RS88803A - Nova jedinjenja arilsulfonamida za lečenje gojaznosti, dijabetesa tipa ii i poremećaja cns - Google Patents

Nova jedinjenja arilsulfonamida za lečenje gojaznosti, dijabetesa tipa ii i poremećaja cns

Info

Publication number
RS88803A
RS88803A YUP-888/03A YUP88803A RS88803A RS 88803 A RS88803 A RS 88803A YU P88803 A YUP88803 A YU P88803A RS 88803 A RS88803 A RS 88803A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
phenyl
diazepan
hydrochloride
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
YUP-888/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrizia Caldirola
Ulf Bremberg
Annika Jensen
Gary Johansson
Andrew Mott
Lori Sutin
Jan Tejbrant
Original Assignee
Biovitrum Ab.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0101659A external-priority patent/SE0101659D0/xx
Priority claimed from SE0101660A external-priority patent/SE0101660D0/xx
Priority claimed from SE0101958A external-priority patent/SE0101958D0/xx
Application filed by Biovitrum Ab., filed Critical Biovitrum Ab.,
Priority claimed from PCT/SE2002/000906 external-priority patent/WO2002092585A1/en
Publication of RS88803A publication Critical patent/RS88803A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja supstituisanih bis-arilsulfonamida i arilsulfonamida opšte formule (I) ili formule (II), koja su potencijalno korisna u profilaksi i lečenju medicinskih stanja u vezi sa gojaznošću, dijabetisom tipa II i/ili poremećajima centralnog nervnog sistema.

Description

NOVA JEDINJENJA ARILSULFONAMIDA ZA LE)Šfe?ISfc GOJAZNOSTI, DIJABETISA TIPA III POREMEĆAJA CNS
Ova prijava traži prioritet švedske patentne prijave pod brojem 0101660-9 podnete 11 Maja, 2001, US privremene prijave pod brojem 60/294, 102, podnete 29 maja 2001 i US privremene prijave pod brojem 60/294,132 podnete 29 maja 2001 čiji je sadržaj ovde ukljuen kao referenca.
Prikazani pronalazak odnosi se na jedinjenja supstituisanih bis-arilsulfonamida i arilsulfonamida, na farmaceutske kompozicije ovih jedinjenja i upotrebu ovih jedinjenja u profilaksi i lečenju medicinskih stanja koja se odnose na gojaznost, dijabetis tipa II i/ili poremećaje centralnog nervnog sistema.
Gojaznost je stanje koje je karakterisano povećanjem sadržaja telesne masnoće što rezultuje povećanom telesnom težinom u odnosu na prihvaćene norme. Gojaznost je najvažniji nutricioni poremećaj u zapadnom svetu i predstavlja glavni zdravstveni problem u svim industrijalizovanim zemljama. Ovaj poremećaj vodi do povećane smrtnosti zbog povećanog broja slučaja bolesti kao što su kardiovaskularne bolesti, digestivne bolesti, respiratorne bolesti, kancer i dijabetis tipa II. Traganje za jedinjenjima koja smanjuju telesnu težinu traje već nekoliko dekada. Jedna linija ispitivanja je bila aktivacija serotonergičnog sistema, ili direktnom aktivacijom potipa receptora serotonina ili inhibicijom ponovnog uzimanja serotonina. Tačni profil potrebnog potipa receptora međutim još nije poznat.
Serotonin (5-hidroksitriptamin ili 5-HT), ključni transmiter perifernog i centralnog nervnog sistema, modulira široku opseg fizioloških i patoloških funkcija, uključujući uznemirenost, regulaciju sna, agresiju, glad i depresiju. Višestruki potipovi receptora serotonina su identiflkovani i klonirani. Jedan od njih, 5-HT6receptor, je kloniran od strane nekoliko grupa u 1993 (Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophvs. Res. Commun.193: 268-276; Sebben, M. et al (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). Zabeleženo je da je ovaj receptor pozitivno kuplovan sa adenil ciklazom i pokazuje afinitet za antidepresante kao što je klozapin. U poslednje vreme, zabeležen je efekat 5-HT6antagonista i 5-HT6antisens oligonukleotida na smanjenje unosa hrane kod pacova (Bentlv, J.C. et al. (1999) Br J Pharamc. Suppl. 126, P66; Bentlv, J. C. et al.
(1997) J. Psvchopharmacol. Suppl. A64,255).
Jedinjenja sa poboljšanim afinitetom i selektivnošću za 5-HT6receptor su identifikovana, na pr. u WO 00/34242 i od Isaac, M. et al. (2000)6-Bicyclopiperazinil- l - arylsulfonylindoles and 6- Bicyclopiperidinyl- l -
arylsulfonylindoles derivatives as novel potent and selective 5- HTe
receptor antagonists.Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters 10: 1719-1721.
Sa iznenađenjem je ustanoveljeno da jedinjenja formule (I) i (II) pokazuju afinitet za 5-HT6receptore kao antagonisti u niskom nanomolarnom opsegu. Jedinjenja prema pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju antagonističku aktivnost na 5-HT6receptore i veruje se da su za potencijalnu upotrebu u lečenju ili profilaksi gojaznosti i dijabetisa tipa II, kao i lečenja ili profilakse poremećaja centralnog nervnog sistema kao što je anksioznost, depresija, napadi panike, poremećaji pamćenja, poremećaji sna, poremećaji ishrane, migrene, anoreksija, bulumija, opsesivno kompulsivni poremećaji, psihoze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntington-ove bolesti i/ili šizofrenije, zloupotrebe lekova, hiperaktivni poremećaj smanjene pažnje (ADHD-Attention Deficit Hyperactive Disorders).
Definicije
Ukoliko nije drugačije rečeno ili ukazano, sledeće definicije se mogu primeniti kroz celu prijavu i dodatim zahtevima: Izraz 'Ci^alkil' označava ravnolančanu ili razgranam alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri pomenutih nižih alkila uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, t-butil i pentil i heksil sa ravnim i razgranatim lancem.
Izraz 'Ci^alkoksi' označava ravnolančanu ili razgranam alkoksi grupu koja ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri pomenutih nižih alkoksi uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, t-butoksi i pentoksi i hekoksi sa ravnim i razgranatim lancem.
Izraz 'halogen' treba da označava fluor, hlor, brom ili jod.
Izraz 'C^cikloalkil' i 'C3-C7cikloalkil' označava cikličnu alkil grupu koja ima prsten veličine od C4do C6ili od C3do C7respektivno. Primeri pomenutog cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metilcikloheksil i cikloheptil.
Jedinjenja formule I
U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja opšte formule
(I)
ili njene farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj
Xje
R<1>i R<3>su nezavisno
(a)H
(b) C^alkil,
(c) Ci^alkoksi,
(d) ravnolančani ili razgranati Ci? hidroksialkil,
(e) ravnolančani ili razgranati Ci_6alkilhalogenidi; ili (f) grupa Ar;
Arje
(a) fenil,
(b) 1-naftil,
(c) 2-naftil,
(d) benzil,
(e) cinamoil,
(f) 5 do 7-člani, delimično ili potpuno zasićeni, heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, izabarna od kiseonika, azota i sumpora ili (g) biciklični sistem prstenova koji se sastoji od dva heterociklična prstena kao što je definisano pod (f) ili biciklični sistem prstenova koji se sastoji od prstena benzena i jednog heterocikličnog prstena kao što je definisano pod (f);
alternativno, R<1>i R<3>su vezani da grade grupu (CFk^O, (CFb^O ili (CH2)3-5u formuli (lb);
opciono, grupa Arje supstiuisana sa
(a) Vili
(b) 5 do 7-članim, delimično ili potpuno zasićenim heterocikličnim prstenom od kojih svaki sadrži 1 do 4 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpora;
Yje
(a) H,
(b) halogen,
(c) CrC6 alkil,
(d) CF3,
(e) hidroksi,
(f) Ci_6alkoksi,
(g) Cm alkenil; (h) fenil;
(i) fenoksi,
(j) benziloksi,
(k) benzoil,
(1) OCF3,
(m) CN,
(n) ravnolačnani ili razgranati Ci.6hidroksialkil,
(o) ravnolančani ili razgranati Cw alkilhalogenidi,
(P) NH2,
(q) NHR<6>,
(r) NR6R7,
(s) N02,
(t) -CONR<6>R<7>,
(u)NHS02R<6>,
(v)NR<6>CO<R7,>
(x) S02NR6R7,
(z) -C(=0)R<6>,
(aa) -C02R<6>, ili
(ab) S(0)nR6;gdenje 0,1, 2 ili 3;
R<2>i R<4>su nezavisno:
(a) -SO.R<1>,
(b) H,
(c) C^alkil,
(d) Ci.C3alkenil,
(e) C1-C3alkilaril,
(f) Arje kao što je gore definisano za R<1>, (g) -C(=0)R6,
(h) -C(0)NR6R7,
(i) -C(S)NR<6>R<7>,
(j) -C02R<6>;
(k)-C(S)R<6>; (1) ravnolančani ili razgranati Cwhidroksialkil ili (m) ravnolančani ili razgranati Ci^alkilhalogenidi;
alternativno, R<2>i R<4>su vezani da grade grupu (CH2)20, (CH2)40ili (CH2)3_5u fomruli (Ia);
R5 je izabran iz grupe koju čine sledeće hemijske grupe:
R 6 i R 7 su nezavisno
(a) H,
(b) C^alkil,
(c) C3.7cikloalkil ili (d) Ar kao stoje definisano gore za R<1>;
alternativno, R<6>i R<7>su vezani da grade grupu (CH2)20, (CH2)40 ili (CH2)3.5;
R<8>je
(a) Hili
(b) Ci^alkil.
Poželjna jedinjenja opšte formule (I) su ona u kojima:
Xje
R'je
(e) grupa Ar ili (f) Ci^alkil
Arje
(a) fenil, (b) 1-naftil, (c) 2-naftil ili (f)5 do 7-člani, delimično ili potpuno zasićen, heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, izabranih od kiseonika, azota i sumpora;
grupa Arje supstituisana sa Y, gde je Y
(a) H,
(b) halogen,
(c) Ci^alkil,
(d) CF3,
(f) Ci^alkoksi,
(g)CMalkenil,
(h) fenil;
(l)OCF3, ili
(n)ravnolančani ili razgranati Ci^hidroksilamkil;
grupa
je vezana za prsten fenila u položaju 2 ili u položaju 3;
R<2>i R<4>su nezavnisno
(a) H
(b) Cl-3 alkil, naročito metil ili etil (c) -SO2R1; ili
(d) su vezani da daju grupu (CF^O
R<5>je izabran iz grupe koju čine sledeće hemijske grupe:
u kojoj R<8>je
(a) H ili
(b) Ci_6alkil, naročito metil.
R<6>i R<7>su nezavisno
(a) H,
(b) C^alkil,
(c) C3.7cikloalkil, ili (d) Ar.
N-[2-[etil(fenilsulfonil)amino]-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]benzen-sulfonamid hidrohlorid
3- fluoro-N-[2-{ [(3-fluorofenil)sulfonil]amino} -4-(4-metil-1 -piperazinil) fenil]benzensulfonamid hidrohlorid
N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(8-hinolinilsulfonil)amino]fenil}-8-hinolinsulfonamid hidrohlorid hidrohlorid
4- metil-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-benzensulfonamid hidrohlorid
N- { 4-( 1 -piperazinil)-2- [(fenilsulfonil)amino]fenil} -naftalensulfonamid hidrohlorid
N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piper^ hidrohlorid
2-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]benzen-sulfonamid hidrohlorid
4- butoksi-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]benzen-sulfonamid hidrohlorid
5- fluoro-2-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]benzen-sulfonamid hidrohlorid
2-metoksi-4-metil-N-[2-[(fenilsulforril)amino]-4-(l-piperazinil)fenil] benzensulfonamid hidrohlorid
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}benzen-sulfonamid hidrohlorid
N-{ 5-(l ,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulforul)amino]fenil}N-etilbenzen-sulfonamid hidrohlorid
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(fenilsulfonil)amino]fenil} 2-naftalensulfonamid hidrohlorid
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [metil(fenilsulfonil)amino] fenil} benzen-sulfonamid hidrohlorid
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(metilsulfonil)amino] fenil} -1 -naftalensulfonamid hidrohlorid
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilfenilsulfonil)amino] fenil} -2-naftalensulfonamid hidrohlorid
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}-l-naftalensulfonamid hidrohlorid
N-{ 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil} -8-hinolin-sulfonamid hidrohlorid
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-2,4,6-trimetilbenzen-sulfonamid hidrohlorid
N-{ 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil} -4-metilbenzen-sulfonamid hidrohlorid
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} -2-metilbenzen-sulfonamid hidrohlorid
N- { 4 -(1,4-diazepan-1 -il)-2 - [(fenilsulfonil)amino] fenil} -5 -fluoro-2 - metilbenzensulfonamid hidrohlorid
N-{5-(l,4-diazepan-l-il)-2-[metil(fenilsulfonil)amino]fenil}-4-metilbenzensulfonamid hidrohlorid
3-amino-4-( 1,4-diazepan-1-il)-N-(2-metoksifenil)benzensulfonamid hidrohlorid
3-amino-N-(3-hlorofenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)benzensulfonamid hidrohlorid
3-amino-N-(2-hlorofenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)benzensulfonamid hidrohlorid
3-amino-4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-N-fenilbenzensulfonamid hidrohlorid
3 -amino-N-(2-metoksifenil)-4-( 1 -piperazinil)benzensulfonamid hidrohlorid
2-[ 1,4]Diazepan-1 -il-5-(3,4-dihidro- lH-izohinolin-2-sulfonil)-anilin dihidrohlorid hidrohlorid
3 -amino-2-hloro-N-naftalen-1 -il-4-piperazin-1 -il-benzensulfonamid, hidrohlorid hidrohlorid
Jedinjenja formule II
U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koje ima opštu formulu (II)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima
R<9>, R<12>i R<14>suH; ili
dva od R<9>, R<12>i R<14>su H; i preostaliR9,R<12>iR14su
(a) -NH2,
(b) -NHR6,
(c) -NR<6>R<7>,
(d) -N(CO)R6,
(e) -N(CS)R<6>, ili
(f) -N02;
R10i R<11>su kao grupa R<3>ili R<1>kao što je definisano u formuli I;
R"je
(a) homopiperazin,
(b) metilhomopiperazin ili
(c) grupa R<5>kao što je definisano u formuli I, gde je R<8>kao što je definisano za formulu I;
Y je kao što je definisano za formulu I.
Poželjna jedinjenja opšte formule (II) su ona u kojima:
R<13>je
(a) homopiperazin,
(b) metilhomopiperazin ili
(c) grupa R<5>izabrana od
R<8>je
(a) Hili
(b) Ci^alkil, naročito metil;
Jedinjenja u tabelama su hidrohloridne soli ukoliko nije drugačije
zabelaženo.
Postupak dobijanja
Jedinjenja prema pronalasku sa dve sulfonil grupe su pripremljena preme postupku istaknutom u Šemama 1, 2 i 3.
U zavisnosti od uslova postupka krajnji postupak formule I je dobijen ili u neutralnom obliku ili u obliku soli. I slobodna baza i soli krajnjih proizvoda su u okviru obima pronalaska.
Kisele adicione soli novih jedinjenja mogu na način poznatper sebiti transformisana u slobodne baze korišćenjem baznog sredstva kao što je alkalni ili jonski izmenjivač. Dobijene slobodne baze mogu takođe davati soli sa organskim ili neorganskim kiselinama.
U pripremanju kiselih adicionih soli, poželjne su takve kiseline koje se koriste i daju terapeutski prihvaljive soli. Primeri takvih kiselina su halogenovodonične kiseline, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, alifatske, aliciklične, aromatične i heterociklične karboksilne ili sulfonske kiseline, kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, ćilibarna kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kisleina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, pirogrožđana kiselina, p-hidroksibenzoeva kiselina, embonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, hidroksietansulfonska kiselina, halogenbenzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, bademova kiselina ili naftalen sulfonska kiselina.
Kroz opis i dodate patentne zahteve, date hemijske formule ili imena će obuhvatati sve njihove stereo i optičke izomere i racemate ukoliko oni postoje. Svi mogući diastereoizomerni oblici (čisti enentiomeri, tautomeri, racemske smeše i nejednake smeše dva enentiomera) su u okviru obima pronalaska. Takva jedinjenja mogu takođe da se javljaju kao cis- ili trans-, E- ili Z- oblici izomera oko dvostruke veze. Svi izomerni oblici su razmatrani.
Farmaceutske formulacije
Farmaceutske formulacije su uglavnom pripremljene mešanjem aktivne supstance, ili njene farmaceutski prihvatljive soli sa konvencionalnim farmaceutskih ekscipijentima. Formulacije mogu biti dalje priperemljene poznatim postupcima kao što su granulo vanje, kompresija, mikroinkapsulacija, prevlačenje sprejom itd.
Ovaj pronalazak odnosi se na postupak tretiranja gojaznosti ili dijabetisa tipa II. Postupak uljučuje davanje subjektu sisani (npr. čoveku) kome je potrebno efikasne količine jednog ili više jedinjenja gornje formule (I) ili formule (II). Takođe u okviru obima ovog pronalaska je postupak za modulovanje (na pr. inhibiranje) aktivnosti5-HT6receptora. Postupak uključuje davanje sisani kome je potrebno efikasne količine jedinjenja gornje formule (I) ili formule (II).
'Efikasna količina' odnosi se na količinu jedinjenja koje ima terapeutski efekat na subjekt koji se leči. Terapeutski efekat mora biti objektivan (tj. merljiv bar nekim testom ili markerom) ili subjektivan (tj., subjekt daje indikaciju ili oseća efekat). Za kliničku upotrebu, jedinjenja prema pronalasku su formulisana u farmaceutske formulacije za oralnu rektalnu, parenteralnu ili drugi oblik primene. Uglavnom količina aktivnog jedinjenja je između 0.1-95% težinskih preparata, poželjno između 0.2-20% težinskih u preparatima za parenteralnu upotrebu i poželjno između 1 i 50% težinski u preparatu za oralno davanje.
Tipična dnevna doza aktivne supstance varira u okviru širokog opsega i zavisiće od različitih faktora kao što su na primer pojedinačni zahtevi svakog pacijenta i način davanja. U opšte, oralne i parenteralne doze će biti u opsegu od 5 do 1000 mg dnevno aktivne supstance, poželjno 50 do 150 mg po danu.
Dole specifični primeri su napravljeni samo za ilustraciju i nisu ograničavajući za preostale pronalaske na bilo koji način. Bez dalje elaboracije, veruje se da ljudi iz struke mogu na osnovu ovog opisa koristiti prikazani pronalazak u potpunosti. Sve publikacije ovde citirane su uključene ovde kao reference u svojoj celovitosti.
PRIMERI
U primerima koji slede, strukture pripremljenih jedinjenja su potvrđene standardnim spektroskopskim postupcima i elementarnom ananlizom i/ili MS sa visokom rezolucijom. NMR podaci su dobijeni u JEOL JNM-EX 270, Bruker 400 DPX ili Bruker DRX 500 spektrometru. IR spektri su dobijeni na Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IR spektrometer. Visoka rezolucija MS je dobijena na Micromass LCT spektrometru. Elementarne analize su izvedene od strane Mikro Kemi AB Uppsala Sweden. Tačke topljenja, kada su date, dobijene su na Biichi ili Gallenkamp-ovim aparatima za tačku topljenja i nisu korigovani.
Sinteze prema Semi1,postupak 2 (R=Boc)
INTERMEDIJER 1
Sinteza N-etil-5-fluoro-2-nitroanilina
Suspenzija 2,4-difluoro-l-nitrobenzena (0.50 g, 0.003 mmol), etilamin hidrohlorida (0.49 g, 0.006 mmol), K2C03(1.66 g, 0.0012 mmol) u acetonitrilu (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati i zatim je proceđena. Filtrat je koncentrovan i rastvoren u maloj količini CHCI3. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silicijum dioksida korišćenjem pentan/dietil etar 95:5 kao eluenta dobijeno je 0.45 g žute čvrste supstance.<*>H NMR (CDC13) 5 8.23-8.18 (m, IH), 8.08 (šir s, IH), 6.49-6.45 (m, IH), 6.38-6.32 (m, IH), 3.34-3.27 (m, 2H), 1.38 (tr., J=7.22Hz, 3H);<13>C NMR (CDC13) 5 167.55 (d, JCF=255.6 Hz), 147.4 (d, JCF=T2.9 Hz), 129.91 (d, JCF=12.9Hz), 128.71 (šir. s), 103.73 (d, JCF=24.8 Hz), 99.14 (d, JCF=27.6 Hz), 37.88, 14.05; MS (poeESI)m/ z=nađeno 184.0653, izrač.184.0648. Anal. (C12Hi8N402) C, H, N.
INTERMEDIJER 2
Sinteza N-etil-2-nitro-5-(l-piperazinil)anilina
Suspenzija N-etil-5-fluoro-2-nitroanilina (1.5 g, 8.12 mmol), piperazin (0.979 g, 11.37 mmol), K2C03(3.36 g, 24.3 mmol) u DMF-u (40 ml) je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 1 min na 100W. Omogućeno je da se reakciona smeša ohladi i zatim zagreje za još jedan minut na 100W. Ovaj postupak je ponavljan 5 puta. Suspenzija je bila proceđena i zatim koncentrovana. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću fleš hromatograflje na silicijum dioksidu korišćenjem CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4% kao eluenta da bi se dobilo 1.53 g (75%) žute čvrste supstance.<!>H NMR (CDC13) 8 8.30 (šir. s, IH), 8.08-8.04 (m, IH), 6.25-6.20 (m, IH), 5.88-5.86 (m, IH), 3.39-3.28 (m, 6H), 3.03-2.97 (m, 4H), 1.37 (tr, J=7.2 Hz, 3H);<13>C NMR(CDC13) 8 156.27, 147.74, 128.96, 124.13, 104.28, 93.34, 48.22, 45.99, 37.73, 14.15; MS (posESI)m/ z=250(M<*>); MS (posESI) m/z = nađeno 250.1429, izrač.250.1430. Anal. (Ci2Hi8N402) C, H, O.
INTERMEDIJER 3
Sinteza terc-butil 4-[3-(etilamino)-4-nitrofenil]-l-piperazin karboksilat
U rastvor N-etil-2-nitro-5-(l-piperazinil)anilina (1.020 g, 4.075 mmol) i NaOH (0.39 g, 2.45 mmol) u THF:H20 (64 ml, 1:1) dodat je rastvor di-tercbutil-dikarbonata (2.67 g, 12.2 mmol) u 5 ml THF-a. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Smeša je neutralizovana sa 1 M HC1. Isprarljive supstance su uklonjene pod vakumom i dobijeno je 1.4 g sirovog materijala (98%). 'H NMR (CDC13) 8 8.28 (šir. s, IH), 8.13-8.09 (m, IH), 6.27-6.22 (m, IH), 6.05-6.02 (m, IH), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.35-3.27 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (poeESI)m/ z=nađeno 350.1951, izrač. 350.1954.
INTERMEDIJER 4
Sinteze terc-butil 4-[4-amino-3-(etilamino)fenil]-l-piperazin karboksilat
U rastvor terc-butil 4-[3-(etilamino)-4-nitrofenil]-l-piperazinkarboksilata (1.028 g, 2.93 mmol) u 40 ml EtOH: THF (4:1) sistemu rastvrača dodato je Raney-Ni (1 ml suspenzije EtOH), a zatim sledi dodavanje hidrazin hidrata (0.734 g, 14.67 mmol). Smeša je energično mešana u toku 3 sata i zatim proceđena kroz sloj Celita sa vodom. Filtrat je koncentrovan i zatim prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida korišćenjem CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4% kao eluenta i dobijeno je 0.877 g (93%) crvenog ulja. Ulje je odmah korišćeno u sledećokj reakciji. HPLC čistoća
>90%; MS (posEI) m/z = 320 (IVf);
Postupak1, SVem<a>1: Opšta sulfonacija (Rl=Me)
INTERMEDIJER 5
Sinteza N-etil-5-(4-metil-l-piperazinil)-2-nitroanilin (Postupak1,Sema 1)
N-etil-5-(4-metil-l-piperazinil)-2-nitroanilin je pripremljen od 2,4-difluoro-l-nitrobenzena i metilpiperazina korišćenjem istog postupka opisanog za N-etil-2-nitro-5-(l-piperazinil)anilina i dobijeno je kao žuta čvrsta supstanca (99%).<*>H NMR (CDC13) 8 8.30 (šir.s, IH), 8.08-8.04 (m, IH), 6.25-6.20 (m, IH), 5.89-5.86 (m, IH), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (tr, J=7.2 Hz, 3);<13>C NMR(CDC13) 8 155.92, 147.72, 128.99, 124.19, 104.30, 94.37, 54.78, 47.05, 46.25, 37.73, 14.43; MS (poeESI)m/ z=nađeno 264.1575, izrač. 264.1586. Anal. (Ci3H2oN402.0.5 H20) C, H, O.
INTERMEDIJER 6
Sinteza N-2-etil-4-(4-metil-l-piperazinil)-l,2-benzendiamina
(Postupak1,Šema 1)
N-etil-5-(4-metil-l-piperazinil)-2-nitroanilin je redukovan sa Raney-Ni kao što je prethodno opisano za sinteze terc-butil 4-[4-amino-3-(etilamino)fenil]-l-piperazinkarboksilata da se dobije N-2-etil-4-(4-metil-l-piperazinil)-l,2-benzendiamin (prinos >90%) kao crveno ulje. Proizvod je veoma osetljiv na oksidaciju i zbog toga je korišćen odmah u sledećem reakcionom stupnju. HPLC čistoća >90%; MS (posEI) m/z=234 (M<+>);
PRIMER 1
N-[2-{Etil[(3-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-(4-metil-l-Diperazinil)fenil]-3-lfuorobenzensulfonamid hidrohlorid (Postupak 1, Sema 1)
U rastvor N-2-etil-4-(4-metil-l-piperazinil)-l,2-benzendiamina (0.200 g, 0.853 mmol) i piridina (0.48 ml, 5.97 mmol) u CH2C12(8 ml) je dodat rastvor 3-fluorobenzensulfonil hlorida (249 mg, 1.28 mmol) u CH2C12(2 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 časova. CH2C12(10 ml) je dodato i smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (A1203, EtOAc/MeOH 9.5:0.5) dobijeno je dva proizvoda. Prva frakcija je sadržala 110 mg N-[2-{etil [(3 -fluorofenil)sulfonil] amino } -4-(4-metil-1 -piperazinil)fenil] -3 -
fluorobenzensulfonamid hidrohlorida. Druga frakcija je sadržala 100 mg N- [2-(etilamino)-4-(4 -metil-1 -piperazinil)fenil] -3 -
fluorobenzensulfonamid hidrohlorida. Oba proizvoda su pretvoreni u HC1 soli.
N-[2-{etil[(3-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-fluorobenzensulfonamid hidrohlorid:<*>H NMR (DMSO-^j) 5 11.14 (šir.s, IH), 9.27 (s, IH), 7.75-7.35 (m, 8H), 7.18-7.15 8m, IH), 6.95-6.90 (m, IH), 6.07-6.04 (m, IH), 3.47-3.30 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.73 8d, J=4.7 Hz), 0.72 (tr, J=7.2 Hz);<13>C NMR(CD3OD) 5 162.65 (d, JCF=5.5 Hz), 160.68 (d, JCF=4.6 Hz), 146.61, 142.52 (d, JCF=7.4 Hz), 139.04 (d, JCF=6.4 Hz), 131.58 (131.63, 131.28, 128.67, 124.25, 123.14, 122.89, 120.56 (d, JCF=21 Hz), 120.05 (d, JCF=21 Hz), 116.52, 115.64, 114.80 (d, JCF=25 Hz), 113.97 (d, JCF=25 Hz), 51.88, 45.82, 44.84, 41.79, 12.31; MS (poeESI-FIA)m/ z=551 (M+H).
PRIMER 2
N-[2-[etil(fenilsuIfonil)amino]-4-(4-metil-l-piperaziniI)fenil] benzensulfonilamid hidrohlorid (Šema 1. Postupak 1)
N-[2-[etil(fenilsulfonil)amino]-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]
benzensulfonamid hlorid je pripremljen kao što je opisano u Šemi 1. Sulfonilfonacijom iz N-2-etil-4-(4-metil-l-piperazinil)-l,2-benzendiamin i fenilsulfonil hlorida je pripremljen kao što je opisano u postupku 1.
Prečišćavanje hromatografijom (Si02, hloroform: metanol:NH39:1:0.4%) sledi triturisanje sa MeOH i dobijeno je 68 mg (15% prinos) slobodne baze koja je konvertovana u njenu HCl-so. MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 514.1700, izrač: 514.1708; Anal. (C25H30N4O4S2.2HCI) C, H, N.
PRIMER 3
3-Fluoro-N-[2-{[(3-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Sinteza 2- amino- 5-( 4- metil- l- piperazinil) anilina.Smeša 2-nitro-3-hloroanilina (4.47 g, 25.9 mmol), metilpiperazina (3.1 g, 31 mmol) i K2CO3(5.41 g, 39 mmol) u acetonitrilu je mešano na 70°C u toku 48 h. Smeša je proceđena i prečišćena hromatografijom na koloni (SiC>2, CH2Cl2/MeOH/heptan/NH34:1:5 x 0.2%) i dobijeno je 1.6 g proizvoda (neizreagovani polazni materijal je izolovan):<L>H NMR (DMSO-ć/5) 8 7.66-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, IH), 6.62 (d, IH), 6.50 (dd, IH), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); MS (posES-FIA)m/ z=333.0 (M<*>+ H). Proizvod (1.06 g, 4.49 mmol) je rastvoren u EtOH: THF (4:1). Dodat je Raney-Ni i hidrazin (1.2 ml, 22 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h dok žuta boja nije iščezla. Ceđenjem kroz vlažni sloj Celita, a zatim uklanjenjem rastvarača dobijeno je 0.802 g 2-amino-5-(4-metil-l-piperazinil)anilina koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem stupnju. 3-Fluorobenzensulfonil hlorid (0.133 g, 068 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-5-(4-metil-l-piperazinil)anilina (0.141 g, 0.68 mmol) i piridin (514 ml, 6.39 mmol) u CH2CI2. Posle 1 h smeša je isprana sa vod. NaHC03(10%), osušena (MgS04) i rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom (Si02, CH2Cl2/metanol/heptan, 4:1:5) dobijeno je 3-fluoro-N-[2-amino-4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]benzensulfonamid (0.140 g, 57%). MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 365.2, izrač: 364.14; Anal. (C17H22CIFN4O2S • 3H20) C, H, N, S. Reakcija proizvodi malu količinu bis-sulfonovanog jedinjenja 3-fluoro-N-[2-{[(3-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-(4-metil-l-piperazinil)-fenil]benzensulfonamida (0.010 g, 3%). Proizvodi su transformisani u njihovu HC1 so pre analiza; MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 523.5, izrač.: 522.12 Anal. (0^250^40482), C, H, N, S.
PRIMER4
N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(8-hinolinilsulfonil)amino]fenil}-8-hinolinsulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
8-Hinolinsulfonil hlorid (0.185 g, 0.81 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-5-(4-metil-l-piperazinil)anilina (0.168 g, 0.81 mmol) i piridina (514 ml, 6.39 mmol) u CH2CI2. Posle 1 h na sobnoj temperaturi smeša je isprana sa vod. NaHC03(10%), osušena (MgS04) i rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom (Si02, C^CVMeOH/heptan, 4.1:5) dobijen je N-2-amino-4-(4-metil-l-piperazinil)-]-fenil-8-hinolinsulfonamid (0.110 g, 35%). MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 384.2, izrač 383.48; %); Anal. (Ci9H22ClN502S • 3H20) C, H, N, S i mala količina bis-sulfonovanih N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(8-hinolinilsulfonil)amino] fenil }-8-hinolinsulfonamida (0.070 g, 15%). Proizvod je pretvoren u HC1 so pre analize; MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 589.6, izrač 588.16; %); Anal. (C^H^ClNgC^ • 2H20) C, H, N.
Sinteza prema šemi 2
Sema 2, Postupak 3: Generalno Rl=Me
INTERMEDIJER 7
Sinteza N-(5-fluoro-2-nitrofenil)benzensulfonamida (Šema 2, Postupak 3)
Benzensulfonamid (3.14 g, 20 mmol) je rastvoren u DMF-u (100 ml) i dodat je NaH (60% u ulju, 40 mmol, 1.60 g). Reakcija je mešana do prestaka razvijanja gasa. 2,4-Difluoronitrobenzen (18 mmol, 2.9 g, 2 ml) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku noći na 35°C. Reakciona smeša je sipana u HC1 (IM vod., 100 ml) i ekstrahovana sa toluenom (25 ml x 5). Organska faza je osušena (MgS04), koncentrovana i rekristalizovana iz EtOH i dobijeno je prvo 3.75 g žute čvrste supstance. Iz drugog puta sakupljeno je 0.20 g iz preostalog EtOH. Prinos 3.95 g, 13.3 mmol (74%). MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 296; izrač 296,0.
INTERMEDIJER 8
Sinteza N-[5-(4-metil-l-piperazinil)-2-nitrofenil]benzensulfonamida
(Sema 2, Postupak 3)
N-(5-fluoro-2-nitrofenil)benzensulfonamid (2 x 0.50 g, 1.688 mmol) je tretiran sa N-metil-piperazinom (2 x 4.65 g, 45.6 mmol) i smešten u dve epruvete od pireksa koje su zatopljene. Svaka epruveta je stavljena u LabWell Mw-10 mikotalasnu peć u toku 2 min na 50 W. Reakciona smeša je sakupljena i izlivena na 0.5 M NaOH (vod.) i ekstrahovana sa CH2C12, osušena (MgS04) i koncentrovana da bi se dobilo 0.99 g (2.63 mmol) u 78% prinosu kao žuta čvrsta supstanca. Anal (CnKbo^C^S) C, H, N, S; MS (posES-FIA)m/ z =nad: 377.4; izrač: 376.12.
PRIMER 5
N-[2-Hloro-4-({4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(fenilsulfonil)amino]-anilino}sulfonil)fenil]acetamid hidrohlorid (Sema 2, Postupak 3)
N-[5-(4-Metil-1 -piperazinil)-2-nitrofenil]benzensulfonamid (0.600 g, 1.59 mmol) je rastvoren u THF-u (20 ml), a zatim je sledelo dodavanje Raney-Ni (0.322 g u etanolu) i hidrazin hidrata (0.100 g, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h, proceđena kroz Celite i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u piridinu (12 ml) i podeljen u 12 jednakih delova. U jedan deo dodat je 3-hloro-4-N-acetamido-benzensulfonilhlorida (52 mg, 0.20 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći, sipana u petrol etar da bi nastao talog koji je sakupljen centrifugiranjem. Talog je prečišćavan hromatografijom na koloni (Si02, CH2Cl2/MeOH 95:5 do 9:1). Čist proizvod je rastvoren u MeOH i tretiran sa HCl/dietil etar i dobijeno je 9.6 mg (12% prinos). MS (posES-FIA)m/ z^nađeno: 578.4, izrač: 577.12.
PRIMER 6
3,4-Dimetoksi-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(fenilsulfonil)-amino]fenil}benzensulfonamid hidrohlorid (Svema 2, postupak 3)
N-[5-(4-Metil-1 -piperazinil)-2-nitrofenil]benzensulfonamid (0.600 g, 1.59 mmol) je rastvoren u THF-u (20 ml), a zatim je sledelo dodavanje
Raney-Ni (0.322 g u etanolu) i hidrazin hidrata (0.100 g, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h, proceđena kroz Celite i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u piridinu (12 ml) i podeljen u 12 jednakih delova. Ujedan deo dodat je 3,4-dimetoksi-benzensulfonilhlorid (47 mg, 0.20 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći, sipana u petrol etar da bi nastao talog koji je sakupljen centrifugiranjem. Talog je prečišćavan hromatografijom na koloni (Si02, CH2Cl2/MeOH 95:5 do 9:1). Čist proizvod je rastvoren u MeOH i tretiran sa HCl/dietil etar i dobijeno je 34.5 mg (45% prinos). MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 547.4, izrač: 546.16.
PRIMER 7
3-Metoksi-4-metil-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(fenilsulfonil)-amino]fenil}benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 3)
N-[5-(4-Metil-1 -piperazinil)-2-nitrofenil]benzensulfonamid (0.600 g, 1.59 mmol) je rastvoren u THF-u (20 ml), a zatim je sledelo dodavanje Raney-Ni (0.322 g u etanolu) i hidrazin hidrata (0.100 g, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h, proceđena kroz Celite i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u piridinu (12 ml) i podeljen u 12 jednakih delova. U jedan deo dodat je 2-metoksi-4-metil-benzensulfonil hlorid (44 mg, 0.20 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći, sipana u petrol etar da bi nastao talog koji je sakupljen centrifugiranjem. Talog je prečišćavan hromatografijom na koloni (Si02, CH2Cl2/MeOH 95:5 do 9:1). Čist proizvod je rastvoren u MeOH i tretiran sa HCl/dietil etar i dobijeno je 21 mg (28% prinos). MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 530.1635, izrač: 530.1658.
INTERMEDIJER 9
Sinteza N-(5-fluoro-2-nitrofenil)metansulfonamida (Šema 2, postupak 3)
Metilsulfonamid (2.421 g, 25.4 mmol) je rastvoren u DMF-u (100 ml) i dodat je NaH (60% u ulju, 1.00 g, 25 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h i dodata u rastvor koji se meša 2,4-difluoronitrobenzen (4.372 g, 27.5 mmol) u DMF-u (20 ml). Reakciona smeša je je mešana u toku 2 h, sipana u smešu (1:1) koncentrovanog rastvora soli i IM HC1 i ekstrahovana sa toluenom. Organska faza je osušena (MgS04) i koncentrovana da bi se dobila čvrsta supstanca koja je kristalisana iz toluen/petrol etra. Balon se prevrnuo i nešto materijala je izgubljeno a dobijeno je 1.32 g, 5.64 mmol u 22% prinosu. MS (posES-FIA)m/ z-nađeno: 234, izrač: 234.1; Anal (C7H7FN2O4S), C, H, N, S.
INTERMEDIJER 10
Sinteza N-[5-(4-metil-1 -piperazinil)-2-nitrofenil] -metansulfona mida (Sema 2, postupak 3).
N-(5-fluoro-2-nitrofenil)metansulfonamid (1.33 g, 5.68 mmol) je rastvoren u DMF-u (10 ml) i dodat je N-metilpiperazin (2.00 g, 20 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20°C u toku 1 h i zatim je zagrevana plamenikom u toku 5 min da bi se postigla tačka ključanja DMF-a (150°C), a zatim je ostavljena da se meša još jedan sat. Reakciona smeša je sipana u koncentrovani rastvor soli i ekstrahovana sa toluenom (10 ml x 2), EtOAc (20 ml x 2) i CH2C12(20 ml x 2), zatim je dodat NaHC03u vodenu fazu i zatim je vodena faza ekstrahovana sa CH2C12(20 ml x 2). Organske faze su sakupljene i osušene (MgS04) i koncentrovane da bi se dobila polu čvrsta supstanca. Dodat je EtOH i ostavljen je u toku noći i zatim je proceđen da bi se dobilo 1.503 g (4.78 mmol) u 84% prinosu. MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 315, izrač: M=314.10; Anal (C12H18N404S), C, H, N, S.
PRIMER 8
4-Metil-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(metilsulfonil)amino]-fenil}benezensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 3)
N-[5-(4-Metil-l-piperazinil)-2-nitrofenil]benzensulfonamid (0.45 g, 1.43 mmol) je rastvoren u THF-u (10 ml), a zatim je sledelo dodavanje Raney-Ni (0.15 g u etanolu) i hidrazin hidrata (78 mg, 1.56 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h. Drugi alikvot hidrazin hidrata (20ul) je dodat i reakcija je mešana u toku još jednog sata, proceđena kroz Celite i koncentrovana da bi se dobilo 0.42 g koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. Materijal je rastvoren u DMF-u (10 ml) i podeljen je na 3 jednaka dela. U jedan deo dodat je £>-toluen sulfonil hlorid (0.095 g, 0.5 mmol) i reakcija je mešana 1 h, sipana u smešu petrol etar/aceton (30 ml/30 ml) da bi nastao talog. Još proizvoda je dobijeno iz rastvora i dodato talogu. Proizvod je izolovan hromatografijom (Si02, CH2Cl2/MeOH 95:5 do 9:1) i dobijeno je 0.063 g (28% prinos). MS (posES-FIA)m/ z-nađeno: 38.1393, izrač: 438.1395.
PRIMER 9
3,4-Dimetoksi-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(metilsulfonil)amino]-fenil} benezensulfonamid hidrohlorid (Svema 2, postupak 3)
N-[5-(4-Metil-l-piperazinil)-2-nitrofenil]benzensulfonamid (0.45 g, 1.43 mmol) je rastvoren u THF-u (10 ml) a zatim je sledelo dodavanje Raney-Ni (0.15 g u etanolu) i hidrazin hidrata (78 mg, 1.56 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 1 h. Dodato je još hidrazin hidrata (20pT) i reakcija je mešana u toku još jednog sata, proceđena kroz Celite i koncentrovana da bi se dobilo 0.42 g proiozvoda koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. Materijal je rastvoren u DMF-u (10 ml) i podeljen je na 3 jednaka dela. U jedan deo dodat je 3,4-dimetoksibenzensulfonil hlorid (0.118 g, 0.5 mmol) i reakcija je mešana 1 h, sipana u smešu petrol etar/aceton (30 ml/10 ml) da bi nastao talog. Još proizvoda je dobijeno iz rastvora i dodato talogu. Proizvod je izolovan hromatografijom (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) i dobijeno je 0.064 g (26% prinos). MS (posES-FIA)m/ z=nađeno: 484.1436, izrač: 484.1450.
PRIMER 10
3-Cijano-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(metilsulfonil)amino]-fenil} benezensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 3)
N-[5-(4-Metil-l-piperazinil)-2-nitrofenil]benzensulfonamid (0.45 g, 1.43 mmol) je rastvoren u THF-u (10 ml), a zatim je dodat Raney-Ni (0.15 g u etanolu) praćeno sa hidrazin hidratom (78 mg, 1.56 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 1 h. Dodato je još hidrazin hidrata (20fil) i reakcija je mešana u toku još jednog sata, proceđena kroz Celite i koncentrovana da bi se dobilo 0.42 g proizvoda koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. Materijal je rastvoren u DMF-u (10 ml) i podeljen je na 3 jednaka dela. U jedan deo dodat je 3-cijanobenzensulfonilhlorid (0.101 g, 0.5 mmol) i reakcija je mešana 1 h, sipana u smešu petrol etar/aceton (30 ml/10 ml) da bi nastao talog. Još proizvoda je dobijeno iz rastvora i dodato talogu. Proizvod je izolovan hromatografijom (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) i dobijeno je 0.0301 g (13% prinos). MS (posES-FIA) w/z=nađeno: 449.1177, izrač: 449.1191.
Sema2, Postupak 4: Generalno R1=H
N-(2-amino-5-(4-boc-l-piperazinil)-fenil)-benzensulfonamid
Smeša N-(2-nitro-3-fluorofenil)-benzensulfonamida (4.68 g, 15.7 mmol), Boc-piperazina (3.5 g, 18.9 mmol) i K2C03(3.8 g, 27.8 mmol) u DMF-u je mešana na 70°C u toku 24 h. Smeša je proceđena i prečišćana hromatografijom na koloni (Si02, CH2Cl2/MeOH/heptan/NH34:1:5:0.2%) da bi se dobilo 2.0 g željenog proizvoda.<!>H NMR 5 7.98 (d, IH), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 3H), 7.00 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 3.59-3.45 (m, 8H), 1.49 (s,9H); MS (posES-FIA)m/ z=485.0 (M<+>+ Na<+>). Proizvod (1.85 g, 4.00 mmol) je rastvoren u EtOH:THF (4:1) i sledelo je dodavanje Raney-Ni i hidrazina (1.0 ml, 20 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h dok nije iščezla žuta boja. Ceđenjem kroz Celite, a zatim uklanjanjem rastvarača dobijeno je 1.26 g N-(2-amino-5-(4-terc-butoksikarbonil-l-piperazinil)-fenil)-benzensulfonamida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor N-{2-amino-5-(4-?-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil} benzensulfonamida (79 mg, 0.184 mmol) dodati su piridin (131 pj, 1.6 mmol) u CH2C12(4 ml) i različiti sulfonilhloridi (0.239 mmol). Posle 2h na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen. Posle prečišćavanja hromatografijom (Si02, CH2Cl2/MeOH/heptan, 4:1:15), sledelo je skidanje Boe zaštite rastvaranjem ostatka u maloj količini MeOH i dodavanjem HCl/etara. Smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi u toku 0.5 h posle čega je rastvarač uklonjen. Re-kristalizacijom (MeOH/etar) dobijen je krajnji proizvod.
PRIMER 11
N- { 4-(l-Piperazinil)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} -1-naftalensulfonamid hidrohlorid (Šema 2, postupak 4)
N- { 4-( 1 -Piperazinil)-2- [(fenilsulfonil)amino]fenil} -1 -naftalensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-?-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 1-naftalensulfonilhlorida (54 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 i dobijeno je 40 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 523.2; izrač 523.14;<J>H NMR 8 8.83-8.59 (m, IH), 8.10 (d, IH), 8.02-7.97 (m, IH), 7.90 (d, IH), 7.74-7.38 (m, 8H), 6.69-6.65 (m, IH), 6.39-6.34 (m, 2H), 3.35-3.14 (m, 8H).
PRIMER 12
5-(Dimetilamino)-N-{4-(l-piperazinil)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-l-naftalensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
5-(Dimetilamino)-N-{ 4-(l -piperazinil)-2-[(fenil sulfonil)amino] fenil} -1 - naftalensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-?-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i danzilhlorida (64 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 i dobijeno je 60 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 566.3; izrač 566.18;<!>H NMR 5 8.84 (d, IH), 8.60 (d, IH), 8.08 (d, 2H), 7.84-7.47 (m, 7H), 6.70 (d, IH), 6.56-6.53 (m, IH), 6.41-6.37 (m, IH), 3.46 (s, 6H), 3.25-3.12 (m, 8H).
PRIMER 13
N-[2-[(FenilsuIfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-8-hinolinsulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
N-[2-[(Fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-8-hinolinsulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-^-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 8-hinolinsulfonhlorida (54 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 i dobijeno je 50 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 524.2; izrač 524.13;<*>H NMR 8 9.34 (dd, IH), 8.79 (dd, IH), 8.37 (dd, IH), 8.25 (dd, IH), 7.92 (dd, IH), 7.73 (t, IH), 7.57-7.40 (m, 5H), 7.17 (d, IH), 6.71 (dd, IH), 6.14 (d, IH), 3.23-3.08 (m, 8H).
PRIMER 14
3,4,6-Trimetil-N-[2-[(feniIsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, Postupak 4)
3,4,6-Trimetil-N- [2- [(fenilsulfonil)amino] -4-( 1 -piperazinil)fenil] - benzensulfonamid je deobijen iz N-{2-amino-5-(4-r-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 2-mezetilensulfonilhlorida (52 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 i dobijeno je 50 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 515.3; izrač 515.7;<*>H
NMR 5 7.74 (d, 2H), 7.63-7.46 (m, 3H), 6.92 (s, 2H), 6.74-6.55 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 8H), 2.35 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
PRIMER 15
4-Metil-N- [2- [(fenilsulfonil)amino]-4-( 1 -piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
4-Metil-N- [2- [(fenilsulfonil)amino] -4-( 1 -piperazinil)fenil] - benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-ć-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i p-toluensulfonilhlorida (46 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 i dobijeno je 70 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 487.2; izrač 487.14;<!>H NMR 8 7.73-7.45 (m, 7H), 7.26 (d, 2H), 6.74 (s, IH), 6.62-6.60 (m, 2H), 3.69 (odg. t, 2H), 3.39 (odg. t, 2H), 3.29-3.74 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
PRIMER 16
N- [2-({ [(E)-2-feniletenil] sulfonil £ amino)-5-( 1 -piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
N-[2-({[(E)-2-Feniletenil]sulfonil}amino)-5-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-ć-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i p-stirensulfonilhlorida (48 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo pre skidanja Boe zaštite 160 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 499.2; izrač 499.14;<!>H NMR 8 8.26 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.75-7.38 (m, 8H), 7.22 (d, IH, .7=15.4 Hz), 7.16 (d, IH), 6.97 (d, IH), J=15.4 Hz). 6.78 (dd, IH), 6.68 (d, IH), 3.68 (odg. t, 2H), 3.39 (odg. t, 2H), 3.28-3.21 (m, 4H).
PRIMER 17
2,5-Dimetoksi-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 2, postupak 4)
2,5-Dimetoksi-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-ć-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 2,5-dimetoksibenzen-
sulfonilhlorida (57 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo 60 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 533.1; izrač 533.14;<]>H NMR 8 7.68-7.48 (m, 5H), 7.16-7.05 (m, 4H), 6.69 (dd, IH), 6.42 (d, IH), 4.03 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.26-3.10 (m, 8H).
PRIMER 18
2-Metil-N-[2-[(fenilsuIfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
2-Metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-?-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 2,5-dimetoksibenzen
sulfonilhlorida (46 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo pre skidanja Boe zaštite 160 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 487.1; izrač 487.14;<*>H NMR 8 7.74-7.16 (m, 8H), 6.78-6.52 (m, 4H), 3.27-3.16 (m, 8H), 2.58 (s, 3H).
PRIMER 19
2,4-Difluoro-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
2,4-Difluoro-N- [2- [(fenilsulfonil)amino] -4-( 1 -piperazinil)fenil] - benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-ć-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 2,4-difluorobenzensulfonilhlorida (94 mg, 0.455 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo pre skidanja Boe zaštite 160 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 509.1; izrač 509.11;<*>H NMR 8 77.71-7.46 (m, 6H), 7.25-7.17(m, IH), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.72 (dd, IH), 6.44 (d, IH), 3.20-3.16 (m, 8H).
PRIMER 20
4-Butoksi-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
4-Butoksi-N- [2- [(fenilsulfonil)amino] -4-( 1 -piperazinil)fenil] - benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-?-butoksikarbonil-
piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida iA- n-butoksibenzensulfonilhlorida (59 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo 70 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 545.2; izrač 545.18;<*>H NMR 5 7.73-7.45 (m, 7H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, IH), 4.00 (t, 2H), 3.29-3.24 (m, 8H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
PRIMER 21
3,5-Dimetil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-4-izoksazolsulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
3,5-Dimetil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-4-izoksazolsulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-?-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 3,5-dimetilizoksazol
sulfonilhlorida (47 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo 70 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 492.1; izrač 492.13; ]HNMR5 7.72-7.47 (m, 5H), 6.98 (d, IH), 6.80 (dd, IH), 6.50 (d, IH), 3.28-3.22 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
PRIMER 22
5-Fluoro-2-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (SVema 2, postupak 4)
5-Fluoro-2-metil-N- [2- [(fenilsulfonil)amino] -4-( 1 -piperazinil)fenil] - benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-r-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 5-fluoro-2-metilbenzen
sulfonilhlorida (50 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo 60 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 505.2; izrač 505.13; !H NMR 8 7.73-7.17 (m, 8H), 6.83 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 6.50 (dd, IH), 3.27-3.17 (m, 8H), 2.55 (s, 3H).
PRIMER 23
4-(Metilsulfonil)-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
4-(Metilsulfonil)-N- [2- [(fenilsulfonil)amino] -4-( 1 -piperazinil)fenil] -
benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-/-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 4-metilsulfonilbenzen sulfonilhlorida (61 mg, 0.455 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo 70 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 551.2; izrač 551.10.
PRIMER 24
2-(Metilsulfonil)-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
2-(Metilsulfonil)-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-/-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 2-metilsulfonilbenzen
sulfonilhlorida (61 mg, 0.455 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo 70 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 551.2; izrač 551.10.<*>H NMR 8 8.36-7.46 (m, 9H), 6.95 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 6.46 (d, IH), 3.47 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 8H).
PRIMER 25
2-Meto ksi-4-metil-N- [2- [(fenilsulfonil)amino]-4-( 1 -piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
2-Metoksi-4-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-?-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil}benzensulfonilamida i 2-metoksi-4-metilbenzensulfonilhlorida (53 mg, 0.239 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo 80 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 517.2; izrač 517.15.<]>H NMR 8 7.67-7.37 (m, 6H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.97-6.74 (m, 2H), 6.30 (d, IH), 4.06 (s, 3H), 3.26-3.09 (m, 8H), 2.37 (s.3H).
PRIMER 26
4-Metoksi-2-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 2, postupak 4)
4-Metoksi-2-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-
benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-/-butoksikarbonil-piperazinil)-fenil} benzensulfonilamida i 2-metil-4-trifluorometoksi
benzensulfonilhlorida (53 mg, 0.455 mmol) prema opštem postupku 3 da bi se dobilo pre skidanja Boe zaštite 70 mg purpurne čvrste supstance. MS (poesES-FIA) m/z=nađeno: 571.2; izrač 571.12. !H NMR 5 7.73-7.09 (m, 8H), 6.86 (d, IH), 6.69 (dd, IH), 6.48 (d, IH), 3.29-3.17 (m, 8H), 2.62 (s, 3H).
PRIMER 27
N- { 4-(hom opiperazinil)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil} - benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 1, postupak 2)
Benzensulfonil hlorod (0.88 g, 0.50 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-5-(4-?-butilkarbonil-homopiperazinil-l-il)anilin (0.153 g, 0.50 mmol) i piridin (514 ml, 6.39 mmol) u DCM-u. Posle 1 h na st smeša je isprana sa NaHC03(10%) i osušena (MgS04) i rastvarač je uklonjen. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH/heptan, 4:1:15) dobijena je smeša N-{2-amino-4-[4-f-butiloksikarbonil-homopiperazin-l -il-Jfenil} benzensulfonamid i bis-sulfonivaniN-{4-[4-/-butiloksikarbonil] homopiperazinil)-2 - [(fenilsulfonil)amino] fenil} benzensulfonamida (0.150 g, 86%). Skidanje Boe zaštite je postignuto rastvaranjem smeše u MeOH i dodavanjem HCl/etra. Smeša je ostavljena na st u toku 0.5 h. Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobijen je N-{4-(homopiperazinil)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}benzensulfonamid hidrohlorid; Anal. (C23H27C1N404S2) C, H, N, S; M+487.4 Izrač. 486.14. i N-{4-(homopiperazinil)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}benzensulfonamid hidrohlorid; Anal.(Ci7H23ClN402S) C, H, N, S; M + 347.5 Izrač. 346.15.
]]
PRIMER 28
N-(4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- {[(3-fluorofenil)sulfonil] amino } fenil)-3-fluorobenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 1, postupak 2)
Jedinjenja je pripremljeno iz 2-amino-5-(4-M)utiloksikarbonil-l-homopiperazinil)anilin i 3-fluorobenzensulfonil hlorid. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH/heptan, 4:1:15) daje smešu N-{2-amino-4-[4-?-butiloksikarbonil-homopiperazin-1 -il]fenil} 3-fluorobenzensulfonilamida i N-{4-[4-?-butiloksikarbonil] homopiperazinil)-2 - [(3 -fluorofenilsulfonil) amino] fenil} -3 -fluoro-benzensulfonamida (0.180 g, 73%). Skidanje Boe zaštite je postignuto rastvaranjem smeše u maloj količini MeOH i dodavanju HCl/etra. Smeša je ostavljena na st u toku 0.5 h. Prečišćavanje preparativnom HPLC dobija se N-(4-(l,4-diazepan-1 -il)-2-{ [(3-fluorofenil)sulfonil]amino) fenil)-3-fluorobenzensulfonamid hidrohlorid Anal. (C23H27CIN4O4S2) C, H, N, S; M+524.4 Izrač 522.12.
PRIMER 29
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[etil(fenilsulfonil)amino]fenil} benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 1, postupak 2)
Rastvor benzensulfonil hlorida (0.579 ml, 4.53 mmol) u DMC-u (2.0 ml) je dodato u terc-butil 4-[4-amino-3-(etilamino)fenil]-l,4-diazepan-l-karboksilat (0.605 g, 1.81 mmol) i piridin (1.02ml, 12.67 mmol) u DCM-u (8.0 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati i zatim koncentrovana. Sirovi intermedijeri su prečišćeni hromatografijom na koloni od silicijum dioksida korišćenjem CHCl3/10% MeOH + 0.4% NH3. Skidanjem zaštite korišćenjem HCl-etar/EtOAc dobijeno je 0.365 g sirovog proizvoda kao HC1 soli. Prečišćavanjem preparativnom HPLC sa reversnom fazom dobijeno je 94 mg proizvoda kao sirćetne kiseline koja je pretvorena u HC1 so i rekristalisana iz MeOH/etar: prinos 64 mg.<*>H NMR(DMSO-ć/<5)5 9.05 (šir s, 2H), 8.66 (s, IH), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.75-7.55 (m, 8H), 7.07 (odg. d, J=9.1 Hz, IH), 6.71-6.66 (m, IH), 5.70 (odg.d, J=3.2 Hz, IH), 3.50-3.32 (m, delimično prekriven sa HDO signalom, 4H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 0.67 (tr, J=7.2 Hz, 3H); Ms (posES-FIA)m/ z515 (M+H).
Postupak 4 (Sema 2)
Različiti sulfonilhloridi su dodati u rastvor N-{2-amino-5-(4-ć-butiloksikarbonil-1,4-diazepan-1 -il)-fenil} benzensulfonamida i piridina (135 uL, 1.7 mmol) u DCM-u (7 ml). Posle 1 h na st rastvarač je uklonjen. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH/heptan, 4:1:15) sledelo je skidanje Boe zaštite rastvaranjem ostatka u maloj količini MeOH i dodavanjem HCl/etra. Smeša je ostavljena na st u toku 0.5 h posle čega je rastvarač bio uklonjen. Rekristalizacijom (MeOH/etar) dobijen je krajnji proizvod.
PRIMER 30
N- { 5-( 1,4-diazepan- l-il)-2- [(meti Isu lfonil)a m i n o] fenil} benzensulfonamid (Sema 2, Postupak 4)
N- {5 -(1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} benzensulfonamid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksi-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonamida (0.075 g, 0.16 mmol) i metansulfonil hlorida (0.017 ml, 0.22 mmol) da bi se dobilo 41.6 mg svetio purpurne čvrste supstance; Anal. (C24H27CIN4O3S x 1.3 H20) C, H, N, S;M+425.4 Izrač. 425.12.
PRIMER 31
N- { 5-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(etilsulfonil)amino] fenil} benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, Postupak 4)
N- {5 -(1,4-diazepan-1 -il)-2- [(etilsulfonil)amino] fenil}
benzensulfonamid hidrohlorid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-ć-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonamida (0.085 g, 0.19 mmol) i etansulfonil hlorida (0.032 ul, 0.25 mmol) da bi se dobilo 29.1 mg svetio purpurne čvrste supstance; Anal. (C24H27C1N403S x 0.75 H20) C, H, N, S; M+439.4 Izrač. 439.14.
PRIMER 32
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}[l,r-bifenil]-4-sulfonamid hidrohlorid (Sema 2, Postupak 4)
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}[l,r-bifenil]-4-sulfonamid hidrohlorid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-f-butiloksi-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonamida (0.081 g, 0.18 mmol) i 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida (0.059 g, 0.24 mmol) da bi se dobilo 42.9 mg svetio purpurne čvrste supstance; Anal. (C24H27CIN4O3S) C, H, N, S; M+563.5 Izrač. 563.17.
PRIMER 33
N-(2,l,3-benzoksadiazol-4-il)-4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino] benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 2, Postupak 4)
N-(2,l,3-benzoksadiazol-4-il)-4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]benzensulfonamid hidrohlorid je dobijen iz N-{2-amino-5 -(4 -^-butiloksi-1,4 -diazepan-1 -il)-fenil} benzensulfonamida
(0.072 g, 0.16 mmol) i 2,l,3-benzoksadiazol-4-il sulfonil hlorida (0.072 g, 0.21 mmol) da bi se dobilo 38.0 mg svetio purpurne čvrste supstance; M+l 537.2 Izrač. 537.15; ^NMR 5 8.21 (d, IH), 7.80 (d, IH), 7.68-7.46 (m, 6H), 6.92 (d, IH), 6.49 (dd, IH), 6.12 (d, IH), 3.57 (odg.t, 2H), 3.34 (odgt, 2H), 3.17 (odg. t, 2H), 3.11 (odg.t, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H).
PRIMER 34
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} -2-naftalen sulfonamid hidrohlorid (Sema 2, Postupak 4)
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-2-naftalen sulfonamid hidrohlorid je dobijen iz N-{2-amino-5-(4-/-butiloksi-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonamida (0.084 g, 0.19 mmol) i 2-naftilsulfonil hlorida (0.055 ml, 0.24 mmol) da bi se dobilo 67.8 mg svetio purpurne čvrste supstance; Anal. (C24H27CIN4O3S) C, H, N, S; M+ 529.2 Izrač. 529.12.
PRIMER 35
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} -benzen sulfonamid hidrohlorid (Sema 2, Postupak 4)
Benzensulfonilhlorid (0.233 g, 1.8 mmol) je dodat u rastvor N-{5-(4-t-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-2-amino]fenil}metansulfonamida (0.540 g, 1.4 mmol) i piridina (0.995 ml, 12.6 ml) u DCM-u (40 ml). Posle 2 h na st rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (DCM/MeOH/heptan 4:1:5) dobijeno je 580 mg (79%) svetio puruprne čvrste supstance. Skidanje Boe zaštite je postignuto rastvaranjem jedinjenja u maloj količini MeOH i dodavanjem HCl/etar. Rastvarač je uklonjen i proizvod je rekristalisan iz MeOH/etar. M+l 425.2 Izrač.425.12.
PRIMER 36
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -iI)-2- [metil(metilsulfonil)amino] fenil} -benzen sulfonamid hidrohlorid (Sema 2, Postupak 4)
Mel (45fil, 0.72 mmol) je dodat u rastvor N-{4-(4-t-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}benzensulfonamida (0.189 g, 0.36 mmol) i K2C03(0.124 ml, 0.90 mmol) u acetonu (25 ml). Smeša je mešana na st u toku 2 h proceđena i rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (DCM/MeOH/heptan 4:1:15) dobijeno je 110 mg N-{4-(4-t-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-2-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}-benzensulfonamida i 20 mg N-{4-(4-t-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino] fenil} -N-metil-benzensulfonamida. Skidanje Boe zaštite je postignuto rastvaranjem jedinjenja u maloj količini MeOH i dodavanjem HCl/etar. Rastvarač je uklonjen i proizvod je rekristalisan iz MeOH/etar. N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2 - [metil(metilsulfonil)amino] fenil} -benzensulfonamid hidrohlorid M+l 439.2 Izrač.439.14.
PRIMER 37
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} -N-metilbenzen sulfonamid hidrohlorid (Sema 2, Postupak 4)
Mel (45 pl, 0.72 mmol) je dodat u rastvor N-{4-(4-t-butiloksikarbonil-1,4-diazepan-1 -il)-2 - [(metilsulfonil)amino] fenil} benzensulfonamida (0.189 g, 0.36 mmol) i K2C03(0.124 ml, 0.90 mmol) u acetonu (25 ml). Smeša je mešana na st u toku 2 h, proceđena i rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (DCM/MeOH/heptan 4:1:15) dobijeno je 110 mg N-{4-(4-t-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-2-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}-benzensulfonamida i 20 mg N-{4-(4-t-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-N-metil-benzensulfonamida. Skidanje Boe zaštite je postignuto rastvaranjem jedinjenja u maloj količini MeOH i dodavanjem HCl/etar. Rastvarač je uklonjen i proizvod je rekristalisan iz MeOH/etar. N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-N-metilbenzen sulfonamid hidrohlorid M+l 439.2 Izrač.439.14.
PRIMER 38
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[metil(fenilsulfonil)amino] fenil} - benzen sulfonamid hidrohlorid (Šema 2, Postupak 4)
Mel (45 p.1, 0.72 mmol) je dodat u rastvor N-{4-(4-t-butiloksikarbonil-1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil} benzensulfonamida (0.189 g, 0.36 mmol) i K2C03(0.124 ml, 0.90 mmol) u acetonu (25 ml). Smeša je mešana na st u toku 2 h, proceđena i rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (DCM/MeOH/heptan 4:1:15) dobijen je N-{4-(4-t-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-2-[metil(fenilsulfonil)amino]fenil}-benzensulfonamid kao bezbojno ulje. Skidanje Boe zaštite je postignuto rastvaranjem jedinjenja u maloj količini MeOH i dodavanjem HCl/etar. Rastvarač je uklonjen i proizvod je rekristalisan iz MeOH/etar. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rekristalisan iz MeOH/etar i dobijeno je 62.7 mg proizvoda M+l 501.3 Izrač. 501.16.
Šema 3
U rastvor N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}metansulfonamida (134 mg, 0.35 mmol) i piridina (250 p.1, 3.14 mmol) u DCM-u (7 ml), dodat je sulfonilhlorid (0.455 mmol). Posle 2h na st rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH/heptan, 4:1:15), a zatim skidanjem Boe zaštite pomoću rastvranja ostatka u maloj količini MeOH i dodavanju HCl/etar. Smeša je ostavljena na st u toku 0.5 h posle čega rastvarač je uklonejen. Rekristalizacijom (MeOH/eter) dobijen je krajnji proizvod.
PRIMER 39
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil-1 - naftalensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}metansulfonamida i 1-naftalensulfonilhlorida (103 mg, 0.455 mmol) i dobijeno je pre skidanja Boe zaštite 150 mg purpurne čvrste supstance. M+l 475.1 Izrač 474.14.
PRIMER 40
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(ni etils ulfon il )a m i n o] fenil-2-
naftalensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}metansulfonamida i 2-naftalensulfonilhlorida (103 mg, 0.455 mmol) i dobijeno je pre skidanja Boe zaštite 120 mg purpurne čvrste supstance. M+l 475.1 Izrač 474.14.
PRIMER 41
N- { 4-( 1,4-diazepan- l-il)-2- [(metilsulf oniham i no] f enil} -4-fluorobenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-1,4-diazepan-1 -il)-fenil} metansulfonamida i 4-fluorobenzensulfonilhlorida (89 mg, 0.455 mmol) i dobijeno je pre skidanja Boe zaštite 170 mg purpurne čvrste supstance. M+l 443.1 Izrač 443.11.
PRIMER 42
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} -4-
nitorbenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-1,4-diazepan-l-il)-fenil} metansulfonamida i 4-nitrobenzensulfonilhlorida (101 mg, 0.455 mmol) prema opštem postupku 3 i dobijeno je pre skidanja Boe zaštite 118 mg purpurne čvrste supstance. M+l 470.1 Izrač 470.11.
PRIMER 43
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} -3-(trifluorometil)-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}metansulfonamida i 3-trifluorometilbenzen-sulfonilhlorida (111 mg, 0.455 mmol) i dobijeno je pre skidanja Boe zaštite 145 mg purpurne supstance. M+l 493.1 Izrač 493.11.
PRIMER 44
N-{ 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} -2-metilbenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}metansulfonamida i o-toluensulfonilhlorida (87 mg, 0.455 mmol) i dobijeno je pre skidanja Boe zaštite 175 mg purpurne čvrste supstance. M+l 439.2 Izrač 438.14.
PRIMER 45
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} -4-(trifluorometoksi)-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-1 -il)-fenil} metansulfonamida i 4-trifluorometoksibenzen-sulfonilhlorida (119 mg, 0.455 mmol) i dobijeno je 140 mg purpurne čvrste supstance. M+l 509.1 Izrač 509.11.
PRIMER 46
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-3,5-dimetil-4-izoksazolsulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-1 -il)-fenil} metansulfonamida i 3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonilhlorida (89 mg, 0.455 mmol) i dobijeno je 120 mg purpurne čvrste supstance. M+l 444.2 Izrač 444.13.
PRIMER 47
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} -3-metoksibenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-M)utiloksikarbonil-l,4-diazepan-1 -il)-fenil} metansulfonamida i 3 -metoksibenzensulfonilhlorida (94 mg, 0.455 mmol) i dobijeno je 160 mg purpurne čvrste supstance. M+l 0.455.2 mmol Izrač 455.13.
INTERMEDIJER 11
terc-Butil 4-{4-{ [(4-metilfenil)sulfonil]amino}-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-l,4-diazepan-l-karboksilat (Sema 2, postupak 4)
terc- Butil4-{4-nitro-3-[(metilsulfonil)amino]fenil} -1,4-diazepan-l - karboksilat (1 g, 2.4 mmol) je rastvoren u THF-u (20 ml) i metanolu (2 ml). Dodat je Raney nikl (0.2 g), a zatim i hidrazin hidrat (0.2 ml). Razvio se azot i smeša je mešana u toku 1 sata. Pokazalo se da je reakcija nekompletna pomoću tlc (CH2CI2, MeOH 9:1) tako daje dodato još 0.1 ml hidrazin hidrata. Posle još jednog sata, reakciona smeša je adsorbovana na nosač od silika gela i eluirana je sa CH2CI2: MeOH: NH4OH (9:1:0.01 150 ml). Rastvarač je uklonjen uparavanjem, dodat je toluen (100 ml) i uparen da bi se uklonila voda i hidrazin. Sirovi amin (0.9 g) je rastvoren u acetonitrilu (20 ml). U ovaj rastvor pod azotom dodat je dimetilaminopiridin (0.32 g) i toluensulfonil hlorid (0.51 g) i smeša je mešana u toku 3 sata. Rastvor je sipan u vodu (100 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (30 ml). Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen iznad MgS04i uparen da bi se dobilo 0.83 g sirovog proizvoda koji je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc: Petrol 1:1). Prinos 0.53 g (41%)<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.38, 1.40 (2s, 9H), 1.91(m, J=6. l\Uz, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.03, 3.05 (2s, 3H), 3.16-3.33 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 6H), 6.02 (s, IH), 6.21 (ab, .7=9.03 Hz, IH), 6.30 (ab,
.7=9.03 Hz, IH), 6.97 (d, .7=2.69 Hz, IH), 7.27 (ab, .7=8.55 Hz, 2H), 7.33, 7.36 (2s, IH), 7.57 (ab, .7=8.06 Hz, 2H); MS (ESI+) za C24H34N4O6S2m/ z561.1800 (M+)<+>(Izračunato 561.1817). PRIMER 48 N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(metilsulfonil)amino] fenil} -4-metilbenzensulfonamid hidrohlorid (PHA 516123A) terc-Butil4 - {4- {[(metilfenil)sulfonil] amino } -3 - [(metilsulfonil)amino] - fenil}-l,4-diazepan-l-karboksilat (0.5 g) je rastvoren u metanolu (15 ml). Rastvor HC1 u etil acetatu (IM, 25 ml) je dodat i smeša je mešana u toku 2 sata. Dodat je etar (200 ml) i smeša je mešana u toku 3 sata da bi došlo do potpunog taloženja. Proizvod je sakupljen ceđenjem, ispran sa etrom i osušen. Prinos 0.43 g (98%)<J>H NMR (400 MHz,DMSO-^)5 2.03 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.02-3.09, (šir. m, 2H), 3.11-3.19 (šir. m, 2H), 3.41 (šir. t, .7=7.08 Hz, 2H), 3.63 (šir. m, 2H), 6.46 (d ab, .7=2.8 Hz, 8.8 Hz, IH), 6.62 (ab, .7=8.8 Hz, IH), 6.71 (d, .7=2.8 Hz, IH), 7.36 (ab, .7=8.3 Hz, 2H), 7.58 (ab, .7=8.3 Hz, 2H), 8.39 (s, IH), 9.2 (šir, 2H), 9.8 (s, IH); MS (ESI+) za CigH^N^Szm/ z439.148 (M+H)<+>(Izračunato 439.1474).
INTERMEDIJER 12
N-etil-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)metansulfonamid (Sema 2, Postupak 4)
N-etil-metansulfonamid (Mijset al.J.Chem. Soc.Chem.Com. 1972 p412)
(5 g, 50.6 mmol) je dodat u suspenziju natrijum hidrida (1.9 g, 55% u mineralnom ulju) u anhidrovanom DMF-u (100 ml) pod azotom. Smeša je zagrejana na 55°C u toku jednog sata i dodat je 2,4-difluoronitrobenzen (4.4 ml) u kapima. Reakcija je mešana na 60°C u toku noći i sipana u vodu (500 ml) i proizvod je ekstrahovan sa CH2C12(5 x 100 ml). Organski ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni iznad MgS04, upareni i dobijen je uljani proizvod. Preostali DMF je uklonjen triturisanjem sa benzinom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (etil acetatbenzin 1:1) i dobijen je željeni proizvod koji je rekristalisan iz etanola. Prinos 3.5 g (33%). Izračunato N% 10.68 C% 41.22 S%, 12.23 H% 4,23; Nađeno N% 10,68 C% 41,39 S%12,22 H% 4,17.
PRIMER 13
terc-Butil 4-{3-[etil(metiIsulfoniI)amino]-4-nitrofenil}-l,4-diazepan-1-karboksilat (Šema 2, Postupak 4)
N-Etil-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)metansulfonamid (3.2 g, 12.2 mmol),terc- butil 1-homopiperazinkarboksilat(2.5 g) i natrijum karbonat (2 g) su zagrejani zajedno u DMSO na 50°C u toku 5 sati. Omogućeno je da se rastvor ohladi i sipa na 500 ml vode. Čvrsti proizvod je sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (etil acetat: benzin 1:1). Prinos 2.6 g (48%)<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.16 (t, .7=7.33 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.0 (šir., 2H), 2.99, (s, 3H), 3.2 (šir, 2H), 3.54-3.75 (šir, 8H), 6.65 (šir. d, J=9.3 Hz, IH), 6.67 (d, J=2.93 Hz, IH), 8.1 (d, .7=9.3 Hz, IH); MS (ESI+) za C19H3oN406Sm/ z442 (M<+>).
Dobijenje N- { 4-( l, 4- diazepan- l- il)- 2-[ etil( metilsulfonil) aminoJfenil }-
sulfonamida
terc-Butil 4- {3 - [etil(metilsulfonil)amino] -4-nitrofenil} -1,4-diazapan-1 - karboksilat (2.5 g, 5.7 mmol) je rastvoren u THF-u (50 ml) i metanolu (5 ml). Dodat je Raney nikl (0.5 g), a zatim hidrazin hidrat (0.5 ml). Razvijen je azot i smeša je mešana u toku 1 sat. Reakciona smeša je absorbovana na nosač od silika gela i eluirana sa CHbCkMeOHNHiOH (9:1:0.01 200 ml). Rastvarač je uklonjen uparavanjem, dodat je toluen (200 ml) i uparen da bi se uklonila voda i hidrazin. Sirovi amin (2.15 g) je rastvoren u acetonitrilu (50 ml) sa dimetilaminopiridinom (0.8 g). Rastvor je podeljen na tri dela. U svaki deo dodat je sulfonil hlorid (2.2 ml) i smeša je mešana u toku noći na 40°C. Reakcija je zaustavljana dodavanjem vode (150 ml), proizvod ekstrahovan etil acetatom, ispiranjem sa vodom, sušenjem iznad MgS04i uparavanjem. Svaki od sirovih Boe zaštićenih proizvoda je prečišćen fleš hromatografijom (etil acetat: benzin l.T). Zatim je skinuta zaštita direktno rastvaranjem u metanolu (10 ml) dodavanjem rastvora HC1 u etil acetatu (IM, 50 ml) i mešanjem u toku 2 sata. Proizvod je staložen sa etrom (500 ml), sakupljen ceđenjem i osušen pod vakumom.
Dobijeni proizvodi su:
PRIMER 49
N- { 4-( 1,4-diazepan- l-il)-2- [etil(metilsulfonil] amino] fenil} -4-
metilbenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
Dobijen je iz toluen sulfonil hlorida: Prinos 0.36 g
<]>H NMR (400 MHz,DMSO-^)5 0.79 (t, .7=7.08 Hz, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.07, (s, 3H), 3.02-3.12 (šir., 2H), 3.12-3.20 (šir., 2H), 3.45 (t,J=5.85 Hz, 2H), 3.50 (q, J=7.08 Hz, 2H), 3.67 (šir, 2H), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.94 (d, .7=9.03 Hz, IH), 7.38 (ab, .7=8.06 Hz, 2H), 7.70 (ab,J=8.06 Hz, 2H), 8.52 (s, IH), 9.2 (šir. s, 2H); MS (ESI+) za C2iH3oN404S2m/ z466.1722 M<1>" (Izračunato 466.1708).
PRIMER 50
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [etil-(metilsulfonil] amino] fenil} -3,4-
dimetoksi-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
Dobijen je iz toluen 3,4-dimetoksibenzensulfonil hlorida: Prinos 0.43 g
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-</5) 8 0.81 (t, .7=7.08 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03-3.11, (šir, 2H), 3.11-3.19 (šir., 2H), 3.45 (t, .7=6.10 Hz, 2H), 3.52 (q,J=7.08 Hz, 2H), 3.68 (šir. t, .7=5.13 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.97 (d,.7=8.79 Hz, IH), 7.09(d, J=8.55 Hz, IH), 7.33-7.4 (m, 2H), 8.49 (s, IH), 9.3 (šir. s, 2H); MS (ESI+) za C22H32N4O6S2m/ z512.1759 M<+>(Izračunato 512.1763).
PRIMER 51
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- f eti l-( ni eti ls ulfon i I] amino] fenil} -8-
hinolinsulfonamid hidrohlorid (Sema 2, postupak 4)
Dobijen je iz toluen 8-hinolin sulfonil hlorida: Prinos 0.46 g
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-rftf) 8 0.17 (t, 7=7.08 Hz, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.0-3.2, (m, 6H), 3.47 (t, .7=5.86 Hz, 2H), 3.70 (t,.7=5.12Hz, 2H), 6.59 (m, IH), 6.77 (d m,J=9Hz, IH), 7.31 (d, .7=9 Hz, IH), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.24 (d, .7=7.32 Hz, IH), 8.29 (d, .7=9.5 Hz, IH), 8.55 (dd, .7=8.55, 1.71 Hz, IH), 9 (šir, IH), 9.09 (dd, J=4.16, 1.71 Hz, IH), 9.3 (šir, 2H); MS (ESI+) za C23H29N504S2m/ z503.1667 M<+>(Izračunato 503.1661).
INTERMEDIJER 14
N-(5-fluoro-2-nitrofenil)metansuIfonamid (Sema 2, Postupak 4)
2,4-di-Nitrobenzen (5.5 ml, 50 mmol), metansulfonamid (4.75 g, 50 mmol) i kalijum karbonat (10 g) su mešani zajedno u DMSO (100 ml) na 80°C u toku noći. Dodata je voda (300 ml), a zatim hlorovodonična kiselina (IM, 300 ml). Čvrsti proizvod je sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen. Prinos 9.57 g (82%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 3.2 (s, 3H), 6.92 (m, IH), 7.64 (dd, 7=10.5, 2.7 Hz, IH), 8.34, (dd, 7=9.5, 5.6 Hz, IH), 10.0 (šir. s, IH); MS (ESI+) za C7H7FN2O4Sm/ z234 IVf.
INTERMEDIJER 15
N-(5-Fluoro-2-nitrofenil)-N-metilmetansulfonamid (Sema 2, Postupak 4)
N-(5-fluoro-2-nitrofenil)metansulfonamid jedinjenje (5 g, 21 mmol), metil jodid (3 ml) i kalijum karbonat (10 g) su mešani zajedno u DMSO-u (100 ml) na 80°C u toku noći. Reakcija nije završena i dodat je još 1 ml metil jodida. Posle još 24 sata na 80°C, dodata je voda (1000 ml). Rastvor je dekantovan od male količine lepljivog ostatka. Proizvod je kristalisan iz vodenog rastvora (48 sati) i sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen. Prinos 3.3 g (63%);<l>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 3.04 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 7.20 (m, IH), 7.31, (dd, 7=8.54, 2.68 Hz, IH), 8.0 (dd, 7=9.3, 5.6 Hz, IH); MS (ESI+) za C8H9FN204Sm/ z248 (M<4>).
INTERMEDIJER 16
terc-Butil-4- { 3-[metil(metilsulfonil)amino]-4-nitrofenil} -1,4-diazepan-1-karboksilat (Sema 2, postupak 4)
N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-N-metilmetansulfonamid jedinjenje (3.1 g, 12.5 mmol),terc-butil1-homopiperazinkarboksilat (2.5 g) i kalijum karbonat (2 g) su zagrejani zajedno u DMSO-u (50 ml) na 80°C u toku noći. omogućeno je da se rastvor ohladi i sipan je na 500 ml vode. Čvrst proizvod je proceđen, ispran sa vodom i osušen. Prinos 4.6 g (86%);<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.41 (s, 9H), 2.0 (šir. s, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.28, (s, 3H), 3.3-3.8 (šir., 8H), 6.64 (d, 7=8.1 Hz, IH), 6.74 (d, 7=4.8 Hz, IH), 8.09 (d, .7=8.1 Hz, IH); MS (ESI+) za Ci8H28N406Sm/ z428.1709 (M<4>) (izrač. 428.1730).
Dobijanje N- { 4-( l, 4- diazepan- l- il)- 2-[ metil( metilsulfonilJaminoJfenil }-
sulfonamidi
terc-Butil-4- {3 - [metil(metilsulfonil)amino] -4-nitrofenil} -1,4-diazepan-1 - karboksilat (2.5 g, 5.7 mmol) je rastvoren u THF-u (50 ml) i metanol (5 ml). Dodat je Raney nikl (0.5 g), a zatim hidrazin hidrat (0.5 ml). Razvijen je azot i smeša je mešana u toku 1 sata. Reakciona smeša je adsorbovana na nosač od silika gela i eluirana sa CH2Cl2:MeOH:NH40H (9:1:0.01 200 ml). Rastvarač je uklonjen uparavanjem, dodat je toluen (200 ml) i uparen je da bi se uklonila voda i hidrazin. Sirovi amin (2.36 g) je rastvoren u acetonitrilu (50 ml) sa dimetilaminopiridinom (0.8 g). Ovaj rastvor je podeljen na šest delova. U tri dela je dodat sulfonil hlorid (1.1 mmol) i smeše su mešane u toku noći na 40°C. Reakcija je tretirana sa etil acetatom (50 ml), ispirana sa rastvorom soli i vode, osušena iznad MgS04i uparena. Svaki od sirovih boe zaštićenih proizvoda je prečišćen fleš hromatografijom (etil acetat: benzin 2:1). Zatim je skinuta zaštita direktno rastvaranjem u metanolu (10 ml), dodavanjem rastvora HC1 u etil acetatu (IM, 50 ml) i mešanjem u toku 2 sata. Proizvodi su staloženi sa etrom (500 ml), sakupljeni ceđenjem i osušeni pod vakumom.
Dobijeni proizvodi su:
PRIMER 52
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [metil-(metilsulfonil)amino] fenil} -4-metil-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 2, postupak 4)
Dobijen je iz toluen toluen sulfonil hlorida: Prinos 0.18 g
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-^) 8 2.04 (šir. m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 4H), 3.46 (t, .7=6.34 Hz, 2H), 3.70 (t,J=4.88 Hz, 2H), 6.69 (d,.7=2.7Hz, IH), 6.72 (s, IH), 6.95 (d, 7=8.78 Hz, IH), 7.36 (ab, .7=8.54 Hz, 2H), 7.57 (ab,7=8.54Hz, 2H), 8.39 (s, IH), 9.24 (širs, 2H); MS (ESI+) za C2oH28N404S2m/ z452.1545 M<+>
(Izračunato 452.1552).
PRIMER 53
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [meti l-( metilsu Ifon il )a m i no] fenil} - naftalen-2-sulfonamid hidrohlorid (Šema 2, postupak 4)
Dobijen je iz 2-naftalensulfonil hlorida: Prinos 0.09 g
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-^) 8 2.0 (šir. m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.0-3.4 (m, 4H), 3.43 (t, 7=7.08 Hz, 2H), 3.66 (šir. t, 7=5.1 Hz, 2H), 6.65 (dd,7=9.0, 2.9 Hz, IH), 6.68 (s, IH), 6.90 (d, 7=9.0 Hz, IH), 7.65 (q, 7=8.0 Hz, IH), 7.68 (q, 7=8.3 Hz, IH), 7.8 (d, 7=6.8 Hz, IH), 8.04 (d, 7=7.8 Hz, IH), 8.12 (t, 7=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, IH), 8.68 (s, IH), 9.2 (šir, 2H); MS (ESI+) za C23H28N404S2m/ z488.1529 M<4>" (Izračunato 488.1552).
PRIMER 54
N- { 4-( 1,4-diazepan- l-il)-2- [ m eti l-( metilsu lfon il )am i no] fenil} -5-(2-piridinil)-2-tiofensulfonamid hidrohlorid (Šema 2, postupak 4)
Dobijen je iz 5-(2-piridinil)tiofen-2-sulfonil hlorida: Prinos 0.12 g
!H NMR (400 MHz, DMSO-tf6) 8 2.05 (šir. m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 4H), 3.48 (t, 7=6.1 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 6.75 (dd, 7=9.0, 2.7 Hz, IH), 6.78 (s, IH), 7.03 (d, 7=8.8 Hz, IH), 7.39 (dd, 7=7.6, 4.2 Hz, IH), 7.50 (d, 7=4.2 Hz, IH), 7.84 (d, 7=3.9 Hz, IH), 7.91 (td, 7=7.6, 1.7 Hz, IH), 8.03 (d, 7=7.8 Hz, IH), 8.56 (d, 7=4.9 Hz, IH), 8.81 (s, IH), 9.3 (šir, 2H); MS (ESI+) za C22H27N504S3m/ z521.1200 M4"
(Izračunato 521.1225).
Šema 3
U rastvor N- { 2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-1,4-diazepan-1 -il)-fenil}benzensulfonamida (92.5 mg, 0.027 mmol) i piridina (131 pl, 1.6 mmol) u DCM (7 ml) dodat je sulfonil hlorid (0.27 mmol). Posle 2 sata na st rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH/heptan, 4:1:15), a zatim skidanjem Boe zaštite pomoću rastvaranja ostatka u maloj količini MeOH i dodavanjem HCl/etar. Smeša je ostavljena na st u toku 0.5 h posle čega je rastvarač uklonjen. Rekristaliazacijom (MeOH/etar) dobijen je krajnji proizvod.
PRIMER 55
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -iI)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} -1-naftalensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i 1-naftalensulfonilhlorida (61 mg, 0.27 mmol) i dobijeno je 56 mg purpurne čvrste supstance. M+l 537.2 Izrač 537.15; *H NMR 5 8.67-8.64 (m, IH), 8.10 (d, IH), 8.02-7.98 (m, IH), 7.89 (dd, IH), 7.77-7.38 (m, 8H), 6.46 (d, IH), 6.26 (d, IH), 6.14 (dd, IH), 3.54 (odg. t, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.17 (odg. t, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H).
PRIMER 56
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil} -5-(dimetilamino)-l-naftalensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i danzilhlorida (73 mg, 0.27 mmol) i dobijeno je 51 mg purpurne čvrste supstance. M+l 580.3 Izrač 580.20;<*>H NMR 8 8.86 (d, IH), 8.62 (d, IH), 8.08-7.46 (m, 9H), 6.64 (d, IH), 6.32 (dd, IH), 6.14 (d, IH), 3.53 (odg. t, 2H), 3.45 (s, 6H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 2H).
PRIMER 57
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-8-hinolinsulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i 8-hinolinsulfonilhlorida (61 mg, 0.27 mmol) i dobijeno je 34 mg purpurne čvrste supstance. M+l 538.2 Izrač 538.15.
PRIMER 58
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-r-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i 2-mezitilensulfonilhlorida (59 mg, 0.27 mmol) i dobijeno je 56 mg purpurne čvrste supstance. M+l 529.3 Izrač 529.70;<!>H NMR 8 7.80-7.47 (m, 5H), 6.93 (šir. s, 2H), 6.64 (m, 9H), 6.64 (d, IH), 6.46-6.39 (m, 2H), 3.60 (odg. t, 2H), 3.39 (odg t, 2H), 3.21 (odg. t, 2H), 3.12 (odg. t, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H).
PRIMER 59
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(fen i Isu lfon i 1 )a m in o] fenil} -4-metilbenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i p-toluensulfonilhlorida (51 mg, 0.27 mmol) i dobijeno je 22 mg purpurne čvrste supstance. M+l 501.3 Izrač 501.15;<l>H NMR 8 7.77-7.26 (m, 9H), 6.54 (d, IH), 6.50 (d, IH), 6.40 (dd, IH), 3.63 (odg. t, 2H), 3.42 (odg t, 2H), 3.25 (odg. t, 2H), 3.16 (odgt, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H).
PRIMER 60
N-[5-(l,4-diazepan-l-il)-2-({[(E)-2-feniletenil]sulfonil}amino)fenil]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-/-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i beta-stirensulfonilhlorida (55 mg, 0.27 mmol) i dobijeno je pre skidanja Boe zaštite 12 mg purpurne čvrste supstance. M+l 513.6 Izrač 512.15;<*>H NMR 8 7.78-7.38 (m, 10H), 7.20 (d, IH), J= 15.4 Hz), 7.10 (d, IH), 6.98 (d, IH), J= 15.4 Hz), 6.56 (dd, IH), 6.44 (d, IH), 3.62 (odg. t, 2H), 3.41 (odg t, 2H), 3.23 (odg t, 2H), 3.15 (odg t, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H).
PRIMER 61
N-{ 4-( 1,4-diazepan-1 -iI)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} -2,5-dimetoksi-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-^butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorida (64 mg, 0.27 mmol) i dobijeno je 14 mg purpurne čvrste supstance. M+l 547.3 Izrač 547.16;<!>H NMR 8 7.71-7.00 (m, 9H), 6.48 (dd, IH), 6.16 (d, IH), 4.04 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (odg t, 2H), 3.33 (odg. t, 2H), 3.17 (odgt, 2H), 3.11 (odgt, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H).
PRIMER 62
N- { 4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(fen i Is u Ifon il )a m i n o] fenil} -2-metil benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i o-toluensulfonilhlorida (51 mg, 0.269 mmol) i dobijeno je 18 mg purpurne čvrste supstance. M+l 501.3 Izrač 501.15;<!>H NMR 8 7.78-7.17 (m, 9H), 6.68-6.35 (m, 3H), 3.63-3.10 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H).
PRIMER 63
4-Butoksi-N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i 4-n-butoksibenzen-sulfonilhlorida (67 mg, 0.269 mmol) i dobijeno je 27 mg purpurne čvrste supstance. M+l 559.4 Izrač 559.20;<!>H NMR 8 7.77-7.47 (m, 7H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.55 (d, IH), 6.52 (d, IH), 6.41 (d, IH), 4.01 (t, 2H), 3.63 (odg. t, 2H), 3.43 (odg t, 2H), 3.25 (odg t, 2H), 3.17 (odg t, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
PRIMER 64
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]feniI}-3,5-dimetil-4-izoksazolsulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-^butiloksikarbonil-l,4-diazepan-1 -il)-fenil}benzensulfonilamida i 3,5-dimetilizoksazolsulfonil-hlorida (53 mg, 0.269 mmol) i dobijeno je 32 mg purpurne čvrste supstance. M+l 506.3 Izrač 506.15;<!>H NMR 8 7.75-7.48 (m, 5H), 6.92 (d, IH), 6.59 (dd, IH), 6.28 (d, IH), 3.62 (odg t, 2H), 3.41 (odg t, 2H), 3.21 (odg. t, 2H), 3.12 (odg t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H).
PRIMER 65
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-5-lfuoro-2-metilbenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-ć-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-l-il)-fenil}benzensulfonilamida i 5-fluoro-2-metilbenzensulfonilhlorida (56 mg, 0.269 mmol) i dobijeno je 7 mg purpurne čvrste supstance. M+l 519.3 Izrač 519.15;<]>HNMR 8 7.78-7.18 (m, 8H), 6.72 (d, IH), 6.45 (dd, IH), 6.34 (d, IH), 3.59 (odg t, 2H), 3.38 (odg t, 2H), 3.21 (odg. t, 2H), 3.13 (odg t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H).
PRIMER 66
N- { 4-(l ,4-diazepan-1 -il)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} -4-(metilsulfonil)benzensulfonamid hidrohlorid (Svema 3)
Jedinjenje je dobijeno iz N-{2-amino-5-(4-?-butiloksikarbonil-l,4-diazepan-1 -il)-fenil}benzensulfonilamida i 4-metilsulfonilbenzen-sulfonilhlorida (69 mg, 0.269 mmol) i dobijeno je 38 mg purpurne čvrste supstance. M+l 565.3 Izrač 565.12;<!>H NMR 8 8.08-7.48 (m, 9H), 6.76 (d, IH), 6.48 (dd, IH), 6.32 (d, IH), 3.61 (odg t, 2H), 3.38 (odg t, 2H), 3.21 (odg. t, 2H), 3.17 (odg t, 2H), 3.14 (odg t, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H).
PRIMER 67
N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-N-metilbenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 3)
N-metil- { 2-amino-5-(4-r-butiloksikarbonil-1,4-diazepan-1 -il)-fenil}benzensulfonilamid (0.196 g, 0.426 mmol) je rastvoren u piridinu (1.67 ml), a zatim je dodat metil sulfonilhlorid (57 mg, 0.50 mmol). Reakcija je mešana na st u toku 3 sata. Smeša je koncentrovana i tretirana sa trifluorosirćetnom kiselinom (50%) u DCM u toku 30 min, a zatim koncentrovana i ostavljena za odvajanje kod naših specijalista za HPLC. Dalje prečišćavanje hromatografijom na kolonmi DCM/MeOH (9:1) dobijeno je 32 mg, 0.058 mmol u 13% prinosa naslovnog jedinjenja.<*>H NMR (CD3OD) 5 2.17 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 6.28 (d, IH), 6.41 (dd, IH), 7.06 (d, IH), 7.65 (m, 5H);<13>C NMR (CD3OD) 5 25.0, 38.7, 39.0, 45.1, 45.5, 45.8, 47.0, 100, 103.9, 108.1, 121.4, 125, 126, 128, 133.4, 136, 137.5, 148.5; M/Z izrač za (C19H26N404S2) 438.14 nađeno M<+>+l=439.2
PRIMER 68
N-{5-(l,4-diazepan-l-il)-2-[metil(fenilsulfonil)amino]fenil}-4-metilbenzensulfonamid (Sema 3)
N-metil-{2-amino-5-(4-^-butiloksikarbonil-l ,4-diazepan-l -il)-fenil}benzensulfonilamid (0.196 g, 0.426 mmol) je rastvoren u piridinu (1.67 ml), a zatim je dodat p-metilfenil-sulfonil hlorid (88 mg, 0.50 mmol) i reakcija je mešana u toku 3 h. Smeša je koncentrovana i tretirana sa trifluorosirćetnom kiselinom (50%) u DCM u toku 30 min, a zatim koncentrovana i ostavljena za odvajanje našim HPLC specijalistima. Dalje prečišćavanje fleš hromatografijom DCM/MeOH (9:1) dobijeno je 0.110 g, 0.175 mmol u 40% prinosu naslovnog jedinjenja.<!>H NMR (CD3OD) 5 2.17 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.0-3.4 (m, 7H), 3.52 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.15 (d, IH), 6.41 (d, IH), 6.92 (s, IH), 7.5-7.80 (m, 6H);. M/Z Izrač. za (C25H30N4O4S2) 514.1708 nađeno M4" 514.1708. Opšti postupak za dobijanje monosulfonamida
PRIMER 69
N-[2-Amino-4-(l-piperazinil)fenil]-3-fluorobenzensulfonamid (Sema 4)
terc-Butil 4-(3-amino-4-nitrofenil)-l-piperazinkarboksilat (1.5 g, 3.5 mmol) je rastvoren u metanol:THF (4:1). Dodat je Raney-Ni (900 mg), a zatim je sledelo dodavanje hidrazin monohidrata (900 mg). Reakcija je mešana na st pod atmosferom N2u toku noći. Polazni materijal je bio prisutan. Dodat je Raney-Ni (400 mg) i reakcija je mešana u toku noći. Reakcija je proceđena kroz sloj od Celita, a zatim isprana sa etanolom. Ispraljive supstance su uparene i dobijeno je 93% 2-amino-5-(4-t-butilkarboksil-1 -piperazinil)anilina.
2-Amino-5-(4-t-butilkarboksil-l-piperazinil)anilin (150 mg, 0.382 mmol) je rastvoren u CH2C12(2 ml). Dodati su 3-fluorofenilsulfonil hlorid (74 mg, 0.382 mmol), piridin (215 p.1, 2.67 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je zaustavljna sa NaHCC>3 (zasićeni vodeni rastvor), ekstrahovana sa CH2C12. Organska faza je sušena (MgS04), proceđena i koncentrovana da bi se dobio uljani ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (Si02, CHjCkMeOH: NH39:1:0.4%) i dobijen je N-[2-amino-4-(4-terc-butilkarboksil-l-piperazinil)-3 -fluorobenzensulfonamid (80%).
N-[2-amino-4-(4-terc-butilkarboksil-l-piperazinil)-3-fluorobenzensulfonamid (110 mg) je rastvoreno u metanolu (0.5 ml), a zatim je sledelo dodavanje dietil etra (2 ml). Etar/HCl je dodavan do pH=l. Reakcija je mešana na sobnoj temperatrui u toku 5 h da bi se dobio naslovni proizvod kao bele čvrsta supstanca<*>H NMR (metanol-d3) 5 3.25-3.50 (m, 8H); 6.5 (d, IH); 6.75 (dd, IH), 7.0 (šir. s, IH); 7.3-7.6 (m, 4H); MS (posEI-DIP)m/ z =351.2 (M+H).
PRIMER 70
N-[2-(etilamino)-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-fluorobenzensulfonamid hidrohlorid (Sema 4)
U rastvor N-2-etil-4-(4-metil-l-piperazinil)-l,2-benzendiamina (0.200 g, 0.853 mmol) i pindina (0.48 ml, 5.97 mmol) u DCM (8 ml) dodat je rastvor od 3-fluorobenzensulfonil hlorida (249 mg, 1.28 mmol) u DCM (2 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Dodat je DCM (10 ml) i smeša je bila isprana sa zasićenim vodenim NaHC03. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan. Hromatografijom na A1203korišćenjem EtOAc/5% MeOH kao eluenta dobijeno je dva proizvoda. Prva frakcija sadrži 110 mg N-[2-{etil[(3-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-fluorobenzensulfonamid hidrohlorida. Druga frakcija sadrži 100 mg N-[2-(etilamino)-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-fluorobenzensulfonamid hidrohlorid. Oba proizvoda su pretvorena u HC1 soli. N-[2-(etilamino)-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-3-fluorobenzensulfonamid hidrohlorid:<!>H NMR (DMSO-ćto) 5 11.24 (šir. s, IH), 9.76 (šir. s, IH), 7.66-7.59 (m, IH), 7.56-7.50 (m, 3H), 6.62 (odg. d, J=8.8 Hz, IH), 6.55-6.35 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 6H), 2.76 (odg d, J=4.4 Hz, 3H), 1.08 (tr, J=7.2 H, 3H); 13C NMR (CD3OD) 5 161.03 (d, JCF=248 Hz), 149.32, 142.13 (d, JCF=6.4 Hz), 140.72, 131.43 (d, JCF=7.4 Hz), 128.56, 123.22, 119.93 (d, JCF=20 Hz), 115.91, 113.86 (d, JCF=24 Hz), 107.78, 103.12, 51.83, 45.04, 41.80, 40.62, 12.88;. AccMs (posES-FIA) nađeno: 392.1672, izrač: 392.1782 ; Ms (posES-FIA)m/ z393
(M+H).
PRIMER 71
4-Hloro-N-[5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-nitrofenil]benzen-sulfonamid (Sema 4)
4-Hlorobenzen sulfonamid (3.5 g, 18.3 mmol) je polako dodat u suspenziju natrijum hidrida (1.6 g, 55% suspenzija u mineralnom ulju,
36.6 mmol) u anhidrovanom DMF-u (50 ml) u atmosferi azota. Smeša je zagrejana na 40°C u toku 1 sata i 2,4-difluoronitrobenzena (2 ml) je dodato u kapima. Smeša je mešana na 60°C u toku noći. Ohlađena reakciona smeša je sipana u hlorovodoničnu kiselinu (IM, 250 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Organski ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni iznad MgS04i upareni da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Proizvod je rekristalisan iz etanola. Prinos 2.4 g (40%).<]>H NMR (400 MHz, CDC13) S 6.85 (m, IH), 7.48 (AB, 7=8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, 7=10.01, 2.68 Hz, IH), 7.84(AB,7=8.3 Hz, 2H), 8.21(dd, 7=9.28,5.61 Hz, IH), 10 (šir. s, IH). Izračunato N 8.47%, C 43.58%, S 9.70%, H 2.44%; Nađeno N 8.54%, C 43.89%, S 10.10%, H 2.76%. 4-Hloro-N-[5-fluoro-2-nitrofenil]benzensulfonamid (1 g, 3 mmol) i N-metilhomopiperazin (0.4 ml) su zajedno zagrejani na 130°C u toku 3 sata. Omogućeno je da se proizvod ohladi, rastvori CH2C12(50 ml) i ispere sa vodenim natrijum bikarbonatom. Organska faza je ohlađena iznad MgS04i uparavanjem je dobijeno 1.05 g žute čvrste supstance koja je rekristalisana iz toluena. Prinos 0.65 g (51%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.98 (q, 7=5.62 Hz, IH), 2.37 (s, 3H), 2.52 (t, 7=5.62 Hz, 2H), 2.67 (t,7=5.62Hz, 2H), 3.55 (t, 7=6.35 Hz, 2H), 3.60 (t, 7=5.12 Hz, 2H), 6.34 (dd,7=9.77,2.68 Hz, IH), 6.86 (d, 7=2.68 Hz, IH), 7.43 (ab, 7=8.79 Hz, 2H), 7.79 (ab, 7=8.79 Hz, 2H), 8.01 (d, 7=9.77 Hz, IH), 11.6 (šir s, IH). Izračinato N 13.19%, C 50.88%, H 4.98%; Nađeno N 13.27%, C 50.99%, H 4.83%.
PRIMER 72
N-[2-amino-5-(l,4-diazepan-l-il)feniI]benzensulfonamid (Šema 4)
N-{ 5-(4-t-butiloksikarbonil-l ,4-diazepan-l -il)-2-nitro-fenil} benzen-sulfonamid (1.85 g, 3.88 mmol) je rastvoren u EtOH/THF (1:4). Dodati su hidrazin (0.970 ml, 19.4 mmol) i Raney-Ni (0.180 g). Posle 1 h na sobnoj temperaturi, reakcija je proceđena kroz mokri celit i rastvarač je uklonjen i dobijeno je 1.71 g bezbojnog ulja. Skidanje Boe zaštite je postignuto rastvaranjem N-{ 5-(4-t-butiloksikarbonil-l ,4-diazepan-l -il)-2-amino-fenil}benzensulfonamida (0.039 g) u maloj količini MeOH i dodavanjem HCl/etra. Smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi u toku 0.5 sati posle čega je uklonjen rastvarač. Rekristalizacijom iz MeOH/etar dobijeno je PHA-509592A (23 mg) kao bela čvrsta supstanca. M+l 347.4 Izrač 347.15;<l>HNMR 5 7.73-7.54 (m, 5H), 7.30 (d, IH), 6.84 (dd, IH), 5.78 (d, IH), 3.55 (odg.t, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 4H), 2.03-3.08 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 2H).
PRIMER 73
N-[2-amino-5-(4-metil-l,4-diazepan-l-iI)fenil]benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 4)
Gornji sulfonamid (0.6 g, 1.8 mmol) u metanolu (50 ml) sa paladijumom (10% na C, 0.3 g) je hidrogenizovan na atmosferskom pritisku u toku jedan sat u toku kojeg je iskorišćeno 140 ml vodonika. Rastvor je proceđen i uparen i dobijeno je bezbojno ulje. Ulje je rastvoreno u toluenu (20 ml) i tretirano sa rastvorom vodonik hlorida u etil acetatu. proizvod je triturisan sa cikloheksanom, sakupljen ceđenjem i osušen. Prinos 0.44 g (73%). Deo je rekristalisan iz toluen:etanol 1:1.<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.95 (šir, IH), 2.17 (šir, IH), 2.72 (s, 3H), 2.80-3.65 (šir. m, 8H), 5.92 (šir, IH), 6.66 (dd, 7=2.69, 9.03 Hz, IH), 7.20 (d, 7=9.03 Hz, IH), 7.63 (t, 7=7.81 Hz, 2H), 7.71 (t, 7=7.32 Hz, IH), 7.81 (d, 7=7.32 Hz, 2H), 9.8 (šir, 3H), 11 (šir s, IH). MS (ESI+) za Ci8H24N402Sm/ z360.1634 (M+)<+>(Izračunato 360.1620).
PRIMER 74
N-[4-Nitro-3-(l-piperazinil)fenil]benzensulfonamid hidrohlorid
(Šema 4)
Smeša difluoronitrobenzena (1.31 g, 8.21 mmol), Boc-piperazin (1.84 g, 9.8 mmol) i K2CC>3 u DMF-u je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je proceđena i DMF je uklonjen. Ostatak je rastvoren u CH2C12i ekstrahovan sa HC1 (IM) tri puta. Organski slojevi su osušeni (MgS04), proceđen i rastvarač je uklonjen. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (Si02, CH2Cl2/heptan, 1:4) dobijeno je 1.14 g žute čvrste supstance. 'H-NMR 5 7.90 (dd, IH), 6.77-6.69 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); MS (posEI-DIP) m/z=Nađeno: 348.2 (M<+>+Na<+>). NaH (17.2 mg, 0.43 mmol) je dodat u rastvor 4-(2-nitro-5-lfuorofenil)-l-(?-butiloksikarbonil)piperazina (0.079 g, 0.215 mmol) i benzensulfonamida (0.044 g, 0.280 mmol) u DMF-u. Smeša je zagrevana na 80°C u toku noći i proceđena. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (Si02, CH2Cl2/heptan, 1:4) dobijeno je 0.075 g N-[2-nitro-4-(t-butiloksikarbonilpiperazinil)]fenil]benzensulfonamida od kojih je 0.025 mg skinuta Boe zaštita rastvaranjem jedinjenja u MeOH i dodavanjem HCl/etar. Smeša je mešana u toku 0.5 h posle čega je uklonjen rastvarač. Rekristalizacijom iz MeOH/etar dobijeno je 24.6 mg žute čvrste supstance.<T>H-NMR 8 7.88 (odg d, 3H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.07 (d, IH), 6.89 (dd, IH), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 4H); MS (posEI-DIP) m/z=Nađeno: 363.3 (M<+>+H<+>).
PRIMER 75
N-[4-amino-3-(l-piperazinil)fenil]benzensulfonamid hidrohlorid
(šema 4)
U rastvor N-[2-nitro-4-(t-butiloksikarbonilpiperazinil)]fenil]benzensulfonamida (50 mg, 0.108 mmol) u THF/EtOH 4:1 je dodat Raney-Ni (5 mg) i hidrazin hidrat (27 p.1, 0.54 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h, a zatim je reakciona smeša proceđena kroz vlažni Celit. Uklanjanjem rastvarača i prečišćavanjem hromatografijom na koloni (Si02, CH2Cl2/heptan/MeOH, 4:5:1) dobijen je N-[2-amino-4-(t-butiloksikarbonil-piperazinil)]fenil]-benzensulfonamid Skidanje Boe zaštite je postignuto rastvaranjem jedinejnja u MeOH i dodavanjem HCl/etar. Smeša je mešana u toku 0.5 h posle čega je uklonjen rastvarač. Rekristalizacijom (MeOH/etar) dobijena je bela supstanca koje je bila prečišćana preparativnim HPLC-om da bi se dobilo 10 mg krajnjeg proizvoda.<!>H-NMR 8 7.66-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, IH), 6.62 (d, IH), 6.50 (dd, IH), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); MS (posEI-DIP) m/z=Nađeno: 333.3 (MVhT).
Postupak 5
4-hloro-3-nitrobenzensulfonil hlorid, uzet iz pripremljenog štok rastvora, (1.78 mmol, 1.0 ekv.) u CH2C12(2 ml) je dodat u rastvor odgovarajućeg R<n->supstituisanih anilina (R<!->NH2ili R<!->NH-R<3>) (1.62 mmol, 1.0 ekv.) u prisustvu piridina (11.34 mmol, 7.0 ekv.).
Ove reakcije su mešane u toku noći na sobnoj temperaturi. Svaka smeša je isprana sa 1 M HC1, a zatim NaHC03(zasić. vodeni rastvor). Svaka organska faza je odvojena, osušena (Na2S04) i proceđena. CH2CI2(2 ml) je dodat u svaku reakcionu smešu, a zatim je sledelo dodavanje K2CO3(3.24 mmol, 2.0 ekv.) i homopiperazina ili drugih amina prema izoboru (tj. R<5>) (2.11 mmol, 1.3 ekv). Svaka reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Isparljive supstance su uklonjene korišćenjem brzog vakuma. Svaka reakciona smeša je rastvorena u 4:1 EtOH:THF (25 ml), a zatim je sledelo dodavanje Raney-Ni (0.5 ml suspenzije u EtOH) i hidrazin monohidrata (8.10 mmol, 5.0 ekv). Svaka smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana i zatim prceđena (sloj celita prethodno tretiran sa vodom). Ovi filtrati su koncentrovani i dobijeni su sirovi proizvodi (LC-MS). Alikvot svake reakcione smeše je prečišćen preparativnom HPLC sa reversnom fazom da bi se dobili analitički uzorci koji su pretvoreni u njihove HCl-soli i poslate na farmakološko testiranje.
PRIMER 76
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-iI)-N-(4-metoksifenil)benzensulfonamid
hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz p-anizidina; (sirovi prinos 0.238 g, prinos analitički čistog uzorka 0.137 g);<!>H-NMR (CDC13) 5 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, IH), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 6H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H); MS (posEI-DIP) m/z= 377 (M+H4").
PRIMER 77
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-(3-metoksifenil)benzensulfonamid
hidrohlorid (Šema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz m-anizidina; (sirovi prinos 0.546 g, prinos analitički čistog uzorka 0.020 g);<!>H-NMR (CDC13) 8 7.71-7.67 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, IH), 7.12-7.07 (m, IH), 6.72-6.69 (m, IH), 6.68-6.65 (m, IH), 6.63-6.59 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 6H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H); MS (posEI-DIP) m/z= 377 (M+H<4>).
PRIMER 78
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-(2-metoksifeniI)benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz o-anizidina; (sirovi prinos 0.469 g, prinos analitički čistog uzorka 0.010 g);<!>H-NMR (CDC13) 5 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, IH), 6.89-6.82 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 6H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H); MS (posEI-DIP) m/z= 377 (M+H<4>).
PRIMER 79
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-(3-fluorofenil)benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 3-fluoroanilina; (sirovi prinos 0.580 g, prinos analitički čistog uzorka 0.043 g); ^-NMR (CD3OD) 8 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, IH), 7.23-7.17 (m, IH), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, IH), 3.46-3.37 (m, 6H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H); MS (posEI-FlA) m/z= 365 (M+H<4>).
PRIMER 80
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-metil-N-fenil-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz N-metilanilina; (sirovi prinos 0.590 g, prinos analitički čistog uzorka 0.010 g); ]H-NMR (CD3OD) 8 7.41-7.36 (m, IH), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 5H), 2.33-2.16 (m, 2H); MS (posEI-DIP) m/z= 360 (M+H<4>).
PRIMER 81
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-(4-izopropilfenil)benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-izopropilanilina; (sirovi prinos 0.600 g, prinos analitički čistog uzorka 0.015 g); ^-NMR (CD3OD) 8 7.48-7.41
(m, 2H), 7.35-7.31 (m, IH), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 6H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.80 (sept, J=6.8 Hz, IH), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8Hz); MS (posEI) m/z= 388 (M+H<4>).
PRIMER 82
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-(4-metilfenil)benzensulfonamid
hidrohlorid(Sema5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz p-toluidina; (sirovi prinos 0.590 g, prinos analitički čistog uzorka 0.020 g);<!>H-NMR (CD3OD) 5 7.35-7.33 (m, IH), 7.31-7.27 (m, IH), 7.25-7.22 (m, IH), 7.03-6.94 (m, 4H), 3.47-3.30 (m, delimično prekriven signalom rastvarača, 6H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H); MS (posESI) m/z= 360 (M+H<4>).
PRIMER 83
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-(2,5-dimetilfenil)benzensulfonamid
hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 2,4-dimetilanilin; (sirovi prinos 0.306 g, prinos analitički čistog uzorka 0.015 g); ^-NMR (CD3OD) 5 7.33-7.28 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, IH), 6.93-6.88 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 6H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 5H), 1.96 (s, 3H); MS (posEI-FIA) m/z= 375 (M+H<4>).
PRIMER 84
3-Amino-N-(3-hlorofenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)-benzensulfonamid
hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 3-hloroanilina; (sirovi prinos 0.610 g, prinos analitički čistog uzorka 0.015 g); 'H-NMR (CD3OD) 5 7.25-7.24 (m, IH), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, IH), 7.04-6.99 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, delimično prekriven signalom rastvarača, 6H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H); MS (posEI-FIA) m/z= 381 (M+H<4>).
PRIMER 85
3-Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-(2-hlorofenil)benzensulfonamid
hidrohlorid(Šema5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 2-hloroanilina; (sirovi prinos 0.506 g, prinos analitički čistog uzorka 0.020 g); ^-NMR (CD3OD) 5 7.55-7.50 (m, IH), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.15-7.10 (m, IH), 3.48-3.34 (m, 6H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS (posEI) m/z= 381 (M+H<+>).
PRIMER 86
3-Amino-N-(2,4-dihlorofenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 2,4-dihloroanilin; (sirovi prinos 0.446 g, prinos analitički čistog uzorka 0.080 g);<]>H-NMR (CD3OD) 5 7.53-7.50 (m, IH), 7.37-7.35 (m, IH), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 6H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS (posEI) m/z= 415 (M+H<+>).
PRIMER 87
3-Amino-N-(2-metil-5-hloro-fenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 2-metil-5-hlroroanilina; (sirovi prinos 0.516 g, prinos analitički čistog uzorka 0.015 g); ^-NMR (CD3OD) 8 7.47-7.34 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, IH), 7.10-7.04 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 6H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H); MS (posESI) m/z= 395 (M+H<4>).
PRIMER 88
3-Amino-N-(2-metil-3-hlorofenil]-4-(l,4-diazepan-l-il)-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 2-metil-3-hloroanilina; (sirovi prinos 0.537 g, prinos analitički čistog uzorka 0.22 g);<!>H-NMR (CD3OD) 5 7.40-7.34 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, IH), 7.08-6.99 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 6H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); MS (posESI) m/z= 395 (M+<pf>).
PRIMER 89
3-Amino-N-(4-trilfuoro-fenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-trifluroanilina; (sirovi prinos 0.319 g, prinos analitički čistog uzorka 0.013 g); 'H-NMR (CD3OD) 5 7.53-7.45 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, delimično prekriven signalom rastvarača, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H); MS (posEI-DIP) m/z= 415 (M+F<T>).
PRIMER 90
3-Amino-N-(4-fluorofenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-fluoroanilina; (sirovi prinos 0.700 g, prinos analitički čistog uzorka 0.021 g);<!>H-NMR (CD3OD) 5 7.13-7.04 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, IH), 6.97-6.91 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, delimično prekriven signalom rastvarača, 6H), 3.15-3.09 (m, 2H); MS (posEI) m/z= 365 (M+H<+>).
PRIMER 91
3-Amino-N-(2-fluorofenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 2-fluoroanilina; (sirovi prinos 0.646 g, prinos analitički čistog uzorka 0.080 g);<!>H-NMR (CD3OD) 5 7.48-7.43 (m, IH), 7.36-7.34 (m, IH), 7.36-7.27 (m, IH), 7.25-7.21 (m, IH), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, IH), 3.46-3.34 (m, 6H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H); MS (posESI) m/z= 365 (M+H<*>).
PRIMER 93
4-(l,4-Diazepan-l-il)-3-nitro-N-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
4-Hloro-3-nitro-N-benzensulfonamid (1.52 g, 4.87 mmol), K2C03(1.01 g, 7.3 mmol) i homopiperazina (0.585 g, 5.8 mmol) u CH3CN (100 ml) je zagrevan na 70°C u toku 2h. Smeša je proceđena i rastvarač je uklonjen. Hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH/heptan 4:1:5 x 0.2% NH3) dobijeno je 1.34 g 4-(l,4-diazepan-l-il)-3-nitro-N-benzensulfonamid zajedno sa 0.152 g dialkilovanog proizvoda. Proizvod (0.040 g) je pretvoren u njegovu HC1 so da bi se dobilo 0.038 g krajnjeg proizvoda. Anal. (Ci7H2iClN404S x 0.5 H20) C, H, N; MS (posESI) m/z = 377.4 (M+H<4>).
PRIMER 94
3- Amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-fenilbenzensulfonamid hidrohlorid
v
(Sema 5, postupak 5)
4- (l,4-Diazepan-l-il)-3-nitro-N-fenilbenzensulfonamid (0.599 g, 1.6 mmol) je rastvoren u EtOH/THF (1:4). Dodati su hidrazin (0.398 ml, 8.0 mmol) i Raney-Ni (0.060 g). Posle 1 h na sobnoj temperaturi reakcija je proceđena kroz celit i rastvarač je uklonjen. Proizvod je pretvoren u njegovu HC1 so rastvaranjem u MeOH i dodavanjem HCl/etar. Rastvarač je uklonjen i rekristalisan iz (MeOH/etar) da bi se dobilo 0.537 g bele čvrste supstance. Anal. (Ci7H2iC1N404S x 1.5 H20) C, H, N; MS (posESI) m/z = 347.4 (M+ET).
PRIMER 92
3- Amino-4-(4-metil- 1,4-diazepan-1 -il)-N-fenilbenzensulfonamid
(Sema 5, postupak 5)
4- Hloro-3-nitrobenzensulfonil hlorid (460 mg, 1.8 mmol) je dodat u bezbojni rastvor anilina (250 mg, 2.7 mmol) u CH2C12(10 ml) a zatim sledi dodavanje piridina (0.80 ml, 10.0 ml). Rezultujući narandžasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, posle čega je smeša koncentrovana u vakumu. Zakišeljavanjem sa 2M vod. HC1, sledela je ekstrakcija sa EtOAc i sušenje sa Na2S04, a zatim ceđenje kroz
sloj silicijum dioksida i dobijeno je 500 mg (62%) 4-hloro-3-nitro-N-fenilbenzensulfonamida.<!>H-NMR (CD3C1) 5 8.30 (d, IH), 7.80 (dd, 2H), 7.55 (d, IH) 7.20 (m, 5H); MS (negESI) m/z= 311 (M-H<+>). Dodat je 1-metilhomopiperazin (258 mg, 2.3 mmol) u rastvor 4-hloro-3-nitro-N-fenilbenzensulfonamida dobij enog kao gore (500 mg, 1.6 mmol) u CH2CI2(20 ml), a zatim dodavanjem K2C03(310 mg, 2.3 mmol). Reakciona smeša je zagrevana refluksom. Posle 2.5 h, rastvor je koncentrovan pod vakumom. Posle podešavanjea na pH =6, proizvod je ekstrahovan korišćenjem EtOAc da bi se dobilo, posle sušenja sa Na2S04i koncentrovanja, 450 mg (72%) 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-3-nitro-N-fenilbenzensulfonamida kao narandžastog ulja. 'H-NMR (CDC13) 8 8.15 (d, IH), 7.60 (dd, IH), 7.15 (m), 6.95 (d, IH), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (m, 2H). MS (posESI) m/z= 391 (M+FT). U rastvor 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-3-nitro-N-fenilbenzensulfonamida (225 mg, 0.58 mmol) u EtOH/THF (4/1, 25 ml) dodati su aktivirani Raney-Ni (suspenzija u EtOH) i hidrazin monohidrat (142 p.1, 2.9 mmol). Posle mešanja u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi, smeša je proceđena i žuti rastvarač je koncentrovan sa bi se dobilo žuto ulje. Ulje je rastvoreno u smeši dietil etar/EtOAc a zatim je sledelo dodavanje viška HCl/etar. Rezultujući talog je proceđen i ispran sa etrom da bi se dobilo, posle sušenja pod vakumom na 40°C, 88 mg (38%) 3-amino-4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-N-fenilsulfonamid kao bež čvrsta supstanca: Tt. 84-85°C. MS (posESI) m/z=361 (M+H").<*>H NMR (MeOH-d3) 5 7.85 (d, 2H), 7.60 (d, IH), 7.15 (m, 5H), 3.50 (m, 7H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.30 (m, IH), 2.20 (m, IH). Anal.
(C]8H24N4S02.2HC1), C, H, N, S.
PRIMER 98
3-Amino-N-(3-hlorofenil)-4-(4-metil-l-l-piperazinil)benzen-sulfonamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Smeša 4-hloro-3-nitrobenzensulfonil hlorida (1 g, 3.9 mmol), 3-hloroanilina (0.5 ml, 4.7 mmol) i piridina (1.6 mmol) u CH2CI2(2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena sa NaHC03(zasić. vod. rastvor, 30 ml x 3). Organska faza je odvojena, osušena (MgS04) i proceđena. Isparljive supstance su uparene i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, pentan: EtOAc, 4:1) da bi se dobio 4-hloro-N-(3-hlorofenil)-3-nitrobenzensulfonamid; MS (posESI) m/z = 349.2 (M+H<4>).<]>H-NMR (CDC13) 8 7.00-7.40 (m, 3H), 7.60-7.90 (m, 3H), 8.70 (šs, IH). 4-hloro-N-(3-hlorofenil)-3-nitrobenzensulfonamid
(0.45 g, 1.3 mmol), N-metilpiperazin (0.191 ml, 1.73 mmol) i K2C03(359 mg, 2.6 mmol) u CH3CN (2.5 ml) i filtrat je koncentrovan i dobijen je ostatak koji je prečišćen na koloni (Si02, CHC13: MeOH; NH39:1:0.4 %) i dobijeno je 420 mg N-(3-hlorofenil)-4-(4-metil-l-piperazinil)-3-nitrobenzensulfonamida (85%). Čistoća >95% prema HPLC analizama. Jedinjenje je rastvoreno u THF-u (1 ml) i dodat je etanol (5 ml). Rastvor je tretiran sa Raney-Ni (50 mg) i hidrazin monohidratom (0.05 ml) u toku noći. Raney-Ni je proceđen (sloj od celita), isparljive supstance su uparene i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, CHC13: MeOH: NH39:1:0.4%). Proizvod je izolovan kao hidrohloridna so tretiranjem sa HC1 gasom u dietil etru i dobijeno je 170 mg krajnjeg proizvoda (32%).
<]>H-NMR (DMSO-^) 5 7.25 (odgt, IH), 7.15-7.17 (m, IH), 7.10-6.12 (m, IH), 7.00-7.10 (m, 4H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.22-3.24 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 2H), 2.77-2.78 (s, 3H); MS (posESI) m/z= 380.1 (M+H4").
PRIMER 99
3-Amino-N-(2-metoksifenil)-4-(4-metil-l-piperazinil)benzensuIfamid hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-hloro-3-nitrobenzensulfonilhlorida (1 g, 3.9 mmol), 2-metoksianilina (0.53 ml, 4.7 mmol) i piridina (1.6 ml) u CH2C12(2 ml). 4-Hloro-N-(2-metoksifenil)-3-nitrobenzensulfonamid (0.345 mg) je reagovao sa N-metilpiperazinom (0.144 ml) da bi dobio N-(2-metoksifenil)-4-(4-metil-1 -piperazinil)-3 -nitrobenzensulfonamid koj i je tretiran sa Raney-Ni i hidrazin monohidratom. Krajnji proizvod je izolovan kao HC1 so 'H-NMR (DMSO-<4) 5 7.185 (dd, IH), 7.08 (dt, IH), 6.975 (d, IH), 6.91-6.94 (m, 2H), 6.84 (dt, IH), 3.56 (s, 3H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.22-3.24 (m, 2H), 2.95 (št, 2H), 2.79(šs, 3H); MS (posESI) m/z= 376.2 (M+H<4>).
PRIMER 100
3-Amino-N-(2-metoksifenil)-4-(l-piperazinil)benzensulfonamid hlorid (Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-hloro-3-nitrobenzensulfonil hlorida (1 g, 3.9 mmol), 2-metoksianilma (0.53 ml, 4.7 mmol) i piridina (1.6 ml) u CH2C12(2 ml). 4-Hloro-N-(2-metoksifenil)-3-nitrobenzensulfonamid (0.345 g) je reagovao sa piperazinom (0.111 g) da bi se dobio N-(2-metoksifenil)-4-piperazinil)-3-nitrobenzensulfonamid. Zatim je tretiran sa Raney-Ni i hidrazin monohidratom. Krajnji proizvod je izolovan kao HC1 so.<]>H-NMR (DMSO-ć/6) 8 7.18-7.20 (m, IH), 7.08-7.10 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, IH), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.84 (dt, IH), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 4H), 3.00-3.02 (m, 4H); MS (posESI) m/z= 362.1 (M+H<4>).
PRIMER 95
2-(l,4-diazepan-l-il)-5-(4-morfolinil)anilin hidrohlorid (Sema 5, postupak 5)
Suspenzija homopiperazina (0.196 g, 1.95 mmol), 4-[(4-hloro-3-nitrofenil)sulfonil]morfolina (0.461 g, 1.50 mmol) i K2C03(0.415 g, 3.00 ml) u CH3CN (10 ml) je mešano na 65°C u toku 16 h. Dodat je CH2C12(10 ml) i smeša je proceđena i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida korišćenjem CHCl3->CHCl3/10%MeOH+0.4% vodenog amonijaka i dobijeno je 0.546 g proizvoda kao žute čvrste supstance (prinos 98%); 'H-NMR (CDC13) 8 8.13-8.07 (m, IH), 7.70-7.64 (m, IH), 7.16-7.12 (m, IH), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H);<13>C NMR (CDC13) 8 147.88, 137.39, 131.60, 127.81, 122.66, 118.02, 66.23, 54.45, 51.02, 49.30, 48.27, 46.16, 29.46; MS (posESI) m/z= 372 (M+H<4>). U rastvor l-[4-(4-morfolinilsulfonil)-2-nitrofenil]-l,4-diazepan (0.445 g, 1.20 mmol) u 30 ml sistemu rastvarača 4:1 EtOH:THF dodat je Raney-Ni (100 mg suspenzije u EtOH), a zatim hidrazin monohidrat (300 mg, 6.00 mmol). Smeša je intenzivno mešana u toku 4 h i zatim je proceđena kroz celit koji je prethodno tretiran vodom. Filtrat je koncentrovan i zatim ponovo rastvoren u CH3CN, koncentrovan ponovo i na kraju je dodat toluen i smeša je koncentrovana još jednom da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%) i dobijeno je 0.365 g (prinos 89%) čistog proizvoda kao čvrste supstance. Slobodna baza je pretvorena u HC1 so;<!>H-NMR(DMSO-^6)8 9.34 (s, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, IH), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 6H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.09-1.99 (m, 2H); MS (posESI) m/z= 341 (M+H<4>).
INTERMEDIJER 17
4-HIoro-N-(2-metoksi-feniI)-3-nitrobenzensuIfonamid (Sema 5, postupak 5)
4-Hloro-3-nitrobenzensulfonamid (1.73 g, 6.78 mmol) je rastvoren u CH2CI2(7.0 ml). o-Anizidin (1.00 g, 8.13 mmol) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi, a zatim sledi polako dodavanje piridina (2.0 ml). Posle 16 h kontinulanog mešanja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana sa IM HC1 (3 x 50 ml). Organska faza je osušena (MgS04) proceđena i uparena do braon čvrste supstance, rekristalisana iz etanol/voda i dobijeno je 2.22 g (95%) proizvoda kao belih kristala.<1>H-NMR (CDCI3) 5 8.20 (s, IH), 7.80 (dd, IH), 7.56 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.13 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.76 (d, IH), 3.66 (s, 3H). Sulfonamidni proton nije primećen.
INTERMEDIJER 18
4-Hloro-3-nitro-N-fenil-benzensulfonamid (Sema 5, Postupak 5)
Dve porcije 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida (1.73 g, 6.78 mmol) su rastvorene u CH2C12(7.0 ml) u reakcionim balonima. Dodat je anilin (757 mg, 8.13 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi, a zatim sledi polako dodavanje piridina (2.0 ml). Posle 16 h kontinualnog mešanja, reakcione smeše su razblažene sa etil acetatom (50 ml) i isprane sa IM HC1 (3 x 50 ml). Organske faze su osušene (MgS04) i uparene do braon čvrste supstance, rekristalisene iz etanol/vode i dobijena je beličasta čvrsta supstanca kao proizvod 2.04 g (96%): 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.24 (d, IH), 7.80 (dd, IH), 7.61 (d, IH), 7.30 (t, 2H), 7.20 (t, IH), 7.09 (d, 2H), 6.79 (šs, IH); MS (CI) 310.8 (M-H<4>); Čistoća (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm ID) >98%.
Opšti postupak za reakciju između 4-hloro-3-nitro-N-aril-benzensulfonamida i amida (R<5>) (Šema 5, postupak 5)
Rastvor intermedijera 17 (343 mg, 1.0 mmol) i Intermedijera 12 (313 mg, 1.00 ml) u CH3CN (5 ml) je tretiran sa K2C03(276 mg, 2.00 mmol) i aminima (R<5>) (1.30 mmol) i zagrevan na 80°C u toku 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (50 ml), isprana sa zasićenim Na2C03(3x50 ml), osušena (Na2S04) i uparena do proizvoda koji mogu biti korišćeni u sledećem stupnju bez prečišćavanja.
INTERMEDIJER 19
N-(2-Metoksifenil)-4-(3-metil-piperazinil-l-il)-3-nitrobenzen-sulfonamid (Sema 5, postupak 5)
Rastvor intermedijera 17 (343 mg, 1.00 mmol) i K2C03(276 mg, 2.00 mmol) u CH3CN (5 ml) je tretiran sa 2-metilpiperazinom (130 mg, 1.30 mmol). Posle 16 h mešanja na 80°C, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i ispran sa zasićenim Na2C03(vod.) (3 x 50 ml). Organske faze su osušene (Na2S04) i uparene da bi se dobilo 398 mg žute pene naslovnog jedinjenja (98%). 'H-NMR (CDC13) 5 8.16 (d, IH), 7.70 (dd, IH), 7.50 (d, IH), 7.06 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.91 (t, IH), 6.75 (d, IH), 3.69 (s, 3H) 2.92-3.17 (m, 6H), 2.61 (t, IH), 1.05 (d, 3H). Protoni sulfonamida i amina nisu primećeni.
INTERMEDIJER 20
4-(Heksahidro-pirolo[l,2-a]pirazin-2-il)-N-(2-metoksifenil)-3-nitrobenzensulfonamid (Šema 5, postupak 5)
Rastvor intermedijera 17 (343 mg, 1.00 mmol) i K2C03(276 mg, 2.00 mmol) u CH3CN (5 ml) je tretirano sa oktahidropirolo[l,2-tf]pirazina (164 mg, 1.30 mmol). Posle 16 h mešanja na 80°C, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana sa zasićenim Na2C03(3 x 50 ml). Organske faze su osušene (Na2S04) i uparene da bi se dobilo 407 mg žute pene naslovnog jedinjenja (94%). 'H-NMR (CDC13) 8 8.16 (s, IH), 7.70 (dd, IH), 7.50 (dd, IH), 7.06 (t, IH), 7.00 (d, IH), 6.91 (t, IH), 6.75 (d, IH), 3.69 (s, 3H), 3.02-3.33 (m, 5H), 2.80 (t, IH), 2.39 (t, IH), 2.18-2.22 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 3H), 1.37-1.40 (m, IH). Sulfomamidni i amino protoni nisu primećeni.
INTERMEDIJER 21
3- Nitro-N-fenil-4-piperazin-l-il-benzensulfonamid (šema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz Intermedijera 18 i piperazina da bi se dobilo 362 mg svetio narandžaste čvrste supstance (100%): ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.16 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.27 (t, IH), 7.15 (t, IH), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 3.13 (t, 4H), 2.98 (t, 4H); MS (CI) 362.8 (M+H)<+>361.2 (M-H)-; Čistoća (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 91%.
INTERMEDIJER 22
4- (3-Metil-piperazin-l-il)-3-nitro-N-fenil-benzensulfonamid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz Intermediejra 18 i 1-metilpiperazina i dobijeno je 373 mg narandžasto braon čvrste supstance (99%): ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.17 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.27 (t, 2H), 7.15 (t, IH), 7.08 (d, 2H), 7.00 (d, IH), 3.14-3.22 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 4H), 2.64 (dd, IH), 1.06 (d, 3H); MS (CI) 391.0 (M+H)<+>389.4 (M-H)"; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.) >95%.
INTERMEDIJER 23
4-(4-EtiI-piperazin-l-il)-3-nitro-N-fenil-benzensulfonamid (Svema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz Intermediejra 18 i 1-etilpiperazina i dobijeno je 386 mg narandžaste pene (99%):<]>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 8.19 (s, IH), 7.72 (dd, IH), 7.31 (t, 2H), 7.18 (t, IH), 7.11 (d, 2H), 7.04 (d, IH), 3.22 (šs, 4H), 2.60 (šs, 4H), 2.50 (q, 2H), 1.13 (t, 3H); MS (CI) 377.0 (M+H)<+>375.4 (M-H)"; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.) >98%.
INTERMEDIJER 24
4-(Heksahidro-pirolo[l,2-a]piperazin-2-il)-3-nitro-N-fenil-benzensulfonamid (SVema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz Intermediejra 18 i heksahidro-pirolo[l,2-a]2-pirazina i dobijeno je 372 mg narandže pene (92%): 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 8.16 (s, IH), 7.67 (d, IH), 7.27 (t, 2H), 7.14 (t, IH), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, IH), 3.02-3.35 (m, 5H), 2.83 (dd, IH), 2.41 (t, IH), 2.18-2.25 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 3H), 1.32-1.43 (m, IH); MS (CI) 403.2 (M+H)<+>401.0 (M-H)-; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.)
>95%.
INTERMEDIJER 25
4-(5-Metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-3-nitro-N-fenil-benzensulfonamid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz Intermediejra 18 i 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]2-heptana i dobijeno je 374 mg žute čvrste supstance (96%):<!>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8.12 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.26 (t, 2H), 7.13 (t, IH), 7.07 (d, 2H), 6.76 (d, IH), 4.24 (šs, IH), 3.46-3.49 (m, 2H), 2.88 (d, IH), 2.80 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (d, IH), 1.53 (bs, IH); MS (CI) 389.0 (M+H)<+>387.0 (M-H)"; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.) >95%.
INTERMEDIJER 26
4-(trans-2,5-Dimetil-piperazin-l-il)-N-(2-metoksifenil)-3-nitro-benzensulfonamid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz Intermediejra 17 i 4-(trans-2,5-dimetil-piperazina i dobijeno je 409 mg žute čvrste supstance (97%):<!>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7.94 (d, IH), 7.76 (dd, IH), 7.50 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.10 (t, IH), 6.93 (t, IH), 6.73 (d, IH), 2.93-3.08 (m, 4H), 2.60 (dd, IH), 2.31 (dd, IH), 1.01 (d, 3H), 0.73 (d, 3H); MS (CI) 420.8 (M+H)<+>418.8 (M-H)"; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.) >95%.
Opšti postupak za redukciju amino grupe(SVema5, postupak 5)
Rastvori nitro jedinjenja (0.25 mmol) u THF-u (10 ml) i metanolu (2 ml) su tretirani sa Raney-Ni (100 mg) i hidrazin monhidratom (120 p.1, 2.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 7 h, suspenzije su proceđene kroz celit i isprane sa etil acetatom i etanolom. Uparavnjem sa HC1 u etru dobijeni su proizvodi. Neki od proizvoda su bili bez nečistoća, ostali su morali da budu prečišćeni pomoću HPLC ((YMC kombiprep ODS-AQ, 50 x 20 mm I.D.).
PRIMER 101
3-Amino-N-(2-metoksifenil)-4-(3-metil-piperazin-l-il)-benzensulfonamid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz A/-(2-metoksifenil)-4-(3-metilpiperazin-l-il)-3-nitro-benzensulfonamida i dobijeno je 90 mg jedinjenja prema naslovu (96%): 'H-NMR (CDC13) 8 7.44 (d, IH), 7.11 (d, IH), 7.10 (d, IH), 6.97 (t, IH), 6.85 (d, IH), 6.84 (t, IH), 6.72 (d, IH), 3.97 (šs, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.91-3.06 (m, 5H), 2.56 (t, IH), 2.23 (t, IH), 1.41 (s, IH), 1.05 (d, 3H). Sulfonamidni protoni nisu primećeni.<13>C NMR (CDC13) 8 149.4, 143.1, 141.4, 134.6, 125.4, 124.4, 121.0, 120.4, 119.2, 117.7, 113.2, 110.5, 55.6, 51.1, 50.8, 46.3, 30.3, 19.6. MS (CI neg) 375 (M-H)'; (CIpos) 377 (M+H)<+>.
PRIMER 102
3-Amino-4-(heksahidro-pirolo[l,2-a]pirazin-2-iI)-N-(2-metoksifenil)-benzensulfonamid (Sema 5, postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-(heksahidro-pirolo[l,2-a]pirazin-2-il)-AL (2-metoksifenil)-3-nitrobenzensulfonamida i dobijeno je 97 mg jedinjenja iz naslova (96%): 'H-NMR (CDC13) 8 7.44 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.11 (d, IH), 6.97 (t, IH), 6.90 (d, IH), 6.84 (t, IH), 6.72 (d, IH), 3.96 (šs, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (d, IH), 3.09 (odg. t, 3H), 2.76 (t, IH), 2.45 (t, IH), 2.31-2.38 (m, IH), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 3H), 1.21 (t, IH). Sulfonamidni protoni nisu primećeni.<13>C NMR (CDC13) 8 149.4, 143.1, 141.4, 134.4, 125.4, 124.7, 121.0, 120.5, 119.5, 117.7, 113.2, 110.5, 55.6, 55.0, 53.3, 52.0, 49.7, 30.3, 27.3, 21.2. MS (CI neg) 401 (M-H<4>).
PRIMER 103
3-Amino-N-fenil-4-piperazin-l-il-benzensulfonamid hidrohlorid
(Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz N-fenil-4-piperazin-l-il-3-nitro-benzensulfonamida i dobijeno je 15 mg žute čvrste supstance (18%).<1>H-NMR (MeOD, 400 MHz) 8 7.57-7.61 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 7.23 (t, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (t, IH), 3.45 (t, 4H), 3.20 (t, 4H); MS (CI) 333.0 (M+H)<+>331.4 (M-H)-; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.)
>96%.
PRIMER 104
3-Amino-4-(3-metil-piperazin-l-il)-N-fenil-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-(3-metil-piperazin-l-il)-N-3-nitrofenil-benzensulfonamida i dobijeno je 33 mg bele čvrste supstance (35%).<]>H-NMR (MeOD, 400 MHz) 8 7.57-7.62 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, IH), 7.12 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 (t, IH), 3.53-3.58 (m, IH), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.99-3.05(m, IH), 2.79 (t, IH), 1.27 (d, 3H); MS (CI) 346.8 (M+H)<+>345.4 (M-H)"; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.)
>100%.
PRIMER 105
3-Amino-4-(4-etil-piperazin-l-il)-N-fenil-benzensulfonamid hidrohlorid (Šema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 3-amino-4-(4-etil-piperazinil-l-il)-N-fenil-benzensulfonamida i dobijeno je 32 mg bele čvrste supstance (33%).<!>H-NMR (MeOD, 400 MHz) 8 7.52-7.57 (m, 2H), 7.36 (d, IH), 7.12 (t, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.96 (t, IH), 3.56 (d, 2H), 3.26 (t, 2H),3.17-3.23 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 1.31 (t, 3H); MS (CI) 361.0 (M+H)<+>359.4 (M-H)"; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.) >96%.
PRIMER 106
3-Amino-4-(heksahidro-pirolo[l,2-aIpirazin-2-il)-N-fenil-benzensulfonamid hidrohlorid (SVema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-(heksahidro-pirolo[l,2-a]pirazin-2-il)-N-fenil-3-nitro-benzensulfonamida i dobijeno je 50 mg bele čvrste supstance (49%). ^-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 7.63-7.69 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, IH), 7.23 (t, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (t, IH), 3.08-3.78 (m, 8H), 2.12-2.35 (m, 4H), 1.79-1.88 (m, IH); MS (CI) 372.8 (M+H)<+>371.4 (M-H)_; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.) >100%.
PRIMER 107
3-Amino-4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-N-fenil-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]-hept-2-il)-N-fenil-3-nitrobenzensulfonamida i dobijeno je 40 mg crvene čvrste supstance (40%).<T>H-NMR (MeOD, 400 MHz, glavni konformer na 300K) 5 7.49-7.56 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 3H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.95 (t, IH), 4.39 (šs, IH), 4.30 (šs, IH), 3.89 (d, IH), 3.56 (šs, 2H), 3.09 (d, IH), 2.88 (s, 3H); 2.34 (d, IH), 2.20 (d, IH); MS (CI) 359.0 (M+H)<+>357.4 (M-H)"; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.) >93%.
PRIMER 108
3-Amino-4-(trans-2,5-dimetiI-pigerazin-l-il)-N-(2-metoksi-fenil)-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 4-(trans-2,5-dimetil-piperazin-l-il)-N-(2-metoksi-fenil)-3-nitrobenzensulfonamida i dobijeno je 60 mg bele čvrste supstance (61%).<!>H-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 7.54-7.58 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.02 (t, IH), 6.81 (d, IH), 6.76 (t, IH), 3.54-3.57 (m, IH), 3.47 (s, 3H), 3.37 (d, IH), 3.30-3.34 (m, IH), 3.01 (t, 2H), 2.71 (t, IH), 1.23 (d, 3H), 0.77 (d, 3H); MS (CI) 390.8 (M+H)<+>389.4 (M-H)"; Čistoća (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.) >96%.
PRIMER 112
4-[4-(3,4-Dihidro-2H-hinolin-l-sulfonil)-2-amino-fenil]-[l,4-Jdiazepan-ditrifluorosirćetna kiselina (Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz l,2,3,4-tetrahidro-hinolin-4-hloro-3-nitro-benzensulfonil hlorida i terc-butil estra [l,4]diazepan-l-karboksilne kiseline (430 p.1, 2.2 mmol) i dobijena je čvrsta supstanca (63%).<1>H-NMR (CD3OD) 5 7.69-7.62 (m, IH), 7.16-6.98 (m, 5H), 6.94-6.89 (m, IH), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.46-3.27 (m, 6H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H); MS m/z (M+l) 387.
PRIMER 109
2-(3-Amino-4-[l,4]diazepan-l-il-benzensulfonil)-benzamid disirćetna kiselina (Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 2-amino-benzamida, 4-hloro-3-nitro-benzensulfonil hlorida i terc-butil l,4]diazepan-l-karboksilne kiseline i dobijeno je ulje (1%).<!>H-NMR (CD3OD) 8 7.68-7.57 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, IH), 7.17-7.15 (m, IH), 7.10-7.02 (m, 3H), 3.44-3.25 (m, 6H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H); MSm/ z(M+l) 390.
PRIMER 111
2-[l,4]-Diazepan-l-il-5-(3,4-dihidro-lH-izohinolin-2-sulfonil)-anilin dihidrohlorid (Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolina, 4-hloro-3-nitro-benzensulfonil hlorida i terc-butil estra l,4]-diazepan-l-karboksilne kiseline i dobijena je čvrsta supstanca (93%). 'H-NMR (DMSO) 8 9.28 (s, 2H), 7.12 (m, 7H), 4.12 (s, 2H), 3.20 (m, 8H), 3.02 (t, .7=5.81 Hz, 2H), 2.86 (t, .7=6.07 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H); MSm/ z387 (M+l).
PRIMER 110
2-[4-(3-FIuoro-2-metoksi-fenilsulfamoil)-2-amino-fenil]-[l,4]diazepan-ditrifluorosirćetna kiselina (Sema 5, Postupak 5)
Jedinjenje je pripremljeno iz 3-fluoro-2-metoksianilina, 4-hloro-3-nitro-benzensulfonil hlorida i terc-butil l,4]-diazepan-l-karboksilne kiseline i dobijena je čvrsta supstanca (43%).<!>H-NMR (DMSO) 8 9.70 (s, IH), 8.79 (šir. s, 2H), 7.17-6.87 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.32-3.13 (m, 6H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H); MSm/ z(M+l) 395.
Legenda za Šemu 2
i: Py, CH2CI2; ii: K2C03, CH3CN, diamin (tj. homopiperazin); iii: (BOC)20, THF, NaOH; iv: Raney-Ni, hidrazin monohidrat, THF/EtOH; v: sulfonilhlorid (Y-S02-C1), Py, Et3N, CH2C12; vi: HC1 etar/MeOH.
INTERMEDIJER 27
terc-Butil-4-[4-(anilinosulfonil)-2-nitrofenil]-l,4-diazepan-l-karboksilat (Sema 6, Postupak 6)
Di-terc-butil dikarboksilat (0.921 g, 4.22 mmol) u THF-u (20.0 ml) je dodat u rastvor 4-(l,4-diazepan-l-il)-3-nitro-N-fenilbenzensulfonamida (0.530 g, 1.40 mmol) i NaOH (0.140 g, 3.50 mmol) rastvoren u THF:voda (30 ml 1:1). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Smeša je neutralizovana sa 5M HC11zatim je THF uklonjen pod vakumom. Vodena faza je ekstrahovana sa CHC13(2 x 50 ml) i spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (S1O2, korišćenjem CHCl3/MeOH/9.75:0.25) dobijena je čvrsta supstanca, koja je triturisana sa EtOAc/pentan i dobijeno je 0.605 g (90%) čistog proizvoda. 'H-NMR (DMSO-rf5) 5 9.84 (šir. s, IH), 8.01-7.98 (m, IH), 7.70-7.65 (m, IH), 7.32-7.28 (m, IH), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, IH), 3.61-3.48 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); MS (posESI-FIA) m/z 477 (M+H").terc-Butil-4-[2-nitro-4-(anilinosulfonil)fenil]-l ,4-diazepan-l-karboksilat je redukovan do krajnjeg proizvoda tretiranjem sa Raney-Ni i hidrazin monohidratom korišćenjem postupka C i dobijeno je 0.477 g (91%) slobodne baze;<!>H-NMR (DMSO-afc) 6 9.81 (s, IH), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 3H), 4.99 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 4H), 3.02-2.94 (m, 4H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.42 (9H); MS (posESI-FIA) m/z 447 (M+H<*>).
PRIMER 97
4-(l,4-Diazepan-l-il)-N-fenil-3-[(metiIsulfonil)aminol-benzensulfonamid hidrohlorida (Svema 6, postupak 6)
Smeša terc-butil 4-[2-amino-4-(anilinosulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1 - karboksilata (176 mg, 0.39 mmol), metilsulfonil hlorida (0.040 ml, 0.47 mmol) i piridina (0.285 ml, 3.51 mmol) u CH2CI2(5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcionoj smeši je dodat vod. NaHCCh(3 x 30 ml). Organska faza je odvojena, osušena (MgS04) i proceđena. Isparljive supstance su uparene, a zatim je uljani ostatak prečišćen hromatografijom (Si02, heksan/EtOAc 4:1) i dobijeno je 110 mg terc-butil 4-{4-(anilinsulfonil)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil} -1,4-diazepan-l - karboksilat (prinos 58%).
<!>H-NMR (CDCI3) 5 7.90-7.85 (m, IH), 7.50-7.43 (m, IH), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 4H), 6.84-6.79 (m, IH), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, IH), 3.04-2.96 (m, 6H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 3H); MS (posE-DIP) m/z 524 (M+H<+>).
terc-Butil 4-{4-(anilinsulfonil)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-l,4-diazepan-1-karboksilat (0.077 g, 0.147 mmol) je rastvoren u MeOH i dodat je etar zasićen sa HC1 gasom. Smeša je mešana na sobnoj temperatui u toku 4 h i zatim koncentrovana. Sirovi ostatak je rastvoren u maloj količini MeOH i dodat je etar. Talog je sakupljen i osušen da bi se dobilo 30 mg čistog proizvoda kao HC1 soli (prinos 48%):<!>H-NMR (DMSO-4) 5 7.72-7.70 (m, IH), 7.46-7.42 (m, IH), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, IH), 3.45-3.15 (m, delimično prekriven
signalom rastvarača, HDO, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z 425 (M+H*).
PRIMER 96
4-(l,4-Diazepan-l-il)-N-fenil-3-[(fenilsulfonil)amino]-benzensulfonamid hidrohlorid (Sema 6, Postupak 6)
U rastvor terc-butil 4-[2-amino-4-(anilinosulfonil)fenil]-l,4-diazepan-l-karboksilata (0.268 g, 0.599 mmol), piridina (338 ul, 4.19 mmol) i Et3N (337 pj, 2.40 mmol) u CH2C12(8.0 ml) je dodat benzensulfonil hlorid (153 p.1, 1.20 mmol) u CH2C12(2 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim rastvorom vodenog NaHC03, osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana. Sirovi materijal je rastvoren u EtOH (5 ml) i dodat je KOH (0.134 g, 4.0 ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana. Dodata je voda (5 ml) u reakcionu smešu i većina EtOH je uparena pod vakumom. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2C12(3 x 20 ml). Spjene organske faze su osušene sa Na2S04, proceđene i koncentrovane. Sirovi boc-zaštićeni materijal je rastvoren u MeOH i dodat je etar zasićen sa gasovitim HC1. Smeša je mešana u toku 16 sati i zatim koncentrovana da bi se dobilo 0.543 g sirovog proizvoda, koji je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom i dobijeno je 0.153 g čistog proizvoda kao soli sirćetne kiseline koja je pretvorena u HC1 so: 'H-NMR (DMSO-d6) 5 10.25 (s, IH), 9.09 (šir. s, 2H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, IH), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.05-6.28 (m, 3H), 3.35-3.15 (m, delimično prekriven signalom rastvača HDO, 6H), 2.81-2.75 (m, 2H), 1.92-.85 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z 487 (M+H+).
INTERMEDIJER 28
N-Naftalen- l-il-3-nitro-4-piperazin-1 -il-benzensulfonamid hidrohlorid
4-Hloro-3-nitrobenzensulfonil hlorid (0.992 g, 3.87 mmol) je dodat u rastvor naftalen-l-ilamina (0.665 g, 4.64 mmol) i piridina (3.1 ml, 38.7 mmol) rastvorenih u DCM (5 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 dana i uparene su isparljive supstance. Sirova smeša je rastvorena u EtOAc i organska faza je isprana sa IM HC1, osušena sa
MgS04, proceđena i koncentrovanjem je dobijeno 1.1 g naftalen-l-il-3-nitro-4-hloro-benzensulfonamida. Naftalen-1 -il-3-nitro-4-hloro-benzen-sulfonamid je rastvoren u CH3CN (10 ml) i dodat je piperazin (0.683 g, 7.93 mmol). Smeša je mešana na 65°C u toku 16 sati. Smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silicijum dioksidu korišćenjem DCM-»DCM/MeOH (10%) + vodeni NH3(0.4 kao eluent i dobijeno je 0.531 g slobodne baze koja je pretvorena u HC1 so.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 8 10.36 (šir.s, IH), 9.33 (šir. s, 2H), 8.12 (D, J=2.1 Hz, IH), 8.05-7.99 (m, IH), 7.94-7.88 (m, IH), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, IH), 3.40-3.30 (m, delimično prekriven signalom rastvača, 4H), 3.24-3.12 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z 413
(M+H<*>).
PRIMER 113
3-Amino-2-hloro-N-naftalen-l-il-4-piperazin-l-il-benzensulfonamid,
hidrohlorid
U rastvor N-naftalen-1 -il-3-nitro-4-piperazin-l-il-benzensulfonamida (0.4602 g, 11.2 mmol) u 40 ml sistema rastvarača 4:1 EtOH:THF dodat je Raney-Ni (-1.0 ml suspenzije u EtOH), a zatim sledi hidrazin mono hidrat (2.80 g, 56.0 mmol). Smeša je intenzivno mešana u toku 3 sata i zatim proceđena kroz celit. Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je triturisan sa MeOH/etar. Proizvod je pretvoren u njegovu HCl-so. Prinos 90% kao slobodne baze. Alikvot je prečišćen preparativnom LC/MS.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 8 9.20-8.90 (šir. s, 2H), 8.25-8.21 (m, IH), 7.90-7.86 (m, IH), 7.74 (d, J=8.48 Hz, IH), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, IH), 7.24-7.21 (m, IH), 7.10 (d, J=8.48 Hz, IH), 6.91 (m, d, J=8.48 Hz, IH), 3.32-3.25 (m, prekriven signalom rastvarača, 4H), 3.03-2.98 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z 383.
BIOLOŠKI TESTOVI
Sposobnost jedinjenja prema pronalasku da se veže za 5-HT6receptor i da bude farmaceutski korisno, može biti određeno korišćenjemin vivoiin vitrotestova poznatih u stanju tehnike.
( a) Test suštinske 5- HT6 aktivnosti
Antagonisti 5-HT6receptora su karakterisani merenjem inhibicije 5-HT indukovanog porasta cAMP kod HEK 293 ćelija koje vrše ekspresiju humanog 5-HT6receptora (videti Boess et al. (1997) Neuropharmacologv 36:713-720). Ukratko HEK 293/5-HT6ćelije su zasejane na pločama sa 96 otvora prevučenim polilizinom sa gustinom od 25,000/otvor i rastom u DMEM (Dulbeco's Modified Eagle Medium) (bez fenol crvenog) koji sadrži 5% dializovanog goveđeg fetalog seruma u toku 48 h na 37°C i 5% C02u inkubatoru. Zatim je medijum aspiriran i zamenjen sa 0.1 ml medijuma za test (Hanks-ov izbalansirani rastvor soli koji sadrži 20 mM HEPES-a, 1.5 mM izobutilmetilksantina i 1 mg/ml albumina goveđeg seruma). Posle dodavanja supstance koja se testira, 50 p.1 je rastvoreno u medijumu za test, ćelije su inkubirane u toku 10 min na 37°C u 5% C02u inkubatoru. Medijum je ponovo aspiriran i sadržaj cAMP je određivan korišćenjem radioaktivnog cAMP kita (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559). Jačina aktivnosti antagonista je kvantifikovana određivanjem koncentracije koja izaziva 50% inhibicije 5-HT (na [5-HT]=8 puta EC50) izazvani porast cAMP, korišćenjem formule K^ efHC5o/(l+[5HT]/EC5o).
Jedinjenja prema pronalasku imaju slektivni afinitet za 5-HTsreceptore sa Kivrednostima između 1 nM i 5 uM i oni antagoniziraju 5-HT primećeni porast cAMP-a. Postoji korelacija između Ki vezivanja i Kj,efikasnosti-Pored toga, jedinjenja pokazuju dobru selektivnost (>100 struko) naspram 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c, 5-HTia, 5-HTjb.
( b) In vivo test smanjenja unosa hrane
Za razmatranje serotonina i unosa hrane videti Blundell, J.E. and Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesitv. CNS Drugs 9:473-495.
Gojazni miševi (ob/ob) su izabrani kao primarni životinjski model za posmatranje s obzirom da ovi mutantni miševi konzumiraju velike količine hrane što dovodi do primetnijih rezultata. Da bi dalje potvrdili i uporedili podatke efikasnosti, efekat jedinjenja na konzumiranje hrane je takođe proučena na prirodnom tipu miša (C57BL/6J). Zabeležena je količina konzumirane hrane u toku 15 sati infuzije jedinjenja.
Muški miševi (gojazni C57BL/6JBom-Lepob i mršavi prirodni miševi C57Bl/6JBom; Bomholtsgaad, Denmark) od 8-9 nedelja, prosečne telesne težine od 50 g (gojazni) i 25 g (mršavi) su korišćeni u svim studijama. Životinje su smeštene pojedinačno u kaveze na 23+1 °C, 40-60% vlažnosti i imali su slobodan pristup vodi i standardnoj laboratorijskoj hrani. Ciklus 12/12 h svetio/mrak je podešen da se svetla gase u 5 p.m.. Omogućeno je da se životinje prilagode bar jednu nedelju pre početka studije.
Testirana jedinjenja su rastvorena u rastvaračima pogodnim za svako specifično jedinjenje kao što su ciklodekstrin, ciklodekstrin/metan sulfonska kiselina, polietilen glikol/metan sulfonska kiselina, rastvor soli. Sveži rastvori su napravljeni za svaku studiju. Korišćene su doze 300, 50 i 100 mg kg" dan" . Čistoća testiranih jedinjenja je bila analitička.
Životinje su izmerene na početku studije i nasumično raspoređene na osnovu telesne težine. Alzet osmotske minipumpe (Model 2001D; infuziona brzina 8 pl/h) su korišćene i napunjene u osnovi kako je preporučeno od strane tehničkog Alzet informacionog priručnika (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976). Korišćene su kontinulane subkutanozne infuzije u trajanju 24 sata. Minipumpe su ili napunjene sa različitim koncentracijama testiranog jedinjenja rastvorenim u nosaču ili samo sa rastvorom nosača i održavane su prethodno zagrejanom nosaču na 37°C (približno lh). Mnipumpe su implatirane subkutanozno u region vrata/leđa posle kratkotrajne anestezije (metofan/enfluran). Ovaj hiruški postupak je trajao približno 5 min. Potrebno je oko 3 h da bi se uspostavilo ravnotežno stanje raznošenja jedinjenja.
Težina kuglica od hrane je izmerena u 5 p.m. i u 8 p.m. za dva dana pre (osnovna linija) i jedan dan posle implantacije osmotskih minipumpa. Merenje je izvedeno sa kompijuterizovanom Mettler Toledo PR 5002 vagom. Izvršena je korekcija zbog povremenih gubitaka usled rasipanja. Na kraju studije životinje su ubijene dislokacijom vrsta i uzeti su uzorci krvi za kasnije analize koncentracije leka u plazmi.
Proteini uzorka plazme su staloženi sa metanolom, centrifugirani i supernatant je premešten u HPLC bočice i injektovan u sistem tečna hromatografija/maseni spektrometar. Maseni spektrometar je podešen na način rada sa elektrosprejom pozitivnih jona i višestruko praćenje reakcija (Multiple Reaction Monitoring-MRM sa prelaskom m/z 316 => 221).
Linearna regresione analize standarda su korišćene da se izračunaju koncentracije nepoznatih uzoraka.
Konzumiranje u toku 15 sati je mereno u toku tri uzastopna dana i procenat vrednosti osnovnog nivoa je izveden za svaku životinju od dana pre i posle tretmana. Vrednosti su izražene ka srednja ± Sd i ±SEM od osam životinja po doznoj grupi. Statistička procena je izvedena jedno smernom Kruskal-Wallis ANOVA korišćenjem procentne osnovne vrednosti. Ukoliko je postignuta statička značajnost na nivou od p<0.05, izveden je Mann-Whitney-ev U test za statističko upoređivanje između kontrolne i tretirane grupe.
Jedinjenje prema pronalasku pokazuju efikasnost u opsegu 50-150 mg/kg.

Claims (25)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutske soli, u kome Xje R 1 i * R 3 su nezavisno (a) H (b) C,.6alkil (c) Ci.6alkoksi, (d) ravnolančani ili razgranati Ci.6hidroksialkil, (e) ravnolančani ili razgranatiCU6alkilhalogenidi; ili (f) grupa Ar; Arje (a) fenil, (b) l-naftil, (c) 2-naftil, (d) benzil, (e) cinamoil, (f) 5 do 7-člani, delimično ili potpuno zasićeni, heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, izabarna od kiseonika, azota i sumpora ili (g) biciklični sistem prstenova koji se sastoji od dva heterociklična prstena kao što je definisano pod (f) ili biciklični sistem prstenova koji se sastoji od prstena benzena i jednog heterocikličnog prstena kao što je definisano pod (f); alternativno, R 1 i R T su vezani # da grade grupu (CH2)20, (CH2)40 ili (CH2)3-5u formuli (lb); opciono, grupa Ar je supstiuisana sa (a) Y ili (b) 5 do 7-članim, delimično ili potpuno zasićenim heterocikličnim prstenom od kojih svaki sadrži 1 do 4 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota ili sumpora; Yje (a) H, (b) halogen, (c) CrC6 alkil, (d) CF3, (e) hidroksi, (f) C].6 alkoksi, (g) Ci-4alkenil; (h) fenil; (i) fenoksi, (j) benziloksi,
(1) OCF3, (m) CN, (n) ravnolačnani ili razgranati Ci.6hidroksialkil, (o) ravnolančani ili razgranati Ci.6alkilhalogenidi, (p) NH2, (q) NHR<6>, (r) NR<6>R<7>, (s) N02, (u) NHS02R<6>, (v)NR<6>COR<7>, (ab) S(0)nR<6>; gdenje 0,1, 2 ili 3; R<2>i R<4>su nezavisno: (a) -S02R', (b) H, (c) C,.6alkil, (d) C1.C3alkenil, (e) CrC3alkilaril, (f) Arje kao stoje gore definisano za R<1>, (g) -C(=0)R6, (h) -C(0)NR6R7, (i) -C(S)NR<6>R<7>, (j) -C02R<6>; (k)-C(S)R<6>;
(1) ravnolančani ili razgranati Ci.6hidroksialkil ili (m) ravnolančani ili razgranati Ci.6alkilhalogenidi; alternativno, R<2>i R<4>su vezani da grade grupu (CH2)20, (CH2)40 ili (CH2)3.5u formuli (Ia); R5 je izabran iz grupe koju čine sledeće hemijske grupe: R 6 i * R 7 su nezavisno (a) H, (b)d.6alkil, (c) C3.7cikloalkil ili (d) Ar kao stoje definisano gore za R<1>; alternativno, R<6>i R<7>su vezani da grade grupu (CH2)20, (CH2)40 ili (CH2)3.5; R<8>je (a)Hili (a) Ci.6alkil.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem R<1>je grupa Ar; Arje (a) fenil, (b) 1-naftil, (c) 2-naftil, ili (d) 5 do 7 člani, delimično ili potpuno zasićeni, heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, izabrana od kiseonika, azota i sumpora; grupa Arje supstituisana sa Y, gde Y je (a) H, (b) halogen, (c) C,.6alkil, (d) CF3, (f) Ci_6alkoksi, (g) Ci.4 alkenil; (h) fenil; (l)OCF3ili (n)ravnolančani ili razgranati Ci^hidroksialkil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, u kome grupa je vezana za prsten fenila u položaju 2 i 3.
4. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 3, gde R2 je -SO2R<1>.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<3>i R<4>su nezavisno H, metil ili etil.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, u kome R<5>jeizabrano iz grupe koja se sadrži od sledećih hemijskih grupa: gde R Qje H ili metil.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde R<6>i R<7>sunezavisno (a) H, (b) C,.6alkil, (c) C3.7cikloalkil, ili (d) Ar.
8. Jedinj enj e prema zahtevu 1, koj e j e j edinj enj e N- [2- {etil [(3-fluorofenil)sulfonil] amino} -4-(4-metil-1 - piperazinil)fenil]-3-fluorobenzen-sulfonamid, N-[2-[etil(fenilsulfonil)amino]-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-benzensulfonamid, 3-fluoro-N-[2-{[(3-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-(4-metil-l-piperazinil)fenil]benzensulfonamid, N- {5 -(4 -metil-1 -piperazinil)-2-[(8 -hinolinil sulfonil)amino] fenil} -7-hinolinsulfonamid, N-[2-hloro-4-({4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(fenilsulfonil)amino] anilino}sulfonil)fenil]acetamid, 3,4-dimetoksi-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil} benzensulfonamid, 3 -metoksi-4-metil-N- {4-(4-metil-1 -piperazinil)-2-[(fenilsulfonil) amino] fenil} benzensulfonamid, 4-metil-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(metilsulfonil)amino] fenil} -benzensulfonamid, 3.4- dimetoksi-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(metilsulfonil) amino]fenil} benzensulfonamid, 3- cijano-N-{4-(4-metil-l-piperazinil)-2-[(metilsulfonil)amino] fenil} benzensulfonamid, N- {4-( 1 -piperazinil)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil}-1 - naftalensulfonamid, 5 -(dimetilamino)-N- { 4-( 1 -piperazinil)-2- [(fenilsulfonil) amino] fenil} -1 -naftalensulfonamid, N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-8-hinolinsulfonamid, 2,4,6-trimetil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil) fenil]benzensulfonamid, 4- metil-N-[2-(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil] benzensulfonamid, N- [2-( {[(E)-2-feniletenil] sulfonil} amino)-5 -(1 -piperazinil)fenil] benzensulfonilamid, 2.5- dimetoksi-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil] benzensulfonamid, 2-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]benzen-sulfonamid, 2.4- difluoro-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil] benzensulfonamid, 4- butoksi-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil] benzensulfonamid, 3.5- dimetil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil]-4-izoksazolsulfonamid, 5- fluoro-2-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil] benzen-sulfonamid, 4-(metilsulfonil)-N- [2- [(feni lsulfonil)amino] -4-( 1 -piperazinil)fenil] benzensulfonamid, 2-(metilsulfonil)-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil)fenil] benzensulfonamid, 2-metoksi-4-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil) fenil]benzensulfonamid, 4-metoksi-2-metil-N-[2-[(fenilsulfonil)amino]-4-(l-piperazinil) fenil]benzensulfonamid, N-[2-amino-4-( 1 -piperazinil)fenil] -3 -fluorobenzensulfonamid, N-[2-(etilamino)-4-(l-piperazinil)fenil]-3-fluorobenzensulfonamid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}benzen-sulfonamid hidrohlorid, N-(4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(3-fluorofenil)sulfonil]amino} fenil)-3-fluorobenzen-sulfonamid hidrohlorid, N-{5-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}N-etilbenzen-sulfonamid hidrohlorid, N- { 5 -(1,4-diazepan-1 -il)-2-[(meti lsulfonil)amino] fenilbenzen sulfonamid hidrohlorid, N-{5-(l ,4-diazepan-l -il)-2-[(etilsulfonil)amino]fenil} benzensulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l ,4-diazepan-l -il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil} [1,1 '-bifenil]-4- sulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil-2,l,3-benzoksadiazol-4- sulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-2-naftalensulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} benzen-sulfonamid hidrohlorid, N- {4-(l ,4-diazepan- l-il)-2-[metil(metilsulfonil)amino]fenil} benzen-sulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-N-metilbenzen-sulfonamid hidrohlorid N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[metil(fenilsulfonil)amino]fenil} benzen-sulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(metilsulfonil)amino] fenil} -1 -naftalensulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-naftalensulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l ,4-diazepan-l -il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-fluorobenzen-sulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-nitrobenzen-sulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil} -3 - (trifluorometil)benzen-sulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-metilbenzen-sulfonaniid hidrohlorid, N- {4-(l ,4-diazepan-1 -il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-(trifluorometoksi)benzensulfonamid hidrohlorid N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(metilsulfonil)amino] fenil} -3,5 - dimetil-4-izoksazolsulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-metoksi-benzen-sulfonamid hidrohlorid, N-{4-( 1,4-diazepan-1-il)-2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-metilbenzen-sulfonamid hidrohlorid N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[etil(metilsulfonil)amino]fenil}-4-metilbenzensulfonamid hidrohlorid N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[etil(metilsulfonil)amino] fenil} -3,4-dimetoksibenzen-sulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[etil(metilsulfonil)amino]fenil}-7-hinolin-sulfonamid hidrohlorid N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}-4-metilbenzensulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[metil(metilsulfonil)amino] fenil} -1 - naftalensulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[metil(metilsulfonil)amino]fenil} -5-(2-piridinil)-2-tiofensulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil} -1 -naftalensulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-5-(dimetilamino)-l-naftalensulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} -8-hinolin-sulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil} -2,4,6-trimetilbenzen-sul fonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-4-metilbenzen-sulfonamid hidrohlorid, N-[5-(l,4-diazepan-l-il)-2-({[(E)-2-feniletenil]sulfonil}amino) fenil]benzensulfonarriid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil} -2,5 - dimetoksibenzensulfonamid hidrohlorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-il)-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-2-metilbenzen-sulfonamid hidrohlorid, 4-butoksi-N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil}benzen-sulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil}-3,5-dimetil-4-izoksazolsulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [(fenilsulfonil)amino] fenil} -5-fluoro-2-metilbenzensulfonamid hidrohlorid, N- {4-(l ,4-diazepan-1 -il)-2-[(fenilsulfonil)amino] fenil} -4-(metilsulfonil)benzensulfonamid hidrohlorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -il)-2-[(metilsulfonil)amino] fenil} -N-metilbenzen-sulfonaniid hidrohlorid, N- {5-( 1,4-diazepan-1 -il)-2- [metil(fenilsulfonil)amino] fenil} -4-metilbenzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-4-( 1,4Ldiazepan-1 -il)-N-(4-metoksifenil) benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -il)-N-(3 -metoksifenil) benzensulfonamid hidrohlorid, 3-amino-4-(l ,4-diazepan-l -il)-N-(2-metoksifenil) benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -il)-N-(3 -fluorofenil)benzensulfonamid hidrohlorid, 3-amino-4-(l ,4-diazepan-1 -il)-N-metil-N-fenilbenzensulfonamid hidrohlorid, 3-amino-4-(l ,4-diazepan-1 -il)-N-(4-izopropilfenil) benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -il)-N-(4-metilfenil)benzensulfonamid hidrohlorid, 3-amino-4-(l,4-diazepan-l-il)-N-(2,5-dimetilfenil) benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(3 -hlorofenil)-4-( 1,4-diazepan-1 -il)benzensulfonamid hidrohlorid, 3-amino-N-(2-hlorofenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(2,4-dihlorofenil)-4-( 1,4-diazepan-1 - il)benzensulfonamid hidrohlorid 3 -amino-N-(2-metil-5 -hloro-fenil)-4-( 1,4-diazepan-1 -il) benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(2-metil-3 -hloro-fenil)-4-( 1,4-diazepan-1 -il)benzen sulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(4-trifluorofenil)-4-( 1,4-diazepan-1 -il)benzen sulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(4-fluorofenil)-4-( 1,4-diazepan-1 -il)benzensulfonamid hidrohlorid, 3-amino-N-(2-fluorofenil)-4-(l,4-diazepan-l-il)benzensulfonamid hidrohlorid 3- amino-4-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-N-fenilbenzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -il)-N-fenilbenzensulfonamid hidrohlorid, 2- (l,4-diazepan-l-il)-5-(4-morfolinilsulfonil)fenilamin hidrohlorid, 4- ( 1,4-diazepari-1 -il)-N-fenil-3 -[(fenilsulfonil)amino] benzensulfonamid hidrohlorid, 4-(l,4-diazepan-l-il)-N-fenil-3-[(metilsulfonil)amino]benzen sulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(3 -hlorofenil)-4-(4-metil-1 -piperazinil)benzen sulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(2-metoksifenil)-4-(4-metil-1 -piperazinil)benzen sulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(2-metoksifenil)-4-( 1 -piperazinil)benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-(2-metoksifenil)-4-(3 -metil-1 -1 piperazinil)benzen sulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-4-(heksahidro-pirolo[ 1,2-«]pirazin-2-il)-//-(2-metoksifenil)-benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-N-fenil-4-piperazin-1 -il-benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-4-(3 -metil-piperazin-1 -il)-N-fenil-benzensulfonamid hidrohlorid, 3 -amino-4-(4-etil-piperazin-1 -il)-N-fenilbenzensulfonamid hidrohlorid, 3- amino-4-(heksahidro-pirido[l,2-a]pirazin-2-il)-N-fenil-benzensulfonamid hidrohlorid, 3-amino-4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-N-fenil-benzensulfonamid hidrohlorida, 3- amino-4-(trans-2,5-dimetil-piperazin-l-il)-N-(2-metoksifenil)benzensulfonamid hidrohlorid, 2-(3-amino-4-[l,4]diazepan-l-il-benzensulfonil)-benzamid disirćetna kiselina, 4- [4-(3-fluoro-2-metoksi-fenilsulfamoil)-2-amino-fenil]-[l,4]diazepan ditrifluorosirćetna kiselina 2-[l,4]diazepan-l-il-5-(3,4-dihidro-lH-izohinolin-2-sulfonil)-anilin dihidrohlorid, 4-[4-(3,4-dihidro-2H-hinolin-l-sulfonil)-2-amino-fenil]-[l,4]diazepan ditrifluorosirćetna kiselina,
3 -amino-2-hloro-N-naftalen-1 -il-4-piperazin-1 -il-benzensulfonamid, hidrohlorid.
9. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1 do 8, naznačen time, što se sastoji od: (a) uvođenja cikličnog diamina u halogen i nitro supstituisani benzen pod blagim i baznim uslovima; (b) redukcije nitro grupe do odgovarajućeg amina; (c) simetrične ili asimetrične sulfonilacije amina sa sulfonil hloridom; (d) uvođenja grupa R<3>i R<4>postupkom alkilacije u baznim uslovima.
10. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što se sastoji od jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1 do 8 kao aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
11. Postupak lečenja ili profilakse gojaznosti ili dijabetisa tipa II, naznačen time, što se sastoji od davanja sisani kome je potreban takav tretman,; efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8.
12. Postupak za modulovanje aktivnosti 5-HT6receptora u lečenju ili profilaksi gojaznosti ili dijabetisa tipa II, naznačen time, što se sastoji od davanja sisani kome je potrebno efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8.
13. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 8 za primenu kao lek za lečenje ili profilaksu gojaznosti i/ili dijabetisa tipa II.
14. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za proizvodnju leka za lečenje i profilaksu gojaznosti i/ili dijabetisa tipa II.
15. Farmaceutska formulacija za upotrebu u lečenju i profilaksi gojaznosti i/ili dijabetisa tipa II, naznačena time, što je aktivni sastojak jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11.
16. Jedinjenje formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R9, R12 i R14 su H; ili dva od R<9>, R<12>i R<14>su H; a preostaliR9,R<12>i R<14>su (a) -NH2, (b) -NHR6, (c) -NR<*>R<7>, (d) -N(CO)R6, (e) -N(CS)R6ili (f) -N02; R je grupa R kao što je definisana za formulu (I) u zahtevu 1; R11 je grupa R<1>kao što je definisana za formulu (I) u zahtevu 1; R<l3>je (a) homopiperazin, (b) metilhomopiperazin ili (c) grupa R<5>kao što je definisana u formuli (I) u zahtevu 1, gde R<8>je kao stoje definisano za formulu (I) u zahtevu 1; i Y je kao što je definisano za formulu (I) u zahtevu 1 i svaki R° 6 i R<7>\nezavisno su kao što su definisano u formuli (I) u zahtevu 1.
17. Jedinjenje prema zahtevu 16, što R13 je (a) homopiperazin, (b) metilhomopiperazin ili (c) grupa R<5>izabrana od i R<8>je (a) H ili (b) Ci^alkil, naročito metil; sa ograničenjem da samo jedan od R<9>, R<12>i R14 je -NH2, -<N>HR<6>, - NR<6>R<7>, -N(CO)R<6>, -N(CS)R<6>, -N02; a ostali su H.
18. Jedinjenje prema zahtevu 16 koje je 4-hloro-N-[5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-nitrofenil] benzensulfonamid, N-[2-amino-5-( 1,4-diazepan-1 -il)fenil]benzensulfonamid, N-[2-amino-5-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)fenil]benzensulfonamid, N-[4-nitro-5-(piperazinil)fenil]benzensulfonamid ili N-[4-amino-5-(piperazinil)fenil]benzensulfonamid.
19. Postupak za pripremanje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 16 do 18, naznačen time, što se sastoji od: (a) uvođenja cikličnog diamina u halogen i nitro supstiuisani benzen pod blagim i baznim uslovima; (b) redukcije nitro do odgovarajućeg amina; (c) selektivnog uvođenja sulfonamidne grupe reagovanjem sulfonilhlorida sa aminom; (d) uvođenja sulfonilanimo grupe aromatičnom nukleofilnom supstitucijom.
20. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 16 do 18 kao aktivni sastojak u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
21. Postupak za lečenje ili profilaksu gojaznosti ili dijabetisa tipa II, naznačen time, što se sastoji od davanje sisani kome je potrebno efikasne količine jedinjenja prema bilo kojim zahtevima 16 do 18.
22. Postupak za modulovanje aktivnosti 5-HT6receptora u lečenju ili profilaksu gojaznosti ili dijabetisa tipa II, naznačen time, što se sastoji iz davanja sisaru kome je potrebno efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 16 do 18.
23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 16 do 18 za primenu kao lek za lečenje i profilaksu gojaznosti /ili dijabetisa tipa II
24. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 16 do 18 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu gojaznosti ili dijabetisa tipa II.
25. Farmaceutska formulacija za upotrebu u lečnju ili profilaksi gojaznosti ili dijabetisa tipa II, naznačena time, što aktivni sastojak je jedinjenje prema bilo kom zahtevu 16 do 18.
YUP-888/03A 2001-05-11 2002-05-08 Nova jedinjenja arilsulfonamida za lečenje gojaznosti, dijabetesa tipa ii i poremećaja cns RS88803A (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101659A SE0101659D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 New compounds
SE0101660A SE0101660D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 New compounds
US29413201P 2001-05-29 2001-05-29
US29410201P 2001-05-29 2001-05-29
SE0101958A SE0101958D0 (sv) 2001-06-05 2001-06-05 New compounds
PCT/SE2002/000906 WO2002092585A1 (en) 2001-05-11 2002-05-08 Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS88803A true RS88803A (sr) 2007-02-05

Family

ID=43645931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-888/03A RS88803A (sr) 2001-05-11 2002-05-08 Nova jedinjenja arilsulfonamida za lečenje gojaznosti, dijabetesa tipa ii i poremećaja cns

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR100922486B1 (sr)
RS (1) RS88803A (sr)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
DE19941559A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-15 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Bissulfonamiden zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidömie

Also Published As

Publication number Publication date
KR100922486B1 (ko) 2009-10-20
KR20040007549A (ko) 2004-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2443724C (en) Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
AU2002303061A1 (en) Novel, arylsulfonamide compounds for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS-disorders
AU2002309435B2 (en) Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes
AU2001268039B2 (en) Bis-arylsulfones
AU2002309435A1 (en) Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes
AU2001268039A1 (en) Bis-arylsulfones
RS88803A (sr) Nova jedinjenja arilsulfonamida za lečenje gojaznosti, dijabetesa tipa ii i poremećaja cns
US7718650B2 (en) Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
HK1068335B (en) Novel arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
MXPA06005840A (en) Benzoxazine derivatives and uses thereof
HK1066790B (en) Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes