RS98804A - N-supstituisani triciklični 3-aminopirazoli kao inhibitori pdfg receptora - Google Patents

N-supstituisani triciklični 3-aminopirazoli kao inhibitori pdfg receptora

Info

Publication number
RS98804A
RS98804A YU98804A YUP98804A RS98804A RS 98804 A RS98804 A RS 98804A YU 98804 A YU98804 A YU 98804A YU P98804 A YUP98804 A YU P98804A RS 98804 A RS98804 A RS 98804A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
indeno
dihydro
pyrazol
phenyl
Prior art date
Application number
YU98804A
Other languages
English (en)
Inventor
Chih Yung Ho
Bengt Anders Brunmark
Stuart Emanuel
Jr. Robert Galemmo
Dana Johnson
Donald Ludovici
Umar Maharoof
Jay Mei
Jan Sechler
Eric Strobel
Robert Tuman
Hwa Kwo Yen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of RS98804A publication Critical patent/RS98804A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/65038—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak je usmeren na derivate N-supstituisanog tricikličnog 3-aminopirazola, koji su korisni kao inhibitori kinaze receptora faktora rasta koji se izvodi iz trombocita (PDGF-R), i na postupke za dobijanje pomenutih derivata. Ovaj pronalazak je još usmeren na farmacetuske preparate koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska i na postupke za tretiranje stanja kao što su tumori i drugi ćelijski proliferativni poremećaji.

Description

N-SUPSTITOISANI TRICIKLIČNI 3-AMINOPIRAZOLI
KAO INHIBITORI PDFG RECEPTORA
Ova međunarodna prijava štiti prioritet priključene U. S. Patent Applitacion Serial No. 60/380,735, podnete 15. maja 2002, koja je ovde citatom uključena u celini i za sve svrhe.
Ovaj pronalazak se odnosi na novi skup jedinjenja N-supstituisanih tricikličnih 3-aminiopirazola i na upotrebu tih jedinjenja za tretiranje ćelijskih proliferativnih poremećaja, kao što su tumori, restenoza, reaumatoidni artritis, dijabetska retinopatija i slično. Određenije, ova jedinjenja su inhibitori PDGF receptora tirozin kinaze.
Nakupili su se dokazi u prilog koncepta da gubitak kontrole rasta kanceroznih ćelija izaziva perturbaciju puteva signalizacije koje u normalnim ćelijama kontrolišu regulacioni faktori rasta. Faktor rasta koji se izvodi iz trombocita (PDFG) je mitogen vezivnog tkiva ćelije, koji je impliciran u tumorogenezu (Ostman i Heldin,Adv. Can. Res.2001, 8, 1-38 i citati u istom), kao i glavni sudeonik u kompleksnom procesu angiogeneze, koji je kritičan za rast tumora. PDGF iskazuje njegove ćelijske efekte preko vezivanja za njegov specifični receptor, PDGF-R. PDGF-R je transmembranski receptor tirozin kinaze (RTK). Sastoji se od dva izoenzima a i p. Svaki od ovih receptora ima vanćelijski deo, koga karakteriše pet domena nalik imunoglobulinu, i unutarćelijski deo sa domenom tirozin kinaze. Receptori koji sadržeai p su povezani mitogenom aktivnošću, stimulišući rasturanje ivice i gubitak tenzije vlakana. Samo su receptori koji sadrže p povezani sa hemotaksijom i reorganizacijom aktina (Heldin, C-H,EMBO Journal,1992, 11, 4251^259).
Vezivanje PDGF za PDGF-R dovodi do dimerizacije dve sub-jedinice receptora PDGF-R, čime se dozvoljava autofosfoirlovanje svake subjedinice na specifičnim tirozinskim ostacima u citoplazmičnom domenu. Autofosforilovanje dovodi do povećanja aktivnosti kinaze i stvara mesta za pripajanje velikog broja signalnih molekula iz domena SH2, kao što su Grt»2/Sos1, PLC-gama, GAP, PI-3 kinaza i Src. (Heldin et al.,Biochem. Biophys. Ada,1998, 1378:F. 79-113, i citati u istom). Nakon vezivanja za PDFG-R ovi SH2 domeni, koji sadrže signalne molekule, iniciraju puteve transdukcije signala koji su uključeni u razne ćelijske odgovore, kao što je proliferacija ćelije, mobilnost ćelije, permeabilnost ćelije ili apoptoza.
PDGF ima nekoliko značajnih ćelijskih efekatain vivo.On reguliše rast ćelije, diferencijaciju i migraciju za vreme enbrionalnog razvoja i igra moguću ulogu u neuroprotekciji i regeneraciji. Takođe, on stimuliše zarastanje rana kod odraslih bića. Pored toga, PDGF ima takođe specijalizovane funkcije u vaskularnom sistemu, kao u homeostazi vezivnog tkiva (Ostman i Heldin,Adv. Can. Res.,2001, 80, 1-38, i citati u istom).
Hiperaktivnost PDGF je implicirana u patogenezi brojnih ozbiljnih bolesti, uključujući kancere (glioma, pluća, dojka, kolorektum, prostata, želudac i jednjak, leukemije i limfomi) i drugih proliferativnih poremećaja ćelije, kao što su ateroskleroza, vaskulopatije izazvane transplantacijom, stvaranje neointime, fibroza pluća, restenoza, pulmonarna fibroza, glomerulonefritis, kongenitalna multicistična renalna displazija, fibroza bubrega i reumatoidni artritis (Ostman A, Heldin CH,Adv. CancerRes.,2001, 80, 1-38, i citati u istom).
Značajna količina direktnih i indirektnih eksperimentalnih dokaza pokazala je da su uzdržani rast tumora i metastaza zavisni od angiogeneze (videti npr. Hanahan,Science,1997, 277, 48-50). Angiogeneza je razvoj nove vaskulature iz prethodnih krvnih sudova i/ili stem ćelija endotelijuma u -krvotoku (videti npr. Springer et al., 1998). Angiogeneza igra vitalnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima, kao što su embriogeneza, zarastanje rana i menstruacija. Izgleda da je angiogeneza takođe značajna za neka patološka zbivanja, kao što je rast čvrstih tumora i metastaza, artritis, psorijaza i dijabetska retinopatija (Hanahan i Folkman,Cell,1996, 86(3), 353-364).
Anti-angiogena terapija se danas ispituje kao način interferiranja sa rastom tumora. Zaista, brojna ispitivanja na modelima životinja su pokazala izrazite efekte u inhibiciji rasta tumora preko ciljanja na angiogene faktore rasta, kao što je faktor rasta vaskularnog endotelijuma (VEGF), faktor rasta kiselog i baznog fibroplasta (aFGF, bFGF) i PDGF. Receptori VEGF i PDGF pripadaju jednoj super-familiji receptora tirozin kinaze. Stoga, pored njihove uloge u tretiranju drugih proliferativnih poremećaja ćelije, klinički korisni inhibitori PDGF-R tirozin kinaze su korisni u angiogenoj terapiji i za kontrolu tumora pri proliferaciji ćelije.
Mali molekuli kao inhibitori receptora tirozin kinaze čine novu klasu lekova velikog potencijala (Druker i Lydon,J. Clin. Invest.,2000, 105, 3-7, i citati u istom). Od 1995. su karakterisani brojni mali molekuli kao inhibitori receptora PDGF za autofosfoirlovanje. Neki primeri su navedeni niže.
JP 06087834 (Zimmermann) opisuje derivate N-fenil-2-piirmidin-amina koji imaju inhibitornu aktivnost za tumor i korisni su za tretiranje tumora toplokrvnih animalnih bića, uključujući humana bića. Derivati ove grupe jedinjenja: jedinjenje CGP53716 (Buchdunger et al.,PNAS,1995, 92, 2558-2562) ijedinjenje STI-571 (Buchdunger et al.,Cancer Res.,1996, 56, 100-4), pokazano je da inhibiraju autofosfoirlovanje PDGF-R.
JP 11158149 (Kubo et al.) opisuje derivate hinolina za tretman bolesti kao što su tumori i dijabetska retinopatija. Derivati ove grupe jedinjenja, jedinjenje Ki6783 (Yagi et al.,Exp. Cell Res,,1997, 243, 285-292) i jedinjenje Ki6896 (Yagi et al.,Gen. Phamnacol.,1998, 31, 765-773), pokazano je da inhibiraju autofosforilovanje PDGF-R.
US 59322580 (Levitzki et al.) opisuje inhibitorska jedinjenja kinaze PDGF receptora iz familije hinoksalina, uključujući Tvrphostin, kompetitivne inhibitore ATP receptora kinaze.
US 5409930 (Spada et al.) opisuje mono- i/ili biciklična aril i/ili heteroaril jedinjenja koja pokazuju inhibiciju aktivnosti protein tirozin kinaze. Jedinjenje RPR101511A, derivat iz ove grupe jedinjenja, pokazano je da inhibira autofosfoirlovanja PDGF-R (Bilderet al.,Circulation,1999, 99(25), 3293-9).
US 5563173 (Yatsu et al.) opisuje postupak za inhibiciju proliferacije ćelija glatkih mišića pomoću natrijum-butirata, koji inhibira aktivnost PDGF-R kinaze.
US 5476851 (Myers, et al.) opisuje pirazolo[3,4]hinoksalinska jedinjenja, kao inhibitore PDGF receptora tirozin kinaze.
Jedinjenje SU-6668, kompetitivni inhibitor ATP, pokazano je da inhibira autofosforilovanje PDGF-R (Laird, et al.,Cancer Res.,2000, 60, 4152-4160).
WO 01/79198 (Reich et al.) opisuje jedinjenja amino-pirazola sledeće formule, koja modulišu i/ili inhibiraju aktivnost protein kinaza.
W0 02/12242 (Fancelli et al.) opisuje jedinjenja biciklo-pirazola koja su korisna za tretiranje bolesti povezanih sa deregulacijom protein kinaza.
Do danas je STI-571 (GLEEVEC) jedino jedinjenje koje je stiglo na tržište, sa značajnom aktivnošću prema PDGF-R, mada nije selektivni antagonist ovog enzima. Stoga, PDGF-R ostaje izuzetno privlačna meta za dizajniranje snažnih i selektivnih malih molekula kao inhibitora, koji bi predstavili novu klasu terapeutskih agenasa za tretman tumora i drugih ćelijskih prolrferativnih poremećaja.
Citati brojnih derivata supstituisanih tricikličnih pirazola su oni čija je upotreba opisana kao: inhibitori aktivnosti tirozin kinaze (WO 99/17769, WO 99/17770); inhibitori kinaza zavisni od ciklina (WO 99/54308); selektivni modulatori receptora estrogena (WO 99/07996); analgetici (US 4,420,476); profilaksa i terapija bolesti izazvanih rinovirusima (US 4,220,776; US 4,140,785); analgetička/ antilinflamatoma aktivnost (US 3,928,378; Schenone, Silvia et al.Farmaco,2000, 55(5), 383-388); cijano-kuplovanje fotografskih boja (EP 0620489, JP 8022109); hinolini i nafthiridini kao lekovi (JP 6092963); i imunomodulatori (JP 6100561); i hipoglikemijski agensi (Reddy, R. Raja et al.,Indian Journal of Heterocyclic Chemistry,1998, 7(3), 189-192).
Ovaj pronalazak daje derivate N-supstituisanog tricikličnog 3-aminopirazola kao inhibitore receptora PDGF (PDGF-R) tirozin kinaze i upotrebu tih jedinjenja za tretiranje proliferativnih poremećaja ili poremećaja srodnih sa (tj. povezanih ili implicirajućih sa) receptorom faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF-R), kao što su tumori, restenoza, reumatoidni artritis, dijabetska retinopatija i slično. Ilustrativan za ovaj pronalazak je farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i bilo koje od jedinjenja Formule (I) i (II). Sledeća ilustracija ovog pronalaska je postupak za dobijanje farmaceutskog preparata koji se sastoji od mešanja jedinjenja Formule (I) i (II) i farmaceutski prihvatljivog nosača. Sledeća ilustracija ovog pronalaska je farmaceutski preparat dobijen mešanjem bilo koga od jedinjenja Formule (I) i (II) i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ovaj pronalazak je još vezan za upotrebu jedinjenja Formule (I) i (II) u tretmanu poremećaja povezanog sa PDGF-R ili ćelijskog poremećaja proliferacije kod subjekta, koji se sastoji od ordiniranja tom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) i (II). Poremećaj povezan sa PDGF-R ili sa ćelijskim poremećajem proliferacije se bira između neoplazama i drugih proliferativnih poremećaja. Poželjno je da je pomenuti poremećaj neoplazma kancer, koji se bira između kancera gliome, kancera pluća, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera prostate, kancera želuca, kancera jednjaka, kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera jajnika, melanoma, mijeloidne plazije, multiplog mijeloma, leukemija i limfoma, a pomenuti drugi ćelijski proliferativni poremećaj se bira između ateroskleroze, vaskulopatije izazvane transplantacijom, stvaranja neointime, fibroze pluća, makulame degeneracije, restenoze, pulmoname fibroze, glomerulonefritisa, glomeruloskleroze, kongenitalne multicistične renalne displazije, fibroze bubrega, reumatoidnog artritisa i dijabetske retinopatije.
Ovaj pronalazak je usmeren na postupak inhibiranja početka poremeća povezanog sa PDGF-R ili ćelijskim proliferativnim poremećajem kod subjekta, a koji se sastoji od ordiniranja tom subjektu profilaktički efikasne količine jedinjenja Formule (I) i (II).
Ovaj pronalazak još obuhvata kombinovanu terapiju pri tretiranju ili inhibiranju početka poremećaja povezanog sa PDGF-R ili ćelijskog proliferativnog poremećaja kod subjekta. Kombinovana terapija se sastoji od ordiniranja subjektu terapeutski ili profilaktički efikasne količine, respektivno, jedinjenja iz ovog pronalaska, i jedne ili više drugih terapija protiv proliferacije ćelije, uključujući, ali bez ograničavanja, hemoterapiju, terapiju zračenjem, gensku terapiju i imunoterapiju.
Ovaj pronalazak daje takođe postupak za tretman ćelijskog proliferativnog poremećaja, poželjno restenoze, hiperplazije intime, inflamacije ili ateroskleroze u zdovima krvnih sudova, koji se sastoji od kontrolisanog oslobađanja, pomoću intraluminalnog medicinskog uređaja, jedinjenja iz ovog pronalaska u terapeutski efikasnoj količini.
Ovaj pronalazak daje još postupak za tretiranje ćelijskog proliferativnog poremećaja kod subjekta, poželjno poremećaja neoplazije, koji se bira između kancera gliome, kancera pluća, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera prostate, kancera želuca, kancera jednjaka, kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera jajnika, melanoma, mijeloidne plazije, multiplog mijeloma, leukemija i limfoma, koji se sastoji od ordiniranja tom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska vezanog za agens za targetiranje.
Ovaj pronalazak daje još postupak za smanjivanje ili inhibiranje aktivnosti kinaze PDGF-R ili c-Abl u ćeliji, koji sadrži korak dovođenja u kontakt ćelije sa jedinjenjem Formule (I) ili (II). Ovaj pronalazak daje takođe postupak za inhibiranje aktivnosti kinaze PDGF-R ili c-Abl kod subjekta, koji se sastoji od koraka ordiniranja tom subjektu jedinjenja Formule (I) ili (II). Ovaj pronalazak još daje postupak za inhibiranje proliferacije ćelije u ćeliji, koji sadrži korak dovođenja u kontakt ćelije sa jedinjenjem Formule (I) ili (II).
Ovaj pronalazak još daje postupak za identifikaciju novih inhibitora PDFG-R kinaze. Ovaj postupak se sastoji od sledećih koraka:
(a) određivanje trodimenzionalne strukture jedinjenja Formule (I) ili (II) u odsustvu i u prisustvu polipeptida koji sadrži katalitički domen PDGF-R kinaze; (b) analiziranje trodimenzionalne strukture samog jedinjenja ili
intermolekulskih interakcija između tog jedinjenja i PDGF-R;
(c) Izbor jedinjenja koje imitira strukturu samog jedinjenja ili se uključuje u
predvidivu interakciju;
(d) sinteza pomenutog dizajniranog jedinjenja; i
(e) određivanje sposobnosti molekula da se veže i inhibira aktivnost PDGF-R kinaze.
Ovaj proalazak daje još postupak za identifikaciju novih inhibitora c-Abl kinaze. Ovaj postupak se sastoji od koraka: (a) određivanja trodimenzionalne strukture jedinjenja Formule (I) ili (II) u odsustvu ili u prisustvu polipetida koji sadrži katalitički domen c-Abl kinaze; (b) analiziranje trodimenzionalne strukture samog jedinjenja ili
intermolekulskih interakcija između pomenutog jedinjenja i c-Abl;
(c) Izbor jedinjenja koje imitira strukturu samog jedinjenja ili se uključuje u
predvidivu interakciju;
(d) sinteza pomenutog dizajniranog jedinjenja; i
(e) određivanje sposobnosti molekula da se veže i inhibira aktivnost c-Abl kinaze.
Ovaj pronalazak je još usmeren na postupke za dobijanje jedinjenja Formule (I) i jedinjenja Formule (II).
Druge karakteristike i prednosti ovog pronalaska biće jasne iz detaljnog opisa ovog pronalaska koji sledi i iz patentnih zahteva.
Detaljan opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate N-supstituisanog tricikličnog3-aminopirazola, na njihovu sintezu i upotrebu tih jedinjenja za treman i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa PDGF-R, kao što su tumori, restenoza, reumatoidni artritis, dijabetska retinopatija i slično.
1. Formula ( I)
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule (I):
gde su
n je ceo broj od 1 do 4;
R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, -OH, alkoksi, -okso, -NH2,
-NH(alkil) i -N(alkil)2; se bira iz grupe koju čine aril, peto- do šesto-člani monociklični heteroaril, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člana heterocikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo i deveto- do deseto-člana cikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo; gde je heteroail kome je pripojen benzo, heterocikloalkil kome je pripojen benzo ili cikloalkil kome je pripojen benzo vezan za molekul tako da se fenil prsten veže direktno za deo molekula p je ceo broj od 0 do 2; R<2>se bira iz grupe koju čini
i -X-A<1->Y-A<2>; gde
su:
X i Y, svaki nezavisno odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -0-, -NH-, -N(alkil)-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alkil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alkil)-, -0C(=0)0-, .NHC(=0)0-, -0C(=0)NH7, -N(alkil)C(=0)0-, -OC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(alkil)S02- i -S02N(alkil)-; A<1>je odsutan ili se bira između alki! ili alkenil; A<2>se bira između alkil, alkenil ili H; a ako je A<1>ili A<2>alkil ili alkenil, ova alkil ili alkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između halogen, cijano, hidroksi, alkoksi, tio, halogenovani alkoksi, -OC(=0)alkil, -OC(=0)Oalkil, amino, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; ?-? se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo ili heterocikloalkil kome je pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; q je ceo broj od 0 do 4; R<3>se bira iz grupe koju čine halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkiloksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2i -OC(=0)N(alkil)2; pod uslovom da je zbir p i q ceo broj od 0 do 4; L<1>je odsutno ili se bira iz grupe koju čini alkil; ® i se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so, pogodni za tretman poremećaja povezanih sa PDGF-R. U Formuli (I), kada Cj^^ predstavlja deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo ili deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, ova grupa je spojena sa molekulom tako da je fenil prsten direktno vezan za deo molekula, na ugljenicima koji su označeni sa "x" i "y". Na primer, kada predstavlja nesupstituisani 3,4-metilendioksifenil, 1,3-metilendioksifenil grupa može biti vezana za ostatak jedinjenja formule (I) tako da formira jedinjenje formule (Im), (In) ili (lp):
gde je tačna orijentacija očigledna iz strukture ili imena dobijenog jedinjenja.
1. a. Realizacije Formule fI)
U jednoj realizaciji ovog pronalska
se bira iz grupe koju čine fenil, tienil, piridil, pirimidinil, furil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil i 3,4-metilendioksifenil. Poželjno je da se bira iz grupe koju čine fenil, tienil i 3,4-metilendioksifenil. U sledećoj realizaciji ovog pronalaska se bira iz grupe koju čini peto- ili šesto-člani heteroaril. U drugoj realizaciji ovog pronalaska
se bira iz grupe koju čine deveto- ili deseto-člani heteroaril kome je
pripojen benzo, deveto- ili deseto-člani cikloalakil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo.
U poželjnoj realizaciji ovog pronalska R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, metil iokso, Poželjno je da R<1>predstavlja vodonik ili metil.
U jednoj realizaciji ovog pronalaska n je ceo broj od 1 do 2. U drugoj realizaciji ovog pronalaska p je 0, a q je ceo broj od 0 do 2. U još jednoj realizaciji ovog pronalska p je ceo broj od 1 do 2, a q je ceo broj od 0 do 1.
U jednoj realizaciji ovog pronalaska R<2>je
, gde su
Y, A<1>i C§) definisani ranije. Poželjno je da X predstavlja 0. U sledećoj
realizaciji ovog pronalska X je 0, a JvB^ je heterocikloalkil ili heteroaril, gde je ovaj heterocikloalkil ili heteroaril opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između halogen, alkoksi, hidroksi, amino, alkilamino ili dialkilamino.
U sledećoj realizaciji ovog pronalaska R2 je -X-A<1->Y-A<2>, gde su X,A<1>, Y iA<2>već definisani. Poželjno je da su X i Y, svaki nezavisno, odsutni ili su O.
U jednoj realizaciji ovog pronalaska R<3>se bira iz grupe koju čine alkoksi, halogen, amino, dialkilamino, niži alkil i hidroksi. Poželjno je da R<3>predstavlja niži alkil ili niži alkoksi.
U jednoj realizaciji ovog pronalaska L<1>je niži alkil, poželjno metilen. U drugoj realizaciji ovog pronalska L<1>je odsutno.
U poželjnoj realizaciji ovog pronalska C?) je aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil. Poželjno je da C§) predstavlja aril ili heteroaril.
U jednoj realizaciji ovog pronalaska jedinjenje Formule (la) je:
gde su n, R<1>, p, R<2>, q, R<3>, L<1>i C§) \ definisani ranije za Formulu (I), ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Sledeća poželjna realizacija ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I) u kome su: n predstavlja ceo broj od 1 do 2;
R<1>je vodonik
se bira iz grupe koju čine fenil, peto- do šesto-člani heteroaril i deveto-do deseto-člana heteroacikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo, a ova grupa je spojena sa molekulom tako da je fenil prsten vezan direktno za deo ovog
A
molekula; poželjno je da se V_ bira iz grupe koju cine fenil, tienil i 1,3-benzodioksolil;
p je ceo broj od 0 do 2;
R<2>se bira iz grupe koju čine di(niži alkil)amino-alkoksi, niži alkil-alkoksi,
alkoksi supstituisan sa hidroksi, i
gde se
A<1>bira iz grupe koju čini niži alkil; gde je ovaj niži alkil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi, amino, alkilamino ili dialkilamino: i gde se
® bira iz grupe koju čine peto-ili šesto-člani heteroaril i peto-do šesto-
člani heterocikloalkil; gde je ovaj heteroaril ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između halogen, niži alkil, niži alkoksi, amino, niži alkilamino ili di(niži alkil)amino;
poželjno je da se R<2>bira iz grupe koju čine 3-dimetilaminopropoksi, 3-metoksi-propoksi, 2,3-dihidroksi-n-propoksi, 3-hidroksi-propoksi, 2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propoksi i 3-(4-metil-piperazin-1-il-propoksi;
q je ceo broj od 0 do 2;
R<3>se bira iz grupe koju čine niži alkil i niži alkoksi i halogen; poželjno je da se R<3>bira iz grupe koju čine metil, metoksi, etoksi;
L<1>je odsutno ili je niži alkil, poželjno je da je L<1>odsutno ili da je CH2;
se bira iz grupe koju čine fenil i peto- do šesto-člana heteroaril grupa; gde su ovaj fenil ili heteroaril grupa opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između halogen, niži alkil, niži alkoksi ili benziloksi; poželjno je da se
bira iz grupe koju čine fenil i
piridil; gde je ovaj fenil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između fluoro, hloro, metil, metoksi ili benziloksi;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Sledeća realizacija ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), gde se R<1>bira iz grupe koju čine vodonik i niži alkil; poželjno je da se R<1>bira između vodonik i metil;
V—. se bira iz grupe koju cine fenil, peto- do šesio-čiani neteroani i deveic-do deseto-člano heteroaril kome je pripojen benzo; gde su ovaj fenil, peto- do šesto-člani heteroaril i deveto- do deseto-člano heteroaril kome je pripojen benzo opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između halogen, niži alkil, niži alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi,
difluorometoksi ili niži alkoksi-nižialkoksi; poželjno je da se (?; bira iz grupe koju čine fenil, 3,5-dimetoksrfenil, 4,5-dietoksifenil, 4,5-di(trifluorometoksi)-fenil, 4,5-di(metoksietoksi)fenil, 4,5-di(metoksipropoksi)-fenil, 4,5-di(izopropoksi)-fenil, 4,5-di(difluorometoksi)-fenil, 4-hloro-5-metoksi-fenil, 4-metoksietoksi-5-etoksi-fenil, piridil, pirimidinil, furil, 5-hloro-tienil, 3-etoksi-tienil, izoksazolil, 3-metil-izoksazolil, 2-metil-8-etoksi-benzoksazolil, benzotienil;
L<1>je odsutno ili se bita između niži alkil, poželjno je da je L<1>odsutno ili da se bira između metil ili etil;
se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil i peto- do šesto-člani heteroaril; gde su ova aril ili heteroaril grupa opciono supstituisane sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između halogen, niži alkil, niži alkil supstituisan sa hidroksi, niži alkoksi, aminosulfonil, (niži alkil)amino, di(niži alkil)amino, di(niži alkil)amino-alkoksikarbonil, niži alkoksikarbonil, heterocikloalkil-(niži alkil)aminokarbonil, di(niži alkil)amino-niži alkilaminokarbonil ili heteroaril-niži alkilaminokarbonil; gde je heteroaril ili heterocikloalkil deo ovog supstituenta heterocikloalkil-niži alkilaminokarbonil ili heteroaril-niži alkilamonikoarbonil, opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji se bira između niži alkil, hidroksi ili niži alkil supstituisan sa hidroksi; poželjnoje da se
Dira iz grupe koju čine fenil, benzil, feniletil, cikoheksil,
cikloheksil-metil, 3-hidroksi-cikloheksil, 4-hidroksi-cikloheksil, 2-fluorobenzil, 2-hlorobenzil, 3-hlorobenzil, 2,3-dihlorobenzil, 2,6-dihlorobenzil, 2-fluorofeniletil, 3-fluorofenil, 3-bromofenil, 3-hlorofenil, 2-metilbenzil, 3-metilbenzil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksimetilfenil, 2-hidroksimetil-benzil, 3-hloro-4-fluoro-benzil, 2-aminosulfonil-benzil, 2-aminosulfonil-fenil, 3-aminosulfonil-fenil, 4-amino-
sulfonil-fenil, 3-dimetilamino-fenil, 3-(dimetilamino-etilaminokarbonil)-fenil, 3-etoksikarbonil-fenil, 3-(2-piro!idin-1 -il-etilaminokarbonil)-fenil, 3-(2-pirolidin-1 -il-n-propilaminokarbonil)-fenil, 3-(dimetilamino-etilaminokarbonil)-fenil, 3-(2-imidazol-1 -il-etilaminokarbonil)-fenil, 3-(2-(1 -metil-imidazol-2-il)-etilamiokarbonil)-fenil, 3-[3-(hidroksimetil-pirolidin-1 -il-propil)-aminokarbonil]-fenil, piridil-metil, piridil-etil, pirimidinil-metil i 3-metil-imidazolil-metil;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
1b. Pobijanje jedinjenja Formule ( I)
Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I)
gde su
n je ceo broj od 1 do 4;
R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, -OH, alkoksi, -okso, -NFb,
-NH(alkil) i -N(alkil)2; v-~- se bira iz grupe koju čine aril, peto- do šesto-člani monociklični heteroaril, deveto- do deseto-člani hetero aril kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člana heterocikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo i deveto- do deseto-člana cikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo; gde su hetereoaril kome je pripojen benzo, heterocikloalkil kome je pripojen benzo ili cikloalkil kome je pripojen benzo vezani za molekul tako da je fenil prsten vezan direktno za deo molekula; p je ceo broj od 0 do 2; R<2>se bira iz grupe koju čine i -X-A<1->Y-A<2>; gde su X i Y, svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine -0-, -NH-, -N(alkil)-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alkil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alkil)-, -0C(=0)0-, -NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -OC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alkil)-, -N(akil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(alkil)S02- i -S02N(alkil)-; A<1>je odsutno ili se bira između alkil ili alkenil; A<2>se bira između alkil, alkenil ili H; a ukoliko su A<1>ili A<2>alkil ili alkenil, ta alkil ili alkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe oje se nezavisno biraju između halogen, cijano, hidroksi, alkoksi, tio, halogenovani alkoksi, -OC(=0)alkil, -OC(=0)Oalkil, amino, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; ® se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo i heterocikloalkil kome je pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; q je ceo broj od 0 do 4; R<3>se bira iz grupe koju čine halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2i -OC(=0)N(alkil)2;
pod uslovom da je zbir p i q ceo broj od 0 do 4;
L<1>je odsutno ili je grupa koju čini alkil;
Ce) se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto-dodeseto-člani heterocikloalkil komeje pripojen benzo;
ili njego optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so;
koji se sastoji od
reagovanja jedinjenja formule (S1) sa 1,1'-tiokarbonilimidazolom, u prisustvu baze, u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (S5); reagovanja jedinjenja formule (S5) sa jedinjenjem formule (S6), u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (S3);
reagovanja jedinjenja formule (S3) sa hidrazinom, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (I).
2. Formula ( II)
Ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenja Formule (II):
gde su:
V , se bira iz grupe koju cine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1 a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea<1>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1 -b spojena sa strane a<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa strane a<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilicfuFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena na nestub<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom formule (II), a A<1>,A2,A<3>, A<4>su: (i) -N-; ili (ii) -C- supstituisan sa H ili alkoksi, gde ovaj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnjem ugljeniku ili sa do 3 atoma halogena krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dva odA<1>, A<2>,A<3>,A<4>predstavlja -N-; i gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom formule (II),aB<1>,B<2>iB<3>sunezavisno: (i) -CH- opciono supstituisan sa alkil, aril, alkoksi ili halogen; (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da ne više od jednog B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -0-, i pod uslovom da kada jedan od B<1>, B<2>iB<3>predstavlja -S- ili -O-, da tada susedni član u prstenu nije -S- ili -0-; R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkoksi, halogenovano -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)-i-4-, -(CH(R<100>)-, -C(=R<100>)-, -C(R10o)2-m -O-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N(Coalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -NS02alkil) i
-N(S02aril)-; gde se
R100bira između: alkil, hidroksi.a ril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH;
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -CH2CH2-, ni R<6>niti R<7>ne mogu biti -CH2-C=0)NHalkil, -CH2(C=)N(alkil)2 ili -CH2C(=0)Oalkil,
pod uslovom da kada L2 predstavlja -OCH(R100)-, da je R100 alkoksi, je fenil, a R<5>nije -C(=0)NH-NH2; i
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -0- ili -S-, da tada ni R<6>niti R<7>ne mogu biti -CH3;
R<10>se nezavisno bira iz grupe koju čine
i -X<1->A<20->Y<1->A<21>; gde su
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C)0=NH-, -N(alkil)C(0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)-N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -O-, -0C(=O)-, -OC(=0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, -C(=0)0-, -S-, -SO- -S02- ,-S02N(alkil)- i -S02NH-;
A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i
A<21>se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<20>i A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, ovaj alkil ili alkenil mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogeovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;C^), se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do desto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterociklaoalkil kome je pripojen benzo; gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo i heterociklaoalkil kome je pripojen benzo, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, - NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; s je ceo broj od 0 do 2; m je ceo broj od 0 do 4; pod uslovom kada \?_? nije supstituisan sa Formulama A-1 a, A-1b ili A-1-c, da zbir m i s predstavlja ceo broj od 0 do 4, a kada je ?? supstituisan sa jednom od Formula A-1 a, A-1b ili A-1-c, da ju zbir m i s ceo broj od 0 do 2; R<6>i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2l-C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (d) -C(=0)(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (f) -C(=0)alkil ili -C(=0)(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)alkil i -C(=0)(C3-6)cikloalkil mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i.3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)1.3heteroaril ili -C(=0)heteroaril, gde pomenuti -C(=0)(CH2)1_3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i-3heteroahl ili-C(=0)heteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i^C(=0)-, koji se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil, koji se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koji se završava sa H, metil, etil ili benzil; 0) -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C«)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C^6)cikloalkil mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NH2, .C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)i.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, gde pomenuti -C(=0)0(CH2)1.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-io koja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2. -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-2o)alkil, -C(=0)NH(C3^)cikloalkil ili -C(=0)N(alkil)2, gde pomenuti -C(=0)NH(Ci-2o)alkil, -C(=0)NH(C3-6)cikloalkil ili -C(=0)N(alkil)2mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)aril može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)1.3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)i-3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH.-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH)M, koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogenili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(q) -C(=S)-NHalkil;
(r) -C(=S)N(alkil)2;
(s) -S02NH2;
(t) -S02NHalkil;
(u) -S02N(alkil)2;
(v) -P(=0)(0CH3)2; i
(w) -P(=0)(0CH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, da je odsutan R<6>;
R<4>se bira iz grupe koju čine: H i
pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>il R<7>predstavlja
da tada R<4>
predstavlja H;
L<3>je odsutan ili je vezna grupa koja se bira iz grupe koju čine alkildiil, karbonil ili -S02-;
V_y se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićem karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo;
r je ceo broj od 0 do 4; i
R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino,
-C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkoksi, halogenovani S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l-N(alkil)C(0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N)alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil,
-NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio,
tioalkil,
i -V-B^-VV-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)- i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H; gde, kada B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ove alkil ili alkenil grupe mogu opciono biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani-S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil,
-S02alkil, tio ili tioalkil; i
se bira iz grupe koju čine: aril, cikloalkil, delimično nezasićen
karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto-do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo i heterocikloalkil kome je pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2,
-N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkii)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
U formuli (II) "L<2>prsten u formuli (II)" se odnosi na prsten u Formuli (II) koji sadržiL<2>kao supstituent.
Prsten ? u Formuli (II) je spojen sa "L<2>prstenom u formuli (I()" tako da je Prsten v_ u Formuli (II) je spojen sa "L prstenom u formuli (II)" tako da je mesto spajanja V . prstena drugi ili treći atom ugljenika, u obrnutom mesto s P aJ ?anJ ?a ? P rstena dru 9 i ili treći atom u 9IJ?enika, u obrnutom smeru od kazaljke na satu od azota u pirazolu, koji nosi supstituent R6 Na primer,
ukoliko L<2>P redstavlJ ?a -CHZ- , a r? J ?e fenil , mesto nJ ?ihovo 9 s P a J anJ ?a J?e ukoliko L predstavlja -CH2-, a v_ je fenil, mesto njihovog spajanja je pokazano niže:
ili ako L<2>predstavlja -CH2CH2-, a Cf^ je fenil, mesto njihovog spjanja je pokazano niže:
2a. Realizacije Formule ( II)
2. a. 1.
Sledeće realizacije ovog pronalaska su jedinjenje Formule II u kojima E, L<2>, R<6>,R<7>,R4,L<3>, H i (R<5>)rvariraju kao što je pokazano gore, individualno i u kombinacijama njihovh varijacija.
Jedna realizacija ovog pronalaska su jedinjenja Formule (II) u kojima su:
v_ se bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3:
gde je Formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1 a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea<1>sasusednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa strane a<6>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ili d2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom formule (II), a jedan ili dva odA<1>,A2, A<3>,A<4>su: -N-; a ostatak je -C- supstituisan sa H ili alkoksi, gde ovaj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnjem ugljeniku ili sa do 3 atoma halogena na krajnjem ugljeniku; i
gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom formule (II), a B<1>, B<2>i B<3>sunezavisno: (i) -CH- opciono supstituisan sa Ci-4alkil, aril, alkoksi ili halogen; (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da ne više od jednog B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -O-, i pod uslovom da kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -0- da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su:
V_ | se bira iz grupe koju cine Formule A-1, A-2 i A-3:
gde je Formula A-1 spojena sa straneb1 Formule A-1sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1 a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-aspojena sa stranea<1>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa strane a<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili <<f>uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde se Formula bira iz grupe koju čine piridil i pirimidinil; a spojena je na mestub<2>Formule A-2 sa L prstenom u Formuli (II); i opciono supstituisana na ugljeniku prstena sa H ili alkoksi, na krajnjem ugljeniku, ili sa do 3 atoma halogena na krajnjem ugljeniku; i
gde se Formula A-3 bira iz grupe koju čine tienil, izoksazolil i furil; a spojena je na mestub<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom Formule (II), i opciono supstituisana na ugljeničnom članu prstena sa Ci.4alkil, aril, alkoksi ili halogen.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su.
K_ se bira iz grupe koju cine:
gde je Formula A-4 spojena sa straneb<1>Formule A-4 sa L<2>prstenom u formuli (ii); gde je Formula A-5 spojena sa straneb<1>Formule A-5 sa L<2>prstenom u formuli (II); gde je R3Hili niži alkil; gde je Formula A-6 spojena sa straneb<1>Formule A-6 sa L<2>prstenom u formuli (II); i
gde je Formula A-3-a spojena sa straneb<3>Formule A-3-a sa L<2>prstenom u formuli (II); i gde se R<12>nezavisno bira između H, metil, fenil, etoksi, hloro ili fluoro; i gde je
m ceo broj od 0 do 4;
pod uslovom da kada V_ predstavlja Formulu A-4 da je tada zbir m iPod uslovom da kada ? predstavlja Formulu A-4 da je tada zbir m i
s ceo broj od 0 do 4, a kada r? predstavlja Formulu A-5, da je tada zbir s ceo broj od 0 do 4, a kada V_ predstavlja Formulu A-5, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 2.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su:
je:
gde je Formula A-4 spojena sa straneb<1>Formule A-4 sa L<2>prstenom u Formuli (II); i gde je gde je Formula A-5 spojena sa straneb<1>Formule A-5 sa L<2>prstenom u formuli (II); gde je R8 H ili niži alkil; i
i-ormula A-J-a;^—^
gde je m ceo broj od 0 do 4; pod uslovom da kada V_ predstavlja Formulu
A-4, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4, a kada r? predstavlja A-4, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4, a kada V— predstavlja Formulu A-5, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 2.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su:
(T.
gde je formula A-4 spojena sa straneb<1>Formule A-4 sa L<2>prstenom u formuli (II); i gde je
m ceo broj od 0 do 4; ^—^ j
pod uslovom da kada j predstavlja Formulu A-4, tada je zbir m i s ceo broj od 0 do 4.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se.
R<9>nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil,
-OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, i tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
R<9>nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkoksi, hidroksi i -NHC(=0)alkil,
-NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil i tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
R<9>nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkoksi, hidroksi i -NHC(=0)alkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
R<9>nezavisno bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, metil, amino, ciano, N,N-dimetil-amino, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi i N-(1-okso-etil)-amino.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<10>°), -C(R100)2- -O-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R100)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-,
-N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)i.4-, -OCH(R<200>)-, -OC(R<1>00)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-,
-N(S02alkil)- i -N(S02aril)-; gde se
R20<0>bira između: alkil, hidroksi, aril, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili
-NH2OH.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i_4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)i-»-, -OCH(R100)- -OC(R<100>)2-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-,
-N(S02alkil)- i -N(S02aril)-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i_4-, -CH(R100)-,-C(=R10<0>), -C(R<100>)2-, -0(CH2)-m-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i
-N(S02aril)-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<1>00),-C(R<100>)2-, -0(CH2)^-, -OCH(R<200>)-, -OC(R<100>)2-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-,
-N(S02alkil)- i -N(S02aril)-; gde se
R20<0>bira između: alkil, hidroksi, aril, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili
-NH2OH.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -O-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R100)2- -<S-,>-NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-;
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -CH2CH2-, da tada ni R<6>niti R<7>nisu
-CH2-(C=0)NHalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-;
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -CH2CH2-, da tada ni R<6>niti R<7>nisu
-CH2-(C=0)NHalkil ili -CH2-(C=0)N(alkil)2..
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -O-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-;
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -CH2CH2-, da tada ni R<6>niti R<7>nisu
-CH2C(=0)Oalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -CH2--CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)i^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R100)2--S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-;
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -CH2CH2-, da tada ni R<6>niti R<7>nisu
-CH2-(C=0)NHalkil, -CH2-(C=0)N(alkil)2ili -CH2C(=0)Oalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)- -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-;
pod uslovom da kadaL<2>predstavlja -OCH(R<100>)-, da je tada R100 alkoksi,
(J) je fenil, a R<5>nije -C(=0)NH-NH2.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i_4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-;
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -O-, da tada ni R<6>niti R<7>nisu -CH3.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i.4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-.-0-, -0(CH2)i-4- -0CH(R<100>)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-;
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -S-, da tada ni R<6>niti R<7>nije -CH3.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)i^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-;
pod uslovom da kada L<2>predstavlja -O- ili -S-, da tada ni R<6>niti R<7>nisu -CH3.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i_4-, -CH(R10<0>)-, -C(=R<100>), -C(R<100>)2-, -O-, -0(CH2)i^-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, - N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde:
L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R<100>)-, -C(<=>R<100>), -C(R<100>)2-, -0- i -0(CH2)i_4-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
R100 bira između: alkil, hidroksi, aril, okso ili =N(OH).
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
R<100>bira između: alkil, hidroksi, aril ili okso.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
R10<0>bira između: metil, hidroksi, fenil, okso ili =N(OH).
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
R<100>bira između: metil, hidroksi, fenil ili okso.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se: R<10>nezavisno bira iz grupe koju čine:
_X<1->A<20->Y<1->A<21>, OCVA<20->*<21>, -X1-A<21>, -A^i-A<21.>
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se: R<10>nezavisno bira iz grupe koju čine:
-X<1->A<20->Y<1->A<21>, .^-A<20>^<21>i -X<1->A<21>.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su:
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0)NH--C(=0)0-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHSO2-. -O-,
-OC(=0)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02- i -S02NH-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su.
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -NH-, -O-, -S02- i
-SO2NH-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su:
X<1>iY<1>svaki nezavisno, odsutni ili su -0-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je X<1>odsutan ili je -0-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je Y<1>odsutan.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je:
A20odsutan ili je alkil; a kada A<20>predstavlja alkil, taj alkil može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil,
-S02alkil, tio ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je:
A20 odsutan ili je alkil;
a kada A<20>predstavlja alkil, taj alkil može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alkil, -S02alkil ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je:
A2<0>odsutan ili se bira između metil, etil, propi! ili izopropil;
gde su metil, etil, propil i izopropil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, dialkilamino, ili hidroksi.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je:
A20 odsutan ili se bira između metil, etil, propil ili izopropil;
gde su metil, etil, propil i izopropil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: metoksi, dimetilamino, ili hidroksi.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
A21bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<21>predstavlja alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil,
-OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se:
A21bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<21>predstavlja alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alkil ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde A<21>predstavlja H.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
\—sbira iz grupe koju cine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril i heterocikloalkil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)alkil ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2l-NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili
-OC(=0)N(alkil)2.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
(^ t)bira iz grupe koju čine aril, heteroaril i heterocikloalkil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani S02alkil,
-NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
j bira iz grupe koju čine fenil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil i morfolinil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani S02alkil,
-NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se (<?>) bira iz grupe koju čine fenil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil morfolinil, V_y bira iz grupe koju cine fenil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil i morfolinil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, dialkilamino, -NHS02alkil ili -S02alkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
(°) bira iz grupe koju čine fenil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil morfolinil, x-—/ bira iz grupe koju čine fenil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil i morfolinil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između hloro, fluoro, hidroksi ili alkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se R<9>iR<10>nezavisno biraju iz grupe koju čine: 1-piperidinil, 2-(pirolidin-1-il)-etoksi, 2,3-dihidroksi-propoksi, 2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propoksi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoksi, 3-(A/,A/-dimeil-amino)-propoksi, 3-hidroksi-propoksi, 3-imidazol-1-il-propoksi, 3-metoksi-propoksi, 3-morfolin-4-il-propoksi, 3-pirolidin-1-il-2-hidroksi-propoksi, 3-pirolidin-1 -il-propoksi, 4-metil-piperazin-1-il, amino, benzil, benziloksi, bromo, hloro, cijano, etoksi, fluoro, H, hidroksi, izopropoksi, metoksi, metil,/V-(1-okso-etil)-amino i /V,/V-dimetil-amino.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R<6>i R<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3 ili fenil-OC(=0)alkil; (d) -C(=0)(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa H; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H; (f) -C(=0)alkilopciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2,
heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil;
(g) -C(=0)(CH2)i.3aril ili -C(=0)aril, gde pomenuti -C(=0)aril, može
opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili-OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil ili -N(alkil)2; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil, opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)i.3aril ili -C(=0)Oaril, gde pomenuti -C(=0)Oaril, može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=O)NH(Ci.20)alkil ili -C(=0)N(Ci-20alkil)2gde pomenuti -C(=0)NH(Ci-2o)alkil može opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil, -NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)i.3aril ili -C(=0)NHaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)i.3aril, može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-V3, koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(q) -C(=S)-NHalkil;
(r) -C(=S)N(alkil)2;
(s) -S02NH2;
(t) -S02NHalkil;
(u) -S02N(alkil)2;
(v) -P(=0)(OCH3)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, da je odsutan R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, da je odsutan R<6>.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R<6>iR<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom daR<4>nij<e> (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil;
(f) -C(=0)alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se
nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2,
heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil;
(g) -C(=0)(CH2)i-3aril ili -C(=0)aril, gde pomenuti -C(=0)aril može
opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil,
-NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil ili -N(alkil)2; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; G) -C(=0)Oalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, ? -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)1.3aril ili -C(=0)Oaril, gde pomenuti -C(=0)Oaril, može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1 -piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1 -piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci.2o)alkil ili-C(=0)N(Ci.20alkil)2, gde pomenuti -C(=O)NH(Ci-20)alkil može opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil, -NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)i-3aril ili -C(=0)NHaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)i.3aril, može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil;
(o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3, koja se završava sa H, metil, etil,
-CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-
piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH20H, -CH2CH20CH3, -CH2CH20CH2CH3,
-CH2CH20C(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril;
(p) -C(=S)NH2;
(u) -S02N(alkil)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2; pod uslovom, kada je prisutan R<6>, da je odsutan R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, da je odsutan R6
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R<6>i R<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(O0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (f) -C(=0)alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)aril, gde pomenuti -C(=0)aril može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2 ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil ili -N(alkil)2; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)Oaril, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH(Ci.2o)alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil, -NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NHaril, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2>heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3, koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(u) -S02N(alkil)2; i
(w) -P(=0)(0CH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, da je odsutan R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, da je odsutan R<6>.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R<6>i R<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (f) -C(=0)alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (9) -C(=0)aril, gde opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil ili -N(alkil)2; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2l-NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)Oaril, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, hloro, fluoro, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-I -piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1 -piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=O)NH(Ci-20)alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2l-NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil, -NHC(=0)fenil, -C(=0)OH, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde fenil deo pomenutog -NHC(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NHaril, opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između. -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, hloro, fluoro, nitril ili -OC(=0)alkil;
(0) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3jkoja se završava sa H, metil, etil,
-CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-
CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3,
-CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)fenil; gde fenil deo pomenutog -C(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(u) -S02N(alkil)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, da je odsutan R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, daje odsutan R<6>.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde seR<6>i R<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)Oalkil, -(C=0)NH2, -C(=0)alkil ili fenil-OC(=0)alkil; (f) -C(=0)alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilfenil ili -OC(=0)alkil; (9) -C(=0)fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, hloro, fluoro, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili pirolidinil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -Oalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H ili benzil; G) -C(=0)Oalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više -Oalkil grupa; (k) -C(=0)Ofenil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, hloro, fluoro, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-i0koja se završava sa -H; (m) -C(=0)NH(Ci-2o)alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, pirolidinil, morfolinil, -NHC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil, -NHC(=0)fenil ili -C(=0)Oalkil; i gde fenil deo pomenutog -NHC(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NHfenil, opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, hloro, fluoro, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o3lkoja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)fenil; gde fenil deo pomenutog -C(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen i nitril; (p) -C(=S)NH2;
(u) -S02N(alkil)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, da je odsutan R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, da je odsutan R6
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R<6>iR<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)Oalkil, -(C=0)NH2, -C(=0)alkilili fenil-OC(=0)alkil; (f) -C(=0)alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilfenil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, hloro, fluoro, nitril i -OC(=0)alkil;
(h) -C(=0)(CH2)1j6C(=0)-, koja se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2,
-NHalkil, -N(alkil)2ili pirolidinil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -Oalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više -Oalkil grupa; (k) -C(=0)Ofenil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, hloro, fluoro, nitril i -OC(=0)alkil; (I) -C(=O)NH(CH2CH2O-)i.10koja se završava sa -H; (m) -C(=0)NH(Ci-2o)alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, pirolidinil, morfolinil, -NHC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil, -NHC(=0)fenil ili -C(=0)Oalkil; i gde fenil deo pomenutog -NHC(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen i nitril;
(n) -C(=0)NHfenil, opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2,
heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, hloro, fluoro, nitril i -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3, koja se završava -CH2CH2OH i -C(=0)fenil; gde fenil deo pomenutog -C(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen i nitril;
(p) -C(=S)NH2;
(u) -S02N(alkil)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, da je odsutan R<7>; i pod uslovom, kada je prisutan R<7>, da je odsutan R6
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se R<6>i R<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)Oalkil, -(C=0)NH2, -C(=0)alkilili fenil-OC(=0)alkil; (f) -C(=0)alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkil-fenil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno birajuizmeđu: -Oalkil, hloro ili fluoro; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili pirolidinil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -Oalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više -Oalkil grupa; (k) -C(=0)Ofenil, opciono supstituisan sa jednom ili više hloro, fluoro grupa; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-io koja se završava sa -H; (m) -C(=0)NH(Ci-2o)alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, pirolidinil, morfolinil, -NHC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil, -NHC(=0)fenil ili -C(=0)Oalkil; i gde fenil deo pomenutog -NHC(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen i nitril;
(n) -C(=0)NHfenil, opciono biti supstituisan sa jednom ili više fluoro grupa; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3, koja se završava -CH2CH2OH i
-C(=0)fenil; gde fenil deo pomenutog -C(=0)fenila može opciono biti
supstituisan sa jednom ili više -OH grupa;
(p) -C(=S)NH2;
(u) -S02N(alkil)2; i
(w) -P(=0)(0CH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, da je odsutan R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, da je odsutan R6
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R6 iR<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine: H,
pod uslovom da R<4>nije
1-metoksi-1-okso-etil, 1-metil-etoksi-karbonil, 1-okso-butoksi-metil, 1-okso-etoksi-metil, 1-okso-etil, 1-okso-propil, 2-(1-okso-etoksi)-1-okso-etil, 2-(2-metoksi-1-okso-etoksi)-1 -okso-etil, 2-(2-metil-1 -okso-propoksi)-1 -okso-etil, 2-amino-2-okso-etil, 2,2-dimetil-1-okso-propoksi-metil, 2-etoksi-2-okso-etil, 2-metoksi-2-okso-etil, 2,6-difluoro-benzoil, 2-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etoksi]-etoksi-karbonil, 2-benziloksi-1- okso-etil, 2-benziloksi-etoksi-karbonil, 2-hloro-fenoksi-karbonil, 2-fluoro-benzoil, 2- hidroksi-1-okso-etil, 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-propil, 2-metoksi-1-okso-etil, 2-
metoksi-etoksi-karbonil, 2-metil-1-okso-propil, 2-okso-propil, 3-(/V,/V-dietilamino)-1,3-diokso-propil, 3-1 /-/-pirolidin-1 ,3-diokso-propil, 3-etoksi-1,3-diokso-propil, 3- 1tf-pirolidin-1-il-1,3-diokso-propil, 4-(1-okso-etoksi)-benzil, 4-amino-1,4-diokso-n-butil, 4-etoksi-1,4-diokso-n-butil, 4-hidroksi-n-butil, 4-hidroksi-1,4-diokso-n-butil, 4- hloro-benzoil, 4-hloro-fenoksi-karbonil, 4-fluoro-benzoil, 4-fluoro-fenoksi-karbonil, 4-metoksi-benzoil, 5-(A/-metil-amino)-1,5-diokso-pentil, 5-metoksi-1,5-diokso-pentil, benzoil, dietoksi-fosfinil, etoksi-karbonil, metoksi-karbonil, metoksi-metil, metil, A/-(2-etoksi-2-okso-etil)-amino-karbonil, A/-(2-1 /-/-pirolidin-1 -il-etil)-amino-karbonil, A/-(2-amino-etil)-amino-karbonil, A/-(2-morfolin-4-il-etil)-amino-karbonil, A/-(3-etoksi-3-okso-propil)-amino-karbonil, /V-(3-fluoro-fenil)-amino-karbonil, A/-(pentadecil)-amino-karbonil, A/,/V-dimetil-amino-sulfonil, A/-[2-(2-metenil-1 -okso-propoksi)-etil]-amino-karbonil, A/-[2-{3-metil-1 -metoksi-1 -okso)-n-butil]-amino-karbonil, A/[2-(4-metil-1 -metoksi-1 -okso)-pentil]-amino-karbonil,N-[ 2-(A/,/\/-dimetil-amino)-etil]-amino-karbonil, /V-[2-{/V-benzoil-amino)-etil]-amino-karbonil, A/-[2-{/V-metil-amino)-etil]-amino4<arbonil, A/-[2-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etoksi]-etil]-amino-karbonil, /V-[2-[/V-(1 -okso-etil)-amino]-etil]-amino-karbonil,/V-[2-[/V-(2-hidroksi-benzoil)-amino]-etil]-amino-karbonil, /V-[2-[/V-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil]-amino-karbonil, A/-[2-[A/-(2-metil-1-okso-propil)-amino]-etil]-amino-karbonil, /V-metil-amino-karbonil, /V-metil-amino-tiokarbonil, i fenoksi-karbonil, pod uslovom, kada je R<6>prisutan, R<7>je odsutan, i
pod uslovom, kada je R<7>prisutan, R6 je odsutan.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
L<3>odsutan ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine metilen, etilen, kartonil ili -S02-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
L<3>odsutan ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine metilen, etilen ili karbonil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
v_/i bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
v—/j bira iz grupe koju čine fenil, cikloheksil, furil, imidazolil, izoksazolil, piridil, pirimidinil, indolil, indazolil, piperidinil, morfolinil, indanil, 2,3-dihidro-1H-indolil i benzodioksolil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R<5>nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2,
-C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksi alkil, -NHC(=)NH2, -NHS02alkil, nitro, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil,
i
-V-B<10>-W-B<20>.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R<5>nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkiloksi, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil,
-C(=0)OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksi alkil, nitro, -S02NH2, tioalkil,
i -V-B<10->W-B<20>
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
R<5>nezavisno bira iz grupe koju čine: metil, etil, izopropil, t-butil, metoksi, etoksi, -C(=0)NH2, -C(=0)Ometil, -C(=0)Oetil, -C(=0)OH, cijano, dimetilamino, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, trifluorometoksi, tio-trifluorometil, hidroksi,
hidroksimetil, hidroksietil, nitro, -S02NH2, tiometil,
i
-V-B<10>-W-B<20>.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su
V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH- -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -0-, -0C(=0), -OC(=0)NH-, -0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-i -S02NH-.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde su
V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0),
-C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -O- i -S02.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
V odsutan ili se bira iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-,
-C(=0)0-, -NH-, -0- i -S02.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
V odsutan ili se bira iz grupe koju čine: -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -O- i - S02.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je W odsutno.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
B10odsutan ili je alkil;
a kada B<10>predstavlja alkil, ovaj alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkilC(=0)N(alkil)2,
-N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil,
-OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
B10 odsutan ili je alkil;
a kada B<10>predstavlja alkil, ovaj alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi, -NHC(=0)NH2,
-NHS02alkil, -S02alkil ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
B10 odsutan ili se bira između metil ili etil;
gde su meti ili etil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između dialkilamino ili hidroksi.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
B<10>odsutan ili se bira između metil ili etil;
gde su meti ili etil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između dimetil-amino ili hidroksi.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
B2<0>odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ova alkil ili alkenil grupa može opciono biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi,
alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkilC(=0)N(alkil)2> -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil,
-OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
B20 odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ova alkil ili alkenil grupa može opciono biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi,
-NHC(=0)NH2, -NHS02alkil, ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde je
B20 odsutan ili je H.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
© bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril i heterocikloalkil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani
-S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksi alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro,
-OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
CE) bira iz grupe koju čine fenil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil i piperidinil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksi alkil,
-N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NHalkil,
-N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro,
-OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
bira iz grupe koju čine fenil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil i piperidinil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između alkoksi, alkil, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, heteroaril, hidroksi, hidroksi alkil, -NHC(=0)NH2, -NHS02alkil, nitro ili -S02alkil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
© bira iz grupe koju čine fenil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil i piperidinil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između metoksi, etoksi, metil, etil, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, piridinil, hidroksi ili hidroksimetil.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se ^ (R<5>)r
bira iz grupe koju čine: 1-(3-metoksi-fenil)-(S<*>)etil; 2-(3-bromo)-piridil; 2-(3-metil)-piridil; 2-(3-metil-5-bromo)-piridil; 2-(4,6-dimetil)-piridil; 2-(4-bromo)-piridil; 2-(piperidin-l-il)etil; 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il; 2,3-dihloro-benzil; 2,3-
dihidro-fenil, 2,3-dihidro-1H-indol-1-il; 2,3-dimetoksi-benzil; 2,4,6-trifluoro-fenil; 2.4- dihloro-fenil; 2,4-difluoro-benzil; 2,4-dimetoksi-fenil; 2,4-dimetoksi-fenil; 2,5-dihloro-benzil; 2,5-dihloro-fenil; 2,5-difluoro-benzil; 2,5-difluoro-fenil; 2,5-dimetoksi-benzil; 2,5-dimetoksi-fenil; 2,6-dihloro-benzil; 2,6-difluoro-benzil; 2,6-difluoro-fenil; 2-bromo-3-fluoro-fenil; 2-bromo-benzil; 2-bromo-fenil, 2-hloro-benzil; 2-hloro-fenil; 2-etil-fenil; 2-fluoro-benzil; 2-fluoro-fenil; 2-furil; 2-izopropilfenil; 2-metoksi-benzil; 2-metoksi-fenil; 2-metil-benzil; 2-metil-fenil; 2-morfolin-4-il-etil; 2-piridil; 2-piridil-metil; 2-trifluorometoksi-benzil; 2-trifluorometoksi-fenil; 2-trifluorometil-4-bromo-fenil; 2-trifluorometil-benzil; 2-trifluorometil-fenil; 3-(1-hidroksi-etil)-fenil; 3-(2,4-dimetoksi)-piridil; 3-(2-hloro)-piridil; 3-(2-hidroksi-etil-amino-karbonil)-fenir, 3-(4-metoksi)-piridil; 3-(4-metil-piperazinil-karbonil)-fenil; 3-(4-trifluorometil)-piridil; 3-(amino-karbonil)-fenil; 3-(amino-sutfonil)-fenil; 3-(etoksi-karbonil)-fenil; 3-{metoksi-karbonil)-fenil; 3-(trifluorometil-tio)-fenil; 3,4,5-trimetoksi-fenil; 3,4-dihloro-benzil; 3,4-dihloro-fenil; 3,4-dlfluoro-benzil; 3,4-dimetoksi-fenil; 3,4-dimetil-benzil; 3,4-metilendioksi-fenil; 3,5-di(terc-butil)-fenil; 3.5- di(trifluorometil)-fenil; 3,5-dihloro-benzil; 3,5-dihloro-fenil; 3,5-difluoro-fenil; 3,5-dimetoksi-fenil; 3,5-dimetil-fenil; 3-[A/-(3-pirolidin-1 -il-propil)-amino-karbonil]-fenil; 3-benziloksi-fenil; 3-bromo-fenil; 3-karboksi-fenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil; 3-hloro-4-metoksi-fenil; 3-hloro-4-metil-benzil; 3-hloro-benzil; 3-hloro-fenil; 3-cijanofenil; 3-etoksi-fenil; 3-etil-fenil; 3-fluoro-benzil; 3-fIuoro-fenil; 3-hidroksimetil-fenil; 3- hidroksi-fenil; 3-izopropoksi-fenil; 3-metoksi-5-trifluorometil-fenil; 3-metoksi-benzil; 3-metilbenzil; 3-metil-fenil; 3-metiltio-fenil; 3-piridil; 3-piridil-metil; 3-trifluorometoksi-fenil; 3-trifluorometil-fenil; 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil; 4-(etoksi-karbonil)-fenil; 4-(A/,A/-dimetil-amino)-fenil; 4-(pipeirdin-4-il-sulfonil)-fenil; 4- benziloksi-fenil; 4-bromo-fenil; 4-hloro-3-metil-benzil; 4-hloro-fenil; 4-cijanofenil; 4-dimetilamino-fenil; 4-fluoro-3-hloro-fenil; 4-fluoro-3-nitro-fenil; 4-fluoro-3-trurfluorometil-fenil; 4-fluoro-benzil; 4-fluoro-fenil; 4-metoksi-benzil; 4-metil-3-[A/-
[4-(3-piridil)-pirimidin-2-il]amino]-fenil; 4-metil-benzil; 4-metil-fenil; 4-trifluorometoksi-fenil; 4-truifluorometil-fenil; 5-(fenil)-izoksazol-3-il-metil, 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il; 5-hloro-2-metoksi-fenil; 5-hloro-2-metil-fenil; 5-indanil; 5-
indolil; 5-indolil; 5-trifluorometil-2-fluoro-fenil; 6-indazolil; benzil; cikloheksil; cikloheksil-metil i fenil.
2. a. 2
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
V_ bira iz grupe koju cine Formule A-1, A-2 i A-3:
gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea1 sasusednim ugljenicima sa straned<1>ili o^u Formuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid<2>uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili niži alkil; gde se Formula A-2 bira iz grupe koju čine piridil ili pirimidinil; a spojena je sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom formule (II); i opciono supstituisana na ugljeniku kao članu prstena sa H ili alkoksi, gde taj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi, na krajnejm ugljeniku, ili sa do tri atoma halogena na krajnjem ugljeniku; i
gde se Formula A-3 bira iz grupe koju čine tienil, izoksazolil i furil; a spojena je sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom formule (II), i opciono supstituisana na ugljeniku kao članu prstena sa d-4alkil, aril, alkoksi ili halogen;
s je ceo broj od 0 do 2; i
m je ceo broj od 0 do 4;
pod uslovom, kada (\ T. nije supstituisan sa formulama A-1-a, A-1-b ili A-1 -c, da je zbir m i s ceo broj od 0 do 4, a ukoliko je
(V supstituisan sa jednom od Formula A-1 -a, A-1 -b ili A-1-c, zbir m i s je ceo broj od 0 do 2;
R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkoksi, hidroksi,
-NHC(=0)alkil, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -(CH(R<100>)-, -C(=R<100>)-, -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R<100>)-, -OC(R100)2, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -NS02alkil) i -N(S02aril)-; pod uslovom, kada L<2>predstavlja -0-, ni R<6>niti R<7>ne mogu biti -CH3;R100 se bira između: alkil, hidroksi, aril, okso ili =N(OH);R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine
_X<1->A<20->Y<1->A<21>, -^-A^-A<21>, -X1-A21, -A^-A21 i A<21>, gde su
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -NH-, -0-,
-S02- i -S02NH-; A<20>je odsutan ili alkil; a kada je A<20>alkil, taj alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; A<21>se bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<21>predstavlja alkil ili alkenil, ovi alkil ili alkenil mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogeovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkii)2, -N(alkil)C(=0)NH2) -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=O)0alkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil,
-OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i
v_y se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2;
R<6>iR<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (d) -C(=0)(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa H; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H; (f) -C(=0)alkilopciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i-3aril ili -C(=0)aril, gde pomenuti -C(=0)aril, može opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil ili -N(alkil)2; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)1.3aril ili -C(=0)Oaril, gde pomenuti -C(=0)Oaril, može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2lheterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2. -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1 -piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CH2CH2-1 -piperazinil, -CH2CH2-1 -(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-2o)alkil ili -C(=0)N(Ci-2oalkil)2, gde pomenuti -C(=0)NH(Ci-2o)alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)aril može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)1.3aril ili -C(=0)NHaril, gde pomenuti -C(=0)NHaril, mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH)a3, koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CHr1 -pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arilamože opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(q) -C(=S)-NHalkil;
(r) -C(=S)N(alkil)2;
(s) -S02NH2;
(t) -S02NHalkil;
(u) -S02N(alkil)2;
(v) -P(=0)(OCH3)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>;
R<4>se bira iz grupe koju čine: H i
pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>il R<7>predstavlja
da tadaR<4>
predstavlja H;
L<3>je odsutan ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine metilen, etilen, karbonil ili -S02-;
v_y se bira iz grupe koju cine aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani hetsrocikloalkil kome je pripojen benzo,
r je ceo broj od 0 do 4; i
R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkoksi, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil,
NHC(=0)NH2, -NHS02alkil, nitro, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil,
i-V-B10-W-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02-, -0-, -0C(=0), -OC(=0)NH-, 0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02- i -S02NH-; B<10>je odsutan ili je alkil; a ovaj alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H; a kada B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ove alkil ili alkenil grupe mogu opciono biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil,
-OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i
(7)
^-^ se bira iz grupe koju cine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni
karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Jedna realizacija ovog pronalaska obuhvata jedinjenja Formule (II) gde se
'\—- ! bira iz grupe koiu cine:
gde je Formula A-4 spojena sa straneb<1>Formule A-4 sa L<2>prstenom u Formuli (H); gde je Formula A-5 spojena sa straneb<1>Formule A-5 sa L<2>prstenom Formule (II); gde R<8>predstavlja H i niži alkil;
gde je Formula A-6 spojena je sa straneb<1>Formule A-6 sa L<2>prstenom Formule
(II); '
gde je Formula A-3-a spojena sa straneb<3>Formule A-3-a sa L<2>prstenom Formule (II), i gde se R<12>nezavisno bira između H, metil, fenil, etoksi, hloro ili fluoro;
s je Ceo broj od 0 do 2; i
m je ceo broj od 0 do 4;
pod uslovom, kada ^— predstavlja Formulu A-4 da je zbir m i s ceo
broj od 0 do 4, a kada \_ predstavlja Formulu A-5 ili A-6 da je zbir m i s ceo broj od 0 do 2;
R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, hidroksi i
-NHC(=0)alkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH2)-, -(Chb)^-, -(CH(R<100>)-, -C(=R<100>)-, -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)--N(S02alkil) i -N(S02aril)-;
R<1>0<0>se bira između: alkil, hidroksi, aril, okso ili =N(OH);
R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine
_X1-A20-Y1-A21,
^-A^-A21 i -X<1->A<21>, gde su
X<1>iY<1>svaki nezavisno, odsutni ili -O-,
A<20>je odsutan ili alkil;
a kada je A<20>alkil, taj alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alkil, -So2alkil ili tioalkil;
A21 se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<21>predstavlja alkil ili alkenil, ovi alkil ili alkenil mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi,
-NHC(=0)NH2, -NHS02alkil ili tioalkil; i
C^) se bira iz grupe koju čine aril, heteroaril i heterocikloalkil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)aIkil, -N(alkil)C(=0)alkiI, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil,
-OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2;
R<6>i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (f) -C(=0)alkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i-3aril ili -C(=0)aril, gde pomenuti -C(=0)aril, može opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -0C(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil ili -N(alkil)2; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2l-C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)1.3aril ili -C(=0)Oaril, gde pomenuti -C(=0)Oaril, može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2. -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=O)NH(Ci.20)alkil ili -C(=O)N(Ci-20alkil)2, gde pomenuti -C(=0)NH(Ci-2o)alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)aril može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)i.3aril ili -C(=0)NHaril, gde pomenuti -C(=0)NHaril,
može opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NHV3>koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CH2CH2-1 -piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(u) -S02N(alkil)2;
(v) -P(=0)(0CH3)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>;
R<4>se bira iz grupe koju čine: H i
pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>il R<7>predstavlja
da tada R<4>
predstavlja H;
L<3>je odsutan ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine metilen, etilen ili karbonil;
C^D se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo;
r je ceo broj od 0 do 4; i
R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkiloksi, -C(=0)NH2,
-C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkoksi, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, nitro, -SO2NH2, tioalkil, i-V-B10-W-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni i(i se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -0- i -S02-; B<10>je odsutan ili je alkil; a ukoliko B<10>predstavlja alkil, taj alkil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alkil, -S02alkil ili tioalkil;
B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ove alkil ili alkenil grupe mogu opciono biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi,
-NHC(=0)NH2, -NHS02alkil ili tioalkil; i
CE) se bira iz grupe koju čine: fenil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil i piperidinil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil,
-N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
2. b. Foirmule od ( ll- AA^ do ( ll- JJ)
Ovaj pronalazak usmeren je još na jedinjenja Formule (ll-AA)
gde su:
R10<0>se bira iz grupe koju čine H i alkil;
R<B>i R<c>se nezavisno biraju iz grupe koju čine alkoksi; i
R<5>se bira iz grupe koju čine alkoksi i halogen;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjna realizacija ovog pronalska obuhvata jedinjenja Formule (ll-AA) u kojima se R<100>bira iz grupe koju čine: H, metil, etil;R<B>i R<c>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: metoksi i etoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, hloro, bromo i fluoro.
Ovaj pronalazak usmeren je još na jedinjenja Formule (ll-BB)
gde su:
R<c>je -0(CH2)3OH;
R10<0>se bira iz grupe koju čine H i alkil;
R<B>se bira iz grupe koju čine alkoksi; i
R<5>se bira iz grupe koju čine alkoksi i halogen;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjna realizacija ovog pronalska obuhvata jedinjenja Formule (ll-BB) u kojima se R<100>bira iz grupe koju čine: H, metil, etil;R<B>se bira iz grupe koju čine: metoksi i etoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, hloro, bromo i fluoro.
Ovaj pronalazak usmeren je još na jedinjenja Formule (ll-CC)
gde su:
R<1>0<0>se bira iz grupe koju čine H i alkil;
R<B>i R° se nezavisno biraju iz grupe koju čine alkoksi; i
R<5>se bira iz grupe koju čine: alkil, cijano, hidroksi, alkoksi i halogen;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjna realizacija ovog pronalska obuhvata jedinjenja Formule (ll-CC) u kojima se R<100>bira iz grupe koju čine: H, metil, etil;R<B>i R<c>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: metoksi i etoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, hloro, metil, cijano i hidroksi.
Ovaj pronalazak usmeren je još na jedinjenja Formule (ll-DD)
gde su:
R<c>je -0(CH2)3OH;
R<1>00 se bira iz grupe koju čine H i alkil;
R<B>se bira iz grupe koju čine alkoksi; i
R<5>se bira iz grupe koju čine: alkil, cijano, hidroksi, alkoksi i halogen ;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjna realizacija ovog pronalska obuhvata jedinjenja Formule (ll-DD) u kojima
se R<100>bira iz<g>rupe koju čine: H, metil i etil; R<B>se bira iz grupe koju čine: metoksi i etoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, hloro, metil, cijano i hidroksi.
Ovaj pronalazak usmeren je još na jedinjenja Formule (ll-EE)
gde su:
R<5>se bira iz grupe koju čine alkoksi i halogen; i
R<c>se bira iz<g>rupe koju čine: alkoksi,
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so. U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenja Formule (II-FF)
gde su:
R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH^^-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>)-, -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil) i
-N(S02aril)-; gde se
R100 bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH;
pod uslovom, kada L<2>predstavlja -CH2CH2- da niR<6>nitiR<7>nisu -CH2(C=0)NHalkil, -CH2-C(=0)N(alkil)2ili -CH2C(=0)Oalkil;
pod uslovom, kada L<2>predstavlja -OCH(R<100>)-, daje<t>ada R<100>alkoksi,
je fenil, i R<5>nije -C(=0)NH-NH2; i
pod uslovom, kada L<2>predstavlja -O- ili -S- da ni R<6>niti R<7>nisu -CH3;
R<10>se nezavisno bira iz grupe koju čine
i -X<1->A<20->Y<1->A<21>, gde su
X i Y svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)--N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH--NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(0)N(alkil)- -OC(=0)NH-, -OC(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)- i -S02NH-;
A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i
A<21>se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; v_y se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićenii karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su cikloalkil, delimično nezasićenii karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2l-N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2;
s je ceo broj od 0 do 2;
m je ceo broj od 0 do 4;
pod uslovom da je zbir m i s ceo broj od 0 do 4;
R<6>i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (d) -C(=0)(CH2CH20-)i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (f) -C(=0)alkil ili -C(=0)(C3^)cikloalkil, gde su pomenuti -C(=0)alkil i -C(=0)(C3-6)cikloalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i-3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)heteroaril, gde pomenuti -C(=0)(CH2)i.3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i.3heteroaril i -C(=0)heteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2lheterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C3^)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)Oalkil i -C(=0)0(C3-6)cikloalkil mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkilili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)i-3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, gde pomenuti -C(=0)0(CH2)1.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-io koja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-2o)alkil, -C(=0)NH(C^6)cikloalkil ili -C(=0)N(alkil)2, gde pomenuti -C(=O)NH(Ci.20)alkil, -C(=0)NH(C3-6)cikloalkil i -C(=0)N(alkil)2mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)i_3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)1.3heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)1.3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i.3heteroaril i -C(=0)NHheteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između. -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3lkoja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1 -piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(q) -C(=S)-NHalkil;
(r) -C(=S)N(alkil)2;
(s) -S02NH2;
(t) -S02NHalkil;
(u) -S02N(alkil)2;
(v) -P(=0)(OCH3)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>;
R<4>se bira iz grupe koju čine: H i
pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>ili R<7>predstavlja
1atada R<4>
predstavlja H;
L<3>je odsutan ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine alkildiil, karbonil ili -S02-;
v__/ j se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je
pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo;
r je ceo broj od 0 do 4; i
R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino,
-C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil, i-V-B10-W-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH- -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)C(=0)S02--NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(0)N(alkil)- -OC(=0)NH-, OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H; a ukoliko B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil,
-OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i
( 7) se bira iz grupe koju cine: aril, cikloalkil, delimično nezasićenii
karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l-N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2(-OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Ostale realizacije ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja Formule (ll-FF) u kojima seL2,R4,R6,R7,L<3>i( R%variraju kao što je dato u odeljku 2 a. 1 gore za Formulu (II), i kombinacije njihovih variljacija.
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazk je još usmeren na jedinjenja Formule (II-GG):
gde su:
v_- se bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je Formula A-1 spojena sa stranebFormule A-1 sa L prstenom u formuli (ll-GG), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea1 sasusednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 u Formuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (ll-GG),aA<1>,A<2>,A3,A<4>su: (i) -N-; ili (ii) -C-, supstituisan sa H ili alkoksi, gde taj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnjem ugljeniku, ili sa do tri atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A<2>,A<3>iA<4>predstavlja -N-; i gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa sa L<2>prstenom formule (ll-GG), a B<1>, B<2>i B<3>su nezavisno: (i) -CH-, opciono supstituisan sa alkil, aril, alkoksi ili halogen, (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da više od jedan B<1>,B<2>iliB<3>nije-S- ili -O-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -0-, da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-; R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil;
L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH2)i_4-, -CH(R<100>)-,
-C(<=>R<100>)-, -C(R<100>)2-, -O-- 0( CH2h- 4-,-OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2, -S-, -NH-,
-N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil) i
-N(S02aril)-; gde se
R100 bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH)ili-NH2OH; ?-? pod uslovom, kadaL<2>predstavlja -OCH(R100)- da je tada R<100>alkoksi,\! U
je fenil, i R<5>nije -C(=0)NH-NH2;
R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine
i _x<1->A<20->Y<1->A<21>, gde su
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-,-NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, OC(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)-i -S02NH-;
A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i
A21 se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;
v_y se bira iz grupe koju cine aril, cikloalkil, delimično nezasićenii karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su cikloalkil, delimično nezasićenii karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi,
amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2;
s je ceo broj od 0 do 2;
m je ceo broj od 0 do 4;
P od uslovom da kada (? niJ 'e su Pstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b pod uslovom da kada N—- nije supstituisan sa Formulama A-1 -a, A-1 -b ili A-1 -c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je V__
supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 2;
R<6>i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) alkil;
(d) -C(=0)alkilOH; i
(e) -C(=0)CH2Oalkoksi;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>;
R<4>se bira iz grupe koju čine: H i pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>il R<7>predstavlja
da tada R<4>
predstavlja H;
L<3>je odsutan ili je vezujuća grupa koju čine alkildiil, karbonil ili -S02-;
\Jse bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo;
r je ceo broj od 0 do 4; i
R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)S02alkil, -NHC(=0)alkil,
-NHC(=0)N(alkil)2, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(0)Oalkil,
-NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil, i-V-B10-W-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02-, -0-, -0C(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, 0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-;
B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil;
B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H;
a ukoliko B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi,
alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2l-NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i © se bira iz grupe koju čine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Ostale realizacije ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja Formule (ll-GG) u kojima seE,L2, R<4>,L<3>, H i (R<5>)rvariraju kao što je dato u odeljku 2.a.1 gore za Formulu (II), a R<6>i R<7>se variraju kao što je dato niže, kao i kombinacije gore pomenutih varijacija E, L<2>,R4,L3,H,(R<5>)r, R6 i R7
U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska su jedinjenja Formule (ll-GG) u kojima je R<7>odsutno, a R<6>a se bira iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) metil;
(d) -C(=0)CH2OH; i
(e) -C(=0)CH2Ometoksi.
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazk je još usmeren na jedinjenja Formule (II-HH):
gde su:
V_, ' se bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u Formuli (ll-HH), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-aspojena sa stranea<1>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili c/2 u Formuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima sa stranedilid2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili niži alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (ll-HH),aA<1>,A2, A<3>,A<4>su: (i) -N-; ili (ii) -C-, supstituisan sa H ili alkoksi, gde taj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi, na krajnjem ugljeniku, ili sa do tri atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A<2>,A<3>iA<4>predstavlja -N-; i
gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa sa L<2>prstenom formule (ll-HH), a B<1>, B<2>i B<3>su nezavisno: (i) -CH-, opciono supstituisan sa alkil, aril,
alkoksi ili halogen, (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da više od jedan B\ B<2>ili B<3>nije -S- ili -0-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -0-, da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-; R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil;
L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -CH2-, -CH(CH3)-,
-CH(CH2CH3)- i -0-
pod uslovom, kada L<2>predstavlja -0-, da tada ni R<6>niti R<7>nije -CH3;
R<10>se nezavisno.bira_iz grupe koju čine
i ^-A^-A21, gde su
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)--N(alkil)C(=0)- -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH--NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -0--0C(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, 0C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-;
A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i
A<21>se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2;
s je ceo broj od 0 do 2;
m je ceo broj od 0 do 4;
pod uslovom da kada V , nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b
ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je v—.
supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 2;
R<6>iR<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine:
(a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-0C(=0)alkil; (d) -C(=0)(CH2CH20-)i-io koja sezavršavasa H, metil, etil ili benzil; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (f) -C(=0)alkil ili -C(=0)(C^6)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)alkil i -C(=0)(C3-6)cikloalkil mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i.3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)heteroaril, gde pomenuti -C(=0)(CH2)i-3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i-3heteroaril i -C(=0)heteroaril mogu opciono nezavisno biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)^C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; G) -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C3^)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)Oalkil i -C(=0)0(C3-6)cikloalkil mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)1.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)1.3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, gde pomenuti -C(=0)0(CH2)1.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)1.10koja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=O)NH(Ci-20)alkil, -C(=0)NH(Cj6)cikloalkil ili -C(=0)N(alkil)2lgde pomenuti -C(=0)NH(Ci_20)alkil, -C(=0)NH(C3-6)cikloalkil i -C(=0)N(alkil)2mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)i.3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)1.3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i.3heteroaril i -C(=0)NHheteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3, koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(q) -C(=S)-NHalkil;
(r) -C(=S)N(alkil)2;
(s) -S02NH2;
(t) -S02NHalkil;
(u) -S02N(alkil)2;
(v) -P(=0)(OCH3)2; i
(w) -P(=0)(OCH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>;
R<4>se bira iz grupe koju čine: H i
pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>i R<7>predstavlja
da tada R<4>
predstavlja H;
L<3>je odsutan ili je vezujuća grupa koju čine alkildiil, karboni ili-S02-;
V_y se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo;
r je ceo broj od 0 do 4; i
R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)S02alkil, -NHC(=0)alkil,
-NHC(=0)N(alkil)2, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(0)Oalkil,
-NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil, 4_V—B10-(f) i_V-B10-W-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH--NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02-, -0-, -0C(=0), -0C(0)N(alkil)-, -0C(=0)NH-, 0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkeni; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkeni ili H; a ukoliko B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkeni, taj alkil ili alkeni može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -0C(=0)alkil, -0C(=0)N(alkil)2, -0C(=0)NHalkil, -0C(=0)0alkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i ?J se bira iz grupe koju čine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)0alkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Ostale realizacije ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja Formule (ll-HH) u kojima seE,R<4>,R6, R<7>, L<3>, H i (R^rvariraju kao što je dato u odeljku 2.a.1 gore za Formulu (II), a L<2>se varira kao što je dato niže, kao i kombinacije gore pomenutih varijacija E,L<2>,R4,R6,R<7>,L3, H, (R<5>)r.
U poželjnoj realizaciji ovog pronalska su jedinjenja Formule (ll-HH), gde je
L<2>vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)-, -CH(CH3)-,
-CH(CH2CH3)-.
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenja Formule (II-JJ)<:>
gde su:
R<6>i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (d) -C(=O)(CH2CH2O-)i-i0koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (e) -C(=O)CH2O(CH2CH2O-)i-i0, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (f) -C(=0)alkil ili -C(=0)(C3<)cikloalkilIgde pomenuti -C(=0)alkil i -C(=0)(C3-6)cikloalkil opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i-3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i^heteroaril ili -C(=0)heteroaril, gde pomenuti -C(=0)(CH2)1.3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)1^heteroaril i -C(=0)heteroaril opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -0C(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i^C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C3^)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)Oalkil i -C(=0)0(C3-6)cikloalkil opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)i.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, gde pomenuti -C(=0)0(CH2)1.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i.10koja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1 -piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1 -piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-2o)alkil, -C(=0)NH(C^)cikloalkil ili -C(=0)N(alkil)2, gde pomenuti -C(=0)NH(Ci-2o)alkil, -C(=0)NH(C^6)cikloalkil i -C(=0)N(alkil)2opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila opciono može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)1.3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)1.3heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)i.3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i-3heteroaril i -C(=0)NHheteroaril opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2l-NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)cw, koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH20CH3, -CH2CH2OCH2CH3l-CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila opciono može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno
biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2;
(q) -C(=S)-NHalkil;
(r) -C(=S)N(alkil)2;
(s) -S02NH2;
(t) -S02NHalkil;
(u) -S02N(alkil)2;
(v) -P(=0)(0CH3)2, i
(w) -P(=0)(0CH2CH3)2;
pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i
pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>;
R<4>se bira iz grupe koju čine: H i
pod uslovom ukoliko jedan od R<6>i R<7>predstavlja
da tada R4
predstavlja H;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Druga jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja sa Formulom (ll-JJ) gde se R<6>i R7 variraju kao što je dato u odeljku 2.a.1 gore, za Formulu (II).
2. c. Poželjna jedinjenja
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenja koja se biraju iz grupe koju čine:
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenja koja se biraju iz grupe koju čine:
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenje sledeće formule:
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenje sledeće formule:
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenje sledeće formule:
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenje sledeće formule:
2. d. Pobijanje iedinienie Formule ( Na)
Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja Formule (Ha):
gde su: ~ se bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-aspojena sa stranea<1>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1;
gde je Formula A-1 -b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>
ili d2 u Formuli A-1; i
gde je Formula A-1-c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (II),aA<1>,A<2>, A<3>, A<4>su: (i) -N-; ili (ii) -C-, supstituisan sa H ili alkoksi, gde taj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi, na krajnjem ugljeniku, ili sa do tri atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dva A<1>,A<2>,A<3>iA<4>predstavlja -N-; i gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom formule (II), aB<1>, B<2>iB<3>su nezavisno: (i) -CH-, opciono supstituisan sa alkil, aril, alkoksi ili halogen, (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da više od jedan B<1>, B<2>ili B<3>nije -S- ili -O-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -O-da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-; R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil;
L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH2)i-4-, -(CH(R100)-, ^-C(=R100)- -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)i^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R100)2, -S-, -NH--N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -NS02alkil) i
-N(S02aril)-; gde se
R<100>bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH)ili-NH2OH;^-^pod uslovom, kada L2 predstavlja -OCH(R<100>)-, da je<t>ada R<100>alkoksi, \! U je fenil, i R<5>nije -C(=0)NH-NH2;
R1<0>se nezavisno bira iz grupe koju čine
i -oO-A^-A21, gde su
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine. -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-,-NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -0-, -0C(=0), -0C(0)N(alkil)-, -0C(=0)NH-, 0C(0)0-, -S-, -SO- -S02-, -S02N(alkil) -S02NH-;
A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i
A21 se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)0alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; V_y se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -0C(=0)N(alkil)2;
s je ceo broj od 0 do 2;
m je ceo broj od 0 do 4;
pod uslovom, kada v_, nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b od uslovom, kada (? niJ ?e su Pstituisan sa Formulama A-1-a A-1-b
ili A-1-c , da J 'e zbir m i s ceo broJ ' od 0 do 4, ? a kada J 'e r? su Pstituisan ili A-1-c, da je zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je V_ supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od Odo 2;
L<3>je odsutan ili je vezujuća grupa koju čine alkildiil, karbonil ili -S02-;
V__y se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo;
r je ceo broj od 0 do 4; i
R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)S02alkil, -NHC(=0)alkil,
-NHC(=0)N(alkil)2, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(0)Oalkil,
-NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -SCfeNHs, tio, tioalkil, i-V-B^-VV-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)C(=0)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02- -0-, -0C(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, 0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H; a ukoliko B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2l-NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i © se bira iz grupe koju čine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l-N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2l-NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so;
ade
reaguje jedinjenje formule (T1) sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom, u prisustvu baze, u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (T5):
pa reaguje jedinjenje formule (T5) sa jedinjenjem formule (T6), u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (T3);
pa reaguje jedinjenje formule (T3) sa hidrazinom
dajući odgovarajuće jedinjenje formule (Ma).
Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule (T5):
gde su:
(,>
V i se bira iz grupe koju cine Formule A-1, A-2 i A-3:
gde je Formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1 -a, A-1 -b i A-1 -c: gde je Formula A-1-aspojena sa stranea<1>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1 -b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili c/2 u Formuli A-1; i gde je Formula A-1 -c spojena sa strane a<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 u Formuli A-1;gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (II),aA<1>,A<2>,A<3>,A<4>su:(i) -N-; ili (ii) -C-, supstituisan sa H ili alkoksi, gde taj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi, na krajnjem ugljeniku, ili sa do tri atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A2, A<3>i A<4>predstavlja -N-; i
gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa sa L<2>prstenom formule (II), a B1, B<2>i B<3>sunezavisno: (i) -CH-, opciono supstituisan sa alkil, aril, alkoksi
ili halogen, (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da više od jedan B<1>, B<2>ili B<3>nije -S- ili -0-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -O-da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-;
R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oa!kil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil;
L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH2)i-4-, -(CH(R<100>)-,
-C(=R<100>)-, -C(R<100>)2-, -O-, -0(CH2)i^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2, -S-, -NH-,
-N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -NS02alkil) i
-N(S02aril)-; gde se
R10<0>bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH;
R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine
i _x<1->A<20->Y<1->A<21>, gde su
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)--N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-,-NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -0-, -0C(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, 0C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) -S02NH-;
A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i
A21 se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2l-NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2l-OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02a!kil, tio ili tioalkil; se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2;
s je ceo broj od 0 do 2;
m je ceo broj od 0 do 4;
pod uslovom da kada V_, nije supstituisan sa Formulama A-1 -a, A-1 -b P od uslovom dakada r? niJ 'e su P stituisan sa Formulama A-1-a , A-1-b
ili A-1-c, da je zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je V_ supstituisan iii A-1-c, da je zbir s ceo brol ' od 0 do 4; a kada J ?e ? su Pstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od Odo 2;
ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so;
gde
reaguje jedinjenje formule (T1) sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom, u prisustvu baze, u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (T5).
Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule (T3)
i
gde su: bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je Formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-aspojena sa stranea<1>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa strane a<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilio^uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa strane a<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilio^uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa stranebFormule A-2 sa L prstenom Formule (II), a A<1>, A<2>, A<3>, A<4>su: (i) -N-; ili (ii) -C-, supstituisan sa H ili alkoksi, gde taj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi, na krajnjem ugljeniku, ili sa do tri atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A<2>,A<3>i A<4>predstavlja -N-; i
gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa sa L<2>prstenom formule (II), a B<1>, B<2>i B<3>su nezavisno: (i) -CH-, opciono supstituisan sa alkil, aril, alkoksi ili halogen, (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da više od jedan B<1>, B<2>ili
B<3>nije -S- ili -O-, i pod uslovom, kada je jedan od B<1>, B<2>ili B<3>-S- ili -0-, da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-;
R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil,
-N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHaikil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH2)i^-, -(CH(R<100>)-, -C(=R<100>)-, -C(R<100>)2-, -O-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R100)2,-S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -NS02alkil) i
-N(S02aril)-; gde se
R<100>bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2)-NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH; I pod uslovom, kada L2 predstavlja -OCH(R100)-, da je tada R100 alkoksi,Kyje fenil, i R<5>nije -C(=0)NH-NH2;
R<10>se nezavisno bira iz grupe koju čine
i -^-A^-A21, gde su
X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -0-, -0C(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, 0C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) -S02NH-;
A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i
A21se bira između alkil, alkenil ili H;
a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi,
alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(^0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; v—-/ se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(a(kil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2;
s je ceo broj od 0 do 2;
m je ceo broj od 0 do 4;
pod uslovom, kada nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b P od uslovom , kada (? niJ ?e su P stituisan sa Formulama A-1-a , A-1-b ili A-1-c, da J 'e zbir m i s ceo broJ ' od 0 do 4; a kada J 'e r? su Pstituisan ili A-1-c, da je zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1 -c, da je tada zbir m i s ceo broj od Odo 2;
L<3>je odsutan ili je vezujuća grupa koju čine alkildiil, karbonil ili -S02-;
C^)se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo;
r je ceo broj od 0 do 4; i
R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)S02alkil, -NHC(=0)alkil,
-NHC(=0)N(alkil)2, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(0)Oalkil,
-NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil, i-V-B10-W-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH- -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)--N(alkil)C(=0)N(alkil)- -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)C(=0)S02--NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02- -O-, -OC(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, OC(=0)0-, -S-, -SO- -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H; a ukoliko B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2l-OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i © se bira iz grupe koju čine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni
karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil,
-NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil,
-NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; gde
reaguje jedinjenje formule (T5) sa jedinjenjem formule (T6), u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (T3).
Reprezentativna jedinjenja
Jedna realizacija ovog pronalaska su jedinjenje navedenea u Tabelama 1 do 13, u nastavku. Molame mase su naznačene kao "MS", a iskazane su u m/z (M+H)<+>jedinicama. Jedinjenja koja su sintetizovana navedena su u Tabelama 1 do 5 i 7 do 13.
Pozivajući se na jedinjenja sa formulama (I) i (II), G predstavlja
r<a,>pE^R<c>j r<d>pre(jstavljaju R<2>iliR3grupu u Formuli (I) i/ili R<9>i R<10>grupu u Formuli (II). Dodatni reprezentativni primeri jedinjenja unutar obima ovog pronalska su navedeni u Tabeli 6. U Tabelama 4 i 6 niže, prsten<\><Z>(prsten A/E) predstavlja prsten v_ (prsten A) u Formuli (I), a.<K>L :| (prsten E) u Formuli (II), a numeracija je u skladu sa konvencijom, brojanjem suprotno kazaljci na sastu, ukoliko to konvencija drugačije ne označava, sa vodećim brojevima koji pokazuju atome ugljenika vezane za ostatak molekula jezgra. Tako, Na primer, za strukturu u nastavku
supstituent prstena A/E bi se imenovao kao 4,5-(3-metil-izoksazolil).
Supstituenti imenovanog prstena A/E, označeni sa<*>, numerišu se suprotno kazaljci na sastu, u skladu sa konvencijom. Na primer, u strukturi u nastavku
supstituent prstena A/E imao bi ime 5,6-{2-metil-8-etoksi-benzoksazolil)<*>.
Inače, ukoliko je prsten A/E fenil, fenil grupa je po definiciji vezana u položajima 1,2, a supstituenti u fenil prstenu se numerišu suprotno kazaljci na satu, kao u prvoj strukturi (4,5-izoksazolil), pokazanoj gore.
Ukoliko se drugačije ne naznači, naziv "alkil", kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo grupe supstituenta, obuhvata ravne i račvaste lance koji imaju 1 do 10 atoma ugljenika ili bilo koji broj unutar ovog opsega. Na primer, alkil radikali su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, se/f-butil, f-butil,n-pentil, 3-(2-metil)butil, 2-pentil, 2-metilbutil, neopentil, n-heksil, 2-heksil, 2-metilpentil i slično. Ukoliko se drugačije ne naglasi, niži alkil su pravi ili račvasti lanci koji imaju 1 do 4 atoma ugljenika, ili bilo koji broj unutar ovog opsega.
Ukoliko se drugačije ne naznači, nazivi "alkoksi" ili "alkiloksi" se ovde koriste kao sinonimi, a kako se ovde koriste, bilo da se koriste sami ili kao deo grupe supstituenta, označavaju kiseonične etarske radikale gore opisanih alkil grupa ravnih ili račvastih lanaca. Na primer, alkoksi radikali su metoksi, etoksi,n-propoksi, se/c-butoksi, f>butoksi, n-heksiloksi i slično. Specifična zamena atoma kiseonika u odnosu na alkil deo označava se na sledeći način: "-Oalkil" ili "alkilO-", da bi se opisali -OCH3ili -CH20, respektivno (gde u svrhu ovog primera alkil predstavlja metil).
Ukoliko se drugačije ne naznači, naziv "aril", bilo da se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim nazivima (npr. ariloksi, ariltio, arilalkil), označavaće aromatičnu prstenastu strukturu koja se sastoji od atoma ugljenika, na primer fenil, naftil, fluorenil i slično.
Kako se ovde koristi, ukoliko se drugačine ne naznači, naziv "aralkil" će označavati bilo koju nižu alkil grupu supstituisanu sa aril grupom, kao što su fenil, naftil i slično, na primer benzil, feniletil, fenilpropil, naftilmetil i slično.
Ukoliko se drugačije ne naznači, naziv "cikloalkil", kako se ovde koristi, sam ili kao deo neke grupe supstituenta, označavaće bilo koji stabilan, zasićeni prstenasti sistem sa 3-10 članova, Na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Ukoliko se drugačije ne naznači, naziv "delimično nezasićeni karbocikl", kako se ovde koristi, sam ili kao deo neke grupe supstituenta, označavaće bilo koji stabilan, delimično nezasićeni prstenasti sistem, sa 5-10 članova, pri čemu taj karbocikl sadrži najmanje jednu nezasićenu vezu, kao što su na primer, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i slično.
Ukoliko se drugačije ne naznači, naziv "heteroaril grupa", kako se ovde koristi, sam ili kao deo neke grupe supstituenta, označavaće bilo koju peto- do deseto-članu monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu prstenastu strukturu koja sadrži atome ugljenika i najmanje jedan heteroatom, koji se bira iz grupe koju čine O, N i S, koja opciono sadrži jedan do četiri dodatna heteroatoma, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine O, N i S. Heteroaril grupa može biti spojena na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika, ali tako da je rezultat stabilna struktura. Primeri pogodnih heteroaril grupa su, ali bez ograničavanja, pirolil, furil, tienil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, furazanil, indolizinil, indolil, izoindolil, indazolil, benzofuril, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, hinilizinil, hinolinil, izohinolinil, izotiazolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolini, hinoksalinil, nafthiridinil, pteridinil i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "heterocikloalkil", označavaće bilo koju peto- do deseto-članu, monocikličnu ili bicikličnu, zasićenu ili delimično nezasićeniu prstenastu strukturu, koja sadrži C atome i najmanje jedan heteroatom, koji se bira iz grupe koju čine O, N i S, a opciono može da sadrži još jedan do četiri heteroatoma, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine 0, N i S. Ova monociklična ili biciklična heteroalkil grupa može biti pripojena preko bilo kog heteroatoma ili atoma ugljenika u prstenu, ali tako da je rezultat stabilna struktura. Primeri pogodnih monocikličnih ili bicikličnih heteroaril grupa su, ali bez ograničavanja, pirolinil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, dioksanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, indolinil, hromenil, 1,3-metilendioksifenil (ekvivalent dioksolil koji ima pripojen benzo), 1,4-etilendioksifenil (ekvivalent dioksanil koji ima pripojen benzo), 2,3-dihidrobenzofuril i slično.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, naziv "heteroaril koji ima pripojen benzo" označavaće bicikličnu prstenastu strukturu gde je jedan od prstenova fenil, a drugi je peto- do šesto-člani heteroaril. Heteroarili koji imaju pripojen benzo su podvrsta heteroarila. Pogodni primeri su, ali bez ograničavanja, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, indazolil, benztiazolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, pteridinil i slično.
Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne naznači, naziv "heterocikloalkil koji ima pripojen benzo" označavaće bicikličnu prstenastu strukturu gde je jedan od prstenova fenil, a drugi je peto- do šesto-člani hetercikloalkil. Heterocikloalkili koji imaju pripojen benzo su podvrsta u grupi heterocikloalkila. Pogodni primeri su, ali bez ograničavanja, 1,3-benzodioksolil (poznat takođe kao 1,3-metilendiokslfenil), indolinil, 1,4-benzodioksolanil (poznat takođe kao 1,4-etilendioksrfenil), benzodihidrofuranil, benzotetrahidropiranil, benzodihidrotiofen i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkil koji ima pripojen benzo", označavaće bicikličnu prstenastu strukturu gde je jedan od prstenova fenil, a drugi je tro- do osmo-člani cikloalkil. Pogodni primeri su, ali bez ograničavanja, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 6,7,8,9-tetrahidro-5ft-benzocikloheptenil, 5,6,7,8,9,10-heksahidro-benzociklooktenil i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "vezujuća grupa" namera je da se odnosi na dvovalentni radikal, koji se izvodi, na primer, uklanjanjem najmanje jednog atoma vodonika sa svakog od dva različita atoma, ili uklanjanjem dva atoma vodonika sa jednog atoma, tako da ovaj dva puta monovalentni centar radikala, ili samo jedan divalentni centar radikala, formira veze sa različitim atomima.
Kako se ovde koristi, naziv "alkildiil" će obuhvatiti ravan i račvast lanac sa 1 do 10 atoma ugljenika, ili bilo koji broj unutar ovog opsega, dvovalentan, ili monovalentan ugljovodonični radikal, koji se izvodi uklanjanjem jednog atoma vodonika sa svakog od dva različita atoma ugljenika, ili uklanjanjem dva atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika. Primeri su metildiil (navodi se ovde i kao metilen) i etildiil (navodi se ovde takođe kao etilen), kao što je etan-1,1-diil i etan-1,2-diil.
Obično se kroz čitav ovaj opis koriste pravila nomenklature lUPAC-a. Nomenklatura za supsetituente radikala se izvodi tako što se prvo označava funkcionalnost koju ima mesto spajanja sa crticom, a zatim susedna funkcionalnost na strani krajnjeg dela lanca, kao u:
-(C1.io)alkil-C(0)NH-(Ci-io)alkil-fenil
ili kada se koristi prednja crtica, opisivanjem prvo krajnjeg dela sporednog lanca, koga sledi susedna funkcionalnost pema mestu spajanja, kao u:
fenil-(Ci-io)alkilamino(Ci-io)a!kil, ili
fenilalkilamidoalkil
a sva tri se odnose na radikal formule:
Ukoliko postoje dve tačke spajanja, na primer u vezujućoj grupi, ili članu prstena, ove dve tačke spajanja se označavaju sa prednjom crticom i krajnom crticom. Na primer, tačke spajanja vezujuće grupe koja imaradikal sa dva monovalentna centra, označile bi se kao -(CH2)2- ili -0(CH2)2-, i slično; a mesta spajanja vezujuće grupe koja ima jedan dvovalentni centar radikala, označile bi se kao -NH- ili -N(C=Oalkil)-, i slično. Tačke spajanja člana aromatičnog prstena bi se označavale, na primer kao -N-, -S- ili -CH- i slično.
Ukoliko se koristi fraza "koji se završava sa", tačka spajanja krajnjeg supstituenta se označava drugom crticom. Na primer, za frazu "-C(=0)-(CH2CH20)-)-mo koji se završava sa -H, metil, etil ili benzil", tačka spajanja za odabrani krajnji supstituent je krajnji kiseonik, na primer -C(0)-(CH2CH2OH) ili -C(=0)-(CH2CH2OCH2CH2OCH2CH20CH3).
Kada je određena grupa "supstituisana" (npr. fenil, aril, heteroalkil, heteroaril), ta grupa može imati jedan ili više supstituenata, poželjno od jedan do pet supstituenata, poželjnije od jedan do tri supstituenta, a najpoželjnije jedan do dva supstituenta, koji se nezavisno biraju sa liste supstituenata.
Kada se poziva na supstituente, naziv "nezavisno", označava da kada je moguće više od jednog supstituenta, ti supstituenti mogu biti isti ili da se razlikuju jedan od drugog.
Namera je da definicija bilo koga supstituenta ili varijable na određenoj lokaciji u molekulu bude nezavisna od njene definicije date drugde u tom molekulu. Podrazumeva se da supstituciju i sheme supstitucije jedinjenja iz ovog pronalaska može da odabere onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike, tako da se dobiju jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja se mogu lako sintetizovati pomoću tehnika koje su poznate u stanju tehnike, kao i onih postupaka koji se ovde opisuju.
Jedinjenja koja su data kao primeri u ovom pronalasku imenovana su u skladu sa nomenklaturom koja je dobro poznata u stanju tehnike, korišćenjem ili Autonom Version 2.2 (brend softvera za nomenklaturu, koji se dobija iz ChemiDraw Ultra<®>7.0.1 Office Suite, a na tržištu ga nudi CambridgeSoft.com).
Skraćenice koje se koriste u ovom opisu, a naročito u Shemama i Primerma, su kao što sledi: Aq uvodi ATP Adenozintrifosfat
DBU 2,2'-diazabicikloundekan
DCM Dihlorometan
DME Dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
DTT Ditiotreitol
EtOAc Etilacetat
HPLC Hromatografiju sa tečnošću pod visokim pritiskom
IprOH Izopropil alkohol
MeOH Metanol
PBS Slani fosfatni pufer
PLC Fosfolipaza C
RAR Prsten aorte pacova
Sat. zasićen
SMGS Dodatak rastu glatkih mišica
TFA Trifluorosirćetna kiselina
TLC Hromatografija u tankom sloju
Tris HCI ili
Tris-CI Tris[hidrksimetil]aminometil hidrohlorid
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti brojnim postupcima koji su uopšteno opisani niže, a specifičnije opisani u Primerima koji zatim slede.
Tokom bilo koga od postupaka za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, koji su opisani ovde, može biti potrebno i/ili poželjno da se osetljive ili reaktivne grupe zaštite, na bilo kome od posmatranih molekula (na primer, grupe hidroksi, amino, tio, okso ili karboksi grupe). Ovo se može postići konvencionalnim načinima zaštite grupa, kao što su oni koji su opisani u "Protective Groups in Organic Chemistn/, urednik J. F. W: McOmie, Plenum Press, 1973; i u T.W. Greene i P.G.M. VVuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Ove zaštitne grupe se mogu ukloniti pogodnim postupcima u kasnj<p>j fazi, koji su poznati u stanju tehnike.
Postupci sinteze
Postupci sintetizovanja jedinjenja iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja, postupci koji su opisani niže. Polazni materijali koji se koriste u Postupcima od A do E su obično polazni ketoni Formule (S1)
gde suR<1>, R<2>, R<3>, p, q i n opisani u Formuli (I). Jedinjenja formule (S1) su ili poznata, ili komercijalno dostupna jedinjenja, ili jedinjenja koja se mogu dobiti iz poznatih jedinjenja i pozantom hernijom. Aromatični ketoni se mogu dobiti Friedel-Crafts-ovom reakcijom (videti "Practical Organic Chemistrv", od Vogel-a, treće izdanje, str. 724-749). Na primer, Friedel-Crafts-ovo acilovanje supstituisanih aril propanoinskih kiselina formule (S1a), ili njihovih derivata, daće supstituisane indan-1-one formule (S1b), kao što je opisano u literaturi. Slično, Friedel-Crafts-ovo acilovanje supstituisanih aril butanoinskih kiselina ili njihovih derivata, daće supstituisane alfa-tetralone (Na primer, videti Cho, H. et al.,Heterocycles,1996, 43(1), 127-131; Baddelev et al.,J. Chem. Soc,1956, 4647; Reeve et al.J. Am. Chem. Soc.1951, 73, 1371) Polazni ketoni formule (S1b) mogu se takođe dobiti oksidacijom odgovarajućih alkohola formule (S1c) ili alkana formule (STd), koristeći razna oksidaciona sredstva (Na primer, videti Mandal et al.,Tetrahedron Leti.1996, 37(21), 3769-3772; Ishihara et al.,J. Org. Chem.1997,62(17), 5664-5665)
Polazni piridil heteroaril ketoni se mogu dobiti kondenzovanjem diona formule (S1e) ili enaminona formule (S1g) sa propandiketalima formule (S1f) ili propanaldehidima formule (S1h), respektivno (za primere videti: Huang et al.,Synth. Commun,1998, 28(7), 1197-1200; Reimann et al.,Pharmazie,1995, 50(9), 589-592).
Polazni tienil heteroaril ketoni se mogu dobiti Friedel-Crafts-ovim acilovanjem heteroaril propanoinskih kiselina, koristeći aluminijum-hlorid, polifosfornu kiselinu ili trifluorosirćetnu kiselinu itd., dajući ciklizovane ketone. (za primer, videti: Cantrell et al,Tetrahedron Leti.1967, 4477; Muraro et al.,C R Hebd Seances Acad Sci,1971, 273, 1362; Macdowell et al.,J. Org. Chem.(1967, 32, 1226; Binderetal.,Monatsh. Chem.1998, 129(8). 887-896).
Polazni furanil heteroaril ketoni Formule (S1) mogu se takođe dobitiu skladu sa procedurom koju su opisali Kraus et al., uSynlett,1997, H, 1259-1260; Hoye et al.,J. Org. Chem.,1990, 55, 4518; i Lee et al.,Buli. Korean Chem Soc,1998, 19(19), 1080-1083.
Polazni pirolil ketoni se mogu dobiti intramolekulskom cijano-adicijom azometid ilida sa tetherd alkinima, kao što je pokazano niže (Nayyar et al.,J. Org. Chem,1997, 62(4), 982-991). Alternativno, polazni pirol ketoni se mogu dobiti iz diketona, reagovanjem sa a-bromoketonima ili a-bromopiruvatima, a zatim obavljanjem Paal-Knorr-ove ciklizacije sa pogodno supstituisanim aminima (za primer videti: Stojanovicetal.,J. Serb. Chem. Soc.,1997, 62(9), 749-753).
Tiazolil heteroaril ketoni se mogu dobiti putem kondenzovanja bromoketona sa tioacetamidima, kao što su opisali Mailard et al, uEur. J. Med. Chem. Ther.,1984, 19(5), 451.
Oksazol ketoni i furanil ketoni se mogu dobiti preko cikloadicija katalizovanih sa rodijumom, alfa-diazo-diketona sa nitrilima ili acetilenima. Slično, jodonijum ilidii mogu da se podvrgnu termičkoj [3+2]-cikloadiciji sa acetilenima i nitrilima, katalizovanoj sa Rh2(OAc)4, formirajući odgovarajuće furane i oksazole, respektivno. (Na primer, videti Lee et al.,Heterocycles,1998, 48(5), 875-883; Gogonas et al.,Tetrahedron Lett,2000, 41(18), 9299-9303).
Polazni izoksazol ketoni se mogu dobiti ciklo-adicijom N-oksida na ciklične diketone i enone, u reakciji u jednom koraku, kao što je pokazano niže (za primer, videti: Akhrem et al.,Khim. Geterotsikl. Soedin.1974, 7, 901-4; Akhrem et al.,Synthesis,1978,1, 43).
Onaj ko je verzira u stanje tehnike shvata da su za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, polazni materijali, tj. jedinjenja Formule (S1), videti gore, poznata jedinjenja ili su to jedinjenja koja se mogu dobiti u skladu sa poznatim metodama, koje su za primer skicirane gore. Polazna jedinjenja Formule (S1), gde se n bira između 2 i 4, su slična poznatim jedinjenjima, ili se mogu slično dobiti, u skladu sa poznatim metodama, ili modifikacijama gore naznačenih procedura, uzetih za primer.
Postupak A
Jedinjenja Formule (I) se mogu dobiti u skladu sa procedurom koja je skicirana u Postupku A.
Dakle, jedinjenje Formule (S1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (S2), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na temperaturi u opsegu od -78°C do oko 100°C, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što su THF, dioksan, DMF i slično, u prisustvu baze, kao što je lirijum-bis(trimetilsilil)amid, natrijum-bis(trimetilsilil)amid, litijum-diizopropilamid i slično, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (S3).
Jedinjenje Formule (S3) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (I).
Primeri ciklizacije p-ketotioamida (S3 u I) sa hidrazinskim oblicima anilinopirazola, slični su onima koji su opisani u drugom koraku gornjeg Postupka A, a objavljeni su u literaturi (na primer, videti M. Suesse i S. John,J. Pnakt. Chem.,1986, 328(4), 635-9). Pored toga, u literaturi su objavljeni i neki ketotioamidi, na primer Weselowska et al.,Pol. J. Chem.,2001, 75(3), 387-400; Hansen et al.,J. Mol. Struct,1996, 378(1), 45-59; Augustin et al.,J. Pnakt. Chem.,1979, 321(2), 205-14; Schoen etal.,Rocz. Chem.,1971, 45(1), 73-60.
Postupak B
Alternativno, jedinjenja Formule (I) se mogu dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku B.
Dakle, jedinjenje Formule (S1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatiim metodama, reaguje sa jedinjenjem Formule (S4) (1,1'-tiokarbonildiimidazol), na sniženoj temperaturi, u opsegu od oko -78°C do oko 0°C, u aprotonskom organskom rastvaraću, kao što je THF, dioksan, DMF i slično, u prisustvu jake baze, kao što je natrijum-hidrid, litijum-bis(trimetilsilil)amid, natrijum-bis(trimetilsilil)amid, litijum-diizopropilamid i slično, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (S5).
Jedinjenje Formule (S5) reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (S6), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što jeTHF, dioksan, metilenhlorid, hloroform, DMF i slično, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (S3).
Jedinjenje (S3) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (I).
Ovaj pronalazak još je usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I), kao što je opisano detaljnije u Postupku B gore. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja Formule (S5), koristeći gornji Postupak B. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja Formule (S3), koristeći proceduru skiciranu u gornjem Postupku B.
Postupak C
Jedinjenja Formule (I) mogu se alternativno dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku C.
Određenije, jedinjenje Formule (S1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (S2), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na temperaturiu opsegu od oko 0°C do oko 120°C, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, DMF i slično, u prisustvu natrijum-hidrida, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (S3).
Jedinjenje Formule (S3) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (I).
Postupak D
Alternativno, jedinjenja Formule (I) se mogu dobiti u skladu sa procedurom opisanom u Postupku D.
Dakle, jedinjenje Formule (I), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa ugljen-disulfidom i metiljodidom, u prisustvu baze, kao što je natrijum-hidrid, litijum-bis(trimetilsilil)amid, natrijum-bis(trimetilsilil)amid, litijum-diizopropilamid i slično, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, DMF i slično, na povišenoj temperaturi, u opsegu od oko 25°C do oko 100°C, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (S7). Neka jedinjenja Formule (S7) su poznata, na primer ona koja su opisana u Villemin et al.,Synthesis,1991, 4, 301-303; Augustin et al.,J. Prakt. Chem.,1979, 321(2), 215-25; i u VVIPO publikaciji WO 95/07893.
Jedinjenje Formule (S7) reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (S6), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, DMF i slično, na povišenoj temperaturi, u opsegu od oko 25°C do oko 150°C, u prisustvu katalitičke količine kiseline, kao što je sirćetna kiselina, sumporna kiseliina, p-toluensulfonska kiselina i slično, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (S8).
Jedinjenej Formule (S8) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (I).
Postupak E
Alternativno, jedinjenja Formule (I) mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku E.
Dakle, jedinjenje Formule (S1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (S2), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u prisustvu metiljodida i baze, kao što je DBU, NaH, litijum-bis(trimetilsilil)amid, natrijum-bis(trimetilsilil)amid, litijum-diizopropilamid i slično, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je acetonitril, THF, DMF i slično, na povišenoj temperaturi, u opsegu od oko 0° do oko 100°C, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (S8).
Jedinjenje Formule (S8) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temoperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (I).
Postupak F
Jedinjenja Formule (II), sa strukturom (lla) mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku F.
Dakle, jedinjenje Formule (T1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenje Formule (T2), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na temperaturi u opsegu od oko -78°C do oko 100°C, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, dioksan, DMF i slično, u prisustvu baze, kao što je litijum-bis(trimetilsilil)amid, natrijum-bis(trimetilsilil)amid, litijum-diizopropilamid i slično, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (T3).
Jedinjenje Formule (T1), gde L2 sadrži atom kiseonika, sumpora ili azota, može se dobiti takođe poznatim metodama (na primer, videti A.R. Deshpande et al.,Synthetic Communications,1990, 20(6), 809-816; VV-S. Li et al.,Tetrahedron Leti.,2002, 43, 1923-1925; C. Brian et al.,Tetrahedron,1987, 43(1), 69-76; H. VVinfold et al.,Chemie,1970, 10(9), 343; C. Mukerjee et al.,Synletters,2002, 2, 325-327; T. Sugasawa et al.,J. Org. Chem.,1979, 55(4), 578-586:S; i Toril et al.,J. Org. Chem.,1978, 43(14), 2882-2885).
Jedinjenje Formule (T3) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (Ha).
Primeri ciklizacije p-ketotioamida (T3 u lla) sa hidrarzinskim oblicima anilinopirazola, slični onima koji su opisani u drugom koraku gornjeg Postupka F, objavljeni su u literaturi (Na primer, videti M. Suesse i S. John,J. Prakt. Chem.,1986, 328(4), 635-9). Pored toga, neki ketotioamidi su objavljeni u literatuti, na primer Weselowska et al.,Pol. J. Chem.,2001, 75(3), 387-400; Hansen et al.,J. Mol. Struct,1996, 378(1), 45-59; Augustin et al.,J. Prakt. Chem.,1979, 321(2), 205-14; Schoen et al.,Rocz. Chem.,1971, 45(1), 73-60.
Postupak G
Jedinjenja Formule (II), sa strukturom (lla) mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku G.
Dakle, jedinjenje Formule (T1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (T4) (1,1'-tiokarbonildiimidazol), na sniženoj temperaturi, u opsegu od oko -78°C do oko 0°C, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, dioksan, DMF i slično, u prisustvu jake baze, kao što je natrijum-hidrid, litijum-bis(trimetilsilil)amid, natrijum-bis(trimetilsilil)amid, litijum-diizopropilamid i slično, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (T5).
Jedinjenje Formule (T5) reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (T6), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, dioksan, metilenhlorid, hloroform, DMF i slično, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (T3).
Jedinjenje Formule (T3) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (lla).
Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja Formule (lla), koji je detaljnije opisan u gornjem Postupku G. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja Formule (T5), korišćenjem gornjeg Postupka G. U drugoj realizaciji ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja Formule (T3), koristeći proceduru skiciranu u gornjem Postupku G.
Postupak H
Jedinjenja Formule (II), sa strukturom (lla) mogu se alternativno dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku H.
Određenije, jedinjenje Formule (T1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (T2), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na temperaturi u opsegu od oko 0° do oko 120°C, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, DMF i slično, u prisustvu natrijum-hidrida, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (T3).
Jedinjenje Formule (T3) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (lla).
Postupak I
Jedinjenja Formule (II), sa strukturom (lla) mogu se alternativno dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku I.
Dakle, jedinjenje Formule (T1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa ugljen-disulfidom i metiljodidom, u prisustvu baze, kao što je natrijum-hidrid, litijum-bis(trimetilsilil)amid, natrijum-bis(trimetilsilil)amid, litijum-diizopropilamid i slično, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, DMF i slično, na povišenoj temperaturi, u opsegu od oko 25° do oko 100°C, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (T7).
Jedinjenje Formule (T7) reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (T6), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF i slično, na povišenoj temperaturi, u opsegu od oko 25°C do oko 150°C, u prisustvu katalitičke količine kiseline, kao što je sirćetna kiselina, sumporna kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (T8).
Jedinjenje Formule (T8) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (lla).
Postupak J
Jedinjenja Formule (II), sa strukturom (lla) mogu se alternativno dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku J.
Dakle, jedinjenje Formule (T1), poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem Formule (T2), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u prisustvu metiljodida i baze, kao što je DBU, NaH, litijum-bis(trimetilsilil)amid, natrijum-bis(trimetilsilil)amid, litijum-diizopropilamid i slično, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je acetonitril, THF, DMF i slično, na povišenoj temperaturi, u opsegu od oko 0° do oko 100°C, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (T8).
Jedinjenje Formule (T8) reaguje sa hidrazinom, poželjno u prisustvu oko jednog ekvivalenta kiseline, kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, na povišenoj temperaturi, poželjno oko temperature refluksa, dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (lla).
Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja Formule (II) u kojima je jedan od R<6>ili R<7>prisutan, a drugi je vodonik (tj. jedinjenja formule (llb), (llc), (lld), (Ne), (llf), (llg),
(Uh), (lij), (lik), (lim), (lln), (lio), (llp), (llq), (llr) i (lls), detaljnije definisana niže. Pomenuta jedinjenja su potencijalni prolekovi jedinjenja sa Formulama (I) i (II). Ovaj pronalazak obuhvata još i postupke za dobijanje pomenutih jedinjenja sa formulama (llb), (llc), (lld), (Me), (llf), (llg), (llh), (lij), (lik), (lim), (lln), (lio), (llp), (llq), (llr) i (lls).
Kao prolekovi, jedinjenja Formule (II), u kojima je jedan od R<6>ili R<7>prisutan, a drugi je vodonik, smatra se da se absorbujuin vivo,a zatim metabolišu ili hidrolizuju u odgovarajuća jedinjenja sa Formulama (I) ili (II). Jedinjenja formule (II), u kojima je jedan od R<6>ili R<7>prisutan, a drugi je vodonik, mogu još imati svojstvenu biološku aktivnost, sličnu polaznim jedinjenjima Formule (I) i/ili (II).
Postupak L
Jedinjenja formule (llb) i (llc), u kojima se R<6>i R<7>bira iz grupe koju čini pasus (c) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom, skiciranom u Postupku L.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje Formule (lla) reaguje sa pogodno supstituisanim agensom za alkilovanje, jedinjenjem formule (T9), poznatim jedinjenjem, na primer metiljodidom, dimetilsulfatom, hlorometilpivalatom, etilenoksidom i slično, ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa halidom, mezilatom, tozilatom, epoksidom, triflatom i slično, na temperaturi u opsegu od -70° do 100°C. u aprotonskom rastvaraču kao što je THF, DMF i slično, u prisustvu baze, kao što je kalijum-karbonat, cezijum-karbonat, piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (llb) i (llc). Odnos ova dva regioizomera zavisi od baze i rastvarača koji se koriste. Poželjno je da se ova dva regioizomera razdvoje hromatografijom na koloni sa silikagelom i hromatografijom na koloni sa reversnom fazom, dajući jedinjenja formule (llb) i (llc).
Postupak M
.jerfinienia formule Olđ) i Čile), u kojima se R<6>ili R<7>bira iz grupe koju čine pasusi (d), (e), (f), (g), (h) i (hh) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku M.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje Formule (lla) reaguje sa pogodnim agensom za acilovanje, jedinjenjem formule (T11) ili (T12), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa acetil hloridom, izobutirilhloridom, anhidridom ćilibarne kiseline, metoksiacetilhoridom, benziloksi-acetilhloridom, benzoilhloridom i slično, na temperaturi u opsegu od oko -70°C do oko 100°C, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF, piridin i slično, u prisustvu baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (ild) i (lle). Odnos ova dva regioizomera zavisi od baze i rastvarača koji se koriste. Poželjno je da se ova dva regioizomera razdvoje hromatografijom na koloni sa silikagelom i hromatografijom na koloni sa reversnom fazom, dajući jedinjenja formule (Ild) i (lle).
Postupak N
Jedinjenja formule (Ild) i (lle), u kojima se R<6>ili R<7>bira iz grupe koju čine pasusi (d), (e), (f), (g), (h) i (hh) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku N.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje formule (lla) reaguje sa pogodno supstituisanom karboksilnom kiselinom, jedinjenjem formule (T13), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa 3-okso-3-pirolidin-1-propionskom kiselinom i slično, na temperaturi u opsegu između oko
-70°C i oko 100°C, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF i slično, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (Ild) i (lle). Odnos ova dva regioizomera zavisi od baze i rastvarača koji se koriste. Poželjno je da se ova
dva regioizomera razdvoje hromatografijom na koloni sa silikagelom i hromatografijom na koloni sa reversnom fazom, dajući jedinjenja formule (Ild) i (lle).
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da kada karboksilnu kiselinu formule (T13) predstavlja benzoeva kiselina, propanoinska kiselina i slično, da se reakcija završava u prisustvu pogodnog peptidnog reagensa za kuplovanje, kao što je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC) i hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) i slično.
Postupak 0
Jedinjenja formule (llf) i (llg), u kojima se R<6>ili R<7>bira iz grupe koju čine pasusi (i), (j) i (k) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku 0.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje formule (lla) reaguje sa pogodno supstituisanim hloroformijatom, jedinjenjem formule (T14), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa etilhloroformijatom, 2-metoksietilhloroformijatom, izopropilhloroformijatom, tri(etilenglikolom), bis(hloroformijatom) i slično, na temperaturi u opsegu između oko -70°C i oko 100°C, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF, DCM i slično, u prisustvu baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (llf) i (Mg). Odnos ova dva regioizomera zavisi od baze i rastvarača koji se koriste. Poželjno je da se ova dva regioizomera razdvoje hromatografijom na koloni sa silikagelom i hromatografijom na koloni sa reversnom fazom, dajući jedinjenja formule (llf) i (iig)-
Postupak P
Jedinjenja formule (llh) i (lij), u kojima se R<6>ili R<7>bira iz grupe koju čine pasusi (I), (m), (n), i (o) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku P.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje formule (lla) reaguje sa pogodno supstituisanim hloroformijatom, jedinjenjem formule (T15), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa fenilhloroformijatom, 4-nitrofenilhloroformijatom i slično, na temperaturi u opsegu između oko -70°C i oko 100°C, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF, DCM i slično, u prisustvu baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (T16) i (T17). Jedinjenja (T16) i (T17) se razdvoje hromatografijom na koloni sa silikagelom ili hromatografijom na koloni sa reversnom fazom.
Jedinjenja formule (T16) i (T17), odvojeno, reaguju sa pogodno supstituisanim aminom, jedinjenjem formuiule (T18), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa 1 -metil-1 -etil-1,2-diaminom, propilaminom, 3-(morfolin-4-il)-1-propilaminom i slično, u aprotonskom rastvaraču, kao što je DMF, DMSO, THF i slično, na temperaturi u opsegu između oko -70°C i oko 100°C, dajući odgovarajuća jedinjenja formule (llh) i (lij).
Alternativno, jedinjenja formule (T16) i (T17), kao smeša, reaguju sa pogodnim aminom, jedinjenjem formule (T18), dajući smešu jedinjenja formule (llh) i (lij). Ova jedinjenja formule (llh) i (lij) se zatim razdviooje poznatim etodama, na primer hromatografijom na koloni sa silikagelom ili hromatografijom na koloni sa reversnom fazom.
Oba redosleda daju željena jedinjenja formule (llh) i (lij). Dobijanje skupa jedinjenja se efikasnije postiže reagovanjem jedinjenja sa formulama (T16) i (T17) odvojeno, nego reagovanjem smeše jedinjenja formule (T16) i (T17), posle čega sledi razdvajanje.
Postupak Q
Jedinjenja formule (lik) i (lim), u kojima se R° ili R<7>bira iz grupe koju čine pasusi (I), (m), (n), (o), (p) i (q) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku Q.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje formule (lla) reaguje sa pogodno supstituisanim izocijanatom, jedinjenjem formule (T19), ili sa pogodno supstituisanim tioizocijanatom, jedinjenjem formule (T20), na primer sa fenilizocijanatom, metilizocijanatom, metiltioizocijantom i slično, na temperaturi u opsegu između oko -20°C i oko 100°C, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF, DCM i slično, u prisustvu baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (lik) i (lim). Odnos ova dva regioizomera zavisi od baze i rastvarača koji se koriste. Poželjno je da se ova dva regioizomera razdvoje hromatografijom na koloni sa silikagelom i hromatografijom na koloni sa reversnom fazom, dajući jedinjenja formule (lik) i (Mm).
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da kada jedinjenje formule (lla) reaguje sa izocijanatom da će tada odgovarajuća jedinjenja formule (lik) i (Mm) imati R<6>ili R<7>supstituente kao -C(0)NHR"". Slično, kada jedinjenje formule (lla) reaguje sa tioizocijanatom, tada će odgovarajuća jedinjenja formule (lik) i (lim) imati za R<6>/R<7>supstituent -C(S)NHR"'.
Postupak R
Jedinjenja formule (lln) (lio), u kojima seR<6>iliR<7>bira iz grupe koju čine pasusi (s), (t) i (u) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku R.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje formule (lla) reaguje sa pogodno supstituisanim surfamoilhloridom, jedinjenjem formule (T21), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa dimetilsulfamoilhloridom, etilsulfamoilhloridom i slično, ili sa jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na temperaturi u opsegu između oko -20°C i oko 100°C, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF, DCM i slično, u prisustvu baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (lln) i (lio). Odnos ova dva regioizomera zavisi od baze i rastvarača koji se koriste. Poželjno je da se ova dva regioizomera razdvoje hromatografijom na koloni sa silikagelom i hromatografijom na koloni sa reversnom fazom, dajući jedinjenja formule (lln) i (lio).
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da kada jedinjenje formule (lla) reaguje sa surfamilom, da tada odgovarajuća jedinjenja formule (lio) i (llp) imaju za R<6>ili R<7>supstituente -S02NHR™' i -S02N(R"')2.
Postupak S
Jedinjenja formule (llp) i (llq), u kojima se R<6>ili R<7>bira iz grupe koju čine pasusi (v) i (w) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku S.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje formule (lla) reaguje sa pogodnim alkil hlorofosfatom, jedinjenjem formule (T22), poznatim jedinjenjem, na primer sa dimetilhlorofosfatom, dietilhlorofosfatom i slično, ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na temperaturi u opsegu između oko -20°C i oko 100°C, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF, DCM i slično, u prisustvu baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (llp) i (llq). Odnos ova dva regioizomera zavisi od baze i rastvarača koji se koriste. Poželjno je da se ova dva regioizomera razdvoje hromatografijom na koloni sa silikagelom i hromatografijom na koloni sa reversnom fazom, dajući jedinjenja formule (llp) i (iiq).
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da kada reaguje jedinjenje formule (lla) sa dialkilhlorofosfatom da tada odgovarajuća jedinjenja formule (llp) i (llq) imajuzaR<6>iliR<7>supstituente -P(=0)(0(Ci-C3)alkil)2.
Postupak T
Jedinjenja formule (llr) i (lls), u kojima se jedan R<6>ili R<7>bira iz grupe koju čini pasus (r) u Formuli (II), mogu se dobiti u skladu sa procedurom skiciranom u Postupku T.
Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje Formule (lla) reaguje sa pogodno supstituisanim tionohloroformijatom, jedinjenjem formule (T23), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa feniltionohloroformijatom i slično, na temperaturi u opsegu između oko -70°C i oko 100°C, u aprotonskom rastvaraču, kao što je THF, DMF, DCM i slično, u prisustvu baze, kao što je piridin, trietilamin, diizopropiletilamin i slično, dajući smešu odgovarajućih regioizomera jedinjenja formule (T24) i (T25).
Jedinjenja formule (T24) i (T25) se razdvajaju hromatografijom na koloni sa silikagelom i hromatografijom na koloni sa reversnom fazom.
Jedinjenja formule (T24) i (T25), odvojeno, reaguju sa pogodno supstituisanim aminom, jedinjenjem formule (T26), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, na primer sa piperidinom, morfolinom, dimetilaminom, pirolidinom i slično, u aprotonskom rastvaču, kao što je DMF, DMSO, THF i slično, na temperaturi u opsegu između oko -70°C i oko 100°C, dajud odgovarajuća jedinjenja formule (llr) i (lls).
Alternativno, jedinjenja formule (T24) i (T25), kao smeša, reaguju sa pogodnim aminom, jedinjenjem formule (T26), dajući smešu jedinjenja formule (llr) i (lls). Ova jedinjenja formule (llr) i (llr) se zatim razdvoje poznatim metodama, na primer hromatografijom na koloni sa silikagelom ili hromatografijom na koloni sa reversnom fazom.
Oba redosleda daju željena jedinjenja formule (llr) i (lls). Dobijanje skupa jedinjenja se efikasnije postiže reagovanjem jedinjenja sa formulama (T24) i (T25) odvojeno, nego reagovanjem smeše jedinjenja formule (T24) i (T25), posle čega sledi razdvajanje.
Sinteza N- qlukuronida
U određenoj meri, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da podlegnu N-glukourinidovanjuin vivo,pomoću raznih endogenih izoenzima iz familije UDP-glukuronoziltransferaze (Chiu, S-HL; Huskev, S-EW; "1996 ASPET N-glucuronidation of xenobiotics svmposium: Species differences in N-glucuronidation",Drug Metabolism and Disposition,1998, 26(9(, 838-847).
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da sein vivometaboliti jedinjenja Formula (I) i (II) mogu lako konvertovati u jedinjenja Formule (I) i (II), delovanjem endogene p-glukuronidaze. Naučna literatura detaljno opisuje da tkivo tumora obično sadrži povišene sadržaje endogene p-glukuronidaze. Delovanjem endogene p-glukuronidaze može se postići regenracijain situjedinjenja Formula (I) i (II). Na taj način svojstvo jedinjenja iz ovog pronalska, da se mogu reversibilno glukuronizovati, dozvoljava targetiranje ovih jedinjenja na tkivo tumora (Sperker, B., Nackman, JT., Kroemer, HK, The role of p-glucuronidase in drug disposition and drug targeting in humans",Clin. Pharmacokinet.,1997, 33(1), 18-31).
Pored toga, reversibilno glukuronizovanje ovih jedinjenja se može takođe shvatiti od strane verziranih u stanje tehnike kao potencijalna metoda za detoksifikaciju jedinjenja Formule (I) i (II) (Caldvvell, J., The significance of phase II conjugation reactions in drug disposition and toxicity",Life Sci.,1979, 24, 571-578), pokazujući tako da stvoreni metaboliti N-glukuronida služe kao potencijalni netoksični rezervoar jedinjenja Formule (I) i (II), koja se mogu zatim lakoin situdemaskirati do potpuno biološki alktivnih Formula (I) i (II), preko p-glukuronidaze povezane sa tumorom.
Metaboliti N-glukuronida jedinjenja Formule (I) i (II) imaju strukture prikazane niže kao GLU A, GLU B i GLU C:
Obično glukuronizovana jedinjenja imaju p-konfigu raciju oko anomernog atoma ugljenika, a naročito ako se glukuronid stvara dobro poznatim enzimatskim metodom, koji je poznat osobama verziranim u stanje tehnike (Luukkanen L, Kilpelaeinen, I:, Kangas, H., Ottoila, P,., Elovaara, E., Taskinen, J., "Enzyme-Assisted Synthesis and Structural Characterization of Nitrocatecho Glucuronides",Bioconjugate Chemistry,1999, 19(19, 150-154).
N-glukuronidi se mogu dobiti takođe direktnom sintezom, reagovanjem jedinjenja Formule (I) i (II) sa pogodno zaštićenim glukuronozil halidima, metodologijom sinteze koja je poznata osobama verziranim u stanje tehnike (Upadhayaya, Pramod; Mclntee, Edward, J., Hecht, Stephen S., "Preparation of Pyridine-N-glucuronides of Tobacco-Specific Nitrosamines",Chemical Research in Toxicology,2001, 14(5), 555-561).
Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da se derivati GLU A, GLU B i GLU C jedinjenja Formule (I) i (II) mogu dobiti poznatim metodama, prilagođavanjem procedurakoje su gore citirane.
Alternativni postupa"
Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da R<2>i/ili R<3>grupe na C^^,^'';prstenovima mogu alternativno da budu ugrađene u jedinjenje Formule (I) u skladu sa poznatim metodama, posle formiranja jezgra strukture Formule (I), jedinjenje Formula (l-jezgro):
( ACb)73 gde je svaki Z direktno vezan za V . ili \J_yprsten, ili za deo R ili R supstituenta (na primer, ukoliko željenu R<2>grupu predstavlja X-A<1->Y-A<2>, tada Z
grupa može biti vezana za X-A' grupu vezanu za (? ili (?) prsten). grupa može biti vezana za X-A grupu vezanu za V__ ili V_y prsten).
Na primer, ukoliko jednu ili više Z grupa predstavlja hidroksi, ova hidroksi grupa može da reaguje sa alkilhalidom, u skladu sa poznatim metodama, formirajući odgovarajući -O-alkil supstituent; sa CI-C(0)-alkilom ili CI-C(0)-arilom, formirajući odgovarajući -C(=0)-alkil ili -C(=0)-aril supstituent; sa CI-C(0)0-alkil ili CI-C(0)0-aril, formirajući odgovarajući C(0)0-alkil ili C(0)0-aril supstituent; ili sa C(0)N(alkil) ili C(0)C(aril), formirajući odgovarajući OC(0)N(alkil) ili
-OC(0)N(aril) supstituent.
Ukoliko jedna ili više Z grupa predstavlja amino, ova amino grupa može da reaguje, u skladu sa poznatim metodama, sa HC(0)-alkil ili HC(0)-aril i formira odgovarajući -NHCH2-alkil ili -NHCH2-aril supstituent; sa CI-C(0)-alkil ili Cl-C(0)-aril, formira odgovarajući -NHC(0)-alkil ili -NHC(0)-aril supstituent; sa C(0)N-alkil ili C(0)N-aril, formira odgovarajući NHC(0)NH-alkil ili -NHC(0)NH-aril supstituent; sa CI-C(0)0-alkil ili CI-C(0)0-aril, formira odgovarajući -NHC(0)0-alkil ili -NHC(0)0-aril supstituent; ili sa CI-S02-alkil ili CI-S02-aril, formira odgovarajući -NHS02-alkil ili -NHSCVaril supstituent. Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna još da ukoliko Z grupu predstavlja alkilaminio ili arilamino grupa, može se primeniti slična hernija, dajući odgovarajuće supstituente gde N grupa, vezana direktno za A ili B prsten, ostaje supstituisana sa alkil ili aril grupom.
Ukoliko je jedna ili više Z grupa tio, ova tio grupa može da reaguje u skladu sa poznatim metodama, sa alkilhalidom, formirajući odgovarajući alkiltio supstituent. Ukoliko je jedna ili više Z grupa alkiltio, ova alkiltio grupa može da reaguje u skladu sa poznatim metodama, formirajući odgovarajući alkilsulfonil supstituent.
Ukoliko je jedna ili više Z grupa karboksi, ova karboksi grupa može da reaguje u skladu sa poznatim metodama, formirajući odgovarajuću -C(0)CI grupu, koja za uzvrat može i dalje da reaguje formirajući željeni R<2>i/ili R<3>supstituent.
Ukoliko je jedna ili više Z grupa -C(0)CI, ova -C(0)CI grupa može da reaguje u skladu sa poznatim metodama, sa alkoksi, formirajući odgovarajući -C(0)0-alkil supstituent; sa -NH(alkil) ili N(alkil)2, formira odgovarajući -C(0)NH(alkil) ili
-C(0)NH(alkil)2supstituent.
Ukoliko je jedna ili više Z grupa halogen, kao što su jod ili brom, ovaj halogen može da reaguje u skladu sa poznatim metodama, sa B(OH)2-alkil, B(OH)2-aril ili B(OH)2-heteroaril, istisikvanjem halogena sa odgovarajućom -alkil, -aril ili
-heteroaril grupom.
Alternativno, ukoliko je jedna ili više Z grupa halogen, kao što su jod ili brom, ovaj halogen može da reaguje, u skladu sa poznatim metodama, sa alkilaminom, dialkilaminom, arilaminom, heteroarilaminom ili heterocikloalkilaminom, i da zameni halogen sa odgovarajućim -NH-alkil, -N(alkil)2, HO-heteroaril ili HO-heterocikloalkil, zamenjujući halogen sa odgovarajućom -O-alkil, -O-aril, -0-heteroail ili -O-heterocikloalkil grupom.
Alternativno, ukoliko je jedna ili više Z grupa halogen, kao što su jod ili brom, ovaj halogen može da reaguje, u skladu sa poznatim metodama, sa HS-alkilom, -HS-arilom, HS-heteroarilom ili HS-heterocikloalkilom, zamenjujući halogen sa odgovarajućom -S-alkil, -S-aril, -S-heteroaril ili -S-heterocikloalkil grupom.
Alternativno, ukoliko je jedna ili više Z grupa -0-S02-aril ili -OS02-alkil, ova -0-S02-aril ili -OS02-alkil grupa može da reaguje, u skladu sa poznatim metodama, sa alkilaminom, dialkilaminom, arilaminom ili heteroairlaminom, formirajući odgovarajuću -NH(alkil), -N(alkil)2, -NH(aril) ili -N(aril)2grupu.
Alternativno, ukoliko je jedna ili više Z grupa -0-S02-aril ili -OS02-alkil, ova -0-S02-aril ili -OS02-alkil grupa može da reaguje, u skladu sa poznatim metodama, zamenjujući -0-S02grupu sa halogenom, kao što je Br ili I, uz formiranje reaktivnog intermedijara, koji dalje može reagovati formirajući željeni supstituent.
Alternativno, ukoliko je jedna ili više Z grupa -S-aril ili -S-alkil, -S-heteroaril ili -S-heterocikloalkil, S se može oksidisati, u skladu sa poznatim metodama, formirajući odgovarajući -S02-aril, -S02-alkii, -S02-heteroaril ili -S02-heterocikloalkil supstituent.
Ukoliko jedna ili više Z grupa sadrži sa kraja nezasićenu vezu, ova Z grupa može da reaguje, u skladu sa poznatim metodama, formirajući epoksid, koji zatim može da reaguje sa supstituisanim aminom, kao što je alkilamin, dialkilamin, arilamin, heteroarilamin, heterocikloalkilamin ili ciklični amin (kao što je piperidin, morfolin, imidazol i slično), formirajući odgovarajući -CH(OH)CH2-NH-alkil, -CH(OH)CH2-N(alkil)2, -CH(OH)CH2-NH-aril, -CH(OH)CH2-NH-heteroaril, -CH(OH)CH2-NH-heterocikloalkil ili -CH(OH)CH2-(ciklični amin, vezan preko N atoma) supstituent.
Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da se za dobijanje jedinjenja formule (II) mogu upotrebiti (ili primeniti) još transformacije ili reakcije, slične ovima koje su gore opisane. Određenije, mogu se koristiti postupci opisani gore za uvođenje grupaR<2>i/iliR<3>u C^,^ , - ! ?' prstenove, obuhvatajući supstituente R5, R9 i/ili R10 na iC^) prstenovima, u jedinjenjima formule (II).
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da se jedinjenja Formule (I), u kojima R<1>predstavlja okso (=0), mogu konvertovati, u skladu sa poznatim metodama, formirajući jedinjenja Formule (I) u kojima R<1>predstavlja hidroksi (redukcijom), ili se konvertovati u intermedijama jedinjenja, u kojima R<1>predstavlja =NHOH (reagovanjem sa NH4OH). Intermedijama jedinjenja u kojima R<1>predstavlja =NHOHse mogu zatim redukovati, u skladu sa poznatim metodama, u odgovarajući amin, koji se zatim može opciono još funkcionalizovati u odgovarajući supstituisani amin.
Jedinjenja Formule (I), u kojima R<1>predstavlja hidroksi, mogu se konvertovati,uskladu sa poznatim meodama, formirajući intermedijama jedinjenja u kojima R<1>predstavlja -0-S02-aril ili -OS02-alkil, reagovanjem tog intermedijamog jedinjenja sa odgovarjućim Cl-SCb-aril ili CI-S02-alkil reagensom. Ova -0-S02-aril ili -OS02-alkil R<1>grupa može zatim opciono još reagovati, u skladu sa poznatim metodama, formirajući amin (reagovajem sa NaN3, a zatim redukcijom).
Alternativno, jedinjenja Formule (I), u kojima R<1>predstavlja hidroksi, mogu se konvertovati, u skladu sa poznatim metodama, formirajući jedinjenja Formule (I), u kojima R<1>predstvalja -O-alkil, reakcijom sa odgovarajućim alkilhalidom.
Jedinjenja Formule (I) u kojima R<1>predstavlja amin ili alkilamin, mogu reagovati, u skladu sa poznatim metodama, formirajući jedinjenja Formule (I), ukojima R<1>predstavlja -NH-CH2-alkil ili -NH-(CH2-alkil)2, reakcijom sa HC(0)-alkil.
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da se za dobijanje jedinjenja Formule (II) mogu upotrebiti (ili primeniti) transformacije i reakcije slične ovim koje su opisane gore. Određenije, postupci koji su opisani gore za obavljanje konverzije R<1>grupa u jedinjenjima formule (I), mogu se slično primeniti za dobijanje jedinjenja formule (II), pri čemu te transformacije treba da odgovaraju dobijanju željenih L<2>grupa.
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da u gornjim primerima uvođenja željenih supstituentskih grupa u jedinjenja Formule (I) i/ili jedinjenja Formule (II), ne postoji namera da su sve one isključive, nego radije da postoji namera da se daju kao primeri poznate hernije za ugrađivanje reprezentativnih supstituenata. U jedinjenja Formule (I) i/ili jedinjenja Formule (I!) mogu se ugraditi i dodatne grupe supstituenata, koje nisu ovde specifično opisane, koristeći poznate metode.
U nastavku su data reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska, sintetizovana gore pomenutim metodama. Primeri sinteze i specifičnih jedinjenja su dati posle toga.
Sledeći primeri se daju u svrhu ilustrovanja raznih postupaka sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska, a ne znači da na bilo koji način ograničavaju ovaj pronalazak.
Primer 1
1- okso- indan- 2- karbotioinska kiselina fenilamid, Intermedijar A ( Postupak A)
Pomešaju se pod argonom, NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 0,25 g, 6 mmol) i indan-1-on, Jedinjenje 1a (0,50 g, 3,79 mmol) u THF (5 ml_). Ova smeša se 5 min meša na temperaturi okoline. Zatim se ovoj smeši doda fenilizotiocijanat, Jedinjenje 1b (0,46 mL, 3,79 mmol). Posle još 5 min reakcija je završena, što pokazuje TLC analiza, pa se reakciona smeša prespe u rastvor NH4CI i posle toga filtrira. Iz CH3CN kristališe 1-okso-indan-2-karbotioinska kiselina fenilamid (Intermedijar A), kao žuta čvrsta supstanca. MSm/ z268 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 3,5 (dd, 0,3H), 3,8 (d, 0.15H), 3,9 (s, 1.55H), 4,3 (dd, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,4-7,8 (m, 7,4H), 7,9 (d, 6H), 10,6 (s, 7H), 12,1 (s, 3H), 14,1 (s, 7H).
Primer 2
2, 4- dihidro- indeno[ 1, 2- clpirazol- 3- ilHenil- amin, Jedinjenje 1 ( Postupak A)
U balonu se pomešaju, pod argonom, (Intermedijar A) 1-okso-indan-2-karbotioinska kiselina fenilamid (0,35 g, 1,31 mmol), etanol (2 mL) i hidrazin (0,043 mL, 1,38 mmol). Reakciona smeša se 1 h zagreva na kupatilu sa vodenom parom, zatim ohladi, a rastvarao ispari, do mrkog ulja. Ovo ulje se zatim rastvori u CH2CI2, pa opere sa 1M HCI, 3M NaOH i rastvorom soli. Dobijena organska faza (0,31 g) se osuši (Na2S04), filtrira i rastvarač ukloni pod vakuumom. Proizvod se izoluje hromatografijom na silikagelu, sa 2% metanol: metilenhlorida. Naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 1) zatim kristališe iz metilcikloheksan:toluena, kao bela čvrsta supstanca. Temp. toplj. 148-149°C; MSm/ z 248(M+H)+;<1>H NMR (DMSO-d6): 3,5 (s, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (dd, 2H), 8,4 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
Primer 3
( 3, 5- dihloro- fenil)-( 6, 7- dimetoksi- 2, 4- dihidro- indeno[ 1, 2- clpirazil- 3- ih- amin,
Jedinjenje 19 ( Postupak A)
Smeša 5,6-dimetoksiindan-1-ona, Jedinjenje 3a (4 g, 0,021 mol), 3,5-dihlorofenilizocijanata, Jedinjenje 3b (4,45 g, 0,022 mol) i THF (30 mL), dodaje se u kapima litijum-heksametildisilanu (26,9 mL, 0,032 mol), uz mešanje, na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeše se dodaju hidrazin (1,04 mL, 0,032 mol) i sirćetna kiselina (1,65 mL), pa se ista zatim 12 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se preko noći nastavi na 75°C. Dobijena organska faza se prvo razblaži etilacetatom (100 mL). zatim opere vodom i rastvorom soli, osuši (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Hemijski ostaci se rekristališu iz etanola. Kombinuju se prva i druga žetva kristala, pa se rastvore u vrućem CH3CN, kome je dodata jednaka zapremina etarskog rastvora HCI, tako da se istaloži jedinjenje (Jedinjenje 19), koje se sakupi i suši pod vakuumom na 60°C. Temp. toplj. > 270°C; MSm/ z376 i 378 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-đ6): 3,44 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,35 (s, 2H).
Primer 4
( 3- f1uoro- fenil)-( 6J- dimetoksi- 2, 4- dihidro- inclenof1. 2- clpirazol- 3- il)- amin
Jedinjenje 14 ( Postupak A)
Smeša 5,6-dimetoksiindan-1-ona, Jedinjenje 3a (3,0 g, 0,0154 mol), 3-fluoro-fenilizotiocijanata, Jedinjenja 4a (2,4 g, 0,0157 mol) i THF (3,0 mL), dodaje se u kapima litijum-heksametildisilanu (15,4 mL, 0,0154 mol), uz mešanje, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se 12 h meša. Reakcionoj smeši se dodaju hidrazin (0,75 mL, 0,0154 mol) i sirćetna kiselina (0,96 mL), pa se ista zatim 24 h zagreva na temperaturi refluksa. Ova reakciona smeša se zatim prvo doda u vodu (30 mL), pa ekstrahuje sa CH2Cb. Kombinuju se organski slojevi, operu rastvorom NaHC03, zatim operu vodom i rastvorom soli, osuše (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Ostatak se rastvori u vrućem CH3CN. Ovoj smeši se zatim doda jedan ekvivalent etarskog rastvora HCI, dajući talog naslovljenog jedinjenja. Ovaj talog se rastvori u CH2CN, pa obezboji sa aktivnim ugljem i ponovo kristališe, dajući Jedinjenje 14 kao beličastu čvrstu supstancu. MSm/ z326 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 3,44 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,58 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 9,2 (brs, 1H).
Primer 5
2-( imidazol- 1- karbotioil)- 5, 6- dimetoksi- indan- 1- on, Intermedijar B ( Postupak B)
Pomeša se uz mešanje, u suvom balonu, u atmosferi azota, litijum-bis(trimetilsilil)amid u THF (11 mL, 11 mmol) sa THF (20 mL). U balon se doda 5,6-dimetoksiindan-1-on (1,92 g, 10 mmol) u 15 mL THF. Reakciona smeša se zatim ohladi u kupatilu suvi led-aceton. Rastvor ove reakcije se meša na -78°C, pa se doda tiodiimidazol (2,18 g, 11 mmol) u 15 mL THF. Reakciona smeša se 5 h meša na -78°C, a zatim se tretira sa 40 mL zasićenog rastvora NH4CI, pa se zagreje na sobnu temperaturu. Vodeni rastvor ove smeše se 2* ekstrahuje etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje u organskom rastvoru. Ova smeša se prvo opere vodom, pa zasićenim rastvorom NaCI, osuši (Na2S04), a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Dobije se 2-(imidazol-1-karbotioil)-5,6-dimetoksi-indan-1-on kao žuta čvrsta supstanca. HPLC analiza pokazuje da je proizvod čist. MSm/z303 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,1 (s, 1H).
Primer 6
[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2, 4- dihidro- indenon, 2- cjpirazol- 3- ilamino)- fenill- metanol,
Jedinjenje 36 ( Postupak B)
U balonu se pomeša 2-(imidazol-1-karbotioil)-5,6-dimetoksi-indan-1-on, Intermedijar B (1,0 g, 3,3 mmol) sa 3-aminobenzil alkoholom (0,40 g, 3,3 mmol) i 30 mL THF. Posle 4 h mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi, dobije se 5,6-dimetoksi-1-okso-indan-2-karbotioinska kiselina (3-hidroksimetil-fenil)-amid. HPLC/MSm/ z358 (M+H)<+>. Ovaj intermedijar se ne izoluje, a smeša se pomeša sa hidrazinom (0,13 mL, 4 mmol) i sirćetnom kiselinom (2-3 kapi). Reakcija se 12 h zagreva na 78°C. Rastvor reakcije se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad Na2SC>4 Ukloni se rastvarač, a naslovljeno jedinjenje se prečisti pomoću HPLC na koloni sa reversnom fazom C-18 i sa CH3CN-H20-TFA rastvaračima, sa gradijentom. Naslovljeno jedinjenje, [3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamin)-fenil]-metanol,
Jedinjenje 36, dobije se kao čvrsta TFA so. MSm/ z338 (M+H)<+>; HPLC: 100%
(uv 214 mu);<1>H NMR (DMSO-d6): 3,40 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (d, 2H).
Primer 7
N3- fenil- 2, 4- dihidro- indenof1, 2c1pirazol- 3, 6- diamin, Jedinjenje 66 ( Postupak C)
U balonu, u atmosferi argona, pomešaju se NaH (60% disperzija u mineralnom ulju (0,25 g, 6 mmol)) i suvi THF (25 mL). Zatim se, uz mešanje, dodaju 5-aminoindan-1-on, Jedinjenje 7a (0,22 g, 15 mmol) i fenilizotiocijanat, Jedinjenje 1b (0,18 g, 15 mmol). Posle 1 h mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi, doda se hidrazin (0,45 mL, 75 mmol) a zatim sirćetna kliselina (0,070 mL, 2,25 mmol). Reakcija se preko noći nastavi na 70°C, uz mešanje. Reakcija se razblaži sa zasićenim NaHC03u vodi, ekstrahuje etilacetatom, opere rastvorom soli, osuši iznad natrijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 66) kao TFA so. MSm/ z263 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 3,50 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,80 (bs, 1H); HPLC: 100% (uv 214).
Primer 8
2-( bis- metilsulfanil- metilen)- 5, 6- dimetoksi- indan- 1- on, Intermdijar D ( Postupak D)
U suvom balonu, pod azotom, dodaju se NaH (60% disperzija u mineralnom ulju; 3,37 g, 44,3 mmol), ugljen-disulfid (3,37 g, 44,3 mmol) i THF (50 mL). Balon sa reakcijom se ohladi u kupatilu led-voda, pa se doda 5,6-dimetoksi-indan-1-on, Jedinjenje 3a (7,1 g, 37 mmol) u THF (50 mL). Reakciona smeša se 1 h meša. Zatim se doda metiljodid (5,2 mL, 44,3 mmol). Dobijeni rastvor se preko noći meša na sobnoj temperaturi, zatim se doda rastvor NH4CI u vodi (150 mL), pa etilacetat (150 mL). Razdvoje se slojevi, pa 2* ekstrahuju etilacetatom. Organski rastvor se opere vodom, pa doda zasićeni rastvor NaCI. Rastvor se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše. Dobijeni talog se triturira etanolom, dajući 2-(bis-metilsulfanil-meilen)-5,6-dimetoksi-indan-1-on, Intermedijar D, kao žutu čvrstu supstancu. MS m/z 297 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCI3): 2,50 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,22 (s, 1H).
Primer 9
( 6, 7- dimetoksi- 2, 4- dihidro- indenon, 2clpirazol- 3- il)-( 4- metoksi- fenil)- amin,
Jedinjenje ( 6) ( Postupak D)
U balon za reakciju se stavi 50 mg (0,17 mmol) intermedijara D (dobijenog kao što je opisano u Primeru 8, gore), 25 mg 4-metoksianilina (0,2 mmol) i 1 mL sirćetene kiseline. Ova smeša se preko noći zagreva na 70°C. Smeša se zatim prespe u vodu, pa ekstrahuje etilacetatom. Organski rastvor se opere, osuši i koncentriše, dajući mrk ostatak. Ovaj ostatak se suspenduje u etanolu, pa pomeša sa 0,050 mL hidrazina. Reakciona smeša se zatim preko noći zagreva na 70°C, smeša razblaži etilacetatom, pa opere vodom, osuši i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent smešu metilenhlorida i metanola. Sakupe se čiste frakcije i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 6), (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-metoksi-fenil)-amin, kao mrku čvrstu supstancu. MSm/ z338 (M+H)<+>; HPLC: 99% čistoća (uv);<1>H NMR (CDCI3): 3,29 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,80 (d, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,3 (s, 1H).
Primer 10
3- fenilamino- 2H- indenof1, 2- clpirazil- 4- on, Jedinjenje 35 ( Postupak E)
Dodaju se 1,3-indolin (5 g, 0,0342 mol) i fenil-izotiocijanat, Jedijenje 1b (4,1 mL, 0,0342 mol) u acetonitril (50 mL), pa se ohlade na 0°C. Zatim se u kapima dodaje DBU (10,2 mL, 0,0684 mol), pa se reakciona smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa lagano dodaje metiljodid (3,2 mL, 0,051 mol). Reakciona smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim tretira smešom 50/50 sirćetna kiselina/voda (300 mL). Talog se filtrira i opere vodom
Dodaju se zajedno ovaj talog (0,50 g, 0,0017 mol), hidrazin (0,08 mL, 0,0026 mol) i sirćetna kiselina (0,5 mL, 0,006 mol) u acetonitril (10 mL), pa se zatim 4 h mešaju na 75°C. Reakciona smeša se tretira sa zasićenim rastvorom NaHC03, ekstrahuje etilacetatom, opere rastvorom soli i osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal se triturira dihlorometanom i metanolom, dajući naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 35), 3-fenilamino-2H-indeno[1,2-c]pirazol-4-on. MSm/ z262 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 6,92 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 9,60 (s, 1H), 12,3 (s, 1H).
Primer 11
S- fenilamino^^- dihidro- indenofl^- clpirazoM- ol, Jedinjenje 50 ( Postupak E)
Suspenduje se jedinjenje 35, dobijeno u Primeru 10, (0,15 g, 0,00057 mol) u smeši 50/50 DCM/MeOH (50 mL), kojoj je dodat natrijum-borhidrid (800 mg). Ova reakciona smeša se 2 h meša. Reakciona smeša se zatim tretira sa zasićenim rastvorom NaHC03u vodi, ekstrahuje etilacetatom, opere rastvorom soli i osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se triturira dihlorometanom i metanolom, dajući naslovljeno jedinjenje, 3-fenilamino-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-4-ol. MSm/ z264 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSOOe): 5,28 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,19 (m, 6H), 7,34 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,15 (s, 1H).
Primer 12
5- hidroksi- 6- metoksi- indan- 1- on, Intermedijar H
Smeša 5,6-dimetoksiindan-1-ona (25,0 g 0,13 mol), litijum-hlorida (20 g, 0,7 mol) i DMF (200,0 mL) meša se 60 h na 160°C. Doda se voda (400 mL), a smeša opere etilacetatom. Vodeni sloj se zakiseli sa 2M HCI, pa ekstrahuje etilacetatom (2*300mL). Organski sloj se opere rastvorom soli, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći DCM/MeOH (97/3) kao eluent. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući 5-hidroksi-6-metoksi-indan-1-on (Intermedijar H), kao svetložuto čvrstu supstancu. MSm/ z179 (M+H)<+>: 179 m/z. Naslovljeno jedinjenje (Intermedijar H) je poznato jedinjenje, a može se takođe dobiti demetilovanjem 5,6-dimetoksi-indan-1-ona, korsteći KCN/DMSO, na 100°C (J.M. Saa et al.,J. Org. Chem.1992, 57, 589).
Primer 13
5-( 2. 2- dimetil- 1, 3- dioksolan- 4- ilmetoksi)- 6- metoksi- indan- 1- on, Intermedijar I
Smeša 5-hidroksi-6-indan-1-ona, Intermedijar H (0,50 g, 0,0028 mol), 4-hlorometil-2,2-dimetil-1,3-dioksolana (0,766 mL, 0,0056 mol), kalijum-karbonata (1,54 g, 0,011 mol) i DMF (20,0 mL), meša se 3 dana na 95°C. Doda se voda (150 mL), a smeša ekstrahuje etilacetatom (2x150 mL). Organski sloj se opere zasićenim NaHC03, rastvorom soli i osuši iznad Na2S04. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući 5-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksl)-6-metoksi-indan-1 -on (Intermedijar I), kao svetlomrku čvrstu supstancu. MSm/ z293 (M+H)<+>; Primer 14 3- f3-[( 3- hloro- fenilamino)- 7- metoksi- 2, 4- dihidro- indeno|' 1, 2- c1pirazol- 6- iloksi1-propan- 1, 2- diol, Jedinjenje 259 ( Postupak A)
Smeša 5-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-6-metoksi-indan-1 -ona (Intermedijar I) (0,30 g, 0,001 mol), 3-hloro-fenil-izotiocijanata (Jedinjenje 14a)
(0,14 mL, 0,001 mol) i THF (1,5 mL) se dodaje u kapima, na sobnoj temperaturi, uz mešanje, u litijum-heksametildisilan (1,2 mL, 0,0012 mol). Reakciona smeša
se 4 h meša. U reakcionu smešu se dodaju hidrazin (0,070 mL, 0,0022 mol) i sirćetna kiselina (0,132 mL, 0,0022 mol), pa se zatim 18 h zagreva na temperaturi refluksa. Dobijena smeša se prvo doda u vodu (10 mL), a zatim ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinuju se organski slojevi, operu rastvorom NaHC03u vodi, pa vodom i rastvorom soli, zatim osuše (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, pa konvertuje u željeni proizvod, posle stajanja u 0,1% rastvoru TFA. Liofilizacija daje naslovljeno jedinjenje, 3-[3-[(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]propan-1,2-diol, kao beli prah. MSm/ z 402(M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-de): 3,41 (s, 2H), 3,46 (d, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 8,80 (brs, 1H).
Primer 15
5-( 3- bromo- propoksi)- 6- metoksi- indan- 1- on, Intermedijar J
Smeša 5-hidroksi-6-metoksi-indan-1-ona (Intermedijar H) (5,0 g, 0,028 mol), 1,3-dibromopropana (5,7 mL, 0,056 mol) i natrijum-hidrida (1,2 g, 0,028 mol) u 50 mL DMF meša se preko noći, u atmosferi argona, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira vodom (150 mL), ekstrahuje etilacetatom i zatim opere sa 1M HCI i rastvorom soli. Ekstrakt se osuši iznad natrijum-sulfata, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 5-(3-bromo-propoksi)-6-metoksi-indan-1-on. MSm/ z297 (M+H)<+>;
Primer 16
6- metoksi- 5-( 3- pirolidin- 1 - il- propoksi)- indan- 1 - on, Intermedijar K
Smeša 5-(3-bromo-propoksi)-6-metoksi-indan-1-ona (Intermedijar J) (2,0 g, 0,0066 mol) i pirolidina (1,7 mL, 0,02 mol) u 50 mL DME (1,2-dimetoksietan), meša se preko noći, u atmosferi argona, na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom (150 mL) i zakiseli sa 1M HCI (50 mL). Vodeni rastvor se opere etilacetatom, učini baznim sa 3M NaOH (25 mL), pa ekstrahuje etilacetatom. Posle pranja sa rastvorom soli i sušenja iznad natrijum-sulfata, ukloni se rastvarač pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje. MSm/ z 290(M+H)<+>.
Primer 17
( 3- fluoro- fenilVr7- metoksi- 6-( 3- pirolidin- 1- il- propoksi)- 2, 4- dihidro-
indenof1, 2- c1pirazol- 3- in- amin, Jedinjenje 180 ( Postupak A)
Smeša 6-metoksi-5-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-indan-1-ona (Intermedijar K, 0,45 g, 0,00155 mol), 3-fluoro-fenil-izotiocijanata (Jedinjenje 4a) (0,19 mL, 0,0017 mol) i THF (1,5 mL), dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, u litijum-heksametildisilan (1,8 mL, 0,0018 mol). Reakciona smeša se 4 h meša, U reakcionu smešu se dodaju hidrazin (0,095 mL, 0,003 mol) i sirćetna kiselina (0,180 mL, 0,003 mol). Reakciona smeša se zatim 18 h zagreva na temperaturi refluksa. Dobijena smeša se prvo doda u vodu (10 mL), a zatim ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinuju se organski slojevi, operu rastvorom NaHC03u vodi, zatim vodom i rastvorom soli, osuše (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom. Liofilizacija daje naslovljeno jedinjenje, (3-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1 -il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin, kao beli prah. MSm/ z423 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-de): 1,88 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,29 (dd, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 6,52 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,18 (m, 4H), 8,8 (br s, 1H), 9,7 (brs, 1H).
Primer 18
6- metoksi- 5-[ 3-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)- propoksil- indan- 1 - on, Intermedijar L
Smeša 5-hidroksi-6-metoksi-indan-1-ona (Intermedijar H, 2,98 g, 0,017 mol), 2,3-(hloro-propoksi)-tetrahidro-pirana (Jedinjenje 18a) (6,0 g, 0,034 mol) i kalijum-karbonata (10,0 g, 0,0725 mol) u 50 mL DMF meša se preko noći, u atmosferi argona, na 80°C. Reakciona smeša se zatim razblaži sa 200 mL etilacetata i 3* opere vodom. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata rastvarač se ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal očvrsne pri stajanju, Jajući naslovljeno jedinjenje, 6-metoksi-5-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propoksi]-indan-1-on. MSm/ z 309(M+H)<+>.
Primer 19
3-[ 7- metoksi- 3-( 3- metoksi- fenilamino)- 2, 4- dihidro- indeno[ 1, 2- clpirazol- 6- iloksi1-propan- 1- ol, Jedinjenje 266 ( Postupak A)
Dodaje se, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, smeša 6-metoksi-5-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propoksi]-indan-1-ona (Intermedijar L) (0,16 g, 0,0005 mol), 3-metoksi-fenil-izotiocijanata (Jedinjenja 19a)(0,08 mL, 0,0006 mol) i THF (1,5 mL) u liitijum-heksametildisilan (0,7 mL, 0,0007 mol). Reakciona smeša se 4 h meša. U reakcionu smešu se dodaju hidrazin (0,035 mL, 0,0011 mol) i sirćetna kiselina (0,66 mL, 0,0011 mol), pa se zatim 18 h zagreva na temperaturi refluksa. Dobijenoj smeši se prvo doda voda (10 mL), a zatim se reakciona smeša ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinuju se organski slojevi, operu rastvorom NaHCOs u vodi, zatim vodom i rastvorom soli, osuše (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, pa konvertuje u željeni proizvod, nakon stajanja u 1% rastvoru TFA u CH3CN/vodi. Liofilizacija daje naslovljeno jedinjenje, 3-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indan[1,2-c]pirazol-6-il]-propan-1-ol, kao beli prah. MSm/ z382 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 1,88 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,75 (brs, 1H).
Primer 20
6- metoksi- 5- oksiranilmetoksi- indan- 1- on, Intermedijar M
Smeša 5-hidroksi-6-metoksi-indan-1-ona (Intermedijar H, 5,0 g, 0,028 mol), 2-hlorometil-oksirana (4,4 mL, 0,056 mol) i kalijum-karbonata (11,6 g, 0,084 mmol) u 50 mL DMF meša se preko noći, pod argonom, na 70°C. Reakcija se zatim razblaži sa 200 mL etilacetata, pa 3x opere vodom. Rastvor u etilacetatu se osuši iznad natrijum-sulfata, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (Intermedijar M). MSm/ z236 (M+H)+
Primer 21
5-( 2- hidroksi- 3- pirolidin- 1 - il- propoksi)- 6- metoksi- indan- 1 - on, Intermedijar N
Smeša 6-metoksi-5-oksiranilmetoksi-indan-1-ona (Intermedijar M, 2,5 g, 0,0106 mol) i pirolidina (0,9 mL, 0,011 mol) u 50 mL DME, meša se 5 h, pod argonom, na 50°C. Zatim se doda 150 mL etilacetata, pa rastvor 2* opere vodom. Posle ekstrakcije sa 2M HCI, kiseli vodeni sloj se učini baznim sa 3M NaOH, pa ekstrahuje etilacetatom. Ovi ekstrakti u etilacetatu se operu rastvorom soli, osuše iznad natrijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Dobijeni ostatak se triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje. MSm/ z 306(M+H)<+>.
Primer 22
1-[ 7- mtoksi- 3-( 3- metoksi- fenilamino)- 2, 4- dihidro- indeno[ 1, 2,-- c] pirazol- 6- iloksi]- 3-
pirolidin- 1 - il- propan- 2- ol. Jedinjenje 270, ( Postupak A)
U smešu 5-(2-hidroksi-3-pirolidin-1 -il-propoksi)-6-metoksi-indan-1 -ona (Intremedijar N) (0,16 g, 0,0005 mol), 3-metoksi-fenil-izotiocijanata (Jedinjenje 19a)(0,08 mL, 0,0006 mol) i THF (1,5 mL), dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, litijum-heksametildisilan (0,7 mL, 0,0007 mol). Reakciona smeša se 4 h meša. Reakciooj smeši se dodaju hidrazin (0,035 mL, 0,0011 mol) i sirćetna kiselina (0,66 mL, 0,0011 mol). Reakciona smeša se zatim 18 h zagreva na temperaturi refluksa. Dobijenoj smeši se prvo doda voda (10 mL), a zatim se reakciona smeša ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinuju se organski slojevi, pa operu rastvorom NaHC03u vodi, zatim operu vodom i rastvorom soli, osuše (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom. Liofilizacija daje naslovljeno jedinjenje, 1-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol, kao beli prah. MSm/ z451 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 1,89 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 9,60 (brs, 1H).
Primer 23
5, 6- dihidroksi- indan- 1- on, Intermedijar O
Rastvor 5,6-dimetoksiindan-1-ona (Jedinjenje 3a) (19 g, 0,094 mol) u 200 mL metilenhlorida ohladi se na -78°C u kupatilu suvi led/iPrOH. Ovom rastvoru se zatim dodaje u kapima 200 mL (0,2 mol) 1M rastvora BBr3u CH2CI2. Dobijeni rastvor se 1 h meša na -78°C, a zatim 1 h na 0°C. Rastvor se ponovo ohladi na -78°C u kupatilu suvi led/iPrOH, pa se tretira sa 50 mL MeOH. Ovaj rastvor se ispari na rotacionom uparivaču do suva, a čvrsti ostatak se ponovo rastvori u MeOH, pa koncentriše još dva puta. Crvena čvrsta supstanca, naslovljeno jedinjenje, se koristi u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja. MSm/ z165 (M+H)<+>.
Primer 24
5, 6- dietoksi- indan- 1- on, Intermedijar P
Smeša 5,6-dihidroksi-indan-1-ona (Intermedijar O) (24 g, 0,146 mol), kalijum-karbonata (60 g, 0,43 mol) i dietilbromida (56 mL, 0,75 mol) u DMF (200 mL), zagreva se 14 h na 60°C. U reakcionu smešu doda se voda (150 mL), pa se reakciona smeša zatim ekstrahuje etilacetatom (2*150mL). Etilacetatni ekstrakti se operu zasićenim NaHC03, rastvorom soli i osuše iznad Na2S04. Rastvarač se zatim ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku čvrstu supstancu. MSm/ z221 (M+H)<+>.
Primer 26
4- f3-( 3- fluoro- fenilamino)- 67- dimetoksi- 4H- indeno[ 1, 2- clpirazol- 1- ill- 4- okso-
buterna kiselina metilestar, Jedinjenje 428 ( Postupak M)
U smešu (6,7-dimetoksi-1,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazl-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina (Jedinjenje 14) (0,50 g, 1,5 mmol), 3-hlorokarbonil-propionska kiselina metilestra (Jedinjenje 26a) (0,277 g, 1,8 mmol) i DMF (1,5 mL), doaje se uz mešanje, na sobnoj temperaturi, diizopropiletilamin (DIEA) (0,52 mL, 3,0 mmol). Ova reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc. Rastvarač se ukloni pomoću rotouparivača, a sirovi materijal se pripremi za HPLC sa reversnom fazom. Liofilizacija daje naslovljeno jedinjenje kao beli prah. MSm/ z439,9 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6):2,78 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 6,64 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).
Primer 27
1 -[ 3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksi- 4H- indeno[ 1, 2- c] pirazol- 1 - il]- 2- hidroksi-
etanon, Jedinjenje 432 ( Postupak M) :
U smešu (6,7-dimetoksi-1,4-dihidro-indenol[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina (Jedinjenje 14) (3,6 g, 10,0 mmol), benziloksi-acetilhlorida (Jedinjenje 27a)
(2,2 g, 12,0 mmol) i DMF (50 mL), dodaje se uz mešanje, na sobnoj temperaturi, diizopropiletilamin (5,2 mL, 30 mmol). Ova reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Osuši se iznad natrijum-sulfata i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se zatim razmuti u etanolu, pa se doda 0,5 g Pd/C. Reakcija se mućka preko noći u hidrogenatoru. Reakcija se filtrira kroz Celite, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Triturira se u maloj zapremini EtOAc. Dobije se 3,2 g materijala -90% čistoće. Uzme se 300 mg sirovog materijal i obradi na Gilson-u, pa liofilizuje, dajući Jedinjenje 432 kao beli prah. MSm/ z384 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 3,55 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,87 (s, 2H), 5,40 (br s, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,50 (s, 1H).
Primer 28
1- r3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksi- 4H- indeno[ 1, 2- clpirazol- 1- il) 1- 3- pirolidin-1- il- propan- 1, 3- dion, Jedinjenje 536 ( Postupak N)
Smeša 6,7-dimetoksi-1,4-dihidro-inden[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina (Jedinjenje 14) (0,36, 1,0 mmol), 3-okso-3-pirolidin-1-il-propionske kiseline (Jedinjenje 28a) (0,157 g, 1,0 mmol), 1,3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (EDC) (0,24 g, 1,25 mmol), hidroksibenzo-triazol hidrata (HOBT) (0,17 g, 1,25 mmol) i DIEA (0,220 mL, 1,25 mmol) meša se preko noći, na sobnoj temperaturi, u 10 mL DMF. Reakcija se tretira sa zasićenim NaHC03, pa ekstrahuje sa EtOAc. Rastavrač se ukloni pod vakuumom, a sirovi materijal se obradi na Gilson-u. Liofilizacija daje beli prah. MSm/ z465,1 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 1,82 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,79 (S, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,67 (t, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,50 (s, 1H).
Primer 29
1- f3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksMH- indenof1. 2- clpirazol- 2- in- 3- pirolidin- 1-
il- propan- 1, 3- dion, Jedinjenje 535 ( Postupak N)
Smeša (6,7-dimetoksi-1,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-lfuoro-fenil)-amina (Jedinjenje 14) (0,36, 1,0 mmol), 3-okso-3-pirolidin-1-il-propinske kiseline (Jjedinjenje 28a) (0,157 g, 1,0 mmol), EDC (02,4 g, 1,25 mmol), HOBt (0,17 g, 1,25 mmol) i DIEA (0,220 mL, 1,25 mmol) u 10 mL DMF, meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira zasićenim NaHC03, pa ekstrahuje sa EtOAc. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a sirovi materijal se obradi na Gilson-u. Liofilizacija daje Jedinjenje 535 kao beli prah. MSm/ z465,1 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 1,82 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,67 (t, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,50 (s, 1H).
Primer 30
5- hidroksi- 6- metoksi- 4- nitro- indan- 1- on, Intermedijar Q
Intermedijar H je poznato jedinjenje i dobija se u skladu sa procedurom iz literature, koju su opisali Jose M, saa et al.J. Org. Chem.1992, 57(2), 589. Rastvori se 5-hidroksi-6-metoksi-indan-1-on (Intermedijar H) (3,0 g, 0,017 mol) u 100 mL dietiletra, pa se u kapima dodaje 7,5 mL azotne kiseline. Reakcija se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena, sudeći prema HPLC. Talog se odvoji filtriranjem i opere etrom. Dobije se 3,2 g žute čvrste supstance (Intermedijar Q). MSm/ z224 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 2,64 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 11,75 (s, 1H).
Primer 31
4- amino- 5- hidroksi- 6- metoksi- indan- 1- on, Intermedijar R
Intermdijar Q je poznato jedinjenje i dobijeno je u skladu sa procedurom iz literature, koju su opisali Jose, M. saa, et al.J. Org. Chem.1992, 57(2), 589. Doda se 5-hidroksi-6-metoksh4-nitro-indan-1-on (Intermedijar Q) (2,0 g, 9,0 mmol) u kalaj-hlorid dihidrat (10,0 g, 44 mmol) u 30 mL konc. HCI, u kupatilu sa ledom. Reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Prema HPLC reakcija je završena. Reakcija se tretira vodom i učini neutralnom sa peletama NaOH. Nastali čvrsti talog se filtrira kroz Celite. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc, opere rastvorom soli i osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se ukloni pomoću rotouparivača, dajući 1,5 g Intermedijara R kao žutu čvrstu supstancu. MSm/ z194 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO<J6): 2,42 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,50 (s, 1H).
Primer 32
4- metoksi- 2- metil- 7, 8- dihidro- indenof 1, 2- c1oksazol- 6- on, Intermedijar S
Intermedijar R je poznato jedinjenje, a dobija se u skladu sa procedurom iz literature, koju su opisali Jose M, ass, et al., uJ. Org. Chem.,1992, 57(2), 589. Rastvori se 4-amino-5-hidroksi-6-metoksi-indan-1-on (Intermedijar R)(1,5 g, 7,8 mmol) u 40 mL glacijalne sirćetne kiseline, pa se blago zagreva preko noći. Prema HPLC, reakcija nije kompletna, pa se nastavi još jedan dan. Tretira se vodom, učini baznom sa 3M NaOH i ekstrahuje sa EtOAc. Opere se rastvorom soli, osušii znad Na2S04, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Dobije se 1,2 tamne čvrste supstance (Intermedijar Q); MSm/ z218 (M+H)<+>.
Primer 33
( 3- fluoro- fenil)-( 4- metoksi- 2- metil- 7, 9- dihidro- 3- oksa- 1, 6, 7- triaza- ciklopenta[/ ?1- as-
indacen- 8- il)- amin, Jedinjenje 605 ( Postupak A)
Smeša 4-metoksi-2-metil-7,8-dihidro-indeno[4,5-d]oksazol-6-ona (Jedinjenje 33a)
(0,22 g, 0,001 mol), 3-fluoro-fenil-izotiocijanata (Jedinjenje 4a) (0,14 mL, 0,0011 mol) i THF (1,5 mL) dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, u litijum-heksametildisilan (1,2 mL, 0,0012 mol). Reakciona smeša se 4 h meša, dajući intermedijami proizvod (Jedinjenje 33b) koji se ne izoluje. U reakcionu smešu se dodaju hidrazin (0,070 mL, 0,0022 mol) i sirćetna kiselina (0,132 mL, 0,0022 mol), koja se zatim 18 h zagreva na temperaturi refluksa. Dobijenoj smeši prvo se doda voda (10 mL), a zatim se estrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se operu rastvorom NaHC03u vodi, zatim vodom i rastvorom soli, osuše
(Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se obradi pomoću HPLC sa reversnom fazom. Liofilizacija daje Jedinjenje 695 kao beli prah. MS m/z 351,1 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 2,62 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 6,54 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 8,87 (br, 1H).
Primer 34
5. 6- dimetoksi- 4- nitro- indan- 1- on, Intermedijar T
Rastvore se 5-hidroksi-6-metoksi-4-nitro-indan-1-on (Intermedijar Q)(4,4 g, 0,02 mol) i kalijum-karbonat (2,7 g, 0,02 mol) u DMF. Doda se metiljodid (5,0 mL, 0,08 mol), pa se reakcija peko noći meša na sobnoj temperaturi. Prema HPLC obavi se samo 15% konverzije, tako da je sa reakcijom nastavljeno još 4 dana, na 50°C. Reakcija se tretira vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc. Opere se rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i rastvarač ukloni pod vakuumom. Dobije se 3,4 g sirovog materijala (Intermedijar T). MS m/z 238 (M+H)<+>.
Primer 35
4- amino- 5, 6- dimetoksi- indan- 1- on, Intermedijar U
Doda se 5,6-dimetoksi-4-nitro-indan-1-on (Intermedijar T) (2,0 g, 8,4 mmol) u kalaj-hlorid dihidrat (10,0 g, 44 mmol) u 30 mL konc. HCI, u kupatilu sa ledom. Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Prema HPLC reakcija je završena. Reakcija se tretira vodomi neutrališe sa peletama NaOH. Nastali čvrsti talog se filtrira kroz Celite. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc, opere rastvorom soli i osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se ukloni pomoću rotacionog uparivača, dajući 1,2 g žute čvrste supstance (Intermedijar U). MSm/ z208 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCI3): 2,69 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 6,72 (s, 1H).
Primer 36
N-( 5, 6- dimetoksi- 1- okso- indan- 4- il)- acetamid, Intermedijar V
Rastvori se 4-amino-5,6-dimetoksi-indan-1-on (Intermedijar U) (0,214 g, 1,0 mmol) u 5 mL DMF, pa se dpdaju acetilhlorid (0,71 mL, 1,0 mmol) i DIEA (0,18 mL, 1,0 mmol). Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Organski sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i ukloni pod vakuumom. Dobije se 0,25 g sirovog materijala (Intermedijar V); MSm/ z250,1 (M+H)+
Primer 37
N- f3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksi- 2, 4- dihidro- indenori, 2- clpirazol- 5- il1-acetamid. Jedinjenje 557 ( Postupak A)
Smeša N-(5,6-dimetoksi-1-okso-indan-4-il)-acetamida (Intermedijar V) (0,25 g, 0,001 mol), 3-fluoro-fenil-izotiocijanata (Jedinjenje 4a) (0,14 mL, 0,0011 mol) i THF (1,5 mL) dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, u litijum-heksametildisilan (1,2 mL, 0,0012 mol). Reakciona smeša se 4 h meša, dajući intermedijarni proizvod (Jedinjenje 37a), koji se ne izoluje. Reakcionoj smeši se dodaju hidrazin (0,070 mL, 0,0022 mol) i sirćetna kiselina (0,132 mL, 0,0022 mol), pa se reakciona smeša 18 h zagreva na temperaturi refluksa. U dobijenu smešu prvo se doda voda (10 mL), a zatim se ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se kombinuju i operu rastvorom NaHC03u vodi, zatim vodom i rastvorom soli, osuše (Na2S04) i rastvarač ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se obradi pomoću HPLC s reversnom fazom. Liofilizacija daje beli prah (Jedinjenje 557). MSm/ z383,1 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 2,07 (s, 1H), 3,32 (S, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,51 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 8,87 (br, 1H), 9,62 (s, 1H).
Primer 38
3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksMAy- tndenof1, 2- c1- pirazol- 1- karboksilna
kiselina izopropilestar, Jedinjenje 436 ( Postupak O)
Rastvor (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]-pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin HCI (Jedinjenje 14) (0,50 g, 0,0014 mol), THF (10 mL) i diizopropilamina (0,512 mL, 0,00295 mol), meša se dok se čvrsta supstanca potpuno ne rastvori. Lagano, na soboj temperaturi, dodaje se izopropilhloroformijat (1,5 mL, 0,0015 m?i\Po?uHr>ns)smeša se> nre>t<o noći meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač iz dobijene organske faze se ukloni pod vakuumom. Pokušalo se sa razdvajanjem dobijenih izomera pomoću hromatografije sa reversnom fazom. Frakcije koje sadrže izomer, stave se u frižidr. Većina glavnog izomera kristališe. Iz rastvora se filtriraju beli kristali (Jedinjenje 436). MSm/ z412 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 1,4 (d, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 5,25 (septet, 1H), 6,65 (t, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,4 (s, 1H).
Primer 39
3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6. 7- dimetoksi- 4H- indenof1. 2- clpirazol- 1- karboksilna
kiselina 2- metoksi- etilestar, Jedinjenje 438 ( Postupak O)
Rastvor (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin HCI (Jedinjenje 14) (0,50 g, 0,0014 mol), THF (10 mL) i diizopropilamina (0,512 mL, 0,00295 mol) meša se sve dok se sve potpuno ne rastvori. Dodaje se u kapima, na sobnoj temperaturi, 2-metoksietil-hloroformijat (0,178 mL, 0,00154 mol). Posle 2 h mešanja reakcija je završena. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a organsko ulje se stavi u sistem za hromatografiju sa reversnom fazom, radi razdvajanja izomera. Razdvajanje je uspešno. Sakupe se frakcije i liofilizuju, dajući svetložutu čvrstu supstancu (Jedinjenje 438). NMR pokazuje da je glavni izomer naslovljeno jedinjenje. MSm/ z428 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 3,35 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,85 (d, 6H), 4,6 (t, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,4 (s, 1H).
Primer 40
3-( 3- fluoro- fenil)- amino)- 6, 7- dimetoksi- 4/-/- indenoH, 2- c] pirazol- 2- karboksilna
kiselina 2- metoksi- metilestar, Jedinjenje 437 ( Postupak O)
Rastvor (6J-dimetoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-iluoro-fenil)-amin HCI (Jedinjenje 14) (0,50 g, 0,0014 mol), THF (10 mL) i diizopropilamina (0,512 mL, 0,00295 mol) meša se sve dok se sve potpuno ne rastvori. Dodaje se u kapima, na sobnoj temperaturi, 2-metoksietil-hloroformijat (0,178 mL, 0,00154 mol). Posle 2 h mešanja reakcija je završena. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a organsko ulje se stavi u sistem za hromatografiju sa reversnom fazom, radi razdvajanja izomera. Razdvajanje je uspešno. Sakupe se frakcije i liofilizuju, dajući svetložutu čvrstu supstancu (Jedinjenje 437). NMR pokazuje da je glavni izomer naslovljeno jedinjenje. MSm/ z428 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 3,35 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,9 (s, 1H).
Primer 41
S- O- fluoro- fenil- amino^ J- dimetoksi^ H- indenofl^- clpirazol- l- karboksilna
kiselina 2- f2-( 2- hidroksi- etoksi)- etoksi1- etilestar, Jedinjenje 471 ( Postupak O)
Uzmu se dva balona, koji sadrže po 50 mL THF. U prvi balon se dodaju (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin HCI (Jedinjenje 14) (0,50 g, 0,0014 mol) i diizopropilamin (0,512 mL, 0,00295 mol), pa se meša pod argonom dok se čvrsta supstanca potpuno ne rastvori. U drugi balon se doda tri(etilenglikol)-bis(hloroformijat) (1,134 mL, 0,0055 mol), stavi se pod argonom, u kupatilo sa suvim ledom/izopropilalkoholom. Zatim se prvi balon, izjedna, doda u drugi balon. Reakcija se završi za 10 min. Reakcija se ostavi da dostigne sobnu temperaturu, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Dobijeno mrko ulje se razmuti u etilacetatu i dihlorometanu, pa opere natrijum-bikarbonatom. Dobijena organska faza se osuši (natrijum-sulfat), filtrira i rastvarač ukloni pod vakuumom. Glavni izomer (Jedinjenje 471) se izdvoji od sporednog, hromatografijom sa reversnom fazom. Uz pomoć 1H NMR, slobodan hloroformijat hidrolizuje u alkohol u DMSO, koji se koristi za punjenje kolone sa reversnom fazom. Sakupe se frakcije svakog od izomera i liofilizuju. MSm/ z502 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6): 3,3-3,7 (m, 12H), 3,85 (d, 6H), 4,6 (m, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,7 (d, 1H) 7,8 (s, 1H), 9,4 (s, 1H).
Primer 42
( 6, 7- dimetoksi- 1 - metil- 1, 4- dihidro- indenoH , 2- clpirazol- 3- il)-( 3- fluoro- fenil)- amin,
Jedinjenje 609 ( Postupak L)
Doda se jodometan (0,141 g, 0,001 mol) u smešu (3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c] 1-N-metil-pirazol-3-il)-amina (Jedinjenje 14) (321 mg, 0,001 mol), diizopropiletilamina (0,129 g, 0,001 mol) i DCM (5 mL). Reakciona smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Dobijenoj smeši se prvo doda voda (5 mL), a zatim se ekstrahuje sa CH2CI2, organski slojevi kombinuju i operu rastvorom NaHC03u vodi, zatim vodom, osuše iznad Na2S04i rastvarač ukloni pod vakuumom. Smeša sadrži dva izomera, na osnovu HPLC/MS analize. Smeša se razdvoji pomoću HPC sa reversnom fazom na koloni C-18, sa rastvaračem CH3CN-H2O-TFA, sa gradijentom. Naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 609; glavni izomer) se dobija kao čvrsta TFA so. HPLC: 100% (uv, 214 pm); MSm/ z340 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCI3-di): 3,33 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (t, 2H).
Primer 43
( 6J<limetoksi- 2- metil- 1, 4- dihidro- indenori. 2- clpirazol- 3- ilH3- fluoro- fenil)- amin.
Jedinjenje 610 ( Postupak L)
Doda se jodometan (0,141 g, 0,001 mol) u smešu (3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c] 1-N-metil-pirazol-3-il)-amina (Jedinjenje 14) (321 mg, 0,001 mol), diizopropiletilamina (0,129 g, 0,001 mol) i DCM (5 mL). Reakciona smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Dobijenoj smeši se prvo doda voda (5 mL), a zatim se ekstrahuje sa CH2CI2, organski slojevi kombinuju i operu rastvorom NaHC03u vodi, zatim vodom, osuše iznad Na2S04i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Smeša sadrži dva izomera, na osnovu HPLC/MS analize. Smeša se razdvoji pomoću HPLC sa reversnom fazom na koloni C-18, sa rastvaračem CH3CN-H20-TFA, sa gradijentom. Naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 609; sporedni izomer) se dobija kao čvrsta TFA so. MSm/ z340 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCI3-di): 3,33 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,37 (d, 1H),6,46 (d, 1H), 6,53 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,2(s, 1H).
Primer 44
3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksi- 4/-/- indenof1, 2- clpirazol- 2- karboksilna
kiselina ( 3- fluoro- fenil)- amid, Jedinjenje 395 ( Postupak Q)
Smeši (3-fIuoro-fenil)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c] 1 -N-metil-pirazol-3-il)-amina (Jedinjenje 14) (321 mg, 0,001 mol), diizopropiletilamina (0,129 g, 0,001 mol) i DCM (5 mL), se doda 3-fluorofenilizocijanat (Jedinjenje 44a) (0,137 g, 0.001 mol). Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se prvo doda u vodu (5 mL), pa se zatim ekstrahuje sa CH2CI2. Organski slojevi se kombinuju i operu rastvorom NaHC03u vodi, zatim vodom, pa osuše iznad Na2S04i rastvarač ukloni pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom na koloni C-18, sa rastvaračem CH3CN-H20-TFA, sa gradijentom. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao čvrsta TFA so. MSm/ z463 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCIa-aN): 3,33 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,47 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).
Primer 46
( 2- hloro- pirid- 3- il)-( 6, 7- dimetoksi- 2, 4- dihidro- indenon, 2- clpirazol- 3- il)- amin,
Jedinjenje 377 ( Postupak B)
U balonu se pomeša rastvor 2-(imidazol-1 -karbotioil)-5,6-dimetoksi-indan-1 -ona (Intermedijar B) (0,302 g, 0,001 mol) (dobijen kao u Primeru 5), sa 3-amino-2-hloropiridinom (Jedinjenje 46a) (0,128 g, 0,001 mol) i 10 mL THF. Posle 4 h mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi dobije s 5,6-dimetoksi-1-okso-indan-2-karbotioinska kiselina (4-hloro-N-metil-fenil)-amid (Jedinjenje 46b), na šta ukazuje HPLC/MS, HPLC/MS m/z 362 (M+H)<+>.
Intermedijar (Jedinjenje 46b) se ne izoluje, a smeša se zatim tretira sa hidrazinom (0,04 mL, 1,3 mmol) i sirćetnom kiselinom (2 kapi). Reakcija se 18 h zagreva na 75°C. Zatim se rastvor reakcije razblaži sa CH2CI2i opere rastvorom NaHC03u vodi, zatim vodom, pa osuši iznad Na2S04i rastvarač ukloni pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, na koloni C-18, sa CH3CN-H20-TFA kao rastvaračem, sa gradijentom. Naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 529) se dobije kao čvrsta TFA so. MSm/ z343 (M+Hf;<1>H NMR (CDCI3-di): 3,33 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,77 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).
Primer 47
5, 6- dimetoksi- 3- etil- 1 - on, Intermedijar W
Smeša 1,2-dimetoksi-benzena (Jedinjenje 47) (21,9 mL, 0,170 mol) i pent-3-enoinske kiseline (Jedinjenje 47b) (25,5 g, 0,255 mol) meša se pod argonom u kupatilu sa ledom. Lagano se dodaje polifosforna kiselina (230 g, 1,05 mol). Po završetku dodavanja ukloni se kupatilo sa ledom, a reakcija 16 h zagreva na 60°C. U reakciju se doda ledom ohlađena voda, pa se ekstrahuje dihlorometanom. Organski ekstrakti se operu sa 3M NaOH, vodom rastvorom soli i osuše iznad Na2S04. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući crveno ulje koje sadrži sirovi naslovljeni proizvod. Ovaj sirovi materijal se prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći dihlorometan kao eluent. Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu, dajući racemsku smešu naslovljenog jedinjenja kao beličastu čvrstu supstancu. MS m/z 221 (M+H)<+>; HPLC: 99% čistoća (UV);<1>HNMR: 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (dd, 1H), 2,7 (dd, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 1H), 3,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (s, 1H).
Primer 48
* R- 5, 6- dimetoksi- 3- etil- indan- 1- on1 Intermedijar W(* R) ; * S- 5, 6- dimetoksi- 3- etil- indan- 1- on, Intermedijar W(* S) ;
Racemska smeša, dobijena u Primeru 47, je za hiralno razdvajanje. Ovo razdvajanje je obavljeno na koloni Chiralpack AD (500 g, unutr. prečnik 5 cm, dužina 41 cm), koristeći kao eluent heksan/etanol 88/12. Sakupe se čisti enantiomeri, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući beličaste kristale naslovljenih jedinjenja. MSm/z221 (M+H)<+>; HPLC: 99% čistoća (UV);<1>H NMR: 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (dd, 1H), 2,7 (dd, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 1H), 3,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (s, 1H).
Nacrtane su* Ri<*>S konfiguracije. Apsoliutne konfiguracije nisu određene. Izomer
* Rima rotaciju: a(MeOH) = -20,55.<*>S izomer ima rotaciju: a(MeOH) = +18,60.
Primer 49
5, 6- dimetoksi- 3- metil- indan- 1 - on, Intermedijar X
Smeša 1,2-dimetoksibenzena (Jedinjenje 47a) (19,1 mL, 0,150 mol) i but-3-enoinske kiseline (Jedinjenje 49a) (19,2 g, 0,225 mol) meša se pod argonom, u kupatilu sa ledom. Lagano se dodaje polifosfoma kiselina (230 g, 1,05 mol). Po završetku dodavanja ukloni se kupatilo sa ledom, a reakcija 16 h zagreva na 60°C. U reakciju se doda ledom ohlađena voda, pa se ekstrahuje etrom. Organski ekstrakti se operu sa 3M NaOH, vodom rastvorom soli i osuše iznad Na2S04. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu koja sadrži racemsku smešu naslovljenih jedinjenja. Ovaj sirovi materijal se prečisti na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent 1.2 EtOAc:heksan. Kombinuju se čiste frakcije i koncentrišu, dajući racemsku smešu naslovljenog jedinjenja (Intermedijar X) kao beličastu čvrstu supstancu. MSm/ z207 (M+H)<+>;<1>H NMR: 1,3 (d, 3H), 2,1 (dd, 1H), 2,8 (dd, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (s, 1H).
Primer 50
( 3ff)-( 5, 6- dimetoksi- 3- metil)- indan- 1- on, Intermedijar X(* R) ;
( 3S)-( 5. 6- dimetoksi- 3- meti)- indan- 1- on, IntermedijarX (* S )
Racemska smeša (Intermedijar X), dobijena u Primeru 49, je za hiralno razdvajanje. Ovo razdvajanje je obavljeno na koloni Chiralpack AD (500 g, unutr. prečnik 5 cm, dužina 41 cm), koristeći kao eluent izokratno heksan/etanol 88/12. Sakupe se čisti enantiomeri, a rastvarač ukloni pod vakuumom, dajući beličaste kristale naslovljenih jedinjenja. MSm/ z207 (M+H)<+>; HPLC: 97% čistoća (UV);<1>H NMR: 1,3 (d, 3H), 2,1 (dd, 1H), 2,8 (dd, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (s, 1H).
Nacrtane su* Ri<*>S konfiguracije. Apsolutne konfiguracije nisu određene. Izomer
* Rima rotaciju: a(MeOH) = -5,85.<*>S izomer ima rotaciju: a(MeOH) = +6,00.
Primer 51
( 4ffl- N-( 3- bromo- fenilH67<limetoksi- 4- metil- 2. 4<lihidro- indenori, 2- clpirazol- 3-iO- amin Jedinjenje 553 ( Postupak A)
U balon, pod argonom, doda se<*>R-5,6-dimetoksi-3-metiMndan-1-on (IntermedijarX(* R))(0,250 g, 0,0012 mol), pa se meša u THF sve dok se ne rastvori. U kapima se dodaje litijum-heksametildisilan (1,22 mL, 0,00122 mol). Rastvor se 30 min meša, sve dok ne postane tamnocrven. Doda se 3-Br-izotiocijanat (Jedinjenje 51a) (0,261 g, 0,00122 mol), a reakcija postane još tamnije crvena. Dodaju se sirćetna kiselina (0,076 mL, 0,00132 mol) i hidrazin hidrat (0,059 mL, 0,00122 mol). Reakcija se 18 h refluksuje na 80°C. Po završetku, u reakciju se doda 1 mL vode. Rastvor se prebaci u kolonu za sušenje, pa se ekstrahuje iz kolone dihlorometanom. Rastvarač se otpari produvavanjem azota, a sirovi materijal rastvori u DMSO, radi prečišćavanja pomoću HPLC sa reversnom fazom. Sakupe se čiste frakcije i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 553) kao svetložutu čvrstu supstancu. MSm/ z401 (M+H)<+>; HPLC: 100% čistoća (UV); 1H NMR: 1,2 (d, 3H), 3,7 (q, 1H), 3,8 (d, 6H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
* Rizomer ima rotaciju: a(MeOH) = + 62,85.
Apsolutna konfiguracije nije određivana.
Primer 52
* S-( 3- bromo- fenil)-( 6, 7- dimetoksi- 4- metil- 2, 4- dihidro- indenon, 2- clpirazol- 3- il)-amin. Jedinjenje 568 ( Postupak A)
U balon, pod argonom, se doda<*>S-5,6-dimetoksi-3-metil-indan-1-on (Intermedijar X(<*>S)) (0,250 g, 0,0012 mol) u THF, pa se meša dok se ne rastvori. U kapima se dodaje litijum-heksametildisilan (1,22 mL, 0,00122 mol). Rastvor se 30 min meša, sve dok ne postane tamnocrven. Doda se 3-Br-izotiocijanat (Jedinjenje 51a) (0,261 g, 0,00122 mol), a reakcija postane još tamnije crvena. Dodaju se sirćetna kiselina (0,076 mL, 0,00132 mol) i hidrazin hidrat (0,059 mL, 0,00122 mol). Reakcija se 18 h refluksuje na 80°C. Po završetku, u reakciju se doda 1 mL vode. Rastvor se prebaci u kolonu za sušenje, pa se ekstrahuje iz kolone sa dihlorometanom. Rastvarač se otpari produvavanjem azota, a sirovi materijal rastvori u DMSO, radi prečišćavanja pomoću HPLC sa reversnom fazom. Sakupe se čiste frakcije i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 568) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS m/z 401 (M+H)<+>; HPLC: 100% čistoća (UV);<1>H NMR:1,2(d, 3H), 3,7 (q, 1H), 3,8 (d, 6H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
* Rizomer ima rotaciju: a(MeOH) = + 62,60.
Apsolutna konfiguracije nije određivana.
Primer 53
* R-( 3- bromo- fenil)-( 6, 7- dimetoksi- 4- etil- 2, 4- dihidro- indeno[ 1, 2- clpirazol- 3- il)- amin
Jedinjenje 555 ( Postupak A)
U balon, pod argonom, doda se<*>R-5,6-dimetoksi-3-etil-indan-1-on (Intermedijar W(<*>R)) (0,250 g, 0,0011 mol) u THF, pa se meša dok se ne rastvori. U kapima se dodaje litijum-heksametildisilan (1,2 mL, 0,00122 mol). Rastvor se 30 min meša, sve dok ne postane tamnocrven. Doda se 3-Br-izotiocijanat (Jedinjenje 51a)(0,257 g, 0,00122 mol), a reakcija postane još tamnije crvena. Dodaju se sirćetna kiselina (0,069 mL, 0,00121 mol) i hidrazin hidrat (0,058 mL, 0,0012 mol). Reakcija se 18 h refluksuje na 80°C. Po završetku, u reakciju se doda 1 mL vode. Rastvor se prebaci u kolonu za sušenje, pa se ekstrahuje iz kolone sa dihlorometanom. Rastvarač se otpari produvavanjem azota, a sirovi materijal rastvori u DMSO, radi prečišćavanja pomoću HPLC sa reversnom fazom. Sakupe se čiste frakcije i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 555) kao svetložutu čvrstu supstancu. MSm/ z415 (M+H)<+>; HPLC: 100% čistoća (UV); 1H NMR: 0,5 (t, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 3,7 (t, 1H), 3,8 (d, 6H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 8,7 (s, 1H).
* Rizomer ima rotaciju: a(MeOH) = + 74,64.
Apsolutna konfiguracije nije određivana.
Primer 54
* S-( 3- bromo- fenin-( 6. 7- dimetoksi- 4- etil- 2. 4- dihidro- indeno[ 1, 2- c] pirazol- 3- il)- amin
Jedinjenje 570 ( Postupak A)
U balon, pod argonom, doda se<*>S-5,6-dimetoksi-3-etil-indan-1-on (Intermedijar W(<*>S)) (0,250 g, 0,0011 mol) u THF, pa se meša dok se ne rastvori. U kapima se dodaje litijum-heksametildisilan (1,2 mL, 0,0012 mol). Rastvor se 30 min meša, sve dok ne postane tamnocrven. Doda se 3-Br-izotiocijanat (Jedinjenje 51a)
(0,257 g, 0,0012 mol), a reakcija postane još tamnije crvena. Dodaju se sirćetna kiselina (0,069 mL, 0,00121 mol) i hidrazin hidrat (0,058 mL, 0,0012 mol).
Reakcija se 18 h refluksuje na 80°C. Po završetku, u reakciju se doda 1 mL vode. Rastvor se prebaci u kolonu za sušenje, pa se ekstrahuje iz kolone sa dihlorometanom. Rastvarač se otpari produvavanjem azota, a sirovi materijal rastvori u DMSO, radi prečišćavanja pomoću HPLC sa reversnom fazom. Sakupe se čiste frakcije i liofilizuju, dajući naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje 570) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS m/z 415 (M+H)<+>; HPLC: 100% čistoća (UV);<*>H NMR: 0,5 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,7 (t, 1H), 3,8 (d, 6H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 8,7 (s, 1H).
* Rizomer ima rotaciju: a(MeOH) = - 53,85.
Apsolutna konfiguracije nije određivana.
Primer 55
3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6. 7- dimetoksi- 4H- indenon. 2- clpirazol- 14<arboksilna
kiselina fenilestar Jedinjenje 433 ( Postupak 0)
U smešu (6,7-dimetoksi-1,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina (Jedinjenje 14) (1,5 g, 4,2 mmol), fenilhloroformijata (Jedinjenje 55a) (0,76 mL, 6,3 mmol) i THF (10 mL), doda se, uz mešanje, diizopropiletilamin (DIPEA)
(1,4 mL, 8,4 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira zasićenim natrijum-bikarbonatom, pa ekstrahuje etilacetatom. Rastvarač se ispari iznad natrijum-sulfata, pa ukloni na rotouparivaču, dajući sirovi materijal (Jedinjenje 433).MS m/z446,1 (M+H)<+>.
Primer 56
3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksi- 4H- indeno[ 1, 2- clpirazol- 1- karboksilna
kiselina ( 2- metilamino- etil)- amid, Jedinjenje 524 ( Postupak P)
Rastvore se 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 - karboksilna kiselina fenilestar (Jedinjenje 433) (0,50 g, 1,12 mol) i A/-1-metil-etan-1,2-diamin (Jedinjenje 56a) (0,12 mL, 1,3 mmol) u 5 mL DMSO. Reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira sa zasićenim natrijum-bikarbonatom, pa ekstrahuje etilacetatom. Rastvarač se osuši iznad natrijum-sulfata i ukloni na rotouparivaču. Sirovi materijal se dobije pomoću Gilson HPLC, pa se liofilizuje, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so. MSm/ z426,3 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 2,60 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,58 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,55 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,22 (s, 1H).
Pimer 57
( 3- fluoro- fenil)-( 2H- 8- oksa- 2, 3- diaza- ciklopenta[ a1inden- 1- il)- amin,
Jedinjenje 380 ( Postupak A)
U smešu benzofuran-3-ona (Jedinjenje 57a) (0,150 g, 0,0012 mol), 3-fluoro-fenil-izotiocijanata (Jedinjenje 4a) (0,259 g, 0,0134 mol) i THF (2,00 mL), u kapima se dodaje litijum-heksametildisilan (1,34 mL, 0,00134 mol), uz mešanje, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se 12 h meša. U reakcionu smešu se dodaju hidrazin (0,084 mL, 0,00268 mol) i sirćetna kiselina (0,154 mL, 0,00268 mol), pa se zatim 48 h zagreva na temperaturi refluksa. Rastvor reakcije se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad MgS04. rastvarač ukloni pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, na koloni C-18, koristeći gradijent rastvarača CH3CN-H2O-TFA. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao TFA so. MSm/ z268 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 6,55 (dt, 1H), 6,95 (d, 1H),7,05(d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,00 (brs, 1H).
Primer 58
2, 2- dimetil- propionska kiselina 3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksi- 4H-indenoH, 2- clpirazol- 1- il metilestar Jedinjenje 409 ( Postupak L)
Smeša (3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amina (Jedinjenje 14) (1,25 g, 0,00385 mol), diizopropiletilamina (1,00 mL, 0,00578 mol), hlorometilpivalata (0,833 mL, 0,00578 mol) i kalijum-jodida (0,960 g, 0,00578 mol) u THF (19 mL), zagreva se 12 h na 75°C. Ova smeša se razblaži etilacetatom, opere rastvorom soli, i osuši iznad MgS04. Naslovljeno jedinjenje, koje se prvo pojavljuje, izdvoji se pomoću HPLC sa reversnom fazom, na koloni C-18, koristeći gradijent rastvarača CH2CN-H20-TFA. Međutim, ovaj izomer je onečišćen sa polaznim materijalom (3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-aminom (Jedinjenje 14). Naslovljeno jedinjenje se dalje prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (prethodno isprana sa 1% Et3N u heksanima), koristeći 3:1 heksani.etilacetat kao eluent. MSm/ z440,1 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 1,20 (9H), 3,40 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,20 (s, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,27 (s, 1H).
Primer 59
2. 2- dimetil- propionska kiselina 3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6, 7- dimetoksi- 4H-indenof 1. 2^ lpirazol- 2- il metilestar. Jedinjenje 408 ( Postupak U
Smeša (3-fIuoro-fenil)-6,7-dim3tc!;c:2, A-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amina(Jedinjenje 14) (1,125 g, 0,00385 mol), diizopropiletilamina (1,00 mL, 0,00578 mol), hlorometilpivalata (0,833 mL, 0,00578 mol) i kalijum-jodida (0,960 g, 0,00578 mol) u THF (19 mL), zagreva se 12 h na 75°C. Smeša se razblaži etilacetatom, pa opere rastvorom soli i osuši iznad MgS04. Naslovljeno jedinjenje se javlja kao drugo, prilikom razdvajanja pomoću HPLC sa reversnom fazom, na koloni C-18, sa gradijentom rastvarača CH3CN-H2O-TFA. Međutim, ovaj izomer je kontaminiran sa polaznim materijalom (3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-aminom (Jedinjenje 14). Naslovljeno jedinjenje se dalje prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (prethodno ispranom sa 1% Et^N u heksanima), koristeći 2:1 heksane:etilacetat kao eluent. MSm/ z440,1 (M+Hf<;><1>H NMR (DMSO-d6): 1,22 (s, 9H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,56 (bs, 1H).
Primer 60
5, 6- bisf3- tetrahidro- piran- 2- iloksi)- propoksi]- indan- 1 - on, Intermedijar Y
Smeša 5,6-dihidroksi-indan-1-ona (Intermedijar 0) (2,00 g, 0,0122 mol), kalijum-karbonata (4,22 g, 0,0305 mol), 2-(3-hloro-propoksi)-tetrahidro-pirana (Jedinjenje 18a) (4,36 g, 0,0244 mol) i kalijum-jodida (4,00 g, 0,0244 mol) u DMF (20 mL), meša se 36 h na 60°C. Reakciona smeša se zatim razblaži etilacetatom, pa opere vodom i osuši iznad MgSCv Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 3:1 heksane.etilacetat, kao eluent. MSm/ z449 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO^e): 1,60 (m, 12H), 2,13 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,12 (t, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,18 (s, 1H).
Primer 61
3- f3-( 3- fluoro- fenilamino)- 6-( 3- hidroksi- propoksi)- 2, 4- dihidro- indenof1. 2- clpirazol-7- iloksi] propan- 1 - ol. Jedinjenje 398 ( Postupak A)
U smešu 5,6-bis[3-tetrahidro-piran-2-iloksi)-propoksi]-indan-1-ona (Intermedijar Y) (0,100 g, 0,00022 mol), 3-fluorofenil-izotiocijanata (Jedinjenje 4a) (0,031 mL, 0,00026 mol) i THF (4 mL), dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, litijum-heksametildisilan (0,260 mL, 0,00026 mol). Reakciona smeša se 12 h meša. Reakcionoj smeši se dodaju hidrazin (0,008 mL, 0,00026 mol) i sirćetna kiselina (0,015 mL, 0,00026 mol), pa se zatim 24 h zagreva na teperaturi refluksa. Rastvor reakcije se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad MgS04. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, na koloni C-18, sa gradijenom rastvarača CH3CN-H20-TFA. Naslovljeno jedinjenje se dobije kao TFA so. MSm/ z414,3 (M+H)+; 1H NMR (MEOH-d4): 2,05 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,83 (m, 4H), 4,20 (t, 4H), 6,76 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (m, 1H).
Primer 62
5- etoksi- 6- f3-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)- propoksi- indan- 1 - on, Intermedijar Z
Smeša 5,6-dihidroksi-indan-1-ona (Intermedijar O) (2,00 g, 0,0122 mol), kalijum-karbonata (4,22 g, 0,0305 mol) i etilbromida (0,911 mL, 0,0122 mol) u DMF (20 mL) meša se 12 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad MgSC>4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Dobijeni 5-etoksi-6-hidroksi-indan-1-on (Jedinjenje 62a) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 3:1 heksani:etilacetat kao eluent.
Smeša 5-etoksi-6-hidroksi-indan-1 -ona (Jedinjenje 62a) (0,520 g, 0,00271 mol), 2- (3-hloro-propoksi)-tetrahidro-pirana (Jedinjenje 18a) (0,938 g, 0,00542 mol), kalijum-karbonata (0,0936 g, 0,00678 mol) i kalijum-jodida (0,900 g, 0,00542 mol) u DMF (5,5 mL) meša se 12 h na 0°C. Reakciona smeša se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad MgS04. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 3:1 heksani:etilacetat kao eluent. MSm/ z334,2 (M+H)<+>,<1>H NMR (CDCI3): 1,60 (m, 9H), 2,18 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,18 (m, 4H), 4,62 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,22 (s, 1H).
Primer 63
3- f6- etoksi- 3-( 3- fluoro- fenilamino)- 2, 4- dihidro- indeno[ 1, 2,- clpirazol- 7- iloksi1-propan- 1- ol, Jedinjenje 365 ( Postupak A)
U smešu 5-etoksi-6-{3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propoksi]H"ndan-1 -ona (Intermedijar Z) (0,100 g, 0,0003 mol), 3-fluorofenil-izotiocijanata (Jedinjenje 4a)
(0,043 mL, 0,00036 mol) i THF (3 mL) dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, litijum-heksametildisilan (0,360 mL, 0,00036 mol). Reakciona smeša se 5 h meša. U reakcionu smešu se dodaju hidrazin (0,011 mL, 0,00036 mol) i sirćetna kiselina (0,021 mL, 0,00036 mol), koja se zatim 12 h zagreva na temperaturi refluksa. Rastvor reakcije se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad MgS04. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a sirovi materijal prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, pa konvertuje u željeni proizvod, nakon stajanja u 0,1% TFA rastvoru. Liofilizacija daje naslovljeno jedinjenje kao beli prah. MSm/ z384,4 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCb): 1,47 (t, 3H), 2,12 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,85 (bs, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 9,42 (bs, 1H).
Primer 64
6- etoksi- 5-[ 3-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)- propoksi1- indan- 1 - on, Intermedijar AA
Smeša 5,6-hidroksi-indan-1-ona (Intermedijar O) (1,80 g, 0,01098 mol), kalijum-karbonata (3,80 g, 0,02744 mol), 2-(3-hloro-propoksi)-tetrahidro-pirana (Jedinjenje 18a) (1,37 g, 0,00769 mol) i kalijum-jodida (1,28 g, 0,00769 mol) u DMF (20 mL) meša se 4 h na 60°C. Ovoj smeši se zatim doda etilbromid (1,64 mL, 0,02196 mol), pa se sa zagrevanjem nastavi još 4 h. Reakciona smeša se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad MgS04. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 3:1 heksani:etilacetat, kao eluent. MSm/ z334,2 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCb): 1,65 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,10 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).
Primer 65
3- f7- etoksi- 3-( 3- fluoro- fenilaminoV2, 4- dihidro- indenof1, 2- clpirazol- 6- iloksn-
propan- 1- ol, Jedinjenje 382 ( Postupak A)
U smešu 6-etoksi-5-{3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propoksi]-indan-1 ona (Intermedijar AA) (0,100 g, 0,0003 mol), 3-fluorofenil-izotiocijanata (Jedinjenja 4a) (0,043 mL, 0,00036 mol) i THF (3 mL) dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, litijum-heksametildisilan (0,360 mL, 0,00036 mol). Reakciona smeša se 48 h meša. U reakcionu smešu se dodaju hidrazin (0,011 mL, 0,00036 mol) i sirćetna kiselina (0,021 mL, 0,00036 mol), pa se zatim 12 h zagreva na temperaturi refluksa. Rastvor reakcije se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad MgS04. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a sirovi materijal prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, pa konvertuje u željeni proizvod, nakon stajanja u 0,1% TFA rastvoru. Liofilizacija daje naslovljeno jedinjenje kao beli prah. MSm/ z384,2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6): 1,28 (t, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,12 (m, 4H), 6,54 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 8,80 (bs, 1H).
Primer 66
3- tiofen- 2- il- akrilna kiselina, Intermedijar AB
Smeša tiofen-2-karbaldehida (Jedinjenje 66a) (1,20 g, 0,0107 mol), malonske kiseline (1,11 g, 0,0107 mol) i amonijum-acetata (0,825 g, 0,0107 mol) u DMF (8,5 mL) zagreva se 3 h na 100°C. Sistem se razblaži etilacetatom, pa opere vodom i osuši iznad MgS04. Rastvač se ukloni pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 3:1 heksani:etilacetat kao eluent.<1>H NMR (CDCI3): 6,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,42(d, 1H),7,88 (d, 1H).
Primer 67
3- tiofen- 2- il- propionska kiselina, Intermedijar AC
Smeša 3-tiofen-2-il-akrilne kiseline (Intermedijar AB) (2,00 g, 0,01299 mol), 10% Pd na C (2,00 g) u metanolu (200 mL), meša se 18 h u atmosferi H2 (3,4 bar). Dobijeni sistem se produvava azotom, pa filtrira kroz sloj Celite-a. Organska faza se osuši iznad MgS04, a rastvarč ukloni pod vakuumom, dajući 3-tiofen-2-il-propionsku kiselinu.<1>H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H).
Primer 68
5, 6- dihidro- ciklopenta[ bjtiofen- 4- on, Intermedijar AD
U rastvor 3-tiofen-2-il-propionske kiseline (Intermedijar AC)(1,75 g, 0,01122 mol) u dihlorometanu (50 mL), doda se SOCI2(1,67 mL, 0,02244 mol), pa se 6 h meša na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se tokom 45 min dodaje u kapima suspenziji AICI3(2,98 g, 0,02244 mol) u dihlorometanu (50 mL). Dobijena smeša se 12 h meša na sobnoj temperaturi. Ovaj sistem se tretira dodavanjem u kapima vode (10 mL), pa se ekstrahuje dihlorometanom. Organska faza se osuši iznad MgS04, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 4:1 heksani:etilacetat kao eluent. MSm/z139,1 (M+H)<+>;<1>H NMR (CDCI3): 3,01 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
Primer 69
( 5, 7- dihidro- 1- tia- 4, 5- diaza- ciklopenta[ alpentalen- 6- il)-( 3- etoksi- fenil)- amin,
Jedinjenje 405 ( Postupak A)
U smešu 5,6-dihidro-ciklopenta[b]tiofen-4-ona (Intermedijar AD) (0,065 g, 0,00047 mol), 3 etoksi-fenil-izotiocijanata (Jedinjenje 69a) (0,108 g, 0,00056 mol) i THF (2,5 mL) dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, litijum-heksametildisilan (0,560 mL, 0,00056 mol). Ova reakciona smeša se 3 h meša. Reakcionoj smeši se dodaju hidrazin (0,036 mL, 0,0012 mol) i sirćetna kiselina (0,0032 mL, 0,00056 mol), pa se zatim zagreva 8 h na 50°C. Rastvor reakcije se zatim razblaži etilacetatom, pa opere vodom i osuši iznad MgS04. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a naslovljeno jedinjenje se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, na koloni C-18, i sa gradijentom rastvarača CH3CN-H20-TFA. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao čvrsta so TFA. MSm/ z298,2 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 1,25 (t, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,88 (q, 2H), 5,80 (bs, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,58 )d, 1H), 8,60 (bs, 1H).
Primer 70
3- f6- etoksi- 3-( 3- etoksi- fenilamino)- 2, 4- dihidro- indenof1, 2- c1pirazol- 7- iloksi-
propan- 1- ol, Jedinjenje 388 ( Postupak A)
U smešu 5-etoksi-6-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propoksi]-indan-1 -ona (Intermedijar Z) (0,100 g, 0,0003 mol), 3-etoksifenil-tioizocijanata (Jedinjenje 69a) (0,043 mL, 0,00036 mol) i THF (3 mL) dodaje se u kapima, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, litijum-heksametildisilan (0,360 mL, 0,00036 mol). Reakciona smeša se 5 h zagreva. Reakcionoj smeši se dodaju hidrazin (0,011 mL, 0,00036 mol) i sirćetna kiselina (0,021 mL, 0,00036 mol), pa se zatim još 12 h zagreva na temperaturi refluksa. Rastvor reakcije se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom i osuši iznad MgS04. Ukloni se rastvarač pod vakuumom, a sirovi materijal prečisti pomoću HPLC sa povratnom fazom i konvertuje u željeni proizvod, nakon stajanja u 0,1% rastvoru TFA. Liofilizacija daje naslovljeno jedinjenje kao beli prah. MSm/ z410,2 (M+H)<+>;<1>H NMR (DMSO-d6): 8,65 (bs, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,03 (m, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,40 (s, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,30 (m, 6H).
Biološka aktivnost
Biološke aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska
Jedinjenja unutar obima ovog pronalaska su podvrgnuta raznim biološkim testovima. Rezultati tih testova su pokazali da jedinjenja unutar obima ovog pronalaska inhibiraju aktivnost PDGF-R kinaze. Jedinjenja unutar obima ovog pronalaska takođe pokazuju inhibitomo dejstvo protiv c-Abl kinaze. Pored toga, jedinjenja unutar obima ovog pronalaska inhibiraju ćelijsku proliferaciju (uključujući ćelije normalnog tkiva, ćelije tumora i ćelije leukemije), u prisistvu ili u odsustvu stimulacije sa PDGF. Druga ispitivanja pokazuju da jedinjenja unutar obima ovog pronalaska inhibiraju angiogenezu, a pokazano je da ova jedinjenja imaju anti-tumomu aktivnost. Pored toga, jedinjenja unutar obima ovog pronalaska senzibilizuju ćelije tumora za tretman zračenjem. Prolekovi jedinjenja unuta obima ovog pronalaska pokazano je da sein vivokonvertuju nazad u polazna jedinjenja.
Obavljeni su sledeći reprezentativni testovi određivanja biološkh aktivnosti jedinjenja unutar obima ovog pronalaska. Oni se daju da se ilustruje ovaj pronalazak, na način koji ga ne ograničava.
1. Inhibicija aktivnosti PDGF- receptora kinaze
Aktivnost PDGF-R kinaze se testira na njeno svojstvo da fosforiluje jedan od njegovih ciljanih proteina, PLCy, u sistemu bez ćelija, a naročito PLC1 peptid, koji sadrži tirozinski ostatak, gde se dešava fosforilovanje, što je iskorišćeno u testu.
Materijali
Za ovaj test pripremljeni su sledeći reagensi:
10* pufer kinaze (500 mM Tris-HCI, pH=8, 100 mM MgCI2, 1 mM Na3V04); 10 mM DTT (konačna koncentracija 1 mM u testu); 10 mM ATP (konačna koncentracija 5 uM u testu); ^P-v-ATP (broj u katalogu: NEG/602H, 2000-3000 Ci/mmol), dobijen iz firme NEN; prečišćeni, rastvorni, rekombinantni PDGF-receptor beta enzima, koji sadrži domen tirozin kinaze (od amino kiseline 545 do 1106, iz GenBank Access No: AAA36427) sa 0,4 mg/mL; Pufer za razblaživanje enzima (50 mM Tris-HCI, pH=8,0, 0,1% BSA); Pufer Wash/Stop Buffer (PBS + 100 mM EDTA); ploče NEN Streptavidin Flashplates (broj kataloga: SMP-103) koje vezuju biotinilovani peptid PLC1, ali ne i PDGF-R enzim; PLC1 peptid (biotin-KHKKLAEGSAYEEV-amid) sa 1 mM u 50 mM Tris-HCI, sa pH 8,0.
Procedura
Prvo se pomešaju reagensi u skladu sa sledećim režimom:
Gornja reakciona smeša se stavlja u svaki bazenčić ploče Flashplate, sa 70 uL/bazenčić. Da bi se testirao efekat jedinjenja na aktivnost PDGF-R kinaze, dodaje se testirano jedinjenje, sa 1 uL/bazenčić, u odgovarajuće bazenčiće, ili u fiksnoj koncentraciji ili u serijski razblaženim koncentracijama u 100% DMSO.
PDGF-R enzim se razblažuje u puferu za razblaživanje enzima kao što sledi:
Reakcija kinaze se inicira dodavanjem 30 uL razblaženog rastvora PDGF-R enzima u svaki bazenčić ploče Flashplate, koji sadrži vruć ATP i PLC1, izuzev u bazenčiće 12. kolone, redovi E do H, koji se koriste za izračunavanje osnovnog signala ploče. Ploča Flashplate se vrti radi mešanja, pa se inkubira 60 min na 30°C. Zatim se reakciona smeša odbaci, a ploča Flashplate tri puta opere, svaki put sa 200 uL bufera Wash/Stop. Posle toga, svaki bazenčić ploče Flashplate se napuni sa 200 uL pufera Wash/Stop. Meri se količina zaostalog ^P u svakom bazenčiću, koristed aparat Packard TopCount, nakon što se ploča prekrije hermetički sa providnom trakom za zaptivanje.
Ako testirano jedinjenje inhibira aktivnost PDGF-R kinaze, bazenčić koji sadrži takvo jedinjenje ima manje ^P, u poređenju sa bazenčićem bez takvog jedinjenja. Procenat inhibicije aktivnost PDGF-R kinaze testiranim jedinjenjem se definiše kao količina ^P zaostala u bazenčiću koji sadrži to jedinjenje, podeljena sa količinom ?P u bazenčiću bez jedinjenja. Pod opisanim uslovima testirano je više od 600 jedinjenja unutar obima ovog pronalaska, sa konačnom koncentracijom 10 uM, i pokazalo inhibitomi efekat na aktivnost PDGF-R kinaze.
Da bi se testirala snaga inhibicije ovih jedinjenja, određivana je za pojedinačna jedinjenja vrednost IC50, koristeći gornju proceduru. Kako se ovde koristi, IC50za aktivnost PDGF-R kinaze se odnosi na koncentraciju inhibitora pri kojoj se aktivnost PDGF-R kinaze smanji na polovinu, u poređenju sa reakciama koje ne sadrže inhibitor.
Poželjna inhibicija aktivnosti PGDF-R kinaze se odnosi na vrednosti IC50manje ili jednake oko 75 pM, kada se koristi gore opisani test. Poželjno je da jedinjenje može da inhibira aktivnost PGDF-R kinaze sa vrednošću IC50manjom ii jednakom oko 10 uM, poželjnije sa manjom ili jednakom oko 1 pM, a najpoželjnije manjom ili jednakom oko 0,1 uM. Poželjnije su niže vrednosti IC50, zato što IC50predstavlja indikaciju efikasnosti jedinjenja. Drugi faktori koji su poznati u stanju tehnike, kao što su polu-život jedinjenja, bioraspodela i toksičnost, treba da se uzmu u obzir za terpeutske upotrebe. Ti faktori mogu da omoguće da jedinjenje sa većom IC50ima veću efikasnostin vivo,nego jedinjenje koje ima manju IC50.
Testirana su reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska na aktivnost PDGF-R kinaze, na % inhibicije i/ili na IC50, a rezultati su dati u Tabeli A.
2. Inhibiciia aktivnosti c- Abl kinaze
Ranija ispitivanja su pokazala da je selektivni inhibitor PDGF-R kinaze STI-571 (videti gore) takođe i selektivni inhibitor aktivnosti c-Abl kinaze, pa je stoga i selektivni inhibitor za onkogeni proizvod Bcr-Abl, videti Kindleret al.,Expert Opin Ther. Targets,2002, 6(1), 85-101). Varijante Bcr-Abl su povezane sa određenim tipovima humanih leukemija, kao što su hronična mijelogena leukemija (CML); akutna limfocitna leukemija (ALL); hronična neutrofilna leukemija (CML); akutna limfocitna leukemija (ALL); hronična neutrofilna leukemija (CNL); akutna neizdiferencirana leukemija (AUL); i akutna mijelogena leukemija (AML) (Anjali et al.,Leukemia Research,2002, 26(8), 713-720). Inhibitoma aktivnost jednjenja iz obima ovog pronalaska u pogledu aktivnosti Abl kinaze je testirana u skladu sa sledećom procedurom.
Materijali
1. 10* pufer kinaze (500 mM Trus-HCI, pH=8, 100 mM MgCI2, 1 mM Na3V04)
2. 10 mM DTT (konačna koncentracija 1 mM)
3. 10 mM ATP (konačna koncentracija 5 uM) (Gibco, broj u katalogu: 18330-019, Carlsbad, CA) 4.<33>P-y-ATP (NEG-602H; 2000-3000 Ci/mmol), 2, sa uCi po bazenčiću i 10 uCi/uL (0,2 uL/bazenčić) 5. Abl enzim (New England Biolabs, broj u katalogu P6050L, Beverly, MA) sa
100 jedinica/uL, koristi se 10 jed./bazenčić (0,1uL/bazenčić)
6. pufer za razblaživanje enzima (50 mM Tris-HCI, pH=8, 0,1% BSA)
7. Pufer Wash/Stop (PBS + 100 mM EDTA)
8. Ploče NEN Streptavidin Flashplate (New England Nuclear, broj u katalogu
SMP-103, Boston, MA)
9. Substrat Abl peptida (Biotin EAIYAAPFAKKK-amid), 1 mM u 50 mM Tris-HCI, pH=8, (koristi se 1,0 uM).
Procedura
Reagensi se prvo pomešaju, u skladu sa sledećim režimom:
Gornja reakciona smeša se sipa u svaki bazenčić ploča Flashplate, sa 70 pL/bazenčić. Da bi se testirala efikasnost jedinjenja na aktivnost Abl kinaze, dodaje se 1 uL/bazenčić testiranog jedinjenja, ili u fiksnoj koncentraciji, ili u serijski razblaženim koncentracijama u 100% DMSO, u odgovarajući bazenčić.
Enzim Abl se razblažuje u puferu za razblaživanje enzima kao što sledi:
Reakcija kinaze počinje sa dodavanjem 30 ul_ razblaženog rastvora Abl enzima u svaki bazenčić na ploči Flashplate, koja sadrži vruć ATP (2 uCi/bazenčić) i substrat Abl peptida (1 uM, konačna koncentracija), izuzimajući bazenčiće u 12. koloni i redovima E i F, koji se koriste za izračunavanja osnovnog signala ploče. Ploča Flashplate se vrti radi mešanja i inkubira 60 min na 30°C Zatim se reakciona smeša odbaci, a Flashplate se 3* opere, svaki put sa po 200 uL pufera Wash/Stop. Posle toga, svaki bazenčić na Flashplate se napuni sa 200 uL pufera Wash/Stop. Meri se količina zaostalog ^P u svakom bazenčiću, koristeći instrument Packard TopCount, nakon što se ploča zaptije sa providnim zaptivačem za ploče.
Ukoliko testirano jedinjenje inhibira aktivnost c-Abl kinaze, u bazenčiću sa tim testiranim jedinjenjem biće manje ^P, u poređenju sa bazenčićem bez tog jedinjenja. Kada su testirana pod uslovima opisanog testa, jedinjenja unutar obima ovog pronalaska su pokazala inhibitomi efekat na c-Abl kinazu.
Da bi se testirala snaga inhibicije ovih jedinjenja, određivana je vrednost IC50za pojedinačna jedinjenja, koristeći gornju proceduru. Kako se ovde koristi, IC50za aktivnost c-Abl kinaze se odnosi na koncentraciju inhibitora pri kojoj se aktivnost c-Abl kinaze smanji na polovinu, u poređenju sa reakcijama kada ne sadrže inhibitor. Vrednosti IC50za aktivnost c-Abl kinaze, za pojedinačna reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska, navedene su u Tabeli B.
3. Testovi anti- ćelijske proliferacije
Pored gornjih testova koji nisu na ćelijama, biološke aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska su merene takođe i u testovima zasnovanim na ćelijama. Jedan takav test je merenje efekta jedinjenja na ćelijsku proliferaciju, u prisustvu i u odsustvu PDGF stimulacije, na raznim tipovima ćelija.
3a. Anti- ćelijska proliferacija u normalnim ćelijama u prisustvu stimulacije PDGF
Efekat jedinjenja iz ovog pronalaska na ćelijsku proliferaciju, u normalnim humanim primamim ćelijama, a naročito, na čuvanim u zamrzivaču humanim ćelijama glatkih mišića koronarne arterije (HCASMC), u prisustvu PDGF stimulacije, testiran je na osnovu ugrađivanja<14>C-timidina u DNK ćelija.
Materijali
Sledeći materijali dobavljeni su iz odgovarajućih izvora: Rekombmantni homodimer beta PDGF, rhPDGF-BB (u nastavku se označava sa "PDGF-BB") dobavljen je iz firme R&D System (Minneapolis, MN, broj u katalogu 220-BB); ćelije glatkih mišića koronarne arterije (HDASMC), čuvani u zamrznutom stanju, i dodatak za rast glatkih mišića (SMGS) dobavljeni su iz firme Cascade Biologics
(Portland, OR, HCASMC broj u katalogu: C-017-5C; medijum 231, broj u katalogu: M-231-500; i SMGS broj u katalogu: S-007-25); CvtoStar sa 96bazenčića, kultura tkiva tretirana na scinitilacionim mikropločama, dobavljenim iz firme Amersham (Piscataway, NJ, broj u katalogu: RPNO0160); Metil 14C-timidin, sa 56 mCi/mmol (250 uCi/2,5 mL), dobavljen je iz firme NEN (broj u katalogu: NEC568); DMSO, iz firme Sigma (St. Louis, MO, broj u katalogu: D.5879); sterilni rezervoari za reagense, iz firme Costar (VWR International, Inc., West Chester, PA, broj u katalogu: 4879); Dulbecco-ov PBS, iz firme Gibco (broj u katalogu: 14190-136); bela folija za pečenje, za pokrivanje dna ploča CvtoStar, iz firme Packard (broj u katalogu: 6005199).
Procedura
Zaseju se HCASMC, sa približno 4000 ćelija/bazenčić, u zapremini od 100 uL kompletnog Medijuma 231, sa SMGS. Ćelije rastu 48 h, dok ne dostignu 80% konfluencije. Zatim se 24 h smiruju u Medijum 231, bez SMGS. Ćelijski medijum se dopuni sa Medijumom 231 bez SMGS , koji sadrži 50 ng/mL PDGF-BB, u ukupnoj zapremini od 100 uL/bazenčić; pa se u svaki bazenčić doda 1 uL testiranih jedinjenja, u serijski razblaženim koncentracijama u 100% DMSO. U kontrolne bazenčiće sa maksimalnim rastom, doda se samo 1 uL 100% DMSO; u bazenčiće sa minimalnim rastom (šlepa proba), doda se u svaki bazenčić 1 uL 10 mM cikloheksimida. Posle 24 h inkubacije, u svaki bazenčić se doda 20 uL smeše<14>C-timidina, a smeša14C-timidina se priprema u skladu sa sledećim režimom:
Ćelije se inkubiraju još 24 h u medijumu koji sadrži testirano jedinjenje, PDGF-BB i,<4>C-timidin. Zatim se reakciona smeša odbaci, a ploča opere 3*, svaki put sa 200 uL PBS. Posle toga, svaki bazenčić na ploči se napuni sa 200 uL PBS. Ploča se prekrije i zaptije sa providnim zaptivačem za ploče, a na dno ploča se
stave zaptivači od bele folije za pečenje. Meri se zaostali<14>C unutar svakog bazenčića, koristeći instrument Packard TopCount.
Zaostala količina<14>C u bazenčiću je u korelaciji sa ćelijskom proliferacijom unutar bazenčića. Kada testirano jedinjenje inhibira proliferaciju HCASMC, indukovanu sa PDGF-BB, bazenčić koji sadrži takvo jedinjenje zadržava manje<14>C, u poređenju sa kontrolnim bazenčićima za maksimalni rast, koji su bez takvog jedinjenja. Da bi se ispitala snaga inhibicije ovih jedinjenja, određivana je vrednost IC50za svako pojedinačno jedinjenje, u pogledu inhibicije proliferacije HCASMC, indukovane sa PDGF-BB, koristeći gornju proceduru. Kako se ovde koristi, IC50se odnosi na koncentraciju testiranog jedinjenja, sa kojom se iznos proliferacije HCASMC, indukovan sa PDGF-BB, smanjuje na polovinu, u poređenju sa kontrolnim bazenčićima za maksimalni rast, koji su bez tih jedinjenja. Tabela C pokazuje primere vrednosti IC50za reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska.
3. b. Anti- ćelijska proliferacija u normalnim ćelijama, u odsustvu stimulacije sa
PDGF
Efekat jedinjenja iz ovog pronalaska na proliferaciju u normalnim primamim humanim ćelijama, a naročito, u ćelijama endotelijuma humane pupčane vene (HUVEC), u dsustvu stimulacije sa PDGF, testiran je na osnovu ugradnje BrdU u DNK ćelija.
Materijali
Dobavljeni su sledeći materijali, iz odgovarajućih izvora: HUVEC ćelije iz Cascade Biologics, broj u katalogu: C-015-10C; Medijum 200, iz Cascade Biologics, broj u katalogu: M-200-500; Dodaci za rast u malo seruma (LSGS) iz Cascade Bilogics, broj u katalogu: S-003-10; Medijum F12K, iz Gibco/BRL, broj u katalogu: 21127-022; Komplet BrdU, iz Roche, broj u katalogu: 1 647 229; i rastvor tirpsin/EDTA iz Cascade Bilogics, broj u katalogu: R-001-100.
Procedura:
Za uzgajanje, ćelije HUVEC se gaje u medijumu M-200 sa dodatkom LSGS. Za ispitivanje, ćelije se odvoje sa rastvorom tripsin/EDTA i operu tri puta sa 10 mL medijumom F12K (LS, malo seruma), pa se zatim 5 min centrifugiraju sa 400*G. Medijum F-12K LS je F-12K medijum koji sadrži 0,2% seruma goveđeg fetusa, tretiranog toplotom.
Koncentracija ćelija se podesi na oko 4*10<4>ćelija/mL u medijumu F-12K LS, pa se u svaki bazenčić doda 200 uL (pribl. 1*10<4>ćelija), na ploči sa 96 bazenčića. Ćelije se zatim inkubiraju 16 do 20 h na 37°C, u 95% vazduha i 5% C02, kako bi se dozvolilo da se ćelije spoje i postanu stacionirane.
Proliferacija ćelija se stimuliše dodavanjem 50 uL LSGS u F-12K (LS), u odnosu 1:10. Kontrolni bazenčići za maksimalno stimulisanje, dobijaju se dodavanjem 50 uL LSGS, razblaženog 1:10. Nulti kontrolni bazenčići sadrže 50 uL samo medijuma F-12K (LS). Testirana jedinjenja u 100% DMSO dodaju se u zapremini 2,5 pL, kako bi se dobila željena konačna koncentracija leka. Testirane su replike od osam bazenčića po stanju. Ćelije se inkubiraju preko noći na 37°C. Sledećeg dana u svaki bazenčić se dodaje 25 pL BrdU (razblažen 1:100 u medijumu F-12K (LS)).
Ćelije se inkubiraju još 20-24 h. Ukloni se medijum, a ćelije fiksiraju dodavanjem u svaki bazenčić 200 uL rastvora FixDent (koji se nalazi u kompletu BrdU), pa se inkubiraju još 30 min na sobnoj temperaturi. Ukloni se FixDent lupkanjem i izvrtanjem ploča, pa se u svaki bazenčić doda 100 pL anti-BrdU-POD (nalazi se u kompletu BrdU), razblaženog 1:100 rastvorom za razblaživanje antitela (nalazi se u kompletu BrdU). Razblaženi rastvor anti-BrdU-POD priprema se neposredno pred upotrebu. Ploče se inkubiraju 90 min na sobnoj temperaturi.
Uklone se nevezana antitela pranjem tri puta sa rastvorom za pranje (200 pL za svako ispiranje). Rastvor za pranje se pnprema pravljenjem 1:10 razblaženja polaznog rastvora pufera za pranje (nalazi se u kompletu BrdU) sa destilovanom vodom. Rastvor substrata (nalazi se u kompletu BrdU) (100 pL) doda se u svaki bazenčić, pa se inkubira još 30-40 min. Ploče se zatim očitavaju na 405 nm, na čitaču za ploče sa 96 bazenčića.
Da bi se ispitala snaga inhibicije ovih jedinjenja, određuje se IC50za pojedinačna jedinjenja, za proliferaciju HUVEC, nezavisnu od PDGF-BB, korišćenjem gomje procedure. Kako se ovde koristi, vrednost IC50se odnosi na koncentraciju testiranog jedinjenja pri kojoj se proliferacija HUVEC smanji na polovinu, u poređenju sa kontrolnim bazenčićima sa maksimalnim rastom, koji su bez tog jedinjenja. Tabela C pokazuje primere IC50, za reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska.
3c. Anti- ćelijska proliferacija u ćelijama tumora
Efekat jedinjenja iz ovog pronalaska na ćelijsku proliferaciju raznih ćelija tumora, testiranje na osnovu ugrađivanja 14C-timidina u DNK ćelija.
Materijali
Slični su onima koji su gore opisani u 3.a, izuzev što su korišćene različite ćelije, medijum za rast ćelija i dodaci za rast. Sojevi ćelija humanog tumora, koji potiču iz raznih humanih tkiva (L0V0iz debelog creva, H460 iz pluća, T47D iz dojke, PC3 iz prostate, A375 iz melanoma, AsPC1 iz pankreasa), dobijeni su iz American Type Culture Collection (ATCC) i kultivisane su pod uslovima specifičnim za svaki tip ćelija, kao što preporučuje ATCC. Kompletni medijum je dobijen iz Cellgro; Medijum Iscove, sa 10% seruma goveđeg fetusa (FBS)
(Mediatech, Inc. Herndon, VA 20171, broj u katalogu: 10.016-CV).
Procedura
Zaseju se ćelije tumora sa pribl. 3000-8000 ćelija po bazenčiću, u zapemini od 100 pL komletnog medijuma. Ćelije rastu 24 h u kompletnom medijumu, pa se u svaki bazenčić doda 1 pL testiranog jedinjenja, serijski razblaživanog u 100% DMSO. U kontrolnim bazenčićima za maksimalni rast, samo se doda 1 uL 100% DMSO. Posle 24 h inkubacije, u svaki bazenčić se doda 20 uL mešavine<14>C-timidina, a ova mešavina<14>C-timidina se priprema u skladu sa sledećom procedurom."
Ćelije se inkubiraju još 24 h, na 37°C, u medijumu koji sadrži testirano jedinjenje i<14>C-timidin. Zatim se reakciona smeša odbaci, a ploča opere 2*, svaki put sa 200 uL PBS. Posle toga se svaki bazenčić na ploči napuni sa 200 pL PBS. Ploča se odozgo zaptije sa providnim zaptivačem za ploče, a beli zaptivači od folije za pečenje se stave na dno ploča. Meri se zaostali<14>C unutar svakog bazenčića, koristeći indtrument Packard TopCount.
Da bi se ispitala snaga inhibicije ovih jedinjenja, određuje se IC50za pojedinačna jedinjenja, za inhibiciju proliferacije soja ćelija tumora, korišćenjem gornje procedure. Kako se ovde koristi, vrednost IC50se odnosi na koncentraciju testiranog jedinjenja pri kojoj se ćelijska proliferacija tumora smanji na polovinu, u poređenju sa kontrolnim bazenčićima sa maksimalnim rastom, koji su bez tog jedinjenja. Tabela C pokazuje primere IC50, za reprezentativna jedinjenja iz ovog pronalaska.
3. d. Anti- ćelijska proliferacija u ćelijama leukemije
Efekat jedinjenja iz ovog pronalaska na ćelijsku proliferaciju u ćelijama leukemije, a naročito na soju ćelija K562, humane hronične mijelogene leukemije (CML), testiran je korišćenjem testova protočne citometrije i brojanjem ćelija izuzetih iz tripan plavog. Soj ćelija K562 CML nađeno je da izlučuje onkogenbcr/ abl ,genetski znak raspoznavanja humane CML (Wu et al.,Leukemia,1995, 9(5), 858-862).
Materijali i procedura
Soj ćelija K562 humane mijelogene leukemije (CML) dobijen je iz American Type Culture Collection (ATCC), pa je kultivisan pod specifičnim uslovima, koje propisuje ATCC. Za analizu protočne citometrije korišćen je instrument Becton Dickinson FACSCalibur. Za izučavanje bojenja ćelija korišćen je reagens za Cycle TEST PLUS DNA (broj u katalogu: 340242, Becton Dickinson). Sledi se standardna radna procedura i protokol za Cycle TEST PLUS DNA i komplet reagenasa iz Becton Dickinson-a, radi obavljanja ovog ispitivanja. Ukratko, analiza protočne citometrije diferencijalno obojenog soja ćelija K562 CML, koristi se da se oceni sadržaj DNK i raspodela faze ciklusa ćelija tretiranih sa raznim koncentracijama jedinjenja, tokom 24 h. Ćelije K562 CML, tretirane sa jedinjenjem 14, prvo su obojene sa propidijum-jodidom, a zatim sledi fluorescentna analiza da se kvatitativno odredi profil ciklusa ćelija. Analiza podataka je obavljena korišćenjem ModFit LT programa za analizu podataka o ciklusu ćelija (Verity Softvvare House, Topsham, Maine, 040086, www-vsh-com). test vitalnosti ćelija obavljen je korišćenjem testa isključivanja Trypan Blue (Tripan plavo iz firme Sigma, broj u katalogu: T 0776), sledeći procedure koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Spektri protočne citometrije pokazuju da posle 24 h tretmana ovo jedinjenje izaziva akumulaciju ćelija u fazi G2/M ciklusa i zastoj rasta humanih ćelija K562 CML, na način zavisan od koncentracije (Tabela D).
Ispitivanja vitalnosti ćelija, korišćenjem testa isključivanja tripan plavog, pokazuju da 24 h tretiranja ćelija K562 sa jedinjenjem broj 14, izaziva smanjenje proliferacije ćelija K562 na način koji zavisi od koncentracije. Vrednost IC50za jedinjenje broj 14 na K562 (tj. koncentracija ovog jedinjenja pri kojoj se iznos proliferacije ćelija K562 smanjuje na polovinu, u poređenju sa kontrolom maksimalnog rasta, bez tog jedinjenja) bila je oko 10 nM, što sledi iz merenja testom isključivanja tripan plavog.
Koristeći slične protokole u protočnoj citometriji i brojanju ćelija isključivanjem tripan plavog, nađeno je da jedinjenje broj 14 takođe blokira rast i drugih tipova ćelija, kao što su H460 i LoVo u g2/M fazi ciklusa ćelija.
Bilo koje jedinjenje unutar obima ovog pronalaska se može testirati u pogledu njegove sposobnosti da inhibira proliferaciju, korišćenjem raznih protokola koji su ovde opisani.
4. Test anti- angiogeneze
Inhibitoma aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska prema angigenezi može se meritiin vivo,koristeći model matrigel miševa (MM test) za angiogenezu (Passanti et al.,Laboratory Investigation,1992, 67, 519-528). Test matrigel miševa je priznati metod za kvantitativno određivanje angiogeneze (videti, npr. Capogrossi et al., "Methods in Molecular Medicine, Vascular Disease: Molecular Biologv and Gene Therapv Protocols", urednik A.H. Baker, Humana Press, Inc., Totovva, NJ, 1999). Ovaj model je obilno karakterisan u pogeldu relevantnosti, kao imitacija procesa angiogeneze i široko se koristi u vrednovanjuin vivoangiogenog potencijala i anti-angiogene aktivnosti brojnih jedinjenja/agenasa. Jedinjenja koja pokazuju angiogenu aktivnost u drugim modelima angiogeneze (npr. test RAR), pokazano je da su snažni inhibitori angiogeneze u testu MM, i dovode do smanjenja rasta tumora na modelima ksenografta humanog tumora. Sve procedure koje obuhvataju životinje, obavljaju se u ustanovi gde se čuvaju životinje, koja je u potpunosti akreditovana od strane American Association for Assessment and Accreditation of Laboratorv Animal Care (AAALAC), i u skladu sa The Guide for the Care and Use of Laboratorv Animals (NIH). Protokoli su potvrđeni od strane RVVJ-PRI Interna! Animal Care and Use Committee (IACUC).
Procedura
Normalnim mužjacima miševa (C57BL/6J) daje se potkožna injekcija (u šupljinu ispod rebarskog luka na sredini abdomena), koja sadrži 1,0 mL rashlađenog matrigela, sa dodatkom jednostruko prečišćenog pro-angiogenog faktora rasta (100-500 ng/mL ili PDGF-BB (videti gore), faktora rasta rekombinantnog humanog baznog fibroplasta, rhFGF-basic (R&D System, broj u katalogu 233-FB), ili faktora rasta rekombinantnog humanog endotelijuma, rhVEGF (PanVera, broj u katalogu R2951) i heparin (35 jed/mL). Jedinjenja se formulišu kao 0,1% suspenzije (1 mg/mL je konačna koncentracija) u 0,5% metilcelulozi. Tečni nosač, ili testirana jedinjenja (8-10 miševa u grupi za tretman) se ordiniraju oralno, kljukanjem, sa početkom 2 h posle injekcija matrigela. Doziranje se nastavlja uzastopno tri dana (tj. 1. dana je doziranje jedanput dnevno, 2. dana je doziranje dvaput dnevno, a 3. dana doziranje je dvaput dnevno). Približno 18 h nakon poslednje doze tečnog nosača ili leka, miševi se eutanizuju, pa se matrigel čepovi hirurški izvade netaknuti (ukloni se koža iznad, a čep se iseče uz zadržavanje dela peritonealne obloge kao nosača). Čepovi se stave u prethodno obeležene epruvete koje sadrže 1,0 mL destilovane vode, samelju se i preko noći se ekstrahuje hemoglobin (Hb), na 37°C, u vodenom kupatilu uz blago mućkanje. Ove epruvete se sledećeg dana centrifugiraju 20 min sa 3000 o/min. Ukloni se bistri sloj, a koncentracija hemoglobina u ekstraktu iz čepa se meri spektorofotometrijski, koristeći metod testiranja Drabkin (komplet Drabkin-ovog reagensa 525-A; SIGMA), uz očitavanje na spektrofotometru Beckman DU 7400. Sadržaj hemoglobina u čepu se koristi kao indirektni indeks angiogenog odgovora, a smanjenje sadržaja hemoglobina u čepu je indikacija angiogene aktivnostiin vivo.Svojstvo jedinjenja da inhibirajuin vivoangiogenezu stimulisanu sa PDGF-BB, poredi se direktno sa kontrolnim miševima, tretiranim samo sa tečnim nosačem. Analiziraju se statistički razlike po grupama, koristeći Mann-Whitney Test, stim da se vrednosti za p od 0,05 ili manjom, smatraju statistički signifikantnim
Bilo koje jedinjenje unutar obima ovog pronalaska može se testirati korišćenjem gore opisanog protokolain vivotesta MM. Rezultati reprezentativnih jedinjenja iz ovog pronalaska zain vivoMM test, uz dodatak PDGF, prikazani su u Tabeli E.
5^Anti- tumorni test
Anti-tumoma aktivnost eksperimentalnih jedinjenja je ocenjivanain vivo,korišćenjem modela ksenografta humanog tumora golim miševima. Sve procedure koje obuhvataju životinje su obavljene u ustanovi koja je akreditovana od strane American Association for Assessment and Accreditation of Laboratorv Animal Care (AAALAC), u skladu sa vodičem "The Guide for the Care and Use of Laboratorv Animals" (NIH). Protokoli su potvrđeni od strane RVVJ-PRI Intemal Animal Care and Use Committee (IACUC).
Sojevi ćelija humanog tumora (LoVo, MDA-MB-231, H460 itd.) su dobijeni iz American Type Culture Collection i kultivisani su pod naznačenim uslovima, koje zahteva svaki tip ćelija. Ženkama atimičnih golih miševa (Charles River nu/nu) daje se potkožna injekcija u inguinalni deo butine, sa 1-2 * 10<6>ćelja tumora, u zapremini 0,1 mL, nultog dana. Za ispitivanje zaustavljanja rasta miševima se oralno doziraju tečni nosač (kontrolna grupa) ili eksperimentalni lekovi, sa početkom tri dana posle inokulacije sa ćelijama tumora. Jedinjenja se pripremaju u 0,5% meticelulozi, a tretmani se ordiniraju dvaput na dan, tokom 30-35 uzastopnih dana. Rast tumora se tokom trajanja tretmana meri dvaput nedeljno, korišćenjem kalibarskog šestara. Izračunavaju se površine tumora (mm<2>) kao proizvod dužina*širina. Telesna masa se meri dvaput nedeljno, a gubitak telesne mase se koristi kao ukupna toksičnost. Na završetku ispitivanja miševi se eutanizuju, a čvrsti tumori se hirurški vade nedirnuti i meri im se masa. Konačna masa tumora služi kao pokazatelj primame efikasnosti. Razlike između tretiranih i kontrolnih miševa se analiziraju statistički, pomoću ANOVA i Dunnett-ovog testa.
Bilo koje jedinjenje unutar obima ovog pronalaska se može testiratiin vivo,koristeći model ksenografta humanog tumora golim miševima, koji je opisan ovde. Reprezentativno jedinjenje broj 14 inhibira rast tumora za 72%, sa 50 mg/kg leka, na osnovu ispitivanja na modelu ksenografta humanog tumora golim miševima.
6. Tretman u kombinaciji sa zračenjem
Zračenje je glavni terapeutski modalitet za tretiranje mnogih vrsta kancera, uključujući kancere humane prostate i jajnika. Anti-proliferativna aktivnost jedinjenja unutar obima ovog pronalaska je testirana u kombinaciji sa tretmanom zračenja. Obavljen je klonogenetski test na dva različita soja ćelija humanog kancera, DU145 (kancer prostate) i MDAH2774 (kancer jajnika), posle kombinovanog tremana zračenjem i reprezentativnim jedinjenjem iz ovog pronalaska, broj 14.
Materijali
Ćelije DU145 (kancer prostate) i MDAH2774 (kancer jajnika) su dobijene i ATCC; medijum rasta MEM medijum (Mediatech, Hemdon, VA) sa dodatkom 8% FBS, 50 jed/mL penicilina i 50 pg/mL streptomicina (Hvclone, Logan, UT), 2 mM L-glutamina (Hvclone, Logan, UT), 25 mM HEPES (Hvclone, Logan, UT); McCoy-ev 5A medijum (Mediatech, Hemdon, VA) sa dodatkom 8% FBS, 50 jed/mL penicilina i 50 pg/mL streptomicina (hyclone, Logan, UT) i glutamin 2 mM L-glutamin (Hyclone, Logan, UT), izvor<13>7Cs^je bio Gammacell 1000 Elite irradiator (MDS Nordion, Kanata, Ontario, Canada); DMSO; 1*PBS; Metanol; 0,25% kristalviolet i šolje za kultivisanje tkiva od 60 mm.
Procedura
Zaseju se ćelije Dl 145 i MDAH2774 u željenom broju, u ranoj log fazi, u šolje od 60 mm, u medijumu MEM, sa dodatkom 8% FBS, penicilna, streptomicina, L-glutamina, ili u Mc-Coy-evom medijumu, sa dodatkom 8% FBS, penicilina, streptomicina i glutamina, respektivno. Ćelije se zasejavaju u triplikatu. Posle 14 h od zasejavanja, dodaje se jedinjenje broj 14, sa raznim koncentracijama Konačna koncentracija jedinjenja u ćelijskom medijumu se kretala od 1 do 100 nM. Posle 24 h inkubiranja sa testiranim jedinjenjem, ploče se podele u dve grupe jednake po broju. U prvoj grupi, ploče se ozračuju sa 7,3 Gy (ploče koje sadrže ćelije DU145) ili sa 5,4 Gy (ploče koje sadrže MDAH2774), korišćenjem izvora zračenja<137>C-y (doza 3,32 Gy/min). Druga grupa ploča je tretirana identično, ali nije ozračivana. Ćelije se inkubiraju još 24 h u medijumu koji sadrži testirano jedinjenje. Zatim se ćelije obogate svežim identičnim medijumom, bez jedinjenja, pa se ostave da rastu još 11 dana. Ćelije se zatim fiksiraju sa metanolom, oboje sa 0,25% kristalvioletom, a klonovi koji sadrže više od 50 ćelija se broje.
Rezultati ovih ispitivanja pokazuju da polazeći sa 30 nM koncentracijom, jedinjenje broj 14 pokazuje zapaženu inhibitomu aktivnost protiv stvaranja kolonija kod oba tipa ćelija, DU145 i MDAH27724, i u prisustvu i u odsustvu ozračivanja, ali je inhibitomi efekat jasno veći sa ozračivanjem (Tabela F). Ova aktivnost izgleda da je zavisna od koncentracije, stim da se dramatičniji efekti postižu sa 100 nM jedinjenjem i sa ozračivanjem, za oba soja ćelija. Ovi rezultati su saglasni sa opažanjem da jedinjenje broj 14 izaziva zaustavljanje rasta G2/M pri proliferaciji ćelija kancera, zato što se pri zastoju rasta G2/M očekuje da su ćelije ranjivije i osetljivije na dodatno povređivanje, kao što je zračenjem.
Bilo koje jedinjenje unutar obima ovog pronalaska se može testirati u pogledu njegovog svojstva da senzibilizuje ćelije za tretman ozračivanjem, korišćenjem protokola koji su ovde opisani.
Ovo ispitivanje pokazuje da ćelije kancera, koje su prethodno tretirane sa niskim koncentracijama jedinjenja iz ovog pronalaska, pokazuju veće smanjenje u stvaranju kolonija u kombinaciji sa zračenjem, u poređenju samo sa jedinjenjem ili samo sa zračenjem. Ova preliminarna ispitivanja idu u prilog načelne upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinaciji sa terapijom zračenja kod kancera, gde je zračenje standardni terapeutski modalitet.
7. Konverzija prolekova u polazno jedinjenje
Pokazano je da hemijska modifikacija aktivnog agensa može značajno da promeni fizičko-hemijska svojstva, kao što su rastvorljivost, stabilnost, absorpcija, transport i bioupotrebljivost, u okviru određenog bioprostora (videti "Bioreversible Carrier in Drug Design", od Edvvard B. Roche, Pergamon Press, 1987). Prolekovi su molekuli koji se mogu reversibilno hidrolizovati nazad u aktivni agens, pomoću enzima, kao što su esteraze. Prolekovi jedinjenja unutar obima ovog pronalaska se vrednuju u sistemima testiranjain vitroiin vivo,u pogledu njihovein vivokonverzije u polazna jedinjenja.
Inkubiraju se 2 h razni prolekovi reprezentativnog jedinjenja iz ovog pronalaska, jedinjenja broj 14, u sveže pripremljenoj plazmi pacova. Testiraju se inhibitorne aktivnosti PDGF-R kinaze ovih prolekova pre i posle inkubacije u plazmi. Test inhibicije PDGF-R kinaze je obavljen kao što je opisano gore. Pokazano je da 2 h inkubacije u plazmi značajno povećava inhibitomu aktivnost PDGF-R kinaze prolekova. Ovo ukazuje da se u plazmi pacova značajna količina proleka konvertuje u polazno jedinjenje. Zaista, značajna količina polaznog jedinjenja je detektovana pomoću analize HPLC, posle 2 h inkubiranja u plazmi pacova (Tabela G).
Pored toga, u famnakokinetičkim ispitivanjima prolekovi se ordiniraju pacovima oralno (10 mg/kg), a konverzija proleka u polazno jedinjenje se prati analizama HPLC/MS/MS. Polazno jedinjenje, ili glukuronidni konjugat polaznog jedinjenja, se detektuje u plazmi pacova, prilikom farmakokinetičkih ispitivanja (Tabela G).
Konverzija proleka u bilo koje polazno jedinjenje unutar obima ovog pronalaska može se testirati korišćenjem protokola koji su ovde opisani.
Postupci upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu upotrebiti u postupcima tretmana/prevencije poremećaja ćelijske proliferacije ili poremećaja posredovanih sa PDGF-R. Ona se mogu takođe upotrebiti u postupcima za identifikaciju novih inhibitora PDGF-R, na primer preko racionalnog dizajniranja.
1. Postupci identifikacije novih inhibitora PDGF- R kinaze, na bazi racionalnog
dizajniranja
U jednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ipotrebiti za identifikaciju novih inhibitora PDGF-R kinaze, na bazi racionalnog dizajniranja.
"Racionalno dizajniranje", kako se ovde koristi, odnosi se na proces dizajniranja inhibitora PDGF-R na osnovu trodimezionalne strukture nekog inhibitora PDGF-R kinaze, poželjno je da ovaj postupak obuhvata trodimenzionalnu strukturu inhibitora PDGF-R kinaze kompleksirane sa proteinom PDGF-R, poželjno humanim proteinom PDGF-R, a poželjnije sa katalitičkim domenom kinaze humanog proteina PDGF-R. "Katalitički domen proteina PDGF-R kinaze", kako se ovde koristi, odnosi se na polipeptid koji se sastoji od minimalne sekvencije aminokiselina potrebne za aktivnost PDGF-R kinaze, pri čemu oni koji su verzirani u stanje tehnike mogu jednostavno da odrede minimalnu sekvenciju potrebnu za aktivnost PDGF-R kinaze. Katalitički domen može biti iz humanog ili animalnog PDGF-R. Na primer, "katalitički domen PDGF-R kinaze" može da sadrži aminokiseline od 545 do 1106 iz GenBank Access No: AAA36427.
Racionalno dizajniranje, zasnovano na strukturi, uspešno se koristi za identifikaciju novih malih molekula kao inhibitora za niz enzima, kao što su proteaze i protein tirozin fosfataze. Postupak za identifikovanje novih inhibitora PDGF-R kinaze, zasnovan na racionalnom dizajniranju, sastoji se od sledećih koraka: (a) određivanja trodimenzionalne strukture jedinjenja Formule (I) ili (II), u odsustvu ili u prisustvu polipetida koji sadrži katalitički domen PDGF-R kinaze; (b) analize trodimenzionalne strukture za jedinjenje samo ili za intermolekulsku interakciju između pomenutog jedinjenje i PDGF-R; (c) izbor jedinjenja koje imitira strukturu samog jedinjenja ni se ugrađuje u predvidivu interakciju; (d) sintetizovanja pomentog dizajniranog jedinjenja; i (e) određivanja sposobnosti molekula da se veže i inhibira aktivnost PDGF-R kinaze. Ovi koraci se mogu ponavljati dok se ne dobiju optimalna jedinjenja, preko finog podešavanja karakteristika interakcije.
Trodimenzionalna struktura se može dobiti, na primer, kristalografijom X-zraka, nuklearnom magnetskom rezonancom ili homologim modeliranjem, pomoću sve samo poznatih metoda.
Naročito poznat postupak iz ovog pronalaska analizira trodimenzionalnu strukturu intramolekulske interakcije između pomenutog jedinjenja i PDGF-R, poželjno aktvnog domena PDGF-R kinaze. Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu informacija o trodimenzionalnoj strukturi jedinjenja Formule (I) ili (II) kompleksiranih sa PDGF-R, u softverskim sistemima modelovanja molekula, što pomaže u analiziranju intermolekulskih interakcija. Identifikuje se i analizira verovatno mesto vezivanja na PDGF-R, kao i ključni ostaci na jedinjenju Formule (I) ili (II), koji su kritični za intermolekulsku interakciju.
Sledeći poseban postupak iz ovog pronalaska obuhvata dizajniranje molekula koje uključuje predvidivu interakciju, koja je gore identifikovana. Ovakvo modeliranje uz pomoć kompjutera i dizajn leka može da koristi informacije kao što su hemijska konfomnaciona analiza, elektrostatički potencijal molekula, faltanje proteina itd. Stoga, zavisno do intermolekulske interakcije između jedinjenja Formule (I) ili (II) i PDGF-R, dizajniraće se nova klasa inhibitora PDGF-R kinaze koja dozvoljava specifično vezivanje dizajniranog jedinjenja za PDGF-R. Jedinjenje Formule (I) ili (II) može služiti kao kalup za početak dizajniranja.
Sledeći naročiti postupak iz ovog pronalaska se sastojiu sintetizovanju dizajniranih jedinjenja koja uključuju predvidive interakcije koje su identifikovane gore. Takva klasa jedinjenja se može sintetizovati korišćenjem niza metoda poznatih u stanju tehnike. Na primer, metode sinteze koje su ovde opisane ili modifikacije tih metoda, mogu se pokazati korisnim za sintezu dizajniranih jedinjenja.
Još jedan poseban postupak iz ovog pronalaska obuhvata testiranje novih jedinjenja u pogledu njihovog svojstva da se vežu za i inhibiraju aktivnost PDGF-R. Svojstvo nekog jedinjenja da inhibira aktivnost PDGF-R kinaze može se meriti korišćenjem bilo kog od bioloških testova opisanih gore, uključujući test bez ćelija za PDGF-R kinazu; proliferaciju ćelija HCASMC, stimulisanu sa PDGF-BB i test proliferacije ćelija humanog tumora; MM test anti-angiogenezein vivo;i test ksenografta humanog tumora na miševima.
Zato što jedinjenja unutar obima ovog pronalaska pokazuju takođe inhibitornu aktivnost za c-Abl kinazu, novi inhibitori c-Abl kinaze se mogu identifikovati racionalnim dizajniranjem, koristeći proceduru sličnu već opisanoj. Taj postupak se sastoji od sledećih koraka: (a) određivanja trodimenzionalne strukture jedinjenja Formule (I) ili (II), u odsustvu ili u prisustvu polipetida koji sadrži katalitički domen c-Abl kinaze; (b) analiziranje trodimenzionalne strukture za jedinjenje samo, ili za
intermolekulsku interakciju između pomenutog jedinjenja i c-Abl;
(c) izbor jedinjenja koje imitira strukturu tog samog jedinjenja ili uključuje
predvidivu interakciju;
(d) sintetizovanje pomenutog dizajniranog jedinjenja; i
(e) određivanja svojstva molekula da se veže i inhibira aktivnost c-Abl kinaze.
2. Postupci tretmana/ prevencije
U sledećem aspektu ovog pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu upotrebiti za inhibiranje ili smanjenje aktivnosti PDGF-R kinaze ili c-Abl kinaze u ćeliji ili subjektu, za tretiranje poremećaja koji su povezani sa PDGF-R ili ćelijskom proliferacijom kod subjekta.
U jednoj realizaciji ovog aspekta, ovaj pronalazak daje postupak za smanjenje ili inhibiranje aktivnost PDGF-R ili c-Abl kinaze u ćeliji, koji se sastoji od koraka dovođenja u dodir ćelije sa jedinjenjem Formule (I) ili (II). Ovaj pronalazak daje takođe postupak za inhibiranje aktivnosti PDGF-R ili c-Abl kinaze kod subjekta, koji se sastoji od koraka ordiniranje jednjenja Formule (I) ili (II) tom subjektu. Ovaj pronalazak još daje postupak za inhibiranje ćelijske proliferacije u ćeliji, koji se sastoji od koraka dovođenja u kontakt ćelije sa jedinjenjem Formule (I) ili (II).
Aktivnost PDGF-R ili c-Abl kinaze u ćeliji ili subjektu se može odrediti dobro poznatim procedurama u stanju tehnike, kao što su test PDGF-r kinaze ili test c-Abl kinaze, koji su opisani gore.
Naziv "subjekt", kako se ovde koristi, odnosi se na animalno biće, poželjno sisara, najpoželjnije na humano biće, koje predstavlja objekt tretmana, posmatranja ili eksperimenta.
U drugoj realizaciji ovog aspekta, ovaj pronalazak daje i profilaktićke i terapeutske postupke za tretiranje subjekta koji poseduje rizik (ili je podložan) razvoja proliferativnog ćelijskog poremećaja ili poremećaja povezanog sa PDGF-R.
U jednom primeru, ovaj pronalazak daje postupke za prevenciju proliferativnog poremećaja ili poremećaja povezanog sa PDGF-R kod subjekta, pomoću ordiniranja tom subjektu profilaktički efikasne količine farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje Formule (I) ili (II) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ordiniranje pomenutog profilaktičkog agensa se može desiti pre manifestacije simptoma karakterističnih za poremećaj ćelijske proliferacije ili poremećaj povezan sa PDGF-R, tako da se bolest ili poremećaj mogu sprečiti, ili alternativno, odložiti njeno napedovanje.
U sledećem primeru, ovaj pronalazak se odnosi na postupke za tretman ćelijskog proliferativnog poremećaja ili poremećaja povezanog sa PDGF-R kod subjekta, ordiniranjem tom subjektu terapeutski efikasne količine farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje Formule (I) ili (II) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ordiniranje pomenutog terapeutskog agensa se može obaviti paralelno sa manifestacijom simptoma karakterističnih za taj poremećaj, tako da terapeutski agens služi kao terapija za kompenzovanje ćelijskog proliferativnog poremećaja ili poremećaja povezanog sa PDGF-R.
Naziv "profilaktički efikasna količina", odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja inhibira ili odlaže početak poremećaja kod subjekta, onako kako to traži istraživač, veterinar, lekar ili drugo kliničko osoblje.
Naziv "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja pokazuje biološki ili medicinski odgovor u subjektu, onako kako ga traži istraživač, veterinar, lekar ili drugo kliničko osoblje, a koji obuhvata ublažavanje simptoma te bolesti ili stanja koje se tretira.
U stanju tehnike poznate su metode određivanja terapeutski i profilaktički efikasne doze posmatranog farmaceutskog preparata.
Naziv "preparat", kako se ovde koristi, namera je da obuhvati proizvod koji sadrži specifične sastojke u specifičnim količinama, kao i bilo koji proizvod koji proističe, direktno ili indirektno, iz kombinacija naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.
Nazivi "poremećaj povezan sa PDGF-R" ili "poremećaj povezan sa receptorom PDGF", ili "poremećaj povezan sa receptorom PDGF tirozin kinaze", kako se ovde koriste, obuhvataju bolesti koje su povezane sa, ili su implicirane sa aktivnošću PDGF-R, na primer, hiperaktivnost PDGF-R i stanja koja prate te bolesti. Naziv "hiperaktivnost PDGF-R" se odnosi na: 1) izlučivanje PDGF-R ućelijamakoje normalno ne izlučuju PDGF-R; 2) izlučivanje PDGF u ćelijama koje normalno izlučuju PDGF; 3) Povećano izlučivanje PDGF-R, koje vodi neželjenoj ćelijskoj proliferaciji; ili 5) mutacije koje vode konstitutivnom aktiviranju PDGF-R. Primeri "poremećaja povezanih sa PDGF-R" su poremećaji koji proističu iz preteranog stimulisanja PDGF-R, usled abnormalno visoke količine PDGF, ili mutacija PDGF, ili poremećaji koji proističu iz abnormalno visoke količine aktivnosti PDGF-R usled abnormalno visoke količine PDGF-R ili mutacija u PDGF-R. Poznato je da je hiperaktivnost PDGF implicirana u patogenezi brojnih ozbiljnih bolesti, kao što su kanceri (gliome, pluća, dojke, kolorektalni, prostate, želuca i jednjaka, leukemija i limfoma) i drugih proliferativnih poremećaja, kao što su ateroskleroza, vaskulopatije izazvane transplantacijom, stvaranje neointime, fibroza pluća, restenoza, pulmonama fibroza, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, kongenitalna multicistična renalna displazija, fibroza bubrega i reumatoidni artritis (Ostman A:, Heldin CH:;Adv. Cancer Res.,2001, 80, 1-38, i citati u istom).
Naziv "ćelijski proliferativni poremećaji" odnosi se na neželjenu ćelijsku proliferaciju u jednom ili više podskupova ćelija, u višećelijskom organizmu, koja dovodi do oštećenja (tj. neugodnosti ili umanjenja trajanja života) u tom višećelijskom organizmu. Ćelijski proliferativni poremećaji se mogu dogoditi u različitim vrstama animalnih i humanih bića. Na primer, "ćelijski proliferativni poremećaji", kako se ovde koriste, su poremećaji neoplazama i drugih ćelijskih proliferativnih poremećaja. "Poremećaj neoplazma", kako se ovde koristi, odnosi se na tumor, koji je rezultat nekontrolisanog ćelijskog nadrastanja. Primeri poremećaja neoplazma su, ali bez ograničavanja, kanceri, kao što su kanceri gliome, kanceri pluća, kanceri dojke, kolorektalni kanceri, kanceri prostate, kanceri želuca, kanceri jednjaka, kanceri debelog creva, kanceri pankreasa, kanceri jajnika, mijelodisplazija, multipli mijelom, leukemije i limfomi. Primeri leukemija su, ali bez ograničavanja, hronična mijeloidna leukemija (CML); akutna limfocitna leukemija (ALL); hronična neutrofilna leukemija (CNL); akutna nediferencirana leukemija (AUL); i akutna mijelogena leukemija (AML). Primeri drugih proliferativnih poremećaja su, ali bez ograničavanja, ateroskleroza, vaskulopatije izazvane transplantacijom, stvaranje neointime, fibroza pluća, makualrna degeneracija, restenoza, pulmonama fibroza, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, kongenitalna multicistična renalna displazija, fibroza bubrega, dijabetska retinopatija i reumatoidni artritis.
U sledećoj realizaciji ovog aspekta, ovaj pronalazak obuhvata kombinovanu terapiju za tretiranje ili inhibiciju početka ćelijskog proliferativnog poremećaja ili poremećaja povezanog sa PDGF-R, kod nekog subjekta. Kombinovana terapija se sastoji od ordiniranja tome subjektu terapeutski ili profilaktički efikasne doze jedinjenja Formule (I) ili (II) i jedne ili više terapija anti-ćelijske proliferacije, uključujući hemoterapiju, terapiju zračenjem, gensku terapiju i imunoterapiju.
U jednoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati u kombinaciji sa hemoterapijom. Naziv hemoterapija, kako se ovde koristi, odnosi se na terapiju koja obuhavata hemoterapeutski agens. U kombiovanom tretmanu ovde opisanih postupaka, mogu se koristiti razni hemoterapeutski agensi. Hemoterapeutski agensi, koji se smatraju primerima, su ali bez ograničavanja, adriamycin, dactinomycin, mitomycin, carminomycin, daunomycin, doxorubicin, tamoxifen, taxol, taxotere, vincristine, vinblastine, vinorelbine, etoposide (VP-16), 5-fluorouracil (5FU), cytosine arabinoside, cyclophosphamide, thiotepa, methotrexate, camptothesin, herceptin, actinomycin-D, mitomycin C, cisplatin (CDDP), aminopterin, combretastatin(i) i njihovi deriati i prolekovi.
U sledećoj realizaciji ovog pronalasaka, jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati u kombinaciji sa terapijom zračenja. "Terapija zračenjem", kako se ovde koristi, odnosi se na terapiju koja se sastoji od izlaganja subjekta, kome je to potrebno, zračenju. Ova treapija je poznata onima koji su verzirani u stanje tehnike. Odgovarajuće sheme terapije zračenja su slične onima koje se već koriste u kliničkim terapijama, kada se terapija zračenjem koristi sama ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima.
U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordiirati u kombinaciji sa genskom terapijom. "Genska terapija", kako se ovde koristi, odnosi se na terapiju koja cilja na određene gene, koji učestvuju u razvoju tumora. Moguće strategije genske terapije su obnavljanje defektnih gena koji inhibiraju kancer, ćelijska transdukcija ili transfekcija sa antisensnom DNK koja odgovara genima koji kodiraju faktore rasta i njihove receptore, ili sa takozvanim "genima ubicama".
U slededm realizacijama ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati u kombinaciji sa imunoterapijom. "Imunoterapija", kako se ovde koristi, odnosi se na terapiju koja cilja naročiti protein koji učstvuje u razvoju tumora, preko antitela koja su specifična za taj protein. Na primer, prilikom tretiranja kancera, koriste se monoklonalna antitela protiv faktora rasta vaskulamog endotelijuma.
Ukoliko se koristi drugi farmaceutski proizvod, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, ta dva farmaceutska proizvoda se mogu ordinirati zajedno u jedinstvenom preparatu, odvojeno, sekvencjalno u približno isto vreme, ili prema posebnom programu doziranja.
Oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike, podrazumevaju da su odgovarajuće doze hemoterapeutika obično slične ili su manje od istih koje se koriste u kliničkim terapijama kada se ti hemoterapeutici ordiniraju sami ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima. Primera radi, agensi, kao što je cisplatin i drugi agensi za alkilovanja DNK, široko se koriste za tretiranje kancera. Efikasna doza cisplatin-a, koja se kooristi u kliničkim primenama, je 20 mg/m<2>tokom 5 dana, svake tri nedelje, u ukupno tri ciklusa. Cisplatin se ne absorbuje oralno, pa se stoga mora davati intravenoznom injekcijom, potkožno, intratumoralno ili intraperitonealno.
Sledeći korisni agensi su jedinjenja koja interferiraju sa replikacijom DNK, mitozom i segregacijom hromozoma. Takva hemoterapeutska jedinjenja su adriamycin, poznat takođe kao doxorubicin, etoposide, verapamil, podophyllotoxin i slično, a široko se koriste u kliničkim pristupima tretiranja neoplazama. Ova jedinjenja se ordiniraju bolus injekcijama intravenozno, sa dozom koja se kreće od 25-75 mg/m<2>, u intervalima od 21 dan za adriamycin, od 35-50 mg/m<2>za etoposide, intravenozno ili oralno sa dvostrukom intravenoznom dozom. Agensi koji prekidaju sintezu i osetljivost polinukleotidnih prekursora, kao što je 5-fluorouracil (5FU), prvenstveno se koriste za ciljanje ćelija neoplazama. Mada je toksičan, 5FU se obično koristi kroz intravenozno ordiniranje, sa dozom koja se kreće od 3 do 15 mg/kg/dan.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati subjektu sistemski, na primer, untravenozno, oralno, potkožno, intramuskularno, intradermalno ili parenteralno. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe lokalno ordinirati subjektu. Primeri bez ograničavanja sistema lokalnog oslobađanja, obuhvataju upotrebu intraluminalnih medicinskih uređaja, koji obuhvataju katetere za intravaskularno oslobađanje leka, žice, farmakološke stentove i endoluminalno oblaganje. Jedinjenje iz ovog pronalaska može još da se ordinira nekom subjektu u kombinaciji sa agensom za targetiranje, kako bi se postigla visoka lokalna koncentracija jedinjenja na ciljanom mestu. Pored toga, ovo jedinjenje se može formulisati za brzo oslobađanje, sporo oslobađanje, tako da se održavaju lekovi ili agensi u kontaktu sa ciljanim tkivom, tokom perioda od nekoliko sati do nekoliko nedelja.
Ovaj pronalazak daje takođe farmaceutski preparat koji se sastoji od jedinjenja Formule (I) ili (II), ili njegovog optičkog izomera, enantiomera, dijastereomera, racemata ili farmaceutski prihvatljivog jedinjenja, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutski preparat može da sadrži između oko 0,1 mg i 1000 mg, poželjno od oko 100 do 500 mg, ovog jedinjenja, a može se konstituisati u bilo koji oblik pogodan za odabrani način ordiniranja. Fraza "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na molekulske vrste i preparate koji ne dovode do štetnih, alergijskih ili drugih neuobičajenih reakcija, kada se ordiniraju animalnom, ili humanom biću. Veterinarske upotrebe su jednako obuhvaćene ovim pronalaskom, a "farmaceutski prihavatljive" formulacije su formulacije i za kliničku i/ili veterinarsku upotrebu. Nosači su neophodni, a to su inertni farmaceutski dodaci, uključujući, ali bez ograničavanja, veziva, agense za suspendovanje, lubrikante, arome, zaslađivače, prezervative, boje i obloge. Preparati, koji su pogodni za oralno ordiniranje, su oblici, kao što su pilule, tablete, kaplete, kapsule (svaka obuhvata formulacije za neposredno oslobađanje, vremensko oslobađanje i uzdržano oslobađanje), granule i prahovi, zatim tečni oblici, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, emulzije i suspenzije. Oblici koji se koriste za parenteralno ordiniranje su sterilni rastvori, emulzije i suspenzije.
Farmaceutski preparat iz ovog pronalaska obuhvata takođe farmaceutski preparat za sporo oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Takav preparat sadrži nodač za sporo oslobađanje (tipično, polimemi nosač) i jedinjenje iz ovog pronalaska. Sporo oslobađanje biodegradabilnih nosača je dobro poznato u stanju tehnike. To su materijali koji mogu da formiraju čestice koje u sebi zahvataju aktivno jedinjenje (ili jedinjenja), a lagano se razgrađuju/rastvaraju u pogodnoj sredini (npr. u vodi, kiselini, bazi, itd.) i tako se razgrađuju/rastvaraju u telesnim fluidima i oslobađaju aktivno jedinjenja (ili jedinjenja) u njima. Poželjno je da su te čestice nanočestice (tj. u opsegu od oko 1 do 500 nm u prečniku, poželjno oko 50-200 nm u prečniku, a najpoželjnije oko 100 nm u prečniku).
Ovaj pronalazak daje takođe postupke za dobijanje farmaceutskih preparata iz ovog pronalaska. Jedinjenje Formule (I) ili (II), ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so, kao aktivni sastojak se intimno pomeša sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim tehnikama, gde ovaj nosač može imati razne oblike, zavisno od oblika preparata koji se želi za ordiniranje, npr. oralno ili parenteralo, kao što je intramuskularno. Prilikom dobijanja preparata za oralno doziranje, može se koristiti svaki uobičajeni farmaceutski medijum. Tako, za tečne oralne preparate, kao što su na primer suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosači i aditivi su voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za aromatizovanje, prezervativi, agensi za bojenje i slično; za čvrste oralne preparate, kao što su na primer, prahovi, kapsule, kaplete, gelkapsule i tablete, pogodni nosači i aditivi su škrobovi, šećeri, razblaživači, agensi za granulaciju, lubrikanti, veziva, agensi za dezintegraciju i slično. Zbog lakoće njihovog ordiniranja, najpogodniji oralni oblik jedinične doze su tablete i kapsule, u kom slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se želi, tablete se mogu obložiti šećerom ili enteričkom oblogom, pomoću standardnih tehnika. Za parenteralne preparate, nosač obično sadrži sterilnu vodu, mogu da se uključe i drugi sastojci, na primer, za svrhu, pomaganja rastvorljivosti ili zaštitu. Suspenzije za injekcije se takođe mogu dobiti, u kom slučaju se koriste odgovarajući tečni nosači, agensi za suspendovanje i slično. Za dobijanje sporog oslobađanja, nosač za sporo oslobađanje, tipično polimemi nosač, i jedinjenje iz ovog pronalaska se prvo rastvore ili disperguju u organskom rastvaraču. Dobijeni organski rastvor se zatim dodaje u rastvor u vodi, kako bi se dobila emulzija tipa ulje-u-vodi. Poželjno je da rastvor u vodi sadrži površinski aktivni agens (ili agense). Posle toga, organski rastvarč se ispari iz emulzije tipa ulje-u-vodi, tako da se dobije koloidna suspenzija čestica koje sadrže nosač za sporo oslobađanje i jedinjenje iz ovog pronalaska.
Farmaceutski preparati ovde sadrže, po jediničnoj dozi, npr. tableti, kapsuli, prahu, injekciji, kašičici i slično, količinu aktivnog sastojka koja je potrebna za oslobađanje efikasne doze opisane gore. Farmaceutski preparati ovde sadrže, po jediničnoj dozi, npr. tableti, kapsuli, prahu, injekciji, supozitoriji, kašičici i slično, od oko 0,01 mg do 200 mg/kg telesne mase na dan. Poželjno je da je ovaj opseg od oko 0,03 do oko 10 mg/kg telesne mase na dan. Jedinjenja se mogu ordinirati po režimu od 1 do 5 puta na dan. Međutim, ove doze mogu da variraju, zavisno od zahteva pacijenata, ozbiljnosti stanja koje se tretira i jedinjenja koje se koristi. Može da se koristi ili svakodnevno ili post-periodično doziranje.
Poželjno je da su ovi preparati u obliku jedinične doze, kao što su tablete, pilule, kapsule, prahovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, odmereni sprejovi u obliku aerosola ili tečnosti, kapi, ampule, uređaji za samoubrizgavanje ili supozitorije; za oralno, parenteralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno ordiniranje, ili za ordiniranje inhalacijom ili ušmrkavanjem. Alternativno, preparat se može dati u obliku pogodnom za ordiniranje jedanput u nedelju dana ili jedanput mesečno; na primer, nerastvoma so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoatna so, može se prilagoditi za davanje depo preparata intramuskularnom injekcijom. Za dobijanje čvrstih preparata, kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima za tablete, kao što su škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum-stearat, dikalcijum-fosfat ili gume, i drugim farmaceutskim razblaživačima, npr. vodom, kako bi se formirala čvrsta pred-fomnulacija preparata koju čini homogena smeša jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Kada se kaže za ove pred-formulacije preparata da su homogene, smatra se da je aktivni sastojak ravnomemo dispergovan u preparatu, tako da se takav preparat može jednostavno deliti u jednako aktivne oblike za doziranje, kao što su tablete, pilule i kapsule. Čvrsta pred-formulacija preparata se zatim deli u jedinične oblike za doziranje gore opisanih vrsta, koji sadrže od 0,1 do oko 500 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska. Ove tablete ili pilule novog preparata se mogu obložiti ili na neki drugi način obraditi, tako da daju oblik za dozranje koji pruža prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, gde je ova poslednja u obliku omotnice oko prethodne. Ove dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem, koji suži da se suprotstavi razgradnji u stomaku i dozvoli da unutrašnja komponenta prođe u dvanaestopalačno crevo, ili da se odloži njeno oslobađanje. Niz materijala se može upotrebiti za ove enteričke slojeve ili prevlake, kao što su materijali koji sadrže brojne polimeme kiseline ,sa materijalima kao što su šelak, acetilalkohol i celuloza-acetat.
Tečni oblici za oralno ordiniranje ili injekcijama, u koje se može ugraditi jedinjenje Formule (I) ili (II), su rastvori u vodi, podesno aromatizovani sirupi, suspenzije u ulju ili vodi i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima, kao što je ulje pamučnih semenki, susamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, kao i eliksiri i slični farmaceutski tečni nosači. Pogodni agensi za dispergovanje ili suspendovanje u suspenzijama u vodi su sintetske i prirodne gume, kao što su tragant, akacija, alginat, dekstran, natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin. Tečni oblici, u pogodno aromatizovanim agensima za suspendovanje ili dispergovanje, mogu takođe da sadrže sintetske i prirodne gume, na primer, tragant, akaciju, metilcelulozu i slično. Za parenteralno ordiniranje, poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Koriste se izotonični preparati, koji obično sadrže pogodne prezervative, ukoliko je poželjno intravenozno ordiniranje.
Pogodno je da se jedinjenja Formule (I) ili (II) ordiniraju u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza ordinira podeljena na dva, tri ili četiri dela. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u intranazalnom obliku, preko površinske upotrebe pogodnih intranazalnih tečnih nosača, ili preko transdermalnih flastera, što je dobro poznato onima koji su verzirani u stanje tehnike. Da bi se ordinirao u obliku sistema za transdermalno oslobađanje, ordiniranje doze je, naravno, kontinualno, a ne u prekidima u skladu sa režimom doziranja.
Na primer, za oralno ordiniranje u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog leka se može kombinovati sa nekim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je etanol, glicerin, voda i slično. Pored toga, ukoliko se želi ili je neophodno, u smešu se mogu dodati takođe pogodna veziva; lubrikanti, agensi za dezintegraciju i agensi za bojenje. Pogodna veziva su, ali bez ograničavanja, škrob, želatin, prirodni šećeri, kao što su glukoza ili beta-glukoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume, kao što su akacija, tragant ili natrijum-oleat, natrijum-stearat, magnezijum-stearat, natrijum-benzoat, natrijum-acetat, natrijum-hlorid, i slično. Dezintegratori su, ali bez ograničavanja, škrob, metilceluloza, agar, bentonit, ksantan guma i slično.
Dnevna doza ovih proizvoda može da varira unutar opsega od 1 do 5000 mg, za odraslo humano biće, na dan. Za oralno ordiniranje, poželjno je da se ovi preparati daju u obliku tableta koje sadrže 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 i 500 mg aktivnog sastojka, za simptomatično podešavanje doze pacijentu koji se tretira. Efikasna količina leka se obično daje na nivou doze od oko 0,01 mg/kg, do oko 200 mg/kg telesne mase, na dan. Naročito, ovaj opseg je od oko 0,03 do oko 15 mg(kg telesne mase na dan, a poželjnije od oko 0,05 do oko 10 mg/kg telesne mase na dan. Ova jedinjenja se mogu ordinirati režimom i do četiri puta na dan, poželjno 1 ili 2 puta na dan.
Optimalne doze koje se mogu ordinirati može lako da odrede oni koji su verzirani u stanje tehnike, a variraće sa posmatranim jedinjenjem koje se koristi, načinom ordiniranja, jačinom preparata, načinom ordiniranja i naperdovanjem stanja bolesti. Pored toga, doza treba da se podešava i preko faktora koji su povezani sa posmatranim pacijentom koji treba da se tretira, kao što su starost pacijenta, masa, dijeta i vreme ordiniranja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati u obliku lipozomskih sistema za oslobađanje, kao što su mali unilamelami mehurići, veliki unilamelami mehurići, i multilamelami mehurići. Lipozomi se mogu formirati od raznih lipida, uključujući, ali bez ograničavanja, amfipatičke lipide, kao što su fosfatidilholini, sfingomijelini, fosfatidiletanolamini, profatidilholini, kardiolipini, fosfatidilserini, fosfatidilgliverini, fiosfatidinske kiseline, fosfatidilinozitoli, diacil-trimetilamonijumpropani, diacil-dimetilamonijumpropani i stearilamini, zatim neutralne lipide, kao što su trigliceridi, i njihove kombinacije. Oni mogu ili da sadrže holesterol ili da su bez holesterola.
Jedinjenje iz ovog pronalaska može se takođe ordinirati lokalno. Može se koristiti bilo koji uređaj za oslobađanje, kao što su intravaskularni kateteri za oslobađanje leka, žice, farmakološki stentovi i endoluminalne obloge. Poželjno je da uređaj sa oslobađanje sadrži stent koji uključuje oblogu ili prevlaku iz koje se eluira ili oslobađaju ova jedinjenja. Sistem za oslobađanje u takvom uređaju može da sadrži kateter za lokalnu infuziju, koji oslobađa to jedinjenje kontrolisanom brzinom preko onog ko ga ordinira.
Ovaj pronalazak daje uređaj za oslobađanje leka koji sadrži intraluminalni medicinski uređaj, poželjno stent, i terapeutsku dozu jedinjenja iz ovog pronalaska.
Naziv "stent" odnosi se na bilo koji uređaj koji je u stanju da se postavlja preko katetera. Stent se rutinski koristi za prevenciju vaskulamih začepljenja usled fizičkih anomalija, kao što je neželjeni rast vaskulamog tkiva ka unutra, usled hirurške traume. Često on ima cevastu strukturu, mrežastog tipa, sa odgovarajućim širenjem, koja se ostavlja u lumenu ili šupljini, kako bi se prekinula opstrukcija. Stent ima površinu za dodir sa zidom lumena i površinu koja je izložena lumenu. Površina za dodir sa zidom lumena je spoljašnja površina cevi, a površina koja je izložena lumenu je unutrašnja površina cevi. Stent može da bude od polimera, metala ili polimera i metala, i opciono može biti biodegradabilan.
Obično se stentovi ubacuju u lumen u ne-ekspandiranom obliku, a zatim se na licu mesta autonomno, ili uz pomoć drugog uređaja ekspandiraju. Tipičan metod ekspandiranja se odigrava preko upotrebe angioplastnog balona vezanog za kateter, koji se ubacuje u krvni sud pod stenozom ili u telesni prolaz, sa ciljem da se proširi ili prekine opstrukcija povezana sa komponentama zida krvnog suda, kako bi se dobio povećan kanal. Mogu se takođe koristiti stentovi za samoširenje, koji su opisaniu US 2002/0016625 A1 (Falotico et al., priključen). Kombinacija stenta sa lekovima, agensima ili jedinjenja koji sprečavaju inflamaciju i proliferaciju, može pružiti najefikasniji treman kog post-angioplastnih restenoza.
Jedinjenja iz ovog pronaalska se mogu ugraditi u, ili fiksirati za stent na brojne načine, uz korišćenje bilo kog broja biokompatibilnih materijala. U jednoj realizaciji za primer, jedinjenje se direktno ugrađuje u polimemu matricu, kao što je polimerni polipirol, pa zatim oblaže po spoljašnjoj površini stenta. U biti, ovo jedinjenje se eluira iz matrice difuzijom kroz molekule polimera. Stentovi i metode oblaganja stentova lekom su detaljno opisani u publikaciji VVIPO VVO963907. U sledećoj realizaciji za primer, stent se prvo obloži sa osnovnim slojem koji sadrži rastvor jedinjenja, etilen-ko-vinilacetat i polibutilmetakrilat. Zatim se stent još obloži sa spoljašnjim slojem koji sadrži polibutilmetakrilat. Spoljašnji sloj deluje kao drfuziona barijera za sprečavanje da se jedinjenje suviše brzo eluira i uđe u okolno tkivo. Debjina spoljašnjeg sloja ili gornje obloge, određuje brzinu kojom se jedinjenje eluira iz matrice. Stentovi i postupci za njihovo oblaganje su detaljno diskutovani u U.S. Publication No. 2002/0016625, i citatima opisanim u istoj.
Rastvor jedinjenja iz ovog pronalaska i biokompatibilnih materijala/polimera može da se ugradi u stent na brojne načine. Na primer, rastvor se može raspršivati po stentu ili se stent može uroniti u rastvor. U poželjnoj realizaciji, rastvor se raspršava po stentu, a zatim se ostavi da se osuši. U primeru druge realizacije, rastvoru se može dati električni naboj jednog polariteta, a stent se može električno izmeniti u suprotni polaritet. Na taj način rastvor i stent privlače jedan drugog. Pri upotrebi ovog procesa raspršivanja, gubici se mogu smanjiti i bolje kontrolisati u odnosu na debljinu prevlake koja se želi dobiti. Poželjno je da se jedinjenje samo fiksira za spoljašnju površinu stenta, koja je u doiru sa tkivom. Međutim, kod nekih jedinjenja, može se obložiti ceo stent. Kombinacija doze jedinjenja nanete na stent i polimerne obloge koja kontroliše oslobađanje leka, značajno je za efikasnost tog leka. Poželjno je da jedinjenje ostane na stentu od najmanje tri dana, pa do približno šest meseci ili duže, poželjno između sedam i trideset dana.
Mogu se koristiti brojni ne-jestivi biokompatibilni polimeri, zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Važno je naglasiti da se za različite stentove mogu koristiti razni polimeri. Na primer, gore opisana matrica od etilen-ko-vililacetata i polibutilmetakrilata, dobra je za stentove od nerđajućeg čelika. Drugi polimeri se mogu efikasnije upotrebiti sa stentovima od drugih materijala, uključujući materijale koji pokazuju superelastična svojstva, kao što su legure nikla i titanijuma.
Ovaj pronalazak daje još i postupak za tretman poremećaja povezanih sa PDGF-R, a naročito restenoze, hiperplazije ili inflamacije intime, zidova krvnih sudova, koji se sastoji od kontrolisanog oslobađanja, ispuštanjem jedinjenja iz ovog pronalaska iz intraluminalnih medicinskih uređaja, kao što je stent, u terapeutski efikasnoj količini.
Metode ubacivanja stenta u lumen tela su dobro poznate, a stentovi obloženi jedinjenjem iz ovog pronalaska poželjno je da se uvode upotrebom katetera. Kao što znaju oni koji su verzirani u stanje tehnike, metode blago variraju zavisno od lokacije implantacije stenta. Za implantaciju koronarnog stenta, balon katetera koji nosi stent se ubacuje u koronarnu arteriju, pa se stent stavlja na željeno mesto. Balon se naduva uz širenje stenta. Dok se stent širi, stent dolazi u dodir sa zidom lumena. Kada se stent postavi na mesto, balon se izduva i ukloni. Stent ostaje na mestu sa površinom koja dodiruje lumen, donoseći jedinjenje direktnim kontaktom sa površinom zida lumena. Implantacija stenta može biti praćena antikoagulacionom terapijom, ako je potrebno
Optimalni uslovi za oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska koja se koriste u stentu, može varirati sa raznim sistemima za lokalno oslobađanje koji se koriste, kao i svojstvima i koncentracijama jedinjenja koje sekoristi. Uslovi koji se mogu optimizirati su, na primer, koncentracija jedinjenja, zapremina koja se oslobađa, brzina oslobađanja, dubina penetracije u zid krvnog suda, proksimalni pritisak prodiranja, količina i dimenzije perforacije i podešavanje balona katetera za oslobađanje leka. Uslovi se mogu optimizirati za inhibiciju ćelijske proliferacije glatkih mišića na mestu povrede, tako da ne dolazi do značajne arterijske blokade usled restenoze, što se meri pomoću, na primer, proliferativnog svojstva ćelija glatkih mišića, ili po promenama vaskulame otpornosti ili pečnika lumena. Optimalni uslovi se mogu odrediti na bazi podataka od ispitivanja na modelu animalnog bića, korišćenjem rutinskih metoda izračunavanja.
Sledeći alternativni postupak za ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska može da bude konjugovanje jedinjenja za agens za targetiranje, koji usmerava taj konjugat na na nameravano mesto delovanja, tj. na ćelije vaskulamog endotelijuma. Za targetiranje mogu da se koriste i agensi antiela i agensi koji nisu antitela. Zbog specifične interakcije između agensa za targetiranje i njegovog odgovarajućeg partnera za vezivanje, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati sa visokim lokalnim koncentracijama na ili u blizini ciljanog mesta, i tako efikasnije tretirati poremećaj na ciljanom mestu.
Agensi antitela za targetiranje su antitela ili njihovi fragmenti za vezivanje antigena, koji se vezuju za ciljanu ili dostupnu komponentu ćelije tumora, tumome vaskulature ili tumorne strome. Poželjno je da "ciljana ili dostupna komponenta" ćelije tumora, tumome vaskulature ili tumorne strome, bude komponenta koja se izlučuje na površini, koja je dostupna na površini, ili koja je lokalozovana na površini. Agensi antitela za targetiranje su takođe antitela ili njihovi fragmenti za vezivanje antigena, koji se vezuju za unutarćelijsku komponentu koja se oslobađa iz nekrotične ćelije tumora. Poželjno je da su ta antitela monoklonalna antitela ili njihovi fragmenti za vezivanje antigena, koji vezuju nerastvorne unutarćelijske antigene, prisutne u ćelijama, koji se mogu prevesti u permeabilne, ili u ćelijske aveti, suštinski svih neoplastnih i normalnih ćelija, ali nisu prisutne ili dostupne u spoljašnjosti normalnih živih ćelija sisara.
Naziv "antitelo", kako se ovde koristi, namera je da se odnosi široko na bilo koji imunobiološki agens za vezivanje, kao što su IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, jednovalentni fragmenti, kao što je Fab', Fab, Dab, kao i inžinjeringom skrojena antitela, kao što su rekombinantna antitela, humanizovana antitela, bispecifična antitela i slično. Antitelo može biti ili poliklonalno ili monoklonalno, mada je poželjno monoklonalno. Postoji širok opseg antitela poznatih u stanju tehnike, koja imaju imunološke specifičnosti prema površini ćelije ili virtuelno prema bilo kom tipu čvrstog tumora (videti Preglednu tabelu monoklonalnih antitela čvrstih tumora, u US 5855866 (Thorpe et al.)) Onima koji su verzirani u stanje tehnike poznate su metode za stvaranje i izolovanje antitela protiv tumora (videti npr., US 5855866 (Thorpe et al) i US 6342219 (Thorpe et al)).
Agensi za targetianje koji nisu antitela su faktori rasta, kao što je PDGF, VEGF i FGF; peptidi koji sadrže tripeptid R-G-D koji se specifično vezuje za vaskulaturu tumora; i druge komponente za targetiranje, kao što su aneksini i srodni ligandi. Pored toga, može da se koristi i niz drugih organskih molekula, kao agensi za targetiranje tumora, a primeri su hijaluoronaniski oligosaharidi, koji specifično prepoznaju Hyaliuronan-ov vezujući protein, ćeliski površinski protein koji se izlučuje za vreme migracije ćelije tumora i ćelije endotelijuma i za vreme stvaranja tubula nalik kapilari (US 5902795 (Tode et al.)) i polianjonska jedinjenja, a naročito polislfatovana ili polisulfonovana jedinja, kao što su N- i O-sulfatovani polianjonski polisaharidi, polistirolsulfonat i druga polianjonska jedinjenja, koja su opisana u US 5762918 (Thorpe), koja se selektivno vezuju za ćelije vaskularnog endotelijuma.
Tehnike za konjugovanje terapeutskog ostatka za antiela su dobro poznate, npr. Amon et al., "Monoclonal Antibodies for Immunotargeting of Drugs in Cancer Therapv", u knjizi "Monoclonal Antibodies and Cancer Therapv", Reisfeld et al
(urednici), str. 243-56 (alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies for Drug Delivery" u knjizi "Controlled Drug Deliverv" (2. izdanje), Robinson et al.
(uredn.), str. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibodv Carriers of Cytotoxic Agents in Cancer Therapy: a Revievv", u "Monoclonal Antibodies '84: Biological and Clinical Applications", Pinchera et al. (uredn.), str- 475-506 (1985). Slične tehnike se takođe mogu primeniti za pripajanje jedinjenja iz ovog pronalaska uz agense za targetiranje koji nisu antitela. Oni koji su verzirani u stanje tehnike znaju, ili su u stanju da odrede, metode za formiranje konjugata sa agensima za targetiranje koji nisu antitela, kao što su mali molekuli, oligopeptidi, polisaharidi ili druga polianjonska jedinjenja.
Mada bilo koji vezujući ostatak, koji je razumno stabilan u krvi, može poželjno da se koristi za povezivanje jedinjenja iz ovog pronalaska sa agensom za targetiranje, vezom koja se biološki može osloboditi i/ili selektivno cepati i/ili preko distancera ili linkera koji se mogu selektivno cepati. "Veze koje se mogu biološki osloboditi" i "distanceri ili linkeri koji se mogu selektivno cepati" još uvek imaju razumnu stabilnost u krvotoku, ali se mogu oslobađati, cepati ili hidrolizovati, samo ili poželjno pod nekim uslovima, tj. unutar neke sredine, ili u kontaktu sa određenim agensom. Te veze su, na primer, disulfidna ili trisulfidna veza i veze koje su kiselo-labilne, kao što je opisano u U.S: Pat. No. 5,474,765 i 5.762,918, i veze oseltjive prema enzimima, uključujući peptidne veze, estre, amide, fosfodiestre i glikozide, kao što je opisano u U.S. Patent No. 5,474,765 i 5,762,918. Ovako dizajnirano svojstvo selektivnog oslobađanja olakšava uzdržano oslobađanje jedinjenja iz ovih konjugata na odabranom ciljanom mestu.
Ovaj pronalazak daje farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska konjugovanu sa agensom za targetiranje, i farmaceutski prihvatljiv nosač, koji je opisan gore.
Ovaj pronalazak daje još postupak za tretiranje poremećaja povezanih sa PDGF-R, naročito za tumor, koji se sastojiu ordiniranju subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili (II), konjugovanog sa agensom za targetiranje. Ukoliko se kao agensi za targetiranje koriste proteini, kao što su antitela ili faktori rasta, ili polisaharidi, poželjno je da se ordiniraju u obliku preparata koji se ubrizgavaju. Rastvor antitela za ubrizgavanje se ordiira u venu, arteriju ili u kičmeni fluid, u trajanju od 2 min do 45 min, poželjno od 10 do 20min. U nekim slučajevima, pogodni su intradermalno i intrakavitalno ordiniranje, za tumore na ograničenom prostoru, blizu određenih regiona kože i/ili određenih telesnih šupljina. Pored toga, mogu se koristiti intratekalna ordiniranja za tumore locirane u mozgu.
Terapeutski efikasne doze jedinjenja iz ovog pronalaska, konjugovanih sa agensom za targetiranje, zavise od osobe, vrste bolesti, stanja bolesti, metode ordiniranja i drugih kliničkih varijabli. Efikasne doze se lako određuju korišćenjem podataka za modele na životinjama. Eksperimentalne životinje sa čvrstim tumorima se često koriste za optimizaciju odgovarajućih terapeutskih doza, pre prenošenja u kliničku sredinu. Poznato je da su ti modeli vrlo pouzdani u predviđanju efikasne anti-kancer strategije. Na primer, miševi sa čvrstim tumorima se široko koriste u ped-kliničkom testiranju, radi određivanja radnih opsega terapeutskih agenasa koji daju blagotvorne anti-tumome efekte, uz minimalnu toksičnost.
Onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da jedinjenja Formule (I) ili (II) mogu imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika u njihovoj strukturi. Namera je da ovaj pronalazak obuhvati svojim obimom stereohemijski čiste izomerne oblike ovih jedinjenja, kao i njihove racemate. Stereohemijski čisti izomerni oblici se mogu dobiti primenom načela koja su poznata u stanju tehnike. Dijastereomeri se mogu razdvojiti fizičkim razdvajanjem, kao što su frakciona kristalizacija i tehnike hromatografije, a enantiomeri se mogu razdvojiti jedan od drugog selektivnom kristalizacijom dijastereomernih soli, sa otpički aktivnim kiselinama ili bazama ili hiralnom hromatografijom. Čisti stereoizomeri mogu se takođe dobiti sintetski, iz dgovarajućih stereohemijski dstih polaznih materijala, ili korišćenjem steroeselektivnih reakcija.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati trans i cis izomere. Pored toga, ukoliko procesi dobijanja jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, daju smeše stereoizomera, ovi izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama, kao što je preparativna hromatografija. Ova jedinjenja se mogu dobiti kao pojedinačni stereoizomeri ili u racemskom obliku, iz smeše nekih mogućih stereoizomera. Ne-racemski oblici se mogu dobiti ili sintezom ili rezolucijom. Ova jedinjenja mogu, na primer, da se razdvoje u njihove komponente enantiomera pomoću standardnih tehnika, kao što je stvaranje dijastereomemih parova, preko stvaranja soli. Ova jedinjenja se takođe mogu razdvojiti kovalentnim vezivanjem za hiralno pomoćno sredstvo, posle čega sledi hromatografsko razdvajanje i/ili kristalografska separadja, pa uklanjanje hiralnog pomoćnog sredstva. Alternativno, ova jedinjenja se mogu razdvojiti korišćenjem hiralne hromatografije. Namera je da se obimom ovog pronalaska pokriju svi ti izomeri, stereoizomeri kao takvi, kao i smeše cis i trans izomera, smeše dijastereomera i racemske smeše enantiomera (optičkih izomera).
lako prethodna prijava daje principe ovog pronalaska, sa primerima datim u svrhu ilustracije, podrazumeva se da praktikovanje ovog pronalaska obuhvata sve korisne varijacije, prilagođavanja i/ili modifikacije koje dolaze u obim patentnnih zahteva i njihovih ekvivalenata koji slede.

Claims (80)

1. Jedinjenje Formule (I): naznačeno time, što su n je ceo broj od 1 do 4; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, -OH, alkoksi, -okso, -NH2, -NH(alkil) i -N(alkil)2; V— se bira iz grupe koju čine aril, peto- do šesto-člani monociklični heteroaril, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člana heterocikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo i deveto- do deseto-člana cikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo; gde je heteroail kome je pripojen benzo, heterocikloalkil kome je pripojen benzo ili cikloalkil kome je pripojen benzo vezan za molekul tako da se fenil prsten veže direktno za deo molekula. p je ceo broj od 0 do 2; R<2>se bira iz grupe koju čini i -X-A<1->Y-A<2>; gde su: X i Y, svaki nezavisno odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -0-, -NH- -N(alkil)-, -S-, -SO-, -S02-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alkil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alkil)-, -0C(=0)0-, .NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -OC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -NHSO2-, -S02NH-, -N(alkil)S02- i -S02N(alkil)-; A<1>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; A<2>se bira između alkil, alkenil ili H; ako je A<1>ili A<2>alkil ili alkenil, ova alkil ili alkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između halogen, cijano, hidroksi, alkoksi, tio, halogenovani alkoksi, -OC(=0)alkil, -OC(=0)Oalkil, amino, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; ?'? se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo ili heterocikloalkil kome je pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -0C(=0)N(alkil)2; q je ceo broj od 0 do 4; R<3>se bira iz grupe koju čine halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkiloksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OG(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2i -OC(=0)N(alkil)2; pod uslovom da je zbir p i q ceo broj od 0 do 4; L<1>je odsutno ili se bira iz grupe koju čini alkil;
(<5>) se bira iz grupe koju cine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima Formulu (1a):
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su n predstavlja ceo broj od 1 do 2; R<1>je vodonik; x—-- se bira iz grupe koju čine fenil, peto- do šesto-člani heteroaril i deveto-do deseto-člana heteroacikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo, gde je ova deveto- do deseto-člana heteroacikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo spojena sa molekulom tako da je fenil prsten vezan direktno za deo molekula p je ceo broj od 0 do 2, R<2>se bira iz grupe koju čine di(niži alkil)amino-alkoksi, niži alkil-alkoksi, alkoksi supstituisan sa hidroksi, i gde se A<1>bira iz grupe koju čini niži alkil; gde je ovaj niži alkil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi, amino, alkilamino ili dialkilamino; i gde se ® bira iz grupe koju čine peto-ili šesto-člani heteroaril i peto-do šesto-člani heterocikloalkil; gde je ovaj heteroaril ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između halogen, niži alkil, niži alkoksi, amino, niži alkilamino ili di(niži alkil)amino; q je ceo broj od 0 do 2; R<3>se bira iz grupe koju čine niži alkil i niži alkoksi i halogen; L<1>je odsutan ili je niži alkil; se bira iz grupe koju čine fenil i peto- do šesto-člana heteroaril grupa; gde su ovaj fenil ili heteroaril grupa opciono supstituisani sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između halogen, niži alkil, niži alkoksi ili benziloksi; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su n predstavlja ceo broj od 1 do 2; R<1>je vodonik; V—- se bira iz grupe koju cine fenil, tienil i 1,3-benzodioksolil; p je ceo broj od 0 do 2; R<2>se bira iz grupe koju čine 3-mimetilamino-propoksi, 3-metoksi-propoksi, 2,3-dihidroksi-n-propoksi, 3-hidroksi-propoksi, 2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propoksi i 3-(4-metil-piperazin-1 -il-propoksi; q je ceo broj od 0 do 2; R<3>se bira iz grupe koju čine metil, metoksi, etoksi; L<1>je odsutan ili je CH2; se bira iz grupe koju čine fenil i piridil; gde je ovaj fenil opciono supstituisan sa jedan do dva supstituenta koji se nezavisno biraju između fluoro, hloro, metil, metoksi ili benziloksi; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenja prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se \ se bira iz grupe koju čine fenil, peto-člani heteroaril, deveto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto-člani heteroacikloalkil kome je pripojen benzo; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, okso i niži alkil; p je ceo broj od 0 do 2; R<2>se bira iz grupe koju čine heterocikloalkil, benziloksi, di(niži alkil)amino-niži alkoksi, niži alkoksi-niži alkoksi, heteroaril-niži alkoksi, heterocikloalkil-niži alkoksi i niži alkoksi; gde je ovaj heterocikloalkil, ili sam ili kao deo grupe supstituenta, opciono supstituisan sa supstituentom koji se bira između niži alkil ili hidroksi; gde je niži alkoksi, bilo sam ili kao deo grupe supstituenta opciono supstituisan sa jedan ili dva hidroksi; q je ceo broj od 0 do 2; R<3>se bira iz grupe koju čine hidroksi, niži alkoksi i niži alkil, halogen, amino, (niži alkil)amino i di(niži alkil)amino; L<1>je odsutan ili se bira iz grupe koju čini niži alkil; se bira iz grupe koju čine fenil, cikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo, heteroaril i heterocikloalkil; gde je fenil opciono supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi, karboksi, halogen, niži alkil, niži alkil supstituisan sa hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, trifluorometil, trifluorometoksi, niži alkilamino, di(niži alkil)amino, cijano, nitro, aminokarbonil, niži alkilaminokarbonil, di(niži alkil)aminokarbonil, (niži alkil supstituisan sa hidroksi)-aminokarbonil, (heteroaril-niži alkil)-aminokarbonil, niži alkiltio, trifluorometiltio, aralkiloksi, heterocikloalkil, heterocikloalkil supstituisan sa niži alkil ili heterocikloalkil-sulfonil; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što su se bira iz grupe koju cine fenil, tienil i 1,3-benzodioksolil; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, hidroksi, okso i metil; p je ceo broj od 0 do 2; R<2>se bira iz grupe koju čine piperidinil, 4-metil-piperazin-1-il, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoksi, 3-dimetilamino-propoksi, 3-metoksi-propoksi, 3-morfolin-1-il-propoksi, 3-pirolidin-1 -il-propoksi, 3-imidazol-1-il-propoksi, 2,3-dihidroksi-propoksi, 3-hidroksi-propoksi, 2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propoksi i benziloksi q je ceo broj od 0 do 2; R<3>se bira iz grupe koju čine hidroksi, metoksi, etoksi, izopropoksi, metil, bromo, fluoro, hloro, amino i dimetilamino; L<1>je odsutan ili se bira iz grupe koju čine metil i etil; se bira iz grupe koju čine fenil, 4-hlorofenil, 3-hlorofenil, 2-hlorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-etirffenil, 3-etilfenil, 2- izopropilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-metoksikarbonilfenil, 3-etoksikarbonilfenil, 4-etoksikarbonilfenil, 3.hidroksifenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 3-karboksrfenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-trifluorometoks'rfenil, 3-trifluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, 3-hidroksimetilfenil, 3-(1-hidroksietil)fenil, 3-metiltiofenil, 3-trifluorometiltiofenil, 3-benziloks'rfenil, 4-benziloksifenil, 4-metilaminofenil, 4-dimetilaminofenil, 3-aminokarbonilfenil, 2,5-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2,4-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3,5-dihlorofenil, 3,5-dimetilfenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksrfenil, 3,5-dimetoksifenil, 3,5-di(thfluorometil)fenil, 3,5-di(terc-butil)fenil, 3- hloro-4-fluoro-fenil, 3-hloro-4-metoksi-fenil, 4-hloro-3-metil-fenil, 5-hloro-2-metil-fenil, 5hloro-2-metoksi-fenil, 4-bromo-2-trrfluorometil-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 4-fluoro-3-nitro-fenil, 3,4,5-thmetoksifenil, 4-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil, 4-(piperidin-4-sulfonil)-fenil, 3-(2-hidroksi-etilaminokarbonil)-fenil, 3-(3-pirolidin-1-il)propilaminokarbonil)-fenil, cikloheksil, 2-furil-, 3-piridil, 4-morfolinil, 5-indolil, 6-indazolil, 5-indanil, piperidinil i 3,4-metilendioksifenil; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje Formule (II): naznačeno time, što su: se bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1 a, A-1-b iA-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa strane a1 sasusednim ugljenicima na stranid<1>ilid<2>u Formuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilid<2>u Formuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa strane a<6>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom formule (II), a A<1>, A<2>, A<3>, A<4>su: (i) -N-; ili (ii) -C- supstituisan sa H ili alkoksi, gde ovaj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnjem ugljeniku, ili sa do 3 atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A2,A<3>,A<4>predstavlja -N-; i gde je formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom formule (II),aB<1>, B<2>i B<3>sunezavisno, (i) -CH- opciono supstituisan sa Ci-4alkil, aril, alkoksi ili halogen; (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da ne više od jednog B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -O-, i pod uslovom da kada jedan odB<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -0- da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-. R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -0C(=O)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)-i^-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>), -C(R100)2- -O-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-; gde se R10<0>bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH; pod uslovom da kada L<2>predstavlja -CH2CH2- da tada ni R<6>niti R<7>nisu -CH2-(C=0)NHalkil, -CH-C(=0)N(alkil)2ili -CH2C(=0)Oalkil;^~ >., pod uslovom da kadaL<2>predstavlja -OCH(R100)-,R<10>0jealkoksi,\?/je fenil, a R<5>nije -C(0)NH-NH2; i pod uslovom da kada L<2>predstavlja -O- ili -S-, ta tada ni R<6>niti R<7>nije -CH3;R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine: i ^-A^V-A<21>; gde suX<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH- -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-. -O-, -OC(=0)-, -OC(=0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)-, i -S02NH-; A<20>je odsutan ili bira između alkil ili alkenil; i A21 se bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil opciono može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; ( ?) se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni V_sse bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo, deveto-do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo ili heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -SO^Ikil, halogenovani S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; s je ceo broj od 0 do 2; m je ceo broj od 0 do 4; /^\ pod uslovom da kada V_, nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je V . supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, tada je zbir m i s ceo broj od 0 do 2; R<6>iR<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (d) -C(=0)(CH2CH20-)-i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (f) -C(=0)alkil ili -C(=0)(C«)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)alkil i —C(=0)(C3-6)cikloalkil mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i.3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)heteroaril, gde pomenuti C(=0)(CH2)1.3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)heteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i_6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2 ili heterocikloalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)Oalkili -C(=0)0(C3-6)cikloalkil, opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)1.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)13heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, gde pomenuti -C(=0)0(CH2)i_3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i.3heteroaril i -C(=0)Oheteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=O)NH(CH2CH2O-)i-i0koja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1 -piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1 -piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1.20)alkil, -C(=0)NH(C3^)cikloalkil ili -C(=0)N(Ci-2oalkil)2gde pomenuti -C(=0)NH(C1.2o)alkil, -C(=0)NH(C^6)cikloalkil i -C(=0)N(Ci-20alkil)2mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil, -NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)0-alkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)i_3aril ili -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i_heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)1.3aril, C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i-heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o3lkoja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-I-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH20H, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arilamože opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)-NHalkil; (r) -C(=S)N(alkil)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalkil; (u) -S02N(alkil)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; i (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; pod uslovom, kada je prisutan R<6>, da je odsutan R<7>; i pod uslovom, kada je prisutan R<7>, da je odsutan R<6>; R<4>se bira iz grupe koju čine: H i pod uslovom da ako jedan od R<6>i R<7>predstavlja da tada R<4>nij<e>H; L<3>je odsutno ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine alkildiil, karbonil ili SO2-; V_y se bira iz grupe koju čine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani ciklo alkil koji ima pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo; r je ceo broj od 0 do 4; i R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksi alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil. -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio tioalkil, i -V-B^-VV-B20; gde su V i W svaki nezavisno, je odsutan ili se bira iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0)N(alkil)-, -OC(=0), -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)- i -S02NH-; B<10>je odsutno ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutno ili se bira između alkil, alkenil ili H; a kada B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ta alkil ili alkenil grupa opciono može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkilC(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i
7)se bira iz grupe koju cine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima propojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima propojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02aikil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil.-N(alkilC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2l-NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što su: v_ se bira iz grupe koju cine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea<1>sasusednim ugljenicima na stranid<1>ilid<2>u Formuli A-1 ; gde je Formula A-1-b spojena sa strane a<2>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilid<2>u Formuli A-1; gdeR<8>predstavlja H ili alkil; gde se Formula A-2 bira iz grupe koju čine piridil i pirimidinil; a spojena je sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom formule (II); i opciono je supstituisana na ugljeniku kao članu prstena, sa H ili alkoksi, gde ovaj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnjem ugljeniku ili sa do 3 atoma halogena na krajnjem ugljeniku; i gde se formula A-3 bira iz grupe koju čine tienil, izoksazolil i furil; a spojena je sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom formule (II), i opciono supstituisana na ugljeniku kao članu prstena sa Ci^alkil, aril, alkoksi ili halogen.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što \ . predstavlja (T gde je Formula A-4 spojena sa straneb<1>Formule A-4 sa prstenom L<2>Formule (II); i gde m predstavlja ceo broj od 0 do 4, pod uslovom da kada V— predstavlja Formulu A-4, da je zbir m i s P od uslovom da kada r? p redstavlJ 'a Formulu A?, daJ'e zbir m i s ceo broj od 0 do 4.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što L<2>predstavlja vezujuću grupu koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)-, -(CH2)s4-, -CH(R100)-, -C(=R100), -C(R<100>)2-, -0(CH2)^-, -OCH(R200)-, -OC(R<100>)2-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-; gde seR20<0>bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R<9>i R<10>nezavisno biraju iz grupe koju čine: 1-piperidinil, 2-(pirolidin-1-il)-etoksi, 2,3-dihidroksi-propoksi, 2-hidroksi-3-pirolidin-1-ilpropoksi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoksi, 3-(N,/V-dimetil-amino)-propoksi, 3-hidroksi-propoksi, 3-imidazol-1-il-propoksi, 3-metoksi-propoksi, 3-morfolim-4-il-propoksi, 3-pirolidin-1-il-2-hidroksi-propoksi, 3-pirolidin-1 -il-propoksi, 4-metil-piperazin-1-il, amino, benzil, benziloksi, bromo, hloro, cijano, etoksi, fluoro, H, hidroksi, izopropoksi, metoksi, metil, /V-(1-okso-etil)-amino i A/,A/-dimetilamino.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time što se R<6>i R<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)Oalkil, -(C=0)NH2, -(C=0)aikii iii fenil-OC(=0)alk;l;
(0 -C(=0)a!ki! opciono supstituisan sa jednom i!i više gn.ipa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkil-fenil ili -OC(=0)alkil;
(9) -C(=0)fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -Oalkil, fluoro ili hloro; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)-, koja se završava sa -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili pirolidinil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa -Oalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa H ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više -Oalkil grupa; (k) -C(=0)Ofenil, opciono supstituisan sa jednom ili više hloro, fluoro grupa; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H; (m) -C(=0)NH(Ci-2o)alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, pirolidinil, morfolinil, -NHC(=0)alkil, -OC(=0)alkenil,-NHC(=0)fenil ili -C(=0)Oalkil; gde fenil deo pomenutog -NHC(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen i nitril; (n) -C(=0)NHfenil, opciono supstituisan sa jednom ili više fluoro grupa; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH)o.3, koja se završava sa -CH2CH20H, i -C(=0)fenil; gde fenil deo pomenutog -C(=0)fenila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više -OH grupa; (p) -C(=S)NH2; (u) -S02N(alkil)2; i (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R6
13. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R<6>i R<7>nezavisno biraju iz grupe koju čine: H; pod uslovom da R<4>nije
1 -metoksi-1 -okso-etil, 1 -metil-etoksi-karbonil, 1 -okso-butoksi-metil, 1 -okso-etoksi-metil, 1-okso-etil, 1-okso-propil, 2-(1 -okso-etoksi)-1 -okso-etil, 2-(2-metoksi-1 -okso-etoksi)-1 -okso-etil, 2-(2-metil-1 -okso-propoksi)-1 -okso-etil, 2-amino-2-okso-etil, 2,2-dimetil-1 -okso-propoksi-metil, 2-etoksi-2-okso-etil, 2-metoksi-2-okso-etil, 2,6-difluoro-benzoil, 2-[2-{2-hidroksi-etoksi)-etoksi]-etoksi-karbonil, 2-benziloksi-1 -okso-etil, 2-benziloksi-etoksi-karbonil, 2-hloro-fenoksi-karbonil, 2-fluoro-benzoil, 2-hidroksi-1 -okso-etil, 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-propil, 2-metoksi-1 -okso-etil,
2- metoksi-etoksi-karbonil, 2-metil-1-okso-propil, 2-okso-propil,
3- (/V,/V-dietilamino)-1,3-diokso-propil,
3-1 /-/-pirolidin-1 -il-1,3-diokso-propil, 3-etoksi-1,3-diokso-propil, 3- 1 H-pirolidin-1 -il-1,3-diokso-propil, 4-(1 -okso-etoksi)-benzil, 4- amino-1,4-diokso-r7-butil, 4-etoksi-1,4-diokso-n-butil, 4-hidroksi-1,4-diokso-rt-butil, 4-metoksi-1,4-diokso-n-butil, 4-hloro-benzoil, 4-hloro-fenoksi-karbonil, 4-fluoro-benzoil,
4- fluoro-fenoksi-karbonil, 4-metoksi-benzoil,
5- (A/-metil-amino)-1,5-diokso-pentil, 5-metoksi-1,5-diokso-pentil, benzoil, dietoksi-fosfinil, etoksi-karbonil, metoksi-karbonil, metoksi-metil, metil, A/-(2-etoksi-2-okso-etil)-amino-karbonil,
A/-(2-1 /-/-pirolidin-1 -il-etil)-amino-karbonil, /V-(2-amino-etil)amino-karbonil, A/-(2-morfolin-4-il-etil)-amino-karbonil, A/-(3-etoksi-3-okso-propil)-amino-karbonil, /V-(3-fluoro-fenil)-amino-karbonil, A/-(pentadecil)-amino-karbonil, A/,/V-dimetil-amino-sulfonil, A/-[2-(2-metenil-1-okso-propoksi)-etil]-amino-karbonil, A/-[2-(3-metil-1 -metoksi-1 -okso)-n-butil]-amino-karbonil, A/[2-(4-metil-1 -metoksi-1 -okso)-pentil]-amino-karbonil, A/-[2-(A/,/V-dimetil-amino)-etil]-amino-karbonil, A/-[2-(A/oenzoil-amino)otil]-amino-karbonil, N-[2-(/V-metil-amino)-etil]-amino-karbonil, rV-[2-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etoksi]-etil]-amino-karbonil, /V-[2-[/V-(1-okso-etil)-amino]-etil]-amino-kart)onil, /v{2-[/V-(24iidroksioenzoil)-amino]-etil]-amino-karbonil, A/[2-[/V-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil]-amino-karbonil, /V-[2-[A/-(2-metil-1oksooropil)-amino]-€til]-amino-karbonilI/V-metil-amino-karbonil, A/-metil-amino-tiokarbonil, i fenoksi-karbonil, pod uslovom, kada je R<6>prisutan, odsutan je R<7>; i pod uslovom, kada je R<7>prisutan, odsutan je R<6.>
14. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što je L<3>odsutan ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine metilen, etilen ili karbonil.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se v_y bira iz grupe koju čine fenil, cikloheksil, furil, imidazolil, izoksazolil, piridil, pirimidinil, indolil, indazolil, piperidinil, morfolinil, indanil, 2,3-dihidro-1W-indolil i benzodioksolil.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što se R<5>nezavisno bira iz grupekoju čine: metil, etil, izopropil, t-butil, metoksi, etoksi, -C(0=)NH2, -C(0=)Ometil, -C(0=)Oetil, -C(0=)OH, cijano, dimetilamino, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, trifluorometoksi, tio-triflurometil, hidroksi, hidroksimetil, hidroksietil, nitro, -SO2NH2, tiometil, i -V-B<10->W-<B20.>
17. Jedinjenje prema Zahtevu 16, naznačeno time, što su V i W, svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -0- i -S02-; B<10>je odsutno ili se bira između metil ili etil; gde su ovi metil ili etil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između dimetil-amino ili hidroksi; i B<20>je odsutno ili se bira između alkil, alkenil ili H, a ako B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ta alkil ili alkenil grupa opciono može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, hidroksi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alkil ili tioalkil.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 17, naznačeno time, sto se ©bira iz grupe koju čine: fenil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil i piperidinil, opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: metoksi, etoksi, metil, etil, bromo, hloro, fluoro, trifluorometil, piridinil, hidroksi ili hidroksimetil.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 9, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 1-(3-metoksi-fenil)-(S<*>)etil; 2-(3-bromo)-piridil; 2-(3-metil)-piridil; 2-(3-metil-5-bromo)-piridil; 2-(4,6-dimetil)-piridil; 2-(4-bromo)-piridil; 2-(piperidin-l-il)etil; 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il; 2,3-dihloro-benzil; 2,3-dihloro-fenil, 2,3-dihidro-1/-/-indol-1-il; 2,3-dimetoksi-benzil; 2,4,6-trifluoro-fenil; 2,4-dihloro-fenil; 2,4-difluoro-benzil; 2,4-dimetoksi-fenil; 2,4-dimetoksi-fenil; 2,5-dihloro-benzil; 2,5-dihloro-fenil; 2,5-difluoro-benzil; 2,5-difluoro-fenil; 2,5-dimetoksi-benzil; 2,5-dimetoksi-fenil; 2,6-dihloro-benzil; 2,6-difluoro-benzil; 2,6-difluoro-fenil; 2-bromo-3-fluoro-fenil; 2-bromo-benzil; 2-bromo-fenil, 2-hloro-benzil; 2-hloro-fenil; 2-etil-fenil; 2-fluoro-benzil; 2-fluoro-fenil; 2-furil; 2-izopropilfenil: 2-metoksi-benzil; 2-metoksi-fenil; 2-metil-benzil, 2-metil-fenil; 2-morfolin-4-il-etil; 2-piridil; 2-piridil-metil; 2-trifluorometoksi-benzil; 2-trifluorometoksi-fenil; 2-trifluorometil-4-bromo-fenil; 2-trifluorometil-benzil; 2-trifluorometil-fenil; 3-(1 - hidroksi-etil)-fenil; 3-(2,4-dimetoksi)-piridil; 3-(2-hloro)-piridil; 3-(2-hidroksi-etil-amino-karbonil)-fenil; 3-(4-metoksi)-piridil; 3-(4-metil-piperazinil-karbonil)-fenil; 3-(4-trifluorometil)-piridil; 3-(amino-karbonil)-fenil; 3-(amino-sutfonil)-fenil; 3-(etoksi-karbonil)-fenil; 3-(metoksi-karbonil)-fenil; 3-(trifluorometil-tio)-fenil; 3,4,5-trimetoksi-fenil; 3,4-dihloro-benzil; 3,4-dihloro-fenil; 3,4-difluoro-benzil; 3,4-dimetoksi-fenil; 3,4-dimetil-benzil; 3,4-metilendioksi-fenil; 3,5-di(terc-butil)-fenil; 3,5-di(trifluorometil)-fenil; 3,5-dihloro-benzil; 3,5-dihloro-fenil; 3,5-difluoro-fenil; 3,5-dimetoksi-fenil; 3,5-dimetil-fenil; 3-[/V-(3-pirolidin-1-il-propil)-amino-karbonil]-fenil; 3-benziloksi-fenil; 3-bromo-fenil; 3-karboksi-fenil; 3-hloro-4-fluoro-fenil; 3-hloro-4-metoksi-fenil; 3-hloro-4-metil-benzil; 3-hloro-benziI; 3-hloro-fenil; 3-cijanofenil; 3-etoksi-fenil; 3-etil-fenil, 3-fluoro-benzil; 3-fluoro-fenil; 3-hidroksimetil-fenil;;3- hidroksi-fenil; 3-izopropoksi-fenil; 3-metoksi-5-trifluorometil-fenil; 3-metoksi-benzil; 3-metilbenzil; 3-metil-fenil; 3-metiltio-fenil; 3-piridil; 3-piridil-metil; 3-trifluorometoksi-fenil; 3-trifiuorometil-fenil; 4-{4-metil-piperazin-1-il)-fenil; 4-(etoksi-karbonil)-fenil; 4-(A/,A/-dimetil-amino)-fenil; 4-(pipeirdin-4-il-sulfonil)-fenil;;4- benziloksi-fenil; 4-bromo-fenil; 4-hloro-3-metil-benzil; 4-hloro-fenil; 4-cijanofenil; 4-dimetilamino-fenil; 4-fluoro-3-hloro-fenil; 4-fluoro-3-nitro-fenil; 4-fluoro-3-tnjifluorometil-fenil; 4-fluoro-benzil; 4-fluoro-fenil; 4-metoksi-benzil; 4-metil-3-[/\/- [4-(3-piridil)-pirimidin-2-il]amino]-fenil; 4-metil-benzil; 4-metil-fenil; 4-trifluorometoksi-fenil; 4-truifluorometil-fenil; 5-(fenil)-izoksazol-3-il-metil; 5-bromo-2,3-dihidro-1/-/-indol-1-il; 5-hloro-2-metoksi-fenil; 5-hloro-2-metil-fenil; 5-indanil; 5-indolil; 5-indolil; 5-trifluorometil-2-fluoro-fenil; 6-indazolil; benzil; cikloheksil; cikloheksil-metil i fenil.;
20. Jedinjenje Formule (ll-AA): naznačeno time, štoR100 se bira iz grupe koju čine: H i alkil; R<B>i R<c>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: alkoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: alkoksi i halogen; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
21. Jedinjenje prema Zahtevu 20, naznačeno time, što seR10<0>se bira iz grupe koju čine: H, metil, etil; R<B>i R<c>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: metoksi i etoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, hloro, bromo i fluoro.;
22. Jedinjenje Formule (I l-BB): naznačeno time, što su R<c>je -0(CH2)3OH; R10<0>se bira iz grupe koju čine: H i alkil; R<B>se bira iz grupe koju čine: alkoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: alkoksi i halogen; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
23. Jedinjenje prema Zahtevu 22, naznačeno time, što seR10<0>se bira iz grupe koju čine: H, metil, etil; R<B>se bira iz grupe koju čine: metoksi i etoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, hloro, bromo i fluoro.;
24. Jedinjenje Formule (ll-CC): naznačeno time, što se R<1>0<0>bira iz grupe koju čine: H i alkil; R<B>i R<c>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: alkoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: alkil, cijano, hidroksi, alkoksi i halogen; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
25. Jedinjenje prema Zahtevu 24, naznačeno time, što seR10<0>se bira iz grupe koju čine: H, metil, etil; R<B>i R<c>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: metoksi i etoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, hloro, metil, cijano i hidroksi.;
26. Jedinjenje Formule (ll-DD): naznačeno time, što su R<c>je -0(CH2)3OH; R10<0>se bira iz grupe koju čine: H i alkil; R<B>se bira iz grupe koju čine: alkoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: alkil, cijano, hidroksi, alkoksi i halogen; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
27. Jedinjenje prema Zahtevu 16, naznačeno time, što seR10<0>se bira iz grupe koju čine: H, metil i etil; R<B>se bira iz grupe koju čine: metoksi i etoksi; i R<5>se bira iz grupe koju čine: metoksi, etoksi, izopropoksi, hloro, metil, cijano i hidroksi.;
28. Jedinjenje Formule (ll-EE): naznačeno time, što su R<5>se bira iz grupe koju čine: alkoksi i halogen; i R<c>se bira iz grupe koju čine: alkoksi, ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
29. Jedinjenje Formule (ll-FF): naznačeno time, što su R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH2)i^-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>)-, -C(R<100>)2-, -O-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R100)2,-S-, -NH- -N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -NS02alkil) i -N(S02aril)-; gde se R100bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH; pod uslovom, kada L<2>predstavlja -CH2CH2- da tada ni R<6>niti R<7>nisu -CH2(C=0)NHalkil, -CH2-C(=0)N(alkil)2 ili -CH2C(=0)Oalkil; i pod uslovom, kada L2 predstavlja -OCH(R100)-, daje tada R100 alkoksi,Kyje fenil, a R<5>nij<e><->C(=0)NH-NH2; i pod uslovom, kada L<2>predstavlja -O- ili -S- da tada ni R<6>niti R<7>nisu -CH3; R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine i - X1- A20^- A2\ gde su X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -0-, -0C(=0), -0C(0)N(alkil)-, -0C(=0)NH-, 0C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)-i -S02NH-; A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i A21se bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)0alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil;;6) ^—' se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do desto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; s je ceo broj od 0 do 2; m je ceo broj od 0 do 4; pod uslovom da je zbir m i s ceo broj od 0 do 4; R<6>i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (d) -C(=0)(CH2CH20-)i.iokoja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (f) -C(=0)alkil ili -C(=0)(C3^)cikloalkil, gde su pomenuti -C(=0)alkil i -C(=0)(C3-6)cikloalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)1.3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)1-3heteroaril ili -C(=0)heteroaril, gde pomenuti -C(=0)(CH2)i-3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i-3heteroaril i -C(=0)heteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i^C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil, (j) -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C3-e)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)Oalkil i -C(=0)0(C3-6)cikloalkil mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)1.3arill-C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)1.3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, gde pomenuti -C(=0)0(CH2)i-3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1 -pirolidinil, -CH2CH2-1 -piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1 -piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-20)alkil, -C(=0)NH(C^)cikloalkil ili -C(=0)N(alkil)2, gde pomenuti -C(=0)NH(Ci-20)alkil, -C(=0)NH(C3^)cikloalkil i -C(=0)N(alkil)2mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)i-3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)i_3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i-3heteroaril i -C(=0)NHheteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)(V3, koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfol!nil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH20CH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2lhalogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)-NHalkil; (r) -C(=S)N(alkil)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalkil; (u) -S02N(alkil)2; (v) -P(=0)(0CH3)2; i (w) -P(=0)(0CH2CH3)2; pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>; R<4>se bira iz grupe koju čine: H i pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>il R<7>predstavlja da tada R<4>predstavlja H; L<3>je odsutno ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine alkildiil, karbonil ili -S02-; <©>se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; r je ceo broj od 0 do 4; i R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(0)alkil, -N(alkiI)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil, i -V-B<10->W-B<20>; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine. -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)C(=0)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, OC(=0)0-, -S-, -SO-, -SO^, -S02N(alkil)i-S02NH-; B<10>je odsutno ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutno ili se bira između alkil, alkenil ili H; a ukoliko B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2l -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i;00 v—/ se bira iz grupe koju cine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
30. Jedinjenje Formule (ll-GG): naznačeno time, što su: V_ bira iz grupe koju cine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je Formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (ll-GG), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea<1>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1 -b spojena sa strane a<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1 -c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (ll-GG),aA<1>,A2, A<3>, A<4>su: (i) -N-; ili (II) -C-, supstituisan sa H ili alkoksi, gde taj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnejm ugljeniku, ili sa do tri atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A2, A<3>i A<4>predstavlja -N-; i gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa sa L<2>prstenom formule (ll-GG), aB<1>, B<2>i B<3>su nezavisno: (i) -CH-, opciono supstituisan sa alkil, aril, alkoksi ili halogen, (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da više od jedan B<1>,B<2>ili B<3>nije-S- ili -O-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -0-, da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-; R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -(CH2)i^-, -CH(R<100>)-, -C(=R<100>)-, -C(R<1>°V, -O-, -0(CH2)^-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2,-S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil) i -N(S02aril)-; gde se R10<0>bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH; pod uslovom, kada L2 predstavlja -OCH(R100)-, da je tada R100 alkoksi, \!Uje fenil, a R<5>nije -C(=0)NH-NH2; R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine i _x<1>tA<20->Y<1->A<21>, gde su X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)- -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH- -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-,-NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -0C(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, 0C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)-i -SO2NH-; A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i A21 se bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2l -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; (\ ?)' se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do desto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(a!kil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; s je ceo broj od 0 do 2; m je ceo broj od 0 do 4; pod uslovom da kada v— nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 2; R6 i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) alkil; (d) -C(=0)alkilOH; i (e) -C(=0)CH2Oalkoksi; pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>; R<4>se bira iz grupe koju čine: H i pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>ili R<7>predstavlja da tada R<4>predstavlja H; L<3>je odsutno ili je vezujuća grupa koju čine alkildiil, karbonil ili -S02-; N ' se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; r je ceo broj od 0 do 4; i R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil, i _v-B<10->W-B<20>; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H; a ukoliko B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2l -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i ^-^ se bira iz grupe koju čine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
31. Jedijenje prema Zahtevu 30, naznačeno time, što su: R<7>je odsutno, a R<6>se bira iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) metil; (d) -C(=0)alkilOH; i (e) -C(=0)CH2Ometoksi.;
32. Jedinjenje Formule (ll-HH): naznačeno time, što su: V_ se bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u formuli (ll-HH), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-aspojena sa stranea<1>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ili d2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1 -b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima sa straned<1>ilid2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili niži alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (ll-HH), a A<1>, A<2>, A<3>, A<4>su: (i) -N-; ili (ii) -C-, supstituisan sa H ili alkoksi, gde taj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi, na krajnejm ugljeniku, ili sa do tri atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A<2>,A<3>i A<4>predstavlja -N-; i gde je Formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa sa L<2>prstenom formule (ll-HH), a B<1>, B<2>i B<3>su nezavisno: (i) -CH-, opciono supstituisan sa alkil, aril, alkoksi ili halogen, (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da više od jedan B<1>,B<2>ili B<3>nije -S- ili -0-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -0-, da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-; R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)- i -0- pod uslovom, kada L<2>predstavlja -O-, da tada ni R<6>niti R<7>nije -CH3; R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine i ^-A^-A21, gde su X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -0C(=0), -OC(0)N(alkil)-, -0C(=0)NH-, 0C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-; A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i A<21>se bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2l-NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; n—' se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do desto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, nitro, tio, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; s je ceo broj od 0 do 2; m je ceo broj od 0 do 4; pod uslovom da kada N— nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je V_ supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 2; R6 iR<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(C=0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (d) -C(=0)(CH2CH20-)i--io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (f) -C(=0)alkil ili -C(=0)(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)alkili -C(=0)(C3-6)cikloalkil mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i-3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)heteroaril, gde pomenuti -C(=0)(CH2)1.3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i.3heteroaril i -C(=0)heteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)i_6C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)Oalkil i -C(=0)0(C3-6)cikloalkil mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)1.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i.3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, gde pomenuti - C( =0) 0( CH2h- 3an\, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)1.3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1 -piperidinil, -CH2CH2^t-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-20)alkil, -C(=0)NH(C^)cikloalkil ili -C(=0)N(alkil)2, gde pomenuti -C(=0)NH(Ci.20)alkil, -C(=0)NH(C3-6)cikloalkil i -C(=0)N(alkil)2mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)i_3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i_3heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)i-3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i.3heteroaril i -C(=0)NHheteroaril mogu opciono biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)(«, koja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH20H, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)ari!amože opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)-NHalkil; (r) -C(=S)N(alkil)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalkil; (u) -S02N(alkil)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; i (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>; R<4>se bira iz grupe koju čine: H i pod uslovom da ukoliko jedan od R<6>i R<7>predstavlja da tada R<4>predstavlja H; L<3>je odsutno ili je vezujuća grupa koju čine alkildil, karboni ili-S02-; v—^ se bira iz grupe koju cine aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto-do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; r je ceo broj od 0 do 4; i R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l-N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio, tioalkil, i-V-B10-W-B20; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil) i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkeni; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkeni ili H; a ukoliko B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkeni, taj alkil ili alkeni može opciono biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i se bira iz grupe koju cine: aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, hidroksialkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
33. Jedinjenje prema Zahtevu 32, naznačeno time, što je L<2>vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-.;
34. Jedinjenje Formule (I l-JJ): naznačeno time, što su:R<6>iR<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) H; (b) pod uslovom da R<4>nije (c) -CH2-, supstituisan sa jednom grupom koja se bira između: -H, -metil, -Oalkil, -CFbOH, -CH(CH3)OH, -0(O0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)Oaril, -C(=0)Oheteroaril, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalkil, -(O0)N(alkil)2, -C(=0)alkil, -fenil-OCH3ili fenil-OC(=0)alkil; (d) -C(=0)(CH2CH20-)i-io koja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-io, koja se zavrašava sa H, metil, etil ili benzil; (f) -C(=0)alkil ili -C(=0)(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)alkil i -C(=0)(C3-6)cikloalkil opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -Oalkilaril, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil ili -OC(=0)alkil; (g) -C(=0)(CH2)i-3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)heteroaril, gde pomenuti -C(=0)(CH2)i-3aril, -C(=0)aril, -C(=0)(CH2)i.3heteroaril i -C(=0)heteroaril opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (h) -C(=0)(CH2)1^C(=0)-, koja se završava sa metil, etil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2 ili heterocikloalkil; (hh) -C(=0)alkilOC(=0)alkil-, koja se završava sa OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2ili heterocikloalkil; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa H, metil, etil ili benzil; (j) -C(=0)Oalkil ili -C(=0)0(C3-6)cikloalkil, gde pomenuti -C(=0)Oalkil i -C(=0)0(C3^)cikloalkil opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkil ili -C(=0)N(alkil)2; (k) -C(=0)0(CH2)i.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)1_3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, gde pomenuti -C(=0)0(CH2)1.3aril, -C(=0)Oaril, -C(=0)0(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)Oheteroaril, opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-iokoja se završava sa -H, metil, etil, benzil, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2^-morfolinil, -CHbCHrl-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil ili -C(=0)alkil, (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-2o)alkil, -C(=0)NH(Cw)cikloalkil ili -C(=0)N(alkil)2, gde pomenuti -C(=0)NH(Ci-2o)alkil, -C(=0)NH(C3^)cikloalkil i -C(=0)N(alkil)2opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, OC(=0)alkenil,-NHC(=0)aril, -C(=0)OH, -C(=0)Oalkil, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalkilili -C)0=N(alkil)2; i gde aril deo pomenutog -NHC(=0)arila opciono može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH,-Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (n) -C(=0)NH(CH2)1.3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)i-3heteroaril ili -C(=0)NHheteroaril, gde pomenuti -C(=0)NH(CH2)i-3aril, -C(=0)NHaril, -C(=0)NH(CH2)1.3heteroaril i -C(=0)NHheteroaril opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, heterocikloalkil, -NHC(=0)alkil, -NHS02alkil, halogen, nitril ili -OC(=0)alkil; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3lkoja se završava sa H, metil, etil, -CH2CH2NHalkil, -CH2CH2N(alkil)2, -CH2CH2-1-pirolidinil, -CH2CH2-1-piperidinil, -CH2CH2-4-morfolinil, -CH2CH2-1-piperazinil, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperazinil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(0)alkil ili -C(=0)aril; gde aril deo pomenutog -C(=0)arilaopciono može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkil, -OH, -Oalkil, -NH2, -NHalkil, -N(alkil)2, halogen ili nitril; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)-NHalkil; (r) -C(=S)N(alkil)2; (s) -SO2NH2; (t) -S02NHalkil; (u) -S02N(alkil)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; i (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; pod uslovom, kada je prisutan R<6>, odsutan je R<7>; i pod uslovom, kada je prisutan R<7>, odsutan je R<6>; R<4>se bira iz grupe koju čine: H i pod uslovom ukoliko jedan od R<6>i R<7>predstavlja da tada R<4>predstavlja H; ili njgov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.;
35. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe: ;
36. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: ;
37. Jedinjenje, naznačeno time, što ima sledeću formulu: ;
38. Jedinjenje, naznačeno time, što ima sledeću formulu: ;
39. Jedinjenje, naznačeno time, što ima sledeću formulu: ;
40. Jedinjenje, naznačeno time, što ima sledeću formulu: ;
41. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 1-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-3- piroidin-1 -il-propan-2-ol; [7-metoksi-6-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3- metoksi-fenil)-amin; 1-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- (3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; (3-bromo-fenil)-(6,7<iimetoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3Hl)-amin; 1-[3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 3-[3-(2,6-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; (3-metoksi-fenil)-[7-metoksi-6-(3-pirilidin-1-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (6,7-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin, 3-[3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; (2,6-dihloro-benzil)-(6,7-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (67-dimetoksi-2,4<iihidroH 1-[3-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-meto^ iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 3-[3-(2,6-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-diN^ propan-1 -ol; (2-hloro-benzil)-(67<limetoksi-2l4-dihidroHndeno[1,2-c]pirazol-3il)-amin; (34iloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-dimetilamino-propoksi)-7-rnetoksi-2,4-dihidro- indeno[ 1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2K;]pirazol-3-il)-m-tolil-amin;3-[3-(2-hloro-benzilamino)-7HTietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-ib propan-1,2-diol; 1-[3-(2,6-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; (2-bromo-benzil)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-bromo-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin;;1 -[6-etoksi-3-(3-metoksi-fenilamino) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(2-metil-benzil)-amin; 1-[7-metoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-ioloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol, (3-hloro-fenil)-{7-metoksi-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoksi]-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-ol}-amin; [6,7-bis(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-hloro- fenil)-amin; 3-[7-(3-hidroksi-propoksi)-3-(metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol- 6-iloksi]-propan-1 -ol; (3-hloro-fenil)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metilsulfanil-fenil)-amin; (3-fluoro-fenil)-[6-(3-imidazol-1-il-propoksi)-7-metoksi-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; 3-[3-(2,6-difluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1,2-diol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol- 6-iloksi]-propan-1 -ol; 3-[3-(2-hloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol^-iloks^ propan-1-ol; S-p^.e-difluoro-benzilamino^-metoksi^^-dihidroH'ndenotl^-cjpirazol- 6-iloksi]-prop2P,-1-ol; l-fe-etoksi-S^S-fluoro-fenilamino^^-dihidro-indenolI^-cJpirazol^-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro- fenil)-amin; (3-fIuoro-fenil)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1I2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,5-drnuoro-fenil)-(6-fIuoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-metoksi- fenil)-amin; (3-fluoro-fenil)-(4-metoksi-2-metil-8a,9-dihidro-3-oksa-1,6,7-triaza- ciklopenta[b]-as-indacen-8-il)-amin; 1-[3-(2-hloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzamid; (3-hloro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; 3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-ol; 3-[3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[7-etoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; {7-metoksi-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoksi]-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol- 3-il}-(3-metoksi-fenil)-amin; (3-fluoro-fenil)-{7-metoksi-6-[3-(4-metili3iperazin-1-il)-propoksi]-2,4-dih indeno[1,2-c]pirazol-3-il}-amin; [6-(3-dimetilamino-propoksi-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2^ (3-fluoro-fenil)-amin; (67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; (6,7-dimetoksM-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazo^ (6J<limetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-{4-fluoro-fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(67-dimetoksi-4-metil-2,4-diN^ 1 -[3-(3-fluoro-fenilamino)^,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-metoksi- etanon; 1-[3-{2,6-difluoro-benzilam^ iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 3-[3-(3-fluoro-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-propan-1 -ol; 3-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1 -il-propoksi) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3- ilaminoj-benzoeva kiselina metilestar; (2,6-difluoro-benzil)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-{3-metoksi-fenil)-amin; l-fe-etoksi-S-Cpiridin-S-ilamino^^-dihidro-indenoIl^-cJpirazoR-iloksil-S- pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[3-(2-fluoro-benzilamino)-7-metoksi-2)4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-€- iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; (3-bromo-fenil)-(6,7-dimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; 3-[3-(3-etoksi-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-6-etoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; (2-hloro-piridin-3-il)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (7-f!joro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; [5-(3-dimetilaminooropoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3 fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin (2,4-dihidro-indeno[1,2o]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; metoksi-sirćetna kiselina 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H- indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-okso-etilestar; (6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amin; 3-[3-{3-etoksi-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazc! 3 :!) (3-f!uoro-fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amim; (3,5-d'rfluoro-fenil)-(67<limetoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; 3-[3-{3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1,2-diol; (3-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3-etoksi-fenil)-(4-etil-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin, 3-[3-(3-hloro^-1luoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1-ol; 1-[6-etoksi-3-(3-etoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 3-[3-(2-fluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-izopropoksi-fenil)-amin; 3-[6-etoksi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; (6-tluoro-7-metoksi-2,4HdihidroH'ndeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amin; 3-[3-(2-fluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[7-etoksi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; (6J-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-m-tolil-amin; 3-[6-etoksi-3-(3-metoksi-fenilamino) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; (3-hloro^-fluoro-fenil)^ N3-(3-fluoro-fenil)-67-dimetoksi-2,4<iihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,5-diamin (6-bromo-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; [7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-d^^ (3-metoksi-fenil)-amin; (3-fluoro-fenil)-[7-metoksi^-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (S-fluoro-feniO^-metoksi^^-dihidro-indenoIl^-clpirazol-S-iO-amin; (3-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1 -il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il amin; sirćetna kiselina 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 - ilmetilestar; [6-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-fenil-amin; (67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3Hl)-(3-etoksi-fenil)-amin; (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amin; 3-[3-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-propan-1 -ol; (3-fIuoro-fenil)-(2H-8-oksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]inden-1-il)-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; 3-[7-(3-hidroksi-propoksi)-3-(piridin-3-il-amino)-2,4-dihidro-indeno[1)2-c]pirazol- 6-iloksi]-propan-1 -ol; (6,7-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; 3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzoeva kiselina metilestar, (2,5-dimetoksi-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin, (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amin; (3-bromo-fenil)-[6-(4-met^ amin; (2,5-dihloro-benzil)-(67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-piridin- 3-il-amin; (3-hloro-fenil)-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-2,4<Jihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- amin; (6,7-dimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)- amin; sirćetna kiselina 2-f3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-okso-etilestar; (7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; (2-nloro-benzil)-(6,7-<lietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; 1-[3-(6-fluoro-2,4-dihidroH'ndeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil-etanol; (6-bromo-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (7-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; N3-(3-hloro-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,6-diamin; 1-[3-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil-etanol; (6,7-dimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-etoksi-fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(4-etil-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; N3-(3-metoksi-fenil) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,6-diamin;;3- [3-(3-etoksi-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-propan-1-ol;;4- [3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]-4-okso- butiramid; (4-metoksi-2-metil-6,9-dihidro-3-oksa-1,6,7-triaza-ciklopenta[b]-as-indacen-8-il)- (3-metoksi-fenil)-amin; (7-metoksi-2H-8-oksa-2l3-diaza-ciklODenta(alinden-1-il)-fenil-amin; 3-[3-(2-metil-benzilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-iloksi]-propan-1-ol, (6,7-dietoksi^4-metil) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; 3-[7-etoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1 -ol; (2,6-dihloro-benzilH5-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3- il]-amin; 3-(3-fluoro-fenilamino)-6-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-ol; [e^-bis^S-metoksi-propoksiJ^^-dihidro-indenotl^-clpirazol-S-ill-CS-hloro-4- fluoro-fenil)-amin; (5-hloro-2-metoksi-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (4-tluoro-fenil)-(7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-metoksi-fenil)-amin; (2l6-dihloro-benzil)-(6,7-dimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)- amin; butema kiselina 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol- 1-il-metilestar; 5-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]-5-okso- pentanoinska kiselina metilamid; 1-[3-(67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-etanol; (S-fluoro-feniO^S-metoksi^^-dihidro-indenofl^-cJpirazol-S-ilJ-amin; (3-hloro^-metoksi-fenil)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin;;3- (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenol;;4- [3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]-4-okso- buterna kiselina; 1-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-2-il]-3- pirolidin-1 -il-propan-1,3-dion; N-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-il]- acetamid; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-etil-fenil)-amin; [3-(67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-metanol; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3,5-dimetoksi-fenil)-amin; (3-benziloksi-fenil)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-imidazol-1-il-propoksi)-7-metoksi-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (6,7-diizopropoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-am 3-[3-(3-lfuoro-fenilamino)-67-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]-3-okso- propionska kiselina etilestar; 3-[6-etoksi-3-(3-etoksi-fenilamino) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; [7-metoksi-6-(3-mofrolin-4-il-propoksi)-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- piridin-3-il-amin; (67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amin; (2-hloro-piridin-3-il)-(67-dimetoksh4-^^ amin; 3-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3- ilamino]-benzoeva kiselina metilestan (3,5-dimetoksi-fenil)-{6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin;;1 -^-(S-fluoro-fenilaminoJ-e^-dimetoksMH-indenotl ,2-c]pirazol-1 -il]-2- hidroksi-etanon; (3-bromo-fenil)-(4-etil-6,7-dimetoksi-1,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (5,7-dihidro-1-tia-4,5-diaza, ciklopenta[a]pentalen-6-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (6-hloro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(2,5-dimetoksi-fenil)-amin; (3-hloro-4-fluoro)-(6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6-hloro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amin; (7-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-2-karboksilna kiselina 4-fluoro-fenilestar; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-iloksi]-propan-1 -ol; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(2-metil-benzil)-amin; 3-[7-metoksi-3-(piirdin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; (3,4-dimetoksi-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; 3-[6-etoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; 3-[3-(3-bromo-fenilamino)-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-iloksi]- propan-1,2-diol; (2,5Hjifluoro-fenil)-(7-metil-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (67<limetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(34rifIuorometN^ fenil)-amin; (6-fluoro-2,4-dihidroHndeno^ (3oromo-fenil)-(4-etil-6J-dimeto^ (5-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; (2,9-dihidro-5,7<lioksa-2,3Hjiaza-dklopenta[a]-s-jndacen-1-il)-(3-^ fenil)-amin; (2,3<limetoksioenzilH6J<limetoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-am (3-hloro^-fluoro-fenil)-(2H-8-oksa-2,3-diaza, ciklopenta[a]inden-1-il)-amin; S^S-fluoro-fenilaminoJ-SJ^limetoksi^H-indenoIl^-cjpirazol-l^arboksilna kiselina (2-morfolin-4-il-etil)-amid; (6J<iimetoksi-2,4-dihidroHndeno[1,2-c]pirazol-3H'l)-{2-fluoro-fenil)-arnin; [6-(3-dimetilamino-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro- fenil)-amin; (3-hloro-4-lffuoro-feni^ (3-hloro-fenil)-(2,9-dihidro-5,7-dioksa, 2,3-diaza, ciklopenta[a]-s-indacen- 1-il)-amin; (6-fluoro-2,4KJihidroH"ndeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(1H-indol-5H'l-amin; (3-hloro-fenil)-(4-etil-6J-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; 3-[3-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-6-etoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7- iloksi]-propan-1-ol; (3-bromo-fenil)-(2,9-dihidro-5,7-dioksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]-s-indascen- 1-il)-amin; izobuterna kiselina 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H- indeno[1,2-c]pirazol-1 -il}-2-okso-etilestar; (5,7-dihidro-1-tia-4,5-diaza-ciklopenta[a]pentalen-6-il)-(3-etoksi-fenil)-amin; (6jHjietoksi-4-metil)-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-arnin; 3-(3-fluoro-fenilamino)-67-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]-karboksilna kiselina (2-pirolidin-1 -il-etil)-amid; 3-(6jHdimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzoeva kiselina etilestar; (e-hloro^^-dihidro-indenoIl^-cjpirazol-S-ilHS-fluoro-feniO-amin; (6jKJiizopropoksi-2,4Hjihidro-indeno[1,2o]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (2,5-drfluoro-fenil)-{6-metoksi-2l4<lihidro^ndeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6,7-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-iL)-(2-fluoro-benzil)-amin; (67-dimetoksi^}-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; (34iloro-4-fluoro-fenil)-[7HTietoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3oromo-fenil)-(6-rnetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-bromo-fenil)-(6J<lietoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-arnin; (67<limetoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-<3-metoksioenzil)-amin; (1H-indol-5-ilH7-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-arnin; 1-[3(3-fiuoro-fenilamino)-6J<limetoksi^HH"ndeno[1,2-c]pirazol-2-il]-etanon; (2,9-dihidro-5,7-dioksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]-s-indacen-1-il)-(3-fluoro- fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(2-trfnuorometil-benzil)-amin; sirćetna kiselina 3-{3-fluoro-fenilamino)-6)7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol- 2-ilmetil estar, (3-hloro-benzil)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (67Hjietoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amin; (4-etil-6,7-dirnetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; 3-[(6J-dimetoksi-3-fenilamino^H-indeno[1,2-c]pirazol-2-karbonil)-amino]- propionska kiselina etilestar; (2,5-difluoro-fenil)-(4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-2-il-amin; (6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; benzil-(6,7-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-hloro-fenil)-(57<lihidro-1-tia-4,5<iiaza-ciklopenta[a]pentalen-6-il)-am (67-dietoksi-4-metil-2,4-dihidro (7oenziloksi-6-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fen (6-bromo-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; N3-fenil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,6-diamin, 3-(3-fluoro-fenilamino)-6J<limetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-karooksilna kiselina 4-hloro-fenilestar; (6J<limetoksi-2,4Hdihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(2-fluoro-benzil)-anriin; 3-[3-(2,6Hjifluoro-benzilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-iloksi]- propan-1-ol; (3-metoksi-fenil)-{6-(3-rnetoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- amin; i [6-(3-dimetilamino-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(4- fluoro-fenil)-amin.;
42. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: (5-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; 3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzoeva kiselina metilestar; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-{2-fluoro-fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amin; (6,7<limetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (7-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-m-tolil-amin; [3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-metanol; 3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-cjpirazol-3-ilamino)-fenol; (7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3,5-dimetoksi-fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazo (3-hloro-4-lfuoro-fenilH^ (3-benziloksi-fenil)-(67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; [5-(3-dimetilaminoiDropoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilH fenil)-amin; (2,9<lihidro-57-dioksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]-s-indacen-1-il)-(3-metoksi- fenil)-amin; 3-(67<limetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-benzamid; N3-(3-metoksi-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,6-diamin; N3-(3-hloro-fenil)-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,6-diarnin; (3oromo-fenil)-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- amin; (3-hloro-fenil)-[6-(4-metil-piperazin^^ amin; (34iloro-fenil)-(2,9<lihidro-57-dioksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]-a-indacen-1-il)- amin; [7-metoksi-6-(3-morfo!in-4-il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- piridin-3-il-amin; (3-bromo-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; [7-metoksi-6-(3-mofrolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- (3-metoksi-fenil)-amin; (3-hloro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; 3-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3- ilaminoj-benzoeva kiselina metilestar, (3-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; [6-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-fenil-amin; (3-metoksi-fenil)-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; 3-[7-metoksi-6-{3-pirolidin-1-il-pro ilaminoj-benzoeva kiselina metilestar;[6-(3-dimetilamino-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro- fenil)-amin; (6,7-diizopropoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (4-fluoro-fenil)-(7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-arnin; (3-fluoro-fenil)-(7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-fluoro-fenil)-(7-metoksi-6-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3-fluoro-fenil)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,5-drfluoro-fenil)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1l2-c]pirazol-3-il)-amin; (6-hloro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amin; (6-hloro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3.metoksi-fenil)-amin; [6-(3-dimetilamino-propoksi)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- (3-fluoro-fenil)-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-dimetilamino-propoksi)-7-metoksi-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,5-dirnetoksi-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3,5-dimetoksi-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3,4<limetoksi-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3,5<lifluoro-fenil)-(6J-dimetoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (67Hjimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metilsulfanil-fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-etil-fenil)-amin; (67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-tirfluorometilsulfanil -fenil)-amin; (S-hloro-feniO-^-metoksi^-^^-metil-piperazin-l-iO-propoksiJ^^-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il}-amin; {7-metoksi-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoksi]-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol- 3-il}-(3-metoksi-fenil)-amin; (3-fluoro-fenil)-{7-metok indeno[1,2-c]pirazol-3-il}-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(2-metil-benzil)-am (3-fIuoro-fenil)-[6-(3H'mdiazol-lH"l-propoksi)-7-metoksi-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-imdiazol-1-il-propoksi)-7-metoksi-2,4<lihid indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin (2-nloro-benzil)-(67-dimetoksi-2,4^ (57-dihidor-1-tia-4,5-diazaoiklopenta[a]pentalen-6-il)-(3-metoksi-fenil)-amin (6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-metoksi-fenil)-amin; (2,5<irfluoro-fenil)-{6-tluoro-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6-1luoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c^ (6-tluoro-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-m-tolil-amin; (3-fluoro-fenil)-r7-metoksi-6-(3-metoksioropoksi)-2,4-dihidro-inden 3-il]-amin; [7-metoksi-6-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3- metoksi-fenil)-amin; (6J<lietoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (3-hloro^-fluoro-fenil)-(6,7-dieto^ (6,7-dimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-in^ (6jHdimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-m fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(67<iimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-am 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[3-(3-hloro^-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6 iloksi]-propan-1,2-diol; 3-[3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[7-metoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[3-{3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 1-[3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- -3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol;;1 -[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-etanol; 1-[3-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[7-metoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2ol; [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro- fenil)-amin; [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-rnetoksi- fenil)-amin; [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-hloro- fenil)-amin; [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-piridin3-il- amin; [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-hloro-4- fluoro-fenil)-amin; 1-[3-(6-fiuoro-2,4-dihidro-indeno[1l2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-etanol; (2-hloro4)enzil)-(6J<Jietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,6-dihloro-benzil)-(67<lietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (7-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-i!)-fenil-amin; (3-hloro-4-metoksi-fenil)-(7-m 1-[3-(7-metil-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3Hlamino)-fenil]-etan^ (2,6-difluoro-benzil)-(6J<limetoksi^^^ (2,3<limetoksioenzil)-(6J<limetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,5Hjihloro-benzil)-(67-dim^ (7-fluoro-2,4<lihidro-indeno[1,2o]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (2,4-dihidroH'ndeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(2,5-dimetoksi-fenil)-amin; (54iloro-2-metoksi-fenil)-2,4-dihidra-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin (2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazo (6J-dietoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-^ (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2o]pirazol-3-il)-(3-fiuoro-fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(6-fIuoro-7-meto^ (3-hloro-4-fluoro-fenil)-(6-fl^ amin; (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (6-fluoro-7-metoksi-2,4<iihidroH'ndeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amin; 3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-ol; (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amin; 3-[6-etoksi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; 3-(6-etoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-6-etoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; 6-bromo-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (6-bromo-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c^ 3-[6-etoksi-3-(piridin-3H'lamino)-2,4-dihidro-inden propan-1-ol; 3-[7-(3-hidroksi-propoksi)-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol- 6-iloksi]-propan-1 -ol; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-3-(etoksi-fenil)-amin; 3-[3-(3-etoksi-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi)- propan-1-ol; (2-hloro-piridin-3-il)-(6J-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-am 3-[3-(3-etoksi-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; (3-fluoro-fenil)-(2H-8-oksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]indn-1-il)-amin; (3-nloro-4-fluoro-fenil)-(2H-8-oksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]inden-1-il)-amin; 3-[7-etoksi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[7-etoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[7-etoksi-3-(3-metoksi-fenilamino) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[3-(2-hloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[3-(2-fluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol, 3-[3-(fluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[6-etoksi-3-(3-etoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro^4-fluoro-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-propan-1 -ol; 1-[3-(6J-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c] 6-iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[3-(2,6-difluoro-benzilamino)-7-m^ iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[3-(2-hloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidroM^^ iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[3-{2-fluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 3-[3-<3-fluoro-fenilamino)-7-(3-hidroksi^ 6-iloksi]-propan-1 -ol; 3-[7-{3-hidroksi-propoksi)-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-propan-1 -ol; 3-[3-(3-etoksi-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol- 6-iloksi]-propan-1-ol; (2,6-dihloro-benzil)-[5-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,^ 3-il]-amin; (3-bromo-fenil)-(4-etil-67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3Hl)-am (3-fluoro-fenil)-(5-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-2-metil-benzil)-am 1 -[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetosi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2- hidroksi-etanon; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-ilok^ 3-[3-(2-metil-benzilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-iloksi]-propan-1o 3-[3-(2,6-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloks0 propan-1-ol; 3-[3-(2,6-difluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1-ol; 3-[3-(2,6-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[3-(2-hloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[3-(2,6-difluoro-benzilamh iloksi]-propan-1,2-diol;;3- [3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]- 3-okso-propionska kiselina etilestar; 1-[6-etoksi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]-3- pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[6-etoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]-3- pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[6-etoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[6-etoksi-3-(3-etoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol;;1 -[3-<3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoski-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-metoksi-etanon;;4- [3-{3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]-4-okso- buterna kiselina; sirćetna kiselina 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-okso-etilestar; 3-[3-(3-bromo-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-iloksi]-propan- 1,2-diol; metoksi-sirćetna kiselina 2-[3-(3-fluoro-fenilamino-6,7-dimetoksi-4H- indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-okso-etilestar; (3-bromo-fenil)-(4-etil-6,7-dimetoksi-1,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; buterna kiselina 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol- 1il-metilestar; sirćetna kiselina 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1- il-metilestar; sirćetna kiselina 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-2- i!-metilestar; 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-2-karboksilna kiselina 4-fluoro-fenilestar; 5-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6J-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]-5- okso-pentanoinska kiselina metilamid;;3- (3-fluoro-fenilamino)-6J<limetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-karboksilna kiselina (2-morfolin-4H"l-etil)-amid;;4- [3-{3-fluoro-fenilamino)-6J-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]^4-okso- butiramid; 1-[3-(3-fluioro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-2-il]-3- pirolidin-1 -il-propan-1,3-dion; (3oromo-fenil)-(6J<Jimetoksi-4-metil-2,4Hjihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-am (6jHdimetoksi-4-metil-2,4-dihidroH'ndeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-etoksi-fenil)-amin; (3oromo-fenil)-(4-etil-67<limetoksi-2,4Kjihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-etoksi-fenil)-(4-etil-67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; N-tS^S-fluoro-fenilaminoJ-e.Z-dirnetoksi^^-dihidro-indenofl^-cJpirazol-S-il]- acetamid; N3-(3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,5-diamin; (2-hloro-piridin-3-il)-(6J-dimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- amin; (4-metoksi-2-metil-6,9-dihidro-3-oksa-1,6,7-triaza-ciklopenta[b]-as-indacen-8-il)- (3-metoksi-fenil)-amin; (2-bromo-benzil)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (5-bromooiirdin-2-il)-(67<limetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-izopropoksi-fenil)-amin; (2,6<lihloro-benzilH67-dimetoksi~4^^ amin; (6,7-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (7-metoksi-2H-8-oksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]inden-1-il)-fenil-amin, (3-fluoro-fenil)-(4-metoksi-2-metil-8a,9-dihidro-3-oksa-1,6,7-triaza- ciklopenta[b]-as-indacen-8-il)-amin; i 3-(3-fluoro-fenilamino)-6-metoksi-2.4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-ol.;
43. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzoeva kiselina metilestar, (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-m-tolil-amin; (7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; (3-bromo-fenil)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; [5-(3-dimetilaminoiDropoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro- fenil)-amin; 3-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzamid; N3-(3-metoksi-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,6-diamin; N3-(3-hloro-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3,6-diamin; (3-bromo-fenil)-[6-(4-metil-pipera^^ amin; (3-hloro-fenilH6-(4-metil-piperazin-1-il)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]- amin; (3-bromo-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; [7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3- metoksi-fenil)-amin; (3-hloro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin^t-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; [6-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-fenil-amin; (3-metoksi-fenil)-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; 3-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3- ilaminoj-benzoeva kiselina metilestar; (4-fluoro-fenil)-(7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-fluoro-fenil)-(7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (3-fluoro-fenil)-(7.metoksi-6-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-pirolidin-1-il-propoksi)-2,4^ indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3-fluoro-fenil)-7-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; [6-(3-dimetilamino-propoksi)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3- fluoro-fenil)-amin; (34iloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-dimetilamino-propoksi)-7-metoksi-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,5<limetoksi-fenil)-(6-fluoro-2,4<iihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (S.SHjrnuoro-feni^e^Hjimetoksi^^-dihidro-indenotl^-clpirazol-S-iO-amin; (6,7Hdimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-iL)-(3-metilsulfanil-fenil)-amin; (34iloro-fenil)-{7-metoksi-643-(4-metil-iperazin-1-il)-propoksi]-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il}-amin; ^-metoksi-e-tS^-rnetil-piperazin-l-iO-propoksi^^-dihidro-indenofl^-cJpirazol- 3-il}-(3-metoksi-fenil)-amin; (3-tluoro-fenil)-{7-metoksi-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoksi]-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il}-amin; (3-fluoro-fenil)-[6-(3-imidazol-1-il-propoksi)-7-metoksi-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-amin; (2-hloro-benzil)-(67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,5-difluoro)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-m-tolil-amin; (3-f1uoro-fenil)-[7-metoksi-6-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol- 3-il]-amin, [7-metoksi-6-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3- metoksi-fenil)-amin; (6,7-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin; (3-hloro^-fluoro-fenil)-(67-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-am (67<Jimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fen (67-dimetoksi-4-meti-2,4-dihidro-indeno[1,2^ (3oromo-fenil)-(67njimetok 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; S-^-metoksi-S-^-metoksi-fenilamino)^^^^ propan-1,2-diol; 3-[3-(3-hloro^-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1,2-diol; S-^S-fluoro-fenilaminoJ^-metoksi^^-dihidro-indenofl^-cJpirazol-eH'loksi]- propan-1,2-diol; 3-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 1-[3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[7-metoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[3-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c)pirazol-6- iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[7-metoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1-il-propan-2-ol, [6,7-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro- fenil)-amin; [6J-bis-(3-metoksi-propoksi^ fenil)-amin; [67-bis-(3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-hlor^ fenil)-amin; [67ois-{3-metoksi-propoksi)-2,4-dihidro-indenot1,2-c]pirazol-3-il]-piirdin-3-ilam 1-[3-(6-fIuoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-etanol; (2-hloro-benzil)-(67KJietoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (2,6-dihloro-benzil)- (6J<lietoksi-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (7-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amin; 1-[3-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-etanol; (2,6-drfluoro-benzil)-(6,7-dimetoksi-2,4<lihidro-indeno[1l2-c]pirazol-3-il)-am (2,5-dihloro-benzil)-(67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2^ (7-fIuoro-2,4<lihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (2,4<Jihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amiri; (2,4<Jihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-{3-metoksi-fenil)-amin; (67-dietoksM-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-cp (6-tluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(6-fluoro-7-metoksi)-2,4^ (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-am (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-am 3-(3-fluoro-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-ol; (6-fluoro-7-metoksi-2,4njihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-am 3-[6-etoksi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; 3-[6-etoksi-3-(3-metoksi-fenilam propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-6-etoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- propan-1-ol; (6-bromo-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin; (6-bromo-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoksi-fenil)-amin, 3-[7-(3-hidrokS!-propoksi)-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-hloro-fenilamino)-7-(3-hidro^ 6-iloksi]-propan-1 -ol; (67-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-etoksi-fenil)-amin; 3-[3-(3-etoksi-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; (2-hloro-piridin-3-il)-(6J-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3M 3-[3-(3-etoksi-fenilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1,2-diol; (3-fluoro-fenil)-(2H-8-oksa-2,3-diaza-dklopenta[a]inden-1-il)-amin; (3-hloro-4-fluoro-fenil)-(2H-8-oksa-2,3-diaza-dklopenta[a]inden-1-il)-amin; 3-[7-€toksi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1 -ol; 3-[7-etoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[7-etoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; 3-[3-(2-hloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6Hloksi]- propan-1-ol; 3-[3-(2-fluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- propan-1-ol; S-fS^-fluoro-benziamino^-metoksi^^-dihidro-indenotl^-cjpirazol-e-iloksi]- propan-1,2-diol; 3-[3-(3-hloro^-fluoro-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propoksi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-propan-1 -ol; 1-[3-(2,6-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[3-(2,6-difluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-3-pirolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[3-(2-hloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[3-(2-fluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 3-[3-(3-fluoro-fenilamino)-7-(34iidroksi-propoksi)-2,4-dihidro-indeno[1>2-c]pirazol- 6-iloksi]-propan-1 -ol; 3-[7-(3-hidroksi-propoksi)-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]pirazol-6-iloksi]-propan-1 -ol; 3-[3-(3-etoksi-fenilamino)-7-(3-hidroksi-propo^ 6-iloksi]-propan-1-ol; (2,6-dihloro-benzil)-[5-(3-morfolin-4-il-propoksi)-2,4-dihidro-indenou 3-il]-amin; (3-fluoro-fenil)-(5-metoksi-2,4-dihidroHndeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6-fluoro-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(2-metil-benzil)-^ 3-[3-{2-metil-benzilamino) -2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-5-iloksi]-propan-1 -ol; 3-[3-(2,6-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6^ propan-1-ol; S-p^.e-difluoro-benzilamino^-metoksi^^-dihidro-indenofl^-cJpirazol-e- iloksi]-propan-1-ol; 3-[3-(2,6-dihloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1,2-diol; 3-[3-(2-hloro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1,2-diol; 3-[3-(2,6-difluoro-benzilamino)-7-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6- iloksi]-propan-1,2-diol; 1-[6-etoksi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[6-etoksi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[6-etoksi-3-(3-metoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[6-etoksi-3-(3-etoksi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-iloksi]- 3-pirolidin-1 -il-propan-2-ol;;1 -[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-metoksi- etanon; sirćetna kiselina 2-{3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-okso-etiestar; metoksi sirćetna kiselina 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H- indeno[1,2-c]pirazol-1 -il]-2-okso-etilestan sirćetna kiselina 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1 - il]-metilestar; 4-[3-{3-fluoro-fenilamino)-67-dimetoksi-4H-indeno[1,2-c]pirazol-1-il]-4-okso- butiramid; (3oromo-fenil)-(67<limetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6,7-dimetoksi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-etoksi-fenil)-amin; (3-bromo-fenil)-(4-etil-6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (S-etoksi-fenilJ^-etil-SJ^Iimetoksi^^^lihidro-indenoIl^-cJpirazol-S-ilj-amin; N3-(3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoksi-2,4-dihidroHndeno[1,2-c]pirazol-3,5-diamin; (4-metoksi-2-metil-6,9-dihidro-3-oksa-1,6,7-triaza-ciklopenta[b]-as-indacen-8-il)- (3-metoksi-fenil)-amin; (2-bromo-benzil)-(6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amin; (6,7-dimetoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-izopropoksi-fenil)-amin; (6,7-dietoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-lfuoro-fenil)-amin; (7-metoksi-2H-8-oksa-2,3-diaza-ciklopenta[a]inden-1-il)-fenil-amin: (3-fIuoro-fenil)-(4-metoksi-2-metil-8a,9-dihidro-3-oksa-1,6,7-triaza- ciklopenta[b]-as-indacen-8-il)-amin; i 3-(3-fluoro-fenilamino)-6-metoksi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-7-ol.;
44. Farmacecutski preparat, naznačen time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema Zahtevu 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36-43.;
45. Farmaceutski preparat, naznačen time, što se dobija mešanjem jednog od jedinjenja iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36-43 sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.;
46. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata, naznačen time, što se sastoji od mešanja jedinjenja iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36-43 sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.;
47. Postupak za tretiranje poremećaja povezanog a PDGF receptorom, ili ćelijskog proliferativnog poremćaja kod subjekta kome je isti potreban, naznačen time, što se tom subjektu ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36-43.;
48. Postupak za tretiranje ćelijskog proliferativnog poremećaja ili poremećaja povezanog sa receptorom PDGF kod subjekta kome je isti potreban, naznačen time, što se tom subjektu ordinira terapeutski efikasna količina peparata iz Zahteva 44.;
49. Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što ćelijski prolferativni poremećaj predstavlja poremećaj neoplazije.;
50. Postupak prema Zahtevu 49, naznačen time, što je pomenuti poremećaj neoplazije kancer, koji se bira iz grupe koju čine kancer gliome, kancer pluća, kancer dojke, kolorektali kancer, kancer prostate, kancer želuca, kancer jednjaka, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer jajnika, melanom, mijelodisplazija, multipli mijelom, limfom i leukemija.;
51. Postupak prema Zahtevu 50, naznačen time, što se pomenuta leukemija bira između hronične mijelogene leukemije (CML); akutne limfocitne leukemije (ALL); hronične neutrofilne leukemije (CNL); akutne neizdiferencirane leukemije (AUL); i akutne mijelogene leukemije (AML).;
52. Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što pomenuti ćelijski proliferativni poremećaj nije poremećaj neoplazije.;
53. Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što se pomenuti ćelijski proliferativni poremećaj bira između ateroskleroze, vaskulopatija izazvanih transplantacijom, stvaranja neointime, fibroze pluća, makulame degeneracije, restenoze, pulmoname fibroze, glomerulonefritisa, glomeruloskleroze, kongenitalne multicistične renalne displazije, fibroze bubrega, dijabetske retinopatije i reumatoidnog artritisa.;
54. Postupak za tretiranje ćelijskog proliferativnog poremećaja ili poremećaja povezanog sa PDGF receptorom kod subjekta kome je isti potreban, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja terapeutski efikasne količine jedinjenja iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36^3, u kombinaciji sa jednom ili više terapija, koje se biraju iz grupe koju čine hemoterapija, terapija zračenjem, genska terapija i imunoterapija.;
55. Postupak za tretiranje ćelijskog proliferativnog poremećaja ili poremećaja povezanog sa PDGF receptorom, koj subjekta kome je isti potreban, naznačen time, što se sastoji od kontrolisanog oslobađanja terapeutski efikasne količine jedinjenja iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36-43, iz intraluminalnog medicinskog uređaja.;
56. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što je pomenuti ćelijski proliferativni poremećaj ili poremećaj povezan sa PDGF-R, restenoza, intimna hiperplazija, ateroskleroza ili inflamacija u zidovima krvnih sudova.;
57. Uređaj za oslobađanje leka, naznačen time, što ga čini intraluminalni medicinski uređaj i terapeutski efikasna količina jedinjenja iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36-43.;
58. Uređaj za oslobađanje leka prema Zahtevu 57, naznačen time, što taj intraluminalni medicinski uređaj predstavlja stent.;
59. Postupak za tretiranje ćelijskog proliferativnog poremećaja ili poremećaja povezanog sa PDGF receptorom, kod subjekta kome je isti potreban, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja tom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36^3, konjugovanog sa agensom za targetiranje.;
60. Postupak prema Zahtevu 59, naznačen time, što je pomenuti ćelijski proliferativni poremećaj poremećaj neoplazije, koji se bira između kancera gliome, kancera pluća, kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera prostate, kancera želuca, kancera jednjaka, kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera jajnika, melanoma, mijelodisplazije, multiplog mijeloma, leukemije i limfoma.;
61. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36-43 konjugovano sa agensom za targetiranje i farmaceutski prihvatljiv nosač.;
62. Farmaceutski preparat, naznačen time, što se dobija mešanjem jedinjenja iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36^*3 konjugovanog sa agensom za targetiranje, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
63. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata, naznačen time, što se mešaju jedinjenje iz Zahteva 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 i 36-43 konjugovano sa agensom za targetiranje, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
64. Postupak za identifikaciju novih inhibitora PDGF-R kinaze, naznačen time, što ga čine koraci: (a) određivanje trodimenzionalne strukture jedinjenja formule (I) ili (II), u odsustvu ili u prisustvu polipetida koji sadrži katalitički domen PDGF-R kinaze; (b) analiza te trodimenzionalne strukture samo za to jedinjenje ili za intermolekulske interakcije između pomenutog jedinjenja i PDGF-R; (c) izbor jedinjenja koje imitira strukturu tog samog jedinjenja ili poseduje predvidivu interakciju; (d) sinteza tako dizajniranog jedinjenja; i (e) određivanje svojstva tog molekula da se vezuje i inhibira aktivnost PDGF-R kinaze.
65. Postupak za identifikaciju novih inhibitora c-Abl kinaze, naznačen time, što ga čine koraci: (a) određivanje trodimenzionalne strukture jedinjenja formule (I) ili (II), u odsustvu ili u prisustvu polipetida koji sadrži katalitički domen c-Abl kinaze; (b) analiza te trodimenzionalne strukture samo za to jedinjenje ili za intermolekulske interakcije između pomenutog jedinjenja i c-Abl; (c) izbor jedinjenja koje imitira strukturu tog samog jedinjenja ili poseduje predvidivu interakciju; (d) sinteza tako dizajniranog jedinjenja; i (e) određivanje svojstva tog molekula da se vezuje i inhibira aktivnost c-Abl kinaze.
66. Postupak za smanjivanje ili inhibiranje aktivnosti PDGF-R kinaze u ćeliji, naznačen time, što sadrži korak dovođenja u dodir te ćelije i jedinjenja Formule (I) Hi (IO-
67. Postupak za smanjivanje ili inhibiranje aktivnosti PDGF-R kinaze kod subjekta, naznačen time, što sadrži korak ordiniranja tom subjektu jedinjenja Formule (I) ili (II).
68. Postupak za smanjivanje ili inhibiranje aktivnosti c-Abl kinaze u ćeliji, naznačen time, što sadrži korak dovođenja u dodir te ćelije i jedinjenja Formule (I) ili (II).
69. Postupak za smanjivanje ili inhibiranje aktivnosti c-Abl kinaze kod subjekta, naznačen time, što sadrži korak ordiniranja tom subjektu jedinjenja Formule (I) ili (II).
70. Postupak za inhibiranje ćelijske proliferacije u ćeliji, naznačen štime, što sadrži korak dovođenja u dodir te ćelije i jedinjenja Formule (I) ili (II).
71. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I): gde su n je ceo broj od 1 do 4; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, -OH, alkoksi, -okso, -NH2, -NH(alkil) i -N(alkil)2; v—- se bira iz grupe koju čine aril, peto- do šesto-clani monociklicni heteroaril, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člana heterocikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo i deveto- do deseto-člana cikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo; gde je grupa heteroail kome je pripojen benzo, heterocikloalkil kome je pripojen benzo ili cikloalkil kome je pripojen benzo vezana za molekul tako da se fenil prsten veže direktno za deo molekula: p je ceo broj od 0 do 2; R<2>se bira iz grupe koju čini i -X-A1-Y-A2; gde su: X i Y, svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -O-, -NH-, -N(alkil)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alkil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alkil)-, -OC(=0)0-, .NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -OC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(alkil)S02- i -S02N(alkil)-; A<1>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; A<2>se bira između alkil, alkenil ili H; a ako je A<1>ili A<2>alkil ili alkenil, ova alkil ili alkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između halogen, cijano, hidroksi, alkoksi, tio, halogenovani alkoksi, -OC(=0)alkil, -OC(=0)Oalkil, amino, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; © se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo ili heterocikloalkil kome je pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH?, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; q je ceo broj od 0 do 4; R<3>se bira iz grupe koju čine halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkiloksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2i -OC(=0)N(alkil)2; pod uslovom da je zbir p i q ceo broj od 0 do 4; L<1>je odsutan ili se bira iz grupe koju čini alkil; ® se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, v—se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (S3) sa hidrazinom dajući odgovarajuće jedinjenje Formule (I).
72. Postupak prema Zahtevu 71, naznačen time, što se sastoji još od reagovanja jedinjenja formule (S5) sa jedinjenjem formule (S6), u aprotonskom rastvaraču dajući odgovarajuće jedinjenje formule (S3).
73. Postupak prema Zahtevu 72, naznačen time, što se sastoji još od reagovanja jedinjenja formule (S1) sa 1,1'-tiokarbonilimidazolom, u prisustvu baze, u aprotonskom rastvaraču dajući odgovarajuće jedinjenje formule (S5).
74. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (S5): gde su n je ceo broj od 1 do 4; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, -OH, alkoksi, -okso, -NH2, -NH(alkil) i -N(alkil)2; se bira iz grupe koju čine aril, peto- do šesto-člani monociklični heteroaril, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člana heterocikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo i deveto- do deseto-člana cikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo; gde je grupa heteroail kome je pripojen benzo, heterocikloalkil kome je pripojen benzo ili cikloalkil kome je pripojen benzo, vezana za molekul tako da se fenil prsten veže direktno za deo molekula: p je ceo broj od 0 do 2; R<2>se bira iz grupe koju čini i -X-A<1->Y-A<2>; gde su: X i Y, svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -O-, -NH-, -N(alkil)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alkil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alkil)-, -OC(=0)0-, .NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -OC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -NHS02-, -SO2NH-, -N(alkil)S02- i -S02N(alkil)-; A<1>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; A<2>se bira između alkil, alkenil ili H; a ako je A<1>ili A<2>alkil ili alkenil, ova alkil ili alkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između halogen, cijano, hidroksi, alkoksi, tio, halogenovani alkoksi, -OC(=0)alkil, -OC(=0)Oalkil, amino, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; ?-? se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo ili heterocikloalkil kome je pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; q je ceo broj od 0 do 4, R<3>se bira iz grupe koju čine halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkiloksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2 i -OC(=0)N(alkil)2; pod uslovom da je zbir p i q ceo broj od 0 do 4; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (S1) sa 1,1'-tiokarbonilimidazolom, u prisustvu baze, u aprotonskom rastvaraču dajući odgovarajuće jedinjenje formule (S5).
75. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (S3): gde su n je ceo broj od 1 do 4; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, -OH, alkoksi, -okso, -NH2, -NH(alkil) i -N(alkil)2; v— se bira iz grupe koju cine aril, peto- do sesto-clani monociklicm heteroaril, deveto- do deseto-člani heteroaril kome je pripojen benzo, deveto- do deseto-člana heterocikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo i deveto- do deseto-člana cikloalkil grupa kojoj je pripojen benzo; gde je grupa heteroail kome je pripojen benzo, heterocikloalkil kome je pripojen benzo ili cikloalkil kome je pripojen benzo, vezana za molekul tako da se fenil prsten veže direktno za deo molekula: p je ceo broj od 0 do 2;R<2>se bira iz grupe koju čini i -X-A1-Y-A2; gde su: X i Y, svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -0-, -NH-, -N(alkil)-, -S-, -SO-, -SOr, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alkil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alkil)-, -0C(=0)0-, .NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -0C(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(alkil)S02- i -S02N(alkil)-; A<1>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; A<2>sebira između alkil, alkenil ili H; a ako je A<1>ili A<2>alkil ili alkenil, ova alkil ili alkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između halogen, cijano, hidroksi, alkoksi, tio, halogenovani alkoksi, -0C(=0)alkil, -OC(=0)Oalkil, amino, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; <®>se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil kome je pripojen benzo ili heterocikloalkil kome je pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NH2l-OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; q je ceo broj od 0 do 4; R<3>se bira iz grupe koju čine halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkiloksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2l-NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani -S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2i -OC(=0)N(alkil)2; pod uslovom da je zbir p i q ceo broj od 0 do 4; L<1>je odsutan ili se bira iz grupe koju čini alkil; C^) se bira iz grupe koju dne aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil kome je pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil kome je pripojen benzo; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (S5) sa jedinjenjem formule (S6), u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (S3).
76. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule (lla): gde su v— se bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u Formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea<1>sasusednim ugljenicima na stranid<1>ilid<2>uFormuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1 -c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilio^uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (II), a jedan ili dva od A1,A2, A<3>,A<4>su: -N-; ili -C- supstituisan sa H ili alkoksi, gde ovaj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnjem ugljeniku ili sa do 3 atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dva A1, A<2>,A<3>,A<4>predstavlja -N-; i gde je formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom Formule (II), a B<1>, B<2>i B<3>su nezavisno: (i) -CH- opciono supstituisan sa Ci-4alkil, aril, alkoksi ili halogen; (ii) -S- (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da ne više od jednog B<1>, B2 ili B<3>predstavlja -S- ili -O-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -O- da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-. R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani SO^alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l-N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R10<0>), -C(R<100>)2-, -O-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R10<0>)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-; gde R10<0>predstavlja jedan ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH; pod uslovom, kada L<2>predstavlja -OCH(R<100>)-, tada je R100 alkoksi, je fenil, i tada R<5>nije -C(0)NH-NH2; R10 se nezavisno bira iz grupe koju čine: i -^-A^-A21 i -X<1->A<21>; gde su X<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-. -O-, -OC(=0)-, -OC(=0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)-, i -S02NH-; A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i A21se bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil opciono može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2l-NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil, ( ?) se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo, heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil ili uialkilaminc, MHC(<=>0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHSCbalkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -S02alkil, halogenovani S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; s je ceo broj od 0 do 2; m je ceo broj od 0 do 4; P od uslovom , kada (? niJ ?e su P stituisan sa Formulama A-1-a I A-1-b ili pod uslovom, kada V_ nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b ili
A-1 -c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je \—• supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, tada je zbir m ; s ceo broj od 0 do 2; L<3>je odsutan ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine alkildiil, karbonil ili S02-; V_y se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo; r je ceo broj od 0 do 4; i R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2)-C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -Ch2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksi alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil. -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)f\l(alkiL)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio tioalkil, i-V-B<10->W-B<20>; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0)N(alkil)-, -OC(=0), -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)- i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H; a kada B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ta alkil ili alkenil grupa opciono može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkilC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i © se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima propojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima propojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkilC(=0)N(alkil)2l-N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=O)0alkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (T3) sa hidrazinom dajući odgovarajuće jedinjenje formule (lla).
77. Postupak prema Zahtevu 76, naznačen time, što se sastoji još od reagovanja jedinjenja formule (T5) sa jedinjenjem formule (T6), u aprotonskom rastvaraču dajući odgovarajuće jedinjenje formule (T3).
78. Postupak prema Zahtevu 77, naznačen time, što se sastoji još od reagovanja jedinjenja formule (T1) sa 1,1'-tiokarbonilimidazolom, u prisustvu baze, u aprotonskom rastvaraču dajući odgvoarajuće jedinjenje formule (T5).
79. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (T5): gde su ^—- se bira iz grupe koju čine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u Formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1-a, A-1-b i A-1-c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea<1>sasusednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1-b spojena sa strane a<2>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ili d2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1-c spojena sa strane a<6>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (II), a jedan ili dva od A<1>, A<2>,A<3>,A<4>su: -N-; ili -C- supstituisan sa H ili alkoksi, gde ovaj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnjem ugljeniku ili sa do 3 atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A2,A<3>,A<4>predstavlja -N-; i gde je formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom Formule (i!),aS<1>,B<2>iB<3>sunezavisno: (i) -CH- opciono supstituisan sa Ci-4alkil, aril, alkoksi ili halogen; (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da ne više od jednog B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -0-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -O- da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-. R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2) -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHSO^Ikil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i^-, -CH(R<100>)-, -C(=R10<0>), -C(R<100>)2-, -0-, - 0( CH2h- 4-, -OCH(R<100>)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-; gde se R10<0>bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH; R<10>se nezavisno bira iz grupe koju čine: i -^-A^-A21 i-X1-A21; gde su X1 i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0- -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-. -O-, -0C(=0)-, -OC(=0)N(alkil)-, -OC(=0)NH-, -0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)-, i -S02NH-; A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i A21 se bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil opciono može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; N-—yse bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo, deveto-do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo, heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -SO^Ikil, halogenovani S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; s je ceo broj od 0 do 2; m je ceo broj od 0 do 4; pod uslovom, kada —- nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b ili A-1-c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je<©>supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, tada je zbir m i s ceo broj od 0 do 2; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (T1) sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom, u prisustvu baze, u aprotonskom rastvaraču dajući odgovarajuće jedinjenje formule (T5).
80. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (T3). gde su ( T se bira iz grupe koju cine Formule A-1, A-2 i A-3: gde je formula A-1 spojena sa straneb<1>Formule A-1 sa L<2>prstenom u Formuli (II), i opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine Formule A-1 a, A-1 -b i A-1 -c: gde je Formula A-1-a spojena sa stranea<1>sasusednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; gde je Formula A-1 -b spojena sa stranea<2>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ilid2 uFormuli A-1; i gde je Formula A-1 -c spojena sa stranea<6>sa susednim ugljenicima na stranid<1>ili d2 uFormuli A-1; gde R<8>predstavlja H ili alkil; gde je Formula A-2 spojena sa straneb<2>Formule A-2 sa L<2>prstenom Formule (II), a jedan ili dva odA<1>,A<2>,A<3>,A<4>su:-N-; ili -C- supstituisan sa H ili alkoksi, gde ovaj alkoksi može opciono biti još supstituisan sa alkoksi na krajnjem ugljeniku ili sa do 3 atoma halogena na krajnjem ugljeniku; pod uslovom da najmanje jedan, a ne više od dvaA<1>,A2,A<3>,A<4>predstavlja -N-; i gde je formula A-3 spojena sa straneb<3>Formule A-3 sa L<2>prstenom Formule (II),aB<1>,B<2>i B<3>su nezavisno: (i) -CH- opciono supstituisan sa d^alkil, aril, alkoksi ili halogen; (ii) -S-; (iii) -0-; ili (iv) -N-; pod uslovom da ne više od jednogB1,B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -O-, i pod uslovom, kada jedan od B<1>, B<2>ili B<3>predstavlja -S- ili -O- da tada susedni članovi u prstenu nisu -S- ili -0-; R<9>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkoksi, alkil, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2) -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio i tioalkil; L<2>je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine: -(CH2)i-4-, -CH(R<100>)-, -C(=R10<0>), -C(R<100>)2-, -0-, -0(CH2)^-, -OCH(R1<00>)-, -OC(R<100>)2-, -S-, -NH-, -N(niži alkil)-, -N-(COalkil)-, -N(aril)-, -N(C02alkil)-, -N(CONHalkil)-, -N(S02alkil)- i -N(S02aril)-; gde se R10<0>bira između: alkil, hidroksi, aril, alkoksi, okso, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, =N(OH) ili -NH2OH; R<10>se nezavisno bira iz grupe koju čine: i -^-A^-A21 i-X1-A21; gde suX<1>i Y<1>svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -(alkil)C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)N(alkil)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-. -O-, -0C(=0)-, -OC(=0)N(alkil)-, -0C(=0)NH-, -0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)-, i -S02NH-; A<20>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; i A21 se bira između alkil, alkenil ili H; a kada A<20>ili A<21>predstavljaju alkil ili alkenil, taj alkil ili alkenil opciono može biti supstituisan sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2l -N(alkil)C(=0)NH2l -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -OC(=0)alkil, -OC(=0)N(alkil)2l-OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; © se bira iz gnjpe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo, deveto-do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićen karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo, heterocikloalkil koji ima pripojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: halogen, hidroksi, amino, tio, nitro, cijano, alkil, halogenovani alkil, alkoksi, halogenovani alkoksi, alkilamino, -NHC(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)alkil ili dialkilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -OC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -N(alkil)S02alkil, tioalkil, halogenovani tioalkil, -SO^Ikil, halogenovani S02alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2ili -OC(=0)N(alkil)2; s je ceo broj od 0 do 2; m je ceo broj od 0 do 4; pod uslovom, kada ? nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b ili pod uslovom, kada nije supstituisan sa Formulama A-1-a, A-1-b ili
A-1 -c, da je tada zbir m i s ceo broj od 0 do 4; a kada je supstituisan sa jednom od Formula A-1-a, A-1-b ili A-1-c, tada je zbir m i s ceo broj od 0 do 2; L<3>je odsutno ili je vezujuća grupa koja se bira iz grupe koju čine alkildiil, karbonil ili S02-; ©se bira iz grupe koju čine aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, v_v se bira iz grupe koju cine anl, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, aralkil, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo, deveto- do deseto-člani heteroaril koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima pripojen benzo; r je ceo broj od 0 do 4; i R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine: alkil, alkilamino, alkiloksi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalkil, -C(=0)OH, -CH2OH, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkil, halogenovani alkiloksi, halogenovani -S02-alkil, halogenovani tioalkil, hidroksi, hidroksi alkil, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkil)C(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil. -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkiL)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, -S02NH2, tio tioalkil, i-V-B<10->W-B<20>; gde su V i W svaki nezavisno, odsutni ili se biraju iz grupe koju čine: -C(=0), -C(=0)N(alkil)- -C(=0)NH- -C(=0)0-, -N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)-, -N(alkil)C(=0)N(alkil)-, -N(alkil)C(=0)NH-, -N(alkil)C(=0)0-, -N(alkil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alkil)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0)N(alkil)-, -OC(=0), -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alkil)- i -S02NH-; B<10>je odsutan ili se bira između alkil ili alkenil; B<20>je odsutan ili se bira između alkil, alkenil ili H; a kada B<10>ili B<20>predstavlja alkil ili alkenil, ta alkil ili alkenil grupa opciono može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani -S02a!kil, halogenovani tioalkil, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkilC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NH2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, -0C(=O)alkil, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -OC(=0)Oalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; i ^-^ se bira iz grupe koju cine: aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, deveto- do deseto-člani cikloalkil koji ima pripojen benzo i deveto- do deseto-člani heterocikloalkil koji ima propojen benzo, gde su aril, cikloalkil, delimično nezasićeni karbocikl, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil koji ima pripojen benzo i heterocikloalkil koji ima propojen benzo opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između: alkoksi, alkilamino, amino, cijano, dialkilamino, halogen, halogenovani alkoksi, halogenovani alkil, halogenovani -S02alkil, halogenovani tioalkil, heteroaril, hidroksi, -N(alkil)C(=0)alkil, -N(alkilC(=0)N(alkil)2, -N(alkil)C(=0)NHalkil, -N(alkil)C(=0)Oalkil, -N(alkil)S02alkil, -NHC(=0)alkil, -NHC(=0)N(alkil)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalkil, -NHC(=0)Oalkil, -NHS02alkil, nitro, -OC(=0)N(alkil)2, -OC(=0)NHalkil, -S02alkil, tio ili tioalkil; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (T5) sa jedinjenjem formule (T6), u aprotonskom rastvaraču dajući odgovarajuće jedinjenje formule (T3).
YU98804A 2002-05-15 2003-05-13 N-supstituisani triciklični 3-aminopirazoli kao inhibitori pdfg receptora RS98804A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38073502P 2002-05-15 2002-05-15
PCT/US2003/015193 WO2003097609A1 (en) 2002-05-15 2003-05-13 N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS98804A true RS98804A (sr) 2006-10-27

Family

ID=29550005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU98804A RS98804A (sr) 2002-05-15 2003-05-13 N-supstituisani triciklični 3-aminopirazoli kao inhibitori pdfg receptora

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7196110B2 (sr)
EP (1) EP1506175B1 (sr)
JP (1) JP2006502097A (sr)
KR (1) KR20040106554A (sr)
CN (1) CN100396670C (sr)
AR (1) AR040079A1 (sr)
AT (1) ATE427301T1 (sr)
AU (1) AU2003234567A1 (sr)
BR (1) BRPI0311179A2 (sr)
CA (1) CA2486097A1 (sr)
CR (1) CR7574A (sr)
DE (1) DE60326950D1 (sr)
EA (1) EA008770B1 (sr)
ES (1) ES2323952T3 (sr)
HR (1) HRP20041188A2 (sr)
IL (1) IL165197A0 (sr)
MX (1) MXPA04011320A (sr)
MY (1) MY138268A (sr)
NO (1) NO20045451L (sr)
NZ (1) NZ548796A (sr)
PE (1) PE20040758A1 (sr)
PL (1) PL374062A1 (sr)
RS (1) RS98804A (sr)
SA (1) SA03240431A (sr)
TW (1) TW200407311A (sr)
UA (1) UA80820C2 (sr)
UY (1) UY27811A1 (sr)
WO (1) WO2003097609A1 (sr)
ZA (1) ZA200410108B (sr)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003234567A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors
CN1914179A (zh) * 2003-11-13 2007-02-14 詹森药业有限公司 用于生物分子靶标识别的固定的n－取代的三环3－氨基吡唑类
US20050153371A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Conjugated small molecules
DK1794313T3 (da) * 2004-06-21 2013-07-22 Proteome Sciences Plc Fremgangsmåde til screeninger der anvender C-ABL, FYN og SYK i kombination med tau-protein
WO2006010127A2 (en) 2004-07-09 2006-01-26 Medisyn Technologies, Inc. Therapeutic compound and treatments
EP1799659A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
JP2006321724A (ja) * 2005-05-17 2006-11-30 Tokyo Univ Of Science 抗腫瘍剤
WO2007149827A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for modulating the pharmacokinetics and metabolism of a therapeutic agent
US20080031866A1 (en) * 2006-06-20 2008-02-07 Eichenbaum Gary M Method for modulating the pharmacokinetics and metabolism of a therapeutic agent
WO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピラゾール化合物
WO2008094896A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as anti-mitotic tubulin polymerization inhibitors
US9220837B2 (en) 2007-03-19 2015-12-29 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
US8622991B2 (en) 2007-03-19 2014-01-07 Insuline Medical Ltd. Method and device for drug delivery
MX2009010000A (es) 2007-03-19 2010-03-17 Insuline Medical Ltd Dispositivo para el suministro de farmaco.
US8409133B2 (en) 2007-12-18 2013-04-02 Insuline Medical Ltd. Drug delivery device with sensor for closed-loop operation
CA2743027C (en) 2008-11-07 2016-04-12 Insuline Medical Ltd. Device and method for drug delivery
JP5728487B2 (ja) * 2009-10-29 2015-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 三環式ヘテロ環化合物
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
JPWO2012121168A1 (ja) * 2011-03-04 2014-07-17 国立大学法人京都大学 キナーゼ阻害剤
TWI553010B (zh) * 2012-04-12 2016-10-11 財團法人生物技術開發中心 雜環吡唑化合物，其製備方法及用途
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9475816B2 (en) 2012-09-07 2016-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SG11201507255QA (en) * 2013-03-14 2015-10-29 Newlink Genetics Corp Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105884828A (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MX373169B (es) 2015-02-20 2020-04-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (fgfr).
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2859478T3 (es) 2016-09-02 2021-10-04 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos tricíclicos sustituidos
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11046646B2 (en) 2017-08-09 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Alkylphenyl compounds
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI759829B (zh) * 2019-08-23 2022-04-01 財團法人生物技術開發中心 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
CN114890987B (zh) * 2022-04-13 2023-12-19 万华化学集团股份有限公司 一种硫酚-噻吩配体及其制备方法、烯烃聚合催化剂及其制备方法、应用
CN114686427B (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 中国人民解放军总医院第一医学中心 一种脾脏调节型b淋巴细胞及其制备方法与应用

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928378A (en) 1974-01-30 1975-12-23 Hoechst Co American Fused bicyclic aminopyrazoles
US4220776A (en) 1978-12-21 1980-09-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(Pyridothienopyrazol)amides
US4140785A (en) 1978-05-08 1979-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
US4420476A (en) 1982-05-24 1983-12-13 Averst McKenna & Harrison, Inc. Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP1306095A3 (en) 1992-03-05 2003-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5474765A (en) 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
JPH0622109A (ja) 1992-07-03 1994-01-28 Fujitsu Ltd ファクシミリ装置およびファクシミリ情報サービス方式
JPH06100561A (ja) 1992-07-13 1994-04-12 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
JP2997828B2 (ja) 1992-07-30 2000-01-11 株式会社大塚製薬工場 キノリン及びナフチリジン誘導体
JP3148960B2 (ja) 1993-04-12 2001-03-26 コニカ株式会社 写真用シアンカプラー
ES2126773T3 (es) 1993-09-15 1999-04-01 Merck Sharp & Dohme Derivados triciclicos heteroaromaticos condensados como ligandos de subtipos de receptores de dopamina.
US5364881A (en) 1993-11-15 1994-11-15 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof
JP3245765B2 (ja) 1994-07-05 2002-01-15 コニカ株式会社 写真用シアンカプラー
US5476932A (en) 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
US5476851A (en) 1994-09-08 1995-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase
US5563173A (en) 1994-12-22 1996-10-08 Research Development Foundation Anti-proliferative effects of sodium butyrate
DE69623455T2 (de) 1995-04-19 2003-01-16 Schneider (Usa) Inc., Plymouth Beschichteter dilatator zur abgabe eines arzneistoffs
CN1278724A (zh) 1997-10-06 2001-01-03 巴斯福股份公司 抑制酪氨酸激酶活性的茚并[1,2－c]吡唑衍生物
JP2001518501A (ja) * 1997-10-06 2001-10-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト インデノ［１，２−ｃ］−、ナフト［１，２−ｃ］−およびベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２−ｃ］ピラゾール誘導体
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
US5932580A (en) 1997-12-01 1999-08-03 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem PDGF receptor kinase inhibitory compounds their preparation and compositions
DE69940951D1 (de) 1998-04-21 2009-07-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Nd wachstumshemmende mittel
WO2000007996A2 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Pyrazoles as estrogen receptor modulators
CN1368970A (zh) * 1999-04-06 2002-09-11 克诺尔股份有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的1,4－二氢茚并[1,2－c]吡唑
EP1179541B1 (en) 1999-04-28 2004-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
US6824987B1 (en) 1999-05-11 2004-11-30 President And Fellows Of Harvard College Small molecule printing
JP2004501083A (ja) * 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
ES2349762T3 (es) 2000-08-10 2011-01-11 Pfizer Italia S.R.L. Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de quinasas, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
AU2003234567A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20041188A2 (hr) 2007-03-31
NO20045451L (no) 2005-02-09
UY27811A1 (es) 2003-10-31
AR040079A1 (es) 2005-03-16
EP1506175A1 (en) 2005-02-16
US7795440B2 (en) 2010-09-14
ATE427301T1 (de) 2009-04-15
BRPI0311179A2 (pt) 2016-06-21
CN100396670C (zh) 2008-06-25
PE20040758A1 (es) 2005-01-01
WO2003097609A1 (en) 2003-11-27
EP1506175B1 (en) 2009-04-01
SA03240431A (ar) 2005-12-03
US20040082639A1 (en) 2004-04-29
KR20040106554A (ko) 2004-12-17
TW200407311A (en) 2004-05-16
US7196110B2 (en) 2007-03-27
MY138268A (en) 2009-05-29
ZA200410108B (en) 2006-05-31
JP2006502097A (ja) 2006-01-19
US20070142305A1 (en) 2007-06-21
AU2003234567A1 (en) 2003-12-02
EA008770B1 (ru) 2007-08-31
IL165197A0 (en) 2005-12-18
CA2486097A1 (en) 2003-11-27
DE60326950D1 (de) 2009-05-14
MXPA04011320A (es) 2005-08-16
CN1668601A (zh) 2005-09-14
NZ548796A (en) 2008-01-31
PL374062A1 (en) 2005-09-19
UA80820C2 (en) 2007-11-12
CR7574A (es) 2008-09-10
EA200401378A1 (ru) 2005-06-30
ES2323952T3 (es) 2009-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS98804A (sr) N-supstituisani triciklični 3-aminopirazoli kao inhibitori pdfg receptora
EP1678166B1 (en) Protein kinase inhibitors
KR101483215B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
JP2019048833A (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
KR102304478B1 (ko) Ras를 분해하는 이종원자고리화합물 및 이의 용도
EP2121634A1 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors
KR20120089459A (ko) 키나제 저해제로서 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴-함유 우레아 화합물
EP2799437A1 (en) Quinoline and cinnoline compounds and use thereof
EA019362B1 (ru) Производные пиридино-пиридинонов, способ их получения и применение в терапии
KR20180132664A (ko) 우레아 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
EP3762377B1 (en) Pyridinone- and pyridazinone-based compounds and medical uses thereof
JP2004505965A (ja) 化合物
KR20080020602A (ko) 단백질 키나아제 저해제
KR102169940B1 (ko) 암, 바이러스성 감염 및 폐질환의 치료를 위한 인돌의 새로운 유도체
CN119403803A (zh) Parg抑制剂
JP2025519540A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのベンゾピリミジン－４（３ｈ）－オン
CN107253964A (zh) 含杂芳基酰胺结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
KR102440296B1 (ko) 피라졸기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
JP2002322178A (ja) 二環式環基置換された４−アミノ−ピリドピリミジン誘導体
JP4599164B2 (ja) ３位が複素環式基によって置換されたピリドインドロン誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途
HK1121747A (en) Protein kinase inhibitors