RS80204A

RS80204A - N''-supstituisani 9a-n-(n'-karbamoil-y-aminopropil),9a-n-(n'- tiokarbamoil-y-aminopropil)9a-n-/n'-beta-cijanoetil)-n'-karbamoil-y-aminopropil/

Info

Publication number: RS80204A
Application number: YU80204A
Authority: RS
Inventors: Nedeljko Kujundžić; Krajačić Mirjana Bukvić; Karmen Brajša
Original assignee: PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o.
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2003-12-10
Publication date: 2006-12-15
Also published as: EP1585753B1; ES2266883T3; CY1106321T1; CN1726222A; HK1086273A1; KR20050085555A; WO2004052904A2; US20060252709A1; CO5640139A2; HRP20020991A2; CL2003002585A1; AU2003285599A8; BR0316569A; MXPA05006220A; DK1585753T3; PL377322A1; ATE327999T1; RU2005121892A; AU2003285599A1; AR042351A1

Abstract

Pronalazak se odnosi na N''-supstituisane 9a-N-(N'-karbamoil-γ-aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-γ-aminopropil), 9a-N-[N'-(β-cijanoetil)-N'-karbamoil-γ-aminopropil] i 9a-N-[N'-(β-cijanoetil)-N'-tiokarbamoil--aminopropil] derivate 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-O-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolids A, nove semisintetske makrolidne antibiotike azalidne serije, opšte formule 1, u kojoj R predstalvja H ili kladinozil ostatak, R1 predstavlja H ili á-cijanoetil ostatak, R2 predstavlja izopropil, 1-naftil, 2-naftil, benzil, 2-(trifluorometil)fenil, 3-fenilpropil, á-feniletil, etoksikarbonil- metil, 1-(1-natil)etil, 3,4,5-trimetoksifenil i 2,4-dihlorofenil grupu, i X predstavlja O i S, i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, na proces za pripremu njihovih farmaceutskih kompozicija, kao i primenu njihovih kompozicija u lečenju bakterijskih infekcija.

Description

N"-Supstituisani 9a-N-(N'-karbamoil-y-aminopropil), 9a-N-(N'--tiokarbamoil-y-aminopropil), 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'--karbamoil-y-aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'--tiokarbamoil-y-aminopropil] derivati 9-deokso-9-dihidro-9a--aza-9a-homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9--dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida A

Tehnički problem

Ovaj pronalazak se odnosi na N"-supstituisane 9a-N-(N'-karbamoil-Y--aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-Y-aminopropil), 9a-N-[N'-((3-cijanoetil)--N'-karbamoil-Y-aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-tiokarbamoil-Y--aminopropil] derivate 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida A, nove semisintetske makrolidne antibiotike azalidne serije koje poseduju antibakterijsku aktivnost, opšte formule 1,

u kojoj R predstavlja H ili kladinozil ostatak, i R<1>predstavlja H ili p-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja izopropil, 1-naftil, 2-naftil, benzil, 2--(trifluorometil)fenil, 3-fenilpropil, p-feniletil, etoksikarbonilmetil, 1--(l-naftil)etil, 3,4,5-trimetoksifenil i 2,4-dihlorofenil groupu, i X predstavlja O ili S. na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, na proces za pripremu farmaceutskih kompozicija, kao in a primenu dobijenih farmaceutskih kompozicija u lečenju bakterijskih infekcija.

Stanje tehnike

Eritromicin A je makrolidni antibiotik, čiju strukturu karakteriše 14-točlani makrolaktonski prsten sa karbonilnom grupom na poziciji C-9. Otkrio ga je McGuire 1952. godine[ Antibiot. Chemother.,2 (1952) 281] i tokom više od 40 godina smatranje pouzdanim i efikasnim antimikrobnim agensom u lečenju bolesti izazvanih Gram-pozitivnim i nekim Gram-negativnim mikroorganizmima. Ipak, u kiselom medij umu, lako se prevodi u anhidroeritromicin A, neaktivni C-6/C-12 metabolit spiroketalne strukture [P. Kurath et al.,Experientia27 (1971) 362]. Poznato je daje spirociklizacija aglikonskog prstena eritromicina A uspešno inhibirana hemijskom transformacijom C-9 ketona ili hidroksilnih groupa na poziciji C-6 i/ili C-12. Oksimacijom C-9 ketona [S. Đokić et al.,Tetrahedron Lett.1967:1945] i sledstvenom modifikacijom dobijenog 9(E)-oxima u 9-[0-(2-metoksi-etoksi)metiloksim]eritromicin A (ROXITHROMYCIN) [G. S. Ambrieres, Fr. pat. 2,473,525, 1981] ili 9(S)-eritromicilamin [R. S. Egan et al.,J. Org. Chem.39 (1974) 2492] ili njegov kompleksniji oksazinski derivat, 9-deokso-l 1-deoksi--9,1 l-{imino[2-(2-metoksietoksietiliden]oksi}-9(S)-eritromicin A (DIRITHRO-MYCIN) [P. Lugar et al.,J. Crist. Mol. Struct.9 (1979) 329], sintetisani su novi polusintetski makrolidi, čija je osnovna karakteristika, pored veće stabilnosti u kiselom medijumu, bolja farmakokinetika i duži poluživot u odnosu na ishodni antibiotik eritromicin A. U trećem načinu za modifikovanje C-9 ketona iskorišćen je Beckmann-ov rearanžman 9(E)-oksima i redukcija nastalog imino etra (G. Kobrehel et al., U.S. Pat. 4,328,334, 1982.) u 1 l-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A (9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A) pri čemu dolazi do proširenja 14-točlanog ketolactonskog prstena u 15-točlani azalaktonski prsten. Reduktivnom N-metilacijom 9a-amino grupe prema Eschweiler-Clark-ovom procesu (G. Kobrehel et al., BE Pat. 892,397, 1982.) ili preliminarnom zaštitom amino grupe preko konverzije u odgovarajuće N-okside i zatim alkilacije i redukcije [G. M. Bright, U.S. Pat., 4,474,768, 1984.] sintetisan je N-metil-1 l-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A (9-deokso-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A, AZITHROMYCIN), prototip azalidnih antibiotika, koji, pored širokog antimikrobnog spektra, koji uključuje Gram-negativne bakterije i intracelularne mikroorganizme, karakteriše i specifičan mehanizam transporta na mestu primene, dugo biološko poluvreme i kratak period terapije. U EP A 0316128 (Bright G. M. et al.) prikazani su novi 9a-alil i 9a-propargil derivati 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A, i u U.S. Pat. 4,492,688, iz 1985 (Bright G. M.) prikazana je sinteza i antibakterijska aktivnost odgovarajućih cikličnih etara. Tu su takođe prikazani i sinteza i spektar aktivnosti novih 9-deokso-9a-aza-l l-deoksi-9a-homoeritromicin A 9a, 11-cikličnih karbamata i njihovih O-metil derivata (G. Kobrehel et al., J. Antibiot. 46 (1993) 1239-1245).

Reakcijom 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A sa izocijanatima ili izotiocijanatima dobijaju se [N. Kujundžić et al. Croat. Pat. 931480, 1993.], 9a--N-(N'-karbamoil), odnosno 9a-N-(N'-tiokarbamoil) derivati 9-deokso-9-dihidro--9a-aza-9a-homoeritromicina A sa određenom antibakterijskom aktivnošću.

Prema poznatim i priznatim Prethodnim znanjima i iskustvima, N"-supstituisani 9a-N-(N'-karbamoil-y-aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-y-aminopropil), 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-karbamoil-y-aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'--tiokarbamoil-y-aminopropil] derivati 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-dcokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritronolida A i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, proces za njihovu pripremu kao i postupci za pripremanje i upotrebu faramaceutskih preparata do sada nisu bili poznati. Poznato je, i to je i predmet ovog pronalaska, da N"-supstituisani 9a-N--(N'-karbamoil-y-aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-y-aminopropil), 9a-N--[N'-((3-cijanoetil)-N'-karbamoil-y-aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'--tiokarbamoil-y-aminopropil] derivati 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritronolida A, novog sem i sintetskog makrolidnog antibiotika azalidne serije i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, mogu biti dobijenu reakcijom 9a-N-(y-aminopropil) i 9a-N-[N'-(p--cijanoetil)-y-aminopropil] derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritronolida A sa izocijanatima ili izotiocijanatima ili eventualno reakcijom dobijenog N"-supstituisanog 9a-N-(N'-karbamoil-y-aminopropil), 9a-N--(N'-tiokarbamoil-y-aminopropil), 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-karbamoil-y--aminopropil] i 9a-N-[N'-(p-cijanoetil)-N'-tiokarbamoil-y-aminopropil] derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida A sa organskim i neorganskim kiselinama.

Tehnička rešenja

Poznato je da novi N"-supstituisani 9a-N-(N'-karbamoil-y-aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-y-aminopropil), 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-karbamoil-y--aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-tiokarbamoil-y-aminopropil] derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-0--dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritrono!ida A opšte formule 1,

gde R predstavlja H ili kladinozil grupu, R<1>predstavlja H ili P-cijanoetil ostatak, R<2>predstavlja izopropil, 1-naftil, 2-naftil, benzil, 2--(trifluorometil)fenil, 3-fenilpropil, (3-feniletil, etoksikarbonilmetil, 1--(l-naftil)etil, 3,4,5-trimetoksifenil i 2,4-dihlorofenil grupu, i X predstavlja O ili S, i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, mogu biti dobijeni u reakciji 9a-N-(y-aminopropil) i 9a-N-[N'--(P-cijanoetil)-y-aminopropil] derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritromicina A i

5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida A opšte formule 2, gde R predstavlja H ili kladinozil grupu i R<1>predstavlja H ili P-cijanoetil ostatak, sa tiocijanatima ili tioizocijanatima opšte formule 3,

gde R<2>i X imaju gore navedena značenja, u toluenu, ksilenu ili nekog drugom aprotičnom rastvaraču, na temperaturi od 0° do 110°C.

Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, koje takođe predstavljaju predmet ovog pronalaska, dobijene su reakcijom N"-supstituisanog 9a-N-(N'-karbamoil-y--aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-y-aminopropil), 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'--karbamoil-y-aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-tiokarbamoil-y--aminopropil] derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida A sa najmanje jednom ekvimolarnom količinom odgovarajuće neorganske ili organske kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, benzoeva kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, laurilsulfonska kiselina, stearinska kiselina, palmitinska kiselina, sukcinična kiselina, etilsukcinična kiselina, mlečnobionska kiselina, oksalna kiselina, salicilna kiselina i slične kiseline, u rastvaraču inertnom za reakciju. Adicione soli su izdvojene evaporacijom rastvarače ili, alternativno, filtriranjem nakon spontane precipitacije ili precipitacije dodavanjem nepolarnog korastvarača.

N"-Suptituisani N'-karbamoil-y-aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-y--aminopropil), 9a-N-[N'-(p-cijanoetil)-N'-karbamoil-y-aminopropil] i 9a-N-[N'--(P-cijanoetil)-N'-tiokarbamoil-y-aminopropil] derivati 9-deokso-9-dihidro--9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritronolida A opšte formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa organskim ili neorganskim kiselinama poseduju antibakterijsku aktivnostin vitro.

Minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) je definisana kao koncentracija koja pokazuje inhibiciju rasta od 90%, i određena je metodama dilucije bujona Nacionalnog Komiteta za Standarde u Kliničkoj Laboratoriji( National Committe for Clinical Laboratory Standards,NCCLS, protokoli M7-A2). Konačne koncentracije testiranih supstanci bile su u opsegu od 64 do 0.125 mg/l. Vrednosti MIK za sva jedinjenja određene su na panelu osetljivih i rezistentnih Gram pozitivnih bakterijskih sojeva( S. aureus, S. pneumoniae and S. pyogenes)i na Gram negativnim sojevima( E. coli, H. infhienzae, E. faecalis, M. catarrhalis).

Očigledno je iz Tabele 1 i Tabele 2 da su standardni sojevi osetljivi na novosintetisana jedinjenja opšte formule 1. Stoga se mogu koristiti kao terapijska sredstva u lečenju infektivnih bolesti kod životinja, posebno sisara, i kod ljudi, uzrokovanih širokim spektrom Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, mikoplazmi i patogenim mikroorganizmima uopšte koji su osetljivi na jedinjenja formule 1. U ove svrhe, gore navedena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se primenjivati oralno u uobičajenim dozama od 0.2 mg/kg telesne težine do oko 250 mg/kg/dan, preporučljivo 0.5-50 mg/kg/dan, ili parenteralno u obliku subkutanih i intramuskularnih injekcija.

Proces za dobijanje N"-supstituisanih 9a-N-(N'-karbamoil-y-aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-y-aminopropil), 9a-N-[N'-((3-cijanoetil)-N'-karbamoil-y--aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-tiokarbamoil-y-aminopropil] derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-0--dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida A ovog pronalaska ilustrovan je sledećim Primerima, koji na koji način ne treba da budu interpretirani kao ograničavajući u smislu mogućih rešenja.

TABELA 1. Antibakterijska aktivnostin vitronovih N"-supstituisanih 9a-N-(N'--karbamoil-y-aminopropil) i 9a-N-(N'-tiokarbamoil-y-aminopropil) derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, prikazane kao vrednosti minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK), u poređenju sa eritromicinom A (Er).

TABELA 2. Antibakterijska aktivnostin vitronovih N"-supstituisanih 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-karbamoil-y-aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'--tiokarbamoil-y-aminopropil] derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a--homoeritromicina A prikazana kao vrednosti MIK, u poređenju sa eritromicinom A (Er).

Primer 1

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-izopropilkarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a--homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.1 g (1.3 mmol) of izopropilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-izopropilkarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z = 877.

Primer 2

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(l-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a--homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.22 g (1.26 mmol) of 1-naftilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(l-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 961.

Primer 3

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-benzilkarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a--homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.17 g (1.3 mmol) u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-benzilkarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 925.

Primer 4

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-benziltiokarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a--homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.17 g (1.3 mmol) benzilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-benziltiokarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 941.

Primer 5

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(l-naftil)tiokarbamoil-y-aminopropil-9a-aza--9a-homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.17 g (1.3 mmol) 1- u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(l-naftil)tiokarbamoil-y-aminopropil-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z = 977.

Primer 6

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-trifluorometil)fenilkarbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.24 g (1.3 mmol) 2-(trifluorometil)fenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-trifluorometilfenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z = 979.

Primer 7

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3-fenilpropil)tiokarbamoil-y-aminopropil]--9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.22 g (1.3 mmol) 3-fenilpropilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3-fenilpropil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES4)m/z = 969.

Primer 8

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-feniletil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza--9a-homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.21 g (1.3 mmol) of P-feniletilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-feniletil)karbamoil-Y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z = 979.

Primer 9

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-etoksikarbonilmetilkarbamoil-Y-aminopropil)--9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.16 g (1.3 mmol) etoksikarbonilmetilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-etoksikarbonilmetilkarbamoil-Y-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 921.

Primer 10

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-{N'-[l-(l-naftil)etilkarbamoil-y-aminopropil}-9a--aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.25 g (1.3 mmol) l-(l-naftil)etilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-{N'-[ 1 -(1 -naftil)etil karbamoil-Y-aminopropil}-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z = 989.

Primer 11

9-Dcokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3,4,5-trimetoksifenil)karbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(Y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.26 g (1.3 mmol) 3,4,5-trimetoksifenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3,4,5~trimetoksifenil)karbamoil-Y-amino<p>ro<p>il]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z= 1001.

Primer12

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a--homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.23 g (1.3 mmol) 2-naftilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 961.

Primer 13

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-dihlorofenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a--aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 1.0 g (1.26 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-(y-aminopropil)-9a--homoeritromicina A i 0.23 g (1.3 mmol) 2,4-dihlorofenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak^90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-dihhlorofenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z = 979.

Primer 14

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-izopropilkarbamoil-y--aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.13 g (1.57 mmol) izopropilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9--deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-izopropilkarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 719.

Primer 15

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(l-naftil)karbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronoIid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.13 g (1.57 mmol) 1--naftilizocijanata 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(l-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 803.

Primer 16

5-0-DezozaminiI-9-deokso-9-dihiro-9a-N-(N'-benzilkarbamoil-y--aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.21 g (1.57 mmol) benzilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9--dihidro-9a-N-(N'-benzilkarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES<+>)m/z = 767.

Primer 17

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-benziltiokarbamoil-y--aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.24 g (1.57 mmol) benzilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9--deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-benziltiokarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a--homoeritronolid A.

MS(ES')m/z = 783.

Primer 18

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(l-naftil)tiokarbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.29 g (1.57 mmol) 1--naftilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(l-naftil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 819.

Primer 19

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2--(trifluorometiI)fenilkarbamoil)-y-aminopropil]-9a-aza-9a-

-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.30 g (1.57 mmol) 2--(trifluorometil)fenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-(trifluorometil)fenilkarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 821.

Primer 20

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3-fenilpropil)tiokarbamoil--y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolid A i 0.28 g (1.57 mmol) 3--fenilpropilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3-fenilpropil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 811.

Pirimer 21

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-feniletil)tiokarbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritrono!id A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.26 g (1.57 mmol) P--feniletilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-feniletil)tiokarbamool-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES<+>)m/z = 797.

Primer 22

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-etoksikarbonilmetil-karbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.20 g (1.57 mmol) etoksikarbonilmetilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0—dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(N'-etoksikarbonilmetilkarbamoil-y-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 763.

Primer 23

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-naftiI)karbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoerirronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.27 g (1.57 mmol) 2--naftilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-desosaminyl-9—deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-

-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 803.

Primer 24

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-{N'-[l-(l-naftil)etil]karbamoil-y--aminopropil}-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.31 g (1.57 mmol) 1-(1--naftil)etilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-O-dezozaminil-9—deokso-9-dihidro-9a-N- {N'-[ 1 -(1 -naftil)etil]karbamoil-y-aminopropil}-9a-aza-9a-homoeritronolid A obtained.

MS(ES+)m/z = 831.

Primer 25

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3,4,5-trimetoksifeniI)-karbamoiI-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.31 g (1.57 mmol) 3,4,5--trimetoksifenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3,4,5-trimetoksifenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 843.

Primer 26

5-0-DezozaminiI-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-dihlorofenil)karbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 1.0 g (1.57 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.31 g (1.57 mmol) 2,4-dihlorofenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(3,4,5-trimetoksifenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 821.

Primer 27

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-izopropilkarbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-((3-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.06 g (0.591 mmol) izopropilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 30 minuta da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-izopropilkarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 931.

Primer 28

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(l-naftil)karbamoiI-y--aminopropiI]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-((3-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.11 g (0.591 mmol) 1--naftilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobij en čist, 9-deokso-9-dihidro-9a~N- [N'-(|3-cij anoetil)-N'-( 1 -naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z =.

Primer 29

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetiI)-N'-benzilkarbamoil-y--aminopropill-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.08 g (0.591 mmol) benzilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-((3-cijanoetil)-N'-benzilkarbamoil-Y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 931.

Primer 30

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-benziltiokarbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-((3-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.09 g (0.591 mmol) benzilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a—N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-benziltiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 995.

Primer 31

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(l-naftiI)tiokarbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.12 g (0.591 mmol) 1--naftilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a--N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(l-naftil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a--homoeritromvcin A.

MS(ES+)m/z= 1029.

Primer 32

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2-(trifluorometiI)fenil)karbamoil-y-aminopropiI]-9a-aza-9a-

-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.08 g (0.591 mmol) 2--(trifluorometil)fenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist 9-deokso-9~dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2-(trifluorometil)-fenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin.

MS(ES+)m/z= 1033.

Primer 33

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(3-fenilpropil)karbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.10 g (0.591 mmol) 3--fenilpropilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a~N-[N'-(p-cijanoetil)-N'-(3-fenilpropil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z= 1022.

Primer 34

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(P-feniletiI)tiokarbamoil-y--aminopropiI]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.10 g (0.591 mmol) P--feniletilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(P-feniletil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 1008.

Primer 35

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-etoksikarbonilmetil- karbamoil]-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.10 g (0.591 mmol) etoksikarbonilmetilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-etoksikarbonilmetilkarbamoil]-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z = 974.

Primer 36

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-{N'-(P-cijanoetil)-N'-[l-(l-naftil)etil]karbamoil-y--aminopropil}-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.11 g (0.591 mmol) 1-(1--naftil)etilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a~N-{N'-(P-cijanoetil)-N'-[l-(l-naftil)etil]karbamoil-y-aminopropil}-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z = 1042.

Primer 37

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(3,4,5--trimetoksifeniJ)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.12 g (0.591 mmol) 3,4,5-trimetoksifenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(3,4,5-trimetoksifenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES+)m/z= 1053.

Primer 38

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2-naftil)karbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-y--aminopropiI]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.11 g (0.591 mmol) 2-naftilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z= 1014.

Primer 39

9-Deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2,4-dihlorofenil)karbamoiI--y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Smeša 0.5 g (0.591 mmol) 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-cijanoetil)-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 0.11 g (0.591 mmol) 2--naftilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 9 : 1.5, dobijen čist, 9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2,4-dihlorofenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A.

MS(ES<+>)m/z= 1033.

Primer 40

5-0-DezozaminiI-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-cijanoetil)-N'--izopropilkarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronoIid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.06 g (0.728 mmol) izopropilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9--deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-izopropilkarbamoil-y-aminopropil]--9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 771.

Primer 41

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(l--naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.12 g (0.728 mmol) 1--naftilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(l-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES<+>)m/z = 855.

Primer 42

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'--benzilkarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.10 g (0.728 mmol) benzilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-benzilkarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 819.

Primer 43

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-JN-[JN'-(p-cijanoetil)-JN'--benziltiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homocritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.11 g (0.728 mmol) benzilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-((3-cijanoetil)-N'-benziltiokarbamoil-Y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 835.

Primer 44

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(l--naftil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.14 g (0.728 mmol) 1--naftilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-((3-cijanoetil)-N'-(l-naftil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z= 855.

Primer 45

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2--(trifluorometil)fenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-

-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.14 g (0.728 mmol) 2--(trifluorometil)fenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2-(trifluorometil)- fenilkarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 873.

Primer 46

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N<*->(P-cijanoetil)-N'-(3--fenilpropiI)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.13 g (0.728 mmol) 3--fenilpropilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9--deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(3-fenilpropil)tiokarbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES<+>)m/z = 863.

Primer 47

5-0-Dezozaminil-9-dcokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(P--feniletil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.12 g (0.728 mmol) (3--feniletilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-((3-cijanoetil)-N'-(P-feniletil)tiokarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES<+>)m/z = .

Primer 48

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-etoksi-karboniImetilkarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.09 g (0.728 mmol) P--feniletilizotiocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-etoksikarbonilmetilkarbamool-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 815.

Primer 49

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[l\'-(P-cijanoetil)-N'-(2--naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.12 g (0.728 mmol) of 2--naftilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2-naftil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 855.

Primer 50

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-[l-(l--naftiI)ctilkarbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.15 g (0.728 mmol) 1-(1--naftil)etilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9--deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-[l-(l-naftil)etil)karbamoil-y--aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 883.

Primer 51

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(p-cijanoetil)-N'-(3,4,5--trimetoksifenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.14 g (0.728 mmol) 3,4,5--trimetoksifenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(3,4,5-trimetoksifenil)karbamoil-y—aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES+)m/z = 895.

Primer 52

5-0-Dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-(2,4--dihlorofenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronoIid A

Smeša 0.5 g (0.728 mmol) 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-(y--aminopropil)-9a-aza-homoeritronolida A i 0.14 g (0.728 mmol) 2,4--dihlorofenilizocijanata u 10 ml suvog toluena ostavljena je 30 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje da bi se odigrala reakcija. Kristali sirovog proizvoda su filtrirani, i od njih je, primenom hromatografije na koloni od silika gela, uz korišćenje sistema rastvarača metilen-hlorid : metanol : amonijak= 90 : 20 : 1.5, dobijen čist 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[N'-(P-cijanoctil)-N'-(2,4-dihlorofenil)karbamoil-y-aminopropil]-9a-aza-9a-homoeritronolid A.

MS(ES<+>)m/z = 874.

Claims

1. N"-Supstituisani 9a-N-(N'-karbamoil-7-aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil- -y-aminopropil), 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-karbamoil-y-aminopropil] i -9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'-tiokarbamoil-y-aminopropil] derivati 9- -deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9- -deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida A, novi semisintetski makrolidni antibiotici azalidne serije opšte formule 1, gde R predstavlja H ili kladinozil ostatak, R predstavlja H ili P-cijanoetil ostatak, R<2>predstavlja izopropil, 1-naftil, 2-naftil, benzil, 2- -(trifiuorometil)fenil, 3-fenilpropil, P-feniletil, etoksikarbonil- metil, 1-(1-naftil)etil, 3,4,5-trimetoksifenil i 2,4-dihlorofenil grupu, i X predstavlja O i S, i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama.

2. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu i R<1>predstavlja H, R<2>predstavlja izopropil grupu i X je 0.

3. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R 1 predstavlja H i R 2 predstavlja 1-naftil grupu i X je O.

4. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja 2-naftil grupu i X je O.

5. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja benzil grupu i X je O.

6. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja 2-(trifluorometil)fenil grupu i X predstavlja 0.

7. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja 3-fenilpropil grupu i X je S.

8. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja P-feniletil grupu i X je S.

9. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja etoksikarbonilmetil grupu i XjeO.

10. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja l-(l-naftil)etil grupu i X je O.

11. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja 3,4,5-trimetoksifenil grupu iXjeO.

12. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja 2,4-dihlorofenil grupu i X jeO.

13. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja benzil grupu i X je S.

14. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja H i R<2>predstavlja 1-naftil grupu i X je S.

15. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R 1 predstavlja P-cijanoetil grupu, R 2 predstavlja izopropil grupu i X je O.

16. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja P-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja 1-naftil grupu i X je O.

17. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja P-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja 2-naftil grupu i X je O.

18. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja p-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja benzil grupu iXjeO.

19. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja P-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja 2- -(trifluorometil)fenil grupu i X je O.

20. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R 1 predstavlja P-cijanoetil grupu, R 2 predstavlja 3-fenilpropil grupu i X je S.

21. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R 1 predstavlja P-cijanoetil grupu, R 2 predstavlja P-feniletil grupu i X je S.

22. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R 1 predstavlja p-cijanoetil grupu, R 2 predstavlja etoksikarbonilmetil grupu i X je O.

23. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja P-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja 1-(1-naftil)etil grupu i X je O.

24. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da R predstavlja kladinozil grupu, R<1>predstavlja p-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja 3,4,5- -trimetoksifenil grupu i X je O.

25. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja kladinozil grupu, R 1 predstavlja P-cijanoetil grupu, R 2 predstavlja 2,4-dihlorofenil grupu i X je O.

26. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja P-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja benzil grupu i X je S.

27. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R1 predstavlja P-cijanoetil grupu, R<2>predstavlja 1-naftil grupu i X je S.

28. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R1 predstavljaju H, R<2>predstavlja izopropil grupu i X je O.

29. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja 1-naftil grupu i X je O.

30. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja 2-naftil grupu i X je O.

31. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja benzil grupu i X je O.

32. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja 2-(trifluorometil)fenil grupu i X je O.

33. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja 3-fenilpropil grupu i X je S.

34. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja p-feniletil grupu i X je S.

35. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja etoksikarbonilmetil grupu i X je O.

36. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja l-(l-naftil)etil grupu i X je O.

37. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja 3,4,5-trimetoksifenil grupu i X je O.

38. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja 2,4-dihlorofenil grupu i X je O.

39. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja benzil grupu i X je S.

40. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R i R<1>predstavljaju H, R<2>predstavlja 1-naftil grupu i X je S.

41. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja p-cijanoetil, R<2>predstavlja izopropil grupu i X je O.

42. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja II, R<1>predstavlja p-cijanoetil, R<2>predstavlja 1-naftil grupu i X je O.

43. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja p-cijanoetil, R<2>predstavlja 2-naftil grupu i X je O.

44. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja P-cijanoetil, R<2>predstavlja benzil grupu i X je O.

45. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja p-cijanoetil, R<2>predstavlja 2-(trifluorometil)fenil grupu i X je O.

46. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja P-cijanoetil, R<2>predstavlja 3-fenilpropil grupu i X je S.

47. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja p-cijanoetil, R<2>predstavlja P-feniletil grupu i X je O.

48. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja p-cijanoetil, R<2>predstavlja etoksikarbonilmetil grupu i X je O.

49. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja P-cijanoetil, R<2>predstavlja l-(l-naftil)etil grupu i X je O.

50. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja P-cijanoetil, R<2>predstavlja 3,4,5-trimetoksifenil grupu i X je 0.

51. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R1 predstavlja p-cijanoetil, R<2>predstavlja 2,4-dihlorofenil grupu i X je O.

52. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R<1>predstavlja P-cijanoetil, R<2>predstavlja benzil grupu i X je S.

53. Supstanca prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da R predstavlja H, R1 predstavlja P-cijanoetil, R<2>predstavlja 1-naftil grupu i X je S.

54. Proces za pripremu N"-supstituisanih 9a-N-(N'-karbamoil-y- -aminopropil), 9a-N-(N'-tiokarbamoil-Y-aminopropil), 9a-N-[N'-(P- -cijanoetil)-N'-karbamoil-y-aminopropil] i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-N'- -tiokarbamoil-y-aminopropil] derivata 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a- -homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a- -homoeritronolida A, opšte formule 1, u kojoj R predstavlja H ili kladinozil ostatak, R predstavlja H ili P-cijanoetil ostatak, R2 predstavlja izopropil, 1-naftil, 2-naftil, benzil, 2- -(trifluorometil)fenil, 3-fenilpropil, P-feniletil, etoksikarbonil- metil, 1-(1-naftil)etil, 3,4,5-trimetoksifenil i 2,4-dihlorofenil grupu, i X predstavlja 0 i S, okarakterisan time da 9a-N-(y-aminopropil) i 9a-N-[N'-(P-cijanoetil)-y-aminopropil] derivati 9-deokso-9- -dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A i 5-0-dezozaminil-9-deokso-9- -dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida A opšte formule 2, u kojoj R predstavlja H i kladinozil grupu R<1>predstavlja H i P- -cijanoetil group stupaju u reakciju sa izocijanatima ili izotiocijanatima opšte formule 3 u kojoj R 2 predstavlja izopropil, 1-naftil, 2-naftil, benzil, 2-(trifluorometil)fenil. 3-fenilpropil, P-feniletil, etoksikarbonil- metil, 1-(1-naftil)etil, 3,4,5-trimetoksifenil i 2,4-dihlorofenil grupu, i X predstavlja O i S, u toluenu, ksilenu ili nekom drugom aprotičnom rastvaraču na temperaturi 0°-110°C i potom, ukoliko je to potrebno, stupaju u reakciju sa neorganskim ili organskim kiselinama.

55. Farmaceutske kompozicije koje uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač i antibakterijski efikasnu količinu supstanci prema patentnom zahtevu 1.

56. Primena supstance prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 51 u lečenju bakterijskih infekcija.