RS87004A - Postupak za pripremanje fine samoemulgujuće farmaceutske kompozicije - Google Patents

Abstract

Data je oralno primenljiva kompozicija koja sadrži lek slabo rastvorljiv u vodi i tečnost rastvarača koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv rastvarač, najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu masnu kiselinu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi organski amin, gde (a) značajan deo, na primer najmanje 15% po težini, leka je u rastopljenom ili rastvorenom obliku u tečnosti rastvarača i (b) masna kiselina i organski amin su prisutni u takvim ukupnim i relativnim količinama da je kompozicija fino samoemulzifikujuća u simuliranoj želudačnoj tečnosti. Obezbeđen je takođe i postupak za pripremanje takve kompozicije.

Description

POSTUPAK ZA PRIPREMANJE FINE SAMOEMULOTSUJUĆE

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na fine samoemulzifikujuće farmaceutske kompozicije

koje se mogu primeniti oralno i koje sadrže lek koji je slabo rastvorljiv u vodi, specifičnije na takve kompozicije gde je lek u rastvorenom obliku i na postupak za pripremanje takvih kompozicija.

OSNOVA PRONALASKA

Tečni oblici za doziranu primenu, na primer rastvori pogodni za oralnu primenu, postali su važan način na koji se lekovi dopremaju subjektima, naročito u slučajevima gde je poželjno brzo postizanje terapeutskog efekta. Kao alternativa tečnim formulacijama leka koje se asimiliraju direktno, takođe je poznato da inkapsulirane tečne formulacije, na primer u mekanim i čvrstim želatinskim kapsulama, obezbeđuju oblik za diskretno doziranje.

Na žalost, mnogi korisni lekovi imaju nisku rastvorljivost u vodi, pa ih je stoga teško formulisati na pogodnoj koncentraciji kao rastvore u vodenom nosaču. Čak i kada je pronađen odgovarajući rastvarač kao nosač za takav lek, često postoji tendencija, naročito za lek u kristalnom obliku sa slabom rastvorljivošću u vodi, precipitacije iz rastvora i/ili kristalizacije kada lek dođe u kontakt sa vodom, na primer u vodenoj sredini gastrointestinalnog trakta. Nakon precipitacije i/ili kristalizacije lek može aglomerirati stvarajući veće čestice koje dalje usporavaju apsorpciju. Takva precipitacija i/ili kristalizacija, naročito ukoliko je praćena aglomeracijom, može poremetiti ili smanjiti potencijalno brzo dejstvo koje je predviđeno formulacijom leka kao rastvora.

Činjeni su pokušaji da se olakša gastrointestinalna apsorpcija lekova koji su slabo rastvorljivi u vodi iz rastvora formulacija dodavanjem relativno velike količine površinski aktivnih sredstava; međutim, ovim pokušajima ostvaren je samo ograničen uspeh. Dodatno, korisnost surfaktanata u velikim količinama može biti ograničena

problemima kao što je stvaranje pene, koja može izazvati zadržavanje gasa i iritaciju gastrointestinalnog trakta.

Poznato je da se za dobijanje tečnih oblika za doziranu primenu slabo rastvorljivih lekova, uključujući inkapsulirane oblike za doziranu primenu, mogu koristiti samoemulzifikujuće formulacije. Ove formulacije su u opštem slučaju pripremljene tako da stvaraju emulziju, u nekim slučajevima mikroemulziju, kada se pomešaju sa gastrointestinalnim fluidom. Takve samoemulzifikujuće formulacije mogu pomoći da se lek održi u rastvorenoj formi dovoljno vreme da bi se obezbedila poboljšana apsorpcija ali, čak i kada su formulisani na ovaj način, neki lekovi i dalje imaju tendenciju da precipitiraju i/ili kristališu u gastrointestinalnoj tečnosti. Nadalje, često su potrebne velike količine surfaktanta da bi se obezbedilo prihvatljivo samomulzifikujuće ponašanje, sa pratećim problemima navedenim u prethodnom tekstu.

Stoga u tehnici postoji potreba za poboljšanim tečnim formulacijama lekova slabo rastvorljivih u vodi, naročito za formulacije koje se fino samoemulzifikuju u gastrointestinalnom fluidu. Termin "fino samoemulzifikujuće" ovde označava sposobnost stvaranja emulzije u kojoj u najmanje oko 25% zapremine emulzije čestice imaju prečnik koji nije veći od oko 1um. U slučajevima kada distribucija veličine čestica uključuje veći deo krupnijih čestica, veruje sa da postoji veća tendencija agregacije čestica leka i/ili smanjenje potencijala za brzu apsorpciju.

Ilustrativna klasa lekova kod koje je ova potreba očigledna je klasa lekova niske rastvorljivosti u vodi koji su selektivni ciklooksigenaza-2 (COX-2) inhibitorni.

Opisana su brojna jedinjenja koja poseduju terapeutski i/ili profilaktički koristan selektivni COX-2 inhibitorni efekt i data su kao korisna u tretmanu ili prevenciji specifičnih COX-2 posredovanih poremećaja ili takvih poremećaja uopšte. Među takvim jedinjenjima su veliki broj supstituisanih pirazolil benzolsulfamida kao što je dato u U. S. Patent Br. 5,466,823 od Tallevet a/.,uključujući na primer jedinjenje 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzolsulfamid, ovde takođe označen i kao celecoxib (I) i jedinjenje 4-[5-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-difluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzolsulfamid, ovde takođe označen i kao deracoxib (II).

Ostala jedinjenja za koje je objavljeno da imaju terapeutski ili profilaktički koristan inhibitorni efekat na COX-2 su suptituisani izoksazolbenzolsulfonamidi kao što je objavljeno u U. S. Patent No. 5,633,272 od Tallevet a/.,uključujući jedinjenje 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid, ovde takođe označen i kao valdekoksib (III).

Ostala jedinjenja za koje je objavljeno da imaju terapeutski i/ili profilaktički koristan selektivan inhibitorni efekat na COX-2 su supstituisani (metilsulfonil)fenilfuranoni kao što je objavljeno u U. S. Patent No. 5,474,995 od Ducharmeet a/.,uključujući jedinjenje 3-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5h-furan-2-on, koji

-je označen i kao rofekoksib (IV).

U.S. Patent No. 5,981,576 od Ballevet al.daje dodatnu seriju (metilsulfonil)fenilfuranona za koje je poznato da su korisni kao lekovi selektivni inhibitori COX-2, uključujući 3-(1-cikloropilmetoksi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-on i 3-(1 -ciklopropiletoksi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-on.

U.S. Patent No. 5,861,419 od Dubeet al.daje supstituisane piridine za koje je poznato da su korisni kao lekovi selektivni inhibitori COX-2, uključujući na primer jedinjenje 5-hloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridin, koji je ovde označen i kao etoricoxib (V).

European Patent Application No. 0,863,134 daje jedinjenje 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciklopenten-1-on za koje je poznato da je koristan kao lek selektivni inhibitor COX-2.

U.S. Patent No. 6,034,256 od Čarteref al.daje seriju benzopirana za koje je poznato da su korisni kao lekovi selektivni inhibitori COX-2, uključujući jedinjenje (S)-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (VI).

International Patent Publication No. WO 00/24719 daje piridazinone za koje je poznato da su korisni kao lekovi selektivni inhibitori COX-2, uključujući jedinjenje 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butoksi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-pirida"zinon.

Postoji potreba za formulisanim kompozicijama lekova koji su selektivni inhibitori COX-2, posebno za kompozicijama takvih lekova sa brzim dejstvom. Sistemi za primenu leka sa brzim dejstvom mogu obezbediti više koristi od konvencionalnih oblika dozaže. Generalno, preparati se brzim dejstvom daju brži terapeutski efekat od standardnih oblika dozaže. Na primer, u lečenju akutnog bola, na primer glavobolje ili migrene, oblici dozaže sa brzim dejstvom bi bili korisni u obezbeđivanju brzog prestanka bola.

Australian Patent applications no. 200042711, no. 200043730 i no. 200043736 daju kompozicije koje sadrže lek selektivni inhibitor COX-2, agonist 5HT-Ireceptora i kafein, za koje je poznato da su korisni u lečenju migrene.

U.S. Patent No. 5,993,858 od Crison & Amidon daje formulaciju inertnog punioca za povećanje biodostupnosti leka koji se slabo rastvara u vodi. Za formulaciju je poznato da je samo-mikroemulzifikujuća i da sadrži ulje ili neki drugi tečni materijal, površinski aktivno sredstvo i hidrofilno ko-surfaktant. Poznato je da je izbor površinski aktivnog sredstva manje kritičan od izbora ko-surfaktanta, koji bi navodno trebalo da ima HLB (hidrofilno-lipofilna ravnoteža) broj veći od 8. Poželjan primer takvog ko-surfaktanta je Labrasol™ iz Gattefosse, identifikovan kao proizvod "koji se sastoji od triglicerida srednje dužine koji su izvedeni od kokosovog ulja" koji ima HLB 14. Pripremljena formulacija koja sadrži 15 mg nifedipina u kapsuli veličine 1 (0.5 ml), tj., u koncentraciji od 30 mg/ml, opisana je kao "bistar rastvor" na 70°C i kao "polu-čvrsta supstanca" na sobnoj temperaturi.

U prethodno navedenom U.S. Patent No. 5,993,858 citiran je raniji rad Farahet al.,gde je proučavana samo-mikroemulzifikujuća formulacija za poboljšanjein vitrorastvaranja indometacina. Formulacija koju su dali Farahet al.navodno je sadržala uljanu fazu materijala Gelucire™ iz Gattefosse korporacije zajedno sa kapronskim/kaprilnim gliceridnim proizvodom polietilenglikola koji ima HLB 4 i sa dietilenglikolmonoetiletrom.

Lekovi koji se slabo rastvaraju u vodi se ponekad oralno primenjuju u suspenziji u imbibicionoj vodenoj tečnosti. Na primer, suspenzija određenog celecoxib-a u nosaču soka od jabuke je data u International Patent Publication No. WO 00/32189, uključenoj ovde na osnovu reference. Tu je takođe dat i razblažen rastvor celecoxib-a u smeši PEG-400 (polietilglikol koji ima prosečnu molekularnu težinu od oko 400) i vode u odnosu 2:1 pozapremini.

U WO 00/32189 je naznačeno da tu navedene kompozicije u obliku suspenzije i kompozicije u obliku rastvora imaju sličnu biodostupnost. Međutim, posle oralne primene na pse, vreme koje je potrebno da koncentracija celecoxib-a u krvom serumu dostigne maksimalni nivo (Tmax) je bilo kraće za kompoziiju u obliku rastvora nego za suspenziju.

Za data pirazolil benzolsulfamid jedinjenja, od kojih su celecoxib i daracoxib primeri, gorenavedenog U. S. Patent Br. 5,760,068 se tvrdi da mogu biti primenjena parenteralno kao izotonični rastvori u više rastvarača uključujući polietilenglikol i propilenglikol. Ovde je takođe dato da ta jedinjenja mogu biti alternativno prisutna u formulaciji kapsule sa kontrolisanim otpuštanjem ili tablete za oralnu primenu gde je, na primer, takvo jedinjenje dispergovano u hidroksipropilmetilcelulozi (HPMC).

Za date izoksazolil benzolsulfamid jedinjenja, od kojih je valdecoxib primer, gorenavedenog U. S. Patent Br. 5,633,272 se tvrdi da mogu biti primenjena parenteralno kao izotonični rastvori u više rastvarača uključujući polietilenglikol i propilenglikol. Ovde je takođe dato da ta jedinjenja mogu biti alternativno prisutna u formulaciji kapsule sa kontrolisanim otpuštanjem ili tablete za oralnu primenu gde je, na primer, takvo jedinjenje dispergovano u HPMC.

Za date (metilsulfonil)fenil furanone, od kojih je rofecoxib primer, gorenavedenog U. S. Patent Br. 5,474,995 se tvrdi da mogu biti primenjena parenteralno u izotoničnom rastvoru u 1,3-butandiolu. Ovde su takođe date ulje-u-vodi emulzije, sirupi i eliksiri za oralnu primenu, formulisani sa zaslađivačem kao što je propilenglikol i vodene suspenzije formulisane sa agensom za suspendovanje uključujući metilcelulozu i

HPMC.

Za date supstituisane piridine, od kojih je etoricoxib primer, gorenavedenog U. S.

Patent Br. 5,861,419 se tvrdi da mogu biti primenjena parenteralno u izotoničnom rastvoru u 1,3-butandiolu. Ovde su takođe date ulje-u-vodi emulzije, sirupi i eliksiri za oralnu primenu, formulisani sa zaslađivačem kao što je propilenglikol i vodene suspenzije formulisane sa agensom za suspendovanje uključujući metoilcelulozu i

HPMC.

Mnoga jedinjenja koja su selektivni inhibitori COX-2, uključujući celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib i etoricoxib, imaju nisku rastvorijivost u vodenoj sredini. Dodatno, neki, na primer celecoxib, zahtevaju primenu u relativno visokim dozama. Ove karakteristike predstavljaju praktične probleme za formulisanje koncentrovanih rastvora lekova koji su selektivni COX-2 inhibitori za postizanje brzog dejstva oralnom primenom. Uzimajući u obzir takve visoke doze, nisku rastvorljivost lekova, veličina kapsule ili zapremina rastvora potrebna za postizanje terapeutske doze postaje ograničavajući faktor. Na primer, lek koji ima rastvorljivost od 10 mg/ml u datom rastvaraču i terapeutsku dozu od 400 mg/dan zahtevao bi uzimanje 40 ml rastvora. Takva zapremina može biti nepogodna ili neprihvatljiva u imbibicionom obliku; ova zapremina takođe predstavlja određen problem kada je poželjan inkapsulirani dozni oblik jer kapsule koje sadrže više od oko 1.0 ml do oko 1.5 ml tečnosti se generalno smatraju prevelikim za lagodno gutanje. Stoga, gde je rastvor primenjen u obliku kapsule, potrebno je uneti više kapsula da bi se obezbedila potrebna doza. Da bi se izbegli ovakvi problemi mora se izabrati rastvarač u kome lek ima relativno visoku rastvorljivost.

Kao što je opisano ovde u daljem tekstu, tretman sa lekovima koji su selektivni inhibitori COX-2 sa slabom rastvorljivošću u vodi indikovano je u veoma širokom opsegu COX-2 posredovanih poremećaja i stanja. Stoga, ukoliko bi mogla biti obezbeđena poboljšana samoemulzifikujuća formulacija, naročito fina samoemulzifikujuća formulacija, takvog leka, došlo bi do značajnog napretka u tretmanu COX-2 posredovanih stanja i poremećaja, naročito u tretmanu akutnih poremećaja gde je rano oslobađanje od bola ili drugih simptoma poželjno. Naročito važan napredak u tehnici predstavljalo bi obezbeđivanje efektivnog postupka za tretman akutnog bola, na primer kod glavobolje ili migrene korišćenjem takve formulacije.

REZIME PRONALASKA

Sada je obezbeđena oralno primenljiva farmaceutska kompozicija koja sadrži lek sa niskom rastvorljivošću u vodi i tečnost rastvarača koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv rastvarač, najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu masnu kiselinu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv organski amin, gde (a) značajan deo, na primer najmanje oko 15% po težini leka je u rastopljenom ili rastvorenom obliku u tečnosti rastvarača i (b) masna kiselina i organski amin su prisutni u totalnim i relativnim količinama takvim da je kompozicija fino samoemulzifikovana u simuliranoj želudačnoj tečnosti.

Postupak za pripremanje takve kompozicije je takođe obezbeđen; postupak obuhvata korake (a) obezbeđivanje najmanje jedne farmaceutski prihvatljive masne kiseline i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog organskog amina; (b) obezbeđivanje farmaceutski prihvatljivog rastvarača za najmanje jednu masnu kiselinu i farmaceutski prihvatljivog nosača za najmanje jedan organski amin; (c) mešanje zajedno sa najmanje jednom masnom kiselinom, rastvarača za najmanje jednu masnu kiselinu i rastvarača za najmanje jedan organski amin da bi se formirala pripremna smeša u kojoj je masna kiselina skoro kompletno rastopljena; (d) mešanje zajedno sa pripremnom smešom najmanje jednog organskog amina da bi se formirala smeša u kojoj je organski amin skoro kompletno rastopljen; i (e) mešanje zajedno sa smešom leka sa niskom rastvorljivošću u vodi u rastopljenom ili rastvorenom obliku da bi se formirala farmaceutska kompozicija.

Termin "tečnost rastvarača" ovde obuhvata sve komponente tečnog medijuma u kome je konkretni lek rastopljen ili rastvoren. Stoga "tečnost rastvarača" uključuje ne samo jedan ili više rastvarača, masne kiseline i organske amine, već opciono dodatne inertne punioce kao što su ko-rastvarači, površinski aktivna sredstva, stabilizacioni agensi, inhibitori kristalizacije, antioksidanti, zaslađivači, aromatizeri, sredstva za bojene, itd.

U trenutno poželjnoj kompoziciji pronalaska, skoro ceo lek je u rastopljenom ili rastvorenom obliku u tečnosti rastvarača i skoro da nijedan deo leka nije u obliku čvrstih čestica. Takva kompozicija je ovde označena kao "rastvor"

Alternativna kompozicija pronalaska sadrži, pored prvog dela leka u rastopljenom ili rastvorenom obliku, drugi deo leka u obliku partikula dispergovanih u tečnosti rastvarača. U ovom obliku, deo leka je u rastvoru, a deo u suspenziji. Takva kompozicija je ovde označena kao "rastvor/suspenzija".

"Simulirana želudačna tečnost ", ovde upotrebljena kao skraćenica "SGF", je vodeni rastvor 0.01 M hlorovodonične kiseline i 0.15 M natrijum hlorida sa PH od oko 2.

U trenutno poželjnom obliku, rastvor ili rastvor/suspenzija je inkapsuliran u jednu ili više kapsula sa omotačem koji se raspada u gastrrointestinalnoj tečnosti oslobađajući lek u kratkom vremenskom periodu nakon ulaska u gastrointestinalni trakt.

Kompozicije pronalaska su ilustrativno korisne u slučajevima gde je lek selektivni COX-2 inhibitorni lek i nađeno je da rešavaju najmanje neke od teškoća pomenutih u prethodnom tekstu na iznenađujuće efikasan način. Stoga, prema pronalasku, lek slabo rastvorljiv u vodi je sada dat u formulaciji finog samoemulzifikujućeg rastvora. Poželjno je da je takva formulacija u takvom doznom obliku pogodna za oralnu primenu. Formulacije pronalaska su posebno korisne jer dozvoljavaju velike koncentracije leka, pogodne su za inkapsulaciju, nakon oralne primene mogu omogućiti brzu apsorpciju leka u krvotok preko formiranja fine emulzije u vodenoj sredini gastrointestinalnog trakta. Putem brze apsorpcije formulacije ovog pronalaska mogu obezbediti brz početak terapeutske akcije.

Teoretski, lek slabo rastvorljiv u vodi može obezbediti brži početak terapeutskog efekta kada je oralno primenjen u rastvoru, naročito samoemulzifikujućem rastvoru, nego u čestičnom obliku jer nije potrebno rastapanje u gastrointestinalnom traktu. Čak veća prednost u poređenju sa čvrstim formulacijama kao što je tableta može se konstatovati jer nije potrebna ni dezintegracija ni rastapanje u slučaju kompozicije rastvora.

Dodatno, lek primenjen u rastvoru koji omogućava imbibiciju može biti raspoloživ u višim delovima alimentarnog trakta, na primer, u ustima ili jednjaku, nego onaj koji postaje dostupan za apsorpciju tek nakon dezintegracije formulacije nosača u želudcu ili crevu.

Dodatna prednost tečnih doznih oblika kao što su imbibicioni rastvori i rastvori/suspenzije je da se ovi dozni oblici lako gutaju. Takođe dodatna prednost imbibicionih tečnih doznih formi je da je određivanje doza stalno promenljivo, čime se omogućava neograničena fleksibilnost doze. Prednosti lakog gutanja i fleksibilnosti doze su naročita prednost za odojčad, decu i starije.

Kada je inkapsuliran, rastvor ili rastvor/suspenzija može kod subjekta obezbediti brzu apsorpciju koja je karakteristika tečnih formulacija pored pogodnog oblika kapsule koji je lak za gutanje.

Visoko koncentrovani rastvori omogućeni ovim pronalaskom korisni su iz više razloga. Prvo, koncentrovani rastvori su jeftiniji za pakovanje i lakši za transport i rukovanje od razređenih rastvora. Drugo, koncentrovani rastvori obezbeđuju fleksibilnost pri administraciji pošto se mogu primeniti na bilo kom poželjnom stepenu razblaženja. I treće, koncentrovani rastvori leka, naročito kada su inkapsulirani, ne zahtevaju uzimanje velike količine tečnosti, koje mnogim pacijentima mogu biti neugodne.

U jednom obliku, obezbeđen je postupak analgezije koji sadrži oralnu primenu, na subjekta kome je analgezija potrebna, efektivne količine za uklanjanje bola kompozicije leka koji je selektivni COX-2 inhibitor pronalaska. U drugom obliku, obezbeđen je postupak za tretman i/ili prevenciju glavobolje ili migrene koji sadrži oralnu primenu, na subjekta kome je takav tretman/prevencija potrebna, kompozicije leka koji je selektivni COX-2 inhibitor pronalaska i vazomodulatora, na primer metilksantina, gde su lek koji je selektivni COX-2 inhibitor i vazomodulator primenjeni u efikasnim totalnim ili relativnim količinama za oslobađanje od bola. Lek koji je selektivni COX-2 inhibitor i vazomodulator mogu se primeniti kao komponente posebnih kompozicija ili kao jedna kompozicija. Takva pojedinačna kompozicija koja sadrži (a) lek koji je selektivni COX-2 inhibitor, formulisan kao što je ovde dato i (b) vazomodulator, je sledeći oblik pronalaska. Trenutno poželjan metilksantin je kofein.

Druge karakteristike ovog pronalaska biće u detaljima jasne i u detaljima istaknute u daljem tekstu.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Nove farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže jedan ili više oralno primenljivih doznih jedinica. Termin "oralno primenljiv" ovde označava pogodnost za oralnu primenu. Termin "oralna primena" ovde uključuje bilo koji oblik dopremanja terapeutskog agensa ili njegove kompozicije do subjekta gde je agens ili kompozicija stavljena u usta subjekta, bez obzira da li je agens ili kompozicija progutana. Stoga "oralna primena" uključuje bukalnu i sublingvalnu kao i primenu na jednjak. Apsorpcija agensa može se odigrati u bilo kom delu ili delovima gastrointestinalnog trakta uključujući usta, jednjak, želudac, dvanestopalačno crevo, jejunum, ileum i debelo crevo. Termin "jedinica doze" ovde označava deo farmaceutske kompozicije koji sadrži količinu terapeutskog agensa koji je pogodan za pojedinačnu oralnu primenu da bi se obezbedio terapeutski efekat. Tipično jedna dozna jedinica, ili mali broj (do oko 4) doznih jedinica, obezbeđuje dovoljnu količinu agensa da bi se dobio željeni efekat.

Lek nisko rastvorljiv u vodi

Svaka jedinica doze ili mali broj jedinica doze sadrži, u terapeutski i/ili profilaktički efektivnoj totalnoj količini, lek nisko rastvorljiv u vodi. "Lek nisko rastvorljiv u vodi" ili "lek slabo rastvorljiv u vodi" ovde se odnosi na bilo kojo jedinjenje leka koje ima rastvorljivost u vodi, merenu na 37°C, koja nije veća od oko 10 mg/ml, a poželjno nije veća od oko 1 mg/ml. Predviđeno je da kompozicije pronalaska pokazuju posebnu prednost za lekove koji imaju rastvorljivost u vodi, merenu na 37°C, koja nije veća od oko 0.1 mg/ml.

Rastvorljivost u vodi za mnoge lekove može se lako odrediti na osnovu standardnih farmaceutskih referentnih knjiga, na primer The Merck lndex, 11 th ed., 1989 (objavljena od strane Merck & Co., Inc., Rahway, NJ); United States Pharmacopoeia, 24th ed. (USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia, 29th ed., 1989 (objavljena od strane Pharmaceutical Press, London); i Phvsicians Desk Reference (PDR), 2001 ed. (objavljena od strane Medical Economics Co., Montvale, NJ), od kojih je svaka pojedinačno ovde uključena na osnovu reference.

Na primer, pojedini lekovi sa niskom rastvorljivošću kao što je ovde definisano uključuju one lekove kategorizovane kao "malo rastvorljivi", "veoma malo rastvorljivi", "praktično nerastvorljivi" i „nerastvorljivi" u USP 24, pp. 2254-2298; i one lekove kategorizovane kao oni koji zahtevaju 100 ml ili više vode da bi se rastvorio 1 g leka, kao što je navedeno u USP 24, pp. 2299-2304.

Ilustracije radi, pogodni lekovi slabo rastvorljivi u vodi uključuju, bez ograničavanja, lekove iz sledećih klasa: abortivi, ACE inhibitori, a- i S-adrenergički

agonisti, a- i (3-adrenergički blokatori, adrenokortikalni supresori, adrenokortikotropni hormoni, alkoholni inhibitori, inhibitori aldoza reduktaze, antagonisti aldosterona,

anabolici, analgetici (uključujući narkotične i ne-narkotične analgetike), androgeni, antagonisti angiotenzin II receptora, anoreksici, antacidi, antihelmintici, agensi protiv akni, antialergici, agensi protiv ćelavosti, antiamebici, antiandrogeni, antianginalni

agensi, antiaritmici, antiaterosklerotici, antiartritični/antireumatski agensi (uključujući selektivne COX-2 inhibitore), antiastmatici, antibakterijski agensi, dodaci antibakterijskim agensima, antiholinergici, antikoagulanti, antikonvulzivi, antidepresivi, antidijabetici, agensi protiv dijareje, antidiuretici, antidoti za otrove, antidiskinetici, agensi protiv ekcema, antiemetici, antiestrogeni, antifibrotici, agensi protiv nadimanja, agensi protiv gljivica, agensi protiv glaukoma, antigonadotropini, agensi protiv gihta, antihistaminici, agensi protiv hiperaktivnosti, antihiperlipoproteinemici, antihiperfosfatemici, antihipertenzivi, antihipertireoidni agensi, antihipotenzivi, antihipotireoidni agensi, antiinflamatorni agensi, agensi protiv malarije, antimanični agensi, antimethemoglobinemici, agensi protiv migrene, antimuskarinici, antimikobakterijski agensi, antineoplastični i pomoćni agensi, antineutropenici, antiosteoporotici, lekovi za Paget-ovu bolest, agensi protiv parkinsonizma, agensi protiv feohromocitoma, agensi protiv pneumocistisa, agensi protiv hipertrofije prostate, agensi protiv protozoa, antipruritici, antipsorijatici, antipsihotici, antipiretici, agensi protiv rikecija, agensi protiv seboree, antiseptici/dezinfekcioni agensi, antispazmodici, agensi protiv sifilisa, anitrombocitemici, antitrombotici, agensi protiv kašlja, antiulcerativi, antiurolitici, protivotrovi, antivirusni agensi, anksiolitici, inhibitori aromataze, astrigenti, antagonisti benzodiazepina, inhibitori resorpcije kostiju, agensi za bradikardiju, antagonisti bradikinina, bronhodilatatori, blokatori kalcijumskih kanala, regulatori kalcijuma, inhibitori karboanhidraze, kardiotonici, CCK antagonisti, helatni agensi, holelitolitički agensi, holeretici, holinergici, inhibitori holinesteraze, reaktivatori holinesteraze, stimulatori CNS, kontraceptivi, agensi za čišćenje rana, dekongestivi, agensi za depigmentaciju, supresori za dermatitis herpetiformis, pomoćna sredstva za varenje, diure'tici, agonisti dopaminskih receptora, antagonisti dopaminskih receptora, ektoparaziticidi, emetici, inhibitori enkefalinaze, enzimi, kofaktori enzima, estrogeni, ekspektoranti, antagonisti receptora za fibrinogen, suplementi fluorida, stimulatori sekrecije želudca i pankreasa, citoprotektanti želudca, inhibitori protonske pumpe u želudcu, inhibitori želudačne sekrecije, gastroprokinetici,' glukokortikoidi, inhibitori a-glukozidaze, gonadostimulirajući faktori, inhibitori hormoni rasta, faktori oslobađanja hormona rasta, stimulatori rasta, hamatinici, hematopoetici, hemolitici, hemostatici, antagonisti heparina, induktori enzima jetre, hepatoprotektanti, antagonisti histaminskih

H2receptora, inhibitori HIV proteaze, inhibitori HMG CoA reduktaze, imunomodulatori, imunosupresori, senzibilizatori za insulin, jono izmenjivačke smole, keratolitici, hormoni za stimulaciju laktacije, laksativi/purgativi, antagonisti leukotriena, LH-RH agonisti, lipotropici, inhibitori 5-lipoksigenaze, supresori lupus erythematosus-a, inhibitori matriks metaloproteinaze, mineralokortikoidi, miotici, inhibitori monoamin oksidaze, mukolitici, relaksanti mišića, agensi za dilataciju ženice, antagonisti narkotika, neuroprotektivi, nootropici, hormoni jajnika, oksitocini, inhibitori pepsina, agensi za pigmentaciju, agensi za povećanje volumena plazme, aktivatori/otvarači kalijumskih kanala, progestogeni, inhibitori prolaktina, prostaglandini, inhibitori proteaze, radio-farmaceutici, inhibitori 5a-reduktaze, respiratorni, stimulatori, inhibitori reverzne transkriptaze, sedativi/hipnotici, agonisti serotonina, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina, agonisti serotoninskih receptora, antagonisti serotoninskih receptora, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, analozi somatostatina, trombolitici, antagonisti tromboksan A2receptora, tireoidni hormoni, tirotropni hormoni, tokolitici, inhibitori topoizomeraze I i II, urikosurici, vazomodulatori uključujući vazodilatatore i vazokonstriktore, vazoprotektanti, inhibitori ksantin oksidaze i njihove kombinacije.

Neograničavajući ilustrativni primeri pogodnih lekova sa niskom rastvorljivošću u vodi su, na primer, acetoheksamid, acetilsalicilna kiselina, alkofenak, alopurinol, atropin, benztiazid, carprofen, celecoxib, hlordiazepoksid, hlorpromazin, klonidin, kodein, kodein fosfat, kodein sulfat, deracoxib, diacerein, diklofenak, diltiazem, estradiol, etodolac, etoposid, etoricoxib, fenbufen, fenklofenak, fenprofen, fentiazak, flurbiprofen, griseofluvin, haloperidol, ibuprofen, indometacin, indoprofen, ketoprofen, lorazepam, medroksiprogesteron acetat, megestrol, metoksalen, metilprednizon, morfin, morfin sulfat, naproksen, nicergolin, nifedipin, niflumik, oksaprozin, oksazepam, oksifenbutazon, paclitaxel, fenindion, fenobarbital, piroksikam, pirprofen, prednizolon, prokain, progesteron, pirimetamin, rofecoxib, sulfadiazin, sulfamerazin, sulfisoksazol, sulindac, suprofen, temazepan, indometacin 2-((2,6-dihloro-3-metilfenil)amino) benzojeva kiselina, tilomizol, tolmetic, valdecoxib, itd.

Količina leka unutar doznog oblika pronalaska može se odabrati u skladu sa principima farmacije. Terapeutski efektivna količina leka je specifično predviđena. Termin "terapeutski i/ili profilaktički efektivna količina" kao što je ovde korišćen odnosi se na količinu leka koja je dovoljna da izazove potreban ili željen terapeutski i/ili profilaktički odgovor.

U posebno poželjnom obliku, lek je lek slabo rastvorljiv u vodi koji je selektivni COX-2 inhibitor. Može se koristiti bilo koji u tehnici poznat takav lek koji je selektivni COX-2 inhibitor. Kompozicije pronalaska su naročito korisne za jedinjenja formule (VII)

gde:

A je supstituent izabran od delimično nezasićenog ili nezasićenog heterociklil i delimično nezasićenog ili nezasićenog karbocikličnog prstena, poželjno je heterociklil grupa izabrana od pirazolil, furanonil, izoksazolil, piridinil, ciklopentenonil i piridazinonil grupe;

Xje O, S ili CH2;

n je 0 ili 1;

R<1>je najmanje jedan supstituent izabran od heterociklil, cikloalkil, cikloalkenil i aril i izborno je supstituisan na poziciji koja se može supstituisati sa jednim ili više radikala izabranih od alkil, haloalkil, cijano, karboksil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, haloalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkil, alkilsulfinil, halo, alkoksi i alkiltio;

R<2>je metil, amino ili aminokarbonilalkil;

R<3>je jedan ili više radikala izabran od hidrido, halo, alkil, alkenil, alkinil, okso,

cijano, karboksil, cijanoalkil, heterocikliloksi, alkiloksi, alkiltio, alkilkarbonil, cikloalkil, aril, haloalkil, heterociklil, cikloalkenil, aralkil, heterociklilalkil, acil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksikarbonil, arilakarbonil, aralkilkarbonil, aralkenil, alkoksialkil, ariltioalkil, ariloksialkil, aralkiltioalkil, aralkoksialkil, alkoksiaralkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, aminokarbonilalkil, alkilaminokarbonil, N-arilaminokarbonil, N-alkil-N-

arilaminokarbonil, alkilaminokarbonilalkil, karboksialkil, alkilamino, N-arilamino, N-aralkiiamino, N-alkil-N-aralkilamino, N-alkil-N-arilamino, aminoalkil, alkilaminoalkil, N-arilaminoalkil, N-aralkilaminoalkil, N-alkil-N-aralkilaminoalkil, N-alkil-N-arilaminoalkil, ariloksi, aralkoksi, ariltio, aralkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, N-ariilaminosulfonil, arilsulfonil i N-alkil-N-arilaminosulfonil, R<3>je izborno supstituisan na mestu koje se može supstituisati sa jednim ili više radikala izabranih od alkil, haloalkil, cijano, karboksil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, haloalkoksi, amino, alkilamino, arilamino, nitro, alkoksialkil, alkilsulfinil, halo, alkoksi i alkiltio; i

R<4>je izabran od hidrido i halo.

Kompozicije pronalaska su posebno korisne za lekove koji su selektivni COX-2 inhibitori koji imaju formulu (VIII):

gde je R<5>metil ili amino grupa, R<6>je vodonik ili C1-4alkil ili alkoksi grupa, X je N ili CR<7>gde je R<7>vodonik ili halogen i Y i Z su nezavisno atomi ugljenika ili azota koji su susedni atomi peto- do šestočlanog prstena koji je izborno supstituisan na jednoj ili više pozicija sa okso, halo, metil ili halometil grupa, ili izomer, tautomer, njihova farmaceutski prihvatljiva so ili profarmak. Takvi poželjni peto- do šestočlani prstenovi su ciklopentanon, furanon, metilpirazol, izoksazol i pridin prstenovi supstituisani na ne više od jedne pozicije.

Ilustrativno, kompozicije pronlaska su pogodne za celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2-ciklopenteri-1 -on i 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroksi-3-metil-1 -butoksi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinon.

Kompozicije pronalaska su takođe korisne za jedinjenja koja imaju formulu (IX):

gde X" je O, S ili N-niži alkil; R8 je niži haloalkil; R<9>je vodonik ili halogen; R<10>je vodonik, halogen, niži alkil, niži alkoksi ili haloalkoksi, niži aralkilkarbonil, niži dialkilaminosulfonil, niži alkilaminosulfonil, niži aralkilaminosulfonil, niži heteroaralkilaminosulfonil, ili 5- ili 6-člani heterociklosulfonil koji sadrži azot; i R<11>i R12su nezavisno vodonik, halogen, niži alkil, niži alkoksi, ili aril; i za njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito korisno jedinjenje formule (IX) je (S)-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina.

Ilustracije radi, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2-ciklopenten-1-on, (S)-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina i 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butoksi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinon, specifičnije celecoxib, valdecoxib, rofecoxib i etoricoxib, i još specifičnije celecoxib i valdecoxib, korisni su u postupku i kompoziciji pronalaska.

Ovaj pronalazak je ilustrovan ovde sa posebnim osvrtom na celecoxib, a podrazumeva se da bilo koji drugi lek slabo rastvorljiv u vodi koji je selektivni COX-2 inhibitor, ukoliko je poželjno, može zameniti u celini ili delimično celecoxib u kompozicijama koje su ovde opisane. Na primer, kompozicije pronalaska su pogodne za formulacije valdecoxib-a, samog ili sa celacoxib-om.

Gde je lek celecoxib, kompozicija se tipično sastoji od celecoxiba u terapeutski/profilaktički efektivnoj totalnoj količini od oko 10 mg do oko 1000 mg po jedinici doze. Gde je lek drugi selektivni inhibitor COX-2 količina leka po jedinici doze je terapeutski ekvivalentna sa oko 10 mg do oko 1000 mg celexob-a.

Podrazumeva se da je terapeutski i/ili profilaktički efektivna količina leka za subjekt zavisna, između ostalog, od telesne težine subjekta. "Subjekt" u ovom tekstu na koga se može primeniti terapeutski agens ili njegova kompozicija uključuje humanog pacijenta bilo kog pola i bilo koje starosti, a takođe uključuje i bilo koju životinju, naročito domaću životinju ili kućnog ljubimca, ilustracije radi mačku, psa ili konja.

U slučajevima gde je subjekt dete ili mala životinja (npr., pas), na primer, verovatno je da će relativno mala količina celecoxib-a unutar poželjnog opsega od oko 10 mg do oko 1000 mg biti konzistentna sa terapeutskom efektivnošću. Gde je subjekt odrastao čovek ili velika životinja (npr., konj), terapeutska efektivnost će verovatno zahtevati pojedinačne doze koje sadrže relativno veću količinu celecoxib-a. Za odraslog čoveka, terapeutski efektivna količina celecoxib-a po jedinici doze u kompoziciji ovog pronalaska tipično je oko 10 mg do oko 400 mg. Naročito poželjne količine celecoxib-a po jedinici doze su oko 100 mg do oko 200 mg, na primer oko 100 mg ili oko 200 mg.

Za druge lekove koji su selektivni COX-2 inhibitori količina leka po jedinici doze može biti unutar opsega za koji je poznato da je terapeutski efektivan za takav lek. Poželjno, količina po jedinici doze je u opsegu koji obezbeđuje terapeutsku ekvivalenciju celecoxib-u u rasponu doza koji je naveden u prethodnom tekstu.

Oblik kompozicija pronalaska

Kompozicije ovog pronalaska su poželjno u obliku koncentrovanog rastvora koji može ili ne mora biti inkapsuliran kao posebna struktura. Ukoliko je inkapsuliran, poželjno je da takva struktura ili mali broj (do oko 10, poželjnije ne više od 4) takvih struktura bude dovoljan za obezbeđivanje dnevne doze. Alternativno, kompozicije ovog pronalaska su u obliku koncentrovane imbibicione tečnosti. Fraza "imbibiciona tečnost" je korišćena ovde da bi se označila u značajnom stepenu homogena tečna masa bez omotača, kao što je rastvor ili rastvor/suspenzija primenjena oralno ili progutana u tečnom obliku i od koje se pojedinačne jedinice doze mogu merljivo ukloniti. Termin "u značajnom stepenu homogeno" koji se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži nekoliko komponenti označava da su komponente dovoljno pomešane tako da individualne komponente nisu prisutne u zasebnim slojevima i ne formiraju koncentracione gradijente unutar kompozicije.

Specifična jedinica doze može še izabrati da bi se uskladila sa poželjnom - učestalošću upotrebe koja je korišćena da bi se postigla specifikovana dnevna doza. Na primer, dnevna doza od 400 mg može se postići primenom jedne doze od 200 mg, ili dve doze od 100 mg, dva puta na dan. Količina kompozicije koja je primenjena i dozni režim za tretiranje stanja ili poremećaja zavisiće od različitih faktora, uključujući starost, težinu, pol i zdravstveno stanje subjekta, prirodu i težinu stanja ili poremećaja, način i učestalost primene i specifičnog izabranog leka i stoga može veoma varirati. Smatra se, međutim, da za najveći broj slučajeva režim primene jednom na dan ili dva puta na dan obezbeđuje željenu terapeutsku efikasnost.

Kompozicija pronalaska sadrži lek slabo rastvorljiv u vodi, pri čemu je najmanje njegov deo u rastopljenom ili rastvorenom obliku u tečnosti rastvarača pogodnom za oralnu upotrebu.

Tečnost rastvarača sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv rastvarač, najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu masnu kiselinu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv organski amin i opciono jednu ili više dodatnih komponenti, uključujući farmaceutski prihvatljive inertne punioce. Termin "inertni punioc" ovde označava bilo koju supstancu, koja sama po sebi nije terapeutski agens, korišćenu kao nosač ili prenosioc za dopremanje terapeutskog agensa subjektu ili koja je dodata farmaceutskoj kompoziciji da bi se poboljšalo njeno rukovanje, skladištenje, dezintegracija, disperzija, razređivanje, oslobađanje ili organoleptičke karakteristike ili da bi se dozvolilo olakšalo formiranje dozne jedinice kompozicije u zasebnu strukturu kao što je kapsula za oralnu primenu. Inertni punioci mogu uključivati, u cilju ilustracije, a ne ograničavanja, razređivače, dezintegrante, dispergujuće agense, vezujuće agense, adhezive, agense za vlaženje, lubrikante, klizajuća sredstva, inhibitore kristalizacije, stabilizatore, antioksidante, supstance koje se dodaju da bi maskirale ili neutralisale neprijatan ukus ili miris, aromatizeri, boje, mirisna sredstva, prezervative i supstance koje se dodaju da bi se poboljšao izgled kompozicije.

Takve opcione dodatne komponente treba da budu fizički i hemijski kompatibilne sa drugim sastojcima kompozicije i ne treba da budu štetne po recipijenta. Važno je istaći da se neke od gorenavedenih klasa inertnih punioca preklapaju sa drugima. Kompozicije ovog pronalaska se mogu prilagoditi primeni na bilo koji pogodni način oralne primene izborom odgovarajućih komponenti tečnosti rastvarača i doze leka efektivne u nameravanom tretmanu. Shodno tome, komponente upotrebljene u tečnosti rastvarača same po sebi mogu biti čvrste supstance, polučvrste supstance, tečnosti ili njihove kombinacije.

Imbibiciona kompozicija pronalaska može biti u obliku, na primer, rastvora, rastvora/suspenzije, eliksira, sirupa, ili bilo kog drugog tečnog oblika prilagođenog oralnoj primeni. Takve kompozicije takođe mogu sadržati inertne punioce izabrane od, na primer, emulzifikujućih ili suspendujućih agenasa, zaslađivača i aromatizera, surfaktanata i ko-surfaktanata.

Alternativno, kao što je detaljno opisano u tekstu koji sledi, kompozicija ovog pronalaska može biti pripremljena u obliku zasebne dozne jedinice, na primer kapsula sa omotačem koji, u cilju ilustracije, sadrži želatin i/ili celulozni polimer kao što je HPMC, pri čemu svaka kapsula sadrži tečnu kompoziciju koja sadrži predefinisanu količinu leka u tečnosti rastvarača. Tečna kompozicija unutar kapsule oslobađa se razlaganjem omotača pri kontaktu sa gastrointestinalnom tečnošću. Specifični mehanizam razlaganja omotača kapsule nije od važnosti i može uključivati takve mehanizme kao što su erozija, degradacija, rastapanje, itd.

Kompozicije pronalaska se mogu pripremiti bilo kojim pogodnim farmaceutskim postupkom koji obuhvata korak spajanja leka i komponenata tečnosti rastvarača. U opštem slučaju, kompozicije celecoxib-a pronalska pripremaju se homogenim i finim mešanjem celecoxib-a sa tečnošću rastvarača na takav način da je najmanje deo, poželjno skoro sav, celecoxib rastopljen ili rastvoren u tečnosti rastvarača; i zatim, ukoliko je poželjno inkapsuliranjem dobijenog rastvora ili rastvora/suspenzije, na primer u tvrde ili meke kapsule.

Poželjni oblik pronalaska je kompozicija koja sadrži terapeutski efektivnu količinu leka slabo rastvorljivog u vodi, na primer celecoxib-a ili valdecoxib-a, koji je skoro potpuno rastopljen u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti rastvarača koja sadrži najmanje jedan rastvarač, najmanje jednu masnu kiselinu i najmanje jedan organski amin. U ovom obliku, skoro nijedan deo leka nije prisutan u čvrstom obliku. Kompozicije ovog oblika se mogu formulisati ili kao imbibicioni ili zasebni dozni oblik (npr., inkapsuliran). Takve kompozicije opciono dodatno sadrže inhibitor kristalizacije što je potpunije opisano u daljem tekstu, s tim da je inhibitor kristalizacije prisutan u tečnosti rastvarača i/ili kao komponenta omotača kapsule. Poželjno, koncentrovani rastvori ovog oblika imaju koncentraciju leka od oko 10% do oko 75%, poželjnije oko 20% do oko 75%, po težini kompozicije.

Rastvarač

Poželjni rastvarač je glikol ili glikol etar. Pogodni glikol etri uključuju one koji odgovaraju formuli (X):

gde su R<1>i R<2>nezavisno vodonik ili d-6alkil, Ci.6alkenil, fenil ili benzil grupe, ali ne više od jedan od R<1>i R<2>je vodonik; m je ceo broj od 2 do oko 5; i n je ceo broj od 1 do oko 20. Poželjno je da je jedan od R<1>i R<2>Ci.4alkil grupa, a drugi je vodonik ili Ci^alkil grupa; poželjnije je da je najmanje jedan od R 1 i R<2>metil ili etil grupa. Poželjno je da je m 2. Poželjno je da je n ceo broj od 1 do oko 4, poželjnije 2.

Glikol etri korišćeni kao rastvarači u kompozicijama ovog pronalaska tipično imaju molekulsku težinu od oko 75 do oko 1000, poželjno oko 75 do oko 500 i poželjnije oko 100 do oko 300. Važno je istaći da glikol etri korišćeni u kompozicijama ovog pronalaska moraju biti farmaceutski prhvatljivi i moraju ispuniti sve ostale ovde date uslove.

Neograničavajući primeri glikol etara koji se mogu koristiti u kompozicijama ovog pronalaska uključuju etilen glikol monometil etar, etilen glikol dimetil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol dietil etar, etilen glikol monobutil etar, etilen glikol dibutil etar, etilen glikol monofenil etar, etilen glikol monobenzil etar, etilen glikol butilfenil etar, etilen glikolterpinil etar, dietilen glikol monometil etar, dietilen glikol dimetil etar, dietilen glikol monoetil etar, dietilen glikol dietil etar, dietilen glikol divinil etar, dietilen glikol monobutil etar, dietilen glikol dibutil etar, dietilen glikol monoizobutil etar, trietilen glikol dimetil etar, trietilen glikol monoetil etar, trietilen glikol monobutil etar, tetraetilen glikol dimetil etar i njihove smeše. Pogledati na primer Flick (1998): Industrial Solvents Handbook, 5th ed., Noyes Data Corporation, Westwood, NJ. Naročito pogodan glikol etar rastvarač je dietilen glikol monoetil etar, ponekad označavan u tehnici i kao DGME ili etoksidiglikol. Dostupan je na primer pod zaštitnim znakom Transcutol™ od Gattefosse Corporation.

Glikoli pogodni kao rastvarači u kompozicijama ovog pronalaska uključuju propilen glikol, 1,3-butandiol i polietilen glikole. Trenutno preferirani rastvarač je polietilen glikol (PEG).

Bilo koji farmaceutski prihvatljiv PEG se može koristiti. Poželjno, PEG ima srednju molekulsku težinu od oko 100 do oko 10000 i poželjnije oko 100 do oko 1000. Još poželjnije, PEG je u tečnom stanju. Neograničavajući primeri PEG koji se mogu koristiti u tečnostima rastvarača pronalaska uključuju PEG-200, PEG-350, PRG-400, PEG-540 i PEG-600. Pogledati na primer Flick (1998),op. c/r.,str. 392. Trenutno preferirani PEG ima srednju molekulsku težinu od oko 375 do oko 450, kao na primer PEG-400.

PEG kao što je PEG-400 imaju mnoge poželjne karakteristike kao rastvarači za lekove slabo rastvorljive u vodi. U slučaju celecoxib-a, na primer, lek može biti rastopljen ili rastvoren na veoma visokoj koncentraciji u PEG-400, omogućujući formulaciju terapeutski efektivne doze u veoma maloj zapremini tečnosti rastvarača. Ovo je veoma važno u slučajevima gde treba inkapsulirati dobijeni rastvor, jer kapsule pogodne veličine za gutanje mogu biti pripremljene tako da sadrže terapeutski efektivnu dozu čak i leka kakav je celacoxib koji ima relativno visoke dozne zahteve da bi bio efikasan. Važno je da etanol, voda i drugi inertni punioci identifikovani kao ko-rastvarači u ovom tekstu, mogu, ukoliko je poželjno, biti korišćeni kao rastvarači u kompoziciji pronalaska. U tipičnom slučaju, jedan ili više rastvarača biće prisutan u kompoziciji pronalaska u totalnoj količini od oko 5% do oko 95%, poželjnije oko 10% do oko 90% i^još poželjnije oko 15% do oko 85% po težini. Međutim, sam rastvarač, čak i veoma dobar rastvarač kao što je PEG, nije dovoljan da obezbedi finu samoemulzifikujuću formulaciju. Prema ovom pronalasku i kao što je potpunije opisano u tekstu koji sledi, kombinacija masne kiseline i amina, poželjno organskog amina, obezbeđuje iznenađujuće efektivno rešenje problema obezbeđivanja fine samoemulzifikujuće tečne formulacije leka slabo rastvorljivog u vodi. Stoga, u naročito poželjnom obliku, tečnost rastvarača obuhvata farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jednu masnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jedan organski amin. Termin "farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jednu masnu kiselinu" znači da rastvarač treba da bude sposoban da rastvori relevantnu količinu masne kiseline, poželjno uz umereno mešanje na sobnoj temperaturi. Termin "farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jedan organski amin" znači da rastvarač treba da bude sposoban da rastvori relevantnu količinu organskog amina, poželjno uz umereno mešanje na sobnoj temperaturi. Tehničar će kroz rutinsko eksperimentisanje lako identifikovati farmaceutski prihvatljive rastvarač(e) za masnu kiselinu i za organski amin. U nekim slučajevima, rastvarač može biti prihvatljivi rastvarač i za organski amin i za masnu kiselinu, dok će u drugim slučajevima biti korišćeno više od jednog rastvarača.

Masna kiselina i organski amin

Otkrili smo da uključivanje kombinacije masne kiseline i organskog amina u rastvor ili rastvor/suspenziju kompozicije leka slabo rastvorljivog u vodi može učiniti kompoziciju fino samoemulzifikujućom u SGF. Stoga, kompozicija pronalaska sadrži najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu masnu kiselinu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv amin, poželjno organski amin (ovde označeno i kao "par masna kiselina/organski amin"). Bez vezivanja za teoriju, veruje se da par masna kiselina/organski amin, kada je prisutan u odgovarajućim ukupnim i relativnim količinama u tečnosti rastvarača, potpomaže formiranje naelektrisanih kapljica fine emulzije po izlaganju kompozicije vodenoj sredini kakva je SGF.

Da li je kompozicija "fina samoemulzifikujuća" u SGF kao što je ovde definisano može se ilustrativno odrediti u skladu sa Testom I.

Test I:

A. Alikvot od 400 ul test kompozicije stavljen je u sud sa navojnim zatvaračem i bočnim izvodom koji sadrži 20 ml SGF (držano na 37°C tokom testa) da bi se stvorila tečnost za testiranje.

B. Testirana tečnost je blago mešana na 75 rpm 2 minuta korišćenjem

orbitalnog šejkera da bi se omogućila emulzifikacija.

C. Alikvot od 5-50 ul testirane tečnosti izvučen je kroz bočni izvod korišćenjem pipete i ispražnjen je iz pipete u sud za uzorkovanje. D. Pumpa (npr., model RHOCKC-LF, Fluid Metering Inc.", Svosset, NY) korišćena je da bi se testirana tečnost povukla iz suda za uzorkovanje kroz kombinovani senzor za disperziju/zatamnjenje (npr., LE400-0.5, Particle Sizing Svstems, Santa Barbara, CA) na stopi od 1 ml/min u periodu od 1 minuta.

E. Čestice emulzije su individualno brojane preko disperzije svetlosti u opsegu veličine (npr., prečnik) od 0.5 do 1 pm i preko zatamnjenja svetlosti u opsegu veličine preko 1 pm, koričćenjem softvera dobavljača (npr., verzija 1.59).

F. Pripremljen je grafikon broja (tj. bez težine) ili zapremine (tj. težine) čestica

emulzije naspram prečnika čestica.

G. Integracija grafikona, uzimajući u obzir sva razređenja, izvedena je da bi se procenio ukupan broj ili zapremina čestica emulzije prisutnih u testiranoj tečnosti koje su dovoljno velike da bi se detektovale senzorom.

H. Ako Test I rezultuje u oko 25% ili više, po zapremini, čestica emulzije koje imaju dijametar od 1 pm ili manji, smatra se da je test kompozicija fino samoemulzifikujuća.

Poželjne masne kiseline imaju zasićeni ili nezasićeni C6-24ugljenikov lanac.

Neograničavajući primeri pogodnih masnih kiselina uključuju oleinsku kiselinu, oktansku kiselinu, kapronsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, eleostearinsku kiselinu, laurinsku kiselinu, miristinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, arašidnu kiselinu, elaidinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linoleinsku kiselinu, ejkozapentenska kiselina i dokozaheksensku kiselinu. Oleinska kiselina je naročito poželjna masna kiselina.

Poželjni organski amini imaju C2-8ugljenikov lanac sa jednom ili dve aminske grupe. Još poželjnije, organski amini mogu biti izabrani od C2-8alkil amina, alkilen diamina, alkanolamina, alkilalkanol amina, glikol etar amina i aril amina. Neograničavajući primeri pogodnih organskih amina uključuju monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dimetilaminoetanol, trometamin, itd.

Naročito poželjni organski amini su tercijarni amini, na primer trietanolamin i

dimetilaminoetanol.

Par masna kiselina/organski amin izabran je tako (važi i za tip i količinu svake

- komponente) da kada je kompozicija pronalaska podvrgnuta Testu I, najmanje oko 50% poželjnije najmanje oko 75% po zapremini prebrojanih čestica emulzije ima dijametar od 1 pm ili manji. Naročito je poželjno da značajan deo po zapremini prebrojanih čestica

emulzije, poželjnije najmanje 75%, još poželjnije 85% i najpoželjnije najmanje 90%, ima dijametar od oko 0.5 pm ili manji.

Poželjni molski odnos masne^ kiseline i aminskih grupa u organskom aminu je oko 5:1 do oko 1:100, poželjnije oko 3:1 do oko 1:50 i još poželjnije oko 2:1 do oko 1:10, na primer 1:1. Poželjno, ukoliko su prisutni, masna kiselina i organski amin su zajedno prisutni u količini od oko 1% do oko 50%, poželjnije oko 2% do oko 30% i još poželjnije oko 5% do oko 15% po težini kompozicije.

Smatra se, bez vezivanja za teoriju, da će fini samoemulzifikujući rastvor kompozicije ovog pronalaska, naročito onog koji ima par masna kiselina/organski amin kao što je opisano u prethodnom tekstu, obezbediti lek u obliku koji se naročito brzo može apsorbovati u gastrointestinalnom traktu.

Drugi inertni puniovi

Kompozicije pronalaska opciono sadrže farmaceutski prihvatljive inertne punioce koji nisu rastvarač ili inhibitor kristalizacije. U slučaju kompozicije koja je rastvor, na primer, takvi inertni punioci mogu uključiti ko-rastvarače, zaslađivače, antioksidante, prezervative, agense za disperziju, emulzifikujuće agense, itd. Putem selekcije i kombinacije inertnih punilaca mogu se obezbediti kompozicije koje pokazuju poboljšane performanse u pogledu koncentracije leka, rastapanja, disperzije, emulzifikacije, efikasnosti, ukusa, usaglašenosti sa pacijentom i drugih karakteristika.

Kompozicija, naročito kompozicija koja je rastvor, pronalaska opciono obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ko-rastvarača. Neograničavajući primeri pogodnih ko-rastvarača uključuju dodatne glikole, alkohole, na primer etanol i n-butanol; trigliceride oleinske i linolne kiseline, na primer sojino ulje; trigliceride kaprilne/kaprinske kiseline, na primer Miglzol™ MCM od Abitec; polioksietilen gliceride kaprilne/kaprinske kiseline kao što je polioksietilen (8) mono- i digliceridi kaprilne/kaprinske kiseline, na primer Labrasol™ od Gattefosse; propilen glikol estri masnih kiselina, na primer propilen glikol laurat; polioksietilen (35) ricinusovo ulje, na primer Cremophor™ EL od BASF; polioksietilen gliceril trioleat, na primer Tagat™ TO od Goldschmidt; niži alkil estri masnih kiselina, na primer etil butirat, etil kaprilat i etil oleat; i vodu.

U rastvoru kompozicije pronalaska, lek se može, čak i kada je fino emulzifikovan, po izlaganju vodenoj sredini gastrointestinalnog trakta taložiti i skupljati se u čvrstu supstancu, u tipičnom slučaju kristalni, čestični oblik. Takvo taloženje i/ili kristalizacija mogu štetno uticati na bilo koju prednost brzog dejstva dobijenog primenom leka u rastvorenom obliku, jer se lek koji se vratio u kristalni oblik mora rastvoriti pre apsorpcije.

Stoga, poželjne kompozicije dalje sadrže inhibitor kristalizacije, koji se ovde označava i kao polimer za smanjenje zamućenosti. Otkrili smo da određeni polimeri mogu značajno inhibirati taloženje i/ili kristalizaciju leka slabo rastvorljivog u vodi, kada je rastvor leka u, u značajnom stepenu, ne-vodenom rastvoru izložen SGF. Shodno tome, kompozicije ovog pronalaska poželjno sadrže polimer za smanjenje zamućenosti. Polimer može biti ne-celulozni polimer i poželjno je značajno rastvorljiv u vodi.

Treba shvatiti da su određeni polimeri efektivniji u inhibiciji taloženja i/ili kristalizacije izabranog leka slabo rastvorljivog u vodi od drugih i da svi polimeri ne sprečavaju taloženje i/ili kristalizaciju kao što je ovde opisano svakog leka slabo rastvorljivog u vodi. Da li je određeni polimer koristan kao inhibitor kristalizacije za određeni lek slabo rastvorljiv u vodi prema ovom pronalasku može lako odrediti prosečno obučen tehničar, na primer prema Testu II.

Test II:

A. Odgovarajuća količina leka je rastopljena u rastvaraču (npr., etanol, dimetil sulfoksid, ili, gde je lek kiselina ili baza, voda) da bi se dobio koncentrovani rastvor leka.

B. Zapremina vode ili puferisanog rastvora sa stalnim pH stavljena je u prvi sud

i držana na sobnoj temperaturi.

C. Alikvot koncentrovanog rastvora leka dodat je sadržaju prvog suda da bi se dobio prvi uzorak rastvora koji ima željenu ciljnu koncentraciju. Izabrana koncentracija leka treba da bude takva da dovodi do značajnog taloženja i konsekventno više vidljive absorbance (tj., zamućenosti) od zasićenog rastvora kod koga ne postoji takvo taloženje. D. Izabran je'test polimer i u drugom sudu je polimer rastopljen u vodi ili puferisanom rastvoru sa stalnim pH (identičan po kompoziciji, pH i zapremini onom korišćenom u koraku C) u količini koja je dovoljna da bi se stvorio 0.25-2% rastvor polimera.

E. Da bi se pripremio drugi uzorak rastvora, alikvot koncentrovanog rastvora iz koraka A dodat je rastvoru polimera u drugom sudu da bi se stvorio uzorak rastvora koji ima finalnu koncentraciju leka jednaku onoj kod prvog uzorka rastvora.

F. 60 minuta nakon pripremanja oba uzorka rastvora, vidljiva absorbanca (tj.,

zamućenost) svakog uzorka rastvora merena je korišćenjem svetlosti talasne dužine od 650 nm.

G. Ako je zamućenost drugog uzorka rastvora manja od zamućenosti prvog uzorka rastvora, test polimer se označava kao "polimer koji smanjuje zamućenost" i koristan je kao inhibitor kristalizacije za lek koji se testira.

Tehničar koji izvodi Test II lako će pronaći odgovarajuću koncentraciju polimera za test unutar opsega koncentracija polimera obezbeđenog u prethodnom tekstu, rutinskim eksperimentisanjem. U naročito poželjnom obliku, koncentracija polimera je tako izabrana da kada se izvodi Test II vidljiva absorbanca drugog uzorka rastvora nije veća od oko 50% vidljive absorbance prvog uzorka rastvora.

U drugom obliku, kompozicije pronalaska sadrže inhibitor kristalizacije koji sadrži najmanje jedan celulozni polimer. Poželjni celulozni polimeri izabrani su od HPMC, metilceluloze, etilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze i hidroksipropil celuloze. Poželjnije, najmanje jedan celulozni polimer je izabran od celuloznih polimera koji imaju najmanje deo hidroksil grupa, koje se mogu supstituisati, supstituisanih sa metoksil i/ili hidroksipropoksil grupama. Još poželjnije, najmanje jedan celulozni polimer je HPMC.

HPMC koristan kao inhibitor kristalizacije prema pronalasku poželjno ima viskoznost, 2% u vodi, od oko 100 do oko 20000 cP. HPMC variraju u stepenu supstitucije raspoloživih hidroksil grupa na celuloznoj osnovi sa metoksil grupama i sa hidroksipropoksil grupama. Sa povećanom hidroksipropoksil supstitucijom, rezultujuća HPMC postaje hidrofilnija. Poželjno je koristiti HPMC koja ima oko 15% do oko 35%, poželjnije oko 19% do oko 30% i najpoželjnije oko 19% do oko 24% metoksil supstitucija i koja ima oko 3% do 15%, poželjnije oko 4% do oko 12% i najpoželjnije oko 7% do oko 12% hidroksipropoksil supstitucija.

Pogodne HPMC koje su relativno hidrofilne su ilustrativno dostupne pod zaštićenim imenima Methocel™ od Dow Chemical Co. i Metolose™ od Shin-Etsu Chemical Co.

Ilustrativna trenutno preferirana HPMC je ona sa 2208 tipom supstitucije, od čega oko 19% do oko 24% metoksil supstitucije i oko 7% do oko 12% hidroksipropoksil supstitucija i sa nominalnom viskoznošću, 2% u vodi, od oko 4000 cP.

Iznenađujuće, pronađeno je da inhibitor kristalizacije ne mora biti komponenta tečnosti rastvarača. Opciono, inhibitor kristalizacije kao što je HPMC može biti komponenta omotača kapsule dok je rastvor kompozicije pronalaska inkapsuliran. U jednom obliku, ni HPMC ni drugi inhibitor kristalizacije nije u značajnom stepenu prisutan u tečnosti rastvarača, ali omotač kapsule sadrži HPMC. Omotač kapsule se čak može pretežno sastojati od HPMC.

Ukoliko je prisutan, inhibitor kristalizacije je poželjno prisutan u ukupnoj količini dovoljnoj da u značajnom stepenu inhibira kristalizaciju i/ili taloženje leka nakon razređivanja kompozicije u SGF. Količina dovoljna da "u značajnom stepenu inhibira kristalizaciju i/ili taloženje leka" ovde označava količinu dovoljnu da spreči, uspori, inhibira ili odloži taloženje leka iz rastvora i/ili spreči, uspori, inhibira ili odloži formiranje kristalnih čestica leka iz rastvorenih čestica leka. Za praktične primene, da li je količina inhibitora kristalizacije u datoj test kompoziciji dovoljna da u značajnom stepenu inhibira kristalizaciju i/ili taloženje leka može se odrediti prema Testu III, koji se takođe može koristiti da se odredi da li je određena polimerna komponenta korisna kao inhibitor kristalizacije u određenoj kompoziciji pronalaska.

Test III:

A. Zapremna test kompozicije, bilo u neinkapsuliranom ili inkapsuliranom obliku, koja ima polimernu komponentu stavljena je u zapreminu SGF da bi se formirala smeša koja ima fiksni odnos od oko 1 g do oko 2 g kompozicije po 100 ml SGF. B. Smeša je držana na konstantnoj temperaturi od oko 37°C i mešana je korišćenjem lopaticama tipa II (USP 24) na stopi od 75 rpm u periodu od 4 časa. C. Na jednoj ili više vremenskih tačaka nakon najmanje oko 15 minuta mešanja ali pre oko 4 časa mešanja, alikvot smeše je izvlačen i filtriran, na primer kroz ne-sterilni Acrodisk™ špric filter sa 0.8 pm Versapor™ membranom.

D. Filtrat je sakupljan u sud.

E. Koncentracija leka u filtratu je merena korišćenjem hromatografije visoke performanse (HPLC).

F. Test je ponovljen na isti način sa komparativnom kompozicijom koja je u značajnom stepenu slična test kompoziciji s tom razlikom što joj nedostaje polimerna komponenta. Gde je polimerna komponenta u test kompoziciji prisutna u tečnosti rastvarača zamenjena je u komparativnoj kompoziciji sa polietilen glikol rastvaračem. Gde je polimerna komponenta u test kompoziciji prisutna u omotaču kapsule zamenjena je u komparativnoj kompoziciji sa želatinom.

G. Ukoliko je koncentracija leka u filtratu koji je dobijen iz test kompozicije veća od one u filtratu koji je dobijen iz komparativne kompozicije, smatra se da polimerna kompozicija prisutna u test kompoziciji u značajnom stepenu inhibira kristalizaciju i/ili taloženje leka u SGF.

Inhibitor kristalizacije kao što je HPMC, kada je prisutan u tečnosti rastvarača, u opstem slučaju je prisutan u ukupnoj količini od oko 1% do oko 20%, poželjno oko 1% do oko 15% i najpoželjnije oko 1% do oko 10% po težini tečnosti rastvarača. U tipičnom slučaju, što je veća koncentracija leka u kompoziciji biće potrebno više celuloznog polimera da bi se obezbedio efekat sprečavanja kristalizacije. U opštem slučaju, inhibitor kristalizacije, ukoliko je prisutan, i lek prisutni su u odnosu od oko 1:100 do oko 1:1, poželjno 1:50 do oko 1:1 i najpoželjnije oko 1:25 do oko 1:1 po težini.

Kada su određeni lekovi slabo rastvorljivi u vodi formulisani u rastopljenom ili rastvorenom obliku u PEG, pronađeno je da se tokom skladištenja mogu stvoriti nečistoće. Na primer, u slučaju rastvora kompozicije celecoxib-a u PEG-400, nečistoće su vezane za reakciju celecoxib-a ne sa samim PEG-400 već sa produktom razlaganja PEG-400. Bez vezivanja za teoriju, veruje se da je proizvod razlaganja koji reaguje sa celecoxib-om etilenoksid. Proizvodi reakcije uključuju dodatna jedinjenja. Smatra se da bilo koje jedinjenje leka koje ima aminosulfonil funkcionalnu grupu potencijalno može reagovati sa proizvodom razlaganja polietilen glikola na sličan način.

Problem hemijske nestabilnosti takvog leka u polietilen glikolnom rastvaraču, ili ustvari bilo kog leka koji može reagovati sa polietilen glikolom ili proizvodom njegovog razlaganja da bi formirao dodatno jedinjenje, može se prevazići uključivanjem antioksidanta koji neutralizuje slobodne radikale u tečnost rastvarača.

Stoga, kompozicija ovog pronalaska opciono dalje sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv antioksidant koji neutrališe slobodne radikale. Antioksidant koji neutrališe slobodne radikale treba razlikovati od antioksidanta koji neutrališe "radikale koji nisu slobodni", tj., antioksidanta koji ne poseduje karakteristike za neutralisanje slobodnih radikala. Neograničavajući ilustrativni primeri pogodnih antioksidanata koji neutrališu slobodne radikale uključuju a-tokoferol (vitamin E), askorbinsku kiselinu (vitamin C) i njihove soli uključujući i natrijumaskorbinat palmitat askorbinske kiseline, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluol (BHT), fumarna kiselina i njene soli, hipofosforna kiselina, jabučna kiselina, alkil galati, na primer propil galat, oktil galat i lauril galat, natrijumtiosulfat, natrijumsulfit, natrijumbisulfit i natrijummetabisulfit. Poželjni antioksidanti za neutralisanje slobodnih radikala su alkil galat, vitamin E, BHA i BHT. Poželjnije najmanje jedan antioksidant koji neutrališe slobodne radikale je propil galat.

Jedan ili više antioksidanata koji neutralizuju slobodne radikale su opciono prisutni u kompozicijama pronalaska u ukupnoj količini koja je efektivna u smanjivanju obrazovanja dodatnog jedinjenja, u tipičnom slučaju u ukupnoj količini od oko 0.01% do oko 5%, poželjno oko 0.01% do oko 2.5% i još poželjnije oko 0.01% do oko 1% po težini kompozicije.

Kompozicija pronalaska opciono sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih zaslađivača. Neograničavajući primeri pogodnih zaslađivača uključuju manitol, propilen glikol, natrijum saharin, Acesulfame K, Neotame i Aspartame. Alternativno, ili dodatno, mogu se koristiti viskozni zaslađivač kao što je rastvor sorbitola, sirup (rastvor saharoze) ili kukuruzni sirup sa visokim sadržajem fruktoze i pored efekta zaslađivanja mogu biti korisni i za povećanje viskoznosti i usporavanje sedimetacije. Korišćenje zaslađivača predstavlja naročitu prednost u imbibicionim kompozicijama pronalaska, jer ove subjekt može probati pre gutanja. Inkapsulirana kompozicija u tipičnom slučaju ne interaguje sa organima čula ukusa u ustima i korišćenje zaslađivača je normalno nepotrebno.

Kompozicija pronalaska opciono sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih prezervativa koji nisu antioksidanti koji neutrališu slobodne radikale. Neograničavajući primeri pogodnih prezervativa uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, hlorobutanol, fenol, feniletil alkohol, fenilmerkurinitrat, etilmerkuritiosalicilna kiselina, itd.

Kompozicija pronalaska opciono sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ovlaživača. Površinski aktivna sredstva, hidrofilni polimeri i određene vrste gline mogu biti korisni kao sredstva za vlaženje da potpomognu rastapanje i/ili disperziju hidrofobnog leka kao što je celecoxib. Neograničavajući primeri pogodnih surfaktanata uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, cetilpiridinium hlorid, dioktil natrijum sulfosukcinat, nonoxynol 19, nonoxynol 10, octoxynol 9, polioksialkilen blok kopolimere, polioksietilen (8) mono- i digliceridi kaprilne/kaprinske kiseline (npr., Labrasol™ od Gattefosse), polioksietilen (35) ricinusovo ulje, polioksietilen (20) cetostearil etar, polioksietilen (40) hidrogenovano ricinusovo ulje, polioksietilen (10) oleil etar, polioksietilen (40) stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80 (npr., Tween™ 80 od ICI), propilenglikollaurat (npr., Lauroglycol™ od Gattefosse), natrijumlaurilsulfat, sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, tyloxapolo i njihove smeše.

Dodatno, kompozicije pronalaska opciono sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih puferujućih agenasa, aromatizera, sredstava za bojenje, stabilizatora i/ili sredstava za stvrdnjavanje. Puferi mogu biti korišćeni za kontrolu pH formulacije i na taj način mogu modulisati rastvorljivost leka. Aromatizeri mogu poboljšati usaglašenost sa pacijentom čineći kompoziciju prijatnijom, pogotovo u slučaju imbibicionih kompozicija, a sredstva za bojenje mogu obezbediti proizvodu estetski pogodniji i/ili specifičan izgled. Neograničeni primeri pogodnih sredstava za bojenje uključuju D&C Red No. 33, FD&C Red No.3, FD&C Red No. 40, D&C Yellow No. 10 i C Yellow No. 6.

Rastvor/ suspenzija kompozicije

U jednom obliku, tečnost rastvarača, zavisno od određenih komponenti koje su prisutne, pogodna je za održavanje prvog dela leka u rastvoru za obezbeđivanje terapeutski efektivne doze brzog dejstva dok takođe održava drugi deo leka nerastvoren u suspenziji. Suspendovani deo u tipičnom slučaju obezbeđuje usporenije oslobađanje leka i tako produžava trajanje terapeutskog efekta, iako takvo produženo trajanje nije neophodno za ovaj oblik pronalaska.

Stoga, prema ovom obliku obezbeđena je kompozicija koja sadrži terapeutski efektivnu količinu leka slabo rastvorljivog u vodi, delimično rastvorenu i delimično dispergovanu u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti rastvarača koja sadrži najmanje jedan rastvarač, najmanje jednu masnu kiselinu i najmanje jedan organski amin. U ovom obliku deo leka je u rastvoru, a deo leka je u suspenziji. Kompozicija dalje sadrži inhibitor kristalizacije kao što je opisano u prethodnom tekstu, s tim da je inhibitor kristalizacije prisutan u tečnosti rastvarača i/ili kao komponenta omotača kapsule.

Poželjno, komponente tečnosti rastvarača izabrane su tako da najmanje oko 15% po težini leka je u rastopljenom ili rastvorenom obliku u tečnosti rastvarača. Jedan od načina da se modifikuje tečnost rastvarača da bi se povećala količina leka slabo rastvorljivog u vodi u suspenziji nasuprot rastvoru je dodavanje vode u količini koja je neophodna da bi se dobilo zahtevano smanjenje rastvorljivosti leka u tečnosti rastvarača.

U zavisnosti od relativnog značaja brzog dejstva i produžene aktivnosti za indikaciju za koju je lek primenjen, relativni odnosi rastvorenog i suspendovanog leka mogu značajno varirati. Na primer, za akutni bol, oko 50% leka može biti u rastvoru, a oko 50% leka može biti dispergovano u čestičnom obliku. Alternativno, za indikacije koje zahtevaju dugotrajniju terapeutsku efektivnost, ilustrativno oko 20% leka može biti u rastvoru, a oko 80% leka može biti dispegrovano u čestičnom obliku.

Čestični oblik leka može se stvoriti mehanički, na primer mlevenjem ili sitnjenjem, ili taloženjem iz rastvora. Čestice formirane direktno iz takvih postupaka ovde su opisane kao "primarne čestice" i mogu aglomerirati i formirati sekundarne agregatne čestice. Termin "veličina"čestica" kao što je ovde korišćen odnosi se na veličinu, po najvećoj dimenziji, primarnih čestica, osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije. Veruje se da je veličina čestica važan parametar koji utiče na kliničku efektivnost celecoxib-a i drugih lekova slabo rastvorljivih u vodi.

Veličina čestica se može izraziti kao procenat ukupnih čestica koje imaju manji dijametar od datog referentnog dijametra. Na primer, koristan parametar je "D90veličina čestica". Po definiciji, u grupi leka koji ima Dgoveličinu čestica od 60 pm, 90% čestica, po zapremini, imaju dijametar manji od 60 pm. Za praktične primene u opštem slučaju je pogodnije određivanje D90na osnovu 90% po težini pre nego po zapremini.

Kompozicije ovog oblika poželjno imaju distribuciju veličina suspendovanih čestica leka takvu da je D90čestica, u njihovoj najdužoj dimenziji, oko 0.5 pm do oko 200 pm, poželjno oko 0.5 pm do oko 75 pm i još poželjnije oko 0.5 pm do oko 25 pm. Na primer, gde je lek celecoxib, smanjenje veličine čestica u skladu sa ovim oblikom pronalaska u opštem slučaju povećava bioraspoloživost leka. Dodatno ili alternativno, suspendovane čestice celecoxib-a u kompoziciji pronalaska poželjno imaju srednju veličinu čestica manju od oko 10 pm, poželjnije oko 1 pm do oko 10 pm i najpoželjnije oko 0.5 pm do oko 5 pm, na primer oko 1 pm.

Kompozicije ovog oblika mogu opciono sadržati dodatne inertne punioce kao što su inhibitori kristalizacije, disperziona sredstva, ko-rastvarači, zaslađivači, prezervativi, emulzifikujući agensi, itd., kao što je opisano u prethodnom tekstu. Dalje, kompozicije ovog oblika mogu biti formulisane ili u imbibicionom ili u zasebnom doznom obliku.

Dodatno, određeni inertni punioci kao što su agensi za suspendovanje, agensi za stvrdnjavanje i flokujući agensi mogu biti naročito korisni gde su poželjne suspendovane čestice leka, na primer u rastvor/suspenzija kompozicijama. Preko selekcije i kombinacije inertnih punilaca, rastvor/suspenzija kompozicije mogu pokazivati poboljšane performanse u pogledu koncentracije leka, fizičke stabilnosti, efikasnosti, ukusa i sveukupne pogodnosti za pacijenta.

Rastvor/suspenzija kompozicije pronalaska opciono sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih agensa za suspendovanje. Agensi za suspendovanje koriste se da dovedu do povećanja viskoznosti i usporavanja taloženja. Agensi za suspendovaje pripadaju različitim klasama uključujući celulozne derivate, gline, prirodne smole, sintetičke smole i različite druge agense. Neograničavajući primeri agenasa za suspendovanje koje se mogu koristiti u kompozicijama ovog pronalaska su gumarabika, agar, alginska kiselina, aluminijum monostearat, attapulgite, bentonite, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, karaginan, poliakrilna kiselina, na primer carbomer 910, dekstrin, etilmetilceluloza, želatin, guar smola, HPMC, metilceluloza, etilceluloza, etilhidroksietilceluloza, kaolin, magnezijum aluminijum silikat, mikrokristalna celuloza, mikrokristalna celuloza sa karboksimetilceluloza natrijumom, celuloza u prahu, silika gel, koloidni silicijumdioksid, smola iz semena rogača, pektin, natrijum alginat, propilenglikol alginat, smola indijske urme, tragant, xanthan smola, povidon, magnezijumaluminijumsilikat, glycyrrhizin, preželatinizovani škrob, natrijum škrob glikolat i njihove smeše.

U određenim slučajevima, može biti poželjno korišćenje flokulujućih agenasa u rastvoru/suspenziji kompozicija pronalaska. Flokulujući agensi omogućavaju da se čestice međusobno povezuju u labave agregate ili flokulisani talog i uključuju površinski aktivna sredstva, hidrofilne polimere, gline i elektrolite. Neograničavajući primeri pogodnih flokulujućih agenasa uključuju natrijumlaurilsulfat, dioktilnatrijumsulfosukcinat, benzalkonijum hlorid, cetilpiridinium hlorid, polisorbat 80, sorbitan monolaurat, karboksimetilceluloza natrijum, ksantan smola, tragant, metilceluloza, PEG, magnezijumaluminijumsilikat, attapulgite, bentonite, kalijumfosfat, aluminijumhlorid, natrijumhlorid i njihove smeše.

Zasebni dozni oblici

Pronađeno je da su zahtevi formulacije sa brzim dejstvom iznenađujuće dobro ispunjeni preparacijom koja sadrži rastvor ili rastvor/suspenziju ovog pronalaska inkapsuliranu kao zasebnu strukturu doznog oblika. Stoga, još jedan oblik ovog pronalaska je koncentrovana kompozicija, ili rastvora ili rastvora/suspenzije, gde je kompozicija formulisana kao jedna ili više zasebnih doznih oblika, na primer mekih ili tvrdih kapsula.

Može biti korišćen bilo koji pogodan inkapsulacioni materijal, na primer želatin ili HPMC. Kao što je naglašeno u prethodnom tekstu, polimer za smanjivanje zamućenosti može biti pogodniji materijal za korišćenje u omotaču kapsule jer može delovati kao inhibitor kristalizacije po izlaganju kompozicije gastrointestinalnoj tečnosti. Polimerna komponenta kao što je HPMC "prisutna je u omotaču kapsule" ili je "komponenta omotača kapsule" kao što je ovde opisano ako je polimer (a) dispergovan ili pomešan sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) omotača, (b) jedina komponenta omotača, ili (c) prisutan kao obloga na unutrašnjoj ili spoljašnjoj strani omotača kapsule.

U trenutno poželjnom obliku, celulozni polimer koji ima metoksil i/ili hidroksipropoksil supstituciju kao što je ovde opisano u prethodnom tekstu, poželjno HPMC, prisutan je u omotaču kapsule u ukupnoj količini od oko 5% do skoro 100%, poželjno oko 15% do skoro 100%, po težini omotača. Kao dodatak jednom ili više takvih celuloznih polimera, pogodni omotač kapsule može sadržati bilo koju dodatnu komponentu korisnu u tehnici kao što je želatin, škrob, karaginan, natrijumalginat, plastifikator, kalijumhlorid, agense za bojenje, itd. Ovde pogodna kapsula može imati čvrst ili mekan omotač.

Inhibitor kristalizacije je poželjno prisutan u omotaču u ukupnoj količini dovoljnoj da u značajnom stepenu inhibira kristalizaciju leka i/ili taloženje nakon rastvaranja, razređivanja i/ili degradacije kompozicije u SGF. Za praktične primene, da li je količina inhibitora kristalizacije prisutnog u omotaču date test kompozicije dovoljna da u značajnom stepenu inhibira kristalizaciju i/ili taloženje leka može se odrediti prema Testu IV, koji se takođe može koristiti da se odredi da li je određena polimerna komponenta korisna kao inhibitor kristalizacije kada je prisutna u omotaču kapsule određene kompozicije pronalaska.

Test IV

A. Zapremina rastvora ili rastvora /suspenzije kao što je opisano u prethodnom tekstu inkapsulirana je u kapsulu koja sadrži test polimer za formiranje test kompozicije i stavljena je u zapreminu SGF da bi se formirala smeša koja ima stalni odnos od oko 1 g do oko 2 g kompozicije po 100 ml SGF.

B. Smeša je držana na konstantnoj temperaturi od od 37°C i mešana je

korišćenjem lopatica tipa II (USP 24) na stopi od 75 rpm u periodu od 4 časa. C. Na jednoj ili više vremenskih tačaka nakon najmanje 15 minuta mešanja, ali pre oko 4 časa mešanja, alikvot smeše je izvučen i filtriran, na primer kroz ne-sterilni Acrodisc™ špric filter sa 0.8 pm Versapor™ membranom.

D. Filtrat je sakupljen u sud.

E. Koncentracija leka u filtratu merena je korišćenjem tečne hromatografije

visoke" performanse (HPLC).

F. Test je ponovljen na isti način sa komparativnom kompozicijom koja sadrži rastvor ili rastvor/suspenziju koja je u značajnom stepenu slična rastvoru ili rastvoru/suspenziji korišćenoj u Koraku A ali koja je zatvorena u kapsulu koja ne sadrži inhibitor kristalizacije (tj. ne sadrži polimer ili, ukoliko je polimer prisutan, to je polimer kao želatin koji ne inhibira kristalizaciju i/ili precipitaciju). Polimerna komponenta je zamenjena u kapsuli koja zatvara komparativnu kompoziciju sa želatinom.

G. Ukoliko je koncentracija leka u filtratu dobijenom od test kompozicije veća od one koja je dobijena iz filtrata komparativne kompozicije, smatra se da je polimerna komponenta u omotaču kapsule test kompozicije prisutna u dovoljnoj količini da u značajnom stepenu inhibira kristalizaciju i/ili taloženje leka u SGF.

U slučajevima gde je celulozni polimer koji inhibra kristalizaciju prisutan kao komponenta omotača kapsule, rastvor ili rastvor/suspenzija unutar može dodatno, ali opciono, sadržati dodatnu količinu takvog celuloznog polimera.

Poželjno, jedan do oko šest, poželjnije jedan do oko četiri i još poželjnije jedna ili dve takve zasebne dozne jedinice na dan obezbeđuje terapeutski efektivnu dozu leka.

Kompozicije ovog oblika poželjno su formulisane tako da svaka zasebna dozna jedinica sadrži oko 0.3 ml do oko 1.5 ml, poželjnije oko 0.3 ml do oko 1ml, na primer oko 0.8 ml ili oko 0.9 ml, rastvora ili rastvora/suspenzije.

Koncentrovani rastvori ili rastvori/suspenzije mogu biti inkapsulirani bilo kojim postupkom poznatim u tehnici uključujući postupak na ploči, vakuum postupak, rotacioni postupak kalupljenja. Pogledati, na primer, Anselera/.(1995) u Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems, 6<th>ed., VVilliams & VVilkins, Baltimore, MD, pp. 176-182. Putem rotacionog postupka kalupljenja, tečni materijal za inkapsulaciju, na primer želatin, koji teče od gornjeg tanka, formira se u dve kontinualne trake putem rotacione mašine za kalupljenje i spaja se dvostrukim rotacionim kalupima. Istovremeno, mereni materijal za punjenje injektira se između traka u istom trenutku kada kalupi formiraju džepove od traka. Ovi džepovi koji sadržre inkapsulacioni materijal su zatim zapečaćeni pritiskom i toplotom, i kapsule izlaze iz mašine.

Mekane kapsule mogu biti proizvedene u različitim oblicima uključujući okrugao, ovalni, izduženi, u obliku tube, između ostalog. Dodatno, korišćenjem dve različite boje za trake, mogu se proizvesti dvobojne kapsule.

Kapsule koje sadrže HPMC poznate su u tehnici i mogu biti pripremljene, zapečaćene i/ili obložene, kao neograničavajuća ilustracija, prema postupcima koji su dati u patentima i publikacijama navedenim u daljem tekstu, pri čemu je svaka od njih pojedinačno ovde uključena na osnovu reference.

United States Patent No. 4,250,997 od Bodenmannet al.

United States Patent No. 5,264,233 od Yamamotoet al.

United States Patent No. 5,756,123 od Yamamoto efal.

International Patent Publication No. WO 96/05812.

International Patent Publication No. WO 97/35537.

International Patent Publication No. WO 00/18377.

International Patent Publication No. WO 00/27367.

International Patent Publication No. WO 00/28976.

International Patent Publication No. WO 01/03676.

European Patent Application No. 0 211 079.

European Patent Application No. 0 919 228.

European Patent Application No. 1 029 539.

Neograničavajući ilustrativni primeri pogodnih kapsula koje sadrže HPMC

uključuju Xgel™ kapsule od Bioprogress i Oualicaps™ od Shinogi.

Imbibicioni dozni oblici

Još jedan oblik ovog pronalska je koncentrovana kompozicija, bilo koncentrovani rastvor ili koncentrovani rastvor/suspenzija, koja može biti direktno imbibovana ili razređena sa inertnim razređivačima i/ili drugim prenosiocima i imbibovana; takve kompozicije pronalaska, bilo razređene ili ne, ovde se zbog pogodnosti označavaju kao "imbibicione kompozicije". Imbibicione kompozicije se mogu pripremiti bilo kojim pogodnim farmaceutskim postupkom koji uključuje korake spajanja leka slaborastvorljivog u vodi, ilustrativno celecoxib-a, i komponenata tečnosti rastvarača. Kako ne postoji omotač kapsule u ovom obliku, ukoliko je poželjno uključivanje inhibitora kristalizacije, on mora biti prisutan u tečnosti rastvarača. U slučajevima gde je lek celecoxib, kompozicije ovog oblika poželjno sadrže oko 40 mg/ml do oko 750 mg/ml, poželjnije oko 50 mg/ml do oko 500 mg/ml, još poželjnije oko 50 mg/ml do oko 350 mg/ml i najpoželjnije, oko 100 mg/ml do oko 300 mg/ml, na primer oko 200 mg/ml,

celecoxib-a.

U sledećem obliku, dati su rastvori ili rastvori/suspenzije pronalaska koji zahtevaju razređivanje da bi obezbedili razređenje pogodno za direktnu, imbibicionu primenu. U ovom obliku, rastvori ili rastvori/suspenzije ovog pronalaska su dodati, u količini koja predstavlja terapeutski efektivnu dozu, u oko 1ml do oko 20 ml inertne tečnosti. Poželjno rastvori ili rastvori/suspenzije ovog pronalska su dodati u oko 2 ml do oko 15 ml, poželjnije u oko 5 ml do oko 10 ml, inertne tečnosti. Termin "inertna tečnost" kao što je ovde korišćena odnosi se na farmaceutski prihvatljive, poželjno prijatne tečne nosače. Takvi nosači su u tipičnom slučaju vodeni. Primeri uključuju vodu, voćne sokove, gazirana pića.

Postupci za pripremanje kompozicija pronalaska

Kompozicija pronalaska se može pripremiti prema bilo kom pogodnom postupku mešanja. Ilustrativno, takva kompozicija se može pripremiti rastapanjem, u prvom sudu, najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog amina, poželjno organskog amina, u rastvaraču (npr., voda) uz zagrejavanje (npr., oko 50°C do oko 60°C) da bi se formirala zagrevana smeša. Poželjno je da je težinski odnos organskog amina i rastvarača oko 1:5 do oko 5:1 i poželjnije oko 1:2 do oko 2:1, na primer 1:1. U drugom sudu, najmanje jedna masna kiselina, bilo koji dodatni rastvarači (npr., rastvarač za masnu kiselinu i/ili za lek slabo rastvorljiv u vodi), najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv lek slabo rastvorljiv u vodi u čvrstom, rastopljenom i/ili rastvorenom obliku i bilo koji drugi željeni inertni punioci pomešani su zajedno da bi formirali sekundarnu smešu. Zagrevana smeša i sekundarna smeša su zatim pomešane. Bez vezivanja za teoriju, veruje se da zagrevana smeša mora biti održavana na povišenoj temperaturi dok se ne pomeša sa sekundarnom smešom da bi se sprečilo taloženje i/ili kristalizacija organskog amina iz rastvora. Takođe se smatra, bez vezivanja za određenu teoriju, da ukoliko se organski amin istaloži iz rastvora pre mešanja sa sekundarnom smešom, neće biti formiran odgovarajući par masna kiselina/organski amin i manje je verovatno da će finalna formulacija biti fino samoemulzifikovana u simuliranoj želudačnoj tečnosti.

Nažalost, kada se izvodi u široj razmeri, na primer komercijalno, skupo je i neefeikasno održavanje organskog amina u rastvoru korišćenjem zagrevanja, na primer u slučajevima gde je poželjan ili neophodan transfer zagrevane smeše putem velike cevi na dalje procesiranje. U takvom slučaju cev za transfer bi morala biti interno zagrevana i/iji termalno izolovana da bi se sprečila kristalizacija organskog amina. Takvo zagrevanje je skupo, neefikasno i potencijalno štetno za druge sastojke u formulaciji.

Sada smo takođe otkrili postupak za pripremanje kompozicije pronalaska koji naročitu prednost ispoljava kod pripremanja u velikim razmerama i koji prevazilazi problem taloženja organskog amina bez potrebe za kontinuiranim i skupim zagrevanjem smeše organskog amina. Postupak ovog oblika obuhvata korake: (a) obezbeđivanje najmanje jedne farmaceutski prihvatljive masne kiseline i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog amina, poželjno organskog amina; (b) obezbeđivanje najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog rastvarača za najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu masnu kiselinu i farmaceutski prihvatljivog rastvarača za najmanje jedan organski amin; (c) mešanje sa najmanje jednom masnom kiselinom rastvarača za najmanje jednu masnu kiselinu i rastvarača za najmanje jedan organski amin da bi se stvorila pripremna smeša u kojoj je masna kiselina skoro potpuno rastvorena; (d) mešanje pripremne smeše sa najmanje jednim organskim aminom da bi se

formirala smeša u kojoj je organski amin skoro potpuno rastvoren; i

(e) mešanje sa smešom leka slabo rastvorljivog u vodi u čvrstom, rastopljenom i/ili rastvorenom obliku da bi se formirala farmaceutska kompozicija. Poželjno je da je lek slabo rastvorljiv u vodi u rastopljenom i/ili rastvorenom obliku pre mešanja leka sa smešom iz koraka (d). Ilustrativno, može se koristiti jedan ili više rastvarača da bi se lek rastvorio pre korišćenja u koraku (e).

Poželjno, korak (c) se izvodi pre koraka (d); međutim, ukoliko se želi, korak (c) i korak (d) se mogu izvesti istovremeno. Termin "mešanje" u ovom kontekstu označava zajedno dodavanje dve ili više komponenti uz mešanje, na primer uz mešanje korišćenjem magnetne mešalice. Ukoliko se želi, zagrevanje se može upotrebiti na bilo kom koraku postupka, na primer, da se olakša rastvaranje masne kiseline i organskog amina. Ilustrativno, koraci (c) i (d) mogu se izvesti na temperaturi od oko 40°C do oko 60°C, poželjnije na temperaturi od oko 45°C do oko 55°C.

Međutim, prema postupku ovog oblika, nakon što su masna kiselina i organski amin u rastvoru, zagrevanje nije neophodno za održavanje takvog rastvora, jer je smeša dobijena iz koraka (d) fizički stabilna na sobnoj temperaturi. Stoga, korak (e) se poželjno izvodi na temperaturi od oko 15°C do oko 30°C, poželjnije oko 20°C do oko 25°C.

Poželjno, rastvarač(i) korišćeni u postupku ovog oblika izabrani su tako da ne budu pogodni (po tipu i količini) samo za rastapanje i/ili rastvaranje masne kiseline i organskog amina, pojedinačno i/ili zajedno, već i za rastvaranje bilo kog potencijalnog taloga koji se može formirati tokom izvođenja postupka.

Iznenađujuće, sada smo otkrili da postupak ovog oblika vodi smeši dobijenoj iz koraka (d) koja je fizički stabilna (tj., skoro da nema taloženja ili kristalizacije organskog amina ili drugih komponenti) čak i kada se drži na sobnoj temperaturi. Kao što je naglašeno u prethodnom tekstu, ova iznenađujuća prednost čini postupak prema ovom obliku posebno korisnim za pripremanje u velikoj razmeri, na primer gde treba preneti veliku zapreminu takve smeše kroz cev za naknadno mešanje sa drugim željenim sastojcima.

Korisnost kompozicija koje sadrže lek koji je selektivni COX- 2 inhibitor

U poželjnom obliku, kompozicije pronalaska sadrže lek slabo rastvorljiv u vodi koji je selektivni COX-2 inhibitor koji sadrži aminosulfonil. Kompozicije ovog oblika su korisne u lečenju i prevenciji veoma širokog opsega poremećaja posredovanih COX-2, uključujući, ali ne ograničavajući se na poremećaje karakterisane zapaljenjem, bolom i/ili povišenom temperaturom. Takve kompozicije su posebno korisne kao antiinflamatorni agensi, kao što je u tretmanu artritisa, sa dodatnom prednošću što imaju značajno manje neželjene efekte nego kompozicije konvencionalnih ne-steroidnih antimflamatornih lekova (NSAID) kojima nedostaje selektivnost za COX-2 u odnosu na COX-1. Specifično, takve kompozicije imaju smanjeni potencijal za gastrointestinalnu toksičnost i gastrointestinalnu iritaciju uključujući ulceraciju i krvavljenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, smanjeni potencijal za neželjene efekte u bubrezima, kao što je smanjenje renalne funkcije koja vodi zadržavanju tečnosti i pogoršavanju hipertenzije, smanjeni efekat na vreme krvarenja uključujući inhibiciju funkcije trombocita i moguće smanjenu sposobnost da indukuju napade astme^ kod aspirin-senzitivnih subjekata sa astmom, u poređenju sa kompozicijama konvencionalnih NSAID. Stoga, kompozicije pronalaska koje sadrže lek koji je selektivni COX-2 inhibitor su naročito korisne kao alternativa konvencionalnim NSAID gde su takvi NSAID kontraindikovani, na primer kod pacijenata sa čirom na želudcu, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulcerativnim kolitisom, divertikulitisom ili sa rekurentnom istorijom gastrointestinalnih lezija; gastrointestinalnim krvarenjem, poremećajem koagulacije uključujući anemiju kao što je hipoprotrombinemija, hemofilija ili drugi problemi vezani za krvarenje; bolesti bubrega; ili kod pacijenata pre operacije ili pacijenata koji uzimaju antikoagulante.

Takve kompozicije su korisne za lečenje različitog broja artritičnih poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na reumatoidni artritis, spondiloartropatije, giht, osteoartritis, sistemski lupus ervtematosus i artritis u mladom dobu.

Takve kompozicije su takođe korisne u tretmanu astme, bronhitisa, menstrualnih grčeva, prevremenog porođaja, zapaljenja tetiva, burzitisa, alergijskog neuritisa, infekcije citomegalovirusom, apoptoza uključujući HlV-indukovanu apoptozu, lumbago, bolesti jetre, uključujući hepatitis, sa kožom povezane poremećaje kao što su psorijaza, ekcem, akne, opekotine, dermatitis i oštećenja izazvana ultraljubičastim zračenjem uključujući opekotine od sunca i postoperativne inflamacije uključujući onu koja nastaje nakon oftalmičkih operacija kao što je operacija katarakta ili operacija preloma.

Takve kompozicije su korisne za lečenje gastrointestinalnih stanja kao što je inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog creva i ulcerativni kolitis.

Takve kompozicije su korisne u lečenju zapaljenja u takvim bolestima kao što su migrenozne glavobolje, periarteritis nodosa, tiroiditis, aplastična anemija, Hodgkin-ova bolest, sklerodoma, reumatska groznica, dijabetes tip I, bolest neuromišićnih sinapsi uključujući mvasthenia gravis, bolesti bele mase uključujući multiplu sklerozu, sarkoidozu, nefrotički sindrom, Behcet-ov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivnost, otoci koji se javljaju nakon povreda, uključujući edem mozga, miokardijalnu ishemiju, i slično.

Takve kompozicije su korisne u lečenju očnih bolesti, kao što su retinitis, konjuktivitis, retinopatije, uveitis, okularna fotofobija i akutne povrede očnog tkiva.

Takve kompozicije su korisne u lečenju pulmonarnih inflamacija, kao što su one povezane sa virusnim infekcijama i cističnom fibrozom i resorpcije kostiju kao što je ona povezana sa osteoporozom.

Takve kompozicije su korisne za lečenje određenih poremećaja centralnog nervnog sistema, kao što su kortikalne demencije uključujući Alzhaimer-ovu bolest, neurodegeneraciju i oštećenja centralnog nervnog sistema koja su rezultat šloga, ishemije i traume. Termin "lečenje" u ovom kontekstu uključuje delimičnu ili totalnu inhibiciju demencija, uključujući Alzheimer-ovu bolest, vaskularnu demenciju, multi-infarktnu demenciju, pre-senilnu demenciju i senilnu demenciju.

Takve kompozicije su korisne u lečenju alergijskog rinitisa, sindroma respiratornog stresa, sindrom endotoksičnog šoka i bolesti jetre.

Takve kompozicije su korisne u lečenju bola, uključujući, ali ne ograničavajući se na postoperativni bol, bol u zubima, bol u mišićima i bol koji je posledica kancera. Na primer, takve kompozicije su korisne za olakšavanje bola, groznice i zapaljenja u različitom broju stanja koja uključuju reumatsku groznicu, grip i druge virusne infekcije uključujući običnu prehladu, bol u krstima i vratu, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, iščašenja i istezanja, miozitis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatoidni artritis, degenerativna oboljenja zglobova (osteoartritis), gihtozni i ankilozni spondilitis, burzitis, opekotine i traumu nakon hirurških i zubarskih procedura.

Takve kompozicije su korisne za lečenje i prevenciju kardiovaskularnih poremećaja povezanih sa inflamacijom, uključujući vaskularne bolesti, bolesti koronarne arterije, aneurizmu, odbijanje vaskularnih struktura, arteriosklerozu, aterosklerozu uključujući aterosklerozu kardijalnog transplanta, infarkt miokarda, emboliju, šlog, trombozu, uključujući vensku trombozu, anginu uključiujući nestabilnu anginu, koronarnu plak inflamaciju, bakterijski indukovana zapaljenja uključujući zapaljenje izazvano Chlamydia-om, zapaljenje izazvano virusom i zapaljenje povezano sa hirurškim procedurama kao što je vaskularno graftovanje uključujući bvpass koronarnih arterija, revaskularizacione procedure uključujući angioplastiku, postavljanje stenta, endarterektoniju, ili bilo koju invazivnu proceduru koja uključuje arterije, vene i kapilare.

Takve kompozicije korisne su u lečenju poremećaja vezanih sa angiogenezom kod subjekta, na primer da se spreči tumorska angiogeneza. Takve kompozicije su korisne u lečenju neoplazija, uključujući metastaze; oftalmološka stanja kao što su odbacivanje kornealnog grafta, okularna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija uključujući neovaskularizaciju nakon povrede ili infekcije, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, retrolentalna fibroplazija i neovaskularni glaukom; ulcerativne bolesti kao što je čir na želudcu; patološka, ali ne maligna, stanja kao što su hemangioni, uključujući infantilne hemangiome, angiofibromi nazofarinksa i avaskularna nekroza kostiju; i bolesti ženskog reproduktivnog sistema kao što je endometrioza.

Takve kompozicije su korisne u prevenciji i lečenju benignih i malignih tumora i neoplazija uključujući kancer, kao što je kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer kostiju, neoplazija epitelijalnih ćelija (epitelijalni karcinom) kao što je karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, gastrointestinalni kancer kao što je kancer usne, kancer usta, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer želudca, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer ovarijuma, cervikalni kancer, kancer pluća, kancer dojke, kancer kože kao što su kanceri skvamoznih i bazalnih ćelija, kancer prostate, karcinom renalnih ćelija i drugi poznati kanceri koji utiču na epitelijalne ćelije u telu. Neoplazije za koje se smatra da su kompozicije pronalaska naročito korisne su gastrointestinalni kancer, Barett jednjak, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer jajnika, kancer prostate, cervikalni kancer, kancer pluća, kancer dojke i kancer kože. Takve kompozicije takođe se mogu koristiti za lečenje fibroze koja se javlja po radijacionoj terapiji. Takve kompozicije mogu se koristiti za lečenje subjekata koji imaju adenomatozne polipe, uključujući one sa porodični adenomatoznom polipozom (FAP). Dodatno, takve kompozicije mogu se koristiti da spreče formiranje polipa kod pacijenata sa rizikom od FAP.

Takve kompozicije inhibiraju prostanoid inđukovanu kontrakciju glatkog mišića preko inhibicije sinteze kontraktilnih prostanoida i stoga mogu biti korisni u lečenju dismenoreje, prevremenog poremećaja, astme i poremećaja povezanih sa eozinofilima. Oni takođe mogu biti od koristi u smanjenju gubitka kostiju posebno kod žena u menopauzi (tj., lečenju osteoporoze) i u lečenju glaukoma.

Usled brzog uspostavljanja terapeutskih efekata koje mogu ispoljiti kompozicije ovog pronalaska, ove kompozicije imaju naročite prednosti u odnosu na prethodne formulacije za lečenje akutnih COX-2 posredovanih poremećaja, naročito za olakšavanje bola, na primer kod glavobolje, uključujući sinusnu glavobolju i migrenu.

Poželjne upotrebe kompozicija ovog pronalaska su za lečenje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, za opšte tretiranje bola (naročito postoperativni bol kod oralne hirurgije, postoperativni bol nakon hirurškog zahvata, bol posle ortopedskog hirurškog zahvata i akutnih bolova osteoartritisa), prevencija i lečenje glavobolje i migrene, tretman Alzheimer-ove bolesti i hemoprevencija kancera debelog creva.

Za lečenje reumatoidnog artritisa ili osteoartritisa, takve kompozicije pronalaska mogu se koristiti da bi obezbedile dnevne doze celecoxib-a od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 100 mg do oko 600 mg, još poželjnije oko 150 mg do oko 500 mg, još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 200 mg. Dnevna doza celecoxib-a od oko 0.7 do oko 13 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.3 do oko 8 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2 do oko 6.7 mg/kg telesne težine i još poželjnije oko 2.3 do oko 5.3 mg/kg telesne težine, na primer 2.7 mg/kg telesne težine, je u opštem slučaju odgovarajuća kada je primenjena u kompoziciji pronalaska. Dnevna doza može biti primenjena u jednoj do oko 4 doze na dan, poželjno jedna ili dve doze na dan.

Za lečenje Alzheimer-ove bolesti ili kancera, takve kompozicije pronalaska mogu

se koristiti da obezbede dnevnu dozu celecoxib-a od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 100 mg do oko 800 mg, još poželjnije oko 150 mg do oko 600 mg, i čak još poželjnije 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 400 mg. Dnevna doza od oko 0.7 do 13 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.3 do oko 10.7 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2 do oko 8 mg/kg telesne težine, i čak još poželjnije oko 2.3 do 5.3 mg/kg telesne težine, na primer oko 5.3 mg/mg telesne težine, je u opštem slučaju odgovarajuća kad je primenjena u kompoziciji pronalaska. Dnevna doza može biti primenjena u jednoj do oko četiri doze na dan, poželjno jednoj ili dve doze na dan.

Za tretman bola generalno i specifično za lečenje i prevenciju glavobolje i migrene, takve kompozicije pronalaska mogu se koristiti da bi obezbedile dnevnu doznu celecoxib-a od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 100 mg do oko 600 mg, još poželjnije oko 150 mg do oko 500 mg, i čak još poželjnije 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 200 mg. Dnevna doza od oko 0.7 do 13 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.3 do oko 10.7 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2 do oko 6.7 mg/kg telesne težine, i čak još poželjnije oko 2.3 do 5.3 mg/kg telesne težine, na primer oko 2.7 mg/mg telesne težine, u opštem slučaju je odgovarajuća kad je primenjena u kompoziciji pronalaska. Dnevna doza može biti primenjena u jednoj do oko četiri doze. Poželjna je primena sa stopom od jedna 50 mg dozna jedinica četiri puta dnevno, jedna 100 mg dozna jedinica ili dve 50 mg dozne jedinice dva puta na dan ili jedna 200 mg dozna jedinica, dve 100 mg dozne jedinice ili četiri 50 mg dozne jedinice jedanput dnevno.

Za lekove koji su selektivni COX-2 inhibitori a nisu celecoxib, odgovarajuće doze se mogu izabrati na osnovu patentne literature navedene u prethodnom tekstu.

Osim što su korisne za lečenje ljudi, takve kompozicije pronalaska su korisne za veterinarsko lečenje kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja, domaćih životinja i slično, naročito sisara. Specifičnije, takve kompozicije pronalaska su korisne za tretman COX-2 posredovanih poremećaja kod konja, pasa i mačaka.

Ovaj oblik pronalaska je dalje usmeren na terapeutski postupak za lečenje stanja ili poremećaja gde je indikovan tretman sa lekom koji je COX-2 inhibitor, pri čemu postupak obuhvata oralnu primenu kompozicije pronalaska na subjekta kome je takav tretman potreban. Dozni režim da se spreči, olakša ili ublaži stanje ili poremećaj pre svega odgovara tretmanu jednom-na-dan ili dvaput-na-dan, ali se može modifikovati u skladu sa različitim brojem faktora. Ovi uključuju tip, starost, težinu, pol, ishranu i zdravstveno stanje subjekta i prirodu i težinu poremećaja.. Stoga, dozni režim koji se zaista primenjuje može veoma varirati i prema tome i odstupati od poželjnih doznih režima koji su dati u prethodnom tekstu.

Inicijalni tretman može biti započet sa doznim režimom koji je naveden u prethodnom tekstu. Po potrebi je tretman u opštem slučaju nastavljen tokom perioda od nekoliko nedelja do nekoliko meseci ili godina dok se stanje ili poremećaj ne stavi pod kontrolu ili eliminiše. Subjekti koji podležu tretmanu sa kompozicijom pronalaska mogu biti rutinski praćeni bilo kojim postupkom koji je dobro poznat u tehnici da bi se odredila efektivnost terapije. Kontinuirana analiza podataka iz takvih posmatranja omogućava menjanje režima tretmana tokom terapije tako da su optimalno efektivne doze primenjene u bilo kojoj vremenskoj tački i tako da se može odrediti trajanje tretmana. Na ovaj način, režim tretmana i raspored doziranja mogu se racionalno modifikovati tokom terapije tako da se primenjuje najmanja količina kompozicije koja pokazuje zadovoljavajuću efektivnost i tako da se primena nastavlja samo toliko dugo koliko je neophodno da se uspešno tretira stanje ili poremećaj.

Kompozicije ovog oblika mogu se koristiti u kombinovanoj terapiji sa opijatima i drugim analgeticima, uključujući narkotičke analgetike, antagoniste Mu receptora, antagoniste Kappa receptora, ne-narkotičke (tj. one koji ne izazivaju zavisnost) analgetike, inhibitore preuzimanja monoamina, agense za regulaciju adenozina, kanabinoidne derivate, antagoniste supstance P, antagoniste neurokinin-1 receptora i blokatore natrijumskih kanala, između ostalog. Poželjne kombinovane terapije obuhvataju korišćenje kompozicije pronalaska sa jednim ili više jedinjenja izabranih od aceclofenac, acemetacin, e-acetamidokapronska kiselina, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetilsalicilna kiselina (aspirin), S-adenozilmetionin, alclofenac, alfentanil, alilprodin, alminoprofen, aloksiprin, alfaprodin, aluminijum bis(acetilsalicilat), amfenac, aminohlortenoksazin, 3-amino-4-hidroksibuterna kiselina, 2-amino-4-pikolin, aminopropilon, aminopirin, amiksetrin, amonijum salicilat, ampiroksikam, amtolmetin guacil, anileridin, antipirin, antipirin salicilat, antrafenin, apazon, bendazac, benorvlate, benoxaprofen, benzpiperilon, benzidamine, benzilmorfin, bermoprofen, bezitramid, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilid, acetat bromosalicilne kiseline, bromosaligenin, bucetin, 4-(4-cikloheksil-3-hlorofenil)-4-oksobuterna kiselina, bucolome, bufexamac, bumadizon, buprenorfine, butacetin, butibufen, butofanol, kalcijum acetilsalicilat, karbamazepin, karbifen, karprofen, carsalam, hlorobutanol, hlortenoksazin, holine salicilat, cinchophen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazene, clonixin, clopirac, karanfilić, kodein, kodein metilbromid, kodein fosfat, kodein sulfat, kropropamid, crotetamid, dezomorfin, deksoksadrol, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diklofenak natrijum, difenanrizol, difenpiramid, diflunisal, dihidrokodein, dihidrokodeinon enol acetat, dihidromorfin, dihidroksialuminijum acetilsalicilat, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, diprocetil, dipiron, ditazol, droxicam, emorfazone, N-feniletil antranilna kiselina, epirizole, eptazocine, etersalate, etenzamid, etoheptazin, etoksazen, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etodolac, etofenamat, etonitazen, eugenol, ielbinac, fenbufen, (2-(4-hlorofenil)-tiazol-4-il sirćetna kiselina, fendosal, fenoprofen, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazon, floctafenine, N-(3-trifluorometilfenil)antranilna kiselina, flunoxaprofen, fluoresone, flupirtine, fluproquazone, flurbiprofen, fosfosal, gentizinska kiselina, glafenin, glukametacin, glikol salicilat, guaiazulene, hvdrocodone, hvdromorphone, hydroxypethidine, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol salicilat, indometacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isometadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidone, ketoprofen, ketorolac, p-laktofenetid, lefetamin, levorphanol, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, lizin acetilsalicilat, magnezijum acetilsalicilat, 2-((2,6-dihloro-3-metilfenil)amino)benzojeva kiselina, 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzojeva kiselina, meperidine, meptazinol, mesalamine, metazocine, metadon hidrohlorid, metotrimeprazin, metiazinic acid, metofoline, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazone, morfn, morfin hidrohlorid, morfin sulfat, morfolin salicilat, myrophine, nabumetone, nalbuphine, 1-naftil salicilat, naproxen, narceine, nefopam, nikomorfin, nifenazon, 2-(3-(trifluorometil)-fenil)aminonikotinska kiselina, nimesulide, 5'-nitro-2'-propoksiacetanilid, norlevorphanol, normetadon, normorfin, norpipanon, olsalazine, opiujm, oxaceprol, oxametacine, oxaprozin, oxycodone, oxymorphone, oksifenbutazon, pantopon, paranilin, parsalmide, pentazocine, perisoxal, fenacetin, phenadoxone, phenazocine, fenazopiridin hidrohlorid, phenocoll, fenoperidin, fenopirazon, fenil acetilsalicilat, fenilbutazon, fenil salicilat, phenvramidol, piketoprofen, piminodine, pipebuzone, piperylone, piprofen, pirazolac, piritramide, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazine, promedol, propacetamol, propiram, propoxyphene, propyphenazone, proquazone, (10-metil-7-metoksi-2-fenotiazinil)-2-propionska kiselina, ramifenazone, remifentanil, rimazolium metilsulfat, salacetamid, salicin, salicilamid, salicilamid o-sirćetne kiseline, salicilsumporna kiselina, salsalate, salverine, simetride, natrijum salicilat, sufentanil, sulfasalazine, sulindac, superoksid dismutaza, suprofen, suxibuzone, talniflumate, tenidap, tenoxicam, terofenamate, tetrandrine, tiazolinobutazon, indometacin 2-((2,6-dihloro-3-metilfenil)amino) benzojeva kiselina, tiaramide, tilidine, tinoridine, 2-[(3-hloro-2-metilfenil)amino]-benzojeva kiselina, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen i zomepirac (pogledati The Merck lndex. 12th Edition (1996), Therapeutic Category and Biological Activity lndex, spiskovi naslovljeni "Analgesic", "Anti-inflammatory" and "Antipyretic").

Naročito poželjne kombinovane terapije obuhvataju korišćenje kompozicije ovog pronalaska sa opijatnim jedinjenjem, specifičnije gde je opijatno jedinjenje kodein, meperidin, morfin ili njihov derivat.

Jedinjenje koje treba primeniti u kombinaciji sa lekom koji je selektivni COX-2 inhibitor može se formulisati odvojeno od leka ili može biti formulisano zajedno sa lekom u kompoziciji pronalaska. U slučajevima gde je lek koji je selektivni COX-1 inhibitor formulisan zajedno sa drugim lekom, naprimer opijatnim lekom, drugi lek može biti formulisan u obliku za momentalno oslobađanje, brzo dejstvo, produženo dejstvo ili za dvostruko oslobađanje.

U obliku pronalaska, naročito gde je COX-2 posredovano stanje glavobolja ili migrena, kompozicija leka koji je selektivni COX-1 inhibitor primenjuje se u kombinovanoj terapiji sa vazomodulatorom, poželjno derivatom ksantina sa vazomodulirajućim efektom, poželjnije alkilksantinskim jedinjenjem.

Kombinovane terapije gde je alkilksantinsko jedinjenje primenjeno zajedno sa kompozicijom leka koji je selektivni COX-2 inhibitor kao što je ovde dato, obuhvaćene su ovim oblikom pronalaska bez obzira da li je alilksantin vazomodulator i bez obzira da li se terapeutska efektivnost kombinacije u bilo kom stepenu može pripisati vazomodulatornom efektu. Termin "alkilksantin" ovde označava derivate ksantina koji imaju jedan ili više Ci_4alkil, poželjno metil, supstituente i farmakološki prihvatljive soli takvih ksantinskih derivata. Dimetilksantini i trimetilksantini, uključujući kofein, teobromin i teofilin, naročito su poželjni. Najpoželjnije alkilksantinsko jedinjenje je kofein.

Ukupne i relativne dozne količine leka koji je selektivni COX-2 inhibitor i vazomodulatora ili alkilksantina izabrani su da bi bili terapeutski i/ili profilaktički efektivni za olakšavanje bola vezanog za glavobolju i migrenu. Pogodne dozne količine zavisiće od određenog leka koji je selektivni COX-2 inhibitor i određenog izabranog vazomodulatora ili alkilksantina. Na primer, u kombinovanoj terapiji sa celecoxib-om i kofeinom, u tipičnom slučaju celecoxib će biti primenjen u dnevnoj doznoj količini od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 100 mg do oko 600 mg, a kofein u dnevnoj doznoj količini oko 1 mg do oko 500 mg, poželjno oko 10 mg do oko 400 mg, još poželjnije oko

20 mg do oko 300 mg.

Vazomodulatorna ili alkilksantinska komponenta kombinovane terapije može biti u bilo kom pogodnom doznom obliku bilo kojim pogodnim načinom, poželjno oralno. Vazomodulator ili alkilksantin se mogu opciono koformulisati sa lekom koji je selektivni COX-2 inhibitor u pojedinačni dozni oblik. Stoga formulacija rastvora ili rastvora/suspenzije pronalaska opciono sadrži i lek koji je selektivni COX-2 inhibitor koji sadrži aminosulfonil i vazomodulator ili alkilksantin kao što je kofein, u ukupnim i relativnim količinama koje su saglasne sa doznim količinama datim u prethodnom tekstu.

Rečenica "u ukupnim i relativnim količinama efektivnim u olakšavanju bola", u odnosu na količine leka koji je selektivni COX-2 inhibitor i vazomodulatora ili alkilksantina u kompoziciji ovog pronalaska, znači da su ove količine takve da (a) ove komponente su zajedno efektivne u olakšavanju bola i (b) svaka komponenta je ili bi bila sposobna da doprinese efektu olakšavanja bola ukoliko druga komponenta nije prisutna ili ne bi bila prisutna u tako velikoj količini da spreči takav doprinos.

PRIMERI

Primer 1

Šest formulacija rastvora celecoxib-a SF-1 do SF-6 pripremljeno je kao što je prikazano u Tabeli 1.

Primer 2

Izveden jein vitrotest da bi se odredile samoemulzifikujuće karakteristike formulacija rastvora celecoxib.a SF-1 do SF-6 iz Primer 1 kao što sledi: (a) 400 pl formulacije rastvora stavljeno je u sud sa navojnim zatvaračem i bočnim izvodom koji sadrži'20 ml SGF, održavano na 37°C tokom testa da bi se formirala test tečnost; (b) test tečnost je blago mešana na 75 rpm 2 minuta korišćenjem orbitalnog šejkera; (c) alikvot od 5-50 ul test tečnosti izvučeno je kroz bočni izvod korišćenjem pipete i iz pipete ispražnjeno u sud za uzorkovanje; (d) pumpa (model RHOCKC-LF; Fluid Metering Inc.; Svosset, NY) korišćena je da bi se testirana tečnost izvukla iz suda za uzorkovanje kroz kombinovani senzor za disperziju/zatamlnjenje (LE400-0.5; Particle Sizing Svstems; Santa Barbara, CA) na stopi od 1 ml/min u periodu od 1 minuta. (e) čestice emulzije su individualno brojane preko disperzije svetlosti između 0.5

do 1 pm i preko zatamnjenja svetlosti u opsegu veličine preko 1 pm, koričćenjem softvera dobavljača (verzija 1.59).

(f) pripremljen je grafikon kao broj (bez težine) ili zapremina (težina) izmerenih

čestica emulzije naspram prečnika.

(g) integracija grafikona, uzimajući u obzir sva razređenja, izvedena je da bi se procenila ukupna masa materijala prisutna smeši ukoja je dovoljno velika da bi se detektovala senzorom.

Dobijeni podaci, prikazani u Tabeli 2, pokazuju da, pri datom nivou oleinske kiseline, prisustvo dovoljne količine organskog amina u kompoziciji pronalaska čini formulaciju rastvora finim samoemulzifikujućim u simuliranoj želudačnoj tečnosti.

Primer 3

Šest formulacija rastvora celecoxib formulacija SF-7 do SF-12 pripremljene su kao što je prikazano u Tabeli 3.

Primer 4

Izveden jein vitrotest, kao što je opisano u Primeru 2, na formulacijama rastvora SF-7 do SF-12. Podaci su prikazani u Tabeli 4.

Ovi podaci pokazuju da, pri datom nivou oleinske kiseline, prisustvo dovoljne količine organskog amina u kompoziciji pronalaska čini formulaciju rastvor formulacije finim samoemulzifikujućim u simuliranoj želudačnoj tečnosti.

Primer 5

Formulacija rastvora celecoxib-a, SF-13, pripremljena je kao što je prikazano u Tabeli 5.

Jedan gram SF-13 je pojedinačno stavljen u svaku od nekoliko kapsula od čvrstog želatina (Capsugel) da bi se dobila test kompozicija 1.

Primer 6

Za upoređivanje je pripremljena formulacija suspenzije celecoxib-a na sledeći način: (a) 5.0 g Tween™ 80 (polisorbat 80) stavljeno je u volumetrijski kolben; (b) dodat je etanol (do 100 ml) da bi se formirala smeša koja je mešana da bi se

dobio homogeni rastvor;

(c) 5 ml homogenog rastvora je preneseno u čistu 100 ml bocu koja sadrži 200

mg celecoxib-a da bi se formirala pripremna smeša;

(d) pripremnoj smeši je dodato 75 ml soka od jabuke da bi stvorila intermedijerna

suspenzija celecoxib-a; i

(e) intermedijerna suspenzija celecoxib-a je ostavljena da miruje 5 minuta, a

zatim je protrešena da bi se formirala suspenzija celecoxib-a.

Parametri bioraspoloživosti dobijeni iz primene test kompozicije 1 iz Primera 5 u poređenju sa komparativnom suspenzijom celecoxib-a iz Primera 6 i komercijalnim celecoxib-om (Celebrex®, Pharmacia) u 200 mg kapsuli, na humane subjekte, procenjivani su u randomiziranoj, balansiranoj kros-over studiji sa četiri perioda i 24 subjekta. Četvrta kompozicija, koja nije relevantna za ovu studiju, takođe je uključena u studiju ali nije ovde data. Studija je trajala oko 15 dana i subjektima je nasumično davana jedna od svake od četiri dozne forme na dane 1, 5, 9 i 12; primeni svake doze prethodio je osmočasovni period gladovanja koji je praćen sa 180 ml vode. Nivo krvne plazme za svakog subjekta meren je pre davanja doze i 15, 30 i 45 minuta i 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 časa nakon primene doze. Cmaxi AUC izračunati su iz podataka u saglasnosti sa standardnim procedurama u tehnici. Kao što je pokazano u Tabeli 6, uzimanje test kompozicije 1 rezultovalo je u Cmaxkoje je više od 2.5 puta veće nego ono dobijeno po uzimanju komparativne suspenzije celecoxib-a ili komercijalnog celecoxib-a u kapsuli. Uzimanje test kompozicije 1 takođe je rezultiralo u AUC 43% većoj nego, i Tmaxznačajno sličnom, sa onim koje je dobijeno uzimanjem komparativne celecoxib suspenzije.

Primer 7

Dve formulacije rastvora celecoxib-a, SF-14 i SF-15, pripremljne su kao što je prikazano u Tabeli 7.

Količine od 500 mg i 1000 mg formulacija rastvora SF-12 i SF-13, respektivno pojedinačno su stavljene u svaku od nekoliko mekih želatinskih kapsula da bi se dobila Test kompozicija 2 (100 mg celecoxib-a) i 3 (200 mg celecoxib-a), respektivno. Test kompozicija 4 sastojala se od dve kapsule Test kompozicije 3 što je dalo dozu od 400 mg celecoxib-a. Formulacije placebo rastvora P-2 i P-3 stavljene su u meke kapsule iste veličine kao one koje su imale formulacije rastvora SF-12 i SF-13, respektivno, da bi se dobile Placebo kompozicija 2 i Placebo kompozicija 3.

Izvedena je randomizirana, dvostruko šlepa, aktivno i placebo kontrolisana, pojedinačna doza, grupna studija da bi se procenila analgetička efikasnost Test kompozicija 2, 3 i 4 u poređenju sa odgovarajućim vizuelno odgovarajućim placebom, kod modela humanog bola posle oralnog hirurškog zahvata.

Pacijenti nakon hirurškog zahvata (nakon vađenja dva ili više pogođenih trećih kutnjaka što zahteva uklanjanje kosti) koji su prijavljivali umerene ili teške postoperativne bolove na kategoričkoj skali bola (CPS; 0 = bez bola, 1 = blag bol, 2 = umeren bol, 3 = težak bol) i osnovnog intenziteta bola >50 mm na vizuelnoj analognoj skali (VAS; gde pacijent određuje klizajuću skalu koja predstavlja njegov ili njen nivo bola na 100 mm horizontalnoj skali sa levom ivicom (0 mm) označenom "bez bola" i desnom ivicom (100 mm) označenom kao najteži bol u okviru 6 časova od završetka operacije izabrani su i randomizovani za studiju.

Svaki pacijent je randomizovan u jednu od četiri tretirane grupe (oko 55 po grupi) i, 6 časova nakon završetka operacije, dobio je lek iz studije dodeljen njegovoj ili njenoj grupi iz obe Boce A i Boce B kao što je prikazano u rasporedu za medikamente u Tabeli 8. Dve dodatne kompozicije, koje nisu ilustrativne za ovaj pronalazak, su takođe uključene u studiju ali nisu ovde date.

Bol je procenjivan na početnom vremenu (0 časova), 0.25, 0.50, 0.75, 1.0, 1.25, 1.50, 1.75, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16 i 24 časa nakon primene medikamenta iz studije. Svaki pacijent je individualno odredio i zabeležio vreme perceptivnog olakšanja bola i vreme značajnog olakšanja bola, korišćenjem dve štoperice.

Vreme početka analgezije je zatim izračunato za svakog pacijenta izvođenjem analize vreme-događaj kombinujući podatke od procene perceptivnog i značajnog olakšanja bola na osnovu štoperice pacijenta. Osnovni nivo intenziteta bola za svaku grupu prikazan je u Tabeli 9. Srednje vreme početka analgezije prikazano je u Tabeli 10.

Ovi podaci pokazuju da su pacijenti u svakoj test grupi imali uporedive osnovne nivoe intenziteta bola.

Kao što je određeno u sličnoj studiji bola objavljenoj u Internacional Patent Publication No. WO 01/91750, koja je ovde uključena na osnovu reference, 200 mg Celebrex® u kapsuli pokazivalo je-srednje vreme do početka analgezije od 41 minut. Podaci u Tabeli 12 pokazuju da su pacijenti koji su uzimali Test kompozicije 2, 3 ili 4 imali relativno kratko srednje vreme do početka analgezije od 31 minuta ili manje.

Claims (24)

1. Postupak za pripremanje fino emulzifikujuće farmaceutske kompozicije koja sadrži lek slabo rastvorljiv u vodi, pri čemu se postupak sastoji od koraka: (a) obezbeđivanje najmanje jedne farmaceutski prihvatljive masne kiseline i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog organskog amina; (b) obezbeđivanje farmaceutski prihvatljivog rastvarača za najmanje jednu masnu kiselinu i farmaceutski prihvatljivog rastvarača za najmanje jedan organski amin; (c) mešanje rastvarača za najmanje jednu masnu kiselinu sa najmanje jednom masnom kiselinom i rastvarača za najmanje jedan organski amin da bi se stvorila pripremna smeša u kojoj je masna kiselina skoro potpuno rastvorena; (d) mešanje pripremne smeše sa najmanje jednim organskim aminom da bi se formirala smeša u kojoj je organski amin skoro potpuno rastvoren; i (e) mešanje sa smešom leka slabo rastvorljivog u vodi u rastopljenom i/ili rastvorenom obliku da bi se formirala farmaceutska kompozicija.

2. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde su koraci (c) i (d) izvedeni na temperaturi od oko 40°C do oko 60°C i korak (e) je izveden na temperaturi od oko 15°C do oko 30°C.

3. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde su koraci (c) i (d) izvedeni na temperaturi od oko 45°C do oko 55°C i korak (e) je izveden na temperaturi od oko 20°C do oko 25°C.

4. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je korak (c) izveden pre koraka (d).

5. Postupak iz patentnog zahFeva 1 gde su koraci (c) i (d) izvedeni u značajnom stepenu istovremeno.

6. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jednu masnu kiselinu izabran iz grupe koja se sastoji od glikola, alkohola, iriglicerida oleinske i linolne kiseline, triglicerida kaprilne/kapronske kiseline, mono- i diglicerida kaprilne/kapronske kiseline, polioksietilen glicerida kaprilne/kapronske kiseline, propilen glikol estara masnih kiselina, nižih alkil estara masnih kiselina, vode i njihovih smeša.

7. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jednu masnu kiselinu izabran iz grupe koja se sastoji od etanola, n-butanola, sojinog ulja, propilenglikollaurata, polioksietilen (35) ricinusovog ulja, polioksietilen gliceril trioleata, etilbutirata, etilkaprilata, etiloleata i njihovih smeša.

8. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jednu masnu kiselinu etanol.

9. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jedan organski amin izabran iz grupe koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivih glikola, alkohola, triglicerida oleinske i linolne kiseline, triglicerida kaprilne/kapronske kiseline, mono- i diglicerida kaprilne/kapronske kiseline, polioksietilen glicerida kaprilne/kapronske kiseline, propilen glikol estara masnih kiselina, nižih alkil estara masnih kiselina, vode i njihovih smeša.0

10. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jedan organski amin voda.

11. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jedan organski amin tercijarni amin.

12. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jedan organski amin izabran iz grupe koja se sastoji od dimetilaminoetanola i trietanolamina.

13. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde najmanje jedna farmaceutski prihvatljiva kiselina ima zasićeni ili nezasićeni C6-24ugljenikov lanac.

14. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je najmanje jedna masna kiselina izabrana iz grupe koja obuhvata oleinsku kiselinu, oktansku kiselinu, kapronsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, eleostearinsku kiselinu, laurinsku kiselinu, miristinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, arašidonsku kiselinu, elaidinsku kiselinu, linolnu kiselinu, linoleinsku kiselinu, ejkozapentensku kiselinu i dokozaheksensku kiselinu

15. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde je najmanje jedna masna kiselina oleinska kiselina.

16. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde su farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jednu masnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jedan organski amin isti.

17. Postupak iz patentnog zahteva 1 gde su farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jednu masnu kiselinu i farmaceutski prihvatljiv rastvarač za najmanje jedan organski amin različiti.

18. Farmaceutska kompozicija pripremljena prema postupku iz patentnog zahteva 1.

19. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 18 gde je pomenuta kompozicija fino samoemulzifikujuća u simuliranoj želudačnoj tečnosti.

20. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 18 gde lek slabo rastvorljiv u vodi je lek koji je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2.

21. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 20 gde je lek koji je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 jedinjenje koje ima formulu gde je R<3>metil ili amino grupa, R<4>je vodonik ili C-|.4alkil ili alkoksi grupa, X je N ili CR<5>gde je R<5>vodonik ili halogen i Y i Z su nezavisno atomi ugljenika ili azota koji su susedni atomi peto- do šestočlanog prstena koji je nesupstituisan ili supstituisan na jednoj ili više pozicija sa okso, halo, metil ili halometil grupa; ili profarmak takvog jedinjenja.

22. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 21 gde je peto- do šestočlani prsten izabran od ciklopentanona, furanona, metilpirazola, izoksazola i pridin prstenovi su supstituisani na ne više od jedne pozicije.

23. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 20 gde je lek koji je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 izabran "iz grupe koja obuhvata celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2-ciklopenten-1 -on, (S)-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina i 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroksi-3-metil-1-butoksi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinon

24. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 20 gde je lek koji je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 izabran iz grupe koja se sastoji od celecoxib-a, valdecoxib-a i rofecoxib-a.