RS99004A - Pentafluorsulfanil- benzoilguanidini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog sredstva kao i lek koji sadrži ova jedinjenja - Google Patents

Abstract

Pentafluorsulfanil-benzoilgvanidini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog sredstva kao i lek koji sadrži ova jedinjenja Pronalazak se odnosi na pentafluorsulfanil-benzoilgvanidine formule (I) i (II) u kojima R1 do R4 imaju značenja koja su navedena u zahtevima. ova jedinjenja su pogodna kao antiaritmijski lekovi sa kardioprotektivnom komponentom za profilaksu ili lečenje srčanog infarkta, isto tako za lečenje angine pectoris. Ona inhibiraju preventivno i patofiziološke procese pri pojavi ishemijski indukovanih oštećenja, naročito pri pojavi ishemijski indukovanih srčanih aritmija.

Description

Pentafluorsulfanil - benzoilgvanidini,1 postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka ili dijagnostičkog sredstva kao i lek koji sadrži ova j edinj enj a

Pronalazak se odnosi na pentafluorsulfanil-benzoilgvanidine formule I i II

u kojima označavaju:

Rl vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma,

F, Cl, Br, J, CN, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3ili -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3;

RlOiRll

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-

atoma, ili -CH2-CF3;

m nula, 1 ili 2

n, o, p, q, r i s

nezavisno jedan od drugog nula ili 1;

R2 vodonik, F, Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-(CF2), -CF3, alkil sa 1,

2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma,

u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora;

h nula, 1 ili 2;

z nula ili 1;

k nula, 1, 2, 3 ili 4; 1 nula ili 1;

ili

R2 -(CH2)t-fenil ili -O-fenil,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Ou-(CH2)v-CF3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i - S02CH3;

t nula, 1, 2, 3 ili 4;

u nula ili 1;

v nula, 1, 2 ili 3;

ili

R2 -(CH2)w-heteroaril,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Ox-(CH2)y-CF3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

w nula, 1, 2, 3 ili 4;

x nula ili 1;

y nula, 1, 2 ili 3;

R3 i R4

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili F;

isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prioritet imaju jedinjenja formula I i II, u kojima označavaju:

Rl vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma,

F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3ili -SOm(CH2)r-CF3;

RlOiRll

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3;

m nula, 1 ili 2;

r nula ili 1;

R2 vodonik, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-CF3, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

cikloalkil sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma,

u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomima fluora;

h nula, 1 ili 2;

z nula ili 1;

k nula, 1, 2, 3 ili 4;

ili

R2 fenil ili -O-fenil,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Ou-(CH2)v-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

u nula ili 1;

v nula, 1, 2 ili 3;

ili

R2 heteroaril,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Ox-(CH2)y-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

x nula ili 1; y nula, 1, 2 ili 3;

R3 iR4

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili F;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročiti prioritet imaju jedinjenja formula I i II, u kojima označavaju:

Rl vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3ili -S<O>m-(CH2)r-CF3;

RlOiRll

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3;

m nula, 1 ili 2;

r nula ili 1;

R2 vodonik, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-CF3, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

cikloalkil sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma,

u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomima fluora;

h nula ili 2;

z nula ili 1;

k nula ili 1;

ili

R2 fenil ili -O-fenil,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -0-(CH2)v-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

v nula, 1, 2 ili 3;

ili

R2 heteroaril,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -0-(CH2)y-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3;

y nula, 1, 2 ili 3;

R3 i R4 vodonik;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Specijalna prednost je kada ujedinjenjima formule I i/ili II stoji Rl na mestu za vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, F ili Cl. Specijalno pogodno je isto tako kada ujedinjenjima formule I i/ili II stoji R2 na mestu za vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, F, Cl ili -O-fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan kako je navedeno.

Ako supstituenti Rl do R4 sadrže jedan ili više centara asimetrije onda mogu oni nezavisno jedni od drugih da budu kako u S- tako i u R-konfiguraciji. Ova jedinjenja mogu da budu prisutna u obliku optičkih izomera, kao diastereomeri, kao racemati ili kao smeše istih.

Prisutni pronalazak obuhvata i sve tautomerne oblike jedinjenja formula I i II.

Alkilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati. Ovo važi isto tako i kada oni imaju supstituente ili kada se pojavljuju kao supstituenti drugih ostataka, primera radi u fluorovanim alkilnim ostacima ili alkoksi ostacima. Primeri za alkilne ostatke su metil, etil, n-propil, izopropil (= 1-metiletil), n-butil, izobutil (= 2-metilpropil), sec-butil (= 1-metilpropil), t-butil (= 1,1-dimetiletil), n-pentil, izopentil, t-pentil, neopentil i heksil. Prioritetni alkilni ostaci su metil, etil, n-propil i izopropil. U alkilnim ostacima mogu jedan ili više, na primer 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma vodonika da budu supstituisani atomima fluora. Primeri za takve fluorovane alkilne ostatke su trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil i pentafluoretil. Supstituisani alkilni ostaci mogu da budu supstituisani u bilo kojem položaju.

Primeri za cikloalkilne ostatke su cikloprpil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil. U cikloalkilnim ostacima mogu jedan ili više, na primer 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika da budu supstituisani sa atomima fluora. Supstituisani cikloalkilni ostaci mogu da budu supstituisani u bilo kojem položaju.

Fenilni ostaci mogu da budu nesupstituisani ili da budu jednom ili više puta supstituisani, na primer jednom, dva puta ili tri puta primenom istog ili različitih ostataka. Ako je fenilni ostatak supstituisan, prvenstveno nosi jedan ili dva ista ili različita supstituenta. Isto to važi i za supstituisane fenilne ostatke u grupama kao što su na primer fenilalkil ili feniloksi. U monosupstituisanim fenilnim ostacima supstituent može da se nalazi u 2-položaju, u 3-položaju ili u 4-položaju. Dvostruko supstituisani fenil može da bude supstituisan u 2,3-položaju, 2,4-položaju, 2,5-položaju, 2,6-položaju, 3,4-položaju ili 3,5-položaju. U trostruko supstituisanim fenilnim ostacila mogu supstituenti da se nalaze u 2,3,4-položaju, 2,3,5-položaju, 2,4,5-položaju, 2,4,6-položaju, 2,3,6-položaju ili 2,4,5-položaju.

Heteroarilni ostaci su aromatična jedinjenja sa prstenovima u kojima jedan ili više atoma prstena su atomi kiseonika, atomi sumpora ili atomi azota, na primer 1,2 ili 3 atoma azota, 1 ili 2 atoma kiseonika, 1 ili 2 atoma sumpora ili neka kombinacija različitih heteroatoma. Heteroarilni ostaci mogu da budu povezani preko bilo kojeg položaja, na primer preko 1-položaja, 2-položaja, 3-položaja, 4-položaja, 5-položaja, 6-položaja 7-položaja ili 8-položaja. Heteroarilni ostaci mogu da ne budu supstituisani ili da budu jedanput ili više puta, na primer jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisani primenom istog ili različitih ostataka. Ovo važi isto tako za heteroarilne ostatke kao na primer u ostatku heteroarilalkilu. Heteroaril označava na primer furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil i kinolinil.

Kao heteroarilni ostaci dolaze naročito u obzir 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3- 4- ili 5- pirazolil, 1,2,3-triazol-l-, -4- ili - 5-il, 1,2,4-triazol-l-, -3- ili -5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, l,2,3-oksadiazol-4 ili -5-il, l,2,4-oksadiazol-3- ili -5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, l,3,4-tiadiazol-2-ili 5-il, l,2,4-tiadiazol-3 ili 5-il, l,2,3-tiadiazol-4- ili 5-il, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Nadalje su obuhvaćeni odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, dakle na primer l-oksi-2-, 3- ili 4-piridil.

Naročitu prednost imaju heteroaromati 1- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-2-, 4- ili 5-imidazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolil, 1-3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-pirazinil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil i 3- ili 4-piridazinil.

Pronalazak se nadalje odnosi na jedan-postupak za proizvodnju nekog jedinjenja formule I i II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji je naznačen time, što se sa gvanidinom obradi neko jedinjenje formule III ili IV

pri tome Rl do R4 imaju navedena značenja i L stoji na mestu za neku otparljivu grupu koja može da bude lako nukleofilno supstituisana.

Aktivirani kiselinski derivati formule III i IV, pri čemu L označava neku alkoksi-grupu, prvenstveno metoksi grupu, fenoksi grupu, feniltio-, metiltio-, 2-piridiltio-grupu, neki azotov heterocikl, prvenstveno 1-imidazolil, dobij a se povoljno na poznati način od hlorida karbonske kiseline ( formula III, IV; L = Cl), koji se sa svoje strane isto tako na za sebe poznati način mogu da proizvedu od karboksilnih kiselina, koje se nalaze u njihovoj osnovi ( formula III, IV; L = OH ) primera radi sa tionil-hloridom.

Pored hlorida karboksilnih kiselina formule III i IV ( L = Cl) mogu isto tako ostali aktivirani kiselinski derivati formule III i IV da se proizvedu, na sebi svojstven poznati način, direktno od benzoevih kiselina koje se nalaze u njihovoj osnovi ( formula III, IV; L = OH ), kao metil-estar formule III i IV sa L = OCH3tretiranjem sa gasovitom HC1 u metanolu, imidazoli formule III i IV preko obrade sa karbonil-diimidazolom [ L = 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1. 351 - 367

(1962)], mešani anhidridi formule III i IV sa Cl-COOC2H5ili tosil-hloridom u prisustvu trietilamina u nekom inertnom rastvaraču, isto tako putem aktiviranja benzoevih kiselina sa dicikloheksilkarbodiimidom (DDC) ili sa O-[(ciano(etoksikarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronium-terafiuorboratom ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Svmposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991 ]. Niz metoda koje dolaze u obzir za proizvodnju aktiviranih derivata karboksilnih kiselina formule III i IV je naveden u podacima izvorne literatire u J. March, Advanced Organic Chemistrv, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, strana 350). Konverzija nekog aktiviranog derivata karboksilne kiseline formule III i IV sa gvanadinom odigrava se povoljno na poznati način u nekom protonskom ili aprotonskom polarnom ali inertnom organskom rastvaraču. Pri tome su se pri konverziji metil-estra benzoeve kiseline (III, IV; L = OCH3) sa gvanadinom dobro pokazali metanol, izopropanol ili THF pri temperaturi od 20°C sve do temperature ključanja ovih rastvarača. Pri najvećem broju konverzija jedinjenja III i IV sa gvanidinom, koji ne sadrži soli, povoljno se radi u aprotonskim inertnim rastvaračima kao što su TMF, dimetoksietan, dioksan. Ali isto tako i voda može da se primeni kao rastvarač pri reagovanju jedinjenja III i IV sa gvanadinom uz korišćenje neke baze kao primera radi NaOH U slučaju kada L označava Cl, podesno je da se radi uz dodatak neke supstance koja vezuje kiselinu, na primer u obliku viška gvanidina u cilju vezivanja halogenovodonične kiseline.

Ovom pronalasku pripadaju i predhodni produkti formule V

sa R5 jednako vodonik ili (CrC4)-alkil, u kojima metilna grupa može da se nalazi u 2-položaju ili u 3-položaju aromatskog prstena.

Pentafluorsulfanil-benzoilgvanidini I i II su uopšteno slabe baze i mogu da vezuju kiseline uz stvaranje soli. Kao kiselinske adicione soli dolaze u obzir soli svih farmakološki prihvatljivih kiselina, primera radi halogenidi, naročito hidrohloridi, laktati, sulfati, citrati, tartarati, acetati, fosfati, metil-sulfonati, p-toluol-sulfonati.

Jedinjenja I i II su supstituisani acilgvanidini i inhibiraju ćelijski natrijum-protonski-antiport (Na<+>/H<+>- izmena, NHE).

U odnosu na poznata jedinjenja, jedinjenja koja su definisana u ovom pronalasku odlikuju se izvanredno velikom aktivnošću u inhibiranju Na<+>/H<+>- izmene, kao i poboljšanim ADMET - osobinama. Ksenobiotskom strukturom (naročito usled uvođenja SF5-supstituenata koji su mnogo više "neprirodni/strani prirodi") otežava se mogućnost metaboličnog napada. To dovodi između ostalog do dužih S9-stabilnih stanja (stabilnih osobina jetre, stabilnih stanja u odnosu na enzimske reakcije) i do dužeg poluvremena in vivo. Pri tome se ne utiče bitno na resorpciono ponašanje i zadržava se visoka biološka raspoloživost acilgvanidina.

U odnosu na neke acilgvanidine, koji su opisani u literaturi, ovde opisana jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ne ispoljavaju neželjena i štetna salidiuretska svojstva.

Na osnovu svojih NHE-inhibitorskih svojstava jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli podesna su za prevenciju i lečenje obolenja, koja se pojavljuju usled aktiviranja odnosno usled neke aktivirane NHE, isto tako i obolenja, koja se javljaju sekundarno usled oštećenja uslovljenih NH-izmenom.

Pošto NHE inhibitori pretežno deluju tako što utiču na regulaciju pH vrednosti u ćelijama, mogu ovi generalno na pogodan način da se kombinuju sa drugim jedinjenjima koja regulišu intraćelijsku pH-vrednost, pri tome kao partneri za kombinaciju dolaze u obzir inhibitori enzimske grupe karboanhidraze, inhibitori sistema koji transportuju bikarbonatne jone, kao što su inhibitori natrijum-bikarbonat-kotrasportera (NBC) ili izmenjivači hlorid-bikarbonata zavisni od natrijuma (NCBE), isto tako NHE inhibitori sa inhibirajućim dejstvom na druge NHE-subtipove, jer pomoću njih mogu da se pojačaju ili da se moduliraju farmakološki releventni efekati regulacije pH-vrednosti ovde opisanih NHE-inhibitora.

Primena jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku odnosi se na prevenciju i lečenje akutnih i hroničnih bolesti u veterinarskoj i u humanoj medicini.

Tako su inhibitori NH-izmene koji su definisani prema ovom pronalasku pogodni za lečenje obolenja, koja su nastala usled ishemije ili usled reperfuzije.

Ovde opisana jedinjenja usled njihovih farmakoloških osobina dolaze u obzir da se koriste kao antiaritmijska svredstva.

Zbog svoje kardio protektivne komponente NHE -inhibitori formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su izrazito podesni za sprečavanje infarkta i lečenje infarkta, isto tako i za lečenje angine pectoris, pri tome ona takođe preventivno inhibiraju ili jako umanjuju patofiziološke procese pri nastajanjima bolesti koje su indukovane ishemijom, naročito pri pojavi ishemijski indukovane srčane aritmije. Zbog njihovog zaštitnog delovanja u odnosu na patološka hipoksična i ishemijska stanja mogu jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su definisana ovim pronalaskom, usled inhibiranja ćelijske Na<+>/H<+->izmene da budu primenjena kao lek za lečenje svih akutnih ili hroničnih oštećenja nastalih kao posledica ishemije ili time izazvanih primarnih ili sekundarnih bolesti.

Ovo se odnosi i na njihovu primenu kao leka za operativne zahvate. Tako mogu ova jedinjenja da se primene pri transplantaciji organa, pri čemu se ova jedinjenja mogu da koriste kako za zaštitu organa kod davaoca pre i za vreme uzimanja, za zaštitu uzetog organa primera radi kod njegove obrade sa ili njegovog čuvanja u fiziološkom rastvoru, isto tako i pri prenošenju u organizam primaoca.

Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su isto tako dragoceni lekovi koji deluju zaštitno pri izvođenju angioplastičnih operativnih zahvata primera radi na srcu, kao i na perifernim organima i krvnim sudovima.

Pokazalo se da jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su lekovi sa izvanrednim delovanjem protiv po život opasnih srčanih aritmija. Podrhtavanja srčane komore prestaju i ponovo se uspostavlja fiziološki sinusni ritam srca.

Pošto NHE 1-inhibitori ne čuvaju samo efektivno ljudsko tkivo i organe, naročito srce, od oštećenja koja su prouzrokovana ishemijom i reperfuzijom, već i od citotoksičnog dejstva lekova, kakvu oni nalaze primenu naročito pri terapiji kancera I u terapiji autoimunoloških oboljenja, kombinovano doziranje sa jedinjenjima formule I i/ili II i/ili sa njihovim farmaceutski prihvatljivim solima je povoljno da bi se inhibirala citotoksična, naročito kardiotoksična sporedna dejstva navedenih jedinjenja. Smanjenjem citotoksičnih efekata, naročito kardiotoksičnosti, usled lečenja kombinacijom sa NHEl-inhibitorima može osim toga da se poveća doza citotoksičnog terapeutskog sredstva i/ili da se produži lečenje sa takvim lekovima. Terapeutsko iskorišćenje jedne takve citotoksične terapije može da se znatno poveća primenom kombinacije sa NHE-inhibitorima.

Osim toga mogu NHE 1-inhibitori formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji su definisani prema ovom pronalasku, da nađu primenu pri nekoj hiperprodukciji hormona štitaste žlezde koja smeta srcu, kod tireotoksikoze, ili pri eksternom uvođenju hormona štitaste žlezde. Jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su prema tome podesna za poboljšanje terapije sa kardiotoksičnim lekovima.

Odgovarajuće njihovom zaštitnom delovanju od ishemijski indukovanih bolesti jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku su podesna kao lek za lečenje ishemija nervnog sistema, naročito centralnog nervnog sistema, pri tome ona dolaze u obzir, na primer, za lečenje moždanog udara ili edema mozga.

Jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli dolaze u obzir da se isto tako koriste za terapiju i profilaksu obolenja i smetnji, koje mogu da nastanu usled prenadraženosti centralnog nervnog sistema, naročito za lečenje bolesti u oblasti epilepsije, centralno nastalih kloničnih i toničnih spazmi, stanja psihičkih depresija, bolesti straha i psihoza. Pri tome mogu ovde opisani NHE - inhibitori da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa drugim supstancama koje deluju antiepileptički ili sa antipsihotičnim aktivnim supstancama, ili sa inhibitorima karboanhidraze, primera radi sa acetazolamidom, isto tako i sa drugim inhibitorima NH-izmene ili sa inhibitorima izmenjivača hlorid-bikarbonat koji zavise od natrijuma (NCBE).

Nadalje pogodna su jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su definisana ovim pronalaskom, isto tako za lečenja raznih šokova, kao primera radi alergijskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakterijskog šoka.

Jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu isto tako da se koriste za prevenciju i za lečenje trombotičnih obolenja, pošto ona kao NHE-inhibitori mogu sama da inhibiraju agregaciju pločica. Nadalje mogu ona da uspore ili da spreče prekomerno oslobađanje medijatora zapaljenja ili zgrušavanja koje se dešava usled ishemije ili usled reperfuzije, naročitoWillebrand faktorai trombogenih selectin-proteina. Zbog toga NHE-inhibitori priloženog pronalaska se mogu da kombinuju sa drugim antikoagulacionim i/ili trombolitičnim aktivnim supstancama kao, primera radi, sa rekombinacionim ili prirodnim tissui plazmogenim aktivatorom, streptokinazom, urokinazom, acetil-salicilnom kiselinom, antagonistima trombina, antagonistima faktora Xa, lekovima koji deluju fibrinolitično, antagonistima tromboksan receptora, inhibitorima fosfodiesteraze, antagonistima faktor-Vlla, clopidogrelom, ticolopidinom idt. Jedna kombinovana primena prisutnih NHE-inhibitora sa NCBE-inhibitorima i/ili sa inhibitorima karboanhidraze, kao primera radi sa acetazolamidom, je naročito korisna.

Nadalje jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su definisana ovim pronalaskom, odlikuju se jako inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija, primera radi na ćelijsku proliferaciju fibroblasta i proliferaciju ćelija glatke muskulature krvnih sudova. Zbog toga dolaze u obzir da se jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koriste kao dragocena terapeutska sredstva za obolenja kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok i mogu sledstveno tome da se koriste kao antiaterosklerotici, sredstva protiv hroničnog obolenja bubrega, sredstva protiv kanceroznih obolenja.

Moglo je da se pokaže, da se primenom jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom može da inhibira migracija ćelija. Stoga jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli dolaze u obzir kao cenjena terapeutska sredstva za obolenja kod kojih migracija ćelija predstavlja neki primarni ili sekundarni uzrok, kao primera radi kod kanceroznih obolenja sa izraženom težnjom ka metastaziranju.

Jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli nadalje se odlikuju jednim usporavanjem ili sprečavanjem fibroznih obolenja. Ona su stoga podesna kao odlična sredstva za lečenje fibroza srca, isto tako i fibroza pluća, fibroza jetre, fibroza bubrega i drugih fibrotičnih obolenja.

Ona mogu zbog toga da se koriste za lečenje hipertrofije i hiperplazije organa, primera radi srca i prostate. Ona zbog toga dolaze u obzir da se koriste za prevenciju i za lečenje srčane insufiencije (congestive heart failure = CHF), isto tako i za lečenje i prevenciju hiperplazije prostate odnosno hipertrofije prostate.

Pošto je kod bolesnika sa esencijalnom hipertonijom znatno povećan NHE, podesna su jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za prevenciju i za lečenje visokog krvnog pritiska i za lečenje obolenja srčanog krvotoka.

Pri tome mogu ona da se koriste pojedinačno ili sa nekim partnerom podesnim za dobijanje kombinacije ili formulacije za lečenje visokog krvnog pritiska i obolenja srčanog krvotoka. Tako mogu primera radi da se kombinuju jedan ili više diuretika koji deluju kao tiazid, Loop-diuretika, antagonista aldosterona i pseudoaldosterona, kao hidrohlorotiazid, indapamid, politiazid, furosemid, piretanid, torasemid, bumetanid, amilorid, triamteren, spironolacton ili epleron. Nadalje mogu NHE-inhibitori ovog pronalaska da se koriste u kombinaciji sa antagonistima kalcijuma, kao primera radi što su verapamil, diltiazem, amlodipin ili nifedipin, isto tako sa ACE-inhibitorima, kao što su primera radi ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril ili captopril. Dalji pogodni partneri za kombinacije su i (3-blokatori kao što su metoprolol, albuterol idt., antagonisti angiotenzin-receptora i njegovih receptorskih subtipova kao lozartan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gemopatrilat, endotelin-antagonisti, renin-inhibitori, adenozin-receptoragonisti, inhibitori i aktivatori kalijumovih kanala kao što su glibenclamid, glimepirid, diazoksid, cromokalim, minoksidil i njihovi derivati, aktivatori mitohondrialnog ATP-senzitivnog kalijumovog kanala (mitoK(ATP) kanal), inhibitori Kvl.5 itd.

Pokazalo se, da NHE1 inhibitori formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju znatno antiflogistično dejstvo i zbog toga mogu da se upotrebe kao antiinflamatorna sredstva. Pri tome se uočava inhibicija oslobađanja medijatora zapaljenja. Ova jedinjenja mogu zbog toga sama ili u kombinaciji sa nekim antiflogistikom da se koriste pri prevenciji ili lečenju hroničnih i akutnih inflamatornih obolenja. U svojstvu partnera za kombinaciju povoljno se koriste steroidana i nesteroidna antiinflamatorna sredstva.

Osim toga je pronađeno, da jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli pokazuju povoljan utlćaj na lipoproteine u krvi. Opšte je poznato, da za pojavu arteriosklerotičnih promena u krvnim sudovima, naročito za pojavu koronarnih srčanih oboljenja, bitan faktor rizika predstavljaju suviše velike vrednosti masti u krvi, takozvana hiperlipoproteinemija. UGilju predohrane i regresije aterosklerotičnih promena od izvanrednog značaja je zbog toga sniženje povećanih vrednosti lipoproteina u krvi. Pored smanjenja nivoa ukupnog holesterola u krvi značajno je i smanjenje udela specifičnih aterogenih frakcija lipida ovog ukupnog holesterola, naročito low densitv lipoproteina (LDL ) i very low densitv lipoproteina (VLDL ), pošto ove frakcije lipida predstavljaju aterogeni faktor rizika. Nasuprot tome pripisuje se high densitv lipoproteinima da imaju zaštitnu funkciju od koronarnih obolenja srca. Odgovarajuće tome treba sredstva za sniženje lipida u krvi da budu u stanju ne samo da smanje ukupan holesterol, nego naročito VLDL i LDL frakcije holesterola u krvi. Sada je pronađeno, da NHE1 inhibitori u pogledu uticaja na nivo lipida u krvi pokazuju dragocena terapeutski iskorišćiva svojstva. Tako oni snižavaju znatno povećane koncentracije LDL i VLDL u krvi, kakve se zapažaju primera radi kod povećanog dijetetskog uzimanja neke hrane bogate holesterolom i lipidima ili kod patoloških promena metabolizma materija, primera radi genetski uslovljenih hiperlipidemija. Oni mogu zbog toga da budu korišćeni u cilju profilakse i regresije aterosklerotičnih promena, pri čemu odstranjuju jedan uzročni faktor rizika. Ovde se ne ubrajaju samo primarne hiperlipidemije, nego isto tako određene sekundarne hiperlipidemije, kao što se naprimer javljaju kod diabetesa. Nadalje jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli dovode do jasne redukcije infarkta indukovanog anomalijama u metabolizmu i naročito do znatnog smanjenja indukovane veličine infarkta i stepena njegove težine.

Navedena jedinjenja nalaze zbog toga prvenstveno primenu za proizvodnju nekog medikamenta za lečenje hiperholesterinemije; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje aterogeneze; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje ateroskleroze; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje oboljenja koja se javljaju kao posledica povećanog nivoa holesterola, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje oboljenja koja se javljaju kao posledica endotelialne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje hipertonije koju indukuje ateroskleroža, za proizvodnju medikamenta za prevenciju i lečenje tromboza koje se javljaju kao posledica ateroskleroze, za proizvodnju medikamenta za prevenciju i lečenje ishemijskih oštećenja koja nastaju usled hiperholesterinemije i endotelnih disfunkcija, i postishemijskih reperfuzionih oboljenja, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje kardioloških hipertrofija, kardiomiopatija i -congestivne insuficiencije srca (CHF), nastalih kao posledica hiperholesterinemije i endotelialne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje spazmi koronarnih krvnih sudova i miokardialnog infarkta koji se javljaju kao posledica hiperholesterinemije i endotelialne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za lečenje navedenih oboljenja u kombinacijama sa supstancama za sniženje krvnog pritiska, prvenstveno sa Angiotensin Converting Enzvme (ACE) - inhibitorima i angiotenzin-receptorskim antagonistima. Kombinacija nekog NHE-inhibitora formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli sa nekom supstancom za sniženje nivoa masti u krvi, prvenstveno sa nekim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze (na primer sa lovastatinom ili sa prevastatinom), pri čemu poslednji daje svoj doprinos hipolipidemijskom dejstvu i na taj način povećava hipolipidemijska svojstva NHE - inhibitora formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pokazuje se kao povoljna kombinacija sa pojačanim dejstvom i smanjenim unosom aktivne supstance.

Nadalje dovode jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli do delotvorne zaštite od oštećenja endotela različitog porekla. Zato što štite krvne sudove od sindroma endotelialne disfunkcije jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su dragoceni medikamenti za prevenciju i za lečenje spazmi koronarnih krvnih sudova, aterogeneze i ateroskleroze, levoventrikularne hipertrofije i proširene kardi omi opatije, i tromboidnih oboljenja.

Osim toga je pronađeno da su benzoilgvanidini formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli podesni za lečenje diabetičara koji nisu zavisni od insulina (NIDDM), pri čemu se potiskuje rezistencija na insulin. Pri tome može da bude povoljno da se u cilju pojačanja antidiabetskog dejstva i kvaliteta dejstva jedinjenja defmisanih ovim pronalaskom ovi kombinuju sa nekim bigvanidom kao što je metformin itd, sa nekim inhibitorom glukosidaze, sa nekim PPAR agonistom, kao štosu rosiglitazon, pioglitazon itd., sa nekim insulinskim preparatom različitog oblika doziranja, sa nekim DB4 inhibitorom, sa nekim senzibilizatorom insulina ili sa meglitinidom.

Pored protiv akutnih antidiabetskih efekata jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli deluju protiv nastanka diabetskih kasnijih komplikacija i mogu zbog toga da se koriste kao lek za prevenciju i lečenje diabetskih kasnijih oštećenja, kao što su diabetska nefropatija, diabetska neuropatija, diabetska retinopatija, diabetska kardiomiopatija i drugih obolenja koja nastaju kao posledica diabetesa. Pri tome mogu ona da se pogodno kombinuju sa antidiabetskim lekovima koji su upravo ovde opisani pod NIDDM-lečenje. Kombinacija sa nekim insulinom koji ima pogodan oblik za doziranje trebalo bi da dobije pri tome naročiti značaj.

NHE-inhibitori formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, definisani prema ovom pronalasku, pokazuju pored zaštitnog efekta u odnosu na akutne ishemijske slučajeve i sledeće isto tako akutne reperfuzione slučajeve i još direktno terapeutsko cenjeno dejstvo u odnosu na obolenja i oštećenja celokupnog organizma sisara, koji su povezani sa pojavama hroničnog odvijanja procesa starenja i koji ne zavise od akutnih stanja nedostatka cirkulacije krvi i pojavljuju se pri normalnim neishemijskim uslovima. Pri ovim patološkim pojavama prouzrokovanim starošću, koje se pojavljuju u toku dugog vremena starenja, kao što je bolest, nemoć i smrt, koje se odnedavno mogu lečiti primenom NHE-inhibitorima, radi se o bolestima i smetnjama, koje su u najvećem obimu prouzrokovane promenama životno važnih organa i njhovih funkcija kao posledica starenja i u organizmu koji stari dobij a na značaju.

Obolenja, koja su povezana sa funkcionalnim smetnjama uslovljenim starošću, sa pojavama istrošenosti organa, su primera radi nedovoljan odgovor i reagovanje krvnih sudova na kontrakcione i relaksacione reakcije. Ovo prouzrokovano starošću smanjenje reagovanja krvnih sudova na kontrakcione i relaksirajuće stimulanse, koji predstavljaju esencijalni proces srčanog krvotoka i samim tim života i zdravlja, može da se znatno ukloni odnosno smanji primenom NHE-inhibitora. Jedna važna funkcija i mera za održavanje reagovanja krvnih sudova je blokada odnosno sputavanje endotelialne disfunkcije koja napreduje sa starenjem, koja može da se ukloni u velikoj meri primenom NHE-inhibitora. Jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli samim tim su izvanredno podesni za lečenje i prevenciju napredujuće endotelialne disfunkcije koja je prouzrokovana starenjem, naročito od claudicatio intermittens.

Primer još jedne karakteristične mere za proces starenja je smanjenje kontrakcije srca i smanjenje prilagođavanja srca na zahtevani kapacitet pumpanja srca. Ova smanjena sposobnost rada srca kao posledica procesa starenja je u najvećem broju slučajeva povezana sa jednom disfunkcijom srca, koja je između ostalog prouzrokovana uskladištenjem vezivnog tkiva u srčano tkivo. Ovo uskladištenje vezivnog tkiva je okarekterisano jednim povećanjem mase srca, povećanjem veličine srca i jednom ograničenom funkcijom srca. Bilo je iznenađujuće, da je takva vrsta starenja organa srca skoro potpuno mogla da se inhibira. Jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli samim tim su izvanredno podesna za lečenje i prevenciju insufijencije srca, congestive heart failure (CHF).

Dok je u predhodnim patentima i patentnim prijavama zaštićeno lečenje različitih, već nastalih oblika kanceroznih obolenja, bilo je sada izuzetno iznenađujuće da se ne mogu samo već nastala "kancerozna obolenja da leče zaustavljanjem proliferacije ćelija, nego da se i učestalost nastajanja kancera uslovljenog starošću može u velikoj meri da uspori i spreči primenom NHE-inhibitora. Naročito je vredan pažnje nalaz da obolenja svih organa koja nastaju kao posledica starenja, a ne samo određenih oblika kancera, se ne pojavljuju odnosno se pojavljuju znatno manje. Jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli samim tim su izvanredno pogodna za lečenje i naročito za prevenciju od oblika raka uslovljenog starošću.

Sada preko statističkih standardnih mera nije samo utvrđeno vremensko pomeranje odlaganja nastajanja staračkih obolenja svih ispitivanih organa uključujući srce, krvne sudove, jetru itd., nego isto tako znatno odlaganje staračkog raka. Mnogo više dolazi iznenađujuće i do jednog produžetka života u toj meri, koja do sada nije mogla da se dostigne primenom drugih grupa lekova odnosno primenom bilo koje prirodne supstance. Ovo jedinstveno dejstvo NHE-inhibitora omogućava i to da se pored samostalnoe primene aktivne supstance na ljuduma i životinjama ovi NHE-inhibitori kombinuju sa drugim gerontološki primenjenim principima delovanja, merama, supstancama i prirodnim supstancama, koje imaju u osnovi drugi mehanizam delovanja. Takve klase aktivnih supstanci koje se koriste u gerontološkoj terapiji su: naročiti vitamini i materije koje deluju antioksidaciono. Pošto postoji jedna korelacija između kalorijske opterećenosti, odnosno uzimanja hrane i procesa starenja, može da se izvede kombinacija sa dijetetskim merama na primer sa sredstvima za sprečavanje apetita. Isto tako može da se misli i na jednu kombinaciju sa lekovima za sniženje krvnog pritiska, kao sa ACE-usporivačima, antagonistima angiotenzin-receptora, diureticima, Ca<+2->antagonistima itd. ili sa lekovima koji normalizuju metabolizam, kao što su sredstva za sniženje holesterina.

Jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli samim tim su izvanredno pogodna u cilju prevencije promena tkiva uslovljenih atarenjem i u cilju produženja života uz održavanje dobrog kvaliteta života. -

Jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom, su delotvorni inhibitori ćelijskog natrijum-proton-antiporta ( Na+/H+- izmenjivač), koji kod mnogobrojnih obolenja (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, diabetes itd. ) je povećan i u takvim ćelijama koje su lako dostupne za merenja, kao primera radi u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Jedinjenja primenjena kako je definisano ovim pronalaskom su zbog toga podesna da se koriste kao izvanredno i jednostavno naučno sredstvo, primera radi pri njihovoj primeni kao dijagnostičkog reagensa za određivanje i razlikovanje određenih vrsta hipertonije, ali isto tako i ateroskleroze, diabetesa i diabetskih kasnijih komplikacija, proliferacionih oboljenja itd..

Zaštićuje se nadalje medikament za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama ili lekovima.

Lekovi, koji sadrže jedinjenje formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu pri tome da budu primenjivani na primer oralno, parenteralno, intravenozno, rektalno ili putem inhaliranja, pri čemu optimalni način primene zavisi uvek od fenotipa oboljenja. Jedinjenja formule I i/ili II mogu pri tome da budu primenjena samostalno ili zajedno sa galenskim pomoćnim supstancama, i to kako u veterinarskoj tako isto i u humanoj medicini. Lekovi sadrže aktivne supstance formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli uopšteno u jednoj količini od 0,01 mg do 1 g po jedinici za doziranje.

Koja pomoćna sredstva dolaze u obzir da se koriste za željenu formulaciju leka, treba da odluči stručnjak na osnovu svog predhodno stečenog stručnog znanja. Pored rastvarača, sredstava za geliranje, osnove za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivne supstance mogu, primera radi, da se koriste antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, antipenušavci, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, rastvarački posrednici ili boje.

U cilju dobijanja oblika pogodnog za oralne upotrebe aktivna jedinjenja se zajedno

sa podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, mešaju i uobičajenim metodama pripremaju se u oblike pogodne za davanje pacijentu, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. U svojstvu inertnog nosača mogu da budu primenjeni na primer gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može preparat da se granulira na suvo ili na mokro. Kao uljni nosači ili kao rastvarači dolaze u obzir biljna ili životinjska ulja, kao suncokretovo ili riblje ulje.

Za subkutanu, intramuskularnu ili intravenoznu primenu pravi se po želji rastvor, suspenzija ili emulzija od aktivnih jedinjenja sa supstancama, koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su rastvarački posrednici, emulgatori ili druga pomoćna sredstva. U svojstvu rastvarača dolaze u obzir, na primer: voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida ili alkoholi, na primer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera kao što su rastvor glukoze ili rastvor manita, ali isto tako i mešavine različitih navedenih rastvarača.

Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja pogodni su na primer rastvori, suspenzije ili emulzije aktivne supstance formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne izaziva bilo kakvu sumnju, kao što su naročito etanol ili voda, ili smeša takvih rastvarača.

Formulacija prema potrebi može da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva kao što su tenzidi, emulgatori, stabilizatori, isto tako i neki potisni gas. Takav preparat sadrži aktivnu supstancu uobičajeno u jednoj koncentraciji od oko 0,1 do 10 mas.%, naročito od oko 0,3 do 3 mas. %.

Doziranje aktivne supstance formule I i/ili II i, koja se daje pacijentu kao lek, i učestalost davanja zavise od jačine dejstva i trajanja dejstva primenjenih jedinjenja; osim toga zavise i od vrste i jačine bolesti, koju treba lečiti, kao i od pola, starosti, težine i individualne reaktivnosti bolesnika kojeg treba lečiti..

U prošeku dnevna doza jedinjenja formule I i/ili II i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iznosi kod pecijenta teškog oko 75 kg najmanje 0,001 mg/kg, primera radi 0,01 mg/kg, do najviše 10 mg/kg, primera radi 1 mg/kg telesne mase. Kod akutnih naglih izbijanja bolesti, kao neposredno po doživljenom jednom srčanom infarktu, mogu da budu potrebna i još veća i pre svega češća doziranja, na primer sve do 4 pojedinačne doze na dan. Naročito kod intravenozne primene, kao kod nekog pacijenta sa infarktom na intenzivnoj nezi, mogu da budu potrebne doze sve do 700 mg na dan i mogu jedinjenja definisana po ovom pronalasku da budu davana pacijentu preko infuzije.

Lista skraćenica:

ADMET Absorpcija - distribucija - metabolizam - izdvajanje - toksikologija

CDI Di-imidazol-1 -il-metanon

DIP Diizopropiletar

DIPEA Diizopropiletilamin

DME 1,2-Dimetoksietan

DMF N,N-Dimetil-formamid EE Etil-acetat (EtOAc)

eq. Ekvivalent

HEP n-Heptan

HOAc Sirćetna kiselina

KOtBu Kalijum-2-metil-propan-2-olat

MeOH Metanol

mp Temperatura topljenja

MTB t.-Butil-metiletar

Pd(dppf)2[1,1 '-bis-(difenilfosfino)-ferocen]paladijum(II)-hlorid-metilenhlorid -kompleks (1:1)

RT Sobna temperatura

TFA Trifluorsirćetna kiselina

THF Tetrahidrofuran

TMEDA N,N,N ,N -Tetrametil-etan-1,2-diamin

Eksperimentalni deo:

Primer 1 3-Pentafluorsulfanil-benzoilgvanidin, hidrohlorid

a) 3-Pentafluorsulfanil-benzoeva kiselina

Rastvoreno je 700 mg (3-jodfenil)sumporpentafluorid (Tetrahedron 56, (2000)

3399) i 300 mg metil-jodida u 20 mL dietiletra (bezvodnog) i rastvor je polako

ukapan u 155 mg magnezijuma /10 mL dietiletra. U toku jednog sata mešano je uz refluks, tada je reakciona smeša ohlađena na temperaturu -10 °C i zasićena je pri normalnom pritisku sa C02. U toku 16 sati mešana je smeša pri RT, na kraju je primenom razblaženog vodenog rastvora HC1 podešena reakciona smeša na pH = 1 i tri puta je ekstrahovana uvek pomoću 50 mL EE. Osušena je pomoću MgS04i rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silikagelu primenom DIP/2 % HOAc dala je 200 mg produkta u obliku bezbojnog, amorfnog praha.

Rf (DIP/2 %HOAc) = 0,51 MS (ES+): 249

b) 3-Pentafluorsulfanil-benzoilgvanidin, hidrohlorid

Mešano je 30 mg 3-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline zajedno sa 24 mg CDI u 5 mL DMF (bezvodni) u toku 3 sata pri RT. Pored toga je 69 mg gvanidin-hlorida mešano zajedno sa 68 mg KOtBu u 5 mL DMF (bezvodni) u toku 30 min pri RT. Oba rastvora su najzad spojena i ostavljeno je da stoji u toku 18 sati pri RT. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL EE i 3 puta je oprana sa po 5 mL jednog upola koncentrovanog vodenog rastvara NaHC03. Osušena je smeša pomoću MgS04, rastvarač je odstranjen u vakuumu i absorbovan je u višku 5 % vodenog rastvora HC1. Odparljivi sastojci su odstranjeni u vakuumu i dobijeno je 33 mg produkta u obliku čvrste amorfne supstance.

Rf (EE) = 0,30 MS (ES+) : 290

Primer 2

4-Pentafluorsulfanol-benzoilgvanidin, hidrohlorid

a) 4-Pentafluorsulfanol-benzoeva kiselina 2,7 g (4-jodfenil)sumporpentafluorida (Tetrahedron 56, (2000) 3399) je reagovalo na sličan način kao u primeru 1 a) i dobijeno je 0,63 mg bezbojne, amorfne, čvrste supstance.

Rf (DIP/2 % HOAc) = 0,51 MS (ES<+>): 249

b) 4-pentafluorsulfanil-benzoilgvanidin, hidrohlorid

50 mg 4-pentafluorsulfanol-benzoeve kiseline reagovalo je na isti način kao

primer 1 b) i dobijeno je 33 mg jedinjenja navedenog u naslovu primera 2, koje je - u obliku amorfnog praha.

Rf (EE) = 0,30 MS (ES<+>): 290

Primer 3: 4-Pentafluorsulfanil- 2-metil-benzoilgvanidin

a) 4-Pentafluorsulfanil-2-metil-benzoeva kiselina

3,09 g TMEDA je rastvoreno u 30 mL THF (bezvodni) i pri temperaturi -90 °C

ukapano je 20,5 mL jednog 1,3 M rastvora sec.-butillitijuama u cikloheksanu. Na kraju pri temperaturi -90 °C je ukapan jedan rastvor koji je sadržavao 3,0 g 4-pentafluorsulfanila-benzoeve kiseline u 20 mL THF (bezvodni). U toku jednog sata još je mešano pri temperaturi -90 °C, tada je ukapan rastvor od 5,15 g metil-jodida u 20 mL THF (bezvodni). Pri tome je održavana temperatura pri -80 °C. Na kraju je još u toku 20 minuta mešano pri temperaturi od -78 °C, ušpricano je 100 mL vode, pomoću jednog razblaženog vodenog rastvora HC1 podešeno je na pH = 1 i 3 puta je ekstrahovano primenom po 100 mL MTB. Sušeno je pomoću MgS04i rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ostatak je najpre hromatografiran na silikagelu primenom DIP/2 % HOAc, i dobijeno je 1,6 g jedne smeše od 4-

pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline i 4-pentafluorsulfanil-2-metil-benzoeve kiseline. Ova smeša je pri sledećim uslovima ponovo hromatografirana:

Gradijent (linearni tok):

Dobijeno je 900 mg jedinjenja navedenog u naslovu, u obliku bezbojne čvrste supstance sa retencionim vremenom od 21,14 minuta pored 360 mg 4-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline sa retencionim vremenom od 20,18 minuta (detektovano pri talasnoj dužini od 220 nm).

Rf (DIP/2 % HOAc) = 0,5 MS (Cl+) : 263; MS (ES_) : 261

b) 4-pentafluorsulfanil-2-metil-benzoilgvanidin

910 mg 4-pentafluorsulfanil-2-metil-benzoeve kiseline rastvoreno je u 25 mL

DMF (bezvodni), pri RT dodato je 844 mg CDI i mešano je u toku 6 sati pri RT (rastvor 1). Osim toga mešani su 1,988 g gvanidin-hlorida i 1,947 g KOtBu u 10 mL DMF (bezvodni) pri RT u toku 30 minuta (rastvor 2). Na kraju je rastvor 2 dodat u rastvor 1 i u toku 17 sati mešan pri RT. Reakciona smeša je tada razblažena sa 200 mL MTB i 1 put oprana pomoću 100 mL vode. Ova voda je na kraju ekstrahovana sa 100 mL MTB. Sjedinjene organske faze su tada još 3 puta oprane sa po 50 mL vode i osušene pomoću MgS04. Rastvarač je odstranjen primenom vakuuma i ostatak je hromatografisan na silikagelu pomoću EE. Dobijeno je 600 mg belih kristala, mp 185 °C.

Rf (EE) = 0,22 MS (ES<*>): 304

Primer 4: N-[2-hlor-4-pentafluorsulfanil-benzoil]-gvanidin

a) 2-hlor-4-pentafluorsulfanil-benzoeva kiselina

Rastvoreno je 20,0 mL TMEDA u 150 mL THF (bezvodni) i pri temperaturi

između -80 °C i -90 °C u rastvor je dodato 93,0 mL jednog rastvora 1,25 M sec. BuLi u cikloheksanu. Na kraju je pri jednoj temperaturi između -87 °C i -93 °C u toku od 35 minuta ukapan rastvor sačinjen od 4-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline (primer 2a) u 50 mL THF (bezvodni). Mešano je još u toku 2 sata pri temperaturi -90 °C i na kraju pri temperaturi -90 °C ukapano je 38,2 g 1,1,1,2,2,2-heksahlor-etana u 60 mL THF (bezvodni). Ostavljeno je da se zagreje do -70 °C, tada je ukapano 100 mL vode. Rastvarač je odstranjen u vakuumu i ostatak je hromatografiran na silikagelu primenom DIP/2 % HOAc. Dobijeno je 5,0 g željenog produkta u obliku ulja koje je delimično kristalisalo.

Rf (DIP/2 % HOAc) = 0,21 MS (EI): 282 (M + 1)<+>

b) N-[2-hlor-4-pentafluorsulfanil-benzoil]-gvanidin

Rastvoreno je 170 mg 2-hlor-4-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline u 3 mL DMF

(bezvodni) i pri sobnoj temperaturi dodato je 127 mg CDI. Mešano je još u toku 2 sata i dobijen je imidazolid kao međuprodukt.

Pored toga rastvoreno je 337 mg KOt-Bu u 5 mL DMF (bezvodni) i u rastvor je ukapan jedan rastvor od 344 mg gvanidin-hidrohlorida u 5 mL DMF (bezvodni). Rastvor je mešan još u toku 30 minuta pri RT i na kraju je pri RT ukapan rastvor imidazolida. Reakciona smeša je ostavljena da stoji pri RT u toku 16 sati i tada je u vakuumu odstranjen rastvarač. Ostatak je absorbovan u 50 mL EE/20 mL vode i dva puta je opran primenom po 20 mL vode, na kraju dva puta sa po 20 mL zasićenog vodenog rastvora NaCl. Ostatak je hromatografiran na silikagelu primenom EE i dobijeno je 90 mg produkta (amorfan).

Rf(EE) = 0,13 MS (ES<+>): 324 (M + 1)<+>

Primer 5: N-[2-(4-fluor-fenoksi)- 4-pentafluorsulfanil-benzoil]-gvanidin

a) 2-hlor-4-pentafluorsulfanil- benzoeve kiseline- metilestar

Rastvoreno je 4,3 g 2-hlor-4-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline u 50 mL

metanola i pri RT polako je ukapano 5,6 mL SOCl2. U toku 6 sati je kuvano uz refluks, otparljivi sastojci su odstranjeni pomoću vakuuma, ostatak je absorbovan u 100 mL toluola i ponovo su otparljivi sastojci otstranjeni u vakuumu. Dobijeno je 4,1 g bezbojnog ulja.

Rf(HEP/DIP 1: 1) = 0,44

b) 2-(4-fluor-fenoksi)-4-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline-metilestar 300 mg 2-hlor-4-pentafluorsulfanil- benzoeve kiseline- metilestra, 113 mg 4-fluorfenola kao i 659 mg Cs2C03rastvoreni su u 1,5 mL DMF (bezvodni) i mešani su pri temperaturi od 120 °C. Na kraju je ostavljeno da se ohladi, razblaženo je sa 10 mL EE i oprano je 3 puta sa po 5 mL vode. Osušeno je primenom MgS04i rastvarač je odsranjen primenom vakuuma. Dobijeno je 120 mg amorfne čvrste supstance, koja je hromatografirana pomoću reverzne faze na silikagelu:

Protok: 30 mL/min

Gradijent: ACN = A; Voda + 0,2% TFA = B

0-3 min 5 % A; -14 min 95 % A; 15-18 min 95 % A; -20 min 5 % A Kolona: Xterra C18 5 (im 30x 100 mm Dobijeno je 20 mg amorfne čvrste supstance.

Rf silikagel (HEP/DIP 1:1) = 0,44

c) N-[2-(4-fluor-fenoksi)-4-pentafluorsulfanil-benzoil]-gvanidin 270 mg KOt-Bu kao i 324 mg gvanidin-hidrohlorida u 1 mL DMF (bezvodni) je

mešano pri TR u toku 30 min. Na kraju je dodat jedan rastvor od 54 mg 2-(4-fluor-fenoksi)-4-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline-metilestra u 1 mL DMF (bezvodni). Posle toga je mešano još u toku 2 sata pri RT, na kraju je izmešano sa 10 mL vode, pomoću vodenog rastvora HC1 podešeno je na pH = 8 i 3 puta je ekstrahovano sa po 5 mL MTB. Organska faza je oprana još sa 10 mL vode, tada je osušena pomoću MgS04i najzad je rastvarač odstranjen primenom vakuuma. Dobijeno je 20 mg amorfne čvrste supstance.

Rf(EE) = 0,22 MS (ES<+>): 400 (M + 1)<+>

Primer 6: N-(2-metil-5-pentafluorsulfanil-benzoil)-gvanidin

a) 1 -dihlormetil-2-nitro-4-pentafluorsulfanil-benzen

Rastvoreno je 5,4 g KOtBu u 25 mL DMF (bezvodni) kao i 20 mL THF

(bezvodni) i rastvor je ohlađen na temperaturu -73 °C. Zatim je jedan rastvor od 3,0 g l-nitro-3-pentafluorsulfanil-benzena i 1,1 mL CHC13u 15 mL DMF (bezvodni) ukapan što je brže moguće (za oko 20 nibuta), pri čemu je temperatura držana ispod -67 °C. U toku 1 minuta je još mešano pri -70 °C, tada je u rastvor dodato pomoću šprica 15 mL glacijalne sirćetne kiseline u 15 mL metanola ireakciona smeša je zagrejana na RT. Reakciona smeša je tada sipana u 200 mL vode i 3 puta ekstrahovana sapo 100 mL CH2C12. Organska faza je potom oprana 3 puta sa po 50 mL zasićenog vodenog rastvora Na2C03. Osušena je pomoću MgS04i na kraju rastvarač je odstranjen pomoću vakuuma. Ostatak je hromatografiran na silikagelu pomoću EE/HEP 1:10 i dobijeno je 3,0 g bezbojnog ulja.

Rf (EE/HEP 1:10) = 0,78

b) 2-metil-5-pentafluorsulfanil-anilin

Rastvoreno je 2,0 g l-dihlormetil-2-nitro-4-pentafluorsulfanil-benzena u 25 mL

DMF, u rastvor je dodato 200 mg Pd/C (5 %) kao i 100 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03i pod pritiskom vodonika od 5 bar hidrirano je u toku 54 sata. Na kraju je katalizator otstanjen filtriranjem i reakcioni rastvor je 3 puta ekstrahovan sa po 50 mL MTB. Osušen je primenom MgS04i rastvarač je odstranjen primenom vakuuma. Dobijeno je 1,1 g bezbojnog ulja.

Rf(DIP) = 0,42

c) 2-brom-1 -metil-4-pentafluorsulfanil-benzen

Rastvoreno je 1,6 g 2-metil-5-pentafluorsulfanil-anilina u 15 mL glacijalne

sirćetne kiseline i pri temperaturi od 5 °C u rastvor je ukapano 3 mL 48 % vodenog rastvora Hbr. Pri tome se stvarao talog. Pri temperaturi između 0 °C i 5 °C ukapavan je tada u toku od 10 minuta jedan rastvor od 0,52 g NaN02u 3 mL vode. Ovaj rastvor diazonijum-soli dodat je zatim u jednu suspenziju od 1,2 g CuBr u 10 mL 48 % vodenog rastvora HBr i 10 mL vode. Reakciona smeša je mešana još u toku 30 minuta pri RT, tada je razblažena sa 50 mL vode i 3 puta je ekstrahovana sa po 50 mL DIP. Organska faza je oprana još 2 puta sa po 50 mL zasićenog vodenog rastvora Na2C03. Osušena je pomoću MgS04i na kraju je rastvarač odstranjen primenom vakuuma. Dobijeno je 1,6 g ulja koje je bilo lako pokretno.

Rf (MTB/n-pentan 1:5) = 0,67

d) 2-metil-5-pentafluorsulfanil-benzoeva kiselina

Rastvoreno je 200 mg 2-brom-l-metil-4-pentafluorsulfanil-benzena u 6 mL DMF, 3 mL tri-n-butilamina i 0,5 mL vode i u rastvor je dodato 129 mg Cs2C03. Tada su dodati 15,1 mg Pd(OAc)2i 35,3 mg trifenilfosfina i u atmosferi CO pri normalnom pritisku kuvano je uz refluks u toku 6 sati. Reakciona smeša je razblažena sa 100 mL EE i 30 mL vode, pomoću vodenog rastvora HC1 podešeno je na pH = 2-3 i tada je 2 puta ekstrahovana sa po 30 mL EE. Pomoću MgS04 je osušena i na kraju je rastvarač udaljen primenom vakuuma. Hromatografijom primenom reverzne faze dobijeno je 17 mg amorfne čvrste supstance.

Hromatografska metoda: 3 HPLC - toka; 1 tok sa gradijentom 1, 2 toka sa gradijentom 2.

HPLC: gradijent 1 i gradijent 2, za oba je vreme protoka 20 min

Efluent: voda (bidest.) + 0,2 % TFA, acetonitril (Chromasolv); Protok: 30 mL/min Kolona: Waters Xterra™ MS C185 um, 30x100 mm

MS: standardno 20 min, frakcionisanje: prema vremenu

LCMS (ES-): 261 (M - 1)"

e) N-(2-metil-5-pentafluorsulfanil-benzoil)-gvanidin

Rastvoreno je 17 mg 2-metil-5-pentafluorsulfanil-benzoeve kiseline u 2 mL DMF

(bezvodni), tretira se sa 15 mg CDI i u toku 4 sata meša pri RT.

Pored toga napravljen je rastvor od 36,5 mg KOt-Bu i 37,3 mg gvanidin-hidrohlorida u 2 mL DMF (bezvodni) i u toku od 30 minuta mešan je pri RT. Ovaj rastvor gvanidin-baze tada je ukapan u gornji imidazol i ostavljeno je da stoji u toku 16 sati pri RT. Rastvarač je odstranjen primenom vakuuma, ostatak je absorbovan u 5 mL vode i pomoću vodenog rastvora HC1 podešen je na pH = 9. Na kraju je ekstrahovan 3 puta sapo 10 mL EE. Pomoću MgS04 je osušen i na kraju je rastvarač udaljen primenom vakuuma. Hromatografijom na silikagelu sa EE dobijeno je 7,0 mg produkta u obliku amorfne čvrste supstance.

Rf(EE) = 0,20 MS (ES<+>): 304 (M + 1)<+>

Metoda NHE-inhibicije

NHE-1 inhibicija IC50[nM] određivana je na sledeći način:

FLIPR - istraživanje u cilju određivanja NHE-1 inhibitora pomoću merenja oporovka pH;u transficiranim ćelijama, koje eksprimiraju humani NHE-1

Istraživanje se izvodi u FLIPR (Fluorescent imaging plate reader) primenom mikrotitarskih ploča sa 96 udubljenja, crnih zidova i sa providnim dnom. Transficirane ćelije, koje eksprimiraju različite NHE - subtipove (parentalne ćelije LAP-1 kao posledica mutageneze i zatim selekcije nisu imale endogenu NHE-aktivnost) zasejane su predhodnog dana sa nekom"gustinom od «25000 ćelija / udub ljenju.

[Medijum u kojem rastu transficirane ćelije (Iscove + 10 % fetalni serum teleta) sadrži dodatno G418 u svojstvu selekcionog antibiotika, kako bi se osiguralo postojanje transficiranih sekvenci.]

Pravo istraživanje počinje sa udaljavanjem medijuma za rast i dodavanjem pufera za punjenje (5 uM BCECF-AM [2',7'-bis-(karboksietil)-5-(i-6)-karboksi-fluorescein, acetoksimetil -estar] u 20 mM NH4C1, 115 mM holin-hlorida, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM KC1,20 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 [podešen sa KOH]) u količini od 100 uL/ udubljenju. Ćelije su tada inkubirane tokom 20 min pri temperauri od 37 °C. Ova inkubacija dovodi do punjenja ćelija sa fluorescentnom bojom, čiji intenzitet fluoresciranja zavisi od pHj, i punjenja ćelija sa NH4C1, što dovodi do njihovog blagog alkalizovanja.

[Boja koja ne fluorescira - predhodni stupanj BCFCF-AM kao estar prolazi kroz membrane. Preko esteraze oslobađa se stvarna boja BCECF, koja ne prolazi kroz membranu.]

Posle inkubacije koja je trajala 20 min pufer za punjenje, koji sadrži NH4C1 i slobodnu BCECF-AM, se odstrani primenom trostrukog pranja u uređaju za pranje ćelija (Tečan Columbus) uvek pranjem sa 400 uL pufera za pranje (133,8 mM holin-hlorida, 4,7 mM KC1, 1,25 mM MgCl2, 1,25 mM CaCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 5 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 [podešen sa KOH]). Zapremina ostatka preostalog u udubljenju iznosi 90 uL (moguće je 50- 125 uL). Ovaj korak pranja odstranjuje BCECF-AM i kao posledicu udaljavanja eksternih NH4+ -jona dovodi do inraćelijskog zakišeljavanja (« pHj 6,3 - 6,4).

Pošto se ravnoteža od unutarćelijskog NH4<+>sa NH3i H<+>narušava udaljavanjem . izvanćelijskog NH4<+>i preko prolaza NH3koji se zatim trenutno odvija kroz ćelijske membrane, proces pranja dovodi do toga da unutarćelijski H<+>ostaje, stoje uzrok za unutarćelijsko zakišeljavanje. Ovo može da na kraju dovede do smrti ćelija, ako se dovoljno dugo zadržava. Na ovom mestu je važno, da pufer za pranje ne sadrži natrijum (<1 mM), pošto izvanćelijski natrijumovi joni bi doveli do trenutnog oporavka pH; preko aktivnosti kloniranih NHE-izoformi.

Isto tako je važno, da svi korišćeni puferi (pufer za napajanje, pufer za pranje, pufer za regenerisanje) ne sadrže HC03-jone, pošto prisustvo bikarbonata bi moglo da vodi ka aktiviranju štetnih zavisnih od bikarbonata pHr regulacionih sistema, koji postoje u parentalnim LAP-1 ćelijama.

Mikrotitaske ploče sa zakišeljenim ćelijama prenose se tada ( do 20 minuta posle zakišeljavanja) u FLIPR. U FLIPR se pobuđuje unutarćelijska fluorescentna boja pomoću svetlosti sa talasnom dužinom od 488 nm, koju proizvodi jedan argonski laser, i parametri merenja (kapacitet lasera, vreme osvetljavanja i blenda CCD-kamere ugrađene u FLIPR) izaberu se tako, da prosečnai fluorescentni signal po udubljenju iznosi između 30000 i 35000 relativnih jedinica fluorescentnosti.

Stvarno merenje u FLIPR počinje time, što sofrver upravlja da se svake dve sekunde pravi snimak sa CCD - kamerom. Posle deset sekundi sprovodi se obnavljanje unutarćelijskog pHsdodavanjem 90 uL pufera za regenerisanje (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM MgCl2, 1,25 mM CaCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 10 mM HEPES, 5 mM glukoze; pH 7,4 [podešen sa NaOH]) pomoću uređaja za pipetiranje za 96-udubljenja, koji je ugrađen u FLIPR.

Kao kontrola pozitivnog dejstva (100 % NHE -aktivnost) služila su udubljenja, kojima je dodat čist pufer za regenerisanje, kontrole negativnosti (0 % NHE - aktivnost) dobile su pufer za pranje. U sva ostala udubljenja dodat je pufer za regenerisanje sa dvostruko koncentrisanom supstancom za testiranje. Merenje u FLIPR završava se posle 60 mernih tačaka (2 minuta).

Sirovi podaci se šalju u program ActivitvBase. Pomoću ovog programa izračunavaju se najpre NHE-aktivnosti za svaku testiranu koncentraciju supstance i iz toga vrednosti IC50za supstance. Pošto tok oporavka pH; za vreme čitavog opita nije linearan, već na kraju usled smanjujuće NHE-aktivnosti se zakošava pri većim pHj-vrednostima, važno je, za izačunavanje merenja da se izabere deo u kojem je linearno povećanje fluorescentnosti kontrole pozitivnog dejstva.

Claims (16)

1. Pentafluorsulfanil-benzoilgvanfđirii formule I i/ilj.II naznačeni time, što u njima označavaju Rl vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, F, Cl, Br, J, CN, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3ili -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3; RlOiRll nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2 n, o, p, q, r i s nezavisno jedan od drugog nula ili 1; R2 vodonik, F, Cl, Br, J, -CN, -S02CH3, -(SOh)2-(CH2)k-(CF2), -CF3, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomom fluora; h nula, 1 ili 2; z nula ili 1; k nula, 1, 2, 3 ili 4; 1 nula ili 1; ili R2 -(CH2)t-fenil ili -O-fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Ou-(CH2)v-CF3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; t nula, 1, 2, 3 ili 4; u nula ili 1; v nula, 1, 2 ili 3; ili R2 -(CH2)w-heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, Br, J, -Ox-(CH2)y-CF3, alkoksi sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; w nula, 1, 2, 3 ili 4; x nula ili 1; y nula, 1, 2 ili 3; R3 i R4 nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili F; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje formule I i/ili II prema zahtevu 1, naznačeno time, što u njemu označavaju: Rl vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi sa 1, 2, 3, ili 4 C-atoma, F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3ili -SOm(CH2)r-CF3; RlOiRll nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2; r nula ili 1; R2 vodonik, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-CF3, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma, u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomima fluora; h nula, 1 ili 2; z nula ili 1; k nula, 1, 2, 3 ili 4; ili R2 fenil ili -O-fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Ou-(CH2)v-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; u nula ili 1; v nula, 1, 2 ili 3; ili R2 heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -Ox-(CH2)y-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; x nula ili 1; y nula, 1, 2 ili 3; R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik ili F; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenje formule I i/ili II prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što u njemu označavaju: Rl vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3ili -SOm-(CH2)r-CF3; RlOiRll nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili -CH2-CF3; m nula, 1 ili 2; r nura ili 1; R2 vodonik, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-CF3, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma, u kojem 1, 2, 3 ili 4 atoma vodonika mogu da budu zamenjena sa atomima fluora; h nula ili 2; z nula ili 1; k nula ili 1; ili R2 fenil ili -O-fenil, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -0-(CH2)v-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; v nula, 1, 2 ili 3; ili R2 heteroaril, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 ili sa 2 ostatka koji su izabrani iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, -0-(CH2)y-CF3, metoksi, etoksi, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma i -S02CH3; y nula, 1, 2 ili 3; R3 iR4 vodonik; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji je naznačen time, što neko jedinjenje formule III ili IV u kojem Rl do R4 imaju značenja navedena u zahtevima 1, 2 i/ili 3 i L stoji na mestu za neku otparljivu grupu koja može da bude lako nukleofilno supstituisana, se tretira sa gvanidinom.

5. Jedinjenje formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema jednom ili više zahteva 1 do 3, naznačeno time, što je za primenu u svojstvu medikamenta.

6. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, definisanog prema jednom ili više zahteva 1 do 3, za proizvodnju nekog leka za lečenje ili profilaksu akutnih ili hroničnih oštećenja, obolenja ili indirektnih posledičnih obolenja organa i tkiva, koja su prouzrokavana ishemijom ili reperfuzionim zbivanjima, za lečenje ili profilaksu aritmija, smrtno opasnih treptanja srčanih komora, srčanog infarkra, angine pectoris, za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja srca, ishemijskih stanja perifernog i centralnog nervnog sistema ili moždanog udara ili ishemijskih stanja perifernih organa i tkiva, za lečenje ili profilaksu stanja šoka, obolenja, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, kancera, metastaze, hipertrofije prostate, odnosno hiperplazije prostate, ateroskleroze ili anomalija u metabolizmu, visokog krvnog pritiska, naročito esencijalne hipertonije, obolenja centralnog nervnog sistema, naročito obolenja, koja rezultiraju usled prenadraženosti centralnog nervnog sistema, kao što je epilepsija ili centralno izazvanih grčeva, obolenja centralnog nervnog sistema, naročito stanja straha, depresija ili psihoza, za lečenje ili profilaksu od non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) ili diabetskih kasnijih komplikacija, tromboza, obolenja usled endotelialne disfunkcije", od claudicatio intermittens, za lečenje ili profilaksu fibroznih obolenja unutrašnjih organa, fibroznih obolenja jetre, fibroznih obolenja bubrega, fibroznih obolenja krvnih sudova i fibroznih obolenja srca, za lečenje ili profilaksu srčane insuficijencije ili congestive heart failure, akutnih ili hroničnih inflamatornih obolenja, obolenja, koja su prouzrokovana preko protozoja, malarije i pileće kokcidioze i za primenu pri hirurškim operacijama i transplantacijama organa, za konzerviranje i čuvanje transplantanata za hirurške namene, za sprečavanje promena tkiva prouzrokovanih starenjem, za proizvodnju jednog leka usmerenog protiv starenja ili za produžavanje života, za lečenje i smanjenje kardiotoksičnog dejstva u tireotoksikozi ili za proizvodnju dijagnostičkog sredstva.

7. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 3, u kombinaciji sa drugim lekom ili aktivnom supstancom za proizvodnju jednog leka za lečenje ili profilaksu akutnih ili hroničnih oštećenja, obolenja ili indirektnih posledičnih obolenja organa i tkiva, koja su prouzrokavana ishemijom ili reperfuzionim zbivanjima, za lečenje ili profilaksu aritmija, smrtno opasnih treptanja srčanih komora, srčanog infarkra, angine pectoris, za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja srca, ishemijskih stanja perifernog i centralnog nervnog sistema ili moždanog udara ili ishemijskih stanja perifernih organa i tkiva, za lečenje ili profilaksu stanja šoka, obolenja, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, kancera, metastaze, hipertrofije prostate odnosno hiperplazije prostate, ateroskleroze ili anomalija u metabolizmu, visokog krvnog pritiska, naročito esencijalne hipertonije, obolenja centralnog nervnog sistema, naročito obolenja, koja rezultiraju zbog prenadraženosti centralnog nervnog sistema, kao stoje epilepsija ili centralno izazvani grčevi, obolenja centralnog nervnog sistema, naročito stanja straha, depresija ili psihoza, za lečenje ili profilaksu od non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) ili diabetskih kasnijih komplikacija, tromboza, obolenja kao posledice endotelialne disfunkcije, od claudicatio intermittens, za lečenje ili profilaksu fibroznih obolenja unutrašnjih organa, fibroznih obolenja jetre, fibroznih obolenja bubrega, fibroznih obolenja krvnih sudova i fibroznih obolenja srca, za lečenje ili profilaksu srčane insuficijencije ili congestive heart failure, akutnih ili hroničnih inflamatornih obolenja, obolenja, prouzrokovanih protozojama, malarije i pileće kokcidioze i za primenu pri hirurškim operacijama i transplantacijama organa, za konzerviranje i čuvanje transplantanata za hirurške namene, za sprečavanje promena tkiva prouzrokovanih starenjem, za proizvodnju jednog leka usmerenog protiv starenja ili za produžavanje života, za lečenje i smanjenje kardiotoksičnog dejstva u tireotoksikozi ili za proizvodnju dijagnostičkog sredstva.

8. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema zahtevu 7 u kombinaciji sa kardiotoksičnim i citotoksičnim lekom ili aktivnom supstancom za proizvodnju jednog leka sa smanjenim kardiotoksičnim i citotoksičnim svojstvima.

9. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekom ili aktivnom supstancom prema zahtevu 6 i/ili 7 za proizvodnju jednog leka za lečenje ili profilaksu akutnih ili hroničnih oštećenja, obolenja ili indirektnih posledičnih obolenja organa i tkiva, koja su prouzrokovana ishemijom ili reperfusionim slučajevima.

10. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekom ili aktivnom supstancom prema zahtevu 6 i/ili 7 za proizvodnju jednog leka za lečenje po život opasnih treperenja srčanih komora.

11. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekom ili aktivnom supstancom prema zahtevu 6 i/ili 7 za proizvodnju jednog leka za lečenje ili profilaksu metastaza.

12. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekom ili aktivnom supstancom prema zahtevu 6 i/ili 7 za proizvodnju jednog leka za lečenje ili profilaksu fibroznih obolenja srca, srčane insuficijencije ili congestive heart failure.

13. Lek za humanu, veterinarsku i/ili fitoprotektivnu primenu koj i sadrži j ednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema jednom ili više zahteva 1 do 3, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima.

14. Lek za humanu, veterinarsku i/ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema jednom ili više zahteva 1 do 3, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama ili lekovima.

15. Jedinj enj a formule V

16. naznačeno time, što R5 stoji na mestu za vodonik ili (Ci-C4)-alkil.