje, nakon trituracije u 20cm<3>diizopropil etra i filtriranja, daje 0.34 g bele čvrste supstance čistoće 70%. Nakon prečišćavanja sa HPLC-MS, dobija se 0.11 g proizvoda, koji se triturira sa 10 cm 3 diizopropil etra, filtrira i ispere sa 5 cm<3>diizopropil etra, a nakon toga suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 40 °C) da se dobije 0.1 g N-[6-(2-feniletil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 175»°G.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7Hz: 2H); 2.99 (mt: 4H); 6.97 (širina d, J=9Hz: IH); od 7.15 do 7.35 (mt: 5H); 7.20 (širina s, IH); 7.77 (d, J=9Hz: IH); 10.22 (širina s: IH); 12.44 (širina s: IH).
PRIMER 40
6, 7- difluoro- lH- indazol- 3- amin
0.32 cm<3>hidrazin monohidrata se doda u 0.46 cm<3>2,3,4-trifluorobenzonitrila u 10 cm<3>apsolutnog etanola. Medijum se zagreva 17 sati na približno 75°C a zatim se doda 10cm<3>etil acetata, 5 cm<3>tetrahidrofurana i 5cm<3>destilovane vode. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji i ponovo ispere sa 10 cm<3>destilovane vode
i zatim sa lOcm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se ponovo razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 1.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski) i sakupi 15 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C); nakon sušenja (90 Pa; 40 °C) se dobija 100 mg 6,7-difluoro-lH-indazol-3-amina u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 183°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 5.57 (nerastvoreni pik: 2H); 6.93 (mt: IH); 7.52 (ddd, J=8.5 -4-5 i 1Hz: IH); 12.01 (nerastvoreni pik: IH).
N-( 6, 7- dilfuoro- lH- indazoi- 3- il) butanamid
0.61 cm butiril hlorida se doda u 1 g 6,7-difluoro-lH-indazol-3-amina, koji je prethodno opisan, u 15cm<3>piridina, nakon hlađenja na približno 3°C i nakon toga se mešavina ostavi 76 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivni medijum se koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C) i ostatak se prenese u 25 cm<3>etil acetata i 25 cm<3>vode. Organska faza se ispere sa 25 cm destilovane vode a zatim sa 25 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, filtriranja i koncentrovanja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C), dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm), eluira sa mešavinom dihlormetan/metanol (98/2 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C); nakon sušenja (90 Pa; 40 °C) se dobija 596 mg N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 191 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.10 (mt: IH); 7.63 (širina dd, J=9 i 4.5Hz: IH); 10.47 (širina nerastvorenog pika: IH); 13.35 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 41
N- f6-( 4- metoksifenil)- l- ff2-( trimetilsilil) etoksi] metill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
900 mg 4-metoksifenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-cikloheksilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u lgN-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Nakon toga se mešavina zagreva 20 sati na približno 100 °C, zatim ostavi 72 sata da temperatura ponovo bude 19°C, a zatim se reaktivni medijum filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 50 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>
destilovane vode. Organska faza se ponovo ispere sa 50 cm<3>destilovane vode i sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Vodena faza se suši preko magnezijum sulfata, a zatim upari pod sniženim pritiskom pod uslovima koji su prethodno opisani. Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski).. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 1 g N-[6-(4-metoksifenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 3.83 (s. 3H); 5.72 (điroko s: 2H); 7.08 (điroko d, J=8.5Hz: 2H); 7.42 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.72 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.85 do 7.95 (mt: 2H); 10.45 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 437 M<+>
m/z = 320 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
m/z = 309 [M-C6H,2OSi]<+>
N-[ 6-( 4- metoksifenin- lH- indazol- 3- illbutanamid
13.6 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1 g N-[6-(4-metoksifenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm tetrahidrofurana i reaktivni medijum se nakon toga zagreva 19 sati na približno 66 °C. Zagrevanje se zatim prekida i doda se 75 cm etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 2 x 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do^sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatograifj^i|j|j3od pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika,gela (veličina čestica 40-60fmi; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom etil aSPlt/cikloheksan (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10 cm<3>diizopropil etra, filtrira i ispere sa 2 x 5 cm diizopropil etra, a zatim sa 2 x 5 cm etil acetata; nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), dobija se 500 mg N-[6-(4-metoksifenil)-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku belog produkta koji se topi na 220 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.83 (s, 3H); 7.06 (d mt, J=8.5Hz: 2H); 7.33 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.56 (širina s. IH); 7.78 (d mt, J=8.5Hz: 2H); 7.83 (d, J=9Hz: IH); 10.31 (nerastvoreni pik: IH); 12.62 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 42
N- \ 6- f4-( metiltio) fenilH - [ f2-( trimetilsilil) etoksil metoksil - lH- indazol- 3-
illbutanamid
0.81 mg 86% 4-metiltiofenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Nakon toga se mešavina zagreva 20 sati na približno 100°C, ostavi 72 sata da temperatura ponovo dostigne sobnu temperaturu i nakon toga se reaktivni medijum filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Postupak i prečišćavanje se vrše analogno postupku u prethodno datom Primeru 41; na ovaj način se dobija 0.60 g N-[6-[4-(metiltio)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): - 0.09 (s. 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 2.55 (s: 3H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.73 (s. 2H); 7.40 (širina d, J=8.5Hz: 2H); 7.45 (dd, J=8.5 i 1.5Hz: IH); 7.75 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.91 (d, J=8.5Hz: IH); 7.94 (s: IH); 10.47 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 455 M<+>
M/z = 338 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 327 [M-C6H12OSi]<+>
N-[ 6-( 4- metiltiofenil)- lH- indazol- 3- il] butanamid
7.9 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 600 mg N-[6-[4-(metiltio)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 18 sati na približno 66 °C, nakon toga se zagrevanje zaustavlja i doda se 75 cm<3>etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 2 x 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom etil acetat/cikloheksan (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10 cm 3 diizopropil etra, filtrira i ispere sa 2 x 5 cm 3 diizopropil etra, a zatim sa 2 x 3 cm<3>etil acetata; nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), dobija se 32o mg N-[6-(4-metiltiofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog proizvoda koji se topi na 225 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 2.54 (s: 3H); 7.36 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.39 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.62 (širina s: IH); 7.70 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.80 (d, J=9Hz: IH); 10.35 (nerastvoreni pik: IH); 12.69 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 43
N46- 14- ttrifluorometoksi) fenill- l- ff2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH-indazol- 3- illbutanamid
840 mg 4-trifluorometoksifenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm dioksana. Nakon toga se reaktivni medijum zagreva 20 sati na približnbo 102°C i ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu, a zatim razblaži sa 75cm<3>etil acetata, filtrira kroz sinter levak u kome se nalazi Celite i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Izrada i prečišćavanje se izvodi po postupku koji je analogan sa prethodno opisanim Primerom 41. Na ovaj način se dobija 1 g N-[6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt. 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.74 (širina s: 2H); 7.46 (dd, J=8.5 i 1.5Hz: IH); 7.50 (širina d, J=8.5Hz: 2H); 7.90 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.94 (d, J=8.5Hz: IH); 7.99 (širina s: IH); 10.49 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 493 M<+>
M/z = 376 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 365 [M-C6H120si]<+>
N-[ 6-( 4- trifluorometoksifenil)- lH- indazoI- 3- il1butanamid
12.1 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u lg N-[6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 18 sati na približno 66 °C, zatim se zagrevanje prekida i doda se 75 cm etil acetata. Ova mešavina se ispere sa 2 x 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom etil
acetat/cikloheksan (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 10 cm<3>diizopropil etra, filtrira kroz sinter levak, a zatim po redu ispere sa 10 cm<3>diizopropil etra i sa 2 x 2 cm<3>etil acetata. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), dobija se 520 mg N-[6-(4-trifluorometoksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog produkta koji se topi na 234 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 7.38 (širina d, J=9Hz: IH); 7.52 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.67 (širina s. IH); 7.80 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.89 (d, J=9Hz: IH); 10.36 (nerastvoreni pik: IH); 12.75 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 44
N-[( 6-( 2- propenin- l- rf2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazoI- 3-
illbutanamid
1.24 g cezijum fluorida, 0.77 cm<3>2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolana, 31.5 mg 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenila i 13.5 mg paladijum acetata se po redu dodaje u rastvor 1 g N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il)butanamida, izrađenog u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se filtrira i prenese u 2 x 50 cm 3 etil acetata i organska faza se ispere po redu sa 50 cm 3 vode i 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i dobija se 1.3 g smeđeg ulja koje se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski). Nakon koncentrovanja i sušenja (90 Pa; 45°C), dobija se 0.72 g N-[(6-(2-propenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja čistiće 75%.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.82 (t, J=8Hz: 2H); 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); od 3.45 do 3.60 (mt: 4H); od 5.05 do 5.20 (mt: 2H); 5.62 (s: 2H); 6.02 (mt: IH); 6.98 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.45 (širina s: IH); 7.75 (d, J=8.5Hz; IH); 10.38 (nerastvoreni pik:
IH).
EI m/z = 373 M<+>
M/z = 256 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 245 [M-C6H12OSi]<+>
N- f( 6-( l- propenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
11.2 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u rastvor 0.70 g N-[(6-(2-propenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u 25 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se zagreva na refluksu 18 sati. U reaktivni medijum se doda 75 cm etil acetata i organska faza se po redu ispere sa 2 x 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 2 x 50 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 0.70 g smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Nakon koncentracije frakcija, dobija se 0.30 g mešavine koja sadrži 50% očekivanog proizvoda. Konačnim prečišćavanjem HPLC (visoka čistoća; Ci8, kolona 5um; dužina 100 mm, dijametar 30 mm, eluant: metanol-acetonitril-voda (38/38/24 zapreminski) uz 0.05% trifluoroacetatne kiseline; brzina protoka 20 cm 3 /mi* n) i • koncentracijom frakcija do sušenja, prenošenjem u 5 cm 3 etil acetata, filtriranjem i sušenjem (90 Pa; 45 °C) se dobijal2 mg N-[(6-(l-propenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belih kristala koji se tope na 195 °C.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.97 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 1.89 (širina d, J=6Hz: 3H); 2.37 (t, J=7Hz: 2Hz: 2H); 6.38 (mt: IH); 6.55 (širina d, J=16Hz: IH); 7.17 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.29 (širina s: IH); 7.69 (d, J=9Hz: IH); 10.24 (nerastvoreni pik: IH); 12.52 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 45
N- f6- hloro- lH- indazol- 3- il1- 2- piridinkarboksamid
4.2 cm<3>diizopropiletilamina se doda u 1 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 15 cm<3>piridina. Reaktivni medijum se ohladi na približno 8 °C, doda 1.08 g pikolinoil hlorid hidrohlorida i ostavi 18 sati da se ponovo postigne sobna temperatura. Reaktivni medijum se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C), a nakon toga se ostatak prenese u 25 cm<3>etil acetata i 25 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 25 cm 3 vode, a zatim sa 25 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, filtriranja i koncentrovanja pod sniženim pritskom (2 kPa; 40 °C), ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm), eluira sa mešavinom dihlormetan/metanol (99/1 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 2 x 15 cm<3>diizopropil etra. Nakon filtriranja kroz sinter levak i sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C), dobija se 572 mg N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-piridinkarboksamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 177 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 7.14 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.60 (d, J= 2Hz: IH); 7.73 (ddd, J=. 6.5 - 5 i 1.5Hz: IH); 7.95 (d, J=9Hz: IH);
8.12 (split t, J=7.5Hz i2Hz: IH); 8.21 (širina d, J=7.5Hz: IH); 8.79 (širina d, J=5Hz: IH); od 10.50 do 11.40 (širina nerastvorenog pika: IH); od 12.30 do 13.40 ftako širina nerastvori pik: IH).
PRIMER 46
N-[ 6-( 4- lfuorofenil)- l-[ f2-( trirnetilsilil) etok5i) metill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
840 mg 4-fluorofenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Nakon toga se mešavina zagreva 22 sata na približno 102°C, a zatim ostavi da postigne sobnu temperaturu. Reaktivni medijum se prenese u 75cm etil acetata, filtrira kroz sinter levak sa Celite, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Izrada i prečišćavanje se vrše analogno postupku koji je dat za Primer 41. Na ovaj način se dobija 580 mg N-[6-(4-fluorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi)metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 5.73 (s. 2H); 7.35 (t, J=9Hz: 2H); 7.44 (širina dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.82 (dd, J= 9 i 5.5Hz: 2H); 7.92 (d, J=9Hz: IH); 7.94 (širina s, IH); 10.48 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 427M<+>
M/z = 310 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 299 [M-C6H12OSi]<+>
N-[ 6-( 4- fluorofenil)- lH- indazol- 3- iI| butanamid
8.1 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 580 mgN-[6-(4-fluorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi)metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u tetrahidrofuranu i reaktivni medijum se zagreva 22 sata na približno 66 °C. Nakon toga se zagrevanje prekida, doda se 75 cm<3>etil acetata, a dobijena mešavina se ispere sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (40/60 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10 cm<3>diizopropil etra,
filtrira i po redu ispere sa 5 cm 3 diizopropil etra i 2 x 3 cm 3 etil acetata; nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), na ovaj način se dobija 250 mg N-[6-(4-fluorofenil)-lH-indazol-3-ifjbutanamida u obliku belog proizvoda koji se topi na 232 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 7.39 (t, J=7Hz: 2H); 7.30 (d, J=9Hz: IH); 7.32 (t, J=9Hz: 2H); 7.61 (širina s: IH); 7.78 (dd, J= 9 i 6Hz: 2H); 7.87 (d, J= 9Hz: IH); 10.33 (nerastvoreni pik: IH); 12.70 (nerastvorenoi pik: IH).
PRIMER 47
N464( ia- dimetiletiI) fenilV14[ 2- arimetilsilil) etoksi1meteil1- lH- indazol- 3-
illbutanamid
840 mg 4-terc-butilfenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Mešavina se zagreva 21 sat na približno 102°C, a nakon toga ostavi da postigne sobnu temperaturu i reaktivni medijum se razblaži sa 75cm etil acetata, filtrira kroz sinter levak sa Celite i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Izrada i prečišćavanje se izvode analogno postupku koji je dat u Primeru 41. Na ovaj način se dobija 1.13 gN-[6-[(l,l-dimetiletil)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.35 (s. 9H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.72 (širina s: 2H); 7.44 (širina d, J=9Hz: IH); 7.53 (širina d, J=8Hz: 2H); 7.70 (širina d, J=8Hz: 2H); 7.89 (d, J=9Hz: IH); 7.91 (širina s: IH); 10.46 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 465 M<+>
M/z = 348 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 337 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6-[ 4-( lJ- dimetiletil) fenil]- lH- indazol- 3- illbutanamid
14.6 cm<3>tetrabutilamonijumfluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 1.13 g N-[6-[(l,l-dimetiletil)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 22 sata na približno 66 °C, zatim se zagrevanje prekida i doda se 75 cm 3 etil acetata, organska faza se ispere sa 75 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti
hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 10 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere po redu sa 10 cm<3>diizopropil etra i sa 2 x 5 cm<3>etil acetata. Posle sušenja (90 Pa; 50 °C) se na ovaj način dobija 320 mg N-[6-[4-(l,l-dimetiletil)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog proizvoda koji se topi na 246 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.36 (s. 9H); 1.70 (mt. 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 7.36 (širina d, J=9Hz: IH); 7.52 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.61 (širina s: IH); 7.66 (širina d, J=8.5Hz: 2H); 7.83 (d, J=9Hz: IH); 10.32 (nerastvoreni pik: IH); 12.66 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 48
N-[ 6- bromo- 7- amino- lH- indazol- 3- il1butanamid
4.25 g fero sulfat heptahidrata rastvorenog u 25 cm<3>vode se u kapima doda u 510 mg N-[6-bromo-7-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida, kako je opisano u Primeru 29, u 20 cm<3>etanola ohlađenog na približno 5 °C. Temperatura se podigne do približno 28 °C, mešavina se ostavi uz mešanje 30 minuta, nakon toga se doda 5.2 cm<3>28% vodenog rastvora amonijaka, mešavina se refluksuje 2 sata, nakon toga se doda novih 2 x 1.5 cm 28% vodenog rastvora amonijaka i mešavina se ostavi još 10 minuta uz mešanje i dok je topla profiltrira kroz sinter levak u kome se nalazi Celite. Precipitat se ispere sa 20 cm<3>metanola, a filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Ostatak se prenese u 50 cm<3>etil acetata i ispere sa 25 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 25 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), na ovaj način se dobija 55 mg N-[6-bromo-7-amino-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku čvrste supstance boje sleza.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.35 (t, J=7Hz: 2H); 5.47 (širina s, 2H); 6.901 (d, J=8.5Hz: IH); 7.00 (d, J=8.5Hz: IH); 10.18 (širina s: IH); 12.38 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = -296 M<+>
M/z = 226[M-C4H60]+
PRIMER 49
N-[ 6- f4-( trifluorometil) fenill- l- f[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
775 mg 4-trifluorometilfenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfm-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana. Mešavina se zatim refluksuje 18 sati, ostavi da temperatura ponovo postigne sobnu temperaturu i reaktivni medijum se razblaži sa 75cm<3>etil acetata, filtrira kroz sinter levak sa Celite i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Izrada i prečišćavanje se izvode analogno postupku koji je opisan u Primeru 41. Na ovaj način se dobija 1 g N-[6-[4-(trifluorometil)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja čistoće 95%.
IH NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.09 (s. 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 5.75 (s, 2H); 7.52 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.88 (širina d, J=8.5Hz: 2H); 7.97 (d, J=8.5Hz: IH); 8.01 (širina d, J=8.5Hz: 2H); 8.07 (širina s: IH); 10.51 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 477 M+
M/z = 360 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+
M/z = 349 [M-C6H120Si]+
N-[ 6-[ 4-( trilfuorometil) fenin- lH- indazoi- 3- iIlbutanamid
12.6 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u rastvor lg N-[6-[4-(trifluorometil)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u 30 cm tetrahidrofurana i mešavina se zagreva 18 sati pod refiuksom. Reaktivni medijum se razblaži sa 75 cm<3>etil acetata i organska faza se ispere po redu sa 2 x 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 2 x 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši prSko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 0.95 g smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 0.60 g kristala krem boje koji se prenesu u 10 cm<3>diizopropil etra, izdvoje filtriranjem i suše pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C), da se dobije 0.47 gN-[6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku belih kristala koji se tope iznad 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 7.42 (dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.73 (širina s: IH); 7,85 (d, J=8.5 Hz: 2H); 7.92 (d, J=9Hz: IH); 7.97 (d, J=8.5Hz: 2H); 10.37 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER50
N-[ 6-( 4- metilfenin- l-[[ 2-( trirnetilsilil) etoksilmetiIl- lH- indazol- 3-
iljbutanamid
555 mg 4-metilfenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm<3>dioksana, nakon toga se mešavina zagreva 5 sati i 30 minuta na približno 104°C, a nakon toga se ostavi 16 sati da temperatura ponovo postigne sobnu temperaturu. Reaktivni medijum se razblaži sa 75cm<3>etil acetata i filtrira kroz sinter levak sa Celite, a filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Izrada i prečišćavanje se izvodi analogno sa postupkom opisnim u Primeru 41. Na ovaj način se dobija 1.1 g N-[6-(4-metilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.38 (s. 3H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 5.73 (s. 2H); 7.32 (širina d, J=8Hz: 2H); 7.44 (širina d, J=9Hz: IH); 7.68 (širina d, J=8Hz: 2H); 7.90 (d, J=9Hz: IH); 7.92 (širina s: IH); 10.46 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 423 M<+>
M/z = 306 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 295 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6-( 4- metilfenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
14.6 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1.1 g N-[6-(4-metilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Reaktivni medijum se zagreva 18 sati na približno 66 °C, a nakon toga se zagrevanja prekida. U reaktivni medijum se doda 75 cm 3 etil acetata i organska faza se i* spere sa 2 x 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom etil acetat/cikloheksan (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10 cm 3 diizopropil etra, izdvoji filtriranjem i ispere sa 10 cm 3 diizopropil etra, a zatim sa 3 x 3 cm<3>etil acetata. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 500 mg N-[6-(4-
metilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog proizvoda koji se topi na 210
°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.37 (s. 3H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.31 (d, J=8Hz: 2H); 7.35 (mt: IH); 7.59 (širina s: IH); 7.63 (d, J=8Hz: 2H); 7.85 (d, J=9Hz: IH); 10.32 (širina s: IH); 12.65 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 51
N-[ 6- bromo- l- f[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3- illbutanamid
Rastvor 6 g N-(6-bromo-lH-indazol-3-il)butanamida, izrađenog u Primeru 24, u 50cm<3>dimetilformamida se u kapima dodaje u suspenziju 1.1 g natrijum hidrida u obliku 60% ulja u 20cm<3>dimetilformamida i ohladi na 0°C, zatim se doda 4.5 cm<3>rastvora 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorida u 10cm<3>dimtilformamida na 10°C i reaktivni medijum se ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu. U reaktivni medijum se doda lOOcm etil acetata a zatim ispere sa 2 x 50 cm vode; faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C) da se dobije 6.9 g čvrstog proizvoda. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), eluira sa gradijentom cikloheksan/etil acetat (100/0 do 90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se koncentruju do sušenja da se dobije 2.9 g N-[6-bromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku beličaste, čvrste supstance.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.07 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 3.53 (t, J=8Hz: 2H); 5.67 (s. 2H); 7.29 (dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.82 (d, J=9Hz: IH); 8.01 (d, J=1.5Hz: IH); 10.54 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 411 M<+>
M/z = 294 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 283 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6-( 3, 5- dihlorofenil)- l-[[ 2-( trimetilsiliI) etoksi1metill- lH- indazol- 3-
iNbutanamid
0.44 g 3,5-dihlorofenilboratne kiseline, 0.64 g natrijum karbonata rastvorenog u 18cm<3>vode i 0.186 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1 gN-[6-bromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 75 cm etil acetata i 50 cm vode, nakon čega se medijum filtrira kroz sinter levak sa
Celite i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Izrada i prečišćavanje se izvodi analogno postupku koji je opisan za Primer 41. Na ovaj način se dobija 0.90 gN-[6-(3,5-dihlorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog voska.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 3.58 (t,
J=8Hz: 2H); 5.77 (s: 2H); 7.53 (dd, J= 8.5 i 1.5Hz: IH); 7.66 (t, J=2Hz: IH); 7.87 (d, J=2Hz: 2H); 7.95 (d, J=8.5Hz: IH); 8.14 (širina s: IH); 10.51 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 477 M<+>
M/z = 360 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 349 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6-( 3, 5- dihlorofenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
11.2 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu
se doda u 1 gN-[6-(3,5-dihlorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm<3>tetrahidrofurana, nakon toga se reaktivni medijum zagreva 18 sati na približno 65 °C, zagrevanje se prekida i doda se 75 cm 3 etil acetata. Organska faza se ispere sa 2 x 50 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 290 mg N-[6-(3,5-dihlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog proizvoda.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5Hz:
3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.40 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.63 (t, J=2Hz:
IH); 7.75 (širina s: IH); 7.81 (d, J= 2Hz: 2H); 7.89 (d, J=8.5Hz: IH); 10.37
(nerastvoreni pik: IH); od 12.70 do 12.95 (širina nerastvorenog pika: IH).
EI m/z = 347M+M/z = 277 [M-C4H60]<+>
PRIMER 52
N-[ 6- hloro- lH- indazol- 3- il1- 3, 5- dihlorobenzamid
0.83 cm<3>3.5-dihlorobenzoil hlorida se doda u lg 6-hloro-lH-indazol-triamina
u 15 cm<3>piridina, nakon hlađenja na ledenom kupatilu do približno 3 °C, mešavina se nakon toga meša 10 minuta na ovoj temperaturi, a zatim ostavi 18 sati da ponovo postigne sobnu temperaturu. Nakon toga se reaktivni medijum koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 25 cm<3>etil acetata i 25 cm<3>vode. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 700 mg N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-3,5-dihlorobenzamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na približno 240 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 7.15 (dd, J=8.5 i 2Hz:
IH); od 7.50 do 7.65 (mt: 2H); 7.72 (d, J=8.5Hz: IH); 7.79 (širina s: IH); 7.90 (d, J=8.5Hz: IH); 11.06 (širina s: IH).
PRIMER 53
N-[ 6-( 4- hIorofenilVl-[ f2-( tritnetUsilinetoksilmetill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
512 mg 4-hlorofenilboratne kiseline, 578 mg kalijum karbonata i 167 mg tetrakis(trifenil)paladijuma se doda u 900 mg N-[6-bromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, opisan u Primeru 51, u 40 cm<3>dioksana. Nakon toga se mešavina zagreva 2 sata na približno 104 °C i ostavi 16 sati da temperatura ponovo dostigne 19 °C. Reaktivni medijum se razblaži sa 75 cm<3>etil acetata, filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom i koncentruje do sušenja pod sniženim pritsikom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 100 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>vode. Organska faza se ponovo ispere sa 25 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim se faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 600 mg N-[6-(4-hlorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog voska.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t,
J=8Hz: 2H); 5.73 (s. 2H); 7.46 (širina d, J=9Hz: IH); 7.58 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.81 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.93 (d, J=9Hz: IH); 7.98 (širina s: IH); 1,0.49 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 473 M<+>
M/z = 326 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 315 [M-C6Hi2OSi]<+>
N-[ 6-( 4- hlorofenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
9.5 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u rastvor 600 mg N-[6-(4-hlorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen prethodno, u 20 cm tetrahidrofurana, nakon toga se reaktivni medijum zagreva 18 sati na približno 65 °C, nakon čega se zagrevanje prekida i doda se 40 cm<3>etil acetata. Organska faza se ispere sa 2 x 30 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 30 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i
upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 238 mg N-[6-(4-hlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku praška bež boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.35 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.55 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.64 (širina s: IH); 7.77 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.88 (d, J=8.5 Hz: IH); 10.34 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 313 M<+>
M/z = 243 [M-C6H60]<+>
PRIMER 54
N-[ 6- hloro- lH- indazol- 3- illbenzenpropanamid trifluoroacetat
0.88 cm<3>hidrocinamoil hlorida se doda u 1 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 15 cm<3>piridina, nakon hlađenja na približno 5 °C, a nakon toga se mešavina ostavi 18 sati da ponovo postigne sobnu temperaturu. Zatim se reaktivni medijum koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C), a zatim prenese u 25 cm<3>etil acetata, 25 cm vode i 10 cm tetrahidrofurana. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji i ispere sa 25 cm vode a zatim sa 25 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida; nakon sušenja preko magnezijum sulfata, filtriranja i koncentrovanja do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm), eluira sa mešavinom dihlormetan/metanol (97/3 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Onečišćeni dobijeni proizvod se ponovo prečisti sa HPLC (visoka čistoća; Ci8, kolona 5um; dužina 50 mm, dijametar 51 mm, eluant: gradijent acetonitril/voda (5.95 do 95/5 zapreminski) uz 0.05% trifluoroacetatne kiseline; brzina protoka 10 cm<3>/minut). Nakon koncentracije frakcija koje sadrže očekivani proizvod i nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 200 mg N-[6-hloro-lH-indazoI-3-iljbenzenpropanamid trifluoroacetata u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 224 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 2.73 (t, J=7.5Hz: 2H); 2.97 (t, J=7.5Hz: 2H); 7.06 (dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); od 7.15 do 7.40 (mt: 5H); 7.51 (d, J=1.5Hz: IH); 7.77 (d, J=9Hz: IH); 10.44 (širina s: IH).
PRIMER 55
N- f6-( 4- etilfenil)- l-[[ 2-( trimetilsiIil) etoksiImetiH- lH- indazol- 3-
illbutanamid
612 mg 4-etilfenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda
u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 30 cm dioksana i nakon toga se mešavina refluksuje 16 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 50 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>vode, filtrira kroz sinter levak sa Celite i fdtrat koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Izrada i prečišćavanje se izvodi analogno postupku koji je opisan za Primer 41. Proizvod, koji je još uvek nečist, se ponovo prečisti sa HPLC (visoka čistoća; Cig, kolona 5Lim; dužina 50 mm, dijametar 21 mm, eluant: acetonitril/voda sa 0.05% trifluoroacetatne kiseline; brzina protoka 10 cm<3>/minut). Nakon koncentracije frakcija koje sadrže očekivani proizvod i sušenja (90 Pa; 45 °C) se dobija 240 mg N-[6-(4-etilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja. Proizvod se koristi direktno u sledećoj fazi.
N- f[ 6-( 4- etilfenil)- lH- indazol- 3- inibutanamid
3.3 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida kao IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u rastvor 240 mg N-[6-(4-etilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm tetrahidrofurana. Nakon toga se medijum održava 17 sati na 67 °C, a nakon toga se nastala mešavina ostavi da ponovo dostigne sobnu temperaturu i doda se 50 cm<3>etil acetata. Organska faza se ispere sa 2 x 50 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i * sa 2 x 50 cm<3>vode, faze se razdvoje, organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 2 cm<3>etil acetata, a zatim sa 10 cm<3>diizopropil etra. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 80 mg N-[[6-(4-etilfenil)-lH-indazol-3-il]]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 210°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.24 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 2.67 (q, J=7.5Hz: 2H); od 7.30 do 7.40 (mt: 3H); 7.59 (širina s: IH); 7.65 (širina d, J=8Hz: 2H); 7.84 (d, J=9Hz: IH); 10.31 (nerastvoreni pik: IH): 12.65 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 56
N- r6-( 4, 4, 5, 5- tetrametiIfl, 3, 21dioksoboroian- 2- in- l-[ r2-( trimetilsilil) etoksi| metill- lH- indazol- 3- illbutanamid
766 mg bis(pinakolato)diborana, 917 mg cezijum fluorida, zatim 9.9 mg paladijum acetata i, na kraju, 23.6 mg 2-dicikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)difenila se doda u 740 mg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, u 25 cm
dioksana. Medijum se refluksuje 20 sati a zatim se ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu nakon čega se doda 50 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>vode. Nakon filtriranja reaktivnog medijuma kroz sinter levak sa Celite, filtrat se ispere sa 2 x 50 cm<3>vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45°C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C) da se dobije 630 mg N-[6-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksoborolan-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.82 (t, J=8Hz: 2H); 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.34 (s: 12H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 3.50 (t, J=8Hz: 2H); 5.71 (s. 2H); 7.39 (d, J=8.5Hz: IH); 7.83 (d, J=8.5Hz: IH); 7.97 (s: IH); 10.45 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 459 M<+>
M/z = 342 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z =331 [M-C6H,2OSi]<+>
M/z = 272 [342-C4H60]<+>
N- f6-( 4- piridil)- l- f[ 2-( trirnetilsilil) etoksi] metill- lH- indazol- 3- illbutanarnid
246 mg 4-jodopiridina, 10 cm<3>vode, 201 mg natrijum karbonata i 69 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 320 mg N-[6-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksoborolan-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm<3>dioksana. Medijum se refluksuje 20 sati, mešavina se zatim ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu i doda se 50 cm<3>etil acetata i 50 cm vode. Kombinovane organske faze se isperu sa 50 cm destilovane vode, a zatim sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Na ovaj način se dobija 280 mg N-[6-(4-piridil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.10 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.76 (s: 2H); 7.57 (širina dd, J=8.5 i 1Hz: IH); 7.82 (širina d, J=6Hz: 2H); 7.98 (d, J=8.5Hz: IH); 8.16 (širina s: IH); 8.70 (širina d, J=6Hz: 2H); 10.52 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 410 M<+>
M/z = 293 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 282 [M-C6HI2OSi]<+>
N-[ 6-( 4- piridii)- lH- indazol- 3- il] butanamid
4.1 cm tetrabutilamonijum fluorida kao IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 280 mg N-[6-(4-piridil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm<3>tetrahidrofurana, medijum se održava 17 sati na 67 °C, a nakon toga ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu na kojoj se doda 50 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza se ispere sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim sa 50 cm<3>vode, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncetruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45°C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm), eluira sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10
cm 3 diizopropil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak, a zatim ispere sa 5 cm 3 etil acetata i 10 cm<3>diizopropil etra. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 60 mg N-[6-(4-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 200 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 7.47 (širina dd, J=9 i 1Hz: IH); 7.78 (širina d, J=6Hz: 2H); 7.81 (širina s: IH); 7.93 (d, J=9Hz: IH); 8.67 (širina d, J=6Hz: 211); 10.38 (nerastvoreni pik: IH): 12.84 (širina s: IH).
PRIMER 57
N-[ 5- amino- lH- indazot- 3- il) butanamid
20 g fero sulfat heptahidrata rastvorenog u 50 cm<3>tople vode se doda u rastvor 2.05 gN-[5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida, opisanog u Primeru 23, u 80 cm<3>etanola; mešavina se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, doda se 24 cm 28% vodenog rastvora amonijaka i mešavina se zatim refluksuje 2 sata, doda se novih 10 cm 28% vodenog rastvora amonijaka i mešavina se meša narednih 10 minuta. Nastali precipitat, dok je topao, se izdvoji filtriranjem kroz sinter levak sa Celite, ispira sa metanolom dok se filtrat ne obezboji i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 100 cm<3>etil acetata i ispere sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 870 mg N-[5-amino-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku ružičastog praška. 'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.34 (širina t, J=7Hz: 2H); 4.82 (nerastvorenog pik: 2H); 6.70 (širina s: IH); 6.77 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.15 (d, J=9Hz: IH); 9.92 (nerastvoreni pik: IH); 12.13 (nerastvoreni pik: IH).
EIm/z=18 M<+>
M/z =148 [M-C4CH60]<+>
M/z = 43 [C3H7]<+>
PRIMER 58
N- f5- bromo- 6- hloro- l-[ f2-( trimetilsilil) etoksilmetiIl- lH- indazoI- 3-
illbutanamid
0.22 cm piridina se doda u 1 g N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, opisanog u Primeru 25, u 15 cm hloroforma, a nakon toga se doda 0.14 cm<3>broma. Mešavina se meša 24 sata na 20 °C, a nakon toga se doda 50 cm<3>dihlormetana i 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfata. Nakon 10 minuta mešanja, nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem kroz sinter levak, a organska faza se ispere sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 3.5 cm), eluira sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) se dobija 940 mg N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 130 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.08 (s: 9H); 0.82 (t, J=8Hz: 2H); 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7.5Hz: 2H); 3.52 (t, J=8Hz: 2H); 5.66 (s: 2H); 8.13 (s: IH); 8.34 (s: IH); 10.67 (širina s: IH).
N-( 5- bromo- 6- hloro- lH- indazol- 3- il) butanamid
12.6 cm tetrabutilamonijum fluorida kao IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 940 mg N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Medijum se nakon toga održava 19 sati na 67 °C a zatim ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu i doda se 50 cm etil acetata. Organska faza se ispere sa 2 x 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 50 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod
sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 15 cm<3>dizopropil etra, izdvoji fdtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 5 cm etil acetata a zatim sa 2 x 10 cm<3>diizopropil etra. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 460 mg N-(5-bromo-6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 250
°C.
<J>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.77 (s: IH); 8.29 (s: IH); 10.53 (nerastvoreni pik: IH); od 12.50 do 13.20 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 59
N-[ 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- 2- tiofenkarboksamid
0.64 cm 2-tiofenkarbonil hlorida se doda u lg 6-hloro-lH-indazol-3-amina u
15 cm<3>piridina, nakon hlađenja na približno 6 °C na ledenom kupatilu, nakon toga se reaktivni medijum ostavi 17 sati da ponovo postigne sobnu temperaturu i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C), nakon toga se ostatak prenese u 20 cm 3 etil acetata, 20 cm 3 vode i 20 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C) i ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm), uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan/metanol
(99/1 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), se dobija 660 mg N-[6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamida u obliku bledo žute, čvrste supstance koja se topi na 215 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 7.11 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.25 (dd, J= 5 i 3.5 Hz: IH); 7.58 (dd, J= 2 i 0.5Hz: IH); 7.81 (dd, J=9 i 0.5Hz: IH); 7.90 (dd, J= 5 i 1.5Hz: IH); 8.14 (dd, J=3.5 i 1.5 Hz: IH); 10.98 (nerastvoreni pik: IH); 12.96 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 60
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- 2- metilpropilamid
0.63 cm<3>izobutiril hlorida se doda u 1 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 15 cm<3>piridina, nakon hlađenja medijuma na približno 6 °C i nakon toga se mešavina ostavi 19 sati da ponovo postigne sobnu temperaturu i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prenese u 25 cm<3>etil acetata i 25 cm<3>vode; nastali precipitat se izdvoji filtriranjem kroz sinter levak, a zatim ispere sa etil acetatom. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C) se dobija 384 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-metilpropilamida u obliku belog proizvoda koji se topi na 238 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.17 (d, J=7Hz: 6H); 2.75 (mt: IH); 7.68 (dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.52 (širina s: IH); 7.82 (d, J=9Hz: IH); 10.35 (širina s: IH); 12.76 (širina s: IH).
PRIMER 61
4- hloro- N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il) butanamid
0.67 cm 4-hlorobutiril hlorida se doda u 1 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 15 cm<3>piridina, nakon hlađenja na približno 6 °C na ledenom kupatilu, nakon toga se mešavina ostavi 19 sati da ponovo postigne sobnu temperaturu. Reaktivni medijum se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45°C), a ostatak se prenese u 25 cm 3 eti* l acetata i • 25 cm 3 vode. Precipitat se izdvoji filtri* ranjem i ispere sa 15 cm<3>etil acetat i 5 cm<3>dihlormetana. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C); nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), se dobija 343 mg 4-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku bledo žute, čvrste supstance koja se topi na 220°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 2.09 (mt: 2H); 2.58 (t, J=7Hz: 2H); 3.74 (t, J=7Hz: 2H); 7.08 (širina dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.52 (širina d, J=1.5Hz: IH); 7.84 (d, J= 9Hz: IH) 10.51 (širina s: IH); od 12.60 do 13.10 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 62
N-[ 5- fenil- 6- hloro- l- f[ 2-( trimetiIsiIil) etoksilmetin- lH- indazol- 3-
illbutanamid
821 mg fenilboratne kiseline, 1.14 g natrijum karbonata u 30 cm<3>destilovane vode i, na kraju, 347 mg tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma se doda u 2 g N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butan-amida, opisanog u Primeru 58, u 180 cm dioksana. Mešavina se refluksuje 90 minuta, a zatim se ostavi da ponovo postigne 20 °C, doda se 100 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a nakon razdvajanja faza, vodena faza se izdvoji i suši preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) se dobija 2 g N-[5-fenil-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.92 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7.5Hz: 2H); 3.56 (t,
J=8Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); 7.30 (mt: 5H); 7.91 (s: IH); 7.99 (s: IH); 10.59 (širina s:
IH).
EI m/z = 443 M<+>
M/z = 326 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z =315 [M-C6H12OSi]<+>
N-[ 5- fenil- 6- hloro- lH- indazol- 3- il) butanamid
8.8 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 650 mg N-[5-fenil-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, prethodno opisanog, u 25 cm<3>tetrahidrofurana. Medijum se održava 20 sati na 67 °C, a zatim se ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu i doda se 75 cm<3>etil acetata; organska faza se ispere sa 75 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 2 x 75 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 15 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 10 cm diizopropil etra i sa 5 cm etil acetata. Nakon sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C) se dobija 240 mg N-[5-fenil-6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 235 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.92 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.37 (t, J=7Hz: 2H); od 7.35 do 7.55 (mt: 5H); 7.66 (s: IH); 7.85 (s: IH); 10.47 (širina s: IH); 12.80 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 63
N-[ 5- bromo- 6-[ 4-( fenilmetoksi) feniI1- l-[[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH-
indazol- 3- ill butanamid
0.84 cm<3>piridina se doda u 2.64 g N-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađenog u Primeru 32, u 50 cm hloroforma, nakon toga se u kapima doda 0.52 cm broma a zatim novih 0.42 cm piridina i 0.26 cm broma. U reaktivni medijum se doda 50 cm metilen hlorida i 100 cm<3>10% rastvora natrijum tiosulfata; faze se razdvoje, a organska faza se izdvoji, ispere po redu sa 50 cm<3>10% rastvora natrijum tiosulfata i sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezeijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 3.4 g ulja koje se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina
čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 2.1 g N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog praška koji se topi na 140 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.81 (t,
J=8Hz: 2H); 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.42 (širina t, J=7Hz: 2H); 3.53 (t, J=8Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 5.67 (s: 2H); 7.13 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.37 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.37 (mt: IH); 7.43 (širina t, J=7.5Hz: 2H); 7.51 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 7.70 (s: IH); 8.26 (s: IH); 10.61 (nerastvoreni pik: IH).
N- f5- bromo- 6-[ 4-( fenilmetoksi) feniH- lH- indazol- 3- illbutanamid
20 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 2 g N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 60 cm tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 75 cm<3>etil acetata, a organska faza se ispere po redu sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2.7 kPa; 50 °C) da se dobije 2 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i ostatak se prenese u 50 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 10 cm<3>diizopropil etra i suši (90 Pa; 45°C) da se dobije 500 mg N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku čvrste supstance koja se topi na 200 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 7.12 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.10 do 7.50 (mt: 6H); 7.53 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 8.22 (s: IH); 10.50 (nerastvoreni pik: IH); 12.83 (nerastvoreni pik: IH).
N-[ 5- bromo- 6-( 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- il] butanamid
10 cm<3>trimetilsilil jodida se doda u 500 mg N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno izrađen, i mešavina se refluksuje 4 sata. Doda se 25 cm<3>metanola i reaktivni medijum se refluksuje 15 minuta, a nakon toga koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 50 cm<3>etil acetata i ispere sa 2 x 50 cm<3>10% rastvora natrijum tiosulfata, a zatim sa 50 cm 3 vode i 50 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije 1 g sirovog produkta koji se prečišćava hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60|im; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 10 cm 3 etil acetata, izdvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 5 cm T etil acetata i suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 130 mg N-[5-bromo-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida koji se topi na temperaturi iznad 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 6.85 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.25 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.34 (s: IH); 8.20 (s: IH); 9.61 (nerastvoreni pik: IH); 10.48 (širina s: IH); 12.79 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 64
N-[ 6-( 4- nitrofenil)- l-[[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
790 mg 4-bromonitrobenzena, 10 cm<3>vode, 646 mg natrijum karbonata i 190 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u lg N-[6-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksoborolan-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoiksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen kako je opisano u Primeru 56, u 50 cm<3>dioksana. Nakon toga se reaktivni medijum refluksuje 18 sati, a zatim ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu, zatim se doda 75 cm etil acetata i organska faza se ispere sa 2 x 50 cm destilovane vode, a zatim sa 50 cm natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, filtriranja i koncentrovanja do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C), ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Na ovaj način se dobija 650 mg N-[6-(4-nitrofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.10 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); t. J=7Hz: 2H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.77 (s: 2H); 7.56 (širina dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.99 (d, J=9Hz: IH); 8.09 (d, J=9Hz: 2H); 8.15 (širina s: IH); 8.37 (d, J=9Hz: 2H); 10.56 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 454 M<+>
M/z = 337 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 326 [M-C6H12OSi]<+>
M/z =73 [Si(CH303]<+>
N-[[ 6-( 4- nitrofenil)- lH- indazol- 3- il11butanamid
8.6 cm " i tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 650 mg N-[6-(4-nitrofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, prethodno opisanog, u 30 cm tetrahidrofurana. Medijum se održava 18 sati na 67 °C, a nakon toga se ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu, doda se 75 cm<3>etil acetata i 75 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza se ispere sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum
hlorida, a zatim sa 50 cm<3>vode, faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2.7 kPa;
45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm), uz eluiranje sa mešavinom
cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 10 cm 3 eti* l acetata, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak, a zatim po redu ispere sa 5 cm<3>etil acetata i sa 10 cm<3>diizopropil etra. Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), dobija se 280 mg N-[[6-(4-nitrofenil)-lH-indazol-3-il]]butanamida u obliku žutih kristala koji se tope na 250 °C.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 7.46 (dd, J=8.5 i 1.5 Hz: IH); 7.79 (širina s: IH); 7.94 (d, J=8.5Hz: IH); 8.05 (širina d, J=9Hz: 2H); 8.34 (širina d, J=9Hz: 2H); 10.42 (nerastvoreni pik: IH); 12.87 (širina s: IH).
PRIMER65
N-[ 6-( 2- hlorofenil)- l- K2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
853 mg 2-hlorofenilboratne kiseline, 30 cm<3>vode, 964 mg natrijum karbonata i 252 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1 g N-[6-bromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen kako je opisano u Primeru 51, u 60 cm<3>dioksana. Nakon toga se reaktivni medijum refluksuje 18 sati i filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prenese u 70 cm<3>etil acetata, a organska faza se ispere sa 2 x 30 cm<J>destilovane vode, a zatim sa 30 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši
preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobija se 1 g N-[6-(2-hlorofenil)-l-[(2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog voska.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): .0.08 (s: 9H); 0.84 (t J=8Hz: 2H); 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7Hz: 2H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.71 (s: 2H); 7.19 (dd, J=8.5 i 2Hz: IH); od 7.40 do 7.7o (mt: 4H); 7.74 (širina s: IH) 7.90 (d, J=8.5Hz: IH); 10.51 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 443 M<+>
M/z = 326 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 315 [M-C6H,2OSif
N- f6-( 2- hlorofeniI)- lH- indazol- 3- illbutanamid
2.9 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 900 mg N-[6-(2-hlorofenil)-l-[(2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 40 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 50 cm<3>etil acetata, a organska faza se ispere po redu sa 2 x 30 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidorgen karbonata, sa 30 cm 3 vode i sa 30 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 120 mg N-[6-(2-hlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku pene bež boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.09 (širina d, J=8.5Hz: IH); od 7.40 do 7.65 (mt: 5H); 7.83 (d, J=8.5Hz: IH); 10.36 (širina s: IH); 12.74 (širina s: IH).
EI m/z = 313 M<+>
M/z = 243 [M-C3CH60]<+>
PRIMER66
N- f6-[ 3-( fenilmetoksi) fenil]- l- f[ 2-( trimetilsilil) etoksi1metiI1- lH- indazol- 3-
illbutanamid
930 mg 3-benziloksifenilboratne kiseline, 1.24 g cezijum fluorida, 13.5 mg paladijum acetata, 31.5 mg 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)difenila se po redu doda u lg N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 25, i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom i u filtrat se doda 75cm 3 etil acetata. Organska faza se ispere sa 25cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida, faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata,
filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa gradijentom cikloheksan/etil acetat (90/10 do 75/25 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); Dobija se 1.1 g N-[6-[3-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku ulja čistoće 80%.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.08 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.99 (t, J=7.5Hz; 3H); 1.69 (mt: 2h); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 3.58 (t, J=8Hz: 2H); 5.23 (s: 2H); 5.75 (s: 2H); 7.08 (širina dd, J= 8.5 i 2Hz: IH) od 7.30 do 7.50 (mt: 7H); 7.53 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 7.92 (d, J=9Hz: IH); 7.96 (širina s: IH); 10.48 (nerastvorenogpik: IH).
DCI M/z = 516 [M+H]<+>
N-[ 6-[ 3-( fenilmetoksi) fenin- lH- indazol- 3- illbutanamid
2.9 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1 g N-[6-[3-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 100 cm<3>etil acetata, a organska faza se po redu ispere sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, sa 2 x 50 cm vode i sa 50 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa gradijentom cikloheksan/etil acetat (70/30 do 40/60 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 0.43 g N-[6-[3-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog praška.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 5.22 (s: 2H); 7.05 (širina dd, J=8.5 i 2Hz: IH); od 7.25 do 7.50 (mt: 7H); 7.52 (širina d; J=7.5Hz: 2H), 7.63 (širina s: IH); 7.35 (d, J=9Hz: IH); 10.33 (nerastvoreni pik: IH) 12.68 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 385 M<+>
M/z = 315 [M-C4CH60]<+>
N-[ 6-( 3- hidroksifeniI)- lH- indazol- 3- il1butanamid
10 cm trimetilsilil jodida se doda u 0.4 g N-[6-[3-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, i mešavina se refluksuje 3 sata. Nakon toga se doda 50 cm<3>metanola i refluksovanje se nastavi još 15 minuta. Reaktivni medijum se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), doda se 50 cm<3>etil acetata i organska faza se ispere sa 3 x 50 cm<3>10% rastvora natrijum tiosulfata. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 0.18 gN-[6-(3-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku sivog praška koji se topi na 188 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 6.80 (širina dd, J=8 i 2Hz: IH); 7.08 (mt: IH); 7.13 (širina d, J=8Hz: IH); od 7.25 do 7.35 (mt: 2H); 7.55 (širina s: IH); 7.84 (d, J=8.5Hz: IH); 9.55 (širina s: IH); 10.34 (nerastvoreni pik: 1FI); 12.67 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 67
N- f6- hloro- 5-( 4- piridin- l- f[ 2-( trimetilsilinetoksilmetill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
415 mg 4-piridilboratne kiseline se doda u 1 g N-[[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 58, u 90 cm dioksana, nakon toga se doda rastvor 570 mg natrijum karbonata u 18 cm<3>vode i konačno, 183 mg tetrakis-(trifenilfosfin)paladijuma i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 75 cm<3>etil acetata i sa 50 cm<3>vode. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 50 cm<3>vode i sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se T^'D mg N-[6-hloro-5-(4-piridil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butariamida u obliku belih kristala.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.05 (s. 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H) 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 211); 3.55 (t; J=8FIz: 2H) 5.71 (s: 2H); 7.48 (širina d, J=6Hz: 2H); 7.98 (s: 1FI); 8.08 (s: IH); 8.69 (širina d, J=6Hz: 2H); 10.67 (nerastvoreni pik: IH).
M/z = 445 [M+H]<+>
N-[ 6- hloro- 5-( 4- piridil)- lH- indazol- 3- il1butanamid
10.4 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 770 mg N-[6-hloro-5-(4-piridil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm ■3 tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 75 cm etil acetata 1 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 50 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 20 cm<3>etil acetata, izdvoji filtriranjem, ispere sa 5 cm T etil acetata i 20 cm "3 dietil etra i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45°C), da se dobije 320 mg N-[6-hloro-5-(4-piridil)-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku belih kristala koji se tope na temperaturi iznad 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.93 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7Hz: 2H) 7.47 (dd, J=5 i 1.5Hz: 2H); 7.71 (s: IH); 7.94 (s: IH); 8.67 (dd, J=5 i 1.5Hz: 2H); 10.53 (nerastvoreni pik: IH); 12.90 (širina s: IH).
PRIMER 68
N- r6- hloro- 5-( 3- furin- l- fr2-( trimetilsiIil) etoksilmetill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
377 mg 3-furilboratne kiseline se doda u 1 g N-[[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]]butanamida, opisanog prethodno u Primeru 58, u 90 cm dioksana, nakon toga se doda 570 mg natrijum karbonata u 18 cm vode i, na kraju, 173 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i mešavina se refluksuje 1.8. sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 75 cm 3 etil acetata i sa 50cm<3>vode^Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 50 cm<3>vode i sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (85/15 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 800 mg N-[6-hloro-5-(3-furil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bezbojnog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.06 (s: 9H); 0.84 (t, J=8Hz: 2H); 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H) 1.66 (mt: 2H); 2.41 (širina t, J=7Hz: 2FI); 3.55 (t, J=8Hz: 2H); 5.69 (mt: IH); 7.80 (t, J=2Hz: IH); od 7.95 do 8.05 (mt: 3H); 10.59 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 456 [M+Na]<+>
M/z = 434 [M+H]<+>
M/z = 316 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
N- f6- hloro- 5-( 3- furil)- lH- indazoI- 3- il] butanamid
11 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 800 mg N-[6-hloro-5-(3-furil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 75 cm etil acetata i sa 50 cm zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 25 cm 3 dietil etra, izdvoji filtriranj* em, ispere sa 2 x 10 cm 3 dietil etra i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 220 mg N-[6-hloro-5-(3-furil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belih kristala koji se tope na 250 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.39 (širina t, J=7Hz: 2H); 6.76 (širina s: IH); 7.64 (s: IH); 7.78 (t, J=1.5Hz: IH); 7.95 (mt: 2H); 10.94 (nerastvoreni pik: IH); od 12.50 do 13.00 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER69
l- bromo- 2- hloro- 4-( fenilmetoksi) benzen
2 g 4-bromo-3-hlorofenola rastvorenog u 20cm dimetilformamida se doda u 480 mg natrijum hidrida kad 60% ulje u 10cm<3>dimetilformamida, a nakon toga se doda rastvor 1.38 cm 3 benzil hlorida rastvorenog u 5 cm 3 dimetilformamida. Reaktivni medijum se koncentruje pod sniženim pritiskom i prenese u 100 cm etil acetata. Organska faza se ispere po redu sa 2 x 50 cm 3 vode i * sa 50 cm 3 zasi* ć'enog rastvora natrijum hlorida, izdvoji iz razdvojenih faza, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 3 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobija se 2.63 g l-bromo-2-hloro-4-(fenilmetoksi)benzena u obliku oranž ulja koje kristaliŠe.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 5.16 (s: 2H); 6.99 (dd, J=9 i 3Hz: IH); 7.34 (d, J=3Hz: IH); od 7.35 do 7.55 (mt: 5H); 7.65 (d, J=9Hz: IH).
EI m/z = 295 M<+>
N- f6- f2- hloro- 4-( fenilmetoksi) fenill- l- ff2-( trimeti] silil) etoksilmetill- lH-indazol- 3- inbutanamid
1.95 g l-bromo-2-hloro-4-(fenilmetoksi)benzena, koji je prethodno opisan, 1.11 g natrijum karbonata u 36cm<3>vode i 347 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 2 g N-[6-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 56, u 180 cm<3>dioksana. Nakon toga se medijum refluksuje 2 sata, mešavina se ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu, doda se 200 cm<3>etil acetata i lOOcm vode i dobijena mešavina se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Kombinovane organske faze se isperu sa lOOcm<3>destilovane vode a zatim sa 100 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida, suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (85/15 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobija se 1.34 g N-[6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.08 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz:2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 3.55 (t, J=8Hz: 2H); 5.23 (s: 2H); 5.70 (s: 2H); 7.13 (dd, J=8.5 i 2.5 Hz: IH); 7.15 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.30 (d, J=2.5Hz: IH); od 7.35 do 7.55 (mt: 6H); 7.69 (širina s: IH); 7.86 (d, J=8.5Hz: IH); 10.51 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 549 M<+>
M/z = 432 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 421 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6- f2- hloro- 4-( fenilmetoksi) fenil|- lH- indazol- 3- il| butanamid
14.2 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1.3 g N-[6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 60 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja se doda 75 cm<3>etil acetata, a organska faza se ispere po redu sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim
pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.8 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 10 cm<3>diizopropil etra, izidvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 10 cm<3>diizopropil etra i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 600 mg N-[6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belih kristala.
'H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 5.22 (s: 2H); 7.06 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.11 (dd, J= 8.5 i 2.5Hz: IH); 7.27 (d, J=2.5Hz: IH); od 7.35 do 7.55 (mt: 7H); 7.79 (d, J=8.5Hz: IH); 10.35 (nerastvoreni pik: IH); 12.69 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 419 M<+>
M/z = 349 [M-C4CH60]<+>
N-[ 6-( 2- hloro- 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- Hlbutanamid
15 cm<3>trimetilsilil jodida se doda u 0.6 g N-[6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan i mešavina refluksuje 4 sata, nakon toga se doda 50 cm<3>metanola i refluksovanje nastavi još 15 minuta. Reaktivni medijum se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), doda se 100 cm 3 etil acetata i organska faza se ispere sa 2 x 50 cm 3 10% rastvora natrijum tiosulfata, a zatim sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 0.24 g N-[6-(2-hloro-4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele pene.
'H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.90 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 6.86 (dd, J=8.5 i 2Hz: IH); 6.97 (d, J=2Hz: IH); 7.05 (širina d, J=9Hz: IH); 7.30 (d, J=8.5Hz: IH); 7.37 (s: IH); 7.78 (d, J=9Hz: IH); 10.02 (nerastvoreni pik: IH); 10.33 (širina s: IH); 12.65 (širina s: IH).
EI m/z = 329 M<+>
M/z = 259 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 70
N- r5, 6- dibromo- l- f[ 2-( trimetilsiHl) etoksilmetill- lH- indazol- 3- illbutanamid
3.3 cm<3>piridina se doda u 4 g N-[6-bromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan u Primeru 51, u 80 cm<3>hloroforma, nakon toga se u kapima doda 2 cm<3>broma i mešavina se zatim ostavi 18 sati uz mešanje. Reaktivni medijum se razblaži sa 100 cm<3>etilen hlorida i organska faza se ispere sa 2 x 100 cm 3 10% rastvora natrijum tiosulfata, a zatim sa 75 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), zatim suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 4.24 g N-[5,6-dibromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žute, čvrste supstance koja se topi na 134 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.08 (s: 9H); 0.81 (t, J=8Hz: 2H); 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t. J=7Hz: 2H); 3.52 (t, J=8Hz: 2H); 5.66 (s: 2H); 8.26 (s: IH); 8.33 (s: IH); 10.66 (nerastvoreni pik: IH).
N-[ 5, 6- dibromo- lH- indazol- 3- illbutanamid
12.2 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1 g N-[5,6-dibromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 60 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 75 cm etil acetata i organska faza se ispere po redu sa 100 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 75 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.6 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i ostatak se prenese u 20 cm diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 10 cm diizopropil etra i suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 460 mg N-[5,6-dibromo-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku plavičastih kristala koji se tope na 250 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 7.91 (s: IH); 8.28 (s: IH); 10.55 (nerastvoreni pik: IH); od 12.70 do 13.20 (širina nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 71
N-[ 6- hloro- lH- indazol- 3- ill- 2, 2, 33^ 4, 4- heptafluorobutanamid
0.60 cm heptafluorobutiril hlorida se doda u lg 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 10 cm<3>piridina, nakon hlađenja medijuma na približno 6°C, nakon toga se mešavina ostavi 19 sati da ponovo postigne sobnu temperaturu i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prenese u 40 cm<3>etil acetata i 20 cm<3>vode; formirani precipitat se izdvoji filtriranjem na sinter levku, a zatim ispere sa 2 x 10 cm metilen hlorida i prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 0.77 g N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2,2,3,3,4,4-heptafluorobutanamida u pamučastom obliku.
<!>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 7.19 (širina dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.62 (d, J=9Hz: IH); 7.64 (širina s: IH): 12.09 (nerastvoreni pik: IH); 13.25 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 363 M<+>
M/z =194 [M-CF2CF2CF3]<+>
M/z =166 [M-COCF2CF2CF3]<+>
PRIMER72
N-[ 5-( 4- lfuorofenil)- 6- hIoro- l- f[ 2-( trimetilsilil) etoksi1metil1- lH- indazol- 3-
illbutanamid
470 mg 4-fluorofenilboratne kiseline, 593 mg natrijum karbonata u 40 cm vode i 155 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u lg N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je opisan u Primeru 58, u 40 cm<J>dioksana. Mešavina se refluksuje 18 sati i reaktivni medijum se profiltrira kroz sinter levak sa Celite pločom. U filtrat se doda 60cm etil acetata i 50cm<3>destilovane vode. Organska faza se ispere sa 2 x 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida a zatim se, nakon razdvajanja faza, izdvoji i suši preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C) se na ovaj način dobija 0.75 g N-[5-(4-fluorofenil)-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog voska.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.93 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7Hz: 2H); 3.55 (t, J=8Hz: 2H); 5.70 (s. 2H); 7.31 (širina t, J=9Hz: 2H); 7.46 (dd, J=9 i 6Hz: 2H); 7.91 (s: IH); 8.00 (s: IH); 10.60 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 461 M+
M/z = 344 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 333 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6- hloro- 5-( 4- fluorofenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
9.5 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 0.73 g N-[5-(4-fluorofenil)-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 30 cm etil acetata i organska faza se po redu ispere sa 2 x 20 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 20 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 200 mg N-[6-hloro-5-(4-lfuorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku praška krem boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.93 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7Hz: 2H); 7.30 (širina t, J=9Hz; 2H); 7.45 (širina dd, J=9 i 6Hz: 2H); 7.66 (s: IH); 7.85 (s: IH); 10.46 (nerastvoreni pik: IH); 12.80 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 331 M+
M/z = 261 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 73
N-[[ 6-( 4- aminofeniQ- lH- indazol- 3- illlbutanamid
856 mg cinka u prahu se doda u 0.85 g N-[6-(4-nitrofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je opisan u Primeru 64, u 50 cm<3>acetatne kiseline, a nakon jedan sat se doda nova količina od 856 mg cinka i mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivni medijum se filtrira kroz sinte levak sa Celite pločom, a filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 100 cm<3>tetrahidrofurana i 100 cm<3>etil acetata, organska faza se ispere po redu sa 100 cm 3 zasićenog rastvora natri• j• um hidrogen karbonata i ■ sa 100 cm 3 zasi* ć'enog rastvora natrijum hlorida, zatim suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije 500 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm), uz eluiranje sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se
kombinuju i čvrsti deo se triturira u 20cm<3>dietil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 5 cm<3>dietil etra, a zatim suši (90 Pa; 45°C) da se dobije 200 mg N-[[6-(4-aminofenil)-lH-indazol-3-il]]butanamida u obliku žutih kristala koji se tope na 230 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5HZ: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 5.24 (širina s: 2H); 6.68 (širina d, J=8Hz: 2H); 7.27 (širok d; J=8.5Hz: IH); 7.42 (širina d, J=8Hz: 2H); 7.45 (širina s: IH); 7.76 (d, J=8.5Hz: IH); 10.26 (nerastvoreni pik: IH); 12.49 (širina s: IH).
PRIMER 74
N-[ 6-[ 4-( dimetilamino) fenill- l-[[ 2-( trimetilsilil) etoksi1metill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
785 mg 4-bromo-N,N-dimetilanilina, 646 mg natrijum karbonata, 10 cm3 vode i 196 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1 g N-[6-(4,4,5,5-
tetrametil[ 1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1 H-indazol-3-iljbutanamida, koji je opisan u Primeru 56, u 50 cm<3>dioksana. Nakon toga se medijum refluksuje 18 sati, zatim se dobijena mešavina ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu i doda se 75 cm<3>etil acetata i 75 cm<3>vode. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C) da se dobije 1.6 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobija se 170 mg N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.08 (s: 911); 0.84 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt. 2H); t, J=7Hz:2H); 2.98 (s: 6H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.71 (s. 2H) 6.85 (d, J=9Hz: 2H); 7.41 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.64 (d, J=9Hz: 2H); 7.82 (širina s: IH); 7.85 (d, J=8.5Hz: IH); 10.43 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 452 M<+>
M/z = 335 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 324 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6- f4-( dimetilamino) fenill- lH- indazol- 3- illbutanamid
2.3 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 170 mg N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 10 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 50 cm etil acetata, a organska faza se po redu ispere sa 50 cm zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 50 cm<3>natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko
magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 160 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 10 cm<3>dietil etra, izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 40 mg N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutih kristala koji se tope na 260 °C.
<!>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (širina t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 2.97 (s: 6H); 6.84 (širina d, J=8.5Hz: 2H); 7.31 (širina d, J=9Hz: IH); 7.51 (širina s: IH); 7.58 (širina d, J=8.5Hz: 2H); 7.78 (d, J=9Hz: IH); 10.27 (širina s: IH); 12.52 (širina s: IH).
PRIMER 75
2- Hloro- N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il) acetamid
5.1 g hloracetatnog anhidrida se doda u 5 g 6-hloro-lH-indazol-3-amina u 300 cm<3>toluena i mešavina se refluksuje 18 sati. Formirani precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa 20 cm toluena, a zatim sa 20 cm metilen hlorida i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 5.1 g 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida u obliku sivog praška koji se topi na 223 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 4.38 (s: 2H); 7.11 (dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.56 (širina s: IH); 7.84 (d, J=9Hz: IH); 10.87 (nerastvoreni pik: IH); 12.96 (nerastvoreni pik: IH).
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- iI)- 4- metil- l- piperazinacetamid
0.7 cm N-metilpiperazina se doda u 500 mg 2-Hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, koji je prethodno opisan, u 15 cm<J>dimetilformamida, reaktivni medijum se zagreva 2 sata na 140°C, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon toga se doda 50cm3 etil acetata i 50 cm<3>vode i organska faza se ispere sa 50cm zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije 0.53 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol/vodeni rastvor amonijaka (93/7/1 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatatak se prenese u 5 cm<3>dietil etra, izdvoji filtriranjem i suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 192 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-4-metil-l-piperazinacetamida u obliku praška bež boje koji se topi na 165 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 2.18 (s. 3H); 2.40 (nerastvoreni pik: 4H); 2.58 (nerastvoreni pik: 4H); 3.22 (s: 2H); 7.09 (širina d,
J=9Hz: IH); 7.53 (širina s: IH); 7.86 (d, J=9Hz: IH); 10.11 (širina s: IH); 12.83 (širina s: IH).
PRIMER 76
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- iQ- l- piperidinacetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, počevši sa 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm acetonitrila i 0.61 cm piperidina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, nakon toga se formirani precipitat izdvoji filtriranjem kroz sinter levak a kristali se, nakon premeštanja u metanol, prečiste hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u,m; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol (93/7
zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 5 cm<3>dietil etra, izdvoji filtriranjem i suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 447 mg N-[6-hloro-lH-indazol-3-iI)-l-piperidinacetamida u obliku belog praška koji se topi na 153 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): 1.42 (mt: 2H); 1.57 (mt: 4H); od 2.45 do 2.60 (mt: 4H); 3.17 (s: 2H); 7.08 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.52 (d,
J=2Hz: IH); 7.86 (d, J=9Hz: IH); 10.05 (širina s: IH); 12.82 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 77
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- 4- morfolinacetamid
Postupak je isti kao u Primeru 75, samo se počinje sa 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm 3 acetonitrila i 0.54 cm 3 morfolina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, a zatim se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2.7 kPa; 50 °C), a dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proiz&a^-s kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), zatim suše( fO:S'^ u^ QX^'''da se dobije 470 mg N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-4-morfolinacetarriida u* o£||ku belog praška koji se topi na približno 82-90 °C. " * .»»
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 2.58 (širina t, J=4Hz:
4H); 3.24 (s: 2H); 3.66 (širina t, J=4Hz: 4H); 7.09 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.53 (d,
J=2Hz: IH); 7.84 (d, J=9Hz: IH); 10.18 (nerastvoreni pik: IH); 12.83 (širina nerastvorenog pika: IH).
PRIMER 78
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- lH- l, 2, 4- triazol- l- acetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm<3>acetonitrila, 423 mg 1,2,4-triazola i 283 mg kalijum karbonata. Reaktivni medijum se refluksuje 4 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C i suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 190 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-lH-l,2,4-triazol-l-acetamida u obliku belog praška koji se topi na temperaturi iznad 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 5.27 (s: 2H); 7.10 (dd, J=9i 2Hz: IH); 7.55 (d, J=2Hz: IH); 7.84 (d, J=9Hz: IH); 8.03 (s: IH); 8.60 (s: IH); 11.00 (nerastvoreni pik: IH); 12.90 (nerastvoreni pik: IH).
DCI m/z = 294 [M+MH4]<+>
M/z = 277 [M+H]<+>
PRIMER 79
N-[ 6- hIoro- lH- indazol- 3- il)- 2-( cikloheksilainino) acetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm 3 acetonitri* la i 0.7 cm<3>ciklohsilamina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol/vodeni rastvor amonijaka (97/2.5/0.25 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, a ostatak se prenese u 20 cm dizopropiletra, izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 492 mg N-[6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-(cikloheksilamino)acetamida u obliku belog praška koji se topi na 170 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): od 1.00 do 1.35 (mt: 5H); 1.56 (mt: IH); 1.70 (mt: 2H); 1.84 (jako širina d, J=12Hz: 2H); 2.43 (mt: IH); 3.39 (s: 2H); 7.09 (dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.52 (d, J=1.5Hz: IH); 7.93 (d, J=9Hz: IH); 12.82 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 80
2- f( fenilmetil) aminol- N-( 6- hloro- lH- indazoI- 3- il) acetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm 3 acetonitrila i 0.67 cm<3>benzilamina. Reaktivni medijum se refluksuje 1 sat, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa 5 cm 3 acetonitrila i sa 5 cm 3 metilen hlorida, a zatim prečisti* hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol/vodeni rastvor amonijaka (97/2.5/0.25 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, ostatak se prenese u 20 cm diizopropil etra, izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 305 mg 2-[(fenilmetil)amino]-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida u obliku belog praška koji se topi na 156 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 3.39 (s: 2H); 3.79 (s: 2H); 7.09 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.26 (širina t, J=7Hz: IH); od 7.30 do 7.45 (mt: 4H); 7.53 (d, J=2Hz: IH); 7.89 (d, J=9Hz: IH); od 10.00 do 10.60 (jako širok nerastvoreni pik: IH); 12.82 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 81
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- lH- azepin- l- acetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm 3 acetonitrila i 0.69 cm3 heksametilenimina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, a ostatak se prenese u 10 cm<J>dizopropil etra, izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 670 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-lH-azepin-l-acetamida u obliku žute pene.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): od 1.50 do 1.75 (mt: 8H); 2.77 (t, J=5Hz: 4H) 3.36 (s: 2H); 7.09 (dd, J=9 i 2Hz: IH): 7.54 (d, J=2Hz: IH); 7.90 (d, J=9Hz: IH); 10.06 (nerastvoreni pik: IH); od 12.50 do 13.20 (širina nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 306 M+
PRIMER 82
N-( 6- hloro- lH- indazoI- 3- il)- l- piperazinacetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm<3>acetonitrila i 528 mg piperazina. Reaktivni medijum se refluksuje 1 sat, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) benzilamina. Reaktivni medijum se refluksuje 1 sat, a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa 5 cm<3>acetonitrila i sa 5 cm<3>metilen hlorida, a zatim prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol/vodeni rastvor amonijaka (97/2.5/0.25 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, ostatak se prenese u 20 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 305 mg 2-[(fenilmetil)amino]-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida u obliku belog praška koji se topi na 156 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 3.39 (s: 2H); 3.79 (s: 2H); 7.09 (dd, J= 9 i 2Hz: IH); 7.26 (širina t, J=7Hz: IH); od 7.30 do 7.45 (mt: 4H); 7.53 (d, J=2Hz: IH); 7.89 (d, J=9Hz: IH); od 10.00 do 10.60 (jako širok nerastvoreni pik: IH); 12.82 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 81
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- lH- azepin- l- acetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hIoro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm 3 acetonitrila i 0.69 cm<3>heksametilenimina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm), uz eluiranje sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, a ostatak se prenese u 10 cm 3 di*zopropil etra, izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 670 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-lH-azepin-l-acetamida u obliku žute pene.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): od 1.50 do 1.75 (mt: 8H); 2.77 (t, J=5Hz: 4H) 3.36 (s: 2H); 7.09 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.54 (d, J=2Hz: IH); 7.90 (d, J=9Hz: IH); 10.06 (nerastvoreni pik: IH); od 12.50 do 13.20 (širina nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 306 M+
PRIMER82
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- l- piperazinacetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm<3>acetonitrila i 528 mg piperazina. Reaktivni medijum se refluksuje 1 sat, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol/vodeni rastvor amonijaka (90/10/1 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, koncentruju pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 380 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-piperazinacetamida u obliku bele pene.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 2.49 (mt: 4H); 2.77 (mt: 4H); 3.19 (s: 2H); 7.10 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.55 (d, J=2Hz: IH); 7.86 (d, J=9Hz: IH); 10.10 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 293 M<+>
M/z = 99 [CsHuEVT
PRIMER 83
N-( 6- hiloro- lH- indazol- 3- il)- 2-[[ 3-( dimetilamino) propillamino1acetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm<3>acetonitrila i 0.77 cm<3>3-(dimetilamino)propilamina. Reaktivni medijum se refluksuje 3 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol/vodeni rastvor amonijaka (90/10/1 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, koncentruju pod sniženim pritiskom a zatim suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 300 mg N-(6-hiloro-lH-indazol-3-il)-2-[[3-(dimetilamino)propil]amino]acetamida u obliku svetio smeđe pene.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 1.69 (mt: 2H); 2.11 (s: 6H); 2.28 (t, J=7Hz: 2H); 2.60 (širina t, J=7Hz: 2H); 3.35 (s: 2H); 7.08 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.53 (d, J=2Hz: IH); 7.89 (d, J=9Hz: IH); od 12.00 do 13.00 (vrlo širok nerastvoreni pik: IH).
EI: m/z = 309 M<+>
PRIMER 84
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- iI) tiomorfolin- 4- acetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm<3>acetonitrila i 0.62 cm<3>tiomorfolina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, formirani precipitat se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); a zatim suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 560 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)tiomorfolin-4-acetamida u obliku bledo žute pene.
"H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 2.70 (mt: 4h); 2.83 (mt: 4H); 3.27 (s: 2H); 7.10 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.54 (d, J=2Hz: IH); 7.82 (d, J=9Hz: IH); 10.16 (nerastvoreni pik: IH); od 12.60 do 13.10 (širina nerastvorenog pika: IH).
EI m/z = 310 M<+>
M/z =116 [C5CH10NS]<+>
PRIMER 85
N-( 6- hloro- lH- mdazol- 3- il)- l- pirolidinacetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm<3>acetonitrila i 0.51 cm<J>pirolidina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol/vodeni rastvor amonijaka (95/5/1 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 440 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-pirolidinacetamida u obliku bledo žutog praška koji se topi na 168°C
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.76 (mt: 4H); 2.64 (mt: 4H); 3.35 (s: 2H); 7.09 (dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.53 (d, J=2Hz: IH); 7.84 (d, J=9Hz: IH); 10.13 (nerastvoreni pik: IH); od 12.50 do 13.10 (jako širok nerastvoreni pik:
IH).
PRIMER 86
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- 2-[ f2-( dimetilamino) etil] aminolacetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm 3 acetonitrila i 0.68 cm 3 N,N-dimetiletilendiamina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60pm; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol/vodeni rastvor amonijaka (95/5/1 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, koncentruju pod sniženim pritiskom a zatim suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 113 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-[[2-
(dimetilamino)etil]amino]acetamida u obliku bele čvrste supstance koja se topi na 104
°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 2.15 (s: 6H); 2.34 (t, J=6Hz: 211); 2.66 (t, J=6Hz: 2H); 3.40 (s: 2H); 7.08 (širina dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.52 (širina s: IH); 7.90 (d, J=9Hz: IH); od 9.50 do 10.30 Oako širok nerastvoreni pik: IH); 12.81 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER87
N-( 64iloro- lH- indazol- 3- il)- l- ciklopropilaminoacetamid trifluoroacetat
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm<3>acetonitrila i 0.45 cm<3>ciklopropilamina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm) uz eluiranje sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 300 mg proizvoda koji je i dalje onečišćen, a koji se prečisti sa HPLC. Nakon koncentracije frakcija koje sadrže očekivani proizvod i sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C), dobija se 140 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-ciklopropilaminoacetamid trifluoroacetata u obliku belog praška koji se topi na 218
°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): od 0.70 do 0.95 (mt: 4H); 2.82 (mt: IH); 4.15 (s: 2H); 7.14 (širina dd, J=9 i 2Hz: IH); 7.58 (širina s: IH); 7.86 (d, J=9Hz: IH); 9.14 (nerastvoreni pik: 2H); 11.08 (nerastvoreni pik: IH); 12.98 (širina s: IH).
PRIMER 88
N-( 6- hloro- lH- indazol- 3- il)- 2-( 2- dietilaminoetilamino) acetamid tris-( trifluoroacetat)
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 500 mg 2-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida, 15 cm<3>acetonitrila i 0.86 cm<3>N,N-dietiletilendiamina. Reaktivni medijum se refluksuje 2 sata, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); sirovi proizvod se prečisti sa HPLC (Kromasil kolona; C8, 7 um; dužina 350 mm, dijametar 60 mm, eluant: acetonitril/voda (20/80 zapreminski) uz 0.1% trifluoroacetatne kiseline; brzina protoka 125 cm<J>/minut). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju, koncentruju pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a zatim suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 870 mg N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-(2-dietilaminoetilamino)acetamid tris-(trifluoroacetata) u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 160 °C.
'H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO-d6, uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD-d4. na temperaturi od 363 K 8 u ppm): 1.24 (t, J=7.5Hz: 6H); 3.23 (q, J=7.5Hz: 4H); 3.47 (mt: 4H); 4.16 (s: 2H); 7.12 (širina d; J=8.5Hz: IH); 7.58 (širina s: IH); 7.87 (d, J=8.5Hz: IH).
PRIMER 89
N- f5, 6- difenil- l- f[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3- illbutanamid
1.12 g fenilboratne kiseline, 1.55 g natrijum karbonata u 40 cm<J>vode i 463 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1 g N-[5,6-dibromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je opisan u Primeru 70, u 150 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 100 cm etil acetata i sa 100 cm vode, a nakon toga filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji i ispere sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida, faze se ponovo razdvoje i organska faza izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 2.6 g sirovog prozvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) a zatim suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 1.4 g N-[5,6-difenil-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.06 (s: 9H); 0.86 (t, J=8Hz: 2H); 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.42 (širina t, J=7Hz: 2H); 3.59 (t, J=8Hz: 2H); 5.74 (s: 2H); od 7.05 do 7.35 (mt: 10H); 7.71 (s: IH); 7.89 (s: IH); 10.57 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 485 M<+>
M/z = 368 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 357 [M-C6H12OSi]<+>
N-[ 5, 6- difenil- lH- indazoI- 3- illbutanamid
17.2 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida, u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 1.5 g N-[5,6-difenil-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 40 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 75 cm<3>etil acetata i organska faza se ispere sa 75 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C) da se dobije 1.5 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60pm; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat
(60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); proizvod, koji je i dalje onečišćen, prečisti se sa HPLC (Hvpersil kolona; Ci8, 5um; dužina 250 mm, dijametar 21 mm, eluant: metanol/voda (70/30 zapreminski) uz 0.1% trifluoroacetatne kiseline; brzina protoka 10 cm /minut); frakcije koje sadrže očekivani proizvod se koncentruju do sušenja, nakon čega se ostatak prenese u 10 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 2x5 cm<3>diizopropil etra i suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 100 mg N-[5,6-difenil-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belih kristala koji se tope na 210 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); od 7.00 do 7.30 (mt: 10H); 7.40 (s: IH); 7.82 (s: IH); 10.43 (širina s: IH); 12.75 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 90
N- f6- hloro- 5-( 4- metilfenil)- l- f[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 62, koristeći kao početni materijal lg N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi])metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je opisan u Primeru 58, u 50 cm<3>dioksana, 456 mg 4-metilfenilboratne kiseline, 560 mg natrijum karbonata, 20 cm<3>destilovane vode i 155 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Mešavina se refluksuje 90 minta, a zatim ostavi da ponovo postigne temperataturu od 20 °C, reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom, a nakon toga se u filtrat doda 60 cm<J>etil acetata. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, ispere sa 30 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida a zatim suši preko magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45 °C), se dobija 880 mg N-[6-hloro-5-(4-metilfcnil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku beličastog praška.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.93 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.64 (mt: 2H); 2.39 (s: 3H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); 7.30 (mt: 4H); 7.87 (s: IH); 7.99 (s: IH); 10.59 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 457 M<+>
M/z = 340 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 329 [M-C6H12OSi]<+>
N- f6- hloro- 5-( 4- metilfenil)- lH- indazol- 3- il1butanamid
11.4 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 870 mg N-[6-hloro-5-(4-metilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 20 cm tetrahidrofurana. Nakon toga se medijum refluksuje 20 sati, a zatim se mešavina ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu i doda se 20 cm 3 etil acetata; organska faza se ispere sa 2 x 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata a zatim sa 2 x 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 10 cm<3>dietil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak a zatim suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 195 mg N-[6-hloro-5-(4-metilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku praška bež boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 6 u ppm): 0.93 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); od 2.30 do 2.50 (mt: 2h); 2.38 (s: 3H); 7.28 (mt: 4H), 7.64 (s: IH); 7.81 (s: IH); 10.45 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 327 M<+>
M/z = 257 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 91
N- f6-[ 4-( fenilmetoksi) fenil1- 5- fenil- l- ri2-( trirnetilsilil) etoksilmctill- lH-indazol- 3- illbutanamid
306 mg fenilboratne kiseline, 427 mg natrijum karbonata u 30cm<3>vode i 248 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1 g N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fneil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen u Primeru 63, u 100 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se 100 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>vode i reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Nakon razdvajanja faza organska faza se izdvoji, po redu ispere sa 100 cm 3 vode i sa 100 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum
sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 2.5 g ulja koje se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1 g N-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-5-fenil-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.06 (s: 9H); 0.84 (t, J=8Hz: 2H); 0.94 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.40 (širina t, J=7Hz: 2H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.09 (s: 2H); 5.71 (s: 2H); 6.92 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.00 do 7.55 (mt: 10H); 7.08 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.66 (s: IH); 7.85 (s. IH); 10.54 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 591 M<+>
M/z = 474 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
N-[ 5- fenil- 6- f4-( fenilmetoksi) fenill- lH- indazol- 3- illbutanamid
10.1 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida, u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1 g N-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-5-fenil-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 40 cm tetrahidrofurana i
mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 75 cm etil acetata i organska faza se po redu ispere sa 100 cm3 zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 2 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 650 mg N-[5-fenil-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 5.08 (s. 2H); 6.91 (d, J=8.-5Hz: 2H); od 7.05 do 7.55 (mt: 10H); 7.09 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.36 (s: IH); 7.80 (s: IH); 10.42 (širina s: IH); 12.70 (širina s: IH).
EI m/z = 461 M<+>
M/z = 300 [391-C4H6CH2]<+>
N- f5- fenil- 6-( 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
10 cm<3>trimetilsilil jodida se doda u 650 mg N-[5-fenil-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lFI-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno dobijen i mešavina se refluksuje 3 sata. Doda se 3 cm<3>metanola i reaktivni medijum se refluksuje 15 minuta a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 75 cm<3>etil acetata i ispere sa 2 x 50 cm<J>10% rastvora natrijumtiosulfata, a zatim sa 50 cm<3>vode i sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 0.6 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 10 cm diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 5 cm etil
acetata i sa 5 cm<3>dietil etra, a zatim suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 200 mg N-[5-fenil-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida koji se topi na 220 °C. 'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7Hz: 2H) 6.63 (d, J=8Hz: 2H); 6.94 (d, J=8Hz: 2H); 7.09 (širina d, J=7.5Hz: 2H); od 7.15 do 7.30 (mt: 3H); 7.33 (s: IH); 7.77 (s: IH); 9.40 (nerastvoreni pik: IH); 10.40 (širina s: IH); 12.67 (nerastvoreni pik: IH).PRIMER 92 N-[ 6- hloro- 5-( 4, 4, 5, 5- tetrametHn, 3, 21dioksaborolan- 2- il)- l-[ 2- ( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3- illbutanamid5.11 g bis(pinakolato)diborana, 277 mg bis(dibenzilidenaceton)paladijuma, zatim 2.48 g kalijum acetata i, na kraju, 330 mg tricikloheksilfosfina se doda u 7.5 g N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, opisanog u Primeru 58, u 225 cm<3>dioksana. Medijum se refluksuje 18 sati, a nakon toga se dobijena mešavina ostavi da ponovo dostigne sobnu temepraturu i doda se 100 3*3 cm etil acetata i 100 cm vode. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, i• spere sa 100 cm 3 vode, sa 100 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C) da se dobije 11.2 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C); dobija se 6.16 g N-[6-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku ulja oranž boje. Sirovi proizvod se koristi direktno.
N-[ 6- hloro- 5-( 4- nitrofenil)- l-[[ 2-( trimetilsiiil) etoksilmetill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
246 mg 4-bromonitrobenzena, 1.2 g natrijum karbonata u 20 cm<3>vode i 365 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 2 g N-[6-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 100 cm dioksana. Nakon toga se medijum refluksuje 20 sati, a zatim se dobijena mešavina ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu pa se doda 100 cm etil acetata i 100 cm vode. Reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom i nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, i* spere sa 100 cm 3 dvode, sa 100 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (85/15 zapreminski). Frakcije koje
sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobija se 690 mg N-[6-hloro-5-(4-nitrofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutih kristala.
<!>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.92 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.62 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 5.72 (s: 2H); 7.74 (d, J=8.5Hz: 2H) 8.01 (s. IH); 8.09 (s: IH) 8.35 (d, J=8.5Hz: 2H); 10.70 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 488 M<+>
M/z = 371 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 369 [M-C6H12OSi]<+>
M/z = 73 [Si(CH3)3]<+>
N-[ 6- hloro- 5-( 4- piridil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
36-8 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 3 g N-[6-hloro-5-(4-nitrofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 135 cm tetrahidrofurana. Nakon toga se medijum refluksuje 18 sati, a zatim ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu, pa se doda 10 cm etil acetata i 75 cm zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, ispere sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 100 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 35 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak, a zatim ispere sa 2 x 20 cm<3>diizopropil etra. Nakon sušenja (90 Pa; 50°C), dobija se 88 mg N-[6-hloro-5-(4-piridil)-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku žutih kristala koji se tope na 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.92 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.62 (mt: 2H); 2.37 (t, J=7Hz: 2H); 7.73 (d, J=8Hz: 2H); 7.72 (s: IH); 7.96 (s: IH); 8.34 (d, J=8Hz: 2H); 10.58 (širina s: IH); od 12.50 do 13.20 (jako piroko nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 93
N-[ 5-( 4- aminofeniI)- 6- hioro- lH- indazol- 3- illbutanamid
845 mg cinka u prahu se doda u 0.93 g N-[6-hloro-5-(4-piridil)-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 50 cm<J>acetatne kiseline, a zatim se nakon 1 sat doda novih 845 mg cinka; reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa
Celite pločom i filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 100 cm<3>etil acetata i 75 cm<3>vode i nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, ispere po redu sa 75 cm<3>vode i sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 480 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i čvrsti deo se triturira u 10 cm<3>ddietil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 5 cm<3>dietil etra, a zatim suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 110 mg N-[5-(4-aminofenil)-6-hloro-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku čvrste supstance oker boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.92 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.36 (t, J=7Hz: 2H); 5.21 (nerastvoreni pik: 2H); 6.63 (d, J=8Hz: 2H); 7.06 (d, J=8Hz: 2H); 7.58 (s: IH); 7.72 (s: IH); 10.42 (širina s: IH); 12.71 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 328 M<+>
M/z = 284 [M-C3H6]<+>
M/z = 258 [M-C4CH60]<+>
PRIMER94
N-[ 6- hloro- 5-( 4- etilfenin- l-[[ 2-( trimetilsilinetoksi1metill- lH- indazol- 3-
illbutanamid
504 mg 4-etilfenilboratne kiseline, 664 mg natrijum karbonata u 20 cm<3>destilovane vode i 202 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1 g N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, opisan u Primeru 58, u 75 cm<3>dioksana. Mešavina se refluksuje 18 sati, a zatim ostavi da temperatura ponovo dostigne sobnu temperaturu pa se doda 75 cm etil acetata i 50 cm vode i reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Filtrat se izdvoji razdvajanjem faza i organska faza se ispere po redu sa 50 cm 3 vode, sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a zatim suše (90 Pa; 50 °C) da se dobije 1.1 g N-[6-hloro-5-(4-etilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.05 (s: 9H) 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.93 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.26 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.64 (mt: 2H); 2.39 (t,
J=7Hz: 2H); 2.69 (q, J=7.5Hz: 2H); 3.55 (t, J=8Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); 7.33 (mt: 4H); 7.89 (s: IH); 8.00 (s: IH); 10.64 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 471 M<+>
M/z = 354 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 343 [M-C5HI2OSi]<+>
N-[ 6- hIoro- 5-( 4- etilfenii)- lH- indazol- 3- illbutanamid
14 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1.1 gN-[6-hloro-5-(4-etilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida (serija P-31335-046-2), koji je prethodno opisan, u 50 cm<3>tetrahidrofurana. Nakon toga se medijum refluksuje 18 sati, a zatim ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu i doda se 75 cm<3>etil acetata; organska faza se ispere sa 2 x 100 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata a zatim sa 75 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 20 cm<J>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 2 x 10 cm<3>diizopropil etra. Nakon sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C), dobija se 440 mg N-[6-hloro-5-(4-etilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belih kristala koji se tope na 240 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.92 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.24 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.62 (mt: 2H); 2.37 (t, J=7Hz: 2H); 2.67 (q, J=7.5Hz: 2H); 7.31 (mt: 4H); 7.64 (s: IH); 7.82 (s: IH); 10.48 (nerastvoreni pik: IH); 12.80 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 95
N- r6- hloro- 5-[ 4-( fenilmetoksi) fenin- l- f[ 2-( trimetilsilinetoksilmetill- lH-indazol- 3- ill butanamid
1.54 g 4-benziloksifenilboratne kiseline, 1.32 g natrijum karbonata u 20 cm vode i 404 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 2 g N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je opisan u Primeru 58, u 100 cm dioksana. Mešavina se refluksuje 18 sati, a onda ostavi da temperatura ponovo postigne sobnu temperaturu pa se doda 75 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>vode i reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji i ispere po redu sa 100 cm<3>vode, a zatim sa 75 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, faze se ponovo razdvoje, organska faza
se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 4.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 50 cm<3>cikloheksana, izdvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 2 cm<J>cikloheksana i suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C) da se dobije 2.35 g N-[6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku belih kristala koji se tope na 130°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.06 (s: 9H); 0.84 (t, J=8Hz: 2H); 0.92 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7Hz: 2H); 3.54 (t, J=8Hz: 2H); 5.18 (s: 2H); 5.69 (s. 2H); 7.11 (d, J=8.5Hz: 2H) od 7.30 do 7.55 (mt: 5H); 7.35 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.86 (s: IH); 7.98 (s: IH); 10.61 (nerastvoreni pik: IH).
N-[ 6- hloro- 5- f4-( fenilmetoksi) fenill- lH- indazol- 3- illbutanamid
25.1 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1.1 g N-[6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 50 cm<3>tetrahidrofurana. Nakon toga se medijum refluksuje 18 sati i dobijena mešavina se ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu i doda se 100 cm<3>etil acetata; organska faza se ispere sa 2 x 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Nakona razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 30 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 2 x 20 cm<3>diizopropil etra. Nakon sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50 °C), dobija se 1.3 g N-[6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku belih kristala koji se tope na 230 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.93 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.37 (t, J=7Hz: 2H); 5.18 (s: 2H); 7.11 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.35 (d, J=8.5Hz: 2H) 7.37 (mt: IH); 7.44 (širina t, J=7.5Hz: 2H); 7.51 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 7.64 (s: IH); 7.81 (s: IH); 10.48 (širina s: IH); 12.80 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 96
N-[ 6- hloro- 5-( 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
20 cm tetrametilsililjodida se doda u 1.1 g N-[6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen u Primeru 95, i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se 30 cm<3>metanola i reaktivni medijum se refluksuje 30 minuta, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 100 cm 3 etil acetata i 100 cm 3 vode, a organska faza se ispere sa 2 x 75 cm<3>10% rastvora natrijum tiosulfata a zatim sa 70 cm<3>vode i 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 20 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 3 x 10 cm<3>diizopropil etra a zatim suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 210 mg N-[6-hloro-5-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog praška.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.92 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.62 (mt. 2H); 2.37 (t,J=7Hz: 2H); 6.84 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.21 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.61 (s: IH); 7.77 (s: IH); 9.57 (nerastvoreni pik: IH); 10.45 (širina s: IH); 12.76 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 329 M<+>
M/z = 259 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 97
N- r5, 6- bis[ 4-( fenilmetoksi) fenilV14r2-( trirnetilsilil) etoksilmetill- lH-indazol- 3- ill butanamid
1.9 g 4-benziloksifenilboratne kiseline, 1.63 g natrijum karbonata u 20 cm<3>destilovane vode i 500 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1.35 g N-[5,6-dibromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, kako je opisano u Primeru 70, u 100 cm 3 dioksana. Mešavina se refluksuje 18 sati, a zati• m ostavi • da temperatura ponovo postigne sobnu temperaturu pa se doda 100 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>vode i reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 100 cra<J>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, faze ponovo razdvoje, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 4.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i suše (90 Pa; 50 °C) da se dobije 1.96 g N-[5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku opranž ulja čistoće 70% koje se koristi bez naknadnih modifikacija u narednoj fazi.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.06 (s: 9H); 0.85 (t, J=8Hz: 2H); 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H) 1.66 (mt: 2H); 2.41 (širina t, J=7Hz: 2H); 3.57 (t,
J=8Hz: 2H); 5.10 (mt: 4H); 5.71 (širina s; 2H); od 6.90 do 7.00 (mt: 4H), 7.04 (d, J=8.5Hz: 2H) 7.11 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.30 do 7.55 (mt: 10H); 7.64 (s: IH); 7.81 (s: IH); 10.55 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 697 M<+>
M/z = 580 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 91 [M-C6H12OSi]<+>
N-[ 5, 6- bis f4-( fenilmetoksi) fenill- lH- indazol- 3- il| butanamid
16.3 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1.9 g N-[5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 100 cm<3>tetrahidrofurana. Nakon toga se medijum refluksuje 18 sati, a zatim ostavi da ponovo postigne sobnu temperaturu i doda se 100 cm<3>etil acetata; organska faza se ispere sa 2 x 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 25 cm diizopropil etra, izdvoji filtriranjem na sinter levku i ispere sa 2 x 20 cm<J>diizopropil etra. Nakon sušenja pod sniženim pritiskom (90 Pa; 50°C), dobija se 700 mg N-[5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku belih kristala koji se tope na 140 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 311) 1.65 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 5.08 (širina s: 4H); od 6.85 do 7.00 (mt: 4H); 7.01 (d, J=9Hz: 2H) 7.09 (d, J=9Hz: 2H); od 7.30 do 7.55 (mt: 10H); 7.33 (s. IH); 7.74 (s: IH); 10.39 (širina s: IH); 12.67 (širina s: IH).
PRIMER98
N-[ 5, 6- bis( 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- iIlbutanamid
10cm<3>trimetilsilil jodida se doda u 700 mg N-[5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen u Primeru 97 i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se 30 cm<3>metanola i reaktivni medijum se refluksuje 15 minuta a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 75 cm<3>etil acetata i organska faza se ispere sa 2 x 75 cm<3>10% rastvora natrijum tiosulfata, a zati• m sa 75 cm 3 zasi•ćenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 900 mg sirovog proizvoda
koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 20 cm 3 diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 3 cm 3 etil acetata, zatim sa 2 x 10 cm<3>diizopropil etra i suši (90 Pa; 45°C) da se dobije 220 mg N-[5,6-bis(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog praška koji se topi na 180
°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7Hz: 2H); od 6.55 do 6.70 (mt: 4H); 6.86 (d, J=9Hz: 2H); 6.94 (d, J=9Hz: 2H); 7.28 (s: IH); 7.68 (s: IH); 9.34 (nerastvoreni pik: 2H); 10.36 (širina s: IH); 12.60 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 99
N- r5-( 3- furil)- 6- f4-( fenilmetoksi) fenill4- ff2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH-indazol- 3- ill butanamid
353 mg 3-furilboratne kiseline, 624 mg natrijum karbonata u 25 cm vode i 311 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1.25 g N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen u Primeru 63, u 125 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se 100 cm etil acetata i 75 cm vode i reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere po redu sa 75 cm<3>vode i sa 75 cm<J>zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 2.6 g ulja koje se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1 g N-[5-(3-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku kristala krem boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.07 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H), 3.55 (t, J=8Hz: 2H); 5.15 (s: 2H) 5.68 (s: 2H) 6.07 (mt: IH); 7.04 (d, J=8.5Hz: 2H) 7.19 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.30 do 7.55 (mt: 6H); 7.55 (t, J=2Hz: IH); 7.61 (s: IH); 7.91 (s: 1H)10.53 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 581 M<+>
M/z = 464 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
N-[ 5-( 3- furil)- 6- f4-( feniImetoksi) fenin- lH- indazol- 3- illbutanamid
10.3 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1 g N-[5-(3-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 75 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 75 cm<3>etil acetata i organska faza se ispere po redu sa 100 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidorgen karbonata i sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.4 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 530 mg N-[5-(3-furil)-6-f4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3h); 1.68 (mt: 2FI); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 5.15 (s: 2h) 6.07 (širina s: lh); 7.02 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.20 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.30 do 7.60 (mt: 6H); 7.31 (s: 2H); 7.86 (s: IH); 10.36 (nerastvoreni pik: IH); 12.66 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 451 M<+>
M/z = 381 [M-C4H60]<+>
N-[ 5-( 3- furil)- 6-([ 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- il] butanamid
10 cm<3>trimetilsilil jodida se doda u 500 mg N-[5-(3-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se 25 cm metanola i reaktivni medijum se refluksuje 10 minuta, a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 75 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>tetrahidrofurana, a organska faza se zatim i• spere sa 2 x 100 cm 3 10% rastvora natrijum tiosulfata a zatim sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije 950 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 5 cm<3>etil acetata, izdvoji filtriranjem, ispere sa 1 cm<3>etil acetata, a zatim sa 20 cm<3>dietil etra i suši (90 Pa; 45°C) da se dobije 10 mg N-[5-(3-furil)-6-([4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belog praska koji se topi na 185°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 6.07 (širina s: IH); 6.75 (d, J=8.5Hz; 2H); 7.06 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.27 (širina s: 2H); 7.52 (mt: IH); 7.83 (s: IH); od 9.40 do 9.65 (nerastvoreni pik: IH); 10.33 (nerastvoreni pik: III): od 12.50 do 12.75 (nerastvoreni pik: IH).
DCI m/z = 362 [M+H]<+>
PRIMER 100
N-[ 5-( 4- etiIfenil)- 6- f4-( fenilmetoksi) fenill- l- ff2-( trirnetiIsilinetoksilmetill-
lH- indazol- 3- inbutanamid
379 mg 4-etilfenilboratne kiseline, 428 mg natrijum karbonata u 30 cm<3>vode i 259 mg tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma se doda u 1 g N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen u Primeru 63, u 100 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se lOOcm<3>etil acetata i 100 cm<3>vode i reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, ispere po redu sa 75 cm 3 vode i sa 75 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.7 g ulja koje se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 850 mg N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku sivih kristala.
<!>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.07 (s: 9H);0;84 (t, J=8Hz: 2H); 0.94 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.18 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 2.58 (q, J=7.5Hz: 2H); 3.57 (t, J=8Hz: 2H); 5.10 (s: 2H); 5.70 (s: 2H); 6.93 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.02 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.09 (d, J=yHz: 2H); 7.11 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.30 do7.50 (mt: 5H); 7.63 (s: IH); 7.82$: IH); 10.50 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 619 M<+>
M/z = 502 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 91 [C6H5CH2]<+>
N-[ 5-( 4- etiIfeniI)- 6-[ 4-( fenilmetoksi) fenill- lH- indazol- 3- illbutanamid
8.3 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 850 mg N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 50
cm 3 tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 75 cm<3>etil acetata i organska faza se po redu ispere sa 2 x 100 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.5 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 660 mg N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku sivih kristala.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.17 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 2.58 (q, J=7.5Hz: 2H); 5.08 (s: 2H); 6.90 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.00 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.08 (d, J=8.5Hz: 4H); od 7.30 do 7.50 (mt: 5H); 7.34 (s: IH); 7.76 (s: IH); 10.36 (nerastvoreni pik: IH); 12.66 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 489 M<+>
M/z = 419 [M-C4H60]<+>
N-[ 5-( 4- etilfenil)- 6-( 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
10 cm trimetilsilil jodida se doda u 600 mg N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se 30 cm metanola i reaktivni medijum se refluksuje 5 minuta a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 100 cm<3>etil acetata, a organska faza se ispere sa 2 x 100 cm<3>10% rastvora natrijum tiosulfata a zatim sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije 600 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 15 cm 3 diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 5 cm 3 etil acetata, a zatim sa 10 cm<3>diizopropil etra i suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 180 mg N-[5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku kristala krem boje koji se tope na 225 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.17 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 2.58 (q. J=7.5Hz: 2H); 6.65 (d, J=8.5Hz: 2H); 6.95 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.00 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.08 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.31 (s: IH); 7.74 (s: IH); 9,36 (nerastvoreni pik: IH); 10.35 (širina s: IH); 12.61 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 101
N45-( 3- piridil)- 644-( fenilmetoksi) fenill- 14f2- qrimetilsiIinetoksnmetill-
lH- indazol- 3- iUbutanamid
371 mg 3-piridildietilborana, 428 mg natrijum karbonata u 30 cm vode i 258 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1 g N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen u Primeru 63, u 100 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se 100 cm 3 etil acetata i 100 cm 3 vode i reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, po redu ispere sa 75 cm vode i sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.6 g ulja koje se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 700 mg N-[5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0-05 (s: 9H); 0.85 (t,
J=8Hz: 2H) 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.42 (t. J=7Hz: 2H); 3.58 (t, J=8Hz: 2H); 5.11 (s: 2H); 5.73 (s: 2H); 6.96 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.10 (d, J=8.5Hz: 2H); od 7.30 do 7.55 (mt: 5H); 7.31 (širina dd, J=7.5 i 5Hz: IH); 7.50 (ddd, J=7.5 - 2.5 i 2Hz: IH); 7.72 (s: IH); 7.92 (s: IH); 8.31 (širina d, J=2.5Hz: IH); 8.43 (dd, J= 5 i 2Hz: IH);
10.57 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 592 M<+>
M/z = 475 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 91 [C6H5CH2]<+>
N-[ 5-( 3- piridil)- 6-[ 4-( feniImetoksi) fenill- lH- indazol- 3- il1butanamid
7.1 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 700 mg N-[5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 50 cm 3 tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 75 cm<3>etil acetata i organska faza se po redu ispere sa 2 x 75 cm 3 zasi•ćenog rastvora natrijum hidrogen karbonata a zatim sa 50 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 850 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod
se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 460 mg N-[5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku kristala krem boje.
<!>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H) 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 5.08 (s: 2H); 6.93 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.09 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.29 (širina dd, J=7.5 i 4.5 Hz: IH); od 7.30 do 7.55 (mt. 6H);7.40 (s: IH); 7.86 (s: IH); 8.28 (širina d, J=2Hz: IH); 8.41 (dd, J=4.5 i 2Hz: IH); 10.42 (nerastvoreni pik: IH); 12.76 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 462 M<+>
M/z = 392 [M-C4CH60]<+>
N-[ 5-( 3- piridil)- 6-( 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- iIlbutanamid
10 cm<3>trimetilsilil jodida se doda u 460 mg N-[5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan i mešavina se refluksuje 18 sati. Nerastvoreni materijal se izdvoji filtriranjem, ispere sa 2 x 20 cm dietil etra i prenese u 50 cm tetrahidrofurana i 25 cm etil acetata i organska faza se ispere sa 2 x 100 cm<3>10% rastvora natrijm tiosulfata, suši preko magnezijum sulfata, filtrira a zatim koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije 330 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje
sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 10 cm diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 3 x 5 cm diizopropil etra, sa 5 cm<3>etil acetata, a zatim sa 10 cm<J>diizopropil etra i suši (90 Pa;
45 °C) da se dobije 90 mg N-[5-(3-piridil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku kristala bež boje koji se tope na 165 °C. 'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); •, E66 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 6,66 (d, J=8.5Hz: 2H); 6.96 (d, J=8.5Hz: 2H); •r57:30fdd,,J.=7.5 i 4.5Hz: IH); 7.38 (s: IH); 7.49 (dt, J=7.5 i 2Hz: IH); 7.85 (s: IH);. 8.28 (d, J=2Hz: IH); 8.41 (dd, J=4.5 i 2Hz: IH); 9.46 (nerastvoreni pik: IH); 10.45 (nerastvoreni pik: IH); 12.74 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 102
N- r5-( 2- furil)- 6- 14-( fenilmetoksi) fenill- 14f2-( trimetilsiIil) etoksilrnetill- lH-indazol- 3- illbutanamid
353 mg 2-fluoroboratne kiseline, 624 mg natrijum karbonata u 25 cm<3>vode i 311 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1.25 g N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen u Primeru 63, u 125 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 18 sati, nakon toga
se doda 611 mg 2-furan-2-il-4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksaborolana i zagrevanje nastavi 4 sata pod refluksom. Nakon toga se doda 75 cm etil acetata i 75 cm vode i reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje,
organska faza se izdvoji, ispere sa 75 cm vode, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 2 g ulja koje se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60pm; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (75/25 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.20 g N-[5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku čvrste supstance bež boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.82 (t,
J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7Hz: 2H); 3.55 (t,
J=8Hz: 2H); 5.17 (s: 2H); 5.61 (d, J=3.5Hz: IH); 5.68 (širina s: 2H); 6.38 (dd, J=3.5 i
1.5Hz: IH); 7.07 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.19 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.36 (širina t, J=7.5Hz:
IH); 7.43 (širina t, J=7.5Hz: 2H); 7.50 (širina d, J=7.5Hz: 2H); 7.59 (s: IH); 7.61 (d, J=1.5Hz: IH); 8.20 (s: IH); 10.58 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z =581 M<+>
M/z = 464 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 91 [C6H5CH2]<+>
N-[ 5-( 2- furil)- 6- f4-( fenilmetoksi) fenill- lH- indazol- 3- iIlbutanamid
12.4 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu
se doda u 1.20 g N-[5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 50
cm 1 tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 75 cm<3>
etil acetata, a organska faza se po redu ispere sa 2 x 50 cm<3>zasićenog rastvora s&cf". natrijum hidrogen karbonata i sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorid* Faze se razdvoje, organska faza<s.e>jjjj^vgji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.5 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se suši (90 Pa; 45
°C) da se dobije 750 mg N-[5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H);
1.68 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 5.16 (s: 2H); 5.60 (d, J=3.5Hz: IH); 6.37 (dd,
J=3.5 i 1.5Hz: IH); 7.06 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.20 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.28 (s: IH); 7.36
(širina t, J=7.5Hz: 1FI); 7.43 (širina t, J=7.5Hz: 2FI); 7.51 (širina d, J=7.5Hz: 211);
7.59 (širina s: IH); 8.15 (s: IH); 10.44 (nerastvoreni pik: IH); 12.73 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 451 M<+>
M/z = 381 [M-C4CH20]<+>
N- f5-( 2- furil)- 6-( 4- hidroksifenil)- lH- indazol- 3- illbutanamid
10 cm<3>trimetilsilil jodida se doda u 750 mg N-[5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida, koji je prethodno opisan i mešavina se refluksuje 18 sati. Doda se 40 cm metanola i reaktivni medijum i mešavina se refluksuju 10 minuta a zatim koncentruju do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 75 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>tetrahidrofurana, a organska faza se ispere sa 2 x 75 cm 10% rastvora natrijum tiosulfata a zatim sa 75 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije 700 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 2.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 3 cm<3>etil acetata, izdvoji filtriranjem, ispere sa 2 cm<3>etil acetata, zatim sa 15 cm<3>diizopropil etra i suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 10 mg N-[5-(2-furil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku belih kristala koji se tope na 190 °C.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7Hz: 2H); 5.58 (d, J=3.5Hz: IH); 6.38 (dd, J=3.5 i 1.5Hz: IH); 6.80 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.08 (d, J=8.5Hz: 2H); 7.26 (s: IH); 7.59 (širina s: IH); 8.14 (s: IH); 9.54 (nerastvoreni pik: IH); 10.44 (nerastvoreni pik: IH); 12.70 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 103
N-( 5- bromo- 6- hIoro- 7- nitro- lH- indazol- 3- il) butanamid
418 mg azot tetrafluoroborata se doda u 4 g N-[5-bromo-6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida, opisan u Primeru 58, u 50 cm<3>acetonitrila na 0°C i mešavina se meša 4 sata. U reaktivni medijum se doda 200 cm 3 etil acetata i 100 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organska faza se ispere sa 2 x 40 cm zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata a zatim sa 40 cm 3 zasi* ć r enog rastvora natri* j•um hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 840 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje
sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) a zatim suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 20 mg N-(5-bromo-6-hloro-7-nitro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku žute čvrste supstance koja se topi na temperaturi iznad 260
°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.44 (t, J=7Hz: 2H); 8.70 (s: IH); 10.80 (nerastvoreni pik: IH); 13.63 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 360 M<+>
M/z = 290 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 104
N-( 6J- dilfuoro- l-[ f2-( trimetilsilil) etoksi] metill- lH- indazol- 3il) butanamid
Rastvor 1.1 g N-(6,7-dilfuoro-lH-indazol-3-il)butanamida, izrađenog u Primeru 40, u 180 cm<3>dimetilformamida se u toku 3 sata u kapima dodaje u 1.65 g natrijum hidrida kao 60% rastvora u ulju u 50 cm dimetilformamida. Reaktivni medijum se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom i prenese u 250 cm<3>etil acetata i 200 cm 3 vode; faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 150 cm<3>vode, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 6 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 7.3 g N-(6,7-difluoro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3il)butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.82 (t, J=8Hz: 2H); 0.96 (t, J=7.5Hz; 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 5.66 (s: 2H); 7.22 (ddd, J=l 1 . 9 i 7Hz: IH); 7.69 (širina dd, J=9 i 4.5Hz: IH); 10.69 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 369 M<+>
M/z = 252 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 241 [M-C4Hl2OSi]<+>
N-( 5- bromo- 6, 7- dilfuoro- l- f[ 2-( trimetilsiliI) etoksi1metill- lH- indazol- 3-
il) butanamid
0.87 cm3 piridina se doda u 1 gN-(6,7-difluoro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il)butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm 3 hloroforma, zatim se doda 0.56 cm 3 broma i mešavina se refluksuje u toku noći.
U reaktivni medijum se doda 50 cm 3 dihlormetana i 50 cm 3 10% vodenog rastvora natrijum tiosulfata. Nakon 10 minuta mešanja, nerastvoreni materijal se ukloni filtriranjem kroz sinter levak, a organska faza se ispere sa 50 cm<3>vode i sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). 1.1 g sirovog proizvoda se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 45°C) dobija se 230 mg N-(5-bromo-6,7-difluoro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku bezbojnog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.05 (s: 9H); 0.84 (t, J=8Hz: 2H); 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7Hz: 2H); 3.59 (t, J=8Hz: 2H); 5.69 (s: 2H); od 7.40 do 7.65 (mt: 5H); 7.82 (širina d; J=7Hz: IH); 10.64 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 447 M<+>
M/z = 330 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 319 [M-C4HI2OSi]<+>
N-( 5- bromo- 6, 7- difluoro- lH- indazol- 3- il) butanamid
9.4 cm tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 700 mg N-(5-bromo-6,7-dilfuoro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il)butanamida, koji je prethodno opisan, u 30 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; nakon hlađenja, doda se 100 cm<3>etil acetata i 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a organska faza se zatim po redu ispere sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 75 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do.snšenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C) da se dobije 850 mg sirovog proizvoaa^ojVse prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se prenese u 8 cm 3 diizopropil etra, izdvoji filtriranjem, ispere sa 3 cm<3>diizopropil etra, suši pod sniženim pritiskom (90 Pa; 45 °C) da se dobije 200 mg N-(5-bromo-6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku belih kristala koji se tope na 220 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 8.03 (dd, J=6 i 2Hz: IH); 10.58 (širina s: IH); 13.56 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 105
N- f6-( 4- ciianofenii)- l- f[ 2-(" trimetilsilil) etoksi1inetill- lH- indazoI- 3-
illbutanamid
853 mg 4-cijanofenilboratne kiseline, 15 cm<3>vode, 1.0 g natrijum karbonata i 314 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 500 mg N-[6-bromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen kako je opisano u Primeru 51, u 100 cm<3>dioksana. Nakon toga se reaktivni medijum refluksuje 4 sata i razblaži sa 70 cm<3>etil acetata i 75 cm<3>vode. Faze se razdvoje, organska faza se i• zdvoj• i • i ispere sa 50 cm 3 destilovane vode, a zatim sa 2 x 50 cm 3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Dobijeni ostatak, 2.0 g se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 1.0 g N-[6-(4-cijanofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku žute, čvrste supstance koja se topi na 136 °C.
<!>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz:2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7Hz: 2H); 3.58 (t, J=8Hz: 2H); 5.76 (s: 2H); 7.53 (širina d, J=8.5Hz: IH); od 7.95 do 8.05 (mt: 4H); 7.97 (d, J=8.5Hz: IH); 8.11 (s: IH); 10.55 (nerastvoreni pik: IH).
N- f6-( 4- ciianofenil)- lH- indazol- 3- iHbutanamid
3.0 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 400 mg N-[6-(4-cijanofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, koji je prethodno opisan, u 10 cm tetrahidrofurna i mešavina se refluksuje 18 sati. Reaktivni medijum se razblaži sa 20 cm etil acetata, a organska faza se po redu ispere sa 20 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, sa 2 x 20 cm 3 vode i sa 20 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa gradijentom metilen hlorid/metanol (100/0 do 98/2 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 120 mg N-[6-(4-cijanofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku čvrste supstance koja se topi na 242 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.42 (širina d, J=9Hz: IH); 7.74 (širina s; IH);
7.92 (d, J=9Hz: IH); 7.96 (s: 4H); 10.37 (nerastvoreni pik: IH); 12.81 (nerastvoreni pik: IH).
PRIMER 106
N-( 6, 7- difluoro- 5- nitro- lH- indazol- 3- il) butanamid
555 mg azot tetrafluoroborata se doda u suspenzuiju 500 mg N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)butanamida, izrađen u Primeru 40, u 30 cm<3>acetonitrila i ohladi na 0°C. Nakon 30 minuta reakcije, u reaktivni medijum se doda 50 cm<3>etil acetata i 50cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Nakon razdvajanja faza, organska faza se izdvoji, ispere sa 50 cm<3>vode i sa 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 630 mg smeđeg ulja. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i suše (90 Pa; 45 °C); da se dobije 300 mg N-(6,7-difluoro-5-nitro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku žutih kristala koji se tope na 255 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.45 (t, J=7Hz: 2H); 8.89 (dd, J=6.5 i 2Hz: IH); 10.94 (nerastvoreni pik: IH); 14.05 (širina nerastvorenog pika: IH).
EI m/z = 284 M<+>
M/z = 214 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 107
N-[ 6, 7- difluoro- 5- fenil- l- f[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetil]- lH- indazol-3il1butanamid
469 mg fenilboratne kiseline, 760 mg natrijum karbonata u 30 cm<3>vode i 379 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma se doda u 1.15 g N-(5-bromo-6,7-difluoro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il)butanamida, izrađen u Primeru 104, u 150 cm<3>dioksana i mešavina se refluksuje 4 sata. Reaktivni medijum se razblaži sa 100 cm etil acetata i 75 cm vode i filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 75 cm 3 vode i sa 75 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 2 g sirovog proizvoda u obliku crnog ulja. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (85/15 zapreminski). Frakcije koje sadrže
očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i suše (90 Pa; 45 °C); dobija se 1.1 g N-[6,7-difluoro-5-fenil-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3il]butanamida u obliku žutog ulja.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.05 (s: 9H); 0.84 (t, J=8Hz: 2H) 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H) ;1.66 (mt: 2H); 2.43 (t, J=7Hz: 2H) 3.59 (t, J=8Hz: 2H); 5.69 (s: 2H); od 7.40 do 7.65 (mt: 5H); 7.82 (širina d, J=7Hz: IH); 10.64 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 445 M<+>
M/z = 328 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 317 [M-C4H,2OSi]<+>
N-( 6, 7- difluoro- 5- fenil- lH- indazol- 3- H) butanamid
14.8 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 1.1 g a N-[6,7-difluoro-5-fenil-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3il]butanamida, koji je prethodno opisan, u 50 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; kako reakcija nije završena, doda se novih 9.9 cm rastvora tetrabutilamonijum fluorida i refluksovanje se nastavi 18 sati. Nakon hlađenja, doda se 100 cm etil acetata i 75 cm zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata; faze se razdvoje, organska faza se izdvoji i ispere sa 50 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.3 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobijeni čvrsti proizvod se prenese u 20 cm<3>diizopropil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 5 cm<3>etil acetata i sa 20 cm<3>diizopropili etra, a zatim suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 340 mg N-(6,7-difluoro-5-fenil-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku bele pamučaste čvrste supstance koja se topi na 224 °C.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.95 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); od 7.40 do 7.60 (mt: 5H); 7.76 (širina d, J=6Hz: IH); 10.53 (nerastvoreni pik: IH); od 13.00 do 13.90 (širina nerastvorenog pika: IH).
EI m/z = 284 M<+>
M/z = 245 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 108
5- bromo- 2-[[ 2-( trimetilsilil) etoksi] metoksilpiridin
Rastvor 2.6 g 5-bromo-2-hidroksipiridina u 80 cm<3>dimetilformamida se u toku 30 minuta dodaje u 717 mg natrijum hidrida kao 60% u ulju, u 50 cm<3>dimetilformamida i mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturu. Dimetilformamid se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se prenese u 75 cm etil acetata i 50 cm vode; faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 2 x 50 cm<3>vode i 50 cm<3>natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije žuto ulje. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 2.64 g 5-bromo-2-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]piridina u obliku žutog ulja koje se bez naknadnog prečišćavanja koristi u sledećem testu.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.02 (s: 9H); 0.89 (t, J=8Hz: 2H); 3.73 (t, J=8Hz: 2H); 5.49 (s: 2H); 6.89 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.96 (dd, J=8.5 i 2.5 Hz: IH); 8.31 (širina d, J=2.5Hz: IH).
DCIm/z= 304 [M+H]<+>
N- f6-[ 6-[[ 2-( trimetilsilil) etoksilmetoksilpiridil- 3- iII- l-[ f2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3- illbutanamid
1.19 g 5-bromo-2-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]piridina, izrađen prethodno, se doda u 1 g N-[6-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen u Primeru 56, u 70 cm dioksana, a 201 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i 646 mg natrijum karbonata u 10cm<3>vode se dodaju u bledožuti rastvor i mešavina se refluksuje 3 sata. Reaktivni medijum se razblaži sa 75 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>vode i filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 50 cm<3>vode, sa 50 cm natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50^^^obijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 0.45 g N-[6-[6-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]piridil-3-il]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku oranž laka.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.00 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.93 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 3.79 (t, J=8Hz. 2H); 3.59 (s: 2H); 5.74 (širina s: 2H); 7.02 (d, J=8.5Hz: IH); 7.47 (širina d, J=8.5Hz: IH); 7.92 (d, J=8.5Hz: IH); 8.00 (širina s: IH); 8.18 (dd, J=8.5 i 2.5Hz: IH); 8.61 (d, J=2.5Hz: IH); 10.53 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 556 M+
M/z = 439 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 73 [Si(CH3)3]<+>
N-[ 6-( 6- hidroksipirid- 3- il)- lH- indazol- 3- illbutanamid
15.7 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 0.73 g N-[6-[6-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]piridil-3-il]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, opisan prethodno, u 15 cm<3>tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 18 sati; kako reakcija nije završena, refluksovanje se nastavi još 18 sati. Nakon hlađenja, doda se 60 cm<3>etil acetata i organska faza se ispere sa 30 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, a zatim sa 2 x 30 cm 3 vode i sa 30 cm 3 zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.3 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa gradijentom metilen hlorid/metanol (95/5 do 90/10 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 270 mg proizvoda koji je i dalje onečišćen i koji se ponovo prečisti sa HPLC (X Terra kolona; Cig, 5 pm; dužina 100 mm, dijametar 30 mm, eluant: metanol/voda (70/30 zapreminski) uz 0.05% trifluoroacetatne kiseline; brzina protoka 20 cm<3>/minut). Nakon koncentrisanja frakcija koje sadrže očekivani proizvod i sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 40 mgN-[6-(6-hidroksipirid-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku čvrste supstance koja se topi na temperaturi iznad 260 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 211); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 6.47 (d, J=9.5IIz: IH); 7.25 (širina d, J=9Hz: IH); 7.52 (širina s: IH); 7.77 (d, J=2.5Hz: IH) 7.81 (d, J=9Hz: IH); 7.90 (dd, J=9.5 i 2.5Hz: IH); 10.30 (širina s: IH); 11.83 (nerastvoreni pik: IH); 12.62 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 296 M<+>
M/z = 226 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 109
N-[ 6-( 2, 2- difenil- benzo[ l, 3Idioksol- 5- il)- l- ff2-( trimetilsilil) etoksilmetoksil-
lH- indazol- 3- iIlbutanamid
1.38 g 5-bromo-2,2-difenil-l,3-benzodioksola, izrađenog u skladu sa Evropskim patentom EP 303 172 A2, sa doda u 1.2 g N-[6-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, izrađen u Primeru 56, u 80 cm dioksana, a 242 mg
tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i 688 mg natrijum karbonata u 10 cm vode se dodaju u bledožuti rastvor i mešavina se refluksuje 4 sata. Reaktivni medijum se
razblaži sa 50cm<3>eti acetata i 50 cm<3>vode, a zatim filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji i ispere sa 50 cm 3 vode i sa 50 cm<3>natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); dobija se 840 mg N-[6-(2,2-difenil-benzo[l,3]dioksol-5-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]-lH-indazol-3-iljbutanamida u obliku lepljive čvrste supstance oranž boje.
EI m/z = 605 M<+>
M/z = 488 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
N-[ 6-( 3, 4- dihidroksi- fenil)- lH- indazol- 3- inbutanamid trifluoroacetat
10 cm<3>trimetilsilil jodida se doda u 0.8 g N-[6-(2,2-difenil-benzo[l,3]dioksol-5-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]-lH-indazol-3-il]butanamida, izrađen prethodno, i mešavina se refluksuje 3 sata. Nakon toga se pažljivo doda 50 cm<3>metanola i refluksovanje se nastavi 15 minuta. Reaktivni medijum se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i prenese u 50 cm<3>etil lacetata i 100 cm<3>10% rastvora natrijum tiosulfata; nastali nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem, a filtrat se izdvoji taloženjem. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtra i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60|j.m; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa gradijentom metilen
hlorid/metanol/7N vodeni rastvor amonijaka (97/3 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 100 mg proizvoda koji je i dalje onečišćen i koji se prečisti sa HPLC (X Terra kolona; C)8, 5 pm; dužina 100 mm, dijametar 30 mm, eluant: gradijent acetonitril/voda (15/85 do 45/55 zapreminski) uz 0.05%> trifluoroacetatne kiseline; brzina protoka 20 cm /minut). Nakon koncentrovanja frakcija koje sadrže očekivani proizvod i sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 30 mg N-[6-(3,4-dihidroksi-fenil)-lH-indazol-3-il]butanamid trifluoroacetata u obliku braon praška koji se topi na 236 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 6.85 (d, J=8Hz: IH); 7.01 (dd, J=8 i 2Hz: IH); 7.10 (d, J=2H: IH); 7.26 (širina d, J=9Hz: IH); 7.46 (širina s: IH); 7.79 (d, J=9Hz: IH); od 8.80 do 9.30 (širina nerastvorenog pika: 2H); 10.29 (širina s: IH): 12.57 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 311 M<+>
M/z = 241 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 110
N- [ 6- f 1, 3- benzodioksol- 5- il)- l- [ f2-( trimetilsilil) etoksi1 metoksil - lH- indazol-3- illbutanamid
677 g l,3-benzodioksol-5-il-boratne kiseline, 1,24 g cezijum fluorida, zatim 13.5 mg paladijum acetata i, na kraju, 31 mg 2-cikloheksilfosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenila se doda u 1 g N-[6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamida, prethodno opisanog, u 30 cm<3>dioksana. Nakon toga se reaktivna mešavina zagreva 15 sati na približno 94 °C, a zatim se ostavi da ponovo postigne temperaturu od 19 °C i filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Proizvod se ispere sa etil acetatom, a zatim se orgnska faza suši preko magnezijum sulfata i filtrira, a filtrat se upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski); frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50°C). Dobija se 620 mg N-[6-(l,3-benzodioksol-5-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku lepljive, bledožute, čvrste supstance.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt. 2H);2.41 (t, J=7Hz: 2H); 3.56 (t, J=8Hz: 2H); 5.74 (širina s: 2H); 6.10 (s: 2H); 7.05 (d, J=8Hz: IH); 7.27 (dd, J=8 i 2Hz: IH); 7.37 (d, J=2Hz: IH); 7.42 (širina dd, J=9 i 1.5Hz: IH); 7.86 (d, J=9Hz:lH); 7.89 (širina s: IH); 10.45 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 493 M<+>
M/z = 336 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 325 [M-C6H,2OSi]<+>
N-[ 6-( l, 3- benzodioksol- 5- il)- lH- indazol- 3- illbutanamid
2 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofiiranu se doda u 600 mg N-[6-(l,3-benzodioksol-5-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]-lH-indazol-3-il]butanamida, prethodno opisanog, u 12 cm "3 tetrahidrofurana. Nakon toga se medijum održava 16 sati na 67 °C. Zatim se mešavina ostavi da ponovo postigne temperaturu od 19 °C i doda se 60 cm<3>etil acetata, a zatim se mešavina ispere sa 30 cm "3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, zatim sa 2 x 30 cm<T>destilovane vode i konačno sa 30 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira kroz sinter levak i upari pod sniženim pritiskom (2 kPa; 45 °C). Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski) i sakupi 15 cm<3>frakcija. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Nakon sušenja (90 Pa; 50 °C), dobija se 260 mg N-[6-(l,3-benzodioksol-5-il)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku bele, čvrste supstance koja se topi na 240 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 6.09 (s: 2H); 7.03 (d, J=8Hz: IH); 7.21 (dd, J=8 i 2Hz: IH); 7.30 (širina dd, J= 9 i 1.5Hz: IH); 7.31 (d, J=2H: IH); 7.55 (širina s: IH); 7.82 (d, J=9Hz: IH); 10.31 (širina s: IH); 12.63 (širina s: IH).
EI m/z = 323 M<+>
M/z = 253 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 111
N-[ 7- fluoro- 5- nitro- 6-[ 2-( feniletil) aminol- lH- indazol- 3- illbutanamid
1.11 cm<3>fenetilamina se doda u rastvor 500 mg N-(6,7-difluoro-5-nitro-lH-indazol-3-il)butanamida, izrađenog u Primeru 106, u 10 cm<3>dimetilsulfoksida i mešavina se refluksuje 1 sat. Reaktivni medijum se prenese u 50 cm<3>etil acetata i organska faza se ispere sa 4 x 35 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, fdtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 1.5 g ulja. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (70/30 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i ostatak se prenese u 30 cm<3>dietil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 2 x 20 cm<3>dietil etra a zatim suši (90 Pa; 50 °C) da se dobije 360 mg N-[7-fluoro-5-nitro-6-[2-(feniletil)amino]-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku smeđih kristala koji se tope na212°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 2.93 (t, J=7Hz: 2H); 3.76 (mt: 2H); 7.03 (mt: IH); od 7.15 do 7.40 (mt: 5H); 8.85 (s: IH); 10.73 (širina s: IH); 13.10 (nerastvoreni pik:
IH).
EI m/z = 385 M<+>
M/z =294 [M-CH2C6H5]<+>
M/z = 224 [294-C4CH60]<+>
PRIMER 112
N-( 7- fluoro- 5- nitro- 6- morfolino- lH- indazol- 3- il) butanamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 110, koristeći kao početni materijal 500 mg N-(6,7-difluoro-5-nitro-lH-indazhol-3-il)butanamida, izrađenog u Primeru 106, 10 cm 3 dimetilsulfoksi• da i 0.77 cm 3 morfolina i mešavina se refluksuje 1 sat. Reaktivni medijum se prenese u 75 cm 3 etil acetata, a organska faza se ispere sa 2 x 75 cm 3 vode i 50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hlorida. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije 1 g smeđe čvrste supstance. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) i ostatak se prenese u 30 cm<3>dietil etra, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 2 x 20 cm<3>dietil etra, a zatim suši (90 Pa; 50 °C) da se dobije 280 mg N-(7-fluoro-5-nitro-6-morfolino-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku smeđih kristala koji se tope na 250 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 3.16 (mt: 4H); 3.69 (t, J=4Hz: 4H); 8.30 (širina s: IH); 10.75 (nerastvoreni pik: IH); 13.68 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 351 M<+>
M/z = 334 [M-OH]<+>
PRIMER 113
N-( 7- fluoro- 5- amino- 6- morfolino- lH- indazol- 3- il) butanamid
200 mg 3% paladijuma na drvenom uglju i lg amonijum formata se doda u rastvor 1.1 g N-(7-fluoro-5-nitro-6-morfolino-lH-indazol-3-il)butanamida, izrađenog u Primeru 112, u 50 cm metanola i mešavina se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivni medijum se filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), nakon toga se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom metilen hlorid/metanol (97.2/2.5 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom, a ostatak se prenese u 20 cm<3>etil acetata, izdvoji filtriranjem kroz sinter levak i ispere sa 2 x 5 cm<3>etil acetata i sa 10 cm<3>dietil etra, a zatim suši (90 Pa; 50 °C) da se dobije 306 mg N-(7-fluoro-5-amino-6-morfolino-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku belih kristala koji se tope na 180 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.34 (širina t, J=7Hz: 2H); 3.04 (širina nerastvorenog pika: 4H); 3.77 (nerastvoreni pik: 4H); 4.95 (širina s: 2H); 6.55 (s: IH); 10.03 (nerastvoreni pik: IH); 13.57 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 321 M<+>
M/z = 306 [M-CH3]<+>
PRIMER 114
N-( 5- bromo- 7- lfuoro- 6- morfolino- lH- indazol- 3- il) butanamid
Rastvor 213 mg natrijum nitrita u 9 cm<3>vode se u kapima doda u suspenziju, ohlađenu na 5 °C, 900 mg N-(5-amino-7-fluoro-6-morfolino-lH-indazol-3-il)butanamida, izrađenog prethodno, u 9 cm<3>vode i 0.94 cm<3>48% rastvora hidrobromatne kiseline i mešavina se meša na 0 °C. Ova suspenzija se u porcijama dodaje u refluksovani rastvor 482 mg bakar bromida, 4.5 cm<3>vode i 4.5 cm<3>48% rastvora hidrobromatne kiseline. Refluksovanje se nastavi 45 minuta, a nakon toga se reaktivni medijum filtrira kroz sinter levak, rastvori u 75 cm<3>tetrahidrofurana i prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a ostatak se prenese u 10 cm<3>etil acetata, izdvoji filtriranjem i ispere sa 2 x 5 cm<3>etil acetata i sa 20 cm<3>diizorpopil etra. Nakon filtriranja i sušenja (90 Pa; 45 °C), dobija se 60 mg N-(5-bromo-7-fluoro-6-morfolino-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku belih kristala koji se tope na 240 °C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.96 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.38 (t, J=7Hz: 2H); 3.16 (nerastvoreni pik: 4H); 3.76 (nerastvoreni pik: 4H); 7.96 (s: IH); 10.48 (nerastvoreni pik: IH); 13.20 (nerastvoreni pik IH).
EI m/z = 384 M<+>
M/z = 314 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 115
N-[ 7- ffuoi\ ?- 6-( trifluorometil)- lH- indazol- 3- il1butanamid
1.0 cm<3>butiril hlorida se doda u 2.1 g 7-fluoro-6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-amina, izrađenog kao u patentu WO 02/22608, u 20 cm<3>piridina, nakon hlađenja na približno 3 °C i nakon toga se mešavina ostavi 76 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivni medijum se koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C), a ostatak se prenese u 50 cm 3 etil acetata i 20 cm 3 vode. Organska faza se ispere sa 2 x 20 cm<3>destilovane vode a zatim sa 20 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, filtriranja i koncentrovanja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C), dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (60/40 zapreminski). Frakcije koje
sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C); nakon sušenja (90 Pa; 40 °C), dobija se 875 mg N-[7-fluoro-6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]butanamida u obliku čvrste supstance ružičaste boje koja se topi na 220°C-222°C.
<l>U NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.98 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H), 2.42 (t, J=7Hz: 2H); 7.31 (dd, J=8.5 i 6Hz: IH); 7.82 (širina d, J=8.5Hz: IH); 10.59 (nerastvoreni pik: IH); od 13.50 do 14.20 (širina nerastvorenog pika: IH).
EI m/z = 289 M<+>
M/z = 270 [M-F]<+>
M/z = 219 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 116
6- hloro- 4, 5, 7- trifluoro- lH- indazol- 3- amin
1.14 cm<3>hidrazin monohidrata se doda u 2.0 g 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzonitrila u 40 cm<3>apsolutnog etanola. Mešavina se refluksuje 18 sati, nakon toga se doda 30 cm destilovane vode i reaktivni medijum se koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Ostatak se prenese u 100 cm<3>etil acetata i 10 cm<3>vode, faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); nakon sušenja (90 Pa; 40 °C), dobija se 2.1 g 6-hloro-4,5,7-trifluoro-lH-indazol-3-amina u obliku čvrste supstance bež boje.
<*>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 5.52 (s: 2H); od 12.10 do 12.90 (širina nerastvorenog pika: IH).
EI m/z = 265 M<+>
M/z = 236 [M-HN2]<+>
M/z = 186 [M-Br]<+>
N-( 6- bromo- 4, 5, 7- trifluoro- lH- indazol- 3- iDbutanamid
0.82 cm<3>butiril hlorida se doda u 2.1 g 6-hloro-4,5,7-trifluoro-lH-indazol-3-amina, prethodno izrađenog, u 20 cm<3>piridina, nakon hlađenja na približno 3°C i nakon toga se mešavina ostavi 76 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivni medijum se koncentruje pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C) i ostatak se prenese u 100 cm<3>etil acetata, 100 cm 3 tetrahidrofurana i 40 cm 3 vode. Organska faza se ispere sa 2 x 4cm<3>destilovane vode, a zatim sa 40 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, filtriranja i koncentrovanja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C), dobijeni ostatak se se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 4 cm) uz eluiranje sa mešavinom cikloheksan/etil acetat (80/20 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 40 °C); nakon hlađenja (90 Pa; 40 °C), dobija se 0.53 g N-(6-bromo-4,5,7-trifluoro-lH-indazol-3-il)butanamida u obliku čvrste supstance ružičaste boje koja se topi na 255°C-257°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.36 (t, J=7Hz: 2H); 10.26 (nerastvoreni pik: IH); od 13.50 do 14.40 (širina nerastvorenog pika: IH).
EI m/z = 335 M+
M/z = 265 [M-C4CH60]<+>
PRIMER 117
N-[ 6-( 6- aminopirid- 3- il)- l-[ f2-( trimetilsilil) etoksilmetill- lH- indazol- 3-
ill butan amid
0.45 g 2-amino-5-bromopiridina se doda u 1 g N-[6-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, izrađenog u Primeru 56, u 50 cm dioksana, 142 mg dihloro[l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijuma, dihlormetan [praznina] i 646 mg natrijum karbonata u 10 cm<3>vode se doda u bledožuti rastvor i mešavina se refluksuje 2 sata. Reaktivni medijum se razblaži sa 50 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>vode, a zatim filtrira kroz sinter levak sa Celite pločom. Faze se razdvoje, filtrat se izdvoji i vodena faza se ispere sa 2 x 50 cm zasićenog rastvora natrijum hlorida, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3 cm) uz eluiranje sa mešavinom gradijenta cikloheksan/etil acetat (70/30 do 50/50 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) da se dobije 0.53 mg N-[6-(6-aminopirid-3-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid difluoroacetata u obliku čvrste supstance koja se topi na 138°C.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J=8Hz: 2H); 0.97 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.39 (t, J=7Hz: 2H); 3.55 (t, J=8Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); 6.12 (s: 2H); 6.57 (d, J=9Hz: IH); 7.37 (dd, J= 8.5 i 1.5Hz: IH); od 7.80 do 7.90 (mt: 3H); 8.37 (d, J=2Hz: IH); 10.43 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 425 M<+>
M/z = 308 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>
M/z = 297 [M-C6H,2OSi]<+>
N-[ 6- f6- aminopirid- 3- il)- lH- indazol- 3- il1butanainid difluoroacetat
3.8 cm<3>tetrabutilamonijum fluorida u obliku IM rastvora u tetrahidrofuranu se doda u 0.8 g N-[6-(6-aminopirid-3-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamida, izrađenog prethodno, u 13 cm tetrahidrofurana i mešavina se refluksuje 6 sati, a nakon toga se doda 50 cm etil acetata i 25 cm zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, ispere sa 25 cm<3>vode, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti sa HPLC (X Terra kolona; C18, 5 pm; dužina 50 mm, dijametar 21 mm, eluant: gradijent acetonitril/voda (5/95 do 95/5 zapreminski) uz 0.05% trifluoroacetatne kiseline; brzina protoka 20 cn<r>Vminut). Nakon koncentrovanja frakcija koje sadrže očekivani proizvod, dobija se čvrsti proizvod koji se prenese u 10 cm<3>diizopropil etra i 2 cm<3>acetonitrila, izdvoji filtriranjem, ispere sa 5 cm<3>diizopropil etra i suši (90 Pa; 45 °C) da se dobije 18 mg N-[6-(6-aminopirid-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamid difluoroacetata u obliku belih kristala koji se tope na 230-235 °C.
<!>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 u ppm): 0.99 (t, J=7.5Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J=7Hz: 2H); 7.05 (d, J=9.5Hz: IH); 7.33 (dd, J=8.5Hz i 1.5Hz: IH); 2.40 (t, J=7Hz. 2H); 7.05 (d, J=9.5Hz: IH); 7.33 (dd, J=8.5 i 1.5Hz: IH); 7.65 (širina s: IH); 7.79 (nerastvoreni pik: 2H); 7.90 (d, J=8.5Hz: IH); 8.31 (dd, J= 9.5 i 1.5Hz: IH); 8.36 (d, J=1.5Hz: IH); 10.37 (širina s: IH); 12.79 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 295 M<+>
M/z = 225 [M-C4CH60]<+>
M/z = 43 [C3H7]<+>
PRIMER 118
2- hloro- N-( 6, 7- difluoro- lH- indazol- 3- il) acetamid
5.0 g hloracetatnog anhidrida se doda u 5 g 6,7-difluoro-lH-indazol-3-amina, izrađenog u Primeru 40, u 300 cm toluena i mešavina se refluksuje 18 sati. Formirani precipitat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C), a nakon toga se ostatak prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60u.m; dijametar 4.5 cm) uz eluiranje sa mešavinom dihlormetan/metanol (98/2 zapreminski). Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C) a zatim suše (90 Pa; 45 °C) da se dobije 8.5 g 2-hloro-N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)acetamida u obliku kristalne mase krem boje.
'H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, na temperaturi od 353 K,8 u ppm): 4.37 (s: 2H); 7.11 (ddd, J=8.5 . 7.5 i 5Hz: IH); 7.67 (širina dd, J=7.5 i 3Hz: IH); 10.65 (širina s: IH); 13.30 (nerastvoreni pik: IH).
EI m/z = 245 M+
M/z =169 [M-C2H0C1]<+>
M/z = 140 [169-NH2]<+>
N-( 6, 7- difluoro- lH- indazol- 3- in- l- piperidinacetamid
Postupak se izvodi kao u Primeru 75, koristeći kao početni materijal 8.5 g 2-hloro-N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)acetamida, 200 cm<3>acetonitrila i 8.8 cm<3>piperidina. Reaktivni medijum se refluksuje 1 sat, formirani precipitat se nakon toga izdvoji filtriranjem kroz sinter levak, a kristali se prenesu u 200 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>[praznina]. Faze se razdvoje, organska faza se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom pod pritiskom argona od 50 kPa, na koloni silika gela (veličina čestica 40-60um; dijametar 3.5 cm) uz eluiranje sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže očekivani proizvod se kombinuju i upare pod sniženim pritiskom (2 kPa; 50 °C); ostatak se rekristališe iz mešavine 50cm<3>cikloheksana i 16cm<3>etil acetata, izdvoji filtriranjem i suši (90 Pa; 45 °C), da se dobije 3.2 g N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)-l-piperidinacetamida u obliku belih kristala koji se tope na 158 °C.
"H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 u ppm): 1.42 (mt: 2H); 1.59 (mt: 4H); 2.52 (mt: 4H); 3.19 (s: 2H); 7.13 (ddd, J=10.5 . 9 i 7Hz: IH); 7.66 (širina dd, J= 9 i 4.5Hz: IH); 10.14 (nerastvoreni pik: IH); 13.42 (nerastvoreni pik: IH).
DCIm/z = 295 [M+H]<+>
Farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom sadrže jedinjenje formule (I) ili so takvog jedinjenja, u čistom obliku ili u obliku kompozicije u kojoj je ono kombinovano sa bilo kojim drugim farmaceutski kompatibilnim proizvodom koji može da bude inertan ili fiziološki aktivan. Medicinski proizvodi u skladu sa pronalaskom mogu da se koriste oralno, parenteralno, rektalno ili topično.
Čvrste kompozicije za oralnu primenu koje mogu da se koriste obuhv^aju
tablete, pilule, praškove (želatinske kapsule ili kahete) ili granule. U ovirf||jjj kompozicijama, aktivni princip u skladu sa pronalaskom je izmešan sa jednim ili više inertnih razblaživača, kao što su škrob, celuloza, saharoza, laktoza ili silicijum, u atmosferi argona. Ove kompozicije mogu takođe da uključe supstance koje nisu razblaživači, na primer, jedno ili više lubrikantnih sredstava, kao što su magnezijum stearat ili talk, sredstva za bojenje, sredstva za oblaganje (za tablete obložene šećerom) ili lak.
Tečne kompozicije za oralnu primenu koje mogu da se koriste obuhvataju farmaceutski prihvatljive rastvore, suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertne razblaživače, kao što su voda, etanol, glicerol, biljna ulja ili tečni parafin. Ove kompozicije mogu da uključe supstance koje nisu razblaživači, na primer, sredstva za vlaženje, zaslađivače, učvršćivače ili stabilizatore.
Sterilne kompozicije za parenteralnu primenu mogu preferirano da budu vodeni ili nevodeni rastvori, suspenzije ili emulzije. U rastvarače ili vehikulume koji mogu da se koriste spadaju voda, propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja, posebno maslinovo ulje, injektibilni organski estri, na primer, etil oleat ili drugi pogodni organski rastvarači. Ove kompozicije mogu takođe da sadrže pomoćna sredstva, posebno sredstva za vlaženje, učvršćivače, emulgatore, disperzante i stabilizatore. Sterilizacija može da se vrši na nekoliko načina, na primer, aseptičnim filtriranjem, inkorporiranjem sredstava za sterilizaciju u kompoziciju, radijacijom ili zagrevanjem. Takođe mogu da se izrade u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu da se rastvore u trenutku upotrebe u sterilnoj vodi ili nekom drugom injektibilnom sterilnom medijumu.
Kompozicije za rektalnu primenu su supozitorije ili rektalne kapsule koje sadrže, osim aktivnog principa, ekscipijente, kao što su kakao buter, polusintetski gliceridi ili polietilen glikoli.
Kompozicije za topičku primenu mogu da budu, na primer, kremovi, losioni, kapi za oči, vodice za usta, kapi na nos ili aerosoli.
Jedan predmet pronalaska su jedinjenja aminoindazola formule (I) i njihova upotreba i njihove farmaceutski prihvatljive soli za izradu farmaceutskih kompozicija u svrhu prevencije i lečenja bolesti koje mogu da nastanu kao posledica abnormalnog delovanja kinaza, kao što su, na primer, bolesti obuhvaćene neurodegenerativnim oboljenjima, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, frontoparietalna demencija, kortikobazalna degeneracija, Pikova bolest, šlogovi, kranijalne i spinalne povrede i periferne neuropatije, gojaznost, bolesti metabolizma, dijabetes tip II, esencijalna hipertenzija, aterosklerotična kardiovaskularna oboljenja, sindrom policističnog ovarijuma, sindrom X, imunodeficijencija i karigpr.
Primeri abnormalnog delovanja kinaze koji mogu da se pomenu obuhvataju PI3K, AkT, GSK3beta, CDKs, itd.
U humanoj terapiji, jedinjenja u skladu sa pronalaskom su posebno korisna za lečenje i/ili prevenciju neurodegenerativnih bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, frontoparietalne demencije, kortikobazalne degeneracije, Pikove bolesti, šloga, kranijalnih i spinalnih povreda i perifernih neuropatija, gojaznosti, bolesti metabolizma, dijabetesa tip II, esencijalne hipertenzije, aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti, sindroma policističnog ovarijuma, sindroma X, imunodeficijencije i kancera.
Doza zavisi od željenog efekta, trajanja tretmana i načina primene koji se koristi; doze su generalno između 5 mg i 1.000 mg dnevno oralno za odraslu osobu, sa pojedinačnom dozom u rasponu od 1 mg do 250 mg aktivne supstance.
Generalno, doktor određuje odgovarajuću dozu u zavisnosti od godina i težine i svih ostalih ličnih faktora pojedinca koji se leči.
Primeri koji slede ilustruju kompozicije u skladu sa pronalaskom:
PRIMER A
Zelatinske kapsule koje sadrže 50 mg doze aktivnog proizvoda i koje imaju kompoziciju koja je niže data, se izrađuju uobičajenom tehnikom:
PRIMER B
Tablete koje sadrže 50 mg doze aktivnog proizvoda i koje imaju niže datu kompoziciju se izrađuju u skladu sa uobičajenom tehnikom:
PRIMER C
Injektibilni rastvor koji sadrži 10 mg aktivnog proizvoda i koji ima niže datu kompoziciju se izrađuje:
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za prevenciju i lečenje bolesti u kojima je uključena fosforilacija Tau proteina primenom jedinjenja fomrule (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Claims (17)

1. Jedinjenja formule (I) u kojima R je ili O, S ili NH; R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril spojen u cikloalkil (1-10C), heterociklil, cikloalkil, adamantil, policikloalkili, alkenil, alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe; R4, R5, R6 i R7 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(0)R10, C(0)NR1 ORI 1, NHC(S)R10,' C(S)NR1 ORI 1, SR10, S(0)R10, S02R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikali koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; na racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove mešavine, njihove tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule (I) R je ili O, Sili NH; R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, cikloalkil, alkenil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe; R4 i R7 su vodonik; R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikali koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; na racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove mešavine, njihove tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli za izradu medicinskog proizvoda.
3. Jedinjenja formule (I) u kojima RjeO; R4 i R7 su H; R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe; R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)0R8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikali koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; na racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove mešavine, njihove tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli za izradu medicinskog proizvoda.
4. Jedinjenja formule (I) u kojima Rje ili O, Sili NH; R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, aril ili heteroaril spojen u cikloalkil (1-10C), heterociklil, cikloalkil, adamantil, policikloalkili, alkenil, alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe; R4, R5, R6 i R7 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10RU, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl l*'-O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikali koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; na racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove mešavine, njihove tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa izuzetkom 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(4-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(5-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-amino-4-hlorobenzamido)indazola, 3-(2-amino-5-hlorobenzamido)indazola, 3-(benzamido)-indazola, 3-(4-metilbenzamido)indazola, 3-(4-hlorobenzamido)indazola, 3-(4-nitrobenzamido)indazola, 3-acetamido-indazola, N-(lH-indazol-3-il)butanamida, N-(lH-indazol-3-il)fenilacetamida, N-(lH-indazol-3-il)benzilhidrilacetamida, 3-acetamido-indazola, 5-amino-3-acetamido-indazola, 3-(2-hidroksibenzamido)indazola, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-furankarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-4-(heksiloksi)benzamida, 3-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida, 4-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida i N-(5-nitro-lH-indazol-3-il)acetamida.
5. Jedinjenja formule (I) u kojima R je ili O, S ili NH; R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, cikloalkil, alkenil ili alkinil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe; R4 i R7 su vodonik; R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometil, trifluorometoksi, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, alkinil, adamantil, policikloalkil radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikali koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; na racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove mešavine, njihove tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa izuzetkom 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(4-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(5-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-amino-4-hlorobenzamido)indazola, 3-(2-amino-5-hlorobenzamido)indazola, 3-(benzamido)-indazola, 3-(4-metilbenzamido)indazola, 3-(4-hlorobenzamido)indazola, 3-(4-nitrobenzamido)indazola, 3-acetamido-indazola, N-(lH-indazol-3-il)butanamida, N-(lH-indazol-3-il)fenilacetamida, N-(lH-indazol-3-il)benzilhidrilacetamida, 3-acetamido-indazola, 5-amino-3-acetamido-indazola, 3-(2-hidroksibenzamido)indazola, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-furankarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-4-(heksiloksi)benzamida, 3-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida, 4-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida i N-(5-nitro-lH-indazol-3-il)acetamida.
6. Jedinjenja formule (I) u koj ima RjeO; R4 i R7 su H; R3 je (l-6C)alkil, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil ili alkenil radikal; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aril, heteroaril, formil, trifluorometil, trifluorometilsulfanil i trifluorometoksi grupe; R5 i R6 su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od sledećih radikala: vodonika, halogena, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, trifluorometil, trifluorometoksi, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, aril, aril(l-6C)alkil, heteroaril, heteroaril(l-6C)alkil, heterociklil, cikloalkil, alkenil, radikala; ovi radikali su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, CN, N02, NH2, OH, ORIO, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10Rll,NHC(O)R10, C(O)NR10Rl 1,NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aril, heteroaril, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; R8, R9, RIO i Rl 1 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (l-6C)alkil, aril, alkenil, alkinil ili heteroaril radikal koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkil, CONH2, formil, trifluorometil i trifluorometoksi grupe; na racematne mešavine, enantiomere, diastereoizomere i njihove mešavine, njihove tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa izuzetkom 3-(2-nitrobenzamidojindazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-nitrobenzamido)indazola, 3-(4-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(5-hloro-2-nitrobenzamido)indazola, 3-(2-aminobenzamido)indazola, 3-(2-amino-4-hlorobenzamido)indazola, 3-(2-amino-5-hlorobenzamido)indazola, 3-(benzamido)-indazola, 3-(4-metilbenzamido)indazola, 3-(4-hlorobenzamido)indazola, 3-(4-nitrobenzamido)indazola, 3-acetamido-indazola, N-(lH-indazol-3-il)butanamida, N-(lH-indazol-3-il)fenilacetamida, N-(l H-indazol-3-il)benzilhidrilacetamida, 3-acetamido-indazola, 5-amino-3-acetamido-indazola, 3-(2-hidroksibenzamido)indazola, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-furankarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-4-(heksiloksi)benzamida, 3-hloro-N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)benzamida, 4-hloro-N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)benzamida i N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)acetamida.
7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je izabrano od: (2Z) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline etil (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoata etil (2Z) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoata 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline (2Z) 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline (2E) 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline (2Z) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline (2E) N-(6-hloro-1 H-indazol-3 -il)-2-butenamida (2Z) N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenamid hidrohlorida Metil 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoata N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)acetamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida (2E) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida (2E)N-(5-metil-lH-indazol-3-il)-2-butenamida (2Z) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida (2Z) N-(5-metil-lH-indazol-3-il)-2-butenamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanamida (2E) N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamida (2Z) N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamida etil 4-[[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]amino]-4-oksobutanoata (2E) N-[5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamida (2Z) N-[5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamida N-[5-hloro-1 H-indazol-3-il]-2-butenamida N-[4-hloro-1 H-indazol-3-il]-2-butenamida N-[6-(trifluorometil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]propenamida N-[5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5-nitro-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(3-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[4-jodo-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-fenil-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-5,7-dinitro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-7-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(3-furil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-[4-(benziloksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-hidroksifenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]benzamida N-[6-(3,5-difluorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(3-tiofenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]-2-tiofenacetamida N-[5-[(3-(fluorobenzensulfonil)amino]-lH-indazol-3-il]benzamida N-[6-(2-hlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(2-hloro-4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-etilfenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-etenilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(fenilmetil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-aminofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-( 1 -morfolino)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-[(4-feniletinil)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(2-propenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[5-amino-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-5-hloro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-5-bromo-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-hidroksifenil)-5-bromo-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-hidroksifenil)-5-(fenilamino)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-hidroksifenil)-5-(2-feniletenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-hidroksifenil)-5-fenilkarbonil-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-hidroksifenil)-5-[3-(dimetilamino)propinil]-lH-indazol-3-iljbutanamida N-[6-hloro-l H-indazol-3-il]-3-tiofenkarboksamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-piridinacetamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-3-piridinkarboksamida N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]benzenacetamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzenpropanamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-3-piridinacetamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-hloroacetamida N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]-4-morfolinacetamida N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]-1 -piperazinacetamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-4-[(2- metoksietil)amino]cikloheksankarboksamida 4-amino-N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-l-piperidinkarboksamida N-[6-hloro-1 H-indazol-3-il]-4-morfolinilkarboksamida racematnih mešavina, enantiomera, diastereoizomera i njihovih mešavina, njihovih tautomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4 ili 5, naznačeno time što je izabrano od: (2Z) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline etil (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoata 4-[(6-hloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butanoatna kiselina (2Z) 4-[(5-bromo-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline (2E) 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butenoatne kiseline 4-[(5-bromo-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butanoatne kiseline (2E) N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-3-butenamid hidrohlorida Metil 4-[(6-hloro-lH-indazol-3-il)amino]-4-okso-2-butanoata N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)acetamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida (2E) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida (2E) N-(5-metil-lH-indazol-3-il)-2-butenamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-propanamida (2E) N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamida etil 4-[[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]amino]-4-oksobutanoata (2E) N-[5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]-2-butenamida N-[5-hloro-lH-indazol-3-il]-2-butanamida N-[4-hloro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]propenamida N-[5-trifluorometil-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[5-nitro-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(3-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[4-jodo-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-fenil-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-5,7-dinitro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-7-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-5-nitro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(3-furanil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-[4-(benziloksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]benzenamida N-[[6-(3,5-dilfuorofenil)-lH-indazol-3-il]]butanamida N-[6-(3-tienil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-tifenacetamida N-[5-(3-fluorofenilsulfonilamino)-1 H-indazol-3-il]benzamida N-[6-(2-feniletil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)butanamida N-[6-(4-metoksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-metiltiofenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-trifluorometoksifenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[(6-(l-propenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2-piridinkarboksamida N-[6-(4-fluorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-[4-(l,l-dimetiletil)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-bromo-7-amino-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(4-metilfenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-(3,5-dihlorofenil)-lH-indazol-3-iI]butanamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-3,5-dihlorobenzamida N-[6-(4-hlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-1 H-indazol-3-iljbenzenpropanamid trifluoroacetata N-[6-hloro-l H-indazol-3-il]benzenpropanamida N-[[6-(4-etilfenil)-1 H-indazol-3-il]]butanamida N-[6-(4-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-(5-amino-lH-indazol-3-il)butanamida N-(5-bromo-6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenkarboksamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-metilpropilamida 4-hloro-N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)butanamida N-(5-fenil-6-hloro-lH-indazol-3-il)butanamida N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5-bromo-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[ [6-(4-nitrofenil)-1 H-indazol-3 -il] ] butanamida N-[6-(2-hlorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-[3-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(3-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-5-(4-piridil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-5-(3-furil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(2-hloro-4-hidroksifenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-[5,6-dibromo-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-lH-indazol-3-il]-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanamida N-[6-hloro-5-(4-fluorofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[[6-(4-aminofenil)-1 H-indazol-3-il]]butanamida N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-1 H-indazol-3-il]butanamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-4-metil-1 -piperazinacetamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3 -il)-1 -piperidinacetamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-4-morfolinacetamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -acetamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-(cikloheksilamino)acetamida 2-[(fenilmetil)amino]-N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)acetamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-azepin-1 -acetamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-piperazinacetamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-[[3-(dimetilamino)propil]amino]acetamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-tiomorfolin-4-acetamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-l-pirolidinacetamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-[[2-(dimetilamino)etil]amino]acetamida N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-1 -ciklopropilaminoacetamid trifluoroacetata N-(6-hloro-1 H-indazol-3-il)-1 -ciklopropilaminoacetamida N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-(2-dietilaminoetilamino)acetamid tris(trifluoroacetata) N-(6-hloro-lH-indazol-3-il)-2-(2-dietilaminoetilarnino)acetamida N-[5,6-difenil-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-5-(4-metilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N45-fenil-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5 -fenil-6-(4-hidroksifenil)-1 H-indazol-3 -il]butanamida N-[6-hloro-5-(4-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5-(4-aminofenil)-6-hloro-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-5-(4-etilfenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-hloro-5-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5,6-bis(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5-(3-furil)-6-[4-(fenilrnetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanarnida N-[5-(3-furil)-6-([4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5-(3-piridil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol-3-il]butanamida N-[5-(2-furil)-6-(4-hidroksifenil)-1 H-indazol-3-il]butanamida N-(5-bromo-6-hloro-7-nitro-lH-indazol-3-il)butanamida N-(5-bromo-6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)butanamida N-[6-(4-cijanofenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-(6,7-difluoro-5-nitro-lH-indazol-3-il)butanamida N-(6,7-difluoro-5-fenil-l H-indazol-3-il)butanamida N-[6-(6-hidroksipirid-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[6-(3,4-dihidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamid trifluoroacetata N-[6-(3,4-dihidroksifenil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-[7-fluoro-5-nitro-6-[2-(feniletil)amino]-lH-indazol-3-il]butanamida N-(7-fluoro-5-nitro-6-morfolino-1 H-indazol-3-il)butanamida N-(7-fluoro-5-amino-6-morfolino-1 H-indazol-3-il)butanamida N-(5-bromo-7-fluoro-6-morfolino-lH-indazol-3-il]butanamida N-[7-fluoro-6-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il]butanamida N-(6-bromo-4,5,7-trifluoro-1 H-indazol-3 -il)butanamida N-[6-(6-aminopirid-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamid difluoroacetata N-[6-(6-aminopirid-3-il)-lH-indazol-3-il]butanamida 2-hloro-N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-il)acetamida N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-1 -piperidinacetamida racematnih mešavina, enantiomera, diastereoizomera i njihovih mešavina, njihovih tautomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
9. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje, u farmaceutski prihvatljivom medijumu, jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8.
10. Medicinski proizvod u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačen time što sadrži najmanje jedno jedinjenje definisano u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, za terapeutsku aplikaciju u tretmanu bolesti kod kojih je uočena fosforilacija Tau proteina.
11. Medicinski proizvod u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačen time što sadrži najmanje jedno jedinjenje definisano u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, za terapeutsku aplikaciju u tretmanu neurodegenerativnih bolesti, šloga, kranijalne i spinalne traume i perifernih neuropatija, gojaznosti, bolesti metabolizma, dijabetesa tip II, esencijalne hipertenzije, aterosklerotičnih kardiovaskularnih oboljenja, sindroma policističnog ovarijuma, sindroma X, imunodeficijencije i kancera.
12. Medicinski proizvod u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što je neurodegenerativno oboljenje ili Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, frontoparietalna demencija, kortikobazalna degeneracija ili Pikova bolest.
13. Postupak za izradu jedinjenja formule (I), kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i u kome je R kiseonik, naznačeno time što se acilacija izvodi na derivatu amina formule (II): u kome R4, R5, R6 i R7 imaju ista značenja kao u patentnom zahtevu 1 i opciono se konvertuje u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
14. Postupak za izradu jedinjenja formule (I), kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i u kome je R sumpor, naznačeno time što se donacija izvodi na derivatu u kome je R kiseonik, i opciono se konvertuje u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
15. Postupak za izradu jedinjenja formule (I), kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i u kome je R NH, naznačeno time što derivat amina formule (II) reaguje sa nitrilom ili Mervinovom solju gde R4, R5, R6 i R7 imaju ista značenja kao u patentnom zahtevu 1, i opciono se konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so.
16. Postupak za izradu u skladu sa patentnim zahtevima 13 i 15, naznačen time stoje derivat formule (II) dobijen od derivata formule (III) reakcijom sa hidrazinom
17. Međuproizvodi su: 3-amino-6-hloro-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol N-[[6-hloro-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol-3-il]]propenamid N-[[6-hloro-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol-3-il]]butanamid N-[[6-(3-piridil-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol-3-il]]butanamid N-[6-(3-piridil)-lH-indazol-3-il]butanamid N-[[6-fenil-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol-3-il]]butanamid N-[[6-furan-3-il)-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol-3-il]]butanamid N-[[[6-(4-benziloksi)fenil]-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol-3-il]]butanamid N-[[6-(3,5-difluorofenil)-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol-3-il]]butanamid N-[[6-(3-tienil)-l-[(2-trimetilsililetoksi)metil]indazol-3-il]]butanamid N-[6-(2-feniletil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N46-[4-(metiltio)fenilH il]butanamid N-[6-(4-metoksifenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N46-[4-(trifluorometoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[(6-(2-propenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-fluorofenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1 H-indazol-3 - iljbutanamid
N-[6-[( 1,1 -dimetiletil)fenil]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1 H-indazol-3-iljbutanamid N-[6-[4-(trifluorometil)fenilj-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]rnetil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[6-(4-metilfenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-bromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(3,5-dihlorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-hlorofenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-etilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksoboran-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-piridil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-bromo-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-fenil-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(4-nitrofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butananiid N-[6-(2-hlorofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-[3-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[6-hloro-5-(4-piridil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[6-hloro-5-(3-furil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid l-bromo-2-hloro-4-(fenilmetoksi)benzen N-[6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)fneil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5,6-dibromo-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(4-fluorofenil)-6-hloro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid
2- hloro-N-(6-hloro-l H-indazol-3-il)acetamid N-[5,6-difenil-1 -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-(4-metilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-5-fenil-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]-dioksoborolan-2-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-(4-nitrofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[6-hloro-5-(4-etilfenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(3-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-indazol-3-il]butanamid N-[5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-(6,7-difluoro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-(5-bromo-6,7-difluoro-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[6-(4-cijanofenil)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]mctil]-lH-indazol-3-iljbutanamid N-[6,7-difluoro-5-fenil-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid
5- bromo-2-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]piridin N-[6-[6-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metoksi]piridil-3-il]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid N-[6-(2,2-difenilbenzo[l,3]dioksol-5-il]-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid
N-[6-( 1,3-benzodioksol-5-il)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1 H-indazol-3-il]butanamid N-[6-(l,3-benzodioksol-5-il)-lH-indazol-3-il]butanamid 6- hloro-4,5,7-trifluoro-lH-indazol-3-amin N-[6-(6-aminopirid-3-il)-l-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-lH-indazol-3-il]butanamid
3- amino-5 -bromo-1 H-indazol
3 -amino-6-br omo-1 H-indazol 3-amino-5-metil-lH-indazol 3 -amino-6-(trilfuorometil)-1 H-indazol 3-amino-5-(trifluorometil)-l H-indazol 3 -amino-4-hloro-1 H-indazol 3 -amino-5 -nitro-1 H-indazol 3 -amino-6-(3 -piridil)-1 H-indazol 3 -amino-4-j odo-1 H-indazol 3 -amino-6-fenil-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-5,7-dinitro-1 H-indazol 3 -amino-6-bromo-7-nitro-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-5-nitro-lH-indazol 3-amino-6-(3-furil)-l H-indazol 3-amino-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-6-(4-hidroksifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3,5-difluorofenil)-lH-indazol 3-amino-6-(3-tienil)-l H-indazol 3-amino-5-[[(3-fluorofenil)sulfonil]amino]-l H-indazol 3-amino-6-(2-feniletil)-1 H-indazol 3-amino-6,7-difluoro-l H-indazol 3-amino-6-(4-metoksifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metiltiofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-trifluorometoksifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-( 1 -propenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-fluorofenil)-lH-indazol 3-amino-6-[4-( 1,1 -dimetiletil)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-7-amino-l H-indazol 3-amino-6-(4-metilfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3,5-dihlorofenil)-l H-indazol 3-amino-6-(4-hlorofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-etilfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-piridil)-l H-indazol 3-amino-5-amino-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-hloro-lH-indazol 3-amino-5-fenil-6-hloro-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol 3-amino-5-bromo-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol 3-amino-6-(4-nitrofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(2-hlorofenil)-lH-indazol 3-amino-6-[3-(fenilmetoks)fenil]-l H-indazol 3-amino-6-(3-hidroksifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(4-piridil)-lH-indazol 3-amino-6-hloro-5-(3-furil)-lH-indazol 3-amino-6-[2-hloro-4-(fenilmetoksi)-fenil]-l H-indazol 3-amino-6-(2-hloro-4-hidroksifenil)-1 H-indazol 3-amino-5,6-dibromo-l H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(4-lfuorofenil)-l H-indazol 3-amino-6-(4-aminofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-[4-(dimetilamino)fenil]-lH-indazol 3-amino-6-hloro-1 H-indazol 3-amino-5,6-difenil-l H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(4-metilfenil)-l H-indazol 3-amino-5-fenil-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-5-fenil-6-(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5-(4-aminofenil)-6-hloro-. 1 H-indazol 3-amino-6-hloro-5-(4-etilfenil)-l H-indazol 3-amino-6-hloro-5-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1 H-indazol 3 -amino-6-hloro-5 -(4-hidroksifenil)-1 H-indazol 3-amino-5,6-bis[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol 3-amino-5,6-bis(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5-(3-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-5-(3-furil)-6-(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5-(3-piridil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-l H-indazol 3-amino-5-(3-piridil)-6-(4-hidroksifenil)-lH-indazol 3-amino-5-(2-furil)-6-[4-(fenilmetoksi)fenil]-lH-indazol 3-amino-5-(2-furil)-6-(4-hidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-5-bromo-6-hloro-7-nitro-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6,7-difluoro-l H-indazol 3-amino-6-(4-cijanofenil)-lH-indazol 3 -amino-6,7-difluoro-5 -nitro-1 H-indazol 3-amino-6,7-difluoro-5-fenil-l H-indazol 3-amino-6-(6-hidroksipirid-3-il)-l H-indazol 3-amino-6-(3,4-dihidroksifenil)-l H-indazol 3-amino-7-fluoro-5-nitro-6-[2-(feniletil)amino]-lH-indazol 3-amino-7-fluoro-5-nitro-6-morfolino-l H-indazol 3-amino-7-fluoro-5-amino-6-morfolino-l H-indazol 3-amino-5-bromo-7-fluoro-6-morfolino-l H-indazol 3-amino-7-fluoro-6-(trifluorometil)-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-4,5,7-trifluoro-l H-indazol 3-amino-6-(6-aminopirid-3-il)-lH-indazol.
YU79504A 2002-03-11 2003-03-07 Derivati aminoindazola, postupak izrade i međuproizvodi ovog postupak kao medicinski produkti i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS52396B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-161/08A MEP16108A (en) 2002-03-11 2003-03-07 Derives d'aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0202997A FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2002-03-11 Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR2003/000752 WO2003078403A2 (fr) 2002-03-11 2003-03-07 Derives d’aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS79504A true RS79504A (sr) 2006-12-15
RS52396B RS52396B (sr) 2013-02-28

Family

ID=27763685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU79504A RS52396B (sr) 2002-03-11 2003-03-07 Derivati aminoindazola, postupak izrade i međuproizvodi ovog postupak kao medicinski produkti i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6949579B2 (sr)
EP (1) EP1487804B1 (sr)
JP (2) JP4648630B2 (sr)
KR (1) KR101068770B1 (sr)
CN (2) CN101962365A (sr)
AR (1) AR038915A1 (sr)
AU (1) AU2003242809B8 (sr)
BR (1) BR0308373A (sr)
CA (1) CA2478542C (sr)
FR (1) FR2836915B1 (sr)
GT (1) GT200300057A (sr)
HR (1) HRP20040824B1 (sr)
IL (2) IL163831A0 (sr)
JO (1) JO2326B1 (sr)
MA (1) MA27230A1 (sr)
ME (2) ME00058B (sr)
MX (1) MXPA04007478A (sr)
MY (1) MY138269A (sr)
NO (1) NO329384B1 (sr)
NZ (1) NZ535147A (sr)
PA (1) PA8568301A1 (sr)
PE (1) PE20040155A1 (sr)
PL (1) PL370478A1 (sr)
RS (1) RS52396B (sr)
RU (1) RU2345070C2 (sr)
SV (1) SV2003001494A (sr)
TW (1) TWI329103B (sr)
UY (1) UY27713A1 (sr)
WO (1) WO2003078403A2 (sr)
ZA (1) ZA200406687B (sr)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1506176B1 (en) * 2002-05-17 2013-04-24 Pfizer Italia S.r.l. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2004022544A1 (fr) * 2002-09-05 2004-03-18 Aventis Pharma S.A. Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
BR0316950A (pt) * 2002-12-02 2006-01-17 Hoffmann La Roche Derivados de indazol como antagonistas de crf
MXPA05005554A (es) * 2002-12-12 2005-07-26 Aventis Pharma Sa Derivados de aminoindazol y su utilizacion como inhibidores de quinasas.
FR2848554A1 (fr) * 2002-12-12 2004-06-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP4734119B2 (ja) * 2004-02-12 2011-07-27 田辺三菱製薬株式会社 インダゾール化合物及びその医薬用途
FR2871158A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7592363B2 (en) 2004-08-03 2009-09-22 Wyeth Indazoles
EP1931641B1 (en) 2005-09-09 2010-08-25 Schering Corporation NOVEL 4-CYANO, 4-AMINO, AND 4-AMINOMETHYL DERIVATIVES OF PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINES, PYRAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINES AND 2H-INDAZOLE COMPOUNDS AND 5-CYANO, 5-AMINO, AND 5-AMINOMETHYL DERIVATIVES OF IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES, AND IMIDAZO[1,5-a]PYRAZINES COMPOUNDS AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHI
SI1981851T1 (sl) 2006-01-31 2012-05-31 Array Biopharma Inc Kinazni inhibitorji in postopki za njihovo uporabo
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
ES2509820T3 (es) * 2006-12-20 2014-10-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de indazol como inhibidores de la cinasa para el tratamiento del cáncer
DE102007022565A1 (de) * 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
EA018503B1 (ru) * 2007-07-20 2013-08-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные как ингибиторы киназы
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009094427A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8354399B2 (en) * 2008-12-18 2013-01-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
CN102459253B (zh) 2009-04-30 2015-03-25 葛兰素集团有限公司 作为pi3-激酶抑制剂的*唑取代的吲唑化合物
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN103080093A (zh) * 2010-03-16 2013-05-01 达纳－法伯癌症研究所公司 吲唑化合物及其应用
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2856291C (en) 2011-11-17 2020-08-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP2797879B1 (en) * 2011-12-27 2018-12-26 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in alleviating or treating pain and neuropathic pain
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
SG11201605917SA (en) * 2014-01-24 2016-08-30 Abbvie Inc 6-phenyl- or 6-(pyridin-3-yl)indazole derivatives and methods of use
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
KR101731624B1 (ko) * 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
CN105524048B (zh) * 2014-08-19 2019-11-12 上海海和药物研究开发有限公司 作为fgfr激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
WO2016096709A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
EP3236959B1 (en) 2014-12-23 2025-09-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN106279119B (zh) * 2015-05-27 2020-06-16 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型激酶抑制剂的制备及其应用
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
MX2018004879A (es) * 2015-10-22 2019-02-28 Selvita S A Nuevos derivados de piridona y su uso como inhibidores de quinasas.
CN105467027B (zh) * 2015-11-18 2021-09-21 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用气相色谱法分离测定米诺膦酸中间体有关物质的方法
JP7061068B2 (ja) 2015-12-18 2022-04-27 イグナイタ インコーポレイテッド 癌治療のための併用薬
CN121401264A (zh) 2017-07-19 2026-01-27 伊尼塔公司 包括恩曲替尼的药物组合物
US10392368B2 (en) 2017-08-01 2019-08-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as JAK kinase inhibitors
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
CN110117278B (zh) * 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
JP7590185B2 (ja) 2018-06-25 2024-11-26 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
WO2020033919A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
US12172995B2 (en) 2018-10-24 2024-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and indazole compounds
ES2963696T3 (es) 2018-10-24 2024-04-01 Bristol Myers Squibb Co Compuestos diméricos de indol sustituidos
AU2019413694B2 (en) 2018-12-28 2025-03-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
CA3125039A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
US12187723B2 (en) 2019-05-09 2025-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted benzimidazolone compounds
CN114761404B (zh) 2019-10-01 2025-02-21 百时美施贵宝公司 经取代的双环杂芳基化合物
JP7545467B2 (ja) 2019-10-04 2024-09-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換カルバゾール化合物
WO2021110891A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic amino compounds
WO2025175264A1 (en) * 2024-02-17 2025-08-21 Padarn Therapeutics, Inc. Inhibitors of cdk2

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US2971842A (en) * 1956-03-21 1961-02-14 Gen Aniline & Film Corp Light sensitive layers for photomechanical reproduction
DE1280878B (de) * 1961-11-30 1968-10-24 Smith Kline French Lab 3-Aminoindazole
GB965511A (en) * 1961-11-30 1964-07-29 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to 3-aminoindazole derivatives
BE626284A (sr) * 1962-04-28
DE1301319B (de) * 1965-09-08 1969-08-21 Siegfried Ag 3,5-Diaminoindazol, dessen Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung
US3720671A (en) * 1970-10-05 1973-03-13 Ciba Geigy Ag Polycyclic dyestuffs
FR2111641A2 (en) * 1970-10-09 1972-06-09 Geigy Ag J R Polycyclic cpds as dispersion dyestuffs for - hydrophobic organic fibres
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
JPS51143010A (en) * 1975-06-04 1976-12-09 Kao Corp Stable bleaching detergent composition
SU742430A1 (ru) * 1978-11-09 1980-06-25 Предприятие П/Я А-7850 Способ получени 3-амино-5-нитроиндазола
JPS58159473A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Asahi Chem Ind Co Ltd ベンゼン環置換基を有する新規な１位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法
EP0090972B1 (en) * 1982-03-17 1990-05-30 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Indazole derivatives
KR940021073A (ko) * 1993-03-02 1994-10-17 미야베 요시가즈 알쯔하이머병의 예방 또는 치료제, 그 스크리닝 방법 및 인간 유래의 타우 단백질 키나아제 i
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸

Also Published As

Publication number Publication date
TWI329103B (en) 2010-08-21
RU2004129780A (ru) 2005-04-10
CN1656078A (zh) 2005-08-17
CA2478542A1 (fr) 2003-09-25
IL163831A0 (en) 2005-12-18
KR101068770B1 (ko) 2011-09-30
US6949579B2 (en) 2005-09-27
FR2836915A1 (fr) 2003-09-12
GT200300057A (es) 2006-10-19
NZ535147A (en) 2007-08-31
JO2326B1 (en) 2006-06-28
MXPA04007478A (es) 2004-11-10
EP1487804B1 (fr) 2014-02-26
FR2836915B1 (fr) 2008-01-11
JP5315287B2 (ja) 2013-10-16
NO329384B1 (no) 2010-10-11
CN101962365A (zh) 2011-02-02
MA27230A1 (fr) 2005-02-01
WO2003078403A2 (fr) 2003-09-25
IL163831A (en) 2010-12-30
UY27713A1 (es) 2003-09-30
EP1487804A2 (fr) 2004-12-22
SV2003001494A (es) 2003-07-10
US20040014802A1 (en) 2004-01-22
JP2010222357A (ja) 2010-10-07
AU2003242809B8 (en) 2010-04-15
ZA200406687B (en) 2005-10-26
KR20040091121A (ko) 2004-10-27
TW200403226A (en) 2004-03-01
PE20040155A1 (es) 2004-04-18
MEP16108A (en) 2010-06-10
CA2478542C (fr) 2012-02-21
WO2003078403A3 (fr) 2004-04-22
HRP20040824B1 (hr) 2013-05-31
PL370478A1 (en) 2005-05-30
RS52396B (sr) 2013-02-28
NO20044137L (no) 2004-11-25
JP2005530711A (ja) 2005-10-13
AU2003242809B2 (en) 2010-03-18
AU2003242809A1 (en) 2003-09-29
HRP20040824A2 (en) 2005-06-30
MY138269A (en) 2009-05-29
JP4648630B2 (ja) 2011-03-09
AR038915A1 (es) 2005-02-02
BR0308373A (pt) 2005-01-11
RU2345070C2 (ru) 2009-01-27
ME00058B (me) 2010-10-10
PA8568301A1 (es) 2005-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS79504A (sr) Derivati aminoindazola, postupak izrade i međuproizvodi ovog postupka kao medicinski produkti i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
EP1679308B1 (en) Novel indazole derivative
AU2001279089B2 (en) Indazole derivatives as jnk inhibitors
DE60036879T2 (de) Indazol-verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen zur hemmung von proteinkinasen und verfahren zu ihrer verwendung
DE60020560T2 (de) Substituierte pyrazol-derivate
AU2008262038A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
HU208122B (en) Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2009536617A (ja) タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なチアゾール、イミダゾール、およびピラゾール
CN105189497B (zh) 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
CN108349956A (zh) 吡啶酮衍生物及其作为激酶抑制剂的用途
CN107207481A (zh) 作为mglur4的调节剂的3‑(4‑乙炔基苯基)六氢嘧啶‑2,4‑二酮衍生物
JP4395512B2 (ja) グルタミン酸受容体アンタゴニストであるヘテロアリール置換イミダゾール誘導体
US20110081316A1 (en) Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
HK1130786A (en) Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
AU2013231090A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors