RS96203A - Nova jedinjenja i kompozicije koja se koriste kao inhibitori katepsina - Google Patents

Nova jedinjenja i kompozicije koja se koriste kao inhibitori katepsina

Info

Publication number
RS96203A
RS96203A YU96203A YUP96203A RS96203A RS 96203 A RS96203 A RS 96203A YU 96203 A YU96203 A YU 96203A YU P96203 A YUP96203 A YU P96203A RS 96203 A RS96203 A RS 96203A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenylmethanesulfonylmethyl
cyclohexylmethyl
cyanomethyl
alkyl
malonamide
Prior art date
Application number
YU96203A
Other languages
English (en)
Inventor
Sheila Zipfel
John Patterson
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS96203A publication Critical patent/RS96203A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Dati pronalazak odnosi se na nove selektivne inhibitore za katepsin S, njihove farmaceutski prihvatljive soli i N-okside, njihovu upotrebu kao terapeutskih sredstava i njihovo dobijanje.

Description

NOVA JEDINJENJA I KOMPOZICIJE KOJA SE KORISTE KAO INHIBITORI KATEPSINA
Pronalazak
Dati prijava odnosi se na jedinjenja i kompozicije za lečenje oboljenja u vezi sa aktivnošću cistein proteaze, naročito oboljenja u vezi sa aktivnošću katepsina S.
OPIS PRONALASKA
<
Cisteinske proteaze predstavljaju klasu peptidaza koje se karakterišu prisustvom cisteinskog ostatka u katalitičkom mestu enzima. Cisteinske proteaze povezane su sa normalnom degradacijom i dobijanjem proteina. Neubičajena aktivnost cisteinskih proteaza, na primer, kao rezultat povećane ekspresije ili pojačane aktivnosti, može imati patološke posledice. U ovom pogledu, izvesne cisteinske proteaze povezane su sa brojnim bolesnim stanjima koja imaju veze sa artritisom, mišićnom distrofijom, inflamacijom, invazijom tumora, glomerulonefritisom, malarijom, periodontalnom bolešću, metahromatskom leukodistrofijom i ostallim oboljenjima. Povećana aktivnost catepsina S doprinosi patologiji i/ ili simptomatologiji brojnih oboljenja. Shodno tome, molekuli koji inhibiraju aktivnost katepsin S proteaze korisna su terapeutska sredstva u lečenju takvih oboljenja.
Data prijava odnosi se na jedinjenja formule I:
u kojoj
X' predstavlja -NHC(R')(R2)X2 ili -NHX3 X<2>je<y>cijano, -C(R7)(R8)X3, .
C(R<7>)(R<8>)CF3, -C(R7)(R<8>)CF2CF2R9 -CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR5r5, .
C(0)C(0)NR<5>r6, -C(0)C(0)OR5, -CtCOCr^OR<S>, -C(0)CH2N(R6)SC>2R5 ili -
C(0)C(0)R<5>; gde je R<5>(Ci-4)alkil, (C5-1 o)aril(Co-6)alkil ili (C5-io)heteroaril(Cn-6)alkil; gde je R<6>vodonik ili (C-|-6)alkil; R<7>je vodonik ili (C-j -4)alkil i R<8>je hidroksi ili R<7>i R<8>zajedno grade okso; R<9>je vodonik, halo, (Ci-4)alkil, (C5-10)aril(Co-6)alkil ili (C5-1 o)heteroaril(Co-6)a'kil; X<3>obuhvata heteromonociklični prsten sa 4 do 6 atoma u prstenu ili spojeni heterociklični prstenasti sistem sa 8 do
14 atoma u prstenu i bilo koji derivat karbocikličnog ketona, iminoketona ili tioketona; u kojem unutar R<5>, X<2>ili X<3>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem može biti dalje supstituisan sa 1 do 5 radikala koji su nezavisno odabrani od (C-|-6)alkil, (C-|-6)alkiliden, cijano , halo, halo-supstitusani (Ci-4)alkil, nitro, -
x4nr<12>R<12>)x<4>NR<12>C(0)R<1>2i.x4nr<1>2c(0)OR12i.
x4nr12c(0)NR12r12,X4nr12c(NR"I2)nr12r12ix4or12|x4sr12i.
X4C(0)0R12,-X4C(0)R12>-X40C(0)R12,X4C(0)NR12r12i-X4S(0)2NR12r12iX4NR1 2s(0)2R1 2,-X4p(0)(OR1 2)OR1 2,-x4oP(0)(OR1 2)0R1 2,.
X4NR12c(0)R13, -X4S(0)R13 i -x4s(0)2R<13>i / ili 1 radikal odabran od -R14, -
X4OR14, -X4SR14, -X4S(0)R14, -X4s(0)2R14, -X4C(0)R14,-X4C(0)OR14,-
x<4>0C(0)R<14>i-x<4>NR<l>4R12).x4fsjR12c(0)R<1>4,-x4NR<12>C(0)0R'|4I-x<4>c(0)NR<12>r<12>i.X<4>s(0)2NR14r12,.x4Nr1<2>s(0)2R14,-x4nr<12>C(0)NR14R12j.X4NR12C(NR12)NR1 4r1 2f gde jeX4 veza ili (C-|-6)alkil; R<12>prj svakom pojavljivanju svaki za sebe vodonik, (Ci-6)alkil ili halo-supstituisani (Ci-6)alkil; R<13>je (Ci-6)alkil il halo-supstituisani(C-1-6)alkil; i R<14>je (C3-10)cikloakil(Co-6)alkil,
hetero(C3-l o)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-10)aril(Co-6)alkil, hetero(Cs-i rj)aril(Co-6)alkil, (Cg-io)bicik!oaril(Co-6)alkil ili hetero(C8-lo)bicikloaril(Co-6)alkil;
R<1>je vodonik, halo ili (Ci-6)alkil i R<2>je odabran iz grupe koju čine vodonik, cijano,
hal0,-X4NR12R12,-X4NR12C(O)R12,-X4NR<12>C(0)OR<12>,-X4NR<12>C(O)NR12R<12>,-X4NR12C(NR12)NR12R1 2,-X4OR12,X4SR12,-X4C(0)OR1 2,-X4C(0)R12,-X4OC(0)R1 2, X<4>C(0)NR<1>2R12,-X<4>S(0)2NR<12>R<1>2,X<4>NR<12>S(0)2R12,-X<4>P(0)(OR<12>)OR<12>,
X<4>OP(0)(OR<12>)OR12,-X4NR<12>C(0)R<13>, -X<4>S(0)R<13>i-X4S(0)2R<13>, -R<14>, -X4OR14, -X4SR<14>,
-X<4>S(0)R14,-X<4>S(0)2R<14>, -X4C(0)R14 -X<4>C(0)OR<14>, -X<4>OC(0)R<14>,-X<4>NR14R12,-
,X<4>NR<12>C(0)R<1>4,-X4NR<12>C(0)OR<14>,-X<4>C(0)NR<12>R12,-X<4>S(0)2NR<14>R12,-X4NR<12>S(0)2R<14>,-x4nr1<2>C(0)NR<14>r12 i-x<4>NR<i2>C(NRi<2>)NRi4Ri2, gde su X<4>, r12, r13 j r14kao što je ranije definisano; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i R<1>i R<2>grade (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; gde je unutar pomenutog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 radikala koji su nezavisno odabrani od C(i-6)alkil, (C-|-6)alkiliden, cijano , halo, halo-supstitusani (Ci-4)alkil, nitro, -x<4>nr12r12,x4nr<12>c(0)R12,-x<4>nr12c(0)OR12,-x<4>nr12c(0)nr12r12.-X<4>NR<12>C(NR<12>)NR<1>2R12,-X<4>OR<1>2,-X<4>SR<12>,-X<4>C(0)OR<12>,-X<4>C(0)R<12>, -X<4>OC(0)R<12>, X4C(0)NR12R12 -X<4>S(0)2NR12R12,X4NR1<2>S(0)2R<12>,-X<4>P(0)(OR<12>)OR<12>,-X<4>OP(0)(OR12)OR12,-X4NR1<2>C(0)R13, -X4S(0)R13, -X<4>S(0)2R<13>iX<4>C(0)R<13>, gdeSUX<4>,
r12jr13 g0re definisani; R<3>je -C(R<6>)(R<6>)X<5>, gde je R<6>gore definisan i gde je X<5>odabrana od -x<4>nr12r12,-x4nr12C(0)R<12>,-x<4>nr12C(0)OR12,x4nr12C(0)NR12r12,-X<4>NR<12>C(NR<12>)NR<12>R<12>,-X<4>OR<1>2,-X<4>SR<12>,-X<4>C(0)OR<12>>-X<4>C(0)R<12>, -X<4>OC(0)R<12>, X<4>C(0)NR<1>2R12,-X<4>S(0)2NR12R<12>, X<4>NR<12>S(0)2R12,-X<4>P(0)(OR<12>)OR12,-X4R<12>,-X<4>OP(0)(OR<12>)OR12,-X4C(0)R<13>,-X4NR<12>C(0)R<13>, -X<4>S(0)R<13>i-X4S(0)2R<13>, -R14, -
X<4>OR<14>, -X<4>SR<14>, -X<4>S(0)R<14>, -X<4>S(0)2R14, -X<4>C(0)R14,-X<4>C(0)OR<14>, -X<4>OC(0)R<14>,-X<4>NR<1>4R12,-X<4>NR<12>C(0)R<14>,-X4NR<12>C(0)OR<14>,-X<4>C(0)NR14R12,-X<4>S(0)2NR<14>R12,-
X4NR12S(0)2R14-X4NR12C(0)NR14R12i -X4NR12C(NR12)NR<14>R<12>, gdeSUX<4>,R12,R13
iR14 kao što je ranije definisano; X<4>je -NR6R6, -NR<6>R14,-NR6R15 ili -NR6X<5>C(0)R14
gde su R6,X5 iR14kao što je ranije opisano i R<15>je vodonik, -(Ci -6)alkil ili -
X<5>OR6 gde je X<5>gore opisan; ili R6 i R<1>5 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i R<6>i R<15>grade hetero(C3-io)cikloalkil ili hetero(C5--|o)aril ili hetero(Cs-10)bicikloaril; gde se u okviru R<3>i R<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem može dalje supstituisati sa 1-5 radikala koji su nezavisno odabrani od (C-|-6)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano, halo, halo-supstituisani(Ci-4)alkil, nitro, -
X<4>NR<12>R<1>2).x4NR<12>C(0)R<12>,-X<4>nr<12>C(0)OR<12>).
x<4>nr<12>C(0)NR<12>R12,x4NR12c(NR12)NR12R12ix4or12iX4sr12i.
X<4>C(0)OR<12>,-X<4>C(0)R<12>, -X<4>OC(0)R<12>, X<4>C(0)NR<12>R<12>, -X4S(0)2NR12R12
X4NR1 2S(0)2R1 2,-X4p(0)(OR1 2)OR1 2,-X4OP(0)(ORl 2)or1 2,.
x4nr1<2>C(0)R13,-X<4>S(0)R13 i -X<4>S(0)2R<13>i / ili 1 radikal odabran od -R<14>, -
X4OR<1>4, -X4SR<14>, -X<4>S(0)R<14>, -X<4>S(0)2R<14>, -X<4>C(0)R<14>, -X<4>C(0)0R<14>, -
X<4>OC(0)R<14>,-X<4>NR<14>R<12>,-X<4>NR<12>c(0)R<1>4,-X4NR<12>C(0)OR<14>,-x<4>c(0)NR<1>4R12,-X<4>S(0)2NR<14>r<1>2,.x4nr<12>s(0)2R<14>,-X4NR12c(0)NR14r12 j -X4NR12C(NR12)nr14r<12>]i gde u granicama R3 i R<4>bilo koji alifatični prsten može dalje biti supstituisan sa 1-5 radikala nezavisno supstituisani od cijano, halo, nitro, -NR<12>r12, -NR12C(0)R12, -NR12C(0)OR12, -
NR<12>C(0)NR<12>R<12->NR<1>2C(NR<12>)NR<12>R<12>,-0R<12>,-SR<12>,-C(0)0R<12>1.
C(0)R12,-OC(0)R12i-C(0)NR12R12i.S(0)2NR12R12,-NR12s(0)2R<12>,-P(0)(OR12)OR12i.oP(0)(OR12)OR12i.NR12C(0)R13,-S(0)R"I3 i -S(0)2R<13>;
gdesu X4, R<12>j R<14>ranije definisani; pod uslovom da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna u okviru R<3>ili R<4>; i derivati N-oksida, derivati proleka, derivati sa zaštitnom grupom, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (na primer, hidrati) tih jedinjenja i derivati N-oksida; derivati proleka, derivati sa zaštitnim grupama, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera. Drugi aspekt pronalaska predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili derivata N-oksida, pojedinačni izomeri ili smeše tih izomera, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, u u smesi sa jednim ili više odgovarajućih ekscipijenata. Treći aspekt pronalaska odnosi se na postupak za lečenje oboljenja kod životinja gde inhibicija katepsina S može da spreči
inhibira ili poboljša patologiju i/ ili simptomatologiju oboljenja, gde pomenuti postupak obuhvata primenu na životinje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili derivata N-oksida, pojedinačnog izomera il smeše tih izomera; ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
Četvrti aspekt pronalaska predstavlja postupak za pripremanje jedinjenja formule I i derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera il smeše tih izomera; ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije:
Osim ako drugačije nije navedeno , sledeći nazivi, upotrebljeni u Opisu i Zahtevima u okviru ove Prijave imaju značenja, data u ovom Odeljku : "Alicikličan" označava prsten sa karakterističnim rasporedom atoma ugljenika u zatvorenim nearomatičnim prstenastim strukturama, s osobinama, koje podsećaju na osobine alifatičnih struktura i mogu biti zasićeni ili nezasićeni i sa dve ili vise dvostrukih ili trostrukih veza.
"Alifatičan" označava deo sa karakterističnim nerazgranatim ili razgranatim rasporedom sastavnih atoma ugljenika i može biti zasićen ili delimično zasićen i sa dve ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
"Alkil" predstavlja sam po sebi nerazgranati ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni radikal sa naznačenim brojem atoma ugljenika (na pr. (C-|-6)alkil znači metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc.-butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil i si.). Alkil, naznačen kao deo većeg radikala (na pr. kao u arilalkilu) označava nerazgranati ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni dvovalentni radikal, sa brojem atoma naznačenih ili kada je naznačeno 0 atoma, to znači vezu (na pr. (C6--]0)aril(Co-3)alkil obuhvata fenil, benzil, fenetil, 1-feniletil, 3-feniletil i njima slično).
"Alkilen", osim ako je naznačeno drugačije, označava nerazgranati (pravi) ili razgranati, alifatični, dvovalentni radikal sa naznačenim brojem atoma ugljenika (na pr.(Ci-6)alkilen označava metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butenilen (-
CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametilen (-CH2-CH(CH3)CH2CH2-)>pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) i si.)
"Alkiliden" označava nerazgranati ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni alifatični, dvovalentni radikal sa naznačenim broja atoma ugljenika (na pr. (C-|-6)-alkiliden uključuje metiliden (=CH2), etiliden (=CHCH2), izopropiliden (=C(CH3)3),
propiliden (=CHCH2CH2), alkiliden (=CHCH=CH2) i si.).
"Amino" označava radikal -NH2. Osim ako je naznačeno dugačije,
jedinjenja prema pronalasku sa sadržajem amino polovina sadrže njihove zaštićene derivate. Pogodne zaštitne grupe za amino polovine uključuju acetil, terc.-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i si.
"Životinje" uključuju i ljude, neljudske sisare (na pr., pse, mačke, goveda, konje,ovce, koze, svinje, jelene, itd.) i nesisare (na pr. ptice, itd.).
"Aromatičan" označava polovinu, gde sastavni atomi čine nezasićeni sistem prstena, pri čemu svaki je sp2 hibridizovan i ukupan broj pi elektrona jednak je 4n + 2.
"Aril" označava sklop monocikličnog ili bicikličnog prstena sa sadržajem ukupnog broja naznačenih atoma ugljenika, pri čemu se svaki prsten sastoji od 6 atoma ugljenika u prstenu i aromatičan je ili kada je vezan za drugi prsten formira sklop aromatičnog prstena. Na pr., (C6-I2)aril kao što se upotrebljava u ovoj prijavi uključuje obuhvata bez ograničenja, bifenil-2-il, 2-bromofenil, 2-bromokarbonilfenil,, 2-bromo-5-fluorofenil, 4-terc-butilfenil, 4-karbamoilfenil, 4-karboksi-2-nitrofenil, 2-hlorofenil, 4-hlorofenil, 3-hlorokarbonilfenil, 4-hlorokarbonilfenil, 2-hloro-4-fluorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 4-hloro-2-nitrofenil, 6-hloro-2-nitrofenil, 2,6-dibromofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2-difluorometoksifenil, 3,5-dimetilfenil, -2-etoksikarbonilfenil, 2-fluorofenil, 2-jodofenil, 4-izopropilfenil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 5-metil-2-nitrofenil, 4-metilsulfonilfenil, naft-2-il, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, fenil, 2-trifluorometoksifenil, 3-fluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-trifluorometilsulfanilfenil, 4-trifluorometilsulfanilfenil i slično.
Po slobodnom izboru supstituisani (C6-lo)aril kao što se koristi u ovoj prijavi obuhvata 3-acetilfenil, 3-terc-butoksikarbonilaminometilfenil, biofenil-4-il, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-metoksifenil, naft-2-il, 3-fenoksifenil, fenil i slično.
„ Bicikloaril „ označava bicikličnu prstenastu strukturu sa naznačenim brojem atoma ugljenika, gde su prstenovi vezani preko jednostruke veze ili su spojeni i gde je barem jedan od prstenova u okviru strukture aromatičan, i bilo koji karbociklični ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (na primeer, (Cg-io)bicikloaril obuhvata cikloheksilfenil, 1,2-dihidronaftil, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i slično).
„Karbamoil" označava radikal -C(0)NH2- Ukoliko drugačije nije naznačeno,
jedinjenja prema pronalasku koja sadrže karbamoilne ostatke uključuju njihove zaštićene derivate. Odgovarajuće grupe za zaštitu za karbamoilne ostatke uključuju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i njima slične grupe, kao i nezaštićene i zaštićene derivate koji ulaze u opseg pronalaska.
„ Derivat karboksilnog ketona „ označava derivat koji sadrži ostatak -C(O)-.
„Karboksi" označava radikal -C(0)OH. Ukoliko drugačije nije naznačeno, jedinjenja iz pronalaska koja sadrže karboksilne ostatke obuhvataju njihove zaštićene derivate. Odgovarajuće grupe za zaštitu za karbooksilne ostatke uključuju benzil, terc-butil i njima slične grupe.
„Cikloalkil" onačava zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični, spojeni biciklični ili premošćeni policiklični prstenasti sklop koji sadrži naznačene atome ugljenika, i bilo koji karbociklični ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (na primer, (C3-1 o)cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil,
ciklopentil,cikloheksil,cikloheksenil,2,5-cikloheksadienil, bicikloheksilil, biciklo[2.2.2]oktil,adamantan-1 -il, dekahidronaftil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il, i njima slične derivate).
„Cikloalkilen" označava zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični prsten ili premošćeni policiklični prstenasti sklop koji sadrži naznačene ugljenikove atomime, i bilo koji karbociklični ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat. Na
primer, slučaj daP<J>i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su i R<1>i R2 prikačeni grade (C3-8)cikloalkilen" obuhvata bez ograničenja sledeće:
„Oboljenje" specifično označava bilo koje bolesno stanje životinje ili dela njenog tela i obuhvata nezdravo stanje koje bi moglo biti uzrokovano, ili koje nastaje kao posledica medicinske ili veterinarske terapije koja se primenjuje na životinji, tj. „sporedni efekti" terapije.
„ Halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.
„ Halo-supstituisana alkil ,„ kao izolovana grupa ili deo neke veće grupe, označava „ alkil „ supstituisan sa jednim ili više „ halo „ atoma, na način na koji su ti pojmovi definisani u ovoj prijavi. Halo-supstituisani alkil uključuje haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i si. (na pr. halo-supstituisani (Ci-3)alkil uključuje hlorometil, dihlorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, perfluoroetil, 2,2,2-trifluoro-1,1 -dihloroetil i si.).
„ Heteroatomski ostatak „ obuhvata -N=, -NR-, -O-, -S- ili -S(0)2, gde je R vodonik,
(C-|-6)alkil ili zaštitna grupa
„ Heterocikloalkilen „ označava cikloalkilen, kako je definisano u ovoj prijavi, pod uslovom da se jedan ili više od naznačenih atoma ugljenika u prstenu zameni heteroatomskim ostatkom iz grupe koju čine od -N-, -NR-, -O-, ili -S(0)2-, gde je R
vodonik ili (Ci-6)alkil. Na pr., u slučaju da R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani oba formiraju hetero(C3-8)cikloalkilen" uključuju, ali bez ograničenja, sledeće :
u kojima je R vodonik, (Ci-6)alkil ili jedna zaštitna grupa.
kao što je u ovom tekstu definisano, „Heteroaril" označava aril, pod uslovom da je jedan ili više označenih ugljenikovih atoma iz prstena, zamenjen sa heteroatomskim ostatkom odabranim iz -N, -NR, -O- ili -S-, u kojem je R vodonik, (Ci-6)alkil ili grupa za zaštitu, ili predstavlja slobodnu valencu koja služi kao tačka spajanja za atom azota u prstenu i gde svaki prsten obuhvata od 5 do 6 atoma u prstenu. Na primer, po slobodnom izboru supstituisana hetero(C5-i2)aril kao što se koristi u ovoj prijavi, obuhvata bez ograničenja, 4-amino-2-hidroksipirimidin-5-il, benzotiazol-2-il, 1H-benzoimidazol-2-il, 2-bromopirid-5-il, 5-bromopirid-2-il, 4-karbamoiltiazol-2-il, 3-karboksipirid-4-il, 5-karboksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 5-etoksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 5-fluoro-6-hidroksipirimidin-4-il, fur-2-il, fur-3-il, 5-hidroksi-4,6-dimetilpirid-3-il, 8-hidroksi-5,7-dimetilhinolin--2-il, 5-hidroksimetilizoksazol-3-il, 3-hidroksi-6-metilpirid-2-il, 3-hidroksipirid-2-il, 1H-imidazol-2-il, 1 H-imidazol-4-il, 1 H-indol-3-il, izotiazol-4-il, izoksazol-4-il, 2-metilfur-3-il, 5-metilfur-2-il, 1 -metil-1 H-imidazol-2-il, 5-metil-3H-imidazol-4-il, 5-metoksiizoksazol-3-iol, 5-metil-2H-pirazol-3-il, 3-metilpirid-2-il, 4-metilpirid-2-il,5-metilpirid-2-il, 6-metilpirid-2-il, 2-metilpirid-3-il, 2-metiltiazol-4-il, 5-nitropirid-2-il, 2H-pirazol-3-il, 3H-pirazol-4-il, piridazin-3-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-pirid-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, 1 H-pirol-3-il, hinolin-2-il, 1H-tetrazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, 2H-[1,2,4]triazol-3-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, 5-trifluorometilpirid-2-il i slično.
Kao što je definisano u samoj prijavi, „ Heterobicikloaril „ ozačava bicikloaril, pod uslovom da je jedan ili više označenih ugljenikovih atoma iz prstena, zamenjen sa heteroatomskim ostatkom odabranim iz -N, -NR, -O- ili -S-, u kojem je R vodonik, (Ci-6)alkil ili grupa za zaštitu, ili predstavlja slobodnu valencu koja služi kao tačka spajanja za atom azota u prstenu i gde svaki prsten obuhvata od 5 do 6 atoma u prstenu i bilo koji derivat karbocikličnog ketona, tioketona ili iminoketona. kao što se koristi u ovoj prijavi, po slobodnom izboru supstituisana hetero(C8-10)bicikloaril , obuhvata bez ograničenja 2- amino-4-okso-3,4-dihidropteridin-6-il i slično. Generalno, pojam heterobicikloaril na način kako se koristi u ovoj prijavi, predstavlja benzo[1,3]-dioksol-5-il-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridinil, 3,4-dihidro-2H-hinolinil, 2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-hinazolinil,1,2,3,4,5,6-heksahidro[2,2']bipiridinil,
3- okso-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinolinil i slično. „Heterocikloalkil" označava cikloalkil, kao što je ovde definisano, pod uslovom da jedan ili više navedenih ugljenikovih atoma u prstenu, zamenjen sa heteroatomskim ostatkom koji može biti -N, -NR, -O- ili -S-, gde je R vodonik, (C-|-6)alkil ili grupa za zaštitu, ili predstavlja slobodnu valencu koja služi kao tačka spajanja za atom azota u prstenu i gde svaki prsten obuhvata od 5 do 6 atoma u prstenu i bilo koji derivat karbocikličnog ketona, tioketona ili iminoketona (na primer, pojam hetero(C5-i2)cikloalkil obuhvata imidazolinil, morfolinil, piperazinil,
piperidil, pirolidinil, pirolinil, hinuklidinil i slično).
Odgovarajuće zaštitne grupe obuhvataju terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i njima slične grupe. Ukoliko drugačije nije naznačeno derivati koji su nezaštićeni ili koji su zaštićeni ulaze u opseg pronalaska.
"Hidroksi" označava radikal -OH. Osim ako je naznačeno drugačije, jedinjenja prema pronalasku sa sadržajem hidroksi radikala uključuju njihove zaštićene derivate. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi polovine uključuju benzil i si. "Derivat iminoketona" označava derivat koji sadrži grupu -C(NR)-, gde je R vodonik ili (C-|-6)alkil.
"Izomeri" označavaju jedinjenja formule I identične molekulske formule, ali se razlikuju po prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili po rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu njihovih atoma u prostoru nazivaju se „ stereoizomeri „. Stereoizomeri, koji se ne odnose kao predmet i njegov lik u ogledalu nazivaju se „ diastereoizomeri „ a stereoizomeri, koji se odnose kao predmet i njegov lik u ogledalu nazivaju se "enantiomeri", ili nekiput "optički izomeri". Atom ugljenika vezan za četiri različita supstituenta naziva se „ hiralni cetar „. Jedinjenje sa jednim hiralnim centrom poseduje dva enantiomerna oblika suprotne hiralnosti i naziva se „ racematska smeša „. Jedinjenje sa više od jednog hiralnog centra poseduje 2<n>~^ parova enantiomera , gde je n broj hiralnih centara. Jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra mogu postojati bilo kao pojedinačni diastereomeri bilo kao smeše diastereomera, nazvani "diastereomerna smeša". Kada postoji jedan hiralni centar, stereoizomer se može odrediti pomoću
apsolutne konfiguracije tog hiralnog centra.
Apsolutna konfiguracija se odnosi na prostorni raspored supstituenata, vezanih za taj hiralni centar. Enantiomere karakteriše apsolutna konfiguracija njihovih hiralnih centara koja je opisana pravilima R- i S- redosleda po Cahn-u, Ingold-u i Prelog-u. Konvencije u pogledu stereohemijske nomenklature, stereohemijski postupci odredjivanja i razdvajanja stereoizomera su dobro poznati u struci (na pr., v. "Advanced Organic Chemistrv", 4.izd., March, Jerry, John Wiley & Sons, Nju Jork, 1992). Podrazumeva se da su nazivi i ilustracije u ovoj prijavi upotrebljeni za opisivanje jedinjenja formule I i namenjene su obuhvatanju svih mogućih stereoizomera. Tako, na pr., naziv N-[1-(1-Benzilkarbamoil-metanoil)-propil-4-morfolin-4-il-4-okso-2-fenilmetansulfonilmetil-butiramid treba da obuhvati N-[(S)-1-(1-Benzilkarbamoil-metanoil)-propil]-4-morfolin-4-il-4-okso-2-fenilmetansulfonilmetil-butiramid i svaku njihovu smešu, racemsku ili drugačiju od racemske.
" ketonski derivat " označava derivat koji sadrži grupu -C(O)-. Na primer u ovoj prijavi X<3>može da bude 2-acetoksi-azetidin-3-il. „ Karbociklični derivat ketona „ u ovom primeru za X<3>može da bude 2-acetoksi-4-okso-azetidin-3-il (videti tabelu 3, C32).
„Nitro" označava radikal -NO2.
„Opciono" ili „po slobodnom izboru" znači i da opisano stanje ili okolnost na koju se odnosi ne mora da se pojavi i da opis obuhvata slučajeve kod kojih se stanje ili okolnost pojavljuje. Na primer, fraza „ u kojoj u okviru R<3>i R<4>bilo koji aliciklični il aromatični prstenasti sistem može da bude dalje supstituisan sa 1-5 radikala ",
označava da R<3>i R<4>mogu ili nemoraju biti supstituisani da bi ušli u opseg pronalaska.
„ Oksoalkil" označava alkil, kako je ranije definisano, gde je jedan od velikog broja naznačenih atoma ugljenika zamenjen sa kiseoničnom grupom (-0-), na primer, okso(C2-6)a'kil obuhvata metoksimetil, itd.
Pojam „Derivati N-oksida" označava derivate jedinjenja sa formulom I u kojima su atomi azota u oksidovanom stanju (tj., O-N) i koji poseduje željenu farmakološku aktivnost.
„Patologija" bolesti označava osnovnu prirodu, uzroke i razvoj bolesti kao i strukturne i funkcionalne promene koje potiču od oboljenja.
„Farmaceutski prihvatljiv" označava da je pomenuti proizvod koristan za pripremanje farmaceutskih preparata koja su uopšteno bezbedni, netoksični i koji nisu ni sa biološkog niti sa bilo kog drugog aspekta nepoželjni i koji obuhata one koju su prihvatljivi za veterinarsku primenu a isto tako i za humanu farmaceutsku primenu.
„Farmaceutski prihvatljiva so" označava soli jedinjenja formule I koja su farmaceutski prihvatljiva, kako je gore definisano, i koja poseduju željeno farmakološku aktivnost. Takve soli obuhvatajusoli dobijene adicijomneorganske kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i njima slične kiseline; ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiaelina, propionska kiselina, heksanska kiselina, heptanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogroždjana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kisellina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, o-(4-hidrokibenzoil)benzoeva kisleina, cimetna kiselina, madelinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska(enatna) kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijalna butirsirćetna kiselina, lauril sumporna kisleina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i njima slične kiseline.
Farmaceutski prihvatljive soli takodje obuhvataju i soli dobijene adicijom baze kada prisutni kiselinski protoni imaju sposobnost da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze obuhvataju natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze uključuju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i njima slične baze.
„ Prolek" označava jedinjenje koje se konvertovati in vivo metaboličkim putem (na primer hidrolizom) u jedinjenje sa formulom (I). Na primer estar jedinjenja formule (I) koji sadrži hidroksi grupu, može se prevesti hidrolizom in vivo u polazni molekul.
Alternativno estar jedinjenja formule (I) koji sadrži karboksi grupu može se prevesti in vivo u polazni molekul. Odgovarajući estri jedinjenja formule (I) koji sadrže hidroksi grupu, su na primer, acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati,soli gentizinske kiseline,izotionati, di-p-toluoiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i hinatati. Odgovarajući estri od jedinjenja (t) koji sadrže karboksi grupu su na primer oni opisani od F.J. Leinweber, Drug, Metab. Res., 1987, 18, strana 379. Posebno korisna klasa estara jedinjenja formulvv (I) koji sadrže hidroksi grupu, može se formirati iz kiselinskih ostataka odabranih od onih koji su opisani od strane Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, trana 2503-2507, i koji uključuju (aminometil)-benzoate, na primer, dialkilamino-benzoate u kojima dve alkil
grupe mogu spojene zajedno i/ ili zaklonjene sa atomom kiseonika ili po slobodnom izboru supstituisane sa atomom azota, na primer sa alkilovanim atomom azota, još više sa (morflolino-metil)benzoatima, na primer, 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoatima, i (4-alkiIpiperazin-1-il)benzoatima, na primer 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1-il)benzoatima.
„ Zaštićeni derivat " označava derivate jedinjenja I u kojima su reaktivno(a) mesta(o) blokirana sa zaštitnim grupama. Zaštićeni derivati jedinjenja formule I korisni su za dobijanje jedinjenja sa formulom I ili sami mogu biti aktivni inhibitiori catepsina S. Opširna lista odgovarajućih grupa za zaštitu može se naći kod T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Svnhtesis, Jonh Wiley & Sons, Inc. 1981).
„ Terapeutski efikasna količina „ označava količinu koja je, kada se daje životinji radi tretmana neke bolesti, dovoljna sa delotvoran tretman iste bolesti.
„ Derivat tioketona „ označava derivat sa sadržajem polovine -C(S)-.
„ Tretman „ ili „ tretiranje „ označava bilokakvo davanje jedinjenja prema ovom pronalasku i obuhvata :
(1) Sprečavanje bolesti da se pojavi kod neke životinje, koja bi mogla imati predispoziciju za tu bolest, ali još ne oseća ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti. (2) Inhibiciju bolesti kod neke životinje, koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju te bolesti na, na pr., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), ili (3) Poboljšanje bolesnog stanja kod neke životinje, koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju kod bolesnika (na pr., menjanje smera razvoja patologije i/ili simptomatologije)
Nomenklatura:
JEdinjenja formule I i intermedijeri i polazni materijali korišćeni za njihovo dobijanje dobili su imena prema pravilima lUPAK-ove nomenklature u kojem karakteristične grupe imaju opadajući prioritet prilikom navodjenja kao osnovne grupe na sledeći način: kiseline, estri, amidi itd. Alternativno, jedinjenja su dobila nazive pomoću AutoNom 4.0 (Beilstein Information Svstems, Inc.). Na primer, jedinjenje formule I u kojem je X<1>-NHC(R1)(R2)X2 (R1 i R2 su svaki za sebe vodonik), X<2>je cijano, R<3>je cikloheksilmetil, i R<4>je fenilamino;kao što je jedinjenje sledeće strukture:
dobilo je naziv N-cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-fenil-malonamid.
Poželjna izvodjenja datog pronalaska:
Pošto je najšira definicija pronalaska navedena u kratkom opisu pronalaska,
poželjni su izvesni aspekti pronalaska. Na primer, X<1>je -NHC(R<1>)(R<2>)X2 ili -
NHX3; X<2>je cijano; -C(0)X<3>, -C(0)F3, -C(0)CF2CF2R<9>, -CH=CHS(0)2R<5>, -
C(0)CF2C(0)NR5r5, -C(0)C(0)NR<5>r6, -C^C^ORS, -C(0)CH20R<5>, -
C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; gde su R<5>i r<6>gore opisani
X<3>obuhvata heterociklični prsten sa 4 do 6 atoma u prstenu ili spojeni heterociklični PRSTENASTI sistem sa 8 do 14 atoma u prstenu i bilo koji derivat karbocikličnog ketona, iminoketona ili tioketona; gde u okviru R<5>, X<2>ili X<3>bilo koji aliciklični il aromatični prstenasti sistem može biti dalje supstituisan sa 1 do 5
radikala odabranih od (C-|-6)alkil ili -X<4>OC(0)R<12>i/ili 1 radikal odabran od -R<14>, -
X4C(0)R14 ili -X4OC(0)R14; gdesuX4, R<12>i R<14>gore opisani; R<1>je vodonik ili (C-|-6)alkil i R2 je vodonik, -X<4>OR1<2>, (C5-io)heteroaril(Co-6)alkil, (C5--|o)aril(Crj-6)alkil, (C5-io)cikloalkil(Co-6)alkil, (C5-io)heterocikloalkil(Co-6)alkil ili (Ci-6)alkil;
ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i R<1>i R<2>grade (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; gde je unutar pomenutog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 radikala koji su nezavisno odabrani od (Ci-6)alkil i hidroksi; R<3>je -CH2X<5>, gde je X^ pri svakom pojavljivanju odabran od -X<4>SR<12>, -X<4>C(0)NR<12>R<12>, -X<4>S(0)2R<13>, -X<4>C(0)R13, -X4SR14, -X4R12, -R<14>, -X<4>S(0)2R<14>, -x4C(0)R14 -x<4>C(0)NR14R1<2>, gde su x4,R12,R13 iR14 gore definisani; R<4>je -NR6R6, - nr6r14 -nr6r15 ili -NR6x<5>C(0)R14 gde su R<6>, x<5>iR14 ranije definisani i r15je vodonik, -C(i-6)alkil ili -X^OR<6>gde je X^ opisan ranije; ili R^ i R<l5>zajedno sa atomom azota za koji su vezani i R<6>i R<15>grade hetero(C3-io)cikloalkil,
hetero(C5-io)aril ili hetero(C8-10)bicikloaril; gde u u okviru R<3>i R<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prsten može po slobodnom izboru biti dalje supstituisan sa 1 do 5 radikala koji su nezavisno odabrani od (Ci-6)alkil, cijano, halo, nitro, halo-supstituisani(Ci-4)alkil,-x<4>OR12,-x4c(O)0R12,-x4C(0)R13,-x4C(O)NR12R12-
x<4>nr<12>S(0)2R<12>i/ ili 1 radikal odabran od -R14, -X4OR14 i -x4C(0)NR14r12;gde u okviru R<3>i R<4>bilo koji alifatični deo prstena može dalje da bude supstituisan sa 1-5 radikala nezavisno odabranih od cijano; gde su X4, R1<2>, R<1>3 i R14 gore opisani;
pod uslovom da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna u okviru R<3>
iliR4.Posebno je x<1>-NHC(R1)(R2)X2 ili-nhx<3>;x<2>je cijano, -C(0)X3, -CF<3>, -CF2CF3, (E)-2-benzensulfonil-vinil, 2-dimetilkarbamoil-2,2-difluoro-acetil, 1 -benzilkarbamoil-metanoil, 1 -neziloksi(oksalil), 2-benziloksi-acetil, 2-benzensulfonilamino-etanoil ili
2-okso-2-fenil-etanoil; X3 je 1 H-benzoimidazol-2-il, pirimidin-2-il, benzooksazol-2-il, benzotiazol-2-il, piridazin-3-il, 3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 2-metil-4-okso-tetrahidro-furan-3-il, 2-etil-4-okso-tetrahidrofuran-3-il, 4-okso-1-(1-fenil-metanoil)-pirolidin-3-il ili (S)-2-Acetoksi-4-okso-azetidin-3-il; R<1>je vodonik ili metil i R<2>je vodonik, metoksimetil, (C-|-6)alkil, fenetil,
tiofen-2-il ili 5-metil-furan-2-il ili (ii) R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i R<1>i R<2>grade ciklopropilen, tetrahidro-piran-4-ilen ili metil-piperidin-4-ilen.
R<3>je još poželjnije tiofen-2-sulfonilmetil, 3-hloro-2-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, benzensulfonilmetil, fenilmetansulfonilmetil, 2-(1,1-difluorometoksi)fenilmetansulfonilmetil, 2-benzensulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil)-etil, 2-(piridin-4-sulfonil)-etil, 2-fenilmetansulfonil-etil, oksi-piridin-2-ilmetansulfonilmetil, prop-2-en-1 -sulfonilmetil, 4-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, p-tolilmetansulfonilmetil, 4-hloro-fenilmetansulfonilmetil, o-tolilenmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-fenilmetansulfonilmetil, 4-trifluorometil-fenilmetan sulfonilmetil, 4-trifluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2-bromo-fenilmetansulfonilmetil, piridin-2-ilmetnasulfonilmetil, piridin-3-ilmetansulfonilmetil, piridin-4-ilmetansulfonilmetil, naftalen-2-ilmetansulfonilmetil, 3-metil-fenilmetansulfonilmetil, 3-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 3-trifluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluoro-2-trifluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 3-hloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 4-terc-butil-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-3-metil-fenilmetansulfonilmetil, 3-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-hloro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,6-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-dihloro-fenilmetansulfonilmetil, 3,4-dihloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-(1,1 -difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 3-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,3-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2.5-dilfuoro-fenilmetansulfonilmetil, bifenil-2-ilmetansulfonilmetil, cikloheksilmetil, 3-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 3,4-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,5-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,4-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,5-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-hloro-5-trifluorometilfenilmetansulfonilmetil, 2-metil-propan-1 -sulfonil, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilmetansulfonilmetil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilmetansulfonilmetil, 2-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, bis-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 4-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 3-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,6-dihloro-fenilmetansulfonilmetil, bifenil-4-ilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetansulfonilmetil, 5-hloro-tiofen-2-ilmetansulfonilmetil, 2-[4-(1,1 - Difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[2-(1,1 -Difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[3-(1,1 -Difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-etil, 2-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-etil, 2-(2-trifluorometoksi-benzensulfonii)-etil, (cijanometil-metil-karbamoil)-metil, butil, bifenil-3-ilmetil, 2-okso-2-pirolidin-1 -il-etil, 2-benzensulfonil-etil, izobutilsulfanilmetil, 2-fenilsulfanil-etil, cikloheksilmetansulfonilmetil, 2-cikloheksil-etansulfonil, benzil, naftalen-2-il, benzilsulfanilmetil, 2-trifluorometil-benzilsulfanilmetil, 5-bromo-tiofen-2-ilmet.il, fenilsulfanil-etil i ciklopropilmetansulfonilmetil.
Najpoželjnije je da je R<4>fenilamino, benzilamino, 4-fenoksi-fenilamino, fenetilamino, 3-fenil-propilamino, morfolin-4-il, cikloheksilamino, naftalen-1 -ilmetil-amino, piridin-3-ilamino, 6-metoksi-piridin-3-ilamino, diizobutilamino, 4-nitro-benzilamino, 2-tiofen-2-il-etilamino, 3-fenoksi-fenilamino, cijanometil-amino, (piridin-3-ilmetil)-amino, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilamino, 2-piridin-2-iletilamino, 2,3-dihidro-indol-1-il, 3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il, cikloheksilmetil-amino, 2-metoksi-benzilamino, 1-fenil-etilamino, (piridin-4-ilmetil)-amino, benzil-metil-amino, 3-nitro-benzilamino, 4-metoksi-fenilamino, 3-karbamoil-fenilamino, 4-karbamoil-fenilamino, (tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino, 3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il, dimetilamino, butilmetilamino, diizopropilamino, propilmetilamino, 1-(benzooksazol-2-karbonil)-propilamino i izobutilmetilamino.
Gore navedena poželjna izvodjenja obuhvataju sve značajne kombinacije sa poželjnim grupama.
Posebna jedinjenja iz datog pronalaska odabrana su od jedinjenja koja se dobijaju spajanjem acil atoma ugljenika (C<*>) jednog od fragmenata (A1 do A37) pokazanim u tabeli 1, za metinski atom ugljenika (<*>CH<*>) jednog od fragmenata (B1 do B88) pokazanim u tabeli 2, i spajanjem metinskog atoma ugljenika (<*>CH<*>) jednog od fragmenata (B1 do B88) pokazanim u tabeli 2 za acil atom ugljenika (C<*>) jednog od fragmenata (C1 do C36) navedenim u tabeli 3.
Sledeće tabele predstavljaju vodič za izvodjenje datog pronalaska. MEdjutim, one ne ograničavaju opim datog pronalaska. Stručnjaci mogu selektivno da pripreme odredjena jedinjenja spajanjem jednog od fragmenata pokazanim u tabeli 1 za bilo koji od fragmenata pokazanim u tabeli 2, i nakon toga povezivanjem fragmenata pokazanim u tabeli 2 za bilo koji od fragmenata iz tabele 3.
Tako, na primer, u tabeli 4 jedinjenje označeno kao A2-B45-C35 predstavlja proizvod kombinovanja grupe A2 u tabeli 1 i B45 u tabeli 2 i C35 u tabeli 3, naime
N-[ 1-( 1- benzooks azol- 2- il- meta noil)- 3- ffenil-propil]- N'- benzil - 2- cikl oheksil meti I-malonamid:
Ostala poželjna jedinjenja formule I odabrana su od grupe koju čine: 2- butil- N- cijanometil- N'- fenil- malonamid (Jedinjenje 1; označeno kao A1-B88-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- fenil- malonamid (Jedinjenje 2; označeno kao A1-B45-C1);
N- Ciianometil- 2- cikloheksilmetil- N'- fenetil- malonamid (Jedinjenje 3; označeno kao A4-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- piridin- 4ilmetil- malonamid (Jedinjenje 4; označeno kao A24-B45-C1);
N-[1 -(Benzooksazol-2-karbonil)-3-fenil-pr opi I]-N'-benzil-2-ci klone ksil metil -
malonamid (Jedinjenje 5; označeno kao A2-B45-C35);
N- Cijanometil- N'- cikloheksil- 2- cikloheksilmetil- malonamid (Jedinjenje 6; označeno kao A7-B45-C1);
N- Benzil- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- malonamid (Jedinjenje 7; označeno kao A2-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 4- fenoksi- fenil)- malonamid ( Jedinjenje 8l
označeno kao A3- B45- C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 3- fenil- propil)- malonamid (Jedinjenje 9; označeno kao A5-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- 3- mon' olin- 4- il- 3- okso- propionamid (Jedinjenje 10; označeno kao A6-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- naftalen- 1- ilmetil- malonamid (Jedinjenje 11; označeno kao A8-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- piridin- 3- il- malonamid (Jedinjenje 12; označeno kao A9-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N', N'- diizobutil- malonamid (Jedinjenje 13; označeno kao A11-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N', N'- diizopropil- malonamid (Jedinjenje 14; označeno kao A36-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 6- metoksi- piridin- 3- il)- malonamid (Jedinjenje 15; označeno kao A10-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 2- tiofen- 2- il- etil)- malonamid (Jedinjenje 16; označeno kao A13-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 3- fenoksi- fenil)- malonamid (Jedinjenje 17; označeno kao A14-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 4- nitro- benzih- malonamid (Jedinjenje 18; označeno kao A12-B45-C1);
N, N'- Bis- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- malonamid (Jedinjenje 19; označeno kao
A15-B45-C1);
N-C ijanometil-2-cikl oheksil metil- N'-( 5.6, 7. 8- tetrahidro- naftalen- 1 - ih- malonamid
(Jedinjenje 20; označeno kao A17-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 2- piridin- 2- il- etil)- malonamid (Jedinjenje 21; označeno kao A18-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- 3-( 2, 3- dihidro- indol- 1- il)- malonamid (Jedinjenje 22; označeno kao A19-B45-C1);
N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-3-(3.4-dihidro-1 H-izohinollin^-ilj-g^okfirv propionamid (Jedinjenje 23; označeno kao A20-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- N'- bis- cikloheksilmetil- malonamid (Jedinjenje 24; označeno kao A21-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 2- metoksi- benzil)- malonamid (Jedinjenje 25; označeno kao A22-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 1- fenil- etil)- malonamid (Jedinjenje 26; označeno kao A23-B45-C1);
N- Benzil- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N- metil- malonamid (Jedinjenje 27; označeno kao A25-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- f3- nitro- benzil)- malonamid (Jedinjenje 28; označeno kao A26-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 4- metoksi- benzil)- malonamid (Jedinjenje 29; označeno kao A27-B45-C1);
N-( 3- Karbamoil- fenil)- N'- ciianometil- 2- cikloheksilmetil- malonamid (Jedinjenje 30; označeno kao A28-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- piridin- 3- ilmetil- malonamid (Jedinjenje 31; označeno kao A16-B45-C1);
N-( 4- karbamoilfenil)- N'- ciianometil- 2- cikloheksilmetil- malonamid (Jedinjenje 32; označeno kao A29-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- tetrahidrofur- 2- ilmetilmalonamid (Jedinjenje 33; označeno kao A30-B45-C1);
N- Cijanometil- 2- cikloheksilmetil- 3-( 3. 4- dihidro- 2H- hinolin- 1- il)- 3- oksopropionamid
(Jedinjenje 34; označeno kao A31-B45-C1);
N4erc- butil- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N- metilmalonamicl (Jedinjenje 35; označeno kao A35-B45-C1);
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- metil- N'- propilmalonamid (Jedinjenje 36; označeno kao A34-B45-C1);
N- butil- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N- metilmalonamid (Jedinjenje 37; označeno kao A33-B45-C1);
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N', N'- dimetilmalonamid (Jedinjenje 38; označeno kao A32-B45-C1);
N- Benzil- N'- cijanometil- 2-( 2- fenilsulfaniletil)- malonamid (Jedinjenje 39; označeno kao A2-B80-C1);
2-( 2- fenilsulfoniletil)- N- benzil- N'- cijanometilmalonamid (Jedinjenje 40; označeno kao A2-B6-C1);
2-( 2- Benzensulfonil- etil)- N-[( S)- 1-( 1 - benzooksazol- 2- il- metanoil)- pentil]- N'- benzilmalonamid (Jedinjenje 41; označeno kao A2-B6-C12);
N, N'- Bis-[( S)- 1-( 1- benzooksazol- 2- il- metanoil)- propilj- 2- cikloheksilmetil- malonamid
(Jedinjenje 42; označeno kao A37-B45-C13);
i derivati N-oksida, derivati proleka, derivati sa zaštitnom grupom, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (na primer, hidrati) tih jedinjenja i derivati N-oksida; derivati proleka, derivati sa zaštitnim grupama, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera.
Farmakolgija i primena:
JEdinjenja prema pronalasku predstavljaju selektivne inhibitore katepsina S, i korisna su u lečenju oboljenja u kojima aktivnost catepsina S doprinosi patologiji i/ ili simptomatologiji oboljenja. Na primer, jedinjenja iz pronalaska korisna su u lečenju autoimunih poremećaja, koji obuhvataju bez ograničenja početni juvenilni diabetes, multipl sklerozu, pemfigus vulgaris, Graveovu bolest, miastenia gravis, sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis i Hašimotov tiroiditis; alergijske poremećaje, koji uključuju ali nisu ograničeni na astmu; i alogenične imune odgovore, koji uključuju ali nisu ograničeni na reakciju na transplatanta organa ili presadjenog tkiva.
Katepsin S uključen je u poremećaje koji obuhvataju ekscesivnu elastolizu, kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (na primer, emfizem), bronhiolitis, ekcesivnu elastoliza disajnih puteva kod astme i bronhitisa, pneumonitis i kardiovaskularna oboljenja kao što su ruptura plaka, aterom. Katepsin S je uključen u fibrilnu formaciju i stoga su inhibitori katepsina S korisni u lečenju sistemskog amiloiditisa. Inhibitorska aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska za cisteinsku proteazu može biti odredjena metodama poznatim onima koji su upućeni u stanje tehnike. Pogodni in vivo ogledi za odredjivanje aktivnosti proteaze i njene inhibicije sa probnim jedinjenjima su poznati. Uobičajeno, test meri hidrolizu peptidnog supstrata indukovanog proteazom. Detalji o testovima za merenje inhibicije aktivnosti proteaze su dati dalje u primerima 6-9, koji slede.
Primena i farmaceutske kompozicije:
U opštem slučaju, jedinjenja formule I će se davati u terapeutski delotvornim dozama pomoću bilokojeg uobičajenog i prihvatljivog načina poznatog u struci, bilo pojedinačno bilo u kombinaciji sa nekim drugim terapeutskim sredstvom. Terapeutski delotvorna količina se može menjati u širokom opsegu, zavisno od težine bolesti, uzrasta i relativnog zdravlja pacijenta, jačine jedinjenja koje se koristi i drugih činilaca. Na pr., terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule I mogu se menjati od 1 mikrograma po kg telesne težine (jxg/kg) do oko 10 mikrograma po kg telesne težine (mg/kg) dnevno, tipično od oko 1o u,g/kg do 0.1 mg/kg dnevno. Stoga se terapeutski delotvorna količina kod ljudskog pacijenta težine 80 kg može menjati od 100 u.g/kg do 100 mg/kg dnevno, tipično 1 (ig/kg do 10 mg/kg dnevno. U opštem slučaju, uobičajeno vešt u struci, koji radi oslanjajući se na lično iskustvo i objave u ovoj prijavi, biće u stanju da odredi terapeutski delotvornu količinu jedinjenja formule I za tretman odredjene bolesti.
Jedinjenja formule I mogu se davati kao farmaceutske kompozicije jednim od sledećih načina : oralno, sistemski (na pr., transdermalno, intranazalno ili supozitorijama) ili parenteralno (na pr., intramuskularno, intravenozno ili potkožno). Kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, polutvrdih pakovanja, praškova, formulacija sa produženim ispuštanjem, rastvora, suspenzija, eliksira, aerosola, ili bilokoje druge odgovarajuće kompozicije i sastoje se, obično, od jedinjenja formule I u kombinaciji .
sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim dodatkom. Prihvatljivi ekscipijenti su netoksični, pomažu davanju i ne deluju negativno na korisno dejstvo aktivnog sastojka. Ovakvi ekscipijenti mogu biti čvrsti, tečni, polučvrsti ili, u slučaju kompozicija aerosola, gasoviti ekscipijenti , koji su uopšteno uzev, dostupni stručnim licima.
Čvrsti farmaceutski dodaci uključuju štirak, celulozu, talk, glikozu, laktozu, sukrozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika žel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerol monostearat, natrijum hlorid, obrano mleko u prahu, i si. Tečni i polučvrsti dodaci se mogu birati od vode, etanola, glicerola, propilen glikola i različitih ulja, uključujući onih od nafte, životinjskih, biljnih ili sintetičkog porekla (na pr., ulja kikirikija, ulja soje, mineralnog ulja, sezamovog ulja, itd.). Preporučljivi tečni nosači, posebno za rastvore za injekcije, uključuju vodu, fiziološki rastvor, vodeni rastvor glikoze i glikole.
Količina jedinjenja formule I u kompozicija može se menjati zavisno od tipa formulacije, veličine jedinične doze, vrste dodatka i drugih činilaca, poznatih veštima u struci farmaceutske nauke. Obično, kompozicija jedinjenja formule I za tretman neke date bolesti sadržavaće od 0,01 tež.% do 10 tež.%, preporučljivo 0,3 do 1 tež.% aktivnog sastojka, pri čemu je ostatak dodatak ili dodaci. Preporučljivo, farmaceutska kompozicija će se davati u pojedinačnim dozama za stalni tretman ili u obliku pojedinačne dozead libitumkada se specifično traži smanjenje simptoma. Reprezentativne farmacutske kompozicije sa sadržajem jedinjenja formule I opisane su u Primeru 10.
Hernija:
Postupci za pravljenje jedinjenja formule I:
Jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremiti primenom ili adaptacijom poznaih postupaka pod kojim se podrazumevaju postupci koji su korišćeni u ovom tekstu ili su opisani u literaturi na primer oni koji su opisani od R.C. Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
U reakcijama koje su ovde opisane neophodno je da se izvrši zaštita reaktivnih funkcionalnih grupa kao što su na primer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, jer je poželjno da se pomenute grupe nadju u krajnjem proizvodu, da bi se izbegla njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Konvencionalne zaštitne grupe mogu da se koriste prema standardnoj praksi, na primer, videti T.W. Greene and P.G.M. Wuts in „ Protecitve Groups in Organic Chemistrv „ John Wiley and Sons, 1991.
Jedinjenja formule I, gde X"! predstavlja -NHC(R"I(R2) mogu se dobiti prema postupku koji je opisan na sledećoj reakcionoj šemi:
i
u kojoj su X<2>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>definisani u kratkom pregledu pronalaska. Jedinjenja formule I mogu se dobiti spajanjem kiseline formule 2 sa jedinjenjem formule NH2CR<1>R<2>X<2>. Reakcija kondenzacije može se izvesti sa odgovarajućim agensom za kuplovanje (na primer, benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP(reg. žig), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili slično) i po slobodnom izboru odgovarajućeg katalizatora (na primer, 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenotriazola (HOAt) ili slično) i ne-nukleofilne baze ( na primer, N-metilmorfolin, trietilamin, ili slično ili bilo koja odgovarajuća kombinacija) u odgovarajućem rastvaraču (N-metilpirolidinon , ili njemu slični rastvarač) na okolnoj temepraturi i potrebno je 3 do 10 sati da bi se reakcija završila. Detaljniji
opis sinteze jedinjenja formule I pomoću postupka iz reakcione šeme 1 naveden je u primerima niže.
Jedinjenja formule I, gde X<1>predstavlja -NHX<3>mogu se dobiti prema postupku koji je opisan na sledećoj reakcionoj šem 2i:
i
u kojoj su X<2>, , R<3>i R<4>definisani u kratkom pregledu pronalaska.
Jedinjenja formule I mogu se dobiti spajanjem kiseline formule 2 sa jedinjenjem formule NH2X<3>. Reakcija kondenzacije može se izvesti sa odgovarajućim agensom za kuplovanje (na primer, benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP(reg. žig), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili slično) i po slobodnom izboru odgovarajućeg katalizatora (na primer, 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenotriazola (HOAt) ili slično) i ne-nukleofilne baze ( na primer, N-metilmorfolin, trietilamin, ili slično ili bilo koja odgovarajuća kombinacija) u odgovarajućem rastvaraču (N-metilpirolidinon , ili njemu slični rastvarač) na okolnoj temepraturi i potrebno je 3 do 10 sati da bi se reakcija završila. Detaljniji opis sinteze jedinjenja formule I pomoću postupka iz reakcione šeme 1 naveden je u primerima niže.
Dopunski postupci za pripremu jedinjenja formule I
Jedinjenje formule I može se pripremati kao farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiselina reakcijom jedinjenja u obliku slobodne baze sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom. Alternativno, farmaceutski prihvatljiva adicione soli baze jedinjenja formule I se može pripremati reakcijom jedinjenja u obliku slobodne kiseline sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom. Neorganske i organske kiseline i baze su pogodne za pripremanje farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule I i objašnjene su u odeljku koji se odnosi na definicije ove prijave. Alternativno, oblici soli jedinjenja formule I se mogu pripremati korišćenjem soli polaznih materijala ili medjuproizvoda.
Slobodni kiselinski oblici i bazni oblici jedinjenja formule I mogu se dobiti iz odgovarajućih oblika adicionih soli baza i adicionih soli kiselina. Na pr., jedinjenje formule I u obliku adicione soli kiseline može se prevesti u odgovarajuću slobodnu bazu obradom sa odgovarajućom bazom (na pr., rastvorom amonijum hidroksida, natrijum hidroksidom, itd.). Jedinjenje formule I u obliku adicione soli baze se može prevesti u odgovarajuću slobodnu kiselinu pomoću odgovarajuće kiseline (na pr., hlorovodonične kiseline, itd.).
A/-oksidi jedinjenja formule I mogu se pripremati postupcima poznatim uobičajeno veštima u struci. Na pr., A/-oksidi se mogu pripremati obradom neoksidovanog oblika jedinjenja formule I sredstvom za oksidaciju (na pr., trifluoropersirćetnom kiselinom, permaleinskom kiselinom, perbenzoevom kiselinom, persirćetnom kiselinom, mefa-hloroperoksibenzoevom kiselinom, itd.) u odgovarajućem inertnom organskom rastvaraču (na pr., halogenisanom ugljovodiku, kao metilen hloridu) na oko 0°C. Alternativno, A/-oksidi jedinjenja formule I se mogu pripremati od /V-oksida odgovarajućeg polaznog materijala.
Jedinjenja formule I u neoksidovanom obliku mogu se pripremati odN-oksida jedinjenja formule I obradom sredstvom za redukciju (na pr., sumporom, sumpor dioksidom, trifenil fosfinom, litijum borohidridom, natrijum borohidridom, fosfor trihloridom, tribromidom, itd.) u pogodnom inertnom organskom rastvaraču (na pr., acetonitrilu, etanolu, vodenom rastvoru dioksana, itd.) na 0 do 80°C.
Derivati proleka jedinjenja formule I u obliku jedinjenja mogu se pripremati postupcima poznatim onima koji su upućeni u u stanje tehnike (na pr., za više detalja v. Saulnieret al.,(1994),Bioorganic and Medicina! Chemistn/Letters,4 : 1985). Na pr., odgovarajući derivati proleka mogu se propremiti reakcijom nederivatisanim jedinjenjem formule I sa pogodnim sredstvom za karbamilisanje (na pr., 1,1-aciloksialkilkarbonohloridatom, para-nitrofenil karbonatom, itd.).
Zaštićeni derivati jedinjenja formule I se mogu pripremati na načine koji su poznati onima koji su upućeni u stanje tehnike. Detaljan opis primenljivih postupaka za stvaranje zaštitnih grupa i njihovo skidanje se može naći u T.VV.Green,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, Ine, 1999.
Jedinjenja iz datog pronalaska formule I se mogu pripremati ili formirati na uobičajeni način tokom postupka prema datom pronalasku, u vidu solvata (na primer, hidrati). Hidrati jedinjenja iz datog pronalaska mogu se dobiti na uobičajeni način rekristalizacijom iz smeše vodenog/ organskog rastvarača. korišćenjem organskih rastvarača kao što su dioksin, tetrahidrofuran ili metanol. Jedinjenja formule I se mogu pripremati kao njihovi individualni stereoizomeri reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za rastvaranje radi formiranja diastereoizomernih jedinjenja, odvajanjem diastereomera i skupljanjem optički čistih enantiomera. Dok se razdvajanje enantiomera može vršiti upotrebom kovalentnih diasteromernih derivata jedinjenja formule I, disocijabilni kompleksi se radije upotrebljavaju (na pr., kristalne diastereoizometrne soli). Diastereomeri poseduju odredjene fizičke osobine (na pr. tačke topljenja -t.t.-, tačke ključanja -t.k.-, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i mogu se lako odvojiti koristeći ove različitosti. Diastereomeri se mogu razdvojiti hromatografijom ili, preporučljivo, postupcima razdvajanja/rezolucije na osnovi razlika u rastvorljivosti. Zatim se izdvaja optički čist enantiomer, zajedno sa sredstvom za rastvaranje, bilokojim praktičnim načinom, koji ne bi doveo do racemizacije. Detaljniji opis primenljivih postupaka rezolucije stereoizomera jedinjenja iz njihove racematske smeše se može naći u: Jean Jacques Collet, Samuel H. VVilen, Enantiomeri, racemati i rezolucije (Enantiomers, Racemats and Resolutions), John Wiley & Sons,Inc.,(1981).
U zaključku, jedan aspekt pronalaska je postupak za pripremanje jedinjenja formule I, pri čemu taj postupak obuhvata :
(A) reakciju jedinjenja formule 2 :
sa jedinjenjem formule NH2CR1R2X<2>, u kojem suR1, R2, R<3>i R<4>definisani u
kratkom opisu pronalaska za jedinjenje formule I; ili
(B) reakciju jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule NH2X<3>u kojem su R<3>,
R<4>i X<3>definisani u kratkom opisu pronalaska za jedinjenje formule I; i
(C) po slobodnom izboru prevodjenje jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so; (D) po želji prevodjenje soli jedinjenja formule I u oblik, koji nije so ; (E) po želji prevodjenje neoksidovanog oblika jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljiv /V-oksid ; (F) po želji prevodjenje oblika A/-oksida jedinjenja formule I u njegov neoksidovani oblik ; (G) po želji razdvajanje pojedinačnog izomera jedinjenja formule I iz smeše izomera; (H) po želji prevodjenje ne-derivatizovanih derivata jedinjenja I u farmaceutski derivat proleka (I) po slobodnom izvodjenju prevodjenje derivata proleka jedinjenja formule I u njegov ne-derivatizovani oblik.
Primeri:
Dati pronalazak je dalje predstavljen kroz primere, bez da je ograničen na primere koji ilustruju dobijanje jedinjenja formule I (Primeri) i intermedijera (Reference) prema pronalasku.
REFERENCA 1
2- Fenilkarbamoil- kapronska kiselina
Rastvor anilina (5.47 ml, 60 mmol) i trietilamina (8.36 ml, 60 mmol) u metilen hloridu (150 ml) hladi se na -20°C i obradjuje sa metilmalonilhloridom (8.36 ml, 60 mmol) u metilen hloridu (20 ml). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do okolne temeprature 3 h i nakon toga se sipa u hladni 1N HCI. organski sloj se odvaja i ispire sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, nakon toga sa koncetrovanim rastvorom soli i suši na magnezijum sulfatu i isparava da bise dobio metil 2-fenilkarbamoilacetat.
Smeša metil 2-fenilkarbamoilacetata (1.159 g, 6 mmol) litijum hidroksida (0.43 g, 0.18 mmol) i 1-jodobutana (0.91 ml, 8 mmol) u N-metilpirolidinonu (10 ml) meša se na okolnoj temepraturi 1.5 sat. Reakciona smeša se sipa u ledenu vodu, ekstrahuje sa etilacetatom (dva puta, svaka sa po 50 ml), kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magenzijum sulfatu i isparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20%-tnim etilacetat/ heksan da bi se dobio metil 2-fenilkarbamoilheksanoat (0.715 g, prinos 48%).
Rastvor metil 2-fenilkarbamoilheksanoat 90.98 g, 3.9 mmol) u metanolu (10 ml) obradjuje se sa natrijum hidroksidom (4ml, 4 mmol) na okolnoj temerpaturi u vremenu od 17 h. Metanol se uklanja pod sni/enim pritiskom i ostatak se obradjuje sa 1N HCI i ekstrahuje sa etilacetatom (dva puta, svaki sa po 50 ml). Organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, supe na magnezijum sulfatu i isparavaju da bi se dobio 2-fenilkarbamoilkapronska kiselina (0.68 g, 2.9 mmol, prinos 74%).
REFERENCA 2
poluamid 2- Cikloheksilmetil- N- fenil- malonske kiseline
Smeša metil 2-fenilkarbamoilacetata (dobijena kao u referentnom primeru 1)
(4.39 g, 2.27 mmol), litijum hidroksia (1.08 g, 45 mmol) i bromometilcikloheksana (3.756 ml, 27 mmol) u N-metilpirolidonu (25 ml) meša se na okolnoj temepraturi u vremenu od 17 h
Reakciona smeša se sipa u ledenu vodu, ekstrahuje sa etrom (tri puta, svaka sa po 100 ml). Ekstrakti se ispiraju sa vodom i nakon toga sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magenzijum sulfatu i isparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10%-tnim etilacetatom ( heksan) da bi se dobio metil 2-cikloheksilmetil-N-fenil malonamat (1.89 g, 6.5 mmol, prinos 20%). Gornji vodeni sloj se haldi na ledu i zakišeljava do pH 2 sa 1N HCI. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etrom (3 puta, svaki sa 100 ml) i ekstrakti se ispiraju sa vodom, nakon toga sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu i isparavaju da bi se dobio poluamid 2-cikloheksilmetil-N-fenil-malonske kiseline (1.12 g, pronos 18%).
REFERENCA 3
poluamid 2- Cikloheksilmetil- N- fenetil- malonske kiseline
Dodaje se natrijum (6.9 g, 0.3 mol) rastvoren u etanolu (300 ml_) i nakon toga dietilmalonat (50.3 ml, 0.3 mol). Dodaje se bromometilcikloheksan (46 mL, 0.33
mol) i reakciona smeša se zagreva na 70°C, 14 h. REakciona smeša se hladi i etanol se uklanja isparavanjem. Rezultujući ostatak se rastvara u ledenoj vodi i nakon toga se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se ispiraju sa vodom, nakon toga se koncentrovanim rastvorom soli i suše na magenzijum sulfatu. Rastvaraći se uklanjaju pod sniženim pritiskom da bi se dobio dietilcikloheksil malonat.
Rastvor dietilcikoheksilmalonata (12.8 g, 0.05 mol) u etanolu (100 mL) se obradjuje sa rastvorom litijum hidroksida (1.2 g, 0.05 mola) u vodi (50 mL) i nakon toga se meša na okolnoj temperaturi 15 sati. Etanol se uklanja na sniženom pritisku i dodaje se voda (50 mL) u ostatak. REakciona smeša se ekstrahuje sa etrom, hladi na ledu i zakišeljava do pH 1.5 sa HCI. Vodeni sloj se zasićuje sa NaCI i ekstrahuje sa etilacetatom (dva puta, svaka sa po 150 ml). Sušenjem na magenzijum sulfatu i isparavanjem rastvarača dobija se 2-cikloheksilmalonat (8.52 g, 37 mmol), prinos 74%).
Etil 2-cikloheksilmalonat (8.52 g, 37 mmol) u etilacetatu (80 ml) se hladi do 0°C i obradjuje sa dimetilformamidom (50 j.iL) i nakon toga sa oksalilhloridom (3.93 ml, 45 mmol). REakciona temepratura se podiže do sobne temeprature i posle 2 sata rastvarači se uklanjaju na sniženom pritisku da bi se dobio 2-cikloheksilmalonil hlorid.
Gorepomenuti Malonilhlorid rastvara se do zapremine od 28 ml sa etilacetatom i 2 ml tog rastvora dodajese u rastvor feniletilamina (0.376 ml, 3 mmol) i Nmetilmorfolina (0.40 g, 4 mmol) u etilacetatu (4 ml) na -20°C. Posle 15 minuta reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do okolne temperature. Reakciona smeša se rastvara sa etil acetatom (5 ml) i ledenom ovodom (5 ml). Organski sloj se odvaja i ispire sa hladnom 0.05 N HCI, nakon tgoa sa vodenim rastvorom naHC03, nakon toga sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na magnezijum su Ifatu i isparava na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava radijalnom hromatografijom da bi se dobio etil-2-cikloheksilmetil-N-fenetil malonamat (0.366 g, 1.10 mmol, prinos 42%).
Pomenuti estar (0.366 g, 1.10 mmol) u etanolu (10 ml) obradjuje se na okolnoj temepraturi sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1.3 ml IN) u vremenu od 2.5 h. REakciona smeša se rastvara u vodi (30 ml) i ispire sa etrom (3 puta, 30 ml svakaO. Vodeni sloj se hladi , zakišeljava sa 1N HCI (2 ml) i ekstrahuje sa etilacetatom (3 puta, 30 ml svaka). Ekstrakti etilacetata se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magenzijum sulfatu i ispravaju da bi se dobio poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-fenetil- malonske kiseline (0.138 g, 0.46 mmol, prinos 42%).
REFERENCA 4
poluamid 2- Cikloheksilmetil- N- piridin- 4- ilmetil- malonske kiseline
Etil 2-cikloheksilmetilmalonil hlorid, dobijen kao u referenci 3 (0.307 g, 1.25 mmol) kondezuje se sa 4-aminometil piridinom korišćenjem postupka iz reference 3 da bi se dobio poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-piridin-4-ilmetil- malonske kiseline (0.237 g, 0.74 mmol, prinos 58%).
Ovaj estar se hidrolizuje sa natrijum hidroksidom korišćenjem postupka iz reference 3 da bi se dobio poluamid 2-cikloheksilmetil-N-piridin-4-ilmetil-malonske kiseline (0.041 g, 0.14 mml, prinos 19%).
Postupukom koji je naveden u gore pomenutim primerima dobijaju se sledeća jedinjenja: poluamid N-Benzil-2-cikloheksilmetil-malonske kiseline;
poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-(4-fenoksi-fenil)-malonske kiseline;
poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-(3-fenil-propil)-malonske kiseline;
poluamid 2-Cikloheksilmetil-3-morfolin-4-il-3-okso-propionske kiseline; poluamid N-Cikloheksil-2-cikloheksilmetil-malonske kiseline;
poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-naftalen-1 -ilmetil-malonske kiseline; poluamid-N-piridin-3-il-malonske kiseline;
poluamid N,N-diizobutil-malonske kiseline;
poluamid N-(6-metoksi-piridin-3-il)-malonske kiseline;
poluamid N-(3-fenoksi-fenil)-malonske kiseline;
poluamid N-(4-nitro-benzil)-malonske kiseline;
poluamid N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-malonske kiseline;
poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1 -il)-malonske kiseline; poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-(2-piridin-2-il-etil)-malonske kiseline; 2-Cikloheksilmetil-3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-3-okso-propionske kiseline; 2,N-Bis-cikloheksilmetil-3-okso-butiramid;
2-Cikloheksilmetil-N-(2-metoksi-benzil)-3-okso-butiramid;
poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-(1-fenil-etil)-malonske kiseline;
poluamid N-Benzil-2-cikloheksilmetil-N-metil-malonske kiseline; 2- Cikloheksilmetil-N-(3-nitro-benzil)-3-okso-butiramid;
poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-(4-metoksi-benzil)-malonske kiseline; poluamid N-(3-Karbamoil-fenil)-2-cikloheksilmetil-maIonske kiseline; poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-piridin-3-ilmetil-malonske kiseline;
poluamid N-(4-Karbamoil-fenil)-2-cikloheksilmetil-malonske kiseline; poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-(tetrahidro-furan-2-il-metil)-malonske kiseline; 3- (3,4-dihidro-2H-hinolin-1 -il)-3-okso-propionska kiselina;
poluamid N-terc-Butil-2-cikloheksilmetil-N-metil-malonske kiseline;
poluamid 2-cikloheksilmetil-N-metil-N-propil-malonske kiseline;
poluamid 2-cikloheksilmetil-N-metil-malonske kiseline;
poluamid N,N-Cikloheksilmetil-N,N-dimetil-malonske kiseline; (R)-2-Benzilkarbamoil-4-fenilsulfanil- buterna kiselina; i
4-Benzensulfonil-2-benzilkarbamoil- buterna kiselina.
PRIMER 1
2-butil-N-cijanometil-N'-fenilmalonamid
(Jedinjenje 1)
Rastvor koji čine 2-Fenilkarbamoil-heksanska kiselina (188 g, 0.8 mmol), dobijen u referenci 1, u DMF (5.0 mL) obradjuje se sa PyBOP (reg. žig) (425 0.8 mmol). aminoacetonitril bisulfatom (140 mg, 0.9 mmol) i trietilaminom (600 mL, 4.3 mmol). Smeša se meša 3 sata i nakon toga razdvaja izmedju vode ( (20 ml) i etil acetata (50 mL). Organski sloj se razdvaja i ispire sa 1M zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, 1M rastvorom hlorovodonične kiseline i vode, zatim se suši (MgS04) i koncentruje. Proizvod se prečišćava od ostataka fleš hromatografijom na silika gelu (60°A) sa 50%-tnim etil acetatom u heksanu da bi se dobio 2-butil-N-cijanometil-N'-fenilmalonami (125 mg, prinos 57%).<1>H NMR (DMSO) 10.01 (s, 1H), 7.59 (d, J=8Hz, 2H), 7.31 (t, J= 7Hz, 2H), 7.06 (t, J= 7Hz, 1H),4.13(d, J= 6Hz, 2H), 3.32 (t, J= 8Hz, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7Hz, 3H). MS: m/e 273.9.
PRIMER 2
N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-fenil-N'-fenilmalonamid
(Jedinjenje 2);
Rastvor koji čine poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-metil-malonske kiseline (350 mg, 1.2 mmol) dobijen kao u referenci 2, EDCI (250 mg, 1.3 mmol), HOBt hidrat (199 mg, 1.3 mmol), amino acetonitril bisulfat (200 mg, 1.3 mmol) i N-metilmorfolin (0.30 ml, 2.7 mmol) u N,N-dimetilpirolidonu (5 ml) meša se na okolnoj temepraturi 15 sati. REakciona smeša se sipa u hladni 1N HCI i ekstrahuje sa etilacetatom, Organska faza se ispire sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i nakon toga sa koncentrovanim rastvorom soli (50 ml svaki) suši na magnezijum sulfatu i isparava. Ostatak se prečišćava radijalnom hromatografijom korišćenjem 50% etil acetat/heksan kao eluenta da bi se dobio N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-fenil-N'-fenilmalonamid (179 mg, prinos 48%).<1>H NMR (DMSO) 10.01 (s, 1H), 8.47 (t, J= 5Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7Hz, 2H), 7.31 (t, J= 8Hz, 2H), 7.07 (d, J= 1 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5Hz, 2H), 3.47 (t, J= 7Hz, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.9 (m, 2H). MS: m/e 313.2.
PRIMER 3
N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-feniletilmalonamid
(Jedinjenje 3)
Rastvor koji čine poluamid 2-Cikloheksilmetil-N-fenetil-malonske kiseline (138 mg, 0.46 mmol) dobijen kao u referenci 3, EDCI (115 mg, 0.60 mmol), HOBt hidrat (92 mg, 0.60 mmol), N-metilmorfolin (0.115 ml, 1.38 mmol) u N,N-dimetilpirolidonu (4 ml) meša se na okolnoj temepraturi 10 min. Dodaje se aminoacetonitril bisulfat (106 mg, 0.69 mmol). Reakciona smeša se meša na okolnoj temperaturi 2 sata, zatim se sipa u hladni 1N HCI i ekstrahuje dva puta sa etilacetatom (50 ml svaki). Organska faza se ispire sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml svaka) i nakon toga sa koncentrovanim rastvorom soli (50 ml svaki) suši na magnezijum sulfatu i isparava.
Ostatak se prečišćava radijalnom hromatografijom korišćenjem 50% etil acetat/heksan kao eluenta da bi se dobio N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-fenilmalonamid (56 mg, prinos 36%).<1>H NMR (DMSO) 8.38 (t, J= 5Hz, 1H), 7.98 (t, J= 6Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 4.10 (d, J= 6Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7Hz, 2H), 1.6 (m, 4H), 0.85 (m, 2H). MS: m/e 342.10.
PRIMER 4
N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-pirid-4-ilmetilmalonamid
(Jedinjenje 4)
Rastvor koju čine 2-Cikloheksilmetil-N-piridin-4-ilmetil-malonske kiseline (41 mg, 0.14 mmol), dobijen kao u referenci 4, spaja se sa acetonitrilom kako što je opisano u primeru 3 da bi se dobio N-cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-pirid-4-ilmetilmalonamid (13 mg, prinos 28%).<1>H NMR (DMSO) 8.5 (m, 4H), 7.20 (d, J= 6Hz, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.13 (d, J= 5Hz, 2H), 3.3 (m, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.83 (m, 2H). MS: m/e 329.08.
PRIMER 5
N-[1-(1-Benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propil)-N'-benzil-2-cikloheksilmetil malonamid
(Jedinjenje 5)
Smeša poluamida N-benzil-2-cikloheksilmetil-malonske kiseline (200 mg, 0.69 mmol), HOBt (159 mg, 1.04 mmol), EDC (146 mg, 0.76 mmol), 2-amino-1-benzooksazol-2-il4-fenil-butan-1-on (195 mg, 0.69 mg), dihlormatana (3 mL) i trietilamina (106 uL, 0.76 mmol) meša se 2 sata. Proizvod se ekstrahuje u etil acetatu (60 mL) i ispire sa dve porcije od 15 mL 1N HCI, i dve porcije od 15 mL zasićenog NaHS03, suši na MgS04i koncentruje. Dodaje se etil acetat (5 mL) i dobijeni beli precipitat se sakuplja da bi se dobio N-[1-(1-benzooksazol-2-il-1-hidroksi-metil)-3-fenil-propil]-N'-benzil-2-cikloheksilmetil malonamid (81 mg, 01.2 mmol, prinos 21%).
N-[1 - (1 -benzooksazol-2 -il-1 -hidroksi -me ti I)-3-fen i l-propil]-N'-b enzil-2-cikloheksilmetil malonamid (70 mg, 0.126 mmol) i rastvara u 0.6 mL dihlormetana i obradjuje sa Des Martinovim perjodinanom (107 mg, 0.253 mmol). Smeša se meša 2 sata, nakon toga se dodaje 8 mL 0.26 M Na2S203u zasićenom NaHS03i smeša se ekstrahuje sa dva porcije od 15 mL etil acetata i sipire sa dva pouta po 4 mL zasićenog NaHS03. Organski sloj se suši na MgS04i koncentruje. Proizvod se rekristalizuje iz etil acetata i heksana da bi se dobio N-[ 1 -( 1- Benzooksazol- 2- il-metanoil)- 3- fenil- propil)- N'- benzil- 2- cikloheksilmetil malonamid (40 mg, 0.072 mmol, prinos 57%);<1>H NMR (DMSO) 7.88 (m, 1H), 7.68-7.40 (m, 3H), 7.35-7.10 (m, 10H), 6.90 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.43 (d, J= 5.7Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.74 (t, J= 8.0Hz, 1H), 2.46 (m, 1H),2.17(m, 1H), 1.77 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 1.64 (m, 7H), 1.22 (m,
4H), 0.87 (m, 2H). MS: (M<+>+1) 552.8; 551.68.
Sledeća jedinjenja formule I dobijaju se prema gorenavedenim postupcima:
N- Cijanometil- 2- cikloheksil- 2- cikloheksilmetilmalonarnid (Jedinjenje 6);<1>H NMR (DMSO) 8.31 (t, J= 6Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 4.10 (d, J= 8Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.20 (t, J= 7Hz, 1H), 1.6 (m, 12H), 1.1 (m, 9H), 0.83 (m, 2H). MS (m/e) 320.11; N- benzil- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetilmalonamid (Jedinjenje 7);<1>H NMR (DMSO) 8.45 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 4.33 (dd, J= 6.15Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 6,15Hz, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.85 (m, 2H). MS ( m/e) 328.15, M. Wt. = 327.43; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 4- fenoksimetil) malonamid (Jedinjenje 8);<1>H NMR (DMSO) 10.1 (s, 1H), 8.50 (t, J= 5Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7Hz, 2H), 7.11 (t, J= 7Hz, 1H), 7.0 (m, 4H), 4.14 (d, J= 5 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 7Hz, 1H), 1.7(m,7H), 1.1 (m,4H), 0.92 (m, 2H). MS (m/e) 406.10, M. Wt. = 405.49. N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 3- fenilpropil) malonamid (Jedinjenje 9);<1>H NMR (DMSO) 8.38 (t, J= 6Hz,1 H), 8.00 (t, J= 6Hz, 1H), 7.2 (m, 5H), 4.10 (t, J= 5Hz, 2H), 3.23 (t, J= 7Hz, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.6 9m, 9H), 1.1 (m, 4H), 0.85 (m, 2H). MS (m/e) 356.02. N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- 3- morfolin- 4- il- 3- oksopropionamid (Jedinjenje 10);<1>H NMR (DMSO) 8.54 (t, J= 4Hz, 1H), 4.12 (d, J= 5 Hz, 2H), 3.5 (m, 8H), 1.65 (m, 8H), 1.15 (m, 4H) 0.85 (m, 2H). MS (m/e) = 308.05; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- naft- 1 - ilmetilmalonamid (Jedinjenjel 1);<1>H NMR (DMSO) 8.53 (t, J= 5Hz, 1H), 8.43 (d, J= 6Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J= 8Hz, 1H), 7.5 (m, 4H), 4.85 (dd, J= 6,15Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 5,15Hz, 1H), 4.12 (d, J- 3Hz, 2H), 3.3 (m, 1H), 1.6 (m, 8H), 1.0 (m, 5H); MS (m/e) 378.18, M. Wt. = 377.18; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- piridin- 3- ilmalonamid (Jedinjenje 12);<1>H NMR (DMSO) 10.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (t, J= 5Hz, 1H), 8.29(d, J= 5Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.13 (d, J= 5 Hz, 2H), 3.49 (t, J= 7Hz, 1H), 1.7 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.9 (m, 2H). MS (m/e) = 314.91; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N', N'- diizobutilmalonamid (Jedinjenje 13);<1>H NMR (DMSO) 8.50 (t, J= 4Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.63 (t, J= 7 Hz, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.8 (m, 14H). MS (m/e) 350.08, M. Wt. = 349.51; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N', N'- diizopropilmalonamid (Jedinjenje 14);<1>H NMR (DMSO) 8.45 (t, J= 5Hz, 1H), 4.1 (m, 3H), 3.55 (t, J= 7 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.27 (d, J= 7H, 6H), 1.1 (m, 10H), 0.85 (m, 2H). MS (m/e) = 321.99, M. Wt. = 321.24; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 6- metoksipirid- 3- il) malonamid (Jedinjenje 15);<1>H NMR (DMSO) 10.04 (s, 1H), 8.50 (t, J= 5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 9Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (t, J= 8Hz, 1H), 1.7 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.91 (m, 2H). MS (m/e) = 345.01, M. Wt. = 344.18; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 2- tien- 2- iletil) malonamid (Jedinjenje 16);<1>H NMR (DMSO) 8.40 (t, J= 5 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 5Hz, 12H), 7.33 (d, J= 5Hz, 1H), 6.91 (m, 1H),6.87 (m, 1H), 4.10 (d, J= 5 Hz, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.21 (t, J= 7Hz, 2H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.85 (m, 2H). MS (m/e) = 348.09, M. Wt. = 347.48; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 3- fenoksifenil) malonamid (Jedinjenje 17);<1>H NMR (DMSO) 10.1 (s, 1H), 8.45 (t, J= 5 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8Hz, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.16 (t, J= 7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8Hz, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.42 (t, J= 7Hz, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.85 (m, 2H). MS (m/e) - 406.04, M. Wt. = 405.49; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 4- nitrobenzil) malonamid (Jedinjenje 18);<1>H NMR (DMSO) 8.61 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.53 (t, J= 6Hz, 1H), 8.17 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9Hz, 2H), 4.41 (d, J= 6Hz, 2H), 4.14 (d, J= 6Hz, 2H), 3.3 (m, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.87 (m, 2H). MS (m/e) = 373.02, M. Wt. = 372.42. N, N'- biscijanometil- 2- cikloheksilmetilmalonamid (Jedinjenje 19);<1>H NMR (DMSO) 8.59 (t, J= 5 Hz, 2H), 4.14 (d, J= 6Hz, 4H), 3.28 (t, J= 8Hz, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.86 (m, 2H). MS (m/e) = 276.99, M. Wt. = 276.34; N-cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(5,6.7,8-tetrahidronaft-1 - i I) malonamid (Jedinjenje 20);<1>H NMR (DMSO) 9.28 (s, 1H), 8.57 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7Hz, 1H), 4.16 (d, J= 6Hz, 2H), 3.49 (t, J= 7Hz, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.7 (m, 11H), 1.1 (m, 4H), 0.91 (m, 2H). MS (m/e) = 368.04, M. Wt. = 367.48. N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 2- pirid- 2- ilmetil) malonamid (Jedinjenje 21);<1>H NMR (DMSO) 8.49 (m, 1H), 8.40 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 5Hz, 1H), 7.68 (dt, J=2.8 Hz, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.09 (d, J= 6Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.17 (t, J= 8Hz, 1H), 2.85 (t, J= 7Hz, 2H), 1.6 (m, 7H), 1.07 (m, 4H), 0.83 (m, 2H). MS (m/e) = 343.04, M. Wt. = 342.44; N-cijanometil-2-cikloheksilmetJi-3-(2,3-dihi.droindo (Jedinjenje 22);<1>H NMR (DMSO) 8.73 (t, J= 5 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 8Hz, 1H), 7.24 (d, J=7Hz, 1H), 7.15 (t, J= 7Hz, 1H), 7.00 (t, J= 7Hz, 1H), 4.15 (d, J= 5Hz, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.66 (t, J= 7Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.91 (m, 2H). MS (m/e) = 340.02, M. Wt. = 339.19; N;Cijan 001611122icjkioheksi]metili(3^4^dihidro^lH^izohinoMfvEHl)^- oksopropionamid (Jedinjenje 23);<1>H NMR (DMSO) 8.64 (t, J= 5 Hz, 1H), 7.15 (s, 4H), 4.65 (m, 2H), 4.11 (t, J= 6Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.7 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.89 (m, 2H), 3.54 (m, 1H); MS (m/e) = 354.02, M. Wt. = 353.46;
N- cijanometil- 2- N'- biscikloheksilmetilmalonamid (Jedinjenje 24);<1>H NMR (DMSO) 8.34 (t, J= 5 Hz, 1H), 7.93 (t, J= 5Hz, 1H), 4.09 (d, J= 6Hz, 2H), 3.23 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 1.6 (m, 12H), 1.4 (m, 1H), 1.1 (m, 7H), 0.86 (m, 4H); MS (m/e) = 334.00, M. Wt. = 333.47.
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N-) 2- metoksibenzil) malonamid (Jedinjenje 25);<1>H NMR (DMSO) 8.44 (t, J= 5 Hz, 1H), 8.27 (t, J= 6Hz, 1H), 7.24 (dt, J=2,7Hz,1H), 7.10 (dd, J=2,7Hz,1H), 6.96 (d, J= 7Hz, 1HH), 6.88 (dt, J= 7,1Hz, 1H), 4.30 (dd, J=6.16Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 5.16Hz, 1H), 4.12 (d, J= 6Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.3 (m, 1H) , 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.85 (m, 2H); MS (m/e) = 358.03, M. Wt. = 357.45.
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 1- feniietil) malonamid (Jedinjenje 26);<1>H NMR (DMSO) 8.25 (m, 1H), 7.4 (m, 5H), 4.02 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.7 (m, 2H); MS (m/e) = 328.08, M. Wt. = 327.42;
N- benzil- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N- metilmalonamid (Jedinjenje 27);<1>H NMR (DMSO) 8.62 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 4.5 (m, 2H), 4.13 (d, J= 6Hz, 2H), 3.7 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.88 (m, 2H); MS (m/e) = 342.09, M. Wt. = 341.45;
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 3- nitrobenzil)- malonamid (Jedinjenje 28);<1>H NMR (DMSO) 8.6 (t, 1H), 8.5 (t, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.8 (m, 2H); MS (m/e) = 373.07, M. Wt. = 372.42;
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'-( 4- metoksibenzil)- malonamid
(Jedinjenje 29);<1>H NMR (DMSO) 8.42 (t, J= 5Hz, 1H), 8.38 (t, J= 6Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9Hz, 2H), 6.86 (d, J= 9Hz, 2H), 4.25 (dd, J= 6.15Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 7,16Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (t, J= 8Hz, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.84 (m, 2H), 4.11 (d, J= 6Hz, 2H); MS (m/e) = 356.97, M. Wt. = 357.45;
N-( 3- karbamoilfenil)- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetilmalonamid (Jedinjenje 30);<1>H NMR (DMSO) 10.14 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (d,1H), 7.35 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.4 (t, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.9 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (m/e) = 357.11, M. Wt. = 356.42;
N- cijanometil- 2- cikioheksilmetil- N'- pirid- 3- ilmetilmalonamid (Jedinjenje 31);<1>H NMR (DMSO) 8.4 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.18 (dd,1H), 4.05 (d, 2H), 3.2 (m, 1H), 1.6 (m, 7H), 1.01 (m, 4H), 0.78 (m, 2H); MS (m/e) = 329.03, M. Wt. = 328.41; N-( 4- karbamoilfenil)- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetilmalonamid (Jedinjenje 32);<1>H NMR (DMSO) 10.22 (s, 2H), 8.50 (t, J= 6Hz, 1 H), 7.83 (d, J= 9Hz, 2H), 7.64 (d, J= 9Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.13 (d, J= 6Hz, 2H), 3.48 (t, J= 7Hz, 1H), 1.7 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.9 (m, 2H); MS (m/e) = 357.04, M. Wt. = 356.42; N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- tetrahidrofur- 2- ilmetilmalonamid (Jedinjenje 33);<1>H NMR (DMSO) 8.38 (t, J= 5Hz, 1H), 7.98 (t, J= 4Hz, 1H), 4.10 (d, J= 6Hz, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.2 (m, 4H), 1.8 (m, 3H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.85 (m, 2H); MS (m/e) = 322.02, M. Wt. = 321.41;
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- 3-( 3. 4- dihidro- 2H- hinolin- 1- il)- 3- oksopropionamid
(Jedinjenje 34);<1>H NMR (DMSO) 8.5 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 4.1 (m,2H), 3.82 (dd, 1H), 2.78 (t, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 7H), 1.0 (m, 4H), 0.7 (m, 2H); MS (m/e) = 354.02, M. Wt. = 353.46;
N- terc- butil- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N- metilmalonamid (Jedinjenje 35);<1>H NMR (DMSO) 8.41 (t, J= 5Hz, 1H), 4.09 (d, J= 5Hz, 1H), 3.56 (t, J= 7Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.6 (m, 7H), 1.31 (s, 9H), 1.1 (m, 4H), 0.8 (m, 2H); MS (m/e) = 308.04, M. Wt. = 307.43;
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- metil- N- propilmalonamid (Jedinjenje 36);<1>H NMR (DMSO) 8.5 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.60 (d, J= 7Hz, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.65 (m, 7H), 1.45 (m, 2H), 1.1 (m, 4H), 0.8 (m, 5H); MS (m/e) = 294.02, M. Wt. = 293.40;
N- butil- N'- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N'- metilmalonamid (Jedinjenje 37);<1>H NMR (DMSO) 8.5 (m, 1H), 4.10 (m, J = 5Hz, 2H), 3.60 (t, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.6 (m, 7H), 1.4 (m, 2H), 1.1 (m, 6H), 0.8 (m, 5H); MS (m/e) = 308.01, M. Wt. = 307.43;
N- cijanometil- 2- cikloheksilmetil- N', N'- dimetilmalonamid (Jedinjenje 38);<1>H NMR (DMSO) 8.55 (t, J=5Hz, 1H), 4.10 (m, J = 7Hz, 2H), 3.62 (t, J= 8Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.6 (m, 7H), 1.1 (m, 4H), 0.85 (m, 2H); MS (m/e) = 266.01, M. Wt. = 265.18;
N- benzil- N'- cijanometil- 2-( 2- fenilsulfaniletil)- malonamid (Jedinjenje 39);<1>H NMR (DMSO) 8.56 (t, J= 6Hz, 1H), 8.49 (t, J = 6Hz, 1H), 7.2 (m, 10H), 4.29 (d, J= 6Hz, 2H), 4.14 (d, J= 6Hz, 2H), 3.40 (t, J= 7Hz, 1H), 2.86 (t, J = 8Hz, 2H), 2.05 (m, 2H); MS (m/e) = 368.02, M. Wt. = 367.14; i
2-( 2- fenilsulfoniletil)- N- benzil- N'- cijanometilmalonamid (Jedinjenje 40);<1>H NMR (DMSO) 8.56 (t, J= 6Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6Hz, 1H), 7.86 (d, J - 7Hz, 2H), 7.79 (t, J= 5Hz, 1H), 7.68 (t, J= 8Hz, 2H), 7.25 (m, 5H), 4.26 (d, J= 6Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6Hz, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.00 (m, 2H); MS (m/e) = 400.04, M. Wt. = 399.47;
SiiE-BenzjlsuJfonihetiU-N^US^
benzilmalonamid (Jedinjenje 41);<1>H NMR (DMSO) 8.56 (t, J= 6Hz, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0-7.5 (m, 9H), 7.3-7.1 (m, 5H), 5.3 (m, 1H), 4.24 (t, J= 6Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.30 (m, 4H), 0.82 (m, 3H); MS (m/e) = 576.27, M. Wt. = 575.21; i
N. N'- Bis-[( S)- 1-( benzooksazol- 2- ilmetanoil)- propil1- 2- cikloheksilmetil- malonamid
(Jedinjenje 42);<1>H NMR (DMSO) 8.41 (td J= 6Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8Hz, 2H), 8.0-7.5 (m, 9H), 7.3-7.1 (m, 5H), 5.3 (m, 1H), 4.24 (t, J= 6Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.30 (m, 4H), 0.82 (m, 3H); MS (m/e) = 576.27, M. Wt. = 573.21.
PRIMER 6
Ogled sa katepsinom S
Rastvori probnih jedinjenja u različitim koncentracijama napravljeni su u 10 uA. dimetil sulfoksida (DMSO) i nakon toga se rastvaraju u oglednom puferu (40 ul, koji obuhvata: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mL i NaCI, 100 mM). Humani katepsin S (0.158 pMola u 25 ul oglednog pufera) se dodaje u razblažene rastvore. Ogledni rastvori semešaju 5-10 sekundi na posudi za mešanje, prekrivaju se i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nMmola u 25 u.L oglednog pufera) dodaje se u ogledni rastvor i hidroliza je praćena spektrofotometrijski na( k460 nm) 5 minuta. Prividne konstante inhibicije (Ki) izračunate su iz krive enzima korišćenjem standadnih matematičkih modela.
PRIMER 7
Ogled sa katepsinom B
Rastvori probnih jedinjenja u različitim koncentracijama napravljeni su u 10 nL dimetil sulfoksida (DMSO) i onda se rastvaraju u oglednom puferu (40 uL, koji obuhvata: N,N-bis-(2-hidroksietil)-2-aminoetansulfonsku kiselinu (BES), 50 mM (pH 6); polioksietilensorbitan monolaurat, 0.05%; i ditiotreitol (DTT), 2.5mM). Humani katepsin B (0.025 pMola u 25 u.L oglednog pufera) se dodaje u razblažene rastvore. Ogledni rastvori mešaju se 5-10 sekundi na posudi za mešanje, prekrivaju se i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-FR-AMC (20 nMmola u 25 ul oglednog pufera) dodaje se u ogledni rastvor i hidroliza je praćena spektrofotometrijski na( X460 nm) 5 minuta. Prividne konstante inhibicije (Ki) izračunate su iz krive enzima korišćenjem standardnih matematičkih modela.
PRIMER 8
Ogled sa katepsinom K
Rastvori probnih jedinjenja u različitim koncentracijama napravljeni su u 10 |iL dimetil sulfoksida (DMSO) i onda se rastvaraju u oglednom puferu (40 u.L, koji obuhvata: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mL; i DTT, 2.5 mM). Humani katepsin K (0.0906 pMola u 25 u.L oglednog pufera) se dodaje u razblažene rastvore. Ogledni rastvori mešaju se 5-10 sekundi na posudi za mešanje, prekrivaju se i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMmola u 25 u.L oglednog pufera) se dodaje u ogledni rastvor i hidroliza se prati spektrofotometrijski na( X460 nm) 5 minuta. Prividne konstante inhibicije (Ki) izračunate su iz krive enzima korišćenjem standadnih matematičkih modela.
PRIMER 9
Ogled sa katepsinom L
Rastvori probnih jedinjenja u različitim koncentracijama napravljeni su u 10 nL dimetil sulfoksida (DMSO) i onda se rastvaraju u oglednom puferu (40 [ iL, koji obuhvata: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mL i DDT, 2.5 mM). Humani katepsin L (0.158 pMola u 25 [ iL oglednog pufera) se dodaje u razblažene rastvore. Ogledni rastvori mešaju se 5-10 sekundi na posudi za mešanje, prekrivaju se i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Phe-Arg-AMC (9 nMmola u 25 ul oglednog pufera) dodaje se u ogledni rastvor i hidroliza je praćena spektrofotometrijski na( k460 nm) 5 minuta. Prividne konstante inhibicije (Ki) izračunate su iz krive enzima korišćenjem standadnih matematičkih modela.
Jedinjenja iz pronalaska testirana su pomoću gore opisanog ogleda i primećeno je da pokazuju inhibitorsku aktivnost za katepsin S. Na primer, pronadjeno je da jedinjenja iz datog pronalaska pokazuju inhibitorsku aktivnost za katepsin S proteazu u koncentracijama koje su najmanje 50 puta manje od onih koncentracija koje su potrebne da bi se proizvela ekviaktivna inhibicija aktivnosti proteaze katepsina K. Prividne konstante inhibicije (Ki) za jedinjenja iz datog pronalaska za katepsin S u opsegu su od oko 10"<10>M do oko 10"<7>M.
PRIMER 10
Farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje sa formulom I
INTRAVENOZNA FORMULACIJA

Claims (1)

1. Jedinjenja formule I: u kojoj X"! predstavlja -NHC(R1)(R2)X2 ili -NHX3,X2 je cijano, -C(R7)(R8)X<3>, - C(R<7>)(R<8>)CF3, -C(R7)(R<8>)CF2CF2R9 -CH=CHS(0)2R<5>, -C(0)CF2C(0)NR5r<5>i. C(0)C(0)NR<5>r6, -C(0)C(0)OR5, -C(0)CH20R<5>, -C(0)CH2N(R6)SC>2R5 ili - C(0)C(0)R<5>; gde je R<5>(Ci-4)alkil, (C5-1 o)ari!(Co-6)alkil ili (C5-1 o)heteroaril(Cn-6)alkil; gde je R<6>vodonik ili (C-|-6)alkil; r<7>je vodonik ili (C-|-4)alkil i R<8>je hidroksi ili R<7>i R<8>zajedno grade okso; R<9>je vodonik, halo, (Ci-4)alkil, (C5-10)an'l(Co-6)alkil ili (C5-1 o)heteroaril(Co-6)alkil; X<3>obuhvata heteromonociklični prsten sa 4 do 6 atoma u prstenu ili spojeni heterociklični prstenasti sistem sa 8 do 14 atoma u prstenu i bilo koji derivat karbocikličnog ketona, iminoketona ili tioketona; gde unutar R<5>, X<2>ili X<3>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem može biti dalje supstituisan sa 1 do 5 radikala koji su nezavisno odabrani od (Ci-6)a Ikil ,(Ci -6)a Ikil iden ,cijano, halo ,hal o-su psti tusani(Ci - 4)a Ikil ,nitro, x4NR12R12iX4NR12C(o)Rl2 .x4NR12C(o)OR12,-X4NR12C(0)NR12R12.X4NR12C(NR12)NR12R12,X4OR12,X4SR12,-X4C(0)OR12,-X4C(0)R12, - X<4>OC(0)R12, X<4>C(0)NR<1>2R12,-X<4>S(0)2NR<12>R<1>2,X<4>NR<12>S(0)2R12,-X<4>P(0)(OR<12>)OR<12>,-x4OP(0)(OR12)OR12-x4NR12C(0)R13,-X<4>S(0)R13 i -X<4>S(0)2R<13>i / ili 1 radikal odabran Od -R<1>4, -X<4>OR<14>, -X<4>SR<1>4, -X<4>S(0)R14,-X<4>S(0)2R14,-X<4>C(0)R14,-X<4>C(0)OR<14>, - X4OC(0)R14,-X4NR1 4R1 2,-X4NR1 2C(0)R1 4,-X4NR1 2C(0)OR1 4,-X4C(0)N R1 2R1 2X<4>S(0)2NR14R1<2.->X4NR1<2>S(0)2R14,-X<4>NR<12>C(0)NR14R12i -X4NR12C(NR12)NR14R12, gde je X<4>veza ili (Ci-6)alkil; R^<2>pri svakom pojavljivanju svaki za sebe vodonik, (C-|-6)alkif ili halo-supstituisani (Ci-6)alkil; R13 je (Ci-6)alkil il halo-supstituisani(C-1-6)alkil; i R<14>je (C3-io)cikloakil(Co-6)alkil, hetero(C3-1 o)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-10)aril(Co-6)alkil, hetero(C5-i o)aril(Co-6)alkil, (Cg-io)bicikloaril(Co-6)alkil ili hetero(Cs--|o)bicikloaril(Co-6)aH<'l;R1 Je vodonik, halo ili (Ci-6)alkil i R<2>je odabran iz grupe koju čine vodonik, cijano, halO,-X4NR1 2R1 2,-X4NR1 2C(0)R12,-X4NR1 2C(0)OR1 2,-X4NR1 2C(0)NR1 2R1 2,-X4NR12C(NR1 2)NR12R12,-X4OR12,X4SR12,-X4C(0)OR1 2,-X4C(0)R12,-X4OC(0)R12, X<4>C(0)NR<1>2R12,-X<4>S(0)2NR<1>2R12,X4NR1<2>S(0)2R<12>,-X<4>P(0)(OR<12>)OR<12>, X<4>OP(0)(OR<12>)OR<12>,-X<4>NR<12>C(0)R13, -X4S(0)R<13>i-X4S(0)2R<13>, -R<14>, -X4OR<14>, -X<4>SR<14>, -X<4>S(0)R<14>, -X<4>S(0)2R<14>, -X<4>C(0)R<14>, -X<4>C(0)OR<14>, -X<4>OC(0)R14,-X4NR14R12,-X4NR1<2>C(0)R<1>4,-X4NR<12>C(O)OR<14>,-X<4>C(0)NR<12>R12,-X<4>S(0)2NR<14>R12,-X<4>NR12S(O)2R<14>,-x4nr12C(0)NR14r12 i-X4NR12C(NR12)NR14R12, gde su X<4>,R12,R13 iR14 kao što je ranije definisano; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i R<1>i R<2>grade (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; gde je unutar pomenutog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 radikala koji su nezavisno odabrani od C(-|-6)alkil, (Ci-6)alkiliden, cijano , halo, halo-supstitusani (C-|-4)alkil, nitro, -x4nr12r12,x4nr<12>c(0)r12,-x4nr1<2>c(0)OR12,-x4nr12c(0)NR12r12'-X4NR1<2>C(NR<12>)NR<12>R<12>,-X<4>OR<12>,-X<4>SR<12>,-X<4>C(O)OR12,-X<4>C(0)R<12>, -X<4>OC(0)R<12>, X<4>C(0)NR<1>2R1<2>, -X<4>S(0)2NR<1>2R12,X4NR<12>S(0)2R12,-X<4>P(0)(OR<12>)OR<12>,-x<4>o<p>(0)(or12)OR12,-x4nr12c(0)R13, -X4S(0)R13,-x<4>s(0)2R13 i x4C(0)R13 gde su X<4>, r12 i r<1>3 g0re definisani; R<3>je -C(R<6>)(R6)X5, gde je R<6>gore definisan i gde je X<5>odabrana od -x<4>nr12r12,-x4nr12C(0)R12,-x4nr12C(0)OR12,x4nr1<2>C(0)NR12r12,-X<4>NR<12>C(NR<12>)NR12R<12>,-X<4>OR<1>2,-X<4>SR12,-X<4>C(0)OR<12>,-X<4>C(0)R12, -X4OC(0)R<12>,-X<4>R12, X<4>C(0)NR<12>R<12>, -X<4>S(0)2NR12R<1>2,X<4>NR<12>S(0)2R12-X<4>P(0)(OR<12>)OR<12>,-X<4>OP(0)(OR12)OR12,-X<4>C(0)R13,-X4NR<12>C(0)R<13>, -X<4>S(0)R<13>i -X<4>S(0)2R<13>, -R<14>, -X4OR<1>4, -X<4>SR<1>4, -X<4>S(0)R14, -X<4>S(0)2R<14>, -X<4>C(0)R<14>, -X<4>C(O)0R<14>, -X<4>OC(0)R<14>,-X<4>NR<14>R<12>,-X<4>NR1<2>C(0)R<14>,-X4NR<12>C(0)OR<14>,-X<4>C(0)NR14R12,-X<4>S(0)2NR14R12,-X4NR1<2>S(0)2R<14>,-X4NR1<2>C(0)NR14R12i-X4NR12C(NR12)NR14R12, gde SU X4,R12,R13 i R<14>kao što je ranije definisano; X<4>je -nr<6>r6, -nr6R14, -nr6r15\\\-nr6X5C(0)R<14>gde su R6,X5 iR<14>kao što je ranije opisano i R<15>je vodonik, -(C-|-6)alkil ili - X5OR6 gde je X<5>gore opisan; ili R<6>i R"15 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i R6 i R<15>grade hetero(C3-io)cikloalkil ili hetero(Cs-io)aril ili hetero(Cs-10)bicikloaril; gde se u okviru R<3>i R<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prstenasti sistem može dalje supstituisati sa 1-5 radikala koji su nezavisno odabrani od (C-j.
6)alkil, (C-|-6)alkiliden, cijano, halo, halo-supstituisani(C-|-4)alkil, nitro, -x<4>nr<12>r<12>,-X<4>NR<12>C(0)R<12>,-X4NR<12>C(0)OR<12>,-X4NR12C(O)NR12R12-X4NR12C(NR12)NR12R12,X4OR12,X4SR12,-X4C(0)OR12,-X4C(O)R12, - X<4>OC(0)R<12>, X<4>C(0)NR12R12, -X<4>S(0)2NR<12>R12,X<4>NR<12>S(O)2R<12>,-X<4>P(O)(OR<12>)0R12,-X<4>OP(0)(OR12)OR12,-X<4>NR<12>C(0)R13,-X<4>S(0)R13, -X<4>C(0)R13, i-X<4>S(0)2R<13>i / ili 1 radikal odabran od -R14, -X4OR14 -X<4>SR<14>, -X4S(0)R<14>, -X4S(0)2R<14>, -X4C(0)R14, -X4C(0)OR14, - X4OC(0)R14,-X4NR14R1 2,-X4NR1 2C(0)R1 4,-X4NR1 2C(0)OR1 4,-X4C(0)NR1 4R1 2,-X<4>S(0)2NR<14>R<12>-X4NR1<2>S(O)2R<14>,-X<4>NR<12>C(O)NR<14>R12i-X<4>NR<12>C(NR12)NR14R12, i gde u granicama R<3>i R<4>bilo koji alifatični prsten može dalje biti supstituisan sa 1-5 radikala nezavisno supstituisani od cijano, halo, nitro, -nr<12>r<12>, -nr<12>C(0)R<12>, -NR12C(0)OR<12>, -NR12C(0)NR<12>R12,-NR12C(NR<1>2)NR12R12i-OR12,-SR12,-C(0)OR<12>,-C(0)R<12>,-OC(0)R<12>,-C(0)NR12R<12>,-S(0)2NR<12>R12,-NR12S(O)2R<12>,-P(O)(0R12)0R12,-op(0)(or12)OR12,-nr12c(0)r13,-S(0)R13 i-S(0)2R13; gde su X4,R12,R13i R14 ranije definisani; pod uslovom da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna u okviru R<3>ili R<4>; i derivati N-oksida, derivati proleka, derivati sa zaštitnom grupom, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (na primer, hidrati) tih jedinjenja i derivati N-oksida; derivati proleka, derivati sa zaštitnim grupama, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kojem je X<1>je -NHC(R1)(R2)X2 ili -NHX<3>;X2 je cijano; -C(0)X3, -C(0)CF"3, - C(0)CF2CF2R<9>, -CH=CHS(0)2R5, -C(0)CF2C(0)NR<5>r<5>i-C(0)C(0)NR<5>r<6>, . C(0)C(0)OR<5>, -C(0)CH20R<5>, -C(0)CH2N(R<6>)S02R<5>ili -C(0)C(0)R<5>; gde su R<5>i r<6>gore opisani; X<3>obuhvata heterociklični prsten sa 4 do 6 atoma u prstenu ili spojeni heterociklični prstenasti sistem sa 8 do 14 atoma u prstenu i bilo koji derivat karbocikličnog ketona, iminoketona ili tioketona; gde u okviru R<5>, X<2>ili X<3>bilo koji aliciklični il aromatični prstenasti sistem može biti dalje supstituisan sa 1 do 5 radikala odabranih od (C-|-6)alkil ili -X<4>OC(0)R<12>i/ili 1 radikal odabran od -R14 -X<4>C(0)R14 ili -X4OC(0)R<14>; gde suX4,R12 i R"14 gore opisani; R<1>je vodonik ili (Ci-6)alkil i R2 je vodonik, -X40R1<2>, (C5-io)heteroaril(Co-6)alkil, (C5-io)aril(Co-6)alkil, (C5-io)cikloalkil(Co-6)alkil, (C5-io)heterocikloalkil(Co-6)alkil ili (C-|-6)alkil; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i R"<1>i R<2>grade (C3.
8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; gde je unutar pomenutog R<2>bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 radikala koji su nezavisno odabrani od (C-|-6)alkil i hidroksi; R<3>je -CH2X<5>, gde je X<5>pri svakom pojavljivanju odabran od -X<4>SR12,-X<4>C(0)NR<12>R<12>, -X4S(0)2R<13>, -X<4>C(0)R<13>, -X4SR14 -X4R<12>, -R14,-X<4>S(0)2R<14>, -x<4>C(0)R14, -x<4>C(0)NR14R1<2>, gde su X<4>,R12, r13 iR14 gore definisani; R<4>je -NR6R6, - nr6r14, -nr6r15 ili -nr6x<5>C(0)R14 gde su r6,x5ir1<4>ranije definisani iR15 je vodonik, -C(i-6)alkil ili -X<5>OR<6>gde je X<5>opisan ranije; ili R<6>i R15zajedno sa atomom azota za koji su vezani i R<6>j R<15>grade hetero(C3-io)cikloalkil, hetero(C5-io)aril ili hetero(C8-lo)bicikloaril; gde u u okviru R<3>i R<4>bilo koji aliciklični ili aromatični prsten može po slobodnom izboru biti dalje supstituisan sa 1 do 5 radikala koji su nezavisno odabrani od (Ci-6)alkil, cijano, halo, nitro, halo-supstituisani(Ci-4)alkil,-x<4>OR<12>,-x<4>C(0)OR12,-x4C(0)R13,-x4C(0)NR12R12. x<4>nr<12>S(0)2R12 i/ ili 1 radikal odabran od -R14, -x4OR14 i -x4C(0)NR14r12;gde u okviru R<3>i R<4>bilo koji alifatični deo prstena može dalje da bude supstituisan sa 1-5 radikala nezavisno odabranih od cijano; gde su X<4>, R12,R13iR14 gore opisani; pod uslovom da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna u okviru R<3>ili R<4>; i derivati N-oksida, derivati proleka, derivati sa zaštitnom grupom, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (na primer, hidrati) tih jedinjenja i derivati N-oksida; derivati proleka, derivati sa zaštitnim grupama, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera.
3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 2 u kojem: jeX"!-NHC(R1)(R2)X2 ili -NHX3; X<2>je cijano, -C(0)X<3>, -CF<3>, -CF2CF3, (E)-2-benzensulfonil-vinil, 2-dimetilkarbamoil-2,2-difluoro-acetil, 1 -benzilkarbamoil-metanoil, 1 - benziloksi(oksalil), 2-benziloksi-acetil, 2-benzensulfonilamino-etanoil ili 2-okso-2-fenil-etanoil; X<3>je 1H-benzoimidazol-2-il, pirimidin-2-il, benzooksazol-2-il, benzotiazol-2-il, piridazin-3-il, 3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 2-metil-4-okso-tetrahidro-furan-3-il, 2-etil-4-okso-tetrahidro-furan-3-il, 4-okso-1 -(1 -fenil-metanoil)-pirolidin-3-il ili (S)-2-Acetoksi-4-okso-azetidin-3-il; R<1>je vodonik ili metil i R<2>je vodonik, metoksimetil, (Ci-6)alkil, fenetil, tiofen-2-il ili 5-metil-furan-2-il ili (ii) R"i i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i R^ i R<2>grade ciklopropilen, tetrahidro-piran-4-ilen ili metil-piperidin-4-ilen.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, u kojem je R<3>odabran od tiofen-2-sulfonilmetil, 3-hloro-2-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, benzensulfonilmetil, fenilmetansulfonilmetil, 2-(1,1 -difluoro-metoksi)fenilmetansulfonilmetil, 2-benzensulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil)-etil, 2-(piridin-4-sulfoniI)-etil, 2-fenilmetansulfonil-etil, oksi-piridin-2-ilmetansulfonilmetil, prop--2-en-1 -sulfonilmetil, 4-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, p-tolilmetansulfonilmetil, 4-hloro-fenilmetansulfonilmetil, o-tolilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-fenilmetansulfonilmetil, 4-trifluorometil-fenilmetan sulfonilmetil, 4-trifluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2-bromo-fenilmetansulfonilmetil, piridin-2-ilmetnasulfonilmetil, piridin-3-ilmetansulfonilmetil, piridin-4-ilmetansulfonilmetil, naftalen-2-ilmetansulfonilmetil, 3-metil-fenilmetansulfonilmetil, 3-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 3-trifluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluoro-2-trifluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil,
2- fluoro-6-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil,
3- hloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fenilmetansulfonilmetil,
4- terc-butil-fenilmetansulfonilmetil,
2- fluoro-3-metil-fenilmetansulfonilmetil,
3- fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-hloro-fenilmetansulfonilmetil,
2.5- difluoro-fenilmetansulfonilmetil,
2.6- difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-dihloro-fenilmetansulfonilmetil,
3.4- dihloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 3-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil,
2.3- difluoro-fenilmetansulfonilmetil,
2.5- dilfuoro-fenilmetansulfonilmetil, bifenil-2-ilmetansulfonilmetil, cikloheksilmetil, 3-fluoro-fenilmetansulfonilmetil,
3.4- difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,5-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil,
2.3.4- trifluoro-fenilmetansulfonilmetil,
2.3.5- trifluoro-fenilmetansulfonilmetil,
2.5.6- trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-hloro-5-trifluorometilfenilmetansulfonilmetil, 2-metil-propan-1 -sulfonil, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-4-trifluorometi[fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilmetansuIfonilmetil,
4- fluoro-3-trifluorometilfenilmetansulfonilmetil, 2-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, bis-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil,
4- difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil,
2- difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil,
3- difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,6-dihloro-fenilmetansulfonilmetil, bifenil-4-ilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetansulfonilmetil,
5- hloro-tiofen-2-ilmetansulfonilmetil,
2-[4-(1,1 -Difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil,
2-[2-(1,1 -Difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[3-(1,1-Difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-(4-trifluorometoksi-benzensulfonil)-etiI, 2-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-etil, 2-(2-trifluorometoksi-benzensulfonil)-etil, (cijanometil-metil-karbamoil)-metil, butil, bifenil-3-ilmetil, 2-okso-2-pirolidin-1 -il-etii, 2-benzensulfonil-etil, izobutilsulfanilmetil, 2-fenilsulfanil-etil, cikloheksilmetansulfonilmetil, 2-cikloheksil-etansulfonil, benzil, naftalen-2-il, benzilsulfanilmetil, 2-trifiuorometil-benzilsulfanilmetil, 5-bromo-tiofen-2-ilmetil, fenilsulfanil-etil i ciklopropilmetansulfonilmetil.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, u kojem je R<4>odabran od fenilamino, benzilamino, 4-fenoksi-fenilamino, fenetilamino, 3--fenil-propilamino, morfolin-4-il, cikloheksilamino, naftalen-1-ilmetil-amino, piridin-3-ilamino, 6-metoksi-piridin-3-ilamino, diizobutilamino, 4-nitro-benzilamino, 2-tiofen-2-il-etilamino, 3-fenoksi-fenilamino, cijanometil-amino, (piridin-3-ilmetil)-amino, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilamino, 2-piridin-2-iletilamino, 2,3-dihidro-indol-1-il, 3,4-dihidro-1 H-izohinolin-2-il, cikloheksilmetil-amino, 2-metoksi-benzilamino, 1-fenil-etilamino, (piridin-4-ilmetil)-amino, benzil-metil-amino, 3-nitro-benzilamino, 4-metoksi-fenilamino, 3-karbamoil-fenilamino, 4-karbamoil-fenilamino, (tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amino, 3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il, dimetilamino, butilmetilamino, diizopropilamino, propilmetilamino, 1-(benzooksazol-2-karbonil)-propilamino i izobutilmetilamino.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 odabrano je iz grupe koju čine: 2-butil-N-cijanometil-N'-fenil-malonamid; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-fenil-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-fenetil-malonamid ;N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-piridin-4ilmetil-malonamid; N-[1-(Benzooksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-N'-benzil-2-cikloheksilmetil-malonamid ; N-Cijanometil-N'-cikloheksil-2-cikloheksilmetil-malonamid; N-Benzil-N'-cijanometil-2-cikloheksilmetil-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(4-fenoksi-fenil)-malonamid; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(3-fenil-propil)-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-3-morfolin-4-il-3-okso-propionamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-naftalen-1-ilmetil-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-piridin-3-il-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N',N'-diizobutil-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N',N'-diizopropil-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(6-metoksi-piridin-3-il)-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(2-tiofen-2-il-etil)-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(3-fenoksi-fenil)-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(4-nitro-benzil)-malonamid ; N, N'-Bis-cijanometil-2-cikloheksilmetil-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(2-piridin-2-il-etil)-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-3-(2,3-dihidro-indol-1-il)-3-okso-propionamid; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-3-(3,4-dihidro-1 H-izohinollin-2-il)-3-oksopropionamid ; N-Cijanometil-2-N'-bis-cikloheksilmetil-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(2-metoksi-benzil)-malonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(1-fenil-etil)-malonamid; N-Benzil-N'-cijanometil-2-cikloheksilmetil-N-metil-malonamid; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(3-nitro-benzil)-malonamid; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-(4-metoksi-benzil)-malonamid; N-(3-Karbamoil-fenil)-N'-cijanometil-2-cikloheksilmetil-malonamid; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-piridin-3-ilmetil-malonamid; N-(4-karbamoilfenil)-N'-cijanometil-2-cikloheksilmetil-malonamid; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-tetrahidrofur-2-ilmetilmalonamid ; N-Cijanometil-2-cikloheksilmetil-3-(3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il)-3-oksopropionam N-terc-butil-N'-cijanometil-2-cikloheksilmetil-N-metilmalonamid ; N-cijanometil-2-cikloheksilmetil-N'-metil-N'-propilmalonamid ; N-butil-N'-cijanometil-2-cikloheksilmetil-N-metilmalonamid; N-cijanometil-2-cikloheksilmetil-N\N'-dimetilmalonamid ; N-Benzil-N'-cijanometi!-2-(2-fenilsulfaniletil)-malonamid ; 2-(2-fenilsulfoniletil)--N-benzil-N'-cijanometilmalonamid ; 2-(2-Benzensulfonil-etil)-N-[(S)-1-(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-pentil]-N'-benzilmalonamid ; N,N'-Bis-[(S)-1 -(1 -benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-cikloheksilmetilmalonamid; i derivati N-oksida, derivati proleka, derivati sa zaštitnom grupom, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati tog jedinjenja i derivati N-oksida; derivati proleka, derivati sa zaštitnim grupama, pojedinačni izomeri i smeše tih izomera.
7. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule 1 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
8. Upotreba terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili derivata N-oksida ili pojedinačnog izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata tih jedinjenja i derivata N-oksida,, derivata proleka, derivata sa zaštitnim grupama, pojedinačnih izomera i smeše tih izmomera, za proizvodnju leka za lečenje oboljenja kod životinja gde se inhibicijom katepsina S može sprečiti, inhibirati ili poboljšati patologija i/ ili simptomatologija oboljenja.
9. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I: obuhvata (A) reakciju jedinjenja formule 2 : sa jedinjenjem formule NH2CR1R2X<2>, u kojem suR1,R<2>, R3 i r<4>definisani u kratkom opisu pronalaska za jedinjenje formule I; ili (B) reakciju jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule NH2X<3>u kojem su R<3>i R<4>i X<3>opisani u kratkom opisu pronalaska za jedinjenje formule I; i (C) po slobodnom izboru prevodjenje jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so; (D) po želji prevodjenje soli jedinjenja formule I u oblik koji nije so ; (E) po želji prevodjenje neoksidovanog oblika jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljiv A/-oksid ; (F) po želji prevodjenje oblika A/-oksida jedinjenja formule I u njegov neoksidovani oblik ; (G) po želji razdvajanje pojedinačnog izomera jedinjenja formule I iz smeše izomera; (H) po želji prevodjenje ne-derivatizovanih derivata jedinjenja I u farmaceutski derivat proleka; i (I) po slobodnom izvodjenju prevodjenje derivata proleka jedinjenja formule I u njegov ne-derivatizovani oblik.
YU96203A 2001-06-04 2002-06-04 Nova jedinjenja i kompozicije koja se koriste kao inhibitori katepsina RS96203A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29574401P 2001-06-04 2001-06-04
PCT/US2002/017922 WO2002098406A1 (en) 2001-06-04 2002-06-04 Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS96203A true RS96203A (sr) 2006-12-15

Family

ID=23139064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU96203A RS96203A (sr) 2001-06-04 2002-06-04 Nova jedinjenja i kompozicije koja se koriste kao inhibitori katepsina

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1399146A4 (sr)
JP (1) JP2005500275A (sr)
KR (1) KR20040028769A (sr)
CN (1) CN1512880A (sr)
BR (1) BR0210172A (sr)
CA (1) CA2449021A1 (sr)
CO (1) CO5540292A2 (sr)
EA (1) EA007334B1 (sr)
HR (1) HRP20031092A2 (sr)
IL (1) IL159135A0 (sr)
MX (1) MXPA03011207A (sr)
NO (1) NO20035365L (sr)
NZ (1) NZ529903A (sr)
PL (1) PL368825A1 (sr)
RS (1) RS96203A (sr)
SG (1) SG143979A1 (sr)
WO (1) WO2002098406A1 (sr)
ZA (1) ZA200309371B (sr)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
DK1021424T3 (da) * 1996-06-21 2003-06-02 Upjohn Co MMP-inhiberende thiadiazolamider
WO2001019796A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR0210172A (pt) 2004-06-22
KR20040028769A (ko) 2004-04-03
IL159135A0 (en) 2004-05-12
HRP20031092A2 (en) 2004-04-30
NZ529903A (en) 2005-09-30
SG143979A1 (en) 2008-07-29
EP1399146A1 (en) 2004-03-24
NO20035365L (no) 2004-02-20
CO5540292A2 (es) 2005-07-29
EP1399146A4 (en) 2006-01-18
EA200301315A1 (ru) 2004-06-24
JP2005500275A (ja) 2005-01-06
EA007334B1 (ru) 2006-08-25
CN1512880A (zh) 2004-07-14
CA2449021A1 (en) 2002-12-12
ZA200309371B (en) 2005-05-27
NO20035365D0 (no) 2003-12-02
WO2002098406A1 (en) 2002-12-12
PL368825A1 (en) 2005-04-04
MXPA03011207A (es) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1178958B1 (en) N-cyanomethyl amides as protease inhibitors
US6492362B1 (en) Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
US20070135386A1 (en) Novel Compounds and Compositions as Cathepsin Inhibitors
HRP20030995A2 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
RS96203A (sr) Nova jedinjenja i kompozicije koja se koriste kao inhibitori katepsina
US20040147503A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AU2002312357A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1452522A2 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
MXPA01009241A (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
HK1044755B (en) N-cyanomethyl amides as protease inhibitors