RS94603A - Nova jedinjenja i farmaceutski oblici kao inhibitori katepsina - Google Patents

Nova jedinjenja i farmaceutski oblici kao inhibitori katepsina

Info

Publication number
RS94603A
RS94603A YUP-946/03A YUP94603A RS94603A RS 94603 A RS94603 A RS 94603A YU P94603 A YUP94603 A YU P94603A RS 94603 A RS94603 A RS 94603A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
phenylmethanesulfonyl
propionamide
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
YUP-946/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Graupe
Jiayao Li
John O. Link
Sheila Zipfel
Andreas P. Timm
David J. Aldous
Sukanthini Thurairatnam
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals Inc.,
Aventis Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals Inc.,, Aventis Pharmaceuticals Inc., filed Critical Axys Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS94603A publication Critical patent/RS94603A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nove selektivne inhibitore katepsina S, njiohve farmaceutski prihvatljive soli i N-okside, njihovu upotrebu kao terapeutskih agenasa kao i postupke za njihovo dobijanje.

Description

NOVA JEDINJENJA I FARMACEUTSKI OBLICI KAO INHIBITORIKATEPSINA
PRONALAZAK
Ovaj pronalazak zasnovan je na, i patentni zahtevi imaju prioritet od, U.S.
Privremene prijave S.N. 60/295 301 podnete 01. juna 2001., koja je ovde sadržana kao referenca.
Ova prijava odnosi se na jedinjenja i farmaceutske oblike za lečenje oboljenja
koja su u vezi sa aktivnošću cistein proteaze, posebno oboljenja povezanih sa aktivnošću katepsina S.
OBLAST TEHNIKE U KOJU PRONALAZAK SPADA
Cistein proteaze predstavljaju klasu peptidaza za koje je karakteristično prisustvo cisteinske grupe na katalitički aktivnom mestu u enzimu. Aktivnosti cistein proteaza pripisana je normalna degradacija i prerada proteina. Međutim, nenormalna aktivnost cistein proteaza, na pr., kao rezultat povećane ekspresije ili povećane aktivacije, može imati patološke posledice. U tom pogledu, pojedine cistein protease su povezane sa izvesnim brojem oboljenja, uključujući artritis, distrofiju mišića, zapaljenja, širenje tumora, glomerulonefritis, malarija, periodontalno oboljenje, metahromatična leukodistrofija, i druga. Povećanje aktivnosti katepsina S, doprinosi patologiji i /ili simptomatologiji izvesnog broja oboljenja. Prema tome, molekuli koji inhibiraju aktivnost katepsin S protease korisni su kao terapeutski agensi u lečenju tih bolesti.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ova Prijava odnosi se na jedinjenja formule I:
pri čemu
X<1>predstavlja-NHC(R')(R<2>)X<3>ili -NHX<4>;
X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>grupu i X<7>predstavlja vodonik, ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor;
X<3>predstavlja cijano grupu, -C(R7)(R8)R<16>, -C(R<6>)(OR<6>)2, -CH2C(0)R<16>, - CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<5>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, - C(0)CH2OR<5>,
-C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; gde R<5>predstavlja vodonik, (CM)alkil, (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5.io)aril(Co.6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili
hetero(C8-io)bicikloaril(C0.6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili (Ci.s)alkil; ili kada X<3>sadrži -NR<5>R<6>grupu, R<5>i R<6>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3.i0)cikloalkil, hetero(C5_io)aril ili hetero(C8.io)bicikloaril grupu; R<7>predstavlja vodonik ili (Ci-4)alkil a R<8>predstavlja hidroksi grupu, ili R<7>i R<8>zajedno čine okso grupu; R<16>predstavlja vodonik, -X<4>, -CF3, -CF2CF2R<9>ili -N(R<6>)OR<6>; R<9>predstavlja vodonik, halogen, (Ci_4)alkil, (C5-io)aril(Co-6)alkil ili (C5_io)heteroaril(Co-6)alkil, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu onda X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>ili -NR<I7>R<18>a X<7>predstavlja vodonik ili obaX<2>iX<7>predstavljaju fluor;
X<4>uključuje heteromonociklični prsten koji sadrži atome 4- do 7-članog prstena ili kondenzovani heterobiciklični prstenasti sistem koji sadrži atome 8- to 14-članog prstena i bilo koji njegov karbociklični ketonski, iminoketonski ili tioketonski derivat, uz uslov da kada je -X<4>različit od heteromonocikličnog prstena koji sadrži atome 5-članog prstena, pri čemu ne više od dva atoma koji čine prsten predstavljaju heteroatome, tadaX<2>predstavlja fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>a X<7>predstavlja vodonik ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor;
pri čemu unutar R<5>, X<3>ili X<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci.6)alkil, (C1.6)alkiliden,
cijano, halogen, halogen-supstituisane (C^4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, - X<5>NR<12>C(0)R<12>,
-X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<l2>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, - X<5>S(0)R<13> i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X5OR14, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, - X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR,<2>C(0)R<14>, - X<5>NR<12>C(0)0R<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, - X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR,<4>R<12>, pri čemu X<5>predstavlja vezu ili (Ci_6)alkilensku grupu; R<12>pri svakom pojavljivanju nezavisno predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci_6)alkil grupu; R<13>predstavlja (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci.6)alkil grupu; a R<14>predstavlja (C3-io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3_i0)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6.io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5.io)aril(C0-6)alkil, (C9.i0)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci.6)alkil a R<2>je odabran od grupa koje sadrže vodonik, cijano grupu, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -R<12>, - X<5>NR<!2>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>0R<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<I2>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R13, -X5S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<1>4R12, pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>definisani gore; ili R<1>i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čine (C3_8)cikloalkilensku ili (C3_8)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar navedenog R<2>bilo koja heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilenska grupa nije supstituisana ili je supstituisana pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabrana od (Ci_6)alkil, (Ci-6)alkilidenske, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisane (Ci_4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu su X<5>, R<12>i R<13>gore definisani;
R<3>predstavlja (Ci_6)alkil ili -C(R<6>)(R<6>)X<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (Ci.6)alkil grupu, a X6 je odabran od -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>,
-X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>,
-X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR14, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, - X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<l2>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri<č>emu su X<5>, R<1>2,R1<3>i R<14>definisani gore; R4 je odabran od -X<8>NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<12>, -X<8>NR<12>C(0)OR<12>, -X<8>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>NR<I2>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<8>OR<12>, -X<8>SR<12>, -X<8>C(0)OR<12>, -X<8>C(0)R<12>, -X<8>OC(0)R<12>, -X<8>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>S(0)2NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<12>, -X<8>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>C(0)R<13>, -X<8>NR<12>C(0)R<13>, - X<8>S(0)R<13>, -X<8>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<8>OR<14>, -X<8>SR<14>, -X<8>S(0)R<14>, -X<8>S(0)2R<14>-X<8>C(0)R<14>, - X<8>C(0)OR<14>, -X<8>OC(0)R<14>, -X<8>NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<14>, -X<8>NR<12>C(0)OR<14>, -X<8>C(0)NR<14>R<12>, -X<8>S(0)2NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<14>, -X<8>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu X<8>predstavlja (d.6)alkilensku grupu, a X<5>, R<12>, R<13>i R<14>su definisani kako je to gore dato, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu a X<2>predstavlja -OR<4>, gde je R<4>definisano kao -R<14>, tada R<14>predstavlja (C3. io)cikloalkil(Ci_6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Ci_3)alkil,
(C6-io)aril(Ci_6)alkil, hetero(C5-io)aril(Ci.6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Ci_6)alkil ili . hetero(C8-io)bicikloaril(Ci_6)alkil grupu;
R<15>predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5_io)aril, (C9-io)bicikloaril ili hetero(C8. io)bicikloaril grupu;
R1<7>predstavlja (Ci_6)alkil, (C3.io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3_io)cikloalkil(Co-3)alkil,
(C6-io)aril(C0.6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu, tada R<17>predstavlja (Ci.ć)alkil, (C3-io)cikloalkil(Ci-ć)alkil, hetero(C3_io)cikloalkil(Ci.
6)alkil,
(C6-io)aril(Ci_6)alkil, hetero(C5.io)aril(Ci-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(C 1.6)alkil grupu;
R1<8>predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil, (C3_i0)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hctero(C5.io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hctero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu, uz uslov da kadaX<3>predstavlja cijano grupu, tada R<18>predstavlja (Ci-6)alkil, (C3-io)cikloalkil(Ci-6)alkil, hetero(C3_i0)cikloalkil(C 1.6)alkil, (Cć- 1 o)aril(C 1.6)alkil, hetero(C5.io)aril(C 1 _6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Ci_6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci-6)alkil; a
pri čemu unutar R<3>, R4,Rls,R<17>i R<18>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od
(Ci_6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (Ci_4)alkil grupe, nitro,
-X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, - X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, - X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, - X<5>S(0)R<13>-X<5>C(0)R<13>, i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X<5>OR<14>, - X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, - X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, - X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutar R<3>i R<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR12R<12>, -NR<12>C(0)R<12>, -NR<12>C(0)OR<12>, - NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -OR<12>, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, - C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR'<2>R<12>, -NR<I2>S(0)2R<12>, -OP(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>; pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>gore opisani, uz uslov da kadaX<3>predstavlja cijano grupu aX<2>predstavlja -OR<4>, pri čemu je R<4>definisana kao -R14, ili - NHR<18>, tada nijedan aromatični prstenasti sistem prisutan unutar R<14>ili R<18>nije dalje supstituisan halogenom, (C3-io)cikloalkil, hetero(C3.io)cikloalkil, (C6-io)aril, hetero(C5. io)aril,
(C9-io)bicikloaril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupom; uz uslov da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<1S>; i 7V-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i TV-oksidnih
derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
Drugi aspekt sadašnjeg pronalaska jeste farmaceutski oblik koji sadrži jedinjenje formule i ili njihove iV-oksidne derivate, individualne izomere kao i smese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, uz primešavanje jednog ili više pogodnih vezivnih sredstava.
Treći aspekt sadašnjeg pronalaska je postupak lečenja oboljenja kod životinja gde inhibicija katepsina S može sprečiti, inhibirati ili poboljšati patologiju i /ili simptomatologiju bolesti, a postupak uključuje administraciju terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule I ili nekog iV-oksidnog derivata, individualnog izomera ili smese njihovih izomera; njihove farmaceutski prihvatljive soli, u životinju.
Četvrti aspekt sadašnjeg pronalaska jeste postupak za dobijanje jedinjenja formule 1 i 7V-oksidnih derivata, derivata prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljivih soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije:
Ukoliko se ne tvrdi drugačije, sledeći termini upotrebljeni u specifikaciji i patentnim zahtevima su definisani u svrhu ove prijave i imaju sledeća značenja.
"Alicikličan" označava grupu okarakterisanu rasporedom ugljenikovih atoma u zatvorene nearomatične prstenaste strukture koje imaju osobine što podsećaju na osobine alifatičnih jedinjenja i mogu biti zasićene ili delimično nezasićene pomoću dve ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
"Alifatičan" označava grupu okarakterisanu pravim ili račvastim nizom ugljenikovih atoma koji ih čine i ona može biti zasićena ili delimično nezasićena pomoću dve ili više dvostrukih ili frostrukih veza.
"Alkil" sam za sebe označava pravi ili račvasti, zasićeni ili nezasićeni, alifatični radikal koji sadrži naznačeni broj ugljenikovih atoma (na pr., (Ci-e)alkil uključuje metil, etil, propil, izopropil, butil,.sek-butil, izobutil, terc-butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, i slične). Alkil naveden uz još jedan radikal (na pr., kao arilalkil) označava pravi ili račvasti, zasićeni ili nezasićeni, alifatični dvovalentni radikal koji sadrži navedeni broj
atoma, ili kada nije naveden broj atoma označava vezu (na pr., (C6_io)aril(Co-3)alkil uključuje fenil, benzil, fenetil, 1 -feniletil 3-fenilpropil, i slične).
"Alkilen", ukoliko nije drugačije navedeno, označava pravi ili račvasti, zasićeni ili nezasićeni, alifatični, dvovalentni radikal koji sadrži navedeni broj ugljenikovih atoma (na pr.,
(Ci.6)alkilen uključune metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen
(-CH2CH2CH2CH2-) 2-butenilen (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametilen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) i slične).
"Alkiliden" označava pravi ili račvasti, zasićeni ili nezasićeni, alifatični, dvovalentni radikal koji sadrži navedeni broj ugljenikovih atoma (na pr., (Q-6)alkiliden uključuje metiliden (=CH2), etiliden (=CHCH3), izopropiliden (=C(CH3)2), propiliden (=CHCH2CH3), aliliden (=CH-CH=CH2), i slične).
"Amino" označava radikal -NH2. Ukoliko se drugačije ne naznači, jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže amino-grupe uključuju njhove zaštićene derivate. Pogodne zaštitne grupe amino grupa uključuju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slične.
"Životinja" uključuje ljude, ne-humane sisare (na pr., pse, mačke, zečeve, stoku, konje, ovce, koze, svinju, jelena, i slične) i ne-sisare (na pr., ptice, i slične).
"Aromatičan" označava grupu gde atomi koji je čine obrazuju nezasićeni prstenasti svstem, svi atomi u prstenu su sp hibridizovani pri čemu ukupan broj pi elektrona jednak je 4n+2.
"Aril" označava monociklični ili kondenzovani biciklični prstenasti sistem koji sadrži naznačeni ukupni broj ugljenikovih atoma ring, pri čemu svaki prsten se sastoji od 6 ugljenikovih atoma i aromatičan je ili kada je kondenzovan sa drugim prstenom čini aromatičnu grupaciju. Na primer, opciono supstituisani (C6-io)aril, kako se koristi u ovoj prijavi uključuje, ali nije ograničen na, bifenil-2-il, 2-bromfenil, 2-bromkarbonilfenil, 2-brom-5-fluorfenil, 4-terc-butilfenil, 4-karbamoilfenil, 4-karboksi-2-nitrofenil, 2-hlorfenil, 4-hlorofenil, 3-hlorkarbonilfenil, 4-hlorkarbonilfenil, 2-hlor-4-fluorfenil, 2-hlor-6-fiuorfenil, 4-hloro-2-nitrofenil, 6-hlor-2-nitrofenil, 2,6-dibromfenil, 2,3-dihlorfenil, 2,5-dihlorfenil, 3,4-dihlorfenil, 2-difluormetoksifenil, 3,5-dimetilfenil, 2-etoksikarbonilfenil, 2-fluorfenil, 2-jodfenil, 4-izopropilfenil, 2-metoksifenil, 4-
metoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 5-metil-2-nitrofenil, 4-metilsulfonilfenil, naft-2-il, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, fenil, 2-trifluormetoksifenil, 3-trifluormetoksifenil, 4-trifluormetoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 3-trifluormetilfenil, 4-trifluormetilfenil, 2-trifluormetilsulfanilfenil, 4-trifluormetilsulfanilfenil grupu i slične. Opciono supstituisani (C6-io)aril, kako se definiše u ovoj prijavi, uključuje 3-acetilfenil,3- terc-butoksikarbonilaminometilfenil, bifenil-4-il, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-metoksifenil, naft-2-il, 3-fenoksifenil, fenil grupu, i slične.
"Bicikloaril" označava biciklični prstenasti sistem koji čine naznačeni ugljenikovi atomi, pri čemu su prstenovi povezani jednostrukom vezom ili su kondenzovani a najmanje jedan od prstenova što čine sastavni deo sistema jeste aromatičan, i bilo koji njegov karbociklični ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (na pr., (C9.io)bicikloaril uključuje cikloheksilfenil, 1,2-dihidronaftil, 2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil grupe, i slične).
"Karbamoil" označava radikal -C(0)NH2. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja sadašnjeg pronalaska što sadrže karbamoil grupe uključuju svoje zaštićene derivate. Pogodne zaštitne grupe za karbamoil grupe uključuju acetil,terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slične, i obe vrste, nezaštićeni i zaštićeni derivati obuhvaćeni su ovim pronalaskom.
"Karbociklični ketonski derivat" označava derviat što sadrži -C(O)- grupu.
"Karboksi" označava radikal -C(0)OH. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja sadašnjeg pronalaska što sadrže karboksi grupe uključuju svoje zaštićene derivate. Pogodne zaštitne grupe za karboskilnu grupu uključuju benzil,terc-butil,i slične.
"Cikloalkil" označava zasićeni ili delimično nezasićeni, monociklični, kondenzovani biciklični ili premošteni policiklični sistem prstenova koji sadrži naznačeni broj ugljenikovih atoma, i svaki njegov karbociklični ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivate (na pr., (C3-io)cikloalkil uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, biciklo[2.2.2]oktil, adamantan-l-il, dekahidronaftil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2.2.1]hept-l-il, i slične).
"Cikloalkilen" označava dvovalentni zasićeni ili delimično nezasićeni, monociklični prsten ili premošteni policiklični sistem koji sadrži naznačeni broj ugljenikovih atoma u prstenu, i bilo koji svoj karbociklični ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat. Na primer, u slučaju gde "R<1>i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezana čine (C3.8)cikloalkilen" uključuje, ali nije ograničeno na, sledeće: "Oboljenje" specifično uključuje bilo koje nezdravo stanje neke životinje ili njenog dela i uključuje nezdravo stanje koje može biti prouzrokovano, ili povezano sa, medicinskom ili
veterinarskom terapijom primenjenom na datu životinju, tj., "sporedni efekti" takve terapije.
"Halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod.
"Halogen-supstituisani alkil", kao izolovana grupa ili deo veće grupe, označava "alkil" grupu supstituisanu jednim ili više "halogenih" atoma, koji su definisani u ovoj prijavi. Halogen-supstituisani alkil uključuje halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, perhalogenalkil i slične grupe (na pr., halogen-supstituisani (Ci_3)alkil uključuje hlormetil, dihlormetil, difluormetil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, perfluoretil, 2,2,2-trifluor-l,l-dihloretil, i slične).
"Heteroatomna grupa" uključuje -N=, -NR-, -O-, -S- ili -S(0)2-, pri čemu R predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil ili neku zaštitnu grupu.
"Heterocikloalkilen" označava cikloalkilen, kako je definisan u ovoj prijavi, uz uslov da jedan ili više ugljenikovih atoma koji ulaze u sastav prstena biva zamenjen heteroatomnom grupom odabranom od -N=, -NR-, -O-, -S- ili -S(0)2-, pri čemu R predstavlja vodonik ili (Ci-6)alkil. Na primer, u slučaju gde R<1>i R<2>zajedno sa
ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čini hetero(C3_8)cikloalkil" grupu uključuje, ali nije ograničen na, sledeće:
gde R predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil, ili zaštitnu grupu.
"Heteroaril" označava aril, kako je definisan u ovoj prijavi, uz uslov da su jedan ili više od navedenih ugljenikovih atoma koji čine prsten zamenjenih heteroatomnom grupom odabranom od -N= -NR-, -O- ili -S-, gde R predstavlja vodonik, (Ci-g)alkil, zaštitnu grupu ili predstavlja slobodnu valencu koja služi kao tačka vezivanja za azot u prstenu, a svaki od prstenova satoji se od 5 ili 6 atoma. Na primer, opciono supstituisani hetero(C5_io)aril kako je definisan u ovoj prijavi uključuje, ali nije ograničen na, 4-amino-2-hidroksipirimidin-5-il, benzotiazol-2-il, li/-benzoimidazol-2-il, 2-brompirid-5-il, 5-brompirid-2-il, 4-karbamoiltiazol-2-il, 3-karboksipirid-4-il, 5-karboksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 3,5-dimetilisoksazol-4-il, 5-etoksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 5-fluor-6-hidroksipirimidm-4-il, fur-2-il, fur-3-il, 5-hidroksi-4,6-dimetilpirid-3-il, 8-hidroksi-5,7-dimetilhinolin-2-il, 5-hidroksimetilizoksazol-3-il, 3-hidroksi-6-metilpirid-2- il, 3-hidroksipirid-2-il, Lf/-imidazol-2-il, l//-imidazol-4-il, Lf/-indol-3-il, izotiazol-4-il, izoksazol-4-il, 2-metilfur-3-il, 5-metilfur-2-il, 1-metil-L?/-imidazol-2-il, 5-metil-3/f-imidazol-4-il, 5-metilizoksazol-3-il, 5-metil-2//-pirazol-3-il, 3-metilpirid-2-il, 4-metilpirid-2-il, 5-metilpirid-2-il, 6-metilpirid-2-il, 2-metilpirid-3-il, 2-metiltiazol-4-il, 5-nitropirid-2-il, 2i/-pirazol-3-il, 3#-pirazol-4-il, piridazin-3-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-pirid-3-il-2//-[l,2,4]triazol-3-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, Lf/-pirol-3-il, hinolin-2-il, Lff-tetrazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, 27/-[l,2,4]triazol-3- il, 3i7-[l,2,3]triazol-4-il, 5-trifluormetilpirid-2-il, i slične. Pogodne zaštitne grupe uključuju terobutoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil grupu, i slične.
Opciono supstituisane hetero(C5.i0)aril grupe kako se koriste u ovoj prijavi za definisanje R<4>grupe uključuju benzofur-2-il, fur-2-il, fur-3-il, pirid-3-il, pirid-4-il, hinol-2-il, hinol-3-il, tien-2-il, tien-3-il, i slične.
"Heterobicikloaril" označava bicikloaril, kako je definisano u ovoj prijavi, uz uslov da je jedan ili više ugljenikovih atoma koji čine prsten zamenjen nekim heteroatomnom grupom odabranom od -N=, -NR-, -O- ili -S-, gde R predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil, zaštitnu grupu ili predstavlja slobodnu valencu koja služi kao tačka vezivanja za azot u prstenu, i bilo koji svoj karbociklični ketonski, tioketonski ili
iminoketonski derivat. Na primer, opciono supstituisani hetero(C8.1o)bicikloaril grupa kako se koristi u ovoj prijavi uključuje, ali nije ograničena na, 2-amino-4-okso-3,4-dihidropteridin-6-il, i slične. Uopšteno govoreći, termin heterobicikloaril, kako se koristi u ovoj prijavi uključuje, na primer, benzo[l,3]dioksol-5-il, 3,4-dihidro-2//-
[l,8]naftiridinil, 3,4-dihidro-2i/-hinolinil, 2,4-diokso-3,4-dihidro-2//-hinazolinil, 1,2,3,4,5,6-heksahidro[2,2']bipiridinilil, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksazinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinolinil, i slične grupe.
"Heterocikloalkil" označava cikloalkil, kako je definisana u ovoj prijavi, uz uslov da su jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu zamenjeni heteroatomnom grupom odabranom od -N=, -NR-, -O- ili -S-, gde R predstavlja vodonik, (C[.6)alkil, zaštitnu grupu ili predstavlja slobodnu valencu koja služi kao tačka vezivanja za azot u prstenu, i bilo koji svoj karbociklični ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (na pr., termin hetero(C5_io)cikloalkil uključuje imidazolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidil, pirolidinil, pirolinil, hinuklidinil, i slične). Pogodne zaštitne grupe uključujuterc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i slične grupe. Obe vrste, nezaštićeni i zaštićeni derivati spadaju u domen sadašnjeg pronalaska.
"Heteromonociklični prsten" označava zasićeni ili delimično nezasićeni, monociklični prstenasti sistem koji sadrži navedeni broj ugljenikovih atoma, kako je definisano u ovoj prijavi, uz uslov da je jedan ili više ugljenikovih atoma prstena zamenjen jednim ili više heteroatoma odabranih od -N=, -NY<3->, -O- ili -S-, gde Y<3>predstavlja vodonik, alkil, aril, arilalkil, -C(=0)-R<14>, -C(=0)-OR ili -S02R14.
"Heterobiciklični prsten" označava zasićeni ili delimično nezasićeni kondenzovani biciklični ili premošteni policiklični prstenasti sistem koji sadrži navedeni broj ugljenikovih atoma, kako je navedeno u ovoj prijavi, uz uslov da je jedan ili više naznačenih ugljenikovih atoma koji čine prsten zamenjeno jednim ili više heterotoma odabranih od -N=, -NY 3 -, -O- ili -S-, gde Y 3 predstavlja vodonik, alkil, aril, arilalkil, -C(0)-R<14>, -C(=0)-OR<14>ili -S02R<14.>
"Hidroksi" označava radikal -OH. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže hidroksi radikale uključuju svoje zaštićene derivate. Pogodne zaštitne grupe hidroksilne grupe uključuju benzil i slične.
"Iminoketonski derivat" označava derivat koji sadrži grupu -C(NR)-, gde R predstavlja vodonik ili
(Ci.6)alkil grupu.
"Izomeri" označava jedinjenja formule I koja imaju identične molekulske formule ali se razlikuju u prirodi ili sekvenci vezivanja svojih atoma ili u rasporedu atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po svom prostornom rasporedu zovu se "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu ogledalske slike jedan drugoga zovu se "diastereomeri" a stereoizomeri koji se ne mogu preklopiti sa svojom ogledalskom slikom zovu se "enantiomeri" ili neki put "optički izomeri". Ugljenikov atom vezan za četiri neidentična supstituenta naziva se "hiralni centar". Jedinjenje sa jednim hiralnim centrom ima dva enantiomerna oblika suprotne hiralnosti zove se "racemska smesa". Jedinjenje koje ima više od jednog hiralnog centra ima 2""<1>enantiomernih parova, gdenpredstavlja broj hiralnih centara. Jedinjenja sa jednim ili više hiralnih centara mogu postojati kao pojedinačni
diastereomeri ili kao smesa diastereomera, nazvana"diastereomerna smesa". Kada je prisutan jedan od hiralnih centara, stereoisomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom datog hiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na prostorni raspored supstituenata vezanih za dati hiralni centar. Enantiomeri su okarakterisani apsolutnom konfiguracijom svojih hiralnih centara i označavaju se kaoR-iS-sekvencionim pravilima Cahn-a, Ingold-a i Preloga. Pravila stereohemijske nomenclature, postupci određivanja stereohemije i odvajanje stereoizomera je dobro poznato u literature (na pr., videti "Advanced Organic Chemistrv", 4-to izdanje, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Podrazumeva se da imena i ilustracije upotrebljene u ovoj prijavi za opis jedinjenja formule I obuhvataju sve moguće stereoizomere. Tako, na primer, ime A^-[l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid označava da su uključeni (5)-iV-[l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid,( R)- N-[ 1 -(1 -benzotiazol-2-il-metanoil)-propil] -2-hidroksi-3-fenilnetansulfonil-propionamid,
(i?)-//-[(1S)-l-(l-benzotiazoI-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (5}-7V-[(^)-l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (i?)-A^-[(R)-l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, A^-[(<S)-l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-
propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, 7V-[(7?)-l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (»^-^-[(^-^(l-berizotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionarriid kao i svaka njihova smesa, racemska ili bilo koja druga.
"Ketonski derivat " označava derivate koji sadrži grupu -C(O)-. Na primer, u ovoj prijavi X<3>može biti 2-acetoksi-azetidin-3-il. "Karbociklični ketonski derivat" u ovom slučaju X<3>bio bi -acetoksi-4-okso-azetidin-3-il (videti tabelu 3, C32).
"Nitro" označava radikal -NO2.
"Opcioni" ili "opciono" označava da se potonje opisani događaj ili okolnost mogu ili ili ne mogu dogoditi, i da opis uključuje slučajeve gde do događaja ili okolnosti dolazi i slučajeve gde do njih ne dolazi. Na primer, fraza "gde unutar R<3>i R<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem može biti dalje supstituisan pomoću 1-5 radikala..." znači da bi R<3>i R<4>potpali unutar obima sadašnjeg pronalaska, oni mogu ili ne mogu biti supstituisani.
"Oksoalkil" označava alkil grupu, kako je gore opisana, gde je jedan od naznačenih ugljenikovih atoma zamenjen grupom koja sadrži kiseonik (-0-), na pr., okso(C2_6)alkil uključuje metoksimetil, itd.
'7V-oksidni derivati" označava derivate jedinjenja formule I u kojima se azotovi atomi nalaze oksidovanom obliku (tj., O-N) i koji poseduju željenu farmakološku aktivnost.
"Patologija" bolesti označava osnovnu prirodu, uzroke i razvoj oboljenja kao i strukturne i funkcionalne promene koje su posledica toka bolesti.
"Farmaceutski prihvatljiv" označava ono što je korisno za preparaciju farmaceutskih oblika koja je obično sigurna, netoksična, niti je biološki ni po bilo kom osnovu nepoželjna i uključuje ono što je prihvatljivo u veterinarske svrhe kao za humanu upotrebu.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označava soli jedinjenja formule I koje su farmaceutski prihvatljive, kako je gore to definisano, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju kisele adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slične; ili sa organskim kiselinama ka što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina,
heptanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumama kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hi-droksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina,/?-hlorbenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, /?-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-ene-l-karboskilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenebis(3-hidroksi-2-en-l-karboskilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, slicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slične.
Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju bazne adicione soli koje mogu nastati kada su prisutni kiseli protoni sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze uključuju natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid, i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze uključuju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, Af-metilglukamin i slične.
"Prolek" označava jedinjenje koje se in vivo, metabolizmom, može prevesti (na pr., hidrolizom) ujedinjenje formule I. Na primer, neki estar jedinjenja formule I koji sadrži hidroksi grupu može se transformisati hidrolizom in vivo u matični molekul. Alternativno, estar jedinjenja formule I koji sadrži karboksilnu grupu može se transformisati in vivo u matični molekul. Pogodni estri jedinjenja formule I što sadrže hidroksilnu grupu sun a primer acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati, gentisati, isetionati, di-p-toluoiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati. Pogodni estri jedinjenja formule I što sadrže karboskilnu grupu, su na primer ona opisana od strane F.J.Leinvveber, Drug Metab. Res., 1987, 18, strana 379. Jedna posebno korisna klasa estara jedinjenja formule I što sadrži hidroksilnu grupu, može biti formirana u reakciji sa kiselinskim grupama odabranim onih opisanih od strane Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, str. 2503-2507, i uključuju supstituisane (aminometil)-benzoati, na primer,
dialkilamino-metilbenzoate gde dve alkil grupe mogu biti spojene zajedno i /ili prekinute jednim kiseonikovim atomom ili opciono supstituisanim azotovim atomom, na pr., alkilovanim azotovim atomom, posebno (morfolino-metil)benzoatima, na pr., 3-ili 4-(morfolinometil)-benzoatima, i (4-alkilpiperazin-l-il)benzoatima, na pr., 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1 -il)benzoatima.
"Zaštićeni derivati" označava derivate jedinjenja formule I kod kojih je reaktivno mesto ili mesta blokirano zaštitnim grupama. Zaštićeni derivati jedinjenja formule I su korisni u dobijanju jedinjenja formule I ili oni sami mogu biti aktivni inhibitori katepsina S. Obimna lista pogodnih zaštitnih grupa može se naći u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Svnthesis, 3-će izdanje, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Terapeutski efektivna količina " označava količinu koja je, kada se administrira životinji u cilju lečenja oboljenja, dovoljna da deluje u lečenju oboljenja.
"Tioketonski derivat" označava derivate koji sadrži grupu -C(S)-.
"Lečenje (Treatment)" ili "lečenje (treating)" označava bilo koju administraciju jedinjenja sadašnjeg pronalaska I uključuje:
(1) prevenciju oboljevanja kod životinja koja može biti predisponirana za određenu bolest ali još uvek nije izložena ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, (2) inhibira bolest kod životinja koje doživljavaju ili ispoljavaju patologiju ili simptomatologiju oboljenja (tj., zaustavljaju dalji razvoj patologije ili simptomatologije), ili (3) vrši poboljšanje toka bolesti kod životinje koja doživljava ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju oboljenja (tj., menja (preokreće) patologiju i /ili simptomatologiju).
Nomenklatura:
Jedinjenja formule I i intermedijeri kao i polazni materijali upotrebljeni za njihovo dobijanje imenuju se u skladu sa IUPAC-ovim pravilima nomenclature prema kojoj karakteristične grupe imaju opadajući prioritet prilikom navođenja kako sledi: kiseline, estri, amidi, itd. Alternativno se jedinjenja imenuju pomoću AutoNom 4.0 (Beilstein Information Svstems, Inc.). Na primer, jedinjenje formule I pri čemu X<2>predstavlja hidroksi grupu, R<3>predstavlja fenilmetansulfonilmetil i X<3>predstavlja -
NHC(R<1>)(R<2>)X<3>(gde R<1>predstavlja vodonik, R<2>predstavlja etil a X<3>predstavlja 1-benzotiazol-2-il-metanoil grupu); tj., jedinjenje sledeće strukture:
imenuje se kao (/?)-A^-[(1S)-l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
Sadašnji poželjniji aspekti:
Dok je obim sadašnjeg pronalaska naveden u Izlaganju suštine pronalaska, poželjniji su neki aspekti sadašnjeg pronalaska. Na primer, poželjno je jedinjenje formule I:
gde:
X<1>predstavlja -NHC(R')(R<2>)X<3>ili -NHCH(R<19>)C(0)R<20>; X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R18iX<7>predstavlja vodonik ili X 9 i oba X 7 predstavljaju fluor; X<3>predstavlja cijano grupu, -C(R<7>)(R<8>)R<16>, -C(R<6>)(OR<6>), -CH2C(0)R<16>, -CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<5>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, - C(O)CH20R<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; pri čemu R<5>predstavlja vodonik, (Ci.4)alkil, (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil,hetero(C3_10)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6.i0)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Co_6)alkil ili hetero(C8_i0)bicikloaril(C0-6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili (Ci_6)alkil; ili kada X<3>sadrži -NR<5>R<6>grupu, R5 i R6 zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3.io)cikloalkil, hetero(C5-io)aril ili hetero(C8-io)bicikloaril; R<7>predstavlja vodonik ili (Ci-4)alkil i R<8>predstavlja hidroksi ili R<7>i R<8>zajedno čine okso grupu; R<16>predstavlja vodonik, -X<4>, - CF3, -CF2CF2R<9>ili -N(R<6>)OR<6>; R<9>predstavlja vodonik, halogen, (Ci.4)alkil, (C5.io)aril(Co-6)alkil ili (C5_io)heteroaril(Co-6)alkil grupu, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu, tada X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>ili -NR<17>R<18>i X<7>predstavlja vodonik ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor;
X<4>uključuje 4- do 7-člani heteromonociklični prstenasti sistem ili kondenzovani 8- do 14-člani heterobiciklični prstensti sistem i bilo koji njegov karbociklični ketonski, iminoketonski ili tioketonski derivat, uz uslov da kada -X<4>predstavlja drugi sistem od 5-članog heteromonocikličnog prstenastog sistema, pri čemu ne više od dva atoma uključenih u prsten predstavljaju heteroatome, tada X<2>predstavlja fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>aX<7>predstavlja vodonik ili obaX<2>and X<7>predstavljaju fluor;
gde unutar R5, X<3>ili X<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci_6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (CM)alkila, nitro, -X5NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<I2>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>,
-X5NR12C(NR12)NR12R12, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<1>2R12, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR1<2>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>i -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<S>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14->X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, gde X<5>predstavlja vezu ili (0.6)alkilen; R<12>pri svakom pojavljivanji nezavisno predstavlja vodonik, (Ci-6)alkil ili halogen-supstituisani (Ci-6)alkil; R<13>predstavlja (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisani(Ci_6)alkil; i R<14>predstavlja (C3-io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3.io)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C 5.10) aril(Co-6) alkil, (C9_io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(C0-6)alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci_6)alkil i R<2>je odabran od grupa koje uključuju vodonik, cijano grupu,-X5NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - R<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<1>2R1<2>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<l2>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>,
-X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>,
-X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R14, -X5OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, - X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R12, -X5NR<12>C(0)R<14>, - X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i -X<5>NR<12>C(NR12)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>gore definisani; ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čine (C3. g)cikloalkilensku ili (C3.8)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar datog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen, nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabranih od (Ci.6)alkil, (Ci.6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog(Ci-4)alkila, nitrogrupe, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR,<2>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<1>2R1<2>, -X5OR12, - X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, - X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, - X<5>S(0)2R<13>, i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu su X<5>, R<12>i R13 gore definisani; -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)<R12,>-X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR12C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X5OR12, - X<5>SR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, - X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, - X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14,>-X<5>S(0)2R<14>, - X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14->X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i -X<5>NR<12>C(NR12)NR14R1<2>, pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>gore definisani; R4 je odabran od -X8NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<12>, -X<8>NR<12>C(0)OR<12>, -X<8>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<8>OR<12>, -X<8>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<8>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<I2>R<12>, -X<8>S(0)2NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<12>, -X<8>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>C(0)R13, -X<8>NR<12>C(0)R<13>, - X<8>S(0)R<13>, -X<8>S(0)2R<13>, -R<14>, -X8OR<14>, -X<8>SR<14>, -X<8>S(0)R<14>, -X<8>S(0)2R<14>-X<8>C(0)R<14>, - X<8>C(0)OR<14>, -X<8>OC(0)R<14>, -X<8>NR<l4>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<14>, -X<8>NR<12>C(0)OR<14>, -X<8>C(0)NR<14>R<12>, -X<8>S(0)2NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<14>, -X<8>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu X<8>predstavlja (Ci.6)alkilensku grupu, a X<5>,R12,R<13>i R<14>su definisani kako je to gore dato, uz uslov da kadaX<3>predstavlja cijano grupu a X<2>predstavlja -OR<4>, gde jeR<4>defmisano kao -R<14>, tada R<14>predstavlja (C3.
1 o)cikloalkil(C 1 -6)alkil, hetero(C3.io)cikloalkil(Ci.3)alkil,
(C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Ci.6)alkil, (C9_io)bicikloaril(Ci.6)alkil ili . hetero(C8-io)bicikloaril(Ci-6)alkil grupu;
R<15>predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5_io)aril, (C9.io)bicikloaril ili hetero(Cg-io)bicikloaril grupu;
R<17>predstavlja (Ci.6)alkil, (C3-io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(C0-3)alkil,
(C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5-io)aril(C0-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu, tada R<17>predstavlja (Ci-ć)alkil, (C3-io)cikloalkil(Ci_ć)alkil, hetero(C3.i0)cikloalkil(Ci_6>alkil,
(C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(C5.io)aril(Ci-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(Cs-io)bicikloaril(C 1.6)alkil grupu;
R1<8>predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil, (C3.i0)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-i0)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-io)aril(C0-6)alkil,
(C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8.io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu, uz uslov da kada X predstavlja cijano grupu, tada R predstavlja (Ci-6)alkil, (C3_io)cikloalkil(Ci-6)alkil, hetero(C3.io)cikloalkil(Ci-6)alkil, (C6-io)aril(Ci.6)alkil, hetero(C5-io)aril(Ci.6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(Cg.io)bicikloaril(Ci-6)alkil; a
R1<9>i R<20>zajedno sa atomima za koje su R19iR20vezani čine (C4.8)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od -NR 21- ili -O-, pri čemu prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću R<2>, gde je R<2>definisan gore iznad, i R<21>predstavlja vodonik, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>, -S(0)R<14>, -S(0)2R<14>, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)NR<12>R<12>, i -S(0)2NR<14>R<12>, pri čemu su R<12>, R<13>i R<14>definisani gore iznad; pri čemu unutar R<3>, R<4>, R<15>, R17iR<18>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci_6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (Ci.4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<S>NR<I2>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>C(0)R<13>, i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR,<2>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutar R<3>i R<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR<12>R<12>, - NR<12>C(0)R<12>, -NR<12>C(0)OR<12>, -NR<12>C(0)NR<I2>R<12>, -NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -OR12, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, - OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -NR<12>S(0)2R<12>, -P(0)(OR<12>)OR<12>, - OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>; pri čemu su X<5>, R<12>,R13i R<14>gore opisani, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu a X<2>predstavlja -OR<4>, pri čemu je R<4>definisana kao -R<14>, ili -NHR<18>, tada nijedan aromatični prstenasti sistem prisutan unutar R<14>ili R<18>nij<e>dalje supstituisan halogenom, (C3_io)cikloalkil, hetero(C3_io)cikloalkil, (C6-io)aril, hetero(C5.io)aril,
(C9_io)bicikloaril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupom; uz uslov da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i iV-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i ,/V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
Poželjno je jedinjenje formule I:
pri čemu
X<1>predstavlja -NHC(R1)(R2)X3 ili -NHCH(R19)C(0)R20;
X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>grupu i X<7>predstavlja vodonik, ili obaX<2>i X<7>predstavljaju fluor;
X<3>predstavlja -C(R7)(R<8>)R<16>, -C(R<6>)(OR<6>)2, -CH2C(0)R<16>, -CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<5>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, -C(0)CH2OR<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; gde R<5>predstavlja vodonik, (CM)alkil, (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(C0-6)alkil ili
hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili (Ci.ć)alkil; ili kada X<3>
sadrži -NR<5>R<6>grupu, R<5>i R<6>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3-io)cikloalkil, hetero(C5_io)aril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupu; R<7>predstavlja
vodonik ili (Ci_4)alkil a R<8>predstavlja hidroksi grupu, ili R<7>i R<8>zajedno čine okso grupu; R<16>predstavlja vodonik, -X<4>, -CF3, -CF2CF2R<9>ili -N(R<6>)OR<6>; R<9>predstavlja vodonik, halogen, (Ci_4)alkil, (C5-io)aril(Co-6)alkil ili (C5-io)heteroaril(Co-6)alkil;
X<4>uključuje heteromonociklični prsten koji sadrži atome 4- do 7-članog prstena ili kondenzovani heterobiciklični prstenasti sistem koji sadrži atome 8- to 14-članog prstena i bilo koji njegov karbociklični ketonski, iminoketonski ili tioketonski derivat, uz uslov da kada je -X<4>različit od heteromonocikličnog prstena koji sadrži atome 5-članog prstena, pri čemu ne više od dva atoma koji čine prsten predstavljaju heteroatome, tada X<2>predstavlja fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>a X<7>predstavlja vodonik ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor;
pri čemu unutar R<5>, X<3>ili X<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci.ć)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano, halogen, halogen-supstituisane (0.4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>,
-X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR12C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(0R<12>)0R<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X5NR14R12, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu X<5>predstavlja vezu ili (Ci_6)alkilensku grupu; R 12 pri svakom pojavljivanju nezavisno predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci_6)alkil grupu; R<13>predstavlja (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci.6)alkil grupu; a R<14>predstavlja (C3_io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3.io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci.6)alkil a R<2>je odabran od grupa koje sadrže vodonik, cijano grupu, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<l2>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>R12, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<1>2R12, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>,R12,R13iR14 definisani gore; ili R'i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čine (C3_8)cikloalkilensku ili (C3-8)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar navedenog R<2>bilo koja heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilenska grupa nije supstituisana ili je supstituisana pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabrana od (Ci^)alkil, (Ci_6)alkilidenske, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisane (Ci-4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu su X<5>, R<12>i R<13>gore definisani; R<3>predstavlja -C(R<6>)(R<6>)X<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (Ci_6)alkil grupu, a X<6>je odabran od -X<5>NR<1>2R12, -X5NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<I2>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X5SR14, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, - X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<I4>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR14R1<2>, pri čemu su X<5>, R<1>2,R1<3>i R<14>definisani gore; R4 je odabran od -X<8>NR12R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<12>, -X<8>NR<12>C(0)OR<12>, -X<8>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<8>OR<12>, -X<8>SR<12>, -X<8>C(0)OR<12>, -X<8>C(0)R<12>, -X<8>OC(0)R<12>, -X<8>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>S(0)2NR<12>R<12>, -X<8>NR12S(0)2R<12>, -X<8>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>C(0)R<13>, -X<8>NR<12>C(0)R<13>, - X<8>S(0)R<13>, -X<8>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<8>OR<14>, -X<8>SR<14>, -X<8>S(0)R<14>, -X<8>S(0)2R<14>-X<8>C(0)R<14>, - X<8>C(0)OR<14>, -X<8>OC(0)R<14>, -X<8>NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<14>, -X<8>NR<12>C(0)OR<14>, -X<8>C(0)NR<14>R<12>, -X<8>S(0)2NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<14>, -X<8>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i X<8>NR<12>C(NR,<2>)NR<14>R<12>, pri čemu X<8>predstavlja (Ci.6)alkilensku grupu, a X5,R12, R<13>i R<14>su definisani kako je to gore dato;
R<13>predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5_io)aril, (C9-io)bicikloaril ili heterofCs-io)bicikloaril grupu;
R<17>predstavlja (Ci-6)alkil, (C3.i0)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3_i0)cikloalkil(Co-3)alkil,
(C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5-io)aril(C0-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(C0-6)alkil grupu;
R<18>predstavlja (C[_6)alkil, (C3.10)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3.i0)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.i0)aril(Co-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; a
R1<9>i R<20>zajedno sa atomima za koje su R<19>i R<20>vezani čine (C4.8)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od -NR<21->ili -O-, pri čemu prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću R<2>, gde je R<2>definisan gore iznad, i R<21>predstavlja vodonik, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13,>-S(0)R<14>, -S(0)2R<14>, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)NR<12>R<12>, i -S(0)2NR<14>R<12>, pri čemu su R<12>, R<13>i R<14>definisani gore iznad; pri čemu unutar R3,R4,R15,R17i R<18>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Q_6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (CM)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<1>2, -X5OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR,<2>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>C(0)R<13>, i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutarR<3>i R<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR12R<12>, -NR<12>C(0)R<12>, -NR<12>C(0)OR<12>, - NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -NR12C(NR<12>)NR<12>R<12>, -OR<12>, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -NR<12>S(0)2R<12>, -P(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R13i-S(0)2R<13>; pri čemu suX5,R12,R1<3>i R<14>gore opisani; uz uslov daje samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i vV-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i 7V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
Poželjno je jedinjenje formule I:
pri čemu
X<1>predstavlja-NHC(R')(R<2>)X<3>ili -NHCH(R<19>)C(0)R<20>;
X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>,-NR<17>R<18>grupu i X<7>predstavlja vodonik, ili obaX<2>iX<7>predstavljaju fluor;
X<3>predstavlja cijano grupu;
pri čemu unutar X<3>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (C1.6)alkil,
(Ci_6)alkiliden, cijano, halogen, halogen-supstituisane (Ci_4)alkil grupe, nitro, -X5NR12R12,
-X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>,X<5>NR<12>C(NR<I2>)NR<12>R12, -X<5>OR<12>, -X<5>SR12, -X<5>C(0)OR<12,>-X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR12S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X5NR14R12, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<l4>R<12>, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu X<5>predstavlja vezu ili (Ci.6)alkilensku grupu; R<12>pri svakom pojavljivanju nezavisno predstavlja vodonik, (Ci-6)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci.6)alkil grupu; R<13>predstavlja (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci^alkil grupu; a R<14>predstavlja (C3_io)cikloalkil(Co^)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5.io)aril(C0-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci.6)alkil a R<2>je odabran od grupa koje sadrže vodonik, cijano grupu, -X<5>NR12R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<I2>C(0)OR<12>, -X<5>R<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<l2>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<I2>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<I2>,R<13>iR<14> definisani gore; ili R'i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čine (C3_8)cikloalkilensku ili (C3.8)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar navedenog R<2>bilo koja heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilenska grupa nije supstituisana ili je supstituisana pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabrana od (Ci-6)alkil, (Q-6)alkilidenske, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisane (Ci_4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<1>2,-X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>i -X<5>C(0)R<13>, pri ? čemu su X<5>, R<12>i R<13>gore definisani; R<3>predstavlja -C(R<6>)(R<6>)X<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (d.6)alkil grupu, a X<6>je odabran od -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<1>2, -X5OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R14, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, - X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<I2>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri<č>emu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>definisani gore; R4 je odabran od -X<8>NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<12>, -X<8>NR<12>C(0)OR<12>, -X<8>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<8>OR<12>, -X<8>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<8>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>S(0)2NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<12>, -X<8>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<8>NR<12>C(0)R<13>, - X<8>S(0)R<13>,X<8>S(0)2R13, -R<1>4, -X<8>OR14, -X<8>SR14, -X<8>S(0)R14, -X<8>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, - X<8>C(0)OR<14>, -X<8>OC(0)R<14>, -X<8>NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<14>, -X<8>NR<12>C(0)OR<14>, -X<8>C(0)NR<14>R<12>, -X<8>S(0)2NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<14>, -X<8>NR<12>C(0)NR<I4>R<12>i X8NR12C(NR12)NR14R12, pri čemu X<8>predstavlja (C,.6)alkilensku grupu, a X<5>, R12,R13i R<14>s<u>definisani kako je to gore dato, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu iX<2>predstavlja -OR<4>, gde R<4>definisano kao R<14>, tada R<14>predstavlja (C3.
1 o)cikloalkil(Ci.6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Ci-3)alkil,
(C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(C5.io)airl(Ci_6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Ci_6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci.6)alkil grupu;
R1<5>predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5.i0)aril, (C9.io)bicikloaril ili hetero(Cs-io)bicikloaril grupu;
R<17>predstavlja (Ci-6)alkil, (C3.i0)cikloalkil(Ci.6)alkil, hetero(C3.i0)cikloalkil(Ci.
3)alkil,
(C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(C5.io)aril(Ci_6)alkil, (C9.i0)bicikloaril(Ci.6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci.6)alkil grupu;
R<18>predstavlja (Ci.6)alkil, (C3.io)cikloalkil(Ci_6)alkil, hetero(C3-i0)cikloalkil(Ci.
6)alkil, (C6-io)aril(Ci.6)alkil, hetero(C5-io)aril(Ci_6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci.6)alkil grupu; a
R1<9>i R<20>zajedno sa atomima za koje su R19iR<20>vezani čine (C4-8)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od -NR<21->ili -O-, pri čemu prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću R<1>, gde je R<1>definisan gore iznad, i R<21>predstavlja vodonik,
-C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>, -S(0)R<14>, -S(0)2R<14>, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)NR<14>R<12>, i -S(0)2NR<14>R<12>, pri čemu su R<12>, R<13>i R<14>definisani gore iznad; pri čemu unutar R<3>, R<4>, R<1>5,R1<7>i R<18>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci 6)a1kil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (Ci^)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<1>2, -X5OR12, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR12S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>C(0)R<13>, i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutar R<3>iR<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR<1>2R12, -NR<12>C(0)R<12>, -NR<12>C(0)OR<12>, - NR<12>C(0)NR<12>R12, -NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -OR12, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>,-NR1<2>S(0)2R<12,>-P(0)(OR1<2>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>; pri čemu suX5,R12,R1<3>i R<14>gore opisani; uz uslov da kada X<2>predstavlja -OR<4>, gde je R<4>definisano kao -R<14>, ili —NHR<18>, tada bilo koji aromatični sistem prisutan u okviru R14ili R<18>nije dalje supstituisan halogenom, (C3_io)cikloalkil, hetero(C3_io)cikloalkil, (C6-io)aril, hetero(C5.io)aril, (C9-io)bicikloaril ili hetero(C8-io)bicikloaril; uz uslov da samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i /V-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i 7V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
Poželjno je jedinjenje formule I:
gde:
X<1>predstavlja-NHC(R<1>)(R<2>)X<3>ili -NHCH(R19)C(0)R20;X<2>predstavlja -OH, -OC(0)NR,<2>R<12>, ili -OC(0)R<14>, pri čemu su R<12>i R<14>gore definisani; X<3>predstavlja cijano<g>ru<p>u, -C(R<7>)(R8)R1<6>, -C(R<6>)(OR<6>), -CH2C(0)R<16>, - CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<5>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, -C(0)CH2OR<5>, - C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; pri čemu R<5>predstavlja vodonik, (CM)alkil, (C3.10)cikloalkil(Co^)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(Cg.io)bicikloaril(Co-6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili
(Ci_6)alkil; ili kada X<3>sadrži -NR<5>R<6>grupu, R<5>i R<6>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3_io)cikloalkil, hetero(C5_io)aril ili hetero(Cg.io)bicikloaril grupu; R 7 predstavlja vodonik ili (Ci^)alkil i R 8 predstavlja hidroksi ili R<7>i R<8>zajedno čine okso grupu; R<16>predstavlja vodonik, -X<4>,
-CF3, -CF2CF2R<9>ili -N(R<6>)OR<6>; R<9>predstavlja vodonik, halogen, (C^alkil, (C5. io)aril(Co-ć)alkil ili
(C5.io)heteroaril(Co-6)alkil grupu;
X<4>uključuje 4- do 7-člani heteromonociklični prstenasti sistem ili kondenzovani 8- do 14-člani heterobiciklični prstenasti sistem i bilo koji njegov karbociklični ketonski, iminoketonski ili tioketonski derivat;
gde unutar R<5>, X<3>ili X<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno 31
odabranih od (Ci_6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (Ci.4)alkila, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR'<2>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>i -X5S(0)2R13 i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR14, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>i -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>-X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<1>4R12, gdeX<5>predstavlja vezu ili (Ci.6)alkilen; R12 pri svakom pojavljivanji nezavisno predstavlja vodonik, (Q.6)alkil ili halogen-supstituisani (Ci-6)alkil; R<13>predstavlja (Ci.6)alkil ili halogen-supstituisani(Ci_6)alkil; i R<14>predstavlja (C3.i0)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3_io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(Cg-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci_6)alkil i R<2>je odabran od grupa koje uključuju vodonik, cijano grupu, -X<5>NR<I2>R12, -X5NRI2C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>R<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR1<2>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<I2>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5S>(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X5NR1<2>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<I2>C(0)NR<14>R<12>, i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R12, pri<č>emu su X<5>, R12,R13iR<14>gore definisani; ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čine (C3-8)cikloalkilensku ili (C3.8)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar datog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen, nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabranih od (Ci-ć)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog(Ci_4)alkila, nitrogrupe, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R12, -X5OR12, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, - X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu su X<5>, R<12>i R13 gore definisani;R<3>predstavlja -C(R<6>)(R<6>)X<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (Ci.6)alkil grupu, a X<6>je odabran od -X<5>NR<12>R12, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<1>2, -X5OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR14, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, - X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<1>2,R1<3>i R<14>definisani gore;
R1<9>i R<20>zajedno sa atomima za koje su R19iR20vezani čine (C4.
8)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od
-NR<21->ili -O-,<p>ri čemu prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću R<l>, gde je R<1>definisan gore iznad, i R<21>predstavlja vodonik, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, - C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>, -S(0)R<14>, -S(0)2R<14>, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)NR<12>R<12>, i -S(0)2NR<14>R<12>, pri čemu su R<12>, R<13>i R<14>definisani gore iznad; pri čemu unutar R<3>, R<4>, R<13>, R<17>i R<18>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci_6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (Ci_4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<1>2, -X5OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>C(0)R<13>, i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutar R<3>i R<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR12R<12>, -NR<12>C(0)R<12>, -NR<12>C(0)OR<12>, - NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -OR12, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R12, -NR<12>S(0)2<R12>, -P(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>; pri čemu su X<5>, R<12>,R13i R<14>gore opisani; uz uslov daje samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i iV-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i 7V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
Poželjno je jedinjenje formule I:
gde:
X<1>predstavlja -NHC(R<1>)(R<2>)C(0)C(0)NR<5>R<6>, pri čemu R<5>predstavlja vodonik (Ci.4)alkil, (C3_io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3_io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5_io)aril(Co-6)alkil, (C9_io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(C0-6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili (Ci-ć)alkil; ili R<5>i R<6>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3_io)cikloalkil, hetero(C5_io)aril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupu; X<2>predstavlja vodonik; pri čemu unutar X<1>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci.6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (Ci_4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>,X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<S>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>i -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X5NR14R12, -X<5>NR<12>C(0)R<14>-X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, gdeX<5>predstavlja vezu ili (Ci.6)alkilen;
R<12>pri svakom pojavljivanji nezavisno predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisani (Ci_6)alkil; R<13>predstavlja (Ci.6)alkil ili halogen-supstituisani(Ci.6)alkil; i R<14>predstavlja
(C3-io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3_i0)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6.i0)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9_io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu;
R<1>predstavlja vodonik a R<2>predstavlja (Ci_6)alkil; i
R<3>predstavlja -CH2X<6>, gde R<6>predstavlja -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, ili -X<5>S(0)2R<14>pri čemu su X<5>,R12i R<14>gore definisani;
pri čemu unutar R<3>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci.6)alkil,
(Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (Ci-4)alkila, nitro, -X5NR12R12,
-X<5>NR<12>C(p)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>,X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>i unutar R<3>bilo koja alifatična gruoa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe; halogena, nitro grupe, -NR R , -NR C(0)R , - NR<12>C(0)OR<12>, -NR<12>C(0)NR<I2>R<12>, -NR<12>C(N<R12>)NR<12>R<12>, -OR12, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, - OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -NR<12>S(0)2R<12>, -P(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>; pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>gore opisani; uz uslov da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>; i /V-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i TV-oksidnih
derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
Poželjna jedinjenja sadašnjeg pronalaska su ona gde X<1>predstavlja - NHC(R')(R<2>)X<3>ili -NHCH(R<19>)C(0)R<20>, pri čemu R<1>predstavlja vodonik ili (d.6)alkil i R<2>je vodonik, (d-e)alkil, -X<5>OR<12>, -X<5>S(0)R<13>,-X<5>OR<14>, (C6-io)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5.io)aril(C0.
6)alkil ili R<1>i R<2>uzeta zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezana
čine
(d_6)cikloalkilen ili (C3_6)heterocikloalkilen, pri čemu unutar datog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkilen ili heterocikloalkilen nije supstituisan ili jeste supstituisan (d-6)alkil grupom ili hidroksi, posebno gde X<3>predstavlja cijano, -C(0)R<16>. -C(R<6>)(OR<6>)2, -
CH=CHS(0)2R<5>,
J2C(0)R<16>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)NR5R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, -C(0)CH2OR<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>, pri čemu R<5>, R<6>i R'<6>su gore opisani, i R19iR<20>zajedno sa atomima za koje su R19iR<20>vezani čine (C4_8)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od -NR<21->ili -O-, posebno gde prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan (d-6)alkil grupom ili -X<5>C(0)OR<12>a R<21>predstavlja vodonik, (d.6)alkil, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>C(0)OR<12>, -R<14>, -X<5>C(0)R<14>ili
-C(0)OR<14>.
Posebno su prioritetna jedinjenja sadašnjeg pronalaska gde X<3>predstavlja cijano,
-C(0)X<4>, -C(0)H, -C(0)N(CH3)OCH3, -CH(OCH3)2, -C(0)CF3, -C(0)CF2CF3, - CH2C(0)R<16>, (E)-2-benzensulfonil-vinil, 2-dimetilkarbamoil-2,2-difluor-acetil, 2-okso-2-pirolidin-l-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-l-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-1 -il)-2-okso-acetil, 2-( 1,1 -diokso-1 -X6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, 1 -benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil, 1- benzilkarbamoil-metanoil, l-benziloksi(oksalil), 2-benziloksi-acetil, 2-benzensulfonilamino-etanoil, 2-okso-2-fenil-etanoil, 3//-oksazol-2-karbonil, 5-trifiuormetil-oksazol-2-karbonil,
3- trifluormetil-[l,2,4]oksadiazol-5-karbonil, 2,2,3,3,3-pentafluor-propionil, hidroksiaminooksalil, oksalil, 2-(l,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-okso-acetil, benzotiazol-2-ilaminooksalil, 2-okso-etil, 2-oksazol-2-il-2-okso-etil ili 2-benzooksazol-2-il-2-okso-etil,
posebno gde X<4>predstavlja Lf/-benzoimidazol-2-il, pirimidin-2-il, benzooksazol-2-il, benzotiazol-2-il, piridazin-3-il, 3-fenil-[l,2,4]oksadiazol-5-il, 5-etil-[l,3,4]-oksadiazol-2- il,
5-etil-[l,2,4]-oksadiazol-3-il ili 3-etil-[l,2,4]oksadiazol-5-il; a R<19>i R<20>zajedno sa za koje suR19i R<20>vezani čine l-benzoil-3-okso-piperidin-4-il, l-benzoil-3-okso-azepan-4- il, 2-metil-4-okso4etrahidro-furan-3-il, 2-etil-4-okso-tetrahidro-furan-3-il, 4-okso-l-(l-fenil-metanoil)-pirolidin-3-il ili (S)-2-acetoksi-4-okso-azetidin-3-il.
Najprioritetnija su jedinjenja sadašnjeg pronalaska kod kojih X<3>predstavlja - C(0)X<4>, a posebno li/-benzoimidazol-2-ilkarbonil, pirimidin-2-ilkarbonil, benzooksazol-2-ilkarbonil, benzotiazol-2-ilkarbonil, piridazin-3-ilkarbonil, 3-fenil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, 5-etil-[l,2,4]-oksadiazol-3-ilkarbonil, 5-etil-[l,3,4]-oksadiazol-2-ilkarbonil ili 3-etil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, ili -C(0)C(0)NR5R<6>, posebno 2-okso-2-pirolidin-l-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-l-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-l-il)-2-okso-acetil, 2-(1,1-diokso-lX,<6->tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3- ilaminooksalil, fenilaminooksalil ili l-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil.
Prioritetna su jedinjenja sadašnjeg pronalaska gdeX<2>predstavlja -OH ili - OC(0)NR<12>R<12>, posebno gde svaki R<12>nezavisno predstavlja vodonik ili (Q_6)alkil, pri čemu data alkil grupa nije supstituisana ili jeste supstituisana pomoću hidroksi ili metoksi grupe, ili X<2>predstavlja
-OC(0)NHR<14>, pri čemu R<14>predstavlja (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil ili hetero(C3.io)cikloajkil(Ci.3)alkil, ili X<2>predstavlja -OC(0)R<14>, gde R<14>predstavlja-NR<22>R<23>a R<22>i R<23>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba R22 i R<23>vezana čine hetero(C4-ć)cikloalkil prsten, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan hidroksilnom
grupom, posebno gde je X<2>odabran od -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-l-il-karboniloksi, pirolidin-l-il-karboniloksi, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, l-metil-piperidin-4-ilamino, A7-(2-metoksietil)-A/-
(etrahydro-piran-4-il)amino, isopropilamino i cikloheksilamino,4- terc-butoksikarbonilpiperazin-l-ilkarboniloksi, N-benzil-karbamoiloksi, pirolidin-l-il-karboniloksi, A^-dimetil-karbamoiloksi, piperidin-l-il-karboniloksi, 4-metansulfonil-piperazin-1 -il-karboniloksi, 4-etoksikarbonilpiperazin-l-ilkarboniloksi, A7-ciklohexil-karbamoiloksi, A^-fenil-karbamoiloksi,A^5,6,7,8-tetrahidro-naphthalen-l-il)-karbamoiloksi, A<r->butil-A7-metil-karbamoiloksi, A^-piridin-3-il-karbamoiloksi,N-isopropil-karbamoiloksi, A/-piridin-4-il-karbamoiloksi,A-cij anometil-A'-metil-karbamoiloksi,N, A7-bis-(2-metoksi-etil)-karbamoiloksi, Af-fenetil-karbamoiloksi,piperazin- karboniloksi,
A<L>naftalen-2-il-karbamoiloksi, 4-benzil-piperazin-l-karbamoiloksi, 4-(l-furan-2-il-karbonil)-piperazin-l-karbamoiloksi, tiomorfolin-4-il- karboniloksi, l,l-diokso-lX<6->tiomorfolin-4-il)- karboniloksi, bis-(2-metoksi-etil)-karbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, 2-metoksietilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, pirolidin-1-ilkarboniloksi, 2-hidroksietilkarbamoiloksi, tetrahidro-furan-2-ilmetilkarbamoiloksi, ciklopropilkarbamoiloksi,ferc-butilkarbamoiloksi, 3 -hidroksi-pirolidin-1 -il-karboniloksi i karbamoiloksi, specifičnije morfolin-4-ilkarboniloksi, 2-metoksietilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, pirolidin-l-ilkarboniloksi, 2-hidroksietilkarbamoiloksi, tetrahidro-furan-2-ilmetilkarbamoiloksi, ciklopropilkarbamoiloksi, terc-butilkarbamoiloksi, 3-hidroksi-pirolidin-1 -il-karboniloksi i karbamoiloksi.
Poželjna jedinjenja sadašnjeg pronalaska su ona gdeX<2>predstavlja -NHR<15>, pri čemu R<15>predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5.io)aril, (C9.io)bicikloaril ili hetero(Cs-io)bicikloaril, ili
-NR<17>R<18>, gde R<17>predstavlja hetero(C3-i0)cikloalkil i R<18>predstavlja vodonik iliR17iR<18>nezavisno jesu (C6_io)aril(Ci.6)alkil ili hetero(C5-io)aril(Ci-6)alkil, gde unutar R<15>, R<17>i R<18>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci_6)alkil, cijano grupe, halogena, nitro, halogen-supstituisanog (Ci-4)alkila, -X<5>R<12>, -X<5>C(0)OR<12>, - X<5>COR<13>, -X<5>CONR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>i/ ili 1 radikala odabranog od-R<14>, -X<5>OR<14>i -X<5>C(0)NR<14>R<12>, posebno gde je X<2>odabrano od 5-nitrotiazol-2-ilamino, 2-nitrofenilamino, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, A^(2-metoksietil)-Ar-(tetrahidro-piran-4-il)amino, 1 -metil-piperidin-4-ilamino, izopropilamino, di(tien-2-ilmetil)amino ili di(benzil)amino.
Poželjna su jedinjenja sadašnjeg pronalaska gde X<2>predstavlja -OR<4>pri čemu R<4>predstavlja 4-metoksi-fenil, 4'-hidroksimetil-fenil, metoksimetil, fenil-metanoil, l-(4-fenoksi-fenil)-metanoil, 3-bifenil, 4-bifenil, 1-bifenil-4-il-metanoil, naftalen-2-il-metanoil, benzo[l,3]dioksol-5-il-metanoil, (4-metansulfonilamino-fenil)-metanoil, benzo[6]tien-2-il-metanoil, 4'-hlor-4-bifenil, 4-hidroksi-fenil-metanoil, 3-hlor-benzo[6]tien-2-il-metanoil, tien-2-il-metanoil, tien-3-il-metanoil, 3-hlor-tien-2-il-metanoil, 5-metil-tien-2-il-metanoil, 4-metoksi-fenilmetanoil, 4-trifluormetoksi-fenil metanoil, 4-hlor-fenil-metanoil, 3-brom-
fenil, cikloheksilmetil, 3,4-dimetoksi-fenil-metanoil, 3,4-difluorfenil-metanoil, 3-fluor, 4-metoksi-fenil-metanoil, 4-fluorfenil-metanoil, 4-trifluormetil-fenil-metanoil, 4-formil-fenil-formil, 3-formil-fenil-formil, 4-metil-pentanoil, tetrahidro-piran-4-ilmetil 2-morfolin-4-il-2-okso-etil.
Specifično napoželjnija jedinjenja sadašnjeg pronalaska su ona gde je X<2>odabran od -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-l-il-karboniloksi, pirolidin-l-il-karboniloksi, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, 1 -metil-piperidin-4-ilamino, ^^-metoksieti^-A^-tetraMdro-piran^-i^arnino, izopropilamino i cMoheksilamino.
Poželjna jedinjenja sadašnjeg pronalaska su ona gde R<1>predstavlja vodonik ili (Ci_6)alkil i R<2>predstavlja vodonik, -X<5>OR12, -X5R12,(C5-io)<h>eteroaril(C0-6)alkil,
(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C5-io)cikloalkil(C0^)alkil, (C5-io)heterocikloalkil(C0-6)alkil ili (Ci.6)alkil; ili R1 i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R1 i R<2>vezano čine (C3_8)cikloalkilen ili (C3_8)heterocikloalkilen; pri čemu unutar datog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen opciono je supstituisan pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabrana od (Ci^)alkil i hidroksilne grupe; posebno gde R<1>predstavlja vodonik ili metil grupu i R<2>prestavlja vodonik, metoksimetil, (Ci^)alkil, fenetil, tien-2-il ili 5-metil-furan-2-il ili R 1 i R 2 uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R 1 i R 2 vezani čine ciklopropilen, tetrahidropiran-4-ilen ili metil-piperidin-4-ilen.
Poželjna su jedinjenja sadašnjeg pronalaska gde R<3>predstavlja -CH2X<6>/pri čemu jeX6 odabran od -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2R<13>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>OR<12>,-X<5>SR<14>,
-X<5>R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<A>C(0)R<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, pri čemu su X5,R12,R13iR<14>gore definisani; specifično gde R<3>predstavlja tiofen-2-sulfonil-metil, 3-hlor-2-lfuor-fenil-metan-sulfonil-metil, benzen-sulfonil-metil, fenil-metan-sulfonil-metil, 2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-benzen-sulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil)-etil, 2-(piridin-4-sulfonil)-etil, 2-fenil-metansulfonil-etil, oksi-piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, prop-2-en-l -sulfonil-metil, 4-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, p-tolil-metan-sulfonil-metil, 4-hlor-fenil-metan-sulfonil-metil, o-tolil-metan-sulfonil-metil, 3,5-dimetil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluor-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluor-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-brom-fenil-metan-sulfonil-metil, piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, piridin-3 -il-metan-sulfonil-metil, piridin-4-il-metan-sulfonil-metil, naftalen-2-il-metan-sulfonil-metil, 3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluor-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluor-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluor-2-trifluormetoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2-fluor-6-trifluormetil-fenilmetansulfonilmetil, 3-hlor-fenilmetansulfonilmetil,2-fluor-fenilmetansulfonilmetil,2-trifluor-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 4-/erc-butil-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluor-3 -metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-fluor-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluor-fenilmetan-sulfonilmetil, 2-hlor-fenilmetansulfonilmetil,2,5-difluor-fenilmetan-sulfonilmetil,2,6-difluor-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-dihlor-fenil-metan-sulfonilmetil, 3,4-dihlor-fenilmetansulfonilmetil, 2-(l,l-difluor-metoksi)-fenu-metansulfonilmetil, 2-cijano-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluor-metoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,3-difluor-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-difluor-feml-metansidforrita sulfonilmetil,cMoheksilmetil,3-fluor-feml-metansulfomo t3,4-difluor-fenil-metansulfomlmetil,2,4-difluor-femlmetansulfonilmetil,2,4,6-trifl^ fenilmetansulcfnilmetil,2,4,5-trifluor-ferdlmetansulfom fenilmetansulfonilmetil, 2,3,5-trifluor-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,5,6-trifluor-fenilmetan-sulfonilmetil, 2-Uor-5-trilfuor-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-metil-propan-l -sulfonil, 2-fluor-3 -trifluor-metilfeiulmetansulfonilmetil, 2-fluor-4-trifluor-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluor-5-trifluor-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluor-3-tri-
fluor-metilfemlmetansiufoiulmetil, 2-metoksi-ferul-metansvalforulmetil,3,5-bis-trifluormetil-fem^etansulforulmetil,4-difluorm metoksi-ferul-metansulfomtaetil3-difluormetoksi-fem 2,6-dihlor-fenilmetansulfonilmetil, bifenil-4-ilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetan-sulfonihnetil, 5-Uor-tien-2-il-metan-sulfonilrnetil, 2-[4-( 1,1 -difluor-metoksi)-benzen sulfonil]-etil, 2-[2-( 1,1 -difluor-meotksi)-benzen sulfonil]-etil, 2-[3-(l,l-difluor-metoksi)-benzen sulfonil]-etil, 2-(4-trifluormetoksi-benzen sulfonil)-ctil, 2-(3-trifluormetoksi-benzen sulfonil)-etil, 2-(2-trifluor-metoksi-benzen -sulfonil)-etil, (cijanometil-metil-karbamoil)-metil, bifenil-3-ilmetil, 2-okso-2-pirolidin-l-il-etil, 2-benzen sulfonil-etil, izobutilsulfanilmetil, 2-fenilsulfanil-etil, cikloheksilmetansulfonilmetil, 2-cikloheksil-etanesulfonil, benzil, naftalen-2-il, benzilsulfanilmetil,2-trifluormetil-benzilsulfanilmetil,fenilsulfaml-etil,cMopropil-etansulf^ 5-brom-tien-2-ilmetil, 3-fenil-propil, 2,2-difluor-3-fenil-propil, 3,4,5-trimetoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,2-difluor-3-tien-2-il-propil, cikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1 -metilciklopentilmetil, 2,2-difluor-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1 -benzilciklopropilmetil, -X<5>S(0)2R<13>i -X<5>S(0)2R<14>, pri čemu R13predstavlja alkil i R<14>predstavlja fenil a dati fenil nije supstituisan ili jeste supstituisan.
Poželjna jedinjenja sadašnjeg pronalaska su ona gde R<3>predstavlja cikloheksiletil, cikloheksilmetil,ferc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1-metilciklopentilmetil, 2,2-difluor-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-feriilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X<5>S(0)2R<13>ili - X<5>S(0)2R<14>, pri čemu R<13>predstavlja alkil a R<14>predstavlja fenil a dati fenil nije supstituisan ili jeste supstituisan.
Sledeće tabele namenjene su da omoguće vođenje radi boljeg izvršenja sadašnjeg pronalaska.
Međutim, one ne ograničavaju obim sadašnjeg pronalaska. Ljudi normalne obučenosti mogu selektivno sintetisati određena spajanjem 0<*>, HN<*>ili H<*>jednog od fragmenata (Al do A62) prikazanih u tabeli 1 za metinski ugljenikov atom (<*>CH<*>) jednog od fragmenata (BI do B93) prikazanih u tabeli 2, i spajanjem metinskog ugljenikovog atoma (<*>CH<*>ili
<*>CF<*>) jednog od fragmenata (B 1 do B93) prikazanih u tabeli 2 za ugljenikov atom acil grupe(C<*>) jednog od fragmenata (Cl do C91) naznačenih u tabeli 3.
Pogodno je što se jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu navoditi kao kombinacija njihovih "A", "B", i "C" fragmenata. Tako na primer, jedinjenje navedeno kao A7-B4-C13 je proizvod kombinacije grupe A7 iz tabele 1 i B4 iz tabele 2 i C13 iz tabele 3, naime to je pirolidin- 1 - karboksilna kiselina ( PQ- 1 -["( S)- l -( 1 - benzooksazol- 2- il-
metanoiD- propilkarbamoill - 2- fenilmetansulfonil- etil estar:
Dole su navedena dalja poželjna jedinjenja formule I: (i?)-A^-cijanometil-2-hidroksi-3-femlmetansulfonil-propionamid; ( R)- N-( l -cijano-1-tiofen-2-il-metil)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (i?)-A^-(l-cijano44iofen-2-il-metil)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (i?)-A^-cijanometil-3-[2-(l,l -difiuor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; )rfolin-4-karboksilna kiselina (i?)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina( R)-\ -(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar; (i?)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina l-(cij anometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; (5)-dietil-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-pirolidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (£)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-4-Etil-piperazin-l-karboksilna kiselina l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (.S)-2-hidroksimetil-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (1S)-(2,2,2-Trifluor-etil)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksiletil estar; (5)-(2-hidroksietil)-karbaminska kiselina l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbaminska kiselina (5)-l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-Azetidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (£)-ciklopropil-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (^-piperidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-3 -hidroksi-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (S)-3-hidroksi-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-1 estar; (S)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(cij anometil-karbamoil)-3 -cikloheksil-propil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina( R)- l -[( S)-\-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil] -2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina( R)-\ -[{ S)-\-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar;morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)-\ -[{ S)-\-(1 -benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar; pirolidin-1-karboksilna kiselina ( R)-\-[{ S)-\ -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil] -2-fenilmetansulfonil-etil estar; dimetil-karbaminska kiselina (i?)-l-[(5)-l- (l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil] -2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1 -[(S)-1 -(1 -benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil] -2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(5-etil-[ l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil] -2-fenilmetansulfonil-etil estar; (S)-2-{(R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmeto^ A'-metoksi-A'-metil-butiramid; (R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfo^ propionamid; (j?)-Af-[((S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-pro^ propionamid; (S)-3-{3-[2-( l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanska kiselina benzilamid; iV-[(S)-l -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-( 1,1 -difiuor-metoksi)-fenilmetansulfonil] -propionamid;jV-[(S)-1-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propil]-3-p-tolilmetansulfonil-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A</->(l-etil-2,3-diokso-3-pirolidin-l-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-Ar-(l-etil-3-morfolin-4-il-2,3-diokso-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-Ar-(l-etil-2,3-diokso-3-piperazin-l-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A?-[3-(l,l-diokso-116-tiomorfolin-4-il)-l-etil-2,3 -diokso-propil] -propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-Ar-[ 1 -etil-3-(4-metil-sulfonil-piperazin-l - il)-2,3-diokso-propil] -propionamid; 3-[3-(2-dilfuormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina dimetilamid; 3-[3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina ciklopentil-etil-amid; 3-[3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina fenilamid; 3 - [ 3 -(2-difluormetoksi. -fenilmetansulfonil)-propionilamino] -2-okso-pentanska kiselina piridin-3-ilamid;
3-[3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina (tetrahidro-piran-4-il)-amid;
3 - [3-(2-dinuorometoksi-fenilm (1-
benzoil-piperidin-4-il)-amid;
3-[3-(2-difiuormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilarmno]-2-okso-p kiselina (2-morfolin-4-il- etil)-amid;
(R)-A<r->[(S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
AL[l-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(pirimidin-2-ilamino)-propionamid.
(R)-Ar-[(S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(2S) (4,4-difiuor-2-hidroksi-5-fenil-pentanska kiselina (l(S)-cijano-3-fenil-propil)-amid;
N-(l(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-fluor-4-fenil-butiramid;
N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2,2-difluor-4-fenil-butiramid;
N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-hidroksi-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-hidroksi-4-phenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-metoksi-4-fenil-butiramid; 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina (l-cijano-ciklopropil)-amid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-4-fenil-butiramid;
2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina ((S)-l -cijano-3-fenil-propil)-amid; jV-(4-cijano-l -etil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid;
jV-(4-cij ano-1 -etil-piperidin-4-il)-3 -(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid;
(S)-ferc-butyl-karbarninska kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-karbaminska kiselina l-(cij anometil-karbamoil)-2-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-etil estar;
(S)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(1 -cijano-ciklopropilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar;
(R)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(4-cij ano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-
fenilmetansulfonil-etil estar; 3 -cikloheksil-ž-hidroksi-A7- [l-(oksazolo [4,5 -&]piridin-2-karbonil)-propil] -propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4--ilamino)-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(l -metil -piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butiI]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(S)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid;
(S)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(bcnzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karboml)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfom propionamid;
(1 S)-N-[ 1 -(benzooksazol-2-karbonil)-butil]-2-(S)-fluor-4-fenil-butiramid; 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina [(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(benzooksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil] -2-cikloheksil-etil estar;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil] -etil estar;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-
propilkarbamoil]-etil estar;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(5-fenil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-
propilkarbainoil]-etil estar,
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(benzooksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3-cikloheksil-propil estar;
4-[4,4-dimetil-2-(morfolin-4-karboniloksi)-pentanoilamino]-3-okso-azepan-l-karboksilna
kiselina benzil estar;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karboml)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheptilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid;
(R)-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-3-fenil-l-(tiazol-2-karbonil)-propil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-propionamid;
(R)-3-ciklopropilmetansulfonil-N-[l-(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-3-fenilrnetansulfonil-N-[l-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
{(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar;
{(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselinaterc-butilestar;
{(S)-1-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-tiofen-2-il-etil} - karbaminska kiselina terc-butil estar;
{(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselinaterc-butilestar;
{(R)-1 -[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil} -karbaminska kiselinaterc-butilestar;
{(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; (R)-l-{l-[hidroksi-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselinaterc-butilestar;
((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-l - {(S)-l -[(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-
propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselinaterc-butilestar;
{(R)-l-[l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmemansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar;
{(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar;
{(R)-l -[(S)-l -(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-femlmetansulfonil-etil} -
karbaminska kiselina terc-butil estar;
{(R)-l -[(S)-l -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil} -karbaminska kiselina terc-butil estar;
(R)-l - {1 -[hidroksi-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil} -2-femlmetansulfonil-etil)-karbarrrinska kiselina terc-butil estar;
((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-l-{(S)-l-[(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselinaterc-butilestar;
{(R)-l-[l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselinaterc-butilestar;
{(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(hidioksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-
karbaminska kiselina terc-butil estar;
(R)-2-fenilmetansulfonil-l - {(S)-l -[(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-
propilkarbamoil} -etil )-karbaminska kiselina terc-butil estar; (R)-N-[l-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[ciklopropilmetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino] -3 -fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilroetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-( 1 -metil-piperidn-4-ilamino)-3-
fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hio^oksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(S)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamin^ tiofen-2-il-propionamid;
S)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-bu^ piran-4-ilamino)-propionamid;
R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-bu^ piran-4-
ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidropiran-4-il)-amino] -3 -fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-
propionamid;
A^-cijanometil-3-cikloheksil-propionamid;
N- cij anometil-3 -(2-difluormetoksi-fenilmetansul fonil)-propi onamid;
3-(3-cikloheksil-propionilamino)-2-okso-5-fenil-pentanska kiselina tiazol-2-ilamid; 3-cikloheksil-Af-( 1 -formil-3-fenil-propil)-propionamid;
3-(2-difluonnetoksi-fenilmetansulfonil)-A<r->[(S)-l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propil]-
propionamid;
A<r->[(S)-l-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-2-(2-cijano-fenilamino)-3-cikloheksil-propionamid;
A</->Cijanometil-3-cikloheksil-2-(4-metoksi-fenoksi)-propionamid;
2-benziloksi-A<r->cijanometil-3-cikloheksil-propionamid;
(i?)-A^-[(5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-benziloksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(i?)-A^-[(5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-metoksimetoksi-3 -fenilmetansulfonil-propionarnid;
(A5)-A^-[(iS)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-hidroksi-3-feni1-propionami (i?)-A^-[(5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid;
(i?)-A'-[(5)-l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(i?)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfo propionamid;
(1S)-3-((/?)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanska kiselina benzilamid;
( R)- N-[( S)- 1-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(l, 1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid;
( R)- N-[( S)- 1-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid;
(2R,5S)-2-[2-(2-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil]-6-etoksi-5-etil-morfolin-3-on; i njhovi odgovarajući N-oksidi, i njihovi prolekovi, i njihovi zaštićeni derivati, individualni izomeri i njihove smese izomera; i farmaceutski prihvatljive sol ii solvati (na pr., hidrati) takvih jedinjenja kao i njihovi N-oksidi i njihovi prolekovi, i njhovi zaštićeni derivati, individualni izomeri i njihove smese izomera.
Farmakologija i korisna primena:
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su selektivni inhibitori katepsina S i, kao takvi, korisni su u lečenju oboljenja gde katepsin S doprinosi patologiji i / ili simptomatologiji bolesti, na primer, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti korisna u lečenju autoimunih oboljenja, ali ne ograničavajući se na, juvenilni početni diabetes, multiplu sklerozu, pemphigus vulgaris, Graves-ovo oboljenje, mvasthenia gravis, svstemic lupus ervthemotasus, reumatoidni artritis i Hashimoto-ov tiroiditis, alergijska oboljenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, astmu, i alogenskeimune odgovore, uključujući, ali ne ograničavajući se na, transplante organa, ili tkivne implante.
Katepsin S takođe deluje kod oboljenja gde dolazi do povećane elastolize, kao kod
hroničnog obstruktivnog pulmonarnog oboljenja (na pr. emfizema), bronhiolitsa, prekomernog vazdušnih puteva kod astme i bronhitisa, plućnih i kardiovaskularnih oboljenja kao što su pucanja pločica (ateroskleročine ozlede) i aterome. Katepsin S deluje i kod formiranja vlakana i, stoga, inhibitori katepsina S su korisni u lečenju sistemske amiloidoze.
Inhibitorne aktivnosti na cistein proteaze jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu se odrediti potupcima poznatim onima uobičajeno veštim u oblasti. Poznati su pogodniin vitrotestovi za merenje aktivnosti proteze i njene inhibicije ispitivanim jedinjenjima. Tipično, u testu se meri proteazom izazvana hidroliza na peptidu zasnovanog supstrata. Detalji testa za merenje inhibitorne aktivnosti proteaze dati su u ENZYME ASSAY EXAMPLES,infra.
Administracija i farmaceutski oblici:
Uopšte, jedinjenja formule i biće administrirana u terapeutski delotvornim količinama bilo kojim uobičajenim i prihvatljivim načinom poznatim u oblasti, bilo samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili terapeutskih agenasa. Terapeutski delotvorna količina može varirati u zavisnosti od ozbiljnosti bolesti, godina i relativnog zdravlja subjekta, potentnosti upotrebi]enog jedinjenja i drugih faktira. Na primer, terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule I mogu biti u opsegu od oko 1 mikrograma na kilogram telesne težine (ug/kg) na dan do oko 60 milligram na kilogram telesne težine (mg/kg) na dan, tipično od oko 1 pg/kg/dan d oko 20 mg/kg/dan. Stoga, terapeutski delotvorna količina za čoveka od oko 80 kg može varirati od oko 80 ug/dan do oko 4,8 g /dan, tipično od oko 80 ug/dan do oko 1.6 g/dan. Uopšte, oni uobičajeno vešti u oblasti, delujući oslanjajući se na sopstveno znanje i na ono što je otkriveno ovom patentnom prijavom, biće sposobni da odrede terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule I u cilju lečenja date bolesti.
Jedinjenja formule I mogu se administrirati kao farmaceutski oblici jednim od sledećih puteva: oralno, sistemično (na pr., transdermalno, intranazalno ili supozitorijama) ili parenteralno (na pr., intramuskularno, intravenozno ili subkutano). farmaceutski oblici se mogu uzimati u obliku tableta, pilula, kapsula, polučvrstih uzoraka, praha, formulacija produženog oslobađanja, rastvora, suspenzija, eliksira, aerosolova, ili mnogih drugih prigodnih farmaceutskih oblika i, uopšteno, sastoje se od, jedinjenja formule I u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Prihvatljivi ekscipijensi su netoksična sredstva za administraciju, i ne utiču nepovoljno na terapeutski povoljno delovanje aktivnog sastojka. Takav ekscipijens može biti bilo koja čvrsta supstanca, tečnost, polučvrsta supstanca ili, u slučaju aerosolnih farmaceutskih oblika, gasoviti ekscipijens koji je obično na raspolaganju onima uobičajeno veštim u oblasti.
Čvrsti farmaceutski ekscipijensi uključuju škrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerol monostearat, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, i slične. Tečni i polučvrsti ekscipijensi mogu biti voda, etanol, glicerol, propilen glikol i različita ulja,
uključujući ona dobijena iz nafte, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla (na pr., ulje iz kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, sezamovo ulje, i slično). Poželjni tečni nosači, posebno za injektabilne rastvore, uključuju vodu, rastvor soli, vodeni rastvor dekstroze i glikole.
Količina jedinjenja formule I u farmaceutskoj kompoziciji može široko varirati u zavisnosti od tipa formulacije, veličine jedinične doze, vrste ekscipijensa i drugih faktora poznatih onima onima uobičajeno veštim u oblasti farmaceutskih nauka. Uopšteno, farmaceutski oblik formule I za lečenje datog oboljenja uključivaće od 0,01 % tež. do 10% tež., poželjno 0,3% tež. do 1 % tež., aktivnog sastojka a ostatak čini ekscipijens ili ekscipijensi. Poželjno je da se farmaceutski oblik administrira u obliku jedinične doze u svrhu kontinualnog lečenja ili u obliku jedinične doze ad libitum kada je oslobođenje od simptoma od posebne važnosti. Reprezentativne farmaceutske formulacije što sadrže jedinjenja formule I date suprimeru 15,infra.
Hernija:
Procesi za dobijanje jedinjenja formule I:
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu se dobiti primenom ili adaptacijom poznatih posupaka, čime se misli na postupke upotrebljene do sada ili opisane u literaturi, na primer one opisane od strane R.C. Larock-a u Comprehensive Organic Transformations, VCH izdavači, 1989.
U reakcijama opisanim dole niže može biti neophodna zaštita reaktivnih funkcionalnih grupa, na primer hidroksilne, amino, imino, tio ili karboksilnih grupa, kada su one poželjne u krajnjim proizvodima, da bi se izbegla njihova nepoželjna participacija u reakcijama. Uobičajene zaštitne grupe mogu se koristiti u skladu sa standardnom praksom, videti na primer T.W. Greene i P. G. M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistrv" John Wiley and Sons, 1991.
Jedinjenja formule I, gde X<1>predstavlja NHC(R')(R2)X<3>, može se dobiti postupkom datim na Reakcionoj shemi 1:
gde je svaki odX<2>, X<3>, X<7>, R<1>, R<2>i R<3>definisan prilikom opisa fomule I Izlaganju suštine pronalaska.
Jedinjenja formule I mogu se dobiti kondenzacijom kiseline formule II sa amino jedinjenjem formule NH2CR 1R 2 X 3. Kondenzaciona reakcija može se izvršiti pomoću odgovarajućeg reagensa za kuplovanje (e.g., benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonijum heksafluorfosfata (PyBOP<®>), tetrametiluroniumheksafluorfosfata (HATU), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDCI), O-benzotriazol-l-il-A^A^A^'^'-tetrametiluronium heksafluorfosfata (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimida (DCC), N-cikloheksilkarbodiimida, N'-metilpolistirena, i sličnih) i opciono odgovarajućeg katalizatora (na pr., 1-hidroksibenzotriazola (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazola (HOAt), 0-(7-azabenzotrizol-l-il)-l,l,3,3, , ili sličnih) i nenukleofilne baze (na pr., trietilamina, N-metilmorfolina, i sličnih, ili bilo koje pogodne njihove kombinacije) na sobnoj temperaturi i potrebno je 5 do 10 sati do završetka.
Oksidaciona faza, ukoliko je potrebna, se može izvršiti okidacionim sredstvom (na pr., Oksonom<®>, metahlorperbenzoevom kiselinom ili sličnim sredstvima) u odgovarajućem rastvaraču (napr., metanolu, vodi, i sličnim, ili bilo kojoj njihovoj kombinaciji) na sobnoj temperaturi i potrebno je 16 do 24 sati do završetka. Detaljni opisi sinteze jedinjenja formule 1 potupcima datim Reakcionom shemom 1 dati su Primerima 1 do 10,infra.
Jedinjenje formule I, gde X<1>predstavlja -NHX<4>, može se dobiti postupkom predstavljenim u Reakcionoj shemi 2:
gde je svaki od X<2>, X<4>, X<7>and R<3>definisan prilikom opisa fomule I Izlaganju suštine pronalaska.
Jedinjenja formule I mogu se dobiti kondenzacijom kiseline formule II sa amino jedinjenjem formule NH2X<4>. Kondenzaciona reakcija može se izvršiti pomoću odgovarajućeg reagensa za kuplovanje (e.g., benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonijum heksafluorfosfata (PyBOP<®>), 0-(7-azabenzotrizol-l-yl)-1,1,3,3, tetrametiluroniumheksafluorfosfata (HATU), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDCI), 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorfosfata (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimida (DCC), N-cikloheksilkarbodiimida, N'-metilpolistirena, i sličnih) i opciono odgovarajućeg katalizatora (na pr., 1-hidroksibenzotriazola (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazola (HOAt), 0-(7-azabenzotrizol-l-il)-l,l,3,3, , ili sličnih) i nenukleofilne baze (na pr., trietilamina, N-metilmorfolina, i sličnih, ili bilo koje pogodne njihove kombinacije) na sobnoj temperaturi i potrebno je 5 do 10 sati do završetka.
Oksidaciona faza, ukoliko je potrebna, se može izvršiti okidacionim sredstvom (na pr., Oksonom<®>, metahlorperbenzoevom kiselinom ili sličnim sredstvima) u odgovarajućem rastvaraču (na pr., metanolu, vodi, i sličnim, ili bilo kojoj njihovoj kombinaciji) na sobnoj temperaturi i potrebno je 16 do 24 sati do završetka.
Jedinjenje formule I, gde X<2>predstavlja -OR<4>, može se dobiti reakcijom jedinjenja formule 3 sa jedinjenjem formule R<4>L prema sledećoj reakcionoj shemi:
gde je L odlazeća grupaaX1, R<3>i R<4>su definisani u Izlaganju suštine pronalaska. Detaljni opisi sinteze jedinjenja formule 1 gore navedenim potupkom dati su u Primeru 4,infra.
Jedinjenje formule I, gde X<2>predstavlja -NHR<15>, može se dobiti reakcijom jedinjenja formule 4 sa jedinjenjem formule R<15>L prema sledećoj reakcionoj shemi:
gde je L odlazeća grupa a X<1>, R<3>i R<15>su definisani u Izlaganju suštine pronalaska. Detaljni opisi sinteze jedinjenja formule 1 gore navedenim potupkom dati su u[ažuriranom],infra.
Dodatni postupci dobijanje jedinjenja formule 1:
Jedinjenje formule I može se pripremiti kao farmaceutski prihvatljiva kiselinska aditivna so reakcijom slobodnog baznog oblika jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom. Alternativno, farmaceutski pruhvatljiva bazna adiciona so jedinjenja formule I može se pripremiti reakcijom slobodnog kiselinskog oblika jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom. Neorganski i organske kiseline i baze pogodne za dobij anje farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule I navedene su u odeljku sa definicijama ove patentne prijave. Alternativno, oblici soli jedinjenja formule I mogu se dobiti koristeći soli polaznih materijala ili intermedijera.
Slobodni kiselinski ili bazni oblici jedinjenja formule I mogu se dobiti iz odgovarajuće bazne adicione soli ili kiselinske adicione soli. Na primer, jedinjenje formule I koje se nalazi u obliku kiselinske adicione soli može se prevesti u odgovarajuću slobodnu bazu dejstvom pogodnom bazom (na pr., rastvorom amonijum hidroksida, natrijum hidroksida, i sličnih baza). Jedinjenje formule I koje se nalazi u obliku bazne adicione soli mogu se prevesti u odgovarajući slobonu kiselinu dejstvom pogodnom kiselinom (na pr., hlorovodoničnom kiselinom, itd.).
A-oksidi jedinjenja formule I mogu se dobiti postupcima poznatim onima uobičajeno veštim u oblasti. Na primer, iV-oksidi se mogu dobiti dejstvom oksidacionog reagensa (na pr., trifluorpersirćetne kiseline, permaleinske kiseline, perbenzoeve kiseline, persirćetne kiseline, meta-hlorperbenzoeve kiseline, i sličnih) na neoksidovani oblik jedinjenja formule Formula I u pogodnom rastvaraču (na pr., halogenovanom ugljovodoniku kao što je dihlormetan) na približno 0°C. Alternativno, Af-oksidi jedinjenja formule I mogu se dobiti iz A<f->oksida odgovarajućeg polaznog materijala.
Neoksidovani oblik jedinjenja formule I može se dobiti iz from A'-oksida jednjenja formule I dejstvom redukcionog sredstva (na pr., sumpora, sumpor dioksida, trifenil fosfma, litijum borhidrida, natrijum borhidrida, fosfor trihlorida, tribromida, i sličnih) u pogodnom inertnom organskom na pr., acetonitrilu, etanolu, vodenom rastvoru dioksana, i sličnim) na 0 do 80°C.
Derivati prolekova jedinjenja formule I mogu se dobiti postupcima poznatim onima uobičajeno veštim u oblasti (na pr., za dalje detalje videti Saulnieret al.(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol. 4, str. 1985). Na primer, odgovarajući prolekovi se mogu dobiti reakcijom nederivatizovanog jedinjenja formule I sa pogodnim karbamilujućim reagensom (na pr., l,l-aciloksialkylkarbonohloridat, para-nitrofenil karbonat, ili sličnim).
Zaštićeni derivati jedinjenja formule I mogu se dobiti sredstvima poznatim onima uobičajeno veštim u oblasti. Detaljan opis primenljivih tehnika za zaštitu grupa i njihovu deprotekciju može se naći u T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis, 3<r>izdanje, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu se pogodno dobiti, ili nastati tokom procesa rada na pronalasku, kao solvati, (na pr., hidrati). Hidrati jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu se pogodno dobiti ponovnom kristalizacijom iz smese voda / organski rastvarač, koristeći organske rastvarače kao što su dioxin, tetrahidrofuran ili metanol.
Jedinjenja formule I mogu se dobiti kao individualni stereoizomeri reakcijom racemske smese jedinjenja i optički aktivnog reagensa za razlaganje pri čemu nastaje par diastereoizomernih jedinjenja, razdvajanjem diastereomera i povraćajem optički čistog enantiomera. Dok se razdvajanje enantiomera može biti izvedeno koristeći kovalentne diastereomerne derivate jedinjenja formule I, poželjniji su kompleksi koji mogu disosovati (na pr., kristalne diastereomerne soli). Diastereomeri imaju različite fizičke osobine (na pr., tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i mogu se lako razdvojiti koristeći pogodnost ovakvih razlika. Diastereomeri se mogu odvojiti hromatografijom ili, poželjnije, tehnikama razdvajanja /rzolucije zasnovanim na razlikama u rastvorljivosti. Tada se povrati enantiomer, zajedno sa sredstvom za razlaganje, na bilo koji praktični način koji ne vodi racemizaciji. Detaljniji opis primenljivih tehnika za razlaganje stereoizomera jedinjenja iz njihove racemske smese može se naći u Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
U zaključku, jedinjenja formule I se dobijaju procesom koji uključuje:
(A) reakciju jedinjenja formule II:
i jedinjenja formule NH2CR'R<2>X<3>, pri čemu suX3, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>definisani prilikom
opisa fomule I Izlaganju suštine pronalaska.; ili
(B) reakcijom jedinjenja formule II i jedinjenja formule NH2X<4>, pri čemu suX<4>, R<3>and R<4>definisani prilikom opisa fomule I Izlaganju suštine pronalaska, ili
(C) reakcij om j edinj enj a formule 3:
i jedinjenja formule R L, pri čemu su X , R and R definisani prilikom opisa
fomule I Izlaganju suštine pronalaska a L je odlazeća grupa; ili
(D) reakcij om j edinj enj a formule 4:
i jedinjenja formule R<15>L, pri čemu su X<1>, R<3>andR<4>definisani prilikom opisa fomule I Izlaganju suštine pronalaska a L je odlazeća grupa; ili (E) opciono transformacijom jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so; (F) opciono transformacijom soli jedinjenja formule I u slobodni oblik; (G) opciono transformacijom neoksidovanog oblika jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivi 7V-oksid; (H) opciono transformacijom N-oksidnog oblika jedinjenja formule I u svoj neoksidovani oblik;
(I) opciono razlaganjem individualnih izomera jedinjenja formule I iz smese izomera; (J) opciono transformacijom ne-derivatizovanog jedinjenja formule I u farmaceutski derivat proleka; i
(K) opciono transformacijom derivata proleka jedinjenja formule I u svoj ne-derivatizovani oblik.
Primeri:
Sadašnji pronalazak je dalje okarakterisan, ali nije ograničen na, sledećim primerima koji ilustruju dobijanje jedinjenja formula I i II (Primeri) i intermedijera (Reference) u skladu sa ovim pronalaskom.
LC/ MS- postupci:
LC/MS (Metoda A):
Maseni spektrometar (MS) - LCT Time-of-Flight (Micromass UK Ltd) serijski broj.
KA014
Jonizacioni mod: Electrospray (Positive Ion)
Scan: TofMS (Full Scan m/z 100 - 1200, suma za 0.4 s @ SOus/scan) Centroid Mode Tečni hromatograf (LC): Hevvlett Packard HP11 00 Series Binary Pump (Serial # US8030 1343) & Degasser (serial # JP73008973)
Mobilna faza:
A = voda + 0.05% TFA (trifluorsirćetna kiselina) pufer
B = Acetonitril + 0.05% TFA pufer
Gradient: 5%B do 100%B za 5 minuta
Kolona: Hvpersil BDS C-18, 3u, 4.6mm x 50mm Reversna faza
Injekciona zapremina: 5 uL
Protok: 1 ml/min prema koloni i prema UV detektoru, razilaženje posle UV
detektora takvo da 0.75ml/min ide ka ELS detektoru i 0.25ml/min u maseni spektrometar.
Auxiliary Detectors: (i) Hewlett Packard Model HPIIOO Series UV detector (serial # JP73704703) talasna dužina = 220nm (ii) Sedere (France) Model SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS) detektor
(serial # 9970002A)
temperatura = 46<0>C, Pritisak azota = 4bar
Autosampler / Injector: Gilson Model 215 Liquid Handler with Model 819 injection valve
(serial # 259E8280)
isto kao za metod A, ali sa različitim gradijentom: 5%B do 90%B za 3 minuta,
90%B do 100%B za 2 minuta
LC/MS (Method C):
Maseni Spectrometar (MS) - LCT Time-of-Flight (Micromass UK Ltd) Serial No. KAO 14
Jonizacioni Mod: Elektrosprej (Positive Ion)
Scan: TofMS (Full Scan m/z 100 - 1200, sum for 0.4 s @ SOus/scan) Centroid Mode Teči hromatograf (LC): Hewlett Packard HPIIOO Series Binarv Pump (Serial # US80301343) & Degasser (serial # JP73008973)
Mobilna faza:
A = voda + 0.1 % mravlja kiselina pufer
B = Acetonitril + 0.1 % mravlja kiselina pufer
Gradient: 5%B do 90%B za 3 minuta, 90%B do 100%B za 2 min.
LC/MS (Metod B):
Kolona: Phenomenex Synergi C-18, 2u, 4.mm x 20mm Reverse Phase
Injekciona zapremina: 5 uL
Protok: 1 ml/min u kolonu i UV detektor, razilaženje protoka posle UV detektora takvo da 0.75ml/min ka ELS detektoru i 0.25ml/min ka masenom spectrometru.
Auxiliary Detectors: (i) Hewlett Packard Model HPIIOO Series UV detector (serial # JP73704703) talasna dužina — 220nm (ii) Sedere (France) Model SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS) detector
(serial # 9970002A)
temperatura = 46<0>C, pritisak azota = 4bar
Autosampler1Injector: Gilson Model 215 Liquid Handler with Model.819 injection valve (serial # 259E8280)
REFERENTNI PRIMER 1
( R) - 3 - [ 2-( l J- difluor- metoksi)- fenilmetansulfonill- 2- hidroksi- proiponska
kiselina
Rastvor od (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-[2-( 1,1 -dilfuor-metoksi)-fenilmetansulfonilj-propionske kiseline (5.19 g) u CH2CI2(20 ml), se tretira sa trifluorsurćetnom kiselinom (20 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon dva sata, reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena bela čvrsta supstanca se rastvori u IM H2S04(100 ml) i dioksanu (30 ml). Rastvor se ohladi na 0°C, NaN02(1.95 g u 50 ml vode) se doda uz mešanje u trajanju od 1 sat. Reakciona smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Proizvod se zatim koncentruje i ekstrahuje sa etil acetatom, osuši sa anhidrovanim MgS04, filtrira, koncentruje i rekristališe iz etil acetata kako bi se dobilo 2.36 g (R) -3 - [2-(l,l-difluor- metoksi)- fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-proiponske kiseline.
( R)- 2- hidroksi- 3 - fenilmetansulfonil- propionska kiselina
Postupajući na način sličan Referentnom primeru 1 (a) ali koristeći (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-[fenilmetansulfonil]-propionsku kiselinu dobijena je ( R)- 2-
hidroksi- 3 - fenilmetansulfonil- propionska kiselina.
REFERENTNI PRIMER 2
( R)- 2- amino- N- metoksi- N- metil- butiramid
U rastvor od terc-butil estra [(R)-l-(metoksi-metil-karbamoil)-propil]-karbaminske kiseline (4.92 g), 20 mmol) u CH2C12(20 ml), dodato je TFA (10 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo (R)-2-amino-N-metoksi-N-metil-butiramid TFA soli (5.4 g).
REFERENTNI PRIMER 3
( R)- 3- r2-( l, l- difluor- metoksi)- fenilmetansulfomll- 2- triizopropilsilaniloksi- propionska
kiselina
(R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionska kiselina (7.0 g, 22.58 mmol), u CH2C12(50 ml) reaguje sa 2,6-lutidinom (12.09 g, 112.9 mmol) i triizopropilsilil-trifluor-metansulfonatom (20.75 g, 67.74 mmol) na-78°C u toku jednog sata. Reakciona smeša se zagrejc do sobne temperature i zatim ugasi dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida. Proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom, rastvarač se udaljava pod smanjenim pritiskom i uljani ostatak se rastvori u EtOH:THF:H20 (3:1:1,60 ml). Čvrst K2C03(24 g) se doda na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 1 sat, filtrira, ekstrahuje sa etil acetatom, osuši sa anhidrovanim MgS04, filtrira i koncentruje kako bi se dobilo( R)- 3-\ 2 -( 1, 1 - difluor-metoksiVfenilmetansulfonill- 2- triizopropilsilaniloksi- propionske kiseline (8.58 g).
Prema postupku iz Referentnog primera 3 dobijen je sledeći intermedijer : ( R)- 3 - fenilmetansulfonil- 2- triizopropilsilaniloksi propionsaka kiselina
REFERENTNI PRIMER 4
3- f2-( l, 1 - difluoro- metoksiVfenilmetansulfonill- propionska kiselina
Smeša od [2-(l,l-difluoro-metoksi)-fenil]-metantiola (190 mg, 1.0 mmol), akrilne kiseline (69 ul, 1.1 mmol) i 0.5 ml dimetilformamida se meša na 45°C u toku 4 sata. Doda se dietil etar (5 ml) i IN HC1 (2ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se ispere sa IN HC1 (2ml), osuši sa MgSCvi koncentruje. Dobijeno ulje se rastvori u metanolu (5 ml), tretira sa vodenim rastvorom (5ml) Oksone<®>(921 mg, 1.5 mmol), i meša u trajanju od 1 sat. Metanol se ukloni pod smanjenim pritiskom i 20 ml vode se doda. Smeša se ekstrahuje sa porcijama od po 60 ml etil acetata, osuši sa MgSC>4 i koncentruje kako bi se dobilo 3- r2-( lJ- difluoro- metoksi)- fenilmetansulfonill- propionske kiseline (160 mg; 0.54 mmol, 54% prinosa).
REFERENTNI PRIMER 5
3- benzilsulfanil- 2-( 2- nitro- fenilamino)- propionska kiselina
S-benzilcistein (1.06g, 5.0 mmol), 2-fluoronitrobenzen (1.05 ml, 10.0 mmol), kalijum karbonat (1.38 g, 10.0 mmol) i dimetilformamid (3ml) se mešaju u trajanju od 4 sata na temperaturi od 100°C. Smeša se razblaži sa 40 ml vode i ispere sa porcijama od po 15 ml dietil etra. Vodeni sloj se zakiseli do pH4 sa 6N HC1 i ekstrahuje sa dve porcije od po 30 ml etil acetata. Sloj etil acetata se osuši sa MgSCUi koncentruje. Dietil etar se doda i zatim dekantuje kako bi se dibilo 3 - benzilsulfanil- 2-( 2- nitro- fenilamino)-propionska kiselina (541 mg, 1.63 mmol, 33%).
REFERENTNI PRIMER 6
( R)- 3- benzilsulfanil- 2-( 5- nitro- tiazol- 2- ilamino)- propionska kiselina
S-benzilcistein (0.845 g, 4 mmol) i bis(trimetilsilil)acetamid (3ml, 16 mmol)se meša u trajanju od 2 sata na temperaturi od 75°C. 2-brom-5-nitrotiazol (837 mg, 4mmol) i toluen (8ml) se doda i smeša se meša još 1 dan na temperaturi od 100°C. Toluen se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak se meša u 5 ml dioksana i 5 ml IN HC1 u trajanju od 30 minuta. Dioksan se uklanja pod smanjenim pritiskom i smeša se se bazifikuje sa zasićenim rastvorom NaHC03i ispere sa 50 ml etil acetata. Vodeni sloj se zakiseli sa 6N HC1 i ekstrahuje sa dva puta po 25 ml etil acetata, osuši sa MgS04, koncentruje i hromatografiše korišćenjem gradijenta od 5-10% metanola u metilen hloridu kako bi se dobilo ( R)- 3- benzilsulfanil- 2-( 5- nitro- tiazol- 2- ilamino)- propionska kiselina (42.7 mg, 0.123 mmol, 3% prinosa).
REFERENTNI PRIMER 7
( 2S)- 4, 4- difluor- 2- hidroksi- 5- fenil- pentanska kiselina
U suspenziju od (S)-2-amino-4,4-difluor-5-fenil-pentanska kiselina (1.0 mmol, 230 mg) u vodi (3 ml) doda se 2M sumporne kiseline u kapima, dok se čvrsta supstanca ne rastvori (ca 3ml). Rastvor natrijum nitrita (1.5 ekv. , 1.5 mmol, 104 mg) u 1 ml vode se zatim doda takođe kap po kap. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 21 sata i zatim ekstrahuje dva puta sa etrom (30 ml). Organski slojevi se osuše sa Mg SO4i zatim koncentruju u vakuumu kako bi se dobila ( 2S)- 4, 4- difluor- 2- hidroksi- 5- fenil-pentanska kiselina (90 mg, 39%) u obliku bele čvrste supstance. 'H NMR (CDC13)7.3
(m, 5H), 5.6 (b, IH), 4.61 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, IH), 3.3 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 2.45 (m, IH), 2.2 (m, 2H).
REFERENTNI PRIMER 8
2-( S)-( 2- morfolin- 4- il- 2- okso- etoksi)- 4- fenil- buterna kiselina
Prvi korak (i): U ohlađen (0°C) rastvor etil (2R) 2-hidroksi-4-fenilbutirata (1.81 g, 8.71 mmol), 4-nitro-benzenske kiseline (1.1 ekv., 9.56 mmol, 1.598 g) i trifenil fosfina (1.1 ekv., 9.5 mmol, 2.50 g) u suvom THF (80 ml) pod azotom doda se polako , dietil azodikarboksilat (1.1 ekv., 9.56 mmol, 1.67 g). Smeša se meša na 0°C u trajanju od 2.5 sati i zatim se koncentruje u vakuumu. Ostatak se tretira sa smešom etil acetata i heptana (1:3, 150 ml) i rezultujuća čvrsta supstanca se fdtrira. Filtrat se koncentruje u vakuumu i prečisti preko 110 g silika gela, uz eluiranje sa smešom etil acetata i heptana 81:4, v/v) kako bi se dobio 4- nitro- benzenska kiselina ( S)- l— etoksikarbonil- 3- fenil-
propil estar (3.4, 98%).
Drugi korak (ii) U ohlađeni (0°C) rastvor od 4-nitro-benzenska kiselina (S)-l-etoksikarbonil-3-fenil-propil estra (2.04 g, 5.83 mmol) u MeOH (30 ml) doda se kalijum karbonata (1.5 ekv., 8.75 mmol, 1.21 g). Smeša se meša na 0°C u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 sati i koncentruje u vakuumu. Ostatak je razdeljen između vode (40 ml) i etil acetata (40 ml). Organski sloj se osuši sa MgS04i zatim koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti preko 35 g silika gela, eluira sa dihlormetanom kako bi se dobio metil-(2S)-2-hidroksi-4-fenil-butirat u vidu bezbojnog ulja (933 mg, 82%)
Treći korak (iii): U rastvor metil-(2S)—2-hidroksi-4-fenil-butirata (300 mg, 1.54 mmol) u suvom DMF (3 ml) pod azotom doda se natrijum hidrid (60%, 1.5 ekv., 2.32 mmol, 92.7 mg). Nakon 5 minuta, 4-(2-hloracetil)morfolin (1.1 ekv., 1.69 mmol, 277 mg) se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata, zatim se razblaži sa vodom (60 ml) i zatim neutralizuje sa IN HC1. Vodeni rastvor se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom (40 ml). Organski sloj se ispere sa vodom (50 ml), osuši sa MgS04i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti preko 35 g silika gela, uz eluiranje sa etil acetatom i zatim sa 5% MeOH u etil acetatu kako bi se dobio metil estar (S)-2-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-buterne kiseline (117 mg, 24%).
Četvrti korak (iv): U rastvor od metil estra (S)-2-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-buterne kiseline (117 mg, 0.36 mmol) u MeOH: H20 (2:1 vol, 3 ml) doda se litijum hidroksi hidrat (2.0 ekv., 0.73 mmol, 30.5 mg). Smeša se meša na sobnoj temšperaturi u trajanju od 5 sati, zatim se razblaži sa vodom (30 ml) i zatim se ekstrahuje sa etrom (30 ml). Vodeni rastvor se zakiseli sa IN HC1 i ekstrahuje dva puta sa etrom (30 ml). Kiseli ekstrakti se osuše sa MgS04i zatim koncentruju u vakuumu kako bi se dobila 2-( S)-( 2- morfolin- 4- il- 2- okso- etoksi)- 4- fenil- buterna kiselina (85.5 mg, 77%) u obliku bezbojnog ulja.<!>H NMR (CDC13) 10.5 (b, IH), 7.2 (m, 5H), 4.55 (d, J = 15.2 Hz, IH), d, J = 15.2 Hz, IH), 3.9 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, IH), 4.6 (m, 6H), 3.4(m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.3 (m, IH), 2.15 (m,lH).
REFERENTNI PRIMER 9
( 2S)- 2- fluor- 4- fenil- buterna kiselina
Prvi korak (i): U ohlađeni (0°C) rastvor metil-(2R)-2-hidroksi-4-fenil-butirata (1.00 g, 4.80 mmol) u suvom dihlormetanu (3 ml) doda se DAST (3.0 ekv., 14.4 mmol, 2.32 g). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati i zatim se razblaži sa dihlormetanom (20 ml) i pažljivo gasi sa zasićenim natrijum karbonatom (150 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (30 ml) i organski sloj se osuši sa MgS04i zatim koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti preko 90 g silika gela, uz eluiranje sa smešom dihlormetan i heptan (1:2 zatim 1:1, v/v) kako bi se dobilo metil-2S-fluoro-4-fenil-butirat u obliku belog svetlog ulja. (578 mg, 57%).
Drugi korak (ii): U rastvor metil-2S-fluor-4-fenil-butirat (577 mg, 2.74 mmol) i smeši MeOH: H20 (2:1 zapr., 6 ml), doda se litijum hidroksi monohidrata (1.5 ekv., 4.11 mmol, 173 mg). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati i zatim koncentruje u vakuumu. Ostatak se rastvori u vodi (30 ml) i ekstrahuje sa etrom (20 ml). Vodeni sloj se zakiseli sa HC1 i ekstrahuje sa etrom (30 ml). Kiseli ekstrakt se osuši sa MgS04i zatim koncentruje u vakuumu kako bi se dobila ( 2S)- 2- fluor- 4- fenil-buterna kiselina u obliku žutog ulja (486 mg, 97%). 'NMR (CDC13) 7.5 (b, IH), 7.3 (m, 5H), 4.95 (ddd, J = 48.9, 6.9, 5.4 Hz, IH), 2.85 (m, 2H), 2.25 (m, 2H). MS (CI) M<+>l 183.
REFERENTNI PRIMER 10
2( R)- metoksi- 4- fenil- buterna kiselina
Prvi korak (i): U rastvor etil-(2R)-2-hidroksi-4-fenil-butirata (500 mg, 2.4 mmol) u suvom DMF 4 ml) pod azotom, doda se natrijum hidrid (60%, 2.0 ekv., 4.80 mmol, 192 mg) praćeno metil jodidom (3.0 ekv, 7.20 mmol, 1.02 g). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 22 sata, zatim se razblaži saNH4Cl (100 ml) i ekstrahuje sa etil acetatom (50 ml). Organski sloj se osuši sa MgS04i zatim koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti preko 35 g silika gela, uz eluiranje sa etil acetatom i heptanom (1:3, v/v) kako bi se bodio etil estar (R)-2-metoksi-4-fenil-buterne kiseline (480 mg, 90%).
Korak dva (ii): U rastvor etil estra (R)-2-metoksi-4-fenil-buterne kiseline (480 mg, 2.8 mmol) u MeOH: H20 (2:1 zapr., 9 ml) doda se litijum hidroksid hidrata (2.0 ekv., 4.32 mmol, 181 mg). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 sati, zatim se razblaži sa vodom (20 ml) i ekstrahu je sa etrom (20 ml). Vodeni sloj se zakiseli sa IN HC1 i zatim ekstrahuje dva puta sa etrom (30 ml). Kombinovani ekstrakti se osuše sa MgSCvi zatim koncentruju u vakuumu kako bi se dobilla 2(R)-metoksi-4-fenil-buterna kiselina u obliku bezbojne čvrste supstance. 'H NMR (CDC13) 7.25 (m, 5H), 3.8 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, IH), 3.48 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.1 (m, 2H). MS (CI) M 194.
Sledeći referencu 10 ali uz korišćenje benzil bromida u koraku 2 dobija se sledeći
intermedijer
2( R)- benziloksi- 4- fenil- buterna kiselina
REFERENTNI PRIMER 11
(a) ( R)- 2- amino- N- n-( benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3- fenilmetansulfonil-propionamid
Rastvor od terc-butil estra {(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiseline {888 mg, 1.58 mmol, Primer 27 (a)}u dihlormetanu (5 ml), tretira se sa trifluorsirćetnom kiselinom (5 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat i zatim upari. Ostatak se rastvori u dihlormetanu (20 ml) i ovakav rastvor se tretira sa silicil triaminom (4.3 g, 16 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata i zatim filtrira. Filtrat se upari kako bi se dobilo iedinienie iz naslova (692 mg, 94%). LC/MS m/z = 562 (M+ H).
(b) ( S)- 2- amino- N- r( S)- 1 -( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil) butil1 - 3- tiofen- 2- il-
propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) ali koristeći terc-butil estar {(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil] -2-tiofen-2-il-etil} - karbaminske kiseline {790 mg, 1.67 mmol, Primer 27 (c)}i postavljajući reakciju pod fleš hromatografiju na silika gelu uz eluiranje sa smešom etil acetata i metanola (9:1, v/v) dobijeno je (S)-2-amino-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-tiofen-2-il-propionamida (415 mg, 66%). LC/MS m/z = 374 (M+H)
(c) ( R)- 2- amino- N- r( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil1- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) ali koristeći terc-butil estar {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline {908 mg, 1.66 mmol, Primer 27 (b)} dobijeno je (, R)- 2- amino- N- l( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3-fenilmetansulfonil- propionamida (726 mg, 98 %). LC/MS m/z = 446 (M+H) (d) ( R)- 2- amino- N- ri-( benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3- fenilmetansulfonil-propionamid Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) ali koristeći terc-butil estar {(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline {0.63 mmol, Primer 27 (d)} dobijeno je ( R)- 2- amino- N- r 1 - ( benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil1 - 3 - fenilmetansulfonil- propionarmda (212 mg, 73%). LC/MS m/z = 462 (M+H). (e) ( R)- 2- amino- N- r( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil1- 3- fenilmetansulfonil-propionamid
Postupajući na način sličan Referentnom primeru 1 l(a) gore ali koristeći terc-butil estar {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}- karbaaminske kiseline {1.7 mmol, Primer 27 (e)} dobijeno je ( R)- 2- amino- N-KSV1 -( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill - 3 - fenilmetansulfonil- propionamida
(726 mg, 98%). LC/MS m/z = 446 (M+H).
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) ali koristeći terc-butil estar {(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-femlmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline {0.63 mmol, Primer 27 (d)} dobijeno je ( R)- 2- amino- N- lT-( benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil1 - 3 - fenilmetansulfonil- propionamida (212 mg, 73%). LC/MS m/z = 462 (M+H).
(e) ( R)- 2- amino- N- r( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3- fenilmetansulfonil-propionamid
Postupajući na način sličan Referentnom primeru 1 l(a) gore ali koristeći terc-butil estar {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}- karbaaminske kiseline {1.7 mmol, Primer 27 (e)} dobijeno je ( R)- 2- amino- N-r( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3- fenilmetansulfonil- propionamida
(726 mg, 98%). LC/MS m/z = 446 (M+H).
(f) ( RV2- ardno- N- r( S)- l- fbenzoksazol- 2- il- hio^ oksi- metil)- butil1- 3-
ciklopropilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) ali koristeći terc-butil estar {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}- karbaaminske kiseline {450 mg, 0.88 mmol, Primer 27 (f)} dobijeno je ( R)- 2- amino- N- r( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3-ciklopropilmetansulfonil- propionamida (3 60 mg, LC/MS m/z = 410 (M+H)
(g) ( R)- 2- amino- N-{ l- rhidroksi-( 3- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- metil1- propil}- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) ali koristeći terc-butil estar (R)-1 - {1 -[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-(fenilmetansulfonil-etil) - karbaaminske kiseline {Primer 27 (g)} dobijeno je ( R)- 2-amino- N-| l-[ hidroksi-( 3- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- metil1- propil|- 3-
fenilmetansulfonil- propionamida (, LC/MS m/z = 481 (M+Na), 459(M+H)
(h) ( R)- 2- ciklopropilmetansulfonil- N-{( S)- 1 -[( 5- etil- 1 , 2, 4- oksadiazol- 3- ir)- hidroksi-
metil] - propil) - propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) ali uz korišćenje terc-butil estra ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1 -{(S)-l-[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)- karbaminske kiseline {Primer 27 (i)}dobijenje ( R)- 2- amino- 3- ciklopropilmetansulfonil- N-{( S)- l-[( 5- etil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il')-hidroksi- metill- propil| - propionamid. LC/MS m/z = 375 (M+H) (i) ( R)- 2- amino- N-[ l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil1- 3- fenilmetansulfonil-propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) ali uz korišćenje terc-butil estra {(R)-1 -[ 1 -benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline {Primer 27 (j) dobijeno je jedinjenje
( R)- 2- amino- N-[ l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3- fenilmetansulfonil-propionamid . LC/MS m/z = 446 (M+H)
(J) ( R)- 2- arrino- N- r( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidro^
ciklopropilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) gore ali koristeći terc-butil estar {(R)-l-[(S)-l-benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}- karbaminske kiseline {Primer 27 (k)} dobijen je ( R)- 2- amino-N- r( S)- l-(" benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- 3- fenil- propil1- 3- ciklopropilmetansulfonil-
propionamid. LC/MS m/z = 472 (M+H)
(k) ( R)- 2- amino- N- r( S)- 1 -( hidroksi- tiazol- 2- il- metil)- 3- fenil- propill- 3- fenilmetansulfonil-
propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) gore ali koristeći terc-butil estar {(R)-l-[(S)-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline {Primer 27 (l)}dobijen je ( R)- 2- amino-N-[( S)- 1 -( hidroksi- tiazol- 2- il- metil)- 3 - fenil- propill - 3 - fenilmetansulfonil- propionamid.
(1) ( RV2- Ammo- 3- femlmetansulfonil- N- ( S)- 1 - r( 3- ciklopropil- l, 2. 4- oksadiazol- 5- if)
hidroksi- metill - propil} - propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) gore ali koristeći terc
-butil estar (R)-2~ fenilmetanesulfonil-1- {(S)-I-[(3-ciklopropil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]propilkarbamoil}-etil)-karbaminske kiselin {Primer 27(s)}dobijen je
( R)- 2- Amino- 3- fenilmetansulfonil- N- ( S)- 1 - r( 3- ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- iiy
hidroksi- metill - propil I - propionamid.
(m) 2- amino- l-( 5- etil- r l, 3, 4"| oksadiazol- 2- ill- butan- l- ol
Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 11 (a) gore ali koristeći terc
-butil estar { l-(5-etil-[ l,3,4]oksadiazol-2-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline dobij en je 2- amino- l-( 5- etil- r l, 3, 41oksadiazol- 2- ill- butan- l- ol
REFERENTNI PRIMER 12
Terc- butil estar r( SVl-( Hiroksi-- tiazol- 2- il- metil)- 3- fnil- propill- karbaminske kiseline n-butillitijum (4.2 ml, 10.5 mmol, 2.5 M rastvor u heksanu) pomeša se sa 16 ml dietiletra i dobij eni rastvor se ohladi na -78°C. 2-bromtiazol (1.64 g), 10 mmol) se rastvori u smeši od 2 ml dietiletra i 1 ml THF. Ovaj rastvor se doda u kapima u n-rastvor n-butillitijuma. Dobijena reakciona smeša se meša u trajanju od 15 minuta. Rastvor terc-butil estra [(S) -l-(metoksi-metil-karbamoil)-3-fenil-propil]-karbaminske kiseline (1.4 g, 4.3 mmol) u 20 ml THF dodato je u kapima u reakcionu smešu. Sa mešanjem je nastavljeno u trajanju od 1 sat i reakciona smeša je ugašena dodavanjem 50 ml vode. Nakon zagrevanja do sobne temperature faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuše sa magnezijum sulfatom. Rastvarači se upare pod vakuumom kako bi se dobilo 1.4 g terc-butil estra [(S)-3-fenil-l(tiazol-2-karbonil)propil]-karbaminske kiseline u vidu braon čvrste supstance.
Terc-butil estar [(S)-3-fenil-l(tiazol-2-karbonil)propil]-karbaminske kiseline (1.41 g, 4.1 mmol) rastvori se u 50 ml etanola i rastvor se ohladi na 0°C. Natrijum borhidrat (155 mg, 4.1 mmol) se doda u reakcionu smešu i meša u trajanju od 90 minuta. Voda se doda i vodena faza se zakiseli dodavanjem IM hlorovodonične kiseline. Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuše sa magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. (1.32, 3.8 mmol, 88%). LC/MS m/z = 271 (M+H-izobutiren), 249 (M+H-boc)
REFERENTNI PRIMER 13
( S)- 2- amino- 4- fenil- l- tiazol- 2- il- butan- l- ol
Terc-butil estar [(S)-l-(Hiroksi--tiazol-2-il-metil)-3-fnil-propil]-karbaminske kiseline (1.32 g, 3.8 mmol, Referentni primer 12) rastvori se u 10 ml dihlormetana. Trifluorsirćetna kiselina se doda i dobijena smeša [ emeša u trajanju od dva sata. Rastvarači se upare pod smanjenim pritiskom i doda se zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. Rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuše sa magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari i dobij eni čvrsti proizvod se prečisti fleš hromatografijom (uz eluiranje sa etil acetatom praćeno sa 10% metanolom u etil acetatu) kako bi se dobio ( S)- 2- amino- 4- fenil- l- tiazol- 2- il- butan- l- ol 1.04 g (61% prinosa). [LC/MS m/z = 198
(M+H)]
REFERENTNI PRIMER 14
( S)- 2- amino- l-( 3- ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- butan- l- ol
Rastvor boc-3S-amino-2-hidroksipentanske kiseline (2.00 ml) i 1.20 ekvivalenta ciklopropankarboksamidoksima (1.03 g, 10.29 mmol) u 20 ml dihlormetana se promeša na 0°C i doda se 1.25 ekvivalenta N-cikloheksilkarbodiimida-N'-metil polistirena (1.70 mmol/g, 6.30 g, 10.72 mmol) se doda u porcijama i reakciona smeša se meša pod azotom u trajanju od tri sata dok se zagreva na 15°C. Reakciona smeša se filtrira i smola se ispere sa dihlormetanom. Upari se pod vakuumom do suva. [LC/MS m/z = 320 (M+H+Na)]. Ostatak se rastvori u 20 ml tetrahidrofurana i zagreva u mikrotalasnoj pećnici na 160°C tri minuta. Upari se pod vakuumom do suva. [LC/MS m/z= 320 (M+H+Na)]. Ostatak se rastvori u 50 ml dihlormetana i meša na sobnoj temperaturi nakon što se doda 50 ml 50% rastvora trifluorsirćetne kiseline u dihlor metanu kap po kap. Nakon 3 sat reakciona smeša se upari do suva pod vakuumom i rastvori u 50 ml dihlormetana ponovo. Tri ekvivalenta Silicil triamin-3 se doda i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i ispere sa dihlormetanom. Uparavanjem pod vakuumom dobij a se ( S)- 2- amino- 1 -( 3 - ciklopropil- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- butan- 1 - ol 1.04 g (61% prinosa). [LC/MS m/z=198 (M+H)]
REFERENTNI PRIMER 15
Etil- 1, 3, 4- oksadiazol
Smeša od hidrazida mravlje kiseline (60 g, 1 mol), trietilortopropionata (176.26 g, lmol) i p-toluensulfonske kiseline (250 mg) zagreva se na 120°C u trajanju od 12 sati. Etanol se ukloni vakuumom i ostatak se destiluje pod vakuumom kako bi se dobilo 24 g eil-l,3,4-oksadiazola. H<1>NMR (DMSO-8): 9.34 (IH, S) 2.86 (2H,q), 1.25 (3H, t).
REFERENTNI PRIMER 16
Terc- butil estar I l-[( 5- etil-[ l, 3, 41oksadiazol- 2- il)- hidroksi- metil]- propil| - karbaminske
kiseline
U promešani rastvor etil-l,3,4-oksadiazol (4.66 g, Referentni primer 15) u THF (50 ml), doda se n-BuLi (1.6M rastvora u 30 ml heksana) u kapima pod azotom na - 78°C. Nakon 1 sat, MgBr«Et20 (12.38 g, 48 mmol) doda se i reakciona smeša se zagreje do -45°C u toku 1 sata, pre nego što se tretira sa 2-Boc-Nlu-aldehidom (3.2 g, 24 mmol) u THF (20 ml). Reakciona smeša se meša u trajanju od 1 sat, tretira sa zasićenim NH4CI, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje. Ostatak se prečisti sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio terc- butil estar{ l- r( 5- etil-r 1, 3, 41oksadiazol- 2- il)- hidroksi- metill- propil}- karbaminske kiseline (2.13 g).
<1>NMR (DMSO-5): 6.65, 6.52(IH, d, d, J=9.2Hz, J=9.2Hz, NH, diastereomer), 6.14, 5.950H, d, d, J=5.6Hz, J=5.6Hz, OH, diastereomer), 4.758,4.467(1H, m, diastereomer), 3.7-3.55(lH, m), 2.8(2H, q), 1.33(12H, t), 1.25-1.2I(2H, m), 0.82(3H, m). MS: 284.1 (M-l), 286 (M+l), 308(M+Na).
REFERENTNI PRIMER 17
(a) ( S)- 2- amino- l- benzooksazol- 2- il- butan- ol
Korak 1. Benzoksazol (600 mg, 5 mmol) u 20 ml THF se ohladi do -5°C doda se izopropil magnezijum hlorid (2M u THF, 2.5 ml, 5 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 1 sat na -5°C,
terc-butil estar (S)-(l-formil-propil)karbaminske kiseline {561 mg, 3 mmol, Referentni primer 18 (a)}, dobijen kao u referenci 15, u 10 ml THF se doda. Reakcionoj smeši se dozvoli da [ ezagrcje do sobne temperature uz mešanje u trajanju od 2 sata. Reakcija je prekinuta sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida, višak THF rastvarača se ukloni. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim MgS04, filtrira i koncentruje. Čvrsti ostatak se prečisti hromatografski kako bi se dobilo 688 mg proizvoda (75%); LC-MS: 305.2 (M-l), 307.0 (M+l).
Korak 2.Terc-butol estar (S)-[l-(benzooksazol-2-il-hidroksi-metil)-propil]-karbaminske kiseline (275 mg, 0.89 mmol) i MeCh (5 ml) se pomeša i doda se TFA (lml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 1 sat, rastvarač i višak TFA se ukloni pod vakuumom kako bi se dobilo 260 mg ( S)- 2- amino- 1 - benzooksazol- 2- il-
butan- ol TFA soli.
(b) ( S)- 2- amino- 1 - benzotiazol- 2- il- butan- 1 - ol
Postupajući na sličan način onome iz Primera 17(a) ali koristeći benzotiazol u Koraku 1 dobij a se ( S)- 2- amino- l- benzotiazol- 2- il- butan- l- ol so.
(c) ( S)- 2- amino- 1 - benzooksazol- 2- il- pentan- 1 - ol
Postupajući na način sličan onome iz primera 17(a) ali koristeći terc-butil estar (S)-(l-formil-butil)karbaminske kiseline {561 mg, 3 mmol, referentni primer 18(b)}u Koraku 1 dobij a se ( S)- 2- amino- l - benzooksazol- 2- il- pentan- l - ol.
(d) 2- amino- l - benzotiazol- 2- il- pentan- l - ol
Postupajući na sličan način onome iz Primera 17(a) ali koristeći benzotiazol i terc butil estar (S)-(l-formilbutil)karbaminske kiseline {561 mg, 3 mmol, Referentni primer 18(b)}u Koraku 1 dobij a se 2- amino- 1 - benzotiazol- 2- il- pentan- 1 - ol
REFERENTNI PRIMER 18
(a) Terc- butil estar ( S)-( l- formil- propil)- karbaminske kiseline
(S)-(+)-2-amino-l-butanol (50 g, 561 mmol) u 200 ml vode i 200 ml dioksana ohladi se na 0°C i meša se sa NaOH (26.9 g, 673 mmol) i di-t-butil-dikarbonatom (146.96, 673 mmol). Nakon adicije, reakcionoj smeši se dozvoli da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se meša 2 sat. Nakon uklanjanja dioksana, ostatak se ekstrahuje sa EtOAc, zatim [ eispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuši sa anhidrovanim MgS04, filtrira i koncentruje. Bez daljeg prečišćavanja, čvrst proizvod (120 g) se koristi za sledeći stupanj reakcije.
Rastvor oksil hlorida (40.39 g, 265 mmol) u 700 ml MeCi2se promeša i ohladi do -60°C. Dimetilsulfoksid (51.7 g, 663 mmol) u 100 ml MeCi2doda se kap po kap. Nakon 10 minuta rastvor (S)-2-boc-amino-l-butanola (50 g, 265 mmol) u 100 ml MeCh se doda kap po kap na -70°C. Reakcionoj smeši se dozvoli da se zagreje na -40°C u toku 10 minuta i zatim se ponovo ohladi na -70°C. Rastvor trietilamina (74.9 g, 742 mmol) u 100 ml MeC^ se doda. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature preko dva sata. 100 ml zasićenog natrijum fosfata se doda, i zatim se organski sloj ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuši sa MgSC>4. Rastvarač se ukloni kako bi se dobilo 45
g Terc- butil estar ( S)-( l- fonnil- propil)- karbaminske kiseline.
H<1>NMR (DMSO-5): 9.4(IH, s), 7.29(1H, br.), 3.72(1H, m), 1.69(2H, m), 1.4-1.2(9H, s), 0.86(3H, t).
(b) Postupajući na način sličan onome iz Referentnog primera 18(a) ali koristeći (S)-(+)-2-amino-l-pentanol dobija se terc butil estar ( S)-( l- formil- butiD- karbaminske
kiseline.
REFERENTNI PRIMER 19
Benzilamid ( S)- 3- armno- 2- mdroksi- pentanske kiseline
Korak 1. Terc-butil estar (1 S)-(2-cij ano-1 -etil-2-etil-2-hidroksietil)karbaminske kiseline (10 g, 46.7 mmol) je rastvoreno u 1,4-dioksanu (100 ml). Anizol (5 ml) se doda i zatim koncentrovane HC1 (100 ml). Smeša se zagreva pod refiuksom tokom 24 sat. Rastvor se ispere sa etrom i zatim neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Di-terc-butil dikarbonat (10 g, 46 mmol) se doda sa 1,4-dioksana (200 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata. Dioksan se ukloni pod vakuumom i zaostali vodeni rastvor se ispere sa etrom. Rastvor se zakiseli sa 1 N HC1 i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše sa magnezijum sulfatom i upare kako bi se dobila 3-trc-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanska kiselina (4.5 g) u obku žućkaste soli.
Korak 2 3-terc- butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanska kiselina (300 mg, 1.29 mmol) se kombinuje sa EDC (400 mg, 2.1 mmol) i HOBt (400 mg, 2.6 mmol). Rastvor benzilamina (0.22 ml) i 4-metilmorfolina (0.5 ml) u dihlormetilu (4 ml) doda se odjednom. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (150 ml), rastvor se ispere sa IN vodenim rastvorom HC1, vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom soli. Rezultujuća smeša se osuši sa magnezijum sulfatom pod vakuumom kako bi se dobio benzilamid (S)-3-arnino-2-hidroksi-pentanske kiseline (380 mg) u obliku bele čvrste supstance.
Korak 3 benzilamid (S)-3-amino-2-hidroksi-pentanske kiseline se rastvori u smeši TFA/dihlormetil (1:1; 6ml), meša u trajanju od 1 sat i upari do suva, benzilamid (S)-3-amino-2-hidroksi-pentanske kiseline je dobijen u obliku TFA soli i korišćen bez daljeg prečišćavanja.
REFERENTNI PRIMER 20
( S)- 2- amino- l- oksazolo- r4, 5- b1piridin- 2- il- butan- l- ol
Korak 1 Smeša od 2-amino-3-hidroksi piridina (25 g, 227 mmol), tiietilortoformijata (75 ml) i p-toluensumporne kiseline (61 mg) zagreva se na 140°C tokom 8 sati. Višak trietilortoformijata se ukloni pod vakuumom. Dobijeni proizvod se kristališe iz etil acetata i prinosu od 22.5 gpiridiloksazola; H<1>NMR (DMSO-5): 9.26 (IH, s), 8.78 (IH, d), 8.45 (IH, d), 7.7(1H, dd); MS: 120.8 (M+I).
Korak 2 Piridiloksazol (600 mg, 5 mmol) u 30 ml THF se ohladi do 0°C pre dodavanja izopropanil magnezijum hlorida (2M u THF, 2.5 ml, 5 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 1 sata na 0°C, terc-butil estar (S)-(l-formil-propil)-karbaminske kiseline (573 mg, 3 mmol, Referentni primer 18) u 20 ml THF se doda. Ledeno kupatilo se ukloni i reakcionoj smeši se omogući da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se promeša tokom 2 sata i tretira sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Višek THF se ukloni i ostatak se ekstrahuje sa EtAc, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom, filtrira i koncentruje. Čvrsti ostatak se prečisti hromatografski kako bi se dobio terc- butil estar fl-( hidroksi-
oksazolor4, 5- blpiridin- 2- il- metil)- propin- karbaminske kiseline ("383 mg)
H'NMR (DMSO-5): 8.42(1H, m), 8.18(1H, m), 7.3(1H, m), 6.8, 6.6(1H, dd, d, OH, diastereomerni), 6.3, 6.02(1H, d, d, NH, diastereomerni), 4.82, 4.5(1H, m, m, diastereomerni), 1.8-1.3(2H, m), 1.2,1.05(9H, s,s, diastereomerni), 0.89(3H, m); MS: 306.2(M-1), 308.6(M+ 1).
Korak 3 U promešani rastvor terc-butil estar [l-(hidroksi-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-propil] -karbaminske kiseline (12 g, 100 mmol) u THF doda se n-BuLi (1.6 M rastvor u 62.5 ml heksana) kap po kap pod N2na -78°C. Nakon 1 sata, MgBr»Et20
(25.8 g, 100 mmol) se doda i reakciona smeša se zagreje do -45°C u trajanju od 1 sat pre nego što se tretira sa 2-boc-amino-butil-aldehidom (11.46 g, 60 mmol) u THF (50 ml). Reakcona smeša [ emeša 1 sat, tretira sa zasićenim rastvorom MgSCvi koncentruje. Ostatak se prečisti kroz kolonu sa silica gelom kako bi se dobilo 2- boc-amino- l-( 5- piridiloksazol- 2- il)- l- butanol (14 g).
Korak 4. 2-boc-amino-l-(5-piridiloksazol-2-il)-l-butanol (311 mg, lmmol) i MeCi2(5ml) se pomeša i doda se TFA (lml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 1 sat, rastvarač i višak TFA su uklonjeni pod vakuumom kako bi se dobilo 355 mg
2- amino- l- oksazolor4, 5- blpiridin- 2- il- butan- l- ol TFA soli.
REFERENTNI PRIMER 21
( S)- 2- Amino- l -( 3- fenil-[( 1, 2, 41oksadiazol- 5- il)- butan- 1 - ol
3-terc-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanska kiselina (500 mg, 2.14 mmol) se iskombinuje sa EDC (600 mg, 3.14 mmol), HOBt (600 mg, 3.92 mmol), i N-hidroksibenzamidinom (292 mg, 2.14 mmol). Dihlormetil (10 ml) se doda i zatim 4-metilmorfolin (1 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Nakon rastvaranja sa etil acetatom (200 ml), rastvor se ispere sa vodom (30 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa MgS04i upari pod vakuumom. Sirovi proizvod se rastvori u piridinu (10 ml) i zagreva na 80°C tokom 15 sati. Piridin se upari pod vakuumom i ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat) kako bi se dobilo 290 mg (0.83 mmol). Oksadiazol (145 mg, 0.41 mmol) se rastvori u CH2CI2(4 ml) i doda se TFA (4 ml). Nakon mešanja u trajanju od 1 sat, smeša se upari do suva kako bi se dobio ( S)- 2-Amino- l-( 3- fenil-[( l, 2, 41oksadiazol- 5- il)- butan- l- ol.
REFERENTNI PTIMER 22
( R )- 2- terc - butoks ikarboni lamino- 3 - ciklopropilmetansulfonil- propionska kiselina
Korak 1 Natrijum hidroksid (2.16 g, 54 mmol) se rastvori u 27 ml vode i rastvor se doda u suspenziju (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-merkapto-propionske kiseline (8.2 g, 37 mmol) u 54 ml metanola. Nakon što se rastvor razbistri doda se brommetil-ciklopropan (5 g, 37 mmol) i rezultujuća reakciona smeša se meša još tri dana. Metanol [ eukloni pod smanjenim pritiskom. Ostatak se tretira sa 200 ml IM hlorovodonične kiseline i zatim ekstarhuje tri puta sa 200 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuše sa magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila 2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetilsulfanil-propionska kiselina (7.94 g)
Korak 2 Natrijum hidroksid (2.32 g, 58 mmol) se rastvori u 75 ml vode. 2- terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetilsulfanil-propionska kiselina (7.94 g, 29 mmol) se doda. Rastvor Oksone ™ u 100 ml vode se polako doda. pH se podesi na 3 dodavanjem natrijum bikarbonata i reakciona smeša se meša 30 minuta. Ekstrahuje se tri puta sa po 200 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se isperu sa 100 ml zasićenog rastvora soli i osuše sa magnezijum sulfatom. Rastvarač se ukloni kako bi se dobila( R )-2 - terc - butoks ikarboni lamino- 3 - ciklopropilmetansulfonil- propionska kiselina (4.64 g, 15 mmol, 13%).
REFERENTNI PRIMER 23
So ( S)- 2- Amino- l-( 5- etil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- butan- 1 - ol- trifluoro- sirćetne kiseline
Korak 1 Rastvor terc-butil estra (2-cijano-l-etil-2-hidroksi-etil)-karbaminske kiseline (1,9.53 g, 44 mmol) u metanolu (80 ml), ohladi se na 0°C i tretira sukcesivno sa hidroksilamin hidrohloridom (3.05, 44 mmol) u metanolu (80 ml) i 25% rastvorom natrijum metoksida u metanolu (10.2 ml). Meša se na 0°C u trajanju od 5 min, ledeno kupatilo se ukloni i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi još 5 sati. Metanol se upari pod smanjenim pritiskom, sirovi materijal se rasporedi između etil acetata i vode. Organski slojevi se odvoje, osuše (MgS04) iupare pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo žuto ulje. Prečisti se pomoću mplc uz eluiranje sa smešom etil acetat - heptan kako bi se dobio terc-butil estar {(S)-l-[hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)metil]-propil}-karbaminske kiseline u obliku bele čvrste supstance (3.5 g). MS: M(H<+>) 248.
Korak 2 Smeša terc-butil estra {(S)-l-[hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)metil]-propil}-karbaminske kiseline (525 mg, 2.16 mmol), propionskog anhidrida (0.3 ml, 2.37 mmol) u dioksanu (5 ml) zagreva se na 150°C u mikrotalasnoj rerni (Smith Creator, S00219) u trajanju od 35 minuta. Sirovi materijal se upari pod smanjenim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom kroz kolonu kako bi se dobio terc-butil estar {(S)-l-[5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline u obliku žute čvrste supstance (0.8 g, 67%).
H<1>NMR (CDC13): 4.88-4.80 (2H, m), 4.01-3.84 (IH, 2 veliki m), 3.64-3.45 (IH, 2 bs), 2.95-2.86 (2H, dq, J=4.2Hz, 7.6Hz), 1.73-1.62 (IH, m), 1.6-1.32 (13H, m), 1.02-0.94 (3H, q, J=7.5Hz). MS: 304(M+S)
Korak 3 Terc-butil estar {(S)-l-[5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline (214 mg, 0.75 mmol) u dihlormetanu (3 ml) se tretira sa trifluorsirćetnom kiselinom na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Rastvarač [ eupari pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila so (S)-2-Amino-l-( 5-etil-l,2,4-oksadiazol- 3-il)-butan-] -ol- trifluor-sirćetne kiseline u obliku braon ulja (0.3 g). Hl NMR (CDCI3): 7.9-7.4(3H, 2bs), 5.07 & 5.24 (IH, 2 ks d, J=3.5Hz & 5.5Hz), 3.8-3.6 (IH, 2 bs), 2.96-2.87 (2H, dq, J=2.4Hz, 7.5Hz), 1.8-1.4 (2H, m), 1.40-1.34 (3H, dt, J=1.4Hz, 7.5Hz), 1.06-0.98 (3H, dt, J=7.5Hz, 10.5Hz).
MS: 186(M+I)
PRIMER 1
( R)- N- cij anometil- 2- hidroksi- 3 - fenilmetansulfonil- propionamid, (Jedini eni e 4)
DMF (5 ml) se doda u smešu 2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionske kiseline [200 mg, 0.82 mmol, Referentni primer l(b)], EDC (300 mg, 1.57 mmol), HOBt (300 mg, 1.96 mmol) i aminoacetonitril hidrohlorida (200 mg, 2.1 mmol). 4-Metilmorfolin (0.5 ml) se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Smeša se razblaži sa etil acetatom (200 ml), ispere sa IN HC1, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa MgS04i upari pod vakuumom. ( R)- N- cijanometil- 2 - hidroksi- 3 - fenilmetansulfonil - propionamid se kristališe iz etil acetata/heksan kako bi se dobilo 154 mg (0.55 mmol); 'H NMR: (DMSO) 8.89-8.77 (m, IH), 7.46-7.37 (m, 5H), 6.71-6.62 (m, IH), 4.60-4.45 (m, 3H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H). MS: (M+l) 283.
fičj- Aifl- ciiano- l- tiofen- 2- il- m
(Jedinjenje 7);
Postupajući na način sličan onome iz Primera l(a) gore ali koristeći (R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionsku kiselinu [Referentni primer l(b) i DL-a-amino-2-tiofensirćetnu kiselinu dobijen je( R )- N -(\- c \\ ano- 1 - tiofen- 2- il- metil- 2- hidroksi- 3-fenilmetansulfonil- propionamid. 'H NMR (DMSO): 9.55(d, J=6.5Hz, IH), 7.58(d, J=5.21Hz, IH), 7.42-7.39(m, 5H), 7.23(m, IH), 7.05(dd, J=3.51Hz, J=5.21Hz, IH), 6.58(dd, J=3.45Hz, J=6.66Hz, IH), 6.41(s, IH), 4.59-4.50(m, 3H), 3.29(s, 2H); MS: 362.6(M"'), 365(M+1).
( R)- N-( 1 - cij ano- 1 - tiofen- 2- il- metl)- 3-[ 2-( 1 J- difluor- metoksi)-fenilmetansulfonill- 2- hidroksi- propionamid , (Jedinjenje 8)
Postupajući na način sličan onome iz Primera l(a) gore ali koristeći (R)-3-[2-(l,l-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil] -2-hidroksi-propionsku kiselinu [Referentni Primer l(a)] i DL-a-amino-2-tiofensirćetnu kiselinu dobija se ( R)- N-( 1 - cijano- 1 - tiofen-2- il- metl)- 3-[ 2-( lJ- m^ uor- metoksi) fenilmetansulfonil1- 2- hidroksi- propionamid.
'HNMR (CD3C13): 5 7.6-7.2(m; 7H), 7.01(t, J=73.6Hz, IH), 6.62(s, IH), 6.21(d, J=8.15, IH), 4.71-4.67(m, IH), 4.46(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.22-3.18(m, IH); MS:
428.6(M-1), 453(M+23). (d) ( R)- N- ciianometil- 3- r2-( 1. 1 - difluor- metoksi)- fenilmetansulfonil)- 2- hidroksi-propionamid, (Jedini enj e 17)
Postupajući na način sličan onome iz Primera l(a) ali koristeći (R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionsku kiselinu [Referentai primer l(a)] dobij a se( R)- N- cij anometil- 3-\ 2 -( 1. 1 - difluor- metoksi)- fenilmetansulfonil)- 2-hidroksipropionamid, 'HNMR (DMSO): 8.81(t, J=5.67Hz, IH), 7.55-7.4(m, 2H), 7.35-7.2(m, 2H), 7. 13(t, J=73.68Hz, IH), 6.62(d, J=6.67Hz, IH), 4.58(s, 2H), 4.52-4.45(m, IH), 4.12(d, J=5.94Hz, 2H), 3.45-3.4(m, 2H). MS: 347.4(M-l),371(M+23).
PRIMER 2
Morofolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- 1 -( cij anometil- karbamoil)- 2- fenilmetansulfonil-etil estar, (Jedinjenje 6);
Rastvor fosgena (0.77 ml, 1.93 M u toluenu) doda se u CH2CI2(5 ml) i ohladi do 0°C pod azotom. Hinolin (0.12 ml, 1.0 mmol) se doda , praćeno sa (R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamidom [100 mg, 0.354 mmol, Primer l(a)]. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od tri sata. Morfolin (lmmol) se doda i mešanje se nastavijoš tri sata. Smeša se razblaži sa etil acetatom (200 ml) i ispere uzastopno sa IN HC1, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zasićeni vodeni rastvor NaHC03i zasićeni rastvor natrijum hlorida. Prozvod se osuši sa MgS04i upari pod vakuumom i kristališe iz rastvora etil acetata /heksana kako bi se dobio morofolin- 4- karboksilna kiselina ( R)-l-( ciianometil- karbamoil)- 2- fenilmetansulfonil- etil estar. (85 mg; 0.215 mmol); IH NMR: (DMSO) 8.99-8.88 (m, IH), 7.46-7.37 (m,.5H), 5.42-5.32 (m, IH), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.70-3.28 (m, 10H). MS: (M<+>+l) 396.
PRIMER 3
i Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l-( ciianometil- karbamoil)- 2-[ 2-( l, l- difluor-
metoksi) fenilmetansulfonill- etil estar, (Jedini enj e 31)
(R)-N-cijanometil-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil)-2-hidroksi~ propionamid [100 mg, 0.287 mmol, Primer l(d), rastvori se u CH2CI2(2 ml). Piridin (32.4 ul, 0.4 mmol) i trihlormetilhlorformijat (36.2 ul, 0.3 mmol) se doda. Smeša se meša na sobnoj temperaturi utrajanju od 3 sata. Smeša se razblaži sa etil acetatom (200 ml), ispere sa IN HC1, zasićenim rastvorom natrijumhlorida, zasićenim rastvorom NaHCOai zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Proizvod se osuši sa MgSC>4, upari pod vakuumom i kristališe iz rastvora etil acetat/heksan kako bi se dobio Morfolin- 4-
karboksilna kiselina ( R)- l-( ciianometil- karbamoil)- 2- r2-( l, l- difluor- metoksi)-fenilmetansulfonill- etil estar (60 mg, 0.130 mmol); IH NMR: (DMSO)S8.95 (t, J=5.2Hz, IH), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.14 (t, JH F=73Hz, IH), 5.39-5.35 (m, IH), 4.67-4.53 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.83-3.28 (m, 10H); MS: (M<+>+l) 462.
(b) ( R)-( 2- Metoksi- etil)- karbaminska kiselina 1 -( ciianometil- karbamoil)- 2-
fenilmetansulfonil- etil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 3(a) gore ali koristeći (R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid [Primer l(a)], i 2-metoksietilamin, dobij a se ( R)-( 2- Metoksi- etil)- karbaminska kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 2-fenilmetansulfonil- etil estar. 'H NMR: (DMSO) 8.91 (t, J=5.6Hz, IH), 7.64 (t, J=5.6Hz, IH), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.30-5.25 (m, IH), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.58 (dd, J=9.2Hz, J=14.8Hz, IH), 3.43 (d, 14.8Hz, IH), 3.33 (s, 3H), 3.38-3.12 (m, 4H). MS: (M+H)<+>384. (c) ( S)- Dietil- karbaminska kiselina 1- f ciianometil- karbamoil)- Z- cikloheksil- etil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 3(a) gore ali koristeći (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamid i dietilamin dobija se ( S)- Dietil- karbaminska
kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 2- cikloheksil- etil estar
'HNMR: (DMSO) 8.62 (t, J=5.6Hz,<!>H), 4.8-74.82(m, lH),4.12(d,J=5.6,2H),3.42-3.10(m,4H), 1.72-0.82(m, 19H). MS:(M+H)+310.
(d) ( S)- Pirolidin- l- karboksilna kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 2- cikloheksil- etil
estar
(q) ( S)- Morfolin- 4- karboksilna kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 3- cikloheksil- propil
estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 3(a) gore ali koristeći (R)-N-cijanometil-0 3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamid i morfolin dobij a sc ( S)- Morfolin- 4- karboksilna
kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 3- cikloheksil- propil estar.
'H NMR: (DMSO) 8.61 (t, J=5.6Hz, IH), 4.79 (t, J=5.6Hz, IH), 4.13 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.59-3.26 (m, 8H), 1.73-1.55 (m,7H), 1.23-1.06 (m, 6H), 0.88-0.76 (m, 2H). MS: (M+H)<+>338.
5
PRIMER 4
(a) Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l-[ ( S)- l-( l- benzooksazol- 2- il- metanoil)-propilkarbamoill- 2- fenilmetansulfonil- etil estar, ( Jedinjenje 11)
0
Korak 1. (R)-2-Hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina {2 g, 8.19 mmol, Referentni primer l(b) } se rastvori u CH2CI2(20 ml). 4-Metilmorfolin (3.8 ml) i zatim hlorme til metil etar (1.52 ml, 20 mmol) se doda. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u tarjanju od 30 minuta, reakcija se obustavi sa vodom (50 ml) i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi. Proizvod se osuši sa MgS04, upari se pod vakuumom i kristališe iz rastvora etil acetat/heksan kako bi se dobio metoksimetil estar 2- hidroksi- 3- fenilmetansulfonil- propionske kiseline (1.2 g; 4.16 mmol).
Korak 2. Rastvor fosgena (2.07 ml, 1.93M u toluene) doda se u CH2C12(10 ml) i ohladi na 0°C pod azotom. Hinolin (0.95 ml) se doda , zatim metoksimetil estar 2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionske kiseline (250 mg, 0.87 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Morfolin (0.35 ml, 4 mmol) se doda i meša još 3 sata. Smeša se razblaži sa etil acetatom (200 ml), ispere uzastopno sa IN HC1, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zasićenim rastvorom NaHCChi zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi. Sirovi proizvod se osuši sa MgS04, upari pod vakuumom i rastvori u 1-4-dioksanu (20 ml). IN HC1 (10 ml) se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Dioksan se upari pod vakuumom i proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom. Iskombinovani slojevi etil acetata se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCCh(3x20 ml). Rastvor NaHCO"3 zakiseli sa 6N HC1 i ekstrahuje sa etil acetatom. Iskombinovani slojevi etil acetata se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše sa MgS04i upare pod vakuumom kako bi se dobio ( R)- morfolin- 4- karboksilna kiselina l- karboksi- 2- fenilmetansulfonil- etil estar.
korak 3. (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-karboksi-2-fenilmetansulfonil-etil estar. se iskombinuje sa EDC (250 mg, 1.3 mmol), HOBt (250 mg, 1.6 mmol), i (2S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-butan-l-ol {250 mg, 1.2 mmol, Referentni primer 17 (a)}. Dihlormetan (4 ml) se doda i zatim 4-metilmorfolin (0.5 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (150 ml), rastvor se ispere sa IN vodenim rastvorom HC1, vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa MgS04i upari pod vakuumom. Sirovi proizvod se rastvori u suvom dihlormetanu (10 ml) i doda se Dess Martin Periodinane (500 mg, 1.2 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat, smeša se razblaži sa etil acetatom (150 ml) i tretira sa 0.26 M Na2S203rastvorenim u zasićenom rastvoru NaHC03. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa MgS04i upari. Proizvod se iskristališe iz rastvora etil acetat/heksan kako bi se dobio
Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l-[ ( SV l-( l- benzooksazol- 2- il- metanoil)-propi 1 karbamoil]- 2- fenilmetansulfonil- etil estar
'H NMR: (DMSO) 8.95 (d, J=6.6Hz, IH), 8.01 (d, J=7.9Hz, IH), 7.90 (d, J=7.9Hz, IH), 7.65 (t, J=7.5Hz, IH), 7.55 (t, J=7.9Hz, IH), 7.40-7.34 (m, 5H), 5.44-5.35 (m IH), 5.26-
5.16 (m, IH), 4.60 (d, J=13.6Hz,
IH), 4.47 (d, J=13.6Hz, IH), 3.71-3.28 (m, 10H), 2.10-1.94 (m,lH), 1.81-1.65 (m, IH), 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H); MS: (M<+>+l) 544.
5
b} Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l- f( S)- l-( l- benzooksazol- 2- il- metanoil)-propilkarbamoill- 2-[ 2-( l, l- difluor- metoksi)- fenilmetansulfonill- etil estar, (Jedinjenje 14)
Postupajući na način sličan onome iz Primera 4(a) gore ali koristeći (R)-3-[2-(l,l-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil] -2-hidroksi-propionska kiselina {Referentni primer l(a)} u koroku 1 dobij a se Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l- f( S)- l-( 1-benzooksazol- 2- il- metanoil) propilkarbamoill- 2- r2-( l, l- difluor- metoksi)-fenilmetansulfonill- etil estar, 'H NMR: (DMSO) 8.95 (d, J=6.4Hz, IH), 8.01 (d, J=7.9Hz, IH), 7.90 (d, J=8.4Hz, IH), 7.65 (t, J=7.4Hz, IH), 7.54 (t, J=7.5Hz, IH), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.11 (t, JHF=73Hz, IH), 5.43-5.37 (m,lH), 5.27-5.17 (m, IH), 4.63 (d, J=13.5Hz, IH), 4.54 (d, J=13.5Hz, IH), 3.88-3.28 (m, 10H), 2.10-1.94 (m, IH), 1.81-1.65 (m, IH), 0.98 (t, J=7.6Hz, 3H); MS: (M<+>+l) 610. c) Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l- IYS)- l-( l- benzotiazol- 2- il- metanoil)-propilkarbamoil1- 2- r2-( 1. 1- difluor- metoksi )- fenilmetansulfonil1- etil estar,
(Jedinjenje 15).
Postupajući na način sličan onome iz Primera 4(a) gore ali koristeći (R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionsku kiselinu {Referentni primer
l(a)} u koraku 1 i (2S)-2-amino-l-benzotiazol-2-il-butan-l-ol {Referentni primer
5 17(b)} u koraku 3, dobij a se Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l-[( S)- l-( 1-benzotiazol- 2- il- metanoil) propi 1 karbamoill- 2- f2-( 1. 1 - difluor- metoksi )-fenilmetansulfonill- etil estar. IH NMR: (DMSO) 8.93 (d, J=6.4Hz, IH), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.12 (t, Jhf73Hz, IH), 5.49-5.35 (m 2H), 4.64 (d, J=13.5Hz, IH), 4.55 (d, J=13.5Hz, IH), 0 3.91-3.28 (m, 10H), 2.08-1.94 (m, IH), 1.84-1.68 (m, IH), 0.99 (t, J=7.6Hz, 3H). MS: (M<+>+l) 626.
d) Pirolidin- l- karboksilne kiseline ( R)- 1-["( SV l-( l- benzoksazol- 2- il- metanolV
propilkarbamoill- 2- fenilmetansulfonil- etil estar, (Jedinjenje 19)
5
Postupajući na način sličan onome iz primera 4(a) gore ali koristeći piroplidin u koraku 2 dobij a se pirolidin- l- karboksilna kiselina ( R)- l- r( S)- l-( l- benzoksazol- 2- il- metanol)-propilkarbamoill - 2- fenilmetansulfonil- etil estar.
H NMR: (DMSO) 8.90 (d, J=6.4Hz, IH), 7.99 (d, J=7.9Hz, IH), 7.89 (d, J=8.4Hz, IH), 7.65 (t, J=7.4Hz, IH), 7.54 (t, J=7.5Hz, IH), 7.40-7.33(m, 5H), 5.41-5.33 (m, IH), 5.26-5.15 (m, IH), 4.59 (d, J=13.5Hz, IH), 4.47 (d, J=13.5Hz, IH), 3.663.17 (m, 6H), 2.10-1.64 (m, 6H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H); MS: (M<+>+l) 528.
(e) Dimetil- karbaminska kiselina ( R)- l- r( S)- l-( l- benzoksazol- 2- il-
metanol) propilkarbamoil1- 2- fenilmetansulfonil estar
(Jedinj enj e20)
Postupajući na način sličan onome iz Primera 4(a) gore ali koristeći dimetilamin u koraku 2 dobij a se Dimetil- karbaminska kiselina ( R)- l- r( S)- l-( l- benzoksazol- 2- il-metanol) propilkarbamoin- 2- fenilmetansulfonil estar. 'H NMR: (DMSO) 8.91 (d, J=6.4Hz, IH), 7.99 (d, J=7.9Hz, IH), 7.90 (d, J=8.4Hz, IH), 7.65 (t, J=7.4Hz, IH), 7.54 (t, J=7.5Hz, IH), 7.40-7.33 (m, 5H), 5.39-5.33 (m IH), 5.26-5.15 (m, IH), 4.59 (d, J=13.5Hz, IH), 4.47 (d, J=13.5Hz, IH), 3.63 (dd, J=14.8Hz, J=10.6Hz, IH), 3.42 (dd, J=14.8Hz, J=2.5Hz, IH), 2.89 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.10-1.94 (m, IH), 1.81
1.64 (m, IH), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H); MS: (M<+>+l) 502.
(f) Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l-[( S)- l-( H- benzilkarbamoil- metanoil)-pro pilkarbamoini- 2- fenilmetansulfonil- etil estar, (Jedinjenje 25).
Postupajući na način sličan onome iz Primera 4(a) ali koristeći TFA so benzilamid (R)-3-amino-2-hidroksi-pentanske kiseline (Referentni primer 19) u koraku 3 dobij a se
Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( R)- l-|~( S)- l-( 1- benzilkarbamoil- metanoil)-propilkarbamoini- 2- fenilmetansulfonil- etil estar. 'H NMR: (DMSO) 9.27 (t, J=5.5Hz, IH), 8.67 (d, J=8.1Hz, IH), 7.40-7.20 (m, 10H), 5.42-5.34 (mIH), 4.96-4.85 (m, IH), 4.64-4.24 (m, 4H), 3.66-3.28 (m, 10H),1.90-1.72 (m, IH), 1.63-1.46 (m, IH), 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H); MS: (M<+>+l) 560.
Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( S)- l-[ ( S)- l-( oksazolof 4, 5- b] piridin- 2- karbonil)-propilkarbamoill - 2- fenilmetansulfonil- etil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 4(a) gore ali koristeći TFA so ( S)- 2-amino- l- oksazolo- r4, 5- blpiridin- 2- il- butan- l- ola ( Referentni primer 20) dobij a se
Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( SH- f ( S)- l-( oksazolof 4, 5- b1piridin- 2- karbonil)-propilkarbamoill - 2- fenilmetansulfonil- etil estar. 'H NMR: (DMSO) 9.00 (d, J=6.4Hz, IH), 8.73 (m, IH), 8.39 (d, J=8.4Hz, IH), 7.69-7.64 (m, IH), 7.45-7.30 (m, 5H), 5.37 (d, J=I0.4Hz, IH), 5.19-5.13 (m, IH), 4.57 (d, J=13.6Hz, IH), 4.46 (d, J=13.6Hz, IH), 3.67-3.23 (m, 10H), 2.10-1.98 (m, IH), 1.80-1.69 (m, IH), 0.99 (t, J=7.0Hz, 3H). MS: (M+H)<+>545. Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( S)- 1 -\ f SV1 -( 5- etil-[ 1, 3, 41oksadiazol- 2- karbonil)-propilkarbamoill- 2 - fenilmetansulfonil- etil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 4(a) ali koristeći 2-amino-l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-il-butan-l-ol {Referentni primer 11 (m)} dobij a se Morfolin- 4-
karboksilna kiselina ( S)- l- r( S)- l-( 5- etil-[ l, 3, 4{ oksadiazol- 2- karbonil) propilkarbamoil1-2 - fenilmetansulfonil- etil estar . 'H NMR: (DMSO) 8.95 (d, J=6.0Hz, IH), 7.41-7.33 (m,
5H), 5.35 (d, J=10.0Hz, IH), 4.97-4.91 (m, IH), 4.63-4.45 (m, 2H), 3.64-3.23 (m, 10R), 2.96 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, IH), 1.75-1.64 (m, IH), 1.30 (t, J=7.6Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H). MS: (M+H)<+>523.
PRIMER 5
( S)- 2- {( R)- 3 -[ 2-( 1, 1 - Difluor- metoksi)- fenilmetansulfonill - 2- hidroksi- propanoilamino} -
Atoetoksi- N- metil- butiramid, (Jedini enj e 32)
U rastvor ( R) - 3 - r2-( l, l- difluor- metoksi)- fenilmetansulfonill- 2- hidroksi- proiponske kiseline (1.24, 4 mmol, Referentni primer l(a) u CH2C12(20 ml) doda se HOBt (0.74 g, 4.8 mmol), EDC (1.15 g, 6 mmol), (R)-2-amino-N-metoksi-N-metil-butiramid TFA so (1.04 mmol), pripremljenih kao u referenci 2, i NMM (1.6 g, 16 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 14 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se razblaži sa 150 ml etil acetata. Smeša se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida pre sušenja sa anhidrovanim MgSC»4. Ovaj sirovi proizvod se filtrira, koncentruje i prečisti sa fleš hromatografijom na koloni uz korišćenje silika gela i uz eluiranje sa heksan/acetat eluentom, kako bi se dobio ( S)- 2- |( R)- 3-[ 2-( 1, 1 - Difluor-metoksiVfenilmetansulfonill - 2- hidroksi- propanoilamino | - Nmetoksi- N- metil- butiramid, (1.45 g); 1HNMR(CD3C1): 7.6-7.5(d, J=7.67Hz, IH), 7.5-7.35(m, 2H), 7.31-7.15(m, 2H), 6.63(t, J=73.4Hz, IH), 5.0-4.85(br., lH),4.7-4.6(m, IH), 4.55-4.48(m, 2H), 4.45-4.35(m, IH), 3.80(s, 3H), 3.6-3.8(m, IH), 3.35-3.2(m, IH), 1.78(s, 3H), 2.01.5(m, 2H), 0.93(t, J=6.9Hz, 3H); MS: 437.4.4(M-1), 439.4(M+ 1). PRIMER 6 ( R)- 3-[ 2-( l, l- Difluor- metoksi)- fenilmetansulfonill- N-(( S)- l- formil- propil)- 2- hidroksi-propionamid. (Jedinjenje 23)
U rastvor (S)-2-{(R)-3-[2-(l ,1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propanoilamino}-N-metoksi-N-metil-butirarnida(1.3 g, 3 mmol, Primer 5) u etil etru (50 ml) na 0°C pod azotom, doda se IN LAH rastvor u etil etru (3 ml). Nakon mešanja u trajanju od 3 sata na 0°C, 1 ml etil acetata i zasićenog rastvora NH4CI se doda. Sirovi proizvod se zatim ekstrahuje fleš hromatografijom na silica gelu uz eluiranje sa heksan/acetat eluentom kako bi se dobio ( R)- 3- f2-( 1, 1 - Difluor- metoksi)-fenilmetansulfonill- N-(( S)- l- formil- propil)- 2- hidroksipropionamid. (0.66 g) 'HNMR (DMSO): 9.43(s, IH), 8.42(d, J=7.45Hz, IH), 7.6-7.0(m, 4H), 7.12(t, J=73.93Hz, JU), 6.52( l=6.45Hz, IH), 5.2-5.17(m, IH), 4.65-4.53(m, 2H), 4. 12-4.0(m, IH), 3.63-3.55(m, 2H), 1.7-1.4(m, 2H), 0.89(t, J=6.8Hz, 3H); MS: 378.2(M-1), 380.4(M+1).
PRIMER 7
^/ ?)- A7- r( S)- l-( l- benzooksazol- 2- il- metanoil)- propill- 2- hidroksi- 3- fenil- metansulfonil
propionamid, (Jedini enj e
Korak 1 U rastvor R)- 3-[ 2-( l, l- difluor- metoksi)- fenilmetansulfonill- 2-triizopropilsilaniloksi- propionske kiseline {556 mg, lmmol, Referentni primer 3}u CH2CI2(10 ml) na sobnoj temperaturi, doda se HOBt (183 mg), 1.2 mmol), EDC (288 mg, 15 mmol), (S)-2-amino-l-benzooksazol-2-il-butanol (206 mg, lmmol) i NMM (202 202 mg, 2mmol). Smeša se zatim meša preko noći na sobnoj temperaturi prc nego što se razblaži sa etil acetatom (100 ml), ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, zasićenim
rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim MgS04, filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod se zatim prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom uz eluiranje sa
heksan/acetat kao eluentom (kako bi se dobilo 180 mgs proizvoda). Ovo jedinjenje se rastvori u CH2CI2, doda se Dess-Martin Periodinan (196 mg, 0.46 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 2 sata. Doda se zasićeni rastvor Na2S203-NaHC03(5 ml) i meša se još 30 minuta pre ekstrakcije sa etil acetatom i ispiranja uzastopno sa zasićenim rastvorom NaHC03> zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Sirovi proizvod se oduši sa anhidrovanim MgS04, filtrira, koncentruje i prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom uz eluiranje sa heksan/acetat kao eluentom kako bi se dobio (R)-N-[(S)-1-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid.
Korak 2 (R)-N-[(S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid (120 mg, 0.2 mmol), u CH3CN (10 ml), 48% HF/vodeni rastvor (lml) se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Zasićeni NaHC03rastvor se doda pažljivo kako bi se pH podesio između 8 i 9. Proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom (100 ml), ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuši sa magnezijum sulfatom. Rastvarač se ukloni i proizvod se kristališe iz acetata i heksana kako bi se dobio ^ 7?)- A7- r( S)- l-( l- benzooksazol- 2- il- metanoil)- propill-2- hidroksi- 3- fenil- metansulfonil propionamid, kao bela čvrsta supstanca (85% prinos);
'H NMR:(DMSO) 8.29 (d, J=7.9Hz,lH), 7.74 (d, J=7.9Hz, IH), 7.59 (t, J=8.1Hz, IH), 7.46-7.35 (m, 7H), 6.52 (d, J=6.6Hz, IH), 5.08-4.99 (m, IH), 4.58-4.47 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, IH), 1.811.65 (m, IH), 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H); MS: (M<+>+l) 431.
PRIMER 8
a) ( S)- 3- ( 3- f 2-( l, 1 - Dilfuor- metoksi)- fenilmetansulfonil1- propanoilamino|- 2- okso-
pentanske kiseline benzilamid, (Jedinjenje 27)
Korakl Smeša od (R)-amino-2-hidroksi-pentanske kiseline benzilamid TFA soli (70 mg, 0.22 mmol), 3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propionske kiseline (64 mg, 0.22 mmol, Referentni primer 19) HOBT (33 mg, 0.22 mmol) EDC (63 mg, 0.325 mmol), 1 mldihlormetana i N-metil morfolina (48 ul, 0.434 mmol). Smeši se dozvoli da se meša u toku 16 sati. Proizvod se ekstrahuje u 60 ml etil acetata i ispere sa dve porcije po (10 ml) IN HC1, 10 ml vode i dve porcije zasićenog rastvora NaHC03, osuši sa MgSCui koncentruje kako bi se dobilo 105 mg sirovog benzilamid (S)-3-{3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-hidroksipentanske kiseline (0.21 mmol, 100% prinos).
Korak 2 U 1 ml rastvora benzilamid (S)-3- {3-[2-(l, 1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-hidroksipentanske kiseline (0.21 mmol) u dihlormetanu doda se Dess Martin periodinan (179 mg, 0.42 mmo). Smeša se meša u trajanju od 16 sati, zatim se doda 10 ml 0.26M Na2S203u zasićenom NaHC03i smeša se ekstrahuje sa dve porcije po 30 ml etil acetata i ispere sa tri porcije po 15 ml zasićenog NaHCC>3. Organski sloj se osuši sa MgS04i koncentruje. Proizvod se prečisti sa hromatografijom na silika gelu uz korišćenje 3:1 heksaml etil acetata kao eluenta i kristališe iz dietil etra i heksana kako bi se dobio benzamid ( S)- 3- { 3-[" 2-( l, 1 - Difluor-metoksi)- fenilmetansulfonil]- propanoilamino} - 2- okso- pentanske kiseline (28 mg, 0.054 mmol, 26% prinosa); 'H NMR: (CDC13) 7.0-7.47 (m, 9H), 6.49 (m, IH), 6.24 (m, IH), 5.22 (m, IH), 4.40 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.01 (m, IH), 1.68 (m, IH), 0.85 (m, 3H); MS:<+>+1) 499.4,496.53.
Sledeća jedinjenja su dobijena prema metodi iz Primera 8: N- f ( S V1 -( 1 - Benzooksazol- 2- il- metanoil)- propin- 3-[ 2-( 1, 1 - difluoro- metoksi)-fenilmetansulfonill- propionamid (Jedinjenje 26); 'H NMR: (CDC13) 7.85 (d, J=7.6Hz, IH), 7.7-7.0 (m, 7H), 6.51 (m, 2H), 5.60 (m, IH), 4.34 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.13 (m, IH), 1.87 (m, 3H), 0.96 (m, 3H); MS: (M<+>+l) 481, 480.48;
N-[( S)- 1 -( I- Benzooksazol- 2- il- metanoil)- 3- fenil- propill- 3- p- tolilmetansulfonil-
propionamid (Jedinjenje 30); 'H NMR: (CDC13) 7.9 (m, IH), 7.62 (m, IH), 7.56 (td,J=6.9,1.2Hz, IH), 7.47 (td,J=7.1,1.2Hz, IH), 7.3-7.1 (m, 9H), 6.47 (d,J=7.7Hz, IH), 5.71 (m, IH), 4.22 (5, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.7] (m, 4H), 2.47 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.21 (m, IH); MS: (M<+>+l) 505.2,504.60.
3 -( 2- Difluormetoksi- fenilmetansulfonil)- N -( l- etil- 2, 3- diokso- 3- pirolidin- l- il- propil)-propionamid
3-( 2 - Difluormetoksi - fenilmetansulfonil)- N -(1- etil- 3 - morfolin - 4- il- 2, 3 - diokso-
propil-
propionamid
3-( 2- Difl uormetoksi- fenilrnetansulfonil)- N-( l- etil- 2, 3 - diokso- 3- piperazin- l- il-
propil)
propionamid;
3-( 2- Difluon- netoksi- fenilmetansulfonil)- N-[ 3-( l, 1 - diokso- 116- tiomorforin- 4- il)- 1 - etil-2,3 di okso- propill - propionamid;
3-( 2- Difluormetoksi- fenilmetansulfonil)- N- r 1 - etil- 3-( 4- metil- sulfonil- piperazin- l - il)-2, 3diokso- propi 111 - propionamid;
3 - [ 3 -( 2- Difl uormetoksi - fenilmetansulfonil )- propionilaminol- 2- okso- pentanska
kiselina
dimetilamide
3 - D -( 2- Difluormetoksi- fenilmetansulfonil)- propionilamino] - 2- okso- pentanska
kiselina ciklopentil etil- amid;
3 43 -( 2 - Difluormetoksi- fenilmetansulfonil Vpropionilaminol- 2- okso- pentanska
kiselina
fenilamid
3 -\ 3-( 2- Difluormetoksi- fenilmetansulfonil)- propionilamino]- 2- okso- pentanska
kiselina piridin- 3- ilamid;
3 - f 3-( 2 - Difluormetoksi - fenilmetansulfonil)- propjonilamino 1- 2- okso- pentanska
kiselina ( tetrahidro- piran- 4- il) amid;
3 - T 3-( 2- Difluormetoksi- fenilmetansulfoniD- propionilaminol- 2- okso- pentanska
kiselina ( 1 - benzoil- piperidin- 4- iI)- amid; i
3 -[ 3 -( 2- Difluormetoksi- fenilmetansulfonil )- propionilamino]- 2- okso- pentanska
kiselina ( 2- morfolin- 4- il- etil )- amid.
PRIMER 9
( R)- N- r( S)- l-( l- Benzooksazol- 2- il- metanoil)- propil1- 2-( 2- nitro- fenilamino )- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid, (Jedinjenje 28)
Korak 1 3-Bezilsulfanil-2-(2-nitro-fenilamino)-prpionska kiselina (350 mg, 1.05 mmol, Referentni primer 5) rastvori se u 20 ml metanola, tretira sa 20 ml vodenog rastvora
Oxone<®>(970 mg, 0.12 mmol), i meša u trajanju od 72 sata. Voda (300 ml) se doda i precipitat se isfiltrira i osuši kako bi se dobila 2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina (215 mg, 0.59 mmol, 56% prinos)
Korak 2 Smeša od 2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionske kiseline (215 mg, 0.59 mmol), HOBT (136 mg, 0.148 mmol),EDC (408 mg, 2.13 mmol), (S)-2-amino-l-benzooksazol-2-il-butan-l-ol 122 mg,0.59 mmol, {Referentni primer 17(a)}, 2.4 ml dihlormetana i N-metil morfolina (97ul, 0.89 mmol) se meša u trajanju od 16 sati. Proizvod se ekstrahuje u 20 ml etil acetata i ispere sa tri porcije po 5 ml IN HC1, i jedne porcije od 30 ml zasićenog rastvora NaHC03, osuši sa MgS04i koncentruje kako bi se dobilo (R)-N-[(S)-l-benzooksazol-2-il-l-hidroksi-metil)-propil]-2-(2-nitrofenilamino)-3-fenilmetan-sulfonil-propionamida (223 mg, 0.40 mmol, 45% prinos).
Korak 3 (R)-N-[(S)-l-benzooksazol-2-il-l-hidroksi-metil)-propil]-2-(2-nitrofenilamino)-3-fenilmetan-sulfonil-propionamid (223 mg, 0.4 mmol) se rastvori u 1.6 ml dihlormetana i tretira sa Dess Martin periodinane (342 mg, 0.80 mmol). Smeša se meša u trajanju od 16 sati, zatim 20 ml 0.26M Na2S203u zasićenom NaHC03se doda i smeša se ekstrahuje sa dve porcije od po 30 ml etil acetata i ispere sa tri porcije od po 5 ml zasićenog rastvora NaHC03. Organski sloj se osuši sa MgS04i koncentruje. Sirovi proizvod se rastvori u minimalnoj količini etil acetata i kristališe dodavanjem suvog dietil etra. Ova kristalizacija se ponovi kako bi se dobio čist ( R)- N-[( S)- 1-( 1-Benzooksazol- 2- il- metanoil)- propill- 2-( 2- nitro- fenilamino )- 3fenilmetansulfonil-
pro<p>ionamid (97 mg, 0.17 mmol, 44% prinos);
'HNMR: (DMSO) 8.67 (m, IH), 8.12 (m, IH), 7.81 (m, IH), 7.65-7.35 (m, 10H), 6.78 (m, 2H), 5.51 (m,lH), 4.68 (m, IH), 4.37 (s, 2H), 3.62 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.15 (m,
IH), 1.91 (m, IH), 0.98 (m, 3H); MS: (M<+>+J) 551.0,550.58.
Sledeće jedinjenje je dobijeno metodom iz Primera 9:
N-[ HBenzooksazol- 2- il- karbonil Vpropill - 3 - fenilmetansulfonil- 2-( pirimidin - 2-
ilamino ) propionamid.
PRIMER 10
( RVN- f (, S)- l-( l- Benzooksazol- 2- il- metanoil))- butil1- 2-( 5- nitro- tiazol- 2- ilamino )- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid, (Jedini enj e 29)
Korak 1 U smešu (R)-3-benzilsulfanil-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-propionske kiseline (42 mg, 0.123 mmol, Referentni primer 6) HOBT (28 mg, 0.148 mmol) EDC (29 mg, 0.148 mmol), (S)-2-amino-l-benzooksazol-2-il-pentan-l-ol {27 mg, 0.123 mmol, Referentni primer 17(c)}, lml dihlormetana i N- metil morfolina (14 ul, 0.123 mmol) se meša u trajanju od 16 sati. Proizvod se ekstrahuje u 60 ml etil acetata i ispere sa jednom porcijom od 30 ml IN HC1, ijednom porcijom od 30 ml zasićenog rastvora NaHC03, osuši saMgSC^i koncentruje kako bi se dobio (R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-l-hidroksi-metil)-butil]-3-benzilsulfanil-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-propionamid (41.8 mg, 0.07 mmol, 63% prinos).
Korak 2. (R)-N-[(S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-1 -hidroksi-metil)-butil]-3-benzilsulfanil-2-(5-nitrotiazol-2-ilamino)-propionamid (41.8 mg, 0.077 mmol) se rastvori u 0.5 ml metanola, tretira sa 0.5 ml vodenog rastvora Oxone<®>(43 mg, 0.069 mmol), i meša u trajanju od 1 sat. Metanol se ukloni pod smanjenim pritiskom i doda se 2 ml vode. Smeša se ekstrahuje sa dve porcije od po 10 ml etil acetata, osuši sa MgS04i koncentruje. Zatim [ erastvori u 0.5 ml dihlormetana i tretira sa Dess Martin periodinane
(65 mg, 0.154 mmol). Smeša se meša 16 sati, zatim se doda 5 ml 0.26M Na2S203u zasićenom NaHC03i smeša se ekstrahuje sa dve porcije od po 10 ml etil acetata i ispere sa tri porcije od po 5 ml zasićenog NaHC03. Organski sloj se osuši sa MgS04i koncentruje. Proizvod se prečisti tretiranjem sa dietil etrom kako bi se dobio ( R)- N- F
( S)- 1 -( 1 - Benzooksazol- 2- il- metanoil))- butill- 2-( 5- nitro- tiazol- 2- ilamino )- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid, (28 mg, 0,54 mmol, 26% prinos) 'H NMR: (CDC13) 7.96 (s, IH), 7.87 (m, IH), 7.7-7.3 (m, 9H), 5.57 (m, IH), 5.06 (m, IH), 4.47 (m, 2H), 3.75 (m, IH), 3.48 (m, IH), 2.09 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.43 (m, IH), 1.24 (m, IH), 0.94 (m, 3H); MS: (M<+>+l) 572.2, 571.63.
PRIMER 11
( 2S) ( 4, 4- Dilfuor- 2- hidroksi- 5- fenil- pentanska kiselina ( 1 ( S)- ciiano- 3- fenil- propilV
amid
(Jedinjenje 33)
U smešu amino-acetonitril hidrohlorida (0.37 mmol, 72.6 mg), (2S)-4,4-difluor-2-hidroksi-5-fenil-pentanske kiseline (1.0 ekv., 0.37 mmol, 85.0 mg, Referentni primer 7) i N,N-diizopropiletilamina (2.2 ekv., 0.81 mmol, 105.2 mg) u suvom dihlormetanu (4 ml) pos azotom doda se PyBOP<®>(1.1 ekv., 0.41 mmol, 212 mg). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 15.5 sati i zatim se koncentruje u vakuumu. Ostatak se razblaži sa etil acetatom (30 ml) i smeša se ispere sa vodom (30 ml), zatim sa natrijum bikarbonatom (30 ml) i zatim sa vodom (30 ml). Organski sloj se osuši sa MgS04i zatim koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti na 10 g silica gela, eluira sa smešom etil acetat i heptan (1:2, v/v) kako bi se dobio ( 2S) ( 4, 4- Difluor- 2- hidroksi- 5- fenil-pentanska kiselina ( 1 ( S)- cijano- 3- fenil- propil)- amid u obliku žutomrke čvrste supstance (67.4 mg, 48.9%).<!>H NMR (CDCI3) 7.3 (m, 10H), 7.1 (d,/=7Hz,lH),4.8 (q, J=7.4 Hz, IH), 4.53 (bd,J=9. 5Hz, IH), 3.2 (dt, J=16.2, 4.2 Hz, 2H), 2.96 (s, IH), 2.85 (m, 2H), 2.5 (m, IH), 2.3-0.9 (m, 3H). LC/MS 89% parent (M+I).
(b) N- a-( S)- ciiano- 3- fenil- propil)- 2- rS)- r2- morfolin- 4- il- 2- okso- etoksi)- 4- fem
butiramid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 1 l(a) gore ali koristeći (S)-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorid i 2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-buternu kiselinu [Referentni primer 8] dobija se N -( l-( S)- cijano- 3- fenil- propil)- 2-( S)-( 2- morfolin- 4- il-2- okso- etoksi)- 4- fenil- butiramid u obliku ulja.<!>H NMR (CDC13) 9.4 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.3 (m, 10H), 4.75 (q, 1=7.5 Hz, IH), 4.63 (d, 1=15.1 Hz, IH), 3.95 (d, 1=15.3 Hz, IH), 3.87 (dd, 1=8.2, 3.9 Hz, IH), 3.7 (m, 6H), 3.32 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.1 (m, 3H), 2.05
(m, IH). LC/MS 100% (M+l) 450.
c) N-( 1 -( S)- cij ano- 3 - fenil- propil)- 2-( S)- tluor- 4- fenil- butiramid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 11 (a) gore ali koristeći (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorid i (2S)-2-fluor-4-fenil-buternu kiselinu (Referentni primer 9) dobij en je N-( l-( S)- ciiano- 3- fenil- propil)- 2-( S)- tluor- 4- fenil- butiramid ko mrkožuta čvrsta supstanca.<*>H NMR(CDC13) 7.3 (m, 10H), 6.6 (bs, IH), 4.95 (ddd, 1=49.2,8.2,3.5 Hz, IH), 4.8 (m, IH), 3.8 (m, 4H),2.3 (m, IH), 2.2 (m, 3H). MS (Cl, M+l) 325; (d) N-( l-( S)- ciiano- 3- fenil- propil)- 2. 2- difluoro- 4- fenil- butiramid, ( Jedinjenje 36)
Postupajući na način sličan onome iz Primera 1 l(a) gore ali koristeći (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorid i 2,2-difluor-4-fenil-buternu kiselinu i dobijen je N-( 1-( SV cijano- 3- fenil- propil)- 2. 2- difluoro- 4- fenil- butiramid u obliku bele čvrste supstance. IH NMR (CDCI3) 7.3 (m, 10H), 6.6 (d, 1=8.1 Hz, IH), 4.83 (q, J=7.4 Hz, IH), 2.88 (dt, J=7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.79 (t, 1=8 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (q, 1=7.5 Hz, 2H). LC/MS 50% (M+l) 343.
(e) N-( l-( S)- cijano- 3- fenil- propil)- 2-( S)- hidroksi- 4- fenil- butiramid, ( Jedinjenje 37)
Postupajući na način sličan onome iz Primera 1 l(a) ali koristeći (S)-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorid i (2S)-2-hidroksi-4-fenil-buternu kiselinu dobija se N-( 1-( S)-cijano- 3- fenil- propil)- 2-( S)- hidroksi- 4- fenil- butiramid, u obliku bele čvrste supstance.
'H NMR (CDCI3) 7.3 (m, 10H), 6.9 (d, J=8.4 Hz, IH), 4.86 (q, J=7.4 Hz, IH), 4.2 (m, IH), 2.84 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.5 (d, J=4.7 Hz, H), 2.2 (m, 3H), 1.95 (m, IH). LC/MS 49% (M+l) 323.
(f) N-( l-( S)- cij ano- 3- fenil- propil)- 2-( R)- hidroksi- 4- fenil- butiramid, (Jedinjenje38)
Postupajući na način sličan onome iz Primera 1 l(a) ali koristeći (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorid i (2R)-2-hidroksi-4-fenil-buternu kiselinu dobijen je N-( 1-( S)-cij ano- 3- fenil- propil)- 2-( R)- hidroksi- 4- fenil- butiramid u obliku bele čvrste supstance.
'H NMR (CDCb) 7.47.1 (m, 10H), 6.9 (d, J=8.7 Hz, IH), 4.87 (q, J=7.3 Hz, IH), 4.1 (m, IH), 2.85 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.3 (d, J=5.1 Hz, IH), 2.2 (m, 3H), 2.0 (m, IH). LC/MS 94% (M+l) 323.
(g) N-( l-( S)- cii ano- 3- fenil- propil)- 2-( R)- metoksi- 4- fenil- butiramid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 1 l(a) ali koristeći (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorid (0.407 mmol, 80 mg) i 2(R)-metoksi-4-fenil-buternu kiselinu (Referentni primer 10) dobijen je N-( l-( S)- cijano- 3- fenil- propil)- 2-( R)- metoksi- 4- fenil-butiramid u obliku bele čvrste supstance (91.8 mg, 67%).
IH NMR (CDCI3) 7.2 (m, 10H), 6.8 (d, J=8.5 Hz, IH), 4.86 (q, J=7.5 Hz, IH), 3.67 (dd, J=6.5, 4.5 Hz, IH), 3.35 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.2-2.0 (m, 4H). LC/MS 84% (M+I) 337.
(h) 2. 2- Difluor- 5- fenil- pentanska kiselina ( l- cijano- ciklopropil)- amid. (Jedinjenje 40)
Postupajući na način sličan onome iz Primera 1 l(a) gore ali koristeći 2,2-difluor-5-fenil-pentansku kiselinu i 1-amino-ciklopropankarbonitril hidrohlorid dobija se 2, 2- difluor- 5-fenil- pentanska kiselina ( T- ciiano- ciklopropil) amid. 'H NMR (CDC13) 0 1.32 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.8-2.56 (m, 2H), 6.82 (m, IH), 7.36-7.15 (m,5H). MS (ES-) 277.
(i) N-( T-( S)- cijano- 3- fenil- propil)- 4- fenil- butiramid, ( Jedinjenje 41)
Postupajući na način sličan onome iz primera 1 l(a) gore ali koristeći (S)-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorid i 4-fenilbuternu kiselinu dobijen je N-( l-( S)- cijano- 3- fenil-propil)- 4- fenil- butiramid kao bezbojno ulje. IH NMR (CDCI3): 5 7.3 (m, 10H), 6.0 (d, J=8.3 Hz,
IH), 4.9 (q, J=7.4 Hz, IH), 2.8 (m, 2H), 2.65 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.15 (m,4H), 1.95 (m, 2H). LC/MS 100% (M+I) 307.
PRIMER 12
2. 2- difluor- 5- fenil- pentanska kiselina ( S)- l- cijano- 3- fenil- propiD- amid. (Jedinjenje 42)
Smeša od 2,2-difluor-5-fenil-pentanske kiseline (109 mg, 0.509 mmol), (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorida (103 mg, 0.523 mmol) i HATU (206 mg, 0.542 mmol) u DMF (4 ml) se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i upari pod samnjenim pritiskom. Ostatak se tretira sa etil acetatom i ispere sa IN HC1, natrijum bikarbonatom i vodom. Organski ekstrakt se osuši sa Na2S04i zatim upari pod smanjenim pritiskom kako bi [ edobilo oranž ulje. Ostatak se podvrgne mplc, eluira sa smešom etil acetata i heptana (1:9, v/v) kako bi se dobio 2. 2- difluor- 5- fenil- pentanska kiselina ( S)- l- ciiano- 3-fenil- propiD- amid kao bezbojno ulje (82 mg).<*>H NMR (CDC13) 7.3-7.1 (m, 10H), 6.9 (bs, IH), 4.80 (q, J=7.5 Hz, IH), 2.80 (dt, J=7.3, 2.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.2-2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 2H). MS 357 (MH+), 379 (M+Na).
PRIMER 13
(a)N -( 4- Cijano- l- etil - piperidin- 4- il)- 3- cikloheksil - propionamid
Korak 1 U promešan rastvor l-etil-4-piperidon(25g, 0.197 mol) u 300 ml dietil etra, i NH4C1(22.3 g, 0.41 mol), doda se NaCN (14.5g, 0.295 mol, u 70 ml vode ) u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 24 sata dietil etar se odvoji i vodena faza se ekstrahuje sa n-BuOH, zatim se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuši. Nakon uklanjanja većeg dela n-BuOH pod smanjenim pritiskom, ostatak se razblaži sa 50 ml dietil etra i zatim zakiseli sa 2N HC1 u dietil etru na 0°C. Čvrsta supstanca se osuši pod vakuumom kako bi se dobilo 45 g 4- amino- l- etil-
piperidin- 4- karbonitril HC1 soli.
Korak 2. U promešanu smešu 3-cikloheksil-propionske kiseline (156 mg, lmmol), 4-amino-l-etil-piperidin-4-karbonitril HC1 soli (227, lmmol, dobijenu u prethodnom koraku 1), i HATU (570 mg, 1.5 mmol) u MeCl2(5ml), doda se N,N-diizopropiletilamin (516 mg, 4mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 14 sati, reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa MgS04i koncentruje kako bi se dobio N-( 4- cij ano- 1 - etil- pipeirdin- 4- il)- 3 - cikloheksil-propionamid (170 mg). LC-MS: vreme eluiranja = 2.25 min. 290.2 (M-l), 292.2 (M+l).
(MS: API 150EX. LC: HP Agilent 1100 Series. Column: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm; Protok: 2ml/min. Dva rastvora kao gradijenti: Rastvor A 99% voda, 1% acetonitril, 0.1%AcOH. Rastvor B, 99% acetonitril, 1% voda, 0.1%AcOH. Gradijent od 100%A, 0% B do 0% A, 100% B za t = 0 do t = 6 min. Gradijent u nazad do 100%A, 0%Bzat=7 do 15 min.)
(b) Ar-( 4- Ciiano- l- etil- piperidin- 4- il)- 3-( 2- difluormetoksi- fenilmetansulfonil)
propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 13(a) ali koristeći 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionsku kiselinu (294 mg, 1 mmol) i 4-amino-l-etil-piperidin-4-karbonitril HC1 so (227, 1 mmol) dobija se AV4- Ciiano- l- etil- piperidm- 4- il)- 3-( 2-difluormetoksi- fenilmetansulfoniDpropionamid. LC-MS: RT=1.96 min. 428.2 (M-l), 430.3 (M+l). (MS: API 150EX. LC: HP Agilent 1100 Series. Column: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm; Protok: 2ml/min. Dva rastvora kao gradijenti: Rastvor A 99% voda, 1% acetonitril, 0.1%AcOH. Rastvor B, 99% acetonitril, 1% voda, 0.1%AcOH. Gradijent od 100%A, 0% B do 0% A, 100% B za t = 0 do t = 6 min. Gradijent u nazad
do 100%A, 0% B za t=7 do 15 min.)
PRIMER 14
( S)- terc- Butil- karbaminska kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 2- cikloheksil- etil estar
(S)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamid (53 mg, 0.252 mmol) se rastvori u dihlormetanu (lml). Trietilamin (0.1 ml) se doda i zatim terc-butil-izocijanat (0.034 ml, 0.3 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Nakon rastvaranj a sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa 1 N vodenim rastv. HC1, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zasićenim rastvorom NaHCCh, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa MgSCUi upari pod vakuumom. Fleš hromatografija kroz kolonu na silica gelu (heksan/etil acetat 1:1) je dala ( S)- terc- Butil- karbaminska kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 2- cikloheksil- etil estar (63 mg, 0.204 mmol) u obliku bele čvrste supstance.
PRIMER 15
(a) ( R)- Karbaminska kiselina 1 -( cij anometil- karbamoil)- 2-( 2- dilfuormetoksi
fenilmetansulfonilVetil estar
(R)-N-Cijanometil-3-(2-(l,l-difluormetoksi)-fenilmetansulfonil)-2-hidroksi-propionamid {100 mg, 0.287 mmol, Primer l(a)} se rastvori u dihlormetanu (2 ml) i THF (lml). Trihloracetil izocijanat (0.051 ml, 0.43 mmol) se doda i smeša se meša u trajanju od 1 sat.Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se rastvori u 1,4-dioksanu (10 ml). IN vodeni rastv. HC1 (5 ml) se doda i smeša se zagreva na 70°C u toku 4 sata.
Nakon hlađenja do sobne temperatur, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše sa MgS04i upare pod vakuumom. Fleš hromatografija na silica gelu (heksan/etil acetat 1:3) daje ( RVkarbaminska kiselina l- fciianometil- karbamoil)- 2-( 2- difluormetoksi-fenifmetansulfonil)- etil estar (35 mg, 0.089 mmol) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR: (DMSO) 8.90 (t, J=4.8Hz, IH), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.11 (t, JHlF=73.6Hz, IH), 6.98-6.76 (br, 2H), 5.28-5.23 (m, IH), 4.60 (s, 2H), 4.15 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.70 (dd, J=I0.0Hz, J=14.8Hz, IH), 3.54 (d, J=14.4Hz, IH). MS: (M+H)<+>392.
(b) ( S)- Karbaminska kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 2- cikloheksil- etil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 8(a) gore ali koristeći (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamid dobija se ( S)- karbaminska kiselina l-( ciianometil- karbamoil)- 2- cikloheksil- etil estar.<[>H NMR: (DMSO) 8.63 {t, J=5.6Hz, IH}, 6.63 (br, 2H), 4.81-4.77 (m, 1H),4.11 (d, J=52Hz, 2H), 1.74-0.81 (m, 13H). MS: (M+H)<+>254.
PRIMER 16
(a) ( RVMorfolin- 4- karboksima kiselina 1 -( 1 - cijano- ciklopropilkarbamoi 1 )- 2
fenilmetansulfonl- etil estar
DMF se doda u smešu (R)-morfolin-karboksilne kiseline l-karboksi-2-fenilmetansulfonil-etil estra {iz koraka 2 u Primera 4(a)} (160 mg, 0.168 mmol), HATU (200 mg, 0.52 mmol) i 1-amino-ciklopropankarbonitril hidrohlorid (100 mg, 0.84 mmol). 4-metilmorfolin (0.5) se doda i smeša se meša preko noći. Smeša se razblaži sa etil acetatom (100 ml), ispere sa IN vodenim rastv. HC1, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zasićenim rastvorom NaHC03, zasićenim rastvorom NaCl, osuši sa MgSC>4 i upari pod vakuumom. Fleš hromatografija na silica gelu (heksan/etil acetat 1:2) daje
( R)- Morfolin- 4- karboksilna kiselina 1 -( 1 - cij ano- ciklopropi 1 karbamoi 1 )- 2-
fenilmetansulfonil
- etil estar (7 mg, 0.017 mmol).<*>H NMR.: (DMSO) 9.16 (s, IH), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.24-5.19 (m, IH), 4.55 (d, J=13.2Hz, IH), 4.48 (d, J=13.2Hz, IH), 3.63-3.25 (m, 10H), 1.511.39 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H). MS: (M+H)<+>422.
(b) ( R)- Morfolin- 4- karboksilna kiselina l-( 4- cijano- tetrahidro- piran- 4- il-
karbamoil)- 2- fenilmetansulfonil- etil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 16(a) ali koristeći 4-amino-tetrahidropiran-4-karbonitril hidrohlorid {dobijen prema Primeru 13(a) korak 1 ali koristeći tetrahidropiran-4-on}dobija se ( R)- Morfolin- 4- karboksilna kiselina l-( 4-ciiano- tetrahidro- piran- 4- il- karbamoil)- 2- fenilmetansulfonil- ctil estar. LC-MS: vreme eluiranja =3.20 min. 464.4 (M-l), 466.2 (M+l). (MS: API 150EX. LC: HP Agilent 1100 Series. Column: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm; Protok: 2ml/min. Dva rastvora kao gradijenti: Rastvor A 99% voda, 1% acetonitril, 0.1%AcOH. Rastvor B, 99% acetonitril, 1% voda, 0.1%AcOH. Gradijent od 100%A, 0% B do 0% A, 100% B za t = 0 do t = 6 min. Gradijent u nazad do 100%>A, 0% B za t=7 do 15 min.)
PRIMER 17
3- Cikloheksil- 2- hidroksi- N-[ l-( oksazolof4 . 5 - b \piridin- 2- karbonil)- propill -
propionamid
Korak 1 U promešan rastvor [l-(hidroksi-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-propil]-karbaminske kiseline terc-butil estra (3.11 g, 10 mmol, pripremljenih kao stoje opisano u Referentnom primeru 20 korak 2.) u dioksanu (4 ml) doda se HC1 (4N rastvor u 5 ml dioksana) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, doda se etil etar (50 ml) i reakciona smeša se filtrira. Dobij ena čvrsta supstanca se ispere sa dodatnih 20 ml etil etra i osuši pod vakuumom kako bi se dobilo 3g 2- amino- l- oksazolor4, 5- blpiridin- 2- il- butan- l- ol
HC1 soli.
Korak 2 U promešanu smešu 3-cikloheksil-2-hidroksi-propionske kiseline (155 mg, 0.9 mmol), 2-amino-l-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-butan-l-ol HC1 soli i HOBt (168 mg, 1.1 mmol) u MeCN (5ml), doda se EDC (270 mg, 1.4 mmol) i N-metilmorfolin (0.45 ml) na 23°C. Nakon mešanja u trajanju od 14 sati, reakciona smeša se ekstrahuje se etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, zasićenim rastvorom NaCl, osuši sa MgS04i koncentruje kako bi se dobilo 293 mg 3- cikloheksil-2- hidroksi- N-[ l-( hidroksi- oksazolor4, 5- blpiridin- 2- il- metil)- propill- propionamida koji se koristi u koraku 3 praćeno daljim prečišćavanjem. MS: 360.3 (M-l), 362.3 (M+l), 384.2 (M+Na).
Korak 3. U promešan rastvor 3-cikloheksil-2-hidroksi-N-[l-(hidroksi-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-propil]-propionamida (300 mg, 0.83 mmol) u MeCl2(20 ml), doda se Mn02(1.44g, 16.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u toku 30 min. smeša se filtrira kako bi se uklonio Mn02, i ispere sa 20 ml MeCl2. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na silica gelu kako bi se dobio 3_;
cikloheksil- 2- hidroksi- N- ri-( oksazolor4, 5- blpiridin- 2- karbonil)- propill- propionamid
(40 mg). H<1>NMR (DMSO-5): 8.71(1H, dd, NH, diastereomer), 8.38(1H, dd,), 8.28(1H, m), 7.7-7.6(lH, m), 5.5-5.4(1H, m), 5.2-5.1(1H, In), 3.95-3.991H, br., OH), 2.1-1.95(1H, m), 1.85-1.75(1, m), 1.7-0.8(16H, m). M.S: 358.1 (M-l), 360.1 (M+ 1), 382(M+Na).
PRIMER 18
(a) ( R )- N -[ l-( Benzotiazol- 2 - karbonil )- butil]- 2 - izopropilamino- 3 -
fenilmetansulfoni 1 propionamid
Rastvor od (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid {30 mg, 0.06 mmol, Primer 30 (a)} u dihlormetanu (10 ml) tretira se sa Dess-Martin-periodane (51 ml, 0.12 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta i zatim se tretira za smolu vezani tiosulfatom (400 mg, 0.6 mmol) i mešanje se nastavi još 24 sata i zatim se smeša tretira sa AP-Trisamine (270 mg, 0.6 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 24 sata reakciona smeša se filtrira i filtrat se upari kako bi se dobilo ( R )- N - Fl-( Benzotiazol- 2 - karbonil )- butill- 2 - izopropilamino- 3 - fenilmetansulfonil propionamid (23 mg, 75%) kao smeša diastereoizomera. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): 8.29-8.27 (m, IH), 8.23-8.19 (m, IH), 8.01-7.98 (m, IH), 7.63-7.36 (m, 7H), 5.80-5.74 (m, IH), 4.36-4.31 (m, 2H),[ 3.79 (dd, J=9.5Hz,3Hz), 3.73 (dd, J=9Hz, 2.5Hz) IH], 3.41-3.34 (m, IH), 3.20-3.01 (m, IH), 2.89-2.85 (m, IH), 2.17-2.06 (m, IH), 1.88-1.78 (m, IH), 1.52-1.25 (m, 3H), 1.12-1.06 (m, 6H), [0.96 (t, J=7.5Hz) 0.95 (t, J=7.5Hz) IH]. LC/MS m/z=502 (M+H). (b) ( R)- N- ri-( Benzotiazol- 2- karbonil)- butil]- 3 - fenilmetansulfonil- 2-( tetrahidropiran- 4- ilamino Vpropionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 18(a) ali koristeći (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid {0.11 mmol, Primer 29 (b)} i podvrgavajući sirovi proizvod pod HPLC dobija se (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-prpionamid (10 mg, 16%). LC/MS retenciono vreme 2.92 min (TIC), m/z = 544 (M+H)determinisan metodom A).
(c)( R )-N -|" l-( Benzotiazol- 2- karbonil)- butil- 2 - dibenzilamino- 3-
fenilmetansulfonil propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 18(a) ali koristeći (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid {0.11, Primer 29 (a)} i podvrgavajući sirovi proizvod pod HPLC dobija se( R )-N -[ 1-( Benzotiazol- 2- karbonil)- butil- 2 - dibenzilamino- 3- fenilmetansulfonil propionamid (4 mg) kao smeša diastereomera.<!>H NMR (CDC3, 300MHz): 8.33-7.89 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.47-7.29 (m, 15H), 5.75 (m, IH), (4.54 (d, J=14Hz), 4.51 (d, J=13.5Hz), IH], [4.27 (d, J=14Hz), 4.25 (d, J=13o5Hz), IH], 4.11-3.95 (m, 2H), [3.78 (d, J=13Hz), 3.76 (d, J=13Hz), 2H], (3.51 (d, J=13Hz), 3.50 (d, J=13Hz), 2H], 3.19-3.13 (m, IH), 2.10-1.77 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.91-084 (m, 3H). LC/MS m/z=640 (M+H). (d) ( R)- N -[ l-( Benzotiazol- 2- karbonil)- butil]- 2- dimetilammo- 3-fenilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 18(a) ali koristeći (R)-N-[l-benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfo^ {30 mg, 0.06 mmol, Primer 30 (b)}, i podvrgavajući sirovi proizvod pod HPLC dobija se ( R)- N - fl-CBenzotiazol- 2- karbonil)- butil1- 2- dimetilamino- 3- fenilmetansulfonil- propionamid (11
mg, 38%). LC/MS retenciono vreme (TIC), m/z = 488 (M+H) determinisan sa metodom
A).
PRIMER 19
(a) (R)-N-[(S)-1 -(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-prpionamid
Rastvor od (R)-N-[(S)-1 -(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid {0.22 mmol, Primer 31 (a)} u dihlormetanu (10 ml) se tretira sa Dess-Martin-periodane (187 mg, 0.44 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći i zatim se tretira sa za smolu vezanim tiosulfatom
(1.47 g, 2.2 mmol) i mešanje se nastavi u toku 24 sata i zatim se smeša tretira sa Silicil Triaminom (611 mg, 2.2 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 24 sata reakciona smeša se filtrira. Filtrat se upari i ostatak se podvrgne pod HPLC kako bi se dobio ( R)- N- f( S)-l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butill- 3- fenilmetansulfonil- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino)-prpionamid (9 mg, 8%). LC/MS retenciono vreme 3.0 min (TIC), m/z = 528 (M+H
(determinisan metodom B)
( RVN- f ( S)- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butil)- 2-( 1- metil - piperidin- 4- ilamino )- 3—
fenilmetansulfonil - propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 19(a) ali koristeći (R)-N-[(S)-1-
(benzoksazol-2-il-hidroksi-me fenilmetansulfonil-propionamid {0.22 mmol, Primer 31 (b)} dobija se ( R)- N-[ ( S)- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- bunT)- 2-( 1- metil - piperidin- 4- ilamino )- 3- fenilmetansulfonil
- propionamid (7 mg, 6%).
LC/MS retenciono vreme 2.7 min (TIC), m/z = 541 (M+H)( determinisano sa metodom
A).
z)( R)- N -\ ( S)- l.-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butill- 2-( bis- tiofen- 2- ilmetil- amino )- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 19(a) ali koristeći (R)- N -[ (S)-l.-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid {0.22 mmol, Primer 31 (c)} dobija se ( R)- N -\ ( S)- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butil1 - 2-( bis- tiofen- 2- ilmetil- amino )- 3 - fenilmetansulfonil-
<p>ropionamid (5.3 mg, 4%)
LC/MS = retenciono vreme 3.7 min. (TIC), m/z = 636 (M+H) (determinisano metodom
A).
(d) ( R )- N - r ( S )- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butill- 2- dibenzilamino- 3 -
fenilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 19(a) ali koristeći (R)- N -[ (S)-l-
(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilm
propionamid {0.22 mmol, Primer 31 (d)} dobija se ( R )- N -[ ( S Vl- CBenzoksazol- 2-karbonil)- butin- 2- dibenzilamino- 3 - fenilmetansulfonil- propionamid (3.8 mg, 3%). LC/MS retenciono vreme 4.14 min (TIC), m/z = 624 (M+H) (determinisano sa metodom B).
( S)- N-[~ ( S)- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butil1- 2-( tetrahidro- pvran- 4- ilamino )- 3- tiofen-2il- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 19(a) ali koristeći (R)- N -[ (S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid {6.5 mg, 6%). LC/MS retencionovrcme 2.92 min (TIC), m/z = 456 (M+H)
(determinisano sa metodom B).
( SV N - [( S)- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butill- 2 - izopropilamino- 3 - tiofen- 2- il-
propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 19(a) ali koristeći (S)- N - [(S)-l-(benzoksazol- 2-il-hidroksi-metil)-butil]- 2 - izopropilamino- 3 -tiofen- 2- il-propionamid {0.22 mmol, Primer 31 (f)},dobijen je ( S)- N - |"( S)- l-( Benzoksazol- 2-karboniD- butill- 2 - izopropilamino- 3 - tiofen- 2- il- propionamid (10.6 mg, 12 %) LC/MS retenciono vreme 2.99 min (TIC), m/z (M+H (determinisano metodom B).
PRIMER 20
(a) ( R)- N - r l-( Benzotiazol- 2 - karbonil )- buti! 1- 3 - fenilmetansulfonil- 2-
( tetrahidro- piran- 4- ilamino Vpropionamid
Rastvor od (R)- N -[ l-(Benzotiazol- 2 -il-hidroksi-metil )-butil]- 3 -fenilmetansulfonil - 2- ( tetrahidro-piran-4-ilamino )-propionamida {0.22 mmol, Primer 32 (a)}u dihlormetanu (10 ml) se tretira sa Dess-Martin-periodine (187 mg (0.44 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, smeša se tretira sa zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata (50 ml) i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml). Faze se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom NaCl, zatim osuši sa MgS04i zatim upari. Ostatak se podvrgne hromatografijom na silica gelu kako bi se dobio ( R)- N -\ 1-( Benzotiazol- 2 - karbonil )- butil~ l- 3 - fenilmetansulfonil- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino Vpropionamid (46 mg, 38%) kao smeša diastereomera. Dva diastereomera su odvojena hromatografijiom na silica gelu uz eluiranje sa smešom od 1:1 v/v heptan-etil acetat.
Diastereoizomer A:
'H NMR (CDC13, 300MHz): 8.23-8.20 (m, 2H), 8.00 (dd, J=7Hz, 2Hz, IH), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.487.40 (m, 5H), 5.80 (m, IH), 4.38 (d, J=14Hz, IH), 4.32 (d, J=14Hz, IH), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.80 (dd, J=9.SHz, 3Hz, IH), 3.43-3.30 (m, 3H), 3.13 (dd, J=14.5Hz, 9.5Hz, IH), 2.70 (m, IH), 2.27 (m, IH), 2.09 (m, IH), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.52-1.37 (m, 4H), 0.95 (t, J=7.5Hz, 3H).
LC/MS m/z=544 (M+H)
Diastereoizomer B:
'H NMR (CDCI3, 300MHz): 8.22-8.19 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, IH), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.44.7.37 (m, 5H), 5.74 (m, IH), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.86 (dd J=9.5Hz, 3Hz, IH), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.08 (dd, J=14.5Hz, 905Hz), 2.75-2.70 (m, IH), 2.22 (m, IH), 2.15-2.06 (m, IH), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.53-1.37 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.5Hz, 3H). LC/MS rnlz=544 (M+H)
(b) ( RV N- KS )- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butill- 3 - fenilmetansulfonil- 2- f
tetrahidro- piran- 4- ilamino Vpropionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 20(a) ali koristeći (R)- N-[(S )-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]- 3 -fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino )-propionamid {0.22 mmol, Primer 32 (b)}dobija se ( R)- N-[( S )- l-( Benzoksazol- 2- karboniD- butill- 3 - fenilmetansulfonil- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino )-propionamid (48 mg, 41%).<l>K NMR (CDC13, 300MHz): 8.22 (d, J=8.5Hz, IH), 7.92 (d, J=8Hz, IH), 7.68 (d, J=8.5Hz, IH), 7.60-7.40 (m, 7H), 5.68-5.61 (m, IH), 4.37 (-d, J=14Hz, 1 H), 4.31 (d, J=14Hz, IH), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.80 (dd, J=9.5Hz, 3Hz, IH), 3.43-3.32 (m, 3H), 3.12 (dd, J=14.5Hz, 9.5Hz, IH), 2.73-2.66 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.13-2.05 (m, IH), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 4H), 0.97 (t, J=7.5Hz, 3H). LC/MS m/z=528 (M+H).
PRIMER 21
( R )-N -[ ( S )- l-( Benzoksazol- 2 - karbonil Vbuti 11 - 2 - i zopropilamino- 3- fenil-
metansulfonil- propionamid
Rastvor od (R)- N-[(S )-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]- 3 fenilmetansulfonil—propionamida {30 mg, 0.063 mmol, Primer 31 (g)} u dihlormetanu (10 ml), tretira se sa Dess-Martin-periodinane (53 mg, 0.126 mmol) i ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim se podvrgne The Mettler-Toledo Allex™ tečnom držaču sa kojim se rukuje na sledeći način:
Dihlormetan (15 ml) se doda u reakcionu smešu, praćeno sa 1:1 smešom (8 ml) zasićenog rastvora natrijum tiosulfata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonat. Faze se odvoje i organska faza se ispere sa novom količinom rastvora tiosulfat/bikarbonat (5 ml). Organska faza se zatim ispere sa zasićenim rastvorom soli i zatim se osuši sa magnezijum sulfatom. Sirovi proizvod se podvrgne fleš hromatografiji sa punjenjem silica gela kako bi se dobio( R )~N -\ ( S )- l-( benzoksazol- 2 - karbonil )- butill - 2 - izopropilamino- 3- fenil- metansulfonil- propionamid( 6. 2mg, 20%) LC/MS retenciono vreme = 2.7 min (TIC), m/z = 486 (M+H) (determinisano metodom C) b) ( R )- N - IYS)- 1 -( Benzoksazol- 2- karbonil)- butiH- 2- F( 2- metoksi- eti 1 )-( tetrahidro- piran- 4-iDaminol- 3 - fenilmetansulfonil- propionamid
Postupajući nanačin sličan onome iz Primera 21(a) ali koristeći (R)- N-[(S )-l-
I (benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]- 2-[(2-metoksi-etil)-2-(tetrahidro-piran-4-f)amino)]-propionamid {80 mg, 0.136 mmol, Primer 32 (d)}dobija se ( R )- N - KS)- 1-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butill- 2-[( 2- metoksi- etil)-( tetrahidro- piran- 4- il) aminol- 3 -
fenilmetansulfonil- propionamid (7 mg, 9%). LC/MS retenciono vreme3.5 min (TIC), m/z = 586 (M+H) (determinisano metodom C).
'c) ( R )- N -[ ( S )- l-( Benzoksazol- 2 - karbonil Vbutill- 2- cikloheksilamino- 3 - fenil-
metansulfoni 1 propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 21 (a) ali koristeći (R)- N-[(S )-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]- 2-cikloheksilamino-3fenilmetansulfonil-propionamid {48 mg, 0.091 mmol, Primer 32(e)}, dobija se ( R )- N - f ( S )- l-( Benzoksazol- 2 - karbonil )- butill- 2- cikloheksilamino- 3 - fenil- metansulfonil 5 - propionamid (7.9 mg, 16%). LC/MS retenciono vreme 2.99 - 3.02 (TIC), m/z = 526 (M+H) (determinisano metodom C). (d) ( R)- N- r( S)- l-( Benzoksazol- 2- karbonil) butill- 2- dimetilamino- 3- fenilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan Primeru 21 (a) alo koristeći (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid {10 mg, 0.02<1>0 mmol, Primer 32(f)} dobija se ( R)- N-["( S)- 1 -( Benzoksazol- 2- karbonil) butill- 2-dimetilamino- 3- fenilmetansulfonil- propionamid (2.5 mg, 24%). LC/MS retenciono vreme 2.82 min (TIC), m/z= 472 (M+H) (determinisano metodom C).
PRIMER 22
>5
( 1 SVN- r l-( Benzooksazol- 2- karbonil)- butil1- 2-( S)- fluor- 4- fenil- butiramid
Korak 1. U smešu (S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-pentan-l-ol {0.549 mmol, 121 mg, 55 Referentni primer 17(c), (S)-2-fluor-4-fenil-butene kiseline (1.0 ekv., 0.549 mmol, 100 mg, Referentni primer 9) i N,N-diizopropiletilamin (1.1 ekv, 0.604 mmol, 78 mg) u suvom dihlormetanu (5 ml) pod azoto doda se PyBOP<®>(1.1 ekv., 0.603 mmol, 285 mg). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 23.5 sati i koncentruje u vakuumu. Ostatak se rastvori sa etil acetatom (20 ml) i ispere sa natrijum karbonato (30 ml) i zatim sa vodom (30 ml). Organski sloj se osuši (MgS04) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa etil acetatom i heptanom (1:2) kako bi se dobilo (S)-N-[(S)-l-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-fluor-4-fenil-butiramid kao smeša diastereoizomera (167.8 mg, 79.5%).
Korak 2. U rastvor (S)-N-[(S)-l-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-fluor-4-fenil-butiramida u suvom dihlormetanu (5 ml) pod azotom, doda se 15% (tež. u dihlormetanu, 2.0 ekv., 0.863 mmol, 2.44 g) l,l,l-triacetoksi-l,l-dihidro-l,2-benzjodoksol-3-(lH)-on (Dess-Martin-periodane). Smeša se meša na sobnoj temperaturi •2 sata, zatim se tretira sa rastvorom Na2S203(4.0 ekv., 1.73 mmol, 273 mg) u zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata (30 ml). Organski sloj se osuši (MgS04) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti preko 10 g silika gela, uz eluiranje sa etil acetatom i heptanom (1:3) kako bi se dobio ( 1 S)- N-[ l-( Benzooksazol- 2- karboniO-butill- 2-( S)- fluor- 4- fenil- butiramid kao svetio žuta čvrsta supstanca (156 mg, 94%). 'H NMR (CDC13) 7.95 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.7 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.6 (t, J=7.3 Hz, IH), 7.51 (t, J=7.4 Hz, IH), 7.2 (m, 6H), 5.8 (m, IH), 4.95 (ddd, J=49.4, 8, 3.5 Hz, IH), 2.8 (m, 2H), 2.4 (m, IH), 2.2 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 1.5 (m, 2H), 1.0 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC/MS 86% (M+l) 383.
PRIMER 23
2, 2- Difiuor- 5- fenil- pentanska kiselina KS)- 1 -( benzoksazol- 2- karbonil)- butill- amid
Korak 1 Rastvor 2,2-Difluor-5-fenil-pentanske kiseline (182 mg, 0.85 mmol) u DMF (10 ml) se tretira sa (S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-pentan-l-ol (187 mg, 0.85 mmol), HATU (323 mg, 0.85 mmol) i N,N-diizopropilaminom (0.162 ml) i meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 5,5 sati. DMF se upari, i čvrst ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere sa IN HC1, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCl. Osuši se sa Na2S04i upari pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo ulje. Prečišćavanjem hromatografijom kroz kolonu uz eluiranje sa 1:1 smešom etil acetata i heptana dobija se 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina [(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-amid kao narandžasto ulje (216 mg). MS 417 (MH<+>).
Korak 2 U rastvor 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina [(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-amida (216 mg, 052 mmol) u dihlormetanu (10 ml) doda se 1,1,1-triacetoksi-l,l-dihidro-l,2-benzjodoksazol-3(lH)-on (Dess Martin periodane) (220 mg, 0.52 mmol) u toku 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ispere sa 0.5 M Na2S203zasićenog NaHC03, i vodom i osuši sa Na2S04. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i čvrst proizvod se prečisti fleš hromatografijom uz eluiranje sa smešom etil acetata i heptana kako bi se dobio 2, 2- Difluor- 5- fenil- pentanske kiseline f( S)- 1 -( bcnzoksazol- 2- karbonil)- butill- amid u obliku bele čvrste supstance (90 mg). 'H NMR (CDC13) 7.93 (d, J=8 Hz, IH), 7.68 (d, J=8 Hz, IH), 7.59 (t, J=8 Hz, IH), 7.49 (t, J=8 Hz, IH), 7.3-7.11 (m, 5H), 5.72 (m, IH), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.22-2.07 (m, 3H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1 .55-1.26 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H).
LC/MS 4I5(M+I).
PRIMER 24
Morfolin- 4- karboksilne kiseline ( S)- 1 - ITS)- 1 -( benzooksazol- 2- karbonil)-propilkarbamoill- 2 cikloheksil- etil estar
Korak 1 (S)-cikloheksil-2-hidroksi-propionska kiselina (3 g, 17.4 mmol) se rastvori u metanolu (30 ml). Trimetilortoformijat (5 ml) i monohidrat p-toluensulfonska kiseline se dodaju. Smeša se promeša na sobnoj temperaturi u toku noći. Voda (500 ml) se doda i mešanje se nastavi još dva sata. Metanol [ eukloni pod vakuumom i vodeni ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (3x50 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa
zasićenim rastvorom NaHCCbi zasićenim rastvorom NaCl, osuše sa MgS04i upare.
> Dobija se metil estar (S)-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionske kiseline u obliku bezbojne tečnosti (3.1 g, 16.7 mmol).
Korak 2 Metil estar (S)-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionske kiseline (1 g, 5.37
mmol) se rastvori u dihlormetanu (20 ml). Piridin (0.57 ml, 7 mmol) se doda i rastvor se ) ohladi na 0°C pod azotom. Trihlormetilhlorformijat (0.66 ml, 5.5 mmol) se doda i smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Morfolin (0.5 ml) se doda i mešanje se nastavi još 2 sata. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (200 ml), rastvor se ispere sa IN vodenim rastv. HC1 i zasićenim rastvorom NaCl, osuši sa MgS04i upari pod
vakuumom. Ostatak se rastvori u metanolu (50 ml) i IN vodeni rastv. NaOH (20 ml) se 5 doda. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata. Matanol se ukloni pod vakuumom i vodeni ostatak se ispere sa dietiletrom. Vodeni sloj se zakiseli sa IN vodenim HC1 i ekstrahuje sa etil acetatom (3x100 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCl, osuše sa MgS04i upare pod vakuumom. Sirovi
(S)-morfolin-4-karboksilne kiseline l-karboksi-2-cikloheksil-etil-estar se koristi dalje 3 bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 3 Postupajući na način sličan onome opisanom u koraku 3 Primer 4(a) ali koristeći (S)-morfolin-4-karboksilne kiseline l-karboksi-2-cikloheksil-etil-estar dobija se
Morfolin- 4- karboksilne kiseline ( S)- l-[( S)- l-( benzooksazol- 2- karbonil)-
5 propilkarbamoil]- 2 cikloheksil- etil estar. 'H NMR: (DMSO) 8.61 (d, J=6.4Hz, IH), 7.97 (d, J=8.0Hz, IH), 7.87 (d, J=8.0Hz, IH), 7.61 (t, J=8.0Hz, IH), 7.52 (t, J=8.0Hz, IH), 5.15-5.09 (m, IH), 4.91-4.86 (m, IH), 3.56-3.20 (m, 8H), 2.051.93 (m, IH), 1.79-0.78 (m, 14H), 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H). MS: (M+H)<+>472.
0 Postupajući na način sličan onome iz Primera 24(a) dobija se :
(b) Morfolin- 4- karboksilne kiseline ( S)- 2- cikloheksil- l-|"( S)- l-( oksazolo T4. 5- b1 piridin- 2-
karbonil) propilkarbamoil~ l- etil estar
<!>H NMR: (DMSO) 8.73-8.69 (m, 2H), 8.38 (d, J=8.0Hz, IH), 7.67-7.62 (m, IH), 5.08-5.02 (m, lH),4.88-4.83 (m;lH), 3.57-3.20 (m, 8H), 2.07-1.95 (m,lH), 1.79-0.75 (m, 14H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H).MS: (M+H)<+>473;
(c) Morfolin- 4- karboksilne kiseline ( S)- 2- cikloheksil- l- r ( S)- l- f5- etil- r 1, 3, 4
) oksadiazol- 2karbonil)- propilkarbamoilll- etil estar
<!>H NMR: (DMSO) 8.62 (d, J=4.8Hz, IH), 4.94-4.84 (m, 2H), 3.57-3.20 (m, 8H), 2.95 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.98-1.87 (m, IH), 1.74-0.82 (m, 14H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H). MS: (M+H)<+>451; (d) Morfolin- 4- karboksilne kiseline ( S)- 2- cikloheksil- l- l( S)- l-( 5- fenil- ri, 3, 41ksadiazol-2karbonil)'- propilkarbamoill - etil estar 'H NMR: (DMSO) 8.69 (d, J=6.0Hz, IH), 8.07 (d, J==8Hz, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 4.99-4.92 (m, IH), 4.88-4.83 (m, IH), 3.57-3.20 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, IH), 1.77-0.77 (m, 14H), 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H). MS: (M+H)<+>499; (e) Morfolin- 4- karboksilne kiseline ( S )- l -[ ( S)- l-( benzooksazol- 2- karbonil)-propilkarbamoiIl- 3cikloheksil- propil estar
'H NMR: (DMSO) 8.60 (d, J=6.8Hz, IH), 7.97 (d, J=8.0Hz, IH), 7.87 (d, J=8.0Hz, IH), 7.61 (t,. J=8.0Hz, IH), 7.52( t,J=8.0Hz, IH), 5.13-5.06 (m, IH), 4.81-4.76 (m, IH), 3.56-3.21 (m, 8H), 2.051.93 (m, IH), 1.79-1.46 (m, 8H), 1.19-0.90 (m, 6H), 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.77-0.62 (m, 2H). MS: (M+H)<+>486;
PRIMER 25
4-[ 4, 4- Dimetil- 2-( morfolin- 4- karboniloksi )- pentanoilaminol - 3- okso- azepan- 1 -
karboksiline kiseline benzil estar
Natrijum hidrid (60 % u mineralnom ulju, lOg, 250 mmol) se suspenduje u suvom DMF. Benzil estar alil-karbaminske kiseline (19.1 g, 100 mmol) se doda u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 5 minuta, u kapima se doda brom-1-penten (25 g, 168 mmol). Mešanje se nastavi na 50°C u tarjanju od 1 sat. Reakciona smeša se tretira sa vodom i zatim se izdele slojevi dietil etra i vode. Etarski sloj se ispere sa vodom i zasićenim rastvorom naCl, osuši sa MgS04i upari pod vakuumom. Fleš hromatografija etil acetat/heksan 1:9) daje 15.5 g benzil estar alil-pent-4-enil-karbaminske kiseline.
Benzil estar alil-pent-4-enil-karbaminske kiseline (15.5 g, 59.8 mmol) se rastvori u dihlormetanu i bis(tricikloheksilfosfin)benziliden rutenijum (IV)dihlorid (lg) se doda. Smeša se refluktuje pod azotom dok TLC analize ne pokažu završetak reakcije. Rastvarač se upari pod vakuumom i ostatak se prečisti fleš hromatografijom (etil acetat/heksan 1:9). Prinos 7.8 g 2,3,4,7-Tetrahidro-azepin-l-karboksilne kiseline benzil estar.
U rastvor 7.8 g 2,3,4,7-Tetrahidro-azepin-l-karboksilne kiseline benzil estra (4.5 g, 19.45 mmol) u dihlormetanu (50 ml), doda se m-hloroperbenzenska kiselina (60 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Zasićeni vodeni rastvor K2CO3se doda i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanu. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCl, osuši sa MgS04i upari u vakuumu. Sirovi epiksid [ erastvori u 8:1 metanol/voda smeši (100 ml). Amonijum hlorid (3.2 g, 60 mmol) i natrijum azida (3.9 g, 60 mmol) se doda i smeša se zagreva na 60°C u trajanju od 48 sati. Veći deo rastvarača se ukloni pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sazasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200 ml) i zasićenim rastvorom (200 ml), osuši sa MgS04i upari pod vakuumom. Flaš hromatografija ostatka (heksan/etil acetat 3:1) daje 3.3 g benzil estar 4-azido-3-hidroksi-azepan-l-karboksilne kiseline.
U rastvor 4-azido-3-hidroksi-azepan-karboksilne kiseline benzil estra (3.3 g , 111.37 mmol) u metanolu (50 ml), doda se trietilamin (5 ml) i 1,3-propanditiol (3.42 ml, 35 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi dok TLC analize ne pokažu da je u potpunosti utrošen početni materijal. Beli precipitat se ukloni filtriranjem i filtrat se upari do suva. Ostatak se tretira sa 1:1 heksan/etil acetat smešom kako bi se uklonio višek ditiola i osuši se pod vakuumom.
Sirovi 4-amino-3-hidroksi-azepan-karboksilne kiseline benzil estar (150 mg, 0.57 mmol), morfolin-4-karboksilne kiseline l-karboksi-3,3-dimetil-butil estar (120 mg, 0.46 mmol), EDC (400 mg, 2.1 mmol) i HOBt (400 mg, 2.5 mmol) se pomeša. Doda se dihlormetan (5 ml) i zatim 4-metilmorfolin (0.5 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml) rastvor se ispere sa IN HC1, zasićenim rast. NaHC03i zasićenim rast. NaCl, osuši sa MgS04u upari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u DMSO (5 ml). Trietilamin (0.3 ml) i zatim S03piridinski kompleks (150 mg) se dodaju i smeša se meša na sobnoj temperaturi još 2 sata. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml) , rastvor se ispere sa vodom (50 ml) i zasićenim rastvorom NaCl, osuši sa MgS04i upari pod vakuumom. Ostatak se očisti fleš hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio A -\ 4, 4- Dimetil- 2-( morfolin-4- karboniloksi Vpentanoilamino] - 3- okso- azepan- 1 - karboksiline kiseline benzil estar.
(95 mg, 0.189 mmol) u obliku bele čvrste supstance.
2:1 smeša diastereoizomera, IH NMR: (DMSO) 8.14-8.08 (m, IH), 7.40-7.25 (m, 5H), 5.18-4.89 (m, 3H), 4.51-4.33 (m, 2H), 4.0]-3.76 (m, 2H), 3.60-3.25 (m, 8H), 2.95-2.79 (m, IH), 1.84-1.54 (m, 6H), 0.92/0.9] (s, 9H). MS: (M+H)<+>504. LC/MS m/z=474(M+H)
PRIMER 26
fRVN- IYSVl-( Benzoksazol- 2 - karboniD- butil - 3 - ciklopropilmetansulfonil- 2 -(
tetrahidropiran- 4- ilamino Vpropionamid
Korak 1 (R)-2-Amino-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid {90 mg, 0.22 mmol, Referentni primer ll(f)}, se rastvori u 5% sirćetne kiseline u acetonitrilu (10 ml). Tetrahidro-4H-piran-4-on (110 mg, 1.1. mmol) se doda, praćeno sa (polistirilmetil)trimetilamonijum cijanoborhidridom (107 mg, 1.1 mmol). Rezultujuća smeša se meša 4 sata i zatim se filtrira uz isisavanje. Rastvarač se upari pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvori u 5 ml dihlormetana, Silicil triamin (940 mg, 2.2 mmol) se doda u reakcionu smešu i meša 4 sata. Filtrira se uz isisavanje i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo ( R)- N-r( S)- l- fBenzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil]- 3- ciklopropilmetansulfonil- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilaminoVpropionamid ( 89, 0. 18 mmol, 82%).
Korak 2 (R)-N-[(S)-l-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid (89 mg, 0.18 mmol) se rastvori u 10 ml dihlormetana. Dess-Martin-perjodinane (153 mg, 0.36 mmol) se doda i rezultujuća reakciona smeša sc meša dva sata. Reakciona smeša se izlije u 1/1 smešu zasićenog natrijum bikarbonata i zasićenog rastvora tiosulfata. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanu. Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom NaCl. Organske faze se osuše sa magnezijum sulfatom i dihlormetan se upari pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod
se prečisti sa fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 1/1 za eluiranje) kako bi se dobio
5 ( R)- N- r( S)- l-( Benzoksazol- 2 - karbonip- butil - 3 - ciklopropilmetansulfonil- 2 -( tetrahidropiran- 4- ilamino)- propionamid (24 mg, 0.049 mmol, 27%). 'H NMR (CDC13, 300MHz): 8.29 (d, J=8.5Hz, IH), 7.93 (d, J=8Hz, IH), 7.68 (d, J=8Hz, IH), 7.59-7.46 (m, 2H), 5.67 (m, IH), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.84 (dd, J=9.5Hz, 25Hz, IH), 3.56 (dd, J=14.5Hz, 2.5Hz, IH), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.24 (dd, J=14.5Hz, 9.5Hz, IH), 3.02-2.99 0 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, IH), 2.13-2.07 (m, IH), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.55-1.41 (m,5H), 1.23-1.16 (m, IH), 1.00 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H). LCIMS m/z=492 (M+H) (b) ( R )- N - ri-( benzoksazol- 2- karbonil)- butil1- 2 - cikloheksilamino- 3 - ciklopropil- 5 metansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 26(a) ali koristeći cikloheksanon dobija se
( R )- N - ri-( benzoksazol- 2- karbonil)- butil]- 2 - cikloheksilamino- 3 - ciklopropilmetansulfonil- propionamid (u najvećoj meri kao jedan diastereoizomer).<*>H NMR (CDC13), 300MHz): 8.37 (d, J=8.5Hz,lH); 7.92 (d, J=8Hz, IH), 7.67 (d, J=8Hz, lH);7.59-7.36 (m, 2H), 5.65 (m; IH), 3.79 (dd, J=9.5Hz, 2.5Hz, 1 H), 3.54 (dd, J=14.25Hz, 2.5Hz, IH), 3.24 (dd, J=14.25Hz, 9.5Hz, IH), 3.02-2.95 (m,2H), 2.49 (m, IH), 2.12-2.07 (m, IH), 1.96-1.17 (m, 15H), 0.98 (t, J=7Hz, 3H), 0.80-0.72 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H). LC/MS m/z=490 (M+H)
(c) ( R)- N -[ HBenzoksazol- 2- karbonil)- butil]- 2- cikloheptilamino- 3-
cik 1 opropilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 26(a) ali koristeći cikloheptanon dobija se
PO- N -[ l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- butil1- 2- cikloheptilamino- 3-
ciklopropilmetansulfonil- propionamid. IH NMR (CDC13, 300MHz): [8.36 (d, J=8.5Hz), 8.28( d, J=8. 5Hz),IH], [8.05 (dd, J=8Hz, 1Hz), 7.97 (dd, J=8.5Hz, 1.5Hzj, IH], [7.92 (d, J=8.5Hz), 7.67 (d, J=8Hz), IH], 7.59-7.48 (m, IH), [7.44 (ddd, J=8Hz, 7.5Hz, 1Hz), 7.19 (ddd, J=8Hz, 7.5Hz, 1Hz), IH], [5.65 (m), 5.62 (m), IH], [3.82 (dd, J=10Hz, 3Hz), 3.75 (dd, J=9Hz, 3Hz), IH], [3.55 (dd, J=14.5Hz, 3Hz), 3.49 (dd, J=14.5Hz, 3Hz), IH], 3.27 (dd, J=14.5Hz, 9Hz, IH), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.72 (m, IH), 2.14-2.05 (m, IH), 1.91-1.39 (m, 16H), 1.23-1.17 (m, IH), [0.99 (t, J=7.25Hz), 0.98 (t, J=7.25Hz), IH], 0.79-0.7 (m, 2H), 0.480.44 (m, 2H). LC/MSmlz=504(M+H).
( R)- 3- fenilmetansulfonil - N - f ( S)- 3- fenil- l-( tiazol- 2- karbonil)- propil) 1 - 2-(
tetrahidropiran- 4- ilamino )- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 26(a) ali koristeći (R)-amino-N-[(S)-l-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {Referentni primer 1 l(k)} dobija se ( R)- 3- fenilmetansulfonil - N-[ ( S)- 3- fenil- l-(
tiazol- 2- karbonil)- propil) 1 - 2-( tetrahidropiran- 4- ilamino )- propionamid .
'HNMR(CDC13, 300MHz): 8.27 (d, J=9Hz,lH),8.06(d,J=3Hz, IH), 7.73 (d,J=3Hz, IH),
7.47-7.39 (m,5H), 7.25-7.11 (m, 5H),5.72 (m, IH), 4.36 (d, J=14Hz, IH), 4.31 (d, J=14Hz, IH), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.76 (dd, J=9.5Hz, 3Hz, IH), 3.403.31 (m, 3H), 3.01 (dd, J=14.5Hz, 9.5Hz, IH), 2.76-2.62 (m,3H), 2.51-2.40 (m, IH), 2.22-2.09 (m,lH), 1.87-1.75 (m,2H), 1.53-1.38 (m, 3H) LC/MSmlz=556(M+H);
(e) ( R)- N -\ ( S )- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- 3- fenil- propill- 3- ciklopropil
metansulfonil- 2( tetrahidro- piran - 4- ilamino )- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 26 (a) ali koristeći (R)-2-amino-N-[(S)-l-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {Referentni primer 11 (j)}dobija se ( R)- N -[ ( S )- l-( Benzoksazol- 2- karbonil)- 3- fenil-
propill- 3- ciklopropil
metansulfonil- 2( tetrahidro- piran - 4- ilamino Vpro<p>ionamid.<]>H NMR (CDC13, 300MHz): 8.36 (d, J=8.5Hz, IH), 7.92 (d, J=8Hz, IH), 7.67 (d, J=8Hz, IH), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.257.16 (m, 5H), 5.72 (m, IH), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.81 (dd, J=9.5Hz, 3Hz, IH), 3.52 (dd, J=14Hz, 3Hz,
IH), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.15 (dd, J=14Hz, 95Hz, IH), 3.01-2.70 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.53 (m, IH), 2.27-2.23 (m, IH), 1.94-1.44 (m, 5H), 1.22-1.17 (m, IH), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H). LCTMSmlz=554(M+H);
(f) ( R V3 - Ciklopropilmetansulfonil- N-[ l-( 5- etil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- karbonilV
propill- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino Vpropionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 26 (a) ali koristeći (R)-2-amino-3-ciklopropilmetansulfonil-N-{(S)-l-[((5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hiđroksi-metil]-propil}-propionamid {Referentni primer 11 (h)} dobij a se ( R )- 3 - ciklopropilmetansulfonil- N- f l-( 5-
etil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- karbonil)- propil1- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino Vpropionamid . IH
NMR (CDC13, 300MHz): [8.28 (d, J=8.5Hz), 8.15 (d, J=8Hz), IH], [5.40 (m), 5.33 (m), IH], 3.99-3.95 (m, 2H), [3.90 (dd, J=10Hz, 3Hz), 3.84 (dd, J=9.5Hz, 3Hz), IH], [3.55 (dd, J=14Hz, 3Hz), 3.47 (dd, J=14hz, 11Hz), IH], 3.45-3.33 (m, 2H), 3.23 (dd, 14Hz, 10Hz, IH), 3.07-2.94 (m, 4H), 2.82-2.71 (m,lH), 2.19-2.08 (m, IH), 1.95-1.77 (m, 5H), 1.58-1.43 (m, IH), 1.45 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.23-1.14 (m, IH), [1.00 (t, J=7.5Hz), 0.97 (t, J=7.5Hz), 3H], 0.81-0.73 (m, 2H), 0.48-0.41 (m,2H). LC/MS m/z=457 (M+H);
(g) ( R )- 3 - Ciklopropilmetansulfonil- N-[ 1 -( 5- etil- l , 2, 4- oksadiazol- 3- karbonilV
propil]- 2-( tetrahidro- piran- 4- il- amino Vpropionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 26(a) ali koristeći (R)-2-amino-N-{l-[hidoksi-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-propil}-3-fenilmetansulfonil-propionamid {Referentni primer 1 l(g)} dobija se ( R )- 3 - Ciklopropilmetansulfonil- N- r 1-( 5- etil- 1, 2, 4-oksadiazol- 3- karbonil)- propil]- 2-( tetrahidro- piran- 4- il- amino )- propionamid.<*>H NMR (CDCI3, 300MHz): [8.15 (d, J=8Hz), 8.14 (d, J=8Hz), IH], 7.61-7.39 (m, 10H), [5.46 (m), 5.40 (m), IH], 4.34-4.28 (m, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), [3.87 (dd, J=9.5Hz, 3Hz), 3.81 (dd, J=9.5Hz, 3Hz), IH], 3.41-3.32 (m, 3H), [3.16 (dd, J=13.5Hz, 10Hz), 3.11 (dd, J=14Hz, 9.5Hz), IH],2. 7S- 2. 68(m, IH), 2.23-2.13 (m, IH), 1.96-1.43 (m,6H), 1.06-0.99 (m. 3H), LC/MSmlz=541(M+H).
(h) ( R)- N- ri-( 3- Ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- karbonilVpropin- 3- fenilmetansulfonil -
2( tetrahidro- piran - 4- ilamino )- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 26(a) ali koristeći (R)-amino-3-fenilmetansulfonil-N-{(S)-l-[(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propil}-propionamid {Referentni primer 11(1)}dobija se ( R)- N-[ l-( 3- Ciklopropil- l., 2., 4-
oksadiazol- 5- karbonil)- propil1- 3- fenilmetansulfonil - 2-( tetrahidro- piran - 4- ilamino )-propionamid.
<!>H NMR (CDC13, 300MHz): [8.19 (d, J=8.5Hz), 8.1 I (d, J=7.5Hz), IH], 7.46-7.40 (m, 5H), [5.33 (m), 5.27 (m), IH],4. SS- 4. 35(m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), [3.88 (dd, J=10Hz, 3Hz), 3.83 (dd, J=9.SHz,3Hz), IH], 3.44-3.34 (m, 3H), 3.18-3.07 (m, IH), 2.78-2.67 (m, IH), 2.24-2.17 (m, lH),2.15-2.08 (m, IH), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 4H), [0.98 (t, J=7.SHz), 0.97 (t, J=7.SHz), 3H].
LC/MSmlz=SOS (M+H).
PRIMER 27
{ ( R Vl- f 1 -( Benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoin - 2- fenilmetansulfonil- etil} -
karbaminske kiseline terc- butil estar
N-cikloheksilkarbodiimid, N'-metil polistiren (1.74 g, 3.4 mmol) suspenduje se u smeši dihlormetan (10 ml) i dimetilformamida (2 ml) i tretira sa dihidroksibenzotriazolom (391 mg, 2.89 mmol) i L-N-boc-benzilsulfonilalanin (876 mg, 2.55 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, zatim se tretira sa 2-amino-l-benzotiazol-2-il-pentan-l-ol {400 mg, 1.7 mmol, Referentni primer 17 (d)} i nakon mešanja od još 2 sata smeša se tretira sa Silicil-triaminom (2.36g, 8.5 mmol). Reakciona
smeša se meša još 2 sata i zatim filtrira. Filtrat se upari kako bi se dobilo jedinjenje iz
! naslova (888 mg,93%). LC/MS m/z=562
(b) {( R )- l- f ( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoil)- 2- fenilmetansulfonil-etil) - karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan Primeru 27(a) gore ali koristeći L-N-boc-benzilsulfonilalanin (876
mg, 2.55 mmol) i (2S)-2-amino-l-benzooksazol-2-il-pentan-l-ol {374 mg, 1.7 mmol,
Referentni primer 17(c)} dobija se {( R )-!-[ ( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- 0 butilkarbamoil)- 2- fenilmetansulfoniletil}- karbaminske kiseline terc- butil estar (908 mg,
98%).
(c) lfS)- l- r( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoill- 2- tiofen- 2- il- etiU-
karbaminske kiseline terc-butil estar
Postupajući na način sličan Primeru 27(a) gore ali koristeći za smolu vezani diimid (1.76 g, 3.4
mmol) suspendovanog u dihlormetanu (10 ml), hidroksibenzotriazol (391 mg, 2.89
mmol), (2S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-tiofen-2-il- propionska kiselin (692 mg, 5 2.55 mmol), (2S)-2-amino-l-benzooksazol-2-il-pentan-l-ol {374 mg, 1.7 mmol,
Referentni primer 17(c)} i silicil-triamin (2.36 g, 8.5 mmol) dobija se {( S)- 1- IYS)- 1-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoil1- 2- tiofen- 2- il- etil} karbaminske
kiseline terc- butil estar
[) {( R)- 1 - \ 1 -( Benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- buitlkarbamoill- 2- fenilmetanesulfoniletil| -
karbaminske kiseline tert- butil estar
'Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(a) gore alikoristeći za smolu-vezani diimid (741 mg, 1.26 mmol), hidroksibenzotriazol (144 mg, 1.07 mmol), L-N-boc-benzilsulfonilalanin (326 mg, 0.95 mmol), 2-amino-l-benzotiazol-2-il-pentan-l-ol {150 mg, 0.63 mmol, Referenntni primer 17(d)} i silicil-triamin (2.36g, 8.5 mmol) dobija se j ( R)- 1 -| T -( Benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoill- 2- fenilmetanesulfoniletiU - karbaminske kiseline tert- butil estar, LC/MS m/z = 562 /M+H), koji se koristi dalje bez dodatnog prečišćavanja. e) l( R)- l- r( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoil"|- 2- fenilmetansulfonil-etill - karbaminske kiseline terc- butil estar
<3>ostupajući na način sličan onome iz primera 27(a) ali koristeći za smolu vezani diimid (1.76
g, 3.4 mmol), hidroksibenzotriazol (391 mg, 2.89 mmol), L-N-boc-benzilsulfanilalnin (876 mg, 2.55 mmol), (2S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-pentan-l-ol {374 mg, 1.7 mmol, Referentni primer 17(c)} i Silicil-triamin (2.36 mg, 8.5 mmol) dobija se {( R)- l-
f( S)- 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- m -
karbaminske kiseline terc- butil estar, LC/MS m/z = 546 (M+H), 490 (M = H-buten), koji se koristi direkto u sledećoj reakciji.
(f) (rR)- l- r( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoil1- 2-
ciklopropilmetansulfonil- ethil}- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(a) ali koristeći suspenziju za smolu vezanog
diimida (1.07 g, 1,82 mmol) u dihlormetanu (20 ml), hidroksibenziltriazol (209 mg, i 1.55 mmol) i (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionska kiselina (420 mg- 1.365 mmol, Referentni primer 22), (S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-pentan-l-ol {200 mg, 0.91 mmol, Referentni primer 17 (c) i Silicil- Triamin (2.8 g, 9.1 mmol) dobija se {(R)- l- r( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoin- 2-
ciklopropilmetansulfonil- ethill - karbaminske kiseline terc- butil estar ( 450 mg, 97%). I (LC/MS m/z = 532 (M+Na), 510 (M+H-izobuten).
'g) ( R)- l- { 1 - rHidroksi-( 3- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- metill- propilkarbamoil| -2-
fenilmetansulfonil- etil)- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27 (f) gore ali koristeći L-N-boc-benzilsulfonilalanin i (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-fenilmetansulfonil-propionsku i kiselinu (S)-2-amino-l-(3-fenil-[l,2,4]oksadiazol-5-il]-butan -l-ol (Referentni primer 21) dobija se ( R)- l-{ l- rHidroksi-( 3- fenil- L2, 4- oksadiazol- 5- il)- metill- propilkarbarnoil}-2 fenilmetansulfonil- etil)- karbaminske kiseline terc- butil estar. LC/MS m/z = (M+Na), 467 (M+H izobuten), 423 (M+H-Boc).
?i)
(i) (( R)- 2- Ciklopropilmetanesulfonil- l-{ fS)- l- r( 5- ethil- l2, 4- oksadiazol- 3- il)- hidroksi-
metill- propilkarbamoil} - ethil)- karbaminske kiseline terc- butil estar:
5 Postupajući na način sličan onome iz Primera 27 (f) gore ali koristeći 2-amino-l-(5-etil-[l,2,4]-oksadiayol-3-il-butan-l-ol (Referentni primer 23) dobija se (( R)- 2-Ciklopropilmetanesulfonil- l-|( S)- l- r( 5- ethil- l2, 4- oksadiazol- 3- il)- hidroksimetill-propil karbamoil} - ethil)- karbaminske kiseline terc- butil estar. LC/MS m/z = 497 0 (M+H-izobuten), 375 (M+H-Boc). (j) {( R)- l- ri-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoill- 2- fenilmetansulfonil-etil} karbaminske kiseline terc- butil estar.
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(f) gore ali koristeći L-N-boc-benzilsulfonilalanin i (S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-pentan-l-ol {Referentni primer 17(c)} dobija se {( R)- l- f l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoill- 2-fenilmetansulfonil- etil}- karbaminske kiseline terc- butil estar. LC/MS m/z= 546 (M+H),
490 (M+H-izobuten).
[ k) (( R)- 1 -|"( S)- 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- 3 - fenil- propilkarbamoill - 2-
ciklopropilmetansulfonil- etil}- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(f) gore ali koristeći (2S)-2-amino-4-fenil-1-benzoksazol-2-il-butan-l-ol dobija se {( R)- 1 - ITS)- 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)-3- fenil- propilkarbamoill- 2ciklopropilmetansulfonil- etil|- karbaminske kiseline terc- butil
> estar. LC/MS m/z = 572 (M+H), 516 (M+H-izobuten).
(1) {( R)- l- r( S)- l-( hidroksi- tiazol- 2- il- metil)- 3- fenil- propilkarbamoil1- 2fenilmetansulfonil-etill - karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(f) gore ali koristeći L-N-boc-benzilsulfonilalanin i (2S)-2-amino-4-fenil-l-tiazol-2-il-butan-l-ol (Referentni primer 13) dobija se {( R)- l- r( S)- l-( hidroksi- tiazol- 2- il- metil)- 3- fenil- propilkarbamoill- 2- 0 fenilmetansulfonil- etilj- karbaminske kiseline terc- butil estar .
LC/MS m/z = 574 (M+H).
m) {( R)- l- r( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butilkarbamoill- 2-
ciklopropilmetansulfonil- etill- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(f) gore ali koristeći N-cikloheksilkarbodiimid, N'-metil polistiren (1.07, 1.82 mmol) suspendovan u dihlormetanu (20 ml), hidroksibenzotriazol (209 mg, 1.55 mmol), (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionsku kiselinu (420 mg, 1.365 mmol, Referentni primer 22), (S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-pentan-l-ol {200 mg, 0.91 mmol, Referentni primer 17(c)} i Silicil-Triamin (2.8 g, 9.1 mmol) dobija se {( R)-1 - K S)- 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- buti 1 karbamoill- 2ciklopropirmetansulfonil-etill - karbaminske kiseline terc- butil estar (450 mg, 0.88 mmol, 97%). LC/MS m/z = 532 (M+Na), 510 (M+H), 454 (M+H-izobuten).
( R)- l- { l-[ hidroksi-( 3- fenil- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- metil)- propilkarbamoin - 2-
fenilmetansulfonil- etil)- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(m) gore ali koristeći L-N-boc-benzilsulfonilalanin i (S)-2-amino-1 -(3-fenil-[ 1,2,4]-oksadiazol-5-il)-butan-1 -ol (Referentni primer 21) dobija se ( R)- l-{ l-[ hidroksi-( 3- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)-metil)- propilkarbamoili- 2fenilmetansulfonil- etil)- karbaminske kiseline terc- butil estar.
LC/MS m/z = 545 (M+Na), 467 (M+H izobuten, 423 (M+H-Boc).
(o) (( R)- 2- Ciklopropilmetansulfonil- l- {( S)- l- IYS)- etil- l . 2, 4- oksadiazol- 3- il)- hidroksi-
metill- propilkarbamoil} - etil)- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(m) gore alo koristeći (S)-2-amino-l-(5-etil-[l,2,4]-oksadiazol-3-il)-butan-l-ol dobija se (( R)- 2- Ciklopropirmetansulfonil- l-(( SVl- KSVetil- l , 2, 4- oksadiazol- 3- iP- hidroksimetil1- propilkarbamoil| - etil)-karbaminske kiseline terc- butil estar. LC/MS m/z = 497 (M+Na), 419 (M+H-izobuten), 375 (M +H-Boc)
(p) {( R)- l- { 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil )- butilkarbamoil- 2- fenilmetansulfoniletil-
karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27 (m) ali koristeći L-N-boc-benzilsulfonilalanin i (S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-pentan-l-ol {200 mg, 0.91 mmol, Referentni primer 17(c)} dobija se {( R)- l-{ l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil )-butilkarbamoil- 2- fenilmetansulfoniletil- karbaminske kiseline terc- butil estar LC/MS m/z = 546 (M+H), 490 (M+H-izobuten)
{( R)- l-{(' S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metiP- 3- fenil- propilkarbamoill- 2-
ciklopropilmetansulfonil- etil}- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(m) ali koristeći (2S)-2-amino-4-fenil-l-) benzoksazol-2-il-butan-l-ol dobija se {( R)- l-(( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)-3- fenil- propilkarbamoil1- 2ciklopropilmetansulfonil- etil|- karbaminske kiseline terc- butil
estar. LC/MS m/z = 572 (M+H), 516 (M+H-izobutan).
(r) {( R)- 1 - f( S)- 1 - fhivdroksi- tiazol- 2- il- metil)- 3- feml- propilkarbamoin- 2fenilmetansulfonil-
i etilj- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(m) gore ali koristeći L-N-boc-5 benzilsulfonilalanin i (2S)-2-amino-4-fenil-l-tiazol-2-il-butan-l-ol (Referentni primer 13) dobija se {( R)- 1 - 1YS)- 1 -( hivdroksi- tiazol- 2- il- metil)- 3- fenil- propilkarbamoin- 2-fenilmetansulfonil- etil)- karbaminske kiseline terc- butil estar. LC/MS m/z = 574 (M+H) (s) ((, R)- 2- fenilmetansulfonl- l-{( S)- l- r( 3- ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- hidroksi- metil)- 0 propilkarbamoil|- etil)- karbaminske kiseline terc- butil estar
Postupajući na način sličan onome iz Primera 27(m) gore ali koristeći L-N-boc-benzilsulfonilalanin i (S)-2-amino-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ol (Referentni primer 14) dobija se (( R)- 2- fenilmetansulfonl- l-{( S)- l- r( 3- cikloproT) il- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il)- hidroksi- metil)- propi 1 karbamoil} - etil)- karbaminske kiseline terc- butil
) estar.
PRIMER 28
( R)- N -[ 1 -( Benzoksazol- 2- karbonil)- butill- 2 -[ ciklopropilmetil-( tetrahidro- piran- 4- i
) lmetil) aminol- 3 - fenilmetansulfonil- propionamid
Korak 1. (R)-2-amino-N-[ 1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-
0 propionamid {200 mg, 0.448 mmol, Referentni primer 1 l(i) je rastvoren u 5% sirćetnoj kiselini u acetonitrilu (10 ml)}. Tetrahidro-piran-4-karbaldehid (51 mg, 0.448 mmol) se doda i reakciona smeša se meša u trajanju od 16 sati. (Polistirilmetil)trimetilamonijum cijanoborhidrid (218 mg, 0.896 mmol) se doda i reakciona smeša se meša u trajanju od
3 sata. Smeša se filtrira uz isisavanje i filtrat se koncentruje pod vakuumom.
5
Korak 2 Ostatak se rastvori u 10 ml dihlormetana. Dess-Martin-periodinane (380 mg, 0.896
mmol) se doda i rezultujuća smeša se meša dva sata. Reakciona smeša se prespe u 1/1 smešu zasićenog natrijum bikarbonatnog i zasićenog natrijum tiosulfatnog rastvora.
Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se osuše sa 0 magnezijum sulfatom i dihlormetan se upari pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 2/1 praćeno heptan/etil acetat 1/1 za eluiranje) kako bi se dobilo
( R)- N - fl -( Benzoksazol- 2- karbonil)- butin- 2 - rciklopropilmetil-( tetrahidro- piran- 4- i
lmetil) aminol- 3 - fenilmetansulfonil- propionamid kao smeša diastereoizomera. (83 5 mg, 0.139 mmol, 31 %). LC/MS m/z = 596 (M+H) retenciono vreme 3.84 (metod C).
PRIMER 29
(a) ( R )- N -\ l-( benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil1- 2- dibenzilamino- 3- fenilmetan
sulfonil- propionamid
(R)-2-Amino- N -[ l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil)- 3-fenilmetansulfonil-propionamid {50 mg, 0.lmmol, Referentni primer 11 (a)} rastvori se u smeši 5 acetonitrila (5ml) i sirćetne kiseline (1 ml). Benzaldehid (56 ul, 0.55 mmol, 5 ekvivalenata) i za smolu vezani cijanoborhidrid (54 mg, 0.22 mmol, 2 ekvivalenta) se doda. Reakciona smeša se meša preko noći, filtrira uz isisavanje i filtrat upari kako bi se dobio ( R )- N- f l-( benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 2- dibenzilamino- 3-fenilmetansulfonil- propionamid koji se dalje koristi bez dodatnog prečišćavanja u 3 pripremanju Primera 18(c) (b) ( R)- N-[ l-( benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butin- 3- fenilmetansulfonil- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino)- propionamid
)
Postupajući na način sličan onome iz Primera 29(a) gore ali koristeći tetrahidro-4-H-piran-4-on (51 ul, 0.55 mmol, 5 ekvivalenata) dobija se ( R)- N- f 1 -( benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)-butin- 3- fenilmetansulfonil- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino)- propionamid. LC/MS m/z = 546 (M+H)
'a) rR)- N- ri-( Benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil1- 2- izopropilamino- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid
(R)-2-Amino-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmet propionamid {50 mg, 0.11 mmol, Referentni primer 11 (a) je rastvoren u smeši acetonitril (5 ml) i sirćetne kiseline (1 ml). Aceton (500 ul) i za smolu vezan cijanoborhidrid (54 mg, 0.22 mmol, 2 ekvivalenta) se doda. Reakciona smeša se meša preko noći, filtrira uz isisavanje i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u dihlormetanu i ATP Trisaminu (Argonaut Tehnologv) (550 mg, 1.2 mmol) se doda. Smeša se promeša u trajanju od dva sata, filtrira uz isisavanje i filtrat se koncentruje pod vakuumom kako bi se dobio ( R)- N-[ 1 -( Benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil]- 2-izopropilamino- 3- fenilmetansulfonil- propionamid (30 mg, 0.06 mmol, 54%). LC/MS m/z = 504 (M+H).
(b) ( R)- N- f l-( Benzotiazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 2- dimetilamino- 3- fenil
metansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 30 (a) gore ali koristeći rastvor formaldehida (75 ul, 1 mmol, 37 t-% vodeni rastvor) dobija se ( R)- N- f l-( Benzotiazol-2- il- hidroksi- metil)- butin- 2- dimetilamino- 3- fenilmetansulfonil- propionamid (30 mg,
54%). LC/MS m/z = 490 (M+H).
PRIMER 31
(a) ( R)- N-[( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3- fenilmetansulfonil- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino)- propionamid
Rastvor (R)-2-amino-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {100 mg, 0.22 mmol, Referentni primer 1 (c)}u smeši
5 acetonitril (5 ml) i sirćetne kiseline (1 ml) se tretira sa tetrahidro-4H-piran-4-on (101 ul, 1.1 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata smeša se tretira sa za smolu vezani cijanoborhidrid (108 mg, 0.44 mmol) uz mešanje preko noći. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se upari. Ostatak se rastvori u dihlormetanu (10 ml) i
rastvor se tretira sa Silicil Triaminom (611 mg, 2.2 mmol), zatim se meša dva sata i
0 zatim se filtrira. Rastvor ( R)- N- r( S)- l-( benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 3-
fenilmetansulfonil- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino)- propionamida se direktno koristi za
pripremanje Primera 20(b).
(b) ( R)- N- f( S)- 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- buti 11 - 2-( 1 - metil- piperidin- 4- ilamino )-3f enilmetansulfonil- propionamid
5
Postupajući na način sličan Primeru 31 (a) gore ali koristeći 1 -metil-4-piperidon (136 ul, 1.1 mmol) dobija se ( R)- N-|"( S)- 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- buti 11- 2-( 1 - metil-piperidin- 4- ilamino )- 3fenilmetansulfonil- propionamid koji se koristi direkno u
pripremanju Primera 19(b).
(c) ( R)- N-[ YS)- 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil) 1- 2-( bis- tiofen- 2- ilmetil - amino)-3- fenilmetansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 3 l(a) gore ali koristeći 2-tiofenkarboksialdehid (20 ul, 0.22 mmol) dobija se ( R)- N- r(, S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil) l- 2-( bis- tiofen- 2- ilmetil - amino)- 3- fenilmetansulfonil- propionamid koji se direktno koristi 5 u dobijanju Primera 19 (c).
(d) ( R )- N -[~( S)- l-( Benzoksazol- 2- il - hidroksi- metil)- butil]- 2- dibenzilamino- 3 fenil-
metansulfonil - propionamid
rt
Postupajući na način sličan onome iz Primera 3 l(a) gore ali koristeći benzaldehid (22
ul, 0.22 mmol) dobija se ( R )- N - IYS)- l-( Benzoksazol- 2- il - hidroksi- metil)- butin- 2-
i dibenzilamino- 3fenil- metansulfonil - propionamid koji se koristi direktno za
pripremanje Primera 19(d).
e) ( S)- N- r( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino)- 3-
tiofen- 2- il- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 31 (a) gore ali koristeći (S)-2-amino-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-tiofen-2-il-propionamid {82 mg, 0.22 mmol, Referentni primer 1 l(b) i tetrahidro-4H-piran-4-on (101 ul, 1.1 mmol) dobija se
( S)- N- r( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butill- 2-( tetrahidro- piran- 4- ilamino)- 3-
tiofen- 2- il- propionamid koji [ ekoristi direktno pri dobijanju Primera 19(e).
(f) ( SVN- IT S)- 1 -( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- m eti l)- buti 1 l- 2- izopropilamino- 3 - tiofen- 2- il-
propionamid
Postupajući na način sličan Primeru 31 (a) gore ali koristeći (S)-2-amino-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-tiofen-2-il-propionamid {82 mg, 0.22 mmol,
Referentni primer 1 l(b)}i aceton (100 ul) dobija se ( S)- N- F( S)- 1 -( Benzoksazol- 2- il-
5 hidroksi- metil)- butin- 2- izopropilamino- 3- tiofen- 2- il- propionamid koji se koristi direkto u pripremi Primera 19(f). (g) ( R)- N -\( S )- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil )- butill- 2- izopropilamino- 3—
fenilmetansulfonil- propionamid
0
Postupajući na način sličan onome iz Primera 31 (a) gore ali koristeći aceton (500 ul)
dobija se ( RV N -|~( S )- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil )- butill- 2- izopropilamino- 3- 5 fenilmetansulfonil- propionamid (30.5 mg, 29%). LC/MS m/z = 488 (M+H).
PRIMER 32
(a) ( R)- N -|" l-( Benzotiazol- 2 - il- hidroksi - metil ) butill- 3 - fenilmetansulfonil - 2-(
tetrahidropiran- 4- ilamino )- propionamid
0
Rastvor (R)-2-amino-N-[ 1 -(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {100 mg, 0.22 mmol, Referentni primer 1 l(a) u smeši acetonitrila i
sirćetne kiseline (10 ml, 95:5, v/v) tretira se sa tetrahidro-4H-piran-4-on (10 ul, 1.1
3 mmol) i za smolu vezani cijanoborhidrid (108 mg, 0.44 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći i zatim upari. Ostatak se rastvori u dihlormetanu i rastvor se tretira sa Silicil Triaminom (611 mg, 2.2 mmol) zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i filtrira. Filtrat se upari kako bi se dobio ( R)- N - ri-( Benzotiazol- 2 - il-hidroksi - metil) butill- 3 - fenilmetansulfonil - 2-( tetrahidropiran- 4- ilamino )- 5 propionamid, LC/MS m/z = 546 (M+H), koji se koristi direktno za dobijanje Primera 18(b). (b) ( R )- N -["( S )- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil)- butil1- 3- fenilmetansulfonil- 2- (" tetrahidro- piran- 4- ilamino Vpropionamid 0
Postupajući na način sličan onome iz Primera 32 (a) gore ali koristeći (R)-2-amino-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)]-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {Referentni primer 11 (c)} dobij a se ( R )- N - ITS )- l-( Benzoksazol- 2- il- hichoksi- metir)-butill - 3 - fenilmetansulfonil- 2( tetrahidro- piran- 4- ilamino )- propionamid LC/MS m/z = 530 (M+H), koji se direktno koristi za dobijanje Primera 19(a).
(c) ( TO- N -[( S)- l-( Benzoksazol- 2 - il- hidroksi- metil Vbufill- 3- fenilmetansulfonl- 2-( tetrahdro- piran - 4- ilamino )- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 32 (a) gore ali koristeći (R)-2-amino-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)] -butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {Referentni primer 11 (c)} dobija se ( R)- N -[( S)- l-( Benzoksazol- 2 - il- hidroksi- metil VbutiH- 3-fenilmetansulfonl- 2( tetrahdro- piran - 4- ilamino )- propionamid (106 mg, 91%) . LC/MS m/z = 530 (M+H).
(d)( R )- N- IYS)- l-( Benzoksazol- 2- il - hidroksi- metil)- butil]- 2- r(, 2- metoksi- etil)-( tetrahidropiran- 4- il)- amino]- 1- 3 - fenilmetansulfonil - propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 32(a) ali koristeći (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid {53 mg, 0.1 mmol, Referentni primer 32(c) i 2-metoksietanal (53 mg, 0.55 mmol) dobija se( R)- N-[( S )- l-( Benzoksazol- 2- il - hidroksi- metil)- butill- 2-
|"( 2- metoksi- etii)-( tetrahidropiran- 4- il)- aminol- 3 - fenilmetansulfonil - propionamid (56
mg, 95%). LC/MS m/z = 588 (M+H)
(e)( R )- N-[( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil )- butil1- 2- cikloheksilamino- 3- fenil
metansulfonil- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 32(a) ali koristeći (R)-2-amino-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {49 mg, 0.11 mmol, Referentni primer 1 l(c) i cikloheksan (52 ug, 0.5 mmol) dobija se (" R )- N- l"( S)- l-( Benzoksazol- 2- il- hidroksi- metil )- butill- 2- cikloheksilamino- 3- fenil metansulfonil-
propionamid (48 mg, 83%).
( R)- N -|"( S )- l-( Benzoksazol - 2 - il- hidroksi - metiD- butill- 2- dimetilamino- 3- fenilmetansulfoni- propionamid
Postupajući na način sličan onome iz Primera 32(a) gore ali koristeći (R)-amino-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {49 mg,
0.11 mmol, Referentni primer 11 (c)}i formaldehid (75 ul, 1 mmol, 37 t-% u vodi), dobija se ( R)- N - IYS )- l-( Benzoksazol - 2 - il- hidroksi - metil)- butill- 2- dimetilamino- 3- fenilmetansulfoni- propionamid (10 mg, 19%). LC/MS m/z = 474 (M+H).
Sledeća jedinjenja Formule 1 su dobijena metodama opisanim u prijavi:
(a) N- Cijanometil- 3 - cikloheksil- propionamid
'H NMR: (CDCI3) 6.22 (br s, 1 H), 4.20 (s, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.50 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.90 (m, 2H); LC-MS: t=3.67min., 193.0(M-1), 195.1(M+1). MS: API 150EX. (LC: Agilent IlOOSeries, Kolona: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm. Protok: 2ml/min. Dva rastvara;a kao gradijenti: Rastvara; A, 99% voda, 1 % acetonitril, 0.1 % AcOH. Rastvarač B, 99% actonitril, 1 % voda, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t = 0 do t = 6min. Zatim gradijent nazad do 100%) A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.);
(b) AT- Cijanometil- 3 -( 2- difluorometoksi - fenil metansulfonil)- propionamid
'H NMR: (CDCI3) 7.52 (d, IH, J=8Hz), 7.43 (t, IH, J=8Hz), 7.29 (d, IH, J=8Hz), 7.20 (d, EH, J=8Hz), 6.40 (m, IH), 4.41 (s,2H), 4.16 (d, 2H, J=6Hz), 3.72 (s, IH), 3.34 (t, 2H, J=8Hz), 2.77 (t, 2H, J=8Hz); LC-MS: t=3.02min., 331.1(M-1), 333.1(M+1). MS: API 150EX. (LC: Agilent IlOOSeries, Kolona: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm. Protok: 2ml/min. Dva rastvarača kao gradijenti: Rastvarač A, 99% voda, 1 % acetonitril, 0.1 % AcOH. Rastvarač B, 99% actonitril, 1 % voda, 0.1 % AcOH. Gradijent 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t = 0 do t = 6min. Zatim gradijent nazad do 100% A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.).
(c) 3-( 3- Cikloheksil- propionilamino V2- okso- 5- fenil- pentanske kiseline tiazol- 2-
ilamid
Podaci za jedinjenje kao što je nacrtano i za njegov eno Ini i hidratni oblik : LC-MS: t=4.74min. 426.4(M-1), 428.2(M+1); 4.97min, 426.2 (M-l), 428.2 (M+l); 5.57min, 426.3(M-1), 427.9 (M+l). MS: API I50EX. (LC: Agilent 11 OOSeries, Kolona: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100 X3mm. Protok: 2ml/min. Dva rastvarača kao gradijenti: Rastvarač A, 99% voda, 1 % acetonitril, 0.1 % AcOH. Rastvarač B, 99% acetonitril, 1 % voda, 0.1 % AcOR. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t = do t =6min. Zatim gradijent od 100% A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.)
(d) 3- Cikloheksil- N-( l- formil- 3- fenil- propil Vpropionamid
LC-MS: t=4.57min., 300.4(M-1), 302.3(M+1). MS: API ISOEX. (LC: Agilent IlOOSeries, Column: Phenomenex, Su ODS3 100A 100X3mm. Protok: 2ml/min. Dva rastvarača kao gradienti: Rastvarač A, 99% voda, 1 % acetonitril, 0.1 % AcOH.
Rastvarač B, 99% actonitril, 1 % voda, 0.1 % AcOH. Gradient od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t = 0 do t = 6min. Zatim gradient 100% A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.)
3-( 2- Difluormetoksi- fenilmetansulfonil)- N-[( S)- 1 -( S- etiH 1, 3, 41oksadiazol- 2karboni 1V
propil- propionamid
LC-MS: RT=2J2min.,460.3(M+l)482.2(M+23)MS: API ISOEX. (LC: Agilent IlOOSeries, Kolona: Phenomenex, Su ODS3 100A 100X3mm. Protok: 2ml/min. Dva rastvarača kao gradienti: Rastvarač A, 99% voda, 1 % acetonitril, 0.1 % AcOH. Rastvarač B, 99% actonitril, 1 % voda, 0.1 % AcOH. Gradient od 100% A, 0% B do 0% A, 100%o B od t = 0 do t = 2.5min. Zatim gradient nazad do 100% A, 0% B od t = 3.0 do t = 3.5 min. Zatim gradient 100%A, 0%B od 1=3.5 do 5 min.)
(g)N -\( S)- l-( Benzooksazol- 2- karbonil)- propil)- 2-( 2- ciiano- fenilamino)- 3 -
cikloheksil- propionamid
'H NMR: (CDC13) 7.83 (d, IH, J=8Hz), 7.59 (d, IH, J=8Hz), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.02-7.25(m, 4H), 6.59 (t, IH, J=8Hz), 6.49 (d,lH,J=8Hz), 5.40-5.47 (m, IH), 4.77 (m, IH), 3.83-3.88 (m, IH), 2.12-2.22 (m, IH), 1.85-2.00 (m, 2R), 1.55-1.83 (m. 8H), 1.12-1.35 (m,4H), 0.95-1.10 (m, 3H); LC-MS: t=2.97min., 457.5(M-I), 459.3(M+1), 481.4(M+23) MS: API .150Ex. (LC: Agilent IlOOSeries, Kolona: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm. Protok: 2ml/min. Dva rastvarača kao gradienti: Rastvarač A, 99% voda, 1 % acetonitril, 0.1 % AcOH. Rastvarač B, 99% actonitril, 1 % voda, 0.1 % AcOR. Gradient od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t = 0 do t = 2.5min. Zatim gradient nazad do 100%, A, 0% B od t = 3.0 do t = 3.5 min. Zatim se gradient drži na 100%A, 0%B od t=3.5 do 5 min.) (h) N- Ciianometil- 3- cikloheksil- 2-( 4- metoksi- fenoksi)- propionamid (Jedinjenje 1); 'H 20 NMR: (CDC13) 7.42-7.36 (m, 5H), 6.90 (t, IH), 4.55 (d, IH), 4.51 (d, IH), 4.22 (dd, IH), 4.16 (dd,l H), 4.00 (t, IH), 1.70-0.80 (m, 13H); MS:(M<+>+I) 301; (i) 2- Benziloksi- N- cijanometil- 3 - cikloheksil- propionamid (Jedini eneje 2) koristeći 2(R)-benziloksi-4-fenil-buternu kiselinu kao početni materijal. IH NMR: (CDCI3) 5 6.84-6.80 (m, 4H), 6.75 (t, IH), 4.55 (dd, IH), 4.24 (dd, IH), 4.12 (dd, IH), 3.78 (5, 3H), 1.80-0.85 (m, 13H); MS: (M-l) 315.
(j) ( R)- N- l( S)- 1-( 1 - benzooksazol- 2- il- metanoil)- butill- 2- benziloksi- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid ( Jedinjenje 39) ; 'H NMR: (CDC13) 7.89 (d, IH), 7.68( d,IH), 7.60-7.32( m,13 H), 5.7(m, IH), 4.79 (d, IH), 4.77 (dd, IH), 4.53 (dd, IH), 4.33 (d, IH), 4.30 (d, IH), 3.38 (dd, IH), 3.25 (dd, IH), 2.15-2.05 (m, IH), 1.84-75 (m, IH), 1.45-1.30 (10, 2H), 0.93 (t, 3H); MS: (M<+>+ 1) 535, (M-I) 533;
(k) ( R) )- N- r( S)- l-( l- benzooksazol- 2- il- metanoil)- propill- 2- metoksimetoksi- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid ( Jedinjenje 39) ; ; 'HNMR (DMSO): 8.87(d, J=6.91Hz, lH),7.99(d, J=7.91Hz, IH), 7.89(d, J=8.15Hz, IH), 7.64(t, J=8.1Hz, IH), 7.54(t, J=8.1Hz, IH), 7.4-7.3(m,5H), 5.3-5.2(m, IH), 4.74.65(m, IH), 4.654.63(m, 2H), 4.554.50(m, 2H), 3.53-3.26(m, 2H), 3.34(s,311), 2.11-1.98(m, IH), 1. 81-1.69( m, IH), 0.97 (t, J=7.15Hz, 3 H); MS: 4 73(M -1), 497(M+ 23);
(1) ( R) - N-[( S)- l-( l- benzooksazol- 2- il- metanoil)- butill- 2- hidroksi- 3- fenil- propionamid
(Jedinjenje 10)
(m) ( R))- N- ["( S)- 1 -( 1 - benzooksazol- 2- il- metanoil)- propil1 - 3 - fenilmetansulfonil- 2-triizopropilsilaniloksi- propionamid (Jedinienje 12); 'HNMR (CD3CI); 7. 93( d, J=8.15Hz, IH), 7. 6( d;J=8.1Hz, IH), 7.6-7.4(m, 3H), 7.4-7.3(m, 5R), 5.85-5.73(m, IH),
4.85-4.74(m, IH), 4.5-.4.3(m, 2H),
3.4 7-3 .35( rn, 2H), 2.3 5-2. 15 (m, IH), 2. 15-1.95(m, 1 H), 1.3 -0.8( m, 24H); MS: 609.4(1.1+23);
(n) ( R))- N- r( S)- l-( l- benzooksazol- 2- il- metanoil)- propill- 2- hidroksi- 3-
fenilmetansulfonil- propionamid (Jedinjnenie 13 ); 'HNMR (CD3CI): 8.2 1 (d, J=8.67Hz, IH), 7.98(d, J=8.6Hz, IH), 7.7-7.55( m, 3H), 7.45- 7.3(m, 5H), 5.8-5. 7( m, IH), 4.75-4.6(m, IH), 4.4-4.3( m, 2H), 4.08(br, IH), 3.62
3.5(m, IH), 3.3-3.l(m, IH), 2.3-2.15(m, IH), 2.05-1.9(m, IH), 0.997(t, J=7.4Hz, 3H); MS: 469.2 (M+23);
(o) (R)- 2- hidroksi- 3- fenilmetansulfonil- N-[( S)- l-( l- piridazin- 3- il- metanoil)- butil1-propionamid (Jedinjenje 16); 'HNMR (CD3CI): 9.35(dd, J=4.93Hz, J=1.72Hz, IH), 8. 14(dd, J=1.72Hz, J=8.39Hz, IH), 7.69(dd, J=4.93Hz, J=8.39Hz, IH), 7.65(d, J=7.6Hz, IH), 7.5-7.36(m, 5H), 6.04-5.96(m, IH), 4.75-4.63(m, IH), 4.45-4.3(m, 3H), 3.53(dd, J=2.48Hz, J=14.85Hz, IH), 3.22(dd, J=14.82Hz, J=2.48Hz, IH), 2.2-Z.07(m, IH), 1.81-1.65(m, IH), 1.6-1.2(m, 2H), 0.93(t, J=7.18Hz, 3H); MS: 403.6(M-1), 428(M+23);
(p) ( S)- 3-(( R)- 2- hidroksi- 3- fenilmetansulfonl- propanoilamino)- 2- okso- pentanska
kiselina benzilamid (Jedinjenje 18); 'HNMR (CD3C1): 7.45-7.25(m, 10H), 5.34-5.26(m, IH), 4.7-4.6(m, IH), 4.47(d, J=6.18Hz, 2H), 4.4-4.3(m, 2H), 4.15-4.05(m, IH), 3.55-3.45(m, IH), 3.25-3.13(m, IH), 22.2-2.0(m, IH), 1.8-1.6(m, IH), 1.61(s, 2H), 0.95(t, J=6.91Hz, 3H); MS: 469.2(M+23); (q)
q)( R )- N -\( S)- l-( l- benzooxazol- 2- il- metanoil)- propill- 3- r2-( 1. 1- difluoro- metoksi)
fenilmetansulfonil- 2- hidroksi- propionamid (jedinjenje 21); 1HNMR (CD3C1):7.91 (d, J=7.91Hz, IH), 7.75(d, J=7.9Hz, IH), 7.7-7.2(m, 6H), 6.63(t, J=73.41Hz, IH), 5.7-5.58(m, IH), 5.45.29(m, IH), 4.7-4.6(m, IH), 4.51(s, 2H), 4. 19(br, IH), 3.72-3.63(m, IH), 3.35-3.2(m, IH), 2.3-2.0(m, IH), 2.0-1.7(m, IH), 0.99(t, J=6.9Hz, 3H); MS: 495.5(M-1), 497.2(M+1);
(r) fR)- N- IYS)- 1 -( 1 - benzotiazol- 2- il- metanoil)- propil- 3-[ 2- n. l- difluor- metoksi)
fenilmetansulfonill- 2- hidroksi- propionamid (Jedinjenje 22);<!>HNMR (CD3C1): 8.21(d, J=8.15Hz, IH), 7.99(d, J=8.1Hz, IH), 7.73-7.2(m, 6H), 6.63(t, J=73.4Hz, IH), 5.85-5.75(m, IH), 5.3(s, IH), 4.78-4.7(m, IH), 4.56-4.4(m, 2H), 4.19-4.09(m, IH), 3.7-3.6(m, IH), 3.35-3.2(m, IH), 2.28(s,2H), 1.27(t, J=6.9Hz, 3H); MS; 511.4(M-1), 513.6(M+l);i
(s) (2R,5S)-2-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil]-6-etoksi-5etil-morfolin-3-one (Jedinjenje 24).
PRIMER ENZEVISKOG TESTA
Test za katepsin S
Rastvori različitih koncentracija jedinjenja koje se testira napravljeni su u 10 uL dimetil sulfoksida (DMSO) a zatim su razblaženi u puferu u kome se vrši analiza (40 uL, uključujući: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM). Humani katepsin S (0,158 pMolova u 25 uL pufera u kome se vrši analiza) se zatim doda rastvorima. Rastvori za analizu se mešaju u toku 5-10 sekundi na ploči za mućkanje, pokriju i inkubiraju u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Val-Val-Arg-AMC(9 nMol u 25 uL pufera u kome se vrši analiza) se zatim doda rastvoru u kome se vrši analiza i hidroliza se prati spektrofotometrijski na( X460 nm) u toku 5 minuta. Tačne konstante inhibičije (Kj) su izračunate prema krivoj enzima koristeći standardne matematičke modele.
PRIMER ENZIMSKOG TESTA
Test za katepsin B
Rastvori različitih koncentracija jedinjenja koje se testira napravljeni su u 10 pL dimetil sulfoksida (DMSO) a zatim su razblaženi u puferu u kome se vrši analiza (40 uL, uključujući : N,N-bis(2-hidroksietil)2-aminoetansulfonsku kiselinu (BES), 50 mM (pH 6); EDTA, polioksietilensorbitan monolaurat, 0.05%; i dihidroetiol (DTT), 2,5 mM). Humani katepsin B (0,025 pMolova u 25 uL pufera u kome se vrši analiza) se zatim doda rastvorima. Rastvori za analizu se mešaju u toku 5-10 sekundi na ploči za mućkanje, pokriju i inkubiraju u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-FR-AMC(20 nMol u 25 pL pufera u kome se vrši analiza) se zatim doda rastvoru u kome se vrši analiza i hidroliza se prati spektrofotometrijski na( X460 nm) u toku 5 minuta. Tačne konstante inhibicije (Kj) su izračunate prema krivoj enzima koristeći standardne matematičke metode
PRIMER ENZIMSKOG TESTA
Test za katepsin K
Rastvori različitih koncentracija jedinjenja koje se testira napravljeni su u 10 uL dimetil sulfoksida (DMSO) a zatim su razblaženi u puferu u kome se vrši analiza (40 uL, uključujući: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM). Humani katepsin K (0,0906 pMolova u 25 pL pufera u kome se vrši analiza) se zatim doda rastvorima. Rastvori za analizu se mešaju u toku 5-10 sekundi ploči za mućkanje, pokriju i inkubiraju u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMolova u 25 pL pufera u kome se vrši analiza) se zatim doda rastvoru u kome se vrši analiza i hidroliza se prati spektrofotometrijski na( X460 nm) u toku 5 minuta. Tačne konstante inhibicije (Kj) su izračunate prema krivoj enzima koristeći standardne matematičke modele.
PRIMER ENZIMSKOG TESTA
Test za katepsin L
Rastvori različitih koncentracija jedinjenja koje se testira napravljeni su u 10 pL dimetil sulfoksida (DMSO) a zatim su razblaženi u puferu u kome se vrši analiza (40 pL, uključujući: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; DTT, 2,5 mM). Humani katepsin L (0,05 pMolova u 25 pL pufera u kome se vrši analiza) se zatim doda rastvorima. Rastvori za analizu se mešaju u toku 5-10 sekundi ploči za mućkanje, pokriju i inkubiraju u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Phe-Arg-AMC (1 nMol u 25 pL pufera u kome se vrši analiza) se zatim doda rastvoru u kome se vrši analiza i hidroliza se prati spektrofotometrijski na ( X 460 nm) u toku 5 minuta. Tačne konstante inhibicije (Kj) su izračunate prema krivoj enzima koristeći standardne matematičke modele.
Prema rezultatima testova opisanih gore iznad, koje su izvršili aplikanti za sledeća jedinjenja sadašnjeg pronalaska navedena dole ispod, na katepsin S, tačne konstante inhibicije (Kj) bile su oko ili ispod 0,01 pM: morfolin-4-karboksilna kiselina( R)-\-(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar, (jedinjenje 31), Primer 3(a);morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)- l-[(£)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar, (jedinjenje 11), Primer 4(a);morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)- l-[(<S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar, (jedinjenje 14) , Primer 4(b);morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)-1-[0S)-1 -(1 -benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar,, (jedinjenje 15) , Primer 4(c) ; pirolidin-1-karboksilna kiselina ( R)- l-[(<S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar, (jedinjenje 19), Primer 4(d) ; dimetil-karbaminska kiselina( R)- l-[( S)-\- (1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar, (jedinjenje 20), Primer 4(e); morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1 -[(S)-1 -(1 -benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar, (jedinjenje 25), Primer 4(f); morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar, Primer 4(g) ; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(5-etil-[ l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar, Primer 4(h); (R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-A<L>((S)-l-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid, (jedinjenje 23), Primer 6 ; (iž)-Ar-[((5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamid, (jedinjenje 5), Primer 7 ; (S)-3- {3-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino} -2-okso-pentanska kiselina benzilamid, (jedinjenje 27), Primer 8(a) ; (R)-A^-[(S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (jedinjenje 28), Primer 9 ; (R)-Ar-[(S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (jedinjenje 29), Primer 10 ; (R)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid, Primer 19(a); (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid, Primer 21 (a); (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid, Primer 21(b); (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid, Primer 21(c); morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil estar, Primer 24(b); 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-Ar-[(1S)-l-(oksazolo[4,5-i]piridin-2-karbonil)-propil]-propionamid, Primer 33(e); (5)-3-((i?)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanska kiselina benzilamid, (jedinjenje 18), Primer 33(e);
( R)- N-[( S)- l-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(l, 1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid, (jedinjenje 21), Primer 33(q);
Staviše, za jedinjenja sadašnjeg pronalaska primećeno je da imaju varirajuće stepene selektivnog inhibitorskog delovanja na katepsin S proteazu. Na primer, za gore navedena 22 jedinjenja nađeno je da inhibiraju aktivnost katepsin S proteaze pri koncentracijama koje su više od 75-struko manje od onih koncentracija neophodnih da dođe do ekviaktivne inhibicije katepsin K proteaze.
PRIMER
Representativne farmaceutske formulacje koje sadrže jedinjenje formule I
ORALNA FORMULACIJA
INTRAVENOZNA FORMULACIJA
FORMULACIJA TABLETA

Claims (20)

1. Jedinjenje formule I: naznačeno time što: X<1>predstavlja-NHC(R<!>)(R<2>)X<3>ili -NHX<4>; X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>grupu i X<7>predstavlja vodonik, ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor;X<3>predstavlja cijano grupu, -C(R<7>)(R<8>)R1<6>, -C(R<6>)(OR<6>)2, -CH2C(0)R<16>, - CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<5>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, - C(0)CH2OR<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; gde R<5>predstavlja vodonik, (Ci-4)alkil, (C3-io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3.i0)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5_io)aril(Co-6)alkil, (C9_io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8_io)bicikloaril(Co-6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili (0.6)alkil; ili kada X<3>sadrži -NR<5>R<6>grupu, R<5>i R<6>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3-io)cikloalkil, hetero(C5-io)aril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupu; R<7>predstavlja vodonik ili (Ci_4)alkil a R<8>predstavlja hidroksi grupu, ili R<7>i R<8>zajedno čine okso grupu; R<16>predstavlja vodonik, -X<4>, -CF3, -CF2CF2R<9>ili -N(R<6>)OR<6>;R9 predstavlja vodonik, halogen, (Ci-4)alkil, (C5.io)aril(Co-6)alkil ili (C5_io)heteroaril(Co-6)alkil, uz uslov da kada X 3 predstavlja cijano grupu onda X 2 predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>ili -NR<17>R<18>a X<7>predstavlja vodonik ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor; X<4>uključuje heteromonociklični prsten koji sadrži atome 4- do 7-članog prstena ili kondenzovani heterobiciklični prstenasti sistem koji sadrži atome 8- to 14-članog prstena i bilo koji njegov karbociklični ketonski, iminoketonski ili tioketonski derivat, uz uslov da kada je -X<4>različit od heteromonocikličnog prstena koji sadrži atome 5-članog prstena, pri čemu ne više od dva atoma koji čine prsten predstavljaju heteroatome, tada X<2>predstavlja fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>a X<7>predstavlja vodonik ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor; pri čemu unutar R<5>, X<3>ili X<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci-6)alkil, (Ci.6)alkiliden, cijano, halogen, halogen-supstituisane (Ci.4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R12, -X5NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<1>2, -X5OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, - X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R13, -X5S(0)R13 i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, - X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<1>2R1<2>, - X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu X<5>predstavlja vezu ili (Q-6)alkilensku grupu; R<12>pri svakom<p>ojavljivanju nezavisno predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci-6)alkil grupu; R<13>predstavlja (Ci-6)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci-6)alkil grupu; a R<14>predstavlja (C3. io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-io)aril(C0-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(C0-6)alkil grupu; R 1 predstavlja vodonik ili (Ci_6)alkil a R 2 je odabran od grupa koje sadrže vodonik, cijano grupu, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -R12, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR14, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, -X5C(0)OR14, - X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<I2>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, - X5S(0)2NR14R12, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu suX5,R12,R1<3>i R<14>definisani gore; iliR<1>i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čine (C3_8)cikloalkilensku ili (C3.8)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar navedenog R<2>bilo koja heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilenska grupa nije supstituisana ili je supstituisana pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabrana od (Ci_6)alkil, (O-6)alkilidenske, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisane (Ci_4)alkil grupe, nitro, - X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<l2>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR,<2>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu su X<5>, R<12>i R<13>gore definisani; R<3>predstavlja (C^alkil ili -C(R<6>)(R<6>)X<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (d.6)alkil grupu, a X<6>je odabran od -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR,<2>C(0)NR,<2>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X5NRI2S(0)2R12, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X5S(0)R13, - X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu suX<5>, R<12>, R<13>i R<14>definisani gore; R4 je odabran od -<X8>NR<12>R12, -X<8>NR<12>C(0)R<12>, -X<8>NR<12>C(0)OR<12>, - X<8>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<8>OR<12>, -X<8>SR<12>, -X8C(0)OR12, - X<8>C(0)R<12>, -X<8>OC(0)R<12>, -X<8>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>S(0)2NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<12>, - X<8>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>C(0)R<13>, -X<8>NR<12>C(0)R<13>, -X<8>S(0)R<13>, -X<8>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<8>OR<14>, -X<8>SR<14>, -X<8>S(0)R<14>, -X<8>S(0)2R<14>-X<8>C(0)R<14>, - X<8>C(0)OR<14>, -X<8>OC(0)R<14>, -X<8>NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<14>, -X<8>NR<12>C(0)OR<14>, - X<8>C(0)NR<14>R<12>, -X<8>S(0)2NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<14>, -X<8>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i - X<8>NR<I2>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu X<8>predstavlja (d-e)alkilensku grupu, a X<5>, R<12>, R<13>i R<14>s<u>definisani kako je to gore dato, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu aX<2>predstavlja -OR<4>, gde je R<4>definisano kao -R<14>, tada R<14>predstavlja (C3. 1 o)cikloalkil(Ci,6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(C 1 _3)alkil, (C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(d-io)aril(d-6)alkil, (C9-i0)bicikloaril(d-6)alkil ili. hetero(C8-io)bicikloaril(Ci_6)alkil grupu; R<15>predstavlja (d_io)aril, hetero(C5-i0)aril, (C9-io)bicikloaril ili hetero(Cs-io)bicikloaril grupu; R<17>predstavlja (d-ć)alkil, (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(d-io)cikloalkil(Co-3)alkil,(C6-10)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.io)aril(Co-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu, tadaR<17>predstavlja (Ci-6)alkil, (d-io)cikloalkil(d-6)alkil, hetero(d-io)cikloalkil(d-6)alkil, (C6-io)aril(Ci.6)alkil, hetero(C5-io)aril(Ci-6)alkil, (C9.i0)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci_6)alkil grupu; R i o predstavlja vodonik, (d-6)alkil, (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil,hetero(C3_io)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6.io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(C0-6)alkil grupu, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu, tada R<18>predstavlja (Ci_6)alkil, (C3.io)cikloalkil(Ci.6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Ci-6)alkil, (C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(C5_io)airl(Ci-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Ci.6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci-6)alkil; pri čemu unutarR<3>,R<4>,R<15>, R<17>i R1<8>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Q_6)alkil, (Ci-ć)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (CM)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, -X<5>C(0)R1<2>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR12R12,-X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X5NR12S(0)2R12, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>-X<5>C(0)R<13>, i - X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X5S(0)R14, - X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -<X5>NR<14>R<12>, -X5NR12C(0)R14, - X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X5NR12S(0)2R14, - X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutar R<3>i R<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala * * 121212 12 nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR R , -NR C(0)R , - NR<12>C(0)OR<12>, -NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -NR<12>C(NR<12>)NR<1>2R12, -OR<12>, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -NR<12>S(0)2R<12>, - OP(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>; pri čemu suX<5>,R1<2>, R<13>i R<14>gore opisani, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu a X<2>predstavlja -OR<4>, pri čemu je R<4>defmisana kao -R<14>, ili -NHR<18>, tada nijedan aromatični prstenasti sistem prisutan unutar R<14>ili R<18>nije dalje supstituisan halogenom, (C3-io)cikloalkil, hetero(C3-io)cikloalkil, (C6-i0)aril, hetero(C5-io)aril, (C9.io)bicikloaril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupom; uz uslov daje samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i 7V-oksiđni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i /V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje ima sledeću formulu: naznačeno time što: X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>;R3,R4,R1<5>i X<1>su definisani u zahtevu 1.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i Zahtevu 2 naznačeno time što : X<1>predstavlja-NHC(R<1>)(R<2>)X<3>ili-NHCH(R<19>)C(0)R<20>; X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>i X<7>predstavlja vodonik ili X 2 iobaX 7 predstavljaju fluor;X<3>predstavlja cijano grupu, -C(R<7>)(R<8>)R<16>, -C(R<6>)(OR<6>)2, -CH2C(0)R<16>, -CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<5>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, - C(0)CH2OR<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; pri čemu R<5>predstavlja vodonik, (Ci^alkil, (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-3)alkil, ( C(,.io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.io)aril(Co-6)alkil, (C9-i0)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(Cg-io)bicikloaril(Co-6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili (Ci-6)alkil; ili kada X<3>sadrži -NR<5>R<6>grupu, R<5>i R6 zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3-io)cikloalkil, hetero(C5_io)aril ili hetero(C8-io)bicikloaril; R<7>predstavlja vodonik ili (Ci.4)alkil i R<8>predstavlja hidroksi ili R<7>i R<8>zajedno čine okso grupu; R<16>predstavlja vodonik, -X<4>, -CF3, -CF2CF2R<9>ili -N(R<6>)OR<6>; R<9>predstavlja vodonik, halogen, (Ci_4)alkil, (C5-io)aril(Co-6)alkil ili (C5-io)heteroaril(Co-6)alkil grupu, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu, tada X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>ili - NR<17>R<18>i X<7>predstavlja vodonik ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor; X<4>uključuje 4- do 7-člani heteromonociklični prstenasti sistem ili kondenzovani 8- do 14-člani heterobiciklični prstensti sistem i bilo koji njegov karbociklični ketonski, iminoketonski ili tioketonski derivat, uz uslov da kada -X<4>predstavlja drugi sistem od 5-članog heteromonocikličnog prstenastog sistema, pri čemu ne vijte od dva atoma uključenih u prsten predstavljaju heteroatome, tada X<2>predstavlja fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR17R1<8>a X<7>predstavlja vodonik ili oba X<2>andX<7>predstavljaju fluor; gde unutar R<5>, X<3>ili X<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci-6)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (Ci.4)alkila, nitro, -X<5>NR<12>R12, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X5NR12C(0)OR12, -X5NR12C(0)NR12R12, -X5NR<1>2C(NR12)NR<1>2R12, -X5OR12,-X5SR12, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X5S(0)R13 i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>i -X<5>S(0)2R<14>, - X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>0C(0)R<14>, -X<5>NR<1>4R12, -X5NR<12>C(0)R<14->X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, - X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, gdeX<5>predstavlja vezu ili (Ci_6)alkilen; R 12 pri svakom pojavljivanju nezavisno predstavlja vodonik, (Ci-6)alkil ili halogen-supstituisani (Ci_6)alkil; R 13 predstavlja (Ci-6)alki•l ili halogen-supstituisani (Ci.ć)alkil; i R<14>predstavlja (C3-io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3_io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5_io)aril(Co-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(Cg-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R 1 predstavlja vodoni* k ili (Ci-6)alkil i R 2 je odabran od grupa koje uključuju vodonik, cijano grupu, -X<5>NR12R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -R12, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<1>2, -X5OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R12, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR12)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, - X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X5SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X5C(0)R14, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X5NR12C(0)OR14, - X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<I4>R<12>, i - X<5>NR<12>C(NR12)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>gore definisani; ili R<1>i R<2>uzeti 12 zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R iR vezani čine (C3. g)cikloalkilensku ili (C3-s)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar datog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen, nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabranih od (Ci.6)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halo gen-supstituisanog(Ci_4)alkila, nitrogrupe, -X<5>NR<1>2R12, -X5NR<12>C(0)<R12,>-X<5>NR<12>C(0)0R<12>, -X5NR12C(0)NR12R12, - X<5>NR<12>C(NR1<2>)NR12R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>0C(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, - X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu suX<5>,R12i R<13>gore definisani;R<3>predstavlja (Ci_6)alkil ili -C(R<6>)(R<6>)X<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (Ci.6)alkil grupu, a X6 je odabran od -X5NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<l2>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<1>3, -R1<4>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>definisani gore; R4 je odabran od -X<8>NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<12>, -X<8>NR<12>C(0)OR<12>, -X<8>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<8>OR<12>, -X<8>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<8>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>S(0)2NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<12>, -X<8>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<8>NR<12>C(0)R<13>, -X<8>S(0)R<13>, -X<8>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<8>OR<14>, -X<8>SR<14>, -X<8>S(0)R<14>, -X<8>S(0)2R<14>-X<8>C(0)R<14>, - X<8>C(0)OR<14>, -X<8>OC(0)R<14>, -X<8>NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<14>, -X8NR,2C(0)OR14, - X<8>C(0)NR<14>R<12>, -X<8>S(0)2NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<14>, -X<8>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i - X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu X<8>predstavlja (C,.6)alkilensku grupu, a X5,R12,R1<3>i R<14>su definisani kako je to gore dato, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu a X<2>predstavlja -OR<4>, gde je R<4>defmisano kao -R<14>, tada R<14>predstavlja (C3. io)cikloalkil(Ci.6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Ci.3)alkil, (C6.io)aril(Ci.6)alkil, hetero(C5_io)aril(Ci.6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili .hetero(C8.io)bicikloaril(Ci.6)alkil grupu; R<15>predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5_io)aril, (C9-io)bicikloaril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupu; R<17>predstavlja (Ci_6)alkil, (C3.io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3.i0)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5.io)aril(C0-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(C0-6)alkil grupu, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu, tada R<17>predstavlja (Ci-6)alkil, (C3-io)cikloalkil(Ci_6)alkil, hetero(C3-i0)cikloalkil(Ci.6)alkil, (C6-io)aril(Ci.6)alkil, hetero(C5-i0)aril(Ci_6)alkil, (C9_i0)bicikloaril(Ci.6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci_6)alkil grupu; R 18 predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil, (C3.io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-io)aril(C0-6)alkil, (Cg-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C84o)bicikloaril(Co-6)alkil grupu, uz uslov da kada X 3 predstavlja cij' ano grupu, tada R 18 predstavlja (Ci^,)alkil, (C3-io)cikloalkil(Ci^)alkil, hetero(C3.io)cikloalkil(Ci-6)alkil, (C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Ci-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci-6)alkil; aR1<9>i R<20>zajedno sa atomima za koje suR19iR<20>vezani čine (C4.8)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od -NR 21- ih -O-, pri čemu prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću R<2>, gde je R<2>definisan gore iznad, i R<21>predstavlja vodonik, - C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>, -S(0)R<14>, -S(0)2R<14>, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)NR<12>R<12>, i -S(0)2NR<14>R<12>, pri čemu su R<12>, R<13>i R1<4>definisani gore iznad; pri čemu unutar R<3>, R<4>, R15,R17i R<18>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci-6)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (C].4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<I2>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>C(0)R<13>, i - X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X5NR14R12, - X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14,>-<X5>C(0)NR<14>R<12>, -X5S(0)2NR14R12, - X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<I4>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR1<2>)NR<14>R<12>, a unutar R3 iR<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR<12>R<12>, - NR<12>C(0)R<12>, -NR,<2>C(0)OR<12>, -NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -OR12, - SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR12R12, - NR,<2>S(0)2R<12>, -P(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R,<2>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R13i - S(0)2R<13>; pri čemu suX5,R12,R13iR1<4>gore opisani, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupuaX<2>predstavlja -OR<4>, pri čemu je R<4>defmisana kao -R<14>, ili -NHR<18>, tada nijedan aromatični prstenasti sistem prisutan unutar R<14>ili R<18>nije dalje supstituisan halogenom, (C3.io)cikloalkil, hetero(C3_i0)cikloalkil, (C6.i0)aril, hetero(C5_io)aril, (C9.io)bicikloaril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupom; uz uslov daje samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i TV-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i /V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i Zahtevu 2 naznačeno time što : X<1>predstavlja-NHC(R<]>)(R<2>)X<3>ili-NHCH(R<19>)C(0)R<20>; X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>i X<7>predstavlja vodonik ili X<2>i oba X<7>predstavljaju fluor; X<3>predstavlja cijano grupu, -C(R<7>)(R8)R1<6>, -C(R<6>)(OR<6>), -CH2C(0)R<16>, - CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<5>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR5, - C(0)CH2OR<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; pri čemu R<5>predstavlja vodonik, (Ci-4)alkil, (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3_io)cikloalkil(Co-3)alkil,( C(,-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5_io)airl(Co-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(Cs-io)bicikloaril(Co-6)alkil; R 6 predstavlja vodonik, hidroksi ili (Ci-6)alkil; ili kada X 3 sadrži -NR<5>R<6>grupu, R<5>i R<6>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3_io)cikloalkil, hetero(C5-io)aril ili hetero(Cg.i0)bicikloaril; R<7>predstavlja vodonik ili (Ci-4)alkil i R 8 predstavlja hi* droksi ih R 7 i • R 8 zajedno čine okso grupu; R<16>predstavlja vodonik, -X<4>, -CF3, -CF2CF2R<9>ili -N(R<6>)OR<6>; R<9>predstavlja vodonik, halogen, (Ci^alkil, (C5-io)aril(Co-6)alkil ili (Cs.io)heteroairl(Co-6)alkil grupu, X<4>uključuje 4- do 7-člani heteromonociklični prstenasti sistem ili kondenzovani 8- do 14-člani heterobiciklični prstensti sistem i bilo koji njegov karbociklični ketonski, iminoketonski ili tioketonski derivat, uz uslov da kada -X<4>predstavlja drugi sistem od 5-članog heteromonocikličnog prstenastog sistema, pri čemu ne više od dva atoma uključenih u prsten predstavljaju heteroatome, tada X<2>predstavlja fluor, -OH, -OR<4>, -NHR<15>ili -NR<17>R<18>a X<7>predstavlja vodonik ili oba X<2>andX<7>predstavljaju fluor; gde unutar R<5>, X<3>ili X<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci-6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (Ci.4)alkila, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X5NR12C(0)OR12, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X5S(0)R13 i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od-R<14>, -X<5>OR<1>4,-X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>i -X<5>S(0)2R<14>, - X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)0R<14>, -X<5>0C(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14->X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i - X5NR12C(NR12)NR14R12, gde X5 predstavlja vezu ili (Ci.6)alkilen; R12 pri svakom pojavljivanji nezavisno predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil ili halogen-supstituisani (Ci-6)alkil; R<13>predstavlja (Ci-6)alkil ili halogen-supstituisani(Ci_6)alkil; i R<14>predstavlja (C3.10)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-i o)cikloalkil(C0-3)alkil, (Cć-i o)aril(C0-6)alkil, hetero(C5_io)aril(Co-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci-6)alkil i R2 je odabran od grupa koje uključuju vodonik, cijano grupu, -X<5>NR12R<12>, -X5NR<I2>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - R<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, - X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i - X<5>NR<I2>C(NR12)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<12>,R13i R<14>gore definisani; ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čine (C3. g)cikloalkilensku ili (C3.g)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar datog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen, nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabranih od (Ci-ć)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog(Ci-4)alkila, nitrogrupe, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X5NR12C(0)NR12R12, - X<5>NR<12>C(NR1<2>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12,>-X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR12R12, -X5S(0)2N<R12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, - X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu su X<5>, R<12>i R<13>gore definisani; R<3>predstavlja (Ci.6)alkil ili -C(R<6>)(R<6>)X<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (C,.6)alkil grupu, a X<6>je odabran od -X<5>NR,<2>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12,>-X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X5S(0)R13, - X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X5C(0)R14, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>definisani gore; R<4>je odabran od -X<8>NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<12>, -X8NR12C(0)OR12, - X<8>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<8>OR12, -X<8>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<8>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR,<2>R<12>, -X<8>S(0)2NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<12>, - X<8>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>C(0)R<13>, -X<8>NR<12>C(0)R<13>, -X<8>S(0)R<13>, -X<8>S(0)2R<13>, -R<1>4, -X8OR14, -X<8>SR<14>, -X<8>S(0)R<14>, -X<8>S(0)2R<14>-X<8>C(0)R<14>, - X<8>C(0)OR<14>, -X<8>OC(0)R<14>, -X<8>NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<14>, -X8NR12C(0)OR14, - X<8>C(0)NR<14>R<12>, -X<8>S(0)2NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<14>, -X<8>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i - X<8>NR<12>C(NR12)NR<1>4R1<2>, pri čemu X<8>predstavlja (C,.6)alkilensku grupu, a X<5>, R12,R13i R<14>su definisani kako je to gore dato; R<15>predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5_io)ariI, (C9-io)bicikloaril ili hetero(C8. io)bicikloaril grupu;R1<7>predstavlja (0-6)alkil, (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3.io)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R<18>predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil, (C3-io)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3. io)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5_io)aril(Co-6)alkil, (Cg.io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; aR1<9>i R<20>zajedno sa atomima za koje su R19iR<20>vezani čine (C4-s)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od -NR 21- ili -O-, pri čemu prsten nije supstituisan ili jeste supstitui* san pomoću R 2 , gde j■ e R 2 definisan gore iznad, i R 21 predstavlja vodonik, - C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>, -S(0)R<14>, - S(0)2R<14>, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)NR<12>R<12>, i -S(0)2NR<14>R<12>, pri čemu su R<!2>, R<13>i R<14>definisani gore iznad; pri čemu unutar R<3>, R<4>, R<15>, R<17>i R1<8>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci^)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (Ci-4)alkil grupe, nitro, -<X5>NR<12>R12,-X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<l2>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<1>2R12, -X5S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>C(0)R13, i - X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X5OR14,-X<5>SR<14>, -X5S(0)R14, - X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14,>-X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X5NR!2C(0)R14, - X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<1>4R12, -X<5>NR12S(0)2<R14>,<->X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<I2>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutar R<3>i R<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR<12>R<1>2,-NR12C(0)R<12>, -NR,<2>C(0)OR<12>,-NR12C(0)NR,<2>R<12>, - NR12C(NR12)NR12R12, -OR<12>, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<l2>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -NR<12>S(0)2R<12>, -P(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, - S(0)R<13>i -S(0)2R<13>; pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>gore opisani, uz uslov daje samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i TV-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i iV-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1 i Zahtevu 2 naznačeno time što : X<1>predstavlja-NHC(R')(R<2>)X<3>ili -NHCH(R19)C(0)R20;X<2>predstavlja vodonik, fluor, -OH, -OR<4>,-NR<17>R<18>grupu i X<7>predstavlja vodonik, ili oba X<2>i X<7>predstavljaju fluor; X<3>predstavlja cijano grupu; pri čemu unutar X<3>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci.ć)alkil, (Ci.6)alkiliden, cijano, halogen, halogen-supstituisane (Ci-4)alkil grupe, nitro, - X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<1>2, -X5OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X5NR12S(0)2R12,-X5P(0)(OR12)OR12, - X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikal odabran od -R<14>, -X<5>OR14, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<I4>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu X<5>predstavlja vezu ili (d.6)alkilensku grupu; R<12>pri svakom pojavljivanju nezavisno predstavlja vodonik, (Ci-fi)alkil ili halogen-supstituisanu (Ci_6)alkil grupu; R 13 predstavlja (Ci^alkd ili halogen-supstituisanu (Ci. o)alkil grupu; a R<14>predstavlja (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9.io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci-ć)alkil a R<2>je odabran od grupa koje sadrže vodonik, cijano grupu, -X5NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -R<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X5OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X5S(0)2R14 , -X<5>C(0)R<14>, -X5C(0)OR14, - X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR,<2>R<12>, - X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(N<R12>)NR<14>R<12>, pri cemu su X<5>, R12,R1<3>i R<14>definisani gore; ili R'i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R<1>i R<2>vezani čine (C3.g)cikloalkilensku ili (C3.s)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar navedenog R bilo koja heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilenska grupa nije supstituisana ili je supstituisana pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabrana od (Ci_6)alkil, (Q.6)alkilidenske, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisane (0-4)alkil grupe, nitro, - X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR1<2>)NR12R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X5NR12S(0)2R12, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, -X<5>S(0)2R<13>i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu su X<5>,R12iR<13>gore definisani;R<3>predstavlja (d.6)alkil ili -C(R<6>)(R<6>)X<6>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (C,.6)alkil grupu, a X6 je odabran od -X5NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<I2>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X5S(0)R13 , - X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR1<4>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2N<R14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<1>2,R1<3>i R<14>definisani gore; R4 je odabran od -X<8>NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<12>, -X<8>NR<12>C(0)OR<12>, - X<8>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X8OR<12>, -X<8>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<8>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<8>S(0)2NR<12>R<12>, -X8NR12S(0)2R12, - X<8>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<8>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<8>NR<12>C(0)R<13>, -X<8>S(0)R<13>, -X<8>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<8>OR<14>, -X<8>SR<14>, -X<8>S(0)R<14>, -X<8>S(0)2R<14>-X8C(0)R14, - X<8>C(0)OR<14>, -X<8>OC(0)R<14>, -X<8>NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>C(0)R<14>, -X<8>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<8>S(0)2NR<14>R<12>, -X<8>NR<12>S(0)2R<14>, -X<8>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i - X<8>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R12, pri čemu X<8>predstavlja (C^)alkilensku grupu, a X<5>, R<12>, R<13>i R<14>su definisani kako je to gore dato, uz uslov da kada X<3>predstavlja cijano grupu i X<2>predstavlja -OR4, gde R<4>definisano kao R<14>, tada R<14>predstavlja (C3_io)cikloalkil(Ci-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Ci-3)alkil, (C6-io)aril(Ci.6)alkil, heterofCs-io)aril(Ci-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(C]-6)alkil grupu;R15 predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5.io)aril, (C9_io)bicikloaril ili hetero(Cg. io)bicikloaril grupu;R1<7>predstavlja (Ci.6)alkil, (C3-io)cikloalkiI(Ci-6)alkil, hetero(C3-]0)cikloalkil(Ci.3)alkil, (C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(C5_io)aril(Ci-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci-6)alkil grupu; R<18>predstavlja (d-6)alkil, (C3.io)cikloalkil(C,_6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Ci.6)alkil, (C6-io)aril(Ci-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Ci_6)alkil, (C9_io)bicikloaril(Ci-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Ci-6)alkil grupu; aR1<9>i R<20>zajedno sa atomima za koje su R19iR<2U>vezani čine (C4.8)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od -NR 21- ili -O-, pri čemu prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću R<2>, gde je R<2>definisan gore iznad, i R<21>predstavlja vodonik, - C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>, -S(0)R<14>, - S(0)2R<14>, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)NR<14>R<12>, i -S(0)2NR<14>R<12>, pri čemu su R<12>,R13i R<14>definisani gore iznad; pri čemu unutarR<3>, R<4>, R<15>, R<17>i R1<8>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci_6)alkil, (Q-6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (CM)alkil grupe, nitro, -X<5>NR<I2>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X5NR12C(0)OR12, - X<5>NR<!2>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X5NR12S(0)2R12, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>C(0)R<13>, i-X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR14, -X5S(0)R14, - X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, - X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X5NR12S(0)2R14, - X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutar R<3>i R<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR R , -NR C(0)R , - NR<12>C(0)OR<12>, -NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -NR<12>C(NR<12>)NR<1>2R12, -OR<12>, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -NR<12>S(0)2R<12>, - P(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i -S(0)2<R13>;<p>ri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>gore opisani; uz uslov da kada X<2>predstavlja -OR4, gde je R<4>definisano kao -R<14>, ili -NHR<18>, tada bilo koji aromatični sistem prisutan u okviru R<14>ili R<18>nije dalje supstituisan halogenom, (C3.io)cikloalkil, hetero(C3-io)cikloalkil, (C6-io)aril, hetero(C5-io)aril, (C9_io)bicikloaril ili hetero(C8-io)bicikloaril; uz uslov da samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i A^-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i N-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2 naznačeno time što : X<1>predstavlja -NHC(R1)(R2)X3 ili-NHCH(R<19>)C(0)R<20>;X<2>predstavlja -OH, -OC(0)NR<12>R<12>, ili -OC(0)R<14>, pri čemu su R<12>iR14gore definisani; X<3>predstavlja cijano grupu, -C(R<7>)(R<8>)R<15>, -C(R<6>)(OR<6>), -CH2C(0)R<16>, - CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR5R<5>, -C(0)C(0)NR<5>R<5>, -C(0)C(0)OR5, - C(0)CH2OR<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R5ili -C(0)C(0)R<5>; pri čemu R<5>predstavlja vodonik, (Ci.4)alkil, (C3.io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-3)alkil,( Ce-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9_io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(Cg.io)bicikloaril(Co-6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili (Ci_6)alkil; ili kada X<3>sadrži -NR<5>R<6>grupu, R<5>i R<6>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3-io)cikloalkil, hetero(C5_io)aril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupu; R<7>predstavlja vodonik ili (Ci-4)alkil i R<8>predstavlja hidroksi ili R<7>i R<8>zajedno čine okso grupu; R<16>predstavlja vodonik, -X<4>, -CF3, -CF2CF2R<9>ili -N(R<6>)OR<6>;R<9>predstavlja vodonik, halogen, (Ci.4)alkil, (C5.i0)aril(Co-6)alkil ili (C5.io)heteroaril(Co-6)alkil grupu; X<4>uključuje 4- do 7-člani heteromonociklični prstenasti sistem ili kondenzovani 8- do 14-člani heterobiciklični prstenasti sistem i bilo koji njegov karbociklični ketonski, iminoketonski ili tioketonski derivat; gde unutar R<5>, X<3>ili X<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci-6)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (Ci.4)alkila, nitro, -X5NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)<R13>, -X5S(0)R13 i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od-R<14>, -X<5>OR14,-X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>i -X<5>S(0)2R<14>, - X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>- X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, - X5NR12C(0)NR14R12, i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gde X5 predstavlja vezu ili (Q. 6)alkilen; R12 pri svakom pojavljivan]i nezavisno predstavlja vodonik, (Ci-6)alkil ili halogen-supstituisani (Ci-6)alkil; R<13>predstavlja (Ci-ć)alkil ili halogen-supstituisani(Ci_6)alkil; i R<14>predstavlja (C3-io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.io)aril(Co-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili (Ci-6)alkil i R<2>je odabran od grupa koje uključuju vodonik, cijano grupu, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>R<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR12R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR1<2>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, - X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -X5C(0)R14, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<12>,R13 i R<14>gore definisani; ili R<1>i R<2>uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R 1 lR 2 vezani čme (C3. g)cikloalkilensku ili (C3-8)heterocikloalkilensku grupu; pri čemu unutar datog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen, nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću 1 do 3 radikala nezavisno odabranih od (Ci.6)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog(Ci-4)alkila, nitrogrupe, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, -X5NR12C(0)NR12R12, - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR,<2>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X5P(0)(ORI2)OR12, -X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R13, -X<5>S(0)R<13>, -X5S(0)2R13, i -X<5>C(0)R<13>, pri čemu su X<5>, R<12>i R<13>gore definisani; R<3>predstavlja (Ci-6)alkil ili -C(R<6>)(R<6>)X<Ć>, gde R<6>predstavlja vodonik ili (Ci.6)alkil grupu, a X6 je odabran od -X5NR<12>R<12>, -X<5>NR,<2>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X5S(0)R13, - X<5>S(0)2R<13>, -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>, -X<5>S(0)2R<14>-X<5>C(0)R<14>, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, -X<5>NR<12>C(0)OR<14>, - X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, pri čemu su X<5>, R<12>, R<13>i R<14>definisani gore;R1<9>i R<20>zajedno sa atomima za koje su R19iR<20>vezani čine (C4-s)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od -NR 21- ih -O-, pri čemu prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan pomoću R<2>, gde jeR<2>definisan gore iznad, i R<21>predstavlja vodonik, - C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>, -S(0)R<14>, - S(0)2R<14>, -C(0)R<14>, -C(0)OR<14>, -C(0)NR<12>R<12>, i -S(0)2NR<14>R<12>, pri čemu su R12,R13iR<14>definisani gore iznad; pri čemu unutar R<3>, R4,R1<5>,R17i R<18>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili je dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci^)alkil, (Ci_6)alkiliden, cijano grupe, halogen, halogen-supstituisane (Ci_4)alkil grupe, nitro, -X<5>NR12R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR<12>C(0)OR<12>, - X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X5C(0)OR12, - X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X5NR12S(0)2R12, - X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>OP(0)(R<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>, X<5>C(0)R<13>, i - X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X5S(0)R14, - X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, -X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -<X5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>, - X<5>NR<12>C(0)OR<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, - X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>i -X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<14>R<12>, a unutar R<3>i R<4>grupe bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe, halogena, nitro grupe, -NR R , -NR C(0)R , - NR<12>C(0)OR<12>, -NR<12>C(0)NR12R12, -NR12C(NR<12>)NR<12>R<12>, -OR<12>, -SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, -NR12S(0)2R12, - P(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i -S(0)2R<13>; pri čemu su X5,R12, R13 iR14 gore opisani; uz uslov daje samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>, R<4>ili R<15>; i /V-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i iV-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili 2 naznačeno time što : X<1>predstavlja -NHC(R<1>)(R<2>)C(0)C(0)NR<5>R<6>, pri čemu R<5>predstavlja vodonik (Ci.4)alkil, (C3.io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-10)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(C0-e)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9_io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil; R<6>predstavlja vodonik, hidroksi ili (Ci_6)alkil; ili R<5>i R<6>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba vezana, čine hetero(C3-io)cikloalkil, hetero(C5-i0)aril ili hetero(C8-io)bicikloaril grupu;X<2>predstavlja vodonik; pri čemu unutar X<1>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci-6)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (Ci-4)alkila, nitro, -X<5>NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X<5>NR,<2>C(0)OR<12>, -X<5>NR<l2>C(0)NR<12>R<12>, - X<5>NR<12>C(NR1<2>)NR12R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X<5>P(0)(OR<12>)OR<12>, - X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R<13>i -X<5>S(0)2R<13>i /ili 1 radikala odabranog od -R<14>, -X<5>OR<14>, -X<5>SR<14>, -X<5>S(0)R<14>i -X<5>S(0)2R<14>, -X<5>C(0)R<14>, - X<5>C(0)OR<14>, -X<5>OC(0)R<14>, -X<5>NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<14>-X5NR12C(0)OR14, - X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<14>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<14>, -X<5>NR<12>C(0)NR<14>R<12>, i - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR14R1<2>, gde X<5>predstavlja vezu ili (C1.5)alkilen; R<12>pri svakom pojavljivanji nezavisno predstavlja vodonik, (Ci-6)alkil ili halogen-supstituisani (Ci.6)alkil; R<13>predstavlja (Ci-6)alkil ili halogen-supstituisani(Ci-6)alkil; i R<14>predstavlja (C3_io)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C3-io)cikloalkil(Co-3)alkil, (C6-io)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-io)aril(Co-6)alkil, (C9-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-io)bicikloaril(Co-6)alkil grupu; R 1 predstavlja vodonik a R 2 predstavlja (Ci-6)alkil; iR<3>predstavlja -CH2X<6>, gde R<6>predstavlja -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, ili -X<5>S(0)2R<14>pri čemu su X<5>, R12 i R<14>gore definisani; pri čemu unutar R<3>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci-6)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano grupe, halogena, halogen-supstituisanog (Ci_4)alkila, nitro, -X<5>NR12R<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<12>, -X5NR12C(0)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)NR<12>R<12>, - X<5>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>C(0)R<12>, -X<5>OC(0)R<12>, -X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2NR<12>R<12>, -X<5>NR<12>S(0)2R<12>, -X5P(0)(OR12)OR12, - X<5>OP(0)(OR<12>)OR<12>, -X<5>NR<12>C(0)R<13>, -X<5>S(0)R1<3>, -X<5>C(0)R<13>, -X5S(0)2R13 i unutar R<3>bilo koja alifatična grupa nije supstituisana ili jeste dalje supstituisana pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od cijano grupe; halogena, nitro grupe, -NR<12>R<12>, - NR<12>C(0)R<12>, -NR,<2>C(0)OR<12>, -NR<12>C(0)NR<12>R<12>, -NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>, -OR<12>, - SR<12>, -C(0)OR<12>, -C(0)R<12>, -OC(0)R<12>, -C(0)NR<12>R<12>, -S(0)2NR<12>R<12>, - NR<12>S(0)2R<12>, -P(0)(OR<12>)OR<12>, -OP(0)(R<12>)OR<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -S(0)R<13>i - S(0)2R<13>; pri čemu su X<5>, R<12>,R13 i R<14>gore opisani; uz uslov daje samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna unutar R<3>; i TV-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i 7V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 3 naznačeno time što : X<1>predstavlja-NHC(R')(R<2>)X<3>ili -NHCH(R<19>)C(0)R<20>, pri čemu R<1>predstavlja vodonik ili (Ci.6)alkil i R2 je vodonik, (C]-6)alkil, -X<5>OR12, -X5S(0)R13, - X<5>OR<14>, (C6-io)aril(Co-6)alkil ili hetero(C5-io)aril(C0-6)alkil ili R<1>i R<2>uzeta zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R 1 i • R 2 vezana čine (C3_6)cikloalkilen ili (C3.6)heterocikloalkilen, pri čemu unutar datog R bilo koji heteroanl, aril, cikloalkilen ili heterocikloalkilen nije supstituisan ili jeste supstituisan (Ci-6)alkil grupom ili hidroksi, posebno gde X<3>predstavlja cijano, -C(0)R<16.>-C(R<6>)(OR<6>)2, -CH=CHS(0)2R<5>, - CH2C(0)R<16>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, -C(0)CH2OR<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>, pri čemu R<5>, R<6>i R'<6>su gore opisani, i R191R20zajedno sa atomima za koje su R19 i R<20>vezani čine (C^gjheterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od - NR<21->ili -O-, posebno gde prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan (Ci_6)alkil grupom ili -X5C(0)OR12 a R<21>predstavlja vodonik, (Cj.6)alkil, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>C(0)OR<12>, -R<14>, -X<5>C(0)R<14>ili -C(0)OR<14.>Gde X<2>predstavlja -OH ili -OC(0)NR<12>R<12>, posebno gde svaki R<12>nezavisno predstavlja vodonik ili (Ci-6)alkil, pri čemu data alkil grupa nije supstituisana ili jeste supstituisana pomoću hidroksi ili metoksi grupe, ili X<2>predstavlja -OC(0)NHR<14>, pri čemu R<14>predstavlja (C3_io)cikloalkil(Co-6)alkil ili hetero(C3.i0)cikloaIkil(Ci-3)aikil, ili X<2>predstavlja -OC(0)R<14>, gde R<14>predstavlja -NR22R23 a R<22>i R<23>zajedno sa azotovim atomom za koji su oba R<22>i R<23>vezana čine hetero(C4.6)cikloalkil prsten, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan hidroksilnom grupom; a R<3>predstavlja -CH2X6; pri čemu je X<6>odabran od -X5SR12, - X<5>C(0)NR<12>R<12>, -X<5>S(0)2R<13>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<14>, -X<5>R<14>, -X<5>S(0)2R<14,>- X<A>C(0)R<14>, -X<5>C(0)NR<14>R<12>; i N-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i TV-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 8 naznačeno time što : X<3>predstavlja cijano, -C(0)X<4>, -C(0)H, -C(0)N(CH3)OCH3, -CH(OCH3)2, -C(0)CF3, -C(0)CF2CF3, -CH2C(0)R<lć>, (E)-2-benzensulfonil-vinil, 2-dimetilkarbamoil-2,2-difluor-acetil, 2-okso-2-pirolidin-l-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-l-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-1 -il)-2-okso-acetil, 2-( 1,1 -diokso-1 -X6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, l-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil, 1-benzilkarbamoil-metanoil, l-benziloksi(oksalil), 2-benziloksi-acetil, 2-benzensulfonilamino-etanoil, 2-okso-2-fenil-etanoil, 37/-oksazol-2-karbonil, 5-trifluormetil-oksazol-2-karbonil, 3-trifiuormetil-[l,2,4]oksadiazol-5-karbonil, 2,2,3,3,3-pentafluor-propionil, hidroksiaminooksalil, oksalil, 2-(l,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-okso-acetil, benzotiazol-2-ilaminooksalil, 2-okso-etil, 2-oksazol-2-il-2-okso-etil ili 2-benzooksazol-2-il-2-okso-etil, X<2>odabran od -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-l-il-karboniloksi, pirolidin-l-il-karboniloksi, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, 1 -metil-piperidin-4-ilamino, Ar-(2-metoksietil)-Af-tetraMdro-piran-4-il)amino, izopropilamino i cikloheksilamino; 4-terc-butoksikarbonilpiperazin-l-ilkarboniloksi,N-benzil-karbamoiloksi, pirolidin-l-il-karboniloksi, Af/V-dimetil-karbamoiloksi, piperidin-1 -il-karboniloksi, 4-metansulfonil-piperazin-1 -il-karboniloksi, 4-etoksikarbonilpiperazin-l-ilkarboniloksi, TV-cikloheksil-karbamoiloksi, A^-fenil-karbamoiloksi,N-( 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il)-karbamoiloksi, A^-butil-TV-metil-karbamoiloksi, A'-piridin-S-il-karbamoiloksi,Af-izopropil-karbamoiloksi, TV-piridin-4-il-karbamoiloksi,TV-cij anometil-/V-metil-karbamoiloksi, N,Ar-bis-(2-metoksi-etil)-karbamoiloksi, N-fenetil-karbamoiloksi, piperazin- karboniloksi,Ar-naftalen-2-il-karbamoiloksi, 4-benzil-piperazin-l-karbamoiloksi, 4-(l-furan-2-il-karbonil)-piperazin-l-karbamoiloksi, tiomorfolin-4-il- karboniloksi, 1,1-diokso-l^<6->tiomorfolin-4-il)-karboniloksi, bis-(2-metoksi-etil)-karbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, 2-metoksietilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, pirolidin-l-ilkarboniloksi, 2-hidroksietilkarbamoiloksi, tetrahidro-furan-2-ilmetilkarbamoiloksi, ciklopropilkarbamoiloksi, rerc-butilkarbamoiloksi, 3-hidroksi-pirolidin-1-il-karboniloksi i karbamoiloksi, specifičnije morfolin-4-ilkarboniloksi, 2-metoksietilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, pirolidin-l-ilkarboniloksi, 2-hidroksietilkarbamoiloksi, tetrahidro-furan-2-ilmetilkarbamoiloksi, ciklopropilkarbamoiloksi,ferc-butilkarbamoiloksi, 3-hidroksi-pirolidin-l -il-karboniloksi i karbamoiloksi; i R<3>predstavlja tiofen-2-sulfonil-metil, 3-hlor-2-fluor-fenil-metan-sulfonil-metil, benzen-sulfonil-metil, fenil-metan-sulfonil-metil, 2-( 1,1 -difiuor-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-benzen-sulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil)-etil, 2-(piridin-4-sulfonil)-etil, 2-fenil-metansulfonil-etil, oksi-piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, prop-2-en-l - sulfonil-metil, 4-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil,j9-tolil-metan-sulfonil-metil, 4-hlor-fenil-metan-sulfonil-metil, o-tolil-metan-sulfonil-metil, 3,5-dimetil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluor-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluor-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 2- brom-fenil-metan-sulfonil-metil, piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, piridin-3-il-metan-sulfonil-metil, piridin-4-il-metan-sulfonil-metil, naftalen-2-il-metan-sulfonil-metil, 3- metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3- trifluor-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluor-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 4- fluor-2-trifluormetoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2-fluor-6-trifluormetil-fenilmetan-sulfonilmetil, 3-hlor-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluor-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluor-fenilmetansulfonilmetil, 2-cij ano-fenilmetansulfonilmetil, 4-/erc-butil-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluor-3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-fluor-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluor-fenilmetan-sulfonilmetil, 2-hlor-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-difluor-fenilmetan-sulfonilmetil,2,6-difluor-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-dihlor-fenil-metan-sulfonilmetil, 3,4-dihlor-ferulmetansulfonilmetil, 2-(l,l-difluor-metoksi)-fenil-metansulfonilmetil, 2-cijano-fenil-metan-sulfonil-metil, 3 -cij ano-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluor-metoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,3-difluor-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,5-difluor-fenil-metansulfonilmetil, bifenil-2-ilmetan-sulfonil-metil, cikloheksilmetil, 3-fluor-fenil-metansulfonilmetil, 3,4-difluor-fenil-metansulfonilmetil, 2,4-difIuor-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,6-trifluor-fenilmetansulfbnilmetil, 2,4,5-trifluor-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,4-trifluor-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,5-trifluor-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,5,6-trifluor-fenilmetansulfonilmetil, 2-hlor-5-tirfluor-metilfemlmetansulfonilmetil, 2-metil-propan-l - sulfonil, 2-fluor-3-1rifluor-metilfemlmetansulfonilmetil, 2-fluor-4-trifluor-metil-feriilmetansulfonilmetil, 2-fluor-5-trifluor-metil-feml-metan-sulfonil-metil, 4-fluor-3-trifluor-metilfemlmetansulfonilmetil, 2-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 3,5-bis-trifluormetil-fenilmetansulfonilmetil, 4-difluormetoksi-femlmetansulfonilmetil, 2-difluor-metoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 3-diuuormetoksi-ferulmetansulfonilmetil, 2,6-dihlor-ferulmetans-sulfonil-metil,bifeml-4-ilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetan-sulfonilmetil, 5-hlor-tien-2-il-metan-sulfonilmetil, 2-[4-( 1,1 -difluor-metoksi)-benzen sulfonil]-etil, 2-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-benzen sulfonil]-etil, 2-[3-(l,l-difluor-metoksi)-benzen sulfonil]-etil, 2-(4-trifluor-metoksi-benzen sulfonil)-etil, 2-(3-trifluormetoksi-benzen sulfonil)-etil, 2-(2-trifluor-metoksi-benzen -sulfonil)-etil, (cijanometil-metil-karbamoil)-metil, bifenil-3-ilmetil, 2-okso-2-pirolidin-l-il-etil, 2-benzen sulfonil-etil, izobutilsulfanilmetil, 2-fenilsulfanil-etil, cMoheksilmetansulfonilmetil, 2-cikloheksil-etanesulfonil, benzil, naftalen-2-il, benzilsulfanilmetil, 2-trifluormetil-benzilsulfanilmetil, fenilsulfanil-etil, ciklopropil-metansulfonilmetil, 5-brom-tien-2-ilmetil, 3-fenil-propil, 2,2-difluor-3-fenil-propil, 3,4,5-trimetoksi-fenilmetansulfordlrnetil, 2,2-difluor-3-tien-2-il-propil, cikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1 - metilciklopentilmetil, 2,2-difluor-3-fenil-propil, 2,2-dimetil-3-fenirpropil, 1 -benzilciklo-propil-metil, -X<5>S(0)2R<13>i -X<5>S(0)2R<14>, pri čemu R<13>predstavlja alkil i R<14>predstavlja fenil a dati fenil nije supstituisan ili jeste supstituisan; i /V-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i iV-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 9 naznačeno time što : X<3>predstavlja Lr7-benzoimidazol-2-ilkarbonil, pirimidin-2-ilkarbonil, benzooksazol-2-ilkarbonil, benzotiazol-2-ilkarbonil, piridazin-3-ilkarbonil, 3-fenil - [l,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, ili 3-etil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, 2-okso-2-pirolidin-l-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-l-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-l-il)-2-okso-acetil, 2-(l,l-diokso-1 A,6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil ili l-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil; X<2>odabran od -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-l-il-karboniloksi, pirolidin-l-il-karboniloksi, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, 1 -metil-piperidin-4-ilamino, A<r->(2-metoksietil)-A'-tetrahidro-piran-4-il)arnino, izopropilamino i cikloheksilamino ; R<3>predstavlj a cikloheksiletil, cikloheksilmetil,ferc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1-metilciklopentilmetil, 2,2-difluor-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X<5>S(0)2R<13>ili -X<5>S(0)2R<14>, pri čemu R<13>predstavlja alkil a R<14>predstavlja fenil a dati fenil nije supstituisan ili jeste supstituisan; i TV-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i 7V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 3 naznačeno time što : X<1>predstavlja-NHC(R<1>)(R<2>)X<3>ili -NHCH(R<19>)C(0)R<20>, pri čemu R<1>predstavlja vodonik ili (C,.6)alkil i R2 je vodonik, (d.6)alkil, -X<5>OR<12>, -X5S(0)R13, - X<5>OR<14>, (C6-io)aril(Co-6)alkil ili hetero(C5.io)aril(Co-6)alkil ili R<1>i R<2>uzeta zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba R 1 i • R 2 vezana čine (C3-6)cikloalkilen ili (C3_6)heterocikloalkilen, pri čemu unutar datog R bilo koji heteroaril, aril, cikloalkilen ili heterocikloalkilen nije supstituisan ili jeste supstituisan (Ci_6)alkil grupom ili hidroksi, posebno gde X<3>predstavlja cijano, -C(0)R<16.>-C(R<6>)(OR<6>)2, -CH=CHS(0)2R<5>,-CH2C(0)R<16>, -C(0)CF2C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)NR<5>R<6>, -C(0)C(0)OR<5>, -C(0)CH2OR<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>, pri čemu R<5>, R<6>i R'<6>su gore opisani, i R19iR20zajedno sa atomima za koje su R19iR<20>vezani čine (C4_8)heterocikloalkilen, pri čemu najviše jedan od atoma što ulaze u sastav prstena predstavlja heteroatom odabran od - NR<21->ili -O-,<p>osebno gde prsten nije supstituisan ili jeste supstituisan (Ci-6)alkil grupom ili -X<5>C(0)OR<12>a R<21>predstavlja vodonik, (Ci_6)alkil, -X<5>C(0)R<12>, - X<5>C(0)OR<12>, -R<14>, -X<5>C(0)R<14>ili -C(0)OR<14>; X<2>predstavlja -NHR<15>, pri čemu R<15>predstavlja (C6-io)aril, hetero(C5-io)aril, (C9.i0)bicikloaril ili hetero(C8-io)bicikloaril, ili -NR<17>R<18>, gde R<17>predstavlja hetero(C3. io)cikloalkil i R 18 predstavlja vodonik ili R 17 i R 18 nezavisno jesu (C6-io)aril(Ci_6)alkil ili hetero(C5_io)aril(Ci-6)alkil, gde unutar R 15 , R 17 i R 18 bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem nije supstituisan ili jeste dalje supstituisan pomoću 1 do 5 radikala nezavisno odabranih od (Ci-6)alkil, cijano grupe, halogena, nitro, halogen-supstituisanog (Ci.4)alkila,-X5R<12>, -X<5>C(0)OR<12>, -X<5>COR<13>, -X<5>CONR<12>R<12>, - X5NRI2S(0)2R12 i/ ili 1 radikala odabranog od-R<14>, -X5OR14 i -X5C(0)NR14R12; iR<3>predstavlja-CH2X<6>; pri čemu je X<6>odabran od -X<5>SR<12>, -X<5>C(0)NR<12>R12, - X<5>S(0)2R<13>, -X<5>C(0)R<13>, -X<5>OR<12>, -X<5>SR<1>4, -X5R<14>, -X<5>S(0)2R<14>, -XAC(0)R14, - X<5>C(0)NR<14>R<12>; i iY-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i jV-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 11 naznačeno time što : X<3>predstavlja cijano, -C(0)X<4>, -C(0)H, -C(0)N(CH3)OCH3, -CH(OCH3)2, -C(0)CF3, -C(0)CF2CF3, -CH2C(0)R<16>, (E)-2-benzensulfonil-vinil, 2-dimetilkarbamoil-2,2-difluor-acetil, 2-okso-2-pirolidin-l-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-l-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-1 -il)-2-okso-acetil, 2-( 1,1 -diokso-1 ->t6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, 1 -benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil, 1-benzilkarbamoil-metanoil, l-benziloksi(oksalil), 2-benziloksi-acetil, 2-benzensulfonilamino-etanoil, 2-okso-2-fenil-etanoil, 3//-oksazol-2-karbonil, 5-trifluormetil-oksazol-2-karbonil, 3-trifluormetil-[l,2,4]oksadiazol-5-karbonil, 2,2,3,3,3-pentafluor-propionil, hidroksiaminooksalil, oksalil, 2-(l,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-okso-acetil, benzotiazol-2-ilaminooksalil, 2-okso-etil, 2-oksazol-2-il-2-okso-etil ili 2-benzooksazol-2-il-2-okso-etil; X<2>odabrano od 5-nitrotiazol-2-ilamino, 2-nitrofenilamino, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, ^-(2-metoksietil)-Ar-(tetrahidro-piran-4-il)amino, 1 -metil-piperidin-4-ilamino, izopropilamino, di(tien-2-ilmetil)amino ili di(benzil)amino ; ili R<3>predstavlja tiofen-2-sulfonil-metil, 3-hlor-2-fluor-fenil-metan-sulfonil-metil, benzen-sulfonil-metil, fenil-metan-sulfonil-metil, 2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-benzen-sulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil)-etil, 2-(piridin-4-sulfonil)-etil, 2-fenil-metansulfonil-etil, oksi-piridin-2-il-metan-sulfonil-mctil, prop-2-en-l -sulfonil-metil, 4-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil,p-tolil-metan-sulfonil-metil, 4-hlor-fenil-metan-sulfonil-metil, o-tolil-metan-sulfonil-metil, 3,5-dimetil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluor-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluor-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 2- brom-fenil-metan-sulfonil-metil, piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, piridin-3-il-metan-sulfonil-metil, piridin-4-il-metan-sulfonil-metil, naftalen-2-il-metan-sulfonil-metil, 3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3- trifluor-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifiuor-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 4- fluor-2-trifluormetoksi-fenil-metan-sulfoni lmetil, 2-fluor-6-trifluormetil-fenilmetansulfonilmetil, 3-hlor-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluor-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluor-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 4-terc-butil-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluor-3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-fluor-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluor-fenilmetan-sulfonilmetil, 2-hlor-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-difluor-fenilmetan-sulfonilmetil, 2,6-difluor-femlmetansulfomlmetil, 2,5-dMor-feml-metan-sulfomlrnetil, 3,4-diMor-fernmietansulfonilmetil, 2-(l,l-difluor-metoksi)-feml-metansulforulmetil, 2-cij ano-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-cij ano-ferrilmetansulforulmetil, 2-trifluor-metoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,3-difiuor-fem^etansulfonilmetil, 2,5-difluor-feiul-metansulforulmetil, bifeml-2-ilmetansulforrilmetil, cikloheksilmetil, 3-fluor-feml-metansulfomlmetil, 3,4-difluor-feml-metansulfonilmetil, 2,4-mfluor-fenilmetansulfomlmetil, 2,4,6-trifluor-ferdlmetansulfbmlmetil, 2,4,5-trilfuor-femlmetansulfomlmetil, 2,3,4-trifluor-fcmlmetansulfomlmetil, 2,3,5-trifluor-feml-metan-sulfomlmetil, 2,5,6-trifluor-femlmetansulfomlmetil, 2-hlor-5-tirfluor-metilfemlmetansulfomlmetil, 2-metil-propan-l -sulfonil, 2-fluor-3 -trilfuor-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluor-4-tirfluor-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-nuor-5-trifluor-meitl-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluor-3-trifluor-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-metoksi-fenil-metansulfonilmetil, 3,5-bis-trilfuormetil-fenilmetansulfonilmetil, 4- difluormetoksi-femlmetansulfonilmetil, 2-difluor-metoksi-fenil-metansulfonilmetil, 3-difluormetoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,6-dihlor-fenilmetansulfonilmetil, bifenil-4-ilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetansulfonilmetil, 5- hlor-tien-2-il-metan-sulfonilmetil, 2-[4-( 1,1 -difluor-metoksi)-benzen sulfonil]-etil, 2-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[3-(l,l-difluor-metoksi)-benzen sulfonil]-etil, 2-(4-trifluormetoksi-benzen sulfonil)-etil, 2-(3 -trifluormetoksi-benzen sulfonil)-etil, 2-(2-trifluor-metoksi-benzen -sulfonil)-etil, (cijanometil-metil-karbamoil)-metil, bifenil-3-ilmetil, 2-okso-2-pirolidin-l-il-etil, 2-benzen sulfonil-etil, izobutilsulfanilmetil, 2-fenilsulfanil-etil, cikloheksilmetansulfonilmetil, 2-cikloheksil-etanesulfonil, benzil, naftalen-2-il, benzilsulfanilmetil, 2-trifluormetil-benzilsulfanilmetil, fenilsulfanil-etil, ciklopropil-metansulfonilmetil, 5-brom-tien-2-ilmetil, 3-fenil-propil, 2,2-difluor-3-fenil-propil, 3,4,5-trimetoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,2-difluor-3-tien-2-il-propil, cikloheksiletil, cikloheksilmetil,ferc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1 -metilciklopentilmetil, 2,2-difluor-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1 -benzilciklopropilmetil, -X<5>S(0)2R<13>i -X<5>S(0)2R<14>, pri čemu R<13>predstavlja alkil i R<14>predstavlja fenil a dati fenil nije supstituisan ili jeste supstituisan; i A'-oksidni derivati, derivati prolekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri kao i smese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i A'-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 12 naznačeno time što : X<3>predstavlja Lff-benzoimidazol-2-ilkarbonil, pirimidin-2-ilkarbonil, benzooksazol-2-ilkarbonil, benzotiazol-2-ilkarbonil, piridazin-3-ilkarbonil, 3-fenil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, ili 3-etil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, 2-okso-2-pirolidin-l-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-l-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-l-il)-2-okso-acetil, 2-(l,l-diokso-lX6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil ili 1-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil; R<3>predstavlja cikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1 -metilcikloheksilmetil, 1 -metilciklopentilmetil, 2,2-difluor-3 -fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X<5>S(0)2R<13>ili -X<5>S(0)2R<14>, pri čemu R<13>predstavlja alkil aR14predstavlja fenil a dati fenil nije supstituisan ili jeste supstituisan; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih jedinjenja i 7V-oksidnih derivata, derivate prolekova, zaštićenih derivata, individualnih izomera kao i smese njihovih izomera.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1 naznačeno time što je odabrano od grupe koja se sastoji od: (i?)-Ar-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; ( R)- N-( l-cij ano-1 -tiofen-2-il-metil)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (i?)-A7-(l-cijano-l-tiofen-2-il-metil)-3-[2-(l, 1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (i?)-A</->cijanometil-3-[2-(l,l -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; morfolin-4-karboksilna kiselina (7?)-l-(cij anometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina(i?)-l -(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansul fonil] -etil estar; (i?)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; (SVdietil-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (iS}-pirolidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (^-morfolin-4-karboksilna kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (.S)-4-Etil-piperazin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (1S)-2-hidroksimetil-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (1S)-(2,2,2-Trifluor-etil)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksiletil estar; (iS)-(2-hidroksietil)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbaminska kiselina (5)-l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-Azetidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-ciklopropil-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-piperidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-3-hidroksi-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (S)-3-hidroksi-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (S)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-3-cikloheksil-propil estar;morfolin-4-karboksilna kiselina (i?)-1-[(<S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil] -2-fenilmetansulfonil-etil estar;morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)- l ~[{ S)-\-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar;morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)-1-[0S)-1 -(1 -benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmctansulfonil]-etil estar; pirolidin-1-karboksilna kiselina ( R)-1-[(>S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar;dimetil-karbaminska kiselina ( R)-1 -[(£)-1 - (1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1 -[(S)-1 -(1 -benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(5-etil-[ l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; (S)-2-{(R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propanoilamino}-Af-metoksi-A<r->metil-butiramid; (R)-3-[2-(l,l-dilfuor-metoksi)-fe^ propionamid; (i?)-A^-[((^-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamid; (S)-3-{3-[2-( l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanska kiselina benzilamid; 7V-[(S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil] -propionamid; 7V-[(S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propil]-3-p-tolilmetansulfonil-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A^-(l-etil-2,3-diokso-3-pirolidin-l-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A'-(l-etil-3-morfolin-4-il-2,3-diokso-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A<r->(l-etil-2,3-diokso-3-piperazin-l-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-AL[3-(l,l-diokso-116-tiomorfolin-4-il)-l-etil-2,3-diokso-propil]-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A'-[ 1 -etil-3-(4-metil-sulfonil-piperazin-l -il)-2,3 -diokso-propil] -propionamid; 3-[3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina dimetilamid; 3-[3-(2-difiuonnetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina ciklopentil-etil-amid; 3-[3-(2-difluormetoksi-fenilm kiselina fenilamid; 3-[3-(2-difluormetoksi.-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina piridin-3-ilamid; 3-[3-(2-dilfuormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilarnino]-2-okso-pentanska kiselina (tetrahidro-piran-4-il)-amid; 3-[3-(2-dilfuorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina (1 -benzoil-piperidin-4-il)-amid; 3-[3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina (2-morfolin-4-il- etil)-amid; (R)-7V-[(S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; A^-[l-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(pirimidin-2-ilam propionamid. (R)-/Y-[(S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (2S) (4,4-difluor-2-hidroksi-5-fenil-pentanska kiselina (l(S)-cijano-3-fenil-propil)-amid; N-(l(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cij ano-3-fenil-propil)-2-(S)-fluor-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2,2-difluor-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-hidroksi-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-hidroksi-4-phenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-metoksi-4-fenil-butiramid; 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina (l-cijano-ciklopropil)-amid; N-(l-(S)-cij ano-3-fenil-propil)-4-fenil-butiramid; 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina ((S)-l -cijano-3-fenil-propil)-amid; 7V-(4-cijano-l -etil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid; 7V-(4-cijano-l -etil-piperidin-4-il)-3 -(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid; (S)-terobut<y>l-karbaminska kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-karbaminska kiselina l-(cij anometil-karbamoil)-2-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-etil estar; (S)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(1 -cijano-ciklopropilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(4-cij ano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; 3-cikloheksil-2-hidroksi-A<L>[l-(oksazolo[4,5-6]piridin-2-karbonil)-propil]-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4— ilamino)-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karto propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(l -metil -piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butiI]-2-dibenzilamino-3-femlmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid; (S)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(penzoksazol-2-karbom propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (1 S)-N-[ 1 -(benzooksazol-2-karbonil)-butil]-2-(S)-fluor-4-fenil-butiramid; 2,2-difiuor-5-fenil-pentanska kiselina [(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(benzooksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil] -2-cikloheksil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil] -etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(5-fenil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbainoil]-etil estar, morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(benzooksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3-cikloheksil-propil estar; 4-[4,4-dimetil-2-(morfolin-4-karboniloksi)-pentanoilamino]-3-okso-azepan-l-karboksilna kiselina benzil estar; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheptilamido-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid; (R)-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-3-fenil-l-(tiazol-2-karbonil)-propil]-2-(teto 4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-propionamid; (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-N-[l-(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-3-fenilrnetansulfonil-N-[l-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; {(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselinaterc-butilestar; {(S)-1-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-tiofen-2-il-etil} - karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l -[(S)-l -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil} -karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; (R)-l-{l-[hidroksi-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil estar; ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-l - {(S)-l -[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmemansulfonil-etil}-karbaminska kiselinaterc-butilestar; {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-1 -[(S)-1 -(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil} -karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l -[(S)-l -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil} -karbaminska kiselina terc-butil estar; (R)-l - {1 -[hidroksi-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil} -2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil estar; ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-l-{(S)-l-[(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; (R)-2-fenilmetansulfonil-l - {(S)-l -[(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil} -etil )-karbaminska kiselina terc-butil estar; (R)-N-[l-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[ciklopropilmetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilro propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-( 1 -metil-piperidn-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid; S)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetraW piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidropiran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; iV-cij anometil-3-cikloheksil-propionamid; A^-cijanometil-3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid; 3-(3-cikloheksil-propionilamino)-2-okso-5-fenil-pentanska kiselina tiazol-2-ilamid; 3-cikloheksil-#-( 1 -formil-3-fenil-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A<r->[(S)-l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilj-propionamid; A<r->[(S)-l-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-2-(2-cijano-fenilamino)-3-cikloheksil-propionamid; A-Cijanometil-3-cikloheksil-2-(4-metoksi-fenoksi)-propionamid; 2-benziloksi-Ar-cijanometil-3-cikloheksil-propionamid; 1 % NOV 2 (i?)-A^(5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-b^ propionamid; (/?)-A<r->[(5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-metoksimetoksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;(5)-A<7->[(5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-hidroksi-3-fenil-propionamid;(i?)-A<7->[(lS)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid;(i?)-AA-[(<S')-l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (i?)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-A<L>(o<T>)-l-(l-piridazin-3-il-metanoil)-butil]-propionamid; (5)-3-((i?)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanska kiselina benzilamid; ( R)- N-[( S)- l-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(l, 1 -difiuor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; ( R)- N-[( S)- l-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (2R,5S)-2-[2-(2-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil]-6-etoksi-5-etil-morfolin-3-on; i njihovi odgovarajući N-oksidi, i njihovi prolekovi, i njihovi zaštićeni derivati, individualni izomeri i njihove smese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (na pr., hidrati) takvih jedinjenja kao i njihovi N-oksidi i njihovi prolekovi, i njihovi zaštićeni derivati, individualni izomeri i njihove smese izomera.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 14 naznačeno time što je odabrano od grupe koja se sastoji od:(i?)-A</->cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; ( R)- N-( l -cijano-1-tiofen-2-il-metil)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (i?)-A^-(l-cijano-l4iofen-2-il-metil)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilm hidroksi-propionamid; (i?)-A/-cijanometil-3-[2-(l,l -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; morfolin-4-karboksilna kiselina (i?)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina( R)- l -(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar; (i?)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; (<S)-dietil-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (iS)-pirolidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (<S)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (.S)-4-Etil-piperazin-l-karboksilna kiselina l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (S)-2-hidroksimetil-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-(2,2,2-Trifluor-etil)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksiletil estar; (6r)-(2-hidroksietil)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbaminska kiselina (5)-l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (iSVAzetidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (^-ciklopropil-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (iS)-piperidin-l-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (5)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-3-hidroksi-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cij anometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (S)-3-hidroksi-pirolidin-l-karboksilna kiselina (S)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (S)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-3-cikloheksil-propil estar;morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)-1-[( S)- l -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar;morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)- l-[(<S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina( R)-\-[(<S)-1 -(1 -benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar; pirolidin-1-karboksilna kiselina ( R)- l -[( S)- l-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; dimetil-karbaminska kiselina( R)-1 -[( S)-1 - (1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-l-[(S)-l-(l-benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(5-etil-[ l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; (S)-2-{(R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propanoilamino}-A/-metoksi-A7-metil-butiramid; (R)-3-[2-(ld-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-A</->((S)-l-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid; (i?)-A<7->[((5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamid; (S)-3-{3-[2-( l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanska kiselina benzilamid; 7V-[(S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil] -propionamid; iV-[(S)-l -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propil]-3-p-tolilmetansulfonil-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A<r->(l-etil-2,3-diokso-3-pirolidin-l-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A/-(l-etil-3-morfolin-4-il-2,3-diokso-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A<f->(l-etil-2,3-diokso-3-piperazin-l-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-#-[3-(l,l-điokso-l 16-tiomorfolin-4-il)-l-etil-2,3 -diokso-propil] -propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-^/-[ 1 -etil-3-(4-metil-sulfonil-piperazin-l -il)-2,3-diokso-propil]-propionamid; 3-[3-(2-dilfuormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina dimetilamid; 3-[3-(2-dilfuormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina ciklopentil-etil-amid; 3-[3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina fenilamid; 3-[3-(2-difluormetoksi.-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina piridin-3-ilamid; 3-[3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina (tetrahidro-piran-4-il)-amid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina (1 -benzoil-piperidin-4-il)-amid; 3-[3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanska kiselina (2-morfolin-4-il- etil)-amid; (^-/^-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; 7V-[l-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(pirimidin-2-ilamino)-propionamid. (R)-Ar-[(S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilam fenilmetansulfonil-propionamid; (2S) (4,4-difluor-2-hidroksi-5-fenil-pentanska kiselina (l(S)-cij ano-3-fenil-propil)-amid; N-(l(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-fluor-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2,2-difluor-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-hidroksi-4-fenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-hidroksi-4-phenil-butiramid; N-(l-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-metoksi-4-fenil-butiramid; 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina (l-cijano-ciklopropil)-amid; N-(1-(S) -cij ano-3 -fenil-propil) -4 -fenil-butiramid; 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina ((S)-l -cijano-3-fenil-propil)-amid; N-^-cijano-l -etil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid; iV-(4-cij ano-1 -etil-piperidin-4-il)-3 -(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid; (S)-terc-butvl-karbaminska kiselina 1 -(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-karbaminska kiselina l-(cij anometil-karbamoil)-2-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-etil estar; (S)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil estar; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(1 -cijano-ciklopropilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(4-cij ano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil estar; 3- cikloheksil-2-hidroksi-Ar-[l-(oksazolo[4,5-i]piridin-2-karbonil)-propil]-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4~ ilamino)-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(l -metil -piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butiI]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid; (S)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N4(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N4(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilrnetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfo^ propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (lS)-N-[ l-(benzooksazol-2-karbonil)-butil]-2-(S)-fluor-4-fenil-butiramid; 2,2-difluor-5-fenil-pentanska kiselina [(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(benzooksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(5-fenil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbainoil]-etil estar, morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(benzooksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3-cikloheksil-propil estar; 4-[4,4-dimetil-2-(morfolin-4-karboniloksi)-pentanoilamino]-3-okso-azepan-l-karboksilna kiselina benzil estar; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheptilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid; (R)-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-3-fenil-l-(tiazol-2-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-propionamid; (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-N-[l-(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-3-fenilmetansulfonil-N-[l-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; {(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselinaterc-butilestar; {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetan etil}-karbaminska kiselina terc- butil estar; {(S)-1-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-tiofen-2-il-etil} - karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselinaterc-butilestar; {(R)-1 -[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; (R)-l-{l-[hidroksi-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil estar; ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-l - {(S)-l -[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmemansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l -[(S)-l -(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil} -karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-1 -[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil} -karbaminska kiselina terc-butil estar; (R)-l - {1 -[hidroksi-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil} -2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselinaterc- butilestar; ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-l-{(S)-l-[(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselinaterc-butilestar; {(R)-l-[l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estar; {(R)-l-[(S)-l-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselinaterc-butilestar; (R)-2-fenilmetansulfonil-l - {(S)-l -[(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil} -etil )-karbaminska kiselinaterc-butilestar; (R)-N-[l-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[ciklopropilmetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilroetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-( 1 -metil-piperidn-4-ilamino)-3- enilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis4iofen-2-ilmetil-amin^ fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid; S)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[l-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidropiran-4-il)-amino] -3 -fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-melil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; A^cijanometil-3-cikloheksil-propionamid; ^-cijanometil-3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid; 3-(3-cikloheksil-propionilamino)-2-okso-5-fenil-pentanska kiselina tiazol-2-ilamid; 3-cikloheksil-A7-( 1 -formil-3-fenil-propil)-propionamid; 3-(2-difluormetoksi-fenilmetansulfonil)-A'-[(S)-l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propil] -propionamid; Ar-[(S)-l-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-2-(2-cijano-fenilamino)-3-cikloheksil-propionamid; A</->Cijanometil-3-cikloheksil-2-(4-metoksi-fenoksi)-propionamid; 2-benziloksi-A<r->cijanometil-3-cikloheksil-propionamid; (^^^-[(^-^(l-benzooksazol^-il-metanoip-butilJ^-benziloksi-S-fenilmetansulfonil-propionamid; (i?)-A</->[(<S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-metoksimetoksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (iS)-A<7->[(5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-hidroksi-3-fenil-propionamid; (i?)-A</->[(iS)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid; (^-^-[(^-l-O-benzotiazol^-il-metanoip-propilj^-hidroksi-S-fenilmetansulfonil-propionamid; (i?)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-^-(5)-l-(l-piridazin-3-il-m propionamid; (^)-3-((/?)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanska kiselina benzilamid; ( R)- N-[( S)- 1-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(l, 1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; ( R)- N-[( S)- 1-(l-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-( 1,1 -difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (2R,5S)-2-[2-(2-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil]-6-etoksi-5-etil-morfolin-3-on.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 15 naznačeno time što je odabrano od grupe koja se sastoji od: morfolin-4-karboksilna kiselina( R)-\ -(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar, (jedinjenje 31);morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)-1-[(5)-l -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar, (jedinjenje 11);morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)- l-[(<S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar, (jedinjenje 14) ;morfolin-4-karboksilna kiselina ( R)- l -[( S)- l-(1 -benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil estar, (jedinjenje 15) ; pirolidin-1-karboksilna kiselina ( R)-1-[(5)-l -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; dimetil-karbaminska kiselina (i?)-1-[(£)-!- (l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1 -[(S)-1 -(1 -benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(5-etil-[ l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; pirolidin-1-karboksilna kiselina ( RJ-1-[(<S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; dimetil-karbaminska kiselina (i?)-l-[(5)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1 -[(S)-1 -(1 -benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil] -2-fenilmetansulfonil-etil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-l -[(S)-l -(5-etil-[ l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil estar; (R)-3-[2-(l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-A^-((S)-l-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid; (i?)-7V-[((.S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamid; (S)-3-{3-[2-( l,l-difluor-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanska kiselina benzilamid; (R)-A4(S)4-(1-benzooksa^^ fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-^-[(S)-l-(l-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1 -(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino] -3 -fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-l-[(S)-l-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil estar; (5)-3-((Jl<?>)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-pro<p>anoilamino)-2-okso-pentanska kiselina benzilamid; ( R)- N-[( S)- l-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(l, 1 -difluor-metoksi)-fcnilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid.
17. Farmaceutski oblik naznačen time što uključuje terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema Zahtevu 1 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
18. Farmaceutski oblik naznačen time što uključuje terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema Zahtevu 2 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
19. Postupak za lečenje oboljenja kod životinja naznačen time što inhibicija katepsina S može sprečiti, inhibirati ili poboljšati patologiju i /ili simptomatologiju bolesti, a postupak uključuje administraciju terapeutski delotvorne količine jedinjenja prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2.
20. Upotreba jedinjenja iz Zahteva 1 ili 2 naznačena time što služi za proizvodnju medikamenata za lečenje oboljenja kod životinja gde aktivnost katepsina S doprinosi patologiji i /ili simptomatologiji bolesti.
YUP-946/03A 2001-06-01 2002-06-03 Nova jedinjenja i farmaceutski oblici kao inhibitori katepsina RS94603A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29530101P 2001-06-01 2001-06-01
PCT/US2002/017411 WO2002098850A2 (en) 2001-06-01 2002-06-03 Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS94603A true RS94603A (sr) 2007-02-05

Family

ID=23137113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-946/03A RS94603A (sr) 2001-06-01 2002-06-03 Nova jedinjenja i farmaceutski oblici kao inhibitori katepsina

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040142999A1 (sr)
EP (1) EP1397340A2 (sr)
JP (1) JP2004535422A (sr)
KR (1) KR20040015725A (sr)
CN (1) CN1512983A (sr)
AU (1) AU2002305790B2 (sr)
BR (1) BR0210912A (sr)
CA (1) CA2448418A1 (sr)
EA (1) EA007335B1 (sr)
HR (1) HRP20030995A2 (sr)
IL (1) IL159125A0 (sr)
MX (1) MXPA03010766A (sr)
NO (1) NO20035328D0 (sr)
NZ (1) NZ528944A (sr)
PL (1) PL367128A1 (sr)
RS (1) RS94603A (sr)
WO (1) WO2002098850A2 (sr)
ZA (1) ZA200308392B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL156577A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Axys Pharm Inc Selective cathepsin s inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
RU2004117877A (ru) * 2001-11-14 2006-01-10 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) Олигопептиды и композиции, содержащие их, в качестве ингибиторов катепсина s
DE60333268D1 (de) * 2002-03-29 2010-08-19 Senju Pharma Co Hydroxymorpholinonderivat und dessen medizinische verwendung
CA2482207A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
US7279478B2 (en) 2002-09-04 2007-10-09 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PT1663958E (pt) 2003-09-18 2015-06-01 Virobay Inc Compostos contendo haloalquilo como inibidores de protease de cisteína
NZ546504A (en) * 2003-10-24 2009-01-31 Aventis Pharma Inc Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
US20070105892A1 (en) * 2003-12-23 2007-05-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP5154944B2 (ja) 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
DK1865940T3 (da) 2005-03-21 2013-03-04 Virobay Inc Alfaketoamidforbindelser som cysteinproteasehæmmere
CA2602112A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
DK2079683T3 (en) 2006-10-04 2015-04-27 Virobay Inc Difluoro-containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
IN2012DN04914A (sr) * 2009-12-10 2015-09-25 Medivir Uk Ltd

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5498616A (en) * 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1997021690A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-19 Cephalon, Inc. D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
US6004933A (en) * 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US5942640A (en) * 1998-04-20 1999-08-24 American Cyanamid Company Process for the manufacture of N-(1-cyanoalkyl)-2-phenoxypropionamide derivatives
EP1089752A4 (en) * 1998-06-03 2002-01-02 Cortech Inc ALPHA-KETO OXADIAZOLE AS A SERINE PROTEASE INHIBITOR
US5998390A (en) * 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2000055124A2 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
EP1161415B1 (en) * 1999-03-15 2005-07-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylamides as protease inhibitors
WO2001019796A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002305790B2 (en) 2008-01-31
NZ528944A (en) 2007-09-28
EA200301203A1 (ru) 2004-04-29
KR20040015725A (ko) 2004-02-19
IL159125A0 (en) 2004-05-12
HRP20030995A2 (en) 2005-08-31
US20040142999A1 (en) 2004-07-22
CN1512983A (zh) 2004-07-14
PL367128A1 (en) 2005-02-21
WO2002098850A3 (en) 2003-04-24
BR0210912A (pt) 2004-08-31
ZA200308392B (en) 2005-01-28
EA007335B1 (ru) 2006-08-25
MXPA03010766A (es) 2005-03-07
JP2004535422A (ja) 2004-11-25
WO2002098850A2 (en) 2002-12-12
NO20035328D0 (no) 2003-11-28
EP1397340A2 (en) 2004-03-17
CA2448418A1 (en) 2002-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS94603A (sr) Nova jedinjenja i farmaceutski oblici kao inhibitori katepsina
US20070135386A1 (en) Novel Compounds and Compositions as Cathepsin Inhibitors
JP2002539201A (ja) プロテアーゼインヒビターとしてのアミン誘導体
AU2002305790A1 (en) Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
RU2346943C2 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
US7101880B2 (en) Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
JP2006512289A (ja) モルホリン及びテトロヒドロピラン誘導体並びにカテプシン阻害物質としてのそれらの使用
US20070203138A1 (en) Novel Compounds and Compositions as Cathepsin S Inhibitors
US7662849B2 (en) Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
AU2008272437A1 (en) Novel substituted piperidones as HSP inducers
RU2424239C2 (ru) Гетероциклические соединения и фармацевтические композиции как ингибиторы катепсина s
AU2002357716A1 (en) Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin S inhibitors
EP1516877A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
AU2002333657A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2005500275A (ja) カテプシンインヒビターとしての新規な化合物および組成物