RS81904A - Fosfatni prolekovi fluorooksindola - Google Patents

Fosfatni prolekovi fluorooksindola

Info

Publication number
RS81904A
RS81904A YUP-819/04A YUP81904A RS81904A RS 81904 A RS81904 A RS 81904A YU P81904 A YUP81904 A YU P81904A RS 81904 A RS81904 A RS 81904A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chloro
fluoro
dihydro
methoxy
phenyl
Prior art date
Application number
YUP-819/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Gillman
Piyasena Hewawasam
William Schmitz
Omar Lopez
John Starrett
David Provencal
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company, filed Critical Bristol-Myers Squibb Company,
Publication of RS81904A publication Critical patent/RS81904A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak obezbedjuje nove fosfatne derivate koji imaju opštu Formulu (I), u kojoj talasasta veza (b) označava racemat, (R)-enantiomer ili (S)-enantiomer i A, B, R1, R2, R3, R4, m i n su, kao što su ovede definisani ili njihovu netoksičnu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i korisni su u lečenju poremećaja koji odgovaraju na otvaranje kalijumovih kanala.

Description

FOSFATNI PROLEKOVI FLUOROOKSINDOLA
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak je usmeren na nove fosfatne derivate fluorooksindolnog jedinjenja koje je modulator visoko-sprovodljivih kalcijumom aktiviranih kalijumovih (BK) kanala i, zbog toga, korisnog u zaštiti neuronskih ćelija i od bolesti koje proističu iz disfunkcije polarizacije ćelijske membrane i sprovodljivosti. Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje postupak lečenja sa novim supstituisanim fluorooksindolnim derivatima i sa njihovim farmaceutskim smešama.
Stanje tehnike
Danas se procenjuje da je šlog treći vodeći uzročnik invaliditeta odraslih i smrti u Sjedinjenim Državama i Evropi. U prethodnoj dekadi, praćeno je nekoliko terapeutskih pristupa za minimizaciju moždanih oštećenja koja su u vezi sa slogom, uključujući: imhibitore AMPA/kainata, N-metil-D-aspartat (NMDA) i inhibitore ponovnog preuzimanja adenozina. Predmet ovog pronalaska jeste da obezbedi nova jedinjenja koja će menjati kalijumove kanale, posebno, visoko-sprovodljive kalcijumom-aktivirane kalijumove (BK) kanale, koja bi bila korisna u smanjivanju neuralnog oštećenja tokom ishemijskih stanja epizode šloga.
Kalijumovi kanali igraju ključnu ulogu u regulisanju potencijala ćelijske membrane i menjanju ćelijske ekscitabilnosti. Sami kalijumovi kanali su regulisani voltažom, ćelijskim metabolizmom, jonom kalcijuma i procesima posredovanim receptorom. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 9, pp. 21-28 (1988); and Quast, U. and Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 10, pp. 431-435 (1989)]. Kalcijumom aktivirani kalijumovi (KCa) kanali su raznolika grupa jonskih kanala koja deli zavisnost od unutarćelijskih jona kalcijuma za aktivnost. Aktivnost KCakanala je regulisana unutarćelijskim [Ca<2+>], membranskim potencijalom i fosfori lacijom. Na osnovu njihovih jedno-kanalnih provodljivosti u simetričnim K<+>rastvorima, KCakanali su podeljeni u tri podklase: visoke provodljivosti (BK) > 150 pS; srednje provodljivosti 50-150 pS; niske provodljivosti < 50 pS. ("pS" označava pikosimens, jedinicu električne provodljivosti). Visoko-provodljivi kalcijumom aktivirani kalijumovi (BK) kanali su prisutni u mnogim ekscitabilnim ćelijama, uključujući neurone, srčane ćelije i raznovrsne vrste ćelija glatkih mišića. [Singer, JJ. and VValsh, J.V., Pflugers Archiv., 408, pp. 98-111 (1987); Baro, I., and Escande, D., Pflugers Archiv., 414 (Suppl. 1), pp. S168-S170 (1989); and Ahmed, F. et a]., Br. J. Pharmacol., 83, pp. 227-233 (1984)].
Kalijumovi joni imaju dominantnu ulogu u kontrolisanju membranskog potencijala u mirovanju kod većine ekscitabilnih ćelija i u održavanju transmembranskog napona blizu K<+>ravnotežnog potencijala (EK) od otprilike -90mV. Pokazano je da otvaranje kalijumovih kanala menja ćelijski membranski potencijal ka ravnotežnom kalijumovom membranskom potencijalu (EK) dovodeći do hiperpolarizacije ćelije. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 9, pp. 21-28 (1988)]. Hiperpolarizovane ćelije pokazuju smanjen odgovor na depolarizujući stimulus, koji je potencijalno štetan. BK kanali, koji su regulisani i voltažom i unutarćelijskim Ca<2+>, deluju da ograniče depolarizaciju i ulazak kalcijuma i mogu biti naročito delotvorni u blokiranju oštećujućeg stimulusa. Zbog toga, ćelijska hiperpolarizacija putem otvaranja BK kanala može dovesti do zaštite neuronskih ćelija u uslovima ishemije.
Ulogu kalijumovih kanala u operaciji glatkih mišića humane mokraćne bešike je razmotrio S. Trivedi, et al. u Biochemical and Biophvsical Research Communications, (1995), 213, No.2, pp. 404-409.
Opisan je niz sintetskih i jedinjenja koja se javljaju u prirodi, a koja imaju aktivnost otvaranja BK. Avena piron, ekstrahovan iz avena sativa-običnog ovsa, identifikovan je kao otvarač BK kanala upotrebom lipidne dvoslojne tehnike [Međunarodna patentna prijava WO 93/08800, objavljena 13. maja 1993.] Da flavonoid, Phloretin utiče na otvaranje Ca<2+->aktiviranih kalijumovih kanala u mijelinizovanim nervnim vlaknima kod Xenopus laevis nađeno je upotrebom spolja-napolje flastera [Koh, D-S., et al., Neuroscience Lett, 165, pp. 167-170 (1994)].
Varia, S.A., et al., su izložili upotrebu fosfonometoksi derivata (i) kao prolekova hidantoina Phenytoin-a u J. Pharm. Sci. 73, pp. 1068-1073
(1984).
U Međunarodnoj prijavi WO 99/33846, objavljenoj 8. jula 1999., Stella, V., et al., su izložili kvaternerne amonijum fosfate (ii) kao prolekove za lekove koji sadrže amin.
Desai, R.C., et al., u US 5,187,173, izdatom 16. februara 1993. izlažu da su fosfonometil saharinski derivati (iii) korisni kao inhibitori proteolitičkih enzima.
U US 5,939,405, izdatom 17. avgusta 1999., Starrett, et al., su prikazali fosfatne derivate (iv) kao korisne prolekove diaril 1,3,4-oksadiazolona, koji su modulatori visoko-sprovodljivih kalcijumom aktiviranih kalijumovih (BK) kanala.
Hewawasam, et al., su u US 5,602,169, izdatom 11. februara 1997., pokazali da je (3S)-(+)-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-on (jedinjenje Formule (S)-ll) modulator visoko-provodljivih kalcijumom aktiviranih kalijumovih (BK) kanala i da je korisno u tretmanu ishemije.
Sintezu jedinjenja Formule (S)-ll i njegovu upotrebljivost u lečenju poremećaja osetljivih na otvaranje kalijumovog kanala, uključujući cerebralnu ishemiju i traumatsku povredu mozga, opisao je Hewawasam, et al., u US 5,602,169. U cilju izrade rastvora jedinjenja Formule (S)-ll, koji je pogodan za intravenske injekcije (Gribkoff, et al., Nature Medicine, 2001., 7, 471-477), zbog niske rastvorljivosti u vodi jedinjenja Formule (S)-II moraju da se koriste aditivi, kao što su, na primer, dimetilsulfoksid i propilen glikol.
Izlaganje suštine pronalaska
Ovaj pronalazak obezbeđuje nove fosfatne derivate 3-fluorooksindola, koji imaju opštu formulu:
u kojoj talasasta veza(™™ >)predstavlja racemat, (R)-enantiomer ili (S)-enantiomer i A, B,R<1>, R<2>,R<3>,R<4>, m i n su, kao što su definisani ispod, ili njihovu netoksičnu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. Fosfati ovog pronalaska povećavaju rastvorljivost u vodi 3-fluorooksindola i time smanjuju količinu aditiva koja je neophodna da se upotrebi za davanje
intravenske doze oksindola. Tokom sistemskog primenjivanja, derivati oksindola se transformišu da oslobode sistemske nivoe fluorooksindola. Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje farmaceutske smeše, koje sadrže navedene fosfatne derivate, kao i postupak za lečenje poremećaja osetljivih na aktivnost otvaranja kalijumovog kanala, kao što su: ishemija, šlog, konvulzije, astma, epilepsija, sindrom iritabilnog creva, migrena, traumatska povreda mozga, povećan intrakranijalni pritisak, povreda kičmene moždine, seksualna disfunkcija, trovanje ugljen monoksidom i inkontinencija mokraće.
Detaljan opis pronalaska
Ovaj pronalazak obezbeđuje nove fosfatne derivate racemata, (R)-enantiomera i (S)-enantiomera 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-on-a (jedinjenje Formule II), koji je moćni otvarač visoko provodljivih kalcijumom aktiviranih K<+->kanala (BK kanal) i novi derivati ovog pronalaska imaju opštu Formulu I:
u kojoj talasasta veza (^^) predstavlja racemat, (R)-enantiomer ili (S)-enantiomer;
A je direktna veza ili (C=0);
B je direktna veza, kiseonik ili azot;
m je 0 ili 1;
n je: 1, 2 ili 3:
R<1>i R<2>su, svaki nezavisno, vodonik ili estarska grupa koja se može hidrolizovati; i kada je R<1>vodonik, R<2>može, takođe, da bude - P(0)OR<5>OR<6>ili heteroaril;
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, vodonik ili C^alkil; i
R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, vodonik ili estarska grupa koja se može hidrolizovati;
ili njihova netoksična farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje postupak za tretman ili za zaštitu od poremećaja, koji su posredovani otvaranjem visoko provodljivih kalcijumom aktiviranih K<+>kanala (BK kanali) kod sisara kojima je to neophodno, a koji obuhvata primenjivanje pomenutom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, jedinjenja Formule I su korisna u lečenju: ishemije, šloga, epilepsije, konvulzija, astme, epilepsija, sindroma iritabilnog creva, migrene, traumatske povrede mozga, povećanog intrakranijalnog pritiska, povrede kičmene moždine, seksualne disfunkcije, trovanja ugljen monoksidom i inkontinencije mokraće i drugih poremećaja osetljivih na dejstvo aktiviranja BK kanala.
Izrazi "C14alkil" i "C16alkil", kao što su ovde korišćeni, kao i u zahtevima (ukoliko kontekst ne određuje drugačije) označavaju ravne ili razgranate lance alkil grupa, kao što su: metil, etil, propil, izopropil, butil, pentil, heksil. Prednost ima da ove grupe sadrže od 1 do 2 atoma ugljenika. Izraz "heteroaril", kao što je ovde korišćen, kao i u zahtevima treba da obuhvati: piridinil, tiofenil, pirimidinil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil i slično.
Ukoliko nije drugačije navedeno, izraz "estarska grupa koja se može hidrolizovati", kao što je ovde korišćen, kao i u zahtevima, treba da obuhvati estarsku grupu koja je fiziološki prihvatljiva i koja se može hidrolizovati, kao što je: C16alkil, benzil, 4-metoksibenzil, (niži)-alkanoiloksi (niži)alkil, npr., acetoksimetil, propioniloksimetil ili pivaloiloksimetil, (niži)alkoksikarboniloksi(niži)alkil, npr., metoksikarboniloksimetil ili etoksikarboniloksimetil, (niži)alkoksikarbonil(niži)alkil, npr., metoksikarbonil-metil ili t-butoksikarbonilmetil, 2-metoksi-karboniloksietil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil, dihidroksipropil i slične.
Izraz "netoksična farmaceutski prihvatljiva so", kao što je ovde korišćen i u zahtevima, treba da obuhvati ne-otrovne soli dobijene dodavanjem baze, neorganskih i organskih baza. Soli jedinjenja I, koje se mogu ovde predstaviti sa M® uključuju monoanjonske, dianjonske i trianjonske soli, na primer, mono natrijumove, di natrijumove i tri natrijumove soli. Pogodne neorganske baze, kao što su baze alkalnih i zemnoalkalnih metala obuhvataju metalne katjone, kao: natrijum, kalijum, litijum, magnezijum, kalcijum i slične. Prikladne organske baze obuhvataju amine, kao što su: amonijum, alkilamin, dialkilamin, trialkilamine, tetraalkilamonijum, piridin, dibenzilamin, etanolamin, N-metilglukamin, piperidin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, prolin, glicin, lizin, arginin, tris(hidroksimetil)aminometan i druge amine koji se koriste za formiranje soli karboksilnih kiselina i fosfornih kiselina.
Generalno, farmaceutski prihvatljive soli pronalaska su one u kojima suprotni-jon ne doprinosi značajno otrovnosti ili farmakološkoj aktivnosti soli. U nekim slučajevima, one imaju fizička svojstva koja ih čine poželjnijim za farmaceutske formulacije, kao što su rastvorljivost, nepostojanje higroskopnosti, kompresibilnost u odnosu na obrazovanje tableta i kompatibilnost sa drugim sastojcima sa kojima se supstanca može koristiti za farmaceutske svrhe. Soli se rutinski prave mešanjem jedinjenja Formule I, gde su R<1>i R<2>vodonik, sa odabranom bazom, prednost ima kontakt u rastvoru, upotrebom viška inertnih rastvarača koji se obično koriste, kao što su: voda, etar, acetonitril, dioksan, metilen hlorid, izopropanol, metanol, etanol, etil acetat i acetonitril. One, takođe, mogu biti napravljene premeštanjem (metatezom) ili tretmanom sa jono izmenjivačkom smolom u uslovima, u kojima se odgovarajući jon soli supstance jedinjenja Formule I zamenjuje drugim jonom pod uslovima koji dozvoljavaju razdvajanje željenih vrsta, kao što je taloženjem iz rastvora, ili ekstrakcijom u rastvarač, ili eluacijom, ili zadržavanjem na jono izmenjivačkoj smoli.
Izvesna jedinjenja ovog pronalaska, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da postoje kao solvatni oblici, obuhvatajući hidratne oblike, kao što su: monohidrat, dihidrat, hemihidrat, trihidrat, tetrahidrat i slične. Proizvodi mogu biti pravi solvati, dok u drugim slučajevima, proizvodi mogu potpuno zadržati pomoćni rastvarač ili biti mešavina solvata i nekog pomoćnog rastvarača. Stručna lica treba da uvide da su solvatni oblici jednaki nesolvatnim formama i da ih treba obuhvatiti u okvir ovog pronalaska.
U postupku ovog pronalaska, izraz "terapeutski efektivna količina" označava ukupnu količinu svake aktivne komponente smeše koja je dovoljna da ispolji značajan benefit za pacijenta, t.j., izlečenje akutnih stanja obeleženih otvaračima visoko provodljivih kalcijumom aktiviranih K<+>kanala ili porastom brzine lečenja takvih stanja. Kada je primenjen na pojedinačni aktivni sastojak koji se sam primenjuje, izraz se odnosi na sam taj sastojak. Kada je primenjen na kombinaciju, izraz se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje dovode do terapijskog dejstva, bilo da se ovi primenjuju u kombinaciji, serijski ili istovremeno. Izrazi "lečiti, lečenje, tretman", kako su ovde korišćeni i u zahtevima, znače sprečavanje ili poboljšavanje bolesti, oštećenja tkiva i/ili simptoma udruženih sa disfunkcijom polarizacije ćelijske membrane i provodljivosti.
Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak obezbeđuje u vodi rastvorljive prolekove jedinjenja: 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-on, racemata, (R)-enentiomera i (S)-enantiomera, a koji je opisan u US 5,602,169. Kao što je ovde upotrebljen, izraz prolek označava derivat aktivnog leka koji se, po primenjivanju, prevodi ponovo u aktivni lek. Preciznije, odnosi se na fosfatne derivate 3-fluorooksindolnih lekova, koji podležu hidrolizi estarskog dela ili oksidativnom otcepljivanju estra tako da oslobađaju aktivni slobodni lek. Na primer, fosfat se može hidrolizovati fosfataznim enzimima u domaćinu kako bi se proizveo aktivniji oblik željenog 3-fluorooksindola. Grupe, koje se fiziološki mogu hidrolizovati, takođe, služe kao prolekovi koji se u telu hidrolizuju da bi proizveli matični lek per se i, zato, prolekovi ovog pronalaska koji su rastvorljivi u vodi imaju prednost za primenjivanje u odnosu na matični lek.
Sa još jednog aspekta, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili zaštitu od poremećaja koji su posredovani otvaranjem visoko provodljivih kalcijumom aktiviranih K<+>kanala (BK kanali) kod sisara kojima je to neophodno, a koji obuhvata primenjivanje navedenom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove ne-toksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata. Jedinjenja Formule I su prvenstveno korisna u lečenju: ishemije, šloga, konvulzija, epilepsije, astme, sindroma iritabilnog creva, migrene, traumatske povrede mozga, povećanog intrakranijalnog pritiska, povrede kičmene moždine, trovanja ugljen monoksidom, inkontinencije mokraće i seksualne disfunkcije i kod muškaraca (erektilna disfunkcija, na primer zbog dijabetesa melitusa, povrede kičmene moždine, radikalne prostatektomije, psihogene etiologije ili bilo kog drugog uzroka) i kod žena, poboljšanjem protoka krvi ka genitalijama, posebno korpus kavernozumu i, drugih poremećaja osetljivih na aktivaciono dejstvo BK kanala. Najpoželjnije, jedinjenja Formule I su korisna u lečenju cerebralne ishemije/šloga.
Sa opet drugog aspekta, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske smeše koje obuhvataju najmanje jedno jedinjenje Formule I u kombinaciji sa farmaceutskim adjuvansom, nosačem ili diluentom.
Jedinjenja Formule I se mogu proizvesti raznim postupcima, kao što su oni ilustrovani ovde u primerima, u reakcionim šemama i njihovim varijacijama, koje će biti očigledne stručnim licima. Raznovrsna prolek jedinjenja Formule I se mogu lako proizvesti od supstance aktivnog leka sa Formulom II, koja se priprema opštim postupkom opisanim u US 5,602,169 i koristi kao polazni materijal u postupcima ilustrovanim u reakcionim šemama 1 do 9.
Izrada 3-fluorooksindola Formule la je prikazana u Reakcionoj šemi 1, gde je M<®>ovde definisan. Stručna lica u ovoj oblasti treba da shvate da bi, ukoliko se želi, korišćenje dva mola baze proizvelo jedinjenje Formule la u vidu dianjonske soli. Jedinjenje Formule II se tretira sa hlorometil fosfatom i bazom, kao što je cezijum karbonat u rastvaraču, kao što je acetonitril kako bi se proizveo odgovarajući fosfatni intermedijer sa Formulom III. Uklanjanje zaštitnih grupa tercijernog butila se lako izvodi tretiranjem sa kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina, a tretiranje dobijenog fosfata bazom proizvodi jedinjenje Formule la.
Alternativna sinteza jedinjenja Formule la u kojoj suprotni-jon može da se menja na lak način, prikazana je u Reakcionoj šemi 2, gde je R C^alkil, a M<e>je, kao što je ovde definisan. Acilacijom jedinjenja Formule II sa acilujućim sredstvom, kao što je formaldehid, dobija se hidroksimetilni adukt Formule IV. Zamena hidroksilne grupe sa halogenujućim sredstvom, kao što je fosfor trihlorid, obezbeđuje hlorometilni laktam Formule V. Fosforilacija sa amonijum fosfatom proizvodi amonijum fosfat Formule la<1>. Upotrebom jono-izmenjivačke smole, koja je prethodno zasićena željenim suprotnim jonom (katjonom) obezbeđuje jedinjenje Formule la<2>u kome prednost kao M<®>imaju natrijumov ili kalijumov katjon.
Kada se želi da se pripreme jedinjenja Formule lb, kao što je prikazano u Reakcionoj šemi 3, jedinjenje Formule II se aciluje sa sredstvom, kao što je fozgen, kako bi se obezbedio hloroformat Formule VI. Zamena hlorne odlazeće grupe sa hidroksialkil fosfatom rezultira jedinjenjima Formule VII u kojoj je n, kao što je ovde definisano. Uklanjanje tercijernih butil grupa sa kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina, proizvodi jedinjenja Formule lb.
Izrada jedinjenja Formule Ic je prikazana u Reakcionoj šemi 4, u kojoj je n, kao što je ovde definisano. Acilacija jedinjenja Formule IV sa hloroformatom obezbeđuje karbonat Formule VIII. Zamenom nitrofenolne odlazeće grupe sa aminoalkilnim alkoholom proizvodi karbamate Formule IX, koji mogu biti fosforilisani sa fosforamidatom, a zatim sledi oksidacija fosfora da bi se proizveli fosfati Formule X. Uklanjanje tercijernih butil grupa sa kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina, proizvodi jedinjenja Formule Ic.
Estri Formule Id se mogu dobiti kako je prikazano u Reakcionoj šemi 5, gde je n, kao što je ovde definisano. Zamena hloro odlazeće grupe u jedinjenjima Formule V sa hidroksi alkil kiselinama obezbeđuje estre sa Formulom XI, koji se mogu fosforilisati sa fosforamidatom, a zatim sledi oksidacija fosfora kako bi se dobili fosfati sa Formulom XII. Fosfati Formule Id se mogu dobiti otklanjanjem zaštite sa jedinjenja Formule XII sa kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina.
Izrada karbamata Formule le je ilustrovana u Reakcionoj šemi 6. Acilacija jedinjenja Formule II sa acilujućim sredstvom, kao što je hlorometil hloroformat obezbeđuje halometil karbamate Formule XIII. Zamena hlorida natrijum jodidom daje jodometil karbamate Formule XIV. Zamena jodida sa fosfatima daje zaštićene fosfate Formule XV, kojima se zaštita može ukloniti sa kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina kako bi se dobili karbamati Formule le.
Fosfonoalkil estri Formule If se mogu proizvesti kako je ilustrovano u Reakcionoj šemi 7, u kojoj je n, kao što je ovde definisano. Zamena hloro odlazeće grupe jedinjenja Formule V sa hidroksi alkil kiselinom obezbeđuje hidroksi alkil estre sa Formulom XVI. Fosforilacijom alkohola sa fosforamidatom, a zatim oksidacijom fosfora dobijaju se jedinjenja Formule XVII, kojima se može ukloniti zaštita sa kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina da bi se proizveli fosfati Formule If.
Reakciona šema 8 prikazuje izradu pirofosfata sa Formulom Ig, gde su R i M<®>, kao što su ovde definisani. Zamena hloro odlazeće grupe jedinjenja Formule V sa amonijum pirofosfatom proizvela je amonijum pirofosfate sa Formulom Ig<1>, koji bi se mogli tretirati sa jono izmenjivačkom smolom da bi se proizveli pirofosfati Formule Ig<2>.
Zamena hloro grupe jedinjenja Formule V sa fosfatima obezbeđuje amonijum alkil fosfate sa Formulom Ih<1>, kako je prikazano u Reakcionoj šemi 9, u kojoj su R, R<1>i M\ kao što su ovde definisani. Tretmanom amonijum fosfata sa jono izmenjivačkom smolom, dobijaju se alkil fosfati Formule Ih<2>.
U ostvarenju pronalaska koje ima prednost, jedinjenja imaju Formulu I' u kojoj talasasta veza ("??) predstavlja racemat, (R)-enantiomer ili (S)-enantiomer;
A je direktna veza ili (C=0);
B je direktna veza ili kiseonik;
m je 0 ili 1;
n je: 1,2 ili 3;
R<1>i R<2>su, svaki nezavisno, vodonik ili estarska grupa koja se može hidrolizovati; i kada je R<1>vodonik, R<2>može, takođe, da bude P(0)OR<5>OR<6>;
R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, vodonik ili C^alkil; i
R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, vodonik ili estarska grupa koja se može hidrolizovati;
ili njihova netoksična farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U ostvarenju pronalaska koje ima veću prednost, talasasta veza (-ww) predstavlja (S)-enantiomer u jedinjenjima Formule I'.
U drugom ostvarenju pronalaska koje ima prednost, jedinjenja Formule I su odabrana iz grupe, koju čine: (S)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-mono estar fosforne kiseline;
(R)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-mono estar fosforne kiseline;
(S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilna kiselina 2-fosfonooksi-propil estar;
(S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilna kiselina 2-fosfonooksi-etil estar;
(S)-(2-fosfonooksi-etil)-karbaminska kiselina 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar; (S)-fosfonooksi-sirćetna kiselina 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar;
fosfonooksimetil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilna kiseline;
(S)-3-fosfonooksi-propionska kiselina 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar;
(S)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar pirofosforne kiseline;
(S)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar] metil estar fosforne kiseline; i
(S)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar] etil estar fosforne kiseline;
ili njihova ne-toksična farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
U drugom ostvarenju ovaj pronalazak uključuje farmaceutske smeše koje obuhvataju najmanje jedno jedinjenje Formule I u kombinaciji sa farmaceutskim adjuvansom, nosačem ili diluentom.
U još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja ili sprečavanja poremećaja koji odgovaraju na otvaranje kalijumovih kanala kod sisara, kojima je to potrebno, a koji obuhvata primenjivanje navedenom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove ne-toksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
U opet drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje: ishemije, konvulzija, epilepsije, astme, sindroma iritabilnog creva, migrene, traumatske povrede mozga, povišenog intrakranijalnog pritiska, povrede kičmene moždine, trovanja ugljen monoksidom, muške i ženske seksualne disfunkcije, inkontinencije mokraće i, naročito, šloga kod sisara kome je to potrebno, a koji obuhvata primenjivanje navedenom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili njegove ne-toksične farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata.
Biološka aktivnost
Kalijumovi (K<+>) kanali su strukturno i funkcionalno različite familije proteina K<+->selektivnih kanala koji su u ćelijama svuda prisutni, ukazujući na svoj centralni značaj u regulaciji brojnih ključnih ćelijskih funkcija [Rudy, B., Neuroscience, 25, pp. 729-749 (1988)]. Dok su široko raspodeljeni kao klasa, K<+>kanali su različito raspodeljeni kao pojedinačni članovi ove klase ili kao familije. [Gehlert, D.R., et a]., Neuroscience, 52, pp. 191-205
(1993)]. Generalno, aktivacija K<+>kanala u ćelijama i, naročito u ekscitabilnim ćelijama, kao što su neuroni i mišićne ćelije, vodi hiperpolarizaciji ćelijske membrane ili, u slučaju depolarizovanih ćelija u repolarizaciju. Osim toga što deluju kao endogena spona membranskom naponu, K<+>kanali mogu odgovarati na važne ćelijske događaje, kao što su promene u unutarćelijskoj koncentraciji ATP-a ili u unutarćelijskoj koncentraciji kalcijuma (Ca<2+>). Centralna uloga K<+>kanala u regulisanju brojnih ćelijskih funkcija čini ih naročito važnim metama za terapeutski razvoj. [Cook, N.S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horvvood, Chinchester (1990)]. Jedna klasa K<+->kanala, visoko provodljivi Ca<2+->aktivirani K<+>kanali (BK ili BK kanali), regulisani su transmembranskim naponom, unutarćelijskim Ca<2+>i raznim drugim faktorima, kao što su fosforilaciono stanje kanalskog proteina.
[Latorre, R., et al., Ann. Rev. Phvsiol., 51, pp. 385-399 (1989)]. Velika provodljivost pojedinačnog kanala (generalno > 150 pS) i visok stepen
specifičnosti za K<+>BK kanala ukazuju da mali broj kanala može temeljno uticati na membransku provodljivost i ćelijsku ekscitabilnost. Osim toga, porast u mogućnosti otvaranja sa porastom unutarćelijskog Ca<2+>ukazuje da BK kanali učestvuju u menjanju Ca<2+->zavisnog fenomena, kao što je sekrecija i mišićna kontrakcija. [Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, pp. 1277-1285 (1993)].
Otvarači BK kanala ispoljavaju svoja ćelijska dejstva povećavanjem mogućnosti otvaranja ovih kanala [McKay, M.C., et al., J. Neurophvsiol., 71_, pp. 1873-1882 (1994); and Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, pp. 1181-1188 (1994)]. Ovaj porast otvaranja pojedinačnih BK kanala ukupno dovodi do hiperpolarizacije ćelijskih membrana, naročito kod depolarizovanih ćelija, zahvaljujući značajnim porastima BK-posredovane provodljivosti na celoj ćeliji.
Mogućnost jedinjenja Formule II da otvori BK kanale i poveća spoljašnje (K<+>) BK-posredovane struje na celoj ćeliji je ispitana u uslovima naponske-spone, određivanjem njihove sposobnosti da povećaju BK-posredovanu spoljašnju struju kloniranog sisara (mSlo ili HSIo) heterologno izraženu u Xenopus oocvtes [Butler, A., et al., Science, 261, pp. 221-224 (1993); and Dworetzky, S.I., et al., Mol. Brain Res., 27, pp. 189-193 (1994)]. Dve upotrebljene BK konstrukcije predstavljaju skoro strukturno identične homologne proteine i, našim testovima je dokazano da su farmakološki jednaki. Da bi se izolovala BK struja od nativne (osnovne, ne-BK) struje upotrebljen je u supramaksimalnoj koncentraciji (50 nM) specifični i moćni toksin iberiotoksin (IBTX) koji blokira BK kanale [Galvez, A., et al., J. Bjp! Chem, 265, pp. 11083-11090 (1990)]. Relativni doprinos struje BK kanala ukupnoj spoljašnjoj struji je određen oduzimanjem struje koja zaostaje u prisustvu IBTX (ne-BK struja) od strujnih profila, dobijenih u svim drugim eksperimentalnim uslovima (kontrola, lek i ispiranje). Određeno je da pri testiranoj koncentraciji, prikazano jedinjenje nije uticalo na ne-BK nativne struje u oocitima. Prikazano je da jedinjenje Formule II, u najmanje 5 oocita, u koncentraciji od 10 uJvl, povećava BK struju do 170% u odnosu na kontrolu IBTX-osetljive struje. Snimanja su omogućena korišćenjem standardnih tehnika naponske spone dve elektrode [Stuhmer, W., et al., Methods in Enzvmologv, 207, pp. 319-339 (1992)]; protokoli naponske spone su se sastojali od koraka depolarizacija u trajanju od 500-750 ms od potencijala održavanja od -60 mV do +140 mV u 20 mV-im koracima. Eksperimentalni medijum (modifikovan Barthov rastvor) se sastojao od (u mM): NaCI (88), NaHC03(2.4), KCI (1.0), HEPES (10), MgS04(0.82), Ca(N03)2(0.33), CaCI2(0.41); pH 7.5.
Jedinjenje Formule (S)-ll, ili prolek Formule I, dato je u obliku intravenskog bolusa mužjacima Sprague-Dawley pacova (n=3 pacova/ vremenska tačka) u ciljnoj dozi jednakoj 1 mg/kg jedinjenja Formule (S)-ll. U T = 0.25, 1 i 2 sata po doziranju, sakupljeni su uzorci pune krvi i ekstrahovani acetonitrilom. Ekstrakti krvi su analizirani pomoću LC/MS/MS na nivoe jedinjenja Formule (S)-ll. Tabela 1 prikazuje poređenje određivanja skraćene 0.25-2 sata AUC jedinjenja Formule (S)-ll posle primene bilo jedinjenja Formule II ili proleka Formule I. Na primer, kao što je prikazano u Tabeli 1, po primenjivanju prolekova Formule I u krvi ovog modela na pacovima je otkriveno jedinjenje Formule (S)-ll.
Da bi se odredila sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da smanje ćelijski gubitak nastao usled neuronske ishemije, kod VVistar pacova se indukuje standardna fokalna cerebralna ishemija pomoću stalne okluzije leve srednje cerebralne arterije (MCA) i zajedničke karotidne arterije (CCA) uz jednosatnu okluziju desne CCA. Hirurški poslovi se izvode upotrebom sub-temporalnog pristupa A. Tamura, et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1_, pp. 53-60, (1981) i njegovim modifikacijama [K. Osborne, et al., J. Neurol. Neurosurg. Psvchiatrv, 50, pp. 402-410 (1987) and S. Menzies, et al., Neurosurgerv, 3J., pp. 100-107, (1992)].
Jedinjenje Formule II je ispitano na modelu fokalnog sloga, koji podrazumeva stalnu okluziju leve MCA (MCAO) i CCA (CCAO) i privremenu okluziju desne CCA kod VVistar pacova [Gribkoff, et al. Nature Med. 7, pp. 471-477 (2001.)]. Ova procedura dovodi do pouzdano velike neokortikalne zapremine pod infarktom koja se meri sredstvima isključivanja vitalnom bojom u nizu slajdova (isečaka) kroz mozak, 24 časa posle MCAO. U ovom testu, jedinjenja su primenjena upotrebom i.v. ili i.p. puta primenjivanja dva sata posle okluzije. Na primer, u ovom modelu jedinjenje Formule II značajno smanjuje zapreminu korteksa pod infarktom za otprilike 28% kada se primenjuje intravenski (0.3 mg/kg) u vidu jednog bolusa dva sata posle okluzije srednje cerebralne arterije u poređenju sa kontrolom tretiranom vehikulumom.
Da bi se odredila sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da umanje količinu neuronskog oštećenja posle povrede glave, upotrebljen je standardni model traumatske povrede mozga. Model traumatske povrede mozga na pacovu (TBI) se koristi da se ispitaju jedinjenja na delotvornost poništenja (vraćanja u prethodno stanje) ili sprečavanja pogubnih dejstava povrede nalik potresu mozga. Generalno, pacovi u ovom modelu su anestezirani, izvedena je kraniotomija (hirurško otvaranje lobanje) i, zatim je injektovan fiziološki rastvor u otvor kako bi se proizveo tačan puls povećanog intrakranijalnog pritiska (uobičajeno nazvan perfuziona povreda fluidom). Životinjama je dato jedinjenje u propisanim dozama 15 minuta po traumi. Životinje su usmrćene 48 sati po TBI.
Umerena difuzna povreda mozga (definisao je Mcintosh, et al., Neuroscience, 28:233-44 (1989)) je indukovana fluidnim perkusionim uređajem. Aparat proizvodi kontuziju putem brze injekcije udara fiziološkog rastvora [~2.1 do 2.7 atmosfere pritiska (atm)] u konstantnom trajanju (21-23 milisekunde), u zatvorenoj kranijalnoj šupljini. Udar fiziološkog rastvora proizvodi kratko pomeranje i deformaciju korteksa koji leži neposredno ispod. Smatra se da ovaj model imitira kliničku situaciju gde pacijent doživljava povredu nalik potresu mozga, karakterisanu kratkim neurološkim i sistemskim fiziološkim promenama bez ozbiljnih strukturnih oštećenja. Fluidni perkusioni uređaj proizvodi povredu mozga bez direktnog sabijanja mozga. Difuzna povreda mozga se postiže oslobađanjem opterećenog (4.8 kg) metalnog klatna sa predodređene visine (Mcintosh, et al 1989) koji udara plutom prekriveni pokretni klip na kraju cilindričnog rezervoara od Pleksiglasa, koji je napunjen fiziološkim rastvorom. U zatvorenu kranijalnu šupljinu se injektuju promenljive zapremine fiziološkog rastvora prouzrokujući udar povećanog intrakranijalnog pritiska (ICP). Menjanjem visine klatna, kontroliše se magnituda povrede.
U ovom eksperimentu, udari pritiska su izmereni ekstrakranijalno pomoću prenosnika lociranog u sredstvu koje prouzrokuje povredu. Po otpočinjanju anestezije, uvojnica povrede je čvrsto povezana sa fluidnim perkusionim uređajem i indukovana je povreda umerene ozbiljnosti [~2.1 do 2.7 atm] na osnovu skale koju su objavili Mcintosh i saradnici 1989. Udari su snimljeni na akumulacionom osciloskopu koji okida fotoelektrično padom klatna. Posle tečne perkusije, kapica stvorena uvojnicom povrede, uvojnica od nerđajućeg čelika i kranioplastični cement su svi uklonjeni i rana zatvorena šavom koji se ne apsorbuje (3-0). Životinje koje su ostale apneične duže od 60 sekundi po povređivanju, odmah su bile usmrćene. Pacovi su držani na podlozi koja se greje recirkulišućom vodom sve dok im se nije normalizovalo disanje i oni su bili pokretni. Životinje su usmrćene i mozgovi uklonjeni da bi se ispitali na edem, 48. sata, merenjem sadržaja vode kako je prethodno opisano (Mcintosh i sar., 1989.).
Prethodno je prikazano da jedinjenje Formule (S)-ll proizvodi značajna smanjenja edema u nekoliko graničnih regiona prema pogođenoj zoni [Chenev, et al., J. Cer. Blood Flow & Metab.21:396-403(2001)l Jedinjenje Formule la ovog pronalaska, proizvelo je u graničnom korteksu značajna smanjenja edema koja su uporediva sa onima, koja je proizvelo jedinjenje Formule (S)-ll, kada se oba oslobode u jednakim molarnim dozama u istom životinjskom modelu traumatske povrede mozga.
U naizmeničnom postupku, ozbiljnost oštećenja mozga je ispitana merenjem intrakranijalnog pritiska (ICP) u raznim intervalima posle perkuzije fluidom do 24 časa. Ukratko, pre perkusije tečnošću napravljen je rubni otvor 1 mm od sagitalnog šava, centriran preko desnog parietalnog korteksa 5 mm od lambda, 5 mm od bregma. Posle tečne perkusione povrede, traumatska kapica i kranioplastični cement su uklonjeni. U cilju postizanja adekvatnih ICP vrednosti, dok je još pod anestezijom, posle fluidne perkusije ponovo je unesena kraniotomisana kapica na svoju originalnu lokaciju. Takođe, preko kraniotomisane kapice postavljen je i prethodno izrezan sterilni listić. Kranioplastični cement je postavljen preko listića kako bi se zatvorila moždana šupljina. Da bi se dobila kontinuirana ICP merenja, sonda je uneta u rubni otvor i fiksirana je kranioplastičnim cementom, životinja je onda zašivena (upotrebom 3-0) i pacov smešten u Hopperov kavez kako bi se omogućilo slobodno kretanje tokom eksperimenta. Sledeće, ICP prenosnik je povezan sa Codmanovim ICP monitorom za kontinuirana ICP merenja do 24 sata posle TBI ili posle tobožnje povrede. Tokom ovog vremena životinja je imala pravilan pristup vodi i hrani. Posle 24 sata po TBI, eksperiment je završen i životinje su usmrćene prekomernom dozom natrijum pento-barbitala (130 mg/kg; i.p.).
Ovi eksperimenti se sastoje od grupe sa lažnim vehikulumom (SV), grupe sa TBI-vehikulumom, grupa tretiranih sa tobožnjim lekom (SD; 0.08 mg/kg jedinjenja Primera 14 [doza ekvivalentna 0.05 mg/kg jedinjenja Formule (S)-ll]) i TBI-lekom tretiranih grupa (TD; 0.08 mg/kg jedinjenja Primera 14). Svaka lažna grupa je uzeta kao kontrola za odgovarajuću TBI grupu. Sve životinje su podvrgnute anesteziji i hirurškim postupcima. U TBI grupama, povreda mozga je indukovana upotrebom lateralnog fluidnog perkusionog modela. Tretman lekom je otpočet 15. minuta posle TBI ili lažne povrede. Jedinjenje je razmatrano kao delotvorno ukoliko je značajno snizilo ICP u poređenju sa svojom odgovarajućom lažno povređenom grupom u bilo kojoj datoj vremenskoj tački (značajno ANOVA-om u poređenju sa odgovarajućom lažnom grupom; značajno t-testom). Pet minuta posle povrede apsolutni ICP (podaci sa povrede) je porastao 6.8 mmHg jedinica kod TV životinja u poređenju sa SV životinjama (SV-5.55 vs. TV-12.35) Tokom sledećih 30 minuta posle TBI, ICP vrednosti su opale i konačno se stabilizovale na pojedinačnih 8.55 mmHg (TV) i 5 mmHg (SV). TD je značajno različit od TV na 45 minuta, 60 minuta, 2 sata, 3 sata, 4 sata i 24 sata posle TBI, sa najznačajnijim smanjenjem (3.1 mmHg jedinica) na 60 minuta posle povrede (ili 45 minuta posle injekcije leka (TV-8.15 vs. TD-5.05 mmHg). Ispitujući među-životinjsko srednje ICP sniženje, TD je značajno snižen u poređenju sa TV na 30 minuta (-2.85 vs. -1.15 mmHg), 45 minuta (-3.95 vs. -1.35), 60 minuta (-4.5 vs. -1.55), 2 sata (-4.3 vs. -1.95), 3 sata (-4.3 vs. 1.8), 4 sata (-4.15 vs. -1.3) i 24 sata (-3.05 vs. -0.9) posle povrede, sa maksimalnim sniženjem primećenim na 60 minuta po povredi (ili 45 minuta po primeni leka. SD vrednosti se nisu značajno razlikovale od SV sve do 4 sata posle lažne povrede (-1.5 [SV] vs. -2.1 [SD] mmHg), međutim, na 24 sata posle primene leka, ICP sniženje koje je primećeno između grupa se umanjilo.
Rezultati gornjih testova pokazuju da su nova oksindolna jedinjenja ovog pronalaska korisna za lečenje poremećaja čoveka, koji nastaju usled disfunkcije polarizacije ćelijske membrane i provodljivosti i, poželjno se indikuju za lečenje: ishemije, šloga, konvulzija, epilepsije, astme, sindroma iritabilnog creva, migrene, traumatske povrede mozga, povišenog intrakranijalnog pritiska, povrede kičmene moždine, trovanja ugljen monoksidom, seksualne disfunkcije i inkontinencije mokraće, kao i drugih poremećaja osetljivih na dejstvo ativiranja BK kanala. Najpoželjnije, jedinjenja Formule I su korisna u lečenju cerebralne ishemije/šloga, traumatske povrede mozga i povišenog intrakranijalnog pritiska.
Jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutske smeše su korisna u lečenju, ublažavanju ili uklanjanju poremećaja ili drugih poremećaja koji su u vezi sa BK kanalima. Takvi poremećaji obuhvataju: ishemiju, šlog, konvulzije, epilepsiju, astmu, sindrom iritabilnog creva, migrenu, traumatsku povredu mozga, povišeni intrakranijalni pritisak, povredu kičmene moždine, trovanje ugljen monoksidom, seksualnu disfunkciju i inkontinenciju mokraće i druge poremećaje osetljive na otvarače kalijumovih kanala.
U terapeutske svrhe, farmakološki aktivna jedinjenja Formule I će normalno biti primenjena kao farmaceutska smeša koja uključuje, kao esencijalni aktivni sastojak najmanje jedno takvo jedinjenje zajedno sa čvrstim ili tečnim farmaceutski prihvatljivim nosačem i, opciono, sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansima i podlogama, a koristeći standardne i konvencionalne tehnike.
Farmaceutske smeše uključuju prikladne dozne oblike za oralno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intradermalno i intravensko) bronhijalno ili nazalno primenjivanje. Zato, ukoliko se koristi čvrst nosač, preparat može biti tabletovan, položen u čvrste želatinske kapsule, u obliku praška ili pilula ili u obliku pastila ili bonbona. Čvrsti nosač može da sadrži konvencionalne ekscipijense, kao što su: vezujuća sredstva, punjači, tabletni lubrikansi, sredstva za raspadanje, vlažeća sredstva i slično. Tablete, uklokiko se želi, mogu da budu prevučene filmom konvencionalnim tehnikama. Ukoliko se upotrebljava tečni nosač, izrada može da bude u obliku sirupa, emulzije, mekih želatinskih kapsula, sterilnog vehikuluma za injekciju, vodene ili ne-vodene tečne suspenzije ili može da bude suvi proizvod za rekonstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim vehikulumom pre upotrebe. Tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive, kao: suspendujuća sredstva, emulgujuća sredstva, vlažeća sredstva, ne-vodeni vehikulum (uključujući jestiva ulja), konzervanse, kao i sredstva za ukus i/ili boju. Za parenteralno primenjivanje, vehikulum će normalno obuhvatiti sterilnu vodu, barem najvećim delom, mada se mogu koristiti fiziološki rastvori, rastvori glukoze i slični. Takođe, mogu da se koriste injektabilne suspenzije u kom slučaju se moraju upotrebiti konvencionalna suspendujuća sredstva. Isto tako, parenteralnim doznim oblicima se mogu dodati konvencionalni konzervansi, puferujuća sredstva i slično. Naročito je korisno primenjivanje jedinjenja Formule I direktno u parenteralnim formulacijama. Farmaceutske smeše se proizvode konvencionalnim tehnikama, odgovarajućim željenom preparatu i one sadrže odgovarajuće količine aktivnog sastojka, to jest, jedinjenja Formule I, u skladu sa pronalaskom. Vidi, na primer, Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easton, PA, 17<th>edition, 1985.
Doziranje jedinjenja Formule I, kako bi se postiglo terapeutsko dejstvo, zavisiće ne samo od takvih faktora, kao što su: starost, težina i pol pacijenta i način primene, već, isto tako i od željenog stepena aktivirajućeg dejstva kalijumovih kanala i sposobnosti određenog jedinjenja koje se koristi za određeni poremećaj bolesti koja se razmatra. Isto tako, razmatra se da tretman i doza određenog jedinjenja može da bude data u jediničnom doznom obliku i da stručno lice može da jedinični dozni oblik prema tome prilagodi da odslikava relativni nivo aktivnosti. Odluka o određenoj dozi koja će se primeniti (i koliko puta će se primeniti u toku dana) je u okviru rasuđivanja lekara i može se menjati titriranjem doze do naročitih pojedinosti ovog pronalaska kako bi se proizvelo željeno terapeutsko dejstvo.
Prikladna doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutske smeše za sisara, uključujući čoveka, koji pati od ili je moguće da pati od bilo kog stanja kako su ovde opisana, jeste količina aktivnog sastojka od otprilike 0.1 ng/kg do 10 mg/kg telesne težine. Za parenteralnu primenu, doza može biti u rasponu od 0.1 ng/kg do 10 mg/kg telesne težine za intravensko primenjivanje. Aktivni sastojak će, poželjno, biti dat bilo sa bolusnom injekcijom, bilo bolusnom injekcijom iza koje sledi kontinuirana infuzija; kontinuirano; ili u jednakim dozama od jedan do četiri puta na dan.
Međutim, shvatiće se da lekar određuje količinu zaista datog jedinjenja u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući: stanje koje treba lečiti, izbor jedinjenja koje će se primeniti, izbor načina primenjivanja, starosti, težine i odgovora pojedinačnog pacijenta i, ozbiljnosti simptoma pacijenta.
Primeri koji slede su dati ilustrativno i nisu osmišljeni da budu ni na koji način ograničavajući s obzirom na to koliko je mogućih varijacija pronalaska u okviru smisla pronalaska.
Opis specifičnih ostvarenja
U primerima koji slede, sve temperature su date u stepenima Centigrada. Tačke topljenja su izmerene na Gallenkamp kapilarnom aparatu za temperature tački topljenja i nekorigovane su. Protonska magnetna rezonanca (<1>H NMR) je snimljena na Bruker AC 300. Svi spektri su određeni u naznačenim rastvaračima, a hemijski šiftovi prikazani u 5 jedinicama izvedeni od internog standarda tetrametilsilana (TMS) i, konstante interprotonskog kuplovanja su prikazane u Hercima (Hz). Profili razdvajanja su označeni kako sledi: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki pik; dd, dublet dubleta; bd, široki dublet; dt, dublet tripleta; bs, široki singlet; dq, dublet kvarteta. Infracrveni (IR) spektar, korišćenjem kalijum bromida (KBr), su određeni na Perkin Elmer 781 spektrometru od 4000 cm"<1>do 400 cm"<1>, kalibrisani do 1601 cm<1>apsorpcije polistirenskog filma i prikazani u recipročnim centimetrima (cm<1>). Maseni spektar (MS) niske rezolucije i prividni molekularni (MH<+>) ili (M-H)"su određeni na Finnigen TSQ 7000. Maseni spektar visoke rezolucije je određen na Kratos MS50 u FAB modu, upotrebom cezijum jodida/glicerola kao interne reference. Analize elemenata su prikazane kao težinski procenti.
Preparati koji slede ilustruju procedure za izradu intermedijera i postupke za izradu proizvoda u skladu sa ovim pronalaskom. Isto tako, stručnim licima treba da bude jasno da će odgovarajuća zamena i materijala i postupaka koji su ovde izloženi dovesti do primera koji su ispod ilustrovani i onih, obuhvaćenih okvirom ovog pronalaska.
PRIMER 1
Mono-[ 3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 3- fluoro- 2- okso- 6- trifluorometil- 2, 3- dihidro
indol- 1 - ilmetillestar ( S)- fosforne kiseline, bis- t- butil amonijumova so; ( S)- la: Korak A. 3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 3- fluoro- 2- okso- 6- trifluoro- metil-2, 3- dihidro- indol- 1 - ilmetil estar di- terc- butil estra fosforne kiseline (( S)- lll)
U tikvicu od 250 ml_, koja sadrži (3S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on ((S)-ll) (pripremljen u skladu sa U.S. Patentom 5,808,095) (2.00 g, 5.57 mmol), dodato je 20 ml_ anhidrovanog acetonitrila, cezijum karbonat (2.35 g, 7.24 mmol) i hlorometil-di-t-butilfosfat (2.16 g, 8.36 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 24 sata, na sobnoj temperaturi, a zatim je rastvarač uparen in vacuo. Nastali sirovi ostatak je prečišćen flash hromatografijom (silika gel; 4:1 heksani:EtOAc), dajući naslovljeno jedinjenje (2.12 g, 65%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCI3400 MHz): 8=7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J=7Hz), 6.74 (d, 1H, J=7 Hz), 5.71 (dd, 1H, J=12.0, 6.8 Hz), 5.59 (dd, 1H, J=12.0, 6.8 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
Korak B: Mono- r3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 3- fluoro- 2- okso- 6-trifluorometil- 2, 3- dihidro- indol- 1- ilmetilĆestar ( S)- fosforne kiseline, bis- f- butil
amonijumova so; ( S)- la
U tikvicu od 100 ml_, koja sadrži 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar di-terc butil estra fosforne kiseline ((S)-lll) (0.500 g, 0.860 mmol), dodato je 10 ml_ anhidrovanog dihlorometana i trifluorosirćetna kiselina (0.196 g, 1.72 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dihlorometan je uparen in vacuo, sirova pena je prečišćena reverzno faznom hromatografijom (C182:1 CH3CN:H20), a zatim je izolovani slobodni fosfat rastvoren u etil acetatu, dodat je t-butil amin (0.251 g, 3.44 mmol), a rastvarač je uparen in vacuo, dajući jedinjenje iz naslova (0.100 g, 19%), u vidu belog praška.<1>H NMR (D20 500 MHz): 5=7.89(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J=6.4Hz), 7.03 (d, 1H, J=6.4Hz), 5.63 (dd, 1H, J=12.0, 6.8 Hz), 5.56 (dd, 1H, J=12.0, 6.8 Hz), 3.56 (s, 3H), 1.36 (s, 18H);31P NMR (D20 202 MHz) 5=1.68; LRMS ŠM-HĆ<T>467.9.
PRIMER 2
Mono- r3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 3- fluoro- 2- okso- 6- trifluorometil- 2, 3- dihidro-
indol- 1 - ilmetiIĆestar ( S)- fosforne kiseline, mono tetrabutilamonijumova so;
( S)- la1
Korak A. ( S)- 3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 3- fluoro- 1- hidroksimetil- 6-trifluorometil- 1, 3- dihidro- indol- 2- on (( S)- IV)
Mešavini (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ((S)-ll) (60.0 g, 0.167 mol) i K2C03(27.7 g, 0.20 mol) u THF (600 ml_) je dodat formaldehid (37% rastvor u H20, 240 ml_, 3.2 mol), a zatim H20 (300 ml_). Slabo zamućena smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 h, i razblažena je dietil etrom (1000 ml_). Izdvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ispran etrom (200 mL X 2). Sakupljeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko Na2S04. Uparavanjem rastvarača dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu bele suve pene (64.5 g, 99% prinos). LC/MS m/e: 390 (MH<+>), 96% čistoća.<1>H NMR (CDCI3):5 3.50 (s, 3H), 5.28 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.75 (dd, J=1.5, 6.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (m, (m, 3H), 7.79 (dd, J=1.0, 3.0 Hz, 1H).
Korak B. ( S)- 3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 1- hlorometil- 3- fluoro- 6-trifluorometil- 1, 3- dihidro- indol- 2- on (( S)- V)
Rastvoru (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-1-hidroksimetil-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ((S)-IV) (64.5 g, 0.166 mol) u CH2CI2(700 mL) je dodat PCI3(2.0 M u CH2CI2, 255.0 ml_, 0.510 mol), kap po kap, na 0°C, pod N2, tokom vremenskog perioda od 50 minuta. Smeša, koja je nastala, zagrejana je do sobne temperature, a mešanje je nastavljeno tokom tokom noći (16 h). Smeša je ugašena ledom na 0°C, a nastala mešavina je snažno mešana tokom 30 minuta. Orgasnki sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ispran sa CH2CI2. Sakupljeni organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko Na2S04. Podvrgavanjem hromatografiji (silika gel, EtOAc/heksani) dobijeno je naslovljeno jedinjenje, u vidu bele suve pene (42.0 g, 62% prinos).<1>H NMR (CDCI3): 8 3.55 (s, 3H), 5.39 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J=11.0Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.0, 2.5 Hz, 1H).
Korak C. Mono-[ 3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 3- fluoro- 2- okso- 6-trifluorometil- 2, 3- dihidro- indol- 1- ilmetilĆestar ( S)- fosforne kiseline, mono
tetrabutilamonijumova so; ( S)- la1
H20 u komercijalno raspoloživom tetrabutilamonijumovom dihidrogen fosfatu (Aldrich, 1.0 M, 1000 mL, 1.0 mol) je uklonjena uparavanjem na 28°C i osušen je preko noći pod visokim vakuumom. Ostatak je ponovno rastvoren u suvom acetonitrilu (4A, 2500 mL). Ovom rastvoru je dodat rastvor (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ((S)-V) (42.0 g, 0.103 mol) u CH3CN (200 mL), kap po kap, na 0°C, pod N2, tokom vremenskog perioda od 30 minuta. Reakciona smeša je mešana na 0°C, tokom dodatnih 30 minuta. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi, tokom 2.5 sata, a rastvarač je odstranjen. Ostatak je rastvoren u CH2CI2(1200 mL), ispran sa H20 (4 X 200 mL) i osušen preko Na2S04. Podvrgavanjem hromatografiji (silika gel, MeOH/CH2CI2) dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu bele čvrste mase (28.0 g, 38% prinos). LC/MS m/e: 470 (MH<+>), 99% čistoća.<1>H NMR (D20):5 0.89 (t, J=7.4 Hz, 12H), 1.29 (m, 8H), 1.58 (m, 8H), 3.11 (t, J=7.3Hz, 8H), 3.44 (s, 3H), 5.48 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 6.80 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
PRIMER 3
Mono-[ 3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 3- fluoro- 2- okso- 6- trifluorometil- 2, 3- dihidro-
indol- 1 - ilmetilćestar ( S)- fosforne kiseline, mono natrijumova so; ( S)- la2
Dowex-50wx8-100 smola (1350 g) je isprana sa H20, MeOH i H20, a zatim je alkalizovana do pH>10 sa rastvorom natrijum hidroksida (1.0 M). Zatim je isprana sa H20 do pH~7 i smola je podeljena u tri dela (-450 g svaki). Rastvoru mono tetrabutilamonijumove soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetilćestra (S)-fosforne kiseline; (S)-la<1>: (27 g, 0.038 mol) u 500 mL H20 je dodat jedan deo smole (~450 g). Smeša je mešana tokom 10 minuta, filtrirana i isprana sa H20. Sakupljenom filtratu je dodat drugi deo smole. Smeša je mešana tokom 10 minuta, filtrirana i isprana sa H20. Ovom filtratu je dodat poslednji deo smole. Smeša je mešana tokom 10 minuta, filtrirana i isprana sa H20. Sakupljeni filtrati su filtrirani preko kratkog sloja (1 cm) C-18 silika gela reverzne faze i isprani sa H20. Rastvarači sakpljenih filtrata su upareni. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu i filtriran. Acetonitril je uparen, ostatak je ponovljeno rastvoren u CH2CI2, a rastvoru su dodati heksani. Uparavanjem rastvarača dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu finog, belog praška (15.4 g, 87% prinos). MS m/e: 468.0 (M-H). LC/MS m/e: 470 (MH<+>), 98% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4NO6PN«1.05 Na«0.18 H20: C, 41.15; H, 2.51; N, 2.82, Na, 4.89. Nađeno: C, 41.54; H, 2.50; N, 2.70; Na, 4.97.<1>H NMR (D20): 8 3.52 (s, 3H), 5.56 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.5Hz,1H), 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).<13>C NMR (D20): 5 58.79, 67.99, 94.23 110.52 116.42 124.01 126.38, 128.04, 128.35, 128.49, 128.74, 131.48, 133.52, 135.98, 145.96, 156.38, 175.98.<19>F NMR (D2<0>)<:>8 -63,2, -164.<31>P NMR (D20): 8 0.12. 0.12. IR (KBr, cm"<1>): 3433, 1756, 1319, 1131, 1026. ŠaĆ<20>(H20)+131.95. Analiza hiralne kapilarne elektroforeze (CE) je pokazala 99+% (S)-izomera.
PRIMER 4
Mono- r3-( 5- hloro- 2- metoksi- fenil)- 3- fluoro- 2- okso- 6- trifluorometil-2, 3- dihidro- indol- 1 - ilmetiIĆestar ( R)- fosforne kiseline, mononatrijumova so;
( RHa2
Polazeći od (R)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ((R)-ll) (pripremljen u skladu sa U.S. Patentom 5,602,169), pripremljeno je naslovljeno jedinjenje, koristeći opšte postupke, koji su opisani u Primerima 2 i 3. ŠaĆ<20>(H20)-104.42. Analiza hiralne kapilarne elektroforeze (CE) je pokazala 89% (R)-izomera i 10% (S)-izomera, zajedno sa 1% nedefinisane supstance.
PRIMER 5
2-fosfonooksi-propil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilne kiseline; (S)-lb, n=2)
Korak A. 2-(di-terc-butoksi-fosforiloksi)-propil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline; ((S)-VII, n=2)
U rastvor (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-6-trifluoometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ((S)-ll) (720 mg, 2 mmol) u dihlorometanu je ukapan fozgen (2.2 mL, 20% rastvor u toluenu, 4 mmol) i piridin (0.6 mL). Nastali hloroformat (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karbonil hlorid ((S)-VI) je mešan na sobnoj temperaturi, pod atmosferom N2, preko noći. U ovu reakcionu mešavinu je ukapano dodatnih 0.6 mL piridina, a zatim je usledilo dodavanje 3-hidroksi-propil estra di-terc-butil estra fosforne kiseline (1.55 g, -5.78 mmol), čija je izrada navedena ispod. Smeša, koja je nastala, mešana je na sobnoj temperaturi, tokom još jednog sata, razblažena je dihlorometanom i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i kondenzovan pomoću evaporatora. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na flash koloni od silika gela, pakovanoj sa etil acetat: heksanom (v/v, 4:1) i eluiran je sa etil acetat: heksanom (v/v, 4:1 - 2:1), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (818 mg, 63%).<1>H NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 10.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.48 (s, 18H); LC-MS, 654.1 (MH<+>).
Izrada 3- hidroksi- propil estra di- terc- butil estra fosforne kiseline
U tikvicu od 100 mL dodati su: tetra-n-butil amonijumova so di-terc-butil estra fosforne kiseline (3.08 g, 6.8 mmol), etilen glikol dimetil etar (10 mL) i 3-bromo-1 -propanol (sveže destilovan iz kalijum karbonata). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 2.5 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena etil etrom (60 mL) i ohlađena u frižideru, dok se ne istaloži bela čvrsta masa. Čvrsta masa je filtrirana kroz celit, a filtrat je uparen in vacuo, dajući jedinjenje iz naslova, u vidu bistrog ulja (1.85 g, -100%).<1>H NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 4.10 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.46 (s, 18H).
Korak B. 2-fosfonooksi-propil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilne kiseline; (S)-lb, n=2)
Rastvor 2-(di-terc-butoksi-fosforiloksi)-propil estra (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne
kiseline ((S)-VII, n=2) (540 mg, 0.82 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je mešan sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.6 mL), na sobnoj temperaturi, tokom 3 sata. LC-MS je pokazala završetak reakcije. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je rastvoren u metanolu, a sirovi proizvod je prečišćen prep. HPLC-om, dajući 255 mg (57%) jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase, po liofilizaciji.<1>H NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.50 (b, 6H, koji sadrži nešto H20, kao solvat), 4.54 (m, 2H), 4.17 (b, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.1 (m, 2H); MS (m/e) 539.92 (M<+->1); LC-MS, 542 (MH<+>, 98.5%);<31>P NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 2.03;19F NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 -63.4, 153.8; Anal. izračunato za C20H17CIF4NO8P: C=44.34 %, H=3.16 %, N=2.58%; Nađeno: C=44.01%, H=3.11%, N=2.45%.
PRIMER 6
2-fosfonooksi-etil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline; (S)-lb, n=1)
Korak A. 2-(di-terc-butoksi-fosforiloksi)-etil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline ((S)-VII, n=1)
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno 2-(di-terc-butoksi-fosforiloksi)-propil estru (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline ((S)-VII, n=2), u 52% prinosu, koristeći 2-hidroksi-etil estar di-terc-butil estra fosforne kiseline.<1>H NMR (CDCIg, 500 MHz) 5 8.29 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.47 (s, 18H); LC-MS, 640.15 (MH<+>, 96);<31>P NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 - 8.71;<19>F NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 -63.3, 153.6.
Korak B. 2-fosfonooksi-etil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilne kiseline; (S)-lb, n=1)
Koristeći 2-(di-terc-butoksi-fosforiloksi)-etil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline ((S)-VII, n=1), kao polazni materijal, jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno 2-fosfonooksi-propil estru (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline; (S)-lb, n=2) u 83%.<1>H NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.51 (s, 3H); MS (m/e) 525.95 (M<+->1);<31>P NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 1.87;<19>F NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 -63.25, 153.8; Anal. izračunato za C19H15CIF4N08P-1.159H20: C=41.60%, H=3.18%, N=2.55%; Nađeno: C=41.57 %, H=2.92 %, N=2.51 %.
PRIMER 7
3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-(2-fosfonooksi-etil)-karbaminske kiseline; (S)-lc, n=1)
Korak A. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar (S)-(2-hidroksi-etil)-karbaminske kiseline ((S)-IX, n=1)
U tikvicu okruglog dna, od 25 mL, koja sadrži (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-1-hidroksimetil-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on ((S)-IV) (0.397 g, 1.02 mmol), dodato je: 5 mL anhidrovanog dihlorometana, trietilamin (0.204 g, 2.04 mmol) i 4-nitrofenil hloroformat (0.246 g, 1.22 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se, preko noći, meša na sobnoj temperaturi, dajući 4-nitro-fenil estar 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estra
karbonske kiseline (VIII), posle čega je dodat 2-aminoetanol (0.186 g, 3.05 mmol) i reakciona mešavina je ostavljena da se meša tokom dodatnih 24 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo, a sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; 1:1 heksan:EtOAc do 4:1 EtOAc:heksan), dajući 0.250 g (51%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 =7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=7Hz), 7.22 (d, 1H, J=7Hz), 6.74 (d, 1H, J=7Hz), 5.88 (d, 1H, J=12Hz), 5.83 (d, 1H, J=12Hz), 3.75 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.39 (m, 2H, J=7Hz).
Korak B. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar (S)-[2-(di-terc-butoksi-fosforil-oksi)-etil]-karbaminske kiseline; ((S)-X, n=1)
U tikvicu kruškastog oblika, od 25 mL, koja sadrži 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-(2-hidroksi-etil)-karbaminske kiseline ((S)-IX, n=1) (0.250 g, 0.526 mmol), dodato je: 3 mL anhidrovanog dihlorometana, 1H-tetrazol (0.110 g, 1.58 mmol), 4-DMAP (0.026 g, 0.21 mmol) i di-t-butil-diizopropilfosforamidit (0.291 g, 1.05 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata, na sobnoj temperaturi, a zatim je ohlađena do 0°C i dodat je 30% vodeni vodonik peroksid (0.7 mL), a reakciona smeša je mešana tokom još jednog sata. Organski sloj je izdvojen, osušen (Na2S04) i uparen in vacuo. Sirovo ulje je prečišćeno flash hromatografijom (silika gel; 1:1 EtOAc:heksan do 2:1 EtOAc:heksan), dajući 0.280 g (80%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 =7.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7 Hz), 6.74 (d, 1H, J=7 Hz), 5.84 (dd, 2H, 12 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
Korak C. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-(2-fosfonooksi-etil)-karbaminske kiseline; (S)-lc, n=1)
U tikvicu kruškastog oblika, od 25 mL, koja sadrži estar, 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-[2-(di-terc-butoksi-fosforiloksi)-etil]-karbaminske kiseline ((S)-X, n=1) (0.280 g, 0.419 mmol), dodato je 5 mL anhidrovanog dihlorometana i trifluorosirćetna kiselina (0.143 g, 1.26 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3 sata, na sobnoj temperaturi, organski sloj je uparen in vacuo, a sirova pena je stavljena pod visoki vakuum, preko noći. Nastali beli prašak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (C18; 1:1 CH3CN:H20), proizvodeći naslovljeno jedinjenje (0.134 g, 58%), u vidu belog praška.<1>H NMR (D20 400 MHz): 5 =7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=7Hz), 7.00 (d, 1H, J=7 Hz), 5.99 (d, 1H, J=12 Hz), 5.77 (d, 1H, J=12 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (m, 2H); LRMS [M-H]" 554.91, [M+NH4]<+>574.0.
PRIMER 8
3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-fosfonooksi-sirćetne kiseline; (S)-ld, n=1)
Korak A. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-hidroksi-sirćetne kiseline ((S)-XI)
U tikvicu od 10 mL, koja sadrži (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on ((S)-V) (0.200 g, 0.489 mmol), dodato je: 5 mL anhidrovanog acetonitrila, glikolna kiselina (0.045 g, 0.588 mmol) i cezijum karbonat (0.079 g, 0.245 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 38 sati, na sobnoj temperaturi, zatim je organski sloj razblažen sa 5 mL dietil etra, a organski rastvor je dekantovanjem odstranjen od čvrstog cezijum hlorida. Rastvarač je uparen in vacuo, a nastala bela pena je prečišćena flash hromatografijom (silika gel 4:1 heksani:aceton), proizvodeći jedinjenje iz naslova (0.126 g, 58%), u vidu belog praška.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 =7.79 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J=7 Hz), 6.75 (d, 1H, J=7 Hz), 5.99 (d, 1H, J=12 Hz), 5.91 (d, 1H, J=12Hz), 4.26 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
Korak B. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar (di-terc-butoksi-fosforiloksi)-sirćetne kiseline
((S)-XII)
U tikvicu od 25 mL, koja sadrži 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar (S)-hidroksi-sirćetne kiseline ((S)-XI) (0.126 g, 0.282 mmol), dodato je: 3 mL anhidrovanog dihlorometana, 1H-tetrazol (0.059 g, 0.846 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0.0138 g, 0.113 mmol) i di-t-butil-diizopropilfosforamidit (0.156 g, 0.560 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi, tokom 2 sata, a zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C, dodat je 30% vodonik peroksid (0.8 mL) i reakciona smeša je energično mešana tokom dodatna 2 sata. Organski sloj je izdvojen, ispran destilovanom vodom, osušen (Na2S04) i uparen in vacuo. Sirova pena je prečišćena flash hromatografijom (silika gel 4:1 heksani:EtOAc), proizvodeći jedinjenje iz naslova (0.144 g, 80%), u vidu belog praška.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 =7.78 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J=7Hz), 6.75 (d, 1H, J=7Hz), 5.99 (d, 1H, J=12Hz), 5.89 (d, 1H, J=12Hz), 4.58 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.52 (s, 3H), 1.47 (s, 18H).
Korak C. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-fosfonooksi-sirćetne kiseline; (S)-ld, n=1)
U tikvicu od 25 mL, koja sadrži 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar (S)-hidroksi-sirćetne kiseline ((S)-XI) (0.144 g, 0.225 mmol), dodato je 4 mL anhidrovanog dihlorometana i trifluorosirćetna kiselina (0.077 g, 0.675 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi, tokom 3 sata. Dihlorometan je uparen in vacuo, a sirova pena je prečišćena reverzno faznom hromatografijom (C181:1 CH3CN:H20), proizvodeći naslovljeno jedinjenje (0.075 g, 63%), u vidu belog praška.<1>H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 =7.73 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=7 Hz), 6.95 (d, 1H, J=7Hz), 6.05 (d, 1H, J=11.2 Hz), 5.96 (d, 1H, J=11.2 Hz), 4.62 (d, 2H, J=9.6 Hz), 3.52 (s, 3H);<31>P NMR (CD3OD 162 MHz) 5=0.89;19F NMR (CD3OD 376 MHz) 5=-64.7, -160.9; LRMS [M-H]" 525.84, [M+NH4]<+>545.0.
PRIMER 9
Fosfonooksimetil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilne kiseline; (S)-le)
Korak A. Hlorometil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilne kiseline, ((S)-XII)
U tikvicu od 10 mL, koja sadrži (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on (S)-ll (0.400 g, 1.1 mmol), dodato je: 6 mL anhidrovanog dihlorometana, trietilamin (0.167 g, 1.67 mmol) i hlorometilhloroformat (0.171 g, 1.33 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 24 sata, na sobnoj temperaturi, zatim je organski sloj je razblažen sa 75 mL dietil etra, a čvrsti trietilamin hidrohlorid je odfiltriran kroz celit. Rastvarač je uparen in vacuo, a naslovljeno jedinjenje (0.414 g, 83%) je korišćeno, u narednim reakcijama, bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCIg 400 MHz): 5 =8.36 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7Hz), 7.36 (d, 1H, J=7 Hz), 7.34 (d, 1H, J=7 Hz), 6.77 (d, 1H, J=7 Hz), 6.10 (d, 1H, J=6.4 Hz), 5.96 (d, 1H, J=6.4Hz), 3.56 (s, 3H).
Korak B. Jodometil estar 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilne kiseline, ((S)-XIV)
U tikvicu od 25 mL, koja sadrži hlorometil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline ((S)-XII) (0.633 g, 1.40 mmol), dodato je 6 mL anhidrovanog acetona i natrijum jodid (0.314 g, 2.10 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa i mešana tokom 4 sata, a nakon toga je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, a rastvarač je uparen in vacuo. Sirovo ulje je rastvoreno u dihlorometanu i isprano 1% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Organski sloj je izdvojen, osušen (Na2S04) i uparen in vacuo, proizvodeći naslovljeno jedinjenje (0.640 g, 84%), koje je, u narednim reakcijama, korišćeno bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCI3400 MHz): § =8.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7 Hz), 7.36 (d, 1H, J=7Hz), 7.31 (d, 1H, J=7Hz), 6.77 (d, 1H, J=7Hz), 6.28 (d, 1H, J=6.4Hz), 6.18 (d, 1H, J=6.4Hz), 3.56 (s, 3H).
Korak C. Di-terc-butoksi-fosforiloksimetil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline; ((S)-XV)
U tikvicu od 25 mL, koja sadrži jodometil estar 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline ((S)-XIV) (0.200 g, 0.368 mmol), dodato je 5 mL anhidrovanog tetrahidrofurana i tetrabutilamonijum di-t-butilfosfat (0.199 g, 0.441 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa i ostavljena da se meša tokom 1 h. Reakciona smeša je, zatim, ohlađena do sobne temperature, a rastvarač je uparen in vacuo. Sirova pena je prečišćena flash hromatografijom (silika gel 4:1 heksani:EtOAc), proizvodeći jedinjenje iz naslova (0.110 g, 48%), u vidu bistrog bezbojnog ulja.<1>H NMR (CDCI3400 MHz): 5 =8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7Hz), 7.34 (d, 1H, J=7Hz), 7.30 (d, 1H, J=7Hz), 6.76 (d, 1H, J=7Hz), 5.90 (d, 1H, J=12.4 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.50 (s, 18H).
Korak D. Fosfonooksimetil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilne kiseline; (S)-le)
U tikvicu od 25 mL, koja sadrži di-terc-butoksi-fosforiloksimetil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline ((S)-XV) (0.110 g, 0.176 mmol), dodato je 2 mL anhidrovanog dihlorometana i trifluorosirćetna kiselina (0.060 g, 0.527 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi, tokom 4 sata. Dihlorometan je uparen in vacuo, a sirova pena je prečišćena reverzno faznom hromatografijom (C182:1 CH3CN:H20), proizvodeći naslovljeno jedinjenje (0.070 g, 78%), u vidu belog praška.<1>H NMR (CDCI3400 MHz): 8 =8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=7Hz), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J=7Hz), 5.90-5.81 (m, 2H), 3.48 (s, 3H);<31>P NMR (CDCI3162 MHz) 5=-0.233;19F NMR (CDCI3376 MHz) 8=-63.3, -153.8; LRMS [M-H] 511.4, [M+NH4]<+>530.9.
PRIMER 10
3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-^ ilmetil estar (S)-3-fosfonooksi-propionske kiseline; (S)-lf, n=1)
Korak A. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-3-hidroksi-propionske kiseline ((S)-XVI, n=1)
U tikvicu od 10 mL, koja sadrži (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on ((S)-V) (0.223 g, 0.546 mmol), dodato je 3 mL anhidrovanog acetonitrila i cezijum propanoat (0.182 g, 0.819 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen in vacuo, a nastala bela pena je prečišćena flash hromatografijom (silika gel 3:1 heksani:aceton), proizvodeći jedinjenje iz naslova (0.115 g, 46%), u vidu belog praška.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 =7.79 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J=7Hz), 6.75 (d, 1H, J=7Hz), 5.93 (d, 1H, J=12 Hz), 5.85 (d, 1H, J=12 Hz), 3.92 (t, 2H, J=7Hz), 3.51 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J=7Hz).
Korak B. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar (S)-3-(di-terc-butoksi-fosforiloksi)-propionske kiseline ((S)-XVII, n=1)
U tikvicu od 25 mL, koja sadrži 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar (S)-3-hidroksi-propionske kiseline ((S)-XVI, n=1) (0.115 g, 0.249 mmol), dodato je: 4 mL anhidrovanog dihlorometana, 1H-tetrazol (0.052 g, 0.747 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0.012 g, 0.099 mmol) i di-t-butil-diizopropilfosforamidit (0.138 g, 0.498 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi, tokom 2 sata, a zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C, dodat je 30% vodonik peroksid (0.8 mL) i reakciona smeša je snažno mešana tokom dodatna 2 sata. Organski sloj je izdvojen, ispran destilovanom vodom, osušen (Na2S04) i uparen in vacuo. Sirova pena je prečišćena flash hromatografijom (silika gel 4:1 heksani:EtOAc), proizvodeći jedinjenje iz naslova (0.144 g, 88%), u vidu belog praška.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 =7.78 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J=7Hz), 6.75 (d, 1H, J=7Hz), 5.90 (d, 1H, J=12Hz), 5.84 (d, 1H, J=12Hz), 4.25 (q, 2H, J=7.6, 6.4 Hz), 3.51 (s, 3H), 2.77 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.46 (s, 18H).
Korak C. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (S)-3-fosfonooksi-propionske kiseline; (S)-lf, n=1)
U tikvicu od 25 mL, koja sadrži 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar (S)-3-(di-terc-butoksi-fosforiloksi)-propionske kiseline ((S)-XVII, n=1) (0.144 g, 0.22 mmol), dodato je 2 mL anhidrovanog dihlorometana i trifluorosirćetna kiselina (0.075 g, 0.66 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dihlorometan je uparen in vacuo, a sirova pena je prečišćena reverzno faznom hromatografijom (C182:1 CH3CN:H20), proizvodeći naslovljeno jedinjenje (0.070 g, 59%), u vidu belog praška.<1>H NMR (CDCI3400 MHz): 5 =7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J=6Hz), 6.73 (d, 1H, J=8Hz), 5.91 (d, 1H, J=11.2Hz), 5.73 (d, 1H, J=11.2 Hz), 4.27 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.75
(m,2H);31P NMR (CDCI3162 MHz) 5=1.15;<19>F NMR (CDCI3376 MHz) 5=-63.2, -159.4; LRMS [M-H] 539.89, [M+NH4]<+>564.1.
PRIMER 11
3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-il metil estar (S)-pirofosforne kiseline, trinatrijum so; (S)-lg<2>, M<+>=Na<+>)
Korak A. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar (3S)-pirofosforne kiseline,
tris(tetrabutilamonijum) so ((S)-lg<1>, R=n-butil)
Rastvor (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ((S)-V) (0.45 g, 1.15 mmol) i tris-(tetrabutilamonijum)-vodonik pirofosfata (1.04 g, 1.15 mmol) je izmešan u CH3CN (25 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi, tokom približno 45 minuta. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a uljasti ostatak je filtriran kroz podlogu C-18 reverzno-faznog silika gela, uz eluaciju sa CH3CN/H20 (1:1). Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, a ostatak je prečišćen flash hromatografijom (Si02), uz eluaciju sa iPrOH/NH4OH (70:30), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu staklastog ulja, koje je, u narednoj jon izmenjivačkoj reakciji, korišćeno direktno.
Korak B. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluoro-metil-2,3-dihidro-indol-1-il metil estar (S)-pirofosforne kiseline, trinatrijum so; ((S)-lg<2>, M<+>=Na<+>)
Obnovljeno staklasto ulje iz prethodnog koraka, 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar ((S)-pirofosforne kiseline, tris(tetrabutilamonijum) so ((S)-lg<1>, R=n-butil) je rastvoreno u dejonizovanoj H20 i aplikovano na kolonu jon-izmenjivačke smole (DOWEX 50WX8-200, Na<+>oblik). Frakcije, koje sadrže jedinjenje iz naslova, su liofilizovane, dajući pahuljastu belu čvrstu masu (0.34 g, 48% tokom dva koraka), sa pojavom velikih tankih iglica.<1>H NMR (500 MHz, D20):5 3.58 (s, 3H), 5.67 (dd, J=6.41, 10.68 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=7.02, 10.68 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.83 (S, 1H), 789 (S, 1H).<31>P NMR (200 MHz, D20) -6.86 (d, J=22.05), -11.85 (d, J=22.05).<19>F NMR (470 MHz, D20) -63.0 (s), -161.7 (s) LRMS: 548 (M-3H).
PRIMER 12
(S)-fosforna kiselina-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar] metil estar, mono natrijumova so; (S)-lh<2>, M<+>=Na<+>, R<1>=CH3)
Korak A. (S)-fosforna kiselina-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar]metil estar,
mono tetrabutilamonijum so ((S)-lh<1>, R=nBu, R<1>=CH3)
Rastvor (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ((S)-V) (1.10 g, 2.81 mmol) i metil bis(tetrabutilamonijum)fosfat heksahidrat (1.97 g, 2.81 mmol (pripremljen u skladu sa: Julia, M; Mestdagh, H.; Rolando, G. Tettrahedron, 1986,42,3841-3849) su izmešani u CH3CN (60 mL) i mešani na sobnoj temperaturi, tokom približno 30 minuta. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a uljasti ostatak je prečišćen flash hromatografijom (Si02), uz eluaciju sa iPrOH/NH4OH (95:05), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu staklastog ulja, koje je, u narednoj jon izmenjivačkoj reakciji, upotrebljeno direktno.
Korak B. (S)-fosforna kiselina-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estarjmetil estar, mono natrijum so; (S)-lh<2>, M<+>=Na<+>, R<1>=CH3)
Gore opisana amonijumova so, ((S)-fosforna kiselina-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar metil estar, mono tetrabutilamonijum so, ((S)-lh<1>, R=nBu, R<1>=CH3)) je rastvorena u dejonizovanoj H20 i aplikovana na kolonu jon-izmenjivačke smole (DOWEX 50WX8-200, Na<+>oblik). Frakcije, koje sadrže jedinjenje iz naslova, su liofilizovane, dajući belu čvrstu masu (1.02 g, 72% tokom dva koraka). Utvrđeno je da su proton NMR spektri zavisni od koncentracije.<1>H NMR (500 MHz, D20, «10 mg/mL): 5 3.56 (s, 3H), 3.57 (d, J=10.99 Hz, 3H), 5.51 (dd, J=7.32, 10.68 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=7.32, 10.68 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.85Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.51 (dd, J=2.44, 8.85 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).<1>H NMR (500 MHz, D20, >10 mg/ml_):5 3.39 (s, 3H), 3.46 (d, J=10.38Hz, 3H), 5.51 (dd, J=7.02, 10.38 Hz, 1H), 5.58 (dd,J=7. 02,10.38 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.85Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.05 (bs, 1H), 7.24 (d, J=1.83, 8.55 Hz, H), 7.60 (m, 2H).<31>P NMR (200 MHz, D20) 0.95 (multiplet).19F NMR (470 MHz, D20) -63.3 (s), -160.7 (s) LRMS: 482 (M-H).
PRIMER 13
(S)-fosforna kiselina-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar] etil estar, mono natrijum so; (S)-lh<2>, M<+>=Na<+>, R<1>=CH2CH3)
Korak A. (S)-fosforna kiselina-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar]etil estar, mono tetrabutilamonijum so ((S)-lh<1>, R=nBu, R<1>=CH2CH3)
Rastvor (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ((S)-V) (1.0 g, 2.57 mmol) i etil bis(tetrabutilamonijum)fosfat heksahidrat (1.84 g, 2.57 mmol (pripremljen u skladu sa: Julia, M; Mestdagh, H.; Rolando, G.Tettrahedron,1986,42,3841-3849) su izmešani u CH3CN (60 mL) i mešani na sobnoj temperaturi, tokom približno 30 minuta. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a uljasti ostatak je prečišćen flash hromatografijom (Si02), uz eluaciju sa iPrOH/NH4OH (98:02), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu staklastog ulja, koje je, u narednoj jon izmenjivačkoj reakciji, upotrebljeno direktno.
Korak B. (S)-fosforna kiselina-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar]etil estar, mono natrijum so; (S)-lh<2>, M<+>=Na<+>,R<1>=CH2<C>H3)
Gore opisana amonijumova so, ((S)-fosforna kiselina-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar etil estar mono tetrabutilamonijum so ((S)-lh<1>, R=nBu, R<1>=CH2CH3)), je rastvorena u dejonizovanoj H20 i aplikovana na kolonu jon-izmenjivačke smole (DOWEX 50WX8-200, Na<+>oblik). Frakcije, koje sadrže jedinjenje iz naslova, su liofilizovane, dajući belu čvrstu masu (0.89 g, 65%).<1>H NMR (500 MHz, D20):5 1.20 (t, J=7.02Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 5.65 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.85Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (bd, J=7.33Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).<31>P NMR (200 MHz, D20) 0.03 (multiplet).<19>F NMR (470 MHz, D20) -63.1 (s), -161.1 (s) LRMS: 496 (M-H).
PRIMERI 14-24
Opšta procedura za izradu soli
Dowex-50wx8-100 smola je isprana sa H20, MeOH i H20, ponovno, kao što propisuje proizvođač (Aldrich), alkalizovana je do pH>10 sa rastvorom natrijum (ili tetrametilamonijum) hidroksida (ili je obrađena sa aminokiselinskim ili organskim aminima), a zatim je isprana sa H20. Smola, koja je spremna za upotrebu, je prvo, podeljena u tri jednaka dela. Rastvoru mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra (S)-fosforne kiseline, u H20, je dodat jedan deo smole. Smeša je mešana tokom 10 minuta, filtrirana je i isprana sa H20. Sakupljenom filtratu je dodat drugi deo smole. Smeša je mešana tokom 10 minuta, filtrirana je i isprana sa H20. Ovom filtratu je dodat poslednji deo smole. Smeša je mešana tokom 10 minuta, filtrirana je i isprana sa H20. Rastvarači sakupljenih filtrata su upareni. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu i filtriran, da bi se uklonili tragovi nerastvorljivog materijala. Acetonitril je uparen. Ostatak je ponovno rastvoren u CH2CI2. Dodati su heksani. Uparavanjem rastvarača dobijen je željeni proizvod, u vidu belog finog praška.
PRIMER 14
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil]estar (S)-fosforne kiseline, kalijumova so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, 40 g Dowex-50wx8-100 smole je upotrebljeno za izradu 0.27 g kalijumove soli (beli prašak) (95% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra (S)-fosforne kiseline (0.40 g, 0.56 mmol). MS m/e: 468.0 (M-hT). LC/MS m/e: 469.9 (MH<+>), 1.52 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za
C17H12CIF4NO6PN«1.10 K«0.45 H20: C, 39.27; H, 2.50; N, 2.69, K, 8.31. Nađeno: C, 39.41; H, 2.62; N, 2.51; K, 8.43.<1>H NMR (D20): 5 3.56 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).19F NMR (D20): 5 -63.1, -161.7.<31>P NMR (D20): 5 1.27.
PRIMER 15
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil]estar (S)-fosforne kiseline, tetrametilamonijumova so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, 20 g Dowex-50wx8-100 smole je upotrebljeno da bi se pripremilo 0.153 g tetrametilamonijumove soli (beli prašak) (93% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra (S)-fosforne kiseline (0.20 g, 0.28 mmol). MS m/e: 468.1 (M-H"). LC/MS m/e: 470.0 (MH<+>), 1.35 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4N06PN«1.6 C4H12N«0.8 H20: C, 46.7; H, 5.50; N, 6.05. Nađeno: C, 47.03; H, 5.84; N, 5.74.<1>H NMR (D20): 5 3.14 (s, 19.2H), 3.52 (s, 3H), 5.50 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.84 (s, 1H). IR (KBr, cm"<1>): 3429, 1752, 1319, 1129.
PRIMER 16
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetiljestar (S)-fosforne kiseline, glicinska so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, 20 g Dowex-50wx8-100 smole i glicin (7.5 g) su korišćeni da bi se izradilo 0.156 g glicinske soli (beli prašak) (94% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra (S)-fosforne kiseline (0.20 g, 0.28 mmol). MS m/e: 468.0 (M-H). Anal. izračunato za C17H12CIF4N06PN»1.42 C2H6NO2«0.80 H20: C, 40.31; H, 3.77; N, 5.73. Nađeno: C, 40.57; H, 3.59; N, 5.41.<1>H NMR (D20): 5 3.58 (s, 3H), 3.65 (s, 2.8H), 5.63 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.0, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). IR (KBr, cm<1>): 3431, 1759, 1319, 1131, 1023.
PRIMER 17
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetiljestar (S)-fosforne kiseline, so prolina; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, 20 g Dowex-50wx8-100 smole i prolin (11.3 g) su korišćeni da bi se izradilo 0.160 g prolinske soli
(beli prašak) (97% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra (S)-fosforne kiseline (0.20 g, 0.28 mmol). MS m/e: 468.1 (M-H). LC/MS m/e: 470.0 (MH<+>), 1.35 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4NO6PN«1.0 C5H10NO2: C, 45.10; H, 3.95; N, 4.78. Nađeno: C, 45.19; H, 3.96; N, 4.56.<1>H NMR (D20): 5 1.95 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.0, 8.0, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.82 (s, 1H). IR (KBr, cm<1>): 3431, 1757, 1319, 1131, 1026.
PRIMER 18
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetiljestar (S)-fosforne kiseline, magnezijumova so; (S)-la<2>
Magnezijumova so je jednostavno pripremljena, zamenom NaVMg"^. Proizvod je zanemarljivo rastvorljiv u vodi, ali je više rastvorljiv u organskim rastvaračima. Rastvoru Mg2S04(0.130 g, 1.1 mmol) u H20 (3 mL) je dodat rastvor mono natrijum soli (natrijumove soli) mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra (S)-fosforne kiseline (0.050 g, 0.070 mmol) u H20 (2 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Talog je filtriran i ispran sa H20, a zatim je rastvoren u EtOAc. Ostatak, po uparavanju rastvarača, je ponovno rastvoren u CH2CI2i heksanima. Uparavanjem rastvarača dobijen je željeni proizod, u vidu belog praška (0.035 g, 72% prinos). MS m/e: 468.0 (M-H ). LC/MS m/e: 469.9 (MH<+>), 1.52 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4NO6PN«0.49 Mg»1.0 H20: C, 40.95; H, 2.83; N, 2.81; Mg, 2.39. Nađeno: C, 40.87; H, 3.04; N, 2.44; Mg, 2.42.<1>H NMR
(D20): 8 3.54 (s, 3H), 5.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=75Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (s, 1H). IR (KBr, cm"1): 3433, 1757, 1319, 1132, 1025.
PRIMER 19
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetiljestar (S)-fosforne kiseline, amonijumova so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, 50 g Dowex-50wx8-100 smole je upotrebljeno da bi se izradilo 0.6 g amonijumove soli (beli prašak) (87.8% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra
(S)-fosforne kiseline (1.0 g, 1.4 mmol). MS m/e: 468.1 (M-H)"). LC/MS m/e: 486.8 (MH<+>), 4.54 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4N06PN«1.0 NH4.0.35 H20: C, 41.43; H, 3.39; N, 5.69. Nađeno: C, 41.41; H, 3.32; N, 5.71.<1>H NMR (CD3CN): 3.47 (s, 3H), 5.61 (d, J=6.5Hz, 2H), 5.95 (b, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.1 (b, 2H).
PRIMER 20
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetiljestar (S)-fosforne kiseline, litijumova so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, Dowex-50wx8-100 smola (50
g) je upotrebljena da bi se izradilo 0.2 g litijumove soli (beli prašak)
(78.8% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-
fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra (S)-fosforne kiseline (0.3 g, 0.42 mmol). MS m/e: 468.1 (M-H)". LC/MS m/e: 486.8 za [(M")+NH4]<+>, 4.48 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4N06PN.1.1 Li.1.2 H20: C, 40.93; H, 2.93; N, 2.81; Li, 1.40. Nađeno: C, 41.01; H, 2.94; N, 2.81; Li, 1.54.<1>H NMR (D20):3.52 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
PRIMER 21
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetiljestar (S)-fosforne kiseline, metanamonijumova so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, Dowex-50wx8-100 smola (15
g) je upotrebljena da bi se izradilo 0.15 g metanamonijumove soli (beli prašak) (71.1% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra
(S)-fosforne kiseline (0.3 g, 0.42 mmol). MS m/e: 468.11 (M-H)". LC/MS m/e: 468.11 (M-H)", 4.55 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4NO6PN«1.0 CH6N«0.29 H20: C, 42.74; H, 3.68; N, 5.54. Nađeno: C, 42.38; H, 3.65; N, 5.49.<1>H NMR (D20): 2.57 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.53 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).
PRIMER 22
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetiljestar (S)-fosforne kiseline, cikloheksilamonijumova so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, Dowex-50wx8-100 smola (25 g) je upotrebljena da bi se pripremilo 0.36 g cikloheksilamonijumove soli (beli prašak) (91.6% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]estra (S)-fosforne kiseline (0.5 g, 0.70 mmol). MS m/e: 487.1 za [(M")+NH4]<+.>LC/MS m/e: 467.99 (M-H)", 3.82 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4NO6PN»1.0 C6H14N: C, 48.56; H, 4.60; N, 4.92. Nađeno: C, 48.80; H, 4.80; N, 4.90.<1>H NMR (D20): 1.14 (m, 1H), 1.31 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
PRIMER 23
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetiljestar (S)-fosforne kiseline, piperidinijum so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, Dowex-50wx8-100 smola (20
g) je upotrebljena da bi se pripremilo 0.25 g piperidinijum soli (beli prašak)
(78.2% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetilJestra (S)-fosforne kiseline (0.4 g, 0.56 mmol). MS m/e: 487.1 za [(M)+NH4]+. LC/MS m/e: 467.99 (M-H)", 3.65 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4NO6PN.1.0 C5H12N«0.55 CH3CI»0.45 H20: C, 43.16; H, 3.93; N, 4.46. Nađeno: C, 42.99; H, 4.18; N, 4.53.<1>H NMR (D20): 1.64 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (S, 1H).
PRIMER 24
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihid indol-1 -ilmetil]estar (S)-fosforne kiseline, dimetilamonijum so; (S)-la<2>
Sledeći prethodnu opštu proceduru, Dowex-50wx8-100 smola (15
g) je upotrebljena da bi se pripremilo 0.20 g dimetilamonijum soli (beli prašak) (78.9% prinos) iz mono tetrabutilamonijum soli mono-Š3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetilĆestra
(S)-fosforne kiseline (0.3 g, 0.42 mmol). MS m/e: 487.1 za Š(M>NH4Ć+. LC/MS m/e: 468.01 (M-H)", 3.66 min. >95% čistoća. Anal. izračunato za C17H12CIF4N06PN<»>1.2 C2H8N<»>0.52 CH3O0.26 H20: C, 40.58; H, 3.67; N, 5.23. Nađeno: C, 40.30; H, 3.75; N, 5.50;<1>H NMR (D20): 2.69 (s, 6H), 3.49 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
PRIMER 25
Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetiljestar fosforne kiseline, bis-[tris(hidroksimetil)amonijummetan] so
Korak A. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-1 -metilsulfanilmetil-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on
U 1L-sku tikvicu okruglog dna, sa tri grla, koja je opremljena dodatnim levkom, dodati su 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on (25 g, 69.8 mmol) i anhidrovani THF (150 mL). Rastvor je ohlađen do 0°C i dodavan je, tokom perioda od 25 minuta, kalijum bis(trimetilsilil)amid (0.5 M u toluenu, 153.6 mL, 76.8 mmol), kako bi se reakciona temperatura održavala između 0°C i 5°C. Reakciona smeša je odmah postala tamno narandžasta. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature, posle čega je dodat hlorometil metilsulfid (6.39 mL, 76.8 mmol). Tamno smeđa reakciona smeša je, zatim, ostavljena da se meša pod refluksom. Posle 3 sata, reakciona smeša je sadržavala 84% (AP) željenog proizvoda. Reakciona mešavina je ostavljena da bude podvrgnuta refluksu preko noći. Dalja reakcija se nije odvijala tokom ovog vremena (82% AP proizvoda nakon mešanja preko noći). Reakciona smeša je, zatim, ostavljena da se ohladi i polako je dodavana 1N HCI (100 mL), da bi se temperatura reakcije održavala ispod 30°C. Posle mešanja tokom 5 minuta, dodat je heptan (200 mL) i izdvojeni su slojevi. Organski sloj je, zatim, ispran zasićenim NaCI (200 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisan, da bi se dobio sirovi proizvod (29.3 g). Sirovi materijal je, zatim, rekristalisan iz heptana: THF (15:1), kako bi se dobio 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-1-metilsulfanilmetil-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on, u vidu svetio žutog praška (19.5 g, 67%).<1>H NMR (CDCI3400 MHz): 8 =7.78 (dd, 1H, J=2.7, 0.9 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H, J=8.9, 1.2 Hz), 4.95 (d, 1H, J=14.6Hz), 4.79 (d, 1H, J=14.6Hz), 3.48 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Korak B. 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on
Tikvica okruglog dna, koja je opremljena mešalicom i otvorom za azot, napunjena je sa 82 grama (0.195 mol) 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-1-metilsulfanilmetil-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona iz Koraka A i dihlorometanom (500 mL). Rastvor je ohlađen do 0°C, a gas hlora je pušten u rastvor, pri brzini protoka od oko 50 mL/minut, održavajući temperaturu reakcione smeše između 0-3°C. Posle približno 90 minuta propuštanja hlora (oko 1 ekvivalent hlora). Tok reakcije je praćen inlajn Ramen spektroskopijom, HPLC-om i flovvmetrom mase gasa. Nakon završetka reakcije, mešavina je zagrejana do sobne temperature i upotrebeljena u Koraku C.<1>H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.3, 1 H), 7.49 (dd, J=2.6, 8.8, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (dd, J=1.2, 8.9, 1H), 5.40 (d, J=5.9, 2H), 5.25 (bs, 12H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (s, 12H), 2.15 (s, 4.4 H, pik acetona).
Alternativni metod: Sulfuril hlorid (135 mg, 80.2 ul, 1 mmol) je, na sobnoj temperaturi, dodat dihlorometanskom (10 mL) rastvoru 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-1-metilsulfanilmetil-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona (420 mg, 1 mmol) u tikvici, okruglog dna, koja je opremljena otvorom za azot i magnetskom mešalicom. Posle mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi, tokom 20 minuta, sirovi rastvor je ukoncentrisan in vacuo, da bi se dobio 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on (425 mg, 100% sirovi prinos), u vidu svetio žutog rastvora.
Korak C. Mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetiljestar fosforne kiseline, bis-[tris(hidroksimetil)amonijummetan] so
Rastvor iz Koraka B, koji sadrži 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-1-hlorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-on, je dodat u izmešani dihlorometanski (1500 mL) rastvor tetra-n-butil amonijum dihidrogenfosfata (801 g), na 40°C, tokom vremenskog perioda od oko 90 minuta. Nastali bistri rastvor je mešan na 40°C, tokom 10 minuta, kako bi se reakcija završila.
Deo gornjeg rastvora (160 mL, 10.1 mmol, 0.063 M, kako je određeno kalibracijom HPLC-a) je napunjen u tikvicu okruglog dna, od 250 mL, koja je opremljena glavom za destilaciju. Rastvor je zagrejan u uljnom kupatilu (70°C), a dihlorometan je uklonjen destilacijom, dok je unutrašnja temperatura dosegla 60°C (temperatura destilacije 34-40°C). Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su HCI (1N, 140 mL, 140 mmol) i terc-butil metil etar (80 mL), a nastala mešavina je mešana tokom 10 minuta, dok svi čvrsti delovi nisu rastvoreni. Izdvojene su faze, a vodeni sloj je ponovo-ekstrahovan sa terc-butil metil etrom (40 mL). Sjedinjeni terc-butil metil etarski sloj je ispran sa HCI (1 N, 2 x 140 mL) i vodom (5 x 100 mL, pH vodenih ispiraka: 0, 2, 4, 5, odnosno 6). Terc-butil metil etarski sloj je, zatim, ekstrahovan rastvorom tris(hidroksimetil)aminometana (2.58 g, 21.3 mmol) u vodi (20 mL). Vodenom sloju, koji je bogat sadržajem proizvoda, dodat je aceton (70 mL), dok rastvor nije postao mutan i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1.75 sati. Nakon dodavanja acetona (20 mL) i mešanja na sobnoj temperaturi tokom 16.5 sati, sledilo je dodavanje acetona (100 mL) tokom vremenskog perioda od 30 minuta. Nastala suspenzija je ohlađena do 0°C i mešana tokom 2.5 sati. Čvrsta masa je sakupljena filtracijom i isprana acetonom (2 x 20 mL). Vlažna masa je osušena pod vakuumom (25 mm Hg), na sobnoj temperaturi, tokom 21 sati, kako bi se dobio kristalni proizvod, bis-[tris(hidroksimetil)amonijummetan] so (5.08 g), u vidu acetonskog solvata (0.7 ekvivalenata).<1>H NMR: (300 MHz, DMSO-cQ 5 7.88 (s, 1H), 7.69 (d,J=2. 3,1 H), 7.49 (dd, J=2.6, 8.8, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (dd, Jt=1.2, 8.9, 1H), 5.40 (d,J=5. 9,2H), 5.25 (bs, 12H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (s, 12H), 2.15 (s, 4.4 H, pik acetona).31P NMR: (300 MHz, DMSO-cQ 5 0.11.19F NMR: (500 MHz, DMSO-đ6) 5 -67.9, -166.0.

Claims (11)

1. Jedinjenje sa formulom: u kojoj talasasta veza (-w^) predstavlja racemat, (R)-enantiomer ili (S)-enantiomer; A je direktna veza ili (C=0); B je direktna veza, kiseonik ili azot; m je 0 ili 1; n je: 1, 2 ili 3; R<1>i R<2>su, svaki nezavisno, vodonik ili estarska grupa koja se može hidrolizovati; i kada je R<1>vodonik, R<2>može, takođe, da bude P(0)OR<5>OR<6>ili heteroaril; R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, vodonik ili C^alkil; i R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, vodonik ili estarska grupa koja se može hidrolizovati; ili njegova netoksična farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što talasasta veza (-wvu) predstavlja racemat, (R)-enantiomer ili (S)-enantiomer; A je direktna veza ili (C=0); B je direktna veza ili kiseonik; m je 0 ili 1; n je: 1, 2 ili 3; R<1>i R<2>su, svaki nezavisno, vodonik ili estarska grupa koja se može hidrolizovati; i kada je R<1>vodonik, R<2>može, takođe, da bude -P(0)OR<5>OR<6>; R<3>i R<4>su, svaki nezavisno, vodonik ili C^alkil; i R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, vodonik ili estarska grupa koja se može hidrolizovati; ili njegova netoksična farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je odabrano iz grupe, koja se sastoji od: (S)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-mono estar fosforne kiseline; (R)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-mono estar fosforne kiseline; (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilna kiselina 2-fosfonooksi-propil estar; (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-karboksilna kiselina 2-fosfonooksi-etil estar; (S)-(2-fosfonooksi-etil)-karbaminska kiselina 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar; (S)-fosfonooksi-sirćetna kiselina 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar; fosfonooksimetil estar (S)-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -karboksilne kiseline; (S)-3-fosfonooksi-propionska kiselina 3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetil estar; (S)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar pirofosforne kiseline; (S)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar] metil estar fosforne kiseline; i (S)-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil estar] etil estar fosforne kiseline; ili njihova ne-toksična farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je: (S)-mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetiljestar fosforne kiseline ili njegova netoksična farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
5. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je: (S)-mono-[3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-fluoro-2-okso-6-trifluorometil-2,3-dihidro-indol-1 -ilmetiljestar fosforne kiseline, bis[tris(hidroksimetil) amonijummetan] so ili njegov solvat.
6. Farmaceutska smeša za lečenje poremećaja koji odgovaraju na otvarače visoko provodljivih kalcijumom aktiviranih kalijumovih kanala, n a z n a č e n a time što obuhvata terapeutski delotvornu količinu jedinjenja, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom.
7. Postupak za lečenje poremećaja koji odgovaraju na otvaranje kalcijumom aktiviranih kalijumovih kanala visoke provodljivosti, kod sisara kome je to neophodno, naznačen time što obuhvata primenjivenje pomenutom sisaru terapeutski delotvorne količine jedinjenja, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
8. Postupak, kao u patentnom zahtevu 7, n a z n a č e n time što je pomenuti poremećaj: ishemija, šlog, konvulzije, epilepsija, astma, sindrom iritabilnog creva, migrena, traumatska povreda mozga, povišen intrakranijalni pritisak, povreda kičmene moždine, trovanje ugljen monoksidom, seksualna disfunkcija i inkontinencija mokraće.
9. Postupak, kao u patentnom zahtevu 8, n a z n a č e n time što je poremećaj šlog.
10. Postupak, kao u patentnom zahtevu 8, naznačen time što je poremećaj traumatska povreda mozga.
11. Postupak, kao u patentnom zahtevu 8, naznačen time što je poremećaj povišeni intrakranijalni pritisak.
YUP-819/04A 2002-03-20 2003-03-20 Fosfatni prolekovi fluorooksindola RS81904A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36601002P 2002-03-20 2002-03-20
US3008613 2003-03-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS81904A true RS81904A (sr) 2007-02-05

Family

ID=28454740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-819/04A RS81904A (sr) 2002-03-20 2003-03-20 Fosfatni prolekovi fluorooksindola

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6930100B2 (sr)
EP (1) EP1485085A4 (sr)
JP (1) JP4359150B2 (sr)
KR (1) KR100951499B1 (sr)
CN (1) CN100384820C (sr)
BR (1) BR0308737A (sr)
CA (1) CA2479256A1 (sr)
CO (1) CO5611143A2 (sr)
GE (1) GEP20074230B (sr)
HR (1) HRP20040853A2 (sr)
IL (2) IL164022A0 (sr)
IS (1) IS7456A (sr)
MX (1) MXPA04008999A (sr)
NO (1) NO20044442L (sr)
NZ (1) NZ535365A (sr)
PL (1) PL372413A1 (sr)
RS (1) RS81904A (sr)
RU (1) RU2312857C2 (sr)
UA (1) UA77296C2 (sr)
WO (1) WO2003080047A1 (sr)
ZA (1) ZA200407337B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
US6916937B2 (en) * 2003-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Carbohydrate prodrugs of fluorooxindoles
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
US7169803B2 (en) * 2004-03-15 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
US7253167B2 (en) 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
US20090114877A1 (en) * 2005-09-13 2009-05-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition Containing Stability-Improved Chloromethyl Phosphate Derivatve and Process for Producing Same
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US8513287B2 (en) * 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009100090A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Merck & Co., Inc. Prodrugs of cgrp receptor antagonist
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
AU2010266018B2 (en) * 2009-06-25 2014-01-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
CA2802733C (en) * 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
RS58639B1 (sr) 2015-07-06 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu
KR20200121800A (ko) 2018-01-05 2020-10-26 싸이브렉사 1, 인크. 산성 또는 저산소성 질환에 걸린 조직에 관련된 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법
WO2019173230A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
IL277144B2 (en) * 2018-03-05 2024-06-01 Teon Therapeutics Inc Adenosine receptor antagonists and uses thereof
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
MY209459A (en) 2019-07-10 2025-07-09 Cybrexa 3 Inc Peptide conjugates of microtubule-targeting agents as therapeutics
CA3146560A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
KR102924836B1 (ko) 2020-03-30 2026-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
WO2021202688A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
EP3912625A1 (en) 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders
WO2025233532A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Les Laboratoires Servier Maxi-k potassium channel openers and therapeutic applications thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU749063A1 (ru) * 1979-01-29 1996-09-10 Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова 3-(4-карбэтокси)-фенилимино-2-оксоиндолин, повышающий устойчивость организма к повторной черепно-мозговой травме
US5234947A (en) 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
JP2001527083A (ja) 1997-12-31 2001-12-25 ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス 第二級および第三級アミン含有薬剤の水溶性プロドラッグおよびその製造方法
DK1056754T3 (da) * 1998-01-29 2004-02-16 Bristol Myers Squibb Co Phosphatderivater af diaryl-1,3,4-oxadiazolon

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003080047A1 (en) 2003-10-02
CN1652769A (zh) 2005-08-10
NZ535365A (en) 2006-07-28
IS7456A (is) 2004-09-17
PL372413A1 (en) 2005-07-25
KR20040106293A (ko) 2004-12-17
ZA200407337B (en) 2006-02-22
KR100951499B1 (ko) 2010-04-07
MXPA04008999A (es) 2004-12-07
RU2004131201A (ru) 2005-05-10
UA77296C2 (en) 2006-11-15
HRP20040853A2 (en) 2004-12-31
BR0308737A (pt) 2005-01-11
EP1485085A1 (en) 2004-12-15
RU2312857C2 (ru) 2007-12-20
CO5611143A2 (es) 2006-02-28
AU2003215017A1 (en) 2003-10-08
US6930100B2 (en) 2005-08-16
CN100384820C (zh) 2008-04-30
JP4359150B2 (ja) 2009-11-04
IL164022A (en) 2008-04-13
EP1485085A4 (en) 2007-03-14
JP2005526097A (ja) 2005-09-02
CA2479256A1 (en) 2003-10-02
GEP20074230B (en) 2007-11-12
IL164022A0 (en) 2005-12-18
NO20044442L (no) 2004-10-19
US20030195169A1 (en) 2003-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS81904A (sr) Fosfatni prolekovi fluorooksindola
ES2711363T3 (es) Derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo como moduladores del receptor 2 de péptidos formilados
PL230036B1 (pl) Przeciwwirusowy związek, kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwwirusowy związek oraz zastosowanie przeciwwirusowego związku lub kompozycji
MXPA06013373A (es) Fosforodiamidatos de sulfoniletilo para usarse en el tratamiento del cancer.
KR20000016750A (ko) Naaladase 억제를 이용한 암의 치료방법.
US7169803B2 (en) N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
AU730592B2 (en) Phosphate derivatives of diaryl 1,3,4-oxadiazolone
KR101327635B1 (ko) 포스폰산화 리파마이신, 및 그의 뼈 및 관절 감염의 저지및 치료 용도
EP1303527B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003215017B2 (en) Phosphate prodrugs of fluorooxindoles
US6916937B2 (en) Carbohydrate prodrugs of fluorooxindoles
WO1999038853A1 (en) Amino acid derivatives of daryl 1,3,4-oxadiazolone