RS88404A - Tečne formulacije sa niskom dozom entekavira i njihova primena - Google Patents

Tečne formulacije sa niskom dozom entekavira i njihova primena

Info

Publication number
RS88404A
RS88404A YU88404A YUP88404A RS88404A RS 88404 A RS88404 A RS 88404A YU 88404 A YU88404 A YU 88404A YU P88404 A YUP88404 A YU P88404A RS 88404 A RS88404 A RS 88404A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
entecavir
present
amount
powder
liquid pharmaceutical
Prior art date
Application number
YU88404A
Other languages
English (en)
Inventor
Divyakant Desai
Danping Li
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RS88404A publication Critical patent/RS88404A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak obezbeđuje tečne farmacetuske preparate koji sadrže niske doze entekavira. U jednom od rešenja predmetnog pronalaska, tečni preparat entekavira predstavlja preparat koji je odmah spreman za primenu i koji je formulisan kako bi bio istovremeno i stabilan i prijatnog ukusa. U drugom rešenju predmetnog pronalaska, tečni preparat entekavira se formira iz preparata u prahu, neposredno pred primenu. Takođe, preparati sa niskom dozom entekavira mogu sadržati bar jednu komponentu izabranu iz grupe koju čine zaslađivači, konzervansi, korigensi ukusa, puferi ili njihove kombinacije. Tečni preparati entekavira takođe mogu biti formulisani u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvima.

Description

TEČNE FORMULACIJE SA NISKOM DOZOM ENTEKAVIRA l NJIHOVA PRIMENA
Referenca odnosne prijave
Ova prijava traži prioritet od US prijave sa brojem 60/370,67-1, podnete S. aprila 2002. godine.
Stanje ienhike
Entekavir, [ 1 S-( 1 a,3a,4(3)]-2-amino-1,9-dihid:-o-9-[4-h;-.iiT<ksi-3-(hidroksimeii!)-2-metilencik!opentil]-6H-purin-6-on, koji ima sledeću hemijsku strukturi!
predstavlja antivirusno sredstvo koje trenutno prolazi kroz klinička ispitivanja vezana za lečenje infekcija prouzrokovanih virusom hepatitisa B (HBV).
US patent br. 5,206,244 na ime Zahler-a sa saradnicima, opisuje entekavir i njegovu upotrebu u lečenju hepatitisa B. Zahler opisuje da je efikasna anitvirusna doza za oralnu ili parenteralnu primenu najverovatnije u opsegu od oko 1,0 do 50 mg/kg telesne mase, kao i da se željena doza može primenjivati nekoliko puta dnevno u odgovarajućim intervalima.
Poboljšane postupke za sintezu entekavira je opisao Bisacchi sa saradnicima u međunarodnoj prijavi \VO 98/09964.
Formulacije sa niskom dozom entekavira, posebno tablete i kapsule, opisane su u US prijavi US-2001-0033864-A1, objavljenoj 25. oktobra 2001. i PCT prijavi \VO 01/64221 Al. objavljenoj 7. septembra 2001.
Suštinapronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi tečni farmaceutski preparat koji sadrži nisku dozu entekavira, a koji je u stanju da bezbedno i efikasno tretira infekcije prouzrokovane virusom hepariitisa B.
Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi takav tečni preparat sa niskom dozom entekavira, koji je odmak spreman za primenu.
Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi takav tečni preparat sa niskom dozom entekavira, koji je stabilan i prijatnog ukusa.
Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi takav tečni preparat sa niskom dozom entekavira, koji se formuliše iz praška, kako bi se, neposredno pred primenu. dobio odgovarajući tečni preparat.
Još jedan dodatni cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za formulaciju tečnog preparata sa niskom dozom entekavira, koji je odmah spreman za primenu.
Još jedan dodatni ciij predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za formulaciju tečnog preparata sa niskom dozom entekavira, koji se formuliše iz praška, kako bi se. neposredno pred primenu, dobio odgovarajući tečni preparat.
Ovi i drugi ciljevi i prednosti predmetnog pronalaska se postižu pomoću tečnog farmaceutskog preparata koji sadrži nisku dozu entekavira. U jednom resenju predmetnog pronalska, tečni preparat entekavira predstavlja preparat koji je odmah spreman za primenu i koji se formuliše kako bi bio stabilan i prijatnog ukusa. U drugom rešenju predmetnog pronalaska, tečni preparat entekavira se formuliše iz praška, kako bi se, neposredno pred primenu, dobio odgovarajući tečni preparat. Preparati sa niskom dozom entekavira takođe sadrže bar jednu dodatnu komponentu izabranu između jednog ili više sledećih sastojaka: zaslađivač, konzervans. korigens ukusa, pufer, sredstvo za podešavanje pH vrednosti ili bilo koja njihova kombinacija. Tečni preparati entekavira takođe mogu biti formulisani u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvima.
Detaljan opis pronalaska
Entekavir je moćno antivirusno sredstvo koje je pokazalo dobru efikasnost-protiv HBV-a. Kako je entekavir veoma moćan, veoma niske doze su dovoljne za postizanje željenih terapijskih efekata. Međutim, formulacije sa niskim dozama, a posebno tečne formulacije, predstavljaju veliki izazov za sintezu, pošto sam lek brže degradira u tečnom stanju nego u čvrstom stanju. Svaka manja degradacija se pretvara u značajno smanjenje efikasnosti leka.
Mada je entekavir moćno sredstvo, on je takođe izuzetnog gorkog ukusa. Kako bi se ublažila gorčina, generalno se koristi zasladivač. Međutim, entekavir je pokazao tendenciju da reaguje sa zaslađivačima koji se uobičajeno koriste, kao što je saharoza, pri čemu se dobijaju kemijski stabilni kompleksi. Entekavir u svojoj strukturi poseđuje primarnu amino grupu koja ima tendenciju da reaguje sa svakim zasiađivačem ili korigensom ukusa koji sadrži aldebidnu i/ili kelo grupu. Ova reakcija je izraženija u uslovima slabe kiselosti (pEl vrednosli od 3 do A), a minimizovana je pri pH vrednostima od 5 do 7.
Predmetni pronalazak se odnosi na tečne farmaceutske preparate koji sadrže nisku dozu aktivnog antivirusno« sredstva, entekavira, a koji su namenjeni za primenu jednom dnevno, radi tretiranja infekcija izazvanih virusom hepatitisa 13 kod odraslih ljudi i dece. Tečni farmaceutski preparati takođe sadrže bar jednu dodatnu komponentu izabranu između jednog ili više sledećih sastojaka: zasladivač. konzervans, korigens ukusa, pufer, sredstvo za podešavanje pH vrednosli, drugi farmaceutski aktivan sastojak, posebno drugo antivirusno sredstvo. Ili bilo koja njihova kombinacija.
Termin "odrasli ljudi'" se odnosi na pacijente od 16 i više godina starosti i felesne mase od oko 50 kg i naviše. Farmaceutski preparati koji sadrže entekavir u dozama koje su u okvirima donjih granica prethodno pomenutog opsega, pogodni su za primenu na deci i odraslim ljudima čija telesna masa je manja od oko 50 kg.
U jednom rešenju predmetnog pronalska, tečni preparat entekavira predstavlja preparat koji je odmah spreman za primenu. Koncentracija pojedinačnih sastojaka koji su prisutni u tečnom preparatu entekavira je izražena u procentualnom odnosu mase sastojka prema ukupnoj zapremini tečnog preparata (% vv/v). U tečnom preparatu koji je odmah spreman za primenu, antivirusno sredstvo entekavir je prisutno u količini od oko 0,001% do oko 20%. Poželjno, entekavir je u preparatu prisutan u količini od oko 0,003% do oko 10%, još poželjnije u koncentraciji između oko 0,005% i 5%, a najpoželjnije između oko 0.005% i 1%.
Kako bi se ublažio gorak ukus entekavira i postiglo da preparat ima prihvatljiv ukus, preparatu se može dodati zasladivač. Pogodni zaslađivači uključuju, na primer, maltitol (Lvcasin®), saharozu, sorbitol, ksilitol, manitol ili bilo koju njihovu kombinaciju. Zasladivač je prisutan u preparatu u koncentraciji od oko 10% do oko 85%>. Poželjno, zasladivač je. prisutan u koncentraciji od oko 15% do oko 70%.
Kako bi se dodatno poboljšao ukus preparata entekavira prema predmetnom pronalasku, preparatu se može dodati korigens ukusa. Pogodni korigensi ukusa obuhvataju. na primer, trešnju, guaranu, narandžu. bananu, jagodu, vaniiu. čokoladu ili bilo koju njihovu kombinaciju, Korigens ukusa može biti prisutan u preparatu u koncentracijama od oko 0.001% do oko 2%. Poželjno, korigens ukusa je prisutan u koncentraciji od oko 0.01% do oko 0,075%..
Takode, preparat prema predmetnom pronalasku može da sadrži konzervans. Pogodni konzervansi uključuju, na primer. metilparaben, propilparaben, butilparaben, natrijum benzoat, kaiijum sorbat, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Konzervans može biti prisutan u preparatu u koncentracijama ocl od oko 0,01% do oko 1,0%. Poželjno, konzervans je prisutan u koncentraciji od oko 0,1% do oko 0.75%.
Vredtiost pH preparata se može podesiti pomoću bilo koje odgovarajuće rastvorljive kiseline ili baze. Primera radi, odgovarajuća rastvorljiva kiselina je hlorovodonična kiselina, a odgovarajuća baza je natrijum hidroksid. Poželjno, pH vrednost preparata je ocl oko 5 do oko 7.
Prisustvo pufera koji održava pH vrednost preparata od oko 5 do oko 7 je važno kako za stabilnost entekavira sa zaslađivačem, tako i za stabilnost konzervansa. Pogodni puferi obuhvataju, na primer, limunsku kiselinu, natrijum citrat, fosfatni pufer, acetatni pufer ili bilo koju njihovu kombinaciju. Pufer je u preparatu prisutan u količini koja je dovoljna da održi pH vrednost u granicama od oko 5 do oko 7. Poželjno, molarna koncentracija pufera je između oko 5 mfvl do oko 200 mfv!. Pufer je u preparatu prisutan u količini ocl oko 0,01% do oko 5%.
Prethodno navedeni sastojci tečnog preparata entekavira se mogu formulisati u rastvoru sa bilo kojim pogodnim farmaceutski prihvatljivim rastvaračem. Pogodni faramceutski prihvatljivi rastvarači obuhvataju, na primer, vodu, PEG 400, propilen glikol, etanol, glicerin ili bilo koju njihovu kombinaciju. Poželjno, farmaceutski prihvatljiv rastvarač je voda.
Dva poželjna tečna preparata entekavira prema predmetnom pronalasku, koji su odmah spremni za primenu, predstavljena su dole, u Tabelama 1 i 2.
Stabilnost tečnih preparata entekavira prema predmetnom proinalasku, koji su odmah spremni za upotrebu, prikazana je dole u Tabelama 3 i 4.
Gore prikazani podaci jasno ukazuju na to da su tečni preparati entekavira koji su odmah spremni za upotrebu, izuzetno stabilni tokom dužeg vremenskog perioda, pri različitim temperaturama, čak i kada sadrže zasladivač.
Tečne formulacije koje sadrže od oko 0,001 mg do oko 10 mg entekavira po ml. pripremaju se prema sledcćim postupcima koji obezbeđuju visoku efikasnost i dobru uniformnost proizvoda. Tečni preparati, spremni za upotrebu, pripremaju se tako što se prvo u vodi pažljivo rastvore konzervansi i entekavir. Konzervansi i entekavir se rastvaraju mešanjem rastvora uz zagrevanje na temperaturi od oko 40 °C do oko 80 °C.
Kada se entekavir i konzervansi rastvore, u prethodno pomenuti rastvor se dodaje zasladivač. Rastvor se mesa pomoću miksera, pri brzini koja je dovoljna da se stvori vrtlog, sve dok se zasladivač ne rastvori.
Nakon hlađenja rastvora do ispod 35 °C. u rastvor se dodaju jedan ili više pufera i korigens ukusa. Rastvor se zatim mesa bilo kojim pogodnim mikserom, sve dok se pufer i korigens ukusa ne rastvore. Ukoliko je potrebno, pH vrednost rastvora se može podesiti od oko 5 do oko 7, pomoću razblažene kiseline ili baze. Nakon podešavanja pH vrednosti. preostala količina vode se dodaje kako bi se postigla konačna predviđena zapremina. Konačni rastvor se mesa sve dok ne postane uniforman. Rastvor se zatim prosipa u boce i skladišti na sobnoj temperaturi.
U drugom rešenju predmetnog pronalaska, tečni preparat entekavira se formuliše iz praška za konstituisanje preparata, neposredno pred primenu. Prašak za konstituisanje forrmulacije se meša sa predodređenom količinom vode kako bi se dobio tečni preparat entekavira. Jedna od prednosti korišćenja praška je u tome što se stabilnost praška može održavati tokom skladištenja. Koncentracija svake komponente preparata predmetnog pronalaska u prahu je izražena u masenim procentima ('% vv/\v). prema ukupnoj masi preparata u prahu.
Antivirusno sredstvo entekavir je prisutno u praškastom preparatu u količini od oko 0,001% do oko 20%. Poželjno, entekavir je prisutan u preparatu u količini od oko 0,003% do oko 10%, poželjnije u količini od oko 0,005% do oko 5%, a najpoželjnije od oko 0,005% do oko 1%.
Kako bi se ublažio gorak ukus entekavira i preparat učinio prijatnim za konzumiranje prilikom primene, u praškasti preparat se može dodati zasladivač, kao što je prethodno pomenuto kod tečnih preparata entekavira. Zaslađivači ukuljučuju, na primer, saharaozu. glukozu, acesulfam, dekstrozu, sorbitol, ksilitol. manitol, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Zasladivač je prisutan u praškastom preparatu u količini od oko 30% do oko 98%, u odnosu na ukupnu masu preparata. Poželjno, zasladivač je prisutan u preparatu u količini od oko 60% do oko 95%.
Kako bi se dodatno poboljšao ukus preparata entekavira u prahu prema predmetnom pronalasku, praškastom preparatu se može dodati korigens ukusa, kao što su oni koji su pomenuti u slučaju tečnih preparata. Korigensi ukusa uključuju, na primer, trešnju, guaranu. narandžu, bananu, jagodu, vanilu. čokoladu, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Korigens ukusa može bili prisutan u praškastom preparatu u količini od oko 0,001% do oko 1%. Poželjno, korigens ukusa je prisutan u količini od oko 0,01% do oko 0,50%.
Preparat u prahu prema predmetnom pronalasku, može takođe sadržati konzervans, kao što su oni koji su prethodno pomenuti u tečnim preparatima predmetnog pronalaska. Konzervansi mogu obuhvatati, na primer, metilparabcn, propilparaben. natrijum benzoat, kalijum sorbat, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Konzervans može biti prisutan u praškastom preparatu u količini od oko 0,01% do oko 5%. Poželjno, konzervans je prisutan u količini ocl oko 0,5% do oko 3%.
Ubacivanje pufera, kako bi se pH vrednost preparata održala između oko 5 i oko 7, važno jc kako za stabilnost preparata entekavira sa zasladivačem. tako i za stabilnost konzervansa. Mogu se koristiti pogodni puferi, poput onih kojih, su prethodno pomenuti kod tečnih preparata entekavira. Ovi puferi obuhvataju, na primer, limunsku kiselinu, natrijum citrat, fosfatni pu'er, acetatni pufer ili bilo koju njihovu smešu. Pufer se u preparat u prahu dodaje u količini koja je dovoljna da održi pH vrednost preparata u granicama od oko 5 do oko 7. Poželjno, molarna koncentracija pufera je oko 5 mM do oko 200 niM. Pufer je prisutan u praškastom preparatu količini od oko 1% do oko 20%. Poželjno, prisutan je u količini od oko 5%o do oko 1 5%.
Tri poželjna tečna preparata entekavira koji su (brmulisani iz praška za konstituisanje prema predmetnom pronalasku, prikazana su dole u Tabelama 5 do 7.
Stabilnost tečnih preparata entekavira koji su formulisani iz praška, demonstrirana je u Tabeli 8 i Tabeli 9.
Gore prikazani podaci jasno ukazuju na to da su tečni preparati entekavira koji se dobijaju iz praška za konstituisanje preparata, izuzetno stabilni tokom dužeg vremenskog perioda, pri različitim temperaturama, čak i kada sadrže zasladivač.
Prašak za konstituisanje tečnog preparata, kao i tečni preparati prema predmetnom pronalasku, mogu se dobiti prethodnom formulacijom preparata u prahu. Preparat u prahu se dobi ja mešanjem entekavira, zasladivača, konzervansa, korigensa ukusa i pufera, u mikseru ili blenderu, pri malim brzinam mešanja. korišćenjem geometrijskog mešanja. Dobijena smeša se raspodeljuje u bočice od 100 ml sa širokim grlićem. Svaka bočica sadrži oko 38 g smeše. Da bi se dobio tečni preparat, smeši se dodaje potrebna količina vode kako bi se dobio rastvor željene koncentracije entekavira.
Potrebno je razumeti da iako prethodno opisanim postupcima se dobijaju farmaceutski preparati koji sadrže od oko 0,05 mg do oko 0,2 mg entekavira, oni se mogu koristili i za dobi janje farmaceutskih preparata koji sadrže niske doze bilo koje farmaceutski aktivne supstance.
U još jednom rešenju predmetnog pronalaska, infekcija virusom hepatitisa B se može tretirati prethodno opisanim tečnim preparatima sa niskom dozom entekavira u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih farmaceutski aktivnih supstanci.
Dodatne farmaceutski aktivne supstance pogodne za ovu svrhu obuhvataju jedno ili više antivirusnih sredstava, na primer, didanozin, lamivudin, abakavir, adefovir, adefovir dipivoksil, famciklovir, (2R,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-hidroksimetil-1,3-dioksolan
(DAPD), imunomodulišuće proteine hepatitisa B (EHT 899 koji proizvodi Enzo Biochem), emtricitabin, 1-(2-deoksi-2-fluoro-B-D-arabiiiofuranozil)timin (FMAU), GLQ-223 (Jedinjenje A, alfa-trihosantin), cpavudin (E-dT), epcitabin (L-dC), ribavirin, tenofovir (PMPA), 2'.3'-dideoksi-2'.3'-didehidro-bcta-L(-)-5-riuorocitidin[L(-)Fd4C], kao i druge fluoro L- i D-nukleozide.
Takođe, farmaceutski aktivna sredstva pogodna za ovu svrhu mogu obuhvatati jedan ili više imunomodulatora. na primer, alfa interferon, beta interferon, interferon vezan za polietilen glikol, timozin alfa, kao i vakcine protiv hepatitisa B. kao što su HBV/MF59. Hepagene i Theradigm-H 13V.
U još jednom rešenju predmetnog pronalaska, ko-inifcirani pacijenti se mogu lečiti prethodno opisanim tečnim preparatima sa niskom dozom entekavira. Ko-inficirani pacijent je onaj koji je, pored hepatitisa B, inficiran drugim virusnim ili ne-virusnim oboljenjima. Posebno, takav tretman je moguć kod pacijenta sa hepatitisom B koji su ko-inficirani sa hepatitisom C ili HlV-om. Ovakvi ko-inficirani pacijenti se poželjno tretiraju prethodno opisanim tečnim preparatima sa niskom dozom entekavira u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutski aktivnih sredstava koja su gore navedena. Na primer, pacijent 1 \ 0 j 1 ] C 1\ O " inficiran sa hepatitisom B i hepatitisom C, može se tretirati tečnim preparatima sa niskom dozom entekavira, pored tretmana sa ribavirinom i interferonom.
Takođe, prethodno opisani tečni farmaceutski preparati sa niskom dozom entekavira za dnevnu primenu, mogu se određenim pacijentima rede davati. Na primer, pacijenti koji su iečeni dnevnom primenom farmaceutskih preparata sa niskom dozom entekavira, tako daje njihova infekcija virusom hepatitisa B sada pod kontrolom, mogu biti stavljeni u režim održavanja, kako bi se zaštitili od dodatnih infekcija. Takava terapija održavanja može obuvhatati primenu tečnih preparata sa niskom dozom entekavira u režimu koji je redi od primene preparata jednom dnevno. Na primer, može biti dovoljna jedna doza koja se može davati na svaka tri ili četiri dana, ili pak jednom nedeljno.
Iznenađujuće, otkriveno je daje primena, jednom dnevno, tečnih preparata sa niskom dozom entekavira prema predmetnom pronalasku, efikasna u lečenjtt infekcije virusom hepatitisa B, bez neželjenih pratećih efekata koji se mogu javiti prilikom primene režima visokih doza, opisanog u US patentu br. 5,206,244.
Mada je predmetni pronalazak ovde opisan sa posebnim pozivanjem na njegova poželjna rešenja, očigledno je da se različite promene i modifikacije mogu sprovesti bez odstupanja od duha i obima zaštite predmetnog pronalaska koji je definisan sledećim patentnim zahtevima.

Claims (40)

1. Tečni farmaceutski preparat za lečenje infekcije izazvane virusom hepatitisa B. naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljivi rastvarač i oko 0,001% do oko 20% (\v/v) entekavira.
2. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je pomenuti entekavir prisutan u preparatu u količini od oko 0,003% do oko 10% (\v/v).
3. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 2, naznačen time što je pomenuti entekavir prisutan u preparatu u količini od oko 0,005% do oko 5% (vv/v).
4. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 3, naznačen time što je pomenuti entekavir prisutan u preparatu u količini od oko 0,005% do oko 1% (\v/v).
5. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačenlime što dodatno sadrži bar jedan sastojak izabran iz grupe koju čine zasladivač, konzervans, korigens ukusa, pufer. sredstvo za podešavanje pH vrednosti, farmaceutski aktivno sredstvo različito od entekavira. kao i bilo koja njihova kombinacija.
6. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je pomenuti zasladivač izabran iz grupe koju čine maititol, saharoza, sorbitol, ksilitol, manitol i bilo koja njihova kombinacija, kao i time što je zasladivač prisutan u količini od oko 10% do oko 85% (\v/v).
7. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je pomenuti konzervans izabran iz grupe koju čine metilparaben, propilparaben, natrijum benzoat, kalij um sorbat i bilo koja njihova kombinacija, kao i time što je konzervans prisutan u količini od oko 0,01% do oko l,0%o (w/v).
8. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je pomenuti korigens ukusa prisutan u količini od oko 0,01% do oko 1,0% (w/v).
9. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je pomenuti pufer izabran iz grupe koju čine limunska kiselina, natrijum citrat, fosfatni pufer, acetatni pufer i bilo koja njihova kombinacija, kao i time stoje pufer prisutan u količini od oko 0,01% do oko 5% (\v/v).
10. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je pomenuto sredstvo za podešavanje pH vrednosti izabrano iz grupe koju čine razblažena kiselina, razblažena baza i bilo koja njihova kombinacija, kao i time štoje sredstvo za podešavanje pH vrednosti prisutno u onoj količini tako daje pH vrednost preparata između oko 5 i oko 7.
11. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je pomenuto farmaceutski aktivno sredstvo različito od entekavira izabrano iz grupe koju čine didanozin. lamivudin, abakavir. adefovir, adefovir dipivoksil, famciklovir, (2R.4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-hiđroksimetil-1,3-dioksolan (DAPD), imunomodulišući proteini hepatitisa B (EHT 899 koji proizvodi Enzo Biochem), emtricitabin. 1-(2-deoksi-2-fluoro-[3-D-arabinofuranoziljtimin (FMAU), GLQ-223 (Jedinjenje A, alfa-trihosantin), epavudin (L-dT), epcitabin (L-đC), ribavirin. tenofovir (PivlPA). 2'.3'-dideoksi-2',3'-didehidro-beta-L(-)-5-fluorocitidin[L(-)Fd4C], fiuoro L- i D- nukleozidi, imunomodulatori i bilo koja njihova kombinacija.
12. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je pomenuti farmaceutski prihvatljivi rastvarač izabran iz grupe koju čine voda. PEG 400, propilen glikol, etanol, glicerin i bilo koja njihova kombinacija.
13. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što pomenuti farmaceutski prihvatljivi rastvarač je voda.
14. Prašak za konstituisanje, neposredno pred primenu, tečnog farmaceutskog preparata za lečenje infekcije izazvane virusom hepatitisa B, naznačen time što sadrži od oko 0,001% do oko 20% (w/w) entekavira, računato prema ukupnoj masi preparata u prahu.
15. Preparat u prahu prema zahtevu 14, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u preparatu u količini od oko 0,003% do oko 10 % (vvAv), računalo prema ukupnoj masi preparata u prahu.
16. Preparat u prahu prema zahtevu 15, naznačen time što je pomenuti entekavir prisutan u preparatu u količini od oko 0.005% do oko 5 % (\vAv), računalo prema ukupnoj masi preparata u prahu.
17. Preparat u prahu prema zahtevu 16, naznačen time što je pomenuti entekavir prisutan u preparatu u količini od oko 0,005% do oko 1 % (\vAv), računato prema ukupnoj masi preparata u pra.hu.
18. Preparat u prahu prema zahtevu 14, naznačen time što dodatno sadrži bar jedan sastojak izabran iz grupe koju čine zasladivač, konzervans, korigens ukusa, pufer. sredstvo za podešavanje pH vrednosti, farmaceutski aktivno sredstvo različito od entekavira. kao i bilo koja njihova kombinacija.
19. Preparat u prahu prema zahtevu 18, naznačen time što je pomenuti zasladivač izabran iz grupe koju čine saharoza, glukoza, acesulfam, dekstroza, sorbitol, ksilitol, manitol i bilo koja njihova kombinacija, kao i time što je zasladivač prisutan u količini od oko 30% do oko 98% (wAv).
20. Preparat u prahu prema zahtevu 18. naznačen time što je pomenuti konzervans izabran iz grupe koju čine metilparaben, propilparaben, natrijum benzoat, kalijum sorbat i bilo koja njihova kombinacija, kao i time štoje konzervans prisutan u količini od oko 0,01% do oko 5% (w/w).
21. Preparat u prahu prema zahtevu 18, naznačen time što je pomenuti korigens ukusa prisutan u količini od oko 0,001% do oko 1% (\v/\v).
22. Preparat u prahu prema zahtevu 18, naznačen time štoje pomenuti pufer izabran iz grupe koju čine limunska kiselina, natrijum citrat, fosfatni pufer, acetatni pufer i bilo koja njihova kombinacija, kao i time štoje pufer prisutan u količini od oko 1% do oko 20% (w/w).
23. Preparat u prahu prema zahtevu 18, naznačen time štoje pomenuto farmaceutski aktivno sredstvo različito od entekavira izabrano iz grupe koju čine didanozin, lamivudin, abakavir. adefovir, adefovir dipivoksil, famciklovir, (2R.4R)-4-(2.6-diamino-9I-I-purin-9-il)-2-hidroksimetil-1,3-dioksolan (DAPD), imunomodulišuei proteini hepatitisa B (EHT 899 koji proizvodi Enzo Biochem). cmtricitabin. 1 -(2-deoksi-2-fluoi"0-B-D-arabinofuranozil)timin (FMAU). GLQ-223 (Jedinjenje A, alfa-trihosantin), epavudin (L-d'f). epcitabin (L-dC). nbavirin, tenofovir (PM PA), 2',3'-dideoksi-2',3'-didehidro-beta-L(-)-5-fluorocitidin[L(-) Ed4C], fluoro L- i D- nuklcozidi, imunomodulatori i bilo koja njihova kombinacija.
24. Postupak za dobijanje tečnog farmaceutskog preparata za oralnu primenu koji sadrži nisku dozu entekavira i koji obuhvata korak rastvaranja pomenutog entekavira i konzervansa u rastvoru koji sadrži farmaceutski prihvatljiv rastvarač. naznačen time što je pomenuti entekavir prisutan u pomenutom rastvoru u količini od oko 0,001% do oko 20% (w/v), računato prema zapremini rastvora.
25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time što pomenuti farmaceutski prihvatljiv rastvarač je voda.
26. Postupak prema zahtevu 24. naznačen time što dodatno obuhvata korake: (a) rastvaranja zasladivača u pomenutom rastvoru; (b) rastvaranja pufera u pomenutom rastvoru; i (c) rastvaranja korigensa ukusa u pomenutom rastvoru.
27. Postupak za dobijanje praška za konstituisanje, neposredno pred upotrebu, tečnog farmaceutskog preparata za oralnu primenu koji sadrži nisku dozu entekavira, naznačen time što obuhvata korak mešanja entekavira sa bar još jednim dodatnim sastojkom izabranim iz grupe koju čine zasladivač, konzervans, korigens ukusa, pufer i bilo koja njihova kombinacija, pri čemu se obrazuje prašak za konstituisanje u kome je pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,001% do oko 20% (w/vv).
28. Tečni farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži: oko 0,001% do oko 20% entekavira; oko 10% do oko 85% zasladivača; oko 0,001 % do oko 0,1 % korigensa ukusa; oko 0,01% do oko 1% konzcrvansa; oko 0,01 % do oko 5% pufera; i potrebnu količinu farmaceutski prihvatljivog rastvarač?., pri čemu se procenti odnose na masu sastojaka prema ukupnoj zapremini preparata.
29. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 23, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0.003'% do oko 10% (vv/v).
30. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 29, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0.005% do oko 5% (w/v).
31. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 30, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,005% do oko 1% (\v/v).
32. Tečni farmaceutski preparat" prema zahtevu 28, naznačen time što je pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,005% (\v/v).
33. Tečni farmaceutski preparat prema zahtevu 28. naznačen time što je pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,02% (\v/v).
34. Prašak za konstituisanje tečnog farmaceutskog preparata neposredno pred primenu, naznačen lime što sadrži: oko 0,001 % do oko 20% entekavira; oko 70% do oko 90% zasladivača; oko 0,001% do oko 1%> korigensa ukusa; oko 0,01% do oko 5% konzervansa; i oko 1% do oko 20% pufera, pri čemu se procenti odnose na masu sastojaka prema ukupnoj masi preparata u prahu.
35. Preparat u prahu prema zahtevu 34, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,003% do oko 10%>, prema ukupnoj masi preparata u prahu.
36. Preparat u prahu prema zahtevu 35, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,005% do oko 5%, prema ukupnoj masi preparata u prahu.
37. Preparat u prahu prema zahtevu 36, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0.005% do oko 1%, prema ukupnoj masi preparata u prahu.
38. Preparat u prahu prema zahtevu 34, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,013%, prema ukupnoj masi preparata u prahu.
39. Preparat u prahu prema zahtevu 34, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,05%, prema ukupnoj masi preparata u prahu.
40. Preparat u prahu prema zahtevu 34, naznačen time štoje pomenuti entekavir prisutan u količini od oko 0,1 l%o, prema ukupnoj masi preparata u prahu.
YU88404A 2002-04-08 2003-04-03 Tečne formulacije sa niskom dozom entekavira i njihova primena RS88404A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37067402P 2002-04-08 2002-04-08
PCT/US2003/010371 WO2003086367A1 (en) 2002-04-08 2003-04-03 Low dose liquid entecavir formulations and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS88404A true RS88404A (sr) 2006-12-15

Family

ID=29250568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU88404A RS88404A (sr) 2002-04-08 2003-04-03 Tečne formulacije sa niskom dozom entekavira i njihova primena

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20030190334A1 (sr)
EP (1) EP1492510A4 (sr)
JP (1) JP2005528389A (sr)
KR (1) KR20040099403A (sr)
CN (1) CN1319517C (sr)
AR (1) AR039388A1 (sr)
AU (1) AU2003226259A1 (sr)
BR (1) BR0309057A (sr)
CA (1) CA2481092A1 (sr)
EA (1) EA008102B1 (sr)
EC (1) ECSP045349A (sr)
HR (1) HRP20040893A2 (sr)
MX (1) MXPA04009735A (sr)
MY (1) MY131488A (sr)
NO (1) NO20044451L (sr)
NZ (1) NZ535535A (sr)
PE (1) PE20040324A1 (sr)
PL (1) PL372322A1 (sr)
RS (1) RS88404A (sr)
TW (1) TWI275392B (sr)
WO (1) WO2003086367A1 (sr)
ZA (1) ZA200407672B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7511139B2 (en) 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
CN1732944B (zh) * 2005-09-02 2013-05-08 海南中和药业有限公司 恩替卡韦分散片及其制备方法
US20070060599A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Dimarco John D Crystalline forms of [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one
RU2381807C1 (ru) * 2008-07-18 2010-02-20 Алексей Глебович Одинец Противовирусное средство
CN101869569A (zh) * 2009-04-21 2010-10-27 李迪 即用型恩替卡韦组合物
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
ES2608871T5 (es) 2011-08-16 2024-04-04 Gilead Sciences Inc Alafenamide hemifumarate de tenofovir
CN102908312B (zh) * 2011-11-10 2014-06-04 陈小花 抗乙肝病毒液体组合物
US8517850B1 (en) * 2012-12-11 2013-08-27 Cobra Golf Incorporated Golf club grip with device housing
KR101462018B1 (ko) * 2013-04-01 2014-11-19 썬시스템즈(주) 엔테카비르 함유 구강 붕해형 필름제제
CN103301071A (zh) * 2013-06-03 2013-09-18 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种稳定的恩替卡韦无糖型颗粒剂及其制备方法
EP3031449A4 (en) * 2013-08-06 2017-05-10 Dong Kook Pharm. Co., Ltd Entecavir microspheres and pharmaceutical composition for parenteral administration containing same
US10045993B2 (en) * 2014-06-20 2018-08-14 Ctc Bio, Inc. Pharmaceutical preparation containing entecavir as active ingredient, and preparation method therefor
CN104083374A (zh) * 2014-07-18 2014-10-08 石家庄创建医药科技有限公司 一种恩替卡韦口服液组合物
CN109984996B (zh) * 2018-01-02 2022-01-18 扬子江药业集团有限公司 恩替卡韦口服溶液及其制备方法
CN108434096A (zh) * 2018-06-20 2018-08-24 广州大光制药有限公司 一种恩替卡韦口服溶液及其制备方法
JP7340863B2 (ja) * 2018-06-29 2023-09-08 学校法人同志社 エムリカサンを含む製剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
TW536403B (en) * 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
CN1391482A (zh) * 1999-01-12 2003-01-15 史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司 新型治疗方法
HK1048771A1 (zh) * 2000-02-29 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Co. 低剂量艾替开韦制剂及其应用
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation

Also Published As

Publication number Publication date
EA008102B1 (ru) 2007-04-27
NO20044451L (no) 2004-11-04
EP1492510A4 (en) 2006-01-11
EP1492510A1 (en) 2005-01-05
TWI275392B (en) 2007-03-11
KR20040099403A (ko) 2004-11-26
BR0309057A (pt) 2005-02-01
TW200306840A (en) 2003-12-01
AR039388A1 (es) 2005-02-16
NZ535535A (en) 2006-09-29
ZA200407672B (en) 2005-10-12
PL372322A1 (en) 2005-07-11
JP2005528389A (ja) 2005-09-22
HRP20040893A2 (en) 2005-02-28
CN1658844A (zh) 2005-08-24
MXPA04009735A (es) 2005-01-11
EA200401298A1 (ru) 2005-02-24
US20030190334A1 (en) 2003-10-09
CA2481092A1 (en) 2003-10-23
CN1319517C (zh) 2007-06-06
WO2003086367A1 (en) 2003-10-23
MY131488A (en) 2007-08-30
PE20040324A1 (es) 2004-05-29
AU2003226259A1 (en) 2003-10-27
ECSP045349A (es) 2005-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS88404A (sr) Tečne formulacije sa niskom dozom entekavira i njihova primena
ES2549224T3 (es) Formulaciones orales de película que comprenden dapoxetina y tadalafilo
ES2539414T3 (es) Formulación líquida para deferiprona con sabor apetecible
KR20090113777A (ko) 불쾌한 맛을 은폐한 경구 조성물
IL147510A (en) Liquid pharmacy preparation with a disguised taste
US20130150370A1 (en) Taste-masked pharmaceutical formulation having accelerated onset of action
EP2741750A1 (en) Pharmaceutical composition comprising cefuroxime
CN104922145A (zh) γ-氨基丁酸与壳寡糖的组合物及其制备方法和应用
EP2838510B1 (en) Atomoxetine solution
ES2524197T3 (es) Gránulos y granulados recubiertos con sabor enmascarado
US11147810B2 (en) Pharmaceutical composition of oral suspension of anti-neoplastic alkylating agents
EP2005945A9 (en) Oseltamivir phosphate granule and preparation mehtod thereof
JP2021523202A (ja) 経口溶液製剤
ES2791721T3 (es) Composición farmacéutica, dietética o alimenticia líquida o semilíquida sin amargor que contiene una sal de arginina
TW201542240A (zh) 包含菲索芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）之口服液態醫藥組合物
GB2577363A (en) Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate
HU207219B (en) Process for producing improved anti-inflammatory composition
KR102556874B1 (ko) 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
KR20030076051A (ko) 실데나필 젖산염의 속효제형
JP2017523231A (ja) 癌治療用アファチニブ医薬キット
EP2558079B1 (en) Ciprofloxacin dry syrup composition
ES2245252B1 (es) Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
ES2338972B1 (es) Composicion farmaceutica liquida de ibuprofeno y codeina para su administracion por via oral, su procedimiento de preparacion y utilizacionde la misma.
ES2866961T3 (es) Medicamento oral que comprende un laxante osmótico incorporado en una matriz basada en materias grasas vegetales
ES2475942A1 (es) Composición farmacéutica de citrato de sildenafilo en forma de solución acuosa