RS81804A

RS81804A - Postupak za dobijanje kristalnog oblika kabergolina

Info

Publication number: RS81804A
Application number: YU81804A
Authority: RS
Inventors: Ahmad Sheikh; Attilio Tomasi
Original assignee: Pharmacia Corporation; Pharmacia Italia S.P.A.
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2006-10-27
Also published as: RU2004127583A; BR0308304A; KR20050006129A; CA2479140A1; MXPA04008915A; PL374503A1; TW200305573A; US20060281777A1; IL163520A0; KR100622512B1; WO2003078433A1; RU2278118C2; CN1639160A; JP2005529856A; EP1485383A1; AU2003218753A1

Abstract

Postupak za dobijanje kristalnog Oblika I kabergolina, postupak koji se sastoji od dobijanja Oblika V, koristeći heptan kao rastvarač za taloženje, i njegove isključive konverzije u kristalni Oblik I kabergolina. Ovaj postupak kristalizacije iz sistema toluen-heptan, za formiranje Oblika V, sadrži "reversnu adiciju" koncentrata toluen-kabergolin u hladan heptan.

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE KRISTALNOG OBLIKA I

KABERGOLINA

Kabergolin je derivat ergolina koji stupa u interakciju sa dopaminskim receptorima D2, poseduje razne korisne farmaceutske aktivnosti i koristi se za tretman hiper-prolaktinemije, poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS) i drugih srodnih bolesti.

Kabergolin je generičko ime za 1 ((6-alilergolin-8p-il)-karbonil)-1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilureu, koji je opisan i koji se štiti u U.S. Patent-u No. 4,526,892. Sinteza molekula kabergolina je objavljena takođe uEur. J. Med. Chem.(1989), 24, 421, i u GB-2,103,603-B.

Oblik I kabergolina, slično kabergolinu, pokazuje značajan inhibitorski efekat u odnosu na prolaktin i ima terapeutska svojstva koja omogućavaju tretiranje pacijenata sa patološkim stanjima koja su povezana sa abnormalnim nivoom prolaktina, pa je koristan u humanoj i/ili veterinarskoj medicini. Kabergolin je takođe aktivan, sam ili u kombinaciji, u tretmanu reversibilnih opstruktivnih bolesti dosajnih puteva, za kontrolisanje intra-okularnog pritiska i za tretman glaukoma. Koristi se takođe u veterini, kao anti-prolaktinski agens i za drastično kresanje proliferacije kičmenjaka. Nekoliko upotreba kabergolina opsano je, na primer, u VV099/48484, VVO99/36095, US 5,705,510, WO 95/05176, EP040,325. Oblik I kabergolina je naročito koristan za treman Parkinson-ove bolesti (PD), sindroma nemirnih nogu (RLS), za tretman bolesti kao što je progresivna supra-nuklearna paraliza (PSP) i za multisistemsku atrofiju (MSA).

Kristalni Oblik I kabergolina, anhidrovani, ne-solvatizovani oblik kabergolina, prvo je dobijen kristalizacijom iz dietiletra, kao što je opisano u// Farmaco,1995, 50(3), 175-178.

Drugi postupak za dobijanje kristalnog Oblika I kabergolina, preko Oblika V, koji je solvat toluena, opsan jeu WO01/70740. Prinos ovog postupka je tipično oko 60%. U svrhu snižavanja troška u celini, veoma je poželjno da se poveća prinos industrijske proizvodnje kristalnog Oblika I kabergolina i da se lakše kontroliše profil de-solvatacije Oblika V, tokom proizvodnje na veliko. Stoga, predmet ovog pronalaska je dobijanje Oblika I kabergolina visoke čistoće, korišćenjem sistema organskih rastvarača, koji do sada nikada nije korišćen. Efikasno dobijanje kabergolina visoke čistoće u kristalnom Obliku I, sa prinosima koji prevazilaze 90%, pruža koristi u pogledu industrijske cene i aspekata u vezi sa životnom sredinom. Pored toga, pronađeno je različito, jedinstveno i poželjno de-solvataciono ponašanje dobijenog Oblika V, u smislu izolovanja Oblika I.

Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje kristalnog Oblika I kabergolina.

Metoda iz ovog pronalaska se sastoji u dobijanju Oblika V, korišćenjem heptana kao rastvarača za taloženje, i isključivoj konverziji Oblika V u kristalni Oblik I kabergolina. Ovaj postupak kristalizacije Oblika V iz sistema rastvarača toluen-heptan, sastoji se u "reversnoj adiciji" koncentrata toluen-kabergolin u hladan heptan.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak daje nov postupak za dobijanje solvatizovanog, čistog Oblika V kabergolina, preko faze konverzije početnog amorfnog taloga u Oblik V, pod kinetičkom kontrolom, i u trećem aspektu, postupak za dobijanje čistog, kristalnog Oblika I kabergolina iz solvatizovanog kristalnog Oblika V kabergolina, zasnovanog na upotrebi heptana, kao pogodnog rastvarača za pranje Oblika V, pre de-solvatacije u sušnici.

Slika 1 je spektar difrakcije X-zraka praha (XRD), koji pokazuje pikove, karakteristične za kristalni solvat kabergolina Oblik V, dobijen u skladu sa Primerom 1.

Slika 2 je spektar difrakcije X-zraka praha (XRD), koji pokazuje pikove, karakteristične za kristalni Oblik I kabergolina, u skladu sa Primerom 2.

Slika 3 je profil kalorimetrije za diferencijalnim skeniranjem (DSC) za Oblik V, koji pokazuje termički događaj povezan sa topljenjem eutektikuma kabergolina sa toluenom.

Slika 4 je analiza razdvajanja u vremenu difrakcije X-zraka praha za ponašanje de-solvatacije Oblika V, dobijenog u skladu sa Primerom 1, pod arbitrarno odabranim uslovima.

Slika 5 je spektar difrakcije X-zraka koji poredi Oblik I, dobijen u Primeru 3, sa Oblikom I, dobijenim u Primeru 2.

U skladu sa ovim pronalaskom Oblik I se može jednostavno dobiti postupkom "reversne adicije", polazeći od sirovog materijala. Mehanizam obuhvata taloženje amorfnog kabergolina, koga sledi fazna konverzija u Oblik V, tokom procesa kristalizacije. Posledica ovakvog puta je da Oblik V, dobijen reversnom adicijom, ima više slobodne energije nego Oblik V, dobijen iz toluen-dietiletra, koji je opisan u prethodnom stanju tehnike. Ovo dovodi do različitog de-solvatacionog ponašanja Oblika V, dobijenog ovim novim postupkom, za koji je nađeno da je podložniji kontrolisanoj transformaciji u Oblik I. Upotreba heptana kao rastvarača za ispiranje posle filtriranja, takođe pomaže smanjenju sadržaja toluena u vlažnom filter-kolaču, što za uzvrat olakšava konrolisanu de-solvataciju Oblika V u Oblik I, u postupku de-solvatacije i sušenja.<1>

Pema tome, daje se takođe postupak konverzije Oblika V u kristalni Oblik I kabergolina.

Procedura kristalizacije "reversnom adicijom" mogla bi da vodi u smešu Oblika V sa amorfnim kabergolinom, zato što obuhvata taloženje amorfne čvrste supstance, koja se zatim, pod kinetičkom kontrolom, fazno konvertuje u Oblik V. Sadržaj amorfne komponente se ne može smanjiti tokom procesa de-solvatacije i sušenja. Prema tome, daje se takođe i metoda za smanjenje sadržaja amrofne komponente bilo kog intermedijara, Oblika V ili Oblika I, ako treba da se dobiju smeše.

Postupak iz ovog pronalaska za proizvodnju kristalnog Oblika I kabergolina karakteriše kristalizacija iz smeše toluen/heptan. Umesto heptana može se takođe koristiti heksan. Međutim, heptan je poželjniji zbog njegovih toksikoloških svojstava, koja su bolje prilagođena farmaceutskoj primeni.

Ovaj postupak se sastoji od rastvaranja sirovog krajnjeg kabergolina, dobijenog kao ulje, sintezom koja je opisana uEur. J. Med. Chem.1989, 24, 421, ili bilo koje smeše koja sadrži kristalni oblik kabergolina, uključujući kristale Oblika I, dobijene po procedurama koje su opsane u gore pomenutim navodima, u pogodnoj količini touena, poželjno u iznosu od 2,5 do 4,0 g toluena po gramu kabergolina, poželjnije oko 3,5 g toleuena po gramu kabergolina, na sobnoj temperaturi.

Dobijeni koncentrat se dodaje hladnom heptanu, na temperaturi ispod -10°C, tako da bude, poželjno je oko 10 do 20 g heptana po gramu kabergolina. Tokom dodavanja ovog koncentrata kabergolina, u sudu, koji sadrži heptan na temperaturi ispod -10°C, održava se mešanje, a brzina dodavanja sa pekidima koncentrata kabergolina u hladni heptan, se kontroliže tako, što se sav koncentrat ne doda za manje od 2 h. Sa dodavanjem svake kapljice koncentrata kabergolina formira se čvrst kabergolin. Međutim, početno stanje ovog taloga je amorfne prirode, koja se za potrebe ovog pronalaska definiše kao čvrsta supstanca kojoj nedostaje uređenost većeg dometa u tri dimenzije, analogna kristalima. Ovaj nedostatak uređenosti većeg dometa, najbolje se otkriva analizom difrakcije X-zraka praha, lako je analiza difrakcije X-zraka praha najbolje primerena karakterizaciji kristalnih faza i detekciji malih količina amorfne supstance pomešane sa kristalnim materijalom, mikroskopiju sa polarizovanom svetlošću mogu takođe da koriste oni koji su verzirani u stanje tehnike, za brzo određivanje da li je neki uzorak amorfan ili kristalan.

Gusta suspenzija amorfnog kabergolina se meša na temperaturi ispod -10°C, ne duže od tri dana, da se fazno konvertuje talog u kristalni Oblik V, poželjno najmanje 48 h.

Pod ovim uslovima se dobije Oblik V, koji se može izdvojiti uobičajenim procedurama, na primer filtriranjem pod sniženim pritiskom, ili centrifugalnim filtriranjem, posle čega sledi pranje taloga čistim heptanom, poželjno sa 5 ml_ po svakom gramu kabergolina, kako bi se udaljio zaostali matični lug, koji sadrži značajne količine viška toluena, iznad molskog sastava solvata toluena u Obliku V. Ovo olakšava naknadnu de-solvataciju i proces sušenja, pri nastajanju Oblika

I.

Kristali Oblika I se dobijaju podvrgavanjem kristala Oblika V de-solvataciji i procesu sušenja za fazni probražaj i svođenjem zaostalog toluena na nivoe koji su prihvatljivi za farmaceutsku upotrebu. Ovo se može ostvariti bilo kojim pogodnim načinom, kao što su, ali bez ograničavanja, zagrevanje taloga, snižavanje pritiska u sredini koja okružuje ovaj talog, ili njihovom kombinacijom. Pritisak sušenja i vreme trajanja sušena nisu suviše kritični. Poželjno je da pritisak sušenja bude oko 101 kPa, ili manji. Međutim, kako se snižava pritisak sušenja, temperatura na kojoj se obavlja sušenje i vreme" sušenja, se isto tako smanjuju.

Naročito za taloge koji su ovlaženi rastvaračima visoke temperature ključanja, kao što je toluen, sušenje pod vakuumom dozvoljava upotrebu nižih temperatura. Optimalna kombinacija pritiska i temperature obično se određuje iz dijagrama napon pare-temperatura za toluen, i operativnih faktora, povezanih sa dizajnom sušare. Vreme sušenja treba da je toliko, samo da se omogući fazni probražaj Oblika V u Oblik I i smanji sadržaj toluena na farmaceutski prihvatljiv nivo. Kada se talog zagreva da se ukloni rastvarač, kao što je u sušnici, poželjno je da se odabere temperatura koja ne prelazi oko 150°C.

Kao što je gore pomenuto, kristali Oblika V, nastali postupkom reversne adicije, i kristali Oblika I, dobijeni naknadno posle procesa sušenja, mogu da sadrže i nešto amorfnog kabergolina. Njegov sadržaj se može smanjiti ispod tipične granice detekcije metodom difrakcije X-zraka praha, suspedovanjem kristala Oblika V ili Oblika I, uz umereno mešanje, u čistom heptanu, poželjno 20 g heptana po gramu kabergolina, na temperaturi od 45° do 60°C, tokom od oko 4 do oko 20 h, poželjno oko 24 h na 45°C. Ovoj suspenziji se mogu dodati vrlo male količine toluena, da bi se još ubrzala konverzija amorfnog kabergolina u kristalni kabergolin.

Smanjenje sadržaja amorfnog oblika kabergolina može se dobiti takođe i drugim metodama "zasnovanim na pari", koje su dobro poznate u stanju tehnike.

Kristali Oblika I kabergolina, dobijeni u skladu sa postupkom iz ovog pronalaska, poželjno je da imaju čistoću polimorfa >95%, poželjnije >98%, pri prinosima većim od 90 mas%, u poređenju sa oko 60% za put koji je opisan u VVO01/70740.

Karakterizacija

Difrakcija X-zraka praha (XRD) se koristi za karakterizaciju solvata Oblika V i Oblika I kabergolina. '

Analiza difrakcije X- zraka

Difrakcija X-zraka praha se obavlja korišćenjem ili difraktometra Siemens D5000 povvder diffractometer, ili difraktometra Inel multi-purpose diffractometer. Za difraktometar Siemens D5000, sirovi podaci se mere za vrednosti 20 od 2 do 50, sa korakom od 0,020, i periodom koraka od dve sekunde. Za difraktometar Inel multi-purpose, uzorci se stavljaju u aluminijumski držač uzorka, a sirovi podaci se simultano sakupljaju tokom hiljadu sekundi, pri ovim vrednostima 20.

Vredno je pomenuti da iako položaji pika kod difrakcije X-zraka praha reflektuju trodimenzionalnu sređenost velikog dometa unutar kristalnog oblika, definisanog njegovim parametirma rešetke, i moraju biti isti za dati čvrsti oblik, relativni intenziteti pikova ne reflektuju samo internu sređenost ili strukturu. Relativni intenziteti mogu biti pod uticajem svojstava, kao što su razlike u spoljašnjem obliku kristala istog oblika, koji se može menjati uslovima procesa koji se odnose na kristalizaciju datog oblika. Pored toga, priprema uzorka, pre analize difrakcije X-zraka, može takođe da dovede do razlika u relativnim intenzitetima istog čvrstog oblika.

Spektar difrakcije X-zraka praha Oblika I kabergolina (Slika 2), napravljenog u skladu sa Primerom 2, a dobijenog na aparatu Inel multi-purpose diffractometer, pokazuje kristalnu strukturu sa jasnim pikovima, naznačenim u Tabeli I, koja sledi. Intenziteti pikova, u procentima, u Tabeli I su izračunavani posle korigovanja za grbu (koja reflektuje prisustvo amorfnog kabergolina pomešanog sa Oblikom I) na osnovnoj liniji spektra difrakcije X-zraka praha Oblika I, pokazanog na Slici 2.

Spektar difrakcije X-zraka praha za poznati solvat toluena, Oblik V kabergolina, napravljen u skladu sa Primerom 1 (Slika 1), opisan takođe u VVO01/70740, ima kristalnu strukturu sa jasnim pikovima koji su prikazani u Tabeli II, koja sledi. Intenziteti pikova, u procentima, u Tabeli II, izračunati su nakon korekcije za grbu (koja reflektuje prisustvo amorfnog kabergolina pomešanog sa Oblikom V) na osnovnoj liniji spektra difrakcije X-zraka praha Oblika V, na Slici 1.

Ponašanje de-solvatacije i fazne transformacije Oblika V, napravljenog u skladu sa Primerom 1, u Oblik I, ispitivano je stavljanjem uzorka od 1,5 g Oblika V u sud za kristalizaciju, u vakuum sušnici, koja je radila na 43°C i pod vakuumom od 94,8 kPa, tokom 48 h. Ovu fazu sušenja sledi 24 h na 57°C i vakuumu od 94,8 kPa. Uzorci se izvlače posle svakih 24 h zbog analize difrakcije X-zraka praha. Slika 4 pokazuje vremenski razdvojeno ponašanje pod ovim, arbitrarno odabranim uslovima. Podaci pokazuju da Oblik V, napravljen u skladu sa Primerom 1, počinje da se konvertuje u Oblik I (koga karakterišu 20 pikovi od 9,870 i 18,707 stepeni) unutar 24 h, a transformacija je završena posle 72 h.

Analiza difrakcije koristi se takođe za ocenjivanje efikasnosti procedure, opisane u Primeru 3, za smanjenje sadržaja amorfnog dela Oblika" I, koji se može dobiti procedurama opisanim u Primerima 1 i 2. Slika 5 prikazuje rezultate analize difrakcije X-zraka sprovedene pre i posle tretmana Oblika I po proceduri opisanoj u Primeru 3.

Analiza diferencijalne skenirajuće kalorimetirje ( DSC).

Profili diferencijalne skenirajuće kalorimetrije su dobijeni pomoću kalorimetra za diferencijalno skeniranje Mettler-Toledo 822<e>. Podaci su sakupljani između 25° i 150°C, sa skokovima u zagrevanju od 10 °C/min. Korišćene su mikrolitarske, hermetično zaptivene lađice, sa rupicom, probodenom iglom na poklopcu.

Profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije za Oblik V (Slika 3) pokazuje jedinstven endotemnni termički događaj u okolini 62°C. Ovaj termički događaj odgovara eutektičkom topljenju Oblika V u toluenu. Za potrebe ovog pronalaska eutektičko topljenje se definiše kao transformacija čvrste supstance, koja sadrži rastvarač, u homogen tečan rastvor, bez ikakvog značajnijeg gubitka rastvarača vezanog u čvrstoj supstanci.

Kalorimetrija u rastvoru je obavljena korišćenjem aparata Parr 1455 solution calorimeter, da bi se dobili podaci o entalpiji rastvaranja i razumele razlike između Oblika V, napravljenog postupkom reversne adicije, koji je ovde saopšten, i procedure pravljenja Oblika V, opisane u VVO01/70740. Merenja su obavljena u duplikatu, na približno 21 °C, rastvaranjem približno 03 g uzorka Oblika V, dobijenog u svakom od ovih postupaka, u približno 100 mL čistog toluena.

Oblik V, napravljen po proceduri reversne adicije, koja je ovde saopštena, daje prosečnu vrednost za entalpiju rastvaranja od 23,93 kJ/mol, dok Oblik V, napravljen po proceduri objavljenoj u VVO01/70740, daje prosečnu vrednosti od 25,56 kJ/mol. Niža vrednost za Oblik V, napravljen po proceduri reversne adicije, ukazuje da se on može egzotermno konvertovati u kristale" Oblika V, dobijene po poroceduri opisanoj u VVO01/70740. Razlozi za manju entalpiju rastvaranja Oblika V, dobijenog postupkom "reversne adicije", mogli bi da obuhvate

"smanjenu molekulsku sređenost", koja je verovatno rezultat male količine amorfnog kabergolina, pomešanog sa Oblikom V. Predlaže se da činjenica, što se postupkom "reversne adicije" kristališe Oblik V preko fazne transformacije amorfnog kabergolina, može da dovede do malih količina amorfnog kabergolina, koje zaostanu čak i posle fazne transformacije Oblika V u suspenziji, koja je prividno kompletna. Razlike u entalpiji rastvaranja za Oblik V, napravljen različitim metodama, mogu takođe da budu pogodne u procesu de-solvatacije, koji dovodi do Oblika I.

PRIMERI

Primeri koji slede sadrže detaljne opise metoda dobijanja kristalnih oblika kabergolina7koji su ovde opisani. Ovi detaljni opisi su unutar obima ovog pronalaska i ilustruju pronazak bez ograničavanja njegovog obima na bilo koji način. Svi procenti su maseni procenti, ukoliko se drugačije ne naznači.

Primer 1

Pobijanje kristalnog Oblika V kabergolina

Rastvori se 2,0 g kabergolina u 7,01 g toluena, u scintilacionoj fioli od 25 mL, uz mešanje sa magnetnom mešalicom. U reaktoru od 125 mL, sa oblogom, opremljenom sa sistemom za mešanje kroz poklopac, ohladi se 30 g heptana do kontrolne temperature od -18°C, kako bi se postigla temperatura od -15°C u reaktoru. Zatim se koncentrat kabergolina u toluenu, tokom 2 h, sa prekidima dodaje hladnom heptanu, uz mešanje u reaktoru, koje je podešeno na 203 obrta u minutu. Po završetku dodavanja šarže, mešanje se smanji na 175 obrta u minutu. Talog nastaje sa dodavanjem svake pojedine kapljice koncetrata. Za ovaj početni talog, pomoću mikroskopije sa polarizovanom svetlošću, je utvrđeno da je amorfan. Po završetku dodavanja šarže koncentrata kabergolina, ova gusta suspenzija se 48 h meša na -15°C, da se amorfni kabergolin fazno transformiše u kristalni Oblik V kabergolina. Posle 48 h ova gusta suspenzija se isprazni u balon za filtriranje, koje se obavi pod sniženim pritiskom. Filter-kolač se opere sa 10 mL heptana, kako bi se uklonio matični lug i isprao višak toluena iz taloga. Ovaj talog se ostavi 25 min na filteru, pod pritiskom.

Talog je pomoću XRD identifikovan kao Oblik V, u skladu sa podacima prikazanim na Slici 1 i u Tabeli II. Prinos je oko 100 mas%, na osnovu sadržaja čistog kabergolina "bez toluena".

Primer2

Pobijanje kristalnog Oblika I kabergolina

Toluenski solvat Oblika V, dobijen u Primeru 1, stavi se u vakuum sušnicu, na 43°C i pod vakuum od 94,8 kPa, pa drži 48 h, a zatim još 6 h na 55°C. Posle sušenja ukupni pnnos je oko 93%, na osnovu početnog sadržaja čistog kabergolina, a dobijeni čvrsti oblik je identifikovan pomoću XRD kao Oblik I. Spektar je imao sve karakteristične pikove, koji su navedeni u Tabeli I, međutim on je imao i malu "grbu" na osnovnoj liniji spektra difrakcije X-zraka praha, koja je ;~~i:i,~t;, ~ „ r~: i„„-;„! „x » /^vi~i:i ~ i /oi;i.« o : „„„i,* ~x u iuir\cutvi la z.a ailiuiiiu 11 laici ijai, put i icaai i 3a wunr\uin i ^Ont\a z. i opciMai uAlid^cn kao "polazni materijal" na Slici 5).

-

ri u i ici

Smanjenje amorfnog sadržaja u kristalnom Obliku I kabergolina

i ir.^i.. „„i -to —. „ ^.z~i:~—_~ ,j—1„ -tnn .—.~r^i^r.i,^.iU nuiu uu \<L■ 111 , u)ji ci i njci tu 11 iay iicii iui 11 i ncdaiioui 11, uuua ac iou 11 ly wunr\a l, koji sadrži amorfnu supstancu, dobijenog u Primeru 2. Posle toga sledi

dodavanje 2,0 g heptana. Dobijena gusta suspenzija se 24 h meša na magnetnoj ploči, na 45°C. Ova suspenzija se zatim isprazni u balon za filtriranje, koji radi pod sniženim pritiskom. Filter-kolač se opere sa 1,0 mL heptana i 30 min suši na vazduhu. Ovaj talog se analizira pomoću difrakcije X-zraka praha. Identifikovan je kao Oblik l taloga, sa sadržajem amorfnog kabergolina ispod granice detekcije tehnike difrakcije X-zraka praha (videti spektar "prečišćeni materijal", na Slici 5).

Claims

1. Postupak za dobijanje kristalnog Oblika I kabergolina, naznačen time, što se taj postupak sastoji od dobijanja toluenskog solvata Oblika V kabergolina, koji ima spektar XRD praha sa Slike 2, pomoću "reversne adicije", pa njegove konverzije u kristalni Oblik I kabergolina.

2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što reversnu adiciju predstavlja dodavanje koncentrata toluen-kabergolin u hladan heptan.

3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se dobijanje toluenskog solvata Oblika V sastoji od rastvaranja sirovog kabergolina, ili bilo koje smeše koja sadrži kristalni oblik kabergolina, uključujući kristale Oblika I, u pogodnoj količini toluena, na sobnoj temperaturi, pa dodavanja dobijenog koncentrata hladnom heptanu, na temperaturi ispod -10°C, mešanja suda koji sadrži heptan na temperaturi ispod -10°C i kontrolisanja brzine dodavanja koncentrata kabergolina, sa prekidima, hladnom heptanu, tako da se sav koncentrat doda za najmanje 2 h, uz mešanje dobijenog rastvora koji sadrži čvrst kabergolin, i konvertovanja dobijenog solvata Oblika V u Oblik I kabergolina, de-solvatacijom i procesom sušenja.

4. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što je pogodna masa toluena od 2,5 do 4,0 g toluena po gramu kabergolina.

5. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što je pogodna masa toluena oko 3,5 g toluena po gramu kabergolina.

6. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što se rastvor koji sadrži čvrst kabergolin meša na temperaturi ispod -10°C, ne duže od tri dana.

7. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što se dobijeni gel tretira hladnim heptanom.<*>

8. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, što se konačno sušenje obavlja zagrevanjem taloga solvata Oblika V, smanjivanjem pritiska sredine koja okružuje taj talog, ili njihovom kombinacijom.

9. Postupak za dobijanje solvata Oblika V kabergolina, koji ima spektar XRD praha dat na Slici 1, naznačen time, što se postupak sastoji od rastvaranja sirovog kabergolina, ili bilo koje smeše koja sadrži kristalni oblik kabergolina, uklučujući kristale Oblika I, u pogodnoj količini toluena, na sobnoj temperaturi, pa dodavanjem tako dobijenog koncentrata hladnom heptanu, na temperaturi ispod -10°C, uz održavanje mešanja u sudu koji sadrži heptan, na temperaturi ispod -10°C, i kontrolu brzine dodavanja koncentrata kabergolina sa prekidima hladnom heptanu, na taj način da se sav koncentrat dodaje najmanje 2 h, mešanja dobijenog rastvora koji sadrži čvrst kabergolin, i sakupljanja dobijenog solvata Oblika V kabergolina.

10. Postupak za dobijanje kristalnog Oblika I ili kristalnog Oblika V, bez prisustva amorfnog kabergolina u sadržaju koji se može detektovati, naznačen time, što se taj postupak sastoji u suspendovanju kristala Oblika V ili Oblika I, uz umereno mešanje, u čistom heptanu, na temperaturi od 45°C do 60°C, tokom oko 4 do 20 h.

11. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što se takođe dodaje vrlo mala količina toluena u suspenziju kristala Oblika V ili Oblika I u heptanu.