RS87204A

RS87204A - Policiklična jedinjenja kao snažni antagonisti alfa2- adrenoceptora

Info

Publication number: RS87204A
Application number: YU87204A
Authority: RS
Inventors: Belle David Din; Reija Jokela; Arto Tolvanen; Antti Haapalinna; Arto Karjalainen; Jukka Sallinen; Jari Ratilainen
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 2002-04-03
Filing date: 2003-04-03
Publication date: 2006-10-27
Also published as: JP2005522468A; EA008537B1; AU2003216760A1; WO2003082866A1; EA200401301A1; CN100372845C; NZ535950A; EP1490361A1; PL372657A1; CN1646528A; US7592350B2; IS7482A; HRP20041026A2; IL164203A0; US20060094740A1; DE60316672D1; CA2480695A1; DE60316672T2; BR0309028A; EP1490361B1

Abstract

Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinejnje formule I, gde su X, Z, R1 do R10, R15, R16, m, n, r i t kao što su definisani u zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljuvu so ili estar, korisne kao alfa-2 antagonist. Jedinjenja formule I se mogu koristiti za lečenje oboljenja ili stanja gde su antagonisti alfa-2 adrenoceptora indikovani kao efektivni.

Description

POLICIKLIČNA JEDINJENJA

KAO POTENTNI ANTAGONISTI ALFA2-ADRENOCEPTORA

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na farmakološki aktivne derivate arilkinolizina i srodna jedinjenja i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre, kao i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu kao alfa2 antagonista.

OSNOVA PRONALASKA

Neka jedinjenja koja ispoljavaju alfa adrenergičku aktivnost su dobro poznata u struci. Takođe je opšte poznato i prihvaćeno u struci da ova jedinjenja mogu da se koriste za lečenje širokog spektra oboljenja i stanja perifernog sistema i centralnog nervnog sistema (CNS).

Alfa adrenergički receptori se na farmakološkoj osnovi mogu podeliti na alfal- i alfa2-adrenoceptore, koji se dalje mogu deliti na podtipove. Tri genetički kodirana podtipa, naime alfa2A-, alfa2B- i alfa2C-adrenoceptori, su otkrivena u čoveku. U skladu s tim, alfa2-adrenoceptori u ljudima su podeljeni na tri farmakološka podtipa, poznata kao as alfa2A-, alfa2B- i alfa2C-adrenoceptori. Četvrti, farmakološki definisan podtip, alfa2D, je poznat u glodarima i u nekim drugim sisarima i on odgovara genetski defmisanim alfa2A-adrenoceptorima.

Podtipovi alfa2-adrenoceptora se javljaju u različitim tkivima i imaju različitie funkcionalne uloge. Na primer, dok su alfa2A-adrenoceptori široko eksprimirani u različitim tkivima, alfa2C-adrenoceptori su koncentrisani u CNS i izgleda da oni igraju ulogu u modulaciji specifičnih ponašajnih i fizioloških odgovora koji su posredovani iz CNS.

Jedinjenja koja su nespecifična za bilo koji od gore pomenutih alfa2 podtipova i jedinjenja koja su specifična za određene alfa2 podtipove, već su poznata. Na primer, atipamezol je nespecifičan alfa2 antagonist. Atipamezol je opisan u, na primer, EP-A-183 492 (cf. p. 13, jedinjenje XV) i Haapalinna, A. et al.,Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol.356 (1997) 570-582. U.S. Patent No. 5,902,807 opisuje jedinjenja koja su selektivni antagonisti za alfa2C podtip i mogu se koristiti u lečenju mentalnih oboljenja, npr. mentalnih poremećaja indukovanih stresom. Takva jedinjenja uključuju, na primer, MK-912 i BAM-1303. Uz to, V/O-A-99 28300 opisuje substituisane derivate imidazola koji imaju agonističku aktivnost za alfa2B- ili 2B/2C-adrenoceptore. Pored toga, WO 01/64645 se odnosi na derivate kinolina korisne kao alfa2 antagonisti, kao i na selektivne alfa2C antagonističke agense. Svi dokumenti citirani gore u ovom paragrafu su ovde uključeni referencom.

Nekoliko derivata arilkinolizina i srodna jedinjenja su opisani u literaturi, a neka od njih imaju dragocene farmaceutske efekte. Na primer, U.S. Patents No. 4,806,545 i 4,044,012 opisuju 1,1-disupstituisane indolo[2,3-a]kinolizidine, korisne kao vazodilatatore i antihipoksične agense. Dalje, supstituisani derivati arilkinolizina, opisani, na primer, u U.S. Patent No. 4,686,226, koji poseduju alfa2-adrenoceptorsku antagonističku aktivnost, su korisni, na primer, kao antidepresanti, antihipertenzici, ili antidijabetički agensi ili inhibitori agregacije pločica. Pored toga, U.S. Patent No. 3,492,303 se odnosi na indolo[2,3-ajkinolizidine korisne kao depresanle centralnog nervnog sistema.

PREGLED PRONALASKA

Cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi još antagonista alfa2-adrenoceptora koji se mogu koristiti za lečenje oboljenja ili stanja perifernog ili centralnog nervnog sistema, za koje ima indikacija da su alfa2-antagonisti korisni. U skladu s tim, cilj sadašnjeg pronalaska je da obezbedi još jedinjenja koja bi se koristila kao alfa2 antagonistički agensi u lečenju sisara, uključujući ljude i životinje.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja korisna kao selektivni alfa2C antagonistički agensi za lečenje različitih poremećaja ili stanja centralnog nervnog sistema, za koje ima indikacija da su alfa2-antagonisti korisni.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slike la i b pokazuju rezultate sa dva odvojena testa lokomotorne aktivnosti, gde je lokomotorna aktivnost miševa testirana posle injekcija nosača ili amfetamina (amph) (4 mikromola/kg). Miševi su prethodno tretirani (20 min pre amfetamina) bilo nosačem, podtipa neselektivnog alfa2-antagonisla atipamezola (1 mikromol/kg) ili alfa2C-antagonistima, jedinjenje K (3 mikromola/kg)(SI. a) ili jedinjenje L (3 mikromola/kg)(Sl. b).<*>p<0,05,

<**>p<0.01 i<***>p<0,001 u poređenju sa nosačem + amph -grupa (jednosmerna ANOVA + LSD -test).

Slika 2 prikazuje sedaciju indukovanu alfa2-agonistom (merenu kao lokomotornu inhibiciju) u miševima. Neselektivni alfa2-antagonist atipamezol (Ati) je antagonizovao sedativne efekte neselektivnog agonista alfa2 podtipa, deksmedetomidina (Dex; 50 nmol/kg s.c.), dok alfa2C-selektivni antagonisti nisu imali značajne efekte, (veh = nosač (vehicle)).

(<***>p<0,001, u poređenju sa Dex + nosač)

Slika 3 prikazuje efekal alfa2C-selektivnog antagonističkog jedinjenja K (3 mikromola/kg) i jedinjenja L (3 mikromola/kg), neselektivnog antagonista atipamezola (10 mikromola/kg) i referentnih antidepresanata dezipramina (10 mikromola/kg) i fluoksetina (10 mikromola/kg) u testu prinudnog plivanja kod pacova. Sva jedinjenja, osim atipamezola, su povećala aktivnost (<***>p<0,001, u poređenju sa nosačem).

Slike 4a i 4b prikazuju efekte jedinjenja K i L na inhibiciju refleksa trzanja i njegovog predpulsa u pacovima. (Veh = nosač). Zvezdice imaju značenje kao na Slici 1; poređenja su pravljena između PCP (fenciklidin) + nosač i PCP + jedinjenja K i L.

Slike 5a i 5b prikazuju efekat neselektivnog antagonista atipamezola (ati) na inhibiciju refleksa trzanja i njegovog predpulsa u pacovima u prisustvu fenciklidina (PCP); (veh = nosač). Zvezdice imaju značenje kao na Slici 1, u poređenju sa nosač + PCP -grupa.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Jedno izvođenje ovog pronalaska pokriva upotrebu jedinjenja formule I,

gde

je X CR2R2\ 0, S ili NR2;

Z je -CHRg-(CH2)n- ili jednoguba veza;

Ri je hidroksi, (Ci-C0)aikiL (Ci-C0)alkoksi, halogen, halo(C|-C(,)alkil. (Cj-Co)alkoksi-CO-, CN, NO2, NH?, mono- ili di(iCi-C(,)alkilainiiio ih karboksil;

R2i R2' su nezavisno H, hidroksi ili (Ci-C6)alkil ili R2i R2' obrazuju karbonilnu grupu zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni;

R3je H, hidroksi, (CrC6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(C]-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino,mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Cr C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (CrC6)alkoksi-CO-(Ci-Cejalkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C(5)alkil, karbamoil, mono- ili di(d-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NTH2, CN ili N02, ili jedan od R3ili R4i Rćzajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni;

R4je H, hidroksi, (CrC6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (Cj-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil;

R5je H, hidroksi, (CpC^alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C(,)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-Cv)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(d-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(C]-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (CrC6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(C1-C6)alkil, (Ci-C(-,)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-CG)alkil, gde jc navedeni (CrC^cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (CV C6)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R41R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (C]-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-Cć)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(C|-C0)alkil, mono- ili di(C]-C6)alkilamino, mono- ili di(C|-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C|-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karboksil, (C,-Cć)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6')alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(C]-Cr,)alkilkarbamoil ili okso;

Rsje H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (d-C6)alkoksi(Ci-Cć)alkil ili Rćobrazuje vezu između atoma prstena sa kojima je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7;

R7je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(CrC6)alkil;

Rg je H, hidroksi, (Ci-C6)alki 1, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili, samo kad je n 0, R7i Rsobrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-Cć)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (d-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (CrC6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6jalkiikarbamoil ili okso;

Ris je H, (C,-C6)alkil, (C2-C5)alkenil, hidroksi(CrCć)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil. halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(C,-C6)alkil, (C,-Cc)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci -C6)alkoksi-CO-(C, - C6)alk il, (C, -C6)alkoksi-CO-(C i -C6)alkoksi(C i -Cć)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili karboksil;

R16 je H ili (C,-C6)alkil;

R7i Rg su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni;

m j e 0 do 2 i

nje 0 ili 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslov da kada X je O, m je 0, nje 0, R3, R4, R7, Rs, R15, i Ri6su vodonik, a jedan od R5ili Rć je vodonik, onda drugi R5ili R^nisu hidroksi(C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (d-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-, ili (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, za proizvodnju leka za tretiranje oboljenja ili stanja u kojima su alfa2 antagonisti indikovani kao efektivni.

U mogućoj podgrupi jedinjenja formule 1 Xje NR2.

U drugoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I m je 0, n je 0, R?je H, R3je H, hidroksi, (C|-C(-,)alkil, hidroksi(C|-C())alkil. (Ci-C(,)alkoksi(Ci-Cr,)alkil, (C3-C7)cikloalkil, halo(C,-Cr,)alkil, (Ci-Cf))alkil-CO-, (Cl-C,,)alkil-CO-0-(C1-C())a]kiL (Ci-C())alkoksi-CO- ili (Ci-C(,)alkoksi-CO-(Ci-C(,>ilkil. 1^ je M;hidroksi, (CrC(,)alkil ili hidroksi(C|-C())alkil, R5 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, ili (Ci-C6)alkil-CO-, Rćje H ili (C,-C6)alkil i R7 je H, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(CrC6)alkil.

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I R3je H ili (C]-C6)alkil i R4je hidroksi ili hidroksi(Ci-C(5)alkil.

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan šestočlan saturisan ugljovodoničan prsten.

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I R4i R<, zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni ili R6obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7.

A u još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I jedinjenje je la-etil-I, 2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-ol, (l<p->etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinohzin-l-il)-metanol, la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindo-lo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, l,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,l 3ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l ,2-c]fenantren, l,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13b,13cP-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren. ili 3,4,4aP,5,6,7,8,13,13bp,13ca-dekahidro-2H-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-l-on.

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I Xje CR2R2'-

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I X je S.

A u još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I X je O.

Kad je X O, jedna moguća podgrupa jedinjenja formule I uključuje R5i Rčkao što su definisani u opisu upotrebe jedinjenja formule I gore.

Još jedna moguća podgrupa jedinjenja formule I kad je X O je ona gde je R5H, hidroksi, (Cj-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(C,-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(C|-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C1-C6)alkoksi(Cl-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoih karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C7,)alkil, a R(, je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (C]-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil.

Jedno drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule IA:

gde

je X CR2R2\ O ili S;

su Z, Ri, R2, R2', R3-R10, R15 i Rie, rn i n kao što su definisani u zahtevu 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da

a) kad je X 0, m 0 i n 0, onda R3-R8nisu svi simultano vodonici; b) kad je X O, m 0, n 0, R3, R4, R7, Rs, R15, i Ri6vodonik, a jedan od R5ili R^je vodonik, onda drugi R5ili R<-, nisu hidroksi(Ci-Ce)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (CrC6)alkoksi-CO-, ili (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-Ce)alkil, c) jedinjenje nije 1,2,3,4,5,10b-heksahidro-10-tia-3a-aza-ciklopenta[a]fluoren; 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l 1 -tia-4a-aza-benzo[a]fluoren; l-( 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-etanon ili metil estar 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l 1 -tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-karboksilne kiseline;

na primer

gdejeXCR2R2'; ili

gde je X O; ili

gde je X S; ili

gde je R3hidroksi, (CrC6)alkil, hidroksi(C|-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (Cr C6)alkoksi-CO- ili (C1-C6)alkil-CO-0-(C|-C6)alki! i R, je H, (C,-C6)alkil ili hidroksi(Ci-Q,)alkil; ili

gde je R3hidroksi, hiclioksi(C1 -CG)alki 1 ili (Ci-Co)alkoksi(Ci-Co)alkil. a Ra je (Ci-C6)alkil; ili

gde R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, konđcnzovan šestočlan saturisan ugljovodoničan prsten; ili

gde je jedinjenje 1 a-metd-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l 1 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (la-meti 1-1,3,4,5,6,1 lb(3-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo [fl]fluoren-l-il)-metanol, (-)-(1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[c/] fluoren-l-il)-metanol, (+)-(1 a-metil-l ,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il)-metanol, la-izopropil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-ol, la-etil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1 -ol, (1 a-etil-1,3,4,5,6,11 bp-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo [a ]fluoren-1 -il)-metanol, 5,6,7,7aP,8,9,10,11,1 lap,l lba-dekahidro-12-oksa-6a-aza-indeno[l,2-a] fluoren, 1-metil-la,3,4,6,l lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo [a] fluoren, (1-hidroksimetil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[<a] fluoren-l-il]-metanol, 1-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren, (-)-l-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (+)-l-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren,

2,3,4,4aP,5,6,7,8,13b,13cP-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, 2,3,4,4aP,5,6,7,8,13ba,13cP-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, etil estar la- metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-karboksilne kiseline, l-etoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[ a]fluoren,(1 a-metil-1,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1 - il)-metanol, (-)-(1 a-metil-l ,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-il)-metanol, (+)-(l a-metil-1,3,4,5,6,11 ba-lieksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[fl] fluoren-1-il)-metanol, la-etil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren- 1-kar-boksilni metil estar, l-metoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[ a]fluoren,(-)-l-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-bcnzo[fl]fluoren, (+)-1 -metoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren, (la-etil-1,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-1-il)-metanol, 1 a-metil-l ,3,4.5,6,1 lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il metil estar sirćetne kiseline ili (la-metil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidioindeno[2,l-fl]kinolizin-l-il)-metanol.

Jedno izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule IB:

gde,

je X NR2;

R2je(C,-C6)alkil;

su Z, Ri, R3-R10, R15, Ri6, ni i n kao što su defmisani u zahtevu 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da

a) kad je m 0 ili Rimetoksi, a R4 je H ili etil, onda R3nije metoksi-CO; b) jcdinjcnje nije 13-mctil-l ,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren; 12-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 1 -etil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 2,3-dietil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol; 2-( 1-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-etanol; 11-metil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-6]indol; (1 l-metil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-/j]indol-l-il)-metanol; (1,11 -dieti 1-2,3,5,6,11,11b-heksahidro-lH-indolizino[8,7-6]indol-l-il)-metanol ili metil estar 3-(l-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-(3]kinolizin-l-il)-propionske kiseline; na primer

gde je R3hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, a R4 je H, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(C,-Cc)alkil; ili

gde je jedinjenje 1 a-etil-12-meti 1-1,2,3,4,6,7,12b(3-oktahidro-indolo[2,3-«]kinolizin-1-ol ili 1 a-etil-12-etil-l,2,3,4,6,7,12b[3-oktahidro-indolo[2,3-c/]kinolizin-1 -ol.

Jedno drugo izvođenje pronalaska obezbeduje nova jedinjenja formule IC:

gde

je XNR2;

R2jeH;

Z je -CHR8-(CH2)n- ili jednoguba veza;

nje 0;

Ri, R3, R6-R9, R15, Riei ni su kao što su definisani u zahtevu 1;

r je 1 do 3;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren; 5,7,7a,8,9,10,11,11 a, 1 lb, 12-dekahidro-6H-6a, 12-diaza-indeno[ 1,2-a]fluoren, 10-metil-5,7,7a,8,9,10,l 1,1 la,l lb,12-dekahidro-6H-6a,12-diaza-indeno[l,2-a]fluoren; 3-metoksi-5,7,7a,8,9,10,l 1,11 a, 1 lb,12-dekahidro-6H-6a,12-diaza-indeno[l,2-a]fluoren; metil estar 3-hidroksi-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-4-karboksilne kiseline; mctil-3-ctil-l,2,3a,4,6,7,12b,12c-oktahidro-3H,12H-indolo[2,3-^]ciklo-pent[fl]indolizm-2-karboksilat; metil-l,2,3a,4,6,7,12b,12c-oktahidro-3H,12H-indolo[2,3-g]ciklopent[a]indolizin-2-karboksiIat, 12c-etil-l,3a,4,6,7,12b,12c-oktahidro-ciklopent [l,2]indolizino[8,7-6]indol-3(2H)-on; ili 6-metil-5,7,7a,8,9,10,l l,Ua,l lb,12-dekahidro-6H-6a, 12-diaza-indeno[l,2-a]fluoren, na primer

gde jer 0 ili 1, aR3 je H, hidroksi, (CrC6)alkil ili hidroksi(CrC6)alkil; ili

gde je jedinjenje 2,3,4,4a(3,5,6,7,8,13,13bp,-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13c<p->ol, (-)-2,3,4,4aP;5,6,7,8,13,13bp,-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c|fenantren-13cp-ol, (+)-2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bprdekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c] fenantren-13cP-ol,(2,3,4,4ap,5,6,7.8,13,13bp,-dekahidro-l H-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fe-naiitrenil)-13cP-metanol, 5.().7,7a. 1 1,1 1 b, 12-dekahidro-6a, 12-diaza-indeno[ 1,2-c/]lluoren-1 1 a-ol, 3,4,4ap,5,6,7,8,13,13b(l 1 3ca-dckahiđro-2H-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fenantren-1 -on,

1,2,3,4,5,6,7,8,13,13b-dekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren, la,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,l3ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-l-il estar sirćetnc kiseline ili ip,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,13ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-l-il estar sirćetne kiseline.

Jedno izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule ID:

gde

jeXNR2;

R2jeH;

Zje-CH-(CH2)n-;

nje 0;

Ri, R3-R10R15, Ri6 i m su kao što su definisani u zahtevu 1;

tje 0 do 3;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije

1,2,3,4,4a,5,6,11,1 lb, 12,13,13a-dodekahidro-4b, 11 -diaza-indeno[2,1 - a] fenantren;

1,2,3,4,4a,5,6,11,11 b, 12-dekahidro-4b, 11 -diaza-indeno[2,1 -ajfenantren; 9-metoksi-l,2,3,4,4a,5,6,ll,llb,12-dekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l-a]fenantren ili metil estar 1-hidroksi-l,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb,l 2,13,13a-dođekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l-a]fenantren-2-karboksilne kiseline.

Jedno drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule IE:

gde,

je X NR2;

R2jeH;

su Z, Ri, R3-R10, R15, Ri6, i ni su kao što su definisani u zahtevu 1;

nje 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-lH-azepino[l\2':l,2]pirido[3,4-b]indol-2-etil-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-lH-azcpino[r,2':l,2]pirido[3,44o]indol-4-etil-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-2,3-dietil-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-Z?]indol; 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-lH-azepino[r,2':l,2Jpirido[3,4-b]indol-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-1 H-azepino[ 1 ',2': 1,2]pirido[3,4-b]indol-3-hidroksi-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-lH-azepino[r,2':l,2]pirido[3,4-b]indol-4-etil-4-hidroksi-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-1 H-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-6]indol-2-ilmetil estar sirćetne kiseline; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-1 H-azepino[ 1 ',2': 1,2] pirido[3,4-6]indol-2-[(fenilmetoksi)metil] ili 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino [1 ',2': 1,2]pirido[3,4-6]indol-4-etil-2-[(fenilmetoksi)metil]; na primer

gde je jedinjenje 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[r,2':l,2]pirido[3,4-t]indol.

Još jedno izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja koja su 2p-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 2a-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin, 1 a-etil-2a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin-l-ol, 1 a-lzopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-<r/]kinolizin-l-ol, (-)-1 a-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l -ol, (+)-1 a-izopropil-1.2,3.4.6,7,12,12bp-oktahidroinclolo[2.3-r/'Jkinolizin-l-ol, 1 (3-izopropil-l ,2,3,4,6,7,12,12b|i-oktahidro-indolo[2,3-c/]kiiiolizin. (1 a-izopropil -1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahiđro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (la-«-Propil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-metanol, 2-(la, 2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-butan-2-ol, 1 -

(1,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-«]kinolizin-2-il)-propan-l-ol, 2-(la 2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kmolizin-l-il)-propan-2-ol, 1-5-butil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, l-cikloheksil-l,2,3,4,6,7,12,12b<p->oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, 9-fluoro-l a-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (1 a-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (-)-(la-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-mctanol, (+)-(1 a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-metanol, (1 a-etil-l,4,6,7,12,12bP-heksahidroindolo[2,3-fl,]kinolizin-l-il)-metanol, 3P,4a-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin, (l,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (l,2a,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-metanol, (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-metanol, etil estar (1 -a etil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-1 -ilmetoksi)-sirćetne kiseline, l-(2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-etanon, l-(2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-o]kinolizin-2-il)-etanol, 2-(2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-ir;]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, 2-(3-etil-l,2a,3a,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (3-etil-2-metil-la,2,3,4,6,7,12,12bp -oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 3-etil-1,2-dimetil-la,2,3,4,6,7,12,12b<p->oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, l,2-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12b<p->oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-lp-ol, (l-etil-2-metil-ip,2p,3p,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-3-il)-metanol, metil estar 1-P-hidroksimetil-l-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-lf]kinolizin-6p-karboksilne kiseline.

Termini korišćeni ovde imaju sledeća značenja:

Termin "halo" ili "halogen", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na hlor, brom, lluor ili jod.

Termin "karboksil", kao što se ovde koristi, odnosi se na -COOH grupu.

Termin "okso", kao što se ovde koristi, odnosi se na =0 grupu.

Termin "(Ci-C(,)alkiP'; kao što se ovde koristi, sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na pravolinijski ili razgranat ugljenikov lanac koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Reprezentativni primeri (Cj-C6)alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil,n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, s-butil,/-butil, w-pentil, izopentil, neopentil, «-heksil i slične.

Termin "(C2-C6)alkenil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na pravolinijski ili razgranat lanac radikala koji ima 2 do 6 ugljenikovih atoma i sadrži jednu ili više dvogubih veza.

Termin "(CrC^cikloalkil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na saturisanu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 3 do 7 ugljenika. Reprezentativni primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slične.

Termin "(C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi, odnosi se na (C3-Cy)cikloalkil grupu, kao stoje ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-C6)alkil grupe, kao stoje ovde definisana.

Termin "aril", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu grupu koja sadrži 6 do 12 ugljenikovih atoma. Reprezentativni primeri arila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil i slične.

Termin "aril(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na aril grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Cfi)alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "ariloksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na aril grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko -O-grupe.

Termin "aril(Ci-C6)alkoksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na aril grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (C]-C6)alkoksi grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "ariloksi(Ci-C6)alkil, kao što se ovde koristi, odnosi se na ariloksi grupu, kao stoje ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-C^alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, kao što se ovde koristi, odnosi se na aril(Ci-Cfj)alkoksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (C]-Cr,)alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "hidroksi", kao šio sc ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na -OH grupu.

Termin "hidroksi(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na bar jednu hidroksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Cćjalkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri hidroksi(Ci-Ca)alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksipropil, 1-metil-1-hidroksietil, 1-metil-1-hidroksipropil i slične.

Termin "halo(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi, odnosi se na jedan ili više halogena, kao što su ovde defmisani, dodate na roditeljsku molekulsku grupu preko (CV Ce)alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri halo(Ci-Cć)alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-hloroetil, 3-bromopropil i slične.

Termin "amino", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na -NH2grupu.

Termin "amino(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi, odnosi se na amino grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-C6)alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri amino(Ci-C6)alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, aminometil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, 3-aminopropil, 2-aminopropil, 4-aminobutil, 1-metil-l-aminoetil i slične.

Termin "mono- ili di(Ci-C6)alkilamino", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na jednu ili dve (Ci-C6)alkil grupe, kao što su ovde definisane, dodate na roditeljsku molekulsku grupu preko amino grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri mono- ili di(Ci-C6)alkilamino uključuju, ali nisu ograničeni na metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino,N- eti\- N-metilamino i slične.

Termin "mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi, odnosi se na mono- ili di(Ci-C6)alkilamino grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-C6)alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri mono- ili di(Ci-Cr,)alkilaniino(Ci-C6)alkil uključuju, ali nisu ograničeni na,N, N-dimelilaminometil, jV,iV-dietilaminomelil,/V-metilaminoetil, iV-metilaminopropil,A/-elil-iV-metilaminometil i slične.

Termin "(Ci-C(,)alkoksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na (Ci-C7,)alkil, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko -O- grupe. Reprezentativni primeri (CpC^alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi, s-butoksi, ć-butoksi i slične.

Termin "(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se bar jednu (Ci-C())alkoksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (CpCGjalkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6jalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, 3,3-dimetoksipropil, 2,4-dimetoksibutil i slične.

Termin "hidroksi(Ci-C6)alkoksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na hidroksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Cćjalkoksi grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, kao što se ovde koristi, odnosi se na a hidroksi(Ci-C6)alkoksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Ce)alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "karbamoil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na a -CONH2grupu.

Termin "mono- ili di(Ci-C6)-alkilkarbamoil", kao što se ovde koristi, odnosi se na jednu ili dve (Ci-C6)alkil grupe, kao što su ovde definisane, dodate na roditeljsku molekulsku grupu preko -HNCO- ili -NCO- grupe. Reprezentativni primeri mono- ili di(Ci-C6)-alkilkarbamoil uključuju, ali nisu ograničeni na, iV-metilkarbamoil, 7V-etilkarbamoil,N-propilkarbamoil, Af/V-dimetilkarbamoil,/V,/V-dietilkarbamoil i slične.

O jedinjenjima formule I i 1A, IB, IC, ID i IE, kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i estrima, u daljem tekstu se govori kao 0 jedinjenjima iz pronalaska, ako nije naznačeno drukčije.

Pronalazak u svoj opseg uključuje sve moguće stereoizomere jedinjenja, uključujući geometrijske izomere, npr. Z iEizomere( cisitransizomere) i optičke izomere, npr. dijastereomere i enantiomere. Štaviše, pronalazak uključuje u svoj opseg i pojedinačne izomere i sve njihove smese, npr. Racemične smese. Pojedinačni izomeri mogu da se dobiju korišćenjem odgovarajućih izomerinih oblika početnog materijala ili se mogu razdvojiti posle dobijanja krajnjeg proizvoda u skladu sa konvencionalnim mctodima razdvajanja. Za razdvajanje optičkih izomera. npr. enanliomera iz njihove smese, mogu se koristiti konvencionalni rezoluciom metodi, npr. lrakciona kristalizacija.

Farmaceutski prihvatljive soli, npr. kisele adicione soli i sa organskim i sa neorganskim kiselinama su dobro poznate u oblasti farmaceutike. Neograničavajući primeri ovih soli uključuju hloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, formate, tartarate, maleate, citrate, benzoate, salicilate i askorbate. Farmaceutski prihvatljivi estri, kad je primenljivo, mogu sc dobijati poznatim mctodima koristeći farmaceutski prihvatljive kiseline koje su konvencionalne u oblasti farmaceutike i koje zadržavaju farmakološke osobine slobodne forme. Neograničavajući primeri ovih estara uključuju estre alifatičnih ili aromatičnih alkohola, npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, s-butil i ;-butil estri.

Jedinjenja iz pronalaska se mogu dobijati analogno ili u saglasnosti sa metodima poznatim u literaturi, pomoću pogodnih početnih materijala. Početni materijali formula II, III i IV su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti brojnim poznatim načinima sinteze poznatim u literaturi.

Na primer, korišćeni početni materijali su arilalkilamini formule (II)

gde je RI kao što je gore definisan i X je NH, O, CH2 ili S.

Kad je X 0, amini formule (TI) mogu se dobiti, na primer, u skladu sa postupkom opisanim u U.S. Patent Specification No. 4,710,504. Kad je X CH2, jedinjenja formule (II) se mogu dobiti kao što je opisano u ./.Med. Cliem.10 (1967) 856-859. Kad je X S, jedinjenja formule (II) se mogu dobiti dekarboksilacijom odgovarajućeg 3-(tianaften-3-il)-L-alanina.

Ostali korišćeni početni materijali su jedinjenja formule (III)

gde je R3kao što je definisan gore, a Ru je OF1 ili halogen.

Pored toga. korišćeni početni materijali su jedinjenja formule (IV)

gde su R3-R7i Z kao što su definisani gore, a Y je O ili NH. Jedinjenja formule (IV) mogu se dobiti u skladu sa metodima opisanim uTetrahedron33 (1977) 1803-1808. Analogno, odgovarajući kiseli hloridi se mogu koristiti umesto laktona (Y=0). Kad R3i R5formiraju prsten, jedinjenja formule (IV) se dobijaju parcijalnom redukcijom njihovih odgovarajućih anhidrida.

Uopšteno, jedinjenja formule (I), gde je X NH, O ili S, mogu se dobijati npr. analogno ili u skladu sa sledećom reakcionom šemom 1:

gde su R|, R3-R7i Z kao što su definisani gore.

Prema reakcionom putu iz šeme I, alkilacija amina (II) jedinjenjima formule (III) daje amide ('Vj koji se konvertuju u enamine (VI!) meko beta karbolina (V) Bischler-Napieralski-jc\muleakcijom. posle čega sledi formiranje D piviena dopuštajući jedinjenjima formule (VI) da reaguju sa 1,3-dihaloalkanima u baznim uslovima, kao što je opisano uGazz. Cliim. Iial.

1 1 ! (i9Si) 257-267. U poslednjem stupnju, jedinjenja formule (I) dobijaju se

1) oksidacijom enamina (VII) uz korišćenje kalij um jodida, jodida i vazduha ili 2) reakcijom enamina (VII) sa formaldehidom u prisustvu Hiinig-ove baze na 60°C. Drugi način za dobijanje jedinjenja formule (I), gde je X NRv2, O, CH2ili S, je dustrovan u šemi 2

gde je X NR2, O, CH2ili S, R1-R7i Z su kao što su definisani gore.

U šemi 2, arilalkilamini fonnule (II), gde je X NH, O, CH2, ili S, reaguju sa jedinjenjima formule (IV), ili odgovarajućim kiselim hloridima, da daju amide (VIII) kao što je opisano uTetrahedron33 (1977) 1803-1808. Bischler-Napieralski-jeva ciklizacija intennedijera (VIII) dovodi do enamina (IX) koji se konvertuju ujedinjenja fonnule (I).

Jedinjenja formule (I), gde je X NH, mogu se alkilovati alkilhalidima u prisustvu pogodne baze na sobnoj temperaturi{ Heterocycles27 (1988) 1179-1 190), u skladu sa sledećom šemom 3:

gde su R1-R7i Z kao što su definisani gore.

Još jedan metod za dobijanje jedinjenja fonnule (I) je ilustrovan u šemi 4:

gde je R2BOC, a Ri, R5i Rć su kao što su definisani gore.

U šemi 4, piridin se alkiluje triptofil bromidima (X) da da piridinijumove soli (XI), čija parcijalna redukcija daje jedinjenja formule (XII). Zaštita jedinjenja fonnule (XII) upotrebom di-/-butil dikarbonata u baznim uslovima daje jedinjenja formule (XIII). Polonovski-Potier-ova reakcija dobijenih intermedijera i njihova cik 1 izaćija pomoću MeOH/HCl daje jedinjenja formule (I).

Dalji postupak za dobijanje jedinjenja formule (I). gde je X 0, S ili NH, R| i R3-Rssu kao što su definisani gore. je prikazan sledećom šemom 5:

U šemi 5 oksidaciona ciklizacija derivata (XIV) merkuri acetatom po metodu opisanom uHeterocycles32 (1991) 489-497 daje enamin (XV). Ovaj intermedijer može da se oksiduje ili tretira formaldehidom kao u šemi 1 ili da se redukuje natrijum borohidridom da da jedinjenja formule (I).

Još jedan metod za dobijanje jedinjenja formule (I), gde R() i R7formiraju vezu, ilustrovan je šemom 6:

gde je X NH, a R3je niži alkil.

Primenjujući mcU)d opisan u .7. Org. Clicm.52 (i 9S7) 353-356, hetero-Dicls-Alder-ova reakcija 3,4-dihidro-P-karboIina (XVI) sa dien estrom (XVII), dobijenim Wittig-ovom reakcijom kao što je opisano uCan. J. Chem.65 (1987) 670-682, daje jedinjenja formule (XVIII), koja se zatim redukuju do alkohola formule (I).

Još jedan metod za dobijanje jedinjenja fonnule (I) ilustrovan je šemom 7.

gde su X, Ri, R3, R7i z kao što su definisani gore. R12može da bude H ili OCH3, a R13može da bude alkil ili aril grupa.

U šemi 7, jedinjenja formule (XIX), kad je R12H, dobijaju se kao što je opisano uJ. Chem. Soc., Chem. Comnuin.(1995) 2317-2318, a jedinjenja fonnule (XIX), kad je R)2OCH3, se dobijaju kao što je opisanou J. Chem. Soc. ( C)(1971) 736-743. Jedinjenja formule (XIX) reaguju sa Grignard-ovim reagensima da daju jedinjenja formule (I). Kad je Ri2u fonnuli (XIX) H, druga Rn grupa u formuli (I) je takođe H.

Nov metod za dobijanje određenih jedinjenja formule (I) je pokazan šemom 8.

gde su X, R], R3i z kao što su definisani gore. Ruje niža alkil grupa.

U šemi 8, tetrahidropiridin (XX), dobijen po metodu opisanom uJ. Chem. Soc. ( C)

(1971) 736-743, je deprotonisan jakom bazom da da anjon (XXI). Ovaj anjon se alkiluje, a potom ciklizuje kiselinom da da jedinjenja fonnule (XXII). Redukcija (XXII) pomoću LiAlH4zatim daje jedinjenja formule (I).

Rezolucija racemičnih jedinjenja formule (I) može da se izvede, na primer, konverzijom jedinjenja formule (I) u smesu soli njihovih dijastereoizomera reakcijom sa optički aktivnom kiselinom kao što je D-vinska kiselina, dibenzoil-D-vinska kiselina, itd. i razdvajanjem dijastereoizomera kristalizacijom.

Stručnjaku je očigledno da, u gornjim reakcijama, bilo koji početni materijal ili intermedijer može da se zaštiti, po potrebi, na način dobro poznat u oblasti hernije. Bilo koja zaštita funkcionalnosti se potom skida na uobičajen način.

Treba primetiti da su gore opisani putevi sinteze namenjeni da ilustruju dobijanje jedinjenja iz pronalaska i da dobijanje ni na koji način nije ograničeno na njih, tj. drugi metodi sinteze koji su u okviru opšteg znanja stručnjaka su takođe mogući.

Jedinjenja iz pronalaska se mogu konvertovati, po želji, u oblik njihove fannaceutski prihvatljive soli ili estra pomoću metoda dobro poznatih u struci.

Ovaj pronalazak će biti objašnjen sa više detalja sledećim primerima. Primeri su namenjeni samo u svrhu ilustrovanja i ne ograničavaju opseg pronalaska definisan u zahtevima.

PRIMER 1

l-propil-4,9-dihidro-3H-p-karbolin

8,00 g (50,0 mmol) triptamina je rastvoreno u 150 ml etil acetata i 4,80 ml (52,0 mmol) »-butirične kiseline je polako dodato. Posle stajanja 4 h na 0°C, reakciona smesa je profiltrirana da da 12,30 g (49,5 mmol) triptamin butirata, koji je istopljen. Istopljena supstanca je grejana na 200°C i držana 30 min na toj temperaturi. Voda koja se obrazovala je uklonjena Dean-Stark-ovim aparatom. Istopljena supstanca je posle hlađenja pomešana sa 120 ml toluena, dodato je 23,5 ml (257,7 mmol) sveže destilovanog fosfor oksihlonda i reakciona smesa je refluktovana 4 h. Rastvor je uparen na vakuumu i tamno ulje je pomešano sa 20% rastvorom sirćetne kiseline (3 x 50 ml). Čvrsta supstanca je odfiltrirana i vodeni rastvor je zaalkaljen 25%-nim amonijum ludroksidom uz hlađenje i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombmovane organske faze su osušene preko nalnjum sulfata, agens za sušenje je

odfiltriran i filtrat je uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 95:5).

NMR: 1,00 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 7,00-7,62 (m, 4H), 8,94 (brs, IH).

MS: 212 (28%), 211 (12%), 197 (25%), 184 (100%), 169 (13%).

PRIMER 2

l-izobutil-4,9-diliidro-3H-P-karboIin

Procedura iz primera 1 je ponovljena, osim što je korišćena izovalerijanska kiselina umesto «-butirične kiseline.

NMR: 0,98 (d, 6H), 2,16 (m, IH), 2,54 (d, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 7,00-7,62 (m, 4H), 8,60 (brs, IH).

MS: 226 (16%), 211 (18%), 184 (100%), 169 (13%).

PRIMER 3

l-butil-4,9-dihidro-3H-P-karbolin

Procedura iz primera 1 je ponovljena, osim što je korišćena//-valerijanska kiselina umesto/z-butirične kiseline.

NMR: 1,00 (t, 3H), 7,00-7,62 (m, 4H), 8,64 (br s, IH).

MS: 226 (18%), 211 (18%), 184 (100%), 169 (14%).

PRIMER 4

l-(2-metil-butil)-4,9-dihidro-3H-P-karbolin

Procedura iz primera 1 je ponovljena, osim što je korišćena 3-metil valerijanska kiselina umesto n-butirične kiseline

NMR: 0,84 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 7,05-7,60 (m, 4H), 12,2 (br s, IH).

MS: 240 (9%), 225 (10%), 211 (10%), 185 (13%), 184 (100%), 183 (14%), 155 (24%).

PRIMER 5

1 -eiklolicksiImctil-4,9-đihid ro-3H-P-kaiboIin

Procedura iz primera 1 je ponovljena, osim sto je korišćena cikloheksilsirćetna kiselina umesto//-butirične kiseline.

NMR: 1,0-1,9 (m, 1 IH), 2,56 (d, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 7,14-7,63 (m, 4H), 8,55 (brs, IH).

MS: 266 (8%), 185 (15%), 184(100%), 183 (12%), 155 (17%).

PRIMER 6

ip-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktaliidroindolo[2,3-fl]kinolizin

2,56 g (11,5 mmol) 4,9-dihidro-l-izobutil-3-/-/-pirido[3,4-6]indola (primer 2), 2 mlN-etildiizopropilamina i 1,35 ml (13,8 mmola) 1 -bromo-3-hloropropana je rastvoreno u 50 ml acetonitrila. Smesa je refluktovana u argonu 8 h. Posle uparavanja rastvarača, dodato je 20 ml metanola i 1,3 g (34,5 mmola) natrijum borohidrida. Reakciona smesa je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim je dodato 20 ml vode. Reakciona smesa je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfiltriran i filtrat je uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 95:5).

NMR: 1,02 (brs, 6H), 7,11 (t, IH), 7,18 (t, IH), 7,35 (d, IH), 7,48 (d, IH), 7,85 (brs, IH). MS: 267 (100%), 253 (20%), 197 (35%), 170 (30%), 169 (30%).

PRIMER 7

2-(la 23,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-ff]kinoIizin-l-il)-butan-2-ol

Rastvoru 190 mg (0,7 mmola) 1-(1, 2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-c/]kinolizin-1- il)-etanona{ Tetrahedron Lett.30 (1989) 719-722) u 5 ml dihlorometana na-60° C je dodato 0,1 1 ml (0,8 mmola) etilmagnezijum bromida (1,0M).Reakciona smesa je mešana 30 min na toj temperaturi i 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda (10 ml) i reakciona smesa je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfiltriran i filtrat je uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 95:5). NMR: 0,97 (t, 3H), 1,30 (s, 3H), 4,69 (br s, 1 H), 7,00-7,50 (m, 4H), 8,36 (br s, 1 H). MS: 297 (100%,), 281 (30%), 269 (35%), 225 (28%), 197 (45%), 170 (35%), 169 (34%).

PRI MIR 8

2- (la,2,3,4.6,7,12,12bp-()Utaliidroind()[o|2.3-^lkiii()li/.iii-l-il)-propnii-2-()l

Procedura iz primera 7 je ponovljena, osim što je korišeen metilmagnezijum bromid (u višku) umesto etilmagnezijum bromida.

NMR:1,37 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 4,73 (br s, IH), 7,00-7,50 (m, 4H), 8,18 (br s, IH).

MS: 283 (100%), 267 (42%), 225 (33%), 197 (60%), 170 (50%), 169 (50%).

PRIMER 9

la-izopropil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-«]kinolizin-l-ol(Jedinjenje A)

5,13 g (23,0 mmola) 4,9-dihidro-l-izobutil-3-//-pirido[3,4-/>]indola, 4 mlN-etildiizopropilamina i 2,7 ml (27,6 mmola) l-bromo-3-hloropropana je rastvoreno u 100 ml acetonitrila. Smesa je refluktovana u argonu 8 h. Taman rastvor je koncentrovan do ulja, koje je tretirano 20%>-nim natrijum hidroksidom. Posle 10 min mešanja, rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfdtriran i fdtrat je uparen da da odgovarajući enamin, koji je rastvoren u 100 ml acetonitrila. Dodato je 7,0 g (27,6 mmola) joda i 4,6 g (27,6 mmola) kalijum jodida. Reakciona smesa je mešana u mraku, na vazduhu 3 h. Posle uparavanja rastvarača, dodato je 50 ml metanola i, uz hlađenje, 2,6 g (69 mmola) natrijum borohidrida. Reakciona smesa je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim je dodato 20 ml vode. Reakciona smesa je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfdtriran i fdtrat je uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 95:5).

NMR:0,47 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 3,48 (br s, IH), 7,00-7,50 (m, 4H), 8,92 (br s, IH).

MS: 284 (14%), 239 (13%), 171 (100%), 170 (16%), 169 (33%).

PRIMER 10

la-etil-2a-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol(Jedinjenje B)

Procedura iz primera 9 je ponovljena, osim što je korišćen 4,9-dihidro-l-propil-3-H-pirido[3,4-b]indol umesto 4,9-dihidro-l -izobutil-3-H-pirido[3,4-b]indola i 1,3-dibromobutan umesto 1 -bromo-3-hloropropana.

NMR:0,69 (t, 3H), 1,00 (d, 3H), 3,20 (brs, IH), 7,00-7,60 (m, 4H), 9,04 (brs, IH).

MS: 284 (5%), 267 (15%,), 225 (100%), 210 (15%), 195 (15%), 182 (72%,), 171 (41%), 170 (22%), 169 (32%).

PRIMER 11

9-11(10 io-1 a-izopropil-1,2.3.4,6.7.1 2.1 2 li(3-oktah id tf)-in dolo[ 2.3«) ki n ol izin-1 -ol

Procedura iz primera 9 je ponovljena, osim što je korišćen 6-fluoro-l-izobutil-4,9-dihiđro-3//-pirido[3,4-6]indol (dobijen iz 5-fluorotriptamina kao što je opisano u primeru 2) umesto 4,9-dihidro-l-izobutil-3/-/-pirido[3,4-6]indola.

NMR: 0,45 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 3,32 (s, IH), 6,8-7,25 (m, 3H), 8,94 (brs, IH).

MS: 302 (26%), 203 (13%), 189 (100%), 161 (26%).

PRIMER 12

l-^-butil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-lf]kinoIizin-l-ol (smesa izomera)

(Jedinjenje C)

Procedura iz primera 9 je ponovljena, osim što je korišćen l-(2-metilbutil)-4,9-dihidro-3//-pirido[3,4-6]indol umesto 4,9-dihidro-l-izobutil-3//-pirido[3,4-6]indola.

NMR: 0,48 (d, 3H, glavni izomer), 0,69 (t, 3H, sporedni izomer), 0,82 (t, 3H, glavni izomer), 0,92 (d, 3H, sporedni izomer), 3,30 (s, IH), 7,0-7,5 (m, 4H), 8,88 (br s, IH, sporedni izomer), 8,93 (br s, IH, glavni izomer).

MS: 298 (23%), 172 (24%), 171 (100%), 170 (15%), 169 (23%), 143 (29%).

PREMER 13

1-cikloheksil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-ol

Procedura iz primera 9 je ponovljena, osim što je korišćen l-cikloheksilmetil-4,9-dihidro-3//-pirido[3,4-6]indol umesto 4,9-dihidro-l-izobutil-3//-pirido[3,4-6]indola.

NMR: 3,35 (br s, IH), 7,02-7,55 (m, 4H), 8,98 (br s, IH).

MS: 324 (21%), 172 (12%), 171 (100%), 170 (10%), 169 (15%), 143 (22%).

PRIMER 14

(la-izopropil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktaliidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanoI

Procedura iz primera 9 je ponovljena, osim što je, umesto oksidacije pomoću joda i kalijum jodida, dobijem' enamin tretiran 40 %-nim vodenim formaldehidom i reakciona smesa je zagrevana da refluktuje 3 h i uparen je rastvarao. Ostatak je razblažen etil acetatom i opran slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, agens za sušenje je od li I tri ran i filtrat je uparen da da naslovno jedinjenje. koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 98:2).

NMR: 0,58 (br s, 3H), 0,82 (d, 3H), 3,07 (br s, IH), 3,62 (d, IH), 4,13 (d, IH), 7,00-7,50 (m, 4H), 9,41 (brs, IH).

MS: 298 (100%), 297 (55%), 281 (60%), 170 (75%), 169 (52%).

PRIMER 15

(la-//-propil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktaliidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol

Procedura iz primera 14 je ponovljena, osim što je korišćen 4,9-dihidro-l-butil-3-//- pirido[3,4-£]indol umesto 4,9-dihidro-l -izobutil-3-//-pirido[3,4-£]indola.

NMR: 0,81 (t, 3H), 3,34 (br s, IH), 3,65 (d, IH), 3,82 (d, IH), 7,00-7,50 (m, 4H), 10,07 (br s,

IH).

MS: 298 (100%), 297 (65%), 281 (67%), 170 (75%), 169 (52%).

PRIMER 16

(1 a-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-fl]kinoIizin-l-il)-metanoI

Procedura iz primera 14 je ponovljena, osim što je korišćen l-etil-4,9-dihidro-3/7-pirido[3,4-£]indol umesto 4,9-dihidro-l-izobutil-377-pirido[3,4-6]indola.

NMR: 0,91 (s, 3H), 3,37 (br s, IH), 3,70 (d, IH), 3,76 (d, IH), 7,0-7,6 (m, 4H), 9,78 (br s,

IH).

MS: 270 (97%), 269 (100%), 253 (53%), 197 (48%), 170 (68%), 169 (62%).

PRIMER 17

(la-EtiI-l,4,6,7,12,12bP-heksahidroindoIo[2,3-rt|kinolizin-l-il)-metanoI

Smesa 0,34 g (2,0 mmola) 3,4-dihidro-P-karbolina i 0,39 g (2,5 mmola) etil 2-etilpenta-2,4-dienoata u 5 ml hlorobenzena je refluktovana 16 h. Rastvarao je uparen, a ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 99:1) da da estar kao intermedijer. Ovaj proizvod je redukovan na uobičajen način litijum aluminijum hidridom u suvom tetrahidrofuranu da da naslovno jedinjenje.

NMR: 0,82 (t, 3H), 3,69 (d, IH), 3,70 (brs. IH), 3,90 (d, IH), 5,42 (ddd, IH). 5,97 (ddd, IH), 7,0-7,5 (m, 4H), 10,02 (brs, IH).

MS: 282 (31%,), 171 (14%). 170 (100%,), 169 (52%).

PRIMER 18

2 P-metoks i-1,2,3,4,6,7,1 2,1 2l)a-oktalii(li()-iiidolo[2.3-«]kiiiolizin

i

2a-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indoIo[2,3-a]kinolizin(Jedinjenje D)

1,16 g (14,7 mmola) piridina i 3,0 g (13,4 mmola) triptofil bromida je rastvoreno u 15 ml suvog dietil etra. Reakciona smesa je zagrevana uz mešanje na 60°C do potpunog uparenja rastvarača. Smesa je zatim grejana na 100°C 2 h da da odgovarajuću so piridinijum bromida. Ovo je rastvoreno u 100 ml metanola i dodatoje 1,52 g (40,1 mmola) natrijum borohidrida u porcijama, uz hlađenje. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, posle čega je dodato 20 ml vode. Reakciona smesa je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfdtriran 1 fdtrat je uparen. Ostatak je rastvoren u 100 ml suvog dihlorometana i dodatoje 2,91 g (13,3 mmola) di-^-butil dikarbonata i 0,149 g (1,2 mmola) 4-(dimetilamino)piridina. Reakciona smesa je mešana 2 h na sobnoj temperaturi u argonu. Rastvarač je uparen i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 98:2). Dobijeno viskozno ulje je rastvoreno u 40 ml dihlorometana i dodatoje 2,54 g (13,3 mmola)/»CPBA. Rastvor je mešan 2 h na 0°C, posle čega je rastvarač uparen, a sirov proizvod prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 98:2) da da Boe AVoksid.

Promešanom rastvoru 0,59 g (1,7 mmola) Boe AVoksid u 15 ml dihlorometana na 0°C polako je dodavano 3,0 ml trifluorosirćetnog anhidrida. Hladno kupatilo je sklonjeno i mešanje je nastavljeno 2 h na s. t., posle čega je rastvarač uparen. Dodat je metanol saturisan gasovitim hlorovodonikom (20 ml) i smesa je refluktovana 2 h. Zaalkaljivanje i prečišćavanje hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 98:2) je dalo dva etra.

2p-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-«]kinolizin:

NMR: 1,54 (ddd, IH), 3,24 (dd, IH), 3,38 (dddd, IH), 3,43 (s, 3H), 7,00-7,50 (m, 4H), 7,77 (br s, IH).

MS: 256 (100%), 255 (86%), 255 (59%), 197 (35%), 169 (30%).

2a-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin:

NMR: 3,41 (s, 3H), 3,67 (brs, IH), 3,68 (br d, IH), 7,00-7,50 (m, 4H), 7,72 (brs, IH).

MS: 256 (100%,), 255 (75%), 255 (70%,), 223 (45%), 197 (40%), 170 (45%,), 169 (65%).

PRIMER 19

l-( 1,2a,3,4,6,7,l 2,12ba-oktuhiđi'«iiul(do[2,3-«]kiiioliziii-2-il)-propaii-l-ol

Rastvoru 0,086 g (0,3 mmola) 1,2,3,4,6,7,12,1 2b-oktaludro-mdolo[2, j- a jkmolizin-2-karbalđehida(./ Chem. Soc. Chem. Commun.22 (1995) 2317-2318) u 2 ml dihlorometana na -60°C je dodato 0,22 ml (1,7 mmola) IM etilmagnezijum bromida. Reakciona smesa je mešana 4 h u argonu. Podešavanje vodenim natrijum hidroksidom, praćeno ekstrakcijom dihlorometanom i prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/ metanol, 98:2) dalo je naslovno jedinjenje.

NMR: 1,02 (t, 3H), 1,93 (br d, IH), 2,30 (br d, III), 6,80-7,40 (m, 4H).

MS: 284 (95%), 283 (100%), 225 (80%), 169 (36%).

PRIMER 20

(l,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-oI

Rastvoru 88 mg (0,31 mmola) metil estra 1,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]-kinolizin-2-karboksilne kiseline u 3 ml suvog tetrahidrofurana dodat je kap po kap 1 ml (3,0 mmola) rastvora metilmagnezijum hlorida (3 M u tetrahidrofuranu). Dobijeni rastvor je zatim refluktovan 90 min. Smesa je zatim obrađena kao u primera 7 da da sirov alkohol, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 95:5) da da naslovno jedinjenje.

NMR: 1,20 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 3,28 (br d, IH), 7,0-7,5 (m, 4H).

MS: 284 (86%), 283 (65%), 225 (100%).

PRIMER 21

(l,2a,3,4,6,7,l 2,12bp-oktaliidroinclolo[2,3-rt]kinolizin-2-il)-propan-2-oI

Kao u primeru 20, 64 mg (0,23 mmola) metil estra 1,2a,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-<3]-kinolizin-2-karboksilne kiseline u 3 ml suvog tetrahidrofurana i 0,7 ml (2,1 mmol) rastvora metilmagnezijum hlorida (3 M u tetrahidrofuranu) je refluktovano 90 min. Obrada kao gore je, posle hromatografije na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 90:10), dala naslovno jedinjenje.

NMR: 1,17 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 4,57 (brs, IH), 7,0-7,5 (m, 4H), 8,65 (brs, IH).

MS: 284 (58%,), 283 (53%), 225 (100%,).

PRIMER 22

(2a-el i 1-1,2,3,4.6,7,1 2,1 2ba-oklaliidroiiul()l()[2,3-«|kin()liziii-2-il)-nietanol

Promešanom rastvoru 0,36 g (3,6 mmola) diizopropilamina u 4 ml suvog tetrahidrofurana na -50°C je dodato 2,0 ml (3,6 mmola) n-butillitijuma (1,8 M u heksanima). Smesa je ostavljena da se ugreje do -30°C (15 min), posle čega je ohlađena do -70°C. Na ovoj temperaturi, dodatoje 0,64 g (3,6 mmola) heksametilfosforamida. Mešanje je nastavljeno još 30 min na ovoj temperaturi, posle čega je dodato 0,42 g (1,48 mmola) metil l-[2-(3-indolil)etil]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-karboksilata u 7 ml tetrahidrofurana. Posle 20 minuta mešanja na -70°C, smesa je ostavljena da se ugreje do -40°C (15 min). Na ovoj temperaturi, 0,3 g (3,6 mmola) etil jodida je dodato i mešanje je nastavljeno još 1 h. Hladno kupatilo je zatim sklonjeno i, posle dodatnih 15 minuta, smesa je ugašena 5%-nim amonijakom. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (3 x 20 ml) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom. Sušenje preko natrijum sulfata, fdtracija i uparavanje rastvarača su dali sirov enamin, koji je rastvoren u 50 ml metanola, zasićenog hlorovođonikom i rezultujući rastvor je mešan 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, a ostatak tretiran vodenim natrijum hidrokarbonatom. Posle normalnih ekstrakcionih procedura (dihlorometan), rastvarač je uparen da da sirov produkt, koji je podvrgnut liromatografiji na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 98:2) dao intermedijemi estar, metil estar 2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-karboksilne kiseline. Ovo jedinjenje je zatim tretirano litijum aluminijum hidridom u suvom tetrahidrofuranu na uobičajen način da da, posle hromatografijc na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 95:5), naslovni alkohol.

NMR: 0,90 (t, 3H), 3,29 (d, IH), 3,43 (d, IH), 3,52 (br d, IH), 7,0-7,5 (m, 4H).

MS: 284 (100%), 283 (98%), 253 (33%), 197 (37%), 170 (33%), 169 (40%), 156 (34%).

PRIMER 23

(2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-rt]kinolizin-2-il)-metanol

Rastvor 51 mg (0,16 mmola) intermedijernog estra, dobijenog u primera 22 (metil estar 2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-karboksilne kiseline), u 4 ml trifluorosirćetne kiseline je relluktovan u argonu 16 h. Kiselina je uparena, a ostatak tretiran vodenim natrijum hidrokarbonatom. Posle normalnih ekstrakcionih procedura (dihlorometan), dobijena je sirova smesa (20:80) dva dijastereomera, metil estra 2a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-ć/]kinolizin-2-karboksilne kiseline i metil estra 2a-ctil -1,2,3,4,6,7,12,12bf3-oktahidroindolo[2.3-c/]kinolizin-2-karboksilne kiseline. Ovaj drugi izomer jc odvojen hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 99:1). a zatim je redukovan na uobičajen način litijum aluminijum hidridom u suvom tetrahidrofuranu. Prečišćavanje kao gore je zatim dalo naslovni alkohol.

NMR: 0,87 (t, 3H), 3,51 (d, IH), 3,78 fd, IH), 7,0-7,5 (m, 4H).

MS: 284 (95%), 283 (100%), 253 (30%), 197 (30%), 170 (17%), 169 (23%), 156 (19%).

PRIMER 24

1- (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-«]kinolizin-2-il)-etanon i 2- (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindoIo [2,3-«] kino!izin-2-il)-propan-2-ol

Kao u primeru 20, 230 mg (0,74 mmol) intermedijernog estra, dobijenog u primeru 22 (metil estar 2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-karboksilne kiseline), u suvom tetrahidrofuranu (9 ml) i 3,7 ml (11,1 mmol) metilmagnezijum hlorida (3M u tetrahidrofuranu) je refluktovano preko noći. Uobičajena obrada je dala, posle hromatografije na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 98:2 - 95:5), smesu 5:1 dva jedinjenja.

1- (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-<7]kinolizin-2-il)-etanone: NMR: 0,82 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,44 (br d, IH), 7,05-7,50 (m, 4H), 8,05 (br s, IH).

MS: 296 (83%), 295 (62%), 253 (100%), 184 (95%).

2- (2a-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-<3]kinolizin-2-il)-propan-2-ol:

NMR: 1,05 (t, 3H), 1,24 (s, 6H), 3,42 (br d, IH), 7,05-7,50 (m, 4H), 7,88 (brs, IH).

MS: 312 (48%), 311 (37%), 253 (100%).

PRIMER 25

l-(2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-rt]kinolizin-2-il)-etanol

Keton dobijen u gornjoj rekaciji je redukovan natrijum borohidridom u metanolu na uobičajen način da bi se dobio naslovni alkohol kao nerazdvojiva smesa dijastereomera. NMR: 0,95 (t, 3H, sporedan), 1,18 (t, 3H, glavni), 3,61 (q, IH, sporedan), 3,67 (q, IH, glavni).

MS: 298 (100%), 297 (64%), 253 (87%).

PRIMER 26

2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-l H-azepino| 1 ',2': 1,2]pirido|3,4-Ajindole (Jedinjenje E)

Rastvoru 0,20 g (1,2 mmola) triptamina u 5,0 ml ksilena je dodato 0,14 g (1,2 mmol) K-kaprolaklama. Smesa je relluktovana 7 h. Posle uparavanja rastvarača, ostatak je rastvoren u 5,0 ml loluena, dodatoje 0,65 ml sveže destilovanog fosfor oksihlorida i reakciona smesa je relluktovana 9 h. Rastvor je uparen u vakuumu, a ostatak je mešan sa 20%-nim rastvorom sirćetne kiseline (3 x 10 ml). Čvrst ostatak je odfiltriran, a vodeni rastvor je zaalkaljen (pH 11) 25%-nim amonijum hidroksidom uz hlađenje i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovanim organskim slojevima dodato je 6,0 ml 4 M natrijum hidroksida i ova smesa je refluktovana 1 h. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfiltriran, a filtrat je koncentrovan da da ulje, koje je rastvoreno u 30 ml mctanola. Hladnom rastvoru je dodato 0,2 g (5,6 mmol) natrijum borohidrida. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Voda je polako dodavana i reakciona smesa je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfiltriran, a rastvarač uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 95:5).

NMR: 4,03 (br d, IH), 7,11-7,46 (m, 4H), 8,05 (br s, IH).

MS: 240 (52%), 239 (100%), 198 (10%), 170 (24%).

PRIMER 27

la-etil-12-metiI-l,2,3,4,6,7,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol

Rastvoru 0,05 g (0,1 mmol) la-etil-ip-hidroksi-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo [2,3-rt]kinolizina i 0,05 g (0,9 mmola) KOH u 1,0 ml acetona je dodato 0,02 ml (0,3 mmola) jodometana. Reakciona smesa je mešana na s. t. 1 h. Voda je polako dodavana i reakciona smesa je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfiltriran, a filtrat je uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 95:5).

NMR: 0,71 (t, 3H), 1,01 (m, 2H), 3,59 (brs, IH), 3,72 (s, 3H), 7,00-7,50 (m, 4H).

MS: 284 (21%), 283 (100%), 185 (60%), 170 (10%).

PRIMER 28

la-etil-12-etiI-l,2,3,4,6,7,12bP-oktahidro-indolo[2,3-«lkinolizin-l-ol

Procedura iz primera 27 je ponovljena, osim što je umesto jodoetana korišćen jodometan.

NMR: 0,71 (t, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 3,60 (s, IH), 4,20 (m, IH), 4,64 (m, IH), 7,00-7,50 (m, 4H).

MS: 298 (29%,), 297 (19%,), 199 (100%,), 171 (33%).

PRIMER 29

la-metil-l,3,4,5,6,llb-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol

Rastvoru 0,48 g (3,0 mmola) 2-(3-benzo[b]furanil)etilamina u 5,0 ml ksilena je dodato 0,34 g (3,0 mmola) a-metil-8-valerolaktona. Smesa je refluktovana 7,5 h. Posle uparavanja rastvarača, ostatak je rastvoren u 6,0 ml toluena, dodatoje 0,72 ml sveže destilovanog fosfor oksihlorida i reakciona smesa je refluktovana 11 h. Rastvor je uparen u vakuumu i dobijeno ulje je pomešano sa 20%-nim rastvorom sirćetne kiseline (3 x 20 ml). Čvrsta supstanca je odfiltrirana, a vodeni rastvor je zaalkaljen (pH 11) 25%-nim amonijum hidroksidom uz hlađenje i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovanim organskim fazama je dodato 12,5 ml 4 M-nog natrijum hidroksida i ova smesa je refluktovana 1 h. Organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfdtriran, a fdtrat je koncentrovan da da odgovarajući enamin, koji se oksidovan kao što je opisano u primeru 9.

NMR: 1,18 (s, 3H), 3,25 (br d, IH), 7,10-7,50 (m, 4H).

MS: 257 (25%), 242 (10%), 172 (100%).

PRIMER 30

(la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol

Procedura iz primera 29 je ponovljena, osim što je nagrađenom enaminu polako dodat 40 %-ni vodeni formaldehid. Reakciona smesa je refluktovana 3,5 h i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen etil acetatom i opran slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfiltriran i filtrat je uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, (dihlorometan/metanol, 98:2).

NMR: 0,89 (s, 3H), 3,40 (br s, IH), 3,62 (d, IH), 4,29 (d, IH), 7,10-7,50 (m, 4H).

MS: 271 (69%), 270 (100%), 198 (45%), 171 (52%), 170 (60%).

PRIMER 31

1 a-izopropil-1,3,4,5,6,11 b-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol

Procedura iz primera 9 je ponovljena, osim što je umesto triptamina korišćen 2-(3-benzo[b] fuianil)etilamin.

NMR: 1,00 (m, 6H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), .MS: 2S5 (23%), 242 (10%), 1 9S (10%), 1 S6 (23%,), 172 (100%).

PRIMER 32

1 a-et i I-1,3,4,5,6,11 bP-lieksaliiclro-21 1-11 -oksa-4a-aza-benzo[</]fliioren-l-ol

Procedura iz primera 29 je ponovljena, osim što je a-etil-8-valerolakton korišćen umesto a-metil-5-valerolaktona.

NMR: 0,73 (t, 3H), 3,22 (br s, IH), 7,00-7,30 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H).

MS: 271 (15%), 186 (18%), 173 (11%), 172 (100%), 170 (28%).

PRIMER 33

(1 a-etil-l,3,4,5,6,llbP-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[fl]lfuoren-l-il)-metanol

Procedura iz primera 30 je ponovljena, osim što je ct-etil-8-valerolakton korišćen umesto a-metil-5-valerolaktona.

NMR: 0,62 (t, 3H), 3,48 (br s, IH), 3,52 (d, IH), 4,06 (d, IH), 7,00-7,30 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H).

MS: 285 (56%), 284 (100%), 268 (19%), 198 (36%), 172 (20%), 171 (44%), 170 (54%).

PRIMER 34

5,6,7,7a,ll,Hb,12-dekahidro-6a,12-diaza-indeno[l,2-lf]fluoren-lla-oI

Procedura iz primera 29 je ponovljena, osim što su umesto 2-(3-benzo[6] furaniljetilamin i a-metil-8-valerolakton, korišćeni triptamin i heksahidroizobenzofuran-l-on. NMR: 4,45 (br d, IH), 7,00-7,60 (m, 411), 9,11 (br s, IH).

MS: 296 (8%), 143 (100%), 130 (81%).

PRIMER 35

l,2,3,4,4a,5,6,7,8,13-dekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantien

Rastvoru 0,356 g (1,26 mmola) A/-[2-(3-indolil)etil)]dekahidroizo-kinolina u 20 ml etanola je dodat rastvor 1,6 g merkuri acetata i 1,88 g dihidrata dinatrijumove soli etilendiamintetra-sirćetne kiseline u 40 ml vode i rezultujuća smesa je refluktovana 3 h. Ohlađena smesa je zaalkaljena razblaženim amonijumhidroksidom (pH 11), a zatim ekstrahovana dihlorometanom (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je uparen da da sirov enamin (smesa regioizomera), koji je direktno korišćen u sledećem stupnju (videti primer 36). Čist enamin bi mogao da se dobije hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol/ trietilamin, 98:1:1).

PRIMER 36

2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cP-ol

(Jedinjenje F)

Kao u primeru 9, 0,42 g (1,51 mmol) sirovog enamina iz primera 35 je tretirano pomoću 0,21 g kalij um jodida i 0,32 g joda u 30 ml acetonitrila. Posle redukcije pomoću 0,29 g natrijum borohidrida u 30 ml metanola, sirov produkt je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, dihlorometan/metanol, 99:1) da bi se dobio čist alkohol.

NMR: 3,18 (br s, IH), 7,0-7,55 (m, 4H), 9,18 (br s, IH).

MS: 296 (25%), 295 (10%), 185 (15%), 171 (100%).

PRIMER 37

(2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13bP-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantrenil)-13cP-

metanol

Rastvor 150 mg (1,51 mmol) gornjeg čistog enamina (iz primera 35), 2 ml 36%-nog vodenog formaldehida i 0,2 ml/V-etildiizopropilamina u 10 ml acetonitrila je refluktovan 3 h. Posle obrade, sirov produkt je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 98:2) da bi se dobio čist alkohol.

NMR: 3,29 (brs, IH), 3,98 (d, IH), 4,17 (d, IH), 7,0-7,5 (m, 4H), 10,05 (brs, IH).

MS: 310 (88%), 309 (100%), 293 (34%), 197 (67%), 184 (35%), 170 (90%), 169 (77%).

PRIMER 38

3p,4a-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-o]kinolizin

Rastvoru 0,422 g (1,65 mmola) /<V->[2'-(3'-indolil)etil)]-2,3-dimetilpiperidina u 25 ml etanola je dodato 2,1 g merkuri acetata i 2,46 g dihidrata dinatrijumove soli etilendiamintetra-sirćetne kiseline u 50 ml vode i rezultujuća smesa je refluktovana 3 h. Ohlađena smesa je zaalkaljena razblaženim amonijumhidroksidom, a zatim ekstrahovana dihlorometanom. Sušenje preko natrijum sulfata, liltracija i uparavanje rastvarača su dali sirov enamin, koji je rastvoren u 30 ml metanola i ohlađen u ledenom kupatilu. Dodato je nekoliko kapi sirćetne kiseline, a zatim 0,322 g natrijum borohidrida u porcijama. Posle mešanja 1,5 h. smesa je obrađena na uobičajen način da bi se dobio sirov produkt, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol (98.5:1,5).

NMR: 0.S9 (d. 3H), 0.96 (d. 31-1). 3,76 (br d. IH), 7,0-7,5 (ni, 4H), 7.71 (br s, I H).

MS: 254 (95%), 253 (100%), 239 (30%), 170 (31%), 169 (36%).

PRIMER 39

Etil estar (let cdl-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinoIizin-l-ilmetoksi)-sirćet-ne kiselina

Rastvoru 0,02 g (0,07 mmola) (ip-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-rt]kinolizin-l-il)-metanola( Gazz. Chim. Ital.111 (1981) 257-267) u V,V-dimetilformamid-toluenu (1 ml, 1:1) je dodato 6,8 mg (0,28 mmola) natrijum hidrida, koji je prethodno opran heptanom. Reakciona smesa je mešana na s. t. 1 h, a zatim je kap po kap dodavan etil bromoacetat (0,009 ml, 0,084 mmola) u toluenu (1 ml). Mešanje je nastavljeno još 3 h na s. t. Voda je polako dodata i reakciona smesa je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfdtriran i fdtrat je uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/ metanol, 5:5).

NMR: 0,61 (t, 3H), 1,28 (t,3H), 3,49 (s, IH), 4,25 (d, IH), 4,30 (q, 2H), 4,55 (d, IH), 6,93 (t, IH), 7,03 (t, IH), 7,35 (d, IH), 7,38 (d, IH), 10,64(s, IH).

MS: 370 (40%), 369 (30%), 283 (12%), 267 (100%), 197 (12%), 170 (12%), 169 (16%)

PRIMER 40

5,6,7,7aP,8,9,10,ll,llaP,llba-dekahidro-12-oksa-6a-aza-indeno[l,2-a]fluorene

Rastvoru 0,70 g (0,43 mmola) 2-(3-benzo[Z>]furanil)etilamina u 30 ml hlorobenzena je dodato 0,13 g (0,87 mmola)cis-\ ,2-cikloheksandikarboksilnoganhidrida. Smesa je zračena u mikrotalasnoj rerni (1000 W, T=130°C) 30 min. Hlorobenzen je zamenjen etanolom (5 ml) i dodato je 82,7 mg (2,18 mmola) natrijum borohidrida. Smesa je mešana na s. t. 18 h, posle čega je dodata i produkt je izolovan na uobičajen način. Trifluorosirćetna kiselina (0,12 ml, 1,53 mmola) u dihlorometanu (10 ml) je dodato i reakciona smesa je mešana 2 h na s. t. Obrada bazom (4 M natrijum hidroksid) je dala amidni intermedijer, koji je rastvoren u dietil etru (15 ml), dodatoje 0,1 g (2,63 mmola) litijum aluminijum hidrida i reakciona smesa je refluktovana 1,5 h. Voda je polako dodata uz hlađenje. Posle normalnih ekstrakcionih procedura, sirov produkt je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 90:10).

NMR: 1,77 (m, 2H), 2.07 (m, IH), 2,29 (m, IH), 2.48 (m. IH). 3,04 (m. IH), 3,20 (m, IH). 4,13 (s, IH), 7,18-7,50 (m,4H).

MS: 267 (46%,)-266 (100%,), 185 (52%,), 170 (12%).

PRIMER 41

1- metil-la,3,4,6,llbri-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[lf]fluoren (Jedinjenje G)

Procedura iz primera 26 je ponovljena, osim što su korišćeni cc-metil-8-valerolakton i 2- (3-benzo[b]furanil)etilamin umesto s-kaprolaktama i triptamina, respeklivno.

NMR: 0,88 (d, 3H), 3,34 (br s, 1H), 7,19-7,43 (m, 4H).

MS: 241 (40%), 240 (50%), 226 (100%), 198 (10%), 170 (68%), 170 (24%).

PRIMER 42

(l-hidroksimetil-l,3,4,5,6,llb-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[fllfluoren-l-il]-metanol

Procedura iz primera 41 je ponovljena, osim što je korišćen 8-valerolakton umesto a-metil-8-valerolaktona, i dobijeni enamin je tretiran formaldehidom kao u primeru 14.

NMR: 3,30 (d, IH), 3,76 (d, IH), 3,79 (d, IH), 3,82 (s, IH), 4,31 (d, IH), 7,18-7,50 (m, 4H). MS: 287 (56%), 286 (60%), 270 (40%), 256 (100%), 198 (34%), 172 (26%), 170 (54%).

PRIMER 43

1-metoksimetil-l a-metil-l,3,4,5,6, llbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo [a] fluoren

Rastvor 173,1 mg (0,64 mmola) alkohola opisanog u primeru 30 u 5 ml tetrahidrofurana je dodat na 153,0 mg (6,38 mmola) natrijum hidrida, prethodno opranog heptanom. Reakciona smesa je mešana na 35°C 1 h, a zatim je kap po kap dodat rastvor 0,04 ml (0,64 mmola) jodometana u tetrahidrofuranu (5 ml). Mešanje je nastavljeno još Ih. Voda je polako dodata i reakciona smesa je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, agens za sušenje je odfdtriran i fdtrat je uparen da da naslovno jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel, dihlorometan/metanol, 90:10).

NMR: 0,74 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,36 (d, IH), 3,89 (d, IH), 7,20-7,52 (m, 4H).

MS: 285 (80%), 284 (100%), 270 (20%), 254 (98%,), 198 (35%), 171 (82%), 170 (70%).

PRIMER 44

2,3,4,4aP,5,6,7,8,13bP,13cP-dekaliidro-l II-13-oksa-6a-aza-indeno(l,2-c|feiiantien i 2,3.4,4ap,5,6,7,8,13ba.l 3cP-dckaliidro-l H-13-oksa-6a-aza-indcno[l ,2-c]fenantren

Procedura iz primera 41 je ponovljena, osim što je korišćen c/.v-oktaliidro-izohromen-1-on umesto a-metil-5-valerolaklona. Dva izomera su razdvojena hromatografijom na koloni (silika gel, etil acetat/heptan, 70:30).

23,4,4ap,5,6,7,8,13bp,13cP-dekahidro-IH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren:

NMR: 3,28 (s, IH), 7,17-7,53 (m, 4H).

MS: 281 (40%), 280 (100%), 238 (15%), 198 (12%), 170 (24%).

2,3,4,4ap,5,6,7,8,13ba, 13cP-dekahidro-1H-13-oksa-6a-aza-indeno[ 1,2-c]fenantren:

NMR: 2,75 (d, IH), 7,15-7,43 (m, 4H).

MS: 281 (38%), 280 (100%), 198 (16%), 170 (30%).

PRIMER 45

Etil estar la- metil-1,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren -1-karboksilne kiseline

Smesi 0,375 g (2,33 mmola) 2-(3-benzo[b]furanil)etilamina i trietilamina (0,97 ml, 7,0 mmola) u dihlorometanu (3 ml) je dodato 0,56 g (2,33 mmola) 5-hloro-2-etoksikarbonil-2-metilvaleroil hlorida (dobijenog prema postupku opisanom za odgovarajući 2-etil derivat uJ. Org. Chem.45 (1980) 32-34) u dihlorometanu (4 ml). Posle mešanja na s. t. 45 min, voda je dodata i smesa je ekstrahovana dihlorometanom. Sušenje preko natrijum sulfata, fdtracija agensa za sušenje i uparavanje rastvarača su dali sirov amid, koji je prečišćen hromatografijom na koloni( etil acetat/heptan, 1:1). Sirov amid (0,3 g, 0,82 mmola) je rastvoren u toluenu (3 ml) i dodatoje 0,38 ml (4,1 mmol) fosfor oksihlorida. Smesa je refluktovana 2 h, a zatim uparena do suvog. Ostatak je rastvoren u metanolu (3 ml) i dodato je 57 mg (1,5 mmola) natrijum borohidrida u porcijama. Posle mešanja na s. t. 1 h, dodata je voda i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Sušenje preko natrijum sulfata, praćeno filtracijom i uparavanjem. je dalo sirov estar koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, etil acetat/heptan. 1:1).

NMR: 0,65 (t, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,30 (br s, 111), 7,16-7,50 (m, 4H).

MS: 313 (70%), 312 (100%), 284 (22%), 240 (32%), 198 (80%), 171 (35%), 170 (95%).

PRIMER 46

1-etoksi metil-1 a-metil-l ,3,4,5.6,11 bp-lieksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[trlfluoreiie

Procedura iz primera 43 je ponovljena, osim što je korišćen jodoetan umesto jodometana.

NMR: 0,74 (s, 3H), 1,17 (t, 31-1), 3,37 (s, IH), 3,38 (d, IH), 3,54 (q, 2H), 3,96 (d, IH), 7,10-7,60 (m, 4H).

MS: 299 (70%), 298 (92%), 270 (40%), 254 (100%), 198 (34%), 171 (86%), 170 (72%).

PRIMER 47

(1 oc-metil-l, 3,4,5,6,11 ba-heksah id ro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[fl]fluoren-l-il)-metanol

Suspenziji 0,31 g (8,23 mmola) litijum aluminijum hidrida u suvom tetrahidrofuranu (10 ml) je dodato 0,86 g (2,74 mmola) estra, opisanog u primeru 45, u suvom tetrahidrofuranu (10 ml). Reakciona smesa je refluktovana 1 h. Voda je polako dodata i reakciona smesa je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, profdtrirane i fdtrat je uparen da da željeni produkt, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, etil acetat/heptan, 50:50).

NMR: 1,30 (s, 3H), 2,98 (br s, IH), 3,21 (d, IH), 3,69 (d, IH), 4,33 (s, IH), 7,15-7,55 (m, 4H).

MS: 271 (52%), 270 (100%), 198 (34%), 172 (20%), 171 (44%), 170 (66%).

PRIMER 48

(1 a-metil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindeno[2,l-a]kinolizin-l-il)-metanol

Procedure iz primera 45 i 47 su ponovljene, osim što je korišćen 2-(3H-inden-l-il)-etilamin umesto 2-(3-benzo[b]furanil)etilamina.

NMR: 0,82 (s, 3H), 3,07 (br s, IH), 3,23 (d, IH), 3,39 (d, IH), 3,52 (d, IH), 3,70 (d, IH), 7,05-7,35 (m, 4H).

MS: 269 (43%), 268 (100%), 252 (29%), 196 (36%), 168 (40%).

PRIMER 49

la- ctil-l,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluorene-l-karboksilni metil estar

Procedura iz primera 45 je ponovljena, osim što je korišćen 5-hloro-2-etoksikarbonil-2-etilvaleroil hlorid umesto 5-hloro-2-etoksikarbonil-2-metilvaleroil hlorida.

NMR: 0 .90 (t, 3H), 6,90-7,58 (m, 4H).

MS: 327 (72%), 326 (100%), 312 (20%), 298 (20%), 254 (30%), 198 (54%), 172 (60%), 170 (90%).

RIMER 50

1-metoks i metil-1 a-metil-l .3,4,5,6.11 ba-heksah iđto-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[tr] fluoren

Procedura iz primera 43 je ponovljena, osim što je alkohol opisan u primeru 47 korišćen kao početno jedinjenje.

NMR. 1,44 (s, 3H), 2,99 (d, IH), 3,15 (br s, IH), 3,22 (s, 3H), 3,70 (d, IH), 7,18-7,50 (m, 4H).

MS: 285 (84%), 284 (100%), 270 (14%), 254 (92%), 198 (34%), 171 (74%), 170 (50%).

PRIMER 51

(la-etil-l,3,4,5,6,llba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]lfuoren-l-il)-metanol

Procedura iz primera 47 je ponovljena, osim što je estar opisan u primeru 49 korišćen kao početno jedinjenje.

NMR: 1,00 (t, 3H), 2,93 (m, 2H), 3,29 (s, IH), 7,15-7,60 (m, 4H).

MS: 286 (90%), 285 (68%), 284 (100%), 268 (16%), 198 (22%), 171 (22%), 170 (36%).

PRIMER 52

Metil estar l-P-hidroksimetil-l-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-lflkinoli-zin-6P-karboksilne kiseline

Procedura dobijanja (1 p-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-il)-metanol( Gazz. Chim. Ital.111 (1981) 257-267) je ponovljena, osim što je korišćen L-triptofan metil estar umesto triptamina.

NMR: 0,74 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,46 (d, IH), 3,97 (d, IH), 4,38 (br s, IH), 7,00-7,50 (m, 4H), 8,90 (brs, IH).

MS: 328 (26%), 327 (100%), 299 (38%), 268 (32%), 170 (10%), 169 (24%).

PRIMER 53

Rezolucija 1 a-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-<z]kinoIizin-l-ol

Rastvor 0,3 g (1,1 mmol) (±)-la-izopropil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-l-ola i 0,16 g (1,1 mmol) L-vinske kiseline u 15 ml acetona je refluktovan 30 min. Prilikom stajanja na sobnoj temperaturi preko noći nataložilo se 200 mg čvrste supstance. Posle dve rekristalizacije iz metanola, skupljena L-tartaratna so je podeljena između dihlorometana i 10%o-nog rastvora natrijum hidroksida, osušena preko natrijum sulfata i uparena da da 116,6 mg (-)-1 a-izopropil-1,2,3,4,6,7,1 2,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinoliziu-1-ola sa[ a] 0=-64,5° (c, 0,011 u CHCh). Drugi enantiomer (+)-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktabidroindolo[2,3-f/]kinolizin-1 -o!\ a] n= +64,5° (c,0.01 1 in CHCh) je izolovan iz matične točnosti na isti način.

PRIMER 54

Rezolucija (1 a-metil-l,3,4,5,6,11 bP-heksahidio-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[fl| fluoren-1-il)-metanoI

Procedura iz primera 53 je ponovljena, osim što su (+)-diacetil-L-vinski anhidrid i izopropanol korišćeni umesto L-vinske kiselina i acetona. Optičke čistoće razdvojenih enantiomera su potvrđene hiralnom HPLC (kolona: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, dimenzije 0,46 cm*25 cm, protok: 0,5 ml/min, mobilna faza: n-heksan (Merck Uvasol za Spectroscopy)/izopropanol (Rathburn, HPLC čistoće) (100:20), UV detekcija na 272 nm, retenciona vremena: 8,8 min [(+)-(la-metil-l,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-1 l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol] i 11,1 min [(-)-(loc-metil-l,3,4,5,6,llbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il)-metanoI].

PRIMER 55

Rezolucija (la-metil-l,3,4,5,6,llba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo|a] fluoren-1-il)-metanol

Procedura iz primera 53 je ponovljena, osim što su korišćeni monohidrat (-)-di-p-toluoil-L-vinske kiseline i etil acetat umesto L-vinske kiseline i acetona. Optičke čistoće razdvojenih enantiomera su potvrđene hiralnom HPLC (kolona: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, dimenzije 0,46 cm*25 cm, protok: 0,8 ml/min, mobilna faza: n-heksan (Merck Uvasol za Spectroscopy)/izopropanol (Rathburn, HPLC čistoće) (180:20), UV detekcija na 254 nm, retenciona vremena: 7,8 min [(+)-(1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol] i 12,6 min [(-)-(1 a-metil-1,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-1 -il)-metanol].

PRIMER 56

Enantiomeri 1-metoksimetil-l a-metil-l, 3,4,5,6,1 lbP-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[«]fluorena

Procedura iz primera 43 je ponovljena, osim što su korišćeni čisti enantiomeri, (+)-(1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lbP-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol i (-)-(1 a-metil-1,3,4,5,6,11 bP-heksahidro-2H-1 1 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1 -il)-metanol, respeklivno, iz primera 54, umesto alkohola opisanog u primeru 30. Optičke čistoće razdvojenih enantiomera su potvrđene hiralnom HPLC (kolona: ROCKLAND TECHNOLOGIES, INS ULIRON ES-OVM, dimenzije 4.6 cm*15 cm, protok: 0.S ml/min, mobilna faza: 0,04 iVl

KH2PO4(pH 4,6)/acetonitril (Merck Lichrosolv Izocratic čistoće za tečnu hromatografiju)

(90:10), retenciona vremena 3,8 min [(-)-l-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,l lb(3-heksahidro-2H-1 l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluorene] i 5,8 min [(+)-l-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,llb(3-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluorene].

PRIMER 57

Enantiomeri 1-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-l l-oksa-4 a-aza-benzo[«]fluorena

Procedura iz primera 43 je ponovljena, osim što su korišćeni čisti enantiomeri, (+)-(la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol i (-)-(la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, res-pektivno, iz primera 55 umesto alkohola opisanog u primeru 30. Optičke čistoće razdvojenih enantiomera su potvrđene hiralnom HPLC (kolona: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, dimenzije 0,46 cm * 25 cm, protok: 0,8 ml/min, mobilna faza: n-heksan (Merck Uvasol za Spectroscopv), retenciona vremena 5,6 min [(+)-l-metoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren] i 6,3 min [(-)-1-metoksimetil-l a-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren].

Sledeća poznata jedinjenja se mogu dobijati analogno ili prema metodima poznatim iz literature.

la-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktaliidroindolo|2,3-tr]kinolizin-l-ol (Jedinjenje H): Procedura iz primera 6 je ponovljena, osim što je korišćen l-etil-4,9-dihidro-3//-pirido[3,4-£>]indol{ J. Chem. Soc., Perkin Trans I(1977) 2109-2115) umesto l-izobutil-4,9-dihidro-3i7-pirido[3,4-6]indola.

l,2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13bP,13cP-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren i l,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,13ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l ,2-c]fcnantren i njihovi 13b-epimeri: čisti enamin iz primera 35 redukovan je natrijum borohidridom u metanolu (koji sadrži nekoliko kapi sirćetne kiseline) da da ta dvalzomera. koji su zatim odvojeni hromatografijom. Odgovarajući 13b-epimeri su dobijeni od svojih roditeljskih izomera epimerizacijom kalaliziranom kiselinom.

2P-metil-1,2,3,4,6,7,12,12l)P-oktahidroiiidolo[2,3-«|kinolizin-2-ol12a-metil-1,2.3.4,6,7,12,12bP-()ktalii(ln)-iiid()lo|2,3-«|kiiioliziii-2-()l su dobijeni sledeci procedure

opisane uJ. Org. Chem.56 (1991) 2701-2712 iChem. Ber.106 (1973) 3106-3118. 1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-la-ol i l,2,3,4,6,7,12,12b<p->oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-ip-ol su dobijeni prema proceduri opisanoj uChem. Pharm. Buli.34 (1986) 3713-3721. 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin je dobijen prema metodu opisanom uJ. Chem. Soc., Chem. Comm.,(1972) 461. 1,4,6,7,12,12b-heksahidroindolo[2,3-fl]kinolizin (Jedinjenje 1) je dobijen prema metodu opisanom uTetrahedron45 (1989) 3975-3992. 3,4,6,7,12,12b-heksahidroindolo[2,3-a]kinolizin i l-etil-3,4,6,7,12,12b-heksahidroindolo[2,3-fl) kinolizin su dobijeni prema metodu opisanom uBuli. Soc. Chim. Fr.7-8 (1976) 1222. la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kino!izin i ip-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12bP-oktahidroindolo[2,3-«]kinoIizin (Jedinjenje J) su dobijeni prema metodu opisanom uTetraliedron45 (1989) 7615-7630. la-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b<p->oktahidroindolo[2,3-rt]kinolizin-l-ol (Jedinjenje K) i (l<p->etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindoIo[2,3-fl]kinoIizin-l-ii)-metanoI (Jedinjenje L) su dobijeni prema metodu opisanom uGazz. Chim. Ital.111 (1981) 257-267. (ip-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-rt]kinolizin-l-il)-metanol (Jedinjenje M) je dobijen prema metodu opisanom uIiuliau J. Chem., Sect. B 22(1983) 531. 3-etil-2-metil-l,4,6,7,12,12b-heksahidro-indolo[2,3-«lkinolizin (Jedinjenje N) i 3a-etil-2a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo[2,3-fl|kinolizin su dobijeni prema metodu opisanom uTetrahedron46 (1990) 2633-2650. 2,3,5,6,7,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-6]indol je dobijen prema metodu opisanom uJ. Org. Chem.53 (1988) 4236. (ip,2,3,4,6,7,12,12bo> oktaliidroindolo[2,3-fl]kinolizin-l-il)-metanol (Jedinjenje O) je dobijen redukcijom odgovarajućeg estra, čija je sinteza opisana uTetrahedron52 (1996) 9925. 1-(la,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-«]kinoIizin-l-il)-etanol (Jedinjenje P) je dobijen redukcijom njemu odgovarajućeg ketona, čija je sinteza opisana uTetrahedron Lett.30

(1989) 719. ip-propil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin je dobijen prema metodu opisanom uJ. Org. Chem.34 (1969) 330. la-etil-ip-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahicIroiiicloIo[2,3-«]kinolizin je dobijen prema metodu opisanomu J. Chem. Res. ( S)(1995) 382. 2P-/-hutil-1,2,3,4,6,7,12,12b(3-oktaliidroiiidolo[2,3-t/]kinolizin i 2p-f-butil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-mđolo[2,3-fl]kinolizin (Jedinjenje Q) su dobijeni prema metodu opisanom uTeirahet/ ron45 (1989) 3975. 2-Mnitil-l ,4.6,7,12,12b-licksahid roin d olo[2,3-r/| kinolizin i 2-r-butil-3,4,6,7,l 2,12 b-heksah id ro-indolo[2,3-tf]kinolizin su dobijeni prema metodu opisanom uTetrahedron47 (1991) 2S79-2S94. (-)-la-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo|2,3-lfjkinolizin-l-ol i (+)-la-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindoIo[2,3-fl]kinoIizin-l-ol su dobijeni rezolucijom njihove racemične smese (Jedinjenje K).

Kao što je već ovde ranije pomenuto, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju interesantne farmakološke osobine, naime, ona ispoljavaju afinitet prema alfa2 adrenoceptorima. Pomenuta farmakološka aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska je demostrirana farmakološkim testovima prikazanim niže.

EKSPERIMENT I: Vezivanje radioliganda za alfa2-adrenoceptore

Primeri afiniteta vezivanja jedinjenja za alfa2-adrenoceptore, uključeni u ovaj pronalazak, prikazani su u Tabeli 1. Mnoga od ovih jedinjenja su ligandi visokog afiniteta za sve alfa2-receptore, ali neka od njih ispoljavaju selektivnost za alfa2C-podtip.

EKSPERIMENT II:In vitroantagonizam na alfa2-adrenoceptore

Funkcionalna aktivnost dva jedinjenja (K i L) koja ispoljavaju selektivnost prema alfa2C u eksperimentima sa vezivanjem je određena kao sposobnost jedinjenja da inhibira vezivanje<35>S-GTPyS za G proteine stimulisano epinefrinom (Jasper, J.R. et al.,Biochem. Pharmacol.55(7)(1998) 1035-44) u membranama CHO ćelija, stabilno transfektovanih humanim podtipovima alfa2-adrenoceptora. Antagonistička potentnost jedinjenja K i jedinjenja L je prikazana u Tabeli 2. Rezultati pokazuju da su ova jedinjenja selektivni antagonisti za alfa2C-podtipove.

I n vivoefekti jedinjenja selektivnih za alfalC

Za sada se u struci još ne zna dobro koji efektiin vivomogu da se pripišu selektivnom alfa2C antagonizmu. Na osnovu dostupnog znanja i našeg prethodnog iskustva, odabrali smo dva različita ponašajna modela, naime, model lokomotorne aktivnosti stimulisaned-amfetaminom i test prinudnog plivanja, da bismo demonstrirali specifične alfa2C-antagonističke efekte u CNS miševa i pacova///vivo.Izbor ovih metoda je suštinski zasnovan na objavljenim hipotezama o teorijskim efektima alfa2C-antagonista; u nedostatku pogodnih liganada, ove hipoteze su zasnovane na studijama koje koriste miševe sa genetski izmenjenom ekspresijom alfa2C-adrenoceptora (Scheinm, M. el af,Lije Sci68(19-20) (2001) 2277-85).

EKSPERIMENT 111: Test lokomotorne aktivnosti stimulisaneD-ainletaminom

Genetski mođifikovani miševi koji imaju nefunkcionalne alfa2C-adrenoceptore (al fa2C-'"nokaut"; alfa 2C-KO) su scnzitivnip na efekte psihostimulansa d-amfetamina na povećanje lokomotorike, a s druge strane, višak ekspresije alfa2C-adrenoceptora u miševima (alfa2C-OE) dovodi do suprotnog efekta, tj. do smanjenja stimulišućeg efekta (Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20)(2001) 2277-85). Dakle, može se pretpostaviti da bi alfa2C-antagonist potencirao lokomotorne efekte d-amfetamina.

Gornja pretpostavka je testirana davanjem amfetamina (4 mikromola/kg s.c.) grupama miševa( n- 10-12/doza grupa) bilo samog, bilo zajedno sa alfa2C-antagonistima (3 mikromola/kg s.c.) iz ovog pronalaska ili sa alfa2-podtipom neselektivnog potentnog alfa2-antagonista (1 mikromol/kg s.c.) (Haapalinna, A. et al.,Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Phannacol.356(1997) 570-582), a zatim merenjem lokomotorne aktivnosti miševa pomoću automatizovanog sistema sa infracrvenim zracima, dizajniranog za ispitivanja aktivnosti (PAS CageRack, SanDiego Instruments, San Diego, CA., USA). Kao što se i očekivalo, oba testirana alfa2C-selektivna antagonista su povećala aktivnost miševa (Slika la+b), kao stoje očekivano za alfa2C-antagonist. Podtip neselektivnog alfa2-antagonista takođe je potencirao efekat d-amfetamina. Testirana jedinjenja nisu uticala na osnovnu lokomotornu aktivnost miševa (u dozama između 0,1 - 10 mg/kg s.c.).

EKSPERIMENT IV:Antagonizam sedacije indukovane a!fa2-agonistom

Jedan od značajnih efekata neselektivnih alfa2-agonista u glodarima je njihova sposobnost da izazovu duboku sedaciju. Ovaj efekat, meren kao lokomotorna inhibicija alfa2-agonistom deksmedetomidinom nije modifikovan u miševima sa genetiski izmenjenom ekspresijom aIfa2C (Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20) (2001) 2277-85). S druge strane, alfa2-agonist nije imao scdativni efekat u miševima sa genetiski oštećenim alfa2A-adrenoceptorom (Hunter, J.C. et al.,British Journal of Pharmacology122(7)(1997) 1339-44). Prema tome, pošto se sedativni efekat alfa2-agonista obično pripisuje alfa2A-adrenoceptoru, očekuje se da alfa2C-antagonisti neće znatno promeniti sedaciju indukovanu alfa2-agonistom. Ova pretpostavka je testirana eksperimentom, u kome je deksmedetomidin davan miševima koji su prethodno tretirani alfa2C-antagonističkim jedinjenjem K ili jedinjenjem L, ili podtipom neselektivnog antagonista atipamezola (Haapalinna, A. et al.,Naunvn- Scliniiedeberg' s Arch- Pharmacol.356 (1997) 570-582). Kao što se i očekivalo, alfa2C-antagonisti nisu imali jasne efekte, dok je atipamezol efektivno antagonizirao efekat đeksmeđetomidina. Ovaj rezultat pokazuic nedostatak alfa2A-antagonizma alfa2C-selektivnih jeđinienja iz ovog pronalaska (Slika 2).

EKSPERIMENT V: Test prinudnog plivanja

Test prinudnog plivanja (FST, od forced svvimming test, tj. Porsolt-ov test) se obično koristi u farmakološkom ispitivanju novih antidepresanata. U ovom testu, antidepresanti povećavaju aktivnost životinja u poređenju sa netretiranim kontrolama. Pokazalo se da su alfa2C-KO miševi aktivniji, a alfa2C-OE miševi manje aktivni u FST (U.S. Patent No. 5,902,807 i Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20) (2001) 2277-85). Prema tome, testirano je da li selektivan alfa2C-antagonist ima aktivnost kao antidepresant (npr. osobinu povećanja aktivnosti) u FST. Slika 3 pokazuje kako oba alfa2C-jedinjenja povećavaju aktivnost u ovom testu, kao što se i očekivalo na osnovu ispitivanja transgenih miševa (Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20)(2001) 2277-85) i kao što je nedavno objavljeno sa nedavno razvijenim alfa2C-antagonistom (WO 01/64645). I supstance korišćene kao pozitivne kontrole, dezipramin i fluoksetin (klinički efektivni antidepresivni agensi), su bile aktivne. Podtip neselektivanog alfa2-antagonista atipamezol nije davao antidepresivni efekat, kao što se očekivalo (WO 01/64645).

EKSPERIMENT VI:Predpulsna inhibicija refleksa trzanja

Predpulsna inhibicija (PPI) refleksa trzanja se odnosi na redukciju odgovora trzanja izazvanog stimulusom niskog intenziteta (predpuls) koji ne izaziva trzanje i koji je primenjen kratko pred stimulus koji izaziva trzanje. PPI se može koristiti kao operativna mera senzorimotornog gejtinga i izgleda daje prisutan u svim sisarima, uključujući pacove i ljude (Swerdlo\v, N.R. et al.,The urehives of general psychiatiy51 (1994) 139-154). PPI, koji normalno funkcioniše, može se poremetiti psihostimulansima, kao što je d-amfetamin ili fenciklidin (PCP), a efekti se mogu poništiti klinički efektivnim antipsihoticima.

U jednoj ranijoj studiji, alfa2C-KO mutacija je bila povezana sa oslabljenim PPI, dok je alfa2C-OE pokazao povećan PPI. Drugim recima, genetski izmenjena ekspresija alfa2C u miševima je bila vezana za promene u PPI na način koji sugeriše da bi alfa2C-antagonist smanjio PPI (Scheinin, M. et af,Life Sci68(19-20) (2001) 2277-85). Ova hipoteza je testirana na samim jedinjenjima K i L, kao i u odnosu na disrupciju PPI izazvanu psihostimulansima.

Grupama pacova (n =10/grupa) su davani alfa2C-antagonisti 20 min pre, a PCP ili nosač 10 min pre merenja reakcije trzanja na akustički stimulus (acoustic startle reactivitv) i PPI u sistemu testova dizajniranih za ispitivanje trzanja (SR-LAB, San Diego Instruments. CA. USA). Nađeno je da su alfa2C-antagonisli bili u stanju da ublaže prekid PPI izazvan PCP-om (Slika 3). Ovo je bilo neočekivano i suprotno hipotezi zasnovano]na transgenim studijama. Neselektivan alfa2-antagonist atipamezol je proizveo različite efekte nego što je nađeno za selektivne alfa2C-antagoniste: atipamezol nije povećao PPI, ali je povećao refleks trzanja per se (tj. Trzanje bez predpulseva)(Slika 4).

Kao zaključak, rezultati predstavljeni u ovom poglavlju pokazuju da oni antagonisti koji su klasifikovani kao alfa2C-selektivni premain vitroeksperimentima, izgleda da funkcionišu kao alfa2C-selektivni antagonisti iin vivona način koji je bio predviđen na osnovu dostupnog znanja o alfa2C-antagonizmu. Međutim, nalaz da aIfa2C-antagonisti nisu smanjili PPI, kao što je predviđeno, nego su, naprotiv, povećali PPI, bi mogao da se smatra neočekivanim i to dodaje vrednost novine sada predloženoj upotrebljivosti jedinjenja ovog pronalaska.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se koriste za lečenje bilo kog oboljenja ili stanja u kom su alfa-2 antagonisti indikovani kao efektivni. Ova jedinjenja se takođe mogu koristiti za poništavanje efekata indukovanih alfa-2 agonistima. U skladu s tim, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu korisna u tretmanu različitih poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS), tj. različitih neuroloških, psihijatrijskih i kognitivnih poremećaja (kao što je depresija, anksiozni poremećaji, posttraumatski stresni poremećaj, šizofrenija, Parkinson-ova bolest i drugi poremećaji kretanja). Štaviše, ona se mogu koristiti u lečenju različitih perifernih poremećaja, npr. dijabetesa, ortostatske hipotenzije, lipolitičkih poremećaja (kao što je gojaznost), Raynaud-ove bolesti ili i muških i ženskih seksualnih disfunkcionalnosti.

Selektivni alfa-2C antagonisti iz ovog pronalaska mogu se koristiti u lečenju različitih poremećaja ili stanja CNS sistema u kojima su alfa-2C antagonisti indikovani kao blagotvorni, na primer, da ublaže simptome različitih mentalnih poremećaja izazvanih stresom, Parkinson-ove bolesti, depresije, negativnih simptoma šizofrenije, poremećaja hiperaktivnosti usled nedostatka pažnje (attention deficit hyperactivity disorder), posttraumatskog stresnog poremećaja i anksioznih poremećaja.

Pored toga, zbog novih i prethodno neobjavljenih nalaza o efektima ovih alfa2C-antagonista na PPI prekinut PCP-om, alfa2C-selektivna jedinjenja se mogu koristiti i za lečenje poremećaja i stanja vezanih za nedostatak senzorimotornog gejtinga, posebno poremećaja i stanja u kojima nedostatak senzorimotornog gejtinga rezultuje u senzomom preplavljivanju i kognitivnoj lVagnicnlacip. ko|e izazivaju disfunkciju pažnje i percepcije. Takvi poremećaji i stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, šizofreniju, opsesivno-kompulsivni poremećaj, Tourette-ov sindrom, blefarospazam i drugelokalne disiomje, epilepsiju temporalnog režnja sa psihozom, psihozu indukovanu lekovima (na primer, psihozu izazvanu hroničnom upotrebom dopaminergičkih agenasa) (Braff, D.L. et al.,Psychopharmacology ( Beri)156(2-3)(2001) 234-258), Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, poremećaje izazvane fluktuacijama nivoa polnih hormona (kao stoje predmenstrualni sindrom) i panični poremećaj.

Dalje, simptomi koji su obično vezani za gore pomenute poremećaje ili stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, halucinacije, deluzije, paratimiju, agitaciju, psihotična kognitivna oštećenja (uključujući deficite u mišljenju i govoru), socijalno povlačenje i simptome povlačenja (uključujući delirijum) vezane za prekidanje pušenja cigareta ili upotrebe alkohola ili droga. Ovi simptomi mogu se videti i u životinjama u izuzetnim okolnostima, na primer, za vreme razdvajanja od vlasnika ili za vreme transporta.

Zbog njihovog selektivitnog dejstva, alfa-2C antagonisti iz pronalaska imaju manje ili uopšte nemaju neželjene efekte koji se pripisuju neselektivnom alfa2-antagonizmu, kao što su povećanje krvnog pritiska, srčanog pulsa, lučenja pljuvačke, gastrointestinalne sekrecije, anksioznosti i reakcijetrzanja per se(Ruffolo, R.R.J. et al.,Annu Rev Pharmacol Toxicol32

(1993) 243-279).

Jedinjenje iz ovog pronalaska se može davati, na primer, enteralno, topično ili parenteralno u vidu bilo kakve farmaceutske formulacije koja se koristi za navedno davanje i koja sadrži bar jedno aktivno jedinjenje formule I u farmaceutski prihvatljivim i efektivnim količinama, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima, nosačima, i/ili ekscipijentima poznatim u struci. Proizvodnja takvih farmaceutskih formulacija je dobro poznata u struci.

Terapijska doza koja će se dati pacijentu kome je potrebno lečenje će varirati u zavisnosti od jedinjenja koje se daje, vrste, starosti i pola subjekta koji se tretira, konkretnog stanja koje se tretira, kao i od puta i metoda davanja i lako je određuje stručna osoba. U skladu s tim, tipična doza za oralnu administraciju je od 5 (ag/kg do 100 mg/kg na dan, a ona za parenteralnu administraciju od 0,5 ug/kg do 10 mg/kg za odraslog sisara.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska ili njegov estar ili so za upotrebu kao alfa-2 antagonist. Poreci toga, obezbedenje metod za lečenje oboljenja ili stanja gde su alfa-2 antagonisti, npr. alfa-2C antagonisti, indikovani kao korisni, npr. metod za lečenje oboljenja ili stanja centralnog nervnog sistema. U takvom metodu, terapijski efektivna količina jedinjenja iz pronalaska se daje subjektu kome je potrebno ovakvo lečenje. Upotreba jedinjenja iz pronalaska za proizvodnju leka koji će se koristiti za gornje indikacije takođe je obezbeđena.

Stručnjaci će podrazumevati da izvođenja opisana u ovoj prijavi mogu da budu modifikovana bez odstupanja od širokog koncepta pronalaska. Stručnjaci će takođe podrazumevati da pronalazak nije ograničen na konkretna opisana izvođenja, nego je predviđen đa obuhvati i modifikacije izvođenja koja su u okviru duha i opsega ovog pronalaska.

PATENTNI ZAHTEVI

1. Upotreba j edinjenja fonnule I,

gde

je X CR2R2\ O, S ili NR2;

Z je -CHRg-(CH2)n- ili jednoguba veza;

Rije hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, CN, NO2, NH2, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino ili karboksil;

R3je H, hidroksi, (CrC6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C(3)alkil, aril, aril(Ci-Cc)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, arnino(CrC6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkil-CO-, (Cr C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (CrC6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(CrCfOalkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (C,-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3ili R4i Rr, zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kopma su spojeni;

R4je H. hidroksi, (d-C(,)alkik hici roksifC t-C6)ulki 1, (d-Cfdalkoksi ili (Ci-C(,)alkoksi(Ci-Cf,)alkil;

R5 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (C,-Cć)alkoksi(C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-O-, (C,-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (Cp C6)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituiosan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(d-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Cr C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (d-Cejalkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (C)-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso;

R6je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkd, (Ci-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili R6obrazuje vezu između atoma prstena sa kojima je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7;

R7je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (d-C6)alkoksi(C]-C6)alkil;

Rs je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili, samo kad je n 0, R7i R8obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (C,-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(Cr C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkd-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C(l)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(C]-C6)alkilkarbamoil ili okso: Ris je H, (C|-C(;)alkil, (C2-C(l)alkenil, hidroksi(Ci-Cc)alkil, (Ci-C(,)alkoksi(C|-C())alkil, hidroksi(C|-C(,)alkoksi(C|-Cf,)aikil. halo(C|-C^,)alkil, amino(C|-C(,)alkil. mono- ili di(Cr C(,)alkiUimmo(C,-G,)alkil, (d-C.dalkil-CO-. (C|-C,,)alkil-CO-0-(C|-Cf,)alkil, (C,-C(l)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili karboksil;

R,6je H ili (C,-C6)alkil;

R7i Rssu spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni;

m j e 0 do 2 i

nje 0 ili 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslov da kada X je O, m je 0, nje 0, R3, R4, R7, R$, R15, i Ri6su vodonik, a jedan od R5ili Rć je vodonik, onda drugi R5ili R^nisu hidroksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (CrC6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, ili (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil,

za proizvodnju leka za tretiranje oboljenja ili stanja u kojima su antagonisti alfa2 adrenoceptora indikovani kao efektivni.

2. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X NR2.

3. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde je m 0, nje 0, R2 je H, R3je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, halo(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-(C1-C6)alkil, (d-C6)alkoksi-CO- ili (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, R4 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(Ci-C6)alkil, R5 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkil-CO-, R6 je H ili (C,-C6)alkil i R7 je H, (C,-C6)alkil ili hidroksi(C,-C6)alkil. 4. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je R3H ili (C]-C6)alkil i R4je hidroksi ili hidroksi(Ci-C6)alkil. 5. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan šestočlan saturisan iigljovodonični prsten. 6. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde R4i Rezajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kopma su spojeni ili R(, obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7. 7. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je jedinjenje la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-ol, (1 P-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bot-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 1 a-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12bpj-oktahidro-indolo[2,3- a]kinolizin-l-ol, (1 a-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3- ajkinolizin-l-il)-metanol, l,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,13ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-cjfenantren, l,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,13cP-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l ,2-c]fenantrenili 3,4,4aP,5,6,7,8,13,13bp, 13ca-dekahidro-2H-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c] fenantren-1 -on.

8. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X CR^R^'-

9. Upotreba jedinjenja prema zahtevu l,gdejeXO.

10. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X S.

11. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema, dijabetesa, ortostatske hipotenzije, lipolitičkih poremećaja, Raynaud-ove bolesti ili i muških i ženskih seksualnih disfunkcionalnosti. 12. Upotreba prema zahtevu 11, gde je poremećaj centralnog nervnog sistema depresija, anksiozni poremećaji, posttraumatski stresni poremećaj, šizofrenija, Parkinson-ova bolest ili neki drugi poremećaj kretanja. 13. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za proizvodnju leka za upotrebu kao selektivni alfa-2C antagonist. 14. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 3 za proizvodnju leka za lečenje mentalnih poremećaja izazvanih stresom, Parkinson-ove bolesti, depresije, negativnih simptoma šizofrenije, poremećaja hiperaktivnosti usled nedostatka pažnje, posttraumatskog stresnog poremećaja ili anksioznih poremećaja.

15. Jedinjenje formule IA

gde

jeXCR2R2\ OdiS;

Z, Ri, R2, R2', R3-R10, R15i Rie, m i n kao što su definisani u zahtevu 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da

a) kad je X O, a m je 0 i n je 0, onda R3-R8nisu svi istovremeno vodonik; b) kad je X O, m 0, n 0, R3, R4, R7, Rs, R15, i Ri6vodonik, a jedan od R5ili Rć je vodonik, onda drugi R5ili R6nisu hidroksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (CrC6)alkoksi-CO-, ili (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, c) jedinjenje nije 1,2,3,4,5,1 lb-heksahidro-10-tia-3a-aza-ciklopenta[a]fluoren; 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-lia-4a-aza-benzo[a] fluoren; 1-(1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-etanon ili metil estar 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-karboksilne kiseline.

16. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde je X CR2R2'.

17. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde je X O.

18. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde je X S.

19. Jedinjenje prema zahtevu bilo kom od zahteva 15 do 18, gde je R3hidroksi, (Ci-C(,)alkil, hidroksi(C|-C(,)alkil, (CrCf,)alkoksi(C,-C6)alk!l. (CrC(,)alkoksi-CO- ili (C,-C(()alkit-CO-0-(C|-C())alkil1R4je H, (C,-C(J)a 1 ki 1 ih !iidroksi(Ci-C(,)alkil. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 19, gde je R3hidroksi, hidroksi(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil i R4 je (CpCsjalkil. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 18, gde R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan šestočlan saturisan ugljovodonični prsten. 22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 21, gde je jedinjenje la-metil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, (-)-(la-metil-l,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[<a]fluoren-l-il)-metanol, (+)-(la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-hcksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzof a] fluoren-1 -il)-metanol, 1 a-izopropil-1,3,4,5,6,11 b-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]lfuoren-l-ol, la-etil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-1 l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (la-etil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, 5,6,7,7aP,8,9,10,11,1 la(3,1 lba-dekahidro-12-oksa-6a-aza-indenof l,2-a]fluoren, l-metil-la,3,4,6,l lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren, (1 -hidroksimetil-1,3,4,5,6,11 b-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1 -il]-metanol, 1-metoksimetiI-la-metiI-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[lf] fluoren, (-)-1-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[lf]fluoren, (+)-1 -metoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,11 bp-heksahidro-2H-1 l-oksa-4a-aza-benzo[c/] fluoren, 2,3,4,4aP,5,6,7,8,13b,13cP-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, 2,3,4,4aP,5,6,7,8,13ba,13cP-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, etil estar 1 a-metil-l ,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluorcn-l-karboksilne kiseline, 1 -etoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,11 bp-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]lfuoren-1-il)-metanol, (-)-(la-metil-l,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[«]fluoren-1-il)-metanol, (+)-(la-metil-1,3,4,5,6,1 1 ba-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[<r/]fluoren-1-il)-metanol, la- etil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[lf]fluorene-l-karboksilni metil estar, 1-metoksimetil-1 a-melil-1.3,4,5,6,1 1 ba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-bcnzof«] fluoren, (-)-1 -mctoksimelil-1 a-metil-'; ,3,4,5,6,1 1 ba-heksahiđro-2H-l 1 -oksa-4a-aza-benzofc/]fluoren, (-1-)-1 -metoksimetil -1 a-metil-l,3,4,5,6,1 1 ba-heksahidro-2H-1 1 -oksa-4a-aza-benzo[o]fluoren, (la-etil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[<a]fluoren-l-il)-metanol, sirćetna kiselina la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il metil estar ili (la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindeno[2,1-a]kinolizin-l-il)-metanol.

23. Jedinjenje formule IB

gde

jeXbfR2;

R2je(C,-C6)alkil;

Z, R], R3-R10, R15, Ri6, ni i n kao što su definisani u zahtevu 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da

a) Kad je m 0 ili je Rimetoksi, a R4 je H ili etil, onda R3nije metoksi-CO; b) Jedinjenje nije 13-metil-l,2,3,4,4a,5,6,7,S,13,13b,13c-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[ 1, 2- c] fenantren;12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin; 1 -etil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a jkinolizin; 2,3-dietil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol; 2-( 1 -etil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-etanol; 11-metil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-6]indole; (11-metil-2,3,5,6,11,11b-heksahidro-lH-indolizino[S,7-/;]indol-l-il)-metanol, (1,1 l-dietil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-1 H-indolizino[S,7-/j>]indol-1 -il)-metanol ili metil estar 3-(l-etil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-propionske kiseline. 24. Jedinjenje prema zahtevu 23, gde je R3hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkd i R4 je H, (C,-C6)alkil ili hidroksi(C,-C6)alkil. 25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 23 ili 24, gde je jedinjenje la-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol ili lot-etil-12-etil-1,2,3,4,6,7,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -ol.

26. Jedinjenje formule IC

gde

jeXNR2;

R-2 je H;

Zje -CHR8-(CH2)n- ili jednoguba veza;

nje 0;

Ri, R3, R6-R9, R15, Ri6i ni su kao što su definisani u zahtevu 1;

r je 0 do 3;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije l,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c-dodekahidro-6a,l 3-diaza-indeno[l,2-c]fenantren; 5,7,7a,8,9,10,11,11 a, 1 lb, 12-dekahidro-6H-6a, 12-diaza-indeno[ 1,2-a]fiuoren, 10-metil-5,7,7a,8,9,10,l 1,1 la,llb,12-dekahidro-6H-6a,l2-diaza-indeno[l,2-a]fluoren;3-metoksi-5,7,7a,8,9,10,l 1,1 la,l lb,12-dekahidro-6H-6a,12-diaza-indeno[l,2-tr]fluoren; metil estar 3-hidroksi-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-4-karboksilne kiseline; metil-3-etil-1,2,3a,4,6,7,12b, 12c-oktahidro-3H, 12H-indolo[2,3-o-]ciklopent[a]indolizin-2-karboksilat; metil-1,2,3 a,4,6,7,12b, 12c-oktahidro-3H, 12H-mđolo['2,3-ci]cilđopent[a]indolizni-2-karboksdai, 1 2c-eul-1,3 a,4,6,7,1 2b, 1 2c-oktahiđro-ciklopent[ 1,2]indolizino[8,7-bJindol-3(2H)-on, di 6-metd-5,7,7a,8,9,1 0,1 1,1 1 a, 1 1 b, 12-dekaludio-6H-6a, 12-diaza-indcno[ 1, 2- a] fluoren.27. Jedinjenje prema zahtevu 26, gde je r 0 ili 1, a R3 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(C,-C6)alkil. 28. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 26 ili 27, gde je jedinjenje 2,3,4s4aP,5,6J,8,13,13bprdckahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantrcn-n (-)-2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cp-ol, (+)-2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cP-ol, (2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13b,-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantrenil)-13cP-metanol, 5,6,7,7a, 11,1 lb, 12-dekahidro-6a, 12-diaza-indeno[ 1, 2- a]fluoren-11 a-ol, 3,4,4aP,5,6,7,8,13,13b,13ca-dekahidro-2H-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-l-on, 1,2,3,4,5,6,7,8,13,13b-dekahidro-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fenantren, la,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,13ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-l-il estar sirćetne kiseline ili 1 p,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp, 13ca-dodekahidro-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fenantren-l-il estar sirćetne kiseline.

29. Jedinjenje formule 1D

gde ■

je XNR2;

R2je H;

Zje-CHR8-(CH2)n-;

n je 0;

Ri, R3-R10 R15, Ru, i ni su kao što su definisani u zahtevu 1;

t je 0 do 3;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 1,2,3,4,4a,5,6,11,11b, 12,13,13a-dodekahidro-4b, 11 -diaza-indeno[2,1 - a] fenantren;l,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb,12-dekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l-a]fenantren; 9-metoksi-1,2,3,4,4a,5,6,11,1 lb,12-dekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l- a]fenantrenili metil estar 1-hidroksi-1,2,3,4,4a,5,6,11,11 b, 12,13,13a-dodekahidro-4b, 11 -diaza-indeno[2,1 - a] fenantren-2-karboksilne kiseline.

30. Jedinjenje formule IE

gde

je X NR2;

R2jeH;

su Z, Ri, R3-R10, R15, Ri6, i ni su kao što su definisani u zahtevu 1;

nje 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-lH-azepino[r,2':l,2]pirido[3,4-b]indol-2-etil-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-lH-azepino[l\2^1,2]piirdo[3,4-b]indol-4-etil-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-2,3-dietil-lH-azepino[l',2'.T,2]pirido[3,4-/j]indole; 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-lH-azcpino[r,2':l,2]pirido[3,4-b]indol-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-1 H-azepino[l',2': 1,2]pirido[3,4d3]indol-3điidroksi-2-metanol; 2;3,4,5,7,8,13,13b,-oktahidro-lH-azeiyino[l\2^1,2Jpnido[3,4-b]indol-4-etil-4diidroksi-2-metanol; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-1 H-azepino[ 1 ',2': 1,2]pirido[3,4-£>]indol-2-il metil estar sirćetne kiseline; 2,3,4,5,7,8,13.13b-oktahidro-1 H-azepino[ 1 ',2': 1,2]pirido[3,4-/;]indole-2-[(lenilmeloksi)metil] ili 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-1 H-azepino[l',2': 1,2]pirido[3,4-/;]mdole-4-etil-2-[(fenilmetoksi)metil].

31. Jedinjenje prema zahtevu 30, gde je jedinjenje 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-6]indol. 32. Jedinjenje koje je 2<p->metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 2a-metoksi-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indoIo[2,3-a]kinolizin, la-etil-2a-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (-)-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (+)-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, ip-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin, (la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (la- «-propil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 2-(la,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-butan-2-ol, 1-(l,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinoIizin-2-iI)-propan-l-oI, 2-(la,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-(r/]kinolizin-l-il)-propan-2-ol, 1-5-butil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, 1-cikloheksil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, 9-fluoro-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-lf]kinolizin-l-ol, (1 a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (-)-(la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (+)-(la-metil-1.2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-l-il)-metanol, (la-etil-l,4,6,7,12,12bp-heksahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-l -il)-metanol, 3,4a-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin, (l,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (l,2a,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-metanol, (2a-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-metanol, etil estar (1 -a etil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ilmetoksi)-sirćetne kiseline,1 -(2a-eti 1-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahid ro-indolo[2, 3- a] kinolizin-2-il)-etanon,1 -(2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-etanol, 2-(2a-etil-1,2,3,4,6,7.12.12ba-oktahidro-indolo[2,3-c/]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, 2-(3-etil-1,2a,3a,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-f/]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (3-cti 1-2-mcti 1-la,2p,3[3.4,6,7,12,12bp-oktahidro-mdolo[2,3-f/]kinolizin-l-il)-metanol, 3-etil-1,2-dimetil-la,2p,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, l,2-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12b<p->oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-ip-ol, (l-etil-2-metil-ip,2p,3p,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-3-il)-metanol, ili metil estar 1-p-hidroksimetil-l-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-tf]kinolizin-6P-karboksilne kiseline 33. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od bar jednog jedinjenja prema bilo kom od zahteva 15 do 32 i farmaceutski prihvatljivog razblaživača, nosača i/ili ekscipijenta.

34. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 32 za upotrebu kao lek.

35. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja gde je antagonist alfa-2 adrenoceptora indikovan kao koristan, koji se sastoji od davanja sisani kome je potrebno lečenje efektivne količine bar jednog jedinjenja prema zahtevu 1.

antagonisti za alfa2C podtip i mogu se koristiti u lečenju mentalnih oboljenja, npr. mentalnih poremećaja indukovanih stresom. Takva jedinjenja uključuju, na primer, MK-912 i BAJV1-1303. Uz to, V/O-A-99 28300 opisuje substituisane derivate imidazola koji imaju agonističku aktivnost za alfa2B- ili 2B/2C-adrenoceptore. Pored toga, WO 01/64645 se odnosi na derivate kinolina korisne kao alfa2 antagonisti, kao i na selektivne alfa2C antagonističke agense. Svi dokumenti citirani gore u ovom paragrafu su ovde uključeni referencom.

Nekoliko derivata arilkinolizina i srodna jedinjenja su opisani u literaturi, a neka od njih imaju dragocene farmaceutske efekte. Na primer, U.S. Patents No. 4,806,545 i 4,044,012 opisuju 1,1-disupstituisane indolo[2,3-a]kinolizidine, korisne kao vazodilatatore i antihipoksične agense. Dalje, supstituisani derivati arilkinolizina, opisani, na primer, u U.S.

Patent No. 4,686,226, koji poseduju alfa2-adrenoceptorsku antagonističku aktivnost, su korisni, na primer, kao antidepresanti, antihipertenzici, ili antidijabetički agensi ili inhibitori agregacije pločica. Pored toga, U.S. Patent No. 3,492,303 se odnosi na indolo[2,3-ajkinolizidine korisne kao dcpresante centralnog nervnog sistema. Molekulsko modelovanje ciljeva za sintezu alfalA i alfa2 selektivnih liganada je diskutovano u Griffith, R. et al.,J. Comput.- AidedMol. Design13 (1999) 69-78.

PREGLED PRONALASKA

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi još antagonista alfa2-adrenoceptora koji se mogu koristiti za lečenje oboljenja ili stanja perifernog ili centralnog nervnog sistema, za koje ima indikacija da su alfa2-antagonisti korisni. U skladu s tim, cilj ovog pronalaska je da obezbedi još jedinjenja koja bi se koristila kao alfa2 antagonistički agensi u lečenju sisara, uključujući ljude i životinje.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slike la i b pokazuju rezultate sa dva odvojena testa lokomotorne aktivnosti, gde je lokomotorna aktivnost miševa testirana posle injekcija nosača ili amfetamina (amph) (4 mikromola/kg). Miševi su prethodno tretirani (20 min pre amfetamina) bilo nosačem, podtipa neselektivnog alfa2-antagonista atipamezola (1 mikromol/kg) ili alfa2C-antagonistima, jedinjenje K (3 mikrompla/kg).(Sl. a) ili jedinjenje L (3 mikromola/kg)(Sl. b).<*>p<0,05,<**>p<0,01 i<***>p<0,001 u poređenju sa nosačem + amph -grupa (jednosmerna ANO VA + LSD

-test).

Slika 2 prikazuje sedaciju indukovanu alfa2-agonistom (merenu kao lokomotornu inhibiciju) u miševima. Neselektivni alfa2-antagonist atipamezol (Ati) je antagonizovao sedativne efekte neselektivnog agonista alfa2 podtipa, deksmedetomidina (Dex; 50 nmol/kg s.c), dok alfa2C-selektivni antagonisti nisu imali značajne efekte, (veh = nosač (vehicle)).

(<***>p<0,001, u poređenju sa Dex + nosač)

Slika 3 prikazuje efekat alfa2C-selektivnog antagonističkog jedinjenja K (3 mikromola/kg) i jedinjenja L (3 mikromola/kg), neselektivnog antagonista atipamezola (10 mikromola/kg) i referentnih antidepresanata dezipramina (10 mikromola/kg) i fluoksetina (10 mikromola/kg) u testu prinudnog plivanja kod pacova. Sva jedinjenja, osim atipamezola, su povećala aktivnost (<***>p<0,001, u poređenju sa nosačem).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Jedno izvođenje ovog pronalaska pokriva upotrebu jedinjenja formule I,

gde

je X CR2R2VO, S ili NR2;

Z je -CHR8-(CH2)n- ili jednoguba veza;

Rije hidroksi, (Ci-Cćjalkil, (CpCejalkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (Cj-Cćjalkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino ili karboksil;

R2i R2' su nezavisno H, hidroksi ili (Ci-Cćjalkil ili R2i R2' obrazuju karbonilnu grupu zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni;

R3je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-Cv)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(C]-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino,mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (CrC6)alkil-CO-0-(C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (d-Csjalkoksi-CO-(C)-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(C1-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil

ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (d-djalkil, halogen, (CrC6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3ili R4i Rćzajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni;

Rt je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil;

R5je H, hidroksi, (CrC6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C,-C6)alkoksi, (CrC6)alkoksi(d-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(C,-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C, -C6)alkil-CO-0-(Ci -C6)alkil, (C, -C6)alkoksi-CO-(d-C6)alkoksi(d-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(C]-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (Ci-C())alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rq. od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Cc)alkil, halogen, NH?, NO?, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(C|-Cf,)alkil, halo(Ci-C(,)alkil, amino(C|-C(,)alkiI, mono- ili di(C|-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-Cc)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Cr C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso;

R6je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili Reobrazuje vezu između atoma prstena sa kojima je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7;

R7je H, hidroksi, (Ci-Ce)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-Co)alkoksi ili (Q-C6)alkoksi(C,-C6)alkil;

R8je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili, samo kad je n 0, R7i Rg obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(CrC6)alkil, halo(C,-C6)alkil, amino(C]-C6)alkil, mono- ili di(C|-Ce)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (Ci-C6)alkil-CO-, (d-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (d-C6)alkoksi-CO-(d-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso;

Ris je H, (d-Cejalkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(d-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-d)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (CrCc)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Cl-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil,

karbamoil, mono- ili di(Crd)alkilkarbamoil ili karboksil;

Ri6jeHili(d-C6)alkil;

R7i Rssu spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni;

m je 0 do 2 i

nje 0 ili 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslov da jedinjenje nije l,2,3,4,5,10b-heksahidro-10-tia-3a-aza-ciklopenta[a]fluorin, za proizvodnju leka za tretiranje oboljenja ili stanja u kojima su alfa2 antagonisti indikovani kao efektivni.

U mogućoj podgrupi jedinjenja formule 1 Xje NR2.

U drugoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I m je 0, n je 0, R2je H, R3je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, halo(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-Cć)alkoksi-CO- ili (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, R4 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(Ci-C6)alkil, R5 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil ili (Ci-Cć)alkoksi, R<,je H ili (CrC6)alkil i R7 je H, (CrC6)alkil ili hidroksi(Ci-C6)alkil.

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I R3je H ili (Ci-C6)alkil i R4je hidroksi ili hidroksi(Ci-C6)alkil.

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I R4i R^zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni ili Rsobrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7.

A u još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I jedinjenje je 1 cc-etil-I, 2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (ip-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 1 a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3- a]kinolizin-l-il)-metanol ili 3,4,4ap,5,6,7,8,13,13b,13ca-dekahidro-2H-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-l-on.

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I Xje CR2R2'.

U još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I X je S.

A u još jednoj mogućoj podgrupi jedinjenja formule I X je O.

Kad je X O, jedna moguća podgrupa jedinjenja formule I uključuje R5iRskao što su definisani u opisu upotrebe jedinjenja formule I gore.

Još jedna moguća podgrupa jedinjenja formule I kad je X O je ona gde je R5H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkđ, (C3-C7)cikloalkil(Ci-Cc)alkil, aril, ari 1(C 1 -C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ari loksi CC1 -C6) alki 1, aril(C,-C6)alkoksi(Ci-Cfi)alkil, halo(C|-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-Cf>)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C|-C6)ii!koksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C]-C(,)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C(,)alkil-S-(Ci-Co)alkil, a R(, je H, hidroksi, (Ci-Co)alkil, (Ci-C(,)alkoksi ili (C|-C())alkoksi(Ci-Cc)alkil.

Jedno drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule IA:

gde

je X CR2R2\ O ili S;

su Z, R\, R2, R2', R3-R10, R15i Ri6, ni i n kao što su definisani u zahtevu 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da

a) kad je X O, m 0 i n 0, onda R3-R8nisu svi simultano vodonici; b) jedinjenje nije 1,2,3,4,5,10b-heksahidro-10-tia-3a-aza-ciklopenta[a]fluoren; 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-ll-tia-4a-aza-benzo[a] fluoren; 1-(1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-etanon ili metil estar 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-karboksilne kiseline;

na primer

gdejeXCR2R2'; ili

gde je X O; ili

gde je X S; ili

gde je R3hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (G-C6)alkoksi-CO- ili (C,-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil i R4je H, (CrC6)alkil ili hidroksi(Cr C6)alkil; ili

gde je R3hidroksi, hidroksi(Ci-Co)alkil ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, a R4je (C> Cr,)alkil; ili

gde R.4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan šestočlan saturisan ugljovodoničan prsten; ili

gde je jedinjenje 1 a-metil-l ,3.4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzofa] fluoren-1 -ol, (1 a-metil-1,3,4,5,6,1 1 b[3-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo [<v] fluoren-1-i l)-metanol, (-)-(l a-metil -1,3,4,5,6,1 1 b(3-heksahidro-2H-1 1 -oksa-4a-aza-

benzofa] fluoren-1 -il)-metanol, (+)-(1 a-metil-1,3,4,5,6,11 bp-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, la-izopropil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzofajfluoren-l-ol, la-etil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (la-etil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[ a]fluoren-l-il)-metanol,l-metil-la,3,4,6,l lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo [ajfluoren, (1-hidroksimetil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il]-metanol, 1-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (-)-l-metoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (+)-l-metoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, etil estar la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[ a]fluoren- 1-karboksilnekiseline, 1-etoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1 -il)-metanol, (-)-(l a-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, (+)-(la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, la-etil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-karboksilni metil estar, 1-metoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (-)-l-metoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (+)-1 - metoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren, (1 a-etil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, la-metil-1,3,4,5,6,1 lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-il metil estar sirćetne kiseline ili (1 a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindcno[2,1 -ajkinolizin-1 -il)-mctanol.

Jedno izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule IB:

gde,

jeXNR2;

R2je(C,-C6)alkil;

su Z, Ri, R3-R10, R15, Ri6, rn i n kao što su definisani u zahtevu 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da

a) kad je m 0 iliR\metoksi, a R4 je H ili etil, onda R3 nije metoksi-CO; b) jedinjenje nije 12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin; 1-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 2,3-dietil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahiđro-indolo[2,3-a]kinolizin; 12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol; 2-(l-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-etanol; 11 -metil-2,3,5,6,11,11 b-heksahidro-lH-indolizino[8,7-6]indol; (11-metil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-6]indol-l-il)-metanol; (1,1 l-dietil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-6]indol-l-il)-metanol ili metil estar 3-(l-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-<2]kinolizin-l-il)-propionske kiseline; na primer

gde je R3hidroksi, (G-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, a R4 je H, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(CrCć)alkil; ili

gde je jedinjenje la-etil- 12-metil-l,2,3,4,6,7,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol ili la-etil-12-etil-l,2,3,4,6,7,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol.

Jedno drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule IC:

gde

je X NR2;

R2je H;

Zje -CHRs-(CH2)n- ili jednoguba veza;

nje 0;

Ri, R3, Re-Rg, R15, Ri6i m su kao što su definisani u zahtevu 1;

r je 1 do 3;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 10-metil-5,7,7a,8,9,10,l 1,11 a, 1 lb,12-dekahidro-6H-6a,12-diaza-indeno[l,2-a]fluoren; metil estar 3-hidroksi-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-4-karboksilne kiseline; metil-3-etil-l ,2,3a,4,6,7,12b,12c-oktahidro-3H,12H-indolo[2,3-g]ciklopent[a]indolizin-2-karboksilat; metil-1,2,3a,4,6,7,12b, 12c-oktahidro-3H, 12H-indolo[2,3-g]ciklopent[a]indolizin-2-karboksilat ili 12c-etil-1,3a,4,6,7,12b, 12c-oktahidro-ciklopent[l,2]indolizino[8,7-6]indol-3(2H)-on; na primer

gde je r 1, a R3 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(Ci-Ce)alkil; ili

gde je jedinjenje 3,4,4aP,5,6,7,8,13,13bP,13ca-dekahidro-2H-6a,13-diaza-indeno[l,2-c] fenantren-1 -on, l,2,3,4,5,6,7,8,13,13b-dekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren, 1 a,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp, 13ca-dodekahidro-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fenantren-1 -il estar sirćetne kiseline ili ip,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,13ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-1 -il estar sirćetne kiseline.

Jedno izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule ID:

gde

je X NR2;

R2 je H;

Z je -Cll-(Cll2)n-;

nje 0;

Ri. R3-R10 R15. R]() i m su kao šio su deiinisam u zahtevu 1;

t je 0 do 3;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 1,2,3,4,4a,5,6,11,11 b, 12,13,13a-dodekahidro-4b, 11 -diaza-indeno[2,1 - a] fenantren; 1,2,3,4,4a,5,6,11,1 lb, 12-dekahidro-4b, 11 -diaza-indeno[2,1 -ajfenantren; 9-metoksi-l,2,3,4,4a,5,6,ll,llb,12-dekahidro-4b,ll-diaza-indeno[2,l-a]fenantren ili metil estar 1-hidroksi-l,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb,12,13,13a-dodekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l-a]fenantren-2-karboksilne kiseline.

Jedno drugo izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja formule IE:

gde,

je X NR2;

R2jeH;

su Z, R\, R3-R10, R15, Ri6, i ni su kao što su definisani u zahtevu 1;

nje 1,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-2,3-dietil-lH-azepino[l',2': 1,2] pirido[3,4-6]indol; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2': 1,2]pirido[3,4-6]indol-2-ilmetil estar sirćetne kiseline; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2': 1,2] pirido[3,4-6]indol-2-[(fenilmetoksi)metil] ili 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-1 H-azepino [ 1 ',2': 1,2]pirido[3,4-6]indol-4-etil-2-[(fenilmetoksi)metil]; na primer

gde je jedinjenje 2,3,4,5,7,8d3,13b-oktabidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-6]indol.

Još jedno izvođenje pronalaska obezbeđuje nova jedinjenja koja su 2P-metoksi-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-f/]kinolizin, 2a-metoksi-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-cv]kinoliziu, 1 a-el!l-2a-metil -1,2,3,4,6,7,12,12bR-oktahidro-inđolo[2,3-tf]kinolizin-l-ol, la-Izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (-)-la-izopropil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-«]kinolizin-l-ol, (+)-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, ip-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin, (1 a-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-il)-metanol, (la-/i-Propil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 2-(la 2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-butan-2-ol, 1-(l,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-l-ol, 2-

(1 a 2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-propan-2-ol, 1 -5-butil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, l-cikloheksil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-1 -ol, 9-fluoro-1 a-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (-)-(1 a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-metanol, (+)-(la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-metanol, (1 a-etil-1,4,6,7,12,12bp-heksahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 3p,4a-dimetil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-ai]kinolizin, (l,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (l,2a,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-metanol, (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-metanol, etil estar (1-a etil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ilmetoksi)-sirćetne kiseline, l-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-etanon, l-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-etanol, 2-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, 2-(3-etil-l,2a,3a,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (3-etil-2-metil-la,2,3p,4,6,7,12,12bp -oktahidro-indolo[2,3-«]kinolizin-l-il)-metanol, 3-etil-l,2-dimetil-la,2p,3p,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin, 1,2-dimetil-l ,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-<:/]kinolizin-ip-ol, (l-etil-2-metil-ip,2p,3p,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-c/]kinolizin-3-il)-mclanol. metil estar 1 -[3-hidroksimetil-1 -metil-1,2,3,4,6,7,12,1 2bp-oktahidro-iiidolo[2.3-c/]kinolizm-6p-karboksilne kiseline, 5,6,7,7ap,S,9,10,l 1,1 lap,l 1 ba-dekaliidro-12-oksa-6a-aza-indeno[ 1, 2- a] fluoren,

2,3,4,4a(3,5,6,7,8,13bp, 13cP-dekahidro-1H-13-oksa-6a-aza-indeno[ 1, 2- c] fenantren,

2,3,4,4aP,5,6,7,8,13ba,13cP-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, 2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cp-ol, (-)-2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cp-ol, (+)-2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13b<p->dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cp-ol, (2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13b<p->dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantrenil)-13cP-metanol ili 5,6,7,7a, 11,1 lb, 12-dekahidro-6a, 12-diaza-indeno[ 1,2-a]fluoren-11 a-ol.

Termini korišćeni ovde imaju sledeća značenja:

Termin "halo" ili "halogen", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na hlor, brom, fluor ili jod.

Termin "karboksil", kao što se ovde koristi, odnosi se na -COOH grupu.

Termin "okso", kao što se ovde koristi, odnosi se na =0 grupu.

Termin "(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi, sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na pravolinijski ili razgranat ugljenikov lanac koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Reprezentativni primeri (Ci-Ce)alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil,n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, s-butil, r-butil, «-pentil, izopentil, neopentil,/z-heksil i slične.

Termin "(C2-C6)alkenil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na pravolinijski ili razgranat lanac rad i kal a koji ima 2 do 6 ugljenikovih atoma i sadrži jednu ili više dvogubih veza.

Termin "(C3-C7)cikloalkil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na saturisanu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 3 do 7 ugljenika. Reprezentativni primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slične.

Termin "(C3-C7)cikloalkil(Ci-Cr,)alkir, kao što se ovde koristi, odnosi se na (C> Cvjcikloalkil grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Ce)alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "aril", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na monocikličnu ili bicikličmi aromatičnu grupu koja sadrži 6 do 12 ugljenikovih atoma. Reprezentativni primeri arila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil i slične.

Termin "aril(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na aril grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (C)-C6)alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "ariloksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na aril grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko -0-grupe.

Termin "aril(Ci-C6)alkoksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na aril grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (C|-C6)alkoksi grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "ariloksi(Ci-C6)alkil, kao što se ovde koristi, odnosi se na ariloksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Ce)alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "aril(C)-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, kao što se ovde koristi, odnosi se na aril(C|-Cćjalkoksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (G-C6)alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "hidroksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na -OH grupu.

Termin "hidroksi(Ci-Co)alkil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na bar jednu hidroksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Cejalkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri hidroksi(Ci-C6)alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksipropil, 1-metil-1-hidroksietil, 1-metil-1-hidroksipropil i slične.

Termin "halo(Ci-C6)aIkil", kao što se ovde koristi, odnosi se na jedan ili više halogena, kao što su ovde definisani, dodate na roditeljsku molekulsku grupu preko (Cj-Cć)alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri halo(Ci-C6)alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difiuorometil, trifluorometil, 2-hloroetil, 3-bromopropil i slične.

Termin"amino", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na -NHi grupu.

Termin "amino(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi, odnosi se na amino grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Cćjalkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri amino(Ci-Co)alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, aminometil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, 3-aminopropil, 2-aminopropil, 4-aminobutil, 1-metil-1-aminoetil i slične.

Termin "mono- ili di(Ci-C6)alkilamino", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na jednu ili dve (Ci-C6)alkil grupe, kao što su ovde definisane, dodate na roditeljsku molekulsku grupu preko amino grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri mono- ili di(C]-C6)alkilamino uključuju, ali nisu ograničeni na metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, TV-etil-A<7->metilamino i slične.

Termin "mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi, odnosi se na mono- ili di(Ci-C6)alkilamino grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (G-Cejalkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil uključuju, ali nisu ograničeni na,N, N-dimetilaminometil, AVV-dietilaminometil, N-metilaminoetil, /V-metilaminopropil, /V-etil-TV-metilaminometil i slične.

Termin "(Ci-Cgjalkoksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na (G-C^alkil, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko -O- grupe. Reprezentativni primeri (CpCejalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi, s-butoksi,/-butoksi i slične.

Termin "(Ci-Cć)alkoksi(Ci-C6)alkil", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se bar jednu (Ci-Ce)alkoksi grupu, kao stoje ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-Ce)alkil grupe, kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil, 2-eloksietil, 3,3-dimetoksipropil, 2,4-dimetoksibutil i slične.

Termin "hidroksi(Ci-Cf,)alkoksi", kao što se ovde koristi sam za sebe ili kao deo druge grupe, odnosi se na hidroksi grupu, kao šio je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (G-Cojalkoksi grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "hidroksi(C]-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, kao što se ovde koristi, odnosi se na a hidroksi(C]-Cf,)alkoksi grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na roditeljsku molekulsku grupu preko (Ci-C<5)alkil grupe, kao što je ovde definisana.

Termin "mono- ili di(C]-C6)-alkilkarbamoil", kao što se ovde koristi, odnosi se na jednu ili dve (Cj-Cejalkil grupe, kao što su ovde definisane, dodate na roditeljsku molekulsku grupu preko -FTNCO- ili -NCO- grupe. Reprezentativni primeri mono- ili di(Ci-Cć)-alkilkarbamoil uključuju, ali nisu ograničeni na, yV-metilkarbamoil, /V-etilkarbamoil,N-propilkarbamoil, 7Y,7Y-dimetilkarbamoil, A%iV-dietilkarbamoil i slične.

O jedinjenjima fonnule I i IA, IB, IC, ID i IE, kao i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i estrima, u daljem tekstu se govori kao o jedinjenjima iz pronalaska, ako nije naznačeno drukčije.

Pronalazak u svoj opseg uključuje sve moguće stereoizomere jedinjenja, uključujući geometrijske izomere, npr. Z iEizomere( cisitransizomere) i optičke izomere, npr. dijastereomere i enantiomere. Štaviše, pronalazak uključuje u svoj opseg i pojedinačne izomere i sve njihove smese, npr. Racemične smese. Pojedinačni izomeri mogu da se dobiju korišćenjem odgovarajućih izomerinih oblika početnog materijala ili se mogu razdvojiti posle dobijanja krajnjeg proizvoda u skladu sa konvencionalnim metodima razdvajanja. Za razdvajanje optičkih izomera, npr. enantiomera iz njihove smese, mogu se koristiti konvencionalni rezolucioni metodi, npr. frakciona kristalizacija.

Farmaceutski prihvatljive soli, npr. kisele adicione soli i sa organskim i sa neorganskim kiselinama su dobro poznate u oblasti farmaceutike. Neograničavajući primeri ovih soli uključuju hloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, formate, tartarate, maleate, citrate, benzoate, salicilate i askorbate. Farmaceutski prihvatljivi estri, kad je primenljivo, mogu se dobijati poznatim metodima koristeći farmaceutski prihvatljive kiseline koje su konvencionalne u oblasti farmaceutike i koje zadržavaju farmakološke osobine slobodne forme. Neograničavajući primeri ovih estara uključuju estre alifatičnih ili aromatičnih alkohola, npr. metil, etil, propi I, izopi'opil, butii, izobutil, s-butil i/-butil estri.

Jedinjenja iz pronalaska se mogu dobijati analogno ili u saglasnosti sa metodima poznatim u 'literaturi, pomoću pogodnih početnih materijala. Početni materijali formula II, III i

IV su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti brojnim poznatim načinima sinteze poznatim u literaturi.

Na primer, korišćeni početni materijali su arilalkilamini formule (II)

gde je RI kao što je gore definisan i X je NH, 0, CH2 ili S.

Kad je X O, amini formule (II) mogu se dobiti, na primer, u skladu sa postupkom opisanim u U.S. Patent Specification No. 4,710,504. Kad je X CH2, jedinjenja formule (II) sc mogu dobiti kao što je opisano uJ. Med. Chem.10 (1967) 856-859. Kad je X S, jedinjenja formule (II) se mogu dobiti dekarboksilacijom odgovarajućeg 3-(tianaften-3-il)-L-alanina.

Ostali korišćeni početni materijali su jedinjenja formule (III)

gde je R3kao stoje definisan gore, aRuje OH ili halogen. Pored toga, korišćeni početni materijali su jedinjenja formule (IV)

gde su R3-R7i Z kao što su definisani gore, a Y je O ili NH. Jedinjenja fonnule (IV) mogu se dobiti u skladu sa metodima opisanim uTetrahedron33 (1977) 1803-1808. Analogno, odgovarajući kiseli hlondi se mogu koristiti umesto laktona (Y=0). Kad R3i R5formiraju prsten, jedinjenja formule (IV) se dobijaju parcijalnom redukcijom njihovih odgovarajućih anhidrida.

Uopšteno, jedinjenja fonnule (I), gde je X NH, O ili S, mogu se dobijati npr. analogno ili u skladu sa sledećom reakcionom šemom 1:

gde su R\, R3-R7i Z kao što su definisani gore.

Prema reakcionom putu iz šeme I, alkilacija amina (II) jedinjenjima formule (III) daje amide (V) koji se konvertuju u enamine (VII) preko beta karbolina (V) Bischler-Napieralski-jevom reakcijom, posle čega sledi formiranje D prstena dopuštajući jedinjenjima formule (VI) da reaguju sa 1,3-dihaloalkanima u baznim uslovima, kao što je opisano uGazz. Chim. Ital.111 (1981) 257-267. Uposlednjem stupnju, jedinjenja formule (I) dobijaju se

1) oksidacijom enamina (Vll) uz korišćenje kalijum jodida, jodida i vazduha ili

2) reakcijom enamina (VII) sa formaldebidom u prisustvu Hiinig-ove baze na 60°C.

Drugi način za dobijanje jedinjenja formule (I), gde je X NR2, O, CH2ili S, je ilustrovan u šemi 2

gde je X NR2, O, CH2ili S, R1-R7i Z su kao što su definisani gore.

U šemi 2, arilalkilamini fonnule (II), gde je X NH, O, CH2, ili S, reaguju sa jedinjenjima formule (IV), ili odgovarajućim kiselim hloridima, da daju amide (VIII) kao što je opisano uTetrahedron33 (1977) 1803-1808. Bischler-Napieralski-jeva ciklizacija intermedijera (VIII) dovodi do enamina (IX) koji se konvertuju ujedinjenja fonnule (I).

Jedinjenja formule (1), gde je X NH, mogu se alkilovati alkilhalidima u prisustvu pogodne baze na sobnoj temperaturi( Heterocycles27 (1988) 1179-1190), u skladu sa sledećom šemom 3: KH2PO4(pH 4,6)/acetonitril (Merck Lichrosolv Izocratic čistoće za tečnu hromatografiju)

(90:10), retenciona vremena 3,8 min [(-)-l-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,1 lb(3-heksahidro-2H-1 l-oksa-4a-aza-benzo[tf]lfuorene] i 5,8 min [(+)-l-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,llb(3-heksahidro-2H-l 1 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluorene].

PRIMER 57

Enantiomeri l-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,llba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[fl]fluorena

Procedura iz primera 43 je ponovljena, osim što su korišćeni čisti enantiomeri, (+)-(la-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]lfuoren-l-il)-metanol i (-)-(1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]lfuoren-l-il)-metanol, res-pektivno, iz primera 55 umesto alkohola opisanog u primeru 30. Optičke čistoće razdvojenih enantiomera su potvrđene hiralnom HPLC (kolona: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD CHIRACEL OJ, dimenzije 0,46 cm * 25 cm, protok: 0,8 ml/min, mobilna faza: n-heksan (Merck Uvasol za Spectroscopv), retenciona vremena 5,6 min [(+)-1-metoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren] i 6,3 min [(-)-l-metoksimetil-1 a-metil-l ,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[<2]fluoren].

la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-lf]kinolizin-l-ol (Jedinjenje H): Procedura iz primera 6 je ponovljena, osim što je korišćen l-etil-4,9-dihidro-3//-pirido[3,4-6]indol( J. Chem. Soc., Perkin Trans7(1977) 2109-2115) umesto l-izobutil-4,9-dihidro-3tf-pirido[3,4-^]indola.

2p-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-ol i 2a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-«]kinolizin-2-ol su dobijeni sledeći procedure opisane uJ. Org. Chem.56 (1991) 2701-2712 iChem. Ber.106 (1973) 3106-3118. l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-la-ol i 1,2,3,4,6,7,12, 12b<p->oktahidroindolo[2,3-«lkinolizin-ip-ol su dobijem prema proceduri opisanoj uChem. Pharm. Buli.34 (1986) 3713-3721. l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo[2,3-«lkinolizin je dobijen prema metodu opisanom uJ. Chem. Soc., Chem. Comm.,(1972) 461. 1,4,6,7,12,12b-lieksaliidroindolo[2,3-r/|kinolizin (Jedinjenje I) je dobijen prema metodu opisanom uTetrahedron45 (1989) 3975-3992. 3,4,6,7,12,12b-heksaliidroiiidolo[2,3-fl|kinoIizin1l-etil-

3,4,6,7,12,12b-heksahidroindolo[2,3-a]kinolizin su dobijeni prema metodu opisanom uBuli. Soc. Chim. Fr.7-8 (1976) 1222. la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindo!o[2,3-ajkinolizin i ip-etil-l,2,3,4,6,7,12, 12bP-oktahidroindoIo[2,3-a]kinoIizin (Jedinjenje J) su dobijeni prema metodu opisanom uTetrahedron45 (1989) 7615-7630. la-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-«]kinolizin-l-ol (Jedinjenje K) i (i<p->etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-l-il)-metanol (Jedinjenje L) su dobijeni prema metodu opisanom uGazz. Chim. Ital.111 (1981) 257-267. (ip-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-«]kinolizin-l-il)-metanol (Jedinjenje M) je dobijen prema metodu opisanom uIndian J. Chem., Sect. B 22(1983) 531. 3-etil-2-metil-1,4,6,7,12,12b-heksahidro-indoIo[2,3-a]kinolizin (Jedinjenje N) i 3a-etil-2a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin su dobijeni prema metodu opisanom uTetrahedron46 (1990) 2633-2650. 2,3,5,6,7,ll,llb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-Z>]indol je dobijen prema metodu opisanom uJ. Org. Chem.53 (1988) 4236. (ip,2,3,4,6,7,12,12ba-oktabidroindolo[2,3-a]kinoIizin-l-il)-metanol (Jedinjenje O) je dobijen redukcijom odgovarajućeg estra, čija je sinteza opisana uTetrahedron52 (1996) 9925. 1-(la,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-rt]kinolizin-l-il)-etanoI (Jedinjenje P) je dobijen redukcijom njemu odgovarajućeg ketona, čija je sinteza opisana uTetrahedron Lett.30

(1989) 719. ip-propiI-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinoIizin je dobijen prema metodu opisanom uJ. Org. Chem.34 (1969) 330. la-etil-ip-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-lf]kinolizin je dobijen prema metodu opisanomuJ. Chem. Res. ( S)(1995) 382. 2p-r-butiI-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin i 2p-/-butil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktaliidro-indolo[2,3-a]kinolizin (Jedinjenje Q) su dobijeni prema metodu opisanom uTetrahedron45 (1989) 3975. 2-r-butil-l,4,6,7,12,12b-heksahidroindolo[2,3-a] kinolizin i 2-^-butil-3,4,6,7,12,12b-heksahidro-indoIo[2,3-ajkinolizin su dobijeni prema metodu opisanom uTetrahedron47 (1991) 2879-2894. (-)-la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindoloI2,3-lf]kinolizin-l-ol i (+)-la-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bB-oktahiclroindolo[2,3-«]kinolizin-l-ol su dobijeni rezolucijom njihove racemične smese (Jedinjenje K).

Kao što je već ovde ranije pomenuto, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju interesantne farmakološke osobine, naime, ona ispoljavaju afinitet prema alfa2 adrenoceptonma. Pomenuta farmakološka aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska je demostrirana farmakološkim testovima prikazanim niže.

EKSPERIMENT I:Vezivanje radioliganda za a!fa2-adrenoceptore

EKSPERIMENT II:///vitroantagonizam na all'a2-adi enoceptore

Funkcionalna aktivnost dva jedinjenja (K i L) koja ispoljavaju selektivnost prema alfa2C u eksperimentima sa vezivanicm jc određena kao sposobnost jedinjenja da inhibira vezivanje ^S-GTPvS za G proteine stimulisano epinefrinom (Jasper, J.R. et al.,Biochem. Pliarmucol.55(7) (1998) 1035-44) u membranama CHO ćelija, stabilno transfektovanih humanim podtipovima alfa2-adrenoceptora. Antagonistička potentnost jedinjenja K i jedinjenja L je prikazana u Tabeli 2. Rezultati pokazuju da su ova jedinjenja selektivni antagonisti za alfa2C-podtipove.

Invivoefekti jedinjenja selektivni/ i za alfa2C

Za sada se u struci još ne zna dobro koji efektiin vivomogu da se pripišu selektivnom alfa2C antagonizmu. Na osnovu dostupnog znanja i našeg prethodnog iskustva, odabrali smo dva različita ponašajna modela, naime, model lokomotorne aktivnosti stimulisaned-amfetaminom i test prinudnog plivanja, da bismo demonstrirali specifične alfa2C-antagonističke efekte u CNS miševa i pacova///vivo.Izbor ovih metoda je suštinski zasnovan na objavljenim hipotezama o teorijskim efektima alfa2C-antagonista; u nedostatku pogodnih liganada, ove hipoteze su zasnovane na studijama koje koriste miševe sa genetski izmenjenom ekspresijom alfa2C-adrenoceptora (Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20) (2001) 2277-85).

EKSPERIMENT III: Test lokomotorne aktivnosti stimulisane D-amfetaminom

Genetski modifikovani miševi koji imaju nefunkcionalne alfa2C-adrenoceptore (alfa2C-"nokaut"; alfa 2C-KO) su senzitivniji na efekte psihostimulansa d-amfetamina na povećanje lokomotorike, a s druge strane, višak ekspresije alfa2C-adrenoceptora u miševima (alfa2C-OE) dovodi do suprotnog efekta, tj. do smanjenja stimulišućeg efekta (Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20) (2001) 2277-85). Dakle, može se pretpostaviti da bi alfa2C-antagonist potencirao lokomotorne efekte d-amfetamina.

Gornja pretpostavka je testirana davanjem amfetamina (4 mikromola/kg s.c.) grupama miševa (//= 10-12/doza grupa) bilo samog, bilo zajedno sa all'a2C-aniagonistima (3 mikromola/kg s.c.) iz ovog pronalaska ili sa alfa2-podtipom neselektivnog potentnog alfa2-antagonista (1 mikromol/kg s.c.) (Haapalinna. A. cl ak,Naunvn- Scluniedeberg' s Arch.Pharmacol.356(1997) 570-582), a zatim merenjem lokomotorne aktivnosti miševa pomoću automatizovanog sistema sa infracrvenim zracima, dizajniranog za ispitivanja aktivnosti (PAS CageRack, SanDiego Instruments, San Diego, CA., USA). Kao što se i očekivalo, oba testirana alfa2C-selektivna antagonista su povećala aktivnost miševa (Slika la+b), kao što je očekivano za alfa2C-antagonist. Podtip neselektivnog alfa2-antagonista takođe je potencirao efekat d-amfetamina. Testirana jedinjenja nisu uticala na osnovnu lokomotornu aktivnost miševa (u dozama između 0,1-10 mg/kg s.c).

EKSPERIMENT IV:Antagonizam sedacije indukovane alfa2-agonistom

Jedan od značajnih efekata neselektivnih alfa2-agonista u glodarima je njihova sposobnost da izazovu duboku sedaciju. Ovaj efekat, meren kao lokomotorna inhibicija alfa2-agonistom deksmedetomidinom nije modifikovan u miševima sa genetiski izmenjenom ekspresijom alfa2C (Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20)(2001) 2277-85). S druge strane, alfa2-agonist nije imao sedativni efekat u miševima sa genetiski oštećenim alfa2A-adrenoceptorom (Hunter, J.C. et al.,British Journal of Pharmacology122(7) (1997) 1339-44). Prema tome, pošto se sedativni efekat alfa2-agonista obično pripisuje alfa2A-adrenoceptoru, očekuje se da alfa2C-antagonisti neće znatno promeniti sedaciju indukovanu alfa2-agonistom. Ova pretpostavka je testirana eksperimentom, u kome je deksmedetomidin davan miševima koji su prethodno tretirani alfa2C-antagonističkim jedinjenjem K ili jedinjenjem L, ili podtipom neselektivnog antagonista atipamezola (Haapalinna, A. et al,Naimyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol356 (1997) 570-582). Kao što se i očekivalo, alfa2C-antagonisti nisu imali jasne efekte, dok je atipamezol efektivno antagonizirao efekat deksmedetomidina. Ovaj rezultat pokazuje nedostatak alfa2A-antagonizma alfa2C-selektivnih jedinjenja iz ovog pronalaska (Slika 2).

EKSPERIMENT V: Testprinudnog plivanja

Test prinudnog plivanja (FST, od forcecl s\vimming test, tj. Porsolt-ov test) se obično koristi u farmakološkom ispitivanju novih antidepresanata. U ovom testu, antidepresanti povećavaju aktivnost životinja u poređenju sa netretiranim kontrolama. Pokazalo se da su alfa2C-KO miševi aktivniji, a all<*>a2C-OE miševi manje aktivni u FST (U.S. Patent No. 5.902,807 i Scheinin, M. et ak.Lije Sci68(19-20) (2001) 2277-85). Prema tome, testirano je da li selektivan alfa2C-antagonist ima aktivnost kao antidepresant (npr. osobinu povećanja aktivnosti) u FST. Slika 3 pokazuje kako oba alfa2C-jedinjenja povećavaju aktivnost u ovom testu, kao što se i očekivalo na osnovu ispitivanja transgenih miševa (Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20) (2001) 2277-85) i kao što je nedavno objavljeno sa nedavno razvijenim alfa2C-antagonistom (WO 01/64645). I supstance korišćene kao pozitivne kontrole, dezipramin i fluoksetin (klinički efektivni antidepresivni agensi), su bile aktivne. Podtip neselektivanog alfa2-antagonista atipamezol nije davao antidepresivni efekat, kao što se očekivalo (WO 01/64645).

EKSPERTMENT VI:Predpulsna inhibicija refleksa trzanja

Predpulsna inhibicija (PPI) refleksa trzanja se odnosi na redukciju odgovora trzanja izazvanog stimulusom niskog intenziteta (predpuls) koji ne izaziva trzanje i koji je primenjen kratko pred stimulus koji izaziva trzanje. PPI se može koristiti kao operativna mera senzorimotornog gejtinga i izgleda daje prisutan u svim sisarima, uključujući pacove i ljude (Swerdlow, N.R. et al.,The archives of general psychiatry51 (1994) 139-154). PPI, koji normalno funkcioniše, može se poremetiti psihostimulansima, kao što je d-amfetamin ili fenciklidin (PCP), a efekti se mogu poništiti klinički efektivnim antipsihoticima.

U jednoj ranijoj studiji, alfa2C-KO mutacija je bila povezana sa oslabljenim PPI, dok je alfa2C-OE pokazao povećan PPI. Drugim rečima, genetski izmenjena ekspresija alfa2C u miševima je bila vezana za promene u PPI na način koji sugeriše da bi alfa2C-antagonist smanjio PPI (Scheinin, M. et al.,Life Sci68(19-20) (2001) 2277-85). Ova hipoteza je testirana na samim jedinjenjima K i L, kao i u odnosu na disrupciju PPI izazvanu psihostimulansima.

Grupama pacova (n =10/grupa) su davani alfa2C-antagonisti 20 min pre, a PCP ili nosač 10 min pre merenja reakcije trzanja na akustički stimulus (acoustic startle reactivitv) i PPI u sistemu testova dizajniranih za ispitivanje trzanja (SR-LAB, San Diego Instruments, CA, USA). Nađeno je da su alfa2C-antagonisti bili u stanju da ublaže prekid PPI izazvan PCP-om (Slika 3). Ovo je bilo neočekivano i suprotno hipotezi zasnovanoj na transgenim studijama. Neselektivan alfa2-antagonist atipamezol je proizveo različite efekte nego što je nađeno za selektivne alfa2C-anlagoniste: atipamezol nije povećao PPI, ali je povećao refleks trzanja per se (tj. Trzanje bez predpulseva)(Slika 4).

Kao zaključak, rezultati predstavljeni u ovom poglavlju pokazuju da oni antagonisti koji su klasifikovani kao a 1 fa2C-sclektivni prema//; vitroeksperimentima, izgleda da funkcionišu kao alfa2C-selekti\m antagonisti i//; vivuna način koji je bio predviđen na osnovu dostupnog znanja o alfa2C-antagonizmu. Međutim, nalaz da alfa2C-antagonisti nisu smanjili PPI, kao što je predviđeno, nego su, naprotiv, povećali PPI, bi mogao da se smatra neočekivanim i to dodaje vrednost novine sada predloženoj upotrebljivosti jedinjenja ovog pronalaska.

Pored toga, zbog novih i prethodno neobjavljenih nalaza o efektima ovih alfa2C-antagonista na PPI prekinut PCP-om, alfa2C-selektivna jedinjenja se mogu koristiti i za lečenje poremećaja i stanja vezanih za nedostatak senzorimotornog gejtinga, posebno poremećaja i stanja u kojima nedostatak senzorimotornog gejtinga rezultuje u senzornom preplavljivanju i kognitivnoj fragmentaciji, koje izazivaju disfunkciju pažnje i percepcije. Takvi poremećaji i stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, šizofreniju, opsesivno-kompulsivni poremećaj, Tourette-ov sindrom, blefarospazam i druge fokalne distonije, epilepsiju temporalnog režnja sa psihozom, psihozu indukovanu lekovima (na primer, psihozu izazvanu hroničnom upotrebom đopaminergičkih agenasa) (Braff, D.L. et al.,Psvchopharmacologv ( Beri)156(2-3) (2001) 234-258), Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, poremećaje izazvane fluktuacijama nivoa polnth hormona (kao što je predmenstrualni sindrom) i panični poremećaj.

Dalje, simptomi koji su obično vezani za gore pomenute poremećaje ili stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, halucinacije, deluzije, paratimiju, agitaciju, psihotična kognitivna oštećenja (uključujući deficite u mišljenju i govoru), socijalno povlačenje i simptome povlačenja (uključujući delirij um) vezane za prekidanje pušenja cigareta ili upotrebe alkohola ili droga. Ovi simptomi mogu se videti i u životinjama u izuzetnim okolnostima, na primer, za vreme razdvajanja od vlasnika ili za vreme transporta.

Zbog njihovog selektivitnog dejstva, alfa-2C antagonisti iz pronalaska imaju manje ili uopšte nemaju neželjene efekte koji se pripisuju neselektivnom alfa2-antagonizmu, kao što su povećanje krvnog pritiska, srčanog pulsa, lučenja pljuvačke, gastrointestinalne sekrecije, anksioznosti i reakcijetrzanja per se(Ruffolo, R.R.J. et al.,Annu Rev Pharmacol Toxicol 32

(1993) 243-279).

Terapijska doza koja će se dati pacijentu kome je potrebno lečenje će varirati u zavisnosti od jedinjenja koje se daje, vrste, starosti i pola subjekta koji se tretira, konkretnog stanja koje se tretira, kao i od puta i metoda davanja i lako je određuje stručna osoba. U skladu s tim, tipična doza za oralnu administraciju je od 5 pg/kg do 100 mg/kg na dan, a ona za parenteralnu administraciju od 0,5 ug/kg do 10 mg/kg za odraslog sisara.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska ili njegov estar ili so za upotrebu kao alfa-2 antagonist. Pored toga, obezbeđen je metod za lečenje oboljenja ili stanja gde su alfa-2 antagonisti, npr. alfa-2C antagonisti, indikovani kao korisni, npr. metod za lečenje oboljenja ili stanja centralnog nervnog sistema. U takvom metodu, terapijski efektivna količina jedinjenja iz pronalaska se daje subjektu kome je potrebno ovakvo lečenje. Upotreba jedinjenja iz pronalaska za proizvodnju leka koji će se koristiti za gornje indikacije takođe je obezbeđena.

Stručnjaci će podrazumevati da izvođenja opisana u ovoj prijavi mogu da budu modifikovania bez odstupanja od širokog koncepta pronalaska. Stručnjaci će takođe podrazumevati da pronalazak nije ograničen na konkretna opisana izvođenja, nego je predviđen da obuhvati i modifikacije izvođenja koje su u okviru duha i opsega ovog pronalaska.

Claims

1. Upotreba jedinjenja formule I, gde jeXCR2R2\0, S ili NR2; Z je -CHR8-(Cfi2)n- ili jednoguba veza; Rije hidroksi, (CrC6)alkil, (G-Cćjalkoksi, halogen, halo(Ci-Cć)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(CrC6)alkilamino ili karboksil; R2i R2' su nezavisno H, hidroksi ili (CpCć^alkil ili R2i R2' obrazuju karbonilnu grupu zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni; R3je H, hidroksi, (G-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (G-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(CrC6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(G-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(G-C6)alkd, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(CrC6)alkil, NH2, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-Cć)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Ci-Cć)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Cr C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (C|-Co)alkil-S-(Ci-C())alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Ce)alkil, halogen, (C,-Cf,)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3ili R4i R6 zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni;R.4 je H, hitiroksi, (G-Ccjalkil, liidroksi(Ci-C(,)alkil, (C|-Cf,)aikoksi ili (C|-Co)alkoksi(C|-C(,)alkil; R5 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Cr C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C,-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(C,-C6)alkil, ariKd-CejalkoksiCCi-CrOalkiI, halo(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (CrC6)alkil-S-(Ci-Cć)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Cć)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NH2, CN ili NO2, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, NO2, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(G-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (G-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Cr C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R6je H, hidroksi, (G-C6)alkil, (G-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili R6obrazuje vezu između atoma prstena sa kojima je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R7je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (G-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; Rs je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkd, (C,-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(C|-C6)alkil ili, samo kad je n 0, R7i R«obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (CrC6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, amino(Ci-Ce)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R,5je H, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-Cf,)alkil, amino(C]-C6)alkil, mono- ili di(C 1 - C(l)alkdammo(Ci-Cf,)alkd, (C|-C(,)alkd-CO-, (Ci-C(-,)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil. (Ci-Cc)aikoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C|-Cfl)alkiL (C|-Co)alkoksi-CO-(Ci-Cf,)alkoksi(C;-Cr,)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-Cf))alkilkarbamoiI \\\ karboksil; Ris je H ili (C,-C6)alkil; R7i R8su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i nje 0 ili 1, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslov da jedinjenje nije 1,2,3,4,5,10b-heksahidro-10-tia-3a-aza-ciklopenta[a]fluorin, za proizvodnju leka za tretiranje oboljenja ili stanja u kojima su antagonisti alfa2 adrenoceptora indikovani kao efektivni.

2. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X NR2.

3. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde je m 0, n je 0, R2 je H, R3je H, hidroksi, (CrC6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, halo(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO- ili (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, R4 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(C,-C6)alkil, R5 je H, hidroksi, (C,-C6)alkd ili (C,-C6)alkoksi, R^ je H ili (G-C6)alkil i R7jeH, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(C,-C6)alkil.

4. Upotreba jedinjenja u prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je R3H ili (Ci-Ce)alkil i R4 je hidroksi ili hidroksi(Ci-Ce)alkil.

5. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan šestočlan saturisan ugljovodonični prsten.

6. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde R4i R^zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni ili R6obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7.

7. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je jedinjenje la-etil-1,2,3,4.6,7,12.12bP-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-ol, (113-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-c/'|kinolizin-l -il)-metanol, la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroin-dolo[2,3- «]kinolizin-l -ol, (1 a-metil-1,2,3,4,6,7.12,12b(3-oktahidroindolo[2,3- czjkinolizin-l-il)-metanol ili 3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp, 13ca-dekahidro-2H-6a,l3-diaza-indeno[ 1,2-c] fenantren-1 -on.

8. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X CR^IV-

9. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X O.

10. Upotreba jedinjenja prema zahtevu l,gdejeXS.

11. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema, dijabetesa, ortostatske hipotenzije, lipolitičkih poremećaja, Raynaud-ove bolesti ili i muških i ženskih seksualnih disfunkcionalnosti.

12. Upotreba prema zahtevu 11, gde je poremećaj centralnog nervnog sistema depresija, anksiozni poremećaji, posttraumatski stresni poremećaj, šizofrenija, Parkinson-ova bolest ili neki drugi poremećaj kretanja.

13. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za proizvodnju leka za upotrebu kao selektivni alfa-2C antagonist.

14. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 13 za proizvodnju leka za lečenje mentalnih poremećaja izazvanih stresom, Parkinson-ove bolesti, depresije, negativnih simptoma šizofrenije, poremećaja hiperaktivnosti usled nedostatka pažnje, posttraumatskog stresnog poremećaja ili anksioznih poremećaja.

15. Jedinjenje formule IA gde je X CR2R2\ O di S; Z je -CHRg-(CH2)n- ili jednoguba veza; Rije hidroksi, (C|-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino ili karboksil; R2i R2' su nezavisno H, hidroksi ili (CrC6)alkil ili R2i R2' obrazuju karbonilnu grupu zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni; R3je H, hidroksi, (G-Cf/jalkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(G-Cćjalkil, aril(C]-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-Ce)alkil, NH2, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(C|-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Q-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(C,-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (C,-C6)alkil, halogen, (C,-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3ili R4i Rozajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni; R4 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(C1-C6)alkil; R5je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C,-C6)alkoksi, (CrC6)alkoksi(C|-Cejalkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, (CrC6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(C]-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (G-C6)alkil, halogen, (G-Cejalkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodonični prsten od pet do sedam članova, supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (G-Cfijalkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-Cr,)alkik halo(G-Cc)alkil, amino(Ci-CrOalkil, mono- ili di(C|-Cc,)alkilamino, mono- ili di(C|-Cf,)alkilamino(Ci-Cr,)alkil, (Ci-Cf,)alkoksi, (CVCr,)alkoksi(C|-C6)alkil, karboksil, (Ci-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Q-C6)alkoksi-CO-(Ci-Ce)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R6 je H, hidroksi, (CrC6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6) alkil ili R? obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R7 je H, hidroksi, (G-G)alkil, hidroksi(G-Q>)alkil, (G-G)alkoksi ili (G-C6)alkoksi(G-C6)alkil; Rs je H, hidroksi, (G-C6)alkil, hidroksi(G-C6)alkil, (G-G)alkoksi ili (G-C6)alkoksi(G-C6)alkil ili, samo kad je n 0, R7i Rg obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (G-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (G-G)cikloalkil, hidroksi(G-C6)alkil, halo(G-G)alkil, amino(G-G)alkil, mono- ili di(G-Qi)alkilamino, mono- ili di(G-G)alkilamino(G-C6)alkil, (G-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(G-C6)alkil, karboksil, (G-G)alkil-CO-, (G-C6)alkil-CO-0-, (CrC6)alkoksi-CO-, (G-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-G)alkilkarbamoil ili okso; R]5 jeH, (G-Q;)alkil, (G-G)alkenil, hidroksi(G-C6)alkil, (G-G>) alkoksi(G-Cć)alkil, hidroksi(G-C6)alkoksi(G-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(G-G)alkil, mono- ili di(G-G)alkilamino(G-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (G-C6)alkil-CO-0-(C,-G)alkil, (G-C6)alkoksi-CO-, (G-G)alkoksi-CO-(G-C6)alkil, (G-C6)alkoksi-CO-(G-G)alkoksi(G-GOalkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-G,)alkilkarbamoil ili karboksil; R,6je H ili (G-G)alkil; R7i Rg su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m j e 0 do 2 i nje 0 ili 1, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da a) kad je X O, a m je 0 i nje 0, onda R3-R8nisu svi istovremeno vodonik; b) jedinjenje nije 1,2,3,4,5,10b-heksahidro-10-tia-3a-aza-ciklopenta[a]fluoren;

1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-tia-4a-aza-benzo[a] fluoren; 1-(1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-1 l-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-etanon ili metil estar 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l 1-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-karboksilne kiseline.

16. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde jc X CR2R2\

17. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde je X O.

18. Jedinjenje prema zahtevu 1 5, gde je X S.

19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 18, gde je R3hidroksi, (G-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO- ili (Ci-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil i R4 je H, (C,-C6)alkil ili hidroksi(Ci-C6)alkil.

20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 19, gde je R3hidroksi, hidroksi(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil i R4 je (Ci-C6)alkil.

21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 18, gde R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan šestočlan saturisan ugljovodonični prsten.

22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 21, gde je jedinjenje la-metil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (loc-metil-1,3,4,5,6,1 lbR-heksahidro-2H-l 1 -oksa-4a-aza-benzo[rt]fluoren-l-il)-metanol, (-)-(la-metil-l,3,4,5,6,11 bB-heksahidro-2H-l 1 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1 -il)-metanol, (+)-(la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-1 -il)-metanol, 1 a-izopropil-1,3,4,5,6,11 b-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-1 -ol, 1 a-etil-1,3,4,5,6,11 bp-heksahidro-2H-1 l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (1 a-eti 1-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il)-metanol, 1-metil-1 a,3,4,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (l-hidroksimetil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il]-metanol, 1-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[fl]fluoren, (-)-l-metoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[ir/]nuoren, (+)-l-metoksimetil-1 a-metil-l ,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[fl]fluoren, etil estar 1 a-metil-l ,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[fl]fluoren-1 -karboksilne kiseline, 1 -etoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-211-1 1 -oksa-4a-aza-benzo[(/1lhioren, (1 a-metil-1,3,4,5,6,1 1 ba-heksahidro-211-1 1 - oksa-4a-aza-benzo|V/]lluoren -1 - il)-meianok (-)-(1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[r/] lluoren-1 - i 1 )-i 11 ct a 1101. (-!-)-(1 a-metil-l ,3,4,5,6,1 1 ba-heksah idro-2H-l 1 - oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, let- etil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[#]fluorene-l-karboksilni metil estar, 1-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren, (-)-1-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (+)-1-metoksimetil-1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[ a] fluoren, (1 a-etil-1,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-11 - oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, sirćetna kiselina la-metil-1,3,4,5,6,1 lbB-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il metil estar ili (la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindeno[2,l-lf]kinolizin-l-il)-metanol.

23. Jedinjenje formule IB gde je X NR2; R2je(C,-C6)alkil; Z je -CHR8-(CH2)n- ili jednoguba veza; Rije hidroksi, (Ci-Ce)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halogen, halo(G-C6)alkil, (G-Cejalkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino ili karboksil; R3 jeH, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-Cy)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(CrCfjjalkil. aril(Ci-C(;)alkoksi(Ci-Cn)a!kil, halo(Ci-C(,)alkil, NH2, amino(Ci-Co)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C(,)alkilamino(Ci-C6)alkil, (G-Cćjalkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (C|-C6)alkil-CO-0-(C:-Cf,)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-Cc)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C:-C(l)alkoksi(C,-C6)alkd, karbamoil, mono- ili di(C,-Cf,)alkilkarbamoil, karboksil ili (Cj-C<,)alkil-S-(Ci-C(,)<đkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta. od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Ce)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3i R4, zajedno sa Rć, obrazuje vezu između atoma prstena za koje su oni vezani; R4 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(G-C6)alkil, (G-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil; R5 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (G-C6)alkoksi, (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloaIkil(C,-C6)alkil, aril, aril(C,-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(CrC6)alkil, halo(Ci-Cć)alkil, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-Cćjalkil, karbamoil, mono- ili di(C]-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-Cć)alkil-S-(Ci-Cć)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Ce)alkil, halogen, (C]-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (G-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Cr C6)alkil, mono- ili di(G-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, ( C\-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (CrC6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (C,-Cć)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(C]-Cr,)alkilkarbamoil ili okso; R6 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkd ili R6obrazuje vezu između atoma prstena za koji je vezan i atoma prstena za koji je vezan R7; R7 jeH, hidroksi, (G-C6)alkđ, hidroksi(C,-Cć)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (Cr C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; R8 jeH, hidroksi, (G-Cć)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (C,-Cć)alkoksi(Ci-C6)alkil ili, samo kada je n 0, R7i Rg obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (C,-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(C,-Cćjalkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(C]-C6)alkilamino, mono- ili di(C[-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (C,-Cc)alkoksi(C,-Cft)alki 1, karboksil, (C,-C6)alkd-CO-, (C,-Cr,)alkil-CO-0-, (C,-Cf,)alkoksi-CO-, (C,-Cf,)alkoksi-CO-(C]-C(,)alkd, karbamoil, mono- ili di(C|-C(,)alkilkarbamoil ili okso; R,5 jeH, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C|-Cć)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C:-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-Cc)alkilkarbamoil ili karboksil; R,6jeHili (Ci-C6)alkil; R7i R%su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i nje 0 ili 1, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da a) Kad je m 0 ili je Rimetoksi, a R4 je H ili etil, onda R3nije metoksi-CO; b) Jedinjenje nije 12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-<3]kinolizin; 1-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-<3]kinolizin; 2,3-dietil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-cr]kinolizin-l-ol; 2-(l-etil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-etanol; 11-metil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-^]indole; (1 l-metil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-/;]indol-l-il)-metanol, (1,1 l-dietil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-6]indol-l-il)-metanol ili metil estar 3-(1 -etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-<3]kinolizin-l-il)-propionske kiseline.

24. Jedinjenje prema zahtevu 23, gde je R3hidroksi, (G-C6)alkil, hidroksi(Ci-Ce)alkil ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil1R,je H, (C,-C6)alkil di hidroksi(Ci-C6)alkil.

25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 23 ili 24, gde je jedinjenje la-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12b(3-oktahidro-indolo[2,3-f/lkinolizin-l-ol ili 1 ct-etil-l2-etil-1,2,3,4,6,7,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-ol.

26. Jedinjenje formule IC gde jeXNR2; R2jeH; Z je -CHRg-(CH2)n- ili jednoguba veza; nje 0; Rije hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-Cćjalkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-Ce)alkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(G-C6)alkilamino ili karboksil; R3 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(C,-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(G-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C5)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(C]-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-Co)alkil-CO-, (CrC6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (CrC6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C|-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(G-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Cćjalkil, halogen, (Ci-Ccfjalkoksi, NH2, CN ili N02, ili R3i R*, zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni; R6 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (G-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili R^obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R7 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (CrC6)alkoksi ili (Cr C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; Rg je H, hidroksi, (Ci-Cejalkil, hidroksi(Ci-Cć)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (Q-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili, samo kad je n 0, R7i Rg obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (C,-C6)alkil, halogen, NH2, NO?, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(C,-C6)alkil, halo(C,-Cćjalkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- di di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-Cfi)alkoksi(Ci-Cf))alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-Cf,)alkd-CO-0-, (Ci-C(,)alkoksi-CO-, (C|-C(,)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamod, mono- ih di(Ci-C(,)alkilkarbamoil ili okso; R9 je hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-CfOalkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili đi(Ci-C6)alkilamino(CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi, (d-^alkoks^C^alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (CrC6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(C)-C6)alkilkarbamoil ili okso; R15 je H, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(CVC6)alkil, amino(C]-C6)alkil, mono- ili di(CV C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-Cć)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili karboksil; R16 je H ili (C,-C6)alkil; R7i Rssu spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i r je 1 do 3; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 10-metil-5,7,7a,8,9,10,l 1,1 la,l lb,12-dekahidro-6H-6a,12-diaza-indeno[l,2-a]fluoren; metil estar 3-hidroksi-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b,13c-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-4-karboksilne kiseline; metil-3-etil-l,2,3a,4,6,7,12b,12c-oktahidro-3H,12H-indolo[2,3-^]ciklopent[a]indolizin-2-karboksilat; metil-l,2,3a,4,6,7,12b,12c-oktahidro-3H,12H-indolo[2,3-g]ciklopent[a]indolizin-2-karboksilat ili 12c-etil-l,3a,4,6,7,12b,12c-oktahidro-ciklopent[l,2]indolizino[8,7-b]indol-3(2H)-on.

27. Jedinjenje prema zahtevu 26, gde je r 1, a R3 je H, hidroksi, (Ci-Ce)alkil ili hidroksi(Ci-C6)alkil.

28. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 26 ili 27, gde je jedinjenje 3,4,4aB,5,6,7,8,13,13bB,l 3ca-dekahidro-2H-6a,13-diaza-indeno[l,2-c] fenantren-1-on, 1,2,3,4,5,6,7,8,13,13b-dekahidro-6a, 1 3-diaza-indeno[ 1,2-c] fenantren,

1 a,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13b|3,13ca-dodekahidro-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fenantren-1 -il estar sirćetne kiseline ili 1 f3,2.3,4,4a|3.5,6,7,8,l3, 13bB,l3ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-l-il estar sirćetne kiseline.

29. Jedinjenje formule ID gde jeXNR2; R2jeH; Zje-CH-(CH2)n-; nje 0; Rije hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-Cr.jalkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-Cffjalkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino ili karboksil; R3 je H, hidroksi, (Ci-Co)alki 1, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-Ce)alkil, (d-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3- C7jcikloalkil(Ci-Cć)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, amino(C|-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino,mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Cr C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Cr C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3ili R4i Rć obrazuju vezu između atoma prstena za koje su vezani; R4 je H, hidroksi, (Ci-CV.)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (CrC6)alkoksi ili (CrC6)alkoksi(CrC6)alkil; R5 je H, hidroksi. (C,-C,,)a!kiL (C:-Cf,)alkenil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(C,-C(,)alkil, (C;,-C7)eikloalkil. (C3.-C:7)cikloalk 1RC1-Cf>)alkiL aril, aril(C,-C(,)alkil. ariloksi, aril(C|-Cf))alkoksi, anloksi(C|-C(,)alkil, aril(Ci-C())alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C|-C6)alkil, (C|-C0)alkil-CO-O-, (Ci-C(,)alkil-CO-0-(CrC„)alkil, (C,-C(,)alkoksi-CO-(Ci-C(,)alkoksi(C|-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (C]-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (Ci-Ce)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C<f)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-Cć)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (Ci-C6)alkil-CO-, (CrC6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C|-Cć)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; Re je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili R<j obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; Rio je hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, NO2, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Cr Ce)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-Cć)alkilamino, mono- ili di(C)-C6)alkilamino(Ci-C5)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C|-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R15 jeH, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(CrC6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (C|-C6)alkoksi-CO-(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C|-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-Cf,)alkilkarbamoil ili karboksil; RiejeHili (C,-C6)alkil; R7i Rzsu spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i tje 0 do 3; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije l,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb, 12,13,13a-dodekahidro-4b, 1 l-diaza-indeno[2,l-rt]fenantren; 1,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb,12-dekahidro-4b,l 1 -diaza-indeno[2,l-a]fenantren; 9-metoksi-1,2.3,4,4a,5,6,1 1,1 lb, 12-dekahidro-4b, 1 1 -diaza-indeno[2, l-a]fenantren ili metil estar 1-ludroksi-1,2,3,4,4a,5,6,1 1,1 lb, 12,13, 13a-tlodekaludro-4b, 1 1 -diaza-indeno[2,1 -c/jfenantren-2-karboksilne kiseline.

30. Jedinjenje formule IE gde jeXNR2; R2jeH; Z je -CF£R8-(CH2)n- ili jednoguba veza; R, je hidroksi, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(CrC6)alkilamino ili karboksil; R3 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C())alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(CrC6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, NH2, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-Cć)alkil-CO-, ( C\-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (d-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih jc svaki nezavisno hidroksi, (CrC6)alkil, halogen, (CrC6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3i R4zajedno saR(,obrazuje vezu između atoma prstena za koje su vezani; R4je 11, hidroksi, (CrC6)alkil, hiclroksi(C|-C6)alkil, (CrC6)alkoksi ili (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil; R5je H, hidroksi, (C|-C())alkil, (C2-C,)alkenil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C())alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalk 11 (C1 -CCl)alki 1, aril, aril(C|-C6)alkil, ariloksi, aril(CrCfi)alkoksi, ariloksi(C,-C6)alkil, aril(C,-Cf,)alkoksi(C,-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(d-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NH2, CN ili NO2, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (d-djalkil, halogen, NH2, NO2, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(d-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (CrC6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (d-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; RsjeH, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (d-CejalkoksiCd-ddalkU ili R^obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R7 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (d-C6)alkoksi ili (d-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; R8 je H,hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (C|-C6)alkoksi(Ci-Ce)alkil ili, samo kad je n 0, R7i Rsobrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (CrC6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(C,-C6)alkil, halo(Ci-CfOalkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(C|-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(CrC6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-Cć)alkilkarbamoil ih okso; Ris jeH, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(d-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(d-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-(d-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(d-C(,)alkil, (d-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C(,)alkilkaibamoil ili karboksil; R16 je H ili (C,-C6)alki 1; R7i Rssu s|)ojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i nje 1, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-2,3-dietil-l H-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-6]indole; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-i>]indol-2-il metil estar sirćetne kiseline; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l,,2':l,2]pirido[3,4-6]indole-2-[(fenilmetoksi)metil] ili 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-/?]indolc-4-etil-2-[(fenilmetoksi)metil].

31. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 30, gde je jedinjenje 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepmo[l',2':l,2]pirido[3,4-£]indol.

32. Jedinjenje kojeje 2P-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 2a-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, la-etil-2a-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-o]kinolizin-l-ol, la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinohzin-l-ol, (-)-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bf3-oktahidroindolo[2,3-<3]kinolizin-l-ol, (+)-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, ip-izopropil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin, (la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-il)-metanol, (la- /;-propil-l ,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 2-(la,2;3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-mdolo[2,3-lf]kinohzin-l-il)-butan-2-ol,

1 -(1,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-l-ol, 2-(la,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-il)-propan-2-ol, 1-5-butil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, 1 -cikloheksil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-1 -ol, 9-fluoro-1 a-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-ol, (la-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-«]kinolizin-l-il)-metanol, (-)-(la-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (+)-(1 a-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-<2]kinolizin-1 -il)-metanol, (1 a-etil-l,4,6,7,12,12bP-heksahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-l-il)-metanol, 3P,4a-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin, (l,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (l,2a,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-rt]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-i:/]kinolizin-2-il)-metanol, (2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-metanol, etil estar (1 -a etil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l -ilmetoksij-sirćetne kiseline, l-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-etanon, l-(2a-etd-1.2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-etanol, 2-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-lf]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, 2-(3-etil-1,2a,3a,4,6,7,12,12ba-oktahiđro-mdolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (3-etil-2-metil-la,2p,3p,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 3-etil-1,2-dimetil-la,2p,3p,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, l,2-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-ip-ol, (l-etil-2-metil-ip,2p,3p,4,6,7,12,12ba-oktahidro-mdolo[2,3-ć/]kinolizin-3-il)-metanol, metil estar 1-p-hidroksimetil-l-metil-1,2,3.4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-6p-karboksilne kiseline, 5,6,7,7aP,8,9,10,11,11 ap, 1 lba-dekahidro-12-oksa-6a-aza-indeno[l,2-a] fluoren, 2,3,4,4aP,5,6,7,8,13bp,13cP-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, 2,3,4,4aP,5,6,7, 8,13ba,13cP-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, 2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bP-dekahidro-lH-6a,l 3-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cP-ol, (-)-2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cp-ol, (+)-2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cP-ol, (2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantrenil)-13cP-metanoI ili 5,6,7,7a, 11,11b, 12-dekahidro-6a,12-diaza-indeno[l,2-a]fluoren-1 la-ol.

33. Farmaceutska kompozici ja koja se sastoji od bar jednog jedinjenja prema bilo kom od zahteva 15 do 32 i farmaceutski prihvatljivog razblaživača, nosača i/ili ekscipijenta.

34. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 32 za upotrebu kao lek.

35. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja gde je antagonist alfa-2 adrenoceptora indikovan kao koristan, koji se sastoji od davanja sisaru kome je potrebno lečenje efektivne količine bar jednog jedinjenja prema zahtevu 1.

1. Upotreba jedinjenja fonnule I, gde je X CR2R2', O, S ili NR2; Z je -CHR8-(CFJ.2)n- ili jednoguba veza; Rije hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-Cć)alkoksi-CO-, CN, NO2, NH2, mono- ili di(Ci-Cć)alkilamino ili karboksil; R2i R2' su nezavisno H, hidroksi ili (Ci-C6)alkil ili R2i R2' obrazuju karbonilnu grupu zajedrio sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni; R3je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, arilfCi-Cejalkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Cr Ce)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, amino(C]-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Q-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(CrC5)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alki!-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (C1 -C6)alki 1, halogen, (Ci-C^jalkoksi, NH2, CN ili NO2, ili jedan od R3ili R4i R<, zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni; R4je H, hidroksi, (Ci-Q-,)alkil, hidroksi(Ci-Cf,)alkil, (Ci-Co)alkoksi ili (C|-Co)alkoksi(Ci-Co)alkil; R5 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (Ci-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(CrC6)alkoksi, ariloksi(C,-C6)alkil, aril(C1-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (CrC6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Cr C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-Cć)alkilkarbamoil, karboksil ili (C]-C6)alkil-S-(Ci-Cćjalkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, gde je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (Ci-C6)aIkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (C]-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(C]-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C(j)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (C)-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (Ci-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Cr C6)alkoksi-CO-(Ci-Ce)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R6je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili R^obrazuje vezu između atoma prstena sa kojima je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R7je H, hidroksi, (CrC6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; R8 je H, hidroksi, (CrC6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili, samo kad je n 0, R7i R8obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(Cr C6)alkil, amino(C]-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Cr C6)alkil, (C]-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili cli(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; Ris je H, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(C|-C6)alkil, (Cl-C6)alkoksi(CrC6)alkd, hidroksi(Ci-C6)aIkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C]-C6)alkil, amino(Cj-C6)alkil, mono- ili di(Cr C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C(,)alkil, (C|-C(,)alkoksi-CO-, (Ci-Cf,)alkoksi-CO-(C|-Cr,)alkil, (Ci-C,,)alkoksi-CO-(Ci-Cf,)alkoksi(Ci-Cf,)alkil, kai'banioil mnnn-ili '. 1 -C',. "1:111< 11 ic; 1 rli: i mm i ili karbnksik R,6 je H ili (C,-C6)alkil; R7i R8su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i nje 0 ili 1, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslov da jedinjenje nije 1,2,3,4,5,10b-heksahidro-10-tia-3a-aza-ciklopenta[a]fluorin, za proizvodnju leka za tretiranje oboljenja ili stanja u kojima su antagonisti alfa2 adrenoceptora indikovani kao efektivni.

2. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X NR2.

3. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde je m 0, nje 0, R2 je H, R3je H, hidroksi, (CrC6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, halo(Ci-C6)alkil, (C,-Cć)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO- ih (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, R4 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(C,-C6)alkil, R5 je H, hidroksi, (Cj-C6)alkil ili (Ci-C6)alkoksi, R(, je H ili (Ci-C6)alkil i R7 je H, (Ci-C6)alkil ili hidroksi(CrC6)alkil.

4. Upotreba jedinjenja u prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je R3H ili (Ci-Ce)alkil i R4 je hidroksi ili hidroksi(Ci-Cs)alkil.

6. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde R4i R^zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni ili Rćobrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7.

7. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je jedinjenje la-etil-1,2.3,4,6,7,12,12b|3-oktahidro-indolo|2,3-«]kinohzin-l-of (1 B-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-ć7]kinolizin-1 -i!)-metanol, 1 a-metil-l ,2.3,4,6,7,12,12bB-oktahidroin-dolo[2,3- r/]kinolizin-1 -ol, (1 a-metil-1,2,3,4,6.7,12,12bfi-oktahidroindolo[2,3- c/]kinolizin-1 - il)-metanol ili 3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bf3,13ca-dekahidro-2H-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c] fenantren-1 -on.

8. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X CR^R^'-

9. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde j e X O.

10. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, gde je X S.

15. Jedinjenje formule IA gde je X CR2R2', O ili S; Z je -CHR8-(CH2)n- ili jednoguba veza; Rijc hidroksi, (Ci-Ce)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (Ci-C^alkoksi-CO-, CN, NO2, NH2, mono- ili difCi-Cćjalkilamino ili karboksil; R2i R2' su nezavisno H, hidroksi ili (Ci-Cć)alkil ili R2i R2' obrazuju karbonilnu grupu zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni; R3je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (C2-Cć)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, amino(C,-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(CrC6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (d-Cejalkil-CO-, (Cr C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (Ci-Cć)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)a]kil, karbamoil, mono- ili di(Cj-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (C,-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3ili R4i Rćzajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni; R4je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, (Ci-C5)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; R5je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C]-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(C,-C6)alkoksi, ariloksi(C1-C6)alkil, aril(C1-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-Ce)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Cćjalkil, halogen, (Ci-Cćjalkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodonični prsten od pet do sedam članova, supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Cf.jalkil, halogen, NH2, N02, (C3-C-)cikloalkil, hidroksi(C|-Cr,)alkd. halo(Ci-Cf,)alkil. ammo(C|-C(,)alkd, mono- di di(Cr C(,)alkilamino, mono- ili di(C|-Cr,)alkilamino(Ci-C(,)alkil, (Ci-C(,)alkoksi, (C|-C())alkoksi(C|-C6)alkil, karboksil, (CrC6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R6 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(Ci-Cć) alkil ili Reobrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R7 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (d-C6)alkoksi(C1-C6)alkn; R8 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (Cj-Cć)alkoksi(Ci-Cć)alkil ili, samo kad je n 0, R7i Rg obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(Ct-Ce)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(C)-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(C|-C6)alkil, karboksil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Cr C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (C1-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(C]-C6)alkilkarbamoil ili okso; R,5 je H, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6) alkoksi(C,-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-Cć)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(CrC6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (Cr C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-Cćjalkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili karboksil; R,6je Idili (C,-C6)alkil; R7i R8su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i nje 0 ili 1, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da a) kad je X O, a m je 0 i nje 0, onda R3-Rg nisu svi istovremeno vodonik; b) jedinjenje nije 1,2,3,4,5,10b-heksahidro-10-tia-3a-aza-ciklopenta[a]fluoren;

1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-tia-4a-aza-benzo[a] fluoren; 1-(1,3,4,5,6,1 1 b-heksahidro-2H-1 l-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-1-il)-etanon ili metil estar 1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l 1-tia-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-karboksilne kiseline.

16. Jedinjenje prema zahtevu 15. gde je X CR2R?'-

17. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde je X O.

18. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde je X S.

19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 18, gde je R3hidroksi, (Ci-Cć)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO- ili (C,-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil i R4 je H, (C,-C6)alkd ili hidroksi(Ci-C6)alkil.

22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 21, gde je jedinjenje la-metil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il)-metanol, (-)-(la-metil-l,3,4,5,6,llbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, (+)-(la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-il)-metanol, 1 a-izopropil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a] lfuoren-1 -ol, 1 a-eti 1-1,3,4,5,6,11 bp-heksahidro-2H-1 l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-l-ol, (la-etil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzofa]fluoren-l-il)-metanol, l-metil-la,3,4,6,l lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (1-hidroksimetil-1,3,4,5,6,1 lb-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[<3]fluoren-l-il]-metanol, l-metoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[fl]fluoren, (-)-l-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,1 lbp-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[«]fluoren, (+)-l-metoksimetil-la-metil-1,3,4,5,6,11 bP-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[r/]fluoren, etil estar 1 a-metil-1,3,4,5,6,1 1 ba-heksahidro-2H-1 l-oksa-4a-aza-benzo[lf]fluoren-1 -karboksilne kiseline, 1-etoksimeti 1-1 a-metil-l ,3,4,5,6,1 1 h>(3-heksahidro-2H-1 1-oksa-4a-aza-benzo[tv]lluoren, (1 a-metil-1,3,4,5,6,1 1 ba-heksahidro-2H-1 1-oksa-4a-aza-benzo[c/Jlfuoren-1 -ii)-metanol, (-)-(1 a-metil-l,3,4,5,6,1 lba-heksabidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[«]lfuoren-1 - il)-meianoi, (+)-(1 a-mciii -1,3,4,5,6,1 I ba-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[a]lfuoren-l-il)-metanol, la- etil-1,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-l 1-oksa-4a-aza-benzo[a]fluorene-l-karboksilni metil estar, 1-metoksimetil-lct-metil-l,3,4,5,6,1 lba-heksahidro-2H-ll-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (-)-l-metoksimetil-la-metil-l,3,4,5,6,llba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (+)-1 -metoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-11 -oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren, (1 a-etil-1,3,4,5,6,11 ba-heksahidro-2H-l 1 - oksa-4a-aza-benzo[ia]lfuoren-l-il)-metanol, sirćetna kiselina la-metil-1,3,4,5,6,1 lbB-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]fluoren-1 —il metil estar ili (la-metil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindeno[2,l-a]kinolizin-l-il)-metanol.

23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 22, gde je jedinjenje [(-)-(1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lbB-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a] fluoren-l-il)-metanol].

24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 22, gde je jedinjenje [(-)-l-metoksimetil-1 a-metil-1,3,4,5,6,1 lbP-heksahidro-2H-l l-oksa-4a-aza-benzo[a]lfuorene].

25. Jedinjenje formule LB gde je XNR2; R2je(CrC6)alkil; Z je -CHRs-(CH2)n- ili jednoguba veza; Rije hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-Cćjalkoksi, halogen, halo(Ci-Cć)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, CN. N02, NH2, mono- ili di(C,-C6)alkilamino ili karboksil; R; je H, hidroksi, (Ci-G,)alkil, (C2-C6)alkenii, hidroksi(Ci-Cf))aIkil, (Ci-Cr,)alkoksi, (C|-C(,)alkoksi(C,-C6)alkd, bidroksi(C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C'7)cikloalki 1 (Ci-Cojalki 1, aril, anl(C|-Co)alkil, ariloksi, ard(C[-C(,)alkoksi, anloksi(Cp C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, amino(G-C6)alkil, mono- ili di(CrC6)alkilamino, mono- ili di(C1-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (G-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (G-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (Ci-Cć)alkoksi-CO-(Ci-Cć)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(G-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (G-C6)alkil-S-(G-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3i R4, zajedno sa R<3, obrazuje vezu između atoma prstena za koje su oni vezani; R4 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (G-C6)alkoksi ili (G-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; R5 je H, hidroksi, (G-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (G-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(G-C6)alkil, ariloksi, aril(G-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(G-C6)alkoksi(G-C6)alkil, halo(G-C6)alkil, (G-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(G-Cć)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-GOalkil, karbamoil, mono- ili di(G-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (G-C6)alkil-S-(G-C6)alkil, gde je navedem (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Ce)alkil, halogen, (G-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (G-Cć)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(G-C6)alkil, halo(G-C6)alkil, amino(C,-Co)alkil, mono- ili di(G-C6)alkilamino, mono- ili di(G-C6)alkilamino(G-C6)alkil, (G-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(G-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (G-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(C,-C6)alkilkarbamoil ili okso; R6 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (G-C6)alkoksi ili (G-C5)alkoksi(G-C6)alkil ili R6obrazuje vezu između atoma prstena za koji je vezan i atoma prstena za koji je vezan R7; R7 je H, hidroksi, (C,-G,)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (G-Cc)alkoksi(Ci-C6)alkil; R8 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(G-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (C,-Cf,)alkoksi(C|-Cf,)alkil ili, samo kada je n U, l^71R8obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(C,-C6)alkil, halo(G-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (G-C6)alkil-CO-, (Q-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; Ris je H, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-Cć)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Q-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkd, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili karboksil; Ri6 je H ili (C]-C6)alkil; R7i R8su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i nje 0 ili 1, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da a) Kad je m 0 ili je R\ metoksi, a R4 je H ili etil, onda R3 nije metoksi-CO; b) Jedinjenje nije 12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 1-etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 2,3-dietil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin; 12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol; 2-(l-etil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-etanol; 11-metil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-/3]indole; (11-metil-2,3,5,6,11,1 lb-heksahidro-lH-indolizino[8,7-/3]indol-1 -il)-metanol, (1,11 -dietil-2,3,5,6,11,11 b-heksahidro-lH-indolizino[8,7-/j]indol-l-il)-metanol ili metil estar 3-( 1 -etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-propionske kiseline.

26. Jedinjenje prema zahtevu 25, gde je R3hidroksi, (Ci-Cc)alkil, hidroksi(C|-C(,)alkil ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil i R,, je H, (CrC6)alkil di hidroksi(CrC6)alkil.

27. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 25 ih 26, gde je jedinjenje 1 a-etil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12bB-oktahidro-indolo[2,3-«]kmohzm-l-ol ili 1 a-etil-12-etil-l,2,3,4,6,7,12b(3-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l -ol.

28. Jedinjenje formule IC gde jeXNR2; R2jeH; Z je -CHRg-(CH2)n- ili jednoguba veza; nje 0; Rije hidroksi, (Ci-Ce)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (G-C6)alkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino ili karboksil; R3 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(CrC6)alkil, (C]-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(G-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, NH2, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (G-Cćjalkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(G-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-Cć)alkil-S-(Ci-C6)alkil, gde je navedeni (C3-Cv)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-Cć)alkil, halogen, (G-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R3i R^zajedno obrazuju vezu između atoma prstena sa kojima su spojeni; R6 je H, hidroksi, (G-C6)alkil, (G-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili R^obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R7 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(G-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (C,-Co)alkoksi(Ci-C6)alkd; Rs je H, hidroksi, (C]-C(,)alkil, hidroksi(C 1 -CfOalki 1, (Ci-C())alkoksi ili (Q-C())alkoksi(Ci-C6)alkil ili, samo kad je n 0. R7i Rsobrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (CrC6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, halo(G-Cć)alkil, amino(C]-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkd, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R9 je hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(C,-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Cj-C6)alkilamino(C,-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (CrC6)alkil-CO-0-, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (C1-C6)alkoksi-CO-(C1-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R,5 je H, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-Cć)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Cr C5)alkilamino(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-, (Ci-C6)alkil-CO-0-(C,-Cć)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkd, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alki 1, karbamoil, mono- ili di(C]-C6)alkilkarbamoil ili karboksil; R16jeHili (Ci-C6)alkil; R7i Rg su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i r je 1 do 3; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 10-metil-5,7,7a,8,9,10,l 1,1 la,l lb,12-dekahidro-6H-6a,12-diaza-indeno[l,2-a]fluoren; metil estar 3-hidroksi-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13b, 13c-dodekahidro-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fenantren-4-karboksilne kiseline; metil-3-etil-1,2,3a,4,6,7,12b, 12c-oktahidro-3H, 12H-indolo[2,3-g]ciklopent[a]indolizin-2-karboksilat; metil-1,2,3a,4,6,7,12b, 12c-oktahidro-3H, 12H-indolo[2,3-g]ciklopent[a]indolizin-2-karboksilat ili 12c-etil-1,3a,4,6,7,12b, 12c-oktahidro-ciklopent[l,2]indolizino[8,7-b]indol-3(2H)-on.

29. Jedinjenje prema zahtevu 28, gde je r 1, a R3je H, hidroksi, (Ci-Co)alkil ili hidroksi(G-C6)alkil.

30. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 28 ili 29, gde je jedinjenje 3,4,4aB, 5,6,7,8,13,13bB, 13ca-dekahidro-2H-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c] fenantren-1 -on, 1,2,3,4,5,6,7,8,13,13b-dekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren, la,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp,13ca-dodekahidro-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-l-il estar sirćetne kiseline ili 1 P,2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13bp, 13ca-dodekahidro-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fenantren-1 -il estar sirćetne kiseline.

31. Jedinjenje fonnule ID gde je X NR2; R2 jeH; Zje -CH-(CH2)n-; nje 0; Rije hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halogen, halo(Ci-C6)alkil, (G-C6)alkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(C|-C6)alkilamino ili karboksil; R3 je H, hidroksi, (G-Cć)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3- C7)cikloalkil(Ci-C(5)alkil, aril, aril(C]-C6)alkil, ariloksi, aril(C|-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkoksi(CrC6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, NH2, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(C]-C6)alkilamino,mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-Ccfjalkil-CO-, ( C\-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-Cf,)alkil, (C|-C6)alkoksi-CO-(Ci-Cf,)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C(,)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(C]-C6)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3ili R4i Rg obrazuju vezu između atoma prstena za koje su vezani; R4 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(C1-C6)alkil; R5 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkcnil, (C,-C6)alkoksi, (CrC6)alkoksi(Cr C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C]-C6)alkil, aril, aril(Ci-C6)alkil, ariloksi, anl(Ci-C6)alkoksi, anloksi(C,-C6)alkd, ard(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C1-C6)alkil-CO-0-(CrC6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-Cejalkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(C 1 - Ca)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (G-CfOalkil, halogen, (Ci-Ce)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(C,-C6)alkil, halo(C,-C6)alkil, amino(C,-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (Ci-C6)aikoksi(C,-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(C,-Ce)alkil, karbamoil mono- ili di(C,-C6)alkilkarbamoil ili okso; Rs je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili R^ obrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R,o je hidroksi, (C,-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-Cćjalkil, halo(C,-C6)alkil, amino(Ci-Cć)alkil, mono- ili di(C,-C6)alkilamino, mono- ili di(C,-C6)alkilamino(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-Cc)alkil-CO-0-, (C,-C6)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(C,-C6)alkilkarbamoil ili okso; R,5 je H, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(d-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkU, hidroksi(C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, amino(C|-Cć)alkil, mono- ili di(C,-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-CG)alkil-CO-, (CrC6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (C,-C0)alkoksi-CO-, (C|-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, (C|-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, karbamoil, mono- ili difCi-Cojalkilkarbamoil ili karboksil; RiGje H ih (Ci-C6)alkil; R7i Rssu spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i tje0do3; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije l,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb,12,13,13a-dodekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l- a]fenantren; 1,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb,12-dekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l-<3]fenantren; 9-metoksi-l,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb,12-dekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l-a]fenantren ili metil estar 1-hidroksi-l,2,3,4,4a,5,6,l 1,1 lb,12,13, 13a-dodekahidro-4b,l l-diaza-indeno[2,l-a]fenantren-2-karboksilne kiseline.

32. Jedinjenje formule IE gde jeXNR2; R2jeH; Z je -CHRg-(CH2)n- ili jednoguba veza; Rije hidroksi, (G-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halogen, halo(Ci-C<5)alkil, (Ci-Cg)alkoksi-CO-, CN, N02, NH2, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino ili karboksil; R3 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(CrC6)alkil, (G-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C]-C6)alkil, aril, ari 1(Ci-Cf^alki 1, ariloksi, aril(Ci-Q,)alkoksi, ariloksi(G-C(,)alkil, aril(Ci-Cf,)alkoksi(Ci-Cf,)idkil, halo(Ci-C(,)alkd, NH2, amino(Ci-C())alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(C|-C6)alkilamino(Ci-Cć)alkil, (Ci-Cćjalkil-CO-, ( C\-C6)alkil-CO-0-, (Ci-Cr,)a!kil-CO-0-(C,-Cf,)alkil, (C,-C())alkoksi-CO-, (C,-C(>)alkoksi-CO-(C|-C(,)alkil, (Ci-C(,)alkoksi-CO-(C|-Co)alkoksiCC|-C6)alkil. karbamoil, mono- ili cl i (C i - Cojalkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(Ci-Cf,)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (G-C6)alkil, halogen, (Cj-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili jedan od R3i R4zajedno sa Reobrazuje vezu između atoma prstena za koje su vezani; R4j'eH, hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (G-Cc)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; R5 jeH, hidroksi, (Ci-Cć)alkil, (C2-C6)alkenil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C3-C7)ctkloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C]-C6)alkil, aril, anl(Ci-C6)alkil, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, aril(C]-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, (Q-C6)alkil-CO-0-, (CrC6)alkil-CO-0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil, karboksil ili (Ci-C6)alkil-S-(C[-Ce)alkil, gde je navedeni (C3-C7)cikloalkil ili aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, (G-C6)alkoksi, NH2, CN ili N02, ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, supstituisan sa 1 do 3 supstituenta R9, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(Ci-C6)alkil, haloOCi-Cejalkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Cr Cćjalkilamino, mono- ili di(C]-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-Cć)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (Ci-C6)alkil-CO-, (Ci-Cć)alkil-CO-0-, (d-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R6 je H, hidroksi, (C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil iliRsobrazuje vezu između atoma prstena sa kojim je spojen i atoma prstena sa kojim je spojen R7; R7 je H, hidroksi, (Ci-C6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, (C,-C6)alkoksi ili (G-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil; R8 je H,hidroksi, (C,-C6)alkil, hidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi ili (Cr C6)alkoksi(Ci-C6)alkil ili, samo kad je n 0, R7i Rg obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika u prstenu sa kojima su spojeni, kondenzovan saturisan ugljovodoničan prsten sa pet do sedam članova, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta Rio, od kojih je svaki nezavisno hidroksi, (Ci-C6)alkil, halogen, NH2, N02, (C3-C7)cikloalkil, hidroksi(G-C6)alkil, halo(C,-Cojalkil, amino(Ci-C6)alkil, mono- ili di(Ci-C6)alkilamino, mono- ili di(Ci-Cć)alkilamino(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karboksil, (C,-C6)alkil-CO-, (C,-Cfdalkd-CO-O-, (Ci-C(,)alkoksi-CO-, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili okso; R15 je H, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, hidroksi(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, halo(C|-C6)alkil, amino(Ci-Cć)alkil, mono- ili di((LV C6)alkilamino(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-CO-, (C,-C6)alkil-CO-0-(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-, (C,-C6)alkoksi-CO-(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, karbamoil, mono- ili di(Ci-C6)alkilkarbamoil ili karboksil; R16 je II ili (Ci-C6)alkil; R7i R8su spojeni sa atomima ugljenika u prstenu, koji su susedni; m je 0 do 2 i nje 1, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, uz uslove da jedinjenje nije 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-2,3-dietil-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-6]indole; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-/3]indol-2-il metil estar sirćetne kiseline; 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-Zj]indole-2-[(fenilmetoksi)metil] ili 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-Z?]indole-4-etil-2-[(fenilmetoksi)metil].

33. Jedinjenje u skladu sazahtevom 32, gde je jedinjenje 2,3,4,5,7,8,13,13b-oktahidro-lH-azepino[l',2':l,2]pirido[3,4-6]indol.

34. Jedinjenje koje je 2P-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin, 2a-metoksi-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, la-etil-2a-metil-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin-l-ol, 1 a-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (-)-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (+)-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, 1 P-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin, (1 a-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin-1 -il)-metanol, (la- «-propil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 2-(la,2,3,4,6,7,12,12b<p->oktahidro-indolo[2,3-tr]kinolizin-l-il)-butan-2-ol,

1- ( 1,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-rt]kinolizin-2-il)-propan-l-ol,

2- (la,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-propan-2-ol, l-^-butil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-l-ol, 1 -cikloheksil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, 9-fluoro-la-izopropil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-ol, (la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (-)-(la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-1 -il)-metanol, (+)-(la-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, (la-etil-l,4,6,7,12,12bp-heksahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-il)-metanol, 3p,4a-dimetil-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-aJkinolizin, (l,2a,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (l,2a,3,4,6,7,12,12bp-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (2a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-metanol, (2a-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidroindolo[2,3-fl]kinolizin-2-il)-metanol, etil estar (1-a etil-l,2,3,4,6,7,12,12b<p->oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-l-ilmetoksi)-sirćetne kiseline, l-(2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-etanon, l-(2a-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-etanol, 2-(2a-etil-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, 2-(3-etil-l,2a,3a,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-2-il)-propan-2-ol, (3-etil-2-metil-la,2P,3p,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-<2]kinolizin-l-il)-metanol, 3-etil-l,2-dimetil-1 a,2p,3p,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 1,2-dimetd-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-lp-ol, (l-etil-2-metil-ip,2p,3p,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-3-il)-metanol, metil estar 1-p-hidroksimetil-l-metil-1,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-6P-karboksilne kiseline,5,6,7,7aP ,8,9,10,11,11 ap, 1 lba-dekahidro-12-oksa-6a-aza-indeno[ 1, 2- a] fluoren,2,3,4,4ap,5,6,7,8,13bp,13cp-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, 2,3,4,4ap,5,6,7, 8,13ba,13cP-dekahidro-lH-13-oksa-6a-aza-indeno[l,2-c]fenantren, 2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13b<p->dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cP-ol, (-)-2,3,4,4aP,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro- lH-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c] fenantren-13cP-ol, (+)-2,3,4,4a,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro-lH-6a,13-diaza-indeno[l,2-c]fenantren-13cp-ol, (2,3,4,4ap,5,6,7,8,13,13bp-dekahidro- lH-6a, 13-diaza-indeno[ 1,2-c]fenantrenil)-13cP-metanol ili 5,6,7,7a, 11,11b, 12-dekahidro-6a, 12-diaza-indeno[ 1,2-a]fluoren-11 a-ol.

35. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od bar jednog jedinjenja prema bilo kom od zahteva 15 do 34 i farmaceutski prihvatljivog razblaživača, nosača i/ili ekscipijenta.

36. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 15 do 34 za upotrebu kao lek.

37. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja gde je antagonist alfa-2 adrenoceptora indikovan kao koristan, koji se sastoji od davanja sisani kome je potrebno lečenje efektivne količine bar jednog jedinjenja prema zahtevu 1.